TW200812998A

TW200812998A - Substituted chromanol derivatives and their use

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Publication number: TW200812998A
Application number: TW096109018A
Authority: TW
Inventors: Carsten Schmeck; Hilmar Bischoff; Volkhart Li; Klemens Lustig; Michael Thutewohl; Alexandros Vakalopoulos; Olaf Weber
Original assignee: Bayer Healthcare Ag
Priority date: 2006-03-18
Filing date: 2007-03-16
Publication date: 2008-03-16
Also published as: US8227511B2; KR101440633B1; JP2009530322A; JP5285594B2; KR20090004997A; DOP2007000043A; EP1999123A1; CA2645884A1; US20090306197A1; BRPI0708851A2; RU2008141240A; WO2007107243A1; MX2008011893A; UY30215A1; HK1132731A1; CR10305A; CN101443321A; CN101443321B; DE102006012548A1; ZA200807809B

Description

200812998 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於經取代之咣醇衍生物、其製備方法、在其本身或組合物中用於治療及/或預防疾病之用途及其用於製備藥劑供治療及/或預防疾病之用途，特別是用於治療心血管疾病。【先前技術】經由動脈粥樣硬化症造成的冠狀動脈心臟病是現代社會中死亡的主要原因之一。在許多的研究中，證明低血漿濃度的HDL膽固醇是發展動脈粥樣硬化症的一個重要風險因子[Barter and Rye, J 121? 1-12 (1996)] 〇 HDL(高密度脂蛋白），除了 LDL (低密度脂蛋白）及VLDL (非常低密度脂蛋白)之外，是一種脂蛋白其最重要的功能是金液中脂質例如膽固醇、膽固醇酯、三甘油酯、脂肪酸或磷脂體之輸送。高LDL膽固醇濃度(>160毫克/分升)及低HDL膽固醇濃度(<4〇毫克/分升)實質上促成動脈粥樣硬化症之發展[ATP III Guidelines，Report of the NCEP Expert Panel]。除了冠狀動脈心臟病之外，不利的hdl/LDL比例也增進末梢血管障礙及中風之發展，在血漿中增加HDL膽固醇的新穎方法在預防及治療動脈粥樣硬化症及與其相關的障礙中是一個在醫療上有價值的進展。膽固醇酯轉移蛋白(CETP)調解膽固醇與三甘油酯在血液中不同脂蛋白之間的交換[Tall，/ 扭，i255-74 (1993)]。此處特別重要的是膽固醇酯從hdl轉移至LDL， 5 200812998 其導致降低血漿HDL膽固醇漠度。據此，抑制CETP將導致增加血漿HDL膽固醇濃度並降低血漿LDL膽固醇濃度且因此對魚血漿中的脂質情形是一個在醫療上有價值的效應[McCarthy,舱出以⑽/ 7?烈· 13? 139-59 (1993); Sitori

Pharmac. Ther. 67? 443-47 (1995); Swenson, J. Biol Chem. 2M，14318 (1989)]。具有CETP抑制活性之經取代的四氫萘及四氳喳咁是得知自 EP 0 818 448-A1、WO 99/14174、WO 99/14215、 WO 99/15504及WO 03/028727。作為CETP抑制劑之雜環稠合的吼唆是揭示在EP 0 818 197-A1。W0 98/04528揭示經取代的吡啶及苯基衍生物作為高血糖素拮抗劑用於治療糖尿病。【發明内容】 θ本，明之目的是提供新穎的物質用於控制疾病，特別是心血管疾病，該物質具有改良的醫療情形。本發明提供通式(I)之化合物

其中 Α代表下式的基 200812998 R代表選自包括鹵基、氰基、（Ci_c士烷基及(Ci-C6y 燒氧基的取代基，其中烷基及烷氧基本身可經氟至多取代五次， n代表〇、1、2或3，其中，如果取代基R6是存在一次以上，其定義可以相同或不同， ’ D代表(C3_C8).絲、（c4_C8)_環烧基、（ca)·環烯基、

(6C1G)芳基、或6_員雜芳基、四氫吱喊基或四氫口比喃基，其中芳基及雜芳基本身可經鹵基、氰基、（CrC6)-烷基、 (C1C6)-燒氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代，且 i %燒基及環烯基本身可經氟或(C1-C6)_烷基取代， R代表氫、氟、羥基、甲氧基、酼基或甲基， R代表氫，或 7 200812998 R1及R2 —起與和其連接的破原子形成幾基， R3代表(C r C6)-烷基或(C3 -C7)-環烷基，且 R及R彼此獨立地代表氫或(Ci_C4)_燒基或一起與和其連接的碳原子形成螺連接的3-至5_員環烷基環，及其鹽類、溶劑化物及溶劑化物之鹽類。根據本發明之化合物是式(I)化合物及其鹽類、溶劑化物及溶劑化物之鹽類，下面化學式所示之化合物，其係包括在式⑴内，及其鹽類、溶劑化物及溶劑化物之鹽類，及下面提到作為工作實例的化合物，其係包括在式⑴内，及其鹽類、溶劑化物及溶劑化物之鹽類，如果下面提到包括在式(I)内的化合物不已經是鹽類、溶劑化物及溶劑化物之鹽類。取決於其結構，根據本發明之化合物可存在立體異構物形式(對掌異構物，非對掌異構物）。據此，本發明包括對单異構物或非對阜異構物及其各混合物。立體化學一致的化合物可以在已知的方法下從其對掌異構物及/或非對單異構物之混合物分離。如果根據本發明之化合物可以存在為互變異構物形式，本發明包括全部的互變異構物形式。在本發明之内文中，較佳的i是根據本發明之化合物之生理上可接受的鹽。但是，也包㈣其本身*合適供藥學應用但是可以例如用於分離或純化根據本發明之化合物0 8 200812998 根據本發明之化合物之生理上可接受的鹽包括益機酸、誠及續酸之酸加成鹽，例如氫氯酸、氨漠酸、硫酸、磷酸、W酸、乙石黃酸、f苯續酸、苯石黃酸、萘二續酸、 2酸、三氟醋酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、摔樣酸、畐馬酸、馬來酸及苯甲酸之鹽類。根據本發明之化合物之生理上可接受的鹽也包括慣用鹼的鹽類，例如作為舉例及作為偏愛之鹼金屬鹽(例如納鹽及鉀鹽)、驗土金屬鹽(例蝴鹽及顧)及銨鹽，衍生自氨至16個碳原子之有機胺，例如作為舉例及作為偏三乙胺、乙基二異丙基胺、單乙醇胺、 :乙=、二乙醇胺、二環己胺、二甲胺基乙醇、普魯卡二甲：:胺、Ν·甲基嗎福啡、精胺酸、賴胺酸、甲基六氫吡啶。發明之内文中’魏缝係指根據本發明之化合在固體或液體狀態下，經由與溶劑分子配位而形成 ^口^之形式。水合物是一種特殊形式之溶劑化物其中是 ^位。在本發明之岐巾，較佳的溶航物是水合物。 =本發明也包括根據本發明之化合物之前藥。合物其本身可叹有或無生物活性但是其 =内駐㈣晴化代輕轉)成根縣發明之化下：在本發明之内文中，除非另外說明，取代基是定義如在本發明之内文中，(⑽敲— 200812998 基代I分別含有1至6、3至8、3 至6及1至4個;ε*原子之直鏈或支鏈燒基。在D及基之情形中’較宜是在卜位置支鏈化並含有3至6個碳原子之燒基。在其他情形巾，較宜是含有1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基。下面的基可以列舉作為實例及作為偏愛：曱，、一乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第二丁基、正戊基、卜甲基丁基、卜乙基丙基、22·二曱基丙基、正己基、1_曱基戊基、h乙基丁基、正庚基、1-乙基戊基、1·丙基丁基及正辛基。在本發明之内文中，(^士烷氣基及(Ci：£u_院氣基代表分別含有1至6及1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基。較宜疋含有1至4個碳原子之直鏈或支鏈燒氧基。下面的基可以列舉作為實例及作為偏愛：曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基及正己氧基。在本發明之内文中，ijQ4ijQ8)-環烧基、（C^^7)-環烧基環烷基代表分別含有4至8、3至7及3至6個石反原子之单環飽和環烧基。在D基之情形中，較宜是含有 5或6個碳原子之環烧基且在R3基之情形中，較宜是含有 4至6個碳原子之壞烧基。下面的基可以列舉作為實例及作為偏愛：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。在本發明之内文中，（Qi&t里^代表含有4至8個碳原子及一個雙鍵之單環環烷基。較宜是含有5或6個碳 200812998 環丁烯基、ί戊嬌其的ί可列舉作為實例及作為偏愛：在：二土、％己烯基、環庚烯基及環辛烯基。 m孚χ 一之内文中’^代表含有6或ίο個衣反原子之方族碳環。較佳的芳基是苯基及革基。 uft㈣之内文中，緩蝴^代表總共含有5 不個％原子其包含—或兩個選自N、o及/或8的環雜原係=環碳軒或如果適當時，—個環氮原子連結 =方㈣壞(雜方基）。下面的基可以列舉作為實例：咬喃二吼略基、喧吩基、ntt錢、·基、如基、十坐基、 w坐基L坐基、t錄、細基、料基及t井基。 ^宜是5·員雜芳基，例如特別是料基、σ塞吩基、射基、 ^号唑基、異噚唑基及異噻唑基。在本發明之内文中，錢包括氣、氣、漠及峨。較宜是氯及氟。如果在根據本發明之化合物中的基是經取代，除非另外說明，該基可以是單-或多取代。在本發明之内文中，存在一次以上的全部基之疋我疋彼此獨立。較宜是經一、二或二個相同或不同的取代基取代。非常特別較宜是經一個取代基取代。在本發明之内文中，較宜是式⑴化合物，其中 Α代表下式的基

其中 200812998 *代表連接至CR〗R2基的點， R代表選自包括氟、氯、氰基、（Crc4)_烷基及(Crc4)_ 垸氧基的取代基，其中烷基及烷氧基本身可經氟至多取代五次，且 n代表0、1、2或3，其中，如果取代基R6是存在一次以上，其定義可以相同或不同， D代表苯基、噻吩基、呋喃基、環戊基、環己基、環戊烯基或環己烯基，其中笨基、噻吩基及呋喃基本身可經氟、氯、氰基、（C^C4)_ 烷基、（CrC4)-烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代，且 %戊基、環己基、環戊烯基及環己烯基本身可經氟或 (C1-C4)·烧基取代， r1代表氫、氟、羥基或甲基， &2代表氫，或 R1及R2 —起與和其連接的碳原子形成羰基， R代表(CrC6)-烧基或(crc6)-環烧基，且及R彼此獨立地代表氫或甲基或一起與和其連接的碳原子形成螺連接的3-至5-員環烷基環，及其鹽類、溶劑化物及溶劑化物之鹽類。 200812998 在本發明之内文中，特別較宜是式⑴化合物，其中 A代表下式的基

其中 *代表連接至CWR2基的點，且 R6代表選三氟甲基、三氟甲氧基或第三丁基， D代表笨基、氟苯基、環戊基、環己基、環戊_丨_烯_ι_基或環己-1_烯小基，

Rl代表氫、氟或羥基， R2代表氫，或 ^及R2 —起與和其連接的碳原子形成羰基， r3代表異丙基或環戊基，且 R及R代表曱基或一起與和其連接的碳原子形成螺連接的環丙基或環丁基環，及其鹽類、溶劑化物及溶劑化物之鹽類。在基團的各組合或較佳組合中提供的個別基團定義以獨立於基團的各提供組合，或經其他組合的任何基團義替代。 ^ 特別較佳的是上述二或多個較佳範圍之組合。本發明還提供製備根據本發明之式(I)化合物之方法 13 200812998 其特徵是 [A]將式(II)化合物

其中R3、R4及R5各是根據上述之定義，且 R/代表氫、甲基或慣用的經基保護基，例如缔丙基苄基、四氫吡喃基或三烷基矽烷基，在惰性溶劑中，如果適當時在觸媒存在下，先與式(IH) 之有機金屬化合物偶合 A-Q (III)，其中A是根據上述之定義，且 Q 代表 Li、-MgBr、-ZnBr 或-B(OH)2，得到式(IV)化合物

其中A、R3、R4、R5及R7各是根據上述之定義隨後將此化合物氧化成式(V)化合物 200812998

其中A、R、R、r5及r7各S根據上述之定義， ik後如純代表Ψ基魏基保護基，㈣咖的方法將此基去除，將所得的式(Va)化合物

其中A、R3、R4及r5各是根據上述之定義，經由標準方法轉化成式(VI)化合物

其中A、R3、R4及R5各是根據上述之定義，且 X代表釋離基，例如氣、漠、峨、甲苯石黃酸酷、曱續酸酯或三氟甲基磺酸酯，然後，在惰性溶劑中，在鹼及合適的鈀觸媒存在下，與式(VII)之硼酸衍生物偶合

15 200812998 其中D是根據上述之定義，且 R代表虱或(C! -Q)-炫基或兩個基一起形成_c(〔η3)2 C(CH3)2-橋得到式(VIII)化合物 Ο D Ο

A 其中A、D、R3、R4及R5各是根據上述之定義且隨後將此化合物經由不對稱還原而轉化成合物 & j

n D OH

其中A、D、R3、R4及R5各是根據上述之定義或在改良順序之反應步驟中 [B]將式(Ila)化合物

其中R3、R4及R5各是根據上述之定義，先經由標準方法轉化成式(IX)化合物 16 200812998

其中X、R3、R4及R5各是根據上述之定義，然後，在惰性溶劑中，在鹼及合適的鈀觸媒存在下，與式(VII)之硼酸衍生物偶合而得到式(X)化合物

其中D、R3、R4及R5各是根據上述之定義，然後，在惰性溶劑中，如果適當時在觸媒存在下，與式(III)之有機金屬化合物偶合而得到式(χι)化合物

其中A、D、R3、R4及R5各是根據上述之定義，且Ik後將此化合物經由不對稱還原而轉化成式(j_B)化合物

OH D OH

17 200812998 其中A、D、R3、R4及R5各是根據上述之定義，或藉由氟化劑將式(XI)化合物先轉化成式(ΧΙΙ)化合物

其中A、D、R3、R4及R5各是根據上述之定義，且隨後，經由不對稱還原而轉化成式(^)化合物

其中A、D、R3、R4及R5各是根據上述之定義，且在此方法中得到的根據本發明之化合物，如果適當時，用合適的⑴溶劑及/或(ii)鹼或酸轉化成莫溶劑化物、鹽及/ 或溶劑化物之鹽。在上述方法中得到的式(Ι·Α)、（ΐ-Β)、（χι)及(χιι)化合物，如果適當時，可以使用慣用的還原、氧化、氟化及/ 或甲基化方法改良R1及R2之定義，因而得到根據本發明的其他式(I)化合物(也見下面反應圖示^8)。在這些轉化中，如果需要或合宜時，吮醇羥基可以經由慣用的羥基保護基暫時保護。對於此目的，較宜使用三燒基石夕炫基’特別較宜是第三丁基二甲基矽烷基。此保護基是經由已知的方法引入及去除[見例如T w Greene and 18 200812998 P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley? New York, 1999]。引入第三丁基二曱基矽烷基時，較宜使用第三丁基二甲基石夕烧基氣或三氟甲基磺酸第三丁基二甲基矽烷酯結合二乙胺、N，N-二異丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶或 4-N，N-二曱胺基吡啶作為鹼。第三丁基二曱基矽烷基較宜藉助氟化四正丁基銨(TBAF)去除。將酮還原成一級醇的合適還原劑是例如氫化銘或蝴氫化物之複合物，例如氫化鋰、氳化納、氫化卸、侧氫化鋅、氫化鋁鋰、二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)、雙(2·曱氧基乙氧基)二氫化铭鈉、三烷基硼氫化鋰或三烷氧基氫化鋁鋰，或硼烷複合物例如硼烷/四氫呋喃、硼烷/二曱硫或硼烷m，N-—乙基本胺相^合物。用於處理步驟(11)+(111) —(IV)及(Χ)+(ΙΙΙ)4(ΧΙ)之合適的惰性溶劑是例如醚類，例如乙醚、異丙醚、二噚烷、四虱咬喃、乙一醇二甲鍵或二乙二醇二甲驗，或煙類例如苯二曱苯、甲苯、戊烷、己烷、環己烷或礦物油餾份。也可能使用上述溶劑之混合物。較宜是四氳呋喃。反應(11)+(111) ->(IV)及(Χ)+(ΙΙΙ)->(ΧΙ)如果合適時可以在有利的方式下經由加入二烷基鋅化合物或鈀膦或铑麟複合物作為觸媒進行[參見例如M Ueda and N. Miyaura J Org· CT^m.妓，4450-4452 (2000)及其中提到的文獻]。反應通常在從-80°C至+5CTC之溫度範圍進行，較宜從 -80°C 至 0°C。 200812998 處理步驟(I V)—(v)之合適還原劑是例如氧化錳(IV)、氯鉻酸吡啶鹽(PCC)、N-甲基嗎福咁N_氧化物、2,2,6,6-四曱基六氫°比咬-1-氧基(TEMPO)或Dess-Martin試劑（1，1·二經基二乙酿氧基-1，2-苯並蛾η号-3(1H)·晒）。較宜是使用氧化猛(IV)或Dess-Martin試劑。釋離基X較宜是三氟甲基磺酸酯。為了在處理步驟(Va) —(VI)及(IIa)—(IX)中引人此基，紛衍生物(Va)或(IIa)在惰性溶劑例如二氣甲院或二甲基甲醯胺中與三氟曱基石黃酸酐反應，或較宜在驗例如碳酸鉀、吡啶、2,6-二曱基吡咬、 4_N，N_二甲胺基吡啶(DMAP)、三乙胺或二異丙基乙基胺存在下與Ν,Ν-雙(三氟甲基磺醯基)苯胺反應。用於處理步驟(VI)+(VII) ->(vm)及(IX)+(VII)4(X)之惰性溶劑是例如醇類例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或第三丁醇；醚類例如乙醚、二呤烷、四氫呋喃、乙=醇二甲醚或二乙二醇二甲醚；烴類例如苯、二甲苯、甲笨、己烷、環己烷或礦物油餾份或其他溶劑例如二甲基甲醯胺、二f亞石風、N，N，C甲基丙烯脲(DMPU)、N_甲基，_MP)、錢、乙腈或水。也可能使用上述溶劑之混合物。較宜是二噚烷。人用於處理步驟(VI)+(VII) 〜(vm)及(ΙΧ)+(νπ)—0)之 :適的鹼是慣㈣無鑛。這些包括制是鹼金屬氮氧化例如輕氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，·鹼金屬碳酸氫鹽石碳酸，納或碳酸輕驗金屬或鹼土金屬碳酸鹽例= 减鋰、碳、碳酸卸、碳或碳酸絶；驗金屬鱗酸 20 200812998 氳鹽例如構酸氫二鈉或構酸氫二鉀；或驗金屬構酸鹽例如磷酸三鈉或磷酸三鉀。較宜是使用磷酸三鉀。用於處理步驟(VI)+(VII) —(VIII)及(IX)+(VII)->PQ [“Suzuki偶合”]之合適的鈀觸媒是例如醋酸鈀(η)、肆(三苯基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)氣化鈀(II)、雙（乙腈)氣化鈀(11) 或[U’_雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(11)/二氣甲烷複合物 [見例如 J· Hassan et al·，CTiem·及以 102? 1359-1469 (2002)]〇反應(VI)+(VII) ->(VIII)及(IX)+(VII)—⑻通常在從 +20°C至+150°C之溫度範圍進行，較宜從。在處理步驟(VIII) ->(I-A)、（XI) —(I-B)及(XII)^(I-C) 中之不對稱還原成0)_吮醇及類似的反應是在觸媒量(〇〇1 至0·3莫耳當量)之對掌異構性純的（1R，2S)-1_胺基氫茚_2_ 醇作為對掌誘發劑存在下進行。在此使用的還原劑較宜是硼烷/N，N-二乙基苯胺複合物。反應通常在甲苯或醚類例如士趟、異丙謎、二噚烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙一醇一甲驗中，較宜在四氫呋喃，在從-80°C至+5(TC之溫度範圍進行，較宜從〇。(：至+3〇。(；：。一在處理步驟(XI)—(χπ)中的氟化及類似的反應通常是在烴例如苯、甲苯、二甲苯、戊烷、己烷或環己烷，或在，”二氣甲燒、三氣甲燒、四氯化碳、0二氣乙烧、 —氣乙烯或氯苯作為溶劑中進行。較宜是甲苯或二氣曱烧。使用化劑較宜是二乙胺基三氟化硫(DAST)或嗎福喷基三氟化硫。反應通常在從書c至+4(rc之溫度範圍進行，較宜從-6(TC至+2〇t。 200812998 製備式㈣化σ物可㈣榡準方法將式(χ即化合物

其中R4及R5各是根據上述之定義先轉化成式(XIV)化合物

其中R4及R5各是根據上述之定義，且 X1代表釋離基例如曱磺酸酯基、甲苯磺酸酯基或特別是三氟甲基磺酸酯基，隨後在惰性溶劑中，在合適的觸媒存在下與式(XVa) 或(XVb)之有機辞化合物反應 (R3)2Zn R3ZnBr (XVa) (XVb) 其中R3是根據上述之定義，得到式(XVI)化合物

22 200812998 其中R3、R4及R5各是根據上述之定義，隨後在路易士酸存在下用二氯曱基曱基醚將其曱醯基化而得到式(Ila)化合物（見反應圖示4)。式(XIII)化合物可以得自環己三醇(χνπ)與式(χν間之丙婦酸衍生物之路易士酸_催化反應。

其中R4及R5各是根據上述之定義， (見反應圖示2及4)。式(II)化合物其中R7代表甲基或羥基保護基可以經由慣用的方法得自式(Ila)化合物。使用的釋離基X’較宜是三氟甲基磺酸酯。為了在處理步驟(XIII) —(XIV)中引入此基，酚衍生物(xm)在惰性溶劑例如二氯甲烷或二甲基曱醯胺中與三氟甲基磺酸酐反應，或較宜在鹼例如碳酸鉀、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-N，N-二甲胺基吡啶(DMAP)、三乙胺或N，N-二異丙基乙基胺存在下與Ν，：Νμ^(三氟甲基磺醯基)苯胺反應。用於處理步驟(XIV)+(XVa)或(XVb)->(XVI)之惰性溶劑是例如鍵類例如乙醚、異丙鱗、甲基第三丁基醚、二0号燒、四氳呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚；烴類例如苯、甲苯、二曱苯、己烷、環己烷或礦物油餾份或其他溶劑例如二甲基甲醯胺、二甲亞砜、N，N，·二甲基丙烯脲 23 200812998 (DMPU)或N-曱基吡咯酮(NMP)。也可能使用上述溶劑之混合物。較宜使用二甲基甲醯胺。用於處理步驟(XIV)+(XVa)或(XVb)—(XVI) [“Negishi-Kumada偶合”]之合適的觸媒是例如雙(二笨鱗基)二茂鐵二氣化鈀(Π)或醋酸鈀⑼結合三苯基膦，並加入輔助觸媒例如碘化銅(I)或氯化鋰[見例如A. Wdchertet al 办i"，473 (1996)及其中提到的文獻]。 ’ 反應通常在從·2〇Χ：至+120°C之溫度範圍進行，較宜從 0〇C 至+60。〇在處理步驟(XVI)->(Ila)中與二氣甲基曱基醚的甲酿基化使用之合適的路易士酸是例如氯化鈦(IV)、異丙醇鈦 (IV)、氯化鋅(II)或氣化鎂。較宜使用氣化鈦(IV)。用於處理步驟(XVII)+(XVIII)->(XIII)之特別合適的路易士酸是三氟化硼。或者是，也可以使用例如甲磺酸或五氧化二磷的試劑。反應可以在烴例如苯、甲苯、二甲苯己烷或環己烷中或在i化烴例如二氣曱烷、三氣曱烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烧、三氣乙烯或氣苯作為溶劑中進行，或不使用溶劑進行。 ’ 製備式(II)化合物其中R4及R7各代表甲基，R5代表氫或(CrC4)-烷基且R3代表例如環戊基，也可以將式(χιχ)化

24 200812998 其中 r5A代表氫或(crc4)-烷基，先經由臭氧分解或二鉻酸鹽氧化成式(XX)之鄰-羥基苯曱醛衍生物

其中R)A是根據上述之定義，然後經由標準方法反應而得到式(XXI)化合物 CH Ο Ο 3

CH, (XXI), 其中R5A是根據上述之定義，且

25 200812998 其中R5A是根據上述之定義，且隨後在合適的觸媒存在下氫化而得到環戊烷衍生物 (XXIII)

其中R5A是根據上述之定義， (見反應圖示1)。式(XIX)化合物可以得自三烷基鋁化合物或銅酸烷酯經由1,4-加成至維絲鹼(5-曱氧基_2_甲基呋喃基咣酮） (XXIV)

或經由(XXIV)之部份還原（見反應圖示1)。使用的釋離基X2較宜是三氟曱基磺酸酯基。為了在處理步驟(XX) —(XXI)中引入此基，酚衍生物(XX)在惰性溶劑例如二氣甲烷或二甲基曱醯胺中與三氟曱基磺酸酐反應，或較宜在驗例如碳酸鉀、吡啶、2,6-二曱基吡啶、4-N，N-二曱胺基吡啶(DMAP)、三乙胺或N，N-二異丙基乙基胺存在下與>^3_雙(三氟甲基磺醯基)苯胺反應。用於處理步驟(XXI)—(ΧΧΠ)之惰性溶劑是例如醚類 26 200812998 例如乙醚、異丙醚、甲基第三丁基醚、二噚烷四夫喃乙二醇二甲醚或二乙二醇二曱醚；烴類例如苯、甲笨曱苯、己烷、環己烷或礦物油餾份或其他溶劑例如二、〜曱醯胺、二甲亞石風、N，N’-二甲基丙埽脲(DMPU)或n曱土吡咯酮(NMP)。也可能使用上述溶劑之混合物。較宜基乙腈。吏用用於處理步驟(XXI卜(χχΠ) [“Heek偶合，，]之合適觸媒是例如醋酸鈀(II)或三氟醋酸鈀(11)，結合三苯基三甲苯基膦，或雙(二+叉丙酮)娜）。反應是加入驗^ 碳酸卸或N，N_二異丙基乙基胺進行。反應通常在從+2(TC至+120〇C之溫度範圍進行，較宜〜 +40°C 至+100°C。 ’ < 上述全部反應可以在大氣壓力、加壓或減壓(例如從〇.5至5巴)進行。通f’反應在各情形下是在域壓力下進行。式(III)、（VII)、（XVa)、（XVb)、（XVH)、（XVHI)及(XVIV) 化合物是可得自商業化供應，或得知自文獻或可經由類似於文獻中已知的方法製備。根據本發明之化合物可以根據下面的合成圖示1-8之說明製備： 27 200812998 圖示1

[a): AiMe3? Ni(acac)2? THF/Et20? -20°C^〇°C ； b) : 03? CH2C12, -78〇C; c) : PhNTf25 Et3N，CH2C12, 0〇C->室溫；d): 28 200812998

Pd(Oac)2, P(o-Tol)3, i，Pr2EtN，CH3CN5 45〇C; e): H2, 10% Pd/C5 EtOAc，室溫；f): THF，-78°C—-20°C : g): Mn02， CH2C12,室溫;h): BBr3, CH2C12, -78〇C ; i) PhNTf2, K2^ DMF，-20°C —室溫；k): Pd(PPh3)4, K3P04,二口号烷，100°C ; 1): (1R，2S)·胺基氩茚醇，硼烷/N，N_二乙基苯胺複合物， THF, 0°C —室溫]。圖示2

[a): LiOH, H20,室溫；b): PhCOOH，甲苯，80°C] 29 200812998

[a):TBSOTf，二甲基口比咬，曱苯，-20°C~^0°C:b):DIBAL-H，甲苯，-78°C; c): DAST, CH2C12,室溫；d): TBAF，THF，室溫; e):DIBAL-H，曱苯，-78〇C] 30 200812998 圖示4

[a): BF3 x Et20, 70°C; b): PhNTf2, K2C03, DMF，-20°C; c): (R3)2Zn 或 R3ZnBr5 PdCl2(dppf)，LiCl，DMF，0°C; d): TiCl4, 7(TC—>室溫；e): PhNTf2, K2C03, DMF, -20°C —室溫；f): Pd(PPh3)4, K3P04,二噚烷，100°C; g): THF，-78°C —室溫] 31 200812998 圖示5

[a): Dess_Martin 試劑，吡啶，CH2C12, -30°C—〇°c; b): (1R,2S)-胺基氫茚醇，硼烷/N，N-二乙基苯胺複合物，THF, 室溫] 32 200812998 圖示6

[a):DAST，曱苯，-78°C—-60°C ;1)):(111，28)-胺基氳茚醇，硼烷/N，N-二乙基苯胺複合物，THF，室溫（用於R6=OCF3或 CMe3); c): 1· SOCl2, Et3N，THF，室溫；2· (1R，2S)-胺基氩茚醇，硼烷/Ν，Ν·二乙基苯胺複合物，THF，室温；3.LiAlH4， THF,室溫；d): (1R，2S)-胺基氩茚醇，硼烷/N，N-二乙基苯胺複合物，THF，室溫(用於R6=CF3)] 33 200812998 圖示7

[a): (1R，2S)-胺基氫茚醇，硼烷/N，N-二乙基苯胺複合物， THF，室溫；b): Hi Pd/C5 EtOH] 34 200812998 圖示8

/b) r r i

ch3 c)

[a): H2, 5% Rh 觸媒，EtOH，室溫；b] DAST，CH2C12, -78°C —15°C; c): (1R，2S)·胺基氳茚醇，棚烧/n，N·二乙基苯胺複合物，THF，室溫] 根據本發明之化合物具有有價值的藥理性質且可在人類及動物中用於預防及治療疾病。根，本發明之化合物開啟一種進一步的治療替代並代表-個藥學的進展。與先前使用或從先前技藝巾已知的物質3’根據本發明之化合物具纽㈣作赠形。其特饮疋大的#性及良好的耐藥性。根據本發明的化合物 35 200812998 之一個特別的優點是其在人類血漿中的高活性。同時，另一個優點是其具有降低其在脂肪組織中沈積之傾向。根據本發明之化合物是膽固醇酯轉移蛋白(CEPT)之非常有效的抑制劑並刺激反向膽固醇輸送。其提高血液中的 HDL膽固醇濃度。根據本發明之化合物特別合適用於治療及用於原發或繼發性預防冠狀動脈心臟病，例如心肌梗塞、心絞痛、心臟功能不足、心臟衰竭、肺高血壓及缺血相關的心臟傷害(急性冠狀動脈徵候群）。此外，根據本發明之化合物可以用於治療及預防動脈粥樣硬化症、末梢血管障礙、再狹窄、中風及阿茲海默氏症。而且，根據本發明之化合物也可用於治療及預防低脂血症、血脂障礙、高三酸甘油月曰症、咼脂血症、高膽固醇症、脂肪症、肥胖症、胰臟炎、胰島素依賴及非胰島素依賴性的糖尿病、糖尿病後遺症例如視網膜病變、腎病變及神經病變、組合的高脂血症及代謝徵候群。根據本發明的化合物之藥理作用可以使用下面說明的 CEPT抑制測試測定。本發明還提供根據本發明之化合物用於治療及/或預防疾病之用途，特別是上述的疾病。本發明還提供根據本發明之化合物製備藥劑用於治療及/或預防疾病之用途，特別是上述的疾病。本發明還提供治療及/或預防疾病之方法，特別是上述的疾病，其係使用有效量至少一種根據本發明之化合物。根據本發明之化合物可以在其本身使用，或如果需要 36 200812998 時，結合其他活性化合物使用。本發明還提供含至少一種根據本發明之化合物及一或多種藥劑，用於治療及/或預防疾病。作為實例及作為偏愛之合適組合的活性化合物是： • 4几糖尿病劑， •具有抗血栓作用的物質， •降血壓物質， •改良脂質代謝的物質， •抗發炎的物質， •安定動脈硬化斑點的物質。根據本發明之化合物較宜結合一或多種 •在 Roten Liste [red list] 2002/11，chapter 12 中提到的抗糖尿病劑種類中的活性化合物， •具有抗A栓作用的藥劑，作為實例及作為偏愛之血小板 /邊結抑制劑或抗凝聚劑，降血壓劑，作為實例及作為偏愛之辦抬抗劑、血管收縮素All拮抗劑、ACE抑制劑、腎激素抑制劑、β阻斷劑、 α阻斷劑、磷酸二酯酶抑制劑、溶解性鳥苷酸環化酶之刺激劑、cGMP強化劑、腺苷受體激動劑、醛甾酮拮抗劑、礦物皮質激素受體拮抗劑、内皮拮抗劑、ECE抑制劑、管肽酶抑制劑及利尿劑，及/或 •改良脂質代謝脂活性化合物，作為實例及作為偏愛之甲狀腺受體激動劑、膽固醇合成抑制劑例如HMG-CoA還原酶抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、鯊烯環氧化酶抑制劑或氧化鯊烯環化酶抑制劑、AC AT抑制劑、MTP抑制劑、 37 200812998 PPAR激動劑、纖維酸师bmtes)、月旨肪酶抑制劑、膽固醇吸收抑·、料酸再吸收抑侧、聚合性膽汁酸吸收劑、脂蛋白⑻拮抗劑、RXR調節劑、fxr調節劑 LXR調節劑、ATP檸檬酸鹽⑽酶抑·、大麻紛衍生物文體1拮抗劑、痩體素蛋白質受體激動劑、鈴魏受體激動劑、輯較馳動淑抗氧化劑/_基清除劑。、，，尿_作為實例及作為偏愛_指胰島素及姨島素何生物’以及具有降血糖制的σ服有效化合物。在此，騰島素及胰島素衍生物包括動物、人類或生物科技來源的胰島素及其混合物。八有降血糖作用的口服有效化合物，作為實例及偏愛的係指俩尿概雙_、美㈣ymegiitimd_ ^物類、吟二唾铜類、嗟錢_、麥芽糖酶抑制劑、什糖精拮抗劑、GLP-1激動劑、Dppiv抑制劑、格瑞林 (加dm)受體拮抗劑、CCK1受體激動劑、痩體素蛋白質受 =動劑、姨島素敏化劑、牽涉糖原生成及/或糖原分解的 1之肝酶的抑制劑、葡萄糖攝取的調節劑及鉀通道開啟劑例如在W0 97/26265及wo 99/03861所揭示的藥劑。在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是結合胰島素投藥。在本發明之-個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是結合確醯尿素投藥，例如作為實例及作為偏苯石黃丁脲、格縣I醣錢、減醣尿祕列齊特 38 200812998 (gliclazide)。在本發明之-個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是結合魏投藥，例如作騎似料偏愛的二甲雙脈0 在本發明之-個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是結合祕解投藥，例如作為實例及作為偏愛的瑞巴格列奈(fepaglinide)翻祕般(nateglinide)。在本發明之-個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是結合PPARY激動劑投藥，例如從+域二_，例如作κ狀作為偏愛的比格列_丨㈣itaz咖)或洛司格列酮(rosiglitazone)。人個較佳具體實施例中，根據本發明之化 PPAIWY_劑投藥 01.62570 «,,,J#(fargHtazar)K gw；3J^g^ 409544. AYE 8042. AVE 8134. AVE 0847, MK-0767 (KRP-297)或 AZ-242。人物佳具體實施例中，根據本發明之化月投藥，例如作為實例及作為偏的卡皮糖、月曰解素、伏格列波糖或米格列醇。人物ί2二' 個較佳具體實施例中，根據本發明之化口疋、、Ό 〇 V抑制劑投藥，例如作為實的維劑類:化:物，從血小板凝聚抑制下為只例及作為偏愛的阿斯匹靈、氯 200812998 比格雷(Clopidogrd)、噻氯匹啶(Ticlopidine)或雙密達莫 (dipyridamole)、或抗凝聚劑。在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是結合血栓抑制劑投藥，例如作為實例及作為偏愛的希美加群(ximelagatran)、美加群(meiagatran)、達必加群 (dabigatmn)、丹諾吉特(tanogitran)、必瓦力丁(bivalimdin) 或克力素(clexane)。在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是結合GPIIb/IIIa拮抗劑投藥，例如作為實例及作為偏愛的替羅非班(tirofiban)或阿昔單抗(abciximab)。在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是結合Xa因子抑制劑投藥，例如作為實例及作為偏愛的阿比本(apixaban)、瑞薩本(razaxaban)、歐塔密本 (otamixaban)或瑞瓦洛本(rivaroxaban) 0 在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是結合肝素或低分子量(LMW)肝素衍生物投藥。在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是結合維他命K拮抗劑投藥，例如作為實例及作為偏愛的香豆素。降血壓劑係指作為實例及作為偏愛的從鈣拮抗劑類之化合物，例如作為實例及作為偏愛的化合物尼飛丁平 (nifedipine)、阿洛丁平(ami〇dipine)、尼特丁平⑽⑽邮㈣、尼梭丁平(nisoldipine)、維瑞巴米(verapamil)或弟替蘭 (diltiazem)、增壓素AII拮抗劑、ACE抑制劑、腎激素抑制 200812998 劑、β阻滯劑、α阻止劑及利尿劑。在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是結合利血平、長壓定、二氮嗪、血壓嘴嗔、肼酞嗔及釋放-氧化氮的物質，例如作為實例及作為偏愛的靖酸甘油酯或亞硝醯鐵氰化鈉。在本發明之-個較佳具體實施例中，根據本發明之化合=是結合增黯ΑΙΙ拮抗舰藥，例如作騎例及作為偏支的羅撒丹(l〇sartan)、瓦撒丹(valsartan)、肯地撒丹 (candesartan)、地米撒丹⑽misartan)、依布撒丹 (embusartan). ^«^(lrbesartan). ^^m^(o,mesartan). 達梭撒丹(tasosartan)或薩比撒丹(saprisartan)。在本發明之-個較佳具體實施例中，根據本發 =1=^?制劑投藥，例如作為實例及作為偏愛的乙乳本丙脯酸、巯f丙捕酸、心達舒、伏司諾普_肋_、快諾普(_〇_、派靈多並P )、 (perindopril)或全多拉普(trand〇iaprii)。八輪之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化口物一腎激素抑制劑投藥，的阿力司克(aliSkiren)。只成料偏夂人之i較佳具體實施例中，根據本發明之化滞劑投藥，例如作為實例及作為偏愛的心得合物^ 又樂，例如作為實例及作為偏愛的速尿。 200812998 ^^^代謝的藥舰指料實似作聽愛的甲狀女二'、/、膽固醇合成抑制劑例如HMG_C°A還原酶 ρ:αΠ:合成抑制劑、ACAT抑制劑、MTP抑制劑、你女^動"1、纖維酸、膽固醇吸收抑糊、膽汁酸再吸 =劑、脂酶抑制劑、聚合的膽汁酸吸收劑、脂蛋白⑻ 抬抗^及大聽衍絲受體1拮抗_之化合物。，本發明之—個触具體實_巾，根縣發明之化 j疋結合甲狀腺受體激動劑投藥，例如作為實例及作為炎的D-甲狀腺素、3,5,3’_三破甲狀腺氨酸⑺)、⑽ 23425 或阿地洛(axitir〇me)(CGS 26214)。在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是結合㈣合鱗糊投藥，例如作為實例及作為偏愛的 BMS-188494 或 TAK 475。在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是結合ACAT抑侧㈣，例如作騎淑作為偏愛的阿瓦西米貝（avasimibe)、伊伏西米貝（efludmi CS-505 〇一在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是結合膽固醇吸收抑制劑投藥，例如作為實例及作為偏愛的依澤替米貝（ezetimibe)、替奎安(tiqueside)4帕馬苷 (pamaqueside) 〇在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是結合膽汁酸再吸收抑制劑投藥，例如作為實例及作為偏愛的巴瑞貝（barixibat)、AZD 7508、SC 435、SC 幻5 42 200812998 S-8921、264W94 或 HM 1453。在本發明之-個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是結合MTP抑·投藥，例如作為實淑作為偏愛的英普力達(miphtapide)、BMS-201038 或 R_103757。在本發明之-個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是結合PPARα激動舰藥，例如纖維麵非諾貝特 (feno術ate)、克羅貝特咖服㈣、皮薩貝特(bezafibr'_ 西普貝特(ciprofibrate)或吉非貝齊(gemfibr〇zil)，例如作為實例及作為偏愛的GW9578、GW764' 1^_518674 5/ NS-220。 / 在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是結合ΡΡΑΙΙδ激動劑投藥，例如作為實例及作為偏愛的 GW 501516。在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是結合混合的PPARa/γ激動劑投藥，例如作為實例及作為偏支的 GI-262570 (發格利特(fargihazar))、GW 2331 GW 409544、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847、MK-0767 (KRP-297)或 AZ-242。在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是結合混合的PPARa/γ/δ激動劑投藥，例如作為實例及作為偏愛的MCC-555。在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是結合内皮脂酶抑制劑、胰臟脂酶抑制劑、胃脂酶抑制劑、荷爾蒙-敏性脂酶抑制劑或肝脂酶抑制劑類之脂酶抑 43 200812998 制劑投藥。在本發明之一個特別較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是結合胰臟脂酶之抑制劑投藥，較宜是脂達丁 (lipstatins)類，例如作為實例之歐力士達(〇rHstat)。在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是結合聚合性膽汁酸吸收劑投藥，例如作為實例及作為偏愛的膽安息胺(ch〇iestyramine)、降膽寧(⑽如⑽)、考來梭凡(colesolvam)、CholestaGel或考來地密 (colestimide) 〇在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化 =物是結合脂蛋白⑻拮抗舰藥，例如作為實例及作為偏炎的吉卡冰妈(gemcabene calcium) (CI-1027)或終鹼酸。，本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是結合大麻酚衍生物受體丨拮抗劑投藥，例如作為實例及作為偏愛的瑞莫那本(rim〇nabant)。 ' 在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是結合菸鹼酸受體之拮抗劑投藥，例如作為實例及作為偏愛的尼斯平(niaspan)、阿西比莫(acipim〇x)或尼賽瑞特 (niceritrol) 〇在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是結合抗氧化劑投藥，例如作為實例及作為偏愛的普布克(probucol)、AGI 1067 或 Bo 653。曰在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是結合LDL受體誘發劑投藥，例如作為實例的力非貝 44 200812998 羅(lifibrol)。在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是結合司達丁類(statins)之HMG-CoA還原酶抑制劑投藥，例如作為實例及作為偏愛的羅瓦司達丁 (1〇vastatin)、西瓦司達丁 (simvastatin)、普瓦司達丁 (pravastaun)、福瓦司達丁 (fluvastatin)、阿托瓦司達丁 (at〇vas_n)、羅蘇瓦司達丁 (rosuvastatin)、赛瑞瓦司達丁 (cerivastatin)或必特瓦司達丁 (pitavastatin)。本發明也提供根據本發明之化合物與降低hmg_c〇a 還原酶之基因表現的物質之組合。此種物質可以是例如 HMG-CoA還原酶轉錄或HMG-CoA還原酶遷移之抑制劑。HMG-CoA還原酶基因表達之抑制作用可以例如經由抑制SlP(Site-l)蛋白酶、或經由降低sreBP (固醇受體結合蛋白）濃度而進行。本發明也提供根據本發明之化合物與具有抗發炎作用及/或安定動脈硬化斑點的物質之組合。此種物質可以是例如NSAIDs、Lp-PLA2拮抗劑或化學激素受體拮抗劑例如作為實例之IL-8受體拮抗劑或MCP-i拮抗劑類之活性化合物。在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是結合Lp-PLA2拮抗劑投藥，例如作為實例的達瑞普拉(darapladib)或夠拉普拉(g0xaiapia(jib)。根據本發明之活性化合物組合具有有價值的藥理性質且可以用於預防及治療疾病。 45 200812998 根據本發明之活性化合物組合特別合適用於治療及用於原發或繼發性預防冠狀動脈心臟病，例如心肌梗塞、心紋痛、心臟功能不足、心臟衰竭、肺高血壓及缺血相關的心臟傷害(急性冠狀動脈徵候群）。此外，根據本發明之化合物可以用於治療及預防動脈粥樣硬化症、末梢血管障礙、再狹窄、中風及阿茲海默氏症。而且，根據本發明之化合物也可用於治療及預防低脂血症、血脂障礙、高三酸甘油月曰症、同脂血症、咼膽固醇症、脂肪症、肥胖症、胰臟炎、胰島素依賴及非胰島素依賴性的糖尿病、糖尿病後遺症例如視網膜病變、腎病變及神經病變、組合的高脂血症及代謝徵候群而且，根據本發明之活性化合物組合和適用於治療高血壓及發炎性疾病。、本發明還提供含有至少一種根據本發明的化合物之藥劑，通常同時含有—或綠惰性無毒的藥學上合適的辅劑，及其用於上述目的之用途。根據本發明的化合物可以全身及/或局部性作用。對於 =目的，其可以在合適的方式下投藥，例如Π服、不經腸鼻、舌下、舌、口内、直腸、皮膚、經皮、結膜、斗或作為植入物或支架。對於這些投藥途徑，根據本發明的化合物可以在合的投藥形式下投藥。用於口服投藥的是根據先前技藝進行將根據本發 2化合物快速輸送的投藥形式及/或改良的形式且其含有在結晶及/或無定形及/或溶解的形式之根據本發明的化 46 200812998 腔中快速分解的片劑或膜/糯米 ▲膜/冷凍絲劑、膠囊劑(例如硬个歸㈣投樂_似㈣收㈣(例 :臟内、脊椎内或腰椎峨牽涉吸_㈣肉^ 腹膜内)進行。不經腸道投藥的合適投疋在减、縣液、魏、冷絲燥劑或益菌粉劑形式之注射與輸注製劑。 … 合適用於其他投藥途徑的是例如用於吸入之 (尤其是粉末m嘴義)、鼻賴、溶液或喷霧劑、舌、舌下或口内用藥的片劑、膜/糯米劑或膠囊劑栓劑耳或眼製劑、陰道膠囊劑、水性懸浮液(洗劑、搖動混合物)、親脂性懸洋液、軟膏、乳劑、經皮醫療系統(例如貼布）、奶劑、糊劑、泡沫劑、撲粉、植入物或支架。較宜是口服或不經腸道投藥，尤其是口服投藥。根據本發明的化合物可以轉化成上述的投藥形式。此可在本身已知的方式下進行，、軸與惰性無毒的藥學上合適的輔劑混合。這些輔劑包括特別是載劑(例如微晶纖維素、乳糖、甘露醇)、溶劑(例如液體聚乙二醇類)、乳化劑及分解劑或祕物十二錄硫g_、聚魏水山梨糖醇油酸酯）、黏著劑(例如聚乙烯吡咯酮)、合成及天然的聚 200812998 安定劑(例如抗氧化劑，例如抗壞血酸)、二劑(例如無機顏料，例如氧化鐵)及口感及/或味是從^G〇fr經腸，藥之情形下，發現有利的投藥量㈣舌· 宅克/公斤’較宜約_至〇·5毫克/公斤有蝴果。在口服投藥之情形下，劑量且非100笔克/公斤，較宜約0·01至20毫克/公斤且非爷特別較宜是0.1至1〇毫克/公斤的體重。协=如此’如果適當時，可以偏離上述的量，主要取 t體^投藥途徑、對活性成份之個別反應、製劑形式及進仃技樂之時間與間隔。據此，在部份情形巾少於上述最^量就足夠，在相反情形下需要超過上述的上限。對大量之情形下，建議將這些量分成數個個別的劑1分散在當天投藥。下面舉例的具體實施例是說明本發明。本發明限於這些實例。曰在下面測試及實例中的百分比，除非另外說明，是重量百分比；重量組份之組份。溶劑比例、稀釋比例及說明的液體/液體溶液之濃度在各情形下是以體積為基準。【實施方式】 i Α·實例备δ寫· abs· 無水

Ac 乙醯基 48 200812998 acac 丙酮酸乙醯酯 analyt. 分析級 BSA 牛犢企清蛋白 CE 膽固醇酯 CETP 膽固醇酯轉移蛋白 DCI (MS中的）直接化學游離 d 天 DAST 二乙胺基三氟化硫 de 非對掌異構性過量 DIBAL-H 氫化二異丁鋁 DMAP 4-N，N-二曱胺基吡啶 DMF N，N_二甲基甲醯胺 DMP Dess-Martin 試劑 DMSO 二曱亞石風 EDTA 乙二胺-N，N,N’，N’-四醋酸 ee 對掌異構性過量 El (MS中的）電子撞擊游離 eq· 當量 ESI (MS中的）電子霧化游離 Et 乙基 EtOAc 醋酸乙酯 GC/MS 偶合氣相層析儀的質譜儀 h 小時 HDL 高密度脂蛋白 49 200812998 HPLC 南壓1¾效能液相層析儀 cat. 觸媒 LC/MS 偶合液相層析儀的質譜儀 LDL 低密度脂蛋白 Me 甲基 min 分鐘 MS 質譜儀 MTBE 曱基第三丁基醚 NMR 核磁共振光譜儀 PBS 磷酸鹽缓衝化的鹽水 PdCl2(dppf) 雙(二苯膦基)二茂鐵氯化鈀(II) Ph 苯基 Pr 丙基 prep· 製備級 rac 外消旋性 RT 室溫 Rt (HPLC中的)滯留時間 SPA 親近閃爍檢測法 TBAF 氟化四正丁銨 TBS 第三丁基二甲基矽烷基 Tf 三敦己基石黃酸(三說己基石黃酿酉旨) THF 四氩呋喃 Tol 曱苯基 Tris 參(羥甲基)胺基甲烷 50 200812998 uv 紫外光譜儀 v/v (溶液的)體積對體積比例 w/v (溶液的）重量對體積比例 LC/MS、GC/MS 及 HPLC 方法：方法1 (製備級HPLC) ·· ^ 儀器種類：Abimed Gilson 305;管柱：YMC GEL ODS-AQS-5/15微米，250毫米x30毫米；移動相··梯度乙腈/水 50:50—80:20 (15 分鐘）—95:5 (27 分鐘）；流速：4〇毫升/分鐘；UV偵測：210毫微米。方法2(製備級HPLC，對掌性）：管柱：Chiralpak AD-H，250毫米X 20毫米；移動相·異己烷/異丙醇97:3 (20分鐘）；流速：15毫升/分鐘；溫度了24 UV偵測：254毫微米。 ^ 方法3 (製備級HPLC): 管柱：Kromasil 100C18 5 微米，250 毫米 χ2〇古么υ宅米，移動相：乙腈/水60:40 (9分鐘）；流速：25毫升/分鐘；、w产· 40°C ; UV偵測：280毫微米。 · 方法4(分析級HPLC，對掌性）：儀器種類：册1100;管柱：〇^邮&让1八5250；|；本1，山笔本X 4.6宅米；移動相：異丙醇/異己烷3:97;流速：u毫升//V^. 溫度：24°C ; UV偵測：254毫微米。刀里’ 方法5(分析級HPLC，對掌性）：儀器種類：HP 1100;管柱：ChiralpaklA，250 喜止,▲ 笔米X 4.6愛米；移動相：異丙醇/異己烷3:97;流速η亳升/分鐘^ 51 200812998 度：24°C ; UV偵測：260毫微米。方法6(分析級HPLC，對掌性）：儀器種類：HP 1100;管柱：ChiralpakIA，250 毫米 χ4·6 毫米；移動相：異丙醇/異己烷3:97;流速：2毫升/分鐘；溫度：24°C ; UV偵測：254毫微米。方法 7 (LC/MS): MS 儀器種類：Micromass ZQ; HPLC 儀器種類：Waters Alliance 2795;管柱：PhenomenexSynergi2pHydro-RP Mercury 20毫米x4毫米；移動相A: 1升水+0.5毫升50% 強度甲酸，移動相B·· 1升乙腈+0.5毫升50%強度曱酸；梯度：0·0 分鐘 90%Α—2·5 分鐘 30%Α->3·0 分鐘 5%A->4.5 分鐘5%A;流速：0·0分鐘1毫升/分鐘—2.5分鐘/3.0分鐘 /4.5分鐘2毫升/分鐘；爐溫：50°C; UV偵測：210毫微米。方法 8 (LC/MS): 儀器：配備 HPLC Agilent 系列 1100 之 Micromass Quattro LCZ;管枉：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 毫米x4毫米；移動相A ·· 1升水+0.5毫升50%強度曱酸，移動相B: 1升乙腈+0·5毫升50%強度曱酸；梯度：〇.〇分鐘 90%Α—2.5 分鐘 30%Α—3·0 分鐘 5%Α-^4·5 分鐘 5%Α; 流速：0·0分鐘1毫升/分鐘—2.5分鐘/3.0分鐘/4.5分鐘2 毫升/分鐘；爐溫：50°C; UV偵測：208-400毫微米。方法 9(LC/MS):

MS 儀器種類：Micromass ZQ; HPLC 儀器種類：HP 1100 系列；UV DAD;管柱：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP 52 200812998

Mercury 20毫米X4毫米；移動相A: 1升水+0.5毫升50% 強度曱酸，移動相B: 1升乙腈+〇·5毫升50〇/〇強度甲酸；梯度：〇·〇分鐘 90%Α—2·5 分鐘 30%Α—3·0 分鐘 5%Α—4·5 分鐘5%Α;流速：〇·〇分鐘1毫升/分鐘—2 5分鐘/3 〇分鐘 /4.5分鐘2毫升/分鐘；爐溫：5(TC; UV偵測：210毫微米。方法 10 (GC/MS): 儀器：Micromass GCT，GC 6980;管柱·· RestekRTX-35MS， 30¾米x250微米χ〇·25微米；固定氦氣流速··〇狀毫升 /分鐘；爐溫：60°C;注入口：250°C;梯度：60°C(維持0.3 分鐘），50°C/分鐘—120°C，16°C/分鐘->250°C，3(TC/分鐘 —300°C (維持1.7分鐘）。方法11 (分析級HPLC): 儀器：配備DAD偵測器之HP 1100;管柱：Kromasil 100 RP-18,60毫米χ2·1毫米，3·5微米；移動相：5毫升Hcl04 (70%強度)/少量水，移動相B:乙腈；梯度：〇分鐘2% 0.5 分鐘 2% Β->4·5 分鐘 90% B—6.5 分鐘 90〇/〇 B—>6.7 分鐘2%Β->7·5分鐘2%Β;流速：〇·75毫升/分鐘；溫度： 30°C; UV偵測：210毫微米。方法12(製備級HPLC): 管柱：Kromasil C18, 250 毫米 X 20, 25, 30 或 40 毫米；移動相A :水+1%甲酸，移動相b :乙腈；梯度：90-95% A—95%B;流速：10-50毫升/分鐘；室溫；UV偵測：210.-254毫微米。起始物質及中間物： 53 200812998 實例ΙΑ 4-甲氧基-7,7-二甲基-6,7-二氫-5Η_呋喃並[6,2-g]咣烯-5-酮

在氬氣壓下，將25克維絲鹼(108.6毫莫耳)懸浮在500 毫升無水乙_及50毫升無水四氳吱喃中，加入2·23克(8.7 亳莫耳）乙醯基丙酮酸鎳(II)並將混合物冷卻至_20°C。在此溫度下，緩慢加入81.44毫升(162.9毫莫耳)三甲基銘(在己烷中的2M溶液)，並將混合物緩慢溫熱至〇°c並持續授拌。晶1小時後，加入500毫升飽和的酒石酸鉀/納溶液(激烈釋出氣體），然後將混合物用500毫升醋酸乙酯稀釋。將有機層分離並將水層用醋酸乙酯再萃取一次。將合併的有機層用飽和的氯化鈉清洗兩次，經由硫酸鈉乾燥，過濾並蒸乾。將殘留物在矽膠層析(移動相：環己烷/醋酸乙酯5:1)。得到 23.28克(86%理論值)之標題化合物。 'H-NMR (300 MHz? CDC13): 6=7.42 (d? 1H)? 6.91 (d? lH)? 6.72 (s? 1H)? 4.15 (s9 3H)? 2.71 (s, 2H)? 1.44 (s, 6H) 〇 MS (ESIpos): m/z=247 (M+H)' 269 (M+Na)+。

HPLC (方法 11): Rt=4.30 分鐘。實例2A 7-經基-5-甲氧基-2,2-二甲基斗酮基咣-6-搭 54 200812998

將500毫克(2.〇3毫莫耳)的4-曱氧基_7,7_二曱基-6,7-二氮_5H•咬"南並[6,2$]咬烯_5-酮(實例1A)及666(2.54毫莫耳)的二苯基膦先加入，隨後加入5〇毫升二氣甲烷。將混合物冷卻至-78t，然後加入臭氧經約5分鐘。溶液的顏色 i：成藍色後，用氧氣清除過量的臭氧。將溶液再攪拌2小時並緩〖又〉J2L熱至至溫。將混合物濃縮並將殘留物在碎膠管柱上純化(移動相：環己烷/醋酸乙酯5:1)。得到37〇毫克 (72%理論值)之標題化合物。 H-NMR (300 MHz，CDCI3): 5=12.31 (s，1H)，1〇 15 (s 1H) 6.20 (s，1H)，4·00 (s，3H)，2.69 (s，2H)，1·46 (s5 6H)。 ’ MS (ESIpos): m/z=251 (M+H)+。

實例3A 三氟甲基石黃酸6-甲酿基-5-甲氧基-2,2-二甲基嗣基_3,4_ 二氫_2H-咣烯-7-酯

在氬氣壓下，將9.1克(36·36毫莫耳)的7·羥基·5_甲氧 55 200812998 基-2,2-二甲基酮基σ克-6-搭(實例2A)及1〇]4毫升(π 73 毫莫耳)的三乙胺溶解在18〇毫升二氣甲烷中。將混合物冷卻至0 C，加入15.59克(43.64毫莫耳)的Ν，Ν-雙(三氟己基石頁酿基)本胺及一到刀尖的DMAP，移開冷卻並將混合物在室溫再攪拌4小時。然後將混合物用二氣甲燒稀釋並在各情形下用水及飽和的氯化鈉溶液清洗兩次。將有機層經由硫酸鎮乾燥，過濾並濃縮至乾。將殘留物在;5夕膠上層析(移動相：梯度環己烷―環己烷/醋酸乙酯1〇:1-> 5:1—3·1)。得到13.65克(98%理論值)之標題化合物。 ^-NMR (300 MHz, CDC13): 6=10.27 (s5 1H)? 6.68 (s? 1H) 4.01 (s，3H)，2.77 (s，2H)，1.51 (s，6H)。 MS (ESIpos): m/z=383 (M+H)+。

實例4A及實例5A 7-環戊-2-烯_1-基-5-甲氧基-2,2-二曱基·4·酮基咬七遵(實例 4Α)及7-環戊-3-烯-1-基-5-甲氧基-2,2_二甲基斗酮基咬冬醛(實例5Α)

在氬氣壓下，將5克(13.08¾莫耳)的三氟曱基續酸^ 曱醯基-5-甲氧基_2,2·二甲基_4_酮基·3,4·二氫-2KM克稀-7. 酯(實例3Α)、46毫升(523.14毫莫耳)的環戊烯及2 73毫升 56 200812998 (15.7笔莫耳)的N，N_:異丙基乙基胺溶解在i25毫升乙腈中。加入29·4毫克(0」3毫莫耳)的醋酸鈀(II)及79.6毫克 (0.26耄莫耳)的三_鄰_甲苯基膦，在溶液中通入氬氣後將混合物在迴流下(42_45。〇加熱。將混合物攪拌過夜，加入相同畺的醋酸把(II)及三-鄰_甲苯基膦並在迴流下持續攪拌。總共經54小時後，使混合物冷卻並經由矽膠層過濾，將濾餅用醋酸乙酯充分清洗。將溶液用醋酸乙酯稀釋，然後用飽和的氣化鈉溶液清洗兩次，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將所得的殘留物在矽膠上層析(移動相：環己烷/醋酸乙酯10:1)。得到3·35克(85%理論值)之7_環戊-2_烯小基-5-曱氧基·2,2-二甲基-4-酮基咣-6-醛及7-環戊-3-烯-1-基-5-甲氧基_2,2_二甲基-4-酮基吭-6-醛在7 :3比例之產物混合物。 ^-NMR (300 MHz, CDC13): 6=10.46 (s9 1H)? 6.72/6.66 (s? 1H)，6.05-5.98 (m，1H)，5.79-5.63 (m，1H)，4.88-4.78 及 4·57-4·47 (m，1H)，3·96/3·95 (s，3H)，2.92-2.80 及 1·62-1·49 (m，1H)，2·71 (s，2H)，2·66-2·53 (m，1H)，2·47-2·30 (m，2H)， 1 ·48 (s5 6H) 〇 MS (DCI): m/z=301 (M+H)+，318 (M+NH4)+。

實例6A 7-環戊基-5-曱氧基-2,2-二甲基-4-酮基咣-6-醛

57 200812998 在1L氣壓下，將3.3克(11毫莫耳)的7-環戊-2-烤-1-基 -5-甲氧基-2,2_二曱基-4-酮基吮-6-醛及7-環戊-3-晞-1_基_5-甲氧基-2,2-二甲基-4-酮基咣-6-醛混合物(實例4Α/5Α)溶解在200亳升醋酸乙酯中，加入5〇〇毫克pd/C (10%)並在室溫之大氣壓下通入氫氣。經1小時後，將混合物經由石夕膠層過濾，將濾餅用醋酸乙酯清洗並將過濾液濃縮。得到3·3 克(99%理論值)之標題化合物。 iH-NMR (300 MHz，CDC13): δ=10·42 (s，1Η)，6.78 (s，1Η)， 4·04 (七裂峰，1Η)，3·92 (s5 3¾ 2·71 (s5 2Η)，2·12-2·03 (m， 2H)，1.83-1.68 (m5 4H)，1·57-1·43 (m5 8H)。 MS (DCI): m/z=303 (M+H)+，320 (M+NH4)+。

實例7A 7-環戊基·6-{經基[4-(三氟甲基)笨基]甲基卜5·甲氧基-2,孓一曱基二氫

在氬氣壓下，將3.7克(12.24毫莫耳)的7·環戊基-5-曱氧基-2,2_二甲基-4-酮基吮-6·醛(實例6A)懸浮在15〇毫升四氫呋喃中並冷卻至-78°C。緩慢加入[4_(三氟曱基)苯基]溴化鎂在四氫呋喃中的29·4毫升(14·68毫莫耳)新鮮製備的、 0.5Μ溶液。然後使混合物溫熱至_2(rc並在此溫度攪拌如分鐘。在-2(TC，加入另一份上述格林亞溶液12 3毫升(6 15 58 200812998 毫莫耳），並將混合物再攪拌45分鐘。然後使用5%強度碳酸鼠納溶液將混合物水解後用醋酸乙g旨重複萃取。將合併的有機層用飽和的氣化鈉溶液清洗兩次，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將粗產物在矽膠上層析(移動相：環己烷/醋酸乙酯20:1—2:1)。得到2.35克(43%理論值)之標題化合物。 ^-NMR (400 MHz? CDC13): 5=7.59 (d9 2H)? 7.44 (d? 2H)? 6·74 (s，1H)，6.16 (d5 1H)，3.72 (d，1H)，3.27-3.16 (m，4H)， 2.72-2.61 (m? 2H)? 2.06-1.95 (m? 1H)? 1.91-1.55 (m? 7H)? 1.48(s，3H，1.47(s，3H)。 MS (DCI): m/z=449 (M+H)' 466 (M+NH4)+。

實例8A 7-環戊基-5-甲氧基-2,2-二曱基-6-[4-(三氟曱基)苯甲醯基]-2,3-二氫-4H-咬稀-4-嗣

將100毫克(0.22毫莫耳)的7-環戊基-6-{羥基[4-(三氟曱基)苯基]曱基卜5_甲氧基_2,2_二曱基_2 3_二L咬烯 -4-酮(實例7A)溶解在5毫升二氯曱烷中，加入194毫克 (2.23毫莫耳)的氧化錳(IV)並將混合物在室溫授拌過夜。將混合物、，由發膠層過濾，將義用醋酸乙S旨充分清洗並將過濾液濃縮至乾。將粗產物在矽膠上層析(移動相：環己烷 /醋酸乙自旨10:1)。得到82·5毫克(83%理論值)之標題化合物。 59 200812998 ^H-NMR (400 MHz, CDC13): 6=7.93 (d, 2H), 7 70 (d 678 3.64 (s,3H), 2.78-2.68 (m,3H)a：92i^ 2H)，1.79-1.70 (m，2H)，1.62-1.50 (m，4H), i ’ MS (DCI): m/z=447 (M+H)+ 〇 5 J °

實例9A 7-環戊基-5-經基-2,2-二甲基-H4_(三鼠f基)苯甲醯基]_2,3_二氩_4Η-σ克烯-4-酮

在氬氣壓下，將3.10克(6.94毫莫耳)的膝2,2_4基修(三氟_笨甲縣R3i氮^甲唆烯斗酮(實例㈤溶解在3〇毫升無水二合物冷卻錢。C，加入6·25毫升(6.25毫莫耳)的三漠^ (1Μ在—氯曱烧中）並將黃色溶液在·78。〇授摔。經工$小㈣，，再度加人6.25 t升(6·25毫莫耳)的三演化删⑽在工氯甲燒中），並將混合物在_78°C持續攪拌。經3〇分鐘後，再度加入1.39毫升(1·39毫莫耳)的三溴化贼壓在二氯曱烧中）。經30分鐘後，加入1〇〇毫升水並將混合物攪拌30 为鐘並使其溫熱至室溫。然後將混合物用醋酸乙S旨重複萃取。將合併的有機層用飽和的碳酸氫鈉溶液清洗一次並用飽和的氯化鈉溶液清洗一次，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃 200812998 縮。將粗產物在石夕膠管柱上層析(移動相··環己烧/醋酸乙酯 25··1)。得到1·85克(62%理論值)之標題化合物。 'H-NMR (400 MHz? CDC13): 8=11.79 (s? 1H), 7.99 (d? 2H)? 7.72 (d，2H)，6.49 (s，1H)，2·82 (七裂峰，1HX 2.76 (s，2H)， 1·94·1·82 (m，2H)，1.81-1.70 (m5 2H)，1.62-1.47 (m5 10H)。 MS (DCI): m/z=433 (M+H)+，450 (M+NH4)+。

實例10A 三氟甲基磺酸7-環戊基-2,2-二甲基-4-酮基各[4_(三氟曱基) 苯甲醯基]_3,4_二氫-2H·咬烯_5_酯〇=s=o

在氬氣壓下，將390毫克(〇·90毫莫耳)的7-環戊基經基-2,2_二曱基-6-[4_(三I甲基)苯甲酿基]_2,3-二氫-4H-咣烯(實例9A)溶解在3毫升無水二曱基曱醯胺中。將混合物冷卻至〇°C，加入137毫克(0.99毫莫耳)的碳酸鉀並將混合物攪拌15分鐘後冷卻至-20°C。緩慢逐滴加入338 毫克(〇·95亳莫耳)的Ν,Ν-雙(三氟甲基磺醯基)苯胺在15毫升無水一甲基曱酿胺之溶液。將混合物在-20¾攪拌1小時後缓慢溫熱至室溫並持續攪拌。經3小時後，再度加入2〇毫克(〇·〇6宅莫耳)的;雙(三氟甲基石黃酿基)苯胺並將混 61 200812998 合物在室溫持續攪拌。經2小時後，加入氯化銨溶液，將混合物用水及醋酸乙酯稀釋，將有機層分離並將水層用醋酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層用飽和的氯化鈉溶液清洗兩次，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物在矽膠上層析(移動相··環己烷—環己烷/醋酸乙酯10:1)。得到482 毫克(95%理論值)之標題化合物。 h-NMR (300 MHz，CDC13): δ=7·89 (d，2H)，7·72 (d，2H)， 7.09(s，1Η)，2·89(七裂峰，lH),2.80(s，2H)，2.10-1.45 (m， HH) 〇 MS (DCI): m/z=565 (M+H)+，582 (M+NH4)+。

實例11A 7-¾戊基-5-(4-氣苯基)-2,2-二曱基-6-[4-(三氣曱基)苯曱酿基]-2,3·二鼠_4Η-Π克細-4-嗣

F

在經由加熱乾燥的燒瓶中，預先加入250毫克(〇·44毫莫耳)的三氟曱基磺酸7-環戊基-2,2-二甲基-4-酮基 -6-[4-(三氟曱基)苯甲醯基]-3,4-二氫-2Η-咣烯-5·酯(實例 1〇Α)、81毫克(0·58毫莫耳)的4-氟苯基硼酸、160毫克(0.75 62 200812998 毫莫耳)的磷酸鉀及56毫克(0.05毫莫耳)的肆(三苯基鱗)把 (〇)，並將裝置經由重极抽真空並通入氯氣而沖提。然後加入4毫升二4烷，將裝置密封並將反應混合物在迴流下加入過夜。使混合物冷卻並經由矽膠層過濾，將濾餅用醋酸乙§旨充分清洗並將過濾液濃縮。將粗產物在秒膠上層析(移動相：環己烷一>環己烷/醋酸乙酯10:1—5:1)。得到194毫克(86%理論值)之標題化合物。 'H-NMR (300 MHz? CDC13): 6=7.60-7.49 (m? 4H)? 7.15-6.45 (m，5H)，2·81-2·60 (m5 3H)，2.18-1·% (br· s5 1H)，1.84-1 45 (m，13H)。 MS (DCI): m/z=511 (M+H)+ , 528 (M+NH4)+。

實例12A

[(4S)-7-環戊基·5-(4-氣苯基)_4-經基-2,2-二甲基-3,4-二氫咣烯-6_基][4-(三氟曱基)苯基]曱酮

F

在氬氣壓下，將111毫克(〇·71毫莫耳)的(1R，2S)-1-胺基氫茚-2-醇先加入1〇〇毫升無水四氫呋喃中，在攪拌下加入3.36毫升(18.89毫莫耳)的硼烷/ν，Ν·二乙基苯胺複合物並將混合物擾拌30分鐘。然後將混合物冷卻至Ot，並加 63 200812998 入2.41克(4·72毫莫耳)的7-環戊基_5_屮氟苯基>2，二曱基-6_[4·(三氟曱基)苯甲醯基从^工氫·.咬烯|酮(實例 11A)溶解在150毫升無水四氫呋喃中的溶液。在解凍的冰浴中，使混合物緩慢溫熱至室溫。攪拌過夜後，加入甲醇，將混合物濃縮至乾並將殘留物溶解在醋酸乙酯。將混合物用1N氫氣酸清洗兩次，用飽和的碳酸氫納溶液清洗兩次，並用飽和的氯化鈉溶液清洗兩次。將有機層經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物在石夕膠上經由管柱層析法純化 (移動相：環己烷/醋酸乙酯10:1)。得到L72克(71。/〇理論值) 之標題化合物，ee是92%。隨後在對掌相上層析分離對掌異構物[管柱：ChiralpakAD-H，250x20毫米；移動相：異丙醇/異己烷3:97 ;流速：15毫升/分鐘；24°C ;憤測：254 毫微米]，得到1.3克所要的對掌異構性純的化合物。 Rt=14.62 分鐘[管柱：Chiralpak ID，250 X 4.6 毫米；移動相：異丙醇/異己烧3:97 ;流速：1.0毫升/分鐘；偵測：254毫微米]。 'H-NMR (300 MHz? CDCls): 5=7.61 (d? 2H), 7.54 (d5 2H), 7·20·6·74 (m，5H)，4·70 (br· s5 1H)，2.72 (七裂峰，1H)，2·02 (d，2H)，2.00-1.41 (m5 14H)。 MS (ESIpos): m/z=513 (M+H)+。

實例13 A

[(4S)-4_{[第三丁基(二甲基)石夕烷基]氧基卜7_環戊基-5-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H·咣烯-6_基][4-(三氟甲基) 苯基]甲酮 64 200812998

在氬氣壓下，將200毫克(0·39毫莫耳)的環戊基-5-(4-氟苯基)-4·經基-2,2-二曱基-3,4_二氫克烯-6· 基][4-(三氣曱基)苯基]甲酮(實例12A)及180微升(1 56毫莫耳)的2,6-二甲基吼唆溶解在1.25毫升曱苯中並冷卻至_2〇 °C。逐滴加入0· 18毫升(0.78毫莫耳)的三氟甲基磺酸第三丁基二甲基矽烷酯在1.25毫升甲苯中的溶液，並將混合物在-20°C擾拌15分鐘，然後溫熱至〇°c並攪拌1小時。再度加入18微升(0.078毫莫耳)的三氟曱基石黃酸第三丁基二甲基破烧醋並持續再授拌1.5小時。加入5毫升〇·ΐΝ氫氣酸，並將混合物用醋酸乙酯重複萃取。將有機層用飽和的碳酸氫鈉溶液及飽和的氣化鈉溶液之1:1混合物清洗後用飽和的氯化納溶液清洗，經由硫酸納乾燥，過濾、並濃縮。將殘留物在矽膠上經由管柱層析法純化(移動相：環己烷/醋酸乙酯15:1)。得到227毫克(93%理論值)之標題化合物。 ^NMR (400 MHz, CDC13): δ=7·75·7·30 (br· s，4H)， 7·20·6·47 (m，5Η)，4·36 (br· s，1Η)，2·71 (br· s，1Η)，2·092 (dd， 1H)，2·00-1·90 (m，1H)，1.80-1.61 (m5 4H)，1.59-L41 (m， l〇H)，0.69 (s5 9HX -0.12 (s5 3H)，-0.73 (s，3H)。 65 200812998 MS (DCI): m/z=644 (M+NH4)+。

實例14A

[(4S)-4-{[第三丁基(二甲基)石夕烷基]氧基}_7環戊基_5-(4_ 氟苯基)-2,2·二甲基-3,4-二氳-识-咬烯-6·基][4-(三氟甲基) 苯基]甲醇

在氬氣壓下，將102毫克(〇·169毫莫耳)的[(4S)-4_{[第三丁基(二f基)矽烷基]氧基卜7-環戊基-5-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3,4_二口克晞各基][4-(三氟甲基)苯基]甲酮(實例13Α)先加入2毫升無水曱苯中並冷卻至_78°C。緩慢逐滴加入250微升(0.25毫莫耳)的二異丁基氫化鋁溶液(1M 在己烷中），並將混合物在_78。(：攪拌。經30分鐘後，再度逐滴加入80微升(0.08毫莫耳)的二異丁基氫化鋁溶液(1Μ 在己燒中），並將混合物再檟;摔30分鐘。加入20%強度酒石酸鈉/鉀溶液，並將混合物用醋酸乙酯重複萃取。將合併的有機層用飽和的氯化鈉溶液清洗，經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗產物在矽膠上經由製備級厚層層析法純化 (移動相：環己烷/醋酸乙酯5:1)。得到47毫克(46%理論值) 之才示遞化合物，其不再純化而用在下一個步驟。 66 200812998

實例15A 第二丁基[((4SH_環戊基氟苯基Η]氟[4_(三氟甲基) 苯基]甲基}_2,2·二甲基-3,4-二氫-2^^克K基)氧基]二甲基矽烷

在氬氣壓下，將47毫克(0·07毫莫耳)的[(4S)-4-{[第三丁基(二甲基)石夕烷基]氧基}-7-環戊基：(4·氟苯基)-2A二曱基-3,4-二氫-211·咬婦-6-基][4-(三氟甲基)苯基]甲醇(實例 14A)溶解在500微升二氣曱烷中，並在室溫下緩慢加入 16·3微升(0.12毫莫耳)的二乙胺基三氟化硫。將混合物在室溫攪拌1小時，然後加入水並將混合物用二氯甲烷重複萃取。將合併的有機層用飽和的碳酸氩鈉溶液清洗一次並用飽和的氣化鈉溶液清洗兩次，經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗產物在矽膠上經由製備級厚層層析法純化(移動相：環己烷/醋酸乙酯5:1)。得到21毫克(45%理論值)之標題化合物。 MS (ESIpos): m/z=499 [M-OSi(CH3)2(CH3)3]+。

實例16A 三氟曱基磺酸5-羥基-2,2-二曱基-4-酮基-3,4·二氫-2H-吮烯 67 200812998

在〇t：，將4.88克(35.3毫莫耳)的碳酸鉀添加至6.69 克(32.1毫莫耳)的5,7-二羥基-2,2-二甲基-2,3-二氫-4H-咣烯 -4-酮[根據 L· Xie，Y· Takeuchi，M. Cosentino, Α·Τ· McPhail， Κ·-Η. Lee，J· Μ以/· CT^m· Μ，664_671 (2001)製備]在 80 毫升二甲基甲醯胺之溶液中，並將混合物在此溫度攪拌15分鐘。然後將混合物冷卻至-20°C，並緩慢逐滴加入η 48克 (31.1毫莫耳)的N-苯基雙(三氟曱基磺酿亞胺)在5〇毫升二曱基曱醯胺之溶液中。將混合物在此溫度攪拌3小時，然後加入10毫升飽和的碳酸氳鈉溶液及1〇〇〇毫升水，將混合物在各情形下用500毫升醋酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層用200毫升水及200毫升飽和的碳酸氫鈉溶液清洗並經由硫酸鈉乾燥，然後在減壓下將溶劑去除。將殘留物在砍谬上經由官柱層層析法純化(移動相：梯度環己烧—環己烷/醋酸乙酯20:1)。得到標的產物。產量：8.50克(78%理論值）。 LC/MS (方法 9) : Rt=2.94 分鐘。 MS (ESIpos): m/z=341 (M+H)+。 'H-NMR (CDCls, 300 MHz): 6=1.49 (s, 6H), 2.78 (s, 2H), 6.34 (d5 1H)，6·39 (d5 1H)。 ’ ？ 68 200812998

實例17A 羥基_7·異丙基-2,2_二曱基-2,3-二氫_4H-吮烯-4-酮

在〇它，將450毫克(550微莫耳)的雙(二苯基膦)二茂鐵氯化鈀(II)/二氣甲烷複合物添加至4·25克(12.5毫莫耳）的二氟甲基磺酸5-羥基-2,2-二甲基·4,基-3,4-二氳领_咬烯酯(實例16Α)及1·59克(37·5毫莫耳)的氯化鋰在8〇毫升脫氣二甲基甲醯胺之溶液中。然後緩慢逐滴加入24 98 毫升(24.98毫莫耳)之二異丙基鋅在甲苯中的1Μ溶液。在〇C攪拌ίο分鐘後，使混合物溫熱至室溫並在此溫度攪拌 5小時。小心用水將反應溶液水解，用1Μ氫氯酸酸化，用 5〇〇毫升水稀釋並在各情形下用500毫升醋酸乙酯萃取兩次。用100毫升水及50毫升飽和的氯化鈉溶液清洗後，將合併的有機層經由硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。在石夕膠上層析殘留物(移動相：環己烷/醋酸乙酯1〇:1)，得到標的產物與異構物5-羥基-2,2-二甲基_7_丙基幻-工氩-仞^掄冰酮之2:1混合物。產量：2.06克(66%理論值）。 LC/MS (方法7) : Rt=2.60分鐘(主要異構物），R产2初分鐘 (次要異構物）。 MS(ESIpos)··主要異構物：m/z=235 (M+H)+;次要異構 69 200812998 物：m/z=235 (M+H)+。 W-NMR (CDC13, 400 MHz):主要異構物：δ=1·21 (d，6H)， 1·46 (s，6H)，2·71 (s5 2H)，2·73麵2.85 (m，1H)，6·28 (d，1H)， 6·37 (d，lH)，11.62 (s，1H);次要異構物：δ=0·94 (t5 3HX 1.46 (s? 6H)5 1.58-1.71 (m? 2H)? 2.48 (t? 2H)? 2.72 (s? 2H)? 6·22 (d，1H)，6·30 (d，1H)，11.64 (s，1H)。將異構物之混合物經由製備級HPLC (方法3)分離，得到1.03克異構性純的5-羥基-7-異丙基-2,2-二甲基-2,3-二氳 4H-咬烯-4_酮：Rt=3.35 分鐘(HP 1100; Kromasil C18 5 微米，250毫米x4毫米；40°C ;流速：1毫升/分鐘；偵測： 280毫微米；移動相：乙腈/水70:30)。

實例18A 5-經基-7-異丙基-2,2-二曱基-4-酮基咬-6-搭

在-50°C，將13.19毫升(13·19毫莫耳)的氯化鈦(iv)在二氣甲烧中的1Μ溶液逐滴添加至1 〇3克(4·4〇毫莫耳)的 5-羥基-7-異丙基-2,2-二甲基·2,3-二氫-4Η_吮烯-4-酮(實例 17Α)在50宅升二氯甲烧的溶液中，並將混合物在此溫度擾拌5分鐘。然後緩慢逐滴加入437微升(4.84毫莫耳)的二氣甲基曱基醚。經2.5小時後，使混合物解涞至-25。匸。然後將混合物用醋酸乙酯及1Μ氳氯酸稀釋，將水層用醋酸 200812998 乙醋萃取並將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥。在減壓下將溶劑去除並將殘留物在矽膠上經由管柱層析法純化(移動' 相：環己烷/醋酸乙酯16:1)。產量：1·05克(91%理論值）。 LC/MS (方法 9) : Rt=2.72 分鐘。 MS (ESIpos): m/z=263 (M+H)+ 〇 b-NMR (CDC13, 300 MHz): δ=1·19 (d，6H)，1·52 (s，6H)， 2.78 (s? 2H)? 4.02-4.17 (m? 1H)? 6.46 (s? 1H)? 10.49 (s? 1H)5 12.70 (br. s，1H)。，，

實例19A 三氟甲基磺酸6-甲醯基_7_異丙基义厶二甲基_^酮基_3,4_ 二氫-2H-咬埽-5-g旨

在〇°C，將1.35克(9.77毫莫耳)的碳酸鉀添加至2 33 克(8·88耄莫耳)的5·羥基-7-異丙基-2,2-二甲基-4·酮基吮_6_ 經(實例18A)在20毫升二甲基甲醯胺之溶液中，並將混合，在0 C攪拌15分鐘。在_2〇°C ,緩慢逐滴加入3.49克(9.77 耄莫耳)的N-苯基雙(三氟曱基磺醯亞胺)在15毫升二曱基甲釀胺之溶液中，並將混合物在此溫度攪拌1小時。經3 小時後，使混合物解凍至0^，然後加入飽和的氣化銨溶 71 200812998 液及200毫升水。用2x150毫升醋酸乙酯萃取後，將合併的有機層用150毫升飽和的氣化鈉溶液清洗並經由硫酸鎂乾燥，在減壓下將溶劑去除。使殘留物從環己烷結晶後得詢標的產物。產量：2.65克(76%理論值）。 LC/MS (方法 7) : Rt=2.76 分鐘。 MS (ESIpos): m/z=395 (M+H)+。 'H-NMR (CDC13, 300 MHz): 6=1.24 (d, 6H), 1.52 (s, 6H), 2·79 (s，2¾ 3.88-4.03 (m，1H)，7.04 (s，1H)，10.38 (s，1H)。

實例20A 5-(4-氟苯基)-7-異丙基·2,2-二甲基冬酮基咣-6-醛

將800毫克(2.03宅莫耳)的三氣甲基石黃酸6-甲酿基異丙基_2,2_二甲基-4_酮基-3,4-二氫_2Η·咬烯-5·醋(實例 19Α)、369毫克(2·64毫莫耳)的4-氟苯基硼酸、164毫克(142 微莫耳)的肆(三苯基膦)鈀及731亳克(3.45毫莫耳)的碳酸鉀及10毫升脫氣二噚烷之溶液在丨㈨它攪拌過夜。冷卻至室溫後，加入氯化銨溶液並將混合物用醋酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥後，在減壓下將溶劑 72 200812998 去除並將殘留物經由管柱層析法純化(移動相：梯度環己烧環己烧/醋酸乙醋20:1)。產量：616毫克(87%理論值）。 LC/MS (方法 7) : Rt=2.79 分鐘。 MS (ESIpos): m/z=341 (M+H)+。 H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ=1·28 (d，6H)，1.49 (s，6H)， 2.64 (s, 2H), 3.87-4.02 (m, 1H), 7.02-7.24 (m, 2H), 9.60 (s, 1H) 〇

實例21A 外消旋性-5_(4-氟苯基)-6-{羥基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}_7_異丙基-2,2-一甲基-2,3-二氫_41~1-咬烯-4_酮

在-78 C，將2.29毫升(1.15毫莫耳)的[4-(三氟甲基)苯基]溴化鎂在四氫吱喃中新鮮製備的〇·5]ν[溶液緩慢逐滴添加至300毫克(881微莫耳)的5_(4_氟苯基異丙基_2,2-二甲基-4,基咣各醛(實例20A)在7毫升四氩呋喃的溶液中。然後使混合物緩慢解凍至-20°C並在此溫度攪拌45分鐘。然後加入10%強度之碳酸氩鈉溶液，將混合物用醋酸乙醋萃取三次並將合併的有機層用飽和的氣化鈉溶液清 73 200812998 洗。將有機層經由硫酸鎂乾燥，在減壓下將溶劑去除並將殘留物在石夕膠上經由管柱層析法純化(移動相：梯度環己院 ->環己烷/醋酸乙酯10:1)。產量：400毫克(85%理論值）。 LC/MS (方法 7) ·· Rt=3.06 分鐘。 MS (ESIpos): m/z=503 (M+H)+。 ^-NMR (CDC13? 400 MHz): 5=0.66 (d? 3H)? 1.18 (d 3H) 1·47 (s，3H)，L49 (s，3H)，2.12 (d，1H)，2.57 (d5 1H)，2.68 (d 1H)，3.02-3.18 (m，1HX 5.68-5.77 (m，1H)，6.98 (s，1H) 6.99-7.20 (m，4H)，7.32 (d5 2H)，7.53 (d5 2H)。 ’

實例22A 外消旋性-5-(4-氟苯基)-6-{氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7-異丙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-4H_咬烯冬酮

在-78C，將51微升(380微莫耳)的二乙胺基三氟化硫在1毫升二氯甲烷中的溶液緩慢逐滴添加至170毫克(35〇微莫耳)的外消旋性_5-(4-氟苯基)_6_{羥基[4_(三氟曱基)苯基]甲基卜7-異丙基·2,2-一甲基-2,3-二氫-4H·咬晞(實例21Α)在4.5毫升二氯甲烷之溶液中，並將混合物在此溫 200812998 度攪拌2.5小時。然後使混合物緩慢解凍至_2〇t。然後加入水，並將混合物用醋酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。使殘留物從環己烷/醋酸乙酯（10:1)結晶後得到77毫克的標的產物。將濃縮的母液在矽膠上管柱層析(移動相：環己烷/醋酸乙酯2〇1)，另外得到60毫克之標的化合物。產量：137毫克(78%理論值）。 LC/MS (方法 8) : Rt=3.1〇分鐘。 MS (ESIpos): m/z=489 (M+H)+。 'H-NMR (CDC13, 300 MHz): 5=0.74 (d, 3H), U8 (d； 3H)； 1.48 (s，3H), 1.51 (s，3H)，2.62 (d，1H), 2.68 (d，1H)，’ ’ 2.82-2.98 (m，1H)，6.33 (d，1H), 6.97 (d，2H), 7.03 (s, ih)， 7.04-7.22 (m? 4H)? 7.57 (d5 2H) 〇 ’ ’

實例23A 5-(4·氟苯基)-7-異丙基-2,2-二曱基_6_[4_(三氟甲基)苯甲醯基]-2,3-二氫-4H-咬稀_4-酮

在〇°C，將174毫克(410微莫耳)的n二氫三乙醯氧基-1，2-苯並峨崎.3⑽脅添加至1〇〇毫克(2〇7微莫 75 200812998 耳)的外消旋性-5-(4-氟苯基)_6-{經基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7·異丙基_2,2-二甲基-2,3-二氫屬·咬烯-4-酮(實例21A) 在4.5愛升一氮甲烧之溶液中，並將混合物在此溫度授伴4 小時。然後將混合物用二氣甲烷稀釋並用1M氫氧化鈉水溶液清洗三次。將有機層經由硫酸鎂乾燥後在減壓下濃縮並將殘留物在矽膠上經由管柱層析法純化(移動相：環己一’ /醋酸乙酯20:1)。 < '元產量：86毫克(86%理論值）。 LC/MS (方法 9) : Rt=3.32 分鐘。 MS (ESIpos): m/z=485 (M+H)+。 ^-NMR (CDC13, 300 MHz): δ=0·98-1·37 (m5 6H)，1.39^ 64 (m，6H), 2.57-2.79 (m，3H)，6.44-7.19 (m，4H)，7.03 (s，1H) 7·53 (d，2H)，7.58 (d，2H)。 ’

實例24A 外消旋性-5_(4_氟苯基)-6_{經基[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}_7_異丙基-2,2·二甲基-2,3-二氫-4H-咣稀-4-酮

在_78°C，將2.35毫升(1.19毫莫耳)的[4-(三氟曱基冰基]溴化鎂在四氫呋喃中新鮮製備的〇·5M溶液缓慢逐滴泰 76 200812998 其-”_ - = I "Ο微莫耳)的外消旋性_5并氟苯基)_7_異丙 =一土同基吮-6-醛(實例20A)及外消旋性_5-(4-氟笨7气丙基处二甲基冰酮基咬-6-搭之2:1混合物在8笔升四氫吱細溶液巾。然後使混合物緩慢解練至】 ^並在此狐度攪拌45分鐘。然後加人麗強度之碳酸氮納溶液，將混合_财乙g旨萃取三次並將合偶有機層用飽和的氣化鈉溶液清洗。將有機層經由硫酸鎂乾燥，在減壓下將溶劑去除並將殘留物經由製備級HpLc純化(方法 1)。產量：293毫克(59%理論值）。 LC/MS (方法 7) : Rt=3.06 分鐘。 MS (ESIpos): m/z=503 (M+H)+。 ^-NMR (CDCl3? 300 MHz): 6=0.66 (d? 3H)? 1.18 (d? 3H) 1.47 (s，3H)，1.49 (s，3H)，2.12 (d，1H)，2.57 (d，1H)，2.68 (d， 1H)，3·02-3·18 (m，1H)，5.68-5.77 (m，1H)，6.98 (s，1H)， 6.99-7.18 (m，6H)，7·22 (d5 6H)。

實例25A 外消旋性-5-(4-氟苯基)-6-{氟[4-(三氟曱氧基)苯基]甲基}-7·異丙基-2,2-二甲基-2,3·二氫·4Η-吭烯-4-酮

200812998 在-78°C，將45微升(340微莫耳)的二乙胺基三氟化硫在1宅升*一氮甲烧中的浴液緩慢逐滴添加至157毫克(31〇微莫耳)的外消旋性_5_(4_氟苯基)_6_{經基[4_(三氟甲氧基）苯基]甲基}-7_異丙基-2,2-二甲基_2,3_二氫_4Η·咣稀-4_g同 .(實例24A)在4毫升二氣甲烷之溶液中，並將混合物在此溫度攪拌2.5小時。然後使混合物緩慢解;東至_15。〇並再授拌1.5小時。然後加入水，並將混合物用醋酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘留物在矽膠上管柱層析(移動相··梯度環己烷—環己燒/ 酷酸乙酯10:1—5:1)，得到標的化合物。產量：145毫克(92%理論值）。 LC/MS (方法 9) : Rt=3.42 分鐘。 MS (ESIpos): m/z=505 (M+H)+。

實例26A 5-(4-氟苯基)-7-異丙基-2,2-二曱基三氟曱氧基)苯曱醯基]-2,3-二氳-4Η-咬浠-4-酮

在0°C，將185毫克(439微莫耳)的丨丨二氮心丨上三乙酿氧基·1，2·本並破4-3(1Η)-酮添加至no毫克(220微莫 78 200812998 耳)的5_(4_氟苯基)-6-{經基[4-(三氟甲氧基)苯基]曱基卜7_ 異丙基一甲基-2,3-—氮·4Η-咬細_4·嗣(實例24A)在4 5 毫升二氣曱烷之溶液中，並將混合物在此溫度授拌4小時。然後將混合物用二氣甲烷稀釋並用1Μ氫氧化納水溶液清洗三次。將有機層經由硫酸鎂乾燥後在減壓下濃縮並將殘留物在矽膠上經由管柱層析法純化(移動相：梯度環己烧—環己炫/醋酸乙醋10:1)。產量：80毫克(68%理論值）。 LC/MS (方法 9) : Rt=3.29 分鐘。 MS (ESIpos): m/z=467 (M+H)+。 W-NMR (CDC13, 300 MHz): δ=1.03-1.38 (m，6H)，1·39-ΐ 63 (m，6H)，2.52-2.82 (m，3H)，6·51·7·18 (m，7H)，7·54 (d5 2H)。

實例27A 外消旋性-6_[(4-第三丁基苯基)(經基)甲基]-544-氟苯基)_7_ 異丙基_2,2_二曱基_2,3_二氩-4H-吮烯-4-酮

在_78C，將2·12毫升(1·〇6毫莫耳)的[4_(三氟甲基)笨基]溴化鎂在四氫呋喃中新鮮製備的0·5Μ溶液緩慢逐滴添加至300毫克(880微莫耳)的5-(4-氟苯基)·7-異丙基-2,2_二 79 200812998 甲基基咣各醛(實例20A)在7毫升四氫呋喃的溶液中。然後使混合物緩慢解凍至-20°C並在此溫度攪拌45分鐘。然後加入10%強度之碳酸氫納溶液，將混合物用醋酸乙酉旨萃取三次並將合併的有機層用飽和的氣化鈉溶液清洗。將有機層經由硫酸鎂乾燥，在減壓下將溶劑去除並將殘留物在矽膠上經由管柱層析法純化(移動相：梯度環己烧 —環己烷/醋酸乙酯10:1)。產量：325毫克(78%理論值）。 LC/MS (方法 7) : Rt=3.29 分鐘。 MS (ESIpos): m/z=475 (M+H)+。 ^-NMR (CDC13? 300 MHz): 6=0.62 (d? 3H)? 1.18 (d? 3H) 1.29 (s5 9H)，1·46 (s, 3H)，1.49 (s，3H)，2.03 (d，1H)，2.58 (d， 1H)，2·66 (d，1H)，3·07·3·23 (m，1H)，5.72 (d, 1H)，6.96 (s 1H)，6.97-7.13 (m，6H)，7.28-7.32 (m，2H)。 ’

實例28A 外消旋性-6-[(4-第三丁基苯基)(氟）曱基]_5_(4·氟苯基)_7_異丙基·2,2·二甲基-2,3-二氫·4Η-咬稀-4·酮

在-78C，將46微升(350微莫耳)的二乙胺基三氟化琉 200812998 在1毫升二氣曱烷中的溶液緩慢逐滴添加至15〇毫克(32〇微莫耳)的外消旋性-6·[(4-第三丁基苯基)(經基)甲基]-5-(4_ 氟苯基)·7-異丙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-4Η-吮烯-4-酮(實例 27Α)在4.5毫升二氯甲烧之溶液中，並將混合物在此溫度攪拌2·5小時。然後使混合物緩慢解凍至。然後加入水，並將混合物用醋酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層經由硫酸納乾燥並在減壓下濃縮。將殘留物在矽膠上管柱層析(移動相：梯度環己烷->環己烷/醋酸乙酯1〇:1—5:1)，得到標的化合物。產量：127毫克(84%理論值）。 LC/MS (方法 7) · Rt=3.42 分鐘。 MS (ESIpos): m/z=476 (M)+。 bNMR (CDC13, 300 MHz): δ^)·73 (d 3H)，i 16 (d，3H)， 1.29 (s，9H)，1.48 (s，3H)，1·50 (s，3H)，2 59 (d，m)，2 68 (d， 1H)，2.95-3.11 (m，1H)，6.30 (d，ih)，6.89-7.33 (m，9H)。實例29A ’ 6·(4-第三丁基苯甲醯基)-5_(4-氣苯基)_7_異丙基-2,2_二曱基-2,3·二氫-4H-咣烯-4-酮

81 200812998 在〇°C，將340毫克(800微莫耳)的u-二氫-1，1，1-三乙醯氧基-1,2-苯並碘噚_3(1H)_酮添加至190毫克(400微莫耳)的外消旋性第三丁基苯基)(經基)甲基]K4·氟苯基)-7-異丙基_2,2_一甲基_2,3_二氫_4Η-σ克稀_4·酮(實例27A) 及外消旋性-H(4-第三丁基苯基)(經基)甲基]_5普氟苯基)-7·正丙基-2,2-二T基_2,3_二氫-4H-咬烯-4-酮之2:1混合物在7.5毫升二氣曱烷之溶液中，並將混合物在此溫度攪拌4小時。然後將混合物用二氣甲烷稀釋並用1M氫氧化鈉水溶液清洗三次。將有機層經由硫酸鎂乾燥後在減壓下濃縮，並將殘留物經由製備級HPLC (方法丨)及隨後在矽膠上經由管柱層析法純化(移動相：梯度環己烷—環己垸/二氣曱烷/醋酸乙酯20:20:0.5)。 ' 產量·· 54毫克(29%理論值）。 LC/MS (方法 8) ·· Rt=3.31 分鐘。 MS (ESIpos): m/z=473 (M+H)+。 b-NMR (CDC13, 300 MHz): δ=1·14 (d5 3HX 1·25 (d5 3H) 1.28 (s，9H)，1.48 (s，3H)，1·54 (s，3H)，2.53-2.82 (m，3H) 6.47-6.61 (m，1H)，6·62·6·73 (m，1H)，6.83-6.98 (m5 1H)， 7.03 (s，1H)，7.04-7.16 (m，1H)，7·28 (d，2H)，7.43 (d5 2H)。

實例30A 7·異丙基-2,2-二甲基-4-S同基_5_苯基咬_6鲁 82 200812998

料㈣^ 氟—基^ 19A)A^ i. f 6-¥ «-7-Γ^Τ - ΪΪΓ ΐίί一Ϊ埽_5叙混合物、162毫克(1.33毫莫耳) 的=基硼酸'51糾4()微莫耳)的肆(三苯基軸及创宅克(1 51 t莫耳)的磷酸鉀在6毫升脫氣^ 在議C勝過夜。冷輕室溫後，將齡物經由石夕藻土過濾、，將_騎酸乙g旨清洗並將過驗在減壓下濃縮。將殘留物树膠上層析(移動相：環己烧/醋酸乙醋9:1)，得到標的化合物與對應的正丙基異構物之2:1混合物。產量：263毫克(92%理論值^ LC/MS (方法8) : Rt=2.95分鐘（主要異構物），Rt=2 99分鐘 (次要異構物）。 MS (ESIpos):主要異構物·· m/z=323 (M+H)—;次要異構物： m/z=323 (M+H)+ ° ^-NMR (CDCb，400 MHz)··主要異構物(標的化合物）： δ=1.26 (d，6H)，1·48 (s，6H)，2.63 (s，2H)，3.81-4.04 (m，1H)， 7.04 (s，1H)，7.13-7.21 (m，2H)，7·37·7·46 (m，3H)，9.58 (s， 1H);次要異構物：δ=1·02 (t5 3H), 1·53 (s, 6H)，2·72 (s, 2H)， 83 200812998 1·57_1·72 (m，2H)，2·91-3·01 (m，2H)，6·88 (s5 1Η)，7·13-7·21 (m，2H)，7.37-7.46 (m，3H)，9·56 (s，1H)。

實例31A 外消旋性各{羥基[4_(三氟甲氧基)苯基]甲基}_7_異丙基 -2,2-二甲基-5-苯基-2,3-二氫·4Η_咣烯_4·酮

在-78°C，將1〇28微升(510微莫耳)的卜(三氟甲基)苯基]溴化鎂在四氫呋喃中新鮮製備的0.5M溶液緩慢逐滴添加至138毫克(430微莫耳)的7_異丙基-2,2-二甲基-4-_基 _5_苯基吮-6-醛(實例30A)及7·正丙基-2,2-二曱基-4__基 -5·苯基σ克-6-酸之2:1混合物在4毫升四氳吱喃的溶液中。然後使混合物緩慢解凍至_20°C並在此溫度攪拌45分鐘。為了使反應完成，再度加入342微升(205微莫耳)的上述格林亞溶液，並將混合物再攪拌45分鐘。加入10%強度之碳酸氫鈉溶液，將混合物用醋酸乙酯萃取三次並將合併的有機層用飽和的氣化鈉溶液清洗。將有機層經由硫酸鎂乾燥，在減壓下將溶劑去除並將殘留物經由製備級HPLC (方法1) 純化，導致從標的產物去除正丙基異構物。產量：107毫克(52%理論值）。 84 200812998 LC/MS (方法 9) : Rt=3.23 分鐘。 MS (ESIpos): m/z=485 (M+H)+ 〇 iH-NMR (CDC13, 300 MHz): δ=0·63 (d5 3H)，U8 (d，3H) 1.48 (s，3H)，1.49 (s, 3H)，2.16 (d5 1H)，2·58 (d，1H)，2 67 (d 1H)，2·97·3·13 (m，1H)，5.70-5.80 (m，1H)，6.98 (s5 1H) 7.07-7.25 (m5 5H)，7.28-7.44 (m，4H)。 ’

實例32A 7·異丙基-2,2_一甲基_5_本基-6-[4-(三氟曱氧基)苯甲酿基]-2,3-二氳·4Η·σ克稀-4-酮

在〇°C，將166毫克(390微莫耳)的^二氫十丨丨_三乙醮氧基-1，2-苯並碘酮添加至95毫克(W微^ 耳)的外消旋性_6-{經基[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}_7_異丙基_2,2_一曱基-5-苯基-2,3·二氫-4H-口克稀-4-酮(實例3ia)在 3宅升一氣甲烧之溶液中，並將混合物在此溫度攪摔4小時。然後將混合物用二氣甲烷稀釋並用1Μ氫氧化鈉水溶液清洗二次。將有機層經由硫酸鎂乾燥後在減壓下濃縮，並將殘留物在矽膠上經由管柱層析法純化(移動相：梯度環己烧—環己烧/醋酸乙酯10:1)。產量·· 61毫克(64%理論值）。 85 200812998 LC/MS (方法 9) : Rt=3.23 分鐘。 MS (ESIpos): m/z=483 (M+H)+。 W-NMR (CDC13, 300 MHz): δ=1·〇7·1·38 (m，6H)，1.39-1.63 (m? 6H)? 2.53-2.82 (m, 3H)? 6.51-6.78 (m? 1H)? 6.81-6.97 (m? 1H)，7.00-7.32 (m，6H)，7.51 (d，2H)。

實例33A 5-環己小烯_1_基-7·異丙基-2,2-二甲基-4-酮基咣-6-酸

將365毫克(930微莫耳)的三氟甲基磺酸6_甲醯基冬異丙基-2,2-二曱基-4-酮基-3,4-二氫-21*1-咬烯_5_醋(實例 19A)、152毫克(1·20毫莫耳)的環己-1-烯巧_基硼酸、75毫克(60微莫耳)的肆(三苯基膦)纪及334毫克(1.57毫莫耳）的磷酸鉀在5.5毫升脫氣二呤烷中的溶液在1〇〇艽攪拌過夜。冷卻至室溫後，加入氯化銨溶液並將混合物用醋酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層經由硫酸納乾燥，在減壓下將溶劑去除並將殘留物在矽膠上經由管柱層析法純化(移動相：環己烧/醋酸乙酯20:1)。產量·· 203毫克(60%理論值）。 LC/MS (方法 8) : Rt=3.21 分鐘。 ο MS (ESIpos): m/z=327 (M+H)+ 86 200812998

WNMR (CDCl3, 3GG MHz):例.19 (d，3HU 1.44 (s，3H)，1.49 (s，3H)，1.56-1.73 (m，1H), 1.73切 / 4H), 2.12-2.27 (m, 2H), 2.42-2.48 (m5 1H), 2.62 (d ιΗλ ^ ⑷ 1H)，3 84-4 〇〇(m，1H)，5.38-5.48 (m,1H)，6.9l，s^ 10.09 (s，1H)。 W 阳)，

實例34A 5-環戊-1·烯_l_基_7_異丙基_2,2•二甲基·4•酮基咬七駿

將55〇毫克(1.39毫莫耳)的三氟甲基石黃酸6_甲異丙基-2,2-二曱基·4-_基·3,4·二氫·2Η_咬稀·5-§旨了彳 ljA)、2〇2毫克(1.81毫莫耳)的環戊_卜稀小基蝴酸\ 毫克(100微莫耳)的肆(三苯基膦)鈀及5〇3毫克(2 * *2 的磷酸鉀在8毫升脫氣二啐烷中的溶液在耳）仪。冷卻至室溫後，加入氯化銨溶液並將混合物用醋酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，在下將溶劑去除並將殘留物在矽膠上經由管柱層析法純化(移動相··環己烷/醋酸乙酯20:1)。產量：235毫克(43%理論值）。 LC/MS (方法 8) : Rt=3.11 分鐘。 MS (ESIpos): m/z=313 (M+H)+ ° 87 200812998 ^-NMR (CDC13? 300 MHz): 6=1.22 (d5 6H)? 1.47 (s? 6H)? 2.06-2.23 (m，2H)，2.49-2.62 (m，4H)，2·68 (s，2H)，3.83-4.00 (m，1H)，5.51-5.58 (m，1H)，6.92 (s，1H)，9.98 (s5 1H)。

實例35A 5-環己-1-烯-1-基-6·{羥基[4·(三氟甲基)苯基]甲基）異丙基二甲基-2,3-二氫-4H』克烯酮

在_78。(：，將1〇3毫升(1·〇2毫莫耳)的㈣三氟曱基)苯基]溴化鎂在四氫呋喃中新鮮製備的0·5M溶液緩慢逐滴添加至255宅克(780微莫耳)的5-環己-1·烯-1-基異丙基二甲基_4_酮基啖_6_搭(實例33Α)在6毫升四氫呋喃的溶液中。然後使混合物緩慢解凍至_2(TC並在此溫度攪拌45 分鐘。再度加入300微升(193微莫耳)的上述格林亞溶液並再攪拌1小時，溶液緩慢解凍至〇它。加入1〇%強度之碳酸氫鈉溶液，將混合物用醋酸乙酯萃取三次並將合併的有機層用飽和的氣化納溶液清洗。將有機層經由硫酸鎂乾燥，在減壓下將溶劑去除。將殘留物溶解在環己烷與醋酸乙酯之混合物(10:1)中，其中標的產物結晶並將其過渡。將液濃縮並將殘留物在矽膠上經由管柱層析法純化(移動相··梯度環己烷―環己烧/醋酸乙酯20:1—10:1)。將所得的 88 200812998 標的產物與結晶合併。化合物存在為阻轉異構物(1七。產量：304毫克(82%理論值）。 LC/MS (方法8) : Rt=3.34分鐘(異構物I);柄分構物II)。 MS (ESIpos):異構物 I : m/z==473 (M+H)+;異構物 η : m/z=473 (Μ+Η)+。一 · W-NMR (CDC13, 300 ΜΗζ，異構物 ί [異構物 π]): δ=〇 % [0.57] (d，3Η)，1.12 [1.14] (d，3Η)，1.42 [1.46] (s, 3Η)，148 [1.50] (s? 3H)? 1.64-2.03 (m? 5H)? 2.06-2.25 (m 2H) 2·28·2·49 (m，1H)，2·58 [2.63] (d，1H)，2.72 [2.79] (d，1H) 2.89-3.09 (m，1H)，5.33-5.40 [5.40-5.47] (m，1H)，6 28-6 37 (m，1H)，6·82 [6.83] (s，1H)，7·34-7·46 (m，2H)，7 54 (d 2H)。基}-7_異丙基-2,2_二甲基-2,3-二氫-4H-咬烯_4_酮"

外消旋性-5-環戊基各{經基[4_(三氧甲基)苯基]甲在1C，將780微升(391微莫耳)的[4_(三敦甲基)苯基] 溴化鎂在四氫呋喃中新鮮製備的〇·5Μ溶液緩慢逐滴添加至94宅克(301微莫耳)的5-環戊-1-稀-1_基_7_異丙美2 2 二甲基冬酮基咬-6遵(實例34Α)在2.3毫升四氫:夫嚼的溶 89 200812998 液中。然後使混合物緩慢解凍至-2(TC並在此溫度攪拌45 分鐘。加入10%強度之碳酸氫鈉溶液，將混合物用醋酸乙酯萃取三次並將合併的有機層用飽和的氣化鈉溶液清洗。將有機層經由硫酸鎂乾燥，在減壓下將溶劑去除。將殘留物在矽膠上經由管柱層析法純化(移動相：梯度環己烷—環己烷/醋酸乙酯20:1->1〇:1)，然後並經由製備級(方法1)純化。產量：119毫克(79%理論值）。 LC/MS (方法 8) : Rt=3.30。 MS (ESIpos): m/z=459 (M+H)+。 b-NMR (CDC13, 300 MHz): δ=0·48·0.69 (m5 3H) 1 06-1 21 (m，3H)，1·38-1·61 (m，6H)，1.1.85-2.08 (m5 1H)，2 06-2 90 (m，8H)，2.62-3.12 (m，1H)，5.38-5.52 (m，1H)，6 18 (s 1H) 6.83(s，1H)，7·33-7·44 (m, 2H)，7.56 (d，2H)。

實例37A 5·環己-1-埽-1-基_7·異丙基_2,2_二甲基-6-[4_(三氣甲基)苯曱醯基]-2,3-二氩-4H-咣烯-4-酮

在0°C，將153毫克(360微莫耳)的丨山二氮_丨i丨_三乙醯氧基-1,2-苯並碘畤·3(1Η)-Ι同添加至85毫克(18〇微莫 200812998 耳)的5_環己·1_晞-1-基_6·{經基[4_(三氟甲基)苯基]甲，基}-7-異丙基-2,2-二甲基·2,3-二氫-4H·咬晞·4·(實例35a) 在4毫升二氣甲烷之溶液中，並將混合物在此溫度授掉4 小時。然後將混合物用二氯曱烷稀釋並用1Μ氫氧化納水溶液清洗三次。將有機層經由硫酸鎂乾燥後在減壓下濃縮並將殘留物在矽膠上經由管柱層析法純化(移動相··梯度環己烷―環己烷/二氯甲烷/醋酸乙酯20:20:0.5)。產量：61毫克(76%理論值）。 LC/MS (方法 9) · Rt=3.21 分鐘。 MS (ESIpos): m/z=471 (M+H)+。 iH-NMR (CDC13, 300 MHz): δ=0·65-1·10 (m5 2H)，1.15 (d 3H)? L19-1.70 (m? 12H), 1.71-2.25 (m? 3H)? 2.64-2.92 (m5 3H)，4.87 及 5.47 (m, 1H)，6.94 (s，1H)，7.65-7.97 (m，4H)。實例38A ’ 外消旋性-5_環戊-1_基_6_{羥基[4_(三氟甲基)苯基]甲基卜7_ 異丙基-2,2-二甲基-2,3-二氫_4H-吭稀-4·酮

將155微升(872微莫耳)的硼烷/^^^二乙基苯胺複合物緩慢添加至4.9毫克03微莫耳㈣仲別小胺基氯節·2_ 醇在5.G毫升四氫Μ之溶液中，並將混合物麟3〇分 200812998 鐘。然後非常緩慢地逐滴加入100毫克(218微莫耳)的5_ 環戊-1-烯_1_基_6_{經基㈣王氟甲基)苯基]甲基}_7_異丙基 2,二甲基_2,3_二氫-4H-咣烯-4_酮(實例36A)在5·〇毫升四氫呋喃之溶液，並將混合物攪拌4小時。加入甲醇，並將混合物在減壓下濃縮。將殘留物溶解在醋酸乙酯並在各情形下用1Μ氫氧化鈉水溶液及飽和的碳酸氫鈉溶液清洗兩次並用飽和的氣化鈉溶液清洗一次。將有機層經由硫酸鈉乾燥後在減壓下濃縮。將粗產物經由製備級HPLC (方法1) 純化。除了標題化合物之外，也分離出在製備實例22及 23中揭示的化合物(產量及分析數據參見該處）。產量：35毫克(35%理論值）。 LC/MS (方法 7) · Rt=3.31 分鐘。 MS (ESIpos): m/z=461 (M+H)+。 ^NMR (CDC13, 400 MHz): δ=0·66 (br· m，3H)，1·13 (d，3H)， 1·46 (s，6H)，1.50-1.93 (m，8H)，2.07 (m，1H)，2.22 (d5 1H)， 2.76 (s，2H)，3·00 (s，1H)，6.29 (m5 1H), 6·78 (s，1H)，7.39 (d， 2H), 7.56(d,2H)。

實例39 A 5-¾戊基-7-異丙基-2,2-二甲基-6_[4-(三氣甲基)卞基]-2,3-二氫·4Η-咬煉-4-酮

92 200812998 將60毫克(130微莫耳)的孓環戊+晞小基各(經基 [4_(二氟甲基)苯基]甲基卜異丙基_2,2_二甲基_2,3-二氫 -4H-咣烯-4-酮(實例36A)及14毫克Pd/C (10%)在1〇毫升乙醇中的混合物在大氣壓下的氫氣中攪拌過夜。將懸浮液經由Celite過濾，將濾餅用乙醇清洗並在減壓下將溶劑去除。將殘留物在矽膠上經由管柱層析法純化(移動相··梯度環己烧—環己烧/醋酸乙酯40:1)。又產量·· 23毫克(40%理論值p LC/MS (方法 7) : Rt=3.42 分鐘。 MS (ESIpos): m/z=444 (M+H)+。實例40A 環丁叉醋酸

先加入313克(2.48莫耳)的環丁叉醋酸甲酯[根據A

Goti ei fl/·，赵（25)，5283-5300 (1992)製備]在室溫下加入208克(4.96莫耳)的氫氧化鋰單水合物在4J8 升水中的溶液並將混合物在室溫攪拌3·5小時。然後將混合物冷卻至0 C，並使用濃氳氯酸將pH調整至3·5。然後將產物吸氣過濾，用少量冷水清洗並在減壓下乾燥。得到 213克(76%理論值)之標題化合物。 H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ=11·80 (br. s5 1Η)，5·61-5 58 (m5 1Η)，3·14 (t5 2Η)，2·85 (t，2Η)，2·1〇 (qUin，2Η)。 MS (ESIpos): m/z=113 (Μ+Η)+。 93 200812998 實例41A 環丙叉醋酸甲酯

〇、ch3 將1〇〇克(574亳莫耳)的[(卜乙氧基環丙基)氧基](三甲基)矽烷、M0克(746毫莫耳)的(三苯基磷叉基)醋酸甲酯及 9.1。克(75耄莫耳)的笨甲酸在164升曱苯中的懸浮液在約 80C攪掉過夜。然後將混合物在矽膠管柱上直接層析(移動相· 20升石油醚^20升二氯甲烷）。將產物部分合併並在 400毫巴及45。(：濃縮。得到63克(86%理論值)之標題化合物無色油[也見 F. Seyed-Mahdavi ei a/·，Teira/zec/ron 27 (51)，6185-6188 (1986)]。 'H-NMR (300 MHz，CDC13): δ=6·21 (s5 1H)，3·72 (s5 3H)， 142(t，2H)，1.2〇a2H)。 GC/MS (方法 l〇) : Rt=3.03 分鐘。 MS (ESIpos): m/z=112 (M)+。

實例42A 二羥基螺[吭烯-2，Γ-環丁烷]-4(3H)-酮

先加入8克(49.34毫莫耳)的1，3,5-三經基苯二水合物 94 200812998 及6.64克(59.21毫莫耳)的環丁叉醋酸(實例40A)，加入25 毫升(197.4毫莫耳)的三氟化硼/乙醚複合物並將混合物加熱至70°C。經3小時後，使混合物冷卻，倒入600毫升冰 -水中，用6N氳氣酸酸化並用醋酸乙酯重複萃取。將合併的有機層用飽和的氣化鈉溶液清洗兩次，經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗產物溶解在二氯甲烷中並攪拌，然後將不溶解的固體過濾。在過濾液中加入矽膠，將混合物濃縮並將殘留物在石夕膠上經由管柱層析法純化(移動相：環己烧 —環己烧/醋酸乙酯5:1)。得到4.7克(43%理論值)之標題化合物。 'H-NMR (300 MHz? CDC13): 5=12.00 (s? 1H)5 6.25 (br. s? 1H)? 5.96 (d? 1H)? 5.93 (d? 1H)? 2.86 (s? 2H)? 2.40-2.25 (m? 2H)? 2·22-2.10 (m，2H)，2.00-1.86 (m，1H)，1.80-1.62 (m，1H)。

MS (DCI)： m/z=221 (M+H)+? 238 (M+NH4)+ 〇實例43 A 5,7-二經基螺[咬烯41，-環戊烷]_4(3H)_酮

一在氬氣壓下，將112克(690毫莫耳)的U，5_三羥基苯 X s物/谷解在230耄升無水二曱基曱酿胺中，加入克=30毫莫耳)的環丙叉醋酸甲酯(實例41A)及20克4 A分子師(粉末)並觀合物在13(rc之浴溫下攪拌職。然後加 95 200812998 入1升的IN氳氯酸，並將混合物用醋酸乙酯重複萃取。將合併的有機層用水清洗一次並用飽和的氯化納溶、液先一次，經由硫酸鈉乾燥並濃縮。加入230毫升(2·99莫耳）的三氟醋酸以得到產物，並將混合物加熱至75¾並授掉8 小時。然後使混合物冷卻，加入水並將混合物用錯酸乙^ 重複萃取。將合併的有機層用飽和的氣化納溶液清洗兩次經由硫酸納乾燥，過慮並濃縮。將殘留物在石夕膠上純化(移動相··二氣甲烷/甲醇100:1 —100:3)。將產物部分合併並濃縮。將二氣甲烷添加至所得的殘留物中，將混合物短暫授拌並吸氣過濾沈澱物，在真空下乾燥。得到225克(5%理論值)的標的化合物。然後將母液在矽膠管柱上再度純化 (移動相·二氯甲烷/甲醇100:1)。另外得到3 41克(7〇/❶理論值)的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, CDC13): 6=12.08 (s5 1H)? 6.61 (br. s5 1H) 5.99 (d5 1H)，5.88 (d，1HX 2.77 (s，2H)，1.08].04 (m，2H)， 0·71_0·66(πι，2Η)。 ’ MS (ESIpos): m/z=207 (M+H)+。

實例44A 二氟甲基續酸5-經基_4-酮基-3,4-二氫螺[咬烯_2，1，_環丁烧]-7-酉旨

96 200812998 在氬氣壓下，將21·96克(99.7毫莫耳)的5,7_二羥基螺克烯_2，Γ-環丁烷]_4(3Η)_酮(實例42A)溶解在600毫升無水二甲基曱醯胺中。將混合物冷卻至0°C，加入15.16克 (109.7毫莫耳)的碳酸鉀並將混合物攪拌15分鐘後冷卻至 -20 C。緩慢逐滴加入37·41克(104.7愛莫耳)的Ν，Ν-雙(三氟甲基磺醯基)苯胺在200毫升無水二甲基甲醯胺中的溶液。授掉總共經5小時後，將氣化錄溶液添加至混合物中。將混合物用水及醋酸乙酯稀釋，將有機層分離並將水層用醋酸乙酯再萃取兩次。將合併的有機層用飽和的氣化鈉溶液清洗兩次，經由硫酸鎂乾燥，過渡並濃縮。將殘留物吸附在矽膠上並在矽膠管柱上純化(移動相：環己烷/醋酸乙酯 3〇:1)。得到28克(80%理論值)的標題化合物。 'H-NMR (500 MHz, CDC13): 5=11.89 (s9 1H)? 6.41 (s? 1H)? 6·40 (s，1H)，2.96 (s，2H)，2.42-2.31 (m，2H)，2.26-2.15 (m， 2HX 2.04-1.92 (m5 1HX 1.80-1.68 (m，1H)。

MS (ESIneg): m/z=351 (M-Η)· 〇實例45A 三氟甲基磺酸5-羥基-4-酮基-3,4-二氫螺[吮烯-2,1，-環丙烷酯

類似於實例44Α從5.5克從實例43Α之化合物製備秩的化合物。得到5.4克(60%理論值)之標的產物。 97 200812998

咕麵NMR (400 MHz，CDC13): δ=11·95 (s，1Η)，6.48 (s5 1Η)， 6.33 (s5 1H)5 2.88 (s, 2H)? 1.18-1.09 (m5 2H)5 0.80-0.72 (m? 2H) 〇實例46A 5-羥基_7-異丙基螺[吮烯環丁烷]-4(3H)-酮

在氬氣壓下，將16克(45.42毫莫耳)的三氟曱基磺酸羥基_4_酮基-3,4_二氫螺[咬烯·2，Γ-環丁烷]_7_醋(實例 44Α)、3.71克(4.54毫莫耳)的雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化把(II)及5.78克(136.25毫莫耳)的氣化鋰懸浮在4〇〇毫升無水二曱基曱醯胺中。將混合物冷卻至〇°C，加入9〇 8 毫升(90.8毫莫耳)的二異丙基鋅(在甲苯中的1M溶液)並將混合物在此溫度攪拌4小時。在〇它，將飽和的氣化銨溶液添加至混合物中。將混合物用水、1N氫氯酸及醋酸乙酯稀釋，將有機層分離並將水層用醋酸乙酯重複萃取。將合併的有機層用水清洗兩次並用飽和的氯化鈉溶液清洗一次，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物吸附在矽膠上並在石夕膠管柱上純化(移動相：環己燒—環己烧/醋酸乙醋 2〇:1)。得到9.6克(86%理論值)的標題化合物。 ^-NMR (500 MHz, CDC13): δ=π.59 (s, 1Η), 6.38 (s, 1Η), 6·32 (S，1Η)，2.88 (s，2Η)，2 8〇 (七裂峰，ιη), 2 38 2 29 (m， 98 200812998 2H)，2.20-2.12 (m，2H)，1.98-1.89 (m5 1H)，L78-1.68 (m，1H)， 1.21 (d，6H)。 MS (ESIpos): m/z=247 (M+H)+。

實例47A 5-羥基-7-異丙基螺[吮烯-2，Γ-環丙烷]-4(3H)-酮

類似於實例46A從5.4克三氟甲基磺酸5-羥基_4-網基 -3,4-二氫螺[咬烯·2，1’_環丙烷]_7-g旨(實例45A)製備標題化合物。得到5·4克(89%理論值)之標的產物，純度約87%。 W-NMR (400 MHz, CDC13): δ=11.67 (s，1Η)，6·42 (s 1Η)° 6.27 (s，1Η)，2·83-2·73 (m，3ΗΧ 1·21 (d，6Η)，Uw 〇5 (m 2Η)，0.72-0.66 (m5 2Η)。 ’ MS (DCI): m/z=2337 (Μ+Η)' 250 (Μ+ΝΗ4)+。存在的主要雜質是正丙基異構物： 5_羥基_7_丙基螺[咬烯，_環丙烷]-ΑΡΗ)，

'H-NMR (400 MHz? CDC13): 6=11.68 (s? 1H)? 6.38 (s? iH) 6.22 (s，1H)，2.80 (s，2H)5 2·49 (t，2H)，1.6M.57 (m, 2H) 5 99 200812998

1.11-1.05 (m? 2HX 0.93 (t, 3H)9 0.72-0.66 (m5 2H) 〇實例48A 7-環戊基-5-經基螺[咬烯_2，i，_環丁燒]-4(3H)_酮

在氬氣壓下，將8.45克(24·0毫莫耳)的三氟曱基續酸 5-羥基-4·酮基-3,4-二氫螺[咬烯_2，1，_環丁烧]_7_酯(實例 44Α)、3·92克(4.8毫莫耳)的[1，1，·雙(二苯膦基)二茂鐵]二氣化纪(II)及6.10克(144.0毫莫耳)的氯化鋰懸浮在250毫升無水一甲基甲酿胺中。將混合物冷卻至0°C，加入216毫升(108毫莫耳)的(環戊基)溴化鋅(在四氳呋喃中的〇 5M溶液)並將此合物至溫攪拌過仗。將飽和的氯化敍溶液添加至混合物中。將混合物用水、1N氫氣酸及醋酸乙酯稀釋，將有機層分離並將水層用醋酸乙酯重複萃取。將合併的有機層用水清洗兩次並用飽和的氯化鈉溶液清洗一次，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物吸附在矽膠上並在矽膠管柱上純化(移動相：環.己烷->環己烷/醋酸乙酯1〇:1)。得到6.2克(94%理論值)的標題化合物，純度是9〇%。 WNMR (300 MHz, CDC13): δ=11.60 (s，1H)，6.38 (s，1H)， 6.32 (s5 1Η)? 2.97-2.83 (m? 3Η)? 2.40-2.27 (m5 2Η)? 2.22-2.11 (m5 2ΗΧ 2·10-1·88 (m5 3Η)，1·86_1·50 (m5 7Η)。 MS (ESIpos): m/z=273 (Μ+Η)+。 100 200812998

實例49A 5-羥基_7_異丙基-4·酮基-3,4-二氫螺卜克烯-2，1，_環丁院]-6· 醛

在氬氣壓下，將9·60克(39毫莫耳)的5_羥基-7-異丙基螺[咬烯·2，Γ-環丁烷j-4(3H)-酮(實例46Α)溶解在400毫升無水二氣曱烷中並冷卻至-70t：。在此溫度下，逐滴加入 97·44毫升(97·44毫莫耳)的氯化鈦(IV)(在二氣曱烧中的1M 溶液)使溫度不超過-65°C。將混合物在_70°C短暫攪拌，然後加入3·88毫升(42.87毫莫耳)的二氣甲基甲基醚且隨後使混合物溫熱至〇°C。在此溫度經3小時後，將反應混合物小心加入冰-水中並用二氣甲烷萃取四次。將合併的有機層用飽和的氯化鈉溶液清洗三次，經由硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發至乾。將所得的粗產物吸附在矽膠上並在矽膠管柱上純化(移動相··環己烷一>環己烷/醋酸乙酯30:1)。得到8.1 克(76%理論值)的標題化合物，純度是77%。 'H-NMR (400 MHz, CDCls): 5=12.80-12.55 (br. s? 1H)? 10.51 (s5 1H)，6·50 (s，1H)，4.18-4.05 (m5 1H)，2·96 (s5 2H)， 2·48-2·32 (m，2HX 2.28-2.17 (m，2H)，2.06-1.92 (m，1H)， 1.83-1.68 (m，lH)，1.21 (d，6H)。 MS (DCI): m/z=275 (M+H)' 292 (M+NH4)+。 101 200812998 存在的主要雜質是正丙基異構物： 5-經基·4·酮基·7·丙基从二氮螺[咬烯-2，Γ_環丁烧卜6-搭

^-NMR (400 MHz, CDC13)： 6=12.80-12.55 (br. s? 1H)5 10.49 (s? 1H)? 6.31 (s? 1H)? 2.98-2.92 (m5 4H)? 2.48-2.32 (m? 2H)，2·28-2·17 (m，2H)，2·06_1·92 (m，1H)，1.83-1.68 (m，lH), 1 ·65-1 ·58 (m5 2H)，1.00 (ζ 3H)。

實例50A

三氟曱基磺酸·6_曱醯基-7-異丙基-4_酮基-3,4-二氫螺[吮烯 -2，Γ-環丁院]·5-酉旨在氬氣壓下，將2·16克(7·87毫莫耳)的5-羥基-7-異丙基-4_酮基-3,4-二氫螺[咬烯_2J’_環丁燒]_6·酸(實例49Α)溶解在40毫升無水二曱基曱醯胺中。將混合物冷卻至〇。〇，加入1·2克(8.66毫莫耳)的碳酸鉀，將混合物攪拌15分鐘後在-20¾緩慢逐滴加入3·16克(8.66毫莫耳)的Ν，Ν-雙(三氟甲基磺醯基)苯胺在38毫升無水二甲基甲醯胺中的溶液。將混合物在冷卻下短暫攪拌後緩慢溫熱至室溫。總共 102 200812998 經4小時後，加入氣化銨溶液，將混合物用水及醋酸乙酯稀釋並將有機層分離。將水層用醋酸乙酯萃取三次並將合併的有機層用飽和的氯化鈉溶液清洗兩次，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物吸附在矽膠上並在矽膠管柱上純化(移動相：環己烧/醋酸乙酯50:1—>20:1)。得到1.42克 (42%理論值)的標題化合物。根據上述將混合的部分再度純化。另外得到1.94克(39%理論值)的標題化合物，純度是 65% 〇 Ή-NMR (3〇〇 MHz, CDC13): 5==10.36 (s? 1H)? 7.10 (s? 1H)5 4.02-3.87 (m，1H)，2·96 (s，2H)，2·48·2·33 (m，2H)，2.29-2.19 (m，2H)，2.06-1.90 (m5 1H)，1.85-1.68 (m，1H)，1.24 (d，6H)。

MS (DCI): m/z=424 (M+NH4)+ 〇實例51A 5-(4-氟苯基)·7_異丙基酮基_3,4_二氫螺[咬稀_2，丨，環丁烷]-6-醛

在氬氣下，先加入4.00克(9.84毫莫耳)的三氟曱基續酸6-甲醯基-7-異丙基-4-酮基-3,4-二氫螺[咬烯-2，Γ-環丁烷]-5-酯(實例50Α)、1.79克(12.8毫莫耳)的各氟苯基侧酸、 103 200812998 3.55一克(16.73毫莫耳)的磷酸三鉀及j 25克(1 〇8毫莫耳)的肆(三苯基膦)_)並將裝置經由重複抽真空並通入氨氣而沖提。然:後加人100毫升無水二极，將裝置密封並將混合物在迴流下加熱。攪拌過夜後，使混合物冷卻並經由石夕膠層過遽，將_㈣酸乙S旨充分清洗並將過歧濃縮。將殘留物吸附在矽膠上並在矽膠管柱上純化(移動相：環己烷—環己烷/醋酸乙酯25:1)。將所得的粗產物用熱石油醚研製並緩慢冷卻，將沈殿物吸氣過濾。得到3 2克的標題化合物，純度是約90%。存在的主要雜質是正丙基異構物： 5-(4-氟苯基)_4_酮基-7-丙基-3,4-二氳螺[咬烯-2,1，-環丁. 烧]-6-搭

F

隨後在對掌性相上層析[管柱：DaicelChiralpakAD-H， 250x20毫米；移動相：乙醇/異己烷30:70 ;流速：15毫升/分鐘；22°C ;偵測：260毫微米]，得到2.78克(80%理論值)純的標題化合物。

Rt=4.12 分鐘[管柱：Daicel Chiralpak AD-H，250 X 4.6 毫米；移動相：乙醇/異己烷30:70 ;流速：1毫升/分鐘；偵測： 104 200812998 260毫微米] ^-NMR (400 MHz, CDC13): 5=9.59 (s? 1H)? 7.16-7.07 (m5 5H)，3·98·3·88 (m，1H)，2.81 (s，2H)，2.46-2.34 (m，2HX 2.26-2.16 (m，2H)，2.02-1.89 (m，1H)，1.78-1.60 (m，1H)， 1·28 (d/H) 〇 MS (DCI): m/z=353 (M+H)+，370 (M+NH4)+。

實例52A 5_(4·敗苯基)-6-{經基[4_(三氟曱基)苯基]甲基}-7-異丙基螺 L咣烯-2，Γ·環丁烷]-4(3H)-酮

在氬氣下，將0.70克(1.99毫莫耳)的5-(4·氟苯基V7-異丙基-4-酮基-3,4-二氫螺[咬烯-2, Γ-環丁烷]各搭(實例 51A)懸浮在30毫升四氫呋喃中並冷卻至_78。(：。緩慢加入 5.25毫升(2.62毫莫耳)的[4-(三氟甲基)苯基]演化鎂在四氳呋喃中新鮮製備的〇·5Μ溶液。將混合物在-78°C短暫攪拌後溫熱至0°C。經約30分鐘後，用碳酸氫鈉溶液將混合物水解，用水稀釋並用醋酸乙酯重複萃取。將合併的有機層用飽和的氯化鈉溶液重複萃取，經由硫酸鈉乾燥，過濾益濃縮。每次少量將粗產物經由製備級HPLC純化(方法12)。 105 200812998 得到0.635克(64%理論值)的標題化合物。 'H-NMR (300 MHz9 CDC13): 5=7.55 (d? 2H)? 7.32 (d? 2H)? 7·15-6·95 (m，5H)，5.72 (s，1H)，3.12-2.98 (m5 1H)，2·79 (s， mi 2.49-2.30 (m? 2H)9 2.29 (d? 1H)? 2.26-2.12 (m? 2H), 2.01-1.86 (m5 1H)，1·78-1·60 (m，1H)，1.20 (d，3H)，0.62 (d， 3H) 〇 MS (DCI): m/z=499 (M+H)+，516 (M+NH4)+。

實例53A 5_(4_氟苯基)-6-{氟[4_(三氟甲基)苯基]甲基}_7_異丙基螺 [吮烯-2, Γ -環丁烧]-4(3Η)-酮

在氬氣壓下，將180毫克(0.32毫莫耳)的5-(4-氟苯基)-6-{羥基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7-異丙基螺卜克烯 -2，Γ-環丁烷]-4(3Η)-酮(實例52A)溶解在3.2毫升甲苯中，在-78°C緩慢加入52微升(0.39毫莫耳)的二乙胺基三氟化硫並將混合物在-78 C授择1小時。然後使溫度缓慢上升至 -60°C。經2小時後，加入水並將混合物用醋酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層用飽和的碳酸氫鈉溶液清洗一次並用飽和的氣化納溶液清洗一次，經由硫酸鈉乾燥，過濾、並濃 106 200812998 縮。將粗產物在矽膠管柱上純化(移動相：環己烷/醋酸乙酯 12:1)。得到1〇7毫克(66%理論值)的標題化合物。 ^-NMR (300 MHz? CDC13): 5=7.59 (d? 2H)? 7.26 (d? 2H)? 7.22-7.04 (m? 3H)? 6.99-6.95 (m? 2H)? 6.32 (d? 1H)? 2.95-2.83 (m? 1H)? 2.80 (s? 2H)? 2.49-2.30 (m? 2H)? 2.25-2.14 (m9 2H)? 2.02-1.86 (m，1H)，1·78-1·62 (m5 1H)，U9 (d，3H), 0.73 (d， 3H) 〇 MS (DCI): m/z=501 (M+H)+，518 (M+NH4)+。

實例54A 5_(4_氟苯基H-異丙基_6_[4-(三氟甲基)苯甲醯基]螺[咬烯 _2，Γ-環丁烷]-4(3H)-酮

將107毫克(0.25毫莫耳)的1，1_二氫_ι，ι，ι·三乙醯氧基 -1，2-苯並峨崎-3(1H)-酮率解在1毫升無水二氯曱烧中並冷卻至-30°C。加入14微升(0.17毫莫耳)的吡啶，隨後逐滴加入溶解在0.6毫升無水二氣甲烧中的84毫克(0.17毫莫耳）的5-(4-氟苯基)-6-{經基[4-(三氟甲基)苯基]甲基卜7-異丙基螺[咬烯-2，Γ-環丁烷]_4(3H)_酮(實例52A)。使混合物緩慢溫熱至0°C並在此溫度攪拌1.5小時。將混合物用醋酸乙酯 107 200812998 稀釋，加入5毫升IN氫氧化鈉水溶液後將混合物用醋酸乙醋萃取兩次。將合併的有機層用1N氳氯酸清洗一次並用飽和的氣化鈉溶液清洗兩次，經由硫酸鎮乾燥，過遽並濃縮。將所得的粗產物在高真空下乾燥後不再純化而反應。得到89毫克(>1〇〇%理論值)的標題化合物。 ^-NMR (300 MHz? CDC13): 6=7.58 (q? 4H)? 7.12-6.48 (m? 5H)，2.82 (s5 2H)，2.78-2.68 (m，1H)，2.49-2.36 (m5 2H)， 2.28-2.15 (m，2H)，2.03-1.90 (m5 1H)，1.78-1.68 (m，1H)， 1.22 (br. s5 6H)。 MS (DCI): m/z=497 (M+H)+，514 (M+NH4)+。

實例55A 6-[(4-第三丁基苯基)(羥基）甲基]_5_(4_氟苯基)-7-異丙基螺 [咣烯·2，Γ-環丁烷]·4(3Η)_酮

在氬氣壓下，將〇·30克(〇·851毫莫耳)的5-(4-就苯基)_7·異丙基-4_酮基-3,4_二氫螺卜克烯_2，1，_環丁烧]_6-醛 (實例51A)懸浮在6毫升四氫呋喃中並冷卻至。緩慢加入2·54毫升(1.28毫莫耳)的[4-(三氟甲基)苯基]溴化鎂在四氫呋喃中新鮮製備的〇·5Μ溶液。將混合物在-78它短暫 108 200812998 攪拌後溫熱至Ot。經約1·5小時後，加入飽和的氯化錢溶液並將混合物用少量1Ν氫氣酸稀釋並用醋酸乙酯重複萃取。將合併的有機層用飽和的氣化鈉溶液重複萃取，經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。每次少量將粗產物經由製備級 HPLC純化(方法I2)。得到〇·239克(58%理論值)的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, CDC13)： 5=7.29 (d5 2H)5 7.13-6.95 (m? 7H)，5.72 (s，1H)，3.18 (七裂峰 s5 1H)，2·79 (s5 2H)，2·46_2·3〇 (m，2H)，2.23-2.12 (m，2H)，2.09-1.88 (m5 2H)，1.76-1.62 (m， 1H)，1.30 (s5 9H)，1.19 (d5 3H)，0·63 (d5 3H) 〇 LC/MS (方法 9) ·· Rt=3.44 分鐘。 MS (ESIpos): m/z=487 (M+H)+。

實例56A 6_[(4-第三丁基苯基)(1)甲基]-5_(4-氟苯基)-7-異丙基螺[咬烯-2，Γ-環丁烷]·4(3Η)·酮

在氬氣壓下，將110毫克(0.23毫莫耳)的6-[(4-第三丁基本基)(經基）甲基]_5-(4_氟苯基)-7-異丙基螺[u克稀_2，1，_環丁烷]-4(3H)-酮(實例55A)溶解在2.3毫升甲苯中，在-78°c 109 200812998 緩慢加入36微升(〇·27毫莫耳)的二乙胺基三氟化硫並將混合物在-78°C攪拌1小時。然後使溫度緩慢上升至-60°C。經2小時後，加入水並將混合物用醋酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層用飽和的碳酸氫鈉溶液清洗一次並用飽和的氯化鈉溶液清洗一次，經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗產物在矽膠管柱上純化(移動相：環己烷/醋酸乙酯 12:1)。得到92毫克(83%理論值)的標題化合物。 'H-NMR (300 MHz, CDC13): 5=7.30 (d5 2H)? 7.22-7.14 (m? 1H)，7.12-7Ό1 (m，4H)，6.99-6.94 (m，2H)，6.31 (d，1H)， 3.10-2.98 (m，1H)，2.79 (s，2H)，2·48-2·30 (m，2H)，2.25-2.13 (m，2H)，2·0〇-1·86 (m，lH)，1.76-1.63 (m，1H)，1·29 (s5 9H)， 118(d，3H)，〇.72(d，3H)。

實例57A 6-(4•第三丁基苯甲醯基)-5-(4-氟笨基)-7-異丙基螺[咣烯 -2，Γ-環丁烷]-4(3H)-酮 F I Κ Ί HfT\ H3C—1 〇 ch3 CH3 將91毫克(0.21毫莫耳)的1，1_ •—氣·1，1，1·三乙酿氧基苯並碘.3(1Η)·酮溶解在1.4毫升無水二氯甲烷中並冷卻至-30°C。加入12微升(0.14毫莫耳)的吡啶，隨後逐滴 110 200812998 加入溶解在0·6毫升無水二氣甲烷中的68毫克(0·14毫莫耳) 的6-[(4-第三丁基苯基)(經基)曱基氣苯基)_、異丙基螺[咬烯環丁烷]-4(3H)-酮(實例55A)。使混合物緩慢 /HL熱至0 C並在此溫度擾摔1·5小時。將混合物用錯酸乙醋稀釋，加入5毫升1Ν氳氧化鈉水溶液後將混合物用醋酸乙酉旨萃取兩次。將合併的有機層用1Ν氳氣酸清洗一次並用飽和的氣化鈉溶液清洗兩次，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將所得的粗產物在高真空下乾燥後不再純化而反應。得到81毫克(>1〇〇%理論值)的標題化合物。實例58Α 5-(4-氟苯基)_6_{經基[4-(三氟ψ氧基)苯基]曱基卜7·異丙基螺[咬烯-2, Γ -環丁烷]-4(3 H)-酮

在氬氣壓下，將0.60克(1·7〇毫莫耳)的5-(4·氟苯基)_7· 異丙基-4-酮基-3,4_二氫螺[咬烯環丁烷]各駿(實例 51Α)懸浮在15毫升四氳呋喃中並冷卻至彳。緩慢加入 4.3毫升(2.13毫莫耳)的[4-(三氟子基)苯基]溴化鎂在四氫呋喃中新鮮製備的〇·5Μ溶液。將混合物在-7fC短暫攪拌後溫熱至0°C。經1小時後，將混合物用碳酸氫鈉溶液水 111 200812998 解，用水稀釋並用醋酸乙醋重複萃取。將合併的有機層用飽和的氣化鈉溶液重複萃取，經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗產物在石夕膠管柱上純化(移動相：環己烧/醋酸乙酉旨 25:1-10:1)。得到710毫克(81%理論值)的標題化合物，純度是70%。 'H-NMR (400 MHz, CDC13)： δ-7.22 (d? 2Η)? 7.15-6.97 (m9 7Η)，5·71 (d，1Η)，3·11 (七裂峰 1Η)，2·79 (s，2Η)， 2.47-2.30 (m，2ΗΧ 2.23-2.13 (m5 2Η)，2·11 (d，m)5 1.99-1.88 (m5 1H)，1.76-1.63 (m，1H)，1·19 (d，3H)，〇·64 (d，3H)。 MS (DCI): m/z=515(M+H)+，532 (M+NH4)+。

實例59A 5-(4-氟苯基)-6-{氟[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基卜7-異丙基螺 [吭烯-2，Γ-環丁烷]-4(3H)-酮

在氬氣壓下，將159¾克(0.313毫莫耳)的5-(4-氟苯基)_6-{經基[4-(三氟甲氧基)笨基]甲基}_7_異丙基螺[咬烯環丁烧]-4(3Η)-酮(實例58A)溶解在3·1毫升曱苯中，在-78°C缓慢加入49微升(〇·37毫莫耳)的二乙胺基三氟化硫並將混合物在-78 C擾样2小時。加入水並將混合物用醋 112 200812998 酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層用飽和的碳酸氫鈉溶液清洗一次並用飽和的氣化鈉溶液清洗一次，經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗產物在矽膠管柱上純化(移動相：環己烷/醋酸乙酯15:1)。得到118毫克(74%理論值)的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz? CDC13): 6=7.20-7.04 (m? 7H)? 7.02-6.92 (m，2H)，6·31 (d，1H)，2.94 (七裂峰，ih)5 2·79 (s5 2H)， 2·48-2·31 (m，2H)，2.25-2.13 (m5 2H)，2.00-1.89 (m，1H)， 1.78-1.62 (m，1H)，U8 (d5 3H)，0.78 (d，3H)。 MS (DCI): m/z=517(M+H)+，534 (M+NH4)+。

實例60A 5-(4-氟苯基)-7-異丙基-6-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]螺[吮烯-2，Γ-環丁烷]-4(3H)-酮

將68毫克(0.16毫莫耳)的ι，ι·二氫{丨卜三乙醯氧基 -1，2-苯並碘噚_3(1Η)_酮溶解在〇·6毫升無水二氣甲烷中並冷卻至-30 C。加入9微升(0.11毫莫耳)的吡唆，隨後逐滴加入溶解在0.4宅升無水二氯甲烧中的55毫克(〇·ιι毫莫耳) 的5-(4-氟苯基)-6-{羥基[4·(三氟甲氧基)苯基]甲基卜、異丙 113 200812998 基螺[咬烯·2，1’-環丁烧]_4(3H)，(實例58A)。使混合物緩慢溫熱至0°C並在此溫度攪拌6小時。將混合物用醋酸乙 S旨稀釋，加入5毫升1N氫氧化鈉水溶液後將混合物用醋酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層用1N氫氯酸清洗一次並用飽和的氣化鈉溶液清洗兩次，經由硫酸鎮乾燥，過渡並濃縮。將所得的粗產物在高真空下乾燥後不再純化而反應。得到54毫克(98%理論值)的標題化合物。

實例61A 5·環戊-1-烯-1-基-7-異丙基-4-酮基_3,4-二氫螺[咣烯-2，Γ-環丁烷]-6_醛

類似於實例34Α之方法製備標題化合物。 LC/MS (方法 8) : Rt=3.20 分鐘。 MS (ESIpos): m/z=325 (M+H)+。 W-NMR (CDC13, 300 MHz)·· bU3 (d，6H)，！ 65^ 78 机 1H)，1.85-2.00 (m5 2H)，2.05-2.73 (m，9H)，2.86 (s，2H)， 3.86-3.97 (m, 1H)，5.51-5.58 (m，ih)，6.97 (s，1H)，9·97 (s， 1H)。 ’

實例62A 外消旋性-5-環戊-1-烯-1-基_6沁羥基[4_(三氰甲基)苯基]甲 114 200812998 基}-7·異丙基螺[咬烯-2，Γ-環丁烷]-4(3印_酉同

類似於實例36Α之方法製備標題化合物。 LC/MS (方法8):尺产3.35分鐘。 MS (ESIpos): m/z=471 (Μ+Η)+。 MS (DCI): m/z=471 (Μ+Η)+，488 (Μ+ΝΗ4)+。 ^-NMR (CDC13? 300 MHz): 5=0.44-0.70 (m? 3H), 1.06-1.21 (m5 3H)，1.60-1.80 (m5 1H)，1·83_2·05 (m，2H)，2.06-2.64 (m， 9H)，2.69-2.93 (m，3H)，2·94-3·12 (m，lHX 5·38-5·51 (m，1H)， 6.14-6.24 (m? 1H)9 6.89 (s? 1H)? 731-7.47 (m? 2H)? 7.56 (d? 2H)。

實例63A 外消旋性-5-環戊基_6-{羥基[4-(三氟甲基)苯基]曱基}-7-異丙基螺[咬烯-2, Γ-環丁烷M(3H)-酮

將63毫克(〇·〇31毫莫耳)的Rh/C (5%)添加至289毫克 115 200812998 (0.61毫莫耳)的外消旋性_5-環戊小烯]_基_6_(經基[4_(三氟曱基)苯基]曱基}-7·異丙基螺[咬烯_2，Γ-環丁烧]-4(3H)-酮(實例62A)在1〇毫升乙醇之溶液中，並將混合物在6〇巴之虱氣壓下在室溫氫化18小時。處理時，將懸浮液經由石夕藻土過濾，將濾餅用醋酸乙酯清洗並將過濾液在減壓下濃縮。將殘留物溶解在1〇毫升乙醇中，再度加入相同量的 Rh/C並將混合物在6〇巴之氫氣壓下在室溫再氫化18小時。將懸浮液再度經由矽藻土過濾，將濾餅用醋酸乙酯清洗並將過濾液在減壓下濃縮。將粗產物在矽膠上經由層析法純化(移動相：環己烷/醋酸乙酯15 :i)。產量：116毫克(40%理論值）。 LC/MS (方法 7) : Rt=3.23 分鐘。 MS (ESIpos): m/z=473 (M+H)+。 W-NMR (CDC13, 300 MHz)·· δ=0·52·0·78 (m，3H)，1·13 (d， 3H)? L58-2.45 (m? 15H)? 2.92 (s? 2H)? 2.94-3.07 (m5 1H)； ? 4.29-4.67 (br. m5 1H)? 6.25-6.32 (m5 1H)5 6.82 (s? 1H)? 739 (d，2H)，7.56(d，2H)。

實例64A 外消旋性-5·環戊基·6-{氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基卜7_異丙基螺[咣烯-2 J環丁烷]-4(3H)-酮

116 200812998 類似於實例28A之方法製備標題化合物。產量：192毫克(96%理論值）。 LC/MS (方法 7) : Rt=3.42 分鐘。 MS (ESIpos): m/z=475 (M+H)+。 ^-NMR (CDC13? 400 MHz): 5=0.72 (d? 3H)? 1.11 (d? 3H)? 1.58-2.45 (m，14H)，2.79-2.99 (m，3H)，4.38-4.53 (m，1HX 6.84 (s5 1H)，6·96 (d，1H)，7.33 (d，2H)，7.59 (d5 2H)。工作實例：實例i及實例2 (4S)-7-環戊基_5_(4_氟苯基)-6-{(S)-羥基[4_(三氟甲基)苯基] 曱基}·2,2-二甲基σ克-4-酵(實例1)

及 (4S)-7-環戍基-5-(4-氟苯基)-6-{(R)-羥基[4-(三氟曱基)苯基] 甲基}_2,2_二甲基吭-4-醇(實例2)

117 200812998 在氬氣壓下，將120毫克(0·23毫莫耳)的[(4s)_7_環戊基-5-(4-氟苯基)-4-羥基-2,2-二曱基气‘二氫_2H_吮烯_6· 基][4_(三氟f基)苯基]甲酮(實例12A)先添加至2毫升無水 :苯中並冷卻至-78°C。在此溫度下"緩慢逐滴加入〇 59 t fK〇.59笔莫耳)的二異丁基氫化銘溶液(iM在甲苯中），並將混合物在-78艺繼續攪拌2小時。然後加入不再有起始物貝可以彳貞測到的量之二異丁基氫化鋁。然後加入飽和的酒石酸鉀鈉溶液，將混合物用水稀釋並用醋酸乙酯萃取。將額並的有機層用飽和的氣化鈉溶液清洗一次。將有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由厚層層析法 (移動相：環己院/醋酸乙酯5:1)純化，導致將非對掌異構物分離。實例1 : 產量：62毫克(52%理論值）。 ^-NMR (400 MHz, CDC13): 6=7.51 (d, 2H), 7.35-7.27 (m, 3H)，7.18-7.02 (m5 3H)，6.89 (s，1H)，5·69 (br· s，1H)， 4·57-4·52 (m，1H)，3.03 (七裂峰，1H)，2.09-1.95 (m，4H)， 1.78-1.53 (m，5H)，1.52 (s，3H)，1.42 (s，3H)，1·36_1·24 (m， 2H)。 MS (DCI): m/z=532 (M+NH4)+。實例2 ·· 產量：56毫克(46%理論值）。 ^-NMR (400 MHz, CDC13)： 6=7.50 (d, 2H), 7.38-7.30 (m, 1H)? 7.28 (d5 2H), 7.22-7.18 (m? 1H)? 7.17-7.08 (m? 2H)? 6.89 118 200812998 (s5 1H)，5.62 (br· s，1H)，4.57-4.52 (m，1H)，3.03 (七裂峰， 1H)，2.11 (d，1H)，2.09-1.95 (m5 3H)，1·78-1·51 (m，5H), 1.47 (s，3HX 1.43 (s，3H)，1.30-1.20 (m，2H)。 MS (DCI): m/z=532 (M+NH4)+。實例3 (4S)-7-環戊基-5-(4-氟苯基)-6-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2,2_二曱基σ克-4_醇

在氬氣壓下，將21毫克(0.033毫莫耳)的第三丁基 [((4S)-7-環戊基-5-(4-氟苯基)-6-{氟[4-(三氟甲基)苯基]曱基}_2,2·二甲基_3,4_二氫-2H-吮烯-4-基)氧基]二曱基矽烷 (實例15A)溶解在0.5毫升四氩呋喃中，加入〇·17毫升(0.17 毫莫耳)的TBAF溶液(1Μ在四氫呋喃中)並將混合物在室溫攪拌。經1小時後，加入1.5毫升0·2Ν氫氯酸，並將混合物用醋酸乙酯重複萃取。將合併的有機層用飽和的氯化鈉溶液清洗兩次，經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗產物經由製備級HPLC純化。得到11毫克(63%理論值)之標的化合物，de是88%。隨後在對掌性相上層析分離異構物 [管柱：Chiralpak AD-H，250 X 8毫米；移動相：異丙醇/異 119 200812998 己烷10 :90 ;流速：3毫升/分鐘；24°C ;偵測：254毫微米]，得到4毫克非對掌異構性純的化合物。

Rt=4.54分鐘[Chiralpak IA，250 X 4.6毫米；移動相：異丙醇 /異己烷3 :97 ;流速：1.5毫升/分鐘；偵測：254毫微米]。 ^-NMR (300 MHz, CDC13)： 6=7.52 (d5 2H), 7.42-7.35 (m? 1H)，7.20 (d，2H)，7.18-7.06 (m5 3H)，6·92 (s，1H)，6·28 (d， 1H)，4.57 (q，1H)，2.92 (七裂峰，1H)，2.13-1.98 (m，3H)， 1.80-1.42 (m，11H)，1.33-1.24 (m，2H)。 MS (ESIpos): m/z=499 (Μ·Η20)+。實例4 [(4S)-5_(4_氟苯基)-4-羥基-7-異丙基-2,2-二甲基-3,4-二氫 _2Η·吮烯各基][4_(三氟曱基)苯基]曱酮

將120微升_微莫耳)的慨/Ν,Ν-二乙胺基苯胺複 F)的(1FUSH-胺基氫。然後將混合物冷卻至 η4毫相㈣奴雜巾。然後將& 上：ί、Ϊ慢逐滴加入82毫克⑽微莫耳)的:二二甲基邻仁氟甲基)苯甲醯虱-4Η_吮烯-4·酮(實例23Α)在4 合物緩慢添加至3.79毫克⑼微莫耳)的(iR,2s)

克(Π0微莫耳)的5_(4_氟笨 (二氟甲基)苯甲醯基]_2,3_= 4毫升四氫呋喃之溶液中。 120 200812998 使混合物緩慢解凍並在室溫攪拌過夜。然後加入甲醇，並在減壓下將溶劑去除。將殘留物溶解在醋酸乙酯並在各情形下用1M氫氯酸及飽和的碳酸氫鈉溶液清洗兩次，並用飽和的氣化納溶液清洗一次。將有機層經由硫酸納乾燥後在減壓下濃縮。將殘留物在矽膠上經由管柱層析法純化(移動相·梯度環己烧環己烧/酷酸乙酯10:1)，得到標的化合物。產量：65毫克(79%理論值，91%ee)〇 HPLC (方法 4) ·· Rt=3.83 分鐘。 LC/MS (方法 8) : Rt=2.81 分鐘。 MS (ESIpos): m/z=487 (M+H)+ 〇 b-NMR (CDC13, 300 MHz): δ=1·15 (d，3H)，1.21 (d，3H)， 1.45 (s，3H)，1.51 (s，3H)，2.03 (d，2H)，2.59-2.77 (m，1H)， 4.61-4.78 (m，1H)，6.68-7.22 (m，4H)，6.93 (s，1H)，7.53 (d， 2H)，7·63 (d5 2H)。實例5及實例6 (4S)-5-(4-氟苯基)-6-{(S)-羥基[4-(三氟曱基)苯基]曱基}-7-異丙基-2,2-二甲基吭斗醇(實例5)

F

121 200812998 及 (4S)-5_(4_氟苯基)-6_{(R)_羥基[4-(三氟甲基)苯基]甲基卜7_ 異丙基-2,2-二甲基咣_4_醇(實例6)

將340微升(1·89毫莫耳)的硼烷/N，N-二乙基苯胺複合物緩慢添加至10.58毫克(70微莫耳)的（1R，2S)小胺基氫節 -2-醇在11毫升四氫呋喃之溶液中，並將混合物再攪拌3〇分鐘。非常緩慢逐滴加入230毫克(0.47毫莫耳)的外消旋性_5-(4-氟苯基)-6·{經基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7·異丙基-2>二甲基_2,3_二氩-4Η-咣烯_4_酮(實例21Α)在11毫升四氫呋喃之溶液中，並將混合物攪拌過夜。然後加入甲醇，並在減壓下將溶劑去除。將殘留物溶解在醋酸乙酯並在各情形下用1Μ氳氯酸及飽和的碳酸氳鈉溶液清洗兩次，並用飽和的氣化納溶液清洗一次。將有機層經由硫酸納乾燥後在減壓下濃縮。將殘留物在石夕膠上經由管柱層析法純化 (移動相：梯度環己烷/二氯曱烷/醋酸乙酯40:40:1->2:2:1>，得到非對掌性純的標的化合物。實例5 : 產量：119毫克(52%理論值，91% ee)。 122 200812998 HPLC (方法 6) : Rt=12.30 分鐘。 LC/MS (方法 9) : Rt=3.10 分鐘。 MS (DCI): m/z=506 (M+NH4)+。 ^-NMR (CDC13? 300 MHz): 5=0.72 (d? 3H)? 1.18 (d? 3H)? 1.42 (s5 3H)，1.49 (s，3H)，1.99 (d，2H)，2.03 (d5 1H)， 2.90-3.08 (m? 1H)? 4.54 (dd, 1H)5 5.61-5.69 (m? 1H)? 6.89 (s? 1H)，7.01-7.22 (m，3H)，7·28-7·41 (m5 3H)，7.52 (d，2H)。實例6 : 產量·· 120毫克(52%理論值，91% ee)。 HPLC (方法 6) : Rt=14.45 分鐘。 LC/MS (方法 9) : Rt=3.16 分鐘。 MS (DCI): m/z=506 (M+NH4)+。 ^-NMR (CDC13? 300 MHz): 5=0.62 (d? 3H)? 1.18 (d? 3H)? 1·44 (s, 3H)，1.47 (s5 3HX 1·95·2·18 (m，3H)，2.92-3.08 (m， 1H)，4.51-4.62 (m，1HX 5.58-5.68 (m5 1H)，6.88 (s，1H)， 7.03-7.42 (m，6H)，7.50 (d，2H) 〇實例7及實例8 (4S)-5-(4-氟苯基)-6_{(S)-氟[4_(三氟甲基)苯基]甲基}-7-異丙基_2,2_二曱基吭-4-醇(實例7)

F

123 200812998 及苯基)-6_{(r)-氣卜(三氟甲基)苯基]甲基}-7_異丙基二甲基咣本醇(實例8)

=〇微升(63〇微莫耳)的硼烧離：乙基苯胺複合加至3·5毫克⑼微莫耳)的(lR，2s)小胺基氮^2_ ^在4封四氫㈣之溶財，並將混合物在室溫授摔％刀鐘非㊉緩杈逐滴加入77毫克(16〇微莫耳)的5_(4·氟茉基叫氣_氟甲基)苯基；^}_7.基耳2)；m本 ·2,3·二氫-4H_吭烯_4_酮(實例22八)在4毫升四氫呋喃之溶液中，、並將混合物在室溫攪拌6 5小時。然後加入甲醇，並在減壓下將溶劑去除。將殘留物溶解在醋酸乙酯並在各情形下用11V[氫氣酸及飽和的碳酸氫鈉溶液清洗兩次，並用飽和的氣化鈉溶液清洗一次。將有機層經由硫酸鈉乾燥後在減壓下濃縮。將殘留物在矽膠上經由管柱層析法純化 (移動相：環己烷/醋酸乙酯20:1)，得到非對掌性純的標化合物。、產量：11毫克(14%理論值，82%ee)〇 124 200812998 HPLC (方法 4) : Rt=3.52 分鐘。 LC/MS (方法 8) : Rt=2.96 分鐘。 MS (DCI): m/z=508 (M+NH4)+。 ^-NMR (CDC13, 300 MHz): δ=0·82 (d，3H)，1.14 (d，3H)， 1.41 (s，3H)，1.49 (s，3HX 1.98 (d，2H)，2.78-2.93 (m，1H)， 4.58 (dd5 1H)，6·26 (d5 1H)，6.91 (s，1HX 6.97-7.28 (m，6H)， 7.52 (d，2H)。實例8 : 產量：10毫克（13%理論值，86% ee)。 HPLC (方法 4) : Rt=3.63 分鐘。 LC/MS (方法 8) : Rt=2.93 分鐘。 MS (DCI): m/z=508 (M+NH4)+。 ^-NMR (CDC13, 300 MHz): δ=0·73 (d5 3HX 1·18 (d5 3HX 1.45 (s，3H)，1·48 (s，3HX 1.97-2.03 (m5 2H)，2.78-2.96 (m5 1H)? 4.55 (dd? 1H)? 6.28 (d? 1H)? 6.92 (s? 1H)? 7.02-7.44 (m? 6H), 7.52 (d，2H) 〇實例9 (4S)-5-(4-氣苯基)-7_異丙基-2,2_二甲基-6_[4-(三氟甲基)辛基]咬-4_醇 f 200812998 將87微升(490微莫耳)的删·^二乙基苯胺複合物緩慢添加至2.8毫克(20微莫耳)的(1R，2SKU胺基氫節醇在3毫升四氫呋喃之溶液中，並將混合物在室溫攪拌％分鐘。非常緩慢逐滴加入60毫克(120微莫耳)的5-(4-氟苯基)-6-{氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基卜孓異丙基_2,2_二甲基 •2,3-二氫-4H-咬烯斗酮(實例22A)在3毫升四氫呋喃之溶液中，並將混合物在室溫攪拌3天。然後加入甲醇，並在減壓下將溶劑去除。將殘留物溶解在醋酸乙酯並在各情形下用1M風氣g文及飽和的石反酸氮納溶液清洗兩次，並用飽和的氯化鈉溶液清洗一次。將有機層經由硫酸鈉乾燥後在減壓下濃縮。將殘留物在矽膠上經由管柱層析法純化(移動相··環己烧/醋酸乙酯20:1)，得到標的化合物。產量：22毫克(36%理論值）。 HPLC (方法 4) ·· Rt=3.38 分鐘。 LC/MS (方法 9) : Rt=3.42 分鐘。 MS (ESIpos): m/z=473 (M+H)+。 'H-NMR (CDC13? 300 MHz): 6=1.12 (d? 3H)? 1.16 (d? 3H)5 1.43 (s5 3H)，1.48 (s，3H)，1.98 (d5 2H)，2.78-2.98 (m5 1H)， 3.71 (d? 1H)5 3.80 (d9 1H)9 4.56 (dd? 1H)? 6.97-7.28 (m, 6H) 7.52 (d5 2H)。 ’ 實例10 [(4S)-5-(4_l 苯基)-4·經基-7-異丙基-2,2-二曱基二氫 -2H-吮烯各基][4-(三氟曱氧基)苯基]甲酮 126 200812998

…將97微升(54〇微莫耳)的硼似-二乙基苯胺複合物緩丨又〜、加至3·θ4毫克(2G微莫耳)的(1R，2S)_1_胺基氫節-2· 醇在2·5 1升四氫呋喃之溶液中。然後將混合物冷卻至〇 C，並非常緩慢逐滴加人68毫克(140微莫耳)的5·(4.氟苯土）7異丙基-2,2-—甲基·6·[4-(三氟甲氧基)苯曱醯基]_2,3-二氫-4Η-吮烯-4_酮(實例26Α)在4毫升四氩呋喃之溶液，中。使混合物緩慢解凍並在室溫攪拌過夜。為了使反應完成，將反應混合物再度冷卻至，再度加入97微升(54〇 $莫耳)的硼烷/N，N-二乙基苯胺複合物。然後使混合物緩 k解凍並在此溫度攪拌過夜。然後加入甲醇，並在減壓下谷劑去除。將殘留物溶解在醋酸乙酯並在各情形下用氣氣酸及飽和的碳酸氫鈉溶液清洗兩次，並用飽和的氣化納溶液清洗一次。將有機層經由硫酸鈉乾燥後在減壓下濃縮。將殘留物經由製備級liPLC (方法1)及隨後的對掌性 HPLC (方法2)純化，得到標的化合物。產量：30毫克(44%理論值，99.5% ee)。

HpLC (方法 4) : Rt=5.20 分鐘。 LC/MS (方法 8) ·· Rt=3.28 分鐘。 127 200812998 MS (ESIpos): m/z=503 (M+H)+。 ^NMR (CDC13, 300 MHz): δ=1·17 (d，3H)，1·21 (d5 3H)， 1.46 (s，3H)，1.51 (s，3HX 2.02 (d，2H)，2.62-2.79 (m5 1H)， 4.71 (s，1HX 6.61-7.23 (m，7H)，7.56 (d5 2H)。另外，在第二個部分中，得到標的產物之對掌異構物 [(411)-5-(4_氟苯基)-4-輕基-7-異丙基-2,2-二甲基-3,4-二氮 _2H-吭烯-6-基][4-(三氟甲氧基)苯基]甲酮：產量：9毫克(13%理論值，88% ee)。 HPLC (方法4) : R产8·06分鐘。實例11及實例12 (4S)-5-(4·氟苯基)-6-{(S)-羥基[4-(三氟甲氧基)苯基]曱基卜7-異丙基-2,2-二甲基咬-4-醇(實例11)

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及 (4S)_5_(4_氟苯基)-6-{(R)·羥基[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-7-異丙基-2,2-二甲基咣-4-醇(實例12) 128 200812998

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物緩微莫耳)的观_•二乙基苯胺複合 t 4·45 t _微莫耳)的⑽SH·胺基氫節醇在5奸四氫°夫喃之溶液巾。然後將混合物冷卻至〇 C，並非常駿逐滴加人⑽毫克(綱微莫耳)的外消㈣ -5普既苯基)-6侦基卜(三默甲氧基)苯基]甲基卜7_異丙基j，2__甲基_2,3_二氫_4H_咬烯-4-酮(實例24A)在5毫升四氫呋喃之溶液中。使混合物緩慢解凍並在室溫攪拌過夜。，然後加入甲醇，並在減壓下將溶劑去除。將殘留物溶解在醋酸乙酯並在各情形下用1M氫氯酸及飽和的碳酸氳鈉溶液清洗兩次，並用飽和的氯化鈉溶液清洗一次。將有機層經由硫酸鈉乾燥後在減壓下濃縮。將殘留物經由製備級HPLC純化(方法1)，得到非對掌性純的標的化合物。實例11 : 產量：39毫克(37%理論值，86% ee) 〇 HPLC (方法 6) : Rt=11.97 分鐘。 LC/MS (方法 7) : Rt=2.96 分鐘。 MS (ESIneg): m/z=549 (M-H+HCOOH)-。 ^-NMR (CDC13? 300 MHz): 6=0.75 (d9 3H)? L18 (d, 3H)? 129 200812998 1.42 (s，3H)，1.48 (s，3H)，1.82-2.04 (m，3H)，2·97-3· 10 (m， 1H)，4.53 (dd，1H)，5.62 (d，1H)，6·88 (s5 1H)，7.02-7.18 (m， 5Η)，7·19_7·33 (m，3H)。實例12 : 產量：32毫克(32%理論值，84% ee)。 HPLC (方法 6) : Rt=14.05 分鐘。 LC/MS (方法 7) : Rt=3.02 分鐘。 MS (ESIneg): m/z=549 (M-H+HCOOH)· 0 ’Ή-ΝΜΙΙ (CDC13, 300 MHz): δ=0·65 (d，3H)，1.18 (d，3H)， 1.44 (s5 3H)，1.48 (s5 3H)，1.99 (d5 2HX 2.07 (d，1H)， 2·97-3·12 (m，1H)，4.55 (dd，1H)，5·60 (d，1H)，6.88 (s，1H)， 7.03-7.38 (m，8H)。實例13 [(4S)-5_(4_氟苯基)-7-異丙基-2,2_二曱基_6-[4-(三氟甲氧基) 苄基]咣-4-醇

將230微升(1.29毫莫耳)的硼烷/N，N-二乙基苯胺複合物緩忮添=至7·23毫克(5〇微莫耳）的（1R，2S)-1-胺基氫茚 -2-醇在8 $升四氫料之溶财，並將混合物擾摔如分

130 200812998 -5-(4-氟笨基)-6-{氟[4_(三氟甲氧基)苯基]甲基}_7_異丙基 -2,2-二曱基-2,3-二氫-4H-咣烯-4-酮(實例25A)在8毫升四氫呋喃之溶液中。將混合物在室溫攪拌過夜。然後加入甲醇，並在減壓下將溶劑去除。將殘留物溶解在醋酸乙酯並在各情形下用1M氫氯酸及飽和的碳酸氳鈉溶液清洗兩次，並用飽和的氣化鈉溶液清洗一次。將有機層經由硫酸鈉乾燥後在減壓下濃縮。將殘留物經由製備級HPLC (方法1) 純化，得到標的化合物。產量：35毫克(22%理論值，80%ee)。 HPLC (方法 4) : Rt=3.44 分鐘。 LC/MS (方法 9) : Rt=3.42 分鐘。 MS (ESIpos): m/z=471 (M+H-H20)+。 ^-NMR (CDC13, 300 MHz): 5=1.12 (d5 3H)? 1.17 (d5 3H)? 1·42 (s5 3H)，1.47 (s，3H)，1.98 (d，2H)，2.85-3.02 (m，1H)， 3.67 (d? 1H)? 3.73 (d? 1H)? 4.54 (dd? 1H)5 6.80 (d? 2H)? 6.88 (s? 1H)，6.91-7.17 (m，6H)。實例14 (4-第三丁基苯基)[(4S)-5-(4·氟苯基H-經基-7-異丙基_2,2-二曱基-3,4·二氫·2Η-咣烯-6-基]甲酮

200812998 一將78微升(54〇微莫耳)的職/^义二乙基苯胺複合物緩添加至2·46毫克(2〇微料)的⑽聊卜胺基氮節_2_ 醇在2毫升四氳吱奴溶液中。然後將混合物冷卻至叱，並非常緩慢逐滴加人52毫克⑴〇微莫耳)的6_(4_第三丁基苯曱醯基)-5-(4-氟苯基)·7-異丙基办二甲基办二氫孤咣燦-4-酮(實例29Α)在3毫升四氫吱喃之溶液中。使混合物緩慢解雜在室溫攪拌過夜。紐加人甲醇，並在減^ 下將溶劑去除。將殘留物溶解在_乙酿在各情形下用 1Μ氫氯酸及飽和的碳酸氫鈉溶液清洗兩次，並用飽和的氣化鈉溶液清洗一次。將有機層經由硫酸鈉乾燥後在減壓下濃縮。將殘留物經由製備級HPLC (方法1}及隨後的對掌性 HPLC (方法2)純化，得到標的化合物。產量：22毫克(42%理論值，99.5% ee)。 HPLC (方法 5) : Rt=5.71 分鐘。 LC/MS (方法 7) : Rt=3.22 分鐘。 MS (ESIpos): m/z=473 (M+H)+。 W-NMR (CDC13, 300 MHz): δ=1Ι1·38 (m，6H)，1.29 (s， 9H)? 1.46 (s? 3H)? 1.49 (s? 3H)? 2.02 (d? 2H)? 2.62-2.83 (m? 1H)，4.72 (br. s，1HX 6·53-7·24 (m，7H)，7.37-7.59 (m5 2H)。另外，在第二個部分中，得到標的產物之對掌異構物 (4-第二丁基苯基)[(4r)-5-(4-氟苯基)斗經基異丙基二曱基·3,4_二氫_2Η·咬嫦各基]甲酮：產量：3毫克(5%理論值，65% ee)。 HPLC (方法 5) ·· Rt=8.26 分鐘。 132 200812998 實例15及實例16 (4S)_H(S)_(4_第三丁基苯基)(經基)曱基]士(4-氣苯基)冬異丙基-2,2-二甲基ϋ克-4-醇(實例15)

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及 (4s>6-[(r)-(4_第三丁基苯基)(經基）曱基卜5_(4·敗苯基)_> 異丙基-2,2-一甲基咬_4_醇(實例16)

將220微升(1.26毫莫耳)的硼烷μ,ν·二乙基苯胺複合常緩慢添加至7.07毫克⑼微莫耳)的(ir，2S)-1-胺基氮印-2-醇在7笔升四氫呋喃之溶液中並將混合物在室溫攪，3〇分鐘。非常緩慢逐滴加人ls〇毫克(32〇微莫耳)的消方疋性-6_y4-第二丁基苯基)(經基)甲基]邻·氟苯基)·'異丙基-2’2-一甲基·2,3·二氫.你咬埽冬酮(實例27A)在7毫 133 200812998 升四氫呋喃之溶液中歷時30分鐘。再攪拌6小時後加入甲醇，並在減壓下將溶劑去除。將殘留物溶解在醋酸乙醋並在各情形下用1M氫氯酸及飽和的破酸氫鈉溶液清洗兩次，並用飽和的氣化鈉溶液清洗一次。將有機層經由硫酸鈉乾燥後在減壓下濃縮。將殘留物在矽膠上經由管柱層析法純化(移動相：梯度環己烧—環己烧/醋酸乙醋10:1->5:1)，得到非對掌性純的標的化合物。實例15 : 產量：45毫克(30%理論值，93% ee)。 HPLC (方法 6) : Rt=13.02 分鐘。 LC/MS (方法 9) : Rt=3.29 分鐘。 MS (ESIneg): m/z=521 (M-H+HCOOH)· 〇 b-NMR (CDC13, 300 MHz): δ=0·72 (d，3H)，1.17 (d，3H)， 1·29 (s，9H)，1·42 (s，3H)，1.49 (s，3H)，1.91-2.02 (m5 3H)，

3.02- 3.18 (m5 1H)，4.55 (dd，1H)，5.63 (d5 1H)，6·98 (s，1HX 7.00-7.22 (m，5H)，7.22-7.37 (m5 3H)。實例16 : 產量：49毫克(32%理論值，96% ee)。 HPLC (方法 6) : Rt=9.87 分鐘。 LC/MS (方法 9) ·· Rt=3.35 分鐘。 MS (ESIneg): m/z=521 (M-H+HCOOH)· 〇 ^-NMR (CDC13? 300 MHz): 6=0.63 (d9 3H)? 1.18 (d? 3H)? 1.27 (s，9H)，1.43 (s，3H)，1.47 (s，3H)，1.93-2.08 (m，3H)， 3.02- 3.18 (m9 1H)? 4.58 (dd? 1H)? 5.62 (d5 1H)? 6.88 (s? 1H)? 134 200812998 7·01-7·15 (m，6H)，7.18-7.39 (m，2H)。實例17 5 叫6-(4-第三丁鮮基)邻.氟苯基)

將150微升(840微莫耳)的佩_-二乙基苯胺複合物缓慢添加至4.7〇毫克(3〇微莫耳)的⑽，2SH•胺基氯節 •2_醉在5奸四氫吱奴溶液中並將混合物攪摔％分鐘。非常緩慢逐滴加人100毫克⑽微莫耳)的外消旋性 -6-[(4_第二丁基苯基)(氟)甲基]_5_(4_敗苯基)_'異丙基—Μ· 二f基-2,3-二氫-4H-吮烯·4·酮(實例28A)在5毫升四氫呋痛之溶液中。在室溫 3小時後加人甲醇，並在減壓下將溶劑去除。將殘留物溶解在醋酸乙酯並在各情形下用氫氯酸及飽和的碳酸氫鈉溶液清洗兩次，並用飽和的氣化鈉溶液清洗一次。將有機層經由硫酸鈉乾燥後在減壓下濃縮。將殘留物在矽膠上經由管柱層析法純化(移動相：梯$ 環己烷-環己烷/醋酸乙酯10:1—5:1)，得到標的產物。又產量：37毫克(38%理論值，90% ee)。 HPLC (方法 5) : Rt=4.76 分鐘。 135 200812998 LC/MS (方法 9) : Rt=3.54 分鐘。 MS (ESIpos): m/z=443 (M+H)+。 MS (DCI): m/z=478 (M+NH4)+。 iH-NMR (CDC13, 300 MHz): δ=1·1〇 (d，3HX 1.13 (d，3H)， 1.27 (s，9H)，1.42 (s，3H)，1.48 (s，3H)，1.97 (d，2H)， 2·93-3·08 (m，1H)，3.61 (d，1H)，3.70 (d，1H)，4.57 (dd5 ΙΗχ 6·72 (d，2H)，6.88 (s，1H)，6.92-7.03 (m5 3H)，7.04-7.12 (m， lH)，7.16(d，2H)。實例18 [(4S)-4-羥基-7-異丙基二甲基·5·苯基-3,4-二氫-2H-咬烯·6-基][4-(三氟甲氧基)苯基]甲酮

將72微升(410微莫耳)的硼烷/ν,ν-二乙基苯胺複合物緩慢添加至2.3毫克(20微莫耳)的(ir，2S)_1-胺基氫茚-2-醇在1.5毫升四氫呋喃之溶液中並將混合物攪拌30分鐘。然後將混合物冷卻至0°C，並非常緩慢逐滴加入49毫克(1〇〇微莫耳)的7-異丙基_2,2_二甲基-5-苯基_6-[4-(三氟甲氧基）苯甲醯基]-2,3-二氫_4H-咣烯-4·酮(實例32A)在3.5毫升四氫呋喃之溶液中。使混合物緩慢解凍並在室溫攪拌過夜。 136 200812998 加入甲醇，並在減壓下將溶劑去除。將殘留物溶解在醋酸乙酯並在各情形下用1M氫氣酸及飽和的碳酸氫鈉溶液清洗兩次，並用飽和的氯化鈉溶液清洗一次。將有機層經由硫酸鈉乾燥後在減壓下濃縮。將殘留物經由製備級HPLc 純化(方法1)，得到標的產物。產量：41毫克(83%理論值，88% ee)。 HPLC (方法 6) : Rt=4.08 分鐘。 LC/MS (方法 8) : Rt=3.16 分鐘。 MS (ESIpos): m/z=485 (M+H)十〇 H-NMR (CDC13? 400 MHz): 5=1.15 (d? 3H)? 1.23 (d3 3H)5 1.45 (s，3H)，1·49 (s，3H)，1·94-2·09 (m5 2H)，2.64-2.81 (m， 1H)，4.74 (s，1H)，6.92 (s，1H)，6·93-7·33 (m5 7H)，7·48·7·66 (m，2H) 〇實例19 (5-壤己-l-缔_ι·基羥基異丙基-2,2_二甲基_3,4_二氫 _2H-咬烯各基)[4_(三氟甲基)苯基]曱酮

將80微升(450微莫耳)的硼烷/n，N-二乙基苯胺複合物緩慢添加至2·51毫克(17微莫耳)的(1R，2S)-1·胺基氫茚-2- 137 200812998 醇在、2·6毫升四氫料之紐中。織將混合物冷卻至〇 =，並非常緩慢逐滴加入53毫克⑴2微莫耳)的5_環己小晞]备7-異丙基ϋ二f基-6-[4-(三氟甲基)苯甲醯基]-2,3-二氫-4H-吮烯_4-酮(實例37八)在2 6毫升四氫呋喃之溶液中。使混合物緩慢解凍並在室溫攪拌過夜。加入甲醇，並在減壓下將溶劑去除。將殘留物溶解在醋酸乙酯並在各情形下用1M氫氯酸及飽和的碳酸氫鈉溶液清洗兩次，並用飽和的氯化鈉溶液清洗一次。將有機層經由硫酸鈉乾燥後在減壓下濃縮。將殘留物在矽膠上經由管柱層析法(移動相··梯度環己烷->環己烧/醋酸乙酯20:1)且隨後經由製備級HPLC純化(方法2)，得到標的產物。產量：15毫克(28%理論值，>99% ee)。 HPLC (方法 2) : Rt=3.62 分鐘。 LC/MS (方法 7) : Rt=3.15 分鐘。 MS (ESIpos): m/z=473 (M+H)+。實例20及實例21 (4S)_5_環己-1-烯-1-基_6_{(S)·羥基[4_(三氟f基)苯基]曱基卜7-異丙基-2,2-二甲基咣-4-醇(實例20)

138 200812998 及 (4S)_5-環己-1-烯小基各{⑻-經基㈣三氟甲基)苯基]甲基}-7_異丙基-2,2-二甲基咣_4·醇(實例21)

將230微升(1.27毫莫耳)的硼烷乙基苯胺複合物非常緩慢添加至7.10毫克(50微莫耳)的（1艮28)-]>胺基氫茚-2-醇在7.5毫升四氫呋喃之溶液中並將混合物在室溫攪拌30分鐘。非常緩慢逐滴加入15〇毫克(32〇微莫耳)的環己小蝉-l-基_6·{經基[4_(三氟甲基)苯基]甲基卜、異丙基_2,2_二甲基-2,3-二氫_411-咬烯冬酮(實例35Α)在7.5毫升四氫呋喃之溶液中歷時30分鐘。將混合物攪拌過夜，然後加入甲醇，並在減壓下將溶劑去除。將殘留物溶解在醋酸乙酉曰並在各情开>下用1Μ氫氣酸及飽和的碳酸氫鈉溶液清洗兩次，並用飽和的氯化鈉溶液清洗一次。將有機層經由硫酸鈉乾燥後在減壓下濃縮。將殘留物在矽膠上經由管柱層析法(移動相··梯度環己烷—環己烷/醋酸乙酯2〇:1— 1〇··1—1··1)且隨後經由製備級HPLC純化(方法丨），得到非對掌性純的標的化合物，其本身存在為兩種旋轉異構物之混合物。 139 200812998 實例20 : 產量：53毫克(36%理論值）。 HPLC (方法 6) : Rt=6.31 分鐘。 LC/MS (方法 9) : Rt=3.24 分鐘。 MS (ESIneg): m/z=519 (M-H+HCOOH)-。 ^-NMR (CDC13? 400 MHz): 5=0.57 [0.62] (d? 3H)? 1.08 [1.12] (d? 3H)? 1.40 [1.42] (s? 3H)? 1.50 [1.53] (s? 3H)? 1.57- 1.91 (m? 6H)? 1.94-2.43 (m? 6H)? 2.59 (s? 1H)? 2.77-2.88 [2.89-3.03] (m9 1H)? 4.68-4.77 [5.02-5.11] (m? 1H)? 5.63-5.72 [5.78-5.87] (m，1HX 6.03-6·11 [6.11-6.18] (m，1H)，6.74 (s， 1H)，7.38-7.49 (m，2H)，7.58 (d5 2H)。實例21 : 產量：47毫克(26%理論值）。 HPLC (方法 6) : Rt=9.92 分鐘。 LC/MS (方法 9) : Rt=3.28 分鐘。 MS (ESIneg): m/z=519 (M-H+HCOOHV。 ^-NMR (CDC13? 400 MHz): 5=0.47 [0.59] (d? 3H)? 1.12 [1 · 10] (d，3H)，1·42 [1.45] (s，3H)，1.47 [1.50] (s，3H)， 1.57- 1.97 (m5 6H)? 1.99-2.59 (m? 7H)? 2.98 [2.86] (m5 1H), 5.08 [4.71] (m，1H)，5.68 [5.88] (m，1H)，6.09 [6· 12] (m，1H)， 6.71 [6.76] (s，1H)，7.34-7.43 (m，2H)，7.48-7.58 (d，2H)。實例22及實例23 (4S)-5-環戊-1-稀-1-基-6-{(S)-經基[4·(三氟曱基)苯基]曱基}-7-異丙基-2,2-二甲基σ克醇(實例22) 140 200812998

及 (4S)-5·環戊小烯-1-基-6_{(R)_羥基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7_異丙基-2,2-二甲基咣_4_醇(實例23)

標題化合物是在實例38的製備中得到為副產物。實例22 : 產量：2.2毫克(2%理論值）。 HPLC (方法 6) : Rt=10.67 分鐘。 LC/MS (方法 7) : Rt=2.97 分鐘。 MS (ESIneg): m/z=505 (M-H+HCOOH)-。 W-NMR (CDC13, 400 MHz): δ=0·61 (d，3H)，1.14 (d，3H)， 1·42 (s5 3H)，1,51 (s, 3HX 1.84-2.16 (m5 6HX 2.35-3.05 (m， 5H)，4.65-4.72 (m5 1H)，5.82-5.90 (m，1HX 5.97-6.04 (m5 1HX 6.76 (s，1H)，7.42 (d，2H)，7.56 (d，2H)。實例23 : 141 200812998 產量：7.3毫克(7%理論值）。 HPLC (方法 6) : Rt=8.75 分鐘。 LC/MS (方法 7) : Rt=3.05 分鐘。 MS (ESIneg): m/z=505 (M-H+HCOOH)-。 b-NMR (CDC13, 400 MHz): δ=0·59 (d，3H)，U2 (d，3H)， 1.45 (s? 3H), 1.49 (s? 3H)5 1.97-2.25 (m? 5H)5 2.34-3.06 (m? 6H)，4.644.72 (m, 1H)，5·82-5·93 (m，1H)，5.99_6·07 (m，1H)， 6.77 (s，1H)，7.39 (d，2H)，7·54 (d，2H)。實例24及實例25 (4S)_5_環戊-1-基_6_{(S)-經基[4_(三氣甲基)苯基]甲基卜7_ 異丙基-2,2-二曱基吮-4-醇(實例24)

及 (4s)_5-環戊小基-6-{(R)-經基[4-(三氟曱基)苯基]曱基卜' 異丙基-2,2-二甲基吮-4-醇(實例25)

142 200812998 將23微升(13〇微莫耳)的硼烷紙义二乙基苯胺複合物添加#至〇·1毫克(6.7微莫耳)的(1R，2S)小胺基氫節士醇在 1.0¾升=氫吱喃之溶液中並將混合物攪拌3〇分鐘。逐滴加^15毫克(33微莫耳)的5-環戊-1-基-6-{羥基[4·(三氟甲基)苯基]甲基}-7-異丙基_2,2二甲基_2,3_n咬婦斗酮（貝例38A)在1·〇亳升四氫呋喃之溶液中並將混合物攪拌 2小時。然後加入甲醇，並在減壓下將混合物濃縮。將殘留物溶解在醋酸乙酯並在各情形下用1M氳氯酸及飽和的碳酸氳鈉溶液清洗兩次，並用飽和的氣化鈉溶液清洗一次。將有機層經由硫酸鈉乾燥後在減壓下濃縮。將粗產物經由製備級HPLC純化(方法1)，得到非對掌性純的標的化合物。實例24 : 產量：5.4毫克(36%理論值）。 HPLC (方法 6) : Rt=10.47 分鐘。 LC/MS (方法 7) : Rt=2.91 分鐘。 MS (ESIneg): m/z=507 (M-H+HCOOH). 〇 ^-NMR (GDC13? 400 MHz): 5=0.58 (br. d5 3H)5 1.09 (d? 3H)? 1.42 (s5 3H)? 1.50 (s5 3H)? 1.52-1.96 (m5 8H)? 2.02-2.21 (m? 4H)，2·90 (m，1H)，3.81 (m，1H)，5.04 (m5 1H)，6.19 (m，1H)， 6·72 (s5 1HX 7.42 (d，2H)，7.56 (d，2H)。實例25 : 產量：5.9毫克(36%理論值）。 HPLC (方法 6) : Rt=18.45 分鐘。 143 200812998 LC/MS (方法 7) : Rt=3.18 分鐘。 MS (ESIneg): m/z=507 (M_H+HCOOH)· 〇 ^-NMR (CDCl3? 400 MHz): 5=0.59 (br. m? 3H)? 1.09 (d 3H)? 1·44 (s，3H)，1.49 (s，3H)，1.52-2.31 (m，12H)，2.79-2.97 (m， 1H)，3.72-3.92 (m，1H)，4.97-5.06 (m，1H)，6.19 (m，1H)，6·73 (s，1Η)，7·41 (d，2H)，7.55(d，2H) 〇實例26 (4S)-5-環戊基-7-異丙基·2,2_二甲基-6-[4_(三氟曱基)苄基] 咬-4-醇

將40微升(210微莫耳)的侧烧/^，n_二乙基苯胺複合物緩慢添加至1·2毫克(10微莫耳)的（1艮28>^胺基氫茚_2_醇在1·5毫升四氫呋喃之溶液中並將混合物攪拌3〇分鐘。非常緩慢逐滴加入23毫克(50微莫耳)的5_環戊基異丙基 -2,2-二甲基_6_[4-(三氟甲基)苄基]_2,3_二氫他_咣烯斗酮 (實，39Α)在1.5毫升四氫呋喃之溶液中並將混合物攪拌2 小然、後加人甲醇，並在減壓下將混合物濃縮。將殘留物，解在醋酸乙醋並在各情形下用1Μ氫氣酸及飽和的碳酸氫納溶液清洗兩次，並用飽和的氯化鈉溶液清洗一次。將有機層經由硫酸鈉乾燥後在_下濃縮。將粗產物經由 144 200812998 製備級HPLC純化(方法1)，得到標的化合物。產量：17毫克(71%理論值，70% ee)。 HPLC (方法 5) ·· Rt=6.87 分鐘。 LC/MS (方法 8) : Rt=3.39 分鐘。 MS (ESIpos): m/z=429 (M+H-H20)+。 iH-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ=1·0 (d，6H)，1.42 (s 3h) 1 5i (s5 3H)，1.52-2.01 (m5 8H)，2.08 (dd5 1H)，2.19 1H) ’ 2.63-2.78 (m，1H)，3.61-3.78 (m，1H)，4.13 (s，2H)，5 〇2 (s 1H)? 4.98-5.08 (m9 1H)? 6.72 (s, 1H)? 7.09 (d? 2H)5 2H)。 5 實例27 [(4S)-5-(4-氟苯基)-4-經基-7-異丙基_3,4-二氫螺[咬缔_2 j，環丁烷]_6_基]-[4-(三氟曱基)苯基]曱酮 ’ _

在氬氣壓下，將2.7毫克(〇·〇2毫莫耳)的（1R，2S)-；l_胺基虱印-2_醇溶解在2耄升無水四氫吱鳴中，加入13〇微升 (0.72毫莫耳)的棚烷/ν，Ν·二乙基苯胺複合物並將混合物在室溫攪拌30分鐘。然後在室溫加入9〇毫克(〇18毫莫耳）的5-(4-氟苯基)_7-異丙基-6-[4-(三氟甲基)苯甲醯基]螺[吮 145 200812998 烯-2，ι’-環丁烷]-4(3Η>酮(實例54A)溶解在2 5毫升四氫呋喃之溶液中歷時1〇分鐘，並將混合物在室溫攪拌5小時。加入2亳升曱醇並將混合物攪拌15分鐘後濃縮至乾。將殘留物溶解在醋酸乙酯並在各情形下用1]^氩氯酸及飽和的碳酸氫鈉溶液清洗兩次，並用飽和的氣化鈉溶液清洗一次。將有機層經由硫酸鈉乾燥後在減壓下濃縮。將粗產物經由製備級HPLC純化。得到49毫克(54%理論值)之標題化合物，ee是70%。

Rt - 5.54分鐘[Chiralpak IA，250 X 4.6毫米；移動相：異丙醇 /異己烧3:97;流速：2毫升/分鐘；積測：260毫微米]。 1H-NMR (400 MHz，CDC13): δ=7·62 (d5 2H)，7.52 (d，2H)， 7·22·6·70 (m，5Η)，4·62 (br· s，1Η)，2·75-2·59 (m，3Η)，2·48 (q9 1H)? 2.33-2.23 (m? 2H)? 2.22-2.15 (m? 1H)? 2.07-1.92 (m? 2H)，1.8M.69 (m，1H)，1·19 (dd，6H)。 MS (DCI): m/z=498 (M+H)+，516 (M+NH4)+。實例28及實例29 (4S)-5-(4-氟苯基)_6-{(S)-羥基[4-(三氟甲基)苯基]曱基}·7_ 異丙基-3,4_二氫螺1>克烯-2，Γ·環丁烧]-4-醇(實例28)

146 200812998 及 (4S)_5_(4-氟苯基)-6_{(R)-經基[4_(三氟甲基)苯基]甲基卜7_ 異丙基-3,4-二氳螺[σ克烯_2，Γ-環丁烧]-4-醇(實例29)

在氬氣壓下，將丨.6亳克(0.〇11毫莫耳)的(1R，2S)-1-胺基氫節^-2-醇溶解在1毫升無水四氫呋喃中，加入77微升 (二.43毫莫耳)的硼細，N•二乙基苯胺複合物並將混合物在室溫授拌3〇分鐘。然後在室溫加入6〇毫克(〇 1〇8毫莫耳）的5-(4:氟苯基)_6_{經基[4_(三氣甲基)苯基]甲基卜7_異丙基克稀_2，Γ-環丁烧]·4(3Η)，(實例ΜΑ)溶解在2毫升四氫夫南之冷液中歷1〇分鐘，並將混合物在室溫擾拌18 小時。加入2毫升甲醇並將混合物授拌15分鐘後濃縮至乾將殘留物溶解在醋酸乙酯並在各情形下用·氯氣酸 =和的魏氫麟液清洗兩次，並關和職化納溶液 ’月洗一次。將有機層經由硫酸納乾燥後在減壓下濃縮。將戶^的粗絲經㈣備級厚騎析軸化(雜相··環己院醋酉夂乙酯4··1)，導致非對掌異構物之分離。產量：22毫克(41%理論值）。 147 200812998 ^NMR (300 MHz，CDC13): δ=7·51 (d，2H)，7·38·7·27 (m， 3H)，7.19-7.02 (m，3H)，6.91 (s5 1H)，5.62 (br· s，1HX 4.54-4.47 (m，1H)，2.99 (七裂峰，1H)，2.72-2.60 (m5 1H)， 2.50-2.37 (m5 1H)，2.35-1.86 (m，6H)，1.79-1.68 (m，1HX 1·48 (br· s，1H)，1.19 (d，3H)，0.70 (d，3H)。 MS (DCI): m/z=501 (M+H)+，518 (M+NH4)+。實例29 : 產量：22毫克(41%理論值）。 Ή-NMR (300 MHz? CDC13): 6=7.50 (d? 2H)? 7.35-7.27 (m? 3H)，7·21-7·05 (m5 3H)，6.91 (s5 1H)，5.62 (br. s5 1HX 4.50 (br. s5 1H)，2.99 (七裂峰，1H)，2.72-2.62 (m，1H)，2.49-2.38 (m， 1H)，2.35-1.88 (m5 6H)，1.80-1.68 (m，1H)，1.40 (d，1H)，1.21 (d，3H)，0.66 (d，3H)。 MS (DCI): m/z=501 (M+H)' 518 (M+NH4)+。實例30及實例31 (4S)-5-(4-氟苯基)-6-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7-異丙基-3,4-二氫螺[咣烯-2，Γ-環丁烷]-4-醇(實例30) 及

F

148 200812998 (4s)_5_(4·氟苯基“，吵氟…(三氟曱基)苯基]甲基卜7_異丙基-3,4_二氫螺[咬烯-2，Γ·環丁燒>4-醇(實例31)

卜’則），〇川笔木14〇毫米；移動流速：80毫升/分鐘；24°C ;债相：ΜΤΒΕ/異己烧15:85; 在氬氣壓下，將3.1毫克(〇·〇2毫莫耳)的(1R，2S)-1-胺基氫茚-2-醇溶解在3毫升無水四氫呋喃中，加入〇15毫升 (0.84愛莫耳)的硼烷-二乙基苯胺複合物並將混合物在室溫攪拌30分鐘。然後在室溫加入1〇5毫克(〇21毫莫耳) 的5-(4-氟苯基)·6_{氟[冬(三氟甲基)苯基]甲基卜7_異丙基螺 [咬烯-2，Γ-環丁烷]_4(3Η)，(實例53Α)溶解在4毫升四氫呋喃之溶液中歷時10分鐘，並將混合物在室溫攪拌6小時。加入3毫升甲醇並將混合物攪拌15分鐘後濃縮至乾。將殘留物溶解在醋酸乙酯並在各情形下用1Μ氫氣酸及飽和的虱鈉〉谷液清洗兩次，並用飽和的氣化納溶液清洗一次。將有機層經由硫酸鈉乾燥後在減壓下濃縮。將粗產物在矽膠管柱上純化(移動相：環己烷/醋酸乙酯1〇:1)。得到110耄克兩種標的化合物之混合物。隨後在對掌性相上層析分離[管柱··以聚(Ν-甲基丙烯醯基-L·亮胺酸第三丁基醯胺為主之對掌性矽膠選擇劑），67〇毫米χ4〇毫米；移動 149 200812998 測：280毫微米]，得到36毫克(36%理論值，98% ee)的實例30及45毫克(43%理論值，>99% ee)的實例31。實例30 :

Rt=3.81分鐘[管柱：以聚(N-甲基丙烯醯基心亮胺酸第三丁基醯胺為主之對掌性矽膠選擇劑），250毫米χ4·6毫米；移動相：ΜΤΒΕ/異己烷15:85;流速：2毫升/分鐘；偵測：270 毫微米]。 H-NMR (400 MHz? CDC13): 6=7.54 (d5 2H)? 7.27-7.14 (m? 4HX 7.12-6.99 (m，2H)，6·96 (s，1H)，6·28 (d，1H)，4.57-4.50 (m，1H)，2.94-2.83 (m5 1H)，2.71-2.62 (m，1H)，2.50-2.39 (m， 1H)? 2.35-2.22 (m? 2H), 2.21-2.10 (m? 1H)? 2.00-1.89 (m? 2H)? 1 秦 1.68 (m，1H)，1.42 (d，1H)，1·18 (d5 3H)，〇·81 (d，3H)。 MS (DCI): m/z=502 (M+H)+，520 (M+NH4)+。

Ai列 31 : R产3.09分鐘[管柱：以聚(N-甲基丙烯醯基_L_亮胺酸第三丁基醢胺為主之對掌性石夕膠選擇劑），250毫米χ 4·6毫米；移動相· ΜΤΒΕ/異己烧15·85，流速· 2宅升/分鐘；^貞測：270 笔微米]。 ^-NMR (400 MHz, CDC13): 6=7.53 (d, 2H), 7.38-7.32 (m, 4H)，7.21 (d, 2H), 7.11-7.00 (m, 3H)，6.96 (s，iH), 6 28 (d,’ 1H)，4.53-4.48 (m，1H)，2.88 (七裂峰，1H), 2.72-2.63 (m，1H), 2.50-2.39 (m, 1H)，2.36-2.29 (m，1H)，2.28-2.11 (m, 2H)，’ ’ 2.01-1.89 (m, 2H), 1.80-1.69 (m5 1H), 1.40 (d, lH),1.19 (d, 3H)，0.76 (d, 3H)。 150 200812998 MS (DCI): m/z=502 (M+H)+，520 (M+NH4)+。實例32 (4S)_5_(4_氟苯基)_7_異丙基_6_[4-(三氟甲基)早基]二氫螺[咣烯·2，Γ-環丁烷]-4-醇

在氬氣壓下，將50毫克(〇·1〇毫莫耳)的5-(4-氟笨基)-H羥基[4_(三氟甲基)苯基]曱基}_7_異丙基螺〇克埽 ·2，Γ-環丁烧]_4(3H)_酮(實例52A)溶解在1毫升四氫π夫喃中，並加入22微升(0.16毫莫耳)的三乙胺。然後緩慢逐滴加入10微升(0.13毫莫耳)的亞硫醯氣，並將混合物攪彳半i 5 小時。同時在另一個在氬氣壓下的燒瓶中，將L5毫克(〇〇1 毫莫耳)的(1R，2S)-1-胺基氫¢-2-醇溶解在2.7毫升無水四氫呋喃中，加入72微升(0.40毫莫耳)的硼烷/ν，ν-二乙基苯胺複合物並將混合物在室溫攪拌30分鐘。然後將此溶液逐滴添加至苐一個混合物中，並將反應混合物在室溫攪拌過夜。在另一個在氬氣壓下的燒瓶中，將15毫克(〇〇1毫莫耳)的(1R，2S)-1-胺基氩茚-2_醇溶解在i毫升無水四氫呋喃中，加入54微升(0.30毫莫耳)的硼烷爪展二乙基苯胺複合物並將混合物在室溫擾拌30分鐘，然後再度逐滴添加至反 151 » »200812998 應溶液中。然後將反應混合物在室溫擾拌過夜。隨後，在室溫下將〇·5毫升(0·5毫莫耳)的氫化鋁鋰溶液(1M在四氫呋喃中）逐滴添加至反應混合物中。經2及* 小時，在各情形下加入相同量的氫化鋁鋰。再經1小時後，將反應用四虱咬喃稀釋並倒入冰-水中，加入5毫升氣氯酸。將水層用醋酸乙酯萃取兩次。將有機層用1M氫氣酸/¾洗一次，用飽和的碳酸氫納溶液清洗兩次，並用飽和的氣化鈉溶液清洗兩次。將有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗產物經由製備級厚層層析法純化(移動相：環己烧/酷酸乙酯5:1)。隨後在對掌性相上層析分離[管柱： ChiralpakAD-H，250x20毫米；移動相··異丙醇/異己烧 3:97;流速：ΐ·5毫升/分鐘；24°C ;積測：260毫微米]，得到8毫克(16%理論值)所要的對掌異構性純的化合物。 Rt=4.34 分鐘[管柱：ChiralpakIA，250x4.6 毫米；移動相：異丙醇/異己烷3:97;流速：1.5毫升/分鐘；偵測：260毫微米]。 ^-NMR (400 MHz? CDC13): 6=7.40 (d? 2H)? 7.11-7.06 (m5 1H)，7.02-6.88 (m，6H)，4.54-4.48 (m，1H)，3.81-3.69 (m5 2H)， 2.89 (七裂峰，1H)，2.70-2.61 (m5 1H)，2.49-2.38 (m5 1H)， 2.32-2.10 (m，3H)，2·00·1·89 (m5 2H)，1·80-1·66 (m5 1H)， 1.41 (d? 1H)? 1.17 (d? 3H)? 1.12 (d? 3H) 〇 MS (DCI): m/z=484 (M+H)+，502 (M+NH4)+。實例33 (4·第三丁基苯基)[(4S)-5-(4-氟苯基)-4-羥基-7-異丙基-3,4- 152 200812998 二氳螺〇克烯-2，Γ-環丁烷]各基]f酮

F

在氬氣壓下，將2.1毫克(0.014毫莫耳)的(1R，2S)-1-胺基氫茚-2-醇溶解在1.5毫升無水四氫呋喃中，加入99微升 (〇·56毫莫耳)的硼烷/N，N_二乙基苯胺複合物並將混合物在室溫攪拌30分鐘。然後，在室溫下加入溶解在2毫升無水四氫呋喃中的81.5毫克(0.14毫莫耳)的6-(4·第三丁基苯甲醯基)_5·(4_氟苯基)冬異丙基螺[咬烯·2，1，_環丁烧]-4(3H)-酮(實例57A)歷時10分鐘，並將混合物在室溫攪拌4小時。加入2毫升甲醇並將混合物攪拌15分鐘後濃縮至乾。將殘留物》谷解在醋酸乙g旨並用1N氫氣酸清洗兩次，用飽和的碳酸氫鈉溶液清洗兩次，並用飽和的氣化鈉溶液清洗兩次。將有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗產物經由製備級HPLC純化。得到41毫克(60%理論值)的標題化合物，ee是87%。

Rt=8.46 分鐘[管柱：ChiralpakIA, 250x4.6 毫米；移動相：異丙醇/異己烷3··97;流速：1·5毫升/分鐘；偵測：23〇毫微米]。 'H-NMR (400 MHz? CDC13): 6=7.48 (br. s? 2H)? 7.28 (s? 2Ή) 153 200812998 7.24-6.55 (m，5H)，4.65 (br· s，1H)，2.80-2.56 (m，2H)，2·46 (q5 1H)，2.33-2.12 (m5 3H)，2.07-1.90 (m，2H)，1.80-1.69 (m， 1H)，1.30 (s5 9H)，1.25-1.09 (m，6H)。 MS (DCI): m/z=487 (M+H)' 504 (M+NH4)+。實例34及實例35 (4S)-6-[(S)-(4-第三丁基苯基)(經基）甲基]-5-(4-氟苯基)；異丙基-3,4-二氫螺[咬烯-2，Γ-環丁烷]·4·醇(實例34)

F

及 (4S)-6-[(RH4_第三丁基苯基)(經基)甲基]_5_(4-氟苯基)冬異丙基_3,4_二氫螺[咬烯·2，Γ-環丁烷H-醇(實例35)

F

在氬氣壓下，將2.1毫克(〇.〇2毫莫耳)的（1R，2S)-1-胺基氫印-2-醇溶解在3毫升無水四氫呋喃中，加入ι〇2微升 154 200812998 (0.575毫莫耳)的硼烷二乙基苯胺複合物並將混合物在室溫攪拌30分鐘。然後在室溫加入7〇毫克(0.144毫莫耳)的Η(4_第三丁基苯基)(經基)曱基]_5_(4-氟苯基)_7_異丙基螺[咬烯-2，Γ-環丁烷]-4(3Η)-_(實例55Α)溶解在3.25毫升無水四氫呋喃之溶液中歷時1 〇分鐘，並將混合物在室溫攪拌18小時。加入2毫升甲醇並將混合物攪拌15分鐘後濃縮至乾。將殘留物溶解在醋酸乙酯並用1Ν氫氣酸清洗兩次，用飽和的碳酸氫鈉溶液清洗兩次，並用飽和的氯化鈉/谷液清洗兩次。將有機層經由硫酸鈉乾燥後在減壓下濃縮。將粗產物經由製備級厚層層析法純化(移動相：環己烷 /醋酸乙酯5:1)。得到26毫克(37%理論值，86% ee)的實例 34及29耄克(42%理論值，89% ee)的實例35。随後在對掌性相上層析分離15毫克的實例34 [管柱iChiralpakAD-H， 250x20 ^:米；移動相：異丙醇/異己烧5:95;流速：15毫升/分鐘；24°C;偵測：260毫微米]，得到1〇.6毫克的實例 34，ee 是>99%。實例34 :

Rt=9.34 分鐘[ChiralpaklA，250x4.6 毫米；移動相：異丙醇/異己烧5:95;流速：2毫升/分鐘；偵測：260毫微米]。 'H-NMR (300 MHz? CDC13): 6=7.36-7.27 (m? 3H)? 7.20-7.00 (m，5H)，6·91 (s5 1H)，5.62 (d，1H)，4.53-4.47 (m5 1H)5 3.11 (七裂峰，1H)，2.73-2.60 (m，1H)，2.49-2.09 (m，4H)， 2.02-1.87 (m? 3H)? 1.82-1.68 (m? 1H)? 1.45 (d? 1H)? 1.30 (s? 9H)，1.18(d，3H)，0.71 (d，3H)。 155 200812998 MS (DCI): m/z=506 (M+NH4)+。實例35 :

Rt=10.98 分鐘[ChiralpaklA，250x4.6 毫米；移動相：異丙醇/異己烷5:95;流速：2毫升/分鐘；偵測：260毫微米]。 W-NMR (300 MHz，CDC13): δ=7·33-7· 18 (m5 4H)，7· 12-7.03 (m，4Η)，6·91 (s5 1Η)，5.62 (cUH)，4·54·4·48 (m5 1Η)，3·11 (七裂峰，1H)，2·73-2·61 (m，1H)，2.50-2.38 (m，1H)， 2.35-2.09 (m，3H)，2.03-1.88 (m，3H)，1.81-1.67 (m5 1H)， 1.39 (d5 1H)，1.27 (s，9H)，1.20 (d，3H)，0.65 (d5 3H)。 MS (DCI): m/z=506 (M+NH4)+。實例30 (4S)_6_(4_弟二丁基卞基)_5_(4_氟苯基)_7_異丙基二氫螺[咬烯-2，Γ-環丁烧]醇

在氬氣壓下，將1·4毫克(0·009毫莫耳)的（1R，2S)-：u 胺基氫印-2-醇溶解在2毫升無水四氩呋喃中，加入66微升(0.37耄莫耳)的硼烷•二乙基苯胺複合物並將混合物在室溫攪拌3G分鐘。織，在室溫下加人溶解在2毫升盈水四氫#中的45毫克(讀2亳莫耳)的6_[(4_第三丁基苯 156 200812998 基)¾基)甲基]_5_(4_氟苯基)_7_異丙基螺[咬烯-2，Γ-環丁烧]-4(3Η)-酮(實例55Α)歷時1〇分鐘，並將混合物在室溫攪拌15小時。加入2毫升甲醇並將混合物攪拌15分鐘後》辰縮至乾。將殘留物溶解在醋酸乙酯並用1Ν氫氣酸清洗兩次，用飽和的碳酸氫鈉溶液清洗兩次，並用飽和的氣化鈉溶液清洗兩次。將有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗產物經由厚層層析法純化(移動才目：環己烧/醋酸乙酯 10.1)。彳于到33.5宅克(77%理論值，8〇%ee)的標題化合物，在對掌性相上層析分離6〇毫克的實例36 [管柱：Chiralpak AD-H，250x20毫米；移動相：異丙醇/異己烧3:97;流速· 15毫升/分鐘；24°C ;偵測：260毫微米]，得到45毫克的標題化合物，ee是>99%。

Rt=5.51 分鐘[管柱：ChiralpakIA，250x4.6 毫米；移動相·· 異丙醇/異己烷3:97;流速：2毫升/分鐘；偵測：230毫微米]。 'H-NMR (300 MHz? CDC13): 6=7.17 (d? 2H)? 7.11-7.03 (m? 1HX 7.00-6.89 (m，4H)，6.71 (d，2H)，4·53-4·48 (m，1H)，3.68 (dd，2H)，3·02 (七裂峰，1H)，2.72-2.59 (m, 1HX 2.50-2.36 (m5 1H)? 2.32-2.08 (m? 3H)? 2.00-1.86 (m? 2H)? 1.80-1.66 (m? 1H)? 1.42 (d，1H)，1·17 (d，3H)，1.11 (d，3H)。 MS (ESIpos): m/z=455 (M+H-H20)+。實例37 [(4S)-5_(4·氣苯基)_4_經基_7_異丙基-3,4_二氩螺[n克嫦-2，Γ_ 環丁烧]各基][4-(三氟曱氧基)苯基]曱酮 157 200812998

在氬氣壓下，將1.6毫克(〇·〇ι毫莫耳)的(1R，2S)-；U胺基氫茚-2-醇溶解在1.5毫升無水四氫呋喃中，加入76微升 (0.43毫莫耳)的领烧/N，N-一乙基苯胺複合物並將混合物在室溫攪拌30分鐘。然後，在室溫下加入溶解在2 5毫升無水四氳呋喃中的54.5毫克(〇·11毫莫耳)的5_(4-氟苯基異丙基-6-[4-(三氟甲氧基)苯曱酿基]螺[咣烤^2，Γ·環丁烷]-4(3Η)-酮(實例60Α)歷時1〇分鐘，並將混合物在室溫授拌5小時。加入2毫升甲醇並將混合物攪拌15分鐘後濃縮至乾。將殘留物溶解在酷酸乙酯並用1Ν氫氣酸清洗兩次，用飽和的碳酸氫鈉溶液清洗兩次，並用飽和的氣化鈉溶液清洗兩次。將有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗產物經由製備級HPLC純化。得到4〇毫克(73%理論值)的標題化合物，ee是91%。

Rt=6.02 分鐘[管柱：ChiralpakIA，250x4.6 毫米；移動相：異丙醇/異己烷3:97;流速：2毫升/分鐘；偵測：260毫微米]0 ^-NMR (400 MHz，CDC13): δ=7·58 (d，2H)，7·22_6·60 (m， 7Η)，4·62 (br· s，1Η)，2·78-2·61 (m，2Η)5 2·47 (q5 1Η)， 158 200812998 2.33-2.12 (m，3H)，2.08-1.91 (m，2H)，1.81-1.69 (m，1H)， 1.28_1.09(m，6H) 〇 MS (DCI): m/z=515 (M+H)' 532 (M+NH4)+。實例38及實例39 (4S)-5-(4-氟苯基)-6-{(S)_羥基[4_(三氣甲氧基)苯基]甲基}-7-異丙基-3,4-二氫螺[咣烯-2，1，-環丁烧]-4-醇(實例38)

(4S)-5_(4-氟苯基)-6_{(R)-羥基[4-(三氟甲氧基)苯基]曱基}冬異丙基_3,4_二氳螺[咬烯_2，1，_環丁烷]冰醇(實例39)

在氬氣壓下，將1.5毫克(〇〇1毫莫耳)的(1R2SH_胺基氫節-2-醇溶解在L5毫升無水四氣咬喃中，加入矽微升 (0.39以耳)的魏即.二乙絲贿合物並將混合物在 159 200812998 室溫攪拌30分鐘。然後在室溫加入50毫克(〇·ι〇毫莫耳）的5_(4_氟苯基)-6-{經基[4-(三I甲氧基)苯基]甲基}_7_異丙基螺[咬烯-2，Γ-環丁烷]-4(3H)-酮(實例58A)溶解在2毫升無水四氫呋喃之溶液中歷時1〇分鐘，並將混合物在室溫攪拌過夜。加入2毫升甲醇並將混合物攪拌15分鐘後濃縮至乾。將殘留物溶解在醋酸乙酯並用1N氫氯酸清洗兩次，用飽和的碳酸氫鈉溶液清洗兩次，並用飽和的氣化鈉溶液清洗兩次。將有機層經由硫酸鈉乾燥後在減壓下濃縮。將粗產物經由製備級厚層層析法純化(移動相：環己烷/醋酸乙酯5:1)。得到13.5毫克(27%理論值，78%ee)的實例38及 16·5毫克(33%理論值)的實例39。實例38 :

Rt=7.70 分鐘[ChiralpaklA，250 χ4·6 毫米；移動相：異丙醇/異己烧3:97;流速：2毫升/分鐘；積測：254毫微米]。 H-NMR (300 MHz，CDC13): δ=7·33-7·30 (m5 3Η)，7.18-7.03 (m，5H)，6.91 (s，1H)，5·62 (d，1H)，4·53·4·47 (m, 1H)，3 05 (七裂峰，1H)，2.73-2.60 (m，1H)，2.49-2.37 (m，1H)， 2.33-2.09 (m, 3H)? 2.00-1.88 (m? 2H)5 1.81-1.68 (m? 1H)? 1·44 (d5 1H)，1·18 (d5 3H)，0.71 (d，3H)。 LC/MS (方法 7) : Rt=3.06 分鐘。 MS (ESIpos): m/z=499 (M+H-H20)+。實例39 : W-NMR (300 MHz，CDC13): δ=7·32·7·25 (m5 1H)，7·21-7·04 (m，7H)，6·91 (s，1H)，5·62 (d，1H)，4.53-4.48 (m，1H), 3·04 160 200812998 (quin，1Η)，2·72-2·60 (m，1Η)，2·50-2·38 (m5 1Η)，2·36-2·〇9 (m，3H)，2.03-1.88 (m，2H)，1.81-1.68 (m，1H)，1·4〇 (d5 1H)， 1.20(d53H)，0.68(cl53H)。 ’ LC/MS (方法 7) ·· Rt=3.i3 分鐘。 MS (ESIpos): m/z=499 (M+H-H20)+。實例40 (4S)-5-(4-氟苯基)-6·{氟[4-(三氟甲氧基)苯基]曱基}-7_異内基-3,4-二氫螺[咬烯_2,1，-環丁炫Η-醇

在氬氣壓下，將0.6毫克(0.004毫莫耳)的（1R，2S)-：U 胺基氫茚-2-醇溶解在0.5毫升無水四氳呋喃中，加入27.5 微升(〇·15毫莫耳)的硼烷/n，N-二乙基苯胺複合物並將混合物在室溫攪拌30分鐘。然後，在室溫下加入溶解在1毫升無水四虱吹喃中的20毫克(0.04毫莫耳)的5-(4-氟苯基H_{氟[4-(三氟曱氧基)苯基]甲基}-7-異丙基螺卜克烯 _2，Γ-環丁烷]-4(3Η)·酮(實例59Α)歷時10分鐘，並將混合物在室溫擾拌過夜。加入3毫升甲醇並將混合物授拌分鐘後濃縮至乾。將殘留物溶解在醋酸乙酯並用1Ν氫氯酸清洗兩次，用飽和的碳酸氫鈉溶液清洗兩次，並用飽和的 161 200812998 氯化鈉溶液清洗兩次。將有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗產物經由厚層層析法純化(移動相：巧己烧=巧己烷/醋酸乙酯5:1)。隨後經由製備級、辰凡衣得到5.3毫克(26%理論值)的標題化合物進:步純化。混合物。辦ΐ異構物的混合物 'H-NMR (300 MHz? CDC13): 5=7.38^6.90 (m 1Η)，4.57-4.47 (m，1H)，2·98·2·87 (m，iH) ^79H)，6 23 (d， 2.51-2.10 (m5 4¾ 2.G3-1.87 (m5 2H)，1 8(Kl j3_2 6G (m，1H)， 1·45·1·39 (m5 1H)，1.20-1.12 (m5 3H)，〇 88〇73 (m’ 1H)， MS (ESIpos): m/z=501 (M+H-H20)+。（m，3H)。實例41 (4S)_5-(4-氟苯基)_7_異丙基_6·[4_(三氟甲氧義氫螺[咬烯-2，Γ-環丁烧]-4·醇土下基>3,4-二

標題化合物是在實例40的製備中得到產量：5.5毫克(28%理論值）。 “、、副產物。 ^-NMR (300 MHz, CDCI3)： 6=7.13^7.03 (m (m，6H)，6·80 (d，2H)，4.53-4.47 (m5 1H)，3 7〇 7 〇2_6·90 (七裂峰，1H)，2.70-2.60 (m，1H)，2.4SL2.38 (m ^2H)，2 93 162 200812998 2.32-2.10 (m，3H)，1.99-1.89 (m5 2H)，1.78-1.68 (m5 1H)， 1·41 (d，1H)，U7 (d，3H), 1.12 (d，3H)。 MS (DCI): m/z=501 (M+H)+，518 (M+NH4)+。實例42及實例43 (4S)-5-環戊基-6-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基代基}-7_異丙基 •3,4_二氫螺[咬烯-2,1，·環丁烷H·醇(實例幻）

及 (4S)-5-環戊基-6-{〇R)-氟[4-(三氟曱基)苯基]甲基卜'異丙基-3,4-二氳螺[咬烯-2，Γ-環丁烷H-醇(實例43)

類似於實例7及實例8之方法，製備標題化合物膏例42 : 產量：45毫克(26%理論值）。 LC/MS (方法 7) : Rt=3.29 分鐘。 HPLC (方法 4) : Rt=5.18 分鐘。 163 200812998 MS (ESIpos): m/z=459 (Μ+Η·Η20)+。 iH-NMR (CDC13, 300 MHz): δ=0·68 (d，3H)，1·〇6 (d 1.59-2.32 (m，12H)，2·36·2·53 (m，2H)5 2.60-2.82 (m 2h !Η)? 3·78 (quin, 1H)，5.01-5.10 (m5 1H)，6·78 (s5 1H)，6·94 (d ’ 7.37 (d，2H)，7.59 (d，2H)。 ’ 實例43 : 產量：26毫克(15%理論值）。 LC/MS (方法 7) : Rt=3.32 分鐘。 HPLC (方法 4) ·· Rt=5.84 分鐘。 MS (ESIpos): m/z=459 (M+H-H20)+。 b-NMR (CDC13, 300 MHz): δ=0·67 (d，3H)，1·〇8 (d 3h) 1·58·2·28 (m，12H)，2.38-2.59 (m，2H)，2.61-2.82 (m，2tl)’ 3.79 (quin, 1H)，4.98-5.05 (m，1H)，6·80 (s5 1H)，6 89 ’ 7·33 (d5 2H)，7·58 (d，2H)。 ’ 下面表1所列的實例是類似於上述的方法從實例製備：

164 200812998 實例編號結構分析數據 45

lH-NMR (400 MHz, CDC13): δ-7.51 (d,2H),7.38-7.27 (m, 3H), 7.18*7.03 (m, 3H), 6.92 (s, 1H), 5.66 (br. s, 1H), 4.52-4.47 (m, 1H), 3.10-2.97 (m, 1H), 2.72-2.61 (ra, 1H), 2.48-2.35 (m, lE〇, 2.33-1.87 (m, 8H), 1.80-1.61 (m, 3H), 1.48-1.41 (m, 1H), 1.39-1.24 (m,3H), 1.16-1.04 (m,IH). MS (DCI): m/z = 527 (M+H)+, 544 (M+NH〇+ 46

]H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 7.49 (d, 2H), 7.36-7.26 (m, 3H), 7.21-7.05 (m, 3H), 6.93 (s, IH), 5.62 (br. s, 1H), 4.53-4.47 (m, 1H), 3.11-2.97 (m, 1H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.50-2.38 (m, 1H), 2.36-2.28 (m, 1H), 2.26-1.87 (m, 6H), 1.80-1.48 (m, 5H), 1.39(d, ltl), 1.31-U9(d,2H), L02-0.91 (nUH). 47

OH

CH‘ !H-NMR (300 MHz, CDC13)： δ = 7.50-7.38 (m, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.16-6.58 (m, 5H), 4.60 (br. s, 1H), 2.83-2.58 (111,2^2.52. 2.37 (m, 1H), 2.34-2.11 (m, 3H), 2.08-1.88 (m, 3H)，1·8Μ·45 (m， 8H), 1.31-1.21 (m, 10H). MS (DCI): m/z = 513 (M+H)+, 530 (M+NH4)+ 165 200812998 實例結構分析數據編號 48 F H3C h3c

!H-NMR (400 MHz, CDC13)： δ = 7·35-7·27 (m, 3H)，7.18-7.00 (ra, 5H), 6.91 (s, 1H), 5.66 (br. s, 1H), 4.52-4.47 (m, 1H), 3.20-3.09 (m, 1H), 2.70-2.61 (m, 1H),2.48-2.37 (m, 1H), 2.33-2.19 (m, 2H), 2.18-2.08 (m, 1H), 2.05-1.88 (m, 4H), 1.79-1.47 (m, 5H), 1.43 (d, iH),L32-1.20(m, 11H), 1.16-1.04 (m, 1H). MS(ESIpos):m/z = 497 49 F h3c h3c

(M+H-H20)+ ^-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 7.32-7.16 (m, 4H), 7.12-7.03 (m, 4H), 6.92 (s, 1H), 5.64 (br. s, 1H), 4.55-4.49 (m, 1H), 3.21-3.08 (m, 1H), 2.72-2.59 (ra, 1H), 2.47-2.33 (m, 1H), 233-2.27 (m, 1H), 2.254.83 (m, 6H), 1.80-1.45 (m, 5H), 1.39 (d, 1H), 1.35-1.18 (m, UH), 1.01-0.94 (m, 1H). 166 200812998 實例編號結構分析數據 50

*H-NMR (300 MHz, CDC13): δ - 7.16 (d；2H), 7.08-7.01 (ra, 1H), 7.00-6.89 (m, 4H), 6.71 (d, 2H), 4.53-4.46 (m, 1H), 3.69 (dd, 2H), 3.14-3.02 (m, 1H), 2 JO-2.59 (m, 1H), 2.48-2.34 (m, 1H), 230-2.07 (m, 3H), 1.99-1.69 (m, 7H), \ 64-1.49 (m, 3H), 1.43-I.3S (m, 1H), 1.28 (m, 9H), 0.94-0.80 (m, 1H). MS (ESIpos): m/z = 481 (M+H-H20)+ 51

OH

*H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 7.57 (d, 2H), 7.28-6.58 (m, 7H), 4.63 (br. s, 1H), 2.80-2,58 (m, 4H), 2.49-2.39 (m, 1H), 2.34-2.12 (m, 3H), 2.08-1.89 (m, 2H), 1.82-1.45 (m, 7H). MS (DCI): m/z = 541 (M+H)+, 558 (Μ+ΝΗ〇+ 167 200812998 '例號實編

c、構結分析數據

F3C

lH-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 7.31-7.17 (m, 4Η), 7.16-7.00 (m,4H), 6.91 (S> 1H),5.62 (br. s, 1H), 4A9AM (m, 1H), 3.12^3.01 (m, 1H), 2.70-2.59 (m, 1H), 2.47-2.34 (m, 1H), 2.32-2.19 (m, 2H), 2.18-1.88 (m, 5H), 1.79-L47 (m, 4H), 1.42 (d, 1H), 1.24-1.03 (m, 2H), 0.98-0.78 (m,2H). MS (DCI): m/z = 542 (M)+, 560 (M+mut ^-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 731-7.27 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 3H), 7.14-7.05 (m, 4H), 6.92 (s, 1H), 5.62 (br. s, 1H), 4.53-4.48 (m, 1H), 3.13-3.02 (m, 1H), 2.70-2.61 (叫 1H), 2.47-2.38 (m，1H), 2.32-2.27 (m, IH), 2.23-1.88 (m, 5H), 1.80-1.47 (m,4H), L39 (d, 1H), 1.30-U9 (m,2H), 1.08-0.98 (m, 1H), 0.95-0.79 (m, 2H). MS (DCI): m/z = 542 (M)\ 560 (Μ+ΝΗ4Γ 168 200812998

下面表2所列的實例是類似於上述的方法從實例47A 表2 實例編號結構分析數據 55 !H-NMR (400 MHz, CDC13): 5 = 7.51 (d,2H), 7.41-7.29 (m, Ο 3H), 7.21-7.03 (m, 3H), 6.83 (s, OH OH 1H), 5.67 (br. s, 1H), 4.49-4.42 (m, 1H), 3.01 (heptet, 1H), 2.55- 2.47 (m, 1H), 2.12-2.08 (m, 1H), f3c 1.78 (d, 1H), 1.60 (d, 1H),1.15 ch3 (d, 3H), 1.11-0.99 (m,2H), 0.92- 0.80 (m, 2H), 0.64 (d, 3H). MS (DCI):m/2 = 486(M)+, 504 (Μ+ΝΗ4Γ 169 200812998 實例，結構分析數據編5虎 56

F

^-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 7.50 (d, 2Η), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.21-7.03 (mf 3H), 6.84 (s, 1H), 5.67 (br. s, 1H), 4.50-4.43 (m, 1H), 3.00 (heptet, 1H), 2.55-2.50 (m, 1H), 2.10 (d, 1H), 1.70 (¢1,111),1.64-1.56(111,111),1.17 (d, 3H), U 1-0.97 (m, 2H), 0.91-0.80 (m, 2H), 0.68 (d, 3H).

MS (DCI):m/z = 486(M)+, 504 (M+NH4/ lH-NMR (400 MHz, CDClj): δ = 7.54 (d, 2H), 7.36-7.19 (m, 4H), 7.15-7.02 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.30 (d, 1H), 4.52-4.47 (m, 1H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.57-2.49 (m, 1H), 1.77 (d, 1H), 1.65-L59 (111,111),1.17((1,311),1.11-1.00 (m, 2H), 0.90-0.83 (m, 1H), 0.72 (d, 3H), 0.69-0.63 (m, 1H). MS (DCI):m/z = 488 (M)+, 506 (M+NH4)+ 170 200812998 實例編號結構 -分析數據 58 'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 7.54 (d, 2H), 7.42-737 (m, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.13-6.99 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 6.30 (d, 1H), 4.49-4.44 (ra, 1H), Z93-2.82 (m, XJ kXXy 1H), 2.58-2.49 (m, 1H), 1.73 (br. ch3 s, 1H), 1.64-1.59 (m, 1H), 1.17 (d, 3H), U0-0.99 (m, 2H), 0.90-0.83 (m, 1H), 0.67 (d, 3H), 0.69-0.62 MS (DCI):ni/z = 488 (M)+, 506 (Μ+ΝΗ4Γ 兩種非對掌異構物實例57及實例58之層析分離，是使用下面的對掌性相：KromasilTBB，250毫米x20毫米；移動相：MTBE/異己烷10:90;流速：25毫升/分鐘；24°C; 偵測：250毫微米。得到56毫克(23%理論值，98% ee)的非對掌異構物實例57及90毫克(37%理論值，97% ee)的非對掌異構物實例58。 171 200812998 Β·藥學活性之評估根據本發明化合物之藥學作用可以在下面的測試法中證明： B-I. CETg抑制作用測訧 B-L1.CETP之膳得經由差示離心及管柱層析法從人類血漿得到部分純化的形式之CETP並用於測試。關於此點，使用NaBr將人類血漿調整至密度是每毫升1·21克並在4°C在50000 rpm離心18小時。將底部部分(d>1.21克/毫升)添加至 Phenyl-Sepharose 26/10 HP 快速流動管柱(Pharmacia)，用 PBS缓衝液清洗後用蒸餾水洗提。將1〇組份的ρΒδ緩衝液及1% (重量/體積)BSA添加至洗提液。將CETP-活性部分集中。 B-I.2. CETP蒂光測試測量螢光膽固醇酯在脂質體之間的CETP_催化的轉移 [根據 Bisgaieretal”J. 1625 (1993)的方法改對於供體脂質體之製造，將1毫克的4,4_二氟'7_二甲基_4-棚-3a，4a-二氮雜+氫茚_3_十二烷酸膽固醇酯⑽固醇 BODIPY® FL Ci2, Molecular Probes)溶解在含 5.35 毫克二油精及6·67笔克填月曰酿膽驗之2宅升氣仿中。在中等溫度的SpeedVac中將溶劑去除並將殘留物在高真空下乾燥 1小時。然後在超音波池中溫熱下將殘留物溶解在6〇〇微升二哼烷中並將此溶液在超音波處理下非常緩慢地添加至 172 200812998 在室溫下的63毫升50毫莫耳濃度Tris/HCl、150毫莫耳濃度NaCl、2毫莫耳濃度EDTA缓衝液ρΗ7·3中。然後在 Branson超音波池中在約50瓦，溫度保持在約2〇t，將懸浮液在N2氣壓下超音波處理30分鐘。受體脂質體類似地經由在50瓦(20。〇超音波處理30 分鐘得自86毫克油酸膽固醇酯、20毫克三油精及丨〇〇毫克磷脂醯膽鹼溶解在1.2毫升二噚烷及114毫升上述緩衝液。 B·1·2丄之CE1P罄光測試測試時，使用含有丨組份上述緩衝液、丨組份供體脂質體及2組份受體脂質體之測試混合物。將50微升的測試混合物祕由疏水性層析法人類血衆的微升富含CETP部分( 調查=在DMSO中的溶液處理，並在心 n㈣&微米的螢光變化是⑶轉移的測量；測表3

;匕:物之代Z照組批:之轉移抑制作用。根據本發明, ^物之代表性活性數據(IC5。值)列在表3: 173 200812998 8 373 9 90 10 93 11 63 14 176 15 38 17 70 18 792 19 200 20 49 22 51 24 30 26 48 27 35 28 77 30 18 31 53 32 19 33 59 34 14 35 800 36 28 37 36 40 50 174 200812998

將6微升(I2%體積/體積)的供體脂質體及i微升⑽體積/體積)待調查的物質在DMSO中的溶液添加至42微升 (86%體積/體積)的人類血漿(Sigma P9523)，並將混合物在 37Ϊ培養24小時。在510/520毫微米（間隙寬度2.5毫微米）的螢光變化是 CE轉移的測量；測定與沒有物質的對照組批次之轉移抑制作用。 B-I.2.3.活體外-CEIP螢光规^ 175 200812998 將10微升緩衝液及2微升血清添加至8〇微升測試混舍物中，並將混合物在37。〇培養4小時。在485/535毫微米的螢光變化是CE轉移的測量；測定與沒有物質的對照組批次之轉移抑制作用。

B-I.3. CETP-SPA 對於CETP活性之測試，測量3H-膽固醇醋從人類HD 脂蛋白轉移至生物素化的LD脂蛋白。經由加入鏈抗生物素蛋白(streptavidin)-SPA®珠(Amersham)終止反應並直接在液體閃爍計數器上測定轉移的放射活性。在測試批次中，將10微升的hdl_3h-膽固醇酯（約 50000 cpm)在 37 C 與 10 微升生物素_ldl (Amersham)在 50 毫莫耳濃度Hepes/〇· i 5M NaC1/〇·丨％牛犢血清蛋白(RSA)/ 0.05% NaN3 pH 7·4含l〇微升CETP (1毫克/毫升)及3微升待測試的物質之溶液(溶解在1〇% DMS〇/1% rsa)中培養 18小時。然後加入200微升spA•鏈抗生物素蛋白珠溶液 (TRKQ 7〇〇5)，在搖動下再培養i小時後在閃爍計數器中測量。用10微升緩衝液、1〇微升CETP在4°C及10微升CETP 在37 C之對應的培養作為對照組。用CETP在37。(：的對照組批次中的活性轉移定為 100%轉移。此轉移降低至一半物質濃度定為IC5G值。根據本發明的化合物之代表性活性數據列在表4 : 表4 實例編號 IC5〇 [毫微莫耳濃度] SPA測試 176 200812998 4 62 5 29 7 20 9 33 11 51 19 300 22 57 24 16 27 18 28 22 30 12 31 20 32 4 33 16 34 5 35 400 36 6 37 30 41 15 42 21 43 100 44 31 45 21 47 38 177 200812998 48 14 49 400 50 15 51 100 52 30 55 4 57 6 58 68 B-ΙΙ.測定活體外及活艚内的活性 B-II.1 •在基因轉殖的hCETP小鼠上測量活艚外的任為了測試CETP-抑制活性，使用胃管將物質投藥至内部飼養的基因轉瘦hCETP小鼠[Dinchuk et al. BBA 1295-1301 (1995)]。關於此點，在實驗開始的前一天，將雄性動物隨意指定為包含相同數量動物的組，原則上。在投藥物質之前，經由後眼眶靜脈叢的穿刺從各隻小鼠抽血用於測定其血清中的基準CETP活性(T1)。然後使用胃官將測試物質口服投藥至動物。為了此目的，將物質溶解在10〇/。Solutol HS 15/10〇/〇乙醇/8〇%的〇 9%強度氯化鈉溶液，投藥體積通常；|：1G毫升每公斤體重。在測試物質投藥後的特定時間，經由第二次穿刺從動物抽血(T2)，通常是在物彳⑽16或24小時，喊如果適當時，也可以在其他時間進行。為了犯夠雜物質的抑制活性，每次也就是16或24 小時，使麟應的對驗其動物只接受沒有物質的調配 178 200812998 劑。在對照組動物中，如同用物質處理的動物進行每隹動物的兩個血液樣本，以便能_定在對應的實驗時間^隔 (16或24小時)沒有抑制劑之CETp活性變化。凝固停止後，將企液樣本離心並經由移液管移除血清。為了測定CETP活性，測定膽固醇g旨輸送歷時4小時。關於此點，在測試批次中通常使用2微升血清並根據 Β-Ι·2·3·的說明進行測試。計算各隻動物在膽固醇酯輸送[pM CE/h (Τ2)- ΡΜ CE/h (Ti)]之差異並以各組平均。有一次降低膽固醇酯輸送 >20%之物質視為有活性。 Β_ΙΙ·2·1 Syrian会含畠，丨丨景活體内的活柹使用體重是150-200克的内部飼養之磁性Syrian金倉鼠(BAY .DSN種)測定CETP抑制劑對血清脂蛋白及三酸甘油酯之口服作用。將動物分成每籠六隻動物並無限制地適應食物及水經兩週。· 剛在開始實驗前及物質經投藥後，經由後眼眶靜脈叢的穿刺抽血，在室溫培養30分鐘後在30000克離心20分鐘用於得到血清。將物質溶解在20% Solutol/80%水並經由胃管口服投藥。對照組的動物接受相同體積的溶液但沒有測試物質。根據製造商的說明，使用分析儀器COBAS INTEGRA 400plus (來自Roche Diagnostics)測定三酸甘油酯、總膽固醇、HDL膽固醇及LDL膽固醇。對於各參數，從測量的值，計算對各隻動物經由用物質處理造成的變化百分比 179 200812998 並以各組(n=6或n=12)之平均與標準偏差表示。與用、、容卞處理的組比較，如果物質之效應明顯，加人經由進行^ 測試所測定的 ρ·值(*昨0.05, 01，p€〇〇〇5)。 m^iAa^jiCETP小鼠中測詈法艚為了測定對脂蛋白及三酸甘油酯之口服作用，使用胃官在3天内每天丨次將測試物質口服投藥至基因轉殖的小鼠[Dinchuk et 1295-1301 (1995)]。對於此目的，將物質溶解在10%SolutolHS 15/10%乙醇/80%的〇9%強度氣化鈉溶液；投藥體積通常是10毫升每公斤體重。開始實驗前，從小鼠後眼眶抽血以便測定血清中的膽固醇及三酸甘油酯。根據上述對於金倉鼠之說明得到血清，在室溫培養30分鐘後在6000 g離心。在物質最後投藥的當天，再度從小鼠抽取血液以便測定膽固醇及三酸甘油_。測量的爹數之變化是以起始值比較之百分比變化表示。根據本發明的化合物之代表性活性數據列在表5 實例編號 3天後HDL之增加％ (劑量：3 x3毫克/公 7 ----~__ 67 28 25 30 83 32 31 36 40 42 81 180 200812998 c.醫藥組成物之工作實例本發明的化合物可以在下列方式中轉化成醫藥製劑：片谢= 組成物： 100毫克的本發明化合物、50毫克的乳糖(單水合物)、 50毫克的殿粉(天然）、1〇毫克聚乙烯基吡咯酮(pVp 25)(來自 BASF，Ludwigshafen，Germany)及 2 毫克的硬脂酸鎂。 # 片劑重量212毫克，直徑8毫米，曲率半徑12毫米。製造：將本發明化合物、乳糖及澱粉用PVP在水中的5%強度溶液(m/m)粒化。將粒子乾燥並與硬脂酸鎂混合5分鐘。在傳統片劑壓模中壓製此混合物(片劑之格式見上述）。用 ’ 於壓製之導引擠壓力是15仟牛頓。可以口服投藥之懸洋浚：組成物： 100毫克的本發明化合物、1000毫克的乙醇(96%)、400 、宅克的 Rhodigel® (來自 FMC，Pennsylvania, USA 之黃原膠) 及99克的水。 100毫升的口服懸浮液相當於1〇〇毫克本發明化合物之單一劑量。製造：將Rhodigel懸浮在乙醇中，並將本發明化合物添加製懸浮液中。在擾拌下加入水。將混合物攪拌約6小時直到 Rhodigel完全膨脹。 181 200812998 可以口服投藥之浓潘：組成物：一 500 ¾克的本發明化合物、2 5克的聚山梨醇醋及97 宅克的聚乙二醇400。20克的口服溶液相當於辦毫克本發明化合物之單一劑量。製造： t將本發明化合物在擾拌下懸浮在聚乙二醇與聚山梨醇酯之混合物巾。持魏拌步驟直到本㈣之化合物完全溶解。费麻注射溶將本發明化合物溶解在濃度低於飽和溶解度的生珪上可耐又的=劑(例如等渗性鹽水、5%葡萄糖溶液及/或罵、400 ’合液）中。將溶液經由過濾殺菌並用於填入無菌且沒有熱原的注射容器内。 182

Claims

200812998 十、申請專利範園： 1. 一種式⑴化合物

其中 A代表下式的基

其中 *代表連接至CRiR2基的點， R6代表選自包括鹵基、氰基、（CrC6)-烷基及(CrC6)-烧氧基的取代基，其中烧基及烧氧基本身可經氟至多取代五次，且 η代表0、1、2或3，其中，如果取代基R6是存在一次以上，其定義可以相同或不同， 200812998 D代表(C3-C8)-烷基、（C4-C8)·環烷基、（C4-C8)-環烯基、 (C6_CiG)-芳基、5-或6_貝雜芳基、四氫咬喃基或四氫口比喃基，其中芳基及雜芳基本身可經鹵基、氰基、（CrC6)-烷基、 (CrC6)_烷氧基、三氟曱基或三氟曱氧基取代，且環烷基及環烯基本身可經氟或(CrC6)_烷基取代， R1代表氳、氟、羥基、甲氧基、Μ基或甲基，代表氳或 R1及R2 —起與和其連接的碳原子形成羰基， R3代表(CrC6)-烷基或(C3-C7)-環烷基，且 R4及R5彼此獨立地代表氳或(CrC4)_烷基或一起與和其連接的碳原子形成螺連接的3_至5-員環烷基環，或其鹽類、溶劑化物及溶劑化物之鹽類。 2.根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中 A代表下式的基

其中 *代表連接至CWR2基的點， R6代表選自包括氟、氣、氰基、（CrC4)-烷基及(CrC4)- 184 200812998 烧氧基的取代基，其中烧基及烧氧基本身可經氣至多取代五次，且 η代表0、1、2或3，其中，如果取代基R6是存在一次以上，其定義可以相同或不同， D代表苯基、噻吩基、呋喃基、環戊基、環己基、環戊烯基或環己烯基，其中苯基、喧吩基及呋喃基本身可經氟、氯、氰基、烧基、（cvco-烧氧基、三氟甲基或三氟曱氧基取代且，環戊基、環己基、環戊烯基及環己浠基本身可經氣戈 (C1-C4)-烧基取代， R1代表氫、氟、羥基或曱基， R2代表氫，或 R1及R2 —起與和其連接的碳原子形成羰基， R代表(C3-C6)-烧基或(c3-C6)-環烧基，且 R及R彼此獨立地代表氫或甲基或一起與和其連接的石炭原子形成螺連接的3-至5-員環烷基環，或其鹽類、溶劑化物及溶劑化物之鹽類。 3·根據申請專利範圍第1或2項之式⑴化合物，其中 A代表下式的基 185 200812998

其中 *代表連接至cWr2基的點，且 r6代表選三氟甲基、三氟曱氧基或第三丁基， D代表苯基、4-氟苯基、環戊基、環己基、環戊-1_烯_1_基或環己-1-烯-1-基， RA代表氫、氟或羥基， R代表氣，或 R及R —起與和其連接的破原子形成羰基， R代表異丙基或環戊基，且起與和其連接的碳原子形成螺連接 R4及R5代表甲基或一的環丙基或環丁基環，或其鹽類、溶劑化物及溶劑化物之鹽類。 4·-種用於製備根據申請專職圍第丨至3項巾任式⑴化合物之方法，其特徵是、、 [A]將式(II)化合物

186 200812998 其中R3、R4及R5各是根射請專利範圍第i至3項中任一項之定義，、且 R7代表氫、甲基或慣用的羥基保護基，例如烯丙基、苄基、四氫吡喃基或三烷基矽烷基，在惰性溶劑中，如果適當時在觸媒存在下，先與式(111) 之有機金屬化合物偶合 A_Q (III)，其中A是根據申請專利範圍第1至3項中任一項之定義，且 Q 代表 Li、-MgBr、-ZnBr 或-B(OH)2，得到式(IV)化合物

其中A、R3、R4、R5及R7各是根據上述之定義，隨後將此化合物氧化成式(V)化合物

R4 187 (V), 200812998 ^^匕^^各是根據上述之定義，代切基龜基賴基，使聰用的方法 ^ 將所得的式(Va)化合物·

其中A、、R3、R4及汉5各是根據上述之定義，經由標準方法轉化成式(VI)化合物

(VI), 其中A、R3、R4及以5各是根據上述之定義，且 x代表獅基，例如氯、演、蛾、甲苯績酸g旨、甲石黃酸醋或三氟甲基磺酸酯，然後，在惰性溶劑中，在鹼及合適的鈀觸媒存在下，與式(VII)之硼酸衍生物偶合 ,0-R8 D—B 其中0是根據申請專利範圍第1至3項中任一項之定且 R代表氫或(crc：4)-燒基或兩個基一起形成_c(CH3)2· 200812998 C(CH3)2-橋得到式(VIII)化合物

R4 (vm), 其中A、D、R、R及R各是根據上述之定義且隨後將此化合物經由不對稱還原而轉化成式(I 合物

(I-A), 或其中A、D、R、R4及R5各是根據上述之定義， [B]將式(Ila)化合物

R4 (Ha), 其中A R1R5各是根據上述之定義，先經由標準方法轉化成式(IX)化合物

189 (IX), 200812998 其中X、R3、R4及R5各是根據上述之定義，然後，在惰性溶劑中，在鹼及合適的鈀觸媒存在下，與式(VII)之硼酸衍生物偶合而得到式(X)化合物

其中D、R*3、^及！^各是根據上述之定義，然後，在惰性溶劑中，如果適當時在觸媒存在下，與式(III)之有機金屬化合物偶合而得到式(XI)化合物

其中A、D、R3、R4及R5各是根據上述之定義，且隨後將此化合物經由不對稱還原而轉化成式(I-B)化合物

其中A、D、R3、R4及R5各是根據上述之定義，或藉由氟化劑將式(XI)化合物先轉化成式(XII)化合物 190 200812998

分疋很據上述之定義，贱後，經由不對稱還原而轉化成式㈣化合物

且在此方法中得到的根據本發明之化合物，如果適當時，用合適的⑴輔及/或(_或轉化成其溶齡物、鹽及/ 或溶劑化物之鹽 5.根據中請專利範圍第i至3項中任—項定義之式⑴化合物用於治療及/或預防疾病之用途。一 6·根據申請專利範圍第1至3項中任一項定義之式⑴化合物用於製備藥劑供原發性及/或繼發性預防冠狀動脈心臟病之用途。 7·根據申請專利範圍第1至3項中任一項定義之式⑴化合物用於製備藥劑供治療及/或預防低脂血症、血脂障礙、高三酸甘油脂症、高脂血症、高膽固醇症、動脈粥樣硬化症、再狹窄、脂肪症、肥胖症、糖尿病、糖尿病後遺症、代謝徵候群、中風及阿茲海默氏症之用途。 8·—種藥劑，其含申請專利範圍第1至3項中任一項定義 191 200812998 之式(I)化合物並結合惰性無毒藥學上合適的輔劑。 9·一種藥劑，其含申請專利範圍第1至3項中任一項定義之式(I)化合物並結合一或多種選自包括抗糖尿病劑、具有抗企栓作用的物質、降血壓物質、改良脂質代謝的物質、抗發炎的物質及安定動脈硬化斑點的物質之其他活性化合物。 10·根據申請專利範圍第9項之藥劑，其含申請專利範圍第 1至3項中任一項定義之式⑴化合物並結合一或多種選自包括HMG_CoA還原酶抑制劑例如羅瓦司達丁 (lovastatin)、西瓦司達丁 (simvastatin)、普瓦司達丁 (pravastatin)、福瓦司達丁(fiuvastatin)、阿托瓦司達丁 (atovastatin)、羅蘇瓦司達丁 (rosuvastatin)或必特瓦司達丁 (pitavastatin)，或膽固醇吸收抑制劑例如依澤替米貝 (ezetimibe)之其他活性化合物。 11·根據申請專利範圍第8、9或10項中的藥劑用於原發性及/或繼發性預防冠狀動脈心臟病。久 12·根據申請專利範圍第8、9或1〇項中的藥劑用於治療及 /或預防低脂血症、血脂障礙、高三酸甘油脂症、高脂血 •症、高膽固醇症、動脈粥樣硬化症、再狹窄、脂肪症肥胖症、糖尿病、糖尿病後遺症、代謝徵候群、中風及阿茲海默氏症。 ' 13·—種在人類及動物中用於原發性及/或繼發性預防冠狀動脈心臟病之方法，其係經由投藥有效量至少一種申請專利範圍第1至3射任-觀義之式_合物或申^ 192 200812998 專利範圍第8至11項中任一項定義的藥劑。 H·—種在人類及動物中用於治療及/或預防低脂血症、血脂障礙、高三酸甘油脂症、高脂血症、高膽固醇症、動脈粥樣硬化症、再狹窄、麟症、肥胖症、糖尿病、糖尿病後遺症、代謝徵候群、中風及阿兹海默氏 =_由，藥有效量至少—種中請專利範圍第！至3項，-較義之式(I)M滅巾請專〇及12項中任-項定義的藥劑。、、10 193 200812998 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：無八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：