MX2008016225A - Preparaciones de combinacion que comprenden slv308 y l-dopa. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere al uso de una preparación de combinación de SLV308 o su N-óxido o sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos: (ver fórmulas) y L-DOPA, para el uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento de trastornos que requieren la recuperación de la función dopaminérgica, en particular la enfermedad de Parkinson y el síndrome de las piernas inquietas.

Description

PREPARACIONES DE COMBINACION QUE COMPRENDEN SLV308 Y L- DOPA CAMPO TECNICO DE LA INVENCION La invención se refiere al uso de una preparación de combinación de S LV308 o su N-óxido o sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos: SLV308 SLV308 N-óxido y L-DOPA, para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de trastornos que requieren la recuperación de la función dopaminérgica, en particular la enfermedad de Parkinson y el síndrome de las piernas inquietas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Temblores constantes en las manos y piernas, movimientos corporales que gradualmente se hacen más rígidos, más lentos y más débiles y expresiones faciales similares a una máscara son síntomas que han sido observados a lo largo de toda la historia de la humanidad. En 1817, James Parkinson describió este conjunto de síntomas como 'paralysis agitans', y poco después la enfermedad se denominó según el médico que primero la describió detalladamente. La causa patológica de la enfermedad de Parkinson implica la destrucción de células nerviosas en la substantia nigra, la parte del cerebro implicada en los movimientos musculares. La pérdida de aproximadamente 80% de la dopamina estriada en la enfermedad de Parkinson resulta en síntomas cardinales de aquinesia, rigidez y bradiquinesia (Hornykiewicz, 1966). Los pacientes tienen problemas al iniciar un movimiento y exhiben inestabilidad postural y pérdida de coordinación. La farmacoterapia actual de la enfermedad de Parkinson se basa en la recuperación de la función dopaminérgica (Blandini, 2000; Lledó, 2000). La dopamina no atraviesa la barrera de la sangre cerebral y por lo tanto no puede ser usada para la enfermedad de Parkinson, en cambio se usa L-DOPA (el enantiómero levorotatorio de 3,4-dihidroxifenilalanina, a la cual también se hace referencia como levodopa), debido a que penetra en el cerebro donde es descarboxilada a dopamina. Pero la levodopa también es descarboxilada en tejidos periféricos. Por lo tanto, solo una pequeña porción de la levodopa administrada es transportada al cerebro. Carbidopa inhibe la descarboxilación de la levodopa periférica, pero a su vez no puede atravesar la barrera de la sangre cerebral y no tiene efecto sobre el metabolismo de levodopa en el cerebro. La combinación de carbidopa y levodopa es considerada el tratamiento más efectivo para los síntomas de la enfermedad de Parkinson.

Sin embargo, dentro de dos a cinco años después de iniciada la terapia aparecerán ciertas limitaciones. A medida que progresa la enfermedad, el beneficio de cada dosis llega a ser más corto ("el efecto de deterioro de fin de dosis" o "wearing off') y algunos pacientes fluctúan impredeciblemente entre movilidad e inmovilidad (el efecto de "on-off " o fluctuación). Los períodos "on" (actividad) están asociados usualmente con altas concentraciones de levodopa en el plasma e incluyen muchas veces movimientos involuntarios anormales, es decir, disquinesias. Los períodos "off (inactividad) se correlacionaron muchas veces con episodios de bajas concentraciones de levodopa en plasma y bradiquinesia (Jankovic, 1993; Rascol, 2000). Esto impulsó a los clínicos a postergar la iniciación del tratamiento con L-DOPA utilizando un tratamiento previo con agonistas dopaminérgicos. Sin embargo, el uso de agonistas del receptor de dopamina completo tales como apomorfina, bromocriptina, lisurida, pergolida, pramipexol o ropinirol también tiene sus limitaciones: Estos agonistas exaltan disquinesias, inducen síntomas psicóticos que incluyen alucinaciones, hipotensión ortostática, somnolencia y otros efectos colaterales (Lozano, 1998; Bennett, 1999).. Se sugirió que esto podría superarse mediante el uso de agonistas parciales de los receptores de dopamina D2 y D3 (es decir compuestos que no estimulan máximamente los receptores de dopamina D2 y D3 (Jenner 2002). Tales compuestos hipotéticamente serían capaces de estimular receptores de dopamina D2 y D3 cuando el tono dopaminérgico es bajo, mientras que serían capaces de actuar en contra de una estimulación excesiva del receptor de dopamina D2 cuando el tono dopaminérgico es alto, produciendo de este modo una estabilización de la transmisión dopaminérgica en el cerebro (Jenner, 2002). Los agonistas del receptor 5-HTiA pueden mejorar la inducción de disquinesia, ya que el agonista del receptor 5-HT-IA tandospirona redujo disquinesia en pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con L-DOPA (Kannari, 2002) y efectos colaterales extrapiramidales inducidos por haloperidol en primates (Christoffersen, 1998). Más recientemente se sugirió que sarizotan, un agonista del receptor 5-HTiA y ligando del receptor dopamina, podría mejorar los síntomas discinéticos (Olanow, 2004; Bara-Jimenez, 2005; Bibbiani, 2001). La presencia del agonista del receptor 5-HT-IA podría ser beneficioso para los efectos terapéuticos de un agonista parcial de los receptores D2 y D3 (Johnston, 2003). Recientemente, se han introducido diferentes preparaciones de combinación que contienen L-DOPA y uno o más otros inhibidores enzimáticos. Son bien conocidas las combinaciones L-DOPA/carbidopa (por ejemplo Sinemet®), L-DOPA/benserazida (por ejemplo Madopar®) y L-DOPA/carbidopa/entacapone (por ejemplo Stalevo®, (Jost, 2005)). Más recientemente, se propusieron inhibidores de catecolamina-O-metiltransferasa (COMT) tales como tolcapone y entacapone como terapia conjunta con L-DOPA. Estos compuestos extienden la vida media en plasma de L-DOPA, sin aumentar significativamente la Cmax. De este modo disminuye la duración del deterioro de fin de dosis (wearing-off), pero tiene el efecto de aumentar la intensidad de los efectos colaterales de la dosis pico, incluyendo disquinesias de la dosis pico. Parece que tolcapone induce toxicidad hepática significativa en un pequeño porcentaje de pacientes. Otra estrategia con el propósito de lentificar el metabolismo de dopamina es el uso de inhibidores de monoamina oxidasa B (MAO-B) en combinación con L-DOPA. La administración de inhibidores de MAO, sin embargo, está asociada con un número de efectos colaterales debilitantes que limitan su uso. Estos efectos incluyen, por ejemplo, náusea, vértigo, mareo, desmayo, dolor abdominal, confusión, alucinaciones, boca seca, sueños intensos, disquinesias y dolor de cabeza. Una característica de las preparaciones de combinación es que existen en muchas combinaciones de dosis diferentes, ya que durante el transcurso de la enfermedad se necesitan usualmente dosis mayores de L-DOPA para mantener los síntomas bajo control. Las preparaciones de combinación en la forma de tabletas que contienen cantidades fijas de drogas son de fácil uso, pero simultáneamente también tienen flexibilidad limitada. Una ilustración del hecho que combinaciones fijas no siempre son útiles es, por ejemplo, el uso del inhibidor de MAO-B selectivo selegilina en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. En la etapa temprana de la enfermedad, la selegilina puede administrarse como monoterapia: el compuesto lentificará el metabolismo de la dopamina endógena suficientemente para mantener los síntomas dentro de límites tolerables. En etapas posteriores de la enfermedad, será necesario el uso de L-DOPA. Cuando la eficacia de L-DOPA comienza a deteriorarse, la primera solución para este problema es usualmente el uso de un inhibidor de decarboxilasa como carbidopa (vea arriba), y cuando también ésto resulta insuficiente, la co-terapia con selegilina restaurará la eficacia de L-DOPA reduciendo el agotamiento de la dopamina generada por la L-DOPA. Por lo tanto, en la práctica L-DOPA y selegilina se administran en preparaciones separadas que pueden ser admiistradas simultáneamente o secuencialmente. Las víctimas afectadas seriamente por el síndrome de las piernas inquietas (RLS; también conocido como síndrome de Ekbom), son virtualmente incapaces de permanecer sentados o aún de estar parados en forma quieta. Actividades que requieren mantener un reposo motriz y una estimulación cognitiva limitada, tal como transporte (automóvil, avión, tren, etc.) o atender reuniones prolongadas, lecturas, películas u otras actividades, se hacen difíciles, si no imposibles. Torturados por estas sensaciones que son más severas durante la noche, los pacientes con RLS encuentran que conciliar el sueño es virtualmente imposible, lo que disminuye aún más la calidad disminuida de sus vidas. El impulso de moverse, que aumenta durante los períodos de descanso, puede ser disipado completamente mediante movimientos, tal como caminar. Sin embargo, una vez interrumpido el movimiento, los síntomas vuelven con intensidad aumentada. Si se obliga a un paciente con RLS a quedar acostado quietamente, los síntomas seguirán aumentando como un resorte tensado y, eventualmente, las piernas se moverán involuntariamente, aliviando los síntomas de inmediato. Se observan movimientos rítmicos o semirítmicos de las piernas si el paciente trata de permanecer acostado (Pollmacher, 1993). A estos movimientos se hace referencia como disquinesias en estado despierto (dyskinesias-while-awake (DWA)) (Hening, 1986) o más comúnmente, movimientos periódicos de los miembros en estado despierto (periodic limb movements while awake (PLMW)). Clínicamente, RLS está indicado cuando se cumplen cuatro criterios diagnósticos: (1) una sensación de impulso a mover los miembros (usualmente las piernas); (2) inquietud motriz para reducir las sensaciones; (3) retorno o empeoramiento de los síntomas durante el descanso; y (4) una variación circadiana marcada en la ocurrencia o severidad de los síntomas RLS; es decir, empeoramiento de los síntomas durante la tarde y la noche (Alien, 2001). Los tratamientos actuales de RLS son varios y están plagados con efectos colaterales indeseables. Las terapias incluyen la administración de agonistas de dopamina, otros agentes dopaminérgicos, benzodiazepinas, opiatos y anti-convulsivos. Cuando RLS resulta de una condición secundaria, tales como embarazo, enfermedad renal en la etapa final, tratamiento con eritroproyetina o deficiencia de hierro, los síntomas pueden reducirse o eliminarse en al menos algunos casos removiendo la condición, tal como por alumbramiento o tratamiento con suplementos tradicionales de hierro (Alien, 2001). Sin embargo, el tratamiento de RLS resultante de condiciones no secundarias (RLS "idiopático") presenta un mayor desafío. Los agentes dopaminérgicos, tal como levodopa, proveen generalmente un tratamiento inicial efectivo, pero con el uso continuado se produce tolerancia al medicamento y un aumento de los síntomas en aproximadamente 80% de los pacientes con RLS (Alien, 1996); esta complicación también es común con los agonistas de dopamina (Earley, 1996). Las otras alternativas, benzodiazepinas, opiatos y anticonvulsivos no logran una efectividad tan uniforme como los agentes dopaminérgicos (Chesson,1999; Hening, 1999). A pesar de modificaciones en sus regímenes de tratamiento, 15-20% de los pacientes encuentran que todas las medicaciones son inadecuadas debido a efectos adversos y beneficios limitados del tratamiento.

SLV308 SLV308 N-óxido SLV308, 7-[4-metil-1-piperazinil]-2(3H)-benzoxazolona monoclorhidrato, se liga a receptores similares a los de dopamina D2 y a los receptores 5-HT1A. Es un agonista parcial de los receptores de dopamina D2 y D3 y un agonista completo de los receptores 5-HT-IA de serotonina. Con receptores de dopamina D2,L humana clonados, SLV308 actúa como un agonista potente, pero parcial, del receptor D2 (pEC5o=8.0 y pA2=8.4) con una eficiencia del 50% sobre la acumulación de cAMP estimulada por forscolina. Con receptores de dopamina D3 humana recombinantes, SLV308 actuó como un agonista parcial en la inducción de la ligadura de [35S]GTPyS (67% de la actividad de dopamina), tenía un mayor grado de potencia en comparación con quinpirol (pEC5o=9.2) y antagonizó la ligadura de [35S]GTPyS inducida por dopamina (pA2=9.0). SLV 308 actuó como un agonista completo del receptor 5-HT1A sobre la acumulación de cAMP inducida por forscolina con receptores 5-HT1A humanos clonados (pEC5o=6,3), en forma similar al agonista del receptor 5-HTiA 8-OH-DPAT. En cortes estriados de rata, SLV308 atenuó la acumulación de cAMP estimulada por forscolina en dependencia de la concentración, según lo esperado para un agonista del receptor de dopamina D2/3. SLV308 antagonizó el efecto inhibitorio de quinpirol sobre la liberación de [3H]dopamina estimulada por K+ (pA2=8.5) en cortes estriados de rata. Según el mismo paradigma, el agonista parcial D2 terguride mostró un mayor grado de antagonismo en presencia de quinpirol (pA2=10.3), similar al antagonista de D2 haloperidol (pA2=9.3), pero menor de SLV308 (pA2=8.5). Como conclusión, SLV308 combina un agonismo parcial de alto potencial con receptores de dopamina D2/3 (actuando como un estabilizador de dopamina) con un agonismo completamente eficaz de baja potencia del receptor 5-HTiA de serotonina. (WO 00/29397; Feenstra, 2001 ; Johnston, 2001a b; Hesselink, 2001 , 2003, McCreary, 2001 , 2006; Wolf,2003). En WO 2007/023141 se reveló que in vivo el N-óxido de SLV308 se convierte rapidamenta a SLV308, funcionando de este modo como "profármaco".

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS Figura 1 : El efecto de SLV308 (0.26 mg/kg, po) sobre la actividad locomotriz después del tratamiento con L-DOPA (7.5 mg/kg, po) en titís comunes lesionados con MPTP (n=6). Los puntos representan conteos totales de la actividad locomotriz media en intervalos de 30 minutos durante 7 horas. Flecha 1 : Tratamiento con SLV308, Flecha 2: Tratamiento con L-DOPA. Símbolos: cuadrados abiertos, vehículo; cuadrados llenos, L-DOPA 7.5 mg/kg po; triángulos abiertos, SLV308 0.26 mg/kg po; círculos llenos, SLV 308 seguido por L-DOPA 7.5 mg/kg po. Figura 2: El efecto de SLV308 (0.26 mg/kg, po) sobre la actividad locomotriz después del tratamiento con L-DOPA (12.5 mg/kg, po) en titís comunes lesionados con MPTP (n=6). Los puntos representan conteos totales de la actividad locomotriz media en intervalos de 30 minutos durante 7 horas. Flecha 1 : Tratamiento con SLV308, Flecha 2: Tratamiento con L-DOPA. Símbolos: cuadrados vacíos, vehículo; cuadrados llenos, L-DOPA 12.5 mg/kg po; triángulos vacíos, SLV308 0.26 mg/kg po; círculos llenos, SLV308 seguido por L-DOPA 12.5 mg/kg po. Líneas de trazos: Línea interrumpida, umbral ON; línea continua, umbral de hiperactividad. Las barras de error se omiten por razones de claridad. Figura 3: El efecto de SLV308 (0.26 mg/kg, po) sobre el tiempo "ON" de actividad locomotriz después del tratamiento con L-DOPA (7.5 y 12.5 mg/kg, po). Las barras representan la media del tiempo "ON" total en horas.

Durante el tratamiento aumentó el tiempo "ON" (p's <0.001 , ensayo de Friedman). # p<0,02, Diferencia significativa en comparación con sólo L-DOPA (ensayo de Wilcoxon). Figura 4: El efecto de SLV308 (0.26 mg/kg, po) sobre los conteos acumulativos de la actividad locomotriz después del tratamiento con L-DOPA (7.5 y 12.5 mg/kg, po). Las barras representan los conteos totales medios durante 6 horas después de la administración oral de SLV308 (0.26 mg/kg po; n=6). El aumento de los conteos fue significativo durante el tratamiento (p's <0.001 , Kruskall Wallis). * p<0.002, diferencia significativa en comparación con el vehículo (ensayo de Mann Wthitney). Figura 5: El efecto de SLV308 (0.26 mg/kg, po) sobre la reversión de la discapacidad motriz por L-DOPA (7.5 mg/kg, po) en titís comunes lesionados con MPTP (n=6). Los puntos individuales representan el puntaje medio de la discapacidad total en intervalos de 30 minutos durante 7 horas después del tratamiento con L-DOPA. Símbolos: cuadrados abiertos, vehículo; cuadrados llenos, L-DOPA (7.5 mg/kg po), triángulos abiertos, SLV308 (0.26 mg/kg po), y círculos llenos, SLV 308 seguido por L-DOPA (7.5 mg/kg po). Las barras de error se omiten por razones de claridad. Figura 6: El efecto de SLV308 (0.26 mg/kg, po) sobre la reversión de la discapacidad motriz por L-DOPA (12.5 mg/kg, po) en titís comunes lesionados con MPTP (n=6). Los puntos individuales representan el puntaje medio de la discapacidad total en intervalos de 30 minutos durante 7 horas después del tratamiento con L-DOPA. Símbolos: cuadrados abiertos, vehículo; cuadrados llenos, L-DOPA (12.5 mg/kg po); triángulos abiertos, SLV308 (0.26 mg/kg, po), y círculos llenos, SLV 308 seguido por L-DOPA (12.5mg/kg po). Las barras de error se omiten por razones de claridad. Figura 7: El efecto de SLV308 (0.26 mg/kg, po) sobre la discapacidad motriz acumulativa después del tratamiento con L-DOPA (7.5 y 12.5 mg/kg, po). Las barras representan los conteos totales medios durante 6 horas después de la administración oral de SLV308 (0.26 mg/kg po; n=6). El aumento de la discapacidad fue significativo durante el tratamiento (p <0.0005, Kruskall Wallis). * p<0.001 , diferencia significativa en comparación con el vehículo (ensayo de Mann Wthitney). # p<0.002 en comparación con L-DOPA (7.5 mg/kg, por) (ensayo de Mann Whitney).

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Fue el objeto de la presente invención desarrollar un tratamiento tan efectivo como L-DOPA, pero sin sus efectos colaterales: particularmente sin sus características de "efecto on-off" (actividad - inactividad), que causa disquinesias durante períodos "on" y episodios bradicinéticos durantes períodos "off. Sorprendentemente, en estudios con titís tratados con MPTP, un modelo animal con pronóstico positivo para la enfermedad de Parkinson, se encontró que un tratamiento combinado con L-DOPA y SLV308 redujo la actividad locomotriz pico observada después del tratamiento solo con L- DOPA, de modo que no se observó la hiperactividad. La duración de la actividad (tiempo "on") después de la administración de L-DOPA se aumentó mediante la coadministración de SLV308. El objeto de la invención son preparaciones de combinación de SLV308 o su N-óxido o las sales, hidratos y solvatos farmacológicamente aceptables de los mismos, conjuntamente con L-DOPA y, opcionalmente, un inhibidor de descarboxilasa y/o, opcionalmente, un inhibidor de COMT y/o, opcionalmente, un inhibidor de MAO-B, para el uso simultáneo, separado o secuencial en una terapia de trastornos que requieren la recuperación de la función dopaminérgica, en particular la enfermedad de Parkinson y el "síndrome de las piernas inquietas". La invención se refiere al uso de SLV308 o su N-óxido, un verdadero "profármaco", en los casos en los cuales L-DOPA induce disquinesias, o puede anticiparse que induce disquinesias. En tales casos, las actividades farmacológicas específicas del compuesto, es decir, un agonismo parcial sobre receptores de dopamina D2 y dopamina D3, como así también un agonismo completo sobre receptores 5-HT-|A de serotonina, resultan en un bloqueo de las disquinesias, sin reducir el efecto terapéutico de L-DOPA. La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas, que comprenden: (i) SLV 308, su N-óxido o sales, hidratos y solvatos farmacológicamente aceptables de los mismos, y: (ü) L-DOPA, mezclado con un adyuvante, diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable. Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a equipos de partes que comprenden: (i) un recipiente que contiene SLV308, su N-óxido, o sales, hidratos y solvatos farmacológicamente aceptables de los mismos, opcionalmente mezclados con un adyuvante, diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable, y: (ii) un recipiente que contiene L-DOPA, opcionalmente mezclado con un adyuvante, diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable, y: (iii) instrucciones para la administración secuencial, separada o simultánea de SLV308 y L-DOPA a un paciente que lo necesita. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se provee un método para fabricar un equipo de partes como definido en ésta, método que comprende reunir un componente (i), como arriba definido, con un componente (ii), como arriba definido, haciendo de este modo los dos componentes adecuados para una administración conjunta. Reunir los dos componentes incluye que los componentes (i) y (ii) pueden: (i) proveerse como formulaciones separadas (es decir, independientemente entre sí), reuniendo los componentes subsecuentemente para su uso conjunto en una terapia de combinación; o (¡i) empaquetar y presentar los componentes conjuntamente en la forma de componentes separados de un "empaque de combinación" para su uso en conjunto en una terapia de combinación. Aún otro aspecto de la invención se refiere a métodos para el tratamiento de un paciente que sufre de, o es susceptible a, una condición en la cual se requiere o se desea la recuperación de la función dopaminérgica, método que comprende administrar al paciente una cantidad total terapéuticamente efectiva de: (i) SLV 308, su N-óxido o sales, hidratos y solvatos farmacológicamente aceptables de los mismos, opcionalmente mezclados con un adyuvante, diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable; conjuntamente con: (ii) L-DOPA, mezclado con un adyuvante, diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable. Aún otro aspecto de la invención se refiere al uso de formulaciones farmacéuticas que comprenden: (i) SLV 308, su N-óxido o sales, hidratos y solvatos farmacológicamente aceptables de los mismos, y: (ii) L-DOPA, mezclado con un adyuvante, diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición en la cual se requiere o se desea la recuperación de la función dopaminérgica.

Definiciones Ejemplos de inhibidores de descarboxilasa son: carbidopa y benserazida. Ejemplos de inhibidores de catecolamina-O-metiltransferasa (COMT) son: entacapone, nitecapone y tolcapone, e inhibidores de monoaminoxidasa B (MAO-B) incluyen: deprenilo, (-)-deprenilo (selegilina), desmetildeprenilo, N-propargil-1-(R)-aminoindano (rasagalina), fenelzina (nardilo), tranil-cipromina (parnate), CGP3466, furazolidona, isocarboxazida, pargilina, metilclotiazida y procarbazina. Para proveer una memoria descriptiva más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas en ésta no están calificadas con el término "aproximadamente". Queda sobrentendido que el término "aproximadamente", sea usado explícitamente o no, significa que cualquier cantidad indicada en ésta se refiere al valor real dado y también a una aproximación de tal valor que podría ser inferida razonablemente por el entendido en la técnica, incluyendo aproximaciones debidas a condiciones experimentales o de medición de tal valor dado. En toda la descripción y las reivindicaciones de esta memoria descriptiva, la palabra "comprender" y las variaciones de la misma, tales como "comprendiendo" y "comprende", no tienen la intención de excluir otros aditivos, componentes, números o etapas adicionales. El término "composición", según lo usado en ésta, comprende un producto que contiene ingredientes específicos en cantidades o proporciones predeterminadas, como así también cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de la combinación de ingredientes específicos en cantidades especificadas. En relación a composiciones farmacéuticas, este término comprende un producto que contiene uno o más ingredientes activos y un soporte opcional que comprende ingredientes inertes, como así también cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de la combinación, formación de un complejo o agregado de cualquiera de dos o más ingredientes, o de la disociación de uno o más ingredientes, o de otros tipos de reacción o interacción de uno o más ingredientes. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan poniendo en contacto uniformemente e íntimamente el ingrediente activo con un excipiente líquido o un excipiente sólido finamente dividido o ambos, y luego, si fuera necesario, conformando el producto en la formulación deseada. La composición farmacéutica incluye una cantidad suficiente del compuesto activo objeto de esta invención para producir el efecto deseado sobre el progreso o la condición de enfermedades. Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden cualquier composición preparada mediante la mezcla de un compuesto de la presente invención con un soporte farmacéuticamente aceptable. "Farmacéuticamente aceptable" significa que el soporte, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no debe ser dañino al destinatario del mismo. Dentro del contexto de esta solicitud, el término "preparación combinada" comprende tanto combinaciones verdaderas, lo que significa SLV308 y otros medicamentos combinados físicamente en una sola preparación, tales como una tableta o un fluido inyectable, como así también un "equipo de partes", que comprende SLV308 y L-DOPA en formas de dosificación separadas, conjuntamente con instrucciones de uso, opcionalmente con medios adicionales para facilitar la aceptación de los compuestos componentes por el ente regulador, por ejemplo etiquetas o dibujos. Con combinaciones verdaderas, la farmacoterapia es simultánea por definición. Los contenidos de un "equipo de partes" pueden ser administrados simultáneamente o en intervalos de tiempo diferentes. Si la terapia es concomitante o secuencial dependerá de las características de los otros medicamentos usados, características tales como inicio y duración de la acción, niveles plasmáticos, eliminación, etc., como así también de la enfermedad, su etapa y las características del paciente individual. La dosis de la composición a ser administrada dependerá de la indicación relevante, la edad, el peso y el sexo del paciente y puede ser determinada por un médico. La dosis se encontrará preferentemente en la gama de desde 0.01 mg/kg a 10 mg/kg. La dosis diaria típica de los ingredientes activos varía dentro de una gama amplia y dependerá de varios factores tales como la indicación relevante, la ruta de administración, la edad, el peso y el sexo del paciente y puede ser determinada por un médico. Generalmente, las dosificaciones orales y parenterales del total de ingredientes activos estarán en la gama de 0.1 a 1 ,000 mg por día. El término "cantidad terapéuticamente efectiva", según lo usado en ésta, se refiere a una cantidad de un agente terapéutico para tratar una condición tratable mediante la administración de una composición de la invención. Esta cantidad es la cantidad suficiente para exhibir una respuesta terapéutica o de mejora detectable en un sistema animal o humano de tejidos. El efecto puede incluir, por ejemplo, tratar las condiciones enumeradas en ésta. La cantidad efectiva exacta para un sujeto dependerá del tamaño y salud del sujeto, la naturaleza y la gravedad de la condición a ser tratada, las recomendaciones del médico de cabecera (investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico), y los productos terapéuticos o la combinación de productos terapéuticos seleccionados para la administración. Por lo tanto, no es útil especificar por adelantado una cantidad efectiva exacta. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que, dentro de los límites de una sana evaluación médica, son adecuadas para ser usadas en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebidas, y que son conmensurables con una relación beneficio/riesgo razonable. Sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas por el arte. Pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de la invención, o pueden ser preparadas por separado, haciendo reaccionar los compuestos de la invención con bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos u orgánicos. Sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse mediante procedimientos estándar bien conocidos en el arte, por ejemplo mezclando un compuesto de la presente invención con un ácido adecuado, por ejemplo un ácido inorgánico o un ácido orgánico. "Administración conjuntamente con" incluye que formulaciones respectivas que comprenden SLV308 y L-DOPA son administradas, secuencialmente, separadamente y/o simultáneamente, durante el transcurso del tratamiento de la condición relevante, condición que puede ser aguda o crónica. Preferentemente, el término incluye que las dos formulaciones sean administradas (opcionalmente en forma repetida) en tiempos suficientemente cercanos para que se produzca un efecto beneficioso para el paciente, efecto que durante el transcurso del tratamiento de la condición relevante sea mayor que el producido por la administración (opcionalmente en forma repetida) de las dos formulaciones por sí solo, en ausencia de la otra formulación, durante el mismo transcurso del tratamiento. La determinación si durante el transcurso del tratamiento una combinación provee un mayor efecto beneficioso con respecto a una condición particular dependerá de la condición a ser tratada o prevenida, pero puede ser realizada por la persona entendida en el arte en forma rutinaria. De este modo, el término "conjuntamente con" incluye que cualquiera de las dos formulaciones puede ser administrada (opcionalmente en forma repetida) antes de, después de y/o simultáneamente con el otro componente. Según lo usado en este contexto, los términos "administrados simultáneamente" y "administrados al mismo tiempo" incluyen la administración de dosis individuales de SLV308 y L-DOPA dentro de las 48 horas, por ejemplo, con un intervalo de separación de 24 horas, 18 horas, 12 horas, 6 horas, 3 horas, 2 horas, 1 hora o 30 minutos. El término "tratamiento", según lo usado en ésta, se refiere a cualquier tratamiento de una condición o enfermedad de un mamífero, preferentemente humano, e incluye: (1) inhibir la enfermedad o condición, es decir, detener su desarrollo, (2) aliviar la enfermedad o condición, es decir, causar la regresión de la condición, o (3) detener los síntomas de la enfermedad. Según lo usado en ésta, el término "terapia médica" intenta incluir regímenes profilácticos, diagnósticos y terapéuticos llevados a cabo in vivo o ex vivo con humanos u otros mamíferos. El término "sujeto", según lo usado en ésta, se refiere a un animal, preferentemente un mamífero, más preferentemente humano, que ha sido el objeto de tratamiento, observación o experimento.

EJEMPLOS El tratamiento con la neurotoxina MPTP (1-metil-4-fenil-1 , 2,3,6-tetrahidropiridina) conduce al agotamiento de dopamina en el caudate-putamen y a un comportamiento "similar al parkinsoniano" en primates no humanos y humanos (Lange, 1992; Langston, 1984; Langston, 1986).

EJEMPLO 1 Interacción entre SLV308 y L-DOPA en dosis terapéuticamente relevantes Animales: En este estudio se usaron titís comunes adultos de cualquier sexo (Callithrix jacchus; n=6, peso 320-450g, edad 2-3 años). Los animales se alejaron solos o en parejas bajo condiciones standard a una temperatura de 24 ± 2°C y una humedad relativa de 50%, empleando un ciclo luz-oscuridad de 12 horas, con libre acceso a alimento y agua. Todo el trabajo experimental se llevó a cabo de acuerdo con la norma Animáis (Scientific Procedures Act) 1986, licencia de proyecto No. PPL 70/4986.

Administración de MPTP: 1-metil-4-fenil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina clorhidrato (Research Biochemical International, UK) se disolvió en solución fisiológica estéril y se administró mediante inyección subcutánea (se) (Pearce, 1998). Para inducir la lesión completa, se administró MPTP (2.0 mg/kg, se) una vez por día durante 5 días consecutivos. Durante el tratamiento con MPTP y las seis a ocho semanas siguientes, los animales se alimentaron a mano con una dieta de jalea para tití hasta una recuperación suficiente para alimentarse por sí mismo y estabilizar sus pesos corporales. En todos los animales se determinó la respuesta a la administración de L-DOPA previo al uso. El ensayo recién comenzó cuando los animales se habían recuperado de los efectos agudos del tratamiento con MPTP. En este estudio, el tiempo de recuperación necesario fue de 70 días después del comienzo del tratamiento con MPTP.

Fármacos SLV308 se disolvió en sacarosa al 10% y se administró en un volumen de 2ml/kg mediante sonda oral. Las dosis son expresadas como mg/kg de base libre. Ester metílico de L-DOPA (Sigma UK) se disolvió en sacarosa al 10% y se administró en un volumen de 2ml/kg mediante sonda oral. Carbidopa (Merck Sharp and Dohme, UK) se suspendió en sacarosa al 10% y se administró en un volumen de 2 ml/kg directamente en la boca del animal. Domperidona (Sigma, UK) se suspendió en sacarosa al 10% y se administró en un volumen de 2 ml/kg directamente en la boca del animal. Las dosis se basaron en un estudio previo con SLV308 en el cual se mostró que el efecto óptimo de SLV308 sobre la actividad locomotriz y los puntajes de discapacidad se lograron con 0.26 mg/kg, po. Las dosis de L-DOPA se eligieron para reflejar una dosis moderada y alta de L-DOPA (7.5 y 12.5 mg/kg, po, respectivamente).

Procedimiento El día de la experimentación, los animales se pesaron, se trataron con domperidona (2mg/kg, po) directamente en la boca, y después de 60 minutos se trataron con SLV308 (0.26 mg/kg, po) o con vehículo mediante sonda oral. Después de 30 minutos se administró carbidopa (12.5 mg/kg, po), y 30 minutos más tarde se administró L-DOPA (7.5 o 12.5 mg/kg, po) o su vehículo. Se empleó un diseño de cuadrado latino modificado con períodos de una semana de lavado entre los tratamientos. Se evaluaron la actividad locomotriz y la discapacidad según lo descrito más abajo.

Evaluación de la actividad locomotriz Los animales se colocaron individualmente en jaulas de actividad (50 x 60 x 70 cm) equipadas con una puerta de perspex transparente para permitir una clara visibilidad para la observación. Cada jaula estaba equipada con 8 fotocélulas emisoras de infrarrojo orientadas horizontalmente y sus detectores correspondientes, dispuestos para permitir una evaluación máxima del movimiento. La actividad locomotriz se evaluó como el número de interrupciones del haz luminoso causadas por el movimiento de los animales, acumuladas en intervalos de 10 minutos durante hasta 7 horas. Antes de la administración de la droga, se permitió la aclimatación de los animales durante un período de 60 minutos en las jaulas de actividad, período durante el cual se evaluó la línea base de actividad. El umbral "on" se definió como 3 veces la actividad de la línea base en titís tratados con MPTP. La hiperactividad se definió como 3 veces la actividad normal de titís sin tratamiento. El tiempo "on" fue el período de tiempo en minutos durante el cual la actividad estaba por encima del umbral "on".

Clasificación de discapacidad Los animales fueron monitoreados a través de una espejo de una vía por observadores experimentados, que no conocieron el tratamiento aplicado (monitoreo ciego) y clasificados por el grado de disfunción motriz. A la disfunción motriz se asignó un puntaje según una escala de clasificación de discapacidad: vigilia (normal = 0, reducida = 1 , somnolienta =2); control (presente = 0, reducido = 1 , ausente = 2); postura (normal = 0, tronco anormal +1 , cola anormal +1 , miembros anormales +1 , flexionada =4); balance (normal = 0, defectuoso = 1 , inestable = 2, fallas espontáneas =3 ); reacción a estímulos (normal = 0, reducido = 1 , lenta = 2, ausente = 3 ); vocalización (normal = 0, reducida = 1 , ausente = 2); movilidad (normal = 0, bradiquinesia o hiperquinesia =1 , aquinesia o hiperquinesía severa =2). Estos valores se sumaron para proporcionar un puntaje máximo de 18.

Análisis y Estadística Se analizaron los conteos totales de actividad locomotriz y los puntajes totales de discapacidad para determinar el efecto del tratamiento, usando el ensayo de Friedman (SPSS, Versión 10) seguido por los ensayos post-hoc Wicoxon o Mann-Whitney para determinar diferencias individuales. El nivel de significancia se ajustó al 5%.

EJEMPLO 2 Efectos de SLV308 sobre la reversión de las discapacidades motrices inducida por L-DOPA Actividad locomotriz espontánea SLV308 (0.26 mg/kg, po) aumentó la actividad locomotriz dentro de 30 minutos después de la administración (Figura 1). Se observó un pico de actividad 180 minutos después del tratamiento y la actividad locomotriz permaneció durante las 7 horas del período de observación. L-DOPA (7.5 y 12.5 mg/kg, po) produjo un aumento inmediato de la actividad locomotriz que llegó a un pico a los 60-90 min después de la administración (Figuras 1 y 2). La duración de la actividad fue de 150-240 min. La actividad pico después de la administración de L-DOPA (7.5 y 12.5 mg/kg, po) fue mayor que la observada después de la administración de solo SLV308 (0.26 mg/kg, po). Después de un pretratamiento con SLV308 (0.26 mg/kg, po), el pico y la duración de la actividad después de la administración de L-DOPA (7.5 mg/kg, po) fueron iguales a los observados después de la administración de solo SLV308 (0.26 mg/kg, po) (Figura 1). El tratamiento combinado con L-DOPA (7.5 mg/kg, po) plus SLV308 (0.26 mg/kg, po) redujo la actividad locomotriz pico después de la administración de solo L-DOPA (7.5 mg/kg, po) a un nivel similar al observado después de la administración de solo SLV308 (0.26 mg/kg, por), de modo que no se observó la hiperactividad (Figura 1). SLV308 (0.26 mg/kg, po) no redujo, pero tampoco aumentó la actividad pico observada después de la administración L-DOPA (12.5 mg/kg, po). Sin embargo, la duración de la actividad (tiempo "on") después de la administración de L-DOPA (7.5 y 125 mg/kg, po) aumentó mediante la coadministración de SLV308 (0.26 mg/kg, po) reflejando la duración de la actividad de SLV308 (Figura 3). La actividad locomotriz total aumentó después de todos los tratamientos en comparación con un grupo tratado con vehículo (Figura 4), si bien no se observaron otras diferencias.

Discapacidad motriz: L-DOPA (7.5 y 12.5 mg/kg, po) produjo una reversión inmediata de la discapacidad, reversión que llegó a su pico 90 minutos después de la administración con un puntaje de 2.5 (Figuras 5 y 6). La duración de este efecto fue de 150 y 180 minutos para L-DOPA a 7.5 y 12.5 mg/kg po, respectivamente. SLV308 (0.26 mg/kg, po) redujo los puntajes de discapacidad inmediatamente después de la administración (Figura 5). Se mantuvo una mejora máxima de la discapacidad (puntaje 3) desde 1 a 7 horas después de la administración. Con un pretratamiento con SLV308 (0.26 mg/kg) seguido por la administración de L-DOPA (7.5 y 12.5 mg/kg, po), la duración de la reversión de la discapacidad fue similar a la observada después de administrar sólo SLV308 (0.26 mg/kg, po) (duración mediana de la actividad: 420 min, 420 min y 390 min respectivamente). Los puntajes de discapacidad total se redujeron durante las 7 horas después de la administración de SLV308 (0.26 mg/kg, po), ya sea administrado sólo o en combinación con L-DOPA (7.5 mg/kg o 12.5 mg/kg, po) (Figura 7). El agregado de SLV308 (0.26 mg/kg, po) a L-DOPA (7.5 mg/kg, po), causó un aumento del puntaje de la discapacidad total en comparación con L-DOPA (7.5 mg/kg po) sólo (Figura 7).

Conclusión Estos datos confirman que tanto L-DOPA (7.5 y 12.5 mg/kg, po) como así también SLV308 (0.26 mg/kg, po) revierten la aquinesia y discapacidad inducidas por MPTP. Tanto la dosis alta como así también la dosis baja de L-DOPA tenían duraciones breves de acción y produjeron períodos de hiperactividad. La duración de la actividad de SLV308 fue considerablemente mayor que la de L-DOPA, pero no se observó hiperactividad. Cuando los dos fármacos se administran en combinación, el pretratamiento con SLV308 previno la hiperactividad producida por L-DOPA. No se observó ninguna interacción entre SLV308 y L-DOPA con respecto a los puntajes de discapacidad, ya que el efecto de la combinación de SLV308 y L-DOPA fue similar al efecto de SLV308 sólo.

EJEMPLO 3 Preparaciones farmacéuticas Tipos de composiciones farmacéuticas que pueden usarse incluyen, pero no están limitadas a, tabletas, tabletas masticables, cápsulas (incluyendo microcápsulas), soluciones, soluciones parenterales, ungüentos (cremas y geles), supositorios, suspensiones y otros tipos revelados en ésta o aparentes para una persona entendida en el arte a partir de la memoria descriptiva y un conocimiento general del arte. Las composiciones son usadas por vía oral, intravenosa, subcutánea, traqueal, bronquial, intranasal, pulmonar, transdermal, bucal, rectal, parenteral o por otras vías de administración. La formulación farmacéutica contiene al menos una preparación de la invención mezclada con un adyuvante, diluyente y/o soporte farmacéuticamente aceptable. La cantidad total de ingredientes activos se encuentra adecuadamente en la gama de desde aproximadamente 0.1 % (p/p) de la formulación, adecuadamente desde 0.5% a 50% (p/p) y preferentemente desde 1% a 25% (p/p). La relación molar entre SLV308 (o su N-óxido) y L-DOPA puede encontrarse en la gama de desde aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1 :1000, convenientemente se encuentra en la gama de desde 300:1 a 1 :300, y preferentemente desde 50:1 a 1 :50. Las preparaciones de la invención pueden ser llevadas a formas adecuadas para la administración mediante procesos usuales que usan sustancias auxiliares tales como ingredientes líquidos o sólidos pulverizados, tales como rellenos y diluyentes líquidos o sólidos farmacéuticamente usuales, solventes, emulsionantes, lubricantes, saborizantes, colorantes y lo sustancias reguladoras de pH. Substancias auxiliares usadas frecuentemente incluyen carbonato de magnesio, dióxido de titanio, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol y otros azúcares o alcoholes de azúcares, talco, lactoproteína, gelatina, almidón, amilopectina, celulosa y sus derivados, aceites animales y vegetales tales como aceite de hígado de pescado, aceite de girasol, maní o sésamo, polietilenglicol y solventes tales como, por ejemplo, agua estéril y alcoholes mono- o polihídricos tales como glicerol, como así también agentes desintegrantes y agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearilfumarato de sodio y ceras de polietilenglicol. Luego la mezcla puede ser procesada en gránulos o comprimida en tabletas. Los ingredientes activos pueden premezclarse por separado con los otros ingredientes no activos, antes de preparar la mezcla final para formar una formulación. Los ingredientes activos también pueden mezclarse entre sí, antes de mezclarlos con los ingredientes no activos para formar una formulación. Pueden prepararse cápsulas blandas de gelatina con cápsulas que contienen una mezcla de los ingredientes activos de la invención, aceite vegetal, grasa u otro vehículo adecuado para cápsulas blandas de gelatina. Cápsulas de gelatina dura pueden contener gránulos de los ingredientes activos. Las cápsulas de gelatina dura también pueden contener los ingredientes activos conjuntamente con ingredientes sólidos pulverizados tales como lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón de papa, almidón de maíz amilopectina, derivados de celulosa o gelatina. Las unidades de dosificación para administración rectal pueden prepararse (i) en la forma de supositorios que contienen la sustancia activa mezclada con una base grasa neutra; (ii) en la forma de una cápsula rectal de gelatina que contiene la sustancia activa en una mezcla con un aceite vegetal, aceite de parafina u otro vehículo adecuado para cápsulas rectales de gelatina; (iii) en la forma de un microenema preparado para el uso; o (iv) en la forma de una formulación de microenema seca que debe ser reconstituida en un solvente adecuado inmediatamente antes de la administración. Las preparaciones líquidas pueden prepararse en la forma de jarabes, elixires, gotas o suspensiones concentradas, por ejemplo soluciones o suspensiones que contienen los ingredientes activos, consistiendo el remanente de, por ejemplo, azúcar o alcoholes de azúcares y una mezcla de etanol, agua, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol. Sí es deseado, tales preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes saborizantes, preservativos, sacarina y carboximetílcelulosa u otros agentes espesantes. Las preparaciones líquidas también pueden prepararse en la forma de un polvo seco, reconstituido con un solvente adecuado previo al uso. Las soluciones para administración parenteral pueden prepararse en la forma de una solución que contiene una formulación de la invención en un solvente farmacéuticamente aceptable. Estas soluciones también pueden contener ingredientes estabilizantes, preservativos y/o ingredientes reguladores de pH.

Las soluciones para administración parenteral también pueden prepararse en la forma de una preparación seca, reconstituida con un solvente adecuado antes del uso. . La presente invención también provee formulaciones y "equipos de partes" que comprenden uno o más contenedores llenados con uno o más de los ingredientes de una composición farmacéutica de la invención, para el uso en terapia médica. Con tal contenedor (tales contenedores) pueden estar asociados varios materiales escritos, tales como instrucciones de uso o una nota en la forma exigida por una agencia gubernamental que regula la fabricación, el uso o la venta de productos farmacéuticos, nota que refleja la aprobación por la agencia de la fabricación, el uso o la venta para la administración humana o veterinaria. El uso de formulaciones de la presente invención en la fabricación de medicamentos a ser usados para tratar una condición en la cual se requiere o se desea la recuperación de la función dopaminérgica, y métodos de tratamiento médico que comprenden la administración de una cantidad total terapéuticamente efectiva de al menos una preparación de la invención a un paciente que sufre de, o es susceptible a, una condición en la cual se requiere o desea la recuperación de la función dopaminérgica.

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Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES preparación de combinación que comprende (i) SLV308 N-óxido: SLV 308 N-óxido o sales farmacológicamente aceptables de esto, y (ii) L-DOPA o sales farmacológicamente aceptables del mismo, para el uso simultáneo, separado o secuencial en terapia de trastornos que requieren la recuperación de la función dopaminérgica. 2 - Una preparación de combinación que comprende (i) SLV308 o su N-óxido: SLV308 o sales farmacológicamente aceptables de estos compuestos, y (ii) L-DOPA o sales farmacológicamente aceptables del mismo, que comprenden además un inhibidor de descarboxilasa, para el uso simultáneo, separado o secuencial en terapia de trastornos que requieren la recuperación de la función dopaminérgica. 3. - La preparación de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada además porque también comprende un inhibidor de COMT. 4. - La preparación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 ó 3, caracterizada además porque también comprende un inhibidor de MAO-B. 5. - El uso de una preparación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de trastornos que requieren la recuperación de la función dopaminérgica. 6. - El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde dicho trastorno es la enfermedad de Parkinson. 7.- El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde dicho trastorno es el síndrome de las piernas inquietas. 8.- Una composición farmacéutica que comprende, además de un excipiente farmacéuticamente aceptable y/o al menos una sustancia auxiliar farmacéuticamente aceptable, como ingrediente activo una cantidad farmacológicamente activa de una preparación de cualquiera de las reivindicaciones 1-4.