MX2008016226A - Preparaciones de combinacion que comprenden bifeprunox y l-dopa. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere al uso de una preparación de combinación de bifeprumox o su N-óxido o sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos: (ver fórmulas) y L-DOPA, para el uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento de trastornos que requieren la recuperación de la función dopaminérgica, en particular la enfermedad de Parkinson y el síndrome de las piernas inquietas.

Description

PREPARACIONES DE COMBINACION QUE COMPRENDEN BIFEPRUNOX Y L-DOPA CAMPO DE LA INVENCION La invención se refiere al uso de una preparación de combinación de bifeprunox o su N-óxido o sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos: Bifeprunox Bifeprunox-N-óxido y L-DOPA, para el uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento de trastornos que requieren la recuperación de la función dopaminérgica, en particular la enfermedad de Parkinson y el síndrome de las piernas inquietas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Temblores constantes en las manos y piernas, movimientos corporales que gradualmente se hacen más rígidos, más lentos y más débiles, y expresiones faciales similares a una máscara, son síntomas que han sido observados a lo largo de toda la historia de la humanidad. En 1817, James Parkinson describió este conjunto de síntomas como 'paralysis agitans', y poco después la enfermedad se denominó según el médico que primero la describió detalladamente. La causa patológica de la enfermedad de Parkinson implica la destrucción de células nerviosas en la substantia nigra, la parte del cerebro implicada en los movimientos musculares. La pérdida de aproximadamente 80% de la dopamina estriada en la enfermedad de Parkinson resulta en síntomas cardinales de acinesia, rigidez y bradicinesia (Hornykiewicz, 1966). Los pacientes tienen problemas al iniciar un movimiento y exhiben inestabilidad postural y pérdida de coordinación. La farmacoterapía actual de la enfermedad de Parkinson se basa en la recuperación de la función dopamínérgica (Blandini, 2000; Lledó, 2000). La dopamina no atraviesa la barrera hematoencefalíca y por lo tanto no puede ser usada para la enfermedad de Parkinson, en cambio se usa L-DOPA (el enantiómero levorotatorio de 3,4-dihidroxi-fenilalanina, a la cual también se hace referencia como levodopa), debido a que penetra en el cerebro donde es descarboxilada a dopamina. Pero la levodopa también es descarboxilada en tejidos periféricos. Por lo tanto, solo una pequeña porción de la levodopa administrada es transportada al cerebro. Carbidopa inhibe la descarboxilación de la levodopa periférica, pero a su vez no puede atravesar la barrera hematoencefálica y no tiene efecto sobre el metabolismo de levodopa en el cerebro. La combinación de carbidopa y levodopa es considerada el tratamiento más efectivo para los síntomas de la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, dentro de dos a cinco años después de iniciada la terapia se observan ciertas limitaciones. A medida que progresa la enfermedad, el beneficio de cada dosis llega a ser más breve ("el efecto de deterioro de fin de dosis" o "wearing off') y algunos pacientes fluctúan impredeciblemente entre movilidad e inmovilidad (el efecto de "on-off " o fluctuación). Los períodos "on" (actividad) están asociados usualmente con altas concentraciones de levodopa en el plasma e incluyen muchas veces movimientos involuntarios anormales, es decir, discinesías. Los períodos "off' (inactividad) se correlacionaron muchas veces con bajas concentraciones de levodopa en plasma y episodios de bradicinesia (Jankovic, 1993; Rascol, 2000). Esto impulsó a los clínicos a postergar la iniciación del tratamiento con L-DOPA utilizando un tratamiento previo con agonistas dopaminérgicos. Sin embargo, el uso de agonistas completos del receptor de dopamina tales como apomorfina, bromocriptína, lísurida, pergolida, pramipexol o ropinirol también tiene sus limitaciones: Estos agonistas exaltan discinesías, inducen síntomas similares a ataques psicóticos que incluyen alucinaciones, hipotensión ortostática, somnolencia y otros efectos colaterales (Lozano, 1998; Bennett, 1999). Se sugirió que esto podría superarse medíante el uso de agonistas parciales de los receptores de dopamina D2/3 (es decir compuestos que no estimulan máximamente los receptores de dopamina D2/3 (Jenner 2002). Tales compuestos hipotéticamente serían capaces de estimular receptores de dopamina D2/3 cuando el tono dopaminérgico es bajo, mientras que serían capaces de actuar en contra de una estimulación excesiva del receptor de dopamina D2 cuando el tono dopaminérgico es alto, produciendo de este modo una estabilización de la transmisión dopaminérgica en el cerebro {Jenner, 2002). Los agonistas del receptor 5-HT1A pueden mejorar la inducción de discinesia, ya que el agonista del receptor 5-HT1A tandospirona redujo discinesia en pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con L-DOPA (Kannari, 2002) y efectos colaterales extrapiramidales inducidos por haloperidol en primates (Christoffersen, 1998). Más recientemente se sugirió que sarizotan, un agonista del receptor 5-HT1A y ligando del receptor dopamina, podría mejorar los síntomas discinéticos {Olanow, 2004; Bara-Jimenez, 2005; Bibbiani, 2001). La presencia del agonista del receptor 5-HT1A podría ser beneficiosa para los efectos terapéuticos de un agonista parcial de los receptores D2/3 (Johnston, 2003). Recientemente, se han introducido diferentes preparaciones de combinación que contienen L-DOPA y uno o más de otros inhibidores enzimáticos. Son bien conocidas las combinaciones L-DOPA/carbidopa (por ejemplo Sinemet®), L-DOPA/benserazida (por ejemplo Madopar®) y L-DOPA/carbidopa/entacapone (por ejemplo Stalevo®, (Jost, 2005)). Más recientemente, se propusieron inhibidores de catecolamina-O-metiltransferasa (COMT) tales como tolcapone y entacapone como terapia conjunta con L-DOPA. Estos compuestos extienden la vida media en plasma de L-DOPA, sin aumentar significativamente la Cmax . De este modo estos compuestos disminuyen la duración del deterioro de fin de dosis (wearing-off), pero tienen el efecto de aumentar la intensidad de los efectos colaterales de la dosis pico, incluyendo discinesias de la dosis pico. Parece que tolcapone induce toxicidad hepática significativa en un pequeño porcentaje de pacientes. Otra estrategia con el propósito de lentificar el metabolismo de dopamina es el uso de inhibidores de monoamina oxidasa B (MAO-B) en combinación con L-DOPA. La administración de inhibidores de MAO, sin embargo, está asociada con un número de efectos colaterales debilitantes que limitan su uso. Estos efectos incluyen, por ejemplo, náusea, vértigo, mareo, desmayo, dolor abdominal, confusión, alucinaciones, boca seca, sueños intensos, discinesias y dolor de cabeza. Una característica de las preparaciones de combinación es que existen en muchas combinaciones de dosis diferentes, ya que durante el transcurso de la enfermedad se necesitan usualmente dosis mayores de L-DOPA para mantener los síntomas bajo control. Las preparaciones de combinación en la forma de tabletas que contienen cantidades fijas de fármacos son de fácil uso, pero simultáneamente también tienen flexibilidad limitada. Una ilustración del hecho de que combinaciones fijas no siempre son útiles es, por ejemplo, el uso del inhibidor de MAO-B selectivo selegilina en el tratamiento de la enfermedad de Parkínson. En la etapa temprana de la enfermedad, la selegilina puede administrarse como monoterapia: el compuesto lentificará el metabolismo de la dopamina endógena suficientemente para mantener los síntomas dentro de límites tolerables. En etapas posteriores de la enfermedad, será necesario el uso de L-DOPA. Cuando la eficacia de L-DOPA comienza a deteriorarse, la primera solución para este problema es usualmente el uso de un inhibidor de descarboxilasa como carbidopa (vea arriba), y cuando esto también resulta insuficiente, la co-terapia con selegilina restaurará la eficacia de L-DOPA, reduciendo el agotamiento de la dopamina generada por la L-DOPA. Por lo tanto, en la práctica L-DOPA y selegilina se administran en preparaciones separadas que pueden ser administradas simultáneamente o secuencialmente. Las víctimas afectadas seriamente por el síndrome de las piernas inquietas (RLS; también conocido como síndrome de Ekbom), son virtualmente incapaces de permanecer sentados o aún de estar parados en forma quieta. Actividades que requieren mantener un reposo motriz y una estimulación cognitiva limitada, tal como transporte (automóvil, avión, tren, etc) o atender reuniones prolongadas, conferencias, películas u otras actividades, se hacen difíciles, si no imposibles. Torturados por estas sensaciones que son más severas durante la noche, los pacientes con RLS encuentran virtualmente imposible conciliar el sueño, lo que disminuye aún más su calidad de vida. El impulso de moverse, que aumenta durante los periodos de descanso, puede ser disipado completamente mediante movimientos, tal como caminar. Sin embargo, una vez interrumpido el movimiento, los síntomas vuelven con intensidad aumentada. Cuando se obliga a un paciente con RLS a quedar acostado quietamente, los síntomas seguirán aumentando como un resorte tensado y, eventualmente, las piernas se moverán involuntariamente, aliviando los síntomas de inmediato. Se observan movimientos rítmicos o semirítmicos de las piernas si el paciente trata de permanecer acostado (Pollmacher, 1993). A estos movimientos se hace referencia como discinesias en estado despierto (dyskinesias-while-awake (DWA) (Hening, 1986) o, más comúnmente, movimientos periódicos de los miembros en estado despierto (periodíc limb movements while awake (PLMW). Clínicamente, RLS está indicado cuando se cumplen cuatro criterios diagnósticos: (1 ) una sensación de impulso a mover los miembros (usualmente las piernas); (2) inquietud motriz para reducir las sensaciones; (3) retorno o empeoramiento de los síntomas durante el descanso; y (4) una variación circadiana marcada en la ocurrencia o severidad de los síntomas RLS; es decir, empeoramiento de los síntomas durante la tarde y la noche {Alien, 2001). Los tratamientos actuales de RLS son varios y están plagados con efectos colaterales indeseables. Las terapias incluyen la administración de agonistas de dopamína, otros agentes dopaminérgicos, benzodiazepinas, opiatos y anti-convulsivos. Cuando RLS es consecuencia de una condición secundaria, tales como embarazo, enfermedad renal en la etapa final, tratamiento con eritropoyetina o deficiencia de hierro, los síntomas pueden reducirse o eliminarse en al menos algunos casos removiendo la condición, tal como por alumbramiento o tratamiento con suplementos tradicionales de hierro- {Alien, 2001). Sin embargo, el tratamiento de RLS resultante de condiciones no secundarias (RLS "idiopático") presenta un mayor desafío. Los agentes dopaminérgicos, tal como levodopa, proveen generalmente un tratamiento inicial efectivo, pero con el uso continuado se produce tolerancia al medicamento y un aumento de los síntomas en aproximadamente 80% de los pacientes con RLS (Alien, 1996); esta complicación también es común con los agonistas de dopamina (Earley, 1996). Las otras alternativas, benzodiazepinas, opiatos y anticonvulsivos no logran una efectividad tan uniforme como los agentes dopaminérgicos (Chesson, 1999; Hening, 1999). A pesar de modificaciones en sus regímenes de tratamiento, 15-20% de los pacientes encuentran que todas las medicaciones son inadecuadas debido a efectos adversos y beneficios limitados del tratamiento.

Bifeprunox Bifeprunox-N-óxido DU 127090, 7-[4-([1 , 1 '-bifenil]-3-ilmetil)-1 -piperazinil]-2(3H)-benzoxazolona, conocido ahora como bifeprunox, se liga a receptores similares a los de dopamina D2 y receptores 5-HTiA; es un agonista parcial de receptores de dopamina D2/3 y también un agonista parcial de receptores 5-HT-iA de serotonina ( WO 97/36893; Van Vliet, 2000; Feenstra, 2001, 2002; Hesselink, 2003a b; Mealy, 2004). En WO 2007/023141 se reveló que in vivo el N-óxido de bifeprunox se convierte rápidamente al compuesto madre, funcionando de este modo como "profármaco".

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS Figura 1 : El efecto de bifeprunox (4 mg/kg, p.o.) solo o en combinación con L-DOPA (7.5 mg/kg p.o.) sobre la actividad locomotriz en titís comunes tratados con MPTP.

Figura 2: El efecto de bifeprunox (8 mg/kg, p.o.) solo o en combinación con L-DOPA (7.5 mg/kg p.o.) sobre la actividad locomotriz en titís comunes tratados con MPTP. Figura 3: El efecto de bifeprunox (actividad 4 a) durante 7 horas en titís comunes tratados con MPTP. * p<0.05 en comparación con vehículo-vehículo (Mann Whitney). Figura 4: El efecto de bifeprunox (4 u 8 mg/kg, p.o.) solo o en combinación con L-DOPA (7.5 mg/kg p.o.) sobre la duración ("tiempo ON") de la actividad durante 7 horas en titís comunes tratados con MPTP. * p<0.05 en comparación con vehículo-vehículo (Mann Whitney). Figura 5: El efecto de bifeprunox (4 mg/kg, p.o.) solo o en combinación con L-DOPA (7.5 mg/kg p.o.) sobre el puntaje de discapacidad en titís comunes tratados con MPTP. Figura 6: El efecto de bifeprunox (8 mg/kg, p.o.) solo o en combinación con L-DOPA (7.5 mg/kg p.o.) sobre el puntaje de discapacidad en titís comunes tratados con MPTP. Figura 7: El efecto de bifeprunox (4 u 8 mg/kg, p.o.) solo o en combinación con L-DOPA (7.5 mg/kg p.o.) sobre los puntajes totales de discapacídad durante 7 horas en titís comunes tratados con MPTP. * p<0.05 en comparación con vehículo-vehículo (Mann Whitney). Figura 8: El efecto de bifeprunox (4 u 8 mg/kg, p.o.) solo o en combinación con L-DOPA (7.5 mg/kg p.o.) sobre la duración ("tiempo ON") de la discapacidad total durante 7 horas en titís comunes tratados con MPTP. *p<0.05 en comparación con vehículo-vehículo (Mann Whitney).

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION El objetivo de la presente invención fue desarrollar un tratamiento tan efectivo con L-DOPA, pero sin sus efectos secundarios: en particular sin su "efecto on-off" característico, que provoca discinesias durante los periodos "on" y episodios bradicinéticos durante los periodos "off" . Sorprendentemente, en estudios con titís tratados con MPTP, un modelo animal con pronóstico positivo para la enfermedad de Parkinson, se encontró que un tratamiento combinado con L-DOPA y bifeprunox redujo la actividad locomotriz pico observada después del tratamiento con solo L-DOPA, de modo que no se observó la hiperactividad. La duración de la actividad (tiempo "on") después de la administración de L-DOPA se aumentó mediante la coadministración de bifeprunox. El objeto de la invención son preparaciones de combinación de bifeprunox o su N-óxido o las sales, hidratos y solvatos farmacológicamente aceptables de los mismos, conjuntamente con L-DOPA y, opcionalmente, un inhibidor de descarboxilasa y/o, opcionalmente, un inhibidor de COMT y/o, opcionalmente, un inhibidor de MAO-B, para el uso simultáneo, separado o secuencial en una terapia de trastornos que requieren la recuperación de la función dopaminérgica, en particular la enfermedad de Parkinson y el "síndrome de las piernas inquietas". La invención se refiere al uso de bifeprunox o su N-óxido, una verdadera "profármaco", en los casos en los cuales L-DOPA induce discinesias, o puede anticiparse que induce discinesias. En tales casos, las actividades farmacológicas específicas del compuesto, es decir, un agonismo parcial sobre receptores de dopamina D2 y receptores de dopamina D3i como así también un agonismo completo sobre receptores 5-???? de serotonina, resultan en un bloqueo de las discinesias, sin reducir el efecto terapéutico de L-DOPA. La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas, que comprenden: (i) bifeprunox, su N-óxido o sales, hidratos y solvatos farmacológicamente aceptables de los mismos, y: (ii) L-DOPA, mezclado con un adyuvante, diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable. Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a equipos de partes que comprenden: (i) un recipiente que contiene bifeprunox, su N-óxido, o sales, hidratos y solvatos farmacológicamente aceptables de los mismos, opcionalmente mezclados con un adyuvante, diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable, y: (ii) un recipiente que contiene L-DOPA, opcionalmente mezclado con un adyuvante, diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable, y: (iii) instrucciones para la administración secuencial, separada o simultánea de bifeprunox y L-DOPA a un paciente que lo necesita. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se provee un método para fabricar un equipo de partes como se define en la presente invención, dicho método comprende reunir un componente (i), como arriba definido, en asociación con un componente (ii), como arriba definido, haciendo de este modo los dos componentes adecuados para administración conjunta. Al reunir los dos componentes incluye que los componentes (i) y (ii) pueden: (i) proveerse como formulaciones separadas (es decir, independientemente entre sí), reuniendo los componentes subsecuentemente para su uso conjunto en una terapia de combinación; o (ii) empaquetar y presentar los componentes conjuntamente en la forma de componentes separados de un "empaque de combinación" para su uso en conjunto en una terapia de combinación. Aún otro aspecto de la invención se refiere a métodos para el tratamiento de un paciente que sufre de, o es susceptible a, una condición en la cual se requiere o se desea la recuperación de la función dopaminérgica, dicho método comprende administrar al paciente una cantidad total terapéuticamente efectiva de: (i) bifeprunox, su N-óxido o sales, hidratos y solvatos farmacológicamente aceptables de los mismos, opcionalmente mezclados con un adyuvante, diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable; conjuntamente con: (ii) L-DOPA, mezclado con un adyuvante, diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable. Aún otro aspecto de la invención se refiere al uso de formulaciones farmacéuticas que comprenden: (i) bifeprunox, su N-óxido o sales, hidratos y solvatos farmacológicamente aceptables de los mismos, y: (ii) L-DOPA, mezclado con un adyuvante, diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición en la cual se requiere o se desea la recuperación de la función dopaminérgica.

Definiciones Ejemplos de inhibidores de descarboxilasa son: carbidopa y benserazida. Ejemplos de inhibidores de catecolamina-O-metiltransferasa (COMT) son: entacapone, nitecapone y tolcapone, e inhibidores de monoaminoxidasa B (MAO-B) incluyen: deprenilo, (-)-deprenilo (selegilina), desmetildeprenilo, N-propargil-1 -(R)-aminoindano (rasagalina), fenelzina (nardilo), tranil-cipromina (parnate), CGP3466, furazolidona, isocarboxazida, pargílina, metilclotiazida y procarbazina. Para proveer una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas en la presente invención no están calificadas con el término "aproximadamente". Queda sobrentendido que el término "aproximadamente", sea usado explícitamente o no, significa que cualquier cantidad indicada en la presente invención se refiere al valor real dado y también se pretende que se refiera a la aproximación de dicho valor que podría ser inferida razonablemente por el experto en la técnica, incluyendo aproximaciones debidas a condiciones experimentales o de medición de dicho valor dado. En toda la descripción y las reivindicaciones de esta especificación, la palabra "comprender" y las variaciones de la palabra, tales como "comprendiendo" y "comprende", no tienen la intención de excluir otros aditivos, componentes, números o etapas adicionales. El término "composición", según lo usado en la presente invención, comprende un producto que contiene ingredientes específicos en cantidades o proporciones predeterminadas, como así también cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de la combinación de ingredientes específicos en cantidades especificadas. En relación a composiciones farmacéuticas, este término comprende un producto que comprende uno o más ingredientes activos y un soporte opcional que comprende ingredientes inertes, como así también cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de la combinación, formación de un complejo o agregado de cualquiera de dos o más ingredientes, o de la disociación de uno o más ingredientes, o de otros tipos de reacción o interacción de uno o más ingredientes. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan poniendo en contacto uniformemente e íntimamente el ingrediente activo con un excipiente liquido o un excipiente sólido finamente dividido o ambos, y luego, si fuera necesario, conformando el producto en la formulación deseada. La composición farmacéutica incluye una cantidad suficiente del compuesto activo objeto de esta invención para producir el efecto deseado sobre el progreso o la condición de enfermedades. Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden cualquier composición preparada mediante la mezcla de un compuesto de la presente invención con un soporte farmacéuticamente aceptable. "Farmacéuticamente aceptable" significa que el soporte, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no debe ser dañino al destinatario del mismo. Dentro del contexto de esta solicitud, el término "preparación de combinación" comprende tanto combinaciones verdaderas, lo que significa bifeprunox y otros medicamentos combinados físicamente en una sola preparación, tales como una tableta o un fluido inyectable, como así también un "equipo de partes", que comprende bifeprunox y L-DOPA en formas de dosificación separadas, conjuntamente con instrucciones de uso, opcionalmente con medios adicionales para facilitar la aceptación de los compuestos componentes por el ente regulador, por ejemplo etiquetas o dibujos. Con combinaciones verdaderas, la farmacoterapia es simultánea por definición. Los contenidos de un "equipo de partes" pueden ser administrados simultáneamente o en intervalos de tiempo diferentes. Si la terapia es concomitante o secuencial dependerá de las características de los otros medicamentos usados, características tales como inicio y duración de la acción, niveles plasmáticos, eliminación, etc., como así también de la enfermedad, su etapa y las características del paciente individual. La dosis de la composición a ser administrada dependerá de la indicación relevante, la edad, el peso y el sexo del paciente y puede ser determinada por un médico. La dosis se encontrará preferentemente en el intervalo de 0.01 mg/kg a 10 mg/kg. La dosis diaria típica de los ingredientes activos varía dentro de un amplío intervalo y dependerá de varios factores tales como la indicación relevante, la ruta de administración, la edad, el peso y el sexo del paciente y puede ser determinada por un médico. Generalmente, las dosificaciones orales y parenterales del total de ingredientes activos estarán en el intervalo de 0.1 a 1 .000 mg por día. El término "cantidad terapéuticamente efectiva", según lo usado en la presente invención, se refiere a una cantidad de un agente terapéutico para tratar una condición tratable mediante la administración de una composición de la invención. Esta cantidad es la cantidad suficiente para exhibir una respuesta terapéutica o de mejora detectable en un sistema animal o humano de tejidos. El efecto puede incluir, por ejemplo, tratar las condiciones enumeradas aquí. La cantidad efectiva exacta para un sujeto dependerá del tamaño y salud del sujeto, la naturaleza y la gravedad de la condición a ser tratada, las recomendaciones del médico de cabecera (investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico), y los productos terapéuticos o la combinación de productos terapéuticos seleccionados para la administración. Por lo tanto, no es útil especificar por adelantado una cantidad efectiva exacta. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que, dentro de los límites de una sana evaluación médica, son adecuadas para ser usadas en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebida y similares, y que son conmensurables con una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Pueden ser preparadas in situ durante la aislación y purificación final de los compuestos de la invención, o pueden ser preparadas por separado, haciendo reaccionar los compuestos de la invención con bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos u orgánicos. Sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse mediante procedimientos estándar bien conocidos en la técnica, por ejemplo mezclando un compuesto de la presente invención con un ácido adecuado, por ejemplo un ácido inorgánico o un ácido orgánico. "Administración conjuntamente con" incluye que formulaciones respectivas que comprenden bifeprunox y L-DOPA son administradas, secuencialmente, separadamente y/o simultáneamente, durante el transcurso del tratamiento de la condición relevante, condición que puede ser aguda o crónica. Preferentemente, el término incluye que las dos formulaciones sean administradas (opcionalmente en forma repetida) en tiempos suficientemente cercanos para que se produzca un efecto beneficioso para el paciente, efecto que durante el transcurso del tratamiento de la condición relevante sea mayor que el producido por la administración (opcionalmente en forma repetida) de las dos formulaciones por sí solo, en ausencia de la otra formulación, durante el mismo transcurso del tratamiento. La determinación de si durante el transcurso del tratamiento una combinación provee un mayor efecto beneficioso con respecto a una condición particular dependerá de la condición a ser tratada o prevenida, pero puede ser realizada por la persona experta en la técnica de forma rutinaria. De este modo, el término "conjuntamente con" incluye que cualquiera de las dos formulaciones puede ser administrada (opcionalmente en forma repetida) antes de, después de y/o simultáneamente con el otro componente. Según lo usado en este contexto, los términos "administrados simultáneamente" y "administrados al mismo tiempo" incluyen la administración de dosis individuales de bifeprunox y L-DOPA dentro de las 48 horas, por ejemplo, con un intervalo de separación de 24 horas, 18 horas, 12 horas, 6 horas, 3 horas, 2 horas, 1 hora o 30 minutos. El término "tratamiento", según lo usado en la presente invención, se refiere a cualquier tratamiento de una condición o enfermedad de un mamífero, preferentemente humano, e incluye: (1 ) inhibir la enfermedad o condición, es decir, detener su desarrollo, (2) aliviar la enfermedad o condición, es decir, causar la regresión de la condición, o (3) detener los síntomas de la enfermedad.

Según lo usado en la presente invención, el término "terapia médica" intenta incluir regímenes profilácticos, diagnósticos y terapéuticos llevados a cabo in vivo o ex vivo con humanos u otros mamíferos. El término "sujeto", según lo usado en la presente invención, se refiere a un animal, preferentemente un mamífero, más preferentemente humano, que ha sido el objeto de tratamiento, observación o experimento.

EJEMPLOS El tratamiento con la neurotoxina MPTP (1 -metil-4-feníl-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina) conduce al agotamiento de dopamina en el caudate-putamen y a un comportamiento "similar al parkinsoniano" en primates no humanos y humanos (Lange, 1992; Langston, 1984; Langston, 1986).

EJEMPL0 1 Interacción entre bifeprunox y L-DOPA Animales: El estudio empleó titís comunes (Callithrix jacchus) (n=6, edad entre 3 y 5 años; 5 hembras y 1 macho) tratados previamente con MPTP (2 mg/kg se diariamente) durante 5 días y que exhibieron déficits motrices estables. Estos animales fueron sensibles a L-DOPA y habían sido tratados previamente con el fármaco de ensayo. No se les había inducido discinesia experimentalmente si bien presentaron alguna discinesia.

Tratamiento con el fármaco: Bifeprunox mesilato se suspendió en solución de sacarosa al 10% y se administró oralmente por sonda en un volumen de 2.0 ml/kg. L-DOPA: L-3,4-dihidroxifenilalanina (L-dopa) metiléster (Sigma Chemical Co, UK) se disolvió en solución de sacarosa al 10% y se administró oralmente por sonda en un volumen de 2.0 ml/kg. Carbidopa: (Merck, Sharp y Dohme, UK) se administró oralmente en la forma de una suspensión en solución de sacarosa al 10% en un volumen de 2.0 ml/kg. Domperidona: (2.0 mg/kg po, Sigma UK) se disolvió en sacarosa al 10% y se administró 60 minutos antes de bifeprunox en un volumen de 2.0 mg/kg. Bifeprunox (4 u 8 mg/kg po de base libre) o su vehículo (sacarosa al 10%) se administró solo y en combinación con L-DOPA (7.5 mg/kg po de base libre, administrados en combinación con carbidopa, 12.5 mg/kg po) a titís tratados con MPTP (n=6). 90 minutos antes de la administración de L-DOPA o su vehículo, los anímales se trataron con bifeprunox o su vehículo. Carbidopa se administró 30 minutos antes de la administración de L-DOPA. Domperidona se administró 60 minutos antes de la administración de bifeprunox.

Estudios de comportamiento: En todos los estudios, los animales se aclimataron a las jaulas para el estudio de comportamiento durante 1 hora previa al tratamiento. Los animales se colocaron individualmente en jaulas de actividad (50 x 60 x 70 cm) equipadas con una puerta de perspex transparente para permitir una clara visibilidad para la observación. Cada jaula estaba equipada con 8 fotocélulas emisoras de infrarrojo orientadas horizontalmente y sus detectores correspondientes, dispuestos para permitir una evaluación máxima del movimiento. La actividad locomotriz se evaluó como el número de interrupciones del haz luminoso causadas por el movimiento de los animales, acumuladas en intervalos de 10 minutos durante hasta 7 horas. Antes de la administración del fármaco, se permitió la aclimatización de los animales durante un período de 60 minutos en las jaulas de actividad, período durante el cual se evaluó la línea base de actividad. El umbral "on" se definió como 3 veces la actividad de la línea base en titís tratados con MPTP. La hiperactividad se definió como 3 veces la actividad normal de titís sin tratamiento. El tiempo "on" fue el período de tiempo en minutos durante el cual la actividad estaba por encima del umbral "on". Los animales se trataron con bifeprunox, vehículo y/o L-DOPA. Después del tratamiento con el fármaco, los animales se evaluaron por actividad locomotriz y discapacidad, como se describe a continuación, durante hasta 6 horas después de la administración del fármaco. Los animales usados en el estudio no estuvieron por más de 8 horas en las jaulas de actividad automática en cualquier día de estudio, y entre los tratamientos con fármaco se permitió un período de recuperación de al menos 3 días para asegurar una protección adecuada de los animales. La actividad locomotriz, la discapacidad motriz y la presencia de discinesia se evaluaron como sigue: Actividad locomotriz: En todos los estudios, los animales se aclimataron a las jaulas para el estudio de comportamiento durante 1 hora previa al tratamiento con bifeprunox. Luego los anímales se trataron con los fármacos apropiados. Después del tratamiento, los animales fueron evaluados por actividad antiparkinsoniana por hasta 6 horas usando las jaulas de actividad automática y mediante la clasificación de la discapacidad por un observador que no conocía el tratamiento (evaluación ciega). El período de actividad locomotriz "ON" se definió como el período de tiempo durante el cual los animales mostraron una actividad mayor de 3 veces la actividad locomotriz de la línea base o una actividad locomotriz de 00, tomándose siempre la mayor.

Puntajes de discapacidad y discinesia: Por hasta 6 horas después del tratamiento con el fármaco se evaluaron la discapacidad y la discinesia antes y durante los últimos 10 minutos de cada período de 30 minutos posterior a la administración de bifeprunox. Se usaron las siguientes escalas de clasificación de discapacidad: Clasificación de discapacidad: La discapacidad de los animales se clasificó con los puntajes siguientes: atención (normal 0, soñolienta 2); reacción (normal 0, reducida 1 , lenta 2, ausente 3); control de los movimientos (presente 0, reducido 1 , ausente 2); atención y movimientos oculares (normal 0, anormal 1 ); postura (normal 0, tronco anormal +1 , miembros anormales +1 , cola anormal +1 , o fuertemente anormal 4); balance/coordinación (normal 0, dañado 1 , inestable 2, fallas espontáneas 3); vocalización (normal 0, reducida 1 , ausente 2); movilidad (normal 0, bradicinesia/hipercinesia 1 , acinesia/hipercinesia 2). Se anotó la sedación, si presente. El tiempo "ON" de discapacidad se definió como el período de tiempo durante el cual los animales mostraron un puntaje de discapacidad de 6 o menor ("umbral ON").

Datos y análisis estadístico Los datos se presentan como actividad locomotriz media (conteos/30 min) o puntaje de discapacidad (puntaje durante 10 min/30 min) durante el período de 7 horas del experimento, o como actividad locomotriz total (conteos/420 min) o discapacidad (puntaje total durante 420 min). Si apropiado, los datos se analizaron mediante ANOVA según Kruskall Wallis y el ensayo post hoc de Man-Whitney. Los análisis se corrigieron para comparaciones múltiples usando la fórmula: Probabilidad aceptable = a /número de comparaciones, donde a = 5% Un grupo separado de los animales usados en el estudio se trató con vehiculo y se usó con fines de comparación estadística.

EJEMPLO 2 Efectos de bifeprunox sobre la reversión de las capacidades motrices inducida por L-DOPA Actividad locomotriz: La administración de L-DOPA (7.5 mg/kg po) plus carbidopa (12.5 mg/kg po, 30 min antes de L-DOPA) aumentó la actividad locomotriz inmediatamente después de la administración, en comparación con la administración del vehículo (figuras 1 , 2, 3 y 4). Se alcanzó la actividad pico (valor medio 1627, intervalo 832-2289 conteos por 30 min) entre 60 y 180 min después de la administración de L-DOPA. La duración media de la actividad (tiempo ON) fue 180/420 min (figura 4). La actividad locomotriz total y la duración de la actividad motriz ("tiempo ON") fueron mayores que aquellas de los animales tratados con vehículo. Bifeprunox (4 mg/kg po) aumentó la actividad locomotriz inmediatamente después de la administración en comparación con la administración del vehículo (figuras 1 y 3). Se alcanzó la actividad pico (valor medio 685, intervalo 512-1967 conteos por 30 min) entre 60 y 180 min después de la administración. La duración media de la actividad (tiempo ON) fue 240 min/420 min (figura 4). La actividad locomotriz total y la duración de la actividad motriz ("tiempo ON") fueron mayores que aquellas de los animales tratados con vehículo (p<0.05, Mann Whitney). Bifeprunox (8 mg/kg po) aumentó la actividad locomotriz inmediatamente después de la administración en comparación con la administración del vehículo (figuras 2 y 3). Se alcanzó la actividad pico (valor medio 1 1 10, intervalo 669-2058 conteos por 30 min) entre 60 y 300 min después de la administración. La duración media de la actividad (tiempo ON) fue 345 min/420 min, mayor que aquella del tratamiento con vehículo (figura 4). La actividad locomotriz total fue mayor que aquella de los animales tratados con vehículo (p<0.05, Mann Whitney). El pretratamiento con bifeprunox (4 mg/kg po), 90 min antes de la administración de L-DOPA (7.5 mg/kg po) plus carbidopa (12.5 mg/kg po, 30 min antes de L-DOPA) aumentó la actividad locomotriz inmediatamente después de la administración en comparación con la actividad de la línea base. Se alcanzó la actividad pico (valor medio 1581 , intervalo 556-2232 conteos por 30 min) entre 60 y 390 min después de la administración. La duración media de la actividad (tiempo ON, 390 min/420 min, figura 4) fue ligeramente mayor que aquella observada después de la administración de L-DOPA solo y bifeprunox solo. La actividad locomotriz tendió a aumentar en comparación con L-DOPA solo y bifeprunox (4 mg/kg po) solo (figuras 1 , 2, 3 y 4). El pretratamiento con bifeprunox (8 mg/kg po), 90 min antes de la administración de L-DOPA (7.5 mg/kg po) plus carbidopa (12.5 mg/kg po, 30 min antes de L-DOPA) aumentó la actividad locomotriz inmediatamente después de la administración en comparación con la actividad de la línea base (figuras 2 y 3). Se alcanzó la actividad pico (valor medio 121 1 , intervalo 409-1342 conteos por 30 min) entre 60 y 360 min después de la administración. La duración media de la actividad (tiempo ON, 300 min/420 min, figura 4) fue ligeramente menor que aquella con solo bifeprunox. La actividad locomotriz total y la duración de la actividad (tiempo ON) no difieran de aquellas observadas con bifeprunox (8 mg/kg po) solo y L-DOPA (7.5 mg/kg po) plus carbidopa (12.5 mg/kg po, 30 min antes de L-DOPA) solo (figuras 2, 3 y 4).

Discapacidad: La administración de L-DOPA (7.5 mg/kg po) plus carbidopa (12.5 mg/kg po, 30 min antes de L-DOPA) disminuyó los puntajes de discapacidad inmediatamente después de la administración en comparación con la administración del vehículo (figuras 5, 6, 7 y 8) (p < 0.05 en comparación con el control de tratamiento con vehículo, Mann Whitney). Se alcanzó la actividad pico (puntaje medio 3, intervalo 2-4) entre 30 y 300 (valor medio 75) minutos después de la administración de L-DOPA. La duración ("tiempo ON") de la discapacidad para L-DOPA solo fue de 20 min/420 min. Bifeprunox (4 mg/kg po) disminuyó los puntajes de discapacidad inmediatamente (30-60 min) después de la administración, en comparación con la administración del vehículo (figuras 5 y 7) (p < 0.05 en comparación con el control de tratamiento con vehículo, Mann Whitney). Los puntajes pico (puntaje medio 3, intervalo de puntajes 2-4) se alcanzaron entre 30 y 240 min después de la administración. La duración media de la actividad (tiempo ON) fue de 210 min / 420 min (figura 8). Bifeprunox (8 mg/kg po) disminuyó los puntajes de discapacidad inmediatamente después de la administración en comparación con el tratamiento con vehículo (figuras 6 y 7) (p < 0.05 en comparación con el control de tratamiento con vehículo, Mann Whitney). La disminución total de la discapacidad fue menor que aquella de los animales tratados con vehículo. Los puntajes pico (puntaje medio 4, intervalo de puntajes 2-5) se alcanzaron entre 30 y 150 min después de la administración. La duración de la actividad (tiempo ON) fue 225 min/420 min, mayor que aquella del tratamiento con vehículo (figura 8). El pretratamiento con bifeprunox (4 mg/kg po), 90 min antes de la administración de L-DOPA (7.5 mg/kg po) plus carbidopa (12.5 mg/kg po, 30 min antes de L-DOPA) disminuyó los puntajes de discapacidad durante el período del estudio, (figuras 5 y 7). Los puntajes pico (puntaje medio 3, intervalo de puntajes 2-4) se alcanzaron entre 60 y 240 min después de la administración. La duración de la actividad (tiempo ON) fue de 360 min/420 min. La duración de la actividad tendió a aumentar en comparación con bifeprunox solo (figura 8). El pretratamiento con bifeprunox (8 mg/kg po), 90 min antes de la administración de L-DOPA (7.5 mg/kg po) plus carbidopa (12.5 mg/kg po, 30 min antes de L-DOPA) disminuyó los puntajes de discapacidad (figuras 6 y 7). Los puntajes pico (puntaje medio 3, intervalo de puntajes 2-5) se alcanzaron entre 60 y 120 min después de la administración. La duración de la actividad (tiempo ON) fue de 165 min/420 min. La duraciones de la actividad con solo bifeprunox (8 mg/kg po) o con L-DOPA (7.5 mg/kg po) plus carbidopa (12.5 mg/kg po, 30 min antes de L-DOPA) no mostraron diferencias.

Conclusión: L-DOPA (7.5 mg/kg po) aumentó la actividad locomotriz y disminuyó los puntajes de discapacidad en titís comunes tratados con PTP. Bifeprunox (4 y 8 mg/kg po) también aumentó la actividad locomotriz y disminuyó los puntajes de discapacidad. Al ser administrado en combinación con L-DOPA, bifeprunox (4 u 8 mg/kg po) tiende a aumentar la actividad locomotriz total y la duración ("tiempo ON") de la actividad locomotriz en comparación con L-DOPA solo.

EJEMPLO 3 Preparaciones farmacéuticas Tipos de composiciones farmacéuticas que pueden usarse incluyen, pero no están limitadas a, tabletas, tabletas masticables, cápsulas (incluyendo microcápsulas), soluciones, soluciones parenterales, ungüentos (cremas y geles), supositorios, suspensiones y otros tipos revelados en la presente invención o evidentes para una persona experta en la técnica a partir de la especificación y del conocimiento general en la técnica. Las composiciones son usadas por vía oral, intravenosa, subcutánea, traqueal, bronquial, intranasal, pulmonar, transdermal, bucal, rectal, parenteral o por otras vías de administración. La formulación farmacéutica contiene al menos una preparación de la invención mezclada con un adyuvante, diluyente y/o soporte farmacéuticamente aceptable. La cantidad total de ingredientes activos se encuentra adecuadamente en el intervalo de aproximadamente 0.1 % (p/p) de la formulación, adecuadamente de 0.5% a 50% (p/p) y preferentemente de 1 % a 25% (p/p). La relación molar entre bifeprunox (o su N-óxido) y L-DOPA puede encontrarse en la intervalo de aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1 :1000, convenientemente se encuentra en el intervalo de 300:1 a 1 :300, y preferentemente de 50:1 a 1 :50. Las preparaciones de la invención pueden ser llevadas a formas adecuadas para la administración mediante procesos usuales que usan sustancias auxiliares tales como ingredientes líquidos o sólidos pulverizados, tales como rellenos y diluyentes líquidos o sólidos farmacéuticamente usuales, solventes, emulsionantes, lubricantes, saborizantes, colorantes y lo sustancias para regulación de pH. Substancias auxiliares usadas frecuentemente incluyen carbonato de magnesio, dióxido de titanio, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol y otros azúcares o alcoholes de azúcares, talco, lactoproteína, gelatina, almidón, amilopectina, celulosa y sus derivados, aceites animales y vegetales tales como aceite de hígado de pescado, aceite de girasol, de cacahuate o de ajonjolí, políetilenglicol y solventes tales como, por ejemplo, agua estéril y alcoholes mono- o polihidricos tales como glicerol, como asi también agentes desintegrantes y agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearilfumarato de sodio y ceras de polietilenglicol. Luego la mezcla puede ser procesada en gránulos o comprimida en tabletas. Los ingredientes activos pueden premezclarse por separado con los otros ingredientes no activos, antes de preparar la mezcla final para formar una formulación. Los ingredientes activos también pueden mezclarse entre sí, antes de mezclarlos con los ingredientes no activos para formar una formulación. Pueden prepararse cápsulas blandas de gelatina con cápsulas que contienen una mezcla de los ingredientes activos de la invención, aceite vegetal, grasa u otro vehículo adecuado para cápsulas blandas de gelatina. Cápsulas de gelatina dura pueden contener gránulos de los ingredientes activos. Las cápsulas de gelatina dura también pueden contener los ingredientes activos conjuntamente con ingredientes sólidos pulverizados tales como lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón de papa, almidón de maíz, amilopectína, derivados de celulosa o gelatina. Las unidades de dosificación para administración rectal pueden prepararse (i) en la forma de supositorios que contienen la sustancia activa mezclada con una base grasa neutra; (¡i) en la forma de una cápsula rectal de gelatina que contiene la sustancia activa en una mezcla con un aceite vegetal, aceite de parafina u otro vehículo adecuado para cápsulas rectales de gelatina; (iii) en la forma de un microenema preparado para el uso; o (iv) en la forma de una formulación de microenema seca que debe ser reconstituida en un solvente adecuado inmediatamente antes de la administración. Las preparaciones líquidas pueden prepararse en la forma de jarabes, elixires, gotas o suspensiones concentradas, por ejemplo soluciones o suspensiones que contienen los ingredientes activos, consistiendo el remanente de, por ejemplo, azúcar o alcoholes de azúcares y una mezcla de etanol, agua, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol. Si deseado, tales preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes saborizantes, conservadores, sacarina y carboximetilcelulosa u otros agentes espesantes. Las preparaciones líquidas también pueden prepararse en la forma de un polvo seco, reconstituido con un solvente adecuado previo al uso. Las soluciones para administración parenteral pueden prepararse en la forma de una solución que contiene una formulación de la invención en un solvente farmacéuticamente aceptable. Estas soluciones también pueden contener ingredientes estabilizantes, conservadores y/o ingredientes para regulación de pH. Las soluciones para administración parenteral también pueden prepararse en la forma de una preparación seca, reconstituida con un solvente adecuado antes del uso. La presente invención también provee formulaciones y "equipos de partes" que comprenden uno o más contenedores llenados con uno o más de los ingredientes de una composición farmacéutica de la invención, para el uso en terapia médica. Con dicho contenedor (dichos contenedores) pueden estar asociados varios materiales escritos, tales como instrucciones de uso o una nota en la forma exigida por una agencia gubernamental que regula la fabricación, el uso o la venta de productos farmacéuticos, nota que refleja la aprobación por la agencia de la fabricación, el uso o la venta para la administración humana o veterinaria. El uso de formulaciones de la presente invención en la fabricación de medicamentos para uso en el tratamiento de una condición en la cual se requiere o se desea la recuperación de la función dopaminérgica, y métodos de tratamiento médico que comprenden la administración de una cantidad total terapéuticamente efectiva de al menos una preparación de la invención a un paciente que sufre de, o es susceptible a, una condición en la cual se requiere o desea la recuperación de la función dopaminérgica.

Referencias Alien y Earley 'Augmentation of the restless leg syndrome with carbidopa/levodopa. Sleep 19: 205-213, 1996. Alien y Earley, Restless leg syndrome: a review of clinical and pathophysiologic features. J Clin Neurophysiol 18: 128-147, 2001 Bara-Jimenez W et al., 2005. Effects of serotonin 5-HT1A agonist in advanced Parkinson's disease. Movement Disorders 20: 932-936; Bennett y Piercey, Pramipexole - a new dopamine agonist for the treatment of Parkinson's disease. J Neurol Sci 163: 25-31 , 1999. Bibbiani et al., 2001. Serotonin 5-HT A agonist improves motor complications in rodent and primate parkinsonian models. Neurology 57: 1829-1834; Blandini et al., 'Functional changes of the basal ganglia circuitry in Parkinson's disease'. Prog Neurobiol 62, 63-88, 2000. Chesson et al (1999) Practice parameters for the treatment of restless leg syndrome and periodic limb movement disorder. An American Academy of Sleep Medicine Report. Standards of Practice Committee of the American Academy of Sleep Medicine. Sleep 22: 961-968; Christoffersen y Meltzer, 1998. Reversal of haloperidol-induced extrapyramidal side effects in cebus monkeys by 8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin and its enantiomers. Neuropsychopharmacology 18: 399-402.

Earley y Alien (1996) Pergolide and carbidopa/levodopa treatment of the restless leg syndrome and periodic leg movements in sleep in a consecutive series of patients. Sleep 19: 801 -810. Feenstra et al., 2001 , "New 1-aryl-4-(Biarylmethylene)piperazines as potential atypical anti-psychotic agents with mixed dopamine D2- receptor- and serotonin 5-HT1A receptor affinities", Bioorg. Med. Chem. Lett.. 1 1 , 2345-2349. Feenstra et al., 2002, "New approaches in antipsychotics: design and synthesis of ligands binding to dopamine-D2 and serotonin 5-HT1A receptors, clinical candidates DU 127090 and SLV313", Druqs of the Future 2002, 27 (Suppl. A). Hening et al., (1986) Dyskinesias while awake and periodic movements in sleep in restless leg syndrome: treatment with opioids. Neurology 36: 1363-6 Hening et al., (1999) The treatment of restless leg syndrome and periodic limb movement disorder. An American Academy of Sleep Medicine Review. Sleep 22: 970-999 Hesselink et al., 2003, DU 127090, SLV308 and SLV318: characterization of a chemically related class of partial dopamine agonists with varying degrees of 5-HT1A agonism, Eur. J. Neurol. 10: S1 , 2151 , 2003a Hesselink et al., DU 127090, SLV308 and SLV318: characterization of a chemically related class of partial dopamine agonists with varying degrees of 5-HT1A agonism, Eur. J. Neurol. 10: S1 , 2151 , 2003b.

Hornykiewicz O (1966). Dopamine (3-hydroxytyramine) and brain function. Pharmacol Reviews, 18, 925-964. Jankovic, J., 'Natural course and limitations of levodopa therapy'. Neurology 43: S14-S17, 1993. Jenner P. Pharmacology of dopamine agonists in the treatment of Parkinson's disease. Neurology 26: S1 -8, 2002. Johnston, L.C., et al., Association between Intrinsic Activity and the Antiparkinsonian Effects of a Novel Dopamine D2 Agonist series in the 1-methyl-4-phenyl-1 ,2,3,6-terahydropyridine Treated Primate Model of Parkinson's Disease. Eur. J. Neurol. 10: S1 , 2158, 2003. Jost, W.H. et al., 'Efficacy and tolerability of Stalevo® in patients with Parkinson's disease experiencing wearing-off , Aktuelle Neurologie, 32, Suppl. 6, S318-S325, 2005. Kannari et al., Tandospirone cífrate, a selective 5-HT1A agonist, alleviates L-DOPA induced dyskinesia in patients with Parkinson's disease. No To Shinkei 54: 133-137, 2002. Lange K.W., et al. (1992). Terguride stimulates locomotor activity at 2 months but not 10 months after MPTP-treatment of common marmosets. Eur J of Pharmacology, 212, 247-52; Langston e Irwin (1986). MPTP: Current concepts and controversies. Clin Neuropharmacol 9, 485-507.

Langston et al,. (1984). MPTP-induced parkinsonism in humans and non-human primates-Clinical and experimental aspects. Acta Neurol Scand 70, 49-54). Lledó, A., 'Dopamine agonists: the treatment for Parkinson's disease in the XXI century? Parkinsonism Relat Disord 7, 51 -58, 2000. Lozano et al., New developments in understanding the etiology of Parkinson 's disease and in its treatment. Curr Opin Neurobiol 8: 783-90, 1998. Mealy, N.E., et al., 'Bifeprunox mesylate", Drugs of the Future, 29(9), 938, 2004. Olanow et al, 2004, Multicenter, open label, trial of sarizotan in Parkinson disease patients with levodopa-indiced dyskinesias (the SPLENDID Study). Clin Neuropharmacol 27: 58-62; Pearce, et al., De Novo Administration of Ropinirole and Bromocriptine Induces Less Dyskinesia than L-DOPA in the MPTP-treated Common Marmoset. Mov Dis, Mar, 13(2), 234-41 , 1998 Pollmacher y Schulz, 'Periodic leg movements (PLM): their relationship to sleep stages. Sleep 16: 572-577, 1993 Rascol et al., A five-year study of the incidence of dyskinesia in patients with early Parkinson's disease who were treated with ropinirole or levodopa. N Engl J Med 342: 1484-1491 , 2000 Van Vliet et al., 2000, "DU 127090: a highly potent, atypical dopamine receptor ligand", Journal of the European College of Neuropsychopharmacology (ECNP), 10(3), S294, 2000. WO 97/36893 WO 2007/023141

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1 .- Una preparación de combinación, que comprende bifeprunox o su N-óxido Bifeprunox Bifeprunox-N-óxido o sales farmacológicamente aceptables de estos compuestos, y (ii) L-DOPA o sales farmacológicamente aceptables del mismo, para el uso simultáneo, separado o secuencial en terapia de trastornos que requieren la recuperación de la función dopaminérgica.

2. - La preparación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende un inhibidor de descarboxilasa.

3. - La preparación de conformidad con la reivindicación 1 ó reivindicación 2, caracterizada además porque comprende adicionalmente un inhibidor de COMT.

4. - La preparación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 ó 3, caracterizada además porque comprende adicionalmente un inhibidor de MAO-B.

5. - El uso de una preparación de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de trastornos que requieren la recuperación de la función dopaminérgica.

6. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 5, en donde dicho trastorno es la enfermedad de Parkinson.

7.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 5, en donde dicho trastorno es el síndrome de las piernas inquietas.

8. - Una composición farmacéutica que comprende, además de un excipiente farmacéuticamente aceptable y/o al menos una sustancia auxiliar farmacéuticamente aceptable, una cantidad farmacológicamente activa de una preparación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, como ingredientes activos.

9. - El uso de bifeprunox o su N-óxido o una sal farmacológicamente aceptable de los mismos, y una cantidad de L-DOPA, para la fabricación de un medicamento útil para tratar la enfermedad de Parkinson o el síndrome de las piernas inquietas en un paciente humano o animal, en donde dicho bifeprunox o su N-óxido o su sal farmacéuticamente aceptable y L-DOPA se adaptan para ser administrares en forma simultánea, separada o secuencial.

10.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 9, en donde adicionalmente una cantidad de un inhibidor de descarboxilasa y/o un inhibidor de COMT y/o un inhibidor de MAO-B se adapta para ser administrable. 1 1 .- El uso de bifeprunox o su N-óxido, para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento del síndrome de las piernas inquietas. 12.- Bifeprunox o su N-óxido para uso en el tratamiento del síndrome de las piernas inquietas.