SA07280317B1 - مستحضرات توليفية تشتمل على slv308 وl – dopa - Google Patents

Abstract

الملخـــص: يتعلق الاختراع الحالي باستخدام مستحضر توليفي من SLV308 أو أكسيد N منه، أو الأملاح المقبولة صيدلانياً من تلك المركبات:أكسيد N من SLV308 SLV308 و L DOPA، للاستخدام المتزامن، أو المستقل، أو المتتابع، في علاج الاضطرابات التي تتطلب استعادة الوظيفة دوبامينية التأثير، وبصفة خاصة مرض باركنسون ومتلازمة تململ الأرجل.

Description

د 7 مستحضرات توليفية تشتمل على 817308 و ‎L-DOPA‏ ‎Combination preparations comprising 51/1308 and L-DOPA‏ لوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع ‎Ja)‏ باستخدام مستحضر توليفي من 517308 أو أكسيد - ‎aie N‏ أو الأملاح المقبولة صيدلانياً من تلك المركبات: ‎I |‏ ‎HNO HN A‏ ‎ST - CH,‏ ل - ‎IH N—CH, 7 ON‏ ‎NS —_ ARS 0‏ ° أكسيد — ‎N‏ من ‎SLV308 SLV308‏ ‎DOPA‏ -.1؛ للاستخدام المتزامن؛ أو المستقل؛ أو المتتابع». في علاج الاضطرابات التي تتطلب استعادة الوظيفة دوبامينية التأثير؛ وبصفة خاصة مرض باركنسون ومتلازمة تململ الأرجل. ‎Jia‏ الارتعاش الدائم في الأيدي والأرجل؛ وحركة الجسم التي تصبح ‎Laps‏ أصعب وأبطأ ‎canals‏ وتعبيرات الوجه التي تشبه القناع؛ ‎Label‏ تمت ملاحظتها خلال التاريخ البشري. وفي ‎Yo‏ عام ‎YAYY‏ قام ‎James Parkinson‏ بوصف هذه المجموعة من | لأعراض على أنها "شلل رعاش" وبعد فترة وجيزة من هذا التوقيت تمت تسمية المرض باسم الطبيب الذي قام بتوصيفه لأول مرة. ويشتمل السبب المؤدي إلى مرض باركنسون على تدمير الخلايا العصبية في المادة السوداء؛ الجزء ا من المخ المسئول عن حركة العضلات. ويؤدي ففد حوائي 77850 من الدوبامين المخططي في ‎YEAY‏

دا

مرض باركنسون إلى ظهور أعراض رئيسية ‎ued‏ في تعذر الحركة ‎Jalally‏ وبطء الحركة )1966 ,<©1007106]. ويعاني المرضى من مشاكل بدء الحركة ومن عدم الثبات في وضع

معين ونقص التناسق. ولقد بني العلاج الدوائي الحالي لمرض باركنسون على استعادة الوظيفة دوبامينية التأثير ‎(Blanding, 2000; 11606, 2000) ©‏ والدوبامين لا يعبر حاجز الدم في المخ ولهذا لا يمكن استخدامه في علاج مرض باركنسونء ويتم استخدام المادة المنتجة المباشرة ل ‎L-DOPA‏ ‏(المتشاكل ‎{ped‏ التدوير ل ؛ ؛- داى هيدروكسي فينيل ألانين؛ يشار إليه ‎Lad‏ باسم ليفودويا) بدلاً من الدوبامين؛ لأنه ينفذ إلى المخ حيث يتم هناك نزع مجموعة الكربوكسيل منه ليتحول إلى ض الدوبامين. ولكن الليفودوبا يتم نزع مجموعة الكربوكسيل منه أيضاً في الأنسجة الطرفية. ولهذا فإن ‎٠‏ جزءٍ صغير من الليفودوبا الذي يُعطى للمريضء ينتقل إلى المخ. ويقوم مركب الكربيدوبا بتثبيط نزع مجموعة الكربوكسيل من الليفودوبا الطرفي ولكن هو نفسه لا يمكنه عبور حاجز الدم في المخ؛ كما أن ليس له تأثير على تأيض الليفودويا في المخ. وتعتبر التوليفة المكونة من الكربيدوبا والليفودوبا هي العلاج الأكثر فعالية بالنسبة لأعراض مرض باركنسون. ومع ذلك؛ تظهر هناك بعض القيود في خلال سنتين إلى خمس سنوات من بدء العلاج. فعندما يتقدم المرض؛ تصبح الاستفادة من كل ‎Vo‏ جرعة من الجرعات أقصر (التناقص التدريجي ‎(LSBU‏ وبعض المرضى تتأرجح حالتهم بشكل غير متوقع بين القدرة على الحركة وعدم القدرة على الحركة ("وجود التأثير وزواله"). ‎sales‏ ما تكون فترات "التأثير" مصحوبة بتركيزات مرتفعة لليفودوبا في البلازما وغالباً ما تتضمن حركات لا إرادية غير عادية؛ أي؛ اختلال الحركة. أما فترات "عدم وجود ‎"HAY‏ فتكون مصحوبة بانخفاض مستوى الليفودوبا في البلازما وبنوبات من بطء الحركة )2000 ‎(Jankovic, 1993; Rascol,‏ وهذا قد شجع

الأطباء المعالجين على تأخير بدء العلاج باستخدام 1-0078 حيث ‎fay‏ العلاج أولاً باستخدام عوامل مساعدة دوبامينية التأثير. وبالرغم من ذلك؛ فاستخدام العوامل المساعدة لمستقبل الدوبامين بأكملها ‎Jie‏ أبومورفين أو برومو كريبتين أو ليسوريد أو بيرجيوليد أو براميبيكسول أو روبينيرول» له حدود أيضاً. فهي تؤدي إلى © اختلال الحركة؛ وتحث على ظهور أعراض تشبه أعراض الذهان بما في ذلك الهلوسة وانخفاض الضغط الانتصابي والنعاس وآثار جانبية أخرى )1999 ‎(Lozano, 1998, Bennett,‏ ولقد اقترح أنه يمكن التغلب على هذه الأعراض باستخدام عوامل مساعدة جزئية لمستقبل الدوبامين ‎Dos‏ (أي المركبات التي لا تقوم بتنشيط مستقبلات الدوبامين 5:5 إلى الحد الأقصى) (2002 <72::::2). ومن الناحية الافتراضية فإن هذه المركبات سوف تكون قادرة على تنشيط مستقبلات الدوبامين ‎Das‏ ‎٠‏ عندما تكون النغمة دوبامينية التأثير منخفضة؛ بينما تكون قادرة على مقاومة التتشيط المفرط لمستقبل الدوبامين 12 عندما تكون النغمة دوبامينية التأثير مرتفعة؛ مما يؤدي إلى 'ثبات الإرسال دوباميني التأثير في المخ )2002 ‎(Jenner,‏ ‏وقد تساعد العوامل المساعدة للمستقبل م,5-111 على تخفيف ظهور اختلال الحركة ‎Cua‏ يقوم ‎Jalal‏ المساعد م,5-117 المتمثل في تاندوسبيرون بتقليل اختلال الحركة لدى المرضى المصابين ‎VO‏ بمرض باركنسون الذين يعالّجون ب ‎(Kannari, 2002) L-DOPA‏ والآثار الجانبية خارج الهرمية المستحثة بواسطة هالوبيريدول في الأوليّات )1998 ‎٠ (Christoffersen,‏ وحديثاً جداً تم ترجيح أن ساريزوتان» وهو عامل مساعد ‎S-HT 1a‏ والمركب الترابطي لمستقبل الدوبامين يمكنهما تخفيف أعراض الاختلال الحركي )2001 ‎-(Olanow, 2004; Bara-Jimenez, 2005; Bibbiani,‏ ويمكن أن يكون وجود العامل المساعد 4 ‎S-HT‏ مفيداً بالنسبة للتأثيرات العلاجية التي يحدثها العامل المساعد ‎Yo‏ الجزئي للمستقيل ‎-(Johnston, 2003) Dy‏ ‎YEAY‏

‎<a,‏ ظهرت مستحضرات توليفة مختلفة تشتمل على م1008 وواحد أو أكثر من مثبطات الانزيم الأخرى. ومن التوليفات المعروفة جيداً نجد ‎[L-DOPA‏ كربيدويا (متل/ ‎Ls «(Sinemet®‏ ‎[DOPA‏ بنزيرازيد (مثل» ‎«(Madopar®‏ و ‎[Lean / T-DOPA‏ إنتاكابون (مثل» ‎Stalevo®, (Jost,‏ ‎aa Bang (2005)‏ تم ترجيح استخدام مثبطات إنزيم كاتيكولامين - 0- ميثيل ‎heals‏

‎(COMT) ©‏ مثل تولكابون وايتاكابون؛ كعلاج مساعد ل ‎(L-DOAP‏ وهذه المركبات تساعد على زيادة فترة نصف ‎L-DOAP 1 jell‏ في البلازماء بدون أن تقوم بشكل ملحوظ بزيادة ‎Cone‏ وبناءً على

‏هذاء فهي تقوم بتقليل فترة التناقص التدريجي للتأثير ولكنها تميل لزيادة كثافة الآثار الجانبية للجرعة القصوى بما في ذلك الاختلال الحركي الناتج عن الجرعة القصوى. ويبدو أن تولكابون يقوم بإحداث سمية واضحة في الكبد وبنسبة صغيرة لدى المرضى. وهناك استراتيجية أخرى تهدف إلى

‎٠‏ إبطاء تأيض الدوبامين عند استخدام مثبطات إنزيم الاكسيداز - ‎B‏ أحادي الأمين ‎(MAO-B)‏ في توليفة مع ‎.L-DOPA‏ إلا أن؛ إعطاء ‎MAO‏ للمرضى يكون مصحيوباً بعدد من الآثار الجانبية المسببة للوهن مما يحد من استخدامه. وهذه الآثار تشمل؛ على سبيل ‎(Jha‏ الغثيان» والذوار, والترنج الخفيف»؛ والإغماء» وألم في البطن» والارتباك؛ والهذيان» وجفاف ‎call‏ والأحلام الحية؛ واختلال الحركة؛ والصداع. وهناك سمة للمستحضرات التوليفية تتمتل في أنها تتواجد في صورة

‎٠‏ توليفات جرعة مختلفة؛ وذلك أثناء فترةٍ تواجد المرض فإنه عادة ما تكون هناك ضرورةٍ لاستخدام جرعات أكبر من ل ‎L-DOAP‏ للحفاظ على الأعراض تحث السيطرة. والمستحضرات التوليفية التي

‏تكون في صورة أقراص تحتوي على كميات محددة من العقاقير؛ تعتبر سهلة الاستعمال؛ ولكنها في

‏نفس الوقت توفر مرونة محدودة. وكتوضيح لحقيقة أن التوليفات الثابتة ليست مفيدة في جميع الأحوال؛ على سبيل المثال؛ يمكن ذكر استخدام المثبط ‎MAO-B‏ الانتقائي المتمتل في سيليجنين

‎٠‏ في علاج مرض باركنسون. وفي المرحلة المبكرة للمرض؛ قد يتم إعطاء السيليجنين في صورة ‎YEAY‏

‎١ -‏ علاج أحادي: حيث أن المركب سوف يعمل على إبطاء تأيض الدوبامين داخلي المنشأ بدرجة تكفي للحفاظ على الأعراض في الحدود المحملة. وفي المراحل المتأخرة للمرض؛ يمكن أن يصبح استخدام 1707/8 ضرورياً. ‎Ladies‏ تبدأ فعالية ‎L-DOPA‏ تتضاءل تدريجياً؛ فعادة ما يتمثل الحل الأول لهذه المشكلة في استخدام مثبط لإنزيم ديكربوكسيلاز ‎Jie‏ كربيدوبا (أنظر أعلاه)؛ وعندما © يصبح هذا غير كاف ‎laf‏ فإن العلاج المشترك باستخدام سيليجنين سوف يساعد على استعادة فعالية ‎L-DOPA‏ وذلك عن طريق تقليلي تكسير الدوبامين المتولد من ال 1-0017/8. وهكذاء عند التطبيق العملي يتم إعطاء ‎L-DOPA‏ وسيليجنين في صورة مستحضرات مستقلة قد يتم إعطاؤها بالتزامن أو بالتتابع.

‏ويبدو الضحايا المتأثرين بشدة بمتلازمة تململ الأرجل ‎RLS)‏ تسمى أيضاً بمتلازمة 868014)؛ ‎ge ٠‏ الناحية الظاهرية غير قادرين على البقاء جالسين أو حتى على الوقوف. وتصبح الأنشطة التي تحتاج إلى الحفاظ على السكون الحركي والتنبيه المعرفي المحدود؛ ‎Nie‏ عند الانتقال واستقلال مركبة ما (سيارة» ‎le‏ قطارء إلخ) أو حضور اجتماعات؛ أو محاضرات؛ أو أفلام ومرحيات؛ أو

‏أية فعاليات تستغرق زمناً ‎Ssh‏ صعبة إن لم تكن مستحيلة. ونتيجة التعذيب الناجم عن هذه الأحساسات التي تصبح أشد قسوة أثناء الليل؛ فإن مرضى ‎RLS‏ يجدون النوم يبدو مستحيلاً؛ علاوة ‎٠‏ على التأثير السلبي على نوعية حياتهم. والإلحاح على الحركة؛ الذي يتزايد خلال فترات الراحة؛ يمكن أن يتبدد تماماً بالحركة؛ ‎Jie‏ المشي. ومع ذلك؛ فبمجرد توقف التحرك؛ تعود الأعراض بكثافة أعلى. وإذا أجبر المريض ب ‎RLS‏ على أن يبقى مستلقياً؛ فإن الأعراض سوف تستمر في التنامي ‎Jie‏ ما يحدث لنابض محمّل وعاجلاً أو ‎Sal‏ سوف تتحرك الأرجل حركة لا ‎Anh)‏ وتخف الأعراض في الحال. ويمكن ملاحظة الحركات المتزنة أو شبه المتزنة للأرجل إذا حاول المريض ‎٠‏ أن يبقى مستلقياً )1993 ,201756860). ويشار إلى هذه الحركات بالاختلال الحركي - أثناء - ‎YEAY‏ ov o-

اليقظة ‎(Hering, 1986) (DWA)‏ أو بشكل ‎SST‏ شيوعاً تسمى؛ حركات الأطراف الدورية - أثناء - اليقظة (014177). ومن الناحية الأكلينيكية؛ يمكن تشخيص المرض على أنه ‎RES‏ إذا تحققت أربعة معايير تشخيصية: ‎)١(‏ وجود إحساس بالإلحاح على تحريك الأطراف (عادة الأرجل)؛ (7) التململ الحركي لتقليل هذه الإحساسات؛ (7) عند الراحة؛ تعود الأعرارض أو تصبح أسوأ مما © كانت؛ و )£( التغير اليومي الملحوظ في ظهور أو خطورة أعراض ‎RLS‏ أي ‎eof‏ الأعراض

تصبح ‎Toul‏ في المساء وأثناء الليل )2001 ‎(Allen,‏ ‏ولقد تنوعت العلاجات الحالية لمرض ‎RES‏ وأصبحت نوعاً من العذاب وذات آثار جانبية غير مرغوب فيها. ولقد اشتملت العلاجات على إعطاء عوامل مساعدة للدوبامين» وعوامل مساعدة أخرى دوبامينية ‎«OEM‏ ومركبات بنزو دايازيبين» ومستحضرات الأفيون؛ والعوامل المضادة للتشنج. ‎٠‏ وفي الحالات التي ينتج فيها مرض ‎RLS‏ من حالة ثانوية؛ ‎Bia‏ الحمل؛ أو مرض كلوي في مرحلته المتأخرة؛ أو العلاج باستخدام إريثروبواتين» أو نقص الحديد؛ فإن زوال الحالة؛ ‎Jia‏ وضع المولود؛ العلاج باستخدام مكمل تقليدي للحديد؛ يمكن أن يقلل أو يزيل الأعراض؛ في بعض الحالات على الأقل )2001 ‎.(dllen,‏ ومع ذلك؛ فإن ‎RLS‏ الناتج عن حالات غير ثانوية ‎RLS)‏ "التلقائي')؛ يمتل تحدياً أكبر للعلاج. وعموماً ما توفر العوامل دوبامينية التأثير مثل ليفودوبا علاجاً مبدئياً فعالاً؛ ‎VO‏ ولكن مع الاستخدام المستمرء ويمكن تحمل وتخفيف الأعراض في نسبة تصل إلى حوالي 7850 من مرضى ‎¢(Allen, 1996) RLS‏ وهذا التعقيد شائع أيضاً بالنسبة للعوامل المساعدة للدوبامين ‎(Earley, 1996)‏ أما البدائل ‎ay od)‏ مركبات بنزو دايايزيبين» ومستحضرات الأفيون؛ والعوامل المضادة للتشنج فليست منتظمة المفعول مثل العوامل دوبامينية التأثير ) ;1999 ‎Chesson,‏ ‎.(Hening, 1999‏ وبرغم الاختلاف في أسلوب تناولهم للعلاج؛ فإن نسبة تتراوح من ‎١١‏ إلى ‎77١‏

ام من المرضى يجدون أن جميع الأدوية غير كافية وذلك بسبب آثارها السلبية المعاكسة وفائدتها العلاجية المحدودة. 0 0 ‎HIN A,‏ وحن ‎IAM) —CH, IH) 2‏ نم“ ما /— نم“ نبت أكسيد — ‎N‏ من ‎SLV308 SLV308‏ © و ‎<SLV308‏ مونو هيدروكلوريد = [4 - ميثيل ‎-١-‏ ببرازينيل] ‎(HY) Y=‏ — بنزوكسازولون» يرتبط بالمستقبلات الشبيهة بالدوبامين ‎Dy‏ والمستقبلات م,5-111. وهو يعتبر عامل مساعد جزثي عند مستقبلات الدوبامين م وعامل مساعد كامل عند مستقبلات السروتونين ‎5-HT a‏ وعند مستقبلات الدوبامين ‎Dy‏ البشرية المستنسخة؛ فإن 517308 يعمل كعامل مساعد فعال ولكن ‎Lisa‏ ‏للمستقبل ‎Dy‏ (وو150م = ‎«A‏ و ‎pA;‏ = 8.4) بنسبة فعالية تبلغ ‎785٠0‏ عند تجمع ‎CAMP‏ المستحث - بواسطة فورسكولين. وعند مستقبلات الدويامين و البشرية الناتجة عن عودة الارتباط الجيني؛ فإن 8 يعمل كعامل مساعد جزئي على حث ارتباط ‎[PSIGTPYS‏ (771 من حثه للدوبامين)؛ ويكون له درجة فعالية أكبر مقارنة بكوينبيرول ‎pECso)‏ = 1.7) ويعمل كعامل مضاد لحث الدوبامين على ربط ‎pA;) [PSIGTPYS‏ = 3( ويعمل 51.7308 كعامل مساعد كامل للمستقبل -5 ‎HTia‏ على تجمع ‎cAMP‏ المستحث بواسطة فورسكولين عند المستقبلات ‎S-HT a‏ البشرية ‎٠‏ المستنسخة (مو286م = 1.1( المشابهة للعامل المساعد للمستقبل م5-1111» ‎-8-OH-DPAT‏ وفي شرائح مأخوذة من مخطط جرذ فإن تركيز 51.7308 يعمل على اضمحلال تجمع ‎CAMP‏ المستحث بواسطة فورسكولين على نحو مستقل؛ كما هو معبر عنه بالنسبة للعامل المساعد لمستقبل

الدوبامين 5:. ويعمل 81,7308 كعامل مضاد للتأثير المثبط لكوينبيرول على إطلاق الدوبامين ‎PH]‏ المستحث بواسطة ‎pA) KF‏ = #.8) من الشرائح المأخوذة من مخطط جرذ. وفي نفس النموذج؛ فإن استخدام العامل المساعد الجزئي, للمستقبل ‎Dy‏ أظهر درجة تضاد أكبر في وجود الكوينبيرول ‎)٠٠١١ = pAy)‏ المشابهة لهالو بيريدول المضاد للمستقبل ‎(3.Y = pA;) Dy‏ ولكن © أقل من 517308 (يهم = 8.5). الخلاصة؛ أن 81,7308 يجمع بين كونه عامل مساعد جزئي عالي الفعالية عند مستقبلات الدوبامين ‎Dopp‏ (يعمل كمثبت للدوبامين) مع عامل مساعد كامل منخفض الفعالية لمستقبل السيروتونين م:5-111. (الطلب الدولي 00/29397 ‎Feenstra, WO‏ ‎Johnston, 200195: Hesselink, 2001, 2003, McCreary, 2001, 200664 3‏ :2001). وفي الطلب الدولي 2007/023141 ‎cWO‏ تم الكشف عن أنه في الجسم الحي فإن الأكسيد ‎Ne‏ من

‎SLV308 ٠‏ يتحول بسرعة إلى ‎(SLV308‏ وبالتالي يعمل "كعقار أولي". الوصف العام للاختراع يهدف الاختراع الحالي إلى تطوير علاج فعال ‎(L-DOPA Jie‏ ولكن بدون آثارهِ الجانبية: وتحديداً بدون وجود السمة المميزة له المتمثلة في "وجود وعدم وجود التأثير”؛ مما يتسبب في اختلال الحركة أثناء فترات "وجود التأثير"» والتطورات الهامة في بطء الحركة أثناء فترات "عدم وجود التأثير".

‎MPTP ‏وبشكل مثير للدهشة؛ في الدراسات التي أجريت على قرود أمريكية صغيرة تعالج بواسطة‎ ٠ 1- ‏على نموذج حيواني يشمل قيمة متوقعة لمرض باركنسون؛ وجد أن العلاج المشترك باستخدام‎ ‏تمت ملاحظته عقب‎ Lay ‏من القيمة القصوى للنشاط التحركي مقارنة‎ JB ‏قد‎ SLV308 ‏و‎ DOPA ‏بمفرده» بحيث لم يلاحظ النشاط المفرط. ولقد زادت فترةٍ النشاط 'فترة التأثير"‎ L-DOPA ‏إعطائه‎ ‎.SLV308 ‏بإعطائه بالاشتراك مع‎ L-DOPA ‏عقب إعطاء‎

‎YEAY

— Ne ‏ويتمثل موضوع البحث الخاص الاختراع في مستحضرات توليفية تشتمل على 81,7308 أو أكسيد‎ ‏مثبط لإنزيم‎ (lial (L-DOPA ‏أو أملاحه؛ وهيدراته؛ وذواباته المقبولة صيدلانياً؛ و‎ casa 1 ‏للاستخدام‎ (MAO-B ‏اختيارياً؛ متبط ل‎ gf ‏و/‎ «COMT ‏ديكريوكسيلاز و/ أو اختيارياً؛ مشبط ل‎ ‏المتزامن أو المستقل أو المتتابع في علاج الاضطرابات التي تتطلب استعادة الوظيفة دوبامينية‎ ‏التأثير؛ وتحديداً مرض باركنسون ومتلازمة تململ الأرجل".‎ © ‏منه؛ 'عقار أولي" حقيقي؛ في الحالات التي‎ N ‏ويتعلق الاختراع باستخدام 5117308 أو أكسيد‎ ‏في الاختلال الحركي؛ أو يمكن التنبؤ بأنه قد يتسبب في الاختلال الحركي.‎ L-DOPA ‏تتسبب فيها‎ ‏كعامل مساعد جزئي‎ alee ‏هذه الحالات؛ فإن التأثيرات الدوائية المحددة للمركب؛ مثل؛‎ Jie ‏وفي‎ ‏وكذلك عمله كعامل مساعد كامل على مستقبلات‎ «Ds ‏والدوبامين‎ D, ‏على مستقبلات الدوبامين‎

L- ‏السيروتونين 1 5-1 3 تؤدي إلى منع | لاختلال الحركي بدون تقليل التأثير العلادجي خاصة‎ Ye .DOPA : ‏لاختراع الحالي بصيغ صيدلانية؛ تشتمل على‎ ١ ‏ويتعلق‎ ‏817308؛ أو أكسيد 11 منه؛ أو أملاحه وهيدراته وذواباته المقبولة دوائياً؛ و:‎ )١( ‏في خليط مع مادة مساعدة أو مخففة أو حاملة مقبولة صيدلانياً.‎ L-DOPA (Y ) ‏وتتعلق سمة أخرى للاختراع الحالي بمجموعات من الأجزاء التي تتضمن:‎ ٠ ‏أو أملاحه وهيدراته وذواباته لمقبولة‎ cate N ‏وعاء يحتوي على 81.7308؛ أو أكسيد‎ )١( ‏دوائياً ؛ واختيارياً في خليط مع مادة مساعدة أو مخففة أو حاملة مقبولة صيدلانياً؛ و:‎

YEAY

‎١١ -‏ ‎Y )‏ وها ءِ يحتوي على ‎L-DOPA‏ واختيارياً مع مادة مساعدة أو مخففة أو حاملة مقبولة صيد لانياًء و: () تعليمات الإعطاء المتتابع أو المستقل أو المتزامن لكل من ‎SLV308‏ و ‎«(L-DOPA‏ ‏لمريض في حاجة لهذا العلاج. © وطبقاً لسمة أخرى للاختراع؛ تم تقديم طريقة لتصنيع مجموعة مكونة من أجزاء كما سبق تعريفها عاليه حيث تتضمن هذه الطريقة الجمع بين المكون ) ‎١‏ ( كما سبق تعريفه ‎calle‏ مع المكون ) ‎oY‏ ‏كما سبق تعريفه ‎candle‏ بحيث يكون المكونان مناسبين للإعطا مع بعضهما البعض. ويتضمن الجمع بين المكونينء؛ وهذا يشمل المكونين ) ‎١‏ ( و ) ‎(Y‏ الآتي: ‎)١(‏ توفيرهما كصيغ مستقلة (أي كل منهما منفصلة عن الأخرى)؛ حيث يتم الجمع بينهما ‎Ve‏ بعد ذلك لاستخدامهما مع بعضهما البعض في العلاج التوليفي؛ أو ‎(Y)‏ تتم تعبئتهما وتقديمهما سوياً في صورة مكونات مستقلة 'لعبوة توليفية" من أجل وتتعلق سمة أخرى أيضاً للاختراع بطرق لعلاج مريض يعاني من؛ أو عرضة للإصابة بحالة تكون فيها استعادة الوظيفة دوبامينية التأثير مطلوبة أو مرغوباً فيها؛ وهذه الطريقة تتضمن إعطاء ‎٠‏ المريض كمية ‎Alen)‏ فعالة علاجياً من: 0( 8 أو أكسيد ‎casa N‏ أو أملاحه وهيدراته وذواباته لمقبولة دوائياًء واختيارياً في خليط مع مادة مساعدة أو مخففة أو حاملة مقبولة صيدلانياً؛ بالاشتراك ‎Hon‏

‎VY —‏ ‎(L-DOPA 0‏ واختيارياً في خليط مع مادة مساعدة أو مخففة أو حاملة مقبولة ‎Ala‏ لانياً . وتتعلق سمة أخرى أيضاً للاختراع باستخدام الصيغ الصيدلانية التي تشتمل على: )0 8 ؛ أو أكسيد ‎cae N‏ أو أملاحه وهيدراته وذواباته لمقبولة دوائياً؛ و: ‎(L-DOPA M °‏ واختيارياً في خليط مع مادة مساعدة أو مخففة أو حاملة مقبولة ‎(LV aa‏ في تصنيع دواء لعلاج هالة تكون فيها استعادة الوظيفة دوبامينية التأثير مطلوبة أو مرغوباً فيها. تعريفات ) ‎All‏ مثبطات إنزيم ديكربوكسيلاز هي كربيدوبا وبنزيرازيد. وأمثلة مثبطات إنزيم كاتيول أمين - 0 ‎٠‏ - ميثيل ترانسفيراز ‎(COMT)‏ هي: إنتاكابون؛ ونيتيكابون؛ وتولكابون؛ وتشتمل مثبطات إنزيم أكسيداز - ‎B‏ أحادي الأمين ‎(MAO-B)‏ على: ديبربنيل؛ و (-) - ديبربنيل (سيليجين)» وديس ‎fis‏ ديبربنيل» و 17 = بروبارجيل ‎(R) -١-‏ - أمينو إندان (راسالجين)؛ وفينيلزين (نارديل)؛ وترانيل - سيبرومين (بارنات)»؛ و 0073466؛ وفيورازوليدون؛ وأيزوكربوكسازيد؛ وبارجيلين؛ وميثيكلو ثيازيد؛ وبروكربازين. ‎VO‏ ولتوفير وصف أكثر ‎efile)‏ فإن بعض التعبيرات الكمية الموضحة في هذه الوثيقة لا تتماشى مع المصطلح "حوالي". ترجى الإشارة إلى أنه سواء أكان مصطلح "حوالي" مستخدمًا بوضوح ‎al‏ لا فإن كل كمية موضحة في هذه الوثيقة تشير إلى القيمة الفعلية المحددة؛ كما أنها تشير إلى النسبة ‎YEAY‏

١#“ ‏يتم استنتاجها وفقًا للمهارة العادية في المجال؛ بما في ذلك‎ Ally ‏التقريبية من هذه القيمة المحددة‎ ‏النسبة التقريبية الناتجة عن حالات تجريبية و/أو قياسية لهذه القيمة المحددة.‎ ‏على مدار هذه الوثيقة وعناصر الحماية الخاصة بهاء؛ لا يقصد من مصطلح 'يشتمل على"‎ ‏ومشتقاته استبعاد مواد إضافة أو مكونات أو أعداد صحيحة أو خطوات أخرى.‎ ‏يشتمل مصطلح 'تركيبة" كما هو مستخدم في هذه الوثيقة على منتج يشتمل على مكونات محددة‎ © ‏وكذلك أي منتج ينتج - سواء بصورةٍ مباشرة أو غير مباشرة - عن‎ (Bans ‏بكميات أو نسب محددة‎ ‏يتعلق بالتركيبات الصيدلانية؛. يشتمل هذا المصطلح‎ Lads ‏خلط مكونات محددة بكميات محددة.‎ ‏على مركب يشتمل على مكون فعال واحد أو أكثرء ومادة حاملة اختيارية تشتمل على مكونات‎ ‏خاملة؛ وكذلك أي منتج ينتج - بصورة مباشرة أو غير مباشرة - من جمع أو تعقيد أو تكتل أي‎ ‏مكونين أو أكثر من المكونات؛ أو من فصل واحد أو أكثر من المكونات؛ أو من أنواع أخرى من‎ ٠ ‏التفاعلات التي تتم لواحد أو أكثر من المكونات. وبوجه عام؛ يتم تحضير تركيبات صيدلانية‎ ‏بالجمع بصورة منتظمة ووثيقة بين المكون الفعال ومادة حاملة سائلة أو مادة حاملة صلبة مقسمة‎ ‏إلى قطع دقيقة أو كلتيهماء ثم - عند الضرورة - تشكيل المنتج إلى الصيغة المرجوة. تتضمن‎ ‏التركيبة الصيدلانية كمية كافية من المركب الفعال لإنتاج التأثير المرجو عند تقدم حالة الأمراض.‎ ‏وهكذاء تشتمل التركيبات الصيدلانية التي يتناولها الاختراع الحالي على أية تركيبة يتم تحضيرها‎ ٠ ‏بخلط مركب يتتاوله الاختراع الحالي ومادة حاملة مقبولة صيدلانيًا. ويقصد بتعبير "مقبولة‎ ‏صيدلانياً” أن المادة الحاملة أو المخففة أو السواغ لابد وأن تكون متناغمة مع المكونات الأخرى‎ ‏للصيغة ولا تضر من يتلقاها.‎

١4

وفي سياق هذا الطلب؛ يشتمل مصطلح 'مستحضر توليفي" توليفتين صحيحتين؛ مما يعني 8 وأدوية أخرى يتم خلطها فيزيائيًا في مستحضر ‎Jie daly‏ قرص أو مائع حقن؛ وكذلك مصطلح "أجزاء الأطقم العلاجية”؛ فهو بشتمل على ‎SLV308‏ و ‎L-DOPA‏ في صور جرعات منفصلة؛ مع تعليمات الاستخدام؛ وبشكل اختياري مع سبل أخرى لتسهيل الالتزام بإعطاء المركبات © التي يتكون منها الدواء؛ ‎Jia‏ بوضع علامة أو رسومات. ومع التوليفات الصحيحة.؛ يكون العلاج بالعقاقير متزامنًا. ويمكن إعطاء محتويات "أجزاء الأطقم العلاجية' إما بصورة متزامنة أو عند فترات زمنية مختلفة. يعتمد إعطاء العلاج إما بصورة متزامنة أو متعاقبة على خواص الأدوية الأخرى المستخدمة؛ المتمثلة في بدء وطول مدة المفعول؛ ومستويات البلازماء والتنقية؛ وما إلى ذلك وكذلك

على المرض وأية مرحلة هو ‎ed‏ وصفات المريض. ‎٠‏ وسوف تعتمد الجرعة التي سيتم إعطاؤها من التركيبة على الدلائل المتعلقة بالمرض؛ وعمر ووزن ونوع (ذكر/ أنثى) المريض؛ ويمكن تحديدها بواسطة طبيب مختص. ويفضل أن تتراوح الجرعة من )00 مجم/ كجم إلى ‎٠١‏ مجم/ كجم. وسوف تختلف الجرعة النمطية اليومية من المكونات الفعالة وتتغير في نطاق واسع وسوف تعتمد على عوامل مختلفة ‎Jie‏ الدلائل ذات الصلة بالمرض؛ وعمر ووزن ونوع (ذكر/ أنثى) ‎compa)‏ ويمكن تحديدها بواسطة طبيب مختص. وبصفة عامة؛ فإن ‎YO‏ الجرعات التي تعطى عن طريق الفم وعن طريق الحقن سوف تتراوح من بين ‎١.١‏ إلى ‎٠٠٠١‏

مجم يوميًا من إجمالي المكونات الفعالة.

ويشير تعبير "كمية فعالة علاجيًا" كما هو مستخدم في هذا الطلب إلى كمية من عامل علاجي يستخدم لعلاج حالة يمكن علاجها عن طريق إعطاء المريض تركيبة خاصة بالاختراع. وتلك الكمية عبارة عن الكمية الكافية لإحداث استجابة علاجية أو مسكنة ومخففة للمرض»؛ يمكن رصدها ‎٠‏ في نظام نسيجي حيواني أو بشري. وقد يشتمل ‎il‏ على سبيل ‎JU‏ على علاج التي ورد ‎YEAY‏

“ve ‏ذكرها في هذا الطلب. وسوف تعتمد الكمية الدقيقة الفعالة بالنسبة لمريض على حجم المريض‎ ‏وصحته العامة؛ وعلى طبيعته ومدى خطورة الحالة المراد علاجهاء وعلى ما ينصح به الطبيب‎ ‏المعالج (أو الباحث) أو الطبيب البيطريء أو الطبيب المختص بالعلاج؛ أو أي مختص آخر)؛‎ ‏على هذاء ليس من المفيد أن يتم‎ Bly ‏العلاجات؛ أو توليفات العلاج؛ التي تختار للإعطاء.‎ ey ‏تحديد كمية فعالة بالضبط» بصورة مسبقة.‎ © ‏يشير مصطلح "ملح مقبول صيدلانيً" إلى تلك الأملاح؛ التي تعتمد على الرأي الطبي الصائب؛‎ ‏المناسبة للاستخدام مع أنسجة البشر والحيوانات الأدنى دون التسبب في سمية زائدة وتهيج‎ ‏واستجابة تحساسية وما إلى ذلك وتكون متوافقة فيما يتعلق بنسبة معقولة من الفائدة/المجازفة.‎ ‏وتعتبر الأملاح المقبولة صيدلانيًا معروفة جيدًا في هذا المجال. ويمكن تحضيرها في الموقع عند‎

‎٠‏ الفصل والتنقية الأخيرة لمركبات الاختراع» أو بصورة منفصلة من خلال إجراء تفاعل لها مع قواعد أو أحماض غير سامة ومقبولة صيدلانيًا؛ بما في ذلك قواعد عضوية أو غير عضوية وأحماض عضوية أو غير عضوية. ويمكن الحصول على الأملاح المقبولة صيدلانياً باستخدام الإجراءات القياسية المعروفة جيداً في المجال؛ على سبيل ‎(JE‏ عن طريق خلط أحد المركبات الخاصة بالاختراع مع حمض مناسب؛ مثل حمض غير عضوي أو حمض عضوي.

‎SLV308 ‏ويشتمل تعبير "الإعطاء بالاشتراك مع" على إعطاء تلك الصيغ المناظرة المشتملة على‎ ٠ ‏على التتابع؛ و/ أو بشكل مستقل و/ أو بالتزامن» خلال فترة علاج الحالة المعينة؛‎ (L-DOPA ‏و‎ ‏حيث قد تكون هذه الحالة حادة أو مزمنة. ويفضل؛ أن يتضمن التعبير إعطاء الصيغتين (واختيارياً‎ ‏بشكل متكرر) بحيث يكون الإعطاء على فترات زمنية متقاربة بحيث يكون هناك تأثير مفيد على‎ ‏لو تم إعطاء كل صيغة من‎ Lae ‏المعينة؛‎ Ad) ‏المريض؛ أي تأثير أكبر؛ خلال فترة علاج‎

‎٠‏ الصيغتين (واختيارياً بشكل متكرر) بمفردهاء في غياب الصيغة الأخرى» خلال نفس الفترة

‎١1 -‏ — العلاجية. وسوف يعتمد تحددي ما إذا كانت توليفة ما توفر تأثيراً مفيداً أكبر فيما يخص؛ وخلال فترة العلاج بالكامل؛ حالة معينة؛ على الحالة المراد علاجها أو منعهاء ولكن يمكن للشخص التمرس في المجال تحديد ذلك بشكل روتيني . ‎Lug‏ ءًَ على هذاء فإن تعبير "با لاشتراك مع يتضمن أنه سوف يتم ‎Uae)‏ & إحدى الصيغتين (واختيارياً بشكل متكرر ( قبل و أو يعد و أو في نفس © توقيت إعطاء الأخرى. وعند استخدامها في هذا السياق؛ فإن تعبيري 'يتم إعطاؤها بالتزامن" و'يتم إعطاؤها في نفس التوقيت" يشمل إعطاء الجرعات المستقلة من ‎SLV308‏ و ‎L-DOPA‏ بفاصل ‎A‏ ساعة؛ ‎YE Je‏ ساعة؛ أو ‎٠8‏ ساعة؛ أو ‎١١‏ ساعة؛ أو 71 ساعات؛ أو ؟ ساعات؛ أو ساعتين؛ أو ساعة؛ أو ‎Vo‏ دقيقة؛ بين كل منهما والأخرى. يشير مصطلح 'علاج” كما هو مستخدم في هذه الوثيقة إلى أي علاج لكائن ثديي؛ يفضل حالة ‎٠‏ بشرية أو مرض»؛ ويتضمن: ‎)١(‏ تثبيط المرض أو الحالة - أي إيقاف تطوره؛ ‎(Y)‏ تخفيف المرض أو الحالة؛ أي جعل الحالة تتقهقر؛ أو (7) إيقاف أعراض المرض. وكما هو مستخدم في هذه ‎Adsl‏ يتضمن مصطلح "علاج طبي" نظم وقائية وتشخيصية وعلاجية يتم إجراؤها في الجسم الحي وخارجه على البشر أو كائنات ثديية أخرى. يشير مصطلح ‎"Gage‏ كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ إلى ‎(IS‏ يفضل أن يكون كائن ثديي ‎٠‏ والأفضل بشري؛ يكون هو المستهدف من العلاج أو الملاحظة أو التجربة. شرح مختصر للرسومات شكل رقم ‎:١‏ يوضح تأثير 817308 (0.71 مجم/ كجم؛ عن طريق الفم) على النشاط ‎all‏ ‏عقب العلاج باستخدام ‎V.0) 1, - DOPA‏ مجم/ كجم؛ عن طريق الفم) في قرود أمريكية صغيرة معروفة مصابة = ‎n) MPTP‏ = 1( . وتعبر النقط عن مقدار متوسط إجمالي النشاط التحركي في ‎YEAY‏

‎١7 -‏ - فترات زمنية تبلغ ‎vo‏ دقيقة ولمدة ‎١‏ ساعات. وبشير السهم ‎:١‏ إلى العلاج باستخدام 51,7308؛ ويشير السهم ؟: إلى العلاج باستخدام ‎DOPA‏ - .آ. والرموز تشير إلى الآتي؛ المربعات الفارغة تشير إلى المجموعة الناقلة؛ والمربعات المملوءة تشير إلى ‎L - DOPA‏ بمعدل ‎١.5‏ مجم/ كجم؛ عن طريق ‎endl)‏ ويشير المثلث الفارغ إلى 81/7308 بمعدل 0.71 مجم/ كجم؛ عن طريق الفم؛ ‎join, ©‏ الدوائر المملوءة إلى استخدام 81.7308 يليه ‎IL - DOPA‏ بمعدل ‎١.9‏ مجم/ كجم؛ عن طريق الفم. شكل رقم ؟: يوضح تأثير 517308 (771. مجم/ كجم؛ عن طريق الفم) على النشاط التحرّكي عقب العلاج باستخدام 00/8 - .1 ‎1Y.0)‏ مجم/ كجم؛ عن طريق الفم) في قرود أمريكية صغيرة معروفة مصابة ب ‎MPTP‏ (« = 1). وتعبر النقط عن مقدار متوسط إجمالي النشاط التحركي في ‎Ve‏ فترات زمنية تبلغ 30 4880 ولمدة ‎١‏ ساعات. ويشير السهم ‎:١‏ إلى العلاج باستخدام ‎SLV308‏ ‏ويشير السهم ؟: إلى العلاج باستخدام ‎DOPA‏ - .1. والرموز تشير إلى الآتي؛ المربعات الفارغة تشير إلى المجموعة الناقلة؛ والمتلثات السوداء تشير إلى ‎IL - DOPA‏ بمعدل ‎fama 1Y.0‏ كجم؛ عن طريق الفم؛ وتشير المثلثات الفارغة إلى ‎SLV308‏ بمعدل 0.776 مجم/ كجم؛ عن طريق الفم؛ وتشير الدوائر الفارغة إلى استخدام 5817308 يليه ‎L - DOPA‏ بمعدل ‎VY.0‏ مجم/ ‎pas‏ عن ‎VO‏ طريق الفم. وتشير الخطوط المتقطعة إلى: الخط المتعرج يشير إلى القيمة ‎ASN‏ " للتأثير"؛ و ‎Jad‏ غير المتعرج يشير إلى القيمة الحدّيَّة لفرط النشاط. وتم حذف الأعمدة التي تشير إلى الخطأ بغرض وضوح الرسم. شكل رقم ‎iF‏ يوضح تأثير 817308 )1+ مجم/ كجم؛ عن طريق الفم) على النشاط التحرّكي في فترة " التأثير " عقب العلاج باستخدام ‎V.0) L - DOPA‏ و ‎1Y.0‏ مجم/ كجم؛ عن طريق الفم). ‎٠٠‏ وتعبر الأعمدة عن متوسط إجمالي العدات خلال + ساعات بعد إعطاء 51,7308 عن طريق الفم ‎YEAY‏

- ١8 ' ‏مجم/ كجم؛ عن طريق الفم؛ « = 1). وتعبر الأعمدة عن متوسط إجمالي زمن " التأثير‎ 1 ) -(p’s <0.001, Friedman Test) ‏بالساعات. ولقد كان هناك زيادة في زمن " التأثير" عقب العلاج‎ -(Wilcoxon Test) ‏بمفرده‎ L —- DOPA ‏فرقاً ملحوظاً مقارنة باستخدام‎ eX < pH ‏ويعتبر‎ ‏مجم/ كجم؛ عن طريق الفم) على مقدار النشاط‎ +. YT) 817308 ‏شكل رقم 4؛: يوضح تأثير‎ ‏عن طريق الفم).‎ (pas ‏مجم/‎ 1Y.0 ‏و‎ V.0) 1. - 00 ‏التراكمي عقب العلاج باستخدام‎ Shall © ‏عن طريق الفم‎ SLV308 ‏ساعات بعد إعطاء‎ ١ ‏وتعبر الأعمدة عن متوسط إجمالي العدات خلال‎ ‏ولقد كانت هناك زيادة واضحة في العدّات عقب‎ . )1 =n ‏عن طريق الفم؛‎ aa ‏مجم/‎ ».77( ‏فرقاً ملحوظاً مقارنة باستخدام‎ ooo > ‏ويعتبر # م‎ (p's <0.001, Kruskall Wallis) ‏العلاج‎ ‏مجم/ كجم؛ عن‎ +. YT) SLV308 ‏وشكل رقم 10 يوضح تأثير‎ (Mann Whitney Test) ‏الناقل‎ ‎Sub ‏عن‎ pal ‏مجم/‎ V. ©) L-DOPA ‏طريق الفم) على العجز الحركي القابل للتعديل باستخدام‎ ٠ ‏وتعبر النقط المستقلة عن مقدار‎ (1 =n) MPTP ‏الفم) في قرود أمريكية صغيرة معروفة مصابة ب‎ ‏ساعات عقب العلاج‎ ١ ‏دقيقة ولمدة‎ 7١ ‏متوسط إجمالي العجز الكلّي في فترات زمنية تبلغ‎ ‏إلى العلاج باستخدام 81,7308؛ ويشير السهم ؟: إلى‎ :١ ‏ويشير السهم‎ .1. - DOPA ‏باستخدام‎ ‏والرموز تشير إلى الآتي؛ المربعات الفارغة تشير إلى المجموعة‎ JL - DOPA ‏العلاج باستخدام‎ ‏مجم/ كجم؛ عن طريق الفم) ويشير‎ VO) 1. - DOPA ‏الناقلة؛ والمربعات المملوءة تشير إلى‎ ٠ ‏مجم/ كجم؛ عن طريق الفم)؛ وتشير الدوائر المملوءة إلى‎ +.Y1) 517308 ‏المثلث الفارغ إلى‎ ‏مجم/ كجم؛ عن طريق الفم). وتم حذف الأعمدة التي‎ V.0) L - DOPA ‏استخدام 8 يليه‎ ‏تشير إلى الخطأ بغرض وضوح الرسم.‎ ‏عن طريق الفم) على العجز الحركي‎ can ‏مجم/‎ YN) 8117308 ‏شكل رقم 10 يوضح تأثير‎ ‏مجم/ كجم؛ عن طريق الفم) في قرود أمريكية صغيرة‎ V1Y.0) 1. - DOPA ‏القابل للتعديل باستخدام‎ ٠

YEAY

- ١9

AS ‏وتعبر النقط المستقلة عن مقدار متوسط إجمالي العجز‎ . (1 =n) MPTP ‏معروفة مصابة ب‎ ‏ساعات عقب العلاج باستخدام 00 (1--]1. ويشير‎ ١ ‏دقيقة ولمدة‎ ©٠ ‏في فترات زمنية تبلغ‎

L-DOPA ‏ويشير السهم : إلى العلاج باستخدام‎ ¢SLV308 ‏إلى العلاج باستخدام‎ :١ ‏السهم‎ ‏والرموز تشير إلى الآتي؛ المربعات الفارغة تشير إلى المجموعة الناقلة؛ والمربعات المملوءة تشير‎ 51.7308 ‏كجم؛ عن طريق الفم) وتشير المثلثات الفارغة إلى‎ [ana VY.0) 1. - DOPA ‏إلى‎ ©

L - ‏عن طريق الفم)؛ وتشير الدوائر المملوءة إلى استخدام 51.7308 يليه‎ (pas ‏مجم/‎ 0.77( ‏مجم/ كجم؛ عن طريق الفم). وتم حذف الأعمدة التي تشير إلى الخطأ بغرض‎ ١.١00 ‏وضوح الرسم.‎ ‏مجم/ كجم؛ عن طريق الفم) على العجز الحركي‎ + V1) 5117308 ‏شكل رقم 1: يوضح تأثير‎ ‏مجم/ كجم؛ عن طريق الفم). وتعبر‎ ١7.5 ‏و‎ V.0) L - DOPA ‏التراكمي عقب العلاج باستخدام‎ ٠

TT) ‏الأعمدة عن متوسط إجمالي العدات خلال + ساعات بعد إعطاء 51.7308 عن طريق الفم‎ ‏كجم؛ عن طريق الفم؛ « = 1). ولقد كانت هناك نقصاً واضحاً في العجز عقب العلاج ( م‎ [ana

Mann ) Jil ‏فرقاً ملحوظاً مقارنة باستخدام‎ 0. ١٠ > ‏ويعتبر * م‎ .)>0.0005, Kruskall Wallis ‏مجم/‎ 7.5( 1 - DOPA ‏فرقاً ملحوظاً مقارنة باستخدام‎ ov oY > ‏ويعتبر# م‎ . (Whitney Test -(Mann Whitney Test) ‏عن طريق الفم)‎ cans V0 ‏أمثلة‎ ‎YEAY

يؤدي العلاج باستخدام النيروتوكسين ‎pm)‏ لأعصاب) ‎Jae -1 ) MPTP‏ سا فينيل ف تيب = تترا هيدرو بيريدين) إلى استتفاذ الدويامين في المذنب - القشرة (جزء من المخ) وإلى السلوك المشابه للسلوك الباركنسوني في الأوليات البشرية والبشرية ‎(Lange, 1992; Langston, 1984, Langston, 1986)‏ . ‎Jie ©‏ رقم ‎Je lal) :١‏ بين ‎SLV308‏ و ‎L-DOPA‏ عند استخدام الجرعات العلاجية ذات الصلة الحيوانات: تم استخدام قرود أمريكية صغيرة بالغة معروفة من أي نوع (ذكر أو أنثى) ) ‎Callithrix‏ ‎=n Yacchus‏ 1« يتراوح وزنها بين ‎TY.‏ و £00 ‎can‏ وتبلغ من العمر ؟ إلى ؟ سنوات)؛ في هذه الدراسة. وتم تثبيت الحيوانات كل على حدة أو في أزواج في الظروف القياسية عند درجة حرارة تساوي ‎VE‏ + 7 م ورطوبة نسبية تبلغ ‎٠‏ 75 مع استخدام دورة من الضوء والظلام امتدت ‎VY‏ ‎Vo‏ ساعة؛ والسماح لها بالوصول بحرية إلى الطعام والماء. وتم إجراء العمل التجريبي بالكامل طبقاً ‎J‏ ‎-Animals (Scientific Procedures Act) 1986, project license nr PPL 70/4986‏ إعطا ء ‎MPTP‏ تمت إذابة هيدروكلوريد ) )= ميثيل ع فينيل — ‎YY‏ 7 1 تترا هيدرو بيريدين ¢ ‎(Research Biochemical International, UK‏ في محلول ملحي معقم تركيزه 70.9 وتم إعطاؤه عن طريق الحقن تحت الجلد ‎(Pearce, 1998) (sc)‏ . ولإحداث إصابة كاملة؛ تم إعطاء ‎Y) MPTP ٠‏ مجم/ كجم؛ ‎(sc‏ مرة واحدة يومياً لمدة © أيام متتالية. وأثناء العلاج باستخدام ‎MPTP‏ ‏لمدة 7 إلى ‎A‏ أسابيع ‎(AG‏ تمت تغذية الحيوانات باليد بإتباع نظام لتغذية القرد الأمريكي الصغير بالجيلي حتى تعافت بدرجة تكفي لقيامها بإطعام أنفسها واستقرت أوزان أجسامها. ولقد تبين أن جميع الحيوانات مستجبية لإعطا « ‎L-DOPA‏ قبل استخدامه. ولقد بدأ إجراء لاختبار ‎Ls‏ بعد

‏تعافي الحيوانات من التأثيرات الحادة للعلاج باستخدام 10717. وفي هذه الدراسة؛ بلغت الفترة منذ‎ ‏يوماً.‎ Vo MPTP ‏بدء العلاج باستخدام‎ ‏كجم وتم إعطاؤه عن طريق‎ [de ١ ‏سكروز بحجم يبلغ‎ 7٠١ ‏العقاقير: تمت إذابة 817308 في‎ ‏التغذية بواسطة ناسور معدي. وتم التعبير عن الجرعات في صورة مجم/ كجم؛ من القاعدة الحرة.‎ ‏مل/ كجم وتم‎ ١ ‏سكروز بحجم يبلغ‎ 7٠١ ‏في‎ (Sigma, UK) L-DOPA ‏وتمت إذابة استر ميثتيل‎ © ‏في‎ (Merck Sharp and Dohme, UK) ‏إعطاؤه مباشرة في فم الحيوان. وتم تعليق دومبيريدون‎ ‏كجم وتم إعطاؤه مباشرة في فم الحيوان. ولقد بنيت الجرعات‎ [de 7 ‏سكروز بحجم معين يبلغ‎ ٠ ‏أن التأثير الأمتل ل 51,7308 على النشاط‎ led ‏على دراسة سابقة باستخدام 51.7308؛ حيث اتضح‎

L- ‏مجم/ كجم؛ ولقد تم اختيار جرعات‎ ١776 ‏التحركي وقيم العجزء قد تم الوصول إليه عند معدل‎

YY.0 5V.0) L-DOPA ‏0م0008 التي تعطى عن طريق الفم لتعكس جرعة متوسطة وكبيرة من‎ ٠ ‏مجم/ كجم؛ عن طريق الفن؛ على الترتيب).‎ ‏الإجراء: وفي يوم الإعطاء؛ تم وزن الحيوانات؛ ومعالجتها باستخدام دومبيريدون )¥ مجم/ كجم) في‎ ‏مجم/ كجم؛ عن طريق‎ +. YT) 51,7308 ‏دقيقة تمت معالجتها إما باستخدام‎ 1٠١0 ‏الفم مباشرة؛ وبعد‎ ‏دقيقة أخرى؛ تم‎ "١ ‏الفم) أو باستخدام ناقل عن طريق التغذية بواسطة ناسور معدي. وبعد‎ ‏مجم/ كجم) أو المادة الناقلة له. وتم استخدام تصميم مربع‎ YY.o ‏.ل أو‎ ©) L-DOPA ‏إعطاؤها‎ ٠ ‏لاتيني معدّل مع وجود فترات تعويض تبلغ أسبوعاً واحداً بين المعالجات؛ وتم تقييم الحيوانات من‎ ‏حيث النشاط التحركي والعجز؛ كما سيتم وصفه أدناه.‎ ‏تقييم النشاط التحركي:‎

YEAY

- ١ o- ‏سم) مزودة بباب‎ Ve 7 Te x 8 0( ‏ثم وضع الحيوانات كل على حدة في أقفاص لتحديد النشاط‎ ‏باعث للأشعة‎ A ‏شفاف من البريسبكس لكي يمكن مراقبتها بوضوح . ولقد تم تزويد كل قفص بعدد‎ ‏تحت الحمراء كل منهما عبارة عن خلية ضوئية موجهة أفقياً وتم ترتيب الكواشف الخاصة بها‎ ‏بحيث تسمح بأقصى تقييم للحركة. ولقد تم تقييم النشاط التحركي في صورة عدد مرات قطع الشعاع‎ ‏ساعات. ولقد‎ ١ ‏دقائق ولمدة امتدت إلى‎ ٠١ ‏الضوئي بسبب حركة الحيوانات؛ في فترات كل منها‎ © ‏دقيقة للحيوانات في أقفاص تقييم النشاط حيث تم خلالها تحديد خط‎ ٠١ ‏سمح بفترة تأقلم مدتها‎ ‏أساس للنشاط؛ قبل إعطائها العقار. وتم تعريف القيمة الحدية "لوجود التأثير" على أنها © أمثال‎ ‏وتم تعريف‎ MPTP ‏النشاط عند خط الأساس في القرود الأمريكية الصغيرة التي عولجت باستخدام‎ ‏المفرط على أنه ؟ أمثال النشاط العادي في القرود الأمريكية الصغيرة البسيطة. وفترة "وجود‎ Jalal ‏التأثير" كائن هي الفترة الزمنية بالدقائق التي زاد فيها النشاط عن القيمة الحدية "لوجود التأثير".‎ ٠ ‏تحديد درجات العجز: تمت مراقبة الحيوانات من خلال مرآة أحادية الاتجاه بواسطة مراقبين‎ ‏متمرسين؛ وتم منع العلاج عنهاء وتصنيفها من حيث درجة الاختلال الحركي. وتم تقييم الاختلال‎ ١ = ‏الحركي باستخدام مقياس لتحديد درجة العجزء اليقظة والإدراك (عادية = صفر؛ منخفضة‎ = ‏7)؛ الوضع (عادي‎ = (ile) = ‏يغلبه النوم = 7)؛ الفحص (موجود = صفرء منخفض‎ ‏الذيل غير عادي + ١؛ الأطراف غير عادية + ١؛ منحني < 4)؛‎ ١ + ‏صفرء الجذع غير عادي‎ ٠5 ‏مرات من السقوط التلقائي = )؛ رد‎ of = ‏التوازن (عادي = صفرء مكتسب = )0 غير متزن‎ ‏؟؛ غائب = 7)؛ إصدار الأصوات‎ =o day) = ‏منخفض‎ «ja = ‏الفعل على المنبهات (عادي‎

Wall ‏القدرة على الحركة (عادية = صفر؛ بطيء‎ ¢(Y = ‏غائب‎ ١ = ‏(عادي = صفر؛ منخفض‎ ‏وتم تجميع هذه‎ (Y= ‏أو مفرط الحركة = ٠؛ غير قادر على الحركة أو إفراط شديد في الحركة‎

AA ‏القيم لتعطي نتيجة قصوى تساوي‎ Ye

التحليل والبيانات الإحصائية: تم تحليل إجمالي عدات النشاط التحركي وإجمالي نتائج العجز لمعرفة تأثير العلاج باستخدام اختبار )10 ‎Friedman Test (SPSS, Version‏ يليه اختباري ‎Mann-Whitney post-hoc sl Wicoxon‏ لتحديد الاختلافات الفردية. ولقد تم ضبط مستوى الدلالة عند ‎Jo‏ ‏© مثال رقم ؟: تأثيرات 51.7308 على عكس قيم العجز الحركي المستحث بواسطة ‎L-DOPA‏ ‏النشاط التحركي التلقائي: ساعد 51,7308 ‎YT)‏ + مجم/ كجم؛ عن طريق الفم) على زيادة النشاط التحركي خلال 30 دقيقة من الإعطاء (أنظر شكل ‎.)١‏ ولوحظت القيمة الذروى للنشاط بعد ‎1٠88‏ ‏دقيقة من العلاج وبدء النشاط التحركي؛ واستمرت طوال فترة المراقبة التي امتدت إلى ‎١‏ ساعات. وساعد ‎L-DOPA‏ )0 .ل و ‎١7.8‏ مجم/ كجم؛ عن طريق الفم) على إنتاج زيادة فورية في النشاط ‎٠‏ التحركي الذي وصل إلى ذروته في خلال ‎٠١‏ إلى 80 دقيقة بعد الإعطاء (شكلي ‎(V5)‏ ‏وتراوحت فترةٍ استمرار النشاط من ‎١٠١‏ إلى ‎YE‏ دقيقة. وكانت القيمة الذروى للنشاط عقب إعطاء ‎L-DOPA‏ )° إلى ‎١7.8‏ مجم/ كجم؛ عن طريق الفم) أكبر من التي لوحظ عقب إعطاء ‎fama +. YY ( 8‏ كجم» عن طريق الفم) بمفرده. وبعد المعالجة ‎diasall‏ باستخدام ‎SLV308‏ ‎١-77(‏ مجم/ كجم؛ عن طريق الفم)؛ كانت القيمة الذروى وفترة استمرار النشاط بعد إعطاء -آ ‎V.0) DOPA ٠‏ مجم/ ‎ans‏ عن طريق الفم) مشابهة لتلك التي لوحظ عقب إعطاء 51.7308 (77-© مجم/ كجم؛ عن طريق الفم) بمفرده (شكل ‎.)١‏ ولقد ساعد العلاج المشترك باستخدام ‎L-‏ ‎V.0) DOPA‏ مجم/ كجم؛ عن طريق الفم) بالإضافة إلى 517308 ‎YT)‏ .+ مجم/ كجم؛ عن طريق الفم) على تقليل القيمة الذروى للنشاط التحركي عقب إعطاء ‎V.0) L-DOPA‏ مجم/ كجم؛ عن طريق الفم) بمفرده إلى مستوى مماثل لذلك الذي تمت ملاحظته بعد إعطاء 517308 ‎*-T7)‏ ‎Yo‏ مجم/ كجم؛ عن طريق الفم) بمفرده بحيث لم تتم ملاحظة النشاط المفرط (شكل ‎.)١‏ ولقد فشل ‎YEAY‏

8 ( 0.7 مجم/ ‎an‏ عن طريق الفم) في خفض» ولكنه لم يتسبب في زيادة؛ القيمة الذروى للنشاط التي لوحظ بعد إعطاء ‎VY. ©) L-DOPA‏ مجم/ كجم؛ عن طريق الفم). ومع ذلك؛ فإن فترة استمرار النشاط (فترة "التأثير") عقب إعطاء ‎V.0) L-DOPA‏ و ‎١7.9‏ مجم/ كجم؛ عن طريق الفم) قد زادت عن طريق الإعطاء المشترك له مع 5137308 (00771 مجم/ كجم؛ عن طريق © الفم)؛ مما يعكس فترة استمرار فعالية 51.7308 (شكل ‎L(V‏ ولقد زاد النشاط التحركي الإجمالي عقب جميع العلاجات مقارنة بمجموعة تمت معالجتها بواسطة مادة ناقلة (شكل 4) برغم عدم ملاحظة وجود أي اختلافات أخرى. العجز الحركي: قام ‎V.0) L-DOPA‏ و ‎١7.8‏ مجم/ كجم؛ عن طريق الفم) بإحداث عكس فوري للعجز الذي وصل إلى ذروته عند الدقيقة ‎٠0‏ بعد الإعطاء؛ بقيمة تساوي 7.5 (شكلي © و 1). ‎٠‏ واإستمر هذا التأثير ‎You sad‏ دقيقة و ‎١8١‏ دقيقة بالنسبة ل ‎L-DOPA‏ عند إعطائه بمقدار ‎١.5‏ و ‎[ana VY.0‏ كجم؛ عن طريق الفم؛ على الترتيب. كما قام 51,7308 بخفض قيم العجز فوراً بعد الإعطاء (شكل ©). وتم الحفاظ على أقصى تحسن في العجز (القيمة ‎(V‏ ما بين ‎١‏ إلى ‎١‏ ساعات بعد الإعطاء. وعقب العلاج المبدئي باستخدام 51.7308 (077 مجم/ كجم) بليه العلاج باستخدام ‎V.0) L-DOPA‏ و ‎١7.٠‏ مجم/ كجم؛ عن طريق الفم)؛ كانت فترةٍ استمرار انعكاس العجز مشابهة ‎Ne‏ لتلك التي لوحظت عقب إعطاء 51.7308 )¥1.+ مجم/ كجم؛ عن طريق الفم) بمفرده (متوسط فترة استمرار النشاط: ‎47١٠‏ دقيقة؛ 4 ‎£Y‏ دقيقة؛ ‎YA‏ دقيقة؛ على الترتيب). ولقد انخفضت فيم العجز الإجمالية خلال ‎١7‏ ساعات بعد إعطاء 8117308 (0.771 مجم/ كجم» عن طريق الفم) بمفرده أو في توليفة مع 1-0078 ‎V.0)‏ أو 17.5 مجم/ كجم؛ عن طريق الفم) (شكل ‎L(V‏ ولقد ‎Canad‏ ‏إضافة 51.7308 (77 ‎٠.‏ مجم/ كجم؛ عن طريق الفم) إلى 1-0078 ‎V.0)‏ مجم/ كجم؛ عن طريق

- ovo ‏مجم/ كجم؛ عن طريق الفم)‎ V.0) L-DOPA ‏في زيادة القيمة الكلية للعجز مقارنة باستخدام‎ ofl (VJs ‏بمفرده (أنظر‎ ‏مجم/ كجم؛ عن طريق الفم) و‎ 1Y.0 ‏و‎ V.0) L-DOPA ‏من‎ IS ‏الاستنتاج: هذه البيانات تؤكد أن‎ ‏مجم/ كجم؛ عن طريق الفم) يقوم بعكس عدم القدرة على الحركة والعجز الناشئين‎ 1 1( 8 ‏فترات استمرار مفعول‎ L-DOPA ‏ولقد كان لكل من الجرعات الكبيرة والمنخفضة من‎ MPTP ‏عن‎ © ‏قصيرة ونتج عنها فترات من النشاط المفرط. أما فترة استمرار مفعول 51.7308 فكانت أطول بشكل‎ ‏ولكن لم تتم ملاحظة النشاط المفرط. وعند‎ (L-DOPA ‏كبير إلى حدٍ ما عن تلك الخاصة ب‎ ‏إعطائهما في صورة توليفة؛ فإن المعالجة المبدئية باستخدام 81,7308 أدت إلى منع النشاط المفرط‎

L- ‏الذي يعقب إعطاء /1-0017. ولم تتم ملاحظة وجود أي تفاعل متبادل بين 5117308 و‎ ‏0م00 عند حساب قيم العجز؛ حيث أن تأثير التوليفة المكونة من 1-0078 يشبه تأثير‎ ٠ ‏بمفرده.‎ 8 ‏مثال رقم 3: المستحضرات الصيدلانية‎ ‏تشتمل أنواع المستحضرات الصيدلانية التي يمكن أن تستخدم؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ على‎ ‏أقراص وأقراص للمضغ وكبسولات (بما في ذلك الكبسولات الدقيقة) ومحاليل ومحاليل للحقن ومراهم‎ ‏(كريمات وجل) وتحاميل وأنواع أخرى تم الكشف عنها في هذا الطلب أوقد تتضح لدى الشخص‎ ٠ ‏المتمرس في المجال من الوصف ومن المعلومات العامة في المجال. ويم استخدام التركيبات عن‎ ‏طريق الفم؛ أو الحقن في الوريد أو تحت الجلد؛ أو عن طريق الرغام؛ أو عن طريق الشعب‎ ‏الهوائية؛ أو في الأنف؛ أو عن طريق الرئة؛ أو عبر الأدمة؛ أو في الشدق؛ أو عن طريق المستقيم؛‎ ‏أو عن طريق غير معوي؛ أو بطرق الإعطاء الأخرى. وتحتوي الصيغة الصيدلانية على مستحضر‎

+ واحد على الأقل خاص بالاختراع في خليط مع مادة مساعدة و/أو مادة مخففة و/أو مادة حاملة مقبولة صيدلانيا. ومن المناسب أن تتراوح الكمية الإجمالية من المكونات الفعالة من حوالي ‎00٠‏ 72 (وزن/ وزن) إلى حوالي 58 7 (وزن/ وزن) في الصيغة؛ ومن المناسب من ‎vio‏ 7 إلى 50 2 (وزن/ وزن)؛ ويفضل من ‎١‏ 7 إلى ‎Yo‏ 7 (وزن/ وزن). وقد تتراوح النسبة المولية بين 51.7308 © (أو أكسيد ‎N‏ منه) و 707/8 - .1 من حوالي ‎١ : ٠٠٠١‏ إلى حوالي ‎٠٠٠١ : ١‏ ومن المناسب أن تتراوح من ‎١ : "٠٠0‏ إلى ‎Yen : ١‏ ويفضل من ‎١ : ٠‏ إلى ‎cov ١‏ ويمكن صياغة المستحضرات الخاصة بالاختراع في صور مناسبة للإعطاء؛ وذلك باستخدام العمليات المعروفة باستخدام مواد مساعدة مثل مكونات صلبة أو سائلة أو مسحوقة؛ مثل مواد الملء وعوامل التمدد السائلة أو الصلبة المعروفة على المستوى الصيدلاني» والمذيبات» وعوامل ‎٠‏ الاستحلاب» والمزلقات؛ والعوامل المكسبة للنكهة؛ والعوامل المكسبة للون؛ و/ أو المواد المنظمة. وتشتمل المواد المساعدة شائعة الاستخدام على كربونات مغنسيوم وثاني أكسيد تيتانيوم ولاكتوز وسكروز وسوبيتول ومانيتول» والسكريات أو الكحولات السكرية الأخرى؛ والتلك وبروتين اللبن وجيلاتين ونشا وأميلوبكتين؛ والسيليولوز ومشتقاته؛ والزيوت النباتية والحيوانية مثل زيت كبد السمك أو عباد الشمس أو الفول السوداني أو السمسم أو بولي إيثيلين جليكول؛ والمذيبات مثل الماء ‎٠‏ المعقم» والكحولات أحادية أو متعددة الهيدروكسيل مثل جليسيرول» وكذاك مع استخدام عوامل تفكيك وعوامل مزلقة ‎Jie‏ ستيارات مغنسيوم؛ وستيارات كالسيوم؛ وستياريل صوديوم» وفيومرات؛ وشموع البولي إيثيلين جليكول. وبعد ذلك قد تتم معالجة الخليط وتشكيله في صورة حبيبات أو يتم ضغطه في صورة أقراص. ‎YEAY‏

لا - ويمكن مزج المكونات الفعالة كل على حدة ‎Als‏ مع المكونات الأخرى غير الفعالة؛ قبل خلطها معاً لتكوين صيغة. كما يمكن مزج المكونات الفعالة مع بعضها البعض؛ قبل خلطها مع المكونات الأخرى غير الفعالة لتكوين صيغة. ويمكن تحضير كبسولات جيلاتينية رخوة باستخدام كبسولات تحتوي على خليط من المكونات الفعالة © الخاصة بالاختراع؛ وزيت نباتي؛ أو دهن؛ أو أية مادة ناقلة أخرى مناسبة لتكوين الكبسولات الجيلاتينية الرخوة. وقد تحتوي الكبسولات الجيلاتينية الصلبة على حبيبات من المكونات الفعالة. كما قد تحتوي الكبسولات الجيلاتينية الصلبة أيضاً على المكونات الفعالة سوياً مع المكونات الصلبة المسحوقة مثل لاكتوزء أو سكروزء أو سوربيتول» أو مانيتول؛ أو نشا البطاطس؛» أو نشا الذرة» أو أميلوبكتين؛ أو مشتقات السيليولوزء أو جيلاتين. ويمكن تحضير وحدات الجرعة المناسبة للاعطاء ‎٠‏ عن طريق المستقيم ‎)١(‏ في صورة تحاميل تحتوي على المادة الفعالة مخلوطة مع قاعدة من الدهن الطبيعي ؛ (7) في صورةٍ كبسولة جيلاتينية تعطى عن طريق المستقيم تحتوي على المادة الفعالة مخلوطة مع زيت نباتي أو زيت برافين أو مادة ناقلة أخرى مناسبة للكبسولة الجيلاتينية التي تعطى عن طريق المستقيم؛ ‎(V7)‏ في صورة ‎Lia‏ شرجية دقيقة سابقة التجهيز؛ أو (؛) في صورة صيغة ‎dia‏ شرجية دقيقة جافة تعاد صياغتها في مذيب مناسب قبل الإعطاء مباشرة. ‎VO‏ ويمكن تحضير المستحضرات السائلة في صورة أشربة أو إكسيرات أو نقط مركزة أو معلقات؛ مثل المحاليل أو المعلقات التي تحتوي على المكونات الفعالة ويتكون الباقي من؛ على سبيل المثال؛ السكر أو الكحولات السكرية وخليط من إيثانول وماء وجليسيرول وبروبيلين جليكول وبولي إيثيلين جليكول. وعند الرغبة؛ قد تحتوي هذه المستحضرات السائلة على عوامل مكسبة للون أو عوامل مكسبة للنكهة أو مواد حفظ أو سكرين أو سيليولوز كربوكسي ميثيل أو عوامل أخرى مكسبة للقوام. ‎Ye‏ ويمكن ‎Lad‏ تحضير المستحضرات السائلة في صورة مسحوق جاف تعاد صياغته في مذيب ‎YEAY‏

مناسب قبل الاستعمال. ويمكن تحضير المحاليل المناسبة للاعطاء عن طريق الحقن في صورة محلول للصيغة الخاصة بالاختراع في مذيب مقبول صيدلانياً. وقد تحتوي هذه المحاليل أيضا على مكونات تثبيت و/أو مواد حفظ و/أو مكزنات منظمة. ويمكن أيضاً تحضير المحاليل المناسبة للاعطاء عن طريق الحقن في صورة مستحضر جاف تعاد صياغته في مذيب مناسب قبل © الاستعمال. وطبقاً للاختراع الحالي؛ تم ‎Lad‏ تقديم صيغ و" مجموعات من أجزاء" تشتمل على حاوية واحدة أو أكثر معبأة بواحد أو أكثر من المكونات الخاصة بتركيبة صيدلانية طبقاً للاختراع؛ للاستخدام في العلاج الطبي. ويمكن أن يرفق بمثل هذه الحاويات مواد مكتوبة متنوعة مثل تعليمات الاستخدام؛ أو ملحوظة مصاغة حسب تعليمات الجهة الحكومية المنظمة لتصنيع أو استخدام أو بيع المنتجات ‎٠‏ الصيدلانية» وتعكس هذه الملحوظة موافقة تلك الجهة على تصنيع أو استخدام أو بيع المنتجات الصيدلائية المنسبة للإعطاء للبشر أو في المجال البيطري. ويتم استخدام الصيغ الخاصة بالاختراع الحالي في تصنيع أدوية للاستخدام في علاج حالة يكون من المطلوب أو المرغوب فيها استعادة الوظيفة دوبامينية التأثير» وطرق العلاج الطبي التي تتضمن إعطاء كمية إجمالية فعالة ‎Ladle‏ من مستحضر واحد على الأقل من المستحضرات الخاصة بالاختراع لمريض يعاني من؛ ‎١‏ أو معرض للإصابة بحالة يكون من المطلوب أو المرغوب فيها استعادة الوظيفة دوبامينية التأثير. المراجع ‎Allen and Earley ‘Augmentation of the restless leg syndrome with carbidopa/levodopa.‏ ‎Sleep 19: 205-213, 1996.‏ ‎YEAY‏

- Yq _

Allen and Earley, Restless leg syndrome: a review of clinical and pathophysiologic features. J Clin Neurophysiol 18: 128-147, 2001

Bara-Jimenez W et al,. 2005. Effects of serotonin 5-111 agonist in advanced

Parkinson’s disease. Movement Disorders 20: 932-936;

Berfhett and Piercey, Pramipexole - a new dopamine agonist for the treatment of

Parkinson’s disease. J Neurol Sci 163: 25-31, 1999.

Bibbiani et al., 2001. Serotonin 5-111 ‏م‎ agonist improves motor complications in rodent and primate parkinsonian models. Neurology 57: 1829-1834;

Blandini et al., ‘Functional changes of the basal ganglia circuitry in Parkinson’s disease’,. Prog Neurobiol 62, 63-88, 2000. Vo

Chesson et al (1999) Practice parameters for the treatment of restless leg syndrome and periodic limb movement disorder. An American Academy of Sleep Medicine

Report. Standards of Practice Committee of the American Academy of Sleep

Medicine. Sleep 22: 961-968;

Christoffersen and Meltzer, 1998. Reversal of haloperidol-induced extrapyramidal side Vo effects in cebus monkeys by 8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin and its enantiomers. Neuropsychopharmacology 18: 399-402).

Earley and Allen (1996) Pergolide and carbidopa/levodopa treatment of the restless leg syndrome and periodic leg movements in sleep in a consecutive series of patients.

Sleep 19: 801-810. Ye

YEAY

EE ‏د‎

Feenstra, et ‏لة‎ 5117308, Drugs of the Future, 26(2), 128-132, 2001

Hening et al., (1986) Dyskinesias while awake and periodic movements in sleep in restless leg syndrome: treatment with opioids. Neurology 36: 1363-6

Hening et ‏لد‎ (1999) The treatment of restless leg syndrome and periodic limb movement disorder. An American Academy of Sleep Medicine Review. Sleep 22: © 970-999

Hesselink et al., SLV308, a molecule combining potent partial dopamine-D, receptor agonism with serotonin 5-111 4 receptor agonism: In vitro and in vivo neurochemistry’ Soc. Neurosci. Abstr., 27(1), page 531, 2001

Hesselink et al., DU 127090, SLV308 and SLV318: characterization of a chemically Vo related class of partial dopamine agonists with varying degrees of 5-HT 4 agonism,

Eur. J. Neurol. 10: S1, 2151, 2003.

Hornykiewicz O (1966). Dopamine (3-hydroxytyramine) and brain function. Pharmacol

Reviews, 18, 925-964).

Jankovic, J.,” Natural course and limitations of levodopa therapy’. Neurology 43: S14- ١

S17, 1993.

Jenner P. Pharmacology of dopamine agonists in the treatment of Parkinson's disease.

Neurology 26: S1-8, 2002.

YEAY

“١

Johnston, L.C., et al., ‘The novel dopamine-d2 receptor partial agonist, SLV-308, reverses motor disability in MPTP-lesioned common marmosets (Callithrix

Jacchus)’, Br. J. Pharmacol. 133, U-70, 20018

Johnston, L.C., et ‏ملق‎ 517-28: Antiparkinsonian effects in the MPTP-treated common marmosets (Callithrix jacchus)’, Soc. Neurosci. Abstr., 27(1), page 531, 2001°. ©

Johnston, L.C., et al., Association between Intrinsic Activity and the Antiparkinsonian

Effects of a Novel Dopamine ‏و‎ Agonist series in the 1 -methyl-4-phenyl-1,2,3,6- terahydropyridine Treated Primate Model of Parkinson’s Disease. Eur. J. Neurol. 10: S1,2158, 2003.

Jost) W.H. et ‏ملق‎ ‘Efficacy and tolerability of Stalevo® in patients with Parkinson’s disease experiencing wearing-off>, Aktuelle Neurologie, 32, Suppl. 6, S318-S325, 2005.

Kannari et al., Tandospirone citrate, a selective 5-HT 4 agonist, alleviates L-DOPA induced dyskinesia in patients with Parkinson’s disease. No To Shinkei 54: 133- 137, 2002.

Land®K.W., et al. (1992). Terguride stimulates locomotor activity at 2 months but not months after MPTP-treatment of common marmosets. Eur J of Pharmacology, 212, 247-52;

Langston and Irwin (1986). MPTP: Current concepts and controversies. Clin

Neuropharmacol 9, 485-507.

YEAY

— TY =

Langston et al,. (1984). MPTP-induced parkinsonism in humans and non-human primates-Clinical and experimental aspects. Acta Neurol Scand 70, 49-54).

Lledo, A., ‘Dopamine agonists: the treatment for Parkinson’s disease in the XXI century? Parkinsonism Relat Disord 7, 51-58, 2000.

Loz&no et al., New developments in understanding the etiology of Parkinson’s disease and in its treatment. Curr Opin Neurobiol 8: 783-90, 1998.

McCreary et al., ‘SLV308: a Novel Antiparkinsonian Agent with Antidepressant and

Anxiolytic Efficacy’. Soc Neurosci Abstr 27: 220.2, 2001

McCreary et al., The in vitro characterization of SLV308: a novel dopamine 2 / Ds partial agonist and 5-HT) 4 full agonist for the treatment of Parkinson’s disease. Ye

Mov Dis. 21:813, P93), 2006.

Olanow et al, 2004, Multicenter, open label, trial of sarizotan in Parkinson disease patients with levodopa-indiced dyskinesias (the SPLENDID Study). Clin

Neuropharmacol 27: 58-62;

Pearce, et al., De Novo Administration of Ropinirole and Bromocriptine Induces Less Vo

Dyskinesia than L-DOPA in the MPTP-treated Common Marmoset. Mov Dis, Mar, 13(2), 234-41, 1998

Pollmacher and Schulz, ‘Periodic leg movements (PLM): their relationship to sleep stages. Sleep 16: 572-577, 1993

YEAY

- ory

Rascol et al., A five-year study of the incidence of dyskinesia in patients with early

Parkinson's disease who were treated with ropinirole or levodopa. N Engl J Med 342: 1484-1491, 2000

Wolf, W.A., >’SLV308 SOLVAY”, Current Opinion in Investigational Drugs, 4(7), 878- 88222003

WO 00/29397

WO 2007/023141

YEAY

Claims (1)

1. ‎Y £ —_‏ — عناصر الحماية ‎-١ ١‏ تركيبة صيدلانية تشتمل على أكسيد - ‎IN‏ 51.7308 ‎X‏ ‎H 0‏ ‎CH, ¥‏ \ / مار" \ : ‎N-oxide‏ 51-1308 + أو أملاح منها مقبولة صيدلانياً؛ و( ") 1-0078 أو أملاح منه مقبولة صيدلانياً؛ + للاستخدام الفوري؛ أو المنفصل أو المتتابع في علاج اضطرابات تحتاج إلى استعادة 2 وظيفة مولدة للدوبامين ‎Dopamine‏ ‎—Y ١‏ تركيبة صيدلانية تشتمل على 517308 أو أكسيد - 17 الخاص بها: 0 0

   ‎A ao

   ‎CH

   ‎SN CN

   ‎as NCH, ‏د‎ o

   ‎58 511/308 N-oxide ‏أو أملاح منه مقبولة‎ (L-DOPA ‏أو أملاح مقبولة صيدلانياً من هذه المركبات؛ و(7)‎ decarboxylase enzyme ‏تشتمل أيضاً على متبط إنزيم ديكربوكسيلاز‎ doy ‏صيد‎ ‏؛ للاستخدام الفوري؛ أو المنفصل أو المتتابع في علاج اضطرابات تحتاج إلى‎ inhibitor © Dopamine ‏استعادة وظيفة مولدة للدوبامين‎ 1 ‏تشتمل أيضا على مثبط‎ Cua ‏أو ؛‎ ١ ‏تركيبة صيدلانية وفقاً لعنصر الحماية رقم‎ - * ١ .COMT YEAY

   ‎To —‏ _ ‎١‏ + - تركيبة صيدلانية وفقاً لأي من عناصر الحماية رقم ‎١‏ أو ؟؛ أو ؛ حيث تشتمل ¥ أيضا على مثبط ‎MAO-B‏ ‎٠ ١‏ - تركيبة صيدلانية وفقاً لأي من عناصر الحماية ‎of - ١‏ حيث يتم استخدامها في 7 تصنيع دواء لعلاج اضطرابات تحتاج إلى استعادة وظيفة مولدة للدوبامين ‎-Dopamine‏ ‎١ ١‏ - تركيبة صيدلانية وفقاً لأي من عناصر الحماية ‎of - ١‏ حيث يتم استخدامها في ‎Y‏ تصنيع دواء لعلاج مرض باركينسون ‎-Parkinson Disease‏ ‎١‏ 7 - تركيبة صيدلانية وفقاً لأي من عناصر الحماية ‎of - ١‏ حيث يتم استخدامها في ‎Y‏ تصنيع دواء لعلاج متلازمة الساق المتململة ‎-Leg Restless Syndrome‏ ‎A)‏ - تركيبة صيدلانية تشتمل بالإضافة إلى المادة الحاملة المقبولة صيدلانيا و/ أو ‎sale Y‏ مساعدة واحدة على الأقل مقبولة صيدلانياء على كمية فعالة ‎(re Liles‏ مستحضر وفقاً لأي من عناصر الحماية من رقم ‎١‏ - 4؛ كمكونات فعالة.