BRPI0708851A2

BRPI0708851A2 - derivados de cromanol substituÍdos e seu uso

Info

Publication number: BRPI0708851A2
Application number: BRPI0708851-5A
Authority: BR
Inventors: Carsten Schmeck; Hilmar Bischoff; Volkhart Li; Klemens Lustig; Michael Thutewohl; Alexandros Vakaloupos; Olaf Weber
Original assignee: Bayer Healthcare Ag
Priority date: 2006-03-18
Filing date: 2007-03-07
Publication date: 2011-06-14
Also published as: TW200812998A; PE20080005A1; CN101443321B; KR101440633B1; CR10305A; WO2007107243A1; RU2459817C2; DOP2007000043A; DE102006012548A1; CA2645884A1; JP5285594B2; CN101443321A; JP2009530322A; ZA200807809B; AU2007229092A1; US8227511B2; ECSP088745A; US20090306197A1; MX2008011893A; UY30215A1

Abstract

DERIVADOS DE CROMANOL SUBSTITUÍDOS E SEU USO. A presente invenção refere-se a derivados de cromanol, processos para a sua produção, seu uso individual ou em combinações para o tratamento e/ou prevenção de doenças, bem como seu uso para a fabricação de medicamentos para o tratamento e/ou prevenção de doenças, especialmente para o tratamento e/ou prevenção de doenças cardiovasculares.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE CROMANOL SUBSTITUÍDOS E SEU USO".

O presente pedido refere-se a derivados de cromanol substituí-dos, processos para a sua produção, seu uso individual ou em combinaçõespara o tratamento e/ou prevenção de doenças, bem como seu uso para afabricação de medicamentos para o tratamento e/ou prevenção de doenças,especialmente para o tratamento e/ou prevenção de doenças cardiovasculares.

Doenças cardíacas coronarianas induzidas pela arteriosclerosesão incluídas nas principais causas de óbito na sociedade moderna. Em umsem-número de estudos, foi demonstrado, que baixos níveis de HDL-colesterolno plasma representam um fator de risco importante para o desenvolvimentoda arteriosclerose [Barter e Rye, Atherosclerosis 121. 1-12 (1996)]. HDL (hi-gh density lipoprotein) representa, ao lado do LDL (low density lipoprotein) eVLDL (very Iow density lipoprotein), uma classe de lipoproteínas, cuja funçãomais importante é o transporte de lipídios, tais como, por exemplo, coleste-rol, éster de colesterol, triglicerídios, ácidos graxos ou fosfolipídios, no san-gue. Altos níveis de LDL-colesterol (> 160 mg/dl) bem como baixos níveis deHDL-colesterol (< 40 mg/dl) contribuem essencialmente para o desenvolvi-mento da arteriosclerose [ATP Ill Guidelines, Report of the NCEP Expert Pa-nel]. Além das doenças cardíacas coronarianas, as proporções de HDL/LDLdesfavoráveis também promovem o desenvolvimento de doenças vascularesperiféricas, bem como acidente vascular cerebral. Em conformidade comisso, os novos métodos para aumentar o HDL-colesterol no plasma repre-sentam um avanço terapeuticamente significativo na prevenção e tratamentode arteriosclerose e doenças associadas com o mesmo.

Proteína de transferência de éster de colesterol (CETP) interme-dia a troca de ésteres de colesterol e triglicerídios entre as diferentes lipopro-teínas no sangue [7a//, J. Lipid Res.34. 1255-74 (1993)]. De particular impor-tância, nesse caso, é a transferência de ésteres de colesterol do HDL para oLDL, que leva a uma redução do nível de HDL-colesterol no plasma. Emconseqüência disso, a inibição de CETP deveria causar um aumento do nívelde HDL-colesterol no plasma e uma redução do nível de LDL-colesterol noplasma e com isso, a uma influência terapeuticamente útil do perfil lipídico noplasma [McCarthy, Medicinal Res. Rev. 13, 139-59 (1993); Sitori, Pharmac.Ther. 67, 443-47 (1995); Swenson, J. Bioi Chem. 264, 14318 (1989)].

Tetrahidronaftalenos e tetrahidroquinolinas substituídos com açãoinibidora de CETP são conhecidos da EP O 818.448-A1, WO 99/14174, WO99/14215, WO 99/15504 e WO 03/028727. Piridinas heterociclicamente con-densadas como inibidores de CETP são publicadas na EP 0.818.197-A1. NaWO 98/04528 são publicados derivados de piridina e fenila substituídos comantagonistas de glucagon para o tratamento de diabetes.

O objeto da presente invenção foi a produção de novas substân-cias para o combate de doenças, especialmente de doenças cardiovascula-res, que apresentam um perfil terapêutico melhor.

O objeto da presente invenção são compostos da fórmula geral (I)

<formula>formula see original document page 3</formula>

na qual

A representa um grupo da fórmula

<formula>formula see original document page 3</formula>

em que

* representa o ponto de ligação com o grupamento CR1R2,

R6 representa um substituinte selecionado da série halogênio,ciano, (C1-C6)-alquila e (C1-C6)-alcóxi, em que alquila e alcóxi, por seu lado,podem ser substituídos até cinco vezes com flúor e

η representa o número O, 1, 2 ou 3,

em que, caso o substituinte R6 esteja presente várias vezes, seus significa-dos podem ser iguais ou diferentes,D representa (C3-C8)-alquila, (C4-C8)-CiCloaIquiIa, (C4-C8)-CicIoaI-quenila, (C6-Ci0)-arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, tetrahidrofuranila outetrahidropiranila, em que

arila e heteroarila, por sua vez, podem ser substituídas com ha-logênio, ciano, (Ci-C6)-alquila, (CrC6)-alcóxi, trifluormetila ou trifluormetóxi ecicloalquila e cicloalquenila, por seu lado, podem ser substituí-das com flúor ou (Ci-C6)-alquila,

R1 representa hidrogênio, flúor, hidróxi, metóxi, mercapto ou metila,

R2 representa hidrogênio,

ou

R1 e R2 juntos com o átomo de carbono, ao qual estão ligados,formam um grupo carbonila,

R3 representa (Ci-C6)-alquila ou (C3-C7)-cicloalquila e

R4 e R5 independentes uns dos outros, representam hidrogênioou (Ci-C4)-alquila ou juntos com o átomo de carbono, ao qual estão ligados,formam um anel cicloalquila com 3 a 5 membros, bem como seus sais, sol-vatos e solvatos dos sais.

Compostos de acordo com a invenção, são os compostos dafórmula (I) e seus sais, solvatos e solvatos dos sais, os compostos das fór-mulas mencionadas abaixo compreendidas pela fórmula (I) e seus sais, sol-vatos e solvatos dos sais, bem como os compostos mencionados abaixocomo exemplos de concretização, compreendidos pela fórmula (I) e seussais, solvatos e solvatos dos sais, desde que no caso dos compostos men-cionados abaixo, compreendidos pela fórmula (I), já não se trate de sais,solvatos e solvatos dos sais.

Dependendo de sua estrutura, os compostos de acordo com ainvenção, podem existir em formas estereoisoméricas (enantiômeros, diaste-reoisômeros). Por isso, a presente invenção compreende os enantiômerosou diastereômeros e suas respectivas misturas. Os componentes estereoi-somericamente uniformes podem ser isolados dessas misturas de enantiô-meros e/ou diastereômeros de maneira conhecida.Desde que os compostos de acordo com a invenção, podem es-tar presentes em formas tautoméricas, a presente invenção compreendetodas as formas tautoméricas.

Como sais no âmbito da presente invenção, preferem-se os saisfisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção. Tam-bém são compreendidos sais, que por seu lado não são adequados paraaplicações farmacêuticas, no entanto, por exemplo, podem ser usados parao isolamento ou purificação dos compostos de acordo com a invenção.

Sais fisiologicamente inofensivos dos compostos de acordo coma invenção, compreendem sais de adição de ácidos de ácidos minerais, áci-dos carboxílicos e ácidos sulfônicos, por exemplo, sais do ácido clorídrico,ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico,ácido etanossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácidonaftalenodissulfônico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido propiônico,ácido lático, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácidomaléico e ácido benzóico.

Sais fisiologicamente inofensivos dos compostos de acordo coma invenção, compreendem também sais de bases usuais, tais como, por e-xemplo e preferivelmente sais de metais alcalinos (por exemplo, sais de só-dio e potássio), sais de metais alcalino-terrosos (por exemplo, sais de cálcioe magnésio) e sais de amônio, derivados de amoníaco ou aminas orgânicascom 1 a 16 átomos de carbono, tais como, por exemplo e preferivelmenteetilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, die-tanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína,dibenzilamina, /V-metilmorfolina, arginina, lisina, etilenodiamina e N-metilpi-peridina.

Como solvatos no âmbito da presente invenção, são designadasaquelas formas dos compostos de acordo com a invenção, que, em estadosólido ou líquido, formam um complexo através da coordenação com molé- cuias de solventes. Hidratos são uma forma especial dos solvatos, nos quaisa coordenação é efetuada com água. Como solvatos no âmbito da presenteinvenção, preferem-se os hidratos.Além disso, a presente invenção compreende também profár-macos dos compostos de acordo com a invenção. O conceito "profármaco"compreende compostos, que por seu lado podem ser biologicamente ativosou inativos, contudo, são reagidos (por exemplo, metabolicamente ou hidroli-ticamente) para compostos de acordo com a invenção, durante seu tempode permanência no corpo.

No âmbito da presente invenção, os substituintes, desde quenão especificado de outro modo, têm o seguinte significado:

No âmbito da invenção, (C1-C6)-alquila, (C3-C8)-alquila, (C3-C6)-alquila e (C1-C4)alauila representam um radical alquila em cadeia linear ouramificada com 1 a 6, 3 a 8, 3 a 6 ou 1 a 4 átomos de carbono. No caso dosgrupos D e R3, prefere-se um radical alquila ramificado na posição 1 com 3 a6 átomos de carbono. Nos outros casos, prefere-se um radical alquila emcadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono. Por exemplo epreferivelmente, sejam mencionados: metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, /so-butila, sec.-butila, terc-butila, n-pentila, 1-metilbutila, 1-etilpropila,2,2-dimetilpropila, n-hexila, 1-metilpentila, 1-etilbutila, n-heptila, 1-etilpentila,1-propilbutila e n-octila.

No âmbito da invenção, (C1-C6)-alcóxi e (C1-C4)alcoxi represen-tam um radical alcóxi em cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 ou 1 a 4 á-tomos de carbono. É dada preferência a um radical alcóxi em cadeia linearou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono. Por exemplo e preferivelmentesejam mencionados: metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, terc-butóxi, n-pentóxi e n-hexóxi.

No âmbito da invenção, (C4-C8)-Cicloalquila. (C3-C7) cicloalquilae (C3-C6)-cicloalquila representam um grupo cicloalquila monocíclico satura-do, com 4a 8, 3a7ou3a6 átomos de carbono. No caso do grupo D, é da-da preferência a um radical cicloalquila com 5 ou 6 átomos de carbono e nocaso do grupo R31 a um radical cicloalquila com 4 a 6 átomos de carbono.Por exemplo e preferivelmente sejam mencionados: ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e ciclooctila.

No âmbito da invenção, (C4-C8)-cicloalquenila representa umgrupo cicloalquila monocíclico com 4 a 8 átomos de carbono e uma ligaçãodupla. É dada preferência a um radical cicloalquenila com 5 ou 6 átomos decarbono. Por exemplo e preferivelmente sejam mencionados: ciclobutenila,ciclopentenila, ciclohexenila, cicloheptenila e ciclooctenila.

No âmbito da invenção, (Cg-CinVariIa representa um carbocicloaromático com 6 ou 10 átomos de carbono de anel. Radicais arila preferidossão fenila e naftila.

No âmbito da invenção, heteroarila com 5 ou 6 membros repre-senta um heterociclo aromático (heteroaromático) com um total de 5 ou 6átomos de anel, que contém um ou dois heteroátomos de anel da série Ν, Oe/ou S e está ligado através de um átomo de carbono de anel ou eventual-mente um átomo de nitrogênio de anel. Por exemplo, sejam mencionados:furila, pirrolila, tienila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila,isotiazolila, piridila, pirimidinila, piridazinila e pirazinila. É dada preferênciaaos radicais heteroarila com 5 membros, tais como especialmente furila, tie-nila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila e isotiazolila.

No âmbito da invenção, haloaênio representa flúor, cloro, bromoe iodo. Cloro e flúor são preferidos.

Se radicais nos compostos de acordo com a invenção são subs-tituídos, os radicais podem, desde que não seja especificado de outro modo,ser substituídos uma ou mais vezes. No âmbito da presente invenção vale,que para todos os radicais, que ocorrem várias vezes, seu significado é in-dependente um do outro. Uma substituição com um, dois ou três substituin-tes iguais ou diferentes é preferida. A substituição com um substituinte é pre-ferida de modo muito particular.

No âmbito da presente invenção, é dada preferência aos com-postos da fórmula (I), na qual

A representa um grupo da fórmula

<formula>formula see original document page 7</formula>

em que

* representa o ponto de ligação com o grupamento CR1R2,R6 representa um substituinte selecionado da série flúor, cloro,ciano, (C1-C4)-alquila e (C1-C4)-alcóxi, em que alquila e alcóxi, por seu lado,podem ser substituídos até cinco vezes com flúor e

η representa o número 0, 1, 2 ou 3, em que, caso o substituinteR6 esteja presente várias vezes, seus significados podem ser iguais ou dife-rentes,

D representa fenila, tienila, furila, ciclopentila, ciclohexila, ciclo-pentenila ou ciclohexenila, e que fenila, tienila e furila, por seu lado, podemser substituídas com flúor, cloro, ciano, (C1-C4)-alquila, (C1-C4)-alcóxi, triflu-ormetila ou trifluormetóxie

ciclopentila, ciclohexila, ciclopentenila e ciclohexenila, por seulado, podem ser substituídas com flúor ou (C1-C4)-alquila,

R1 representa hidrogênio, flúor, hidróxi ou metila,

R2 representa hidrogênio

ou

R3 representa (C3-C6)-alquila ou (C3-C6)-cicloalquila e

R4 e R5 independentes uns dos outros, representam hidrogênioou metila ou juntos com o átomo de carbono, ao qual estão ligados, formamum anel cicloalquila com 3 a 5 membros ligado em espiral,

bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

No âmbito da presente invenção, é dada particular preferênciaaos compostos da fórmula (I), na qual

A representa um grupo da fórmula

<formula>formula see original document page 8</formula>

em que

* representa o ponto de ligação com o grupamento CR1R2,

eR6 representa trifluormetila, trifluormetóxi ou terc-butila,

D representa fenila, 4-fluorfenila, ciclopentila, ciclohexila, ciclo-pent-1-en-1-ila ou ciclohex-1-en-1-ila,

R1 representa hidrogênio, flúor ou hidróxi,R2 representa hidrogênio

ou

R3 representa isopropila ou ciclopentila

e

R4 e R5 representam metila ou juntos com o átomo de carbono,ao qual estão ligados, formam um anel ciclopropila ou ciclobutila ligado emespiral,

bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

As definições dos radicais mencionadas individualmente nasrespectivas combinações ou combinações preferidas de radicais, indepen-dentemente das respectivas combinações mencionadas dos radicais, tam-bém são eventualmente substituídas por definições dos radicais de outrascombinações.

Combinações de dois ou mais dos âmbitos preferenciais men-cionados acima são preferidos de modo muito particular.

Outro objeto da invenção é um processo para a preparação doscompostos da fórmula (I) de acordo com a invenção, caracterizado pelo fatode que ou

[A] um composto da fórmula (II)

<formula>formula see original document page 9</formula>

na qual R31 R4 e R5 têm em cada caso os significados mencionados acimae

R7 representa hidrogênio, metila ou um grupo protetor hidróxiusual, tal como, por exemplo, alila, benzila, tetrahidropiranila ou trialquilsilila,

é inicialmente copulado em um solvente inerte, eventualmentena presença de um catalisador, com um composto organometálico da fórmu-la (III)

A-Q (III),na qual A tem o significado mencionado acimae

Q representa Li, -MgBr, -ZnBr ou -B(OH)2,para formar um composto da fórmula (IV)

em seguida, este composto é oxidado para um composto da fórmula (V)

na qual A, R3, R4, R5 e R7 têm em cada caso os significados mencionados acima,

em seguida, caso R7 representa metila ou um grupo protetor hi-dróxi, esse radical é dissociado por métodos usuais, o composto resultanteda fórmula (Va)

na qual A, R3, R4 e R5 têm em cada caso os significados mencionados aci-ma,

é convertido por métodos padronizados para um composto da

fórmula (VI)

na qual A, R3, R4 e R5 têm em cada caso os significados mencionados acimae

X representa um grupo de partida, tal como, por exemplo, cloro,bromo, iodo, tosilato, mesilato ou triflato,

depois, em um solvente inerte na presença de uma base e deum catalisador de paládio adequado, é copulado com um derivado de ácidoborônico da fórmula (VII)

<formula>formula see original document page 11</formula>

na qual D tem o significado mencionado acima

R8 representa hidrogênio ou (CrC4)-alquila ou os dois radicaisformam juntos uma ponte -C(CH3)2-C(CH3)2,

para um composto da fórmula (VIII)

<formula>formula see original document page 11</formula>

na qual A, D, R31 R4 e R5 têm em cada caso os significadosmencionados acima

e em seguida, este é reagido através de redução assimétricapara um composto da fórmula (I-A)

<formula>formula see original document page 11</formula>

na qual A, D, R3, R4 e R5 têm em cada caso os significados mencionadosacima

ou em ordem modificada dos estágios de reação

[B] um composto da fórmula (IIa)

<formula>formula see original document page 11</formula>

na qual R31 R4 e R5 têm em cada caso os significados mencionados acima,é inicialmente convertido por métodos padronizados, para umcomposto da fórmula (IX)

<formula>formula see original document page 11</formula>

na qual X, R3, R4 e R5 têm em cada caso os significados mencionados acima,

depois, em um solvente inerte na presença de uma base e deum catalisador de paládio adequado, este é copulado com um derivado deácido borônico da fórmula (VII) para um composto da fórmula (X)<formula>formula see original document page 12</formula>

na qual D, R3, R4 e R5 têm em cada caso os significados men-cionados acima,

em seguida, em um solvente inerte, eventualmente na presençade um catalisador, este é reagido com um composto organometálico da fór-mula (III) para um composto da fórmula (XI)

<formula>formula see original document page 12</formula>

na qual A, D, R31 R4 e R5 têm em cada caso os significados mencionadosacima

e em seguida, este é convertido através de redução assimétricapara um composto da fórmula (I-B)

<formula>formula see original document page 12</formula>

na qual A, D, R3, R4 e R5 têm em cada caso os significados mencionadosacima

ou o composto da fórmula (XI) é inicialmente convertido com au-xílio de um agente de fluoração para um composto da fórmula (XII)

<formula>formula see original document page 12</formula>

na qual A, D, R3, R4 e R5 têm em cada caso os significadosmencionados acima

e a seguir, através de redução assimétrica, para um compostoda fórmula (I-C)

<formula>formula see original document page 12</formula>

na qual A, D, R3, R4 e R5 têm em cada caso os significadosmencionados acima

e os compostos de acordo com a invenção, obtidos dessa ma-neira, são eventualmente convertidos com os (i) solventes e/ou (ii) bases ouácidos correspondentes para seus solvatos, sais e/ou solvatos dos sais.

Os compostos das fórmulas (l-A), (I-B)1 (XI) e (XII) resultantesdos processos descritos acima, podem ser modificados no âmbito do signifi-cado por métodos usuais através de redução, oxidação, fluoração e/ou meti-lação, com o que podem ser obtidos outros compostos da fórmula (I) de a-cordo com a invenção (vide também os esquemas de reação 1-8 abaixo).

Nessas transformações, caso seja necessário ou conveniente, ogrupo cromanol-hidróxi pode ser temporariamente protegido por um grupoprotetor hidróxi usual. Para esse fim, utiliza-se preferivelmente um grupo tri-alquilsilila; íerc-butildimetilsilila é particularmente preferida. A introdução eremoção desses grupos protetores é efetuada por métodos conhecidos [vi-de, por exemplo, T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Protective Groups in OrganicSynthesis, Wiley, Nova York, 1999].

Para introduzir o grupo íerc-butildimetilsilila utiliza-se preferivel-mente o cloreto de íerc-butildimetilsilila ou metanossulfonato de íerc-butildimetilsilila em combinação com trietilamina, /V,/V-diisopropiletilamina,piridina, 2,6-lutidina ou 4-/V,A/-dimetilaminopiridina como base. A dissociaçãodo grupo íerc-butildimetilsilila é preferivelmente efetuada com auxílio de fluo-reto de tetra-n-butilamônio (TBAF).

Agentes de redução adequados para a redução de cetonas paraálcoois secundários são, por exemplo, borohidretos de alumínio ou borocomplexos, tais como hidreto de lítio, sódio, potássio, zinco, hidreto de lítioa-lumínio, hidreto de diisobutilalumínio (DIBAL-H), dihidreto de sódio-bis-(2-metoxietoxi)-alumínio, borohidretos de lítiotrialquila ou hidretos de lítiotrialco-xialumínio ou complexos de borano, tal como complexo de borano-tetrahidrofurano, borano-dimetilsulfeto ou borano-/V,/V-dietilanilina.

Solventes inertes para os estágios do processo (II) + (III) (IV)e (X) + (III) (XI) são, por exemplo, éteres, tais como éter dietílico, éter dii-sopropílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter glicoldimetílico ou éter dietileno-glicoldimetílico ou hidrocarbonetos, tais como benzeno, xileno, tolueno, pen-tano, hexano, ciclohexano ou frações de petróleo. Do mesmo modo, é pos-sível aplicar misturas dos solventes mencionados. É dada preferência aotetrahidrofurano.

De maneira vantajosa, as reações (II) + (III) (IV) e (X) + (III) ->(XI) podem ser eventualmente efetuadas com adição de compostos dialquil-zinco ou complexos de paládio- ou ródio-fosfina como catalisadores [compa-re, por exemplo, M. Ueda e N. Miyaura, J. Org. Chem. 65, 4450-4452 (2000)e literatura ali citada].

Em geral, as reações são efetuadas em uma faixa de temperatu-ra de -80°C até +50°C, preferivelmente a -80°C até O0C.

Como agentes de oxidação no estágio do processo (IV) (V)prestam-se, por exemplo, oxido de manganês(IV), clorocromato de piridínio(PCC), A/-óxido de /V-metilmorfolina, radical 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-ilóxi(TEMPO) ou Dess-Martin-periodinano (1,1 -diidro-1,1,1 -triacetoxí-1,2-benziodoxol-3(1/-/)-ona). Preferivelmente, utiliza-se oxido de manganês(IV)ou Dess-Martin-periodinano.

Como grupo de partida X utiliza-se preferivelmente um grupotriflato (trifluormetilsulfonato). Para introduzir este grupo nos estágios do pro-cesso (Va) (VI) e (IIa) (IX), o derivado de fenol (Va) ou (IIa) é reagidoem um solvente inerte, tal como diclorometano ou dimetilformamida com a -nidrido de ácido trifluormetanossulfônico ou preferivelmente com N1N-bis(trifluormetanossulfonil)anilina na presença de uma base, tal como carbo-nato de potássio, piridina, 2,6-lutidina, 4-A/,A/-dimetilaminopiridina (DMAP),trietilamina ou A/,/V-diisopropiletilamina.

Solventes inertes para os estágios do processo (VI) + (VII)(VIII) e (IX) +(VIII) -> (X) são, por exemplo, álcoois, tais como metanol, eta-nol, n-propanol, isopropanol, n-butanol ou terc-butanol, éteres, tais como éterdietílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter glicoldimetílico ou éter dietilenogli-coldimetílico, hidrocarbonetos, tais como benzeno, xileno, tolueno, hexano,ciclohexano ou frações de petróleo ou outros solventes, tais como dimetil-formamida, dimetilsulfóxido, /V,/V-dimetilpropilenouréia (DMPU), N-metilpirrolidona (NMP), piridina, acetonitrila ou também água. Do mesmomodo, é possível aplicar misturas dos solventes mencionados. É dada prefe-rência ao dioxano.Como bases para os estágios do processo (VI) + (VII) -> (VIII) e(IX) +(VII) (X), prestam-se bases inorgânicas usuais. Nestas incluem-se,especialmente, hidróxidos de metais alcalinos, tais como, por exemplo, hi-dróxido de lítio, sódio ou potássio, hidrogenocarbonatos de metais alcalinos,tais como hidrogenocarbonato de sódio ou potássio, carbonatos de metaisalcalinos ou alcalino-terrosos, tais como carbonato de lítio, sódio, potássio,cálcio ou césio, hidrogenofosfatos de metais alcalinos, tais como hidrogeno-fosfato dissódico ou dipotássico ou fosfatos de metais alcalinos, tais comofosfato trissódico ou tripotássico. É dada preferência ao fosfato tripotássico.

Como catalisador de paládio para os estágios do processo (VI) +(VII) (VIII) e (IX) + (VII) -> (X) ["copulação de Suzuki"], prestam-se, porexemplo, acetato de paládio(ll), cloreto de bis-(acetonitril)-paládio(ll) oucomplexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll)-diclorometano[compare, por exemplo, J. Hassan e colaboradores, Chem. Rev. 102. 1359-1469(2002)].

Em geral, as reações (VI) + (VII) (VIII) e (IX) + (VII) (X) sãoefetuadas em uma faixa de temperatura de +20°C até +150°C, preferivel-mente a+60°C até+120°C.

A redução assimétrica para o (S)-cromanol nos estágios do pro-cesso (VIII) '(I-A)1 (XI) -> (I-B) e (XII) (l-C), bem como de reações aná-logas, é efetuada na presença de quantidades catalíticas (0,01 até 0,3 mol-equivalente) de (7fl,2S>aminoindan-2-ol enantiomérico puro como indutorquiral. Neste caso, utiliza-se como agente de redução preferivelmente ocomplexo de borano-A/,/V-dietilanilina. Em geral, a reação é efetuada em to-lueno ou em um éter, tal como éter dietílico, éter diisopropílico, dioxano, te-trahidrofurano, éter glicoldimetílico ou éter dietilenoglicoldimetílico, preferi-velmente em tetrahidrofurano, em uma faixa de temperatura de -80°C até+50°C, preferivelmente a O0C até +30°C.

Em geral, a fluoração no estágio do processo (XI) (XII) e rea-ções análogas, é efetuada em um hidrocarboneto, tal como benzeno, tolue-no, xileno, pentano, hexano ou ciclohexano ou em um hidrocarboneto halo-genado, tal como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, 1,2-dicloroetano, tricloroetileno ou clorobenzeno como solvente. É dada prefe-rência ao tolueno ou diclorometano. Como reagente de fluoração aplica-sepreferivelmente trifluoreto de dietilamino-enxofre (DAST) ou trifluoreto demorfolino-enxofre. Em geral, a reação é efetuada em uma faixa de tempera-tura de -80°C até +40°C, preferivelmente a -60°C até +20°C.

Os compostos da fórmula (IIa) podem ser preparados, em queum composto da fórmula (XIII)

<formula>formula see original document page 16</formula>

na qual R4 e R5 têm os significados mencionados acima,é inicialmente convertido, por métodos padronizados, para umcomposto da fórmula (XIV)

<formula>formula see original document page 16</formula>

na qual Rit e R5 têm os significados mencionados acimae

X1 representa um grupo de partida, tal como mesilato, tosilato ouespecialmente triflato,

em seguida, em um solvente inerte na presença de um catalisa-dor adequado, é reagido com um composto orgânico de zinco da fórmula(XVa) ou XVb)

(R3)2Zn R3ZnBr(XVa) (XVb),

nas quais R3 tem o significado mencionado acima, para um composto dafórmula (XVI)

<formula>formula see original document page 16</formula>

na qual R3, R4 e R5 têm em cada caso os significados mencionados acima eem seguida, este é formilado com éter diclorometil-metílico na presença deum ácido de Lewis para o composto da fórmula (IIa) (compare o esquema dereação 4).

Compostos da fórmula (XIII) podem ser obtidos através de umareação de fIoroglucinol (XVII) com um derivado de ácido acrílico da fórmula(XVIII) catalisada com ácido de Lewis

<formula>formula see original document page 17</formula>

na qual R4 e R5 têm os significados mencionados acima (compare os es-quemas de reação 2 e 4).

Compostos da fórmula (II), na qual R7 representa metila ou umgrupo protetor hidróxi, podem ser obtidos por processos usuais a partir doscompostos da fórmula (IIa).

Como grupo de partida X1 utiliza-se preferivelmente um grupotriflato (trifluormetilsulfonato). Para introduzir este grupo no estágio do pro-cesso (XIII) -> (XIV), o derivado de fenol (XIII) é reagido em um solvente i-nerte, tal como diclorometano ou dimetilformamida com anidrido de ácidotrifluormetanossulfônico ou preferivelmente com N,N-bis(trifluormetanossul-fonil)anilina na presença de uma base, tal como carbonato de potássio, piri-dina, 2,6-lutidina, 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), trietilamina ou N1N-diisopropiletilamina.

Solventes inertes para o estágio do processo (XIV) + (XVa) ou(XVb) -> (XVI) são, por exemplo, éteres, tais como éter dietílico, éter diiso-propílico, éter metil-terc-butílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter glicoldimetíli-co ou éter dietilenoglicoldimetílico, hidrocarbonetos, tais como benzeno, to-lueno, xileno, hexano, ciclohexano ou frações de petróleo ou outros solven-tes, tais como dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilpropilenouréia(DMPU) ou N-metilpirrolidona (NMP). Do mesmo modo, é possível aplicarmisturas dos solventes mencionados. Preferivelmente, utiliza-se a dimetil-formamida.

Como catalisador para o estágio do processo (XIV) + (XVa) ou(XVb) (XVI) ["copulação de Negishi-Kumada"] são adequados, por exem-plo, o cloreto de bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(ll) ou acetato de palá-dio(ll) em combinação com trifenilfosfina, com adição de co-catalisadores,tais como iodeto de cobre(l) ou cloreto de lítio [compare, por exemplo, A.Weichert e colaboradores, Synlett, 473 (1996) e literatura ali citada].

Em geral, a reação é efetuada em uma faixa de temperatura de -2O0C até +120°C, preferivelmente a O0C até +60°C.

Ácido de Lewis adequado na formilação com éter diclorometil-metílico no estágio do processo (XVI) -> (IIa) é, por exemplo, cloreto de titâ-nio(IV), isopropilato de titânio(IV), cloreto de estanho(ll) ou cloreto de mag-nésio. Preferivelmente, utiliza-se cloreto de titânio(IV).

Ácido de Lewis adequado no estágio do processo (XVII) + (XVIII)-> (XIII) é especialmente o trifluoreto de boro. Alternativamente, também po-dem ser usados agentes, tais como ácido metanossulfônico ou pentóxido defósforo. A reação pode ser efetuada em um hidrocarboneto, tal como benze- no, tolueno, xileno, hexano ou ciclohexano ou em um hidrocarboneto halo-genado, tal como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, 1,2-dicloroetano, tricloroetileno ou clorobenzeno como solvente ou também semsolvente.

Compostos da fórmula (II), na qual R4 e R7 representam em ca-da caso metila, R5 representa hidrogênio ou (CrC4)-alquila e R3 representa,por exemplo, ciclopentila, podem ser preparados também pelo fato, de queum composto da fórmula (XIX)

na qual

R5a representa hidrogênio ou (Ci-C4)-alquila, é inicialmente con-vertido através de ozonólise ou oxidação de dicromato em um derivado de ohidroxibenzaldeído da fórmula (XX)

<formula>formula see original document page 18</formula>

na qual R5a tem o significado mencionado acima, em seguida, é reagido pormétodos padronizados para um composto da fórmula (XXI)

<formula>formula see original document page 18</formula>

na qual R5a tem o significado mencionado acima e

X2 representa um grupo de partida, tal como tosilato, mesilato ouespecialmente triflato,em seguida, este é copulado com ciclopenteno na presença deum catalisador adequado e uma base para um composto da fórmula (XXII)

<formula>formula see original document page 19</formula>

na qual R5a tem o significado mencionado acima e a seguir, é hidrogenadona presença de um catalisador adequado para o derivado ciclopentano (XXI- II)

<formula>formula see original document page 19</formula>

na qual Rsa tem o significado mencionado acima (compare o esquema dereação 1).

Compostos da fórmula (XIX) são acessíveis através de uma adi-ção 1,4 de compostos de trialquilalumínio ou cupratos de alquila com visna-gina (5-metóxi-2-metlfuranocromona) (XXIV)

ou através de uma redução parcial de (XXIV) (compare o esquema de rea-ção 1).

Como grupo de partida X2 utiliza-se preferivelmente um grupotriflato (trifluormetilsulfonato). Para introduzir este grupo no estágio do pro-cesso (XX) (XXI), o derivado de fenol (XX) é reagido em um solvente iner-te, tal como diclorometano ou dimetilformamida, com anidrido de ácido triflu-ormetanossulfônico ou preferivelmente com /V,/V-bis(trifluormetanossulfo-nil)anilina na presença de uma base, tal como carbonato de potássio, piridi-na, 2,6-lutidina, 4-A/,A/-dimetilaminopiridina (DMAP), trietilamina ou N1N-diisopropiletilamina.

Solventes inertes para o estágio do processo (XXI) -> (XXII) são,por exemplo, éteres, tais como éter dietílico, éter diisopropílico, éter metil-terc-butílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter glicoldimetílico ou éter dietileno-glicoldimetílico, hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, xileno, hexa-no, ciclohexano ou frações de petróleo ou outros solventes, tais como dime-tilformamida, dimetilsulfóxido, N,N'-dimetilpropilenouréia (DMPU), N-metilpirrolidona (NMP) ou acetonitrila. Do mesmo modo, é possível aplicarmisturas dos solventes mencionados. Preferivelmente, utiliza-se acetonitrila.

Como catalisador para o estágio do processo (XXI) -> (XXII)["copulação de Heck"], prestam-se, por exemplo, acetato de paládio(ll) outrifluoracetato de paládio(ll), em combinação com trifenil- ou tritolil-fosfina oubis-(dibenzilidenoacetona)-paládio(0). A reação é efetuada com adição deuma base, tal como carbonato de potássio ou A/,A/-diisopropiletilamina.

Em geral, a reação é efetuada em uma faixa de temperatura de+20°C até +120°C, preferivelmente a +40°C até +1OO0C.

Todas as reações descritas acima podem ser efetuadas compressão normal, alta ou baixa (por exemplo, de 0,5 até 5 bar). Em geral, tra-balha-se em cada caso a pressão normal.

Os compostos das fórmulas (III), (VII), (XVa), (XVb), (XVII), (XVI-II) e (XXIV) podem ser obtidos comercialmente, são conhecidos da literaturaou podem ser preparados de maneira análoga aos processos conhecidos naliteratura.

A preparação dos compostos de acordo com a invenção, podeser mostrada nos seguintes esquemas de síntese 1-8:

Esquema 1

<formula>formula see original document page 20</formula>[a): AIMe3, Ni(acac)2, THF/Et20, -20°C O0C; b): O3, CH2CI2, -78°C; c):PhNTf2, Et3N1 CH2CI2, O0C temperatura ambiente; d): Pd(OAc)2, P(o-tolila)3, /-Pr2EtN1 CH3CN, 45°C; e): 10% de Pd/C; EtOAc, temperatura ambi-ente; f): THF, -78°C 20°C; g): MnO2, CH2CI2, temperatura ambiente; h)BBr3, CH2CI2l -78°C; i): PhNTf2, K2CO3; DMF, -20°C temperatura ambien-te; k): Pd(PPh3)4, K3PO4, dioxano, IOO0C; I) (1 fl,2S)-aminoindanol, complexode borano-A/,/\/-dietilanilina, THF, O0C temperatura ambiente].

Esquema 2

<formula>formula see original document page 21</formula>

[a): LiOH, H2O1 temperatura ambiente; b): PhCOOH1 tolueno, 80°C].

Esquema 3

<formula>formula see original document page 21</formula>

[a): TBSOTf, lutidina, tolueno, -20°C O0C; b): DIBAL-H1 tolueno, -78°C; c)DAST1 CH2CI2, temperatura ambiente; d): TBAF, THF1 temperatura ambien-te; e): DIBAL-H1 tolueno, -78°C].

Esquema 4<formula>formula see original document page 22</formula>

[a): BF3 χ Et2O1 70°C; b): PhNTf2, K2CO3, DMF1 -20°C; c): (R3)2Zn ou R3ZnBr,PclCl2 (dppf), LiCI, DMF1 0°C; d): TiCl4, -70°C -> temperatura ambiente; e):PhNTf2, K2CO3, DMF, -20°C temperatura ambiente; f) Pd(PPh3)4,K3P04,dioxano, 100°C; g) THF, -78°C temperatura ambiente].

Esquema 5

<formula>formula see original document page 22</formula>

[a): Dess-Martin periodinano, piridina, CH2C12, -30°C 0°C; b): (1 R,2S)-aminoindanol, complexo de borano-N,N-dietilanilina, THF, temperatura am-biente].

Esquema 6

<formula>formula see original document page 22</formula>

[a): DAST1 tolueno, -78°C -60°C; b): (1R,2S)-aminoindanol, complexo deborano-N,N-dietilanílina, THF, temperatura ambiente (com R6 = OCF3 ouCMe3); c): 1. SOCI2, Et3N1 THF, temperatura ambiente; 2. ("Iflj^S)-aminoindanol, complexo de borano-/V,/V-dietilanilina, THF, temperatura am-biente; 3. LiAIH4, THF, temperatura ambiente; d): (1 fl,2S)-aminoindanol,complexo de borano-/V,/V-dietilanilina, THF, temperatura ambiente (com R6 =CF3)].

Esquema 7

<formula>formula see original document page 23</formula>

[a): (1 fl,2S)-aminoindanol, complexo de borano-A/,A/-dietilanilina, THF, tem-peratura ambiente; b): H2, Pd/C, EtOH].

Esquema 8

<formula>formula see original document page 23</formula>

[a): H2, 5% de catalisador Rh, EtOH, temperatura ambiente; b): DAST,CH2CI2l -78°C -15°C; c) (1 fl,2S)-aminoindanol, complexo de borano-N1N-dietilanilina, THF1 temperatura ambiente].

Os compostos de acordo com a invenção, possuem valiosaspropriedades farmacológicas e podem ser usados para a prevenção e trata- mento de doenças no ser humano e animais.

Os compostos de acordo com a invenção, abrem uma extensaalternativa de tratamento e representam um avanço da farmácia. Em compa-ração com substâncias aplicadas até agora ou conhecidas do estado da téc-nica, os compostos de acordo com a invenção, mostram um espectro de a- ção melhor. Eles se destacam por grande especificidade e boa tolerabilida-de. Uma vantagem dos compostos de acordo com a invenção, é especial-mente sua alta atividade no plasma humano. Como outra vantagem, elesapresentam simultaneamente um baixo poder de sedimentação no tecidogorduroso.

Os compostos de acordo com a invenção, são inibidores de altaeficácia da proteína de transferência do éster de colesterol (CETP) e estimu-lam o transporte reverso do colesterol. Eles provocam um aumento do nívelde HDL-colesterol no sangue. Os compostos de acordo com a invenção, sãoespecialmente aplicáveis para o tratamento e para a prevenção primária ousecundária de doenças cardíacas coronarianas, por exemplo, do infarto domiocárdio, angina do peito, insuficiência cardíaca, fraqueza do músculo car-díaco, hipertonia pulmonar, bem como lesões do coração causadas pela is-quemia (síndrome coronariano agudo). Além disso, os compostos de acordocom a invenção, podem ser usados para o tratamento e prevenção de arteri-osclerose, doenças vasculares periféricas, restenose, acidentes vascularescerebrais, bem como para a doença de Alzheimer. Além disso, os compos-tos de acordo com a invenção, também podem ser usados para o tratamentoe prevenção de hipolipoproteinemias, dislipidemias, hipertrigliceridemias,hiperlipidemias, hipercolesterolemias, polissarcia (adiposidade), obesidade, pancreatite, diabetes dependente de insulina e não dependente de insulina,efeitos colaterais diabéticos, tais como, por exemplo, retinopatia, nefropatia eneuropatia, de hiperlipidemias combinadas, bem como da síndrome metabó-lica.

O efeito farmacológico dos compostos de acordo com a inven-ção, pode ser determinado por meio de testes de inibição de CETP listadosabaixo.

Outro objeto da presente invenção é o uso dos compostos deacordo com a invenção, para o tratamento e/ou prevenção de doenças, es-pecialmente das doenças mencionadas acima.

Outro objeto da presente invenção é o uso dos compostos deacordo com a invenção, para a fabricação de um medicamento para o trata-mento e/ou profilaxia de doenças, especialmente das doenças mencionadasacima.

Outro objeto da presente invenção é um processo para o trata-mento e/ou profilaxia de doenças, especialmente das doenças mencionadasacima, com o emprego de uma quantidade eficaz de pelo menos um doscompostos de acordo com a invenção.

Os compostos de acordo com a invenção, podem ser usadosindividualmente ou, caso necessário, em combinação com outras substân-cias ativas. Outro objeto da presente invenção, são medicamentos, que con-têm pelo menos um dos compostos de acordo com a invenção, bem comouma ou várias outras substâncias ativas, para o tratamento e/ou prevençãodas doenças mencionadas acima. Como substâncias ativas adequadas paracombinações, sejam exemplificadas e preferivelmente mencionadas:

• antidiabéticos,

substâncias de ação antitrombótica,

substâncias que abaixam a pressão sangüínea,

substâncias que modificam o metabolismo das gorduras,

substâncias de ação antiinflamatória,

substâncias que estabilizam a placa arteriosclerótica.

Os compostos de acordo com a invenção, podem ser preferivelmentecombinados com um ou mais

• substâncias ativas da classe dos antidiabéticos, que são mencionadosna Roten Liste 2002/II, capítulo 12,• agentes de ação antitrombótica, por exemplo e preferivelmente do grupodos inibidores da agregação de trombócitos ou dos anticoagulantes,

• substâncias ativas que abaixam a pressão sangüínea, por exemplo epreferivelmente do grupo dos antagonistas do cálcio, antagonistas de angio-tensina Ali, inibidores de ACE, inibidores de renina, bloqueadores de beta-receptores, bloqueadores de alfa-receptores, inibidores de fosfodiesterase,estimuladores da guanilatciclase solúvel, aumentadores do nível de cGMP,agonistas do receptor adenosina, antagonistas de aldosterona, antagonistasdo receptor mineralocorticóide, antagonistas de endotelina, inibidores deECE, inibidores da vasopeptidase, bem como dos diuréticos e/ou

• substâncias ativas modificadoras do metabolismo das gorduras, por e-xemplo e preferivelmente do grupo dos agonistas do receptor tireóide, dosinibidores da síntese do colesterol, tais como inibidores da HMG-CoA redu-tase, inibidores da síntese do esqualeno, inibidores da esqualenoepoxidaseou inibidores da oxidoesqualenciclase, dos inibidores de ACAT, inibidores deMTP, agonistas de PPAR, fibratos, inibidores da lipase, inibidores da absor-ção do colesterol, inibidores da reabsorção do ácido galênico, adsorvedorespolímeros do ácido galênico, antagonistas da lipoproteín(a), moduladores deRXR, moduladores de FXR, moduladores de LXR, inibidores de ATP-citrato-liase, antagonistas do receptor canabinóide de tipo 1, agonistas do receptorleptina, agonistas do receptor bombesina, agonistas do receptor histamina edos antioxidantes/capturadores de radicais.

Por antidiabéticos entendem-se exemplar e preferivelmente insu-lina e derivados de insulina, bem como substâncias ativas hipoglicêmicas deeficácia oral.

Neste caso, a insulina e derivados de insulina compreendemtanto insulinas de origem animal, humana ou biotecnológica, como tambémmisturas dessas.

As substâncias ativas hipoglicêmicas de eficácia oral compreen-dem exemplar e preferivelmente sulfoniluréias, biguadinas, derivados demeglitinida, oxadiazolidinonas, tiazolidinodionas, inibidores da glicosidase,antagonistas do glucagon, agonistas de GLP-1, inibidores de DPPIV, anta-gonistas do receptor ghrelin, agonistas do receptor CCK 1, agonistas do re-ceptor leptina, sensibilizadores de insulina, inibidores de enzimas hepáticas,que participam da estimulação da gliconeogênese e/ou glicogenólise, modu-Ladores da absorção de glicose, bem como abridores de canal de potássio,tais como, por exemplo, aqueles, que são publicados na WO 97/26265 e WO99/03861.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com-postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação cominsulina.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com-postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação comuma sulfoniluréia, tal como exemplar e preferivelmente tolbutamida, gliben-clamida, glimepirida, glipizida ou gliclazida.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com-postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação comuma biguanida, tal como exemplar e preferivelmente metformina.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com-postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação comum derivado de meglitinida, tal como exemplar e preferivelmente repaglinidaou nateglinida.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com-postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação comum agonista de PPAR gama, por exemplo, da classe das tiazolidinodionas,tais como exemplar e preferivelmente pioglitazona ou rosiglitazona.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com-postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação comum agonista de PPAR alfa/gama, tal como exemplar e preferivelmente Gl-262570 (farglitazar), GW 2331, GW 409544, AVE 8042, AVE 8134, AVE0847, MK-0767 (KRP-297) ou AZ-242.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com-postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação comum inibidor de glicosidase, tal como exemplar e preferivelmente acarbose,adiposin, voglibose ou miglitol.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com-postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação comum inibidor de DPPIV, tal como exemplar e preferivelmente vildaglipitina ousitaglipitina.

Por agentes de ação antitrombótica entendem-se preferivelmen-te compostos do grupo dos inibidores da agregação de trombócitos, tais co-mo exemplar e preferivelmente aspirina, clopidogrel, ticlopiridna ou dipirida-mol ou dos anticoagulantes.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com-postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação comum inibidor de trombina, tal como exemplar e preferivelmente ximelagatran,melagatran, dabigatran, tanogitran, bivalirudina ou clexane.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com-postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação comum antagonista de GPIIb/llla, tal como exemplar e preferivelmente tirofibamou abciximab.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com-postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação comum inibidor do fator Xa, tal como exemplar e preferivelmente apixaban, raza-xaban, otamixaban ou rivaroxaban.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com-postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação comheparina ou um derivado de heparina Iow molecular weight (LMW).

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com-postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação comum antagonista de vitamina K, tal como exemplar e preferivelmente coumarina.

Por agentes que abaixam a pressão sangüínea entendem-seexemplar e preferivelmente compostos do grupo dos antagonistas do cálcio,tais como exemplar e preferivelmente os compostos nifedipina, amlodipina,nitrendipina, nisoldipina, verapamil ou diltiazem, dos antagonistas de angio-tensina Ali, inibidores de ACE1 inibidores de renina, beta-bloqueadores, alfa-bloqueadores bem como dos diuréticos.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com-postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação comreserpina, minoxidil, diazóxido, dihidralazina, hidralazina ou substâncias queliberam nitrogênio, tais como exemplar e preferivelmente nitrato de glicerinaou nitroprussida de sódio.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com-postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação comum antagonista de angiotensina Ali, tal como exemplar e preferivelmentelosartan, valsartan, candesartan, telmisartan, embusartan, irbesartan, olme-sartan, tasosartan ou saprisartan.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com-postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação comum inibidor de ACE, tal como exemplar e preferivelmente enalapril, captopril,ramipril, delapril, fosinoprol, quinopril, perindopril ou trandolapril.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com-postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação comum inibidor de renina, tal como exemplar e preferivelmente aliskiren.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com-postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação comum beta-bloqueador, tal como exemplar e preferivelmente propranolol ouatenolol.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com-postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação comum diurético, tal como exemplar e preferivelmente furosemida.

Por agentes que modificam o metabolismo das gorduras enten-dem-se exemplar e preferivelmente compostos do grupo dos agonistas doreceptor tireóide, dos inibidores da síntese do colesterol, tais como inibidoresde HMG-CoA redutase ou inibidores da síntese do esqualeno, dos inibidoresde ACAT, inibidores de MTP, agonistas de PPAR, fibratos, inibidores da ab-sorção do colesterol, inibidores da reabsorção do ácido galênico, inibidoresda Iipase1 adsorvedores polímeros do ácido galênico, antagonistas da Iipo-proteín(a), bem como dos antagonistas do receptor canabinóide de tipo 1.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com-postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação comum agonista do receptor tireóide, tal como exemplar e preferivelmente D-tiroxina, 3,5,3'-triiodotironina (T3), CGS 23425 ou axitirome (CGS 26214).

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com-postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação comum inibidor da síntese do esqualeno, tal como exemplar e preferivelmenteBMS-188494 ou TAK 475.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com-postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação comum inibidor de ACAT, tal como exemplar e preferivelmente avasimibe, eflu-cimibe ou CS-505.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com-postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação comum inibidor da absorção do colesterol, tal como exemplar e preferivelmenteezetimibe, tiqueside ou pamaqueside.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação comum inibidor do ácido galênico, tal como exemplar e preferivelmente barixibat,AZD 7508, SC 435, SC 635, S-8921, 264W94 ou HM 1453.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com-postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação comum inibidor de MTP, tal como exemplar e preferivelmente implitapide, BMS-201038 ou R-103757.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com-postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação comum agonista de PPARalfa, tal como, por exemplo, fibrato, fenofibrato, clofi- brato, bezafibrato, ciprofibrato ou gemfibrozil, ou tal como exemplar e prefe-rivelmente GW 9578, GW 7647, LY-518674 ou NS-220.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com-postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação comum agonista de PPARdelta, tal como exemplar e preferivelmente GW501516.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com-postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação comum agonista de PPARalfa/gama misturado, tal como exemplar e preferivel-mente GI-262570 (farglitazar), GW 2331, GW 409544, AVE 8042, AVE 8134,AVE 0847, MK-0767 (KRP-297) ou AZ-242.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com-postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação comum agonista de PPARalfa/gama/delta misturado, tal como exemplar e prefe-rivelmente MCC-555.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com-postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação comum inibidor de Iipase do grupo dos inibidores de Iipase endoteliais, dos inibi-dores pancreáticos de lipase, dos inibidores gástricos de lipase, dos inibido-res de lipase sensíveis aos hormônios ou dos inibidores hepáticos de lipase.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com-postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação comum inibidor de lipase pancreática, preferivelmente da classe das lipstatinas,tal como, por exemplo, orlistat.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com-postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação comum adsorvedor polímero do ácido galênico, tal como exemplar e preferivel-mente colestiramina, colestipol, colesolvam, colestagel ou colestimide.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com-postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação comum antagonista de lipoproteín(a), tal como exemplar e preferivelmente Gem-cabene calcium CI-1027) ou ácido nicotínico.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com-postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação comum antagonista do receptor canabinóide de tipo 1, tal como exemplar e pre-ferivelmente rimonabant.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com-postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação comum receptor de niacina, tal como exemplar e preferivelmente niaspan, acipi-mox ou niceritrol.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com-postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação comum antioxidante, tal como exemplar e preferivelmente probucol, AGI 1067 ouBo 653.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com-postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação comum indutor do receptor LDL, tal como, por exemplo, lifibrol.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com-postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação comum inibidor da HMG-CoA redutase da classe das estatinas, tais como exem-plar e preferivelmente lovastatina, sinvastatina, pravastatina, fluvastatina,atorvastatina, rosuvastatina, cerivastatina ou pitavastatina.

Um outro objeto da presente invenção, são combinações doscompostos de acordo com a invenção, com substâncias, que provocam uma diminuição da expressão genética da HMG-CoA redutase. Tais substânciaspodem ser, por exemplo, inibidores da transcrição da HMG-CoA redutase ouda translação da HMG-CoA redutase. Uma inibição da expressão genéticada HMG-CoA redutase pode ser provocada, por exemplo, através da inibiçãoda protease S1P (site-1) ou através da diminuição do nível de SREBP (sterol receptor binding protein).

Um outro objeto da presente invenção são combinações doscompostos de acordo com a invenção, com substâncias, que têm ação antiin-flamatória e/ou estabilizadora da placa arteriosclerótica. Tais substâncias po-dem representar, por exemplo, substâncias ativas da classe dos NSAIDs, dosantagonistas de Lp-PLA2 ou dos antagonistas do receptor quemoquina, talcomo, por exemplo, antagonistas do receptor IL-8 ou antagonistas de MCP-1.

Em um forma de concretização preferida da invenção, os com-postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação comum antagonista de Lp-PLA2, tal como exemplar e preferivelmente darapladibo goxalapladib.

As combinações de substâncias ativas de acordo com a inven-ção, possuem propriedades farmacológicas valiosas e podem ser usadaspara a prevenção e tratamento de doenças.

As combinações de substâncias ativas de acordo com a inven-ção, são especialmente aplicáveis para o tratamento e para a prevençãoprimária ou secundárias de doenças cardíacas coronarianas, por exemplo,do infarto do miocárdio, angina do peito, insuficiência cardíaca, fraqueza domúsculo cardíaco, hipertonia pulmonar, bem como lesões do coração indu-zidas por isquemia (síndrome coronariana aguda). Além disso, elas podemser usadas para o tratamento e prevenção de arteriosclerose, doenças vas-culares periféricas, restenose, acidentes vasculares cerebrais, bem como da doença de Alzheimer. Além disso, as combinações de substâncias ativasmencionadas também podem ser usadas para o tratamento e prevenção dehipolipoproteinemias, dislipidemias, hipertrigliceridemias, hiperlipidemias,hipercolesterolemias, polissarcia (adiposidade), obesidade, pancreatite, dia-betes dependente de insulina e não dependente de insulina, conseqüênciastardias do diabete, tais como, por exemplo, retinopatia, nefropatia e neuropa-tia, de hiperlipidemias combinadas, bem como da síndrome metabólica. A-lém d isso, as combinações de substâncias ativas de acordo com a inven-ção, são adequadas para o tratamento da hipertensão bem como de doen-ças inflamatórias.

Outro objeto da presente invenção são medicamentos, que con-têm pelo menos um composto de acordo com a invenção, normalmente juntocom um ou mais coadjuvantes inertes, não tóxicos, farmaceuticamente ade-quados, bem com seu uso para as finalidades mencionadas acima.

Os compostos de acordo com a invenção, podem agir sistêmicae/ou localmente. Para esse fim, eles podem ser aplicados de maneira ade-quada, tal como, por exemplo, por via oral, parenteral, pulmonar, nasal, sub-lingual, lingual, bucal, retal, dérmica, transdérmica, conjuntival, oftálmica oucomo implante ou stent.

Para esses métodos de aplicação, os compostos de acordo coma invenção, podem ser administrados em formas de aplicação adequadas.

Para a aplicação oral, são adequadas formas de aplicação viá-veis de acordo com o estado da técnica, que distribuem os compostos deacordo com a invenção, de modo rápido e/ou modificado, que contêm oscompostos de acordo com a invenção, em forma cristalina e/ou amortizadae/ou dissolvida, tais como, por exemplo, comprimidos (comprimidos não re-vestidos ou revestidos, por exemplo, com revestimentos resistentes ao sucogástrico ou de dissolução retardada ou insolúveis, que controlam a liberaçãodo composto de acordo com a invenção), comprimidos ou filmes/oblatas derápida desintegração na cavidade bucal, filmes/liofilizados, cápsulas (porexemplo, cápsulas de gelatina dura ou macia), drágeas, granulados, pelotas,pós, emulsões, suspensões, aerossóis ou soluções.

A aplicação parenteral pode ocorrer com o impedimento de umestágio de absorção (por exemplo, intravenosa, intra-arterial, intracardíacaintraespinhal ou intralombar) ou com a inclusão de uma absorção (por e-xemplo, intramuscular, subcutânea, intracutânea, percutânea ou intraperito-nial). Formas de aplicação adequadas para a aplicação parenteral são, entreoutras, preparações de injeção e infusão na forma de soluções, suspensões,emulsões, Iiofilizados ou pós estéreis.

Para os outros métodos de aplicação, por exemplo, são adequa-das formas farmacêuticas de inalação (entre outras, inaladores de pó ou ne-bulizadores), gotas, soluções ou sprays nasais, comprimidos a serem apli-cados por via lingual, sublingual ou bucal, filmes/oblatas ou cápsulas, supo-sitórios, preparações auriculares ou oftálmicas, cápsulas vaginais, suspen-sões aquosas (loções, misturas agitáveis), suspensões lipofílicas, pomadas,cremes, sistemas terapêuticos transdérmicos (por exemplo, emplastros),leite, pastas, espumas, pós de espalhamento, implantes ou stents.

A aplicação oral ou parenteral é preferida, especialmente a apli-cação oral.

Os compostos de acordo com a invenção, podem ser transfor-mados para as formas de aplicação citadas. Isso pode ocorrer de maneiraem si conhecida através da mistura com coadjuvantes inertes, não tóxicos,farmaceuticamente adequados. Nesses coadjuvantes incluem-se, entre ou-tros, excipientes (por exemplo, celulose microcristalina, lactose, manitol),solventes (por exemplo, polietilenoglicóis líquidos), emulsificantes e agentesde dispersão ou umectantes (por exemplo, dodecilsulfato de sódio, oleato depolioxissorbitano), adesivos (por exemplo, polivinilpirrolidona), polímeros sin-téticos e naturais (por exemplo, albumina), estabilizadores (por exemplo,antioxidantes, tal como, por exemplo, ácido ascórbico), corantes (por exem-pio, pigmentos inorgânicos, tais como, por exemplo, óxidos de ferro) e corre-tivos de sabor e/ou odor.

Na aplicação parenteral, comprova-se geralmente como vantajo-so, administrar quantidades de aproximadamente 0,001 até 1 mg/kg, preferi-velmente cerca de 0,01 até 0,5 mg/kg de peso corporal para obter resultadoseficazes. Na aplicação oral, a dosagem perfaz aproximadamente 0,01 até100 mg/kg, preferivelmente aproximadamente 0,01 até 20 mg/kg e de modomuito particularmente preferido, 0,1 até 10 mg/kg de peso corporal.

Apesar disso, pode ser eventualmente necessário, desviar dasquantidades mencionadas e em geral, em função do peso corporal, métodode aplicação, comportamento individual em relação à substância ativa, tipode preparação e momento ou intervalo, no qual a aplicação é efetuada. Des-sa maneira, em alguns casos pode ser suficiente, usar quantidades menoresdo que a quantidade mínima mencionada acima, enquanto em outros casoso limite superior mencionado precisa ser ultrapassado. No caso da aplicaçãode maiores quantidades, pode ser recomendável, dividi-las em várias dosesúnicas durante o dia.

Os seguintes exemplos de concretização esclarecem a inven-ção. A invenção não está limitada a esses exemplos.

Os dados de porcentagem nos seguintes testes e exemplos,desde que não indicado de outro modo, são% em peso; partes são partesem peso. Proporções de solventes, proporções de diluentes e dados de con-centração de soluções líquidas/líquidas referem-se em cada caso ao volume.A. Exemplos

Abreviações:

abs. absoluto

Ac acetila

acac acetonato de acetila

analyt. analítico

BSA albumina de soro bovino

CE éster de colesterol

CETP proteína de transferência de éster de colesterol

DCI ionização química direta (na MS)

d dia(s)

DAST trifluoreto de dietilamino-enxofre

de excesso de diastereômero

DIBAL-H hidreto de diisobutilalumínio

DMAP 4-A/,/V-dimetilaminopiridina

DMF dimetilformamida

DMP reagente de Dess-Martin-periodinan

DMSO dimetilsulfóxido

d.Th. da teoria( no rendimento)

EDTA ácido etilenodiamin-A/,/\/,/\/',/\/-tetraacético

ee excesso de enantiômero

El ionização por choque de elétrons (na MS)

eq. equivalente(s)

ESI ionização de eletrospray (na MS)

Et etila

EtOAc acetato de etila

GC/MS espectrometria de massa acoplada à cromatografia gasosa

h hora(s)

HDL high density Iipoprotein

HPLC cromatografia líquida de alta pressão, alta performance

Kat catalisador

LC/MS espectrometria de massa acoplada à cromatografia líquidaLDL Iow density Iipoprotein

Me metila

min minuto(s)

MS espectrometria de massa

MTBE éter metil-terc-butílico

NMR espectrometria de ressonância nuclear

PBS phosphate buffered saline

PdCI2Idppf) cloreto de bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(ll)Ph fenila

Pr propila

pràp. preparatóriarac racêmico

RT temperatura ambiente

Rt tempo de retenção (na HPLC)

SPA scintillation proximity assayTBAF fluoreto de tetra-n-butilamônioTBS terc-butildimetilsililaTf triflato (trifluormetilsulfonila)

THF tetrahidrof uranoTol tolila

Tris tris(hidroximetil)aminometano

UV espectrometria ultravioleta

v/v proporção de volume para volume (de uma solução)

w/v proporção de peso para volume (de uma solução)

Métodos LC/MS, GC/MS e HPLC:

Método 1 (HPLC preparatória):

Tipo de aparelho: Abid Gilson 305; coluna: YMC GEL ODS-AQS5/15 μηι, 250 mm χ 30 mm; fase móvel: gradiente de acetonitrila/água 50:5080:20 (15 minutos) 95:5 (27 minutos); vazão: 40 ml/min; detecção UV:210 nm.

Método 2 (HPLC preparatória, auiral):

Coluna: Chiralpak AD-H1 250 mm χ 20 mm; fase móvel: isohexa-no/isopropanol 97:3 (20 minutos); vazão: 15 ml/min; temperatura: 24°C; de-tecção UV: 254 nm.

Método 3 (HPLC preparatória):

Coluna: Kromasil 100 C18 5 pm, 250 mm χ 20 mm; fase móvel:acetonitrila/água 60:40 (9 minutos); vazão: 25 ml/min; temperatura: 40°C;detecção UV: 280 nm.

Método 4 (HPLC analítica, guiral):

Tipo de aparelho: HP 1100; coluna: Chiralpak IA, 250 mm χ 4,6mm; fase móvel: isopropanol/isohexano 3:97; vazão: 1,5 ml/min; temperatu-ra: 25°C; detecção UV: 254 nm.

Método 5 (HPLC analítica, guiral):

Tipo de aparelho: HP 1100; coluna: Chiralpak IA, 250 mm χ 4,6mm; fase móvel: isopropanol/isohexano 3:97; vazão: 1 ml/min; temperatura:25°C; detecção UV: 260 nm.

Método 6 (HPLC analítica, guiral):

Tipo de aparelho: HP 1100; coluna: Chiralpak IA, 250 mm χ 4,6mm; fase móvel: isopropanol/isohexano 3:97; vazão: 2 ml/min; temperatura:25°C; detecção UV: 254 nm.

Método 7 (LC/MS):

Tipo de aparelho MS: Micromass ZQ; tipo de aparelho HPLC:Waters Alliance 2795; coluna: Phenomenex Synergi 2 μ Hydro-RP Mercury20 mm χ 4 mm; eluente A: 1 litro de água + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%,eluente B: 1 litro de acetonitrila + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%; gradiente:0,0 min 90% A 2,5 min 30% A 3,0 min 5% A 4,5 min 5% A; vazão:0,0 min 1 ml/min 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; forno: 50°C; detecçãoUV: 210 nm.

Método 8 (LC/MS):

Instrumento: Micromass Quattro LCZ com HPLC Agilent Serie1100; coluna: Phenomenex Synergi 2 μ Hydro-RP Mercury 20 mm χ 4 mm;eluente A: 1 litro de água + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 litrode acetonitrila + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 min 90% A ->2,5 min 30% A 3,0 min 5% A 4,5 min 5% A; vazão: 0,0 min 1 ml/min ->2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; forno: 50°C; detecção UV: 208-400 nm.

Método 9 (LC/MS):

Tipo de equipamento MS: Micromass ZQ; tipo de equipamentoHPLC: HP 1100 Series; UV DAD; coluna: Phenomenex Synergi 2 μ Hydro-RP Mercury 20 mm χ 4 mm; eluente A: 1 litro de água + 0,5 ml de ácido fór-mico a 50%, eluente B: 1 litro de acetonitrila + 0,5 ml de ácido fórmico a50%; gradiente: 0,0 min 90% A 2,5 min 30% A 3,0 min 5% A 4,5 min5% A; vazão: 0,0 min 1 ml/min -> 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; forno:50°C; detecção UV: 210 nm.

Método 10 (GC/MS):

Instrumento: Micromass GCT, GC 6890; coluna: Restek RTX-35MS, 30 m χ 250 μιη χ 0,25 pm; vazão constante com hélio: 0,88 ml/min;forno: 60°C; entrada: 250°C; gradiente: 60°C (manter por 0,30 minutos),50°C/min 120°C, 16°C/min 250°C, 30°C/min 300°C (manter por 1,7minutos).

Método 11 (HPLC analítica):

Instrumento: HP 1100 com detecção DAD; coluna: Kromasil 100RP-18, 60 mm χ 2,1 mm, 3,5 pm; eluente A: 5 ml de HCIO4 (a 70%)/litro deágua, eluente B: acetonitrila; gradiente: 0 min 2% B -> 0,5 min 2% B 4,5min 90% B 6,5 min 90% B 6,7 min 2% B -> 7,5 min 2% B; vazão: 0,75ml/min; temperatura: 30°C; detecção UV: 210 nm.

Método 12 (HPLC preparatória):

Coluna: Kromasil C18, 250 mm χ 20, 25, 30 ou 40 mm; eluenteA: água + 1% de ácido fórmico, eluente B: acetonitrila; gradiente: 90-95% A-> 95% B; vazão: 10-50 ml/min; temperatura ambiente; detecção UV: 210-254 nm.

Compostos de partida e intermediários:

Exemplo 1A

4-metóxi-7.7-dimetil-6.7-diidro-5/-/-furor3.2-qlcromen-5-ona

<formula>formula see original document page 39</formula>

Sob argônio, 25 g de visnagin (108,6 mmols) são suspensos em500 ml de éter dietílico absoluto e 50 ml de tetrahidrofurano absoluto, adicio-nados a 2,23 g (8,7 mmols) de acetilacetonato de níquel(ll) e resfriados a -20°C. Nesta temperatura, adicionam-se lentamente 81,44 ml (162,9 mmols)de trimetilalumínio (solução 2 M em hexano), depois aquece-se lentamente ae continua-se a agitar. Após uma hora, a preparação é adicionada a 500ml de solução saturada de nitrato de potássio/sódio (forte desprendimentode gás) e depois, diluída com 500 ml de éster etílico de ácido acético. A faseorgânica é separada e a fase aquosa é novamente extraída com éster etílicode ácido acético. As fases orgânicas combinadas são lavadas duas vezescom solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio,filtradas e evaporadas à secura. O resíduo é cromatografado por sílica-gel(fase móvel: ciclohexano/éster etílico de ácido acético 5:1). Obtêm-se 23,28g (86% da teoria) do composto do título.

RMN-1H (300 MHz, CDCI3); δ = 7,42 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,72(s, 1H), 4,15 (s, 3H), 2,71 (s, 2H), 1,44 (s, 6H).

MS (ESlpos): m/z = 247 (M+H)+, 269 (M+Na)+.HPLC (método 11): Rt = 4,30 minutos.

Exemplo 2A

7-hidróxi-5-metóxi-2,2-dimetil-4-oxocroman-6-carbaldeído

500 mg (2,03 mmols) de 4-metóxi-7,7-dimetil-6,7-diidro-5H-furo[3,2-g]cromen-5-ona (exemplo 1A) e 666 mg (2,54 mmols) de trifenilfos-fina são previamente introduzidas e adicionadas com 50 ml de diclorometa-no. Resfria-se a -78°C e depois introduz-se ozônio por cerca de 5 minutos.Após tingir a solução de azul o ozônio excessivo é removido com oxigênio.

Continua-se a agitar por duas horas, sendo que a solução é lentamente a-quecida à temperatura ambiente. A preparação é concentrada e o resíduoremanescente é purificado por uma coluna de sílica-gel (fase móvel: ciclohe-xano/éster etílico de ácido acético 5:1). Obtêm-se 370 mg (72% da teoria) docomposto do título.RMN-1H (300 MHz, CDCI3); δ = 12,31 (s, 1Η), 10,15 (s, 1 Η), 6,20(s, 1 Η), 4,00 (s, 3Η), 2,69 (s, 2Η), 1,46 (s, 6Η).

MS (ESlpos): m/z = 251 (Μ+Η)+.

Exemplo 3Α

6-formil-5-metóxi-2,2-dimetil-4-oxo-3.4-diidro-2H-cromen-7-il-trifluormeta-nossulfonato

<formula>formula see original document page 41</formula>

Sob argônio, 9,1 g (36,36 mmols) de 7-hidróxi-5-metóxi-2,2-dimetil-4-oxocroman-6-carbaldeído (exemplo 2A) e 10,14 ml (72,73 mmols)de trietilamina são dissolvidos em 180 ml de diclorometano. Resfria-se a0°C, adicionam-se 15,59 g (43,64 mmols) de N,N-bis(trifluormetanossulfonil)-anilina e uma pitada de DMAP, remove-se o resfriamento e continua-se aagitar a preparação à temperatura ambiente por 4 horas. Em seguida, dilui-se com diclorometano e lava-se duas vezes cada com água e solução satu-rada de cloreto de sódio. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magné-sio, filtrada e concentrada à secura. O resíduo é cromatografado por sílica-gel (fase móvel: gradiente ciclohexano -> ciclohexano/éster etílico de ácidoacético 10:1 5:1 3:1). Obtêm-se 13,65 g (8% da teoria) do composto dotítulo.

RMN-1H (300 MHz, CDCI3); δ = 10,27 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,01(s, 3H), 2,77 (s, 2H), 1,51 (s, 6H).

MS (ESlpos): m/z = 383 (M+H)+.Exemplo 4A e exemplo 5A

7-ciclopent-2-en-1-il-5-metóxi-2,2-dimetil-4-oxocroman-6-carbaldeído (exem-plo 4A) e 7-ciclopent-3-en-1-il-5-metóxi-2.2-dimetil-4-oxocroman-6-carbaldeí-do (exemplo 4A)

<formula>formula see original document page 41</formula>

Sob argônio, 5 g (13,08 mmols) de 6-formil-5-metóxi-2,2-dimetil-4-oxo-3,4-diidro-2H-cromen-7-il-trifluormetanossulfonato, 46 ml (523,14mmols) de ciclopenteno e 2,73 ml (15,7 mmols) de Λ/,/V-diisopropiletilaminasão dissolvidos em 125 ml de acetonitrila. São acrescentados 29,4 mg (0,13mmol) de acetato de paládio(ll) e 79,6 mg (0,26 mmol) de tri-o-tolilfosfina,gás de argônio é conduzido através da solução e em seguida, a preparaçãoé aquecida ao refluxo (42-45°C). Após agitar durante a noite, acrescentam-se novamente as mesmas quantidades de acetato de paládio(ll) e tri-o-tolilfosfina e continua-se a agitar a mistura ao refluxo. Após um total de 54horas, a preparação é resfriada, filtrada através de uma camada de sílica-gele bem lavada com éster etílico de ácido acético. A solução é diluída coméster etílico de ácido acético, em seguida, lavada duas vezes com soluçãosaturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e con-centrada. O resíduo obtido é cromatografado por cromatografia (fase móvel:ciclohexano/éster etílico de ácido acético 10:1). Obtêm-se 3,35 g (85% dateoria) de uma mistura do produto 7-ciclopent-2-en-1-il-5-metóxi-2,2-dimetil-4-oxocroman-6-carbaldeído e 7-ciclopent-3-en-1-il-5-metóxi-2,2-dimetil-4-oxocroman-6-carbaldeído na proporção de 7:3.

RMN-1H (300 MHz, CDCI3); δ = 10,46 (s, 1H), 6,72/6,66 (s, 1H),6,05-5,98 (m, 1H), 5,79-5,63 (m, 1H), 4,88-4,78 e 4,57-4,47 (m, 1HJ,3,96/3,95 (s, 3H), 2,92-2,80 e 1,62-1,49 (m, 1H), 2,71 (s, 2H), 2,66-2,53 (m,1H), 2,47-2,30 (m, 2H), 1,48 (s, 6H).

MS (DCI): m/z = 301 (M+H)+, 318 (M+NH4)+.

Exemplo 6A

7-ciclopentil-5-metóxi-212-dimetil-4-oxocroman-6-carbaldeído

<formula>formula see original document page 42</formula>

Sob argônio, 3,3 g (11 mmol) da mistura de 7-ciclopent-2-en-1-il-5-metóxi-2,2-dimetil-4-oxocroman-6-carbaldeído e 7-ciclopent-3-en-1-il-5-metóxi-2,2-dimetil-4-oxocroman-6-carbaldeído (exemplo 4A/5A) são dissolvi-dos em 200 ml de éster etílico de ácido acético, adicionados a 500 mg depaládio sobre carvão (10%) e alimentados com gás de hidrogênio à tempera-tura ambiente sob pressão normal. Após uma hora, filtra-se através de umacamada de sílica-gel, lava-se bem com éster etílico de ácido acético e con-centra-se o filtrado. Obtêm-se 3,3 g (99% da teoria) do composto do título.

RMN-1H (400 MHz1 CDCI3); δ = 10,42 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,04(hepteto, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,71 (s, 2H), 2,12-2,03 (m, 2H), 1,83-1,68 (m,4H), 1,57-1,43 (m, 8H).

MS (DCI): m/z = 303(M+H)+, 320 (M+NH4)+.

Exemplo 7A

7-ciclopentil-6-(hidróxir4-(trifluormetil)feninmetil)-5-metóxi-2,2-dimetil-2.3-diidro-4/-/-cromen-4-ona

<formula>formula see original document page 43</formula>

dimetil-4-oxocroman-6-carbaldeído (exemplo 6A) são suspensos em 150 mlde tetrahidrofurano e resfriados a -78°C. Lentamente, são acrescentados29,4 ml (14,68 mmols) de uma solução 0,5 M de bromo[4-(trifluorme-til)fenil]magnésio recentemente preparada em tetrahidrofurano. Em seguida,a preparação é aquecida a -20°C e agitada nesta temperatura por 30 minu-tos. A -20°C acrescentam-se novamente 12,3 ml (6,15 mmols) da solução deGrignard acima e agita-se a mistura por mais 45 minutos. Em seguida, estaé hidrolisada com solução de bicarbonato de sódio a 5% e depois, extraídavárias vezes com éster etílico de ácido acético. As fases orgânicas combina-das são lavadas duas vezes com solução saturada de cloreto de sódio, se-cadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto bruto écromatografado por sílica-gel (fase móvel: ciclohexano/éster etílico de ácido20:1 2:1). Obtêm-se 2,35 g (43% da teoria) do composto do título.

(s, 1H), 6,16 (d, 1H), 3,72 (d, 1H), 3,27-3,16 (m, 4H), 2,72-2,61 (m, 2H), 2,06-1,95 (m, 1H), 1,91-1,55 (m, 7H), 1,48 (s, 3H), 1,47 (s, 3H).

MS (DCI): m/z = 449 (M+H)+, 466 (M+NH4)+.

Exemplo 8A

7-ciclopentil-5-metóxi-2.2-dimetil-6-r4-(trifluormetil)benzoin-2.3-diidro-4H-

Sob argônio, 3,7 g (12,24 mmols) de 7-ciclopentil-5-metóxi-2,2-

RMN-1H (400 MHz, CDCI3); δ = 7,59 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 6,74cromen-4-ona

<formula>formula see original document page 44</formula>

100 mg (0,22 mmol) de 7-ciclopentil-6-{hidróxi[4-(trifluorme-ΐϊΙ)ίΘηί^θίίΙ}-5^θΙόχί-2,2-όίηΘΐίΙ-2,3-όϋ0Γθ-4/-/-0Γοηθη-4-οη3 (exemplo 7A)são dissolvidos em 5 ml de diclorometano, adicionados a 194 mg (2,23mmols) de óxido de manganês(IV) e a mistura é agitada à temperatura am-biente durante a noite. Esta é filtrada através de uma camada de sílica-gel,bem lavada com éster etílico de ácido acético e o filtrado é concentrado àsecura. O produto bruto é cromatografado por sílica-gel (fase móvel: ciclohe-xano/éster etílico de ácido acético 10:1). Obtêm-se 82,5 mg (83% da teoria)do composto do título.

RMN-1H (400 MHz, CDCI3); δ = 7,93 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 6,78(s, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,78-2,68 (m, 3H), 1,92-1,81 (m, 2H), 1,79-1,70 (m, 2H),1,62-1,50 (m, 4H), 1,49 (s, 6H).

MS (DCI): m/z = 447 (M+H)+.

Exemplo 9A

7-ciclopentil-5-hidróxi-2,2-dimetil-6-[4-(trifluormetil)benzoil1-2.3-diidro-4/-/-cromen-4-ona

<formula>formula see original document page 44</formula>

Sob argônio, 3,10 g (6,94 mmols) de 7-ciclopentil-5-metóxi-2,2-dimetil-6-[4-(trifluormetil)benzoil]-2,3-diidro-4/-/-cromen-4-ona (exemplo 8A)são dissolvidos em 30 ml de diclorometano absoluto. Resfria-se a -78°C, a-dicionam-se 6,25 ml (6,25 mmols) de tribrometo de boro (1 M em diclorome-tano) e agita-se a solução amarelada a -78°C. Após 1,5 horas, acrescentam-se novamente 6,25 ml (6,25 mmols) de tribrometo de boro (1 M em dicloro-metano) e continua-se a agitar a mistura a -78°C. Após 30 minutos acres-centam-se novamente 1,39 ml (1,39 mmol) de tribrometo de boro (1 M emdiclorometano). Após 30 minutos acrescentam-se 100 ml de água e agita-sepor 30 minutos, sendo que a preparação alcança a temperatura ambiente.Em seguida, extrai-se várias vezes com éster etílico de ácido acético. Asfases orgânicas combinadas são lavadas uma vez com solução saturada debicarbonato de sódio e uma vez com solução saturada de cloreto de sódio,secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto bruto épurificado através de uma coluna de sílica-gel (fase móvel: ciclohexano/ésteretílico de ácido acético 25:1). Obtêm-se 1,85 g (62% da teoria) do compostodo título.

RMN-1H (400 MHz, CDCI3); δ = 11,79 (s, 1H), 7,99 (d, 2H), 7,72(d, 2H), 6,49 (s, 1H), 2,82 (hepteto, 1H), 2,76 (s, 2H), 1,94-1,82 (m, 2H),1,81 -1,70 (m, 2H), 1,62-1,47 (m, 10H).

MS (DCI): m/z = 433 (M+H)+, 450 (M+NH4)+.

Exemplo 10A

7-ciclopentil-2,2-dimetil-4-oxo-6-f4-(trifluormetinbenzoil1-3.4-diidro-2/-/-cromen-5-il-trifluormetanossulfonato

<formula>formula see original document page 45</formula>

Sob argônio, 390 mg (0,90 mmol) de 7-ciclopentil-5-hidróxi-2,2-dimetil-6-[4-(trifluormetil)benzoil]-2,3-diidro-4/-/-cromen-4-ona (exemplo 9A)são dissolvidos em 3 ml de dimetilformamida absoluta. Resfria-se a O0C, adi-cionam-se 137 mg (0,99 mmol) de carbonato de potássio, agita-se por 15minutos e em seguida, resfria-se a -20°C. Depois goteja-se lentamente umasolução de 338 mg (0,95 mmol) de A/,/V-bis(trifluormetanossulfonil)anilina em1,5 ml de dimetilformamida absoluta. A preparação é agitada por uma hora a-20°C, em seguida, é lentamente aquecida à temperatura ambiente e ulteri-ormente agitada. Após 3 horas, acrescentam-se novamente 20 mg (0,06mmol) de A/,A/-bis(trifluormetanossulfonil)anilina e continua-se a agitar a mis-tura à temperatura ambiente. Após 2 horas, a preparação é adicionada comsolução de cloreto de amônio, diluída com água e éster etílico de ácido acé-tico, a fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída duas vezes comsolução saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de magnésio,filtrada e concentrada. O resíduo é cromatografado por sílica-gel (fase mó-vel: ciclohexano ciclohexano/éster etílico de ácido acético 10:1). Obtêm-se 482 mg (95% da teoria) do composto do título.

RMN-1H (300 MHz, CDCI3); δ = 7,89 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,09(s, 1H), 2,89 (hepteto, 1H), 2,80 (s, 2H), 2,10-1,45 (m, 14H).

MS (ESlpos): m/z = 565 (M+H)+, 582 (M+NH4)+.Exemplo 11A

7-ciclopentil-5-(4-fluorfenil)-2.2-dimetil^4/-/-cromen-4-ona

<formula>formula see original document page 46</formula>

Em um balão seco por meio de calor, introduzem-se previamen-te 250 mg (0,44 mmol) de 7-ciclopentil-2,2-dimetil-4-oxo-6-[4-(trifluorme-til)benzoil]-3,4-diidro-2/-/-cromen-5-il-trifluormetanossulfonato (exemplo 10A),81 mg (0,58 mmol) de ácido 4-fluorfenilborônico, 160 mg (0,75 mmol) de fos-fato de potássio e 56 mg (0,05 mmol) de tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) eenxagua-se o equipamento evacuando-o várias vezes e ventilando-o comargônio. Em seguida, são acrescentados 4 ml de dioxano, o equipamento éfechado e a mistura de reação aquecida ao refluxo durante a noite. A prepa-ração é enxaguada, filtrada através de uma camada de sílica-gel, bem lava-da com éster etílico de ácido acético e o filtrado é concentrado. O produtobruto é purificado por sílica-gel (fase móvel: ciclohexano ciclohexano és-ter etílico de ácido acético 10:1 5:1). Obtêm-se 194 mg (86% da teoria) docomposto do título.

RMN-1H (300 MHz, CDCI3); δ = 7,60-7,49 (m, 4H), 7,15-6,45 (m,5H), 2,81 -2,60 (m, 3H), 2,18-1,96 (br, s, 1H), 1,84-1,45 (m, 13H).

MS (DCI): m/z = 511 (M+H)+, 528 (M+NH4)+.

Exemplo 12A

r(4S)-7-ciclopentil-5-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-2.2-dimetil-3.4-diidro-2H-cromen-6-in[4-(trifluormetil)feninmetanona

<formula>formula see original document page 46</formula>

Sob argônio, 111 mg (0,71 mmol) de (1fl,2S)-1-aminoindan-2-olsão previamente introduzidos em 100 ml de tetrahidrofurano absoluto, sobagitação, são adicionados a 3,36 ml (18,89 mmols) de complexo de borana-N,N-dietilanilina e a mistura é agitada por 30 minutos. Em seguida, resfria-sea 0°C e acrescentam-se 2,41 g (4,72 mmols) de 7-ciclopentil-5-(4-fluorfenil)-2,2-dimetil-6-[4-(trifluormetil)benzoil]-2,3-diidro-4H-cromen-4-ona (exemplo11 A), dissolvidos em 150 ml de tetrahidrofurano absoluto. A preparação élentamente aquecida à temperatura ambiente em banho de gelo em descon-gelamento. Após agitar durante a noite, a preparação é adicionada ao meta-nol, concentrada à secura e o resíduo é retomado em éster etílico de ácidoacético. Lava-se duas vezes com ácido clorídrico 1 N, duas vezes com solu-ção saturada de bicarbonato de sódio e duas vezes com solução saturadade cloreto de sódio. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtradae concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (fase móvel: ciclohexano/éster etílico de ácido acético 10:1). Obtêm-se1,72 g (71% da teoria) do composto do título com um valor ee de 92%. Sub-seqüente separação cromatográfica dos enantiômeros em fase quiral [colu-na: Chiralpak AD-H, 250 χ 20 mm; eluente: iso-propanol/iso-hexano 3:97;vazão: 15 ml/min; 24°C; detecção: 254 nm] fornece 1,3 g do composto enan-tiômero puro desejado.

Rt = 14,62 min [coluna: Chiralpak ID, 250 χ 4,6 mm; eluente: iso-propanol/iso-hexano 3:97; vazão: 1,0 ml/min; detecção: 254 nm].

RMN-1H (CDCI3); δ = 7,61 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,20-6,74 (m,5H), 4,70 (br. s, 1H), 2,72 (hepteto, 1H), 2,02 (d, 2H), 2,00-1,41 (m, 14H).

MS (ESlpos): m/z = 513 (M+H)+.

Exemplo 13A

[(4S)-4-([terc-butil(dimetil)silinoxil-7-ciclopentil-5-(4-fluorofenil)-2.2-dimetil-3,4-diidro-2H-cromen-6-il][4-(trifluorometil)fenil]metanona

<formula>formula see original document page 47</formula>

Sob argônio, 200 mg (0,39 mmol) de [(4S)-7-ciclopentil-5-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-2,2-dimetil-3,4-diidro-2H-cromen-6-il][4-(trifluormetil)fe-nil]metanona (exemplo 12A) e 180 μΙ (1,56 mmol) de 2,6-dimetilpiridina sãodissolvidos em 1,25 ml de tolueno e resfriados a -20°C. Uma solução de 0,18ml (0,78 mmol) de éster (terc-butildimetilsilílico) de ácido trifluormetanossul-fônico em 1,25 ml de tolueno é acrescentada por gotejamento, agitada a -20°C por 15 minutos, em seguida, aquecida a O0C e agitada por 1 hora. No-vamente são acrescentados 18 μΙ (0,078 mmol) de éster (terc-butildimetilsi-lílico) de ácido trifluormetanossulfônico e agitados por mais 1,5 horas. A pre-paração é adicionada com 5 ml de ácido clorídrico 0,1 N e extraída váriasvezes com éster etílico de ácido acético. As fases orgânicas são lavadascom uma mistura 1:1 de solução saturada de bicarbonato de sódio e soluçãosaturada de cloreto de sódio, bem como com solução saturada de cloreto desódio, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas em concentradas. O resíduoé purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (fase móvel: ciclohe-xano/éster etílico de ácido acético 15:1). Obtêm-se 227 mg (93% da teoria)do composto do título.

RMN-1H (400 MHz, CDCI3); δ = 7,75-7,30 (br, s, 4H), 7,20-6,47(m, 5H), 4,36 (br, s, 1H), 2,71 (br, s, 1H), 2,09 (dd, 1H), 2,00-1,90 (m, 1H),1,80-1,61 (m, 4H), 1,59-1,41 (m, 10H), 0,69 (s, 9H), -0,12 (s, 3H), -0,73 (s, 3H).

MS (DCI): m/z = 644 (M+NH4)+.

Exemplo 14A

[(4S)-4-([te/"c-butil(dimetil)silil1oxi)-7-ciclopentil-5-(4-fluorofenil)-2.2-dimetil-3.4-diidro-2/-/-cromen-6-il1[4-(trifluorometil)fenil1metanona

<formula>formula see original document page 48</formula>

Sob argônio, 102 mg (0,16 mmol) de [(4S)-4-{[terc-butil(dime-til)silil]oxi}-7-ciclopentil-5-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-3,4-diidro-2H-cromen-6-il][4-(trifluorometil)fenil]metanona (exemplo 13A) são previamente intro-duzidos em 2 ml de tolueno absoluto e resfriados a -78°C. Lentamente, a -crescentam-se às gotas 250 μΙ (0,25 mmol) de uma solução de hidreto dediisobutilalumínio (1 M em hexano) e agita-se a preparação a -78°C. Após 30minutos, acrescentam-se novamente 80 μΙ (0,08 mmol) de solução de hidre-to de diisobutilalumínio (1 M em hexano) às gotas e agita-se a mistura pormais 30 minutos. Adiciona-se solução de tartarato de sódio/potássio a 20% eextrai-se várias vezes com éster etílico de ácido acético. As fases orgânicascombinadas são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadassobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto bruto obtido épurificado por cromatografia preparatória de camada fina em sílica-gel (fasemóvel: ciclohexano/éster etílico de ácido acético 5:1). Obtêm-se 47 mg (46%da teoria) do composto do título, o qual é usado no próximo estágio sem ou-tra caracterização.

Exemplo 15A

Terc.-butil[((4S)-7-ciclopentil-5-(4-fluorfenil)-6-(fluorr4-(trifluormetil)fenil1metil)-2,2-dimetil-3,4-diidro-2/-/-cromen-4-il)oxi1dimetilsilano

<formula>formula see original document page 49</formula>

Sob argônio, 47 mg (0,07 mmol) de [(4S)-4-{[íe/"c-butil(dime-til)silil]oxi}-7-ciclopentil-5-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-3,4-diidro-2H-cromen-6-il][4-(trifluorometil)fenil]metanona (exemplo 14A) são dissolvidos em 500 μΙ de di-clorometano e à temperatura ambiente, são lentamente adicionados a 16,3 μΙ(0,12 mmol) de trifluoreto de dietilamino-enxofre. A preparação é agitada àtemperatura ambiente por uma hora, depois adicionada à água e extraída vá-rias vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadasuma vez com solução saturada de bicarbonato de sódio e duas vezes comsolução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio, filtradase concentradas. O produto bruto é purificado por cromatografia preparatóriade camada fina em sílica-gel (fase móvel: ciclohexano/éster etílico de ácidoacético 5:1). Obtêm-se 21 mg (45% da teoria) do composto do título.

MS (ESlpos): m/z = 499 [M-OSi(CH3)2C(CH3)3I+.

Exemplo 16A

5-hidróxi-2.2-dimetil-4-oxo-3.4-diidro-2/-/-cromen-7-il-trifluormetanossulfonato<formula>formula see original document page 50</formula>

A uma solução de 6,69 g (32,1 mmol) de 5,7-diidroxi-2,2-dimetil-2,3-diidro-4H-cromen-4-ona [preparada segundo L. Xie1 Y. Takeuchi, M. Co-sentino, A.T. McPhaiI1 K.-H. Lee, J. Med. Chem. 44, 664-671 (2001] em 80ml de dimetilformamida, são acrescentados, a 0°C, 4,88 g (35,3 mmols) decarbonato de potássio e a mistura é agitada nesta temperatura por 15 minu-tos. Depois, é resfriada a -20°C e lentamente uma solução de 11,48 g (31,1mmols) de N-fenil-bis(trifluormetanossulfonimida) em 50 ml de dimetilforma-mida é acrescentada às gotas. Após agitar nesta temperatura por 3 horas,acrescentam-se 10 ml de solução saturada de bicarbonato de sódio e 1000ml de água e extrai-se duas vezes com 500 ml cada de éster etílico de ácidoacético. Após lavar as fases orgânicas combinadas com 200 ml de água e200 ml de solução saturada de bicarbonato de sódio, bem como secar sobresulfato de sódio, o solvente é removido no vácuo. Purificação do resíduo pormeio de cromatografia de coluna em sílica-gel (fase móvel: gradiente ciclo-hexano -> ciclohexano/éster etílico de ácido acético 20:1) fornece o produtoalvo.

Rendimento: 8,50 g (78% da teoria)

LC/MS (método 9:) Rt = 2,94 min.

MS (ESlpos): m/z = 341 (M+H)+.

RMN-1H (CDCI3, 300 MHz); δ = 1,49 (s, 6H), 2,78 (s, 2H), 6,34(d, 1H), 6,39 (d, 1H).

Exemplo 17A

5-hidróxi-7-isopropil-2,2-dimetil-2.3-diidro-4H-cromen-4-ona

<formula>formula see original document page 50</formula>

A uma solução de 4,25 g (12,5 mmols) de 5-hidróxi-2,2-dimetil-4-oxo-3,4-diidro-2H-cromen-7-il-trifluormetanossulfonato (exemplo 16A) e 1,59g (37,5 mmols) de cloreto de lítio em 80 ml de dimetilformamida desgaseifi-cada são acrescentados, a 0°C, 450 mg (550 pmols) de complexo de cloretode bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(ll)-diclorometano. Depois, acrescen-tam-se lentamente por gotejamento 24,98 ml (24,98 mmols) de uma solução1 M de diisopropilzinco em tolueno. Após agitar por 10 minutos a O0C, a mis-tura é aquecida à temperatura ambiente e nesta temperatura, agitada pormais 5 horas. A solução de reação é cuidadosamente hidrolisada com água,acidificada com ácido clorídrico 1 M, diluída com 500 ml de água e extraídaduas vezes com 500 ml cada de éster etílico de ácido acético. Após lavarcom 100 ml de água e 50 ml de solução saturada de cloreto de sódio, asfases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de magnésio e con-centradas no vácuo. Cromatografia do resíduo em sílica-gel (fase móvel:ciclohexano/éster etílico de ácido acético 10:1) fornece o produto alvo namistura de 2:1 com os isômeros 5-hidróxi-2,2-dimetil-7-propil-2,3-diidro-4/-/-cromen-4-ona.

Rendimento: 2,06 g (66% da teoria)

LC/MS (método 7): Rt = 2,60 min (isômero principal), Rt = 2,65min (isômero secundário).

MS (ESlpos): isômero principal: m/z = 235 (M+H)+; isômero se-cundário: m/z = 235 (M+H)+.

RMN-1H (CDCI3, 400 MHz); isômero principal: δ = 1,21 (d, 6H),1,46 (s, 6H), 2,71 (s, 2H), 2,73-2,85 (m, 1H), 6,28 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 11,62(s, 1H); isômero secundário: δ = 0,94 (t, 3H), 1,46 (s, 6H), 1,58-1,71 (m, 2H),2,48 (t, 2H), 2,72 (s, 2H), 6,22 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 11,64 (s, 1H).

A mistura de isômeros é separada por meio de HPLC preparató-ria (método 3) e obtêm-se 1,03 g de 5-hidróxi-7-isopropil-2,2-dimetil-2,3-diidro-4/-/-cromen-4-ona isomérica pura:

Rt = 3.35 min (HP 1100; Kromasil C18 5 pm, 250 mm χ 4 mm;40°C; vazão: 1 ml/min; fase móvel: acetonitrila/água 70:30).

Exemplo 18A

5-hidróxi-7-isopropil-2,2-dimetil-4-oxocroman-6-carbaldeído

<formula>formula see original document page 51</formula>

A uma solução de 1,03 g (4,40 mmols) de 5-hidróxi-7-isopropil-2,2-dimetil-2,3-diidro-4H-cromen-4-ona (exemplo 17A) em 50 ml de dicloro-metano acrescentam-se a -50°C, por gotejamento, 13,19 ml (13,19 mmols)de uma solução 1 M de cloreto de titânio(IV) em diclorometano e agita-se amistura nesta temperatura por 5 horas. Em seguida, acrescentam-se Ienta-mente por gotejamento 437 μΙ (4,84 mmols) de éter diclorometilmetílico. Nodecorrer de 2,5 horas, deixa-se descongelar a mistura a -25°C. Em seguida,dilui-se com éster etílico de ácido acético e ácido clorídrico 1 M, extrai-se afase aquosa com éster etílico de ácido acético e secam-se as fases orgâni-cas combinadas sobre sulfato de sódio. O solvente é removido no vácuo e oresíduo é purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (fasemóvel: ciclohexano/éster etílico de ácido acético 16:1).Rendimento: 1,05 g (91% da teoria)LC/MS (método 9): Rt = 2,72 min.MS (ESlpos): m/z = 251 (M+H)+. 263 (M+H)+.

RMN-1H (CDCI3, 300 MHz); δ = 1,19 (d, 6H), 1,52 (s, 6H), 2,78(s, 2H), 4,02-4,17 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 12,70 (br, s, 1H).

Exemplo 19A

6-formil-7-isopropil-2.2-dimetil-4-oxo-3.4-diidro-2/-/-cromen-5-il trifluormeta-nossulfonato

<formula>formula see original document page 52</formula>

A uma solução de 2,33 g (8,88 mmols) 5-hidróxi-7-isopropil-2,2-dimetil-4-oxocroman-6-carbaldeído (exemplo 18A) em 20 ml de dimetiifor-mamida são acrescentados, a 0°C, 1,35 g (9,77 mmols) de carbonato de po-tássio e a mistura é agitada a 0°C por 15 minutos. Em seguida, a -20°C, umasolução de 3,49 g (9,77 mmols) de A/-fenil-bis(trifluormetanossulfonimida) em15 ml de dimetilformamida é acrescentada por gotejamento e a preparação,agitada nesta temperatura por uma hora. Em seguida, no decorrer de 3 ho-ras, deixa-se descongelar para 0°C e em seguida, acrescenta-se soluçãosaturada de cloreto de amônio, bem como 200 ml de água. Após extraçãocòm 2 χ 150 ml de éster etílico de ácido acético, lavagem das fases orgâni-cas combinadas com 150 ml de solução saturada de cloreto de sódio e se-cagem sobre sulfato de magnésio, o solvente é removido no vácuo. Cristali-zação do resíduo em ciclohexano fornece o produto alvo.

Rendimento: 2,65 g (76% da teoria)

LC/MS (método 7): Rt = 2,76 min.

MS (ESlpos): m/z = 395 (M+H)+

RMN-1H (CDCI3, 300 MHz):'δ = 1,24 (d, 6H), 1,52 (s, 6H), 2,79(s, 2H), 3,88-4,03 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 10,38 (s, 1H).

Exemplo 20A

5-(4-fluorfenil)-7-isopropil-2,2-dimetil-4-oxocroman-6-carbaldeído

<formula>formula see original document page 53</formula>

Uma solução de 800 mg (2,03 mmol) de 6-formil-7-isopropil-2,2-dimetil-4-oxo-3,4-diidro-2/-/-cromen-5-il trifluormetanossulfonato (exemplo19A), 369 mg (2,64 mmols) de ácido 4-fluorfenilborônico, 164 mg (142pmols) de tetraquis(trifenilfosfino)paládio e 731 mg (3,45 mmols) de fosfatode potássio em 10 ml de dioxano desgaseificado é agitada a 100°C durantea noite. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura é adicionada à solu-ção de cloreto de amônio e extraída duas vezes com éster etílico de ácidoacético. Após secar as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, osolvente é removido no vácuo e o resíduo é purificado por meio de cromato-grafia de coluna (fase móvel: gradiente ciclohexano ciclohexano/éster etí-lico de ácido acético 20:1).

Rendimento: 616 mg (87% da teoria)LS/MS (método 7): R, = 2,79 min.MS (ESlpos): m/z = 341 (M+H)+

RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): δ = 1,28 (d, 6H), 1,49 (s, 6H), 2,64(s, 2H), 3,87-4,02 (m, 1H), 7,02-7,24 (m, 2H), 9,60 (s, 1H).

Exemplo 21A

rac-5-(4-fluorofenil)-6-lhidróxif4-(trifluorometil)fenil1metil)-7-isopropil-2.2-dimetil-2,3-diidro-4H-cromen-4-ona<formula>formula see original document page 54</formula>

A uma solução de 300 mg (881 pmols) de 5-(4-fluorfenil)-7-isopropil-2,2-dimetil-4-oxocroman-6-carbaldeído (exemplo 20A) em 7 ml detetrahidrofurano acrescentam-se lentamente por gotejamento, a -78°C, 2,29ml (1,15 mmol) de uma solução 0,5 M recentemente preparada de bromo[4-(trifluormetil)fenil]magnésio em tetrahidrofurano. Depois, deixa-se desconge-lar lentamente para -20°C e agita-se nesta temperatura por 45 minutos. Emseguida, acrescenta-se solução de bicarbonato de sódio a 10%, extrai-setrês vezes com éster etílico de ácido acético e lava-se as fases orgânicascombinadas com solução saturada de cloreto de sódio. Após secar a faseorgânica sobre sulfato de magnésio, o solvente é removido no vácuo e o re-síduo é purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (fasemóvel: gradiente ciclohexano -> ciclohexano/éster etílico de ácido acético 10:1).

Rendimento: 400 mg (85% da teoria)

LC/MS (método 7): Rt = 3,06 min

MS (ESlpos): m/z = 503 (M+H)+.

RMN-1H (CDCI3, 400 MHz); δ = 0,66 (d, 3H), 1,18 (d, 3H), 1,47(s, 3H), 1,49 (s, 3H), 2,12 (d, 1H), 2,57 (d, 1H), 2,68 (d, 1H), 3,02-3,18 (m,1H), 5,68-5,77 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,99-7,20 (m, 4H), 7,32 (d, 2H), 7,53 (d,2H).

Exemplo 22A

rac-5-(4-fluorfenil)-6-(fluor[4-(trifluormetil)feninmetil)-7-isopropil-2.2-dimetil-2,3-DIIDRO-4CROMEN-4-ONO

<formula>formula see original document page 54</formula>

A uma solução de 170 mg (350 pmols) de rac-5-(4-fluorfenil)-6-{hidróxi[4-(trifluormetil)fenil]metil}-7-isopropil-2,2-dimetil-2,3-diidro-4H-cromen-4-ona (exemplo 21 A) em 4,5 ml de diclorometano, goteja-se lenta-mente, a -78°C, uma solução de 51 μΙ (380 pmols) de trifluoreto de dietilami-no-enxofre em 1 ml de diclorometano e agita-se a mistura nesta temperaturapor 2,5 horas. Depois, deixa-se descongelar lentamente para -20°C. Em se-guida, acrescenta-se água e extrai-se duas vezes com éster etílico de ácidoacético. As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódioe concentradas no vácuo. Cristalização do resíduo em ciclohexano/éster etí-lico de ácido acético (10:1) fornece 77 mg do produto alvo. Por meio de cro-matografia de coluna da lixívia-mãe concentrada em sílica-gel (fase móvel:ciclohexano/éster etílico de ácido acético 20:1) obtêm-se mais 60 mg docomposto alvo.

Rendimento: 137 mg (78% da teoria)LC/MS (método 8): Rt = 3,10 minMS (ESlpos): m/z = 489 (M+H)+.

RMN-1H (CDCI3, 300 MHz); δ = 0,74 (d, 3H), 1,18 (d, 3H), 1,48(s, 3H), 1,51 (s, 3H), 2,62 (d, 1H), 2,68 (d, 1H), 2,82-2,98 (m, 1H), 6,33 (d,1H), 6,97 (d, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,04-7,22 (m, 4H), 7,57 (d, 2H).

Exemplo 23A

5-(4-fluorfenil)-7-isopropil-2,2-dimetil-6-r4-(trifluormetil)benzoil1-2,3-diidro-4H-cromen-4-ona

<formula>formula see original document page 55</formula>

A uma solução de 100 mg (207 pmols) de rac-5-(4-fluorofenil)-6-{hidróxi[4-(trifluorometil)fenil]metil}-7-isopropil-2,2-dimetil-2,3-diidro-4H-cromen-4-ona (exemplo 21 A) em 4,5 ml de diclorometano, acrescentam-se a0°C, 174 mg (410 pmols) de 1,1-diidro-1,1,1-triacetoxi-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona e agita-se a mistura nesta temperatura por 4 horas. Depois dilui-se com diclorometano e lava-se três vezes com soda cáustica 1 M. Depoisde secar a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, concentra-se no vácuoe purifica-se o resíduo por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel(fase móvel: ciclohexano/éster etílico de ácido acético 20:1).

Rendimento: 86 mg (86% da teoria)LC/MS (método 9): Rt = 3,32 minMS (ESlpos): m/z = 485 (M+H)+.

RMN-1H (CDCI3, 300 MHz); δ = 0,98-1,37 (m, 6H), 1,39-1,64 (m,6H), 2,57-2,79 (m, 3H), 6,44-7,19 (m, 4H), 7,03 (s, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,58 (d, 2H).

Exemplo 24A

rac-5-(4-fluorfenil)-6-{hidróxií4-(trifluormetoxi)feninmetil)-7-isopropil-2,2-dimetil-2,3-diidro-4H-cromen-4-ona

<formula>formula see original document page 56</formula>

A uma solução de 338 mg (990 pmol) de uma mistura 2:1 de rac-5-(4-fluorfenil)-7-isopropil-2,2-dimetil-4-oxocroman-6-carbaldeído (exemplo20A) e rac-5-(4-fluorfenil)-7-n-propil-2,2-dimetil-4-oxocroman-6-carbaldeídoem 8 ml de tetrahidrofurano gotejam-se lentamente a -78°C, 2,35 ml (1,19mmol) de uma solução 0,5 M recentemente preparada de bromo[4-(trifluormetoxi)fenil]-magnésio em ta. Depois deixa-se descongelar Ientamen-te para -20°C e agita-se nesta temperatura por 45 minutos. Em seguida, a-crescenta solução de bicarbonato de sódio a 10%, extrai-se com éster etílicode ácido acético e lava-se as fases orgânicas combinadas com solução satu-rada de cloreto de sódio. Após secar as fases orgânicas sobre sulfato demagnésio, o solvente é removido no vácuo e o resíduo é purificado por meiode HPLC preparatória (método 1).

Rendimento: 293 mg (59% da teoria)LC/MS (método 7): Rt = 3,06 minMS (ESlpos): m/z = 503 (M+H)+.

RMN-1H (CDCI3 300 MHz): δ = 0,66 (d, 3H), 1,18 (d, 3H), 1,47 (s,3H), 1,49 (s, 3H), 2,12 (d, 1H), 2,57 (d, 1H), 2,68 (d, 1H), 3,02-3,18 (m, 1H),5,68-5,77 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,99-7,18 (m, 6H), 7,22 (d, 6H).

Exemplo 25A

fac-5-(4-fluorfenil)-6-(fluorr4-(trifluormetoxi)fenil1metil(-7-isopropil-2.2-dimetil-2.3-diidro-4/-/-oxocromen-4-ona<formula>formula see original document page 57</formula>

A uma solução de 157 mg (310 pmols) de rac-5-(4-fluorfenil)-6-{hidróxi[4-(trifluormetoxi)fenil]metil}-7-isopropil-2,2-dimetil-2,3-diidro-4H-cromen-4-ona (exemplo 24A) em 4 ml de diclorometano goteja-se lentamen-te a -78°C, uma solução de 45 μΙ (340 pmols) de trifluoreto de dietilamino-enxofre em 1 ml de diclorometano e agita-se a mistura nesta temperaturapor 2,5 horas. Depois, deixa-se descongelar lentamente para -15°C e agita-se por mais 1,5 horas. Em seguida, acrescenta-se água e extrai-se duas ve-zes com éster etílico de ácido acético. As fases orgânicas combinadas sãosecadas sobre sulfato de sódio e concentradas no vácuo. Cromatografia decoluna do resíduo em sílica-gel (fase móvel: gradiente ciclohexano -> ciclo-hexano/éster etílico de ácido acético 10:1 ->5:1) fornece o composto alvo.Rendimento: 145 mg (92% da teoria)LC/MS (método 9): Rt = 3,42 minMS (ESlpos): m/z = 505 (M+H)+.

Exemplo 26A

5-(4-fluorfenin-7-isopropil-2,2-dimetil-6-[4-(trifluormetoxi)benzoin-2,3-diidro-4H-cromen-4-ona

<formula>formula see original document page 57</formula>

Α uma solução de 110 mg (220 pmols) de 5-(4-fluorfenil)-6-{hidróxi[4-(trifluormetoxi)fenil]metil}-7-isopropil-2,2-dimetil-2,3-diidro-4H-cromen-4-ona (exemplo 24A) em 4,5 ml de diclorometano, acrescentam-se aO0C, 185 mg (439 pmols) de 1,1-diidro-1,1,1-triacetoxi-1,2-benziodoxol-3(1 H)-ona e agita-se a mistura nesta temperatura por 4 horas. Depois, dilui-se com diclorometano e lava-se três vezes com soda cáustica 1 M. Apóssecar a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, concentra-se no vácuo epurifica-se o resíduo por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (fasemóvel: gradiente ciclohexano -> ciclohexano/éster etílico de ácido acético10:1).Rendimento: 80 mg (68% da teoria)LC/MS (método 9): Rt = 3,29 minMS (ESlpos): m/z = 467 (M+H)+.

RMN-1H (CDCI3, 300 MHz); δ = 1,03-1,38 (m, 6H), 1,39-1,63 (m,6H), 2,52-2,82 (m, 3H), 6,51 -7,18 (m, 7H), 7,54 (d, 2H).

Exemplo 27A

rac-6-r(4-terc-butilfenil)(hidróxi)metin-5-(4-fluorfenil)-7-isopropil-2.2-dimetil

<formula>formula see original document page 58</formula>

A uma solução de 300 mg (880 pmols) de 5-(4-fluorfenil)-7-isopropil-2,2-dimetil-4-oxo-croman-6-carbaldeído (exemplo 20A) em 7 ml detetrahidrofurano, gotejam-se lentamente a -78°C, 2,12 ml (1,06 mmol) deuma solução 0,5 M recentemente preparada de bromo(4-íerc-butilfe-nil)magnésio em tetrahidrofurano. Depois, deixa-se descongelar lentamentepara -20°C e agita-se nesta temperatura por 45 minutos. Em seguida, é a-crescentada solução de bicarbonato de sódio a 10%, extraído três vezescom éster etílico de ácido acético e as fases orgânicas combinadas são la-vadas com solução saturada de cloreto de sódio. Após secar as fases orgâ-nicas sobre sulfato de magnésio, o solvente é removido no vácuo e o resí-duo purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (fase mó-vel: gradiente ciclohexano -> ciclohexano/éster etílico de ácido acético 10:1).

Rendimento: 325 mg (78% da teoria)

LC/MS (método 7): R, = 3,29 minMS (ESlpos): m/z = 475 (M+H)+.

RMN-1H (CDCI3, 300 MHz); δ = 0,62 (d, 3H), 1,18 (d, 3H), 1,29(s, 9H), 1,46 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 2,03 (d, 1H), 2,58 (d, 1H), 2,66 (d, 1H),3,07-3,23 (m, 1H), 5,72 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,97-7,13 (m, 6H), 7,28-7,32 (m, 2H).

Exemplo 28A

rac-6-í(4-te/-c-butilfenil)(fluoro)metil1-5-(4-fluorofenin-7-isopropil-2.2-dimetil-2,3-diidro-4H-cromen-4-ona

<formula>formula see original document page 59</formula>

A uma solução de 150 mg (320 pmols) de rac-6-[(4-terc-butilfenil)(hidróxi)metil]-5-(4-fluoι1enil)-7-isopropil·212-dimetil-2,3-diίdro-4H-cromen-4-ona (exemplo 27A) em 4,5 ml, acrescenta-se lentamente às gotas,a -78°C, uma solução de 46 μl (350 pmols) de trifluoreto de dietilamino-enxofre em 1 ml de diclorometano e agita-se a mistura nesta temperaturapor 2,5 horas. Depois deixa-se descongelar lentamente para -15°C. Em se-guida, acrescenta-se água e extrai-se duas vezes com éster etílico de ácidoacético. As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódioe concentradas no vácuo. Cromatografia de coluna do resíduo em sílica-gel(fase móvel: gradiente ciclohexano -> ciclohexano/éster etílico de ácido acé-tico 10:1 5:1) fornece o composto alvo.

Rendimento: 127 mg (84% da teoria)LC/MS (método 7): R, = 3,42MS (ESlpos): m/z = 476 (M)+.

RMN-1H (CDCI3, 300 MHz): δ = 0,73 (d, 3H), 1,16 (d, 3H), 1,29(s, 9H), 1,48 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 2,59 (d, 1H), 2,68 (d, 1H), 2,95-3,11 (m,1H), 6,30 (d, 1H), 6,89-7,33 (m, 9H).

Exemplo 29A

6-(4-terc-butilbenzoil)-5-(4-fluorfenil)-7-isopropil-2.2-dimetil-2.3-diidro-4H-cromen-4-ona

<formula>formula see original document page 59</formula>

A uma solução de 190 mg (400 pmol) de uma mistura 2:1 de rac-6-[(4-ferc-butilfenil)(hidróxi)metil]-5-(4-fluorfenil)-7-isopropil-2,2-dimetil-2,3-diidro-4H-cromen-4-ona (exemplo 27A) e rac-6-[(4-ferc-butilfenil)(hidró-xi)metil]-5-(4-fluorfenil)-7-n-propil-2,2-dimetil-2,3-diidro-4H-cromen-4-ona em7,5 ml de diclorometano, acrescentam-se a 0°C, 340 mg (800 pmols) de 1,1-diidro-1,1,1-triacetoxi-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona e agita-se a mistura nestatemperatura por 4 horas. Depois dilui-se com diclorometano e lava-se trêsvezes com soda cáustica 1 M. Após secar a fase orgânica sobe sulfato demagnésio, concentra-se no vácuo e purifica-se o resíduo por meio de HPLCpreparatória (método 1) e subseqüente cromatografia de coluna em sílica-gel(fase móvel: gradiente ciclohexano ciclohexano/diclorometano/éster etílicode ácido acético 20:20:0,5).

Rendimento: 54 mg (29% da teoria)LC/MS (método 8): Rt = 3,31 minMS (ESlpos): m/z = 473 (M+H)+.

RMN-1H (CDCI3, 300 MHz); δ = 1,14 (d, 3H), 1,25 (d, 3H), 1,28(s, 9H), 1,48 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 2,53-2,82 (m, 3H), 6,47-6,61 (m, 1H), 6,62-6,73 (m, 1H), 6,83-6,98 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,04-7,16 (m, 1H), 7,28 (d, 2H),7,43 (d, 2H).

Exemplo 30A

7-isopropil-2,2-dimetil-4-oxo-5-fenilcroman-6-carbaldeído

<formula>formula see original document page 60</formula>

Uma solução de 350 mg (890 pmols) de uma mistura de 6-formil-7-isopropil-2,2-dimetil-4-oxo-3,4-diidro-2/-/-cromen-5-il-trifluormetanossulfonato(exemplo 19A) e 6-formil-7-n-propil-2,2-dimetil-4-oxo-3,4-diidro-2/-/-cromen-5-il-trifluormetanossulfonato, 162 mg (1,33 mmol) de ácido fenilborônico, 51 mg(40 pmols) de tetraquis(trifenilfosfino)paládio e 320 mg (1,51 mmol) de fosfatode potássio em 6 ml de dioxano desgaseificado é agitada a 100°C durante anoite. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura é filtrada através deterra de infusórios, lavada com éster etílico de ácido acético e depois o filtradoé concentrado no vácuo. Cromatografia do resíduo em sílica-gel (fase móvel:ciclohexano/éster etílico de ácido acético 9:1), resulta no composto alvo comomistura 2:1 com o isômero />propila correspondente.

Rendimento: 263 mg (92% da teoria)

LC/MS (método 8): Rt = 2,95 min (isômero principal), Rt = 2,99min (isômero secundário)MS (ESlpos): isômero principal: m/z = 323 (M+H)+; isômero se-cundário: m/z = 323 (M+H)7

RMN-1H (CDCI3, 400 MHz); isômero principal (composto alvo): δ= 1,26 (d, 6H), 1,48 (s, 6H), 2,63 (s, 2H), 3,81-4,04 (m, 1H), 7,04 (s, 1H),7,13-7,21 (m, 2H), 7,37-7,46 (m, 3H), 9,58 (s, 1H); isômero secundário: δ =1,02 (t, 3H), 1,53 (s, 6H), 2,72 (s, 2H), 1,57-1,72 (m, 2H), 2,91-3,01 (m, 2H),6,88 (s, 1H), 7,13-7,21 (m, 2H), 7,37-7,46 (m, 3H), 9,56 (s, 1H).

Exemplo 31A

rac-6-(hidróxir4-(trifluormetoxi)feninmetil)-7-isopropil-2,2-dimetil-5-fenil-2,3-diidro-4H-cromen-4-ona

<formula>formula see original document page 61</formula>

A uma solução de 138 mg (430 μιτιοΙ) de uma mistura 2:1 de 7-isopropil-2,2-dimetil-4-oxo-5-fenilcroman-6-carbaldeído (exemplo 30A) e 7-n-propil-2,2-dimetil-4-oxo-5-fenil-croman-6-carbaldeído em 4 ml de tetrahidro-furano, acrescentam-se lentamente por gotejamento a -78°C, 1028 μΙ (510μητιοίε) de uma solução 0,5 M recentemente preparada de bromo[4-(trifluormetoxi)fenil]magnésio em tetrahidrofurano. Depois, deixa-se descon-gelar lentamente para -20°C e agita-se nesta temperatura por 45 minutos.Para completar a reação, acrescentam-se por gotejamento mais 342 μΙ (205μιτιοίε) da solução de Grignard acima e agita-se novamente por 45 minutos.

Depois, acrescenta-se uma solução de bicarbonato de sódio a 10%, extrai-se três vezes com éster etílico de ácido acético e lavam-se as fases orgâni-cas combinadas com solução saturada de cloreto de sódio. Após secar asfases orgânicas sobre sulfato de magnésio, o solvente é removido no vácuoe o resíduo é purificado por meio de HPLC preparatória (método 1), sendoque o isômero n-propila é separado do produto alvo.

Rendimento: 107 mg (52% da teoria)LC/MS (método 9): Rt = 3,23 minMS (ESlpos): m/z = 485 (M+H)+.

RMN-1H (CDCI3, 300 MHz); δ = 0,63 (d, 3H), 1,18 (d, 3H), 1,48(s, 3Η), 1,49 (s, 3Η), 2,16 (d, 1H), 2,58 (d, 1H), 2,67 (d, 1H), 2,97-3,13 (m,1H), 5,70-5,80 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,07-7,25 (m, 5H), 7,28-7,44 (m, 4H).

Exemplo 32A

7-isopropil-2.2-dimetil-5-fenil-6-í4-(trifluormetoxi)benzoil1-2.3-diidro-4/-/-cromen-4-ona

<formula>formula see original document page 62</formula>

A uma solução de 95 mg (197 pmols) de rac-6-{hidróxi[4-(trifluormetoxi)fenil]metil}-7-isopropil-2,2-dimetil-5-fenil-2,3-diidro-4/-/-cromen-4-ona (exemplo 31 A) em 3 ml de diclorometano acrescentam-se a O0C1 166mg (390 pmols) de 1,1-diidro-1,1,1-triacetoxi-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona eagita-se a mistura nesta temperatura por 4 horas. Depois, dilui-se com diclo-rometano e lava-se três vezes com soda cáustica 1 M. Após secar a faseorgânica sobre sulfato de magnésio, concentra-se no vácuo e purifica-se oresíduo por meio de cromatografia de coluna (fase móvel: gradiente ciclohe-xano ciclohexano/éster etílico de ácido acético 10:1).

Rendimento: 61 mg (64% da teoria)

LC/MS (método 9): Rt = 3,23 minMS (ESlpos): m/z = 483 (M+H)+.

RMN-1H (CDCI3, 300 MHz); δ = 1,07-1,38 (m, 6H), 1,39-1,63 (m,6H), 2,53-2,82 (m, 3H), 6,51-6,78 (m, 1H), 6,81-6,97 (m, 1H), 7,00-7,32 (m,6H), 7,51 (d, 2H).

Exemplo 33A

Uma solução de 365 mg (930 μιηοΙ) de 6-formil-7-isopropil-2,2-dimetil-4-oxo-3,4-diidro-2H-cromen-5-il-trifluormetanossulfonato (exemplo19A), 152 mg (1,20 mmol) de ácido ciclohex-1-en-1-il-borônico, 75 mg (60pmol) de tetraquis(trifenilfosfino)paládio e 334 mg (1,57 mmol) de fosfato depotássio em 5,5 ml de dioxano desgaseificado é agitada a IOO0C durante anoite. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura é adicionada à solu-ção de cloreto de amônio e extraída duas vezes com éster etílico de ácidoacético. Após secar as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, osolvente é removido no vácuo e o resíduo é purificado por meio de cromato-grafia de coluna em sílica-gel (fase móvel: ciclohexano/éster etílico de ácidoacético 20:1).

Rendimento: 203 mg (60% da teoria)LC/MS (método 8): Rt = 3,21 minMS (ESlpos): m/z = 327 (M+H)+.

RMN-1H (CDCI3, 300 MHz); δ = 1,19 (d, 3H), 1,25 (d, 3H), 1,44(s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,56-1,73 (m, 1H), 1,73-2,07 (m, 4H), 2,12-2,27 (m, 2H),2,42-2,48 (m, 1H), 2,62 (d, 1H), 2,73 (d, 1H), 3,84-4,00 (m, 1H), 5,38-5,48 (m,1H), 6,91 (s, 1H), 10,09 (s, 1H).

Exemplo 34A

5-ciclopent-1-en-1-il-7-isopropil-2,2-dimetil-4-oxocroman-6-carbaldeído

<formula>formula see original document page 63</formula>

Uma solução de 550 mg (1,39 mmol) de 6-formil-7-isopropil-2,2-dimetil-4-oxo-3,4-diidro-2/-/-cromen-5-il-trifluormetanossulfonato (exemplo19A), 202 mg (1,81 mmol) de ácido ciclohex-1-en-1-il-borônico, 112 mg (100pmols) de tetraquis(trifenilfosfino)paládio e 503 mg (2,37 mmols) de fosfatode potássio em 8 ml de dioxano desgaseificado é agitada a 100°C durante anoite. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura é adicionada à solu-ção de cloreto de amônio e extraída duas vezes com éster etílico de ácidoacético. Após secar as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, osolvente é removido no vácuo e o resíduo é purificado por meio de cromato-grafia de coluna em sílica-gel (fase móvel: ciclohexano/éster etílico de ácidoacético 20:1).

Rendimento: 235 mg (43% da teoria)LC/MS (método 8): Rt = 3,11 minMS (ESlpos): m/z = 313 (M+H)+.

RMN-1H (CDCI3, 300 MHz); δ -1,22 (d, 6H), 1,47 (s, 6H), 2,06-2,23 (m, 2H), 2,49-2,62 (m, 4H), 2,68 (s, 2H), 3,83-4,00 (m, 1H), 5,51-5,58(m, 1H), 6,92 (s, 1H), 9,98 (s, 1H).

Exemplo 35A

5-ciclohex-1-en-1-il-6-(hidróxi[4-(trifluorometil)fenillmetil)-7-isopropil-2,2-dimetil-2,3-diidro-4H-cromen-4-ona

<formula>formula see original document page 64</formula>

A uma solução de 255 mg (780 pmols) de 5-ciclohex-2-en-1-il-7-isopropil-2,2-dimetil-4-oxocroman-6-carbaldeído (exemplo 33A) em 6 ml detetrahidrofurano, acrescentam-se lentamente por gotejamento, a -78°C, 2,03ml (1,02 mmol) de uma solução 0,5 M recentemente preparada de bromo[4-(trifluormetil)fenil]magnésio em tetrahidrofurano. Depois, deixa-se desconge-lar lentamente para -20°C e agita-se nesta temperatura por 45 minutos. A-crescentam-se mais 300 μΙ (193 pmols) da solução de Grignard acima e agi-ta-se por mais uma hora, descongelando-se a solução lentamente para 0°C.

Em seguida, acrescenta-se solução de bicarbonato de sódio a 10%, extrai-se três vezes com éster etílico de ácido acético e lavam-se as fases orgâni-cas combinadas com solução saturada de cloreto de sódio. Após secar asfases orgânicas sobre sulfato de magnésio, o solvente é removido no vácuo.

O resíduo é dissolvido em uma mistura de ciclohexano e éster etílico de áci-do acético (10:1), com o que o produto alvo cristaliza e é filtrado. O filtrado éconcentrado e o resíduo é purificado por meio de cromatografia de colunaem sílica-gel (fase móvel: gradiente ciclohexano -> ciclohexano/éster etílicode ácido acético 20:1 -> 10:1). O produto alvo obtido nesse caso é combina-do com os cristais. Os compostos estão presentes na forma de dois isôme-ros atrópicos (1:1).

Rendimento: 304 mg (82% da teoria)

LC/MS (método 8): Rt = 3,34 min (isomero I), Rt = 3,37 min (isômero II)MS (ESlpos): isômero I: m/z = 473 (M+H)+; isômero II: m/z = 473(M+H)+

RMN-1H (CDCI3, 300 MHz1 isômero I [isômero Il]): δ = 0,54 [0,57](d, 3H), 1,12 [1,14] (d, 3H), 1,42 [1,46] (s, 3H), 1,48 [1,50] (s, 3H), 1,64-2,03(m, 5H), 2,06-2,25 (m, 2H), 2,28-2,49 (m, 1H), 2,58 [2,63] (d, 1H), 2,72 [2,79](d, 1H), 2,89-3,09 (m, 1H), 5,33-5,40 [5,40-5,47] (m, 1H), 6,28-6,37 (m, 1H),6,82 [6,83] (s, 1H), 7,34-7,46 (m, 2H), 7,54 (d, 2H).

Exemplo 36A

rac-5-ciclopent-1-en-1-il-6-(hidróxi[4-(trifluormetil)fenil1metil)-7-isopropil-2.2-

<formula>formula see original document page 65</formula>

A uma solução de 94 mg (301 pmols) de 5-ciclopent-1-en-1-il-7-isopropil-2,2-dimetil-4-oxocroman-6-carbaldeído (exemplo 34A) em 2,3 ml detetrahidrofurano, acrescentam-se lentamente por gotejamento, a -78°C, 780μΙ (391 μπίοΙε) de uma solução 0,5 M recentemente preparada de bromo[4-(trifluormetil)fenil]magnésio em tetrahidrofurano. Depois, deixa-se desconge-lar lentamente para -20°C e agita-se nesta temperatura por 45 minutos. Emseguida, acrescenta-se uma solução de bicarbonato de sódio a 10%, extrai-se três vezes com éster etílico de ácido acético e lavam-se as fases orgâni-cas combinadas com solução saturada de cloreto de sódio. Após secar asfases orgânicas sobre sulfato de magnésio, o solvente é removido no vácuoe o resíduo é purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel(fase móvel: gradiente ciclohexano -> ciclohexano/éster etílico de ácido acé-tico 20:1 -> 10:1) e em seguida, por meio de HPLC preparatória (método 1).

Rendimento: 119 mg (79% da teoria)

LC/MS (método 8): Rt = 3,30 min

MS (ESlpos): m/z = 459 (M+H)+

RMN-1H- (CDCI3, 300 MHz): δ = 0,48-0,69 (m, 3H), 1,06-1,21 (m,3H), 1,38-1,61 (m, 6H), 1,85-2,08 (m, 1H), 2,06-2,90 (m, 8H), 2,62-3,12 (m,1H), 5,38-5,52 (m, 1H), 6,18 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,33-7,44 (m, 2H), 7,56 (d,2Η).

Exemplo 37A

5-ciclohex-1-en-1-il-7-isopropil-2,2-dimetil-6-f4-(trifluormetil)benzoill-2.3-diidro-4H-cromen-4-ona

<formula>formula see original document page 66</formula>

A uma solução de 85 mg (180 pmols) de 5-ciclohex-1-en-1-il-6-{hidróxi[4-(trifluorometil)fenil]metil}-7-isopropil-2,2-dimetil-2,3-diidro-4H-cromen-4-ona (exemplo 35A) em 4 ml de diclorometano, acrescentam-se a0°C, 153 mg (360 pmols) de 1,1-diidro-1,1,1-triacetoxi-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona e agita-se a mistura nesta temperatura por 4 horas. Depois, dilui-se com diclorometano e lava-se três vezes com soda cáustica 1 M. Apóssecar a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, é concentrado no vácuo eo resíduo é purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (fa-se móvel: gradiente ciclohexano ciclohexano/diclorometano/éster etílicode ácido acético 20:20:0,5).

Rendimento: 61 mg (76% da teoria)LC/MS (método 9): Rt = 3,21 minMS (ESlpos): m/z = 471 (M+H)+

RMN-1H- (CDCI3, 300 MHz): δ = 0,65-1,10 (m, 2H), 1,15 (d, 3H),1,19-1,70 (m, 12H), 1,71-2,25 (m, 3H), 2,64-2,92 (m, 3H), 4,87 e 5,47 (m,1H), 6,94 (s, 1H), 7,65-7,97 (m, 4H).

Exemplo 38 A

rac-5-ciclopent-1-il-6-(hidróxi[4-(trifluormetil)fenil]metil)-7-isopropil-2,2-dimetil-2,3-diidro-4H-cromen-4-ona

<formula>formula see original document page 66</formula>

A uma solução de 4,9 mg (33 pmols) de (1R,2S)-1-aminoindan-2-ol em 5,0 ml de tetrahidrofurano, acrescentam-se lentamente 155 μl (872pmols) de complexo de borano-N,N-dietilanilina e agita-se a mistura por 30minutos. Em seguida, acrescenta-se muito lentamente às gotas uma soluçãode 100 mg (218 pmols) de rac-5-ciclopent-1-en-1-il-6-{hidróxi[4-(trifluorme-til)fenil]metil}-7-isopropil-2,2-dimetil-2,3-diidro-4/-/-cromen-4-ona (exemplo36A) em 5,0 ml de tetrahidrofurano e agita-se a mistura por 4 horas. Depois,acrescenta-se metanol e concentra-se no vácuo. O resíduo é retomado eméster etílico de ácido acético e lavado em cada caso duas vezes com ácidoclorídrico 1 M e solução saturada de bicarbonato de sódio, bem como umavez com solução saturada de cloreto de sódio. Após secar a fase orgânicasobre sulfato de sódio, concentra-se no vácuo. A purificação do produto bru-to é efetuada por meio de HPLC preparatória (método 1). Além do compostodo título, isolam-se nesse caso, também, os compostos escritos como e-xemplo de preparação 22 e 23 (rendimento e dados analíticos podem servistos ali).

Rendimento: 35 mg (35% da teoria)LC/MS (método 7): R, = 3,31 minMS (ESlpos): m/z = 461 (M+H)+

RMN-1H- (CDCI3, 400 MHz): δ = 0,66 (br, m, 3H), 1,13 (d, 3H),1,46 (s, 6H), 1,50-1,93 (m, 8H), 2,07 (m, 1H), 2,22 (d, 1H), 2,76 (s, 2H), 3,00(s, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,56 (d, 2H).Exemplo 39A

5-ciclopentil-7-isopropil-2.2-dimetil-6-í4-(trifluormetil)benzin-2.3-diidro-4H-cromen-4-ona

<formula>formula see original document page 67</formula>

Uma mistura de 60 mg (130 pmols) de rac-5-ciclopent-1 -en-1 -il-6-{hidróxi[4-(trifluormetil)fenil]metil}-7-isopropil-2,2-dimetil-2,3-diidro-4H-cromen-4-ona (exemplo 36A) e 14 mg de paládio sobre carvão (10%) em 10ml de etanol é agitada a pressão normal durante a noite sob uma atmosferade hidrogênio. A suspensão é filtrada através de celite, lavada com etanol eo solvente é removido no vácuo. O resíduo é purificado por meio de croma-tografia de coluna em sílica-gel (fase móvel: gradiente ciclohexano -> ciclo-hexano/éster etílico de ácido acético 40:1).Rendimento: 23 mg (40% da teoria)LC/MS (método 7): Rt = 3,42 minMS (ESlpos): m/z = 444 (M+H)+.

Exemplo 40A

Ácido ciclobutilidenacético

<formula>formula see original document page 68</formula>

313 g (2,48 mois) de metil-ciclobutilidenacetato [preparado se-gundo A. Goti e colaboradores, Tetrahedron 48 (25), 5283-5300 (1992)] sãopreviamente introduzidos, à temperatura ambiente são adicionados a umasolução de 208 g (4,96 mois) de monohidrato de hidróxido de lítio em 4,38litros de água e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 3,5 horas.Depois, é resfriada a O0C e ajustada para pH 3,5 com ácido clorídrico con-centrado. Em seguida, é aspirada, lavada com pouca água fria e secada novácuo. Obtêm-se 213 g (76% da teoria) do composto do título.

RMN-1H (400 MHz1 CDCI3): δ = 11,80 (br, s, 1H), 5,61-5,58 (m,1H), 3,14 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,10 (quin, 2H).

MS (ESlpos): m/z = 113 (M+H)+.

Exemplo 41A

Metil-ciclopropilidenoacetato

<formula>formula see original document page 68</formula>

Uma suspensão de 100 g (574 mmols) de [(1-etoxiciclopro-pil)oxi](trimetil)silano, 250 g (746 mmols) de acetato de metil-(trifenilfosfo-ranilideno) e 9,1 g (75 mmols) de ácido benzóico em 1,64 litros de tolueno, éagitada a aproximadamente 80°C durante a noite. Em seguida, a mistura édiretamente cromatografada através de uma coluna de sílica-gel (fase mó-vel: 20 litros de éter de petróleo 20 litros de diclorometano). As frações doproduto são combinadas e concentradas a 400 mbar e 45°C. Obtêm-se 63 g(85% da teoria) do composto do título como óleo incolor [vide também F.Seyed-Mahdavi e colaboradores, Tetrahedron Lett. 27 (51), 6185-6188(1986)].RMN-1H (300 MHz, CDCI3): δ = 6,21 (s, 1 Η), 3,72 (s, 3Η), 1,42 (t,2Η), 1,20 (t, 2Η).

GC/MS (método 10): Rt = 3,03 minMS (Elpos): m/z= 112 (M)+.

Exemplo 42A

5,7-diidroxispirofcromen-2,1 '-ciclobutan1-4(3/-/)-ona

<formula>formula see original document page 69</formula>

(59,21 mmol) de ácido ciclobutilidenoacético (exemplo 40A) são previamenteintroduzidos, adicionados a 25 ml (197,4 mmol) de complexo de trifluoreto deboro-éter dietílico e depois, aquecidos a 70°C. Após três horas, a preparaçãoé resfriada, vertida em 600 ml de água gelada, acidificada com ácido clorí-drico 6 N e extraída várias vezes com éster etílico de ácido acético. As fasesorgânicas combinadas são lavadas duas vezes com solução saturada decloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. Oproduto bruto é retomado em diclorometano, misturado e, em seguida, filtra-do do sólido insolúvel. O filtrado é adicionado ao sílica-gel, concentrado e oresíduo é purificado por meio de sílica-gel (fase móvel: ciclohexano ciclo-hexapo/éster etílico de ácido acético 5:1). Obtêm-se 4,7 g (43% da teoria) docomposto do título.

RMN-1H- (300 MHz, CDCI3): δ = 12,00 (s, 1H), 6,25 (br, s, 1H),5,96 (d, 1H), 5,93 (d, 1H), 2,86 (s, 2H), 2,40-2,25 (m, 2H), 2,22-2,10 (m, 2H),2,00-1,86 (m, 1H), 1,80-1,62 (m, 1H).

MS (DCI): m/z = 221 (M+H)+, 238 (M+NH4)+.Exemplo 43A

5,7-diidroxispirorcromen-2,1'-ciclopropan1-4(3/-/)-ona

8g (49,34 mmol) de dihidrato de 1,3,5-trihidroxibenzeno e 6,64 g

Sob argônio, 112 g (690 mmols) de dihidrato de 1,3,5-trihidroxibenzeno são dissolvidos em 230 ml de dimetilformamida absoluta,adicionados a 28,82 g (230 mmols) de metil-ciclopropilidenoacetato (exenvpio 41 A) e 20 g de peneira molecular 4 Á (como pó) e agitados à temperatu-ra do banho de 130°C durante a noite. Em seguida, adiciona-se 1 litro deácido clorídrico 1 N e extrai-se várias vezes com éster etílico de ácido acéti-co. As fases orgânicas combinadas são lavadas uma vez com água e umavez com solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de só-dio e concentradas. O produto obtido é adicionado a 230 ml (2,99 mois) deácido trifluoracético, aquecido a 75°C e agitado por 8 horas. Em seguida,este é resfriado, adicionado à água e extraído várias vezes com éster etílicode ácido acético. As fases orgânicas combinadas são lavadas duas vezescom solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio,filtradas e concentradas. O resíduo é purificado por meio de sílica-gel (fasemóvel: diclorometano/metanol 100:1 100:3). As frações do produto sãocombinadas e concentradas. O resíduo obtido é adicionado ao diclorometa-rio, rapidamente misturado e o precipitado é aspirado e secado no alto vá-cuo. Dessa maneira, obtêm-se 2,25 g (5% da teoria) do composto alvo. Aseguir, a lixívia-mãe é novamente purificada através de uma coluna de sílica-gel (fase móvel: diclorometano/metanol 100:1). Dessa maneira, obtêm-semais 3,41 g (7% da teoria) do composto do título.

RMN-1H- (400 MHz, CDCI3): δ = 12,08 (s, 1H), 6,61 (br, s, 1H),5,99 (d, 1H), 5,88 (d, 1H), 2,77 (s, 2H), 1,08-1,04 (m, 2H), 0,71-0,66 (m, 2H).

MS (ESlpos): m/z = 207 (M+H)+.

Exemplo 44A

5-hidróxi-4-oxo-3.4-diidrospirofcromen-2.1 '-ciclobutanl-7-il trifIuormetanossul-fonato

<formula>formula see original document page 70</formula>

Sob argônio, 21,96 g (99,7 mmols) de 5,7-diidroxispiro[cromen-2,1'-ciclobutan]-4(3/-/)-ona (exemplo 42A) são dissolvidos em 600 ml de di-metilformamida absoluta. Resfria-se a O0C, adicionam-se 15,16 g (109,7mmols) de carbonato de potássio, agita-se por 15 minutos e em seguida,resfria-se a -20°C. Depois acrescenta-se lentamente por gotejamento umasolução de 37,41 g (104,7 mmols) de A/,/V-bis(trifluormetanossulfonil)anilinaem 200 ml de dimetilformamida absoluta. Depois de agitar por um total de 5horas, a preparação é adicionada à solução de cloreto de amônio. Esta édiluída com água e éster etílico de ácido acético, a fase orgânica é separadae a fase aquosa ainda é extraída duas vezes com éster etílico de ácido acé-tico. As fases orgânicas combinadas são lavadas duas vezes com soluçãosaturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas econcentradas. O resíduo é absorvido em sílica-gel e purificado através deuma coluna de sílica-gel (fase móvel: ciclohexano/éster etílico de ácido acé-tico 30:1). Obtêm-se 28 g (80% da teoria) do composto do título.

RMN-1H (500 MHz, CDCI3): δ = 11,89 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,40(s, 1H), 2,96 (s, 2H), 2,42-2,31 (m, 2H), 2,26-2,15 (m, 2H), 2,04-1,92 (m, 1H),1,80-1,68 (m, 1H).

MS (ESlneg): m/z = 351 (M-H)-.

Exemplo 45A

5-hidróxi-4-oxo-3,4-diidrosDirofcromen-2,1'-ciclopropan1-7-il-trifluormetanos-sulfonato

<formula>formula see original document page 71</formula>

A preparação do composto do título é efetuada de maneira aná-loga ao exemplo 44A a partir de 5,5 g do composto do exemplo 43A. Obtêm-se 5,4 g (60% da teoria) do produto alvo.

RMN-1H (400 MHz1 CDCI3): δ = 11,95 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,33(s, 1H), 2,88 (s, 2H), 1,18-1,09 (m, 2H), 0,80-0,72 (m, 2H).

Exemplo 46A

5-hidróxi-7-isopropilspirorcromen-2,1 '-ciclobutan1-4(3H)-ona

<formula>formula see original document page 19</formula>

Sob argônio, 16 g (45,42 mmols) de 5-hidróxi-4-oxo-3,4-diidrospiro[cromen-2,1 '-ciclobutan]-7-il trifluormetanossulfonato (exemplo44A), 3,71 g (4,54 mmols) de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropalá-dio(ll) e 5,78 g (136,25 mmols) de cloreto de lítio são suspensos em 400 mlde dimetilformamida absoluta. A mistura é resfriada a O0C1 adicionada a 90,8ml (90,8 mmols) de diisopropilzinco (solução 1 M em tolueno) e agitada nes-ta temperatura por 4 horas. Em seguida, a preparação é adicionada a O0C àsolução saturada de cloreto de amônio. Esta é diluída com água, ácido clorí-drico 1 N e éster etílico de ácido acético, a fase orgânica é separada e a faseaquosa é extraída várias vezes com éster etílico de ácido acético. As fasesorgânicas combinadas são lavadas duas vezes com água e uma vez comsolução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio, filtra-das e concentradas. O resíduo é absorvido em sílica-gel e purificado atravésde uma coluna de sílica-gel (fase móvel: ciclohexano ciclohexano/ésteretílico de ácido acético 20:1). Obtêm-se 9,6 g (86% da teoria) do compostodo título.

RMN-1H (500 MHz, CDCI3): δ = 11,59 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,32(s, 1H), 2,88 (s, 2H), 2,80 (hepteto, 1H), 2,38-2,29 (m, 2H), 2,20-2,12 (m,2H), 1,98-1,89 (m, 1H), 1,78-1,68 (m, 1H), 1,21 (d, 6H).

MS (ESlpos): m/z = 247 (M+H)+.

Exemplo 47A

5-hidróxi-7-isopropilspirorcromen-2.1 '-ciclopropan1-4(3/-/)-ona

<formula>formula see original document page 72</formula>

A preparação do composto do título é efetuada de maneira aná-loga ao exemplo 46A a partir de 5,4 g de 5-hidróxi-4-oxo-3,4-diidrospi-roícromen^.V-ciclopropanJ^-il-trifluormetanossulfonato (exemplo 45A). Ob-têm-se 5,4 g (89% da teoria) do produto alvo com uma pureza de aproxima-damente 87 5.

RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 11,67 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,27(s, 1H), 2,83-2,73 (m, 3H), 1,21 (d, 6H), 1,11-1,05 (m, 2H), 0,72-0,66 (m, 2H).

MS (DCI): m/z = 233 (M+H)+, 250 (M+NH4)+.

O isômero n-propila está contido como principal impureza:

5-hidróxi-7-propilspirofcromen-2.1 '-ciclopropan1-4(3/-/)-ona<formula>formula see original document page 73</formula>

RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 1,68 (s, 1 Η), 6,38 (s, 1 Η), 6,22 (s,1Η), 2,80 (s, 2Η), 2,49 (t, 2Η), 1,68-1,57 (m, 2Η), 1,11-1,05 (m, 2Η), 0,93 (t,3Η), 0,72-0,66 (m, 2Η).

Exemplo 48Α

7-ciclopentil-5-hidroxispirorcromen-2.1 '-ciclobutanl-4(3H)-ona

<formula>formula see original document page 73</formula>

Sob argônio, 8,45 g (24,0 mmols) de 5-hidróxi-4-oxo-3,4-diidrospiro[cromen-2,1 '-ciclobutan]-7-il trifluormetanossulfonato (exemplo44A), 3,92 g (4,8 mmols) de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropa-ládio(ll) e 6,10 g (144,0 mmol) de cloreto de lítio são suspensos em 250 mlde dimetilformamida absoluta. Esta é resfriada a O0C, adicionada a 216 ml(108 mmols) de brometo de (ciclopentil)-zinco (solução 0,5 M em tetrahi-drofurano) e agitada à temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, apreparação é adicionada à solução saturada de cloreto de amônio. É diluídacom água, ácido clorídrico 1 N e éster etílico de ácido acético, a fase orgâni-ca é separada e a fase aquosa é extraída várias vezes com éster etílico deácido acético. As fases orgânicas combinadas são lavadas duas vezes comágua e uma vez com solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobresulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo é absorvido em sílica-gel e purificado através de uma coluna de sílica-gel (fase móvel: ciclohexanociclohexano/éster etílico de ácido acético 10:1). Obtém-se 6,2 g (94% dateoria) do composto do título com uma pureza de 90%.

RMN-1H (300 MHz, CDCI3): δ = 11,60 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,32(s, 1H), 2,97-2,83 (m, 3H), 2,40-2,27 (m, 2H), 2,22-2,11 (m, 2H), 2,10-1,88(m, 3H), 1,86-1,50 (m, 7H).

MS (ESlpos): m/z = 273 (M+H)+.

Exemplo 49A

5-hidróxi-7-isopropil-4-oxo-3.4-diidrospirofcromen-2.1'-ciclobutan1-6-carbaldeído

<formula>formula see original document page 74</formula>

Sob argônio, 9,60 g (39 mmols) de 5-hidróxi-7-isopropilspi-ro[cromen-2,1'-ciclobutan]-4(3H)-ona (exemplo 46A) são dissolvidos em 400ml de diclorometano absoluto e resfriados a -70°C. Nesta temperatura, a-crescentam-se por gotejamento 97,44 ml (97,44 mmol) de cloreto de titâ-nio(IV) (solução 1 M em diclorometano) de maneira tal, que a temperaturanão ultrapasse os -65°C. Agita-se rapidamente a -70°C, depois acrescen-tam-se 3,88 ml (42,87 mmol) de éter diclorometilmetílico e em seguida, a -quece-se a preparação a O0C. Após 3 horas nesta temperatura, a mistura dereação é cuidadosamente colocada em água gelada e extraída quatro vezescom diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas três vezescom solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de magné-sio, filtradas e concentradas à secura. O produto bruto obtido é absorvido emsílica-gel e purificado através de uma coluna de sílica-gel (fase móvel: ciclo-hexano ciclohexano/éster etílico de ácido acético 30:1). Obtêm-se 8,1 g(76% da teoria) do composto do título com uma pureza de 77%.

RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 12,80-12,55 (br, s, 1H), 10,51 (s,1H), 6,50 (s, 1H), 4,18-4,05 (m, 1H), 2,96 (s, 2H), 2,48-2,32 (m, 2H), 2,28-2,17 (m, 2H), 2,06-1,92 (m, 1H), 1,83-1,68 (m, 1H), 1,21 (d, 6H).

MS (DCI): m/z = 275 (M+H)+, 292 (M+NH4)+.

O isômero A7-propila está contido como principal impureza:5-hidróxi-4-oxo-7-propil-3.4-diidrospiroícromen-2,1'-ciclobutano1-6-carbaldeído

<formula>formula see original document page 74</formula>

RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 12,80-12,55 (br, s, 1H), 10,49 (s,1H), 6,31 (s, 1H), 2,98-2,92 (m, 4H), 2,48-2,32 (m, 2H), 2,28-2,17 (m, 2H),2,06-1,92 (m, 1H), 1,83-1,68 (m, 1H), 1,65-1,58 (m, 2H), 1,00 (t, 3H).

Exemplo 50A6-formil-7-isopropil-4-oxo-3.4-diidrospirofcromen-2,1'-ciclobutanl-5-il trifluor-metanossulfonato

<formula>formula see original document page 75</formula>

Sob argônio, 2,16 g (7,87 mmols) de 5-hidróxi-7-isopropil-4-oxo-3,4-diidrospiro[cromen-2,1'-ciclobutan]-6-carbaldeído (exemplo 49A) são dis-solvidos em 40 ml de dimetilformamida absoluta. Resfria-se a 0°C, adicio-nam-se 1,2 g (8,66 mmols) de carbonato de potássio, agita-se por 15 minu-tos e em seguida, a -20°C, acrescenta-se lentamente por gotejamento umasolução de 3,16 g (8,66 mmols) de N,N-bis(trifluormetanossulfonil)anilina em38 ml de dimetilformamida absoluta. A preparação é rapidamente agitadasob resfriamento e depois, lentamente aquecida à temperatura ambiente.Após um total de 4 horas, a preparação é adicionada à solução de cloreto deamônio, diluída com água e éster etílico de ácido acético e a fase orgânica éseparada. A fase aquosa é extraída três vezes com éster etílico de ácidoacético e as fases orgânicas combinadas são lavadas duas vezes com solu-ção saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de magnésio, filtra-das e concentradas. O resíduo é absorvido em sílica-gel e purificado atravésde uma coluna de sílica-gel (fase móvel: ciclohexano/éster etílico de ácidoacético 50:1 -20:1). Obtêm-se 1,42 g (42% da teoria) do composto do títu-lo. Uma fração mista é novamente purificado por meio de sílica-gel, tal comodescrito acima. Dessa maneira, obtêm-se mais 1,94 g (39% da teoria) docomposto alvo com uma pureza de 65%.

RMN-1H (300 MHz, CDCI3): δ = 10,36 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,02-3,87 (m, 1H), 2,96 (s, 2H), 2,48-2,33 (m, 2H), 2,29-2,19 (m, 2H), 2,06-1,90 (m,1H), 1,85-1,68 (m, 1H), 1,24 (d, 6H).

MS (DCI): m/z = 424 (M+NH4)+.

Exemplo 51A

5-(4-fluorofenil)-7-isopropil-4-oxo-3.4-diidrospirofcromen-2.1'-ciclobutano]-6-carbaldeído<formula>formula see original document page 76</formula>

Sob argônio, 4,00 g (9,84 mmol) de 6-formil-7-isopropil-4-oxo-3,4-diidrospiro[cromen-2,1 '-ciclobutan]-5-il trifluormetanossulfonato (exemplo50A), 1,79 g (12,8 mmols) de ácido 4-fluorfenilborônico, 3,55 g (16,73mmols) de fosfato tripotássico e 1,25 g (1,08 mmol) de tetraquis(trifenilfos-fino)paládio(O) são previamente introduzidos e o equipamento é enxaguadopor repetida evacuação e ventilação com argônio. Em seguida, são adicio-nados 100 ml de dioxano absoluto, o equipamento é fechado e a mistura éaquecida ao refluxo. Após agitar durante a noite, a preparação é resfriada,filtrada através de uma camada de sílica-gel, bem lavada com éster etílicode ácido acético e o filtrado é concentrado. O resíduo é absorvido em sílica-gel e cromatografado através de uma coluna de sílica-gel (fase móvel: ciclo-hexano -> ciclohexano/éster etílico de ácido acético 25:1). O produto brutoobtido é misturado com éter de petróleo quente, lentamente resfriado e oprecipitado é aspirado. Obtêm-se 3,2 g do composto alvo com uma purezade aproximadamente 90%.

O isômero A7-propila está contido como principal impureza:5-(4-fluorofenil)-4-oxo-7-propil-3.4-diidrospiroícromen-2.1'-ciclobutano1-6-carbaldeído

<formula>formula see original document page 76</formula>

Separação cromatográfica seguinte em fase quiral [coluna: Dai-cel Chiralpak AD-H, 250 χ 20 mm; eluente: etanol/iso-hexano 30:70; vazão:15 ml/min; 22°C; detecção: 260 nm] fornece 2,78 g (80% da teoria) do com-posto do título puro.

Rt = 4,12 min [coluna: Chiralpak AD-H, 250 χ 4.6 mm; fase mó-vel: etanol/isohexano 30:70; vazão: 1 ml/min; detecção: 260 nm].

RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 9,59 (s, 1H), 7,16-7,07 (m, 5H),3,98-3,88 (m, 1H), 2,81 (s, 2H), 2,46-2,34 (m, 2H), 2,26-2,16 (m, 2H), 2,02-=1,89 (m, 1 Η), 1,78-1,60 (m, 1 Η), 1,28 (d, 6Η).

MS (DCI): m/z = 353 (M+H)+, 370 (M+NH4)+.

Exemplo 52A

5-(4-flüorofenil)-6-(hidróxif4-(trifluormetil)fenil1metil)-7-isopropilspirofc2,1 '-ciclobutan1-4(3H)-ona

<formula>formula see original document page 77</formula>

Sob argônio, 0,70 g (1,99 mmol) de 5-(4-fluorofenil)-7-isopropil-4-0X0-3,4-diidrospiro[cromen-2,1 '-ciclobutano]-6-carbaldeído (exemplo 51 A)são suspensos em 30 ml de tetrahidrofurano e resfriados a -78°C. Lenta-mente, são acrescentados 5,25 ml (2,62 mmol) de uma solução 0,5 M recen-temente preparada de brometo de [4-(trifluormetil)fenil]magnésio em tetrahi-drofurano. A preparação é rapidamente agitada a -78°C e depois aquecida a0°C. Depois de aproximadamente 30 minutos, é hidrolisada com solução debicarbonato de sódio, diluída com água e extraída várias vezes com ésteretílico de ácido acético. As fases orgânicas combinadas são lavadas duasvezes com solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato desódio, filtradas e concentradas. O produto bruto é purificado em porções pormeio de HPLC preparatória (método 12). Obtêm-se 0,635 g (64% da teoria)do composto do título.

RMN-1H (300 MHz, CDCI3): δ = 7,55 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,15-6,95 (m, 5H), 5,72 (s, 1H), 3,12-2,98 (m, 1H), 2,79 (s, 2H), 2,49-2,30 (m, 2H),2,29 (d, 1H), 2,26-2,12 (m, 2H), 2,01-1,86 (m, 1H), 1,78-1,60 (m, 1H), 1,20 (d,3H), 0,62 (d, 3H).

MS (DCI): m/z = 499 (M+H)+, 516 (M+NH4)+.

Exemplo 53A

5-(4-fluorfenil)-6-(fluorf4-(trifluormetil)fenil1metil)-7-isopropilspiro[cromen-2,1'-ciclobutan1-4(3/-/)-ona

<formula>formula see original document page 77</formula>Sob argônio, 180 mg (0,32 mmol) de 5-(4-fluorofenil)-6-{hidróxi[4-(trifluormetil)fenil]meti4(3H)-ona (exemplo 52A) são dissolvidos em 3,2 ml de tolueno, a -78°C, len-tamente adicionados com 52 μΙ (0,39 mmol) de trifluoreto de dietilamino-enxofre e a mistura é agitada a -78°C por uma hora. Em seguida, a tempera-tura é lentamente elevada para -60°C. Após duas horas, a preparação é adi-cionada à água e extraída duas vezes com éster etílico de ácido acético. Asfases orgânicas combinadas são lavadas uma vez com solução saturada debicarbonato de sódio e uma vez com solução saturada de cloreto de sódio,secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto bruto épurificado através de uma coluna de sílica-gel (fase móvel: ciclohexano/ésteretílico de ácido acético 12:1). Obtêm-se 107 mg (66% da teoria) do compos-to do título.

RMN-1H (300 MHz, CDCI3): δ = 7,59 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,22-7,04 (m, 3H), 6,99-6,95 (m, 2H), 6,32 (d, 1H), 2,95-2,83 (m, 1H), 2,80 (s, 2H),2,49-2,30 (m, 2H), 2,25-2,14 (m, 2H), 2,02-1,86 (m, 1H), 1,78-1,62 (m, 1H),1,19 (d, 3H), 0,73 (d, 3H).

MS (DCI): m/z = 501 (M+H)+, 518 (M+NH4)+.

Exemplo 54A

5-(4-fluorfenil)-7-isopropil-6-í4-(trifluormetil)benzoinspirofcromen-2.1'-ciclobutan1-4(3/-/)-ona

<formula>formula see original document page 78</formula>

107 mg (0,25 mmol) de 1,1 -diidro-1,1,1 -triacetoxi-1,2-benziodoxol-3-(1 H)-ona são dissolvidos em 1 ml de diclorometano absoluto eresfriados a -30°C. Acrescentam-se 14 μΙ (0,17 mmol) de piridina e em se-guida, acrescentam-se às gotas 84 mg (0,17 mmol) de 5-(4-fluorofenil)-6-{hidróxi[4-(trifluormetil)fenil]metil}-7-isopropilspiro[cromen-2,1'-ciclobutan]-4(3H)-ona (exemplo 52A), dissolvidos em 0,6 ml de diclorometano absoluto.A preparação é lentamente aquecida a O0C e agitada nesta temperatura por1,5 horas. Dilui-se com éster etílico de ácido acético, adicionam-se 5 ml desoda cáustica 1 N e em seguida, extrai-se duas vezes com éster etílico deácido acético. As fases orgânicas combinadas são lavadas uma vez comácido clorídrico 1 N e duas vezes com solução saturada de cloreto de sódio,secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto bruto ésecado no alto vácuo e em seguida, reagido sem outra purificação. Obtêm-se 89 mg (> 100% da teoria) do composto do título.

RMN-1H (300 MHz, CDCI3): δ = 7,58 (q, 4H), 7,12-6,48 (m, 5H),2,82 (s, 2H), 2,78-2,68 (m, 1H), 2,49-2,36 (m, 2H), 2,28-2,15 (m, 2H), 2,03-1,90 (m, 1H), 1,78-1,68 (m, 1H), 1,22 (br, s, 6H).

MS (DCI): m/z = 497 (M+H)+, 514 (M+NH4)+.

Exemplo 55A

6-f(4-terc-butilfenil)(hidróxi)metin-5-(4-fluorfenil)-7-isopropilspiroícromen-2.1'-ciclobutan1-4(3/-/)-ona

<formula>formula see original document page 79</formula>

Sob argônio, 0,30 g (0,851 mmol) de 5-(4-fluorofenil)-7-isopropil-4-0X0-3,4-diidrospiro[cromen-2,1'-ciclobutano]-6-carbaldeído (exemplo 51 A)são suspensos em 6 ml de tetrahidrofurano e resfriados a -78°C. Lentamen-te, são acrescentados 2,54 ml (1,28 mmol) de uma solução 0,5 M recente-mente preparada de brometo de [4-(terc-butil)fenil]magnésio em tetrahidrofu-rano. A preparação é rapidamente agitada a -78°C e depois, aquecida a O0C.Depois de aproximadamente 1,5 horas, adiciona-se solução saturada de clo-reto de amônio, dilui-se com pouco ácido clorídrico 1 N e extrai-se váriasvezes com éster etílico de ácido acético. As fases orgânicas combinadas sãolavadas duas vezes com solução saturada de cloreto de sódio, secadas so-bre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto bruto é purificadoem porções por meio de HPLC preparatória (método 12). Obtêm-se 0,239 g(58% da teoria) do composto do título.

RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 7,29 (d, 2H), 7,13-6,95 (m, 7H),5,72 (s, 1H), 3,18 (hepteto, 1H), 2,79 (s, 2H), 2,46-2,30 (m, 2H), 2,23-2,12 (m,2H), 2,09-1,88 (m, 2H), 1,76-1,62 (m, 1H), 1,30 (s, 9H), 1,19 (d, 3H), 0,63 (d,3Η).

LC/MS (método 9): Rt = 3,44 min

MS (ESlpos): m/z = 487 (M+H)+.

Exemplo 56A

6-[(4-terc-butilfenil)(fluor)metin-5-(4-fluorfenil)-7-isopropilspirofcromen-2.1'-ciclobutan]-4(3H)-ona

<formula>formula see original document page 80</formula>

Sob argônio, 110 mg (0,23 mmol) de 6-[(4 -terc-butilfenil)(hidróxi)metil]-5-(4-fluorfenil)-7-isopropilspiro[cromen-2,1'-ciclobutan]-4(3H)-ona (exemplo 55A) são dissolvidos em 2,3 ml de tolueno, a-78°C são lentamente adicionados a 36 μl (0,27 mmol) de trifluoreto de dieti-lamino-enxofre e a mistura é agitada a -78°C por 1 hora. Em seguida, a tem-peratura é lentamente elevada para -60°C. Após 2 horas, a preparação éadicionada à água e extraída duas vezes com éster etílico de ácido acético.

As fases orgânicas combinadas são lavadas uma vez com solução saturadade bicarbonato de sódio e uma vez com solução saturada de cloreto de só-dio, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto bru-to é purificado através de uma coluna de sílica-gel (fase móvel: ciclohexa-no/éster etílico de ácido acético 12:1). Obtêm-se 92 mg (83% da teoria) docomposto do título.

RMN-1H (300 MHz, CDCI3): δ = 7,30 (d, 2H), 7,22-7,14 (m, 1H),7,12-7,01 (m, 4H), 6,99-6,94 (m, 2H), 6,31 (d, 1H), 3,10-2,98 (m, 1H), 2,79 (s,2H), 2,48-2,30 (m, 2H), 2,25-2,13 (m, 2H), 2,00-1,86 (m, 1H), 1,76-1,63 (m,1H), 1,29 (s, 9H), 1,18 (d, 3H), 0,72 (d, 3H).

Exemplo 57A

6-(4-terc-butilbenzoil)-5-(4-fluorfenil)-7-isopropilspiroícromen-2.1'-ciclobutan1-4(3H)-ona

<formula>formula see original document page 80</formula>91 mg (0,21 mmol) de 1,1-diidro-1,1,1-triacetoxi-1,2-benziodoxol-3-3(1 H)-ona são dissolvidos em 1,4 ml de diclorometano absoluto e resina-dos a -30°C. Acrescentam-se 12 μΙ (0,14 mmol) de piridina e em seguida,acrescentam-se às gotas 68 mg (0,14 mmol) de 6-[(4-terc-butilfe-nil)(hidróxi)metil]-5-(4-fluorfenil)-7-isopropilspiro[cromen-2,1'-ciclobutan]-4(3H)-ona (exemplo 55A), dissolvidos em 0,6 ml de diclorometano absoluto.

A preparação é lentamente aquecida a O0C e agitada nesta temperatura por1,5 horas. Dilui-se com éster etílico de ácido acético, adicionam-se 5 ml desoda cáustica 1 N e em seguida, extrai-se duas vezes com éster etílico deácido acético. As fases orgânicas combinadas são lavadas uma vez comácido clorídrico 1 N e duas vezes com solução saturada de cloreto de sódio,secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O produto bru-to é secado no alto vácuo e em seguida, reagido sem outra purificação. Ob-têm-se 81 mg (> 10% da teoria) do composto do título.

Exemplo 58A

5-(4-fluorfenil)-6-(hidróxir4-trifluormetoxi)feninmetil)-7-isopropilspirofcromen-2,1'-ciclobutan]-4(3H)-ona

<formula>formula see original document page 81</formula>

Sob argônio, 0,60 g (1,70 mmol) de 5-(4-fluorofenil)-7-isopropil-4-0X0-3,4-diidrospiro[cromen-2,1 '-ciclobutano]-6-carbaldeído (exemplo 51 A)são suspensos em 15 ml de tetrahidrofurano e resfriados a -70°C. Lenta-mente, acrescentam-se 4,3 ml (2,13 mmols) de uma solução 0,5 M recente-mente preparada de brometo de [4-(trifluormetoxi)fenil]magnésio em tetrahi-drofurano. A preparação é rapidamente agitada a -78°C e depois aquecida aO0C. Após uma hora, esta é hidrolisada com solução de bicarbonato de só-dio, diluída com água e extraída várias vezes com éster etílico de ácido acé-tico. As fases orgânicas combinadas são lavadas duas vezes com soluçãosaturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e con-centradas. O produto bruto é purificado através de uma coluna de sílica-gel(fase móvel: ciclohexano/éster etílico de ácido acético 25:1 10:1). Obtêm-se 710 mg (81% da teoria) do composto do título com uma pureza de 70%.

RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 7,22 (d, 2H), 7,15-6,97 (m, 7H),5,71 (d, 1H), 3,11 (hepteto, 1H), 2,79 (s, 2H), 2,47-2,30 (m, 2H), 2,23-2,13 (m,2H), 2,11 (d, 1H), 1,99-1,88 (m, 1H), 1,76-1,63 (m, 1H), 1,19 (d, 3H), 0,64 (d,3H).

MS (DCI): m/z = 515 (M+H)+, 532 (M+NH4)+.

Exemplo 59A

5-(4-fluorfenil)-6-(fluor[4-trifluormetoxi)fenillmetil)-7-isopropilspirofcromen-2,1 '-ciclobutan1-4(3H)-ona

<formula>formula see original document page 82</formula>

Sob argônio, 159 mg (0,31 mmol) de 5-(4-fluorfenil)-6-{hidróxi[4-trifluormetoxi)fenil]metil}-7-isopropilspiro[cromen-2,1'-ciclobutan]-4(3/-/)-ona(exemplo 58A) são dissolvidos em 3,1 ml de tolueno, a -78°C são lentamenteacrescentados 49 μΙ (0,37 mmol) de trifluoreto de dietilamino-enxofre e amistura é agitada a -78°C por 2 horas. Em seguida, a preparação é adicio-nada à água e extraída duas vezes com éster etílico de ácido acético. Asfases orgânicas combinadas são lavadas uma vez com solução saturada debicarbonato de sódio e uma vez com solução saturada de cloreto de sódio,secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto bruto épurificado através de uma coluna de sílica-gel (fase móvel: ciclohexano/ésteretílico de ácido acético 15:1). Obtêm-se 118 mg (74% da teoria) do compos-to do título.

RMN-1H (400 MHz1 CDCI3): δ = 7,20-7,04 (m, 7H), 7,02-6,92 (m,2H), 6,31 (d, 1H), 2,94 (hepteto, 1H), 2,79 (s, 2H), 2,48-2,31 (m, 2H), 2,25-2,13 (m, 2H), 2,00-1,89 (m, 1H), 1,78-1,62 (m, 1H), 1,18 (d, 3H), 0,78 (d, 3H).

MS (DCI): m/z = 517 (M+H)+, 534 (M+NH4)+.

Exemplo 60A

5-(4-fluorfenil)-7-isopropil-6-í4-(trifluormetoxi)benzoil1spirofcromen-2.1'-ciclobutan1-4(3H)-ona<formula>formula see original document page 83</formula>

68 mg (0,16 mmol) de 1,1-diidro-1,1,1-triacetoxi-1,2-benziodoxol-3(1/-/)-ona são dissolvidos em 0,6 ml de diclorometano absoluto e resfriadosa -30°C. Acrescentam-se 9 μΙ (0,11 mmol) de piridina e em seguida, adicio-nam-se às gotas 55 mg (0,11 mmol) de 5-(4-fluorfenil)-6-{hidróxi[4-trifluormetoxi)fenil]metil}-7-isopropilspiro[cromen-2,1'-ciclobutan]-4(3H)-ona(exemplo 58A), dissolvidos em 0,4 ml de diclorometano absoluto. Lentamen-te, a preparação é aquecida a O0C e agitada nesta temperatura por 6 horas.Dilui-se com éster etílico de ácido acético, adicionam-se 5 ml de soda cáus-tica 1 N e em seguida, extrai-se duas vezes com éster etílico de ácido acéti-co. As fases orgânicas combinadas são lavadas uma vez com ácido clorídri-co 1 N e duas vezes com solução saturada de cloreto de sódio, secadas so-bre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O produto é secado noalto vácuo e em seguida, reagido sem outra purificação. Obtêm-se 54 mg(98% da teoria) do composto do título.

Exemplo 61A

5-ciclopent-1 -en-1 -il-7-isopropil-4-oxo-3,4-diidrospirofcromen-2.1'-ciclobutanl-6-carbaldeído

<formula>formula see original document page 83</formula>

rac-5-ciclopent-1-en-1-il-6-(hidróxií4-(trifluormetil)fenil1metil)-7-isopropilspiroícromen-2.1'-ciclobutan1-4(3H)-ona<formula>formula see original document page 84</formula>

O composto do título é preparado de maneira análoga ao proce-dimento no exemplo 36A.

LC/MS (método 8): Rt = 3,35 minMS (ESlpos): m/z = 471 (M+H)+MS (DCI): m/z = 471 (M+H)+, 488 (M+NH4)+

RMN-1H (CDCI3, 300 MHz): δ = 0,44-0,70 (m, 3H), 1,06-1,21 (m,3H), 1,60-1,80 (m, 1H), 1,83-2,05 (m, 2H), 2,06-2,64 (m, 9H), 2,69-2,93 (m,3H), 2,94-3,12 (m, 1H), 5,38-5,51 (m, 1H), 6,14-6,24 (m, 1H), 6,89 (s, 1H),7,31-7,47 (m, 2H), 7,56 (d, 2H).

Exemplo 63A

Uma solução de 289 mg (0,61 mmol) de rac-5-ciclopent-1-en-1-il-6-{hidróxi[4-(trifluormetil)fenil]metil}-7-isopropilspiro[cromen-2,1'-ciclobu-tan]-4(3H)-ona (exemplo 62A) em 10 ml de etanol é adicionada a 63 mg(0,031 mmol) de ródio sobre carvão ativo (5%) e hidrogenada sob uma pres-são de hidrogênio de 60 bar por 18 horas à temperatura ambiente. Para oprocessamento, a suspensão é filtrada através de terra de infusórios, lavadacom éster etílico de ácido acético e o filtrado é concentrado sob pressão re-duzida. O resíduo é retomado em 10 ml de etanol, novamente adicionado àmesma quantidade de ródio sobre carvão ativo e hidrogenado sob umapressão de hidrogênio de 60 bar por mais 18 horas à temperatura ambiente.A suspensão é novamente filtrada através de terra de infusórios, lavada coméster etílico de ácido acético e o filtrado é concentrado sob pressão reduzi-da. O produto bruto é purificado por cromatografia em sílica-gel (fase móvel:ciclohexano/éster etílico de ácido acético 15:1).

Rendimento: 116 mg (40% da teoria)

LC/MS (método 7): R, = 3,23

MS (ESlpos): m/z = 473 (M+H)+RMN-1H (CDCI3, 300 MHz): δ = 0,52-0,78 (m, 3Η), 1,13 (d, 3Η),1,58-2,45 (m, 15H), 2,92 (s, 2H), 2,94-3,07 (m, 1H), 4,29-4,67 (br, m, 1H),6,25-6,32 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,56 (d, 2H).

Exemplo 64A

rac-5-ciclopentil-6-(fluorf4-(trifluormetil)fenil1metil)-7-isopropilspirorcromen-2.1 '-ciclobutan1-4(3H)-ona

<formula>formula see original document page 85</formula>

O composto do título é preparado de maneira análoga ao proce-dimento no exemplo 28A.

Rendimento: 192 mg (96% da teoria)LC/MS (método 7): Rt = 3,42 minMS (ESlpos): m/z = 475 (M+H)+

RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): δ = 0,72 (d, 3H), 1,11 (d, 3H), 1,58-2,45 (m, 14H), 2,79-2,99 (m, 3H), 4,38-4,53 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,96 (d,1H), 7,33 (d, 2H), 7,59 (d, 2H).

Exemplos de concretização:

Exemplo 1 e exemplo 2

(4S)-7-ciclopentil-5-(4-fluorfenil)-6-((S)-hidróxif4-(trifluormetil)fenil1metil)-2.2-dimetilcroman-4-ol (exemplo 1)

<formula>formula see original document page 85</formula>

Sob argônio, 120 mg (0,23 mmol) de [(4S)-7-ciclopentil-5-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-2,2-dimetil-3,4-diidro-2H-cromen-6-il][4-(trifluormetil)fe-nil]metanona (exemplo 12A) são previamente introduzidos em 2 ml de tolue-no absoluto e resfriados a -78°C. Nesta temperatura, acrescentam-se lenta-mente por gotejamento 0,59 ml (0,59 mmol) de solução de hidreto de diiso-butilalumínio (1 M em tolueno) e em seguida, continua-se a agitar a misturaa -78°C por 2 horas. Em seguida, acrescenta-se ainda tanto hidreto de diiso-butilalumínio, até não ser mais detectável nenhum produto de partida. A se-guir, a preparação é adicionada à solução de tartarato de potássio-sódio,diluída com água e extraída com éster etílico de ácido acético. As fases or-gânicas combinadas são lavadas uma vez com solução saturada de cloretode sódio. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concen-trada. O resíduo é purificado por cromatografia de camada grossa (fase mó-vel: ciclohexano/éster etílico de ácido acético 5:1), sendo que os diastereô-meros são purificados.

Exemplo 1:

Rendimento: 62 mg (52% da teoria)

RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 7,51 (d, 2H), 7,35-7,27 (m, 3H),7,18-7,02 (m, 3H), 6,89 (s, 1H), 5,69 (br, s, 1H), 4,57-4,52 (m, 1H), 3,03 (hep-teto, 1H), 2,09-1,95 (m, 4H), 1,78-1,53 (m, 5H), 1,52 (s, 3H), 1,42 (s, 3H),1,36-1,24 (m,2H).

MS (DCI): m/z = 532 (M+NH4)+.

Exemplo 2:

Rendimento: 56 mg (46% da teoria)

RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 7,50 (d, 2H), 7,38-7,30 (m, 1H),7,28 (d, 2H), 7,22-7,18 (m, 1H), 7,17-7,08 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 5,62 (br, s,1H), 4,57-4,52 (m, 1H), 3,03 (hepteto, 1H), 2,11 (d, 1H), 2,09-1,95 (m, 3H),1,78-1,51 (m, 5H), 1,47 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,30-1,20 (m, 2H).MS (DCI): m/z = 532 (M+NH4)+.

Exemplo 3

(4S)-7-ciclopentil-5-(4-fluorfenil)-6-((S)-fluorf4-(trifluormetil)feninmetil)-2.2-dimetilcroman-4-ol

<formula>formula see original document page 86</formula>

Sob argônio, 21 mg (0,033 mmol) de terc.-butil[((4S)-7-ciclopentil-5-(4-fluorfenil)-6-{fluor[4-(trifluormetil)fenil]metil}-2,2-dimetil-3,4-diidro-2H-cromen-4-il)oxi]dimetilsilano (exemplo 15A) são dissolvidos em 0,5ml de tetrahidrofurano, adiconados a 0,17 ml (0,17 mmol) de solução TBAF(1M em tetrahidrofurano) e agitados à temperatura ambiente. Após 1 hora, apreparação é adicionada a 1,5 ml de ácido clorídrico 0,2 N e extraída váriasvezes com éster etílico de ácido acético. As fases orgânicas combinadas sãolavadas duas vezes com solução saturada de cloreto de sódio, secadas so-bre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto bruto é purificado5 por meio de HPLC preparatória. Obtêm-se 11 mg (63% da teoria) do com-posto alvo com um valor de 88%. Separação cromatográfica de isômerossubseqüente em fase quiral [coluna: Chiralpak AD-H, 250 χ 8 mm; eluente:iso-propanol/iso-hexano 10:90; vazão: 3 ml/min; 24°C; detecção: 254 nmfornece 4 mg do composto diastereomérico puro.

Rt = 4,54 [Chiralpak JA, 250 χ 4,6 mm; eluente: iso-propanol/iso-hexano 3:97; vazão: 1,5 ml/min; detecção: 254 nm].

RMN-1H (300 MHz, CDCI3): δ = 7,52 (d, 2H), 7,42-7,35 (m, 1H),7,20 (d, 2H), 7,18-7,06 (m, 3H), 6,92 (s, 1H), 6,28 (d, 1H), 4,57 (q, 1H), 2,92(hepteto, 1H), 2,13-1,98 (m, 3H), 1,80-1,42 (m, 11H), 1,33-1,24 (m, 2H).

MS (ESlpos): m/z = 499 (M-H20)+.Exemplo 4

í(4S)-5-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-7-isoproDil-2.2-dimetil-3.4-diidro-2H-cromen-6-inr4-(trifluormetil)feninmetanona

A uma solução de 3,79 mg (30 pmols) de (1f?,2S)-1-aminoindan-2-ol em 4 ml de tetrahidrofurano acrescentam-se lentamente 120 μΙ (680pmol) de complexo de borano-/V,/V-dietilanilina. Depois, a mistura é resfriadaa O0C e uma solução de 82 mg (170 pmols) de 5-(4-fluorfenil)-7-isopropil-2,2-dimetil-6-[4-(trifluormetil)benzoil]-2,3-diidro-4H-cromen-4-ona (exemplo 23A)em 4 ml de tetrahidrofurano é lentamente acrescentada às gotas. Lentamen-te, deixa-se descongelar a mistura e agita-se 1a temperatura ambiente du-rante a noite. Depois acrescenta-se metanol e remove-se o solvente no vá-cuo. O resíduo é retomado em éster etílico de ácido acético e lavado em ca-da caso duas vezes com ácido clorídrico 1 M e solução saturada de bicarbo-nato de sódio, bem como uma vez com solução saturada de cloreto de só-dio. Após secar a fase orgânica sobre sulfato de sódio, concentra-se no vá-cuo. A purificação do resíduo por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (fase móvel: gradiente ciclohexano ciclohexano/éster etílico de ácidoacético 10:1) fornece o composto alvo.

Rendimento: 65 mg (79% da teoria)HPLC (método 4): Rt = 3,83 minLC/MS (método 8): Rt = 2,81 minMS (ESlpos): m/z = 487 (M+H)+

RMN-1H (CDCI3, 300 MHz): δ = 1,15 (d, 3H), 1,21 (d, 3H), 1,45(s, 3H), 1,51 (s, 3H), 2,03 (d, 2H), 2,59-2,77 (m, 1H), 4,61-4,78 (m, 1H), 6,68-7,22 (m, 4H), 6,93 (s, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,63 (d, 2H).Exemplo 5 e exemplo 6

(4S)-5-(4-fluorfenil)-6-((S)-hidróxir4-(trifluormetil)fenil1metil)-7-isopropil-2.2-dimetilcroman-4-ol (exemplo 5)

(4S)-5-(4-fluorfenil)-6-((R)-hidróxií4-(trifluormetil)fenil1metil)-7-isopropil-2.2-dimetilcroman-4-ol (exemplo 6)

A uma solução de 10,58 mg (70 pmols) de (1fl,2S)-1-aminoindan-2-ol em 11 ml de tetrahidrofurano acrescentam-se lentamente340 μΙ (1,89 μιηοΙ) de complexo de borano-/V,AkJietiIaniIina e a mistura aindaé agitada por 30 minutos. Depois, uma solução de 230 mg (0,47 pmol) derac-5-(4-fluorfenil)-6-{hidróxi[4-(trifluormetil)fenil]metil}-7-isopropil-2,2-dim2,3-diidro-4H-cromen-4-ona (exemplo 21 A) em 11 ml de tetrahidrofurano élentamente acrescentada às gotas e a mistura é agitada durante a noite. Emseguida, acrescenta-se metanol e remove-se o solvente no vácuo. O resíduoé retomado em éster etílico de ácido acético e lavado em cada caso duas

<formula>formula see original document page 88</formula>vezes com ácido clorídrico 1 M e solução saturada de bicarbonato de sódio,bem como uma vez com solução saturada de cloreto de sódio. Após secar afase orgânica sobre sulfato de sódio, concentra-se no vácuo. A purificaçãodo resíduo por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (fase móvel:gradiente ciclohexano ciclohexano/diclorometano/éster etílico de ácidoacético 40:40:1-* 2:2:1) fornece os compostos alvo diastereômeros puros.

Exemplo 5:

Rendimento: 119 mg (52% da teoria, 91% ee)

HPLC (método 6): Rt = 12,30 min

LC/MS (método 9): Rt = 3,10 min

MS (DCI): m/z = 506 (IVkNH4)+

RMN-1H (CDCI3, 300 MHz): δ = 0,72 (d, 3H), 1,18 (d, 3H), 1,42(s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,99 (d, 2H), 2,03 (d, 1H), 2,90-3,08 (m, 1H), 4,54 (dd,1H), 5,61-5,69 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,01-7,22 (m, 3H), 7,28-7,41 (m, 3H),7,52 (d, 2H).

Exemplo 6:

Rendimento: 120 mg (52% da teoria, 91% ee)

HPLC (método 6): Rt = 14,45 min

LC/MS (método 9): R, = 3,16 min

MS (DCI): m/z = 506 (M+NH4)+

RMN-1H (CDCI3, 300 MHz): δ = 0,62 (d, 3H), 1,18 (d, 3H), 1,44(s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,95-2,18 (m, 3H), 2,92-3,08 (m, 1H), 4,51-4,62 (m, 1H),5,58-5,68 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,03-7,42 (m, 6H), 7,50 (d, 2H).

Exemplo 7 e exemplo 8

(4S)-5-(4-fluorfenil)-6-((S)-fluor[4-(trifluormetil)fenil]metil)-7-isopropil-2.2-dimetil-croman-4-ol (exemplo 7)

<formula>formula see original document page 89</formula>

(4S)-5-(4-fluorfenil)-6-((R)-fluor[4-(trifluormetil)feninmetil)-7-isopropil-2.2-dimetil-croman-4-ol (exemplo 8)

<formula>formula see original document page 90</formula>

A uma solução de 3,5 mg (20 pmols) de (1R,2S)-1-aminoindan-2-ol em 4 ml de tetrahidrofurano acrescentam-se lentamente 110 μΙ (630pmols) de complexo de borano-/V,A/-dietilanilina e agita-se a mistura à tem-peratura ambiente por 30 minutos. Depois, uma solução de 77 mg (160pmols) de 5-(4-fluorfenil)-6-{{(S)-fluor[4-(trifluormetil)fenil]metil}-7-isopropil-2,2-dimetil-2,3-diidro-4H-cromen-4-ona (exemplo 22A) em 4 ml de tetrahidro-furano é acrescentada lentamente por gotejamento e a mistura é agitada àtemperatura ambiente por 6,5 horas. Em seguida, acrescenta-se metanol eremove-se o solvente no vácuo. O resíduo é retomado em éster etílico deácido acético e lavado em cada caso duas vezes com ácido clorídrico 1 M ecom solução saturada de bicarbonato de sódio, bem como uma vez com so-lução saturada de cloreto de sódio. Após secar a fase orgânica sobre sulfatode sódio, concentra-se no vácuo. A purificação do resíduo por meio de cro-matografia de coluna em sílica-gel (fase móvel: ciclohexano/éster etílico deácido acético 20:1) fornece os compostos alvo diastereômeros puros.

Exemplo 7:

Rendimento: 11 mg (14% da teoria, 82% ee)HPLC (método 4): Rt = 3,52 minLC/MS (método 8): R, = 2,96 minMS (DCI): m/z = 508 (M+NH4)+

RMN-1H (CDCI3, 300 MHz,): δ = 0,82 (d, 3H), 1,14 (d, 3H), 1,41(s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,98 (d, 2H), 2,78-2,93 (m, 1H), 4,58 (dd, 1H), 6,26 (d,1H), 6,91 (s, 1H), 6,97-7,28 (m, 6H), 7,52 (d, 2H).

Exemplo 8

Rendimento: 10 mg (13% da teoria, 86% ee)

HPLC (método 4: R, = 3,63LC/MS (método 8): R, = 2,93 minMS (DCI): m/z = 508 <M+NH4)+RMN-1H (CDCI3, 300 MHz,): δ = 0,73 (d, 3Η), 1,18 (d, 3H), 1,45(s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,97-2,03 (m, 2H), 2,78-2,96 (m, 1H), 4,55 (dd, 1H), 6,28(d, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,02-7,44 (m, 6H), 7,52 (d, 2H).Exemplo 9

(4S)-5-(4-fluorfenil)-7-isopropil-2,2-dimetil-6-r4-(trifluormetil)benzincroman-4-ol

<formula>formula see original document page 91</formula>

A uma solução de 2,8 mg (20 pmols) de (1R,2S)-1-aminoindan-2-ol em 3 ml de tetrahidrofurano acrescentam-se lentamente 87 μΙ (490pmols) de complexo de borano-Λ/,A/-dietilanilina e agita-se a mistura à tem-peratura ambiente por 30 minutos. Depois, uma solução de 60 mg (120μιτιοίε) de 5-(4-fluorfenil)-6-{{(S)-fluor[4-(trifluormetil)fenil]metil}-7-isopropil-2,2-dimetil-2,3-diidro-4H-cromen-4-ona (exemplo 22A) em 3 ml de tetrahidro-furano é acrescentada lentamente por gotejamento e a mistura é agitada àtemperatura ambiente por 3 dias.Depois, acrescenta-se metanol e remove-se o solvente no vácuo. O resíduo é retomado em éster etílico de ácido acé-tico e lavado em cada caso duas vezes com ácido clorídrico 1 M e com solu-ção saturada de bicarbonato de sódio, bem como uma vez com solução sa-turada de cloreto de sódio. Após secar a fase orgânica sobre sulfato de só-dio, concentra-se no vácuo. Purificação do resíduo por meio de cromatogra-fia de coluna em sílica-gel (fase móvel: ciclohexano/éster etílico de ácidoacético 20:1) fornece o composto alvo.

Rendimento: 22 mg (36% da teoria)HPLC (método 4): Rt = 3,38 minLC/MS (método 8): Rt = 3,42 minMS (ESlpos): m/z = 473 (M+H)+

RMN-1H (CDCI3, 300 MHz): δ = 1,12 (d, 3H), 1,16 (d, 3H), 1,43(s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,98 (d, 2H), 2,78-2,98 (m, 1H), 3,71 (d, 1H), 3,80 (d,1H), 4,56 (dd, 1H), 6,97-7,28 (m, 6H), 7,52 (d, 2H).Exemplo 10[(4S)-5-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-7-isopropil-2-2-dimetil-3-4-diidro-2H-cromen-6-il][4-(trifluormetoxi)fenirimetanona

<formula>formula see original document page 92</formula>

A uma solução de 3,04 mg (20 pmols) de (1R,2S)-1-aminoindan-2-ol em 2,5 ml de tetrahidrofurano acrescentam-se lentamente 97 μΙ (540pmols) de complexo de borano-N,N-dietilanilina. Depois, a mistura é resfria-da a 0°C e uma solução de 68 mg (140 pmols) de 5-(4-fluorfenil)-7-isopropil-2,2-dimetil-6-[4-(trifluormetoxi)benzoil]-2,3-diidro-4H-cromen-4-ona (exemplo26A) em 4 ml de tetrahidrofurano é acrescentada lentamente por gotejamen-to. Deixa-se descongelar a mistura lentamente e agita-se à temperatura am-biente durante a noite. Para completar a reação, a mistura de reação é no-vamente resfriada a 0°C e acrescentados mais 97 μl (540 μmol) de comple-xo de borano-N.N-dietilanilina. Em seguida, descongela-se lentamente àtemperatura ambiente e agita-se nesta temperatura durante a noite. Depoisacrescenta-se metanol e remove-se o solvente no vácuo. O resíduo é reto-mado em éster etílico de ácido acético e lavado em cada caso duas vezescom ácido clorídrico 1 M e solução saturada de bicarbonato de sódio, bemcomo uma vez com solução saturada de cloreto de sódio. Após secar a faseorgânica sobre sulfato de sódio, concentra-se no vácuo. A purificação doresíduo por meio de HPLC preparatória (método 1) e subseqüente HPLCquiral (método 2) fornece o composto alvo.

Rendimento: 30 mg (44% da teoria, 99,5% ee)

HPLC (método 4): R, = 5,20 min

LC/MS (método 8): Rt = 3,28 min

MS (ESlpos): m/z = 503 (M+H)+

RMN-1H (CDCI3, 300 MHz): δ = 1,17 (d, 3H), 1,21 (d, 3H), 1,46(s, 3H), 1,51 (s, 3H), 2,02 (d, 2H), 2,62-2,79 (m, 1H), 4,71 (s, 1H), 6,61-7,23(m, 7H), 7,56 (d, 2H).

Além disso, em uma segunda fração, obtém-se o enantiômerodo produto alvo, [(4R)-5-(4-fluor-fenil)-4-hidróxi-7-isopropil-2,2-dimetil-3,4-diidroxi-2H-cromen-6-il][4-(trifluormetoxi)-fenil]metanona:Rendimento: 9 mg (13% da teoria, 88% ee)HPLC (método 4): Rt = 8,06 min.

Exemplo 11 e exemplo 12

(4S)-5-(4-fluorfenil)-6-((S)-hidróxir4-(trifluormetoxi)feninmetill-7-isopropil-2,2-

<formula>formula see original document page 93</formula>

(4S)-5-(4-fluorfenil)-6-((R)-hidróxif4-(trifluormetoxi)feninmetil)-7-isopropil-2.2-

<formula>formula see original document page 93</formula>

A uma solução de 4,45 mg (30 μιτιοΙ) de (1R,2S)-1-aminoindan-2-ol em 5 ml de tetrahidrofurano acrescentam-se lentamente 140 μΙ (800pmols) de complexo de borano-/V,/V-dietilanilina. Depois, a mistura é resfria-da a O0C e uma solução de 100 mg (200 pmols) de rac-5-(4-fluorfenil)-6-{hidróxi[4-(trifluormetoxi)fenil]metil}-7-isopropil-2,2-dimetil-2,3-diidro-4H-cromen-4-ona (exemplo 24A) em 5 ml de tetrahidrofurano é acrescentadalentamente por gotejamento. Deixa-se descongelar a mistura lentamente eagita-se à temperatura ambiente durante a noite. Depois, acrescenta-se me-tanol e remove-se o solvente no vácuo. O resíduo é retomado em éster etíli-co de ácido acético e lavado em cada caso duas vezes com ácido clorídrico1 M e solução saturada de bicarbonato de sódio, bem como uma vez comsolução saturada de cloreto de sódio. Após secar a fase orgânica sobre sul-fato de sódio, concentra-se no vácuo. Purificação do resíduo por meio deHPLC preparatória (método 1) fornece os compostos alvo diastereômerospuros.

Exemplo 11:

Rendimento: 39 mg (37% da teoria, 86% ee)HPLC (método 6): Rt = 11,97 minLC/MS (método 7): Rt = 2,96 minMS (ESlneg): m/z = 549 (M-H+HCOOH)-RMN-1H (CDCI3, 300 MHz): δ = 0,75 (d, 3H), 1,18 (d, 3H), 1,42(s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,82-2,04 (m, 3H), 2,97-3,10 (m, 1H), 4,53 (dd, 1H), 5,62(d, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,02-7,18 (m, 5H), 7,19-7,33 (m, 3H).

Exemplo 12:

Rendimento: 32 mg (32% da teoria, 84% ee)HPLC (método 6): Rt = 14,05 minLC/MS (método 7): Rt = 3,02 minMS (ESlneg): m/z = 549 (M-H+HCOOH)'RMN-1H (CDCI3, 300 MHz): δ = 0,65 (d, 3H), 1,18 (d, 3H), 1,44(s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,99 (d, 2H), 2,07 (d, 1H), 2,97-3,12 (m, 1H), 4,55 (dd,1H), 5,60 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,03-7,38 (m, 8H).

Exemplo 13

(4S)-5-(4-fluorfenil)-7-isopropil-2.2-dimetil-6-f4-(trifluormetoxi)benzincroman-4-ol

<formula>formula see original document page 94</formula>

A uma solução de 7,23 mg (50 pmols) de (1R,2S)-1-aminoindan-2-ol em 8 ml de tetrahidrofurano acrescentam-se lentamente 140 μΙ (800pmols) de complexo de borano-A/,A/-dietilanilina e agita-se a mistura por 30minutos. Depois, uma solução de 163 mg (320 pmols) de rac-5-(4-fluorfenil)-6-{fluor[4-(trifluormetoxi)fenil]metil{-7-isopropil-2,2-dimetil-2,3-diidro-4H-oxocromen-4-ona (exemplo 25A) em 8 ml de tetrahidrofurano é acrescenta-da lentamente por gotejamento. Após agitar à temperatura ambiente durantea noite, acrescenta-se metanol e remove-se o solvente no vácuo. O resíduoé retomado em éster etílico de ácido acético e lavado em cada caso duasvezes com ácido clorídrico 1 M e solução saturada de bicarbonato de sódio,bem como uma vez com solução saturada de cloreto de sódio. Após secar afase orgânica sobre sulfato de sódio, concentra-se no vácuo. A purificaçãodo resíduo por meio de HPLC preparatória (método 1) fornece o produto al-νο.

Rendimento: 35 mg (22% da teoria, 80% ee)HPLC (método 4): Rt = 3,44 minLC/MS (método 9): Rt = 3,42 minMS (ESlpos): m/z = 471 (M+H-H20)+

RMN-1H (CDCI3, 300 MHz): δ = 1,12 (d, 3H), 1,17 (d, 3H), 1,42

(s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,98 (d, 2H), 2,85-3,02 (m, 1H), 3,67 (d, 1H), 3,73 (d,1H), 4,54 (dd, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,91-7,17 (m, 6H).

Exemplo 14

(4-terc-butilfenil)f(4S)-5-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-7-isopropil-2,2-dimetil-3.4-diidro-2/-/-cromen-6-inmetanona

<formula>formula see original document page 95</formula>

A uma solução de 2,46 mg (20 pmols) de (1R,2S)-1-aminoindan-2-ol em 2 ml de tetrahidrofurano acrescentam-se lentamente 78 μΙ (540pmols) de complexo de borano-/V,/V-dietilanilina. Depois, a mistura é resfria-da a O0C e uma solução de 52 mg (110 pmols) de 6-(4-terc-butilbenzoil)-5-(4-fluorfenil)-7-isopropil-2,2-dimetil-2,3-diidro-4Ay-cromen-4-ona (exemplo 29A)em 3 ml de tetrahidrofurano é acrescentada lentamente por gotejamento.Deixa-se descongelar lentamente a mistura e agita-se à temperatura ambi-ente durante a noite. Em seguida, acrescenta-se metanol e remove-se o sol-vente no vácuo. O resíduo é retomado em éster etílico de ácido acético elavado em cada caso duas vezes com ácido clorídrico 1 M e com soluçãosaturada de bicarbonato de sódio, bem como uma vez com solução saturadade cloreto de sódio. Após secar a fase orgânica sobre sulfato de sódio, con-centra-se no vácuo. A purificação do resíduo por meio de HPLC preparatória(método 1) e subseqüente HPLC quiral (método 2), fornece o composto alvo.

Rendimento: 22 mg (42% da teoria, 99,5% ee)HPLC (método 4): R, = 5,71 minLC/MS (método 9): Rt = 3,22 minMS (ESlpos): m/z = 473 (M+H)+

RMN-1H (CDCI3, 300 MHz): δ = 1,03-1,38 (m, 6H), 1,29 (s, 9H),1,46 (s, 3Η), 1,49 (s, 3Η), 2,02 (d, 2H), 2,62-2,83 (m, 1H), 4,72 (br, s, 1H),6,53-7,24 (m, 7H), 7,37-7,59 (m, 2H).

Além disso, em uma segunda fração, obtém-se o enantiômerodo produto alvo, (4-terc-butilfenil)-[(4fí)-5-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-7-isopropil-2,2-dimetil-3,4-diidro-2/-/-cromen-6-il]metanona:

Rendimento: 3 mg (5% da teoria, 65% ee)HPLC (método 5): Rt = 8,26 mn.Exemplo 15 e exemplo 16

<formula>formula see original document page 96</formula>

(4S)-6-f(S)-(4-terc-butilfenil)(hidróxi)metil1-5-(4-fluorfenil)-7-isopropil-2,2-

(4S)-6-r(R)-(4-terc-butilfenil)(hidróxi)metin-5-(4-fluorfenil)-7-isopropil-2,2-

A uma solução de 7,07 mg (50 pmols) de (1R,2S)-1-aminoindan-2-ol em 7 ml de tetrahidrofurano acrescentam-se lentamente 220 μΙ (1,26μιτιοΙ) de complexo de borano-A/,/V-dietilanilina e agita-se a mistura à tempe-ratura ambiente por 30 minutos. Depois, uma solução de 150 mg (320pmols) de rac-6-[(4-terc-butilfenil)(hidróxi)metil]-5-(4-fluorfenil)-7-isopropil-2,2-dimetil-2,3-diidro-4tf-cromen-4-ona (exemplo 27A) em 7 ml de tetrahidro-furano é acrescentada muito lentamente por gotejamento dentro de 30 minu-tos. Depois de agitar por mais 6 horas, acrescenta-se metanol e remove-se osolvente no vácuo. O resíduo é retomado em éster etílico de ácido acético elavado em cada caso duas vezes com ácido clorídrico 1 M e solução satura-da de bicarbonato de sódio, bem como uma vez com solução saturada decloreto de sódio. Após secar a fase orgânica sobre sulfato de sódio, concen-tra-se no vácuo. A purificação do resíduo por meio de cromatografia de colu-na em sílica-gel (fase móvel: gradiente ciclohexano ciclohexano/éster etí-lico de ácido acético 10:1 5:1) fornece os produtos alvo diastereômerospuros.

Exemplo 15:

Rendimento: 45 mg (30% da teoria, 93% ee)

HPLC (método 6): Rt = 13,02 min

LC/MS (método 9): Rt = 3,29 min

MS (ESlneg): m/z = 521 (M-H+HCOOH)

RMN-1H (CDCI3, 300 MHz): δ = 0,72 (d, 3H), 1,17 (d, 3H), 1,29

(s, 9H), 1,42 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,91-2,02 (m, 3H), 3,02-3,18 (m, 1H), 4,55(dd, 1H), 5,63 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,00-7,22 (m, 5H), 7,22-7,37 (m, 3H).Exemplo 16:

Rendimento: 49 mg (32% da teoria, 96% ee)HPLC (método 6): Rt = 9,87 minLC/MS (método 9): Rt = 3,35 minMS (ESlneg): m/z = 521 (M-H+HCOOH)RMN-1H (CDCI3, 300 MHz): δ = 0,63 (d, 3H), 1,18 (d, 3H), 1,27(s, 9H), 1,43 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,93-2,08 (m, 3H), 3,02-3,18 (m, 1H), 4,58(dd, 1H), 5,62 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,01-7,15 (m, 6H), 7,18-7,39 (m, 2H).Exemplo 17

(4S)-6-(4-terc-butilbenzil)-5-(4-fluorfenil)-7-isopropil-2.2-dimetilcroman-4-ol

<formula>formula see original document page 97</formula>

A uma solução de 4,70 mg (30 pmols) de (1R,2S)-1-aminoindan-2-ol em 5 ml de tetrahidrofurano acrescentam-se lentamente 150 μΙ (840pmols) de complexo de borano-/V,/V-dietilanilina e agita-se a mistura à tem-peratura ambiente por 30 minutos. Depois, uma solução de 100 mg (210pmols) de rac-6-[(4-terc-butilfenil)(fluoro)metil]-5-(4-fluorofenil)-7-isopropil-2,2-dimetil-2,3-diidro-4H-cromen-4-ona em 5 ml de tetrahidrofurano é acres-centada lentamente por gotejamento. Após agitar por 3 horas à temperaturaambiente, acrescenta-se metanol e remove-se o solvente no vácuo. O resí-duo é retomado em éster etílico de ácido acético e lavado em cada caso du-as vezes com ácido clorídrico 1 M e solução saturada de bicarbonato de só-dio, bem como uma vez com solução saturada de cloreto de sódio. Apóssecar a fase orgânica sobre sulfato de sódio, concentra-se no vácuo. A puri-ficação do resíduo por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (fasemóvel: gradiente ciclohexano -> ciclohexano/éster etílico de ácido acético10:1 5:1) fornece o produto alvo.

Rendimento: 37 mg (38% da teoria, 90% ee)HPLC (método 5): R, = 4,76 minLC/MS (método 9): Rt = 3,54 minMS (ESlpos): m/z = 443 (M+H-H20)+MS (DCI): m/z = 478 (M+NH4)+

RMN-1H (CDCI3, 300 MHz): δ = 1,10 (d, 3H), 1,13 (d, 3H), 1,27

(s, 9H), 1,42 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,97 (d, 2H), 2,93-3,08 (m, 1H), 3,61 (d,1H), 3,70 (d, 1H), 4,57 (dd, 1H), 6,72 (d, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,92-7,03 (m, 3H),7,04-7,12 (m, 1H), 7,16 (d, 2H).Exemplo 18

f(4S)-4-hidróxi-7-isopropil-2.2-dimetil-5-fenil-3.4-diidro-2H-cromen-6-il1f4-(trifluormetoxi)fenillmetanona

A uma solução de 2,3 mg (20 pmols) de (1R,2S)-1-aminoindan-

2-ol em 1,5 ml de tetrahidrofurano acrescentam-se lentamente 72 μΙ (410pmols) de complexo de borano-/V,A/-dietilanilina e agita-se a mistura à tem-peratura ambiente por 30 minutos. Depois, esta é resfriada a O0C e uma so-lução de 49 mg (100 pmols) de 7-isopropil-2,2-dimetil-5-fenil-6-[4-(trifluormetoxi)benzoil]-2,3-diidro-4H-cromen-4-ona (exemplo 32A) em 3,5 mlde tetrahidrofurano é acrescentada lentamente por gotejamento. Lentamen-te, deixa-se descongelar a mistura e agita-se à temperatura ambiente duran-te a noite. Em seguida, acrescenta-se metanol e remove-se o solvente novácuo. O resíduo é retomado em éster etílico de ácido acético e lavado emcada caso duas vezes com ácido clorídrico 1 M e solução saturada de bicar-bonato de sódio, bem como uma vez com solução saturada de cloreto desódio. Após secar a fase orgânica sobre sulfato de sódio, concentra-se novácuo. A purificação do resíduo por meio de HPLC preparatória (método 1)fornece o produto alvo.

Rendimento: 41 mg (83% da teoria, 88% ee)HPLC (método 6): Rt = 4,08 minLC/MS (método 8): Rt = 3,16 minMS (ESlpos): m/z = 485 (M+H)+

RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): δ = 1,15 (d, 3H), 1,23 (d, 3H), 1,45

(s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,94-2,09 (m, 2H), 2,64-2,81 (m, 1H), 4,74 (s, 1H), 6,92(s, 1H), 6,93-7,33 (m, 7H), 7,48-7,66 (m, 2H).Exemplo 19

(5-ciclohex-1-en-1-il-4-hidróxi-7-isopropil-2.2-dimetil-3.4-diidro-2H-cromen-6-il)f4-(trifluormetil)feninmetanona

A uma solução de 2,51 mg (17 pmols) de (1R,2S)-1-aminoindan-

2-ol em 2,6 ml de tetrahidrofurano acrescentam-se lentamente 80 μΙ (450pmols) de complexo de borano-/V,/V-dietilanilina. Depois, a mistura é resfria-da a O0C e uma solução de 53 mg (112 μπιοίε) de 5-ciclohex-1-en-1-il-7-isopropil-2,2-dimetil-6-[4-(trifluormetil)benzoil]-2,3-diidro-4H-cromen-4-onaem 2,6 ml de tetrahidrofurano é acrescentada lentamente por gotejamento.Lentamente, deixa-se descongelar a mistura e agita-se à temperatura ambi-ente durante a noite. Em seguida, acrescenta-se metanol e remove-se o sol-vente no vácuo. O resíduo é retomado em éster etílico de ácido acético elavado em cada caso duas vezes com ácido clorídrico 1 M e solução satura-da de bicarbonato de sódio, bem como uma vez com solução saturada decloreto de sódio. Após secar a fase orgânica sobre sulfato de sódio, concen-tra-se no vácuo. A purificação do resíduo por meio de cromatografia de colu-na em sílica-gel (fase móvel: ciclohexano -> ciclohexano/éster etílico de áci-do acético 20:1) e subseqüente HPLC quiral (método 2) fornece o compostoalvo.Rendimento: 15 mg (28% da teoria, > 99% ee)HPLC (método 2): Rt = 3,62 minLC/MS (método 7): Rt = 3,15 minMS (ESlpos): m/z = 473 (M+H)+Exemplo 20 e exemplo 21

(4S)-5-ciclohex-1-en-1-il-6-((S)-hidróxir4-(trifluormetil)fenil1metil)-7-isopropil-2.2-dimetilcroman-4-ol (exemplo 20)

<formula>formula see original document page 100</formula>

(4S)-5-ciclohex-1-en-1-il-6-((R)-hidróxi[4-(trifluormetil)fenil1metil)-7-isopropil-2.2-dimetilcroman-4-ol (exemplo 21)

A uma solução de 7,10 mg (50 pmols) de (1R,2S)-1-aminoindan-2-ol em 7,5 ml de tetrahidrofurano acrescentam-se muito lentamente 230 μΙ(1,27 μηιοΙ) de complexo de borano-A/,A/-dietilanilina e agita-se a mistura àtemperatura ambiente por 30 minutos. Depois, uma solução de 150 mg (32015 pmols) de 5-ciclohex-1-en-1-il-6-{hidróxi[4-(trifluorometil)fenil]metil}-7-isopro-pil-2,2-dimetil-2,3-diidro-4/-/-cromen-4-ona (exemplo 35A) em 7,5 ml de te-trahidrofurano é acrescentada muito lentamente por gotejamento dentro deminutos. Após agitar durante a noite, acrescenta-se metanol e remove-seo solvente no vácuo. O resíduo é retomado em éster etílico de ácido acético e lavado em cada caso duas vezes com ácido clorídrico 1 M e solução satu-rada de bicarbonato de sódio, bem como uma vez com solução saturada decloreto de sódio. Após secar a fase orgânica sobre sulfato de sódio, concen-tra-se no vácuo. A purificação do resíduo por meio de cromatografia de colu-na em sílica-gel (fase móvel: gradiente ciclohexano ciclohexano/éster etí-lico de ácido acético 20:1 10:1 1:1) e subseqüente HPLC preparatória(método 1) fornece os compostos alvo diastereômeros puros, os quais, porseu lado, estão presentes como mistura de dois rotâmeros.Exemplo 20:

Rendimento: 53 mg (36% da teoria)HPLC (método 6): R, = 6,31 minLC/MS (método 9): Rt = 3,24 minMS (ESlneg): m/z = 519 (M-H+HCOOH)"

RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): δ = 0,57 [0,62] (d, 3H), 1,08 [1,12] (d,3H), 1,40 [1,42] (s, 3H), 1,50 [1,53] (s, 3H), 1,57-1,91 (m, 6H), 1,94-2,43 (m,6H), 2,59 (s, 1H), 2,77-2,88 [2,89-3,03] (m, 1H), 4,68-4,77 [5,02-5,11] (m, 1H),5,63-5,72 [5,78-5,87] (m, 1H), 6,03-6,11 [6,11-6,18] (m, 1H), 6,74 (s, 1H),7,38-7,49 (m, 2H), 7,58 (d, 2H).

Exemplo 21:

Rendimento: 47 mg (26% da teoria)HPLC (método 6): Rt = 9,92 minLC/MS (método 9): Rt = 3,28 minMS (ESlneg): m/z = 519 (M-H+HCOOH)-

RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): δ = 0,47 [0,59] (d, 3H), 1,12 [1,10] (d,3H), 1,42 [1,45] (s, 3H), 1,47 [1,50] (s, 3H), 1,57-1,97 (m, 6H), 1,99-2,59 (m,7H), 2,98 [2,86] (m, 1H), 5,08 [4,71] (m, 1H), 5,68 [5,88] (m, 1H), 6,09 [6,12](m, 1H), 6,71 [6,76] (s, 1H), 7,34-7,43 (m, 2H), 7,48-7,58 (d, 2H).

Exemplo 22 e exemplo 23

(4S)-5-ciclopent-1-en-1-il-6-((S)-hidróxi[4-(trifluormetil)feninmetil)-7-isopropil-2,2-dimetilcroman-4-ol (exemplo 22)

(4S)-5-ciclopent-1-en-1-il-6-((R)-hidróxi[4-(trifluormetil)fenil1metil)-7-isopropil-2,2-dimetilcroman-4-ol (exemplo 22)

<formula>formula see original document page 101</formula>

Os compostos do título são obtidos como subprodutos na prepa-ração do exemplo 38A.Exemplo 22:

Rendimento: 2,2 mg (2% da teoria)

HPLC (método 6): Rt = 10,67 min

LC/MS (método 7): Rt = 2,97 min

MS (ESlneg): m/z = 505 (M-H+HCOOH)-

RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): δ = 0,61 (d, 3H), 1,14 (d, 3H), 1,42

(s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,84-2,16 (m, 6H), 2,35-3,05 (m, 5H), 4,65-4,72 (m, 1H),5,82-5,90 (m, 1H), 5,97-6,04 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,56 (d, 2H).Exemplo 23:

Rendimento: 7,3 mg (7% da teoria)HPLC (método 6): Rt = 8,75 minLC/MS (método 7): Rt = 3,05 minMS (ESlneg): m/z = 505 (M-H+HCOOH)-RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): δ = 0,59 (d, 3H), 1,12 (d, 3H), 1,45(s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,97-2,25 (m, 5H), 2,34-3,06 (m, 6H), 4,64-4,72 (m, 1H),5,82-5,93 (m, 1H), 5,99-6,07 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,54 (d, 2H).Exemplo 24 e exemplo 25

(4S)-5-ciclopent-1-il-6-((S)-hidróxif4-(trifluormetil)fenil1metil)-7-isopropil-2.2-dimetilcroman-4-ol (exemplo 24)

(4S)-5-ciclopent-1-il-6-((R)-hidróxir4-(trifluormetil)fenillmetil)-7-isopropil-2.2-dimetilcroman-4-ol (exemplo 25)

A uma solução de 0,1 mg (6,7 pmols) de (1R,2S)-1-aminoindan-

2-ol em 1,0 ml de tetrahidrofurano acrescentam-se 23 μΙ (130 pmols) decomplexo de borano-/V,/\/-dietilanilina e agita-se a mistura por 30 minutos.Em seguida, uma solução de 15 mg (33 pmols) de rac-5-ciclopent-1-il-6-{hidróxi[4-(trifluormetil)fenil]metil}-7-isopropil-2,2-dimetil-2,3-diidro-4H-cromen-4-ona (exemplo 38A) em 1,0 ml de tetrahidrofurano é acrescentadapor gotejamento e agita-se a mistura por 2 horas. Em seguida, acrescenta-se metanol e concentra-se a preparação no vácuo. O resíduo é retomado eméster etílico de ácido acético e lavado em cada caso duas vezes com ácidoclorídrico 1 M e solução saturada de bicarbonato de sódio, bem como umavez com solução saturada de cloreto de sódio. Após secar a fase orgânicasobre sulfato de sódio, concentra-se no vácuo. A purificação do produto bru-to por meio de HPLC preparatória (método 1) fornece os compostos alvodiastereômeros puros.Exemplo 24:

Rendimento: 5,4 mg (36% da teoria)

HPLC (método 6): Rt = 10,47 min

LC/MS (método 7): Rt = 2,91 min

MS (ESlneg): m/z = 507 (M-H+HCOOH)"

RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): δ = 0,58 (br, d, 3H), 1,09 (d, 3H),1,42 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,52-1,96 (m, 8H), 2,02-2,21 (m, 4H), 2,90 (m, 1H),3,81 (m, 1H), 5,04 (m, 1H), 6,19 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,56 (d,2H).

Exemplo 25:

Rendimento: 5,9 mg (36% da teoria)HPLC (método 6): Rt = 18,45 minLC/MS (método 7): Rt = 3,18 minMS (ESlneg): m/z = 507 (M-H+HCOOH)-RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): δ = 0,59 (br, m, 3H), 1,09 (d, 3H),1,44 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,52-2,31 (m, 12H), 2,79-2,97 (m, 1H), 3,72- 3,92(m, 1H), 4,97-5,06 (m, 1H), 6,19 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,55 (d,2H).

Exemplo 26

(4S)-5-ciclopentil-7-isopropil-2.2-dimetil-6-í4-(trifluormetil)benzincroman-4-ol

<table>table see original document page 103</column></row><table>A uma solução de 1,2 mg (10 pmol) de (1R,2S)-1-aminoindan-2-ol em 1,5 ml de tetrahidrofurano acrescentam-se lentamente 40 μl (210pmols) de complexo de borano-N,N-dietilanilina e agita-se a mistura por 30minutos. Em seguida, uma solução de 23 mg (50 pmol) de 5-ciclopentil-7-isopropil-2,2-dimetil-6-[4-(trifluormetil)benzil]-2,3-diidro-4H-cromen-4-ona (e-xemplo 39A) em 1,5 ml de tetrahidrofurano é acrescentada lentamente porgotejamento e a mistura é agitada por 2 horas. Depois, acrescenta-se meta-nol e concentra-se a preparação no vácuo. O resíduo é retomado em ésteretílico de ácido acético e lavado em cada caso duas vezes com ácido clorí-drico 1 M e solução saturada de bicarbonato de sódio, bem como uma vezcom solução saturada de cloreto de sódio. Após secar a fase orgânica sobresulfato de sódio, concentra-se no vácuo. A purificação do resíduo por meiode HPLC preparatória (método 1) fornece o produto alvo.

Rendimento: 17 mg (71% da teoria, 70% ee)

HPLC (método 5): R, = 6,87 min

LC/MS (método 8): Rt = 3,39 min

MS (ESlpos): m/z = 429 (M+H-H20)+

RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): δ = 1,0 (d, 6H), 1,42 (s, 3H), 1,51 (s,3H), 1,52-2,01 (m, 8H), 2,08 (dd, 1H), 2,19 (dd, 1H), 2,63-2,78 (m, 1H), 3,61-3,78 (m, 1H), 4,13 (s, 2H), 5,02 (s, 1H), 4,98-5,08 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,09(d, 2H), 7,48 (d, 2H).

Exemplo 27

[(4S)-5-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-7-isopropil-3-4-diidrospiro[cromen-2-1'-ciclobutanl-6-il][4-(trifluormetil)fenil]metanona

<formula>formula see original document page 104</formula>

Sob argônio, 2,7 mg (0,02 mmol) de (10 pmols) de (1R,2S)-1-aminoindan-2-ol são dissolvidos em 2 ml de tetrahidrofurano, adicionados a130 μl (0,72 mmol) de complexo de borano-N,N-dietilanilina e agitados àtemperatura ambiente por 30 minutos. Depois, acrescentam-se 90 mg (0,18mmol) de 5-(4-fluorfenil)-7-isopropil-6-[4-(trifluormetil)benzoil]spiro[cromen-2,1'-ciclobutan]-4(3H)-ona (exemplo 54A), dissolvidos em 2,5 ml de tetrahi-drofurano absoluto, à temperatura ambiente por 10 minutos e em seguida,agita-se a preparação à temperatura ambiente por 5 horas. Adicionam-se 2ml de metanol, agita-se por 15 minutos e em seguida, concentra-se à secu-ra. O resíduo é retomado em éster etílico de ácido acético, lavado duas ve-zes com ácido clorídrico 1 N, duas vezes com solução saturada de bicarbo-nato de sódio e duas vezes com solução saturada de cloreto de sódio. A fa-se orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Oproduto bruto é purificado por meio de HPLC preparatória. Obtêm-se 49 mg(54% da teoria) do composto do título com um valor ee de 70%.

Rt = 5,54 min [Chiralpak IA, 250 χ 4,6 mm; fase móvel: iso-propanol/iso-hexano 3:97; vazão: 2 ml/min; detecção: 260 nm].

RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 7,62 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,22-6,70 (m, 5H), 4,62 (br, s, 1H), 2,75-2,59 (m, 3H), 2,48 (q, 1H), 2,33-2,23 (m,2H), 2,22-2,15 (m, 1H), 2,07-1,92 (m, 2H), 1,81-1,69 (m, 1H), 1,19 (dd, 6H).

MS (DCI): m/z = 498 (M+H)+, 516 (M+NH4)+.Exemplo 28 e exemplo 29

<formula>formula see original document page 105</formula>

(4SV5-(4-fluorfenil)-6-((S)-hidróxif4-(trifluormetil)feninmetil)-7-isopropil-3.4-diidro-spiroícromen-2.1'-ciclobutan1-4-ol (exemplo 28)

(4S)-5-(4-fluorfenil)-6-((R)-hidróxif4-(trifluormetil)feninmetil)-7-isopropil-3.4-diidro-spiroícromen-2,1'-ciclobutan1-4-ol (exemplo 29)

Sob argônio, 1,6 mg (0,011 mmol) de (1R,2S)-1-aminoindan-2-olsão dissolvidos em 1 ml de tetrahidrofurano, adicionados a 77 μΙ (0,43 mmol)de complexo de borano-/V,/V-dietilanilina e agitados à temperatura ambientepor 30 minutos. Depois desse período, acrescentam-se 60 mg (0,108 mmol)de 5-(4-fluorofenil)-6-{hidróxi[4-(trifluormetil)fenil]metil}-7-isopropilspiro[cro^men-2,1'-ciclobutan]-4(3H)-ona (exemplo 52A), dissolvidos em 2 ml de tetra-hidrofurano absoluto, à temperatura ambiente durante 10 minutos e em se-guida, agita-se a preparação à temperatura ambiente por 18 horas. Adicio-nam-se 2 ml de metanol, agita-se por 15 minutos e em seguida,concentra-seà secura. O resíduo é retomado em éster etílico de ácido acético, lavado du-as vezes com ácido clorídrico 1 N, duas vezes com solução saturada de bi-carbonato de sódio e duas vezes com solução saturada de cloreto de sódio.A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Oproduto bruto obtido é purificado por cromatografia preparatória de camadagrossa (fase móvel: ciclohexano/éster etílico de ácido acético 4:1), sendoque os diastereômeros são separados.Exemplo 28:

Rendimento: 22 mg (41% da teoria)

RMN-1H (300 MHz, CDCI3): δ = 7,51 (d, 2H), 7,38-7,27 (m, 3H),7,19-7,02 (m, 3H), 6,91 (s, 1H), 5,62 (br, s, 1H), 4,54-4,47 (m, 1H), 2,99 (hep-teto, 1H), 2,72-2,60 (m, 1H), 2,50-2,37 (m, 1H), 2,35-1,86 (m, 6H), 1,79-1,68(m, 1H), 1,48 (br, s, 1H), 1,19 (d, 3H), 0,70 (d, 3H).

MS (DCI): m/z = 501 (M+H)+, 518 (M+NH4)+.Exemplo 29:

Rendimento: 22 mg (41% da teoria)

RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 7,50 (d, 2H), 7,35-7,27 (m, 3H),7,21-7,05 (m, 3H), 6,91 (s, 1H), 5,62 (br, s, 1H), 4,50 (br, s, 1H), 2,99 (hepte-to, 1H), 2,72-2,62 (m, 1H), 2,49-2,38 (m, 1H), 2,35-1,88 (m, 6H), 1,80-1,68(m, 1H), 1,40 (d, 1H), 1,21 (d, 3H), 0,66 (d, 3H).

MS (DCI): m/z = 501 (M+H)+, 518 (M+NH4)+.Exemplo 30 e exemplo 31

(4S)-5-(4-fluorfenil)-6-((S)-fluorr4-(trifluormetil)fenillmetil)-7-isopropil-3.4-diidrospirorcromen-2.1'-ciclobutan1-4-ol (exemplo 30)

<formula>formula see original document page 106</formula>e(4S)-5-(4-fluorfenil)-6-((R)-fluorf4-(trifluormetil)fenil1metil)-7-isopropil-3.4-diidrospiroícromen-2,1'-ciclobutan1-4-ol (exemplo 31)

Sob argônio, 3,1 mg (0,02 mmol) de (1R,2S)-1-aminoindan-2-olsão dissolvidos em 3 ml de tetrahidrofurano, adicionados a 0,15 ml (0,84mmol) de complexo de borano-/V,A/-dietilanilina e agitados à temperaturaambiente por 30 minutos. Depois desse período, acrescentam-se 105 mg(0,21 mmol) de 5-(4-fluorfenil)-6-{fluor[4-(trifluormetil)fenil]metil}-7-isopro-pilspiro[cromen-2,1'-ciclobutan]-4(3H)-ona (exemplo 53A), dissolvidos em 4ml de tetrahidrofurano absoluto, à temperatura ambiente durante 10 minutose em seguida, agita-se a preparação à temperatura ambiente por 6 horas.Adicionam-se 3 ml de metanol, agita-se por 15 minutos e em seguida, con-centra-se à secura. O resíduo é retomado em éster etílico de ácido acético,lavado duas vezes com ácido clorídrico 1 N, duas vezes com solução satu-rada de bicarbonato de sódio e duas vezes com solução saturada de cloretode sódio. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concen-trada. O produto bruto é purificado através de uma coluna de sílica-gel (fasemóvel: ciclohexano -> ciclohexano/éster etílico de ácido acético 10:1). Ob-têm-se 110 mg de uma mistura dos dois compostos alvo. Subseqüente se-paração cromatográfica em fase quiral [coluna: seletor de sílica-gel quiral àbase de poli(N-metacriloil-L-leucin-terc-butilamida), 670 mm χ 40 mm; eluen-te: MTBE/iso-hexano 15:85, vazão: 80 ml/min; 24°C; detecção: 280 nm] for-nece 36 mg (36% da teoria, 98% ee) do exemplo 30 e 45 mg (43% da teoria,> 99% ee) do exemplo 31.

Exemplo 30:

Rt = 3,81 min [coluna: seletor de sílica-gel quiral à base de po-li(N-metacriloil-L-leucin-terc-butilamida), 250 mm χ 4,6 mm; eluente: MT-BE/iso-hexano 15:85; vazão: 2 ml/min; detecção: 270 nm].

RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 7,54 (d, 2H), 7,27-7,14 (m, 4H),- 30 7,12-6,99 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,28 (d, 1H), 4,57-4,50 (m, 1H), 2,94-2,83 (m,1 Η), 2,71-2,62 (m, 1Η), 2,50-2,39 (m, 1Η), 2,35-2,22 (m, 2Η), 2,21-2,10 (m,1 Η), 2,00-1,89 (m, 2Η), 1,80-1,68 (m, 1 Η), 1,42 (d, 1Η), 1,18 (d, 3Η), 0,81 (d,3Η).

MS (DCI): m/z = 502 (M)+, 520 (M+NH4)+.Exemplo 31:

Rt = 3,09 min [coluna: seletor de sílica-gel quiral à base de po-li(N-metacriloil-L-leucin-terc-butilamida), 250 mm χ 4,6 mm; eluente: MT-BE/iso-hexano 15:85; vazão: 2 ml/min; detecção: 270 nm].

RMN-1H (400 MHz1 CDCI3): δ = 7,53 (d, 2H), 7,38-7,32 (m, 1H),7,21 (d, 2H), 7,11-7,00 (m, 3H), 6,96 (s, 1H), 6,28 (d, 1H), 4,53-4,48 (m, 1H),2,88 (hepteto, 1H), 2,72-2,63 (m, 1H), 2,50-2,39 (m, 1H), 2,36-2,29 (m, 1H),2,28-2,11 (m, 2H), 2,01-1,89 (m, 2H), 1,80-1,69 (m, 1H), 1,40 (d, 1H), 1,19 (d,3H), 0,76 (d, 3H).

MS (DCI): m/z = 502 (M)+, 520 (M+NH4)+.

Exemplo 32

(4S)-5-(4-fluorfenil)-7-isopropil-6-r4-(trífluorometil)benzil1-3,4-diidrospirorcro-men-2,1 '-ciclobutanl-4-ol

Sob argônio, 50 mg (0,10 mmol) de 5-(4-fluorofenil)-6-{hidróxi[4-(trifluormetiOfenilJmetilJ^-isopropilspirofcromen^.l-ciclobutanJ^ÍSHJ-ona(exemplo 52A) são dissolvidos em 1 ml de tetrahidrofurano e adicionados a22 μΙ (0,16 mmol) de trietilamina. Depois, 10 μΙ (0,13 mmol) de cloreto detionila são acrescentados lentamente por gotejamento e a preparação é agi-tada por 1,5 horas. Em um balão separado, dissolvem-se no intervalo, sobargônio, 1,5 mg (0,01 mmol) de (1R,2S)-1-aminoindan-2-ol em 2,7 ml de te-trahidrofurano absoluto, adicionam-se a 72 μΙ (0,40 mmol) de complexo deborano-/V,/\/-dietilanilina e agita-se à temperatura ambiente por 30 minutos.Em seguida, essa solução é acrescentada por gotejamento à primeira prepa-ração e a mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante anoite. Em seguida, em um outro balão, sob argônio, são dissolvidos nova-mente 1,5 mg (0,01 mmol) de (1R,2S)-1-aminoindan-2-ol em 1 ml de tetrahi-drofurano absoluto, adicionados a 54 μΙ (0,30 mmol de complexo de borano-/y,A/-dietilanilina, agitados à temperatura ambiente por 30 minutos e depoisnovamente acrescentados por gotejamento à solução de reação. A seguir, amistura de reação é novamente agitada à temperatura ambiente durante anoite.

Após esse período, 0,5 ml (0,5 mmol) de solução de hidreto delítioalumínio (1 M em tetrahidrofurano) são acrescentados por gotejamento àmistura de reação à temperatura ambiente. Após 2 e 4 horas, acrescentam-se novamente, em cada caso, as mesmas quantidades de solução de hidre-to de lítioalumínio. Após mais uma hora, a preparação é diluída com tetrahi-drofurano, colocada em água gelada e adicionada a 5 ml de ácido clorídrico6N. A fase aquosa é extraída duas vezes com éster etílico de ácido acético.As fases orgânicas são lavadas uma vez com ácido clorídrico 1 N, duas ve-zes com solução saturada de bicarbonato de sódio e duas vezes com solu-ção saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é secada sobre sulfato desódio, filtrada e concentrada. O produto bruto é purificado por cromatografiapreparatória de camada grossa (fase móvel: ciclohexano/éster etílico de áci-do acético 5:1). Separação cromatográfica subseqüente de enantiômeros emfase quiral [coluna: Chiralpak AD-H, 250 χ 20 mm; eluente: iso-propanol/iso-hexano 3:97; vazão: 1,5 ml/min; 24°C; detecção: 260 nm] fornece 8 mg (16%da teoria) do composto enantiômero puro desejado.

Rt = 4,34 [coluna: Chiralpak IA, 250 χ 4,6 mm; eluente: iso-propanol/iso-hexano 3:97; vazão: 1,5 ml/min; detecção: 260 nm].

RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 7,40 (d, 2H), 7,11-7,06 (m, 1H),7,02-6,88 (m, 6H), 4,54-4,48 (m, 1H), 3,81-3,69 (m, 2H), 2,89 (hepteto, 1H),2,70-2,61 (m, 1H), 2,49-2,38 (m, 1H), 2,32-2,10 (m, 3H), 2,00-1,89 (m, 2H),1,80-1,66 (m, 1H), 1,41 (d, 1H), 1,17 (d, 3H), 1,12 (d, 3H).

MS (DCI): m/z = 484 (M)+, 502 (M+NH4)+.

Exemplo 33

(4-terc-butilfenil)[(4S)-5-(4-fluorfenin-4-hidróxi-7-isopropil-3,4-diidrospiro[cro-men-2,1 '-ciclobutanl-6-inmetanona

<formula>formula see original document page 109</formula>Sob argônio, 2,1 mg (0,014 mmol) de (1R,2S)-1-aminoindan-2-ol

são dissolvidos em 1,5 ml de tetrahidrofurano, adicionados a 99 μΙ (0,56mmol) de complexo de borano-A/./V-dietilanilina e agitados à temperaturaambiente por 30 minutos. Depois desse período, acrescentam-se 81,5 mg(0,14 mmol) de 6-(4-íerc-butilbenzoil)-5-(4-fluorfenil)-7-isopropilspiro[cromen-2,1'-ciclobutan]-4(3H)-ona (exemplo 57A), dissolvidos em 2 ml de tetrahidro-furano absoluto, à temperatura ambiente durante 10 minutos e em seguida,agita-se a preparação à temperatura ambiente por 4 horas. Adicionam-se 2ml de metanol, agita-se por 15 minutos e em seguida, concentra-se à secu-ra. O resíduo é retomado em éster etílico de ácido acético e lavado duasvezes com ácido clorídrico 1 N, duas vezes com solução saturada de bicar-bonato de sódio e duas vezes com solução saturada de cloreto de sódio. Afase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O pro-duto bruto é purificado por HPLC preparatória. Obtêm-se 41 mg (60% dateoria) do composto do título com um valor ee de 87%.

Rt = 8,46 [coluna: Chiralpak IA, 250 χ 4,6 mm; eluente: iso-propanol/iso-hexano 3:97; vazão: 1,5 ml/min; detecção: 230 nm].

RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 7,48 (br, s, 2H), 7,28 (s, 2H),7,24-6,55 (m, 5H), 4,65 (br, s, 1H), 2,80-2,56 (m, 2H), 2,46 (q, 1H), 2,33-2,12(m, 3H), 2,07-1,90 (m, 2H), 1,80-1,69 (m, 1H), 1,30 (s, 9H), 1,25-1,09 (m, 6H).

MS (DCI): m/z = 487 (M+H)+, 504 (M+NH4)+.Exemplo 34 e exemplo 35

(4S)-6-r(S)-(4-terc-butilfenil)(hidróxi)metil1-5-(4-fluorfenin-7-isopropil-3.4-diidrospirofcromen-2.1'-ciclobutan1-4-ol (exemplo 34)

(4S)-6-[(RS)-(4-terc-butilfenil)(hidróxi)metin-5-(4-fluorfenih-7-isopropil-3.4-diidrospirofcromen-2,1'-ciclobutan1-4-ol (exemplo 35)

<formula>formula see original document page 111</formula>

Sob argônio, 2,1 mg (0,014 mmol) de (1R,2S)-1-aminoindan-2-olsão dissolvidos em 3 ml de tetrahidrofurano, adicionados a 102 μΙ (0,575mmol) de complexo de borano-A/,A/-dietilanilina e agitados à temperaturaambiente por 30 minutos. Depois desse período, acrescentam-se 70 mg(0,144 mmol) de 6-[(4-terc-butilfenil)(hidróxi)metil]-5-(4-fluorfenil)-7-isopro-pilspiro[cromen-2,1'-ciclobutan]-4(3H)-ona (exemplo 55A), dissolvidos em3,25 ml de tetrahidrofurano absoluto, à temperatura ambiente durante 10minutos e em seguida, agita-se a preparação à temperatura ambiente por 18horas. Adicionam-se 2 ml de metanol, agita-se por 15 minutos e em seguida,concentra-se à secura. O resíduo é retomado em éster etílico de ácido acéti-co e lavado duas vezes com ácido clorídrico 1 N, duas vezes com soluçãosaturada de bicarbonato de sódio e duas vezes com solução saturada decloreto de sódio. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada econcentrada. O produto bruto é purificado por cromatografia preparatória decamada grossa (fase móvel: ciclohexano/éster etílico de ácido acético 5:1).Obtêm-se 26 mg (37% da teoria, 86% ee) do exemplo 34 e 29 mg (42% dateoria, 89% ee) do exemplo 35. Separação cromatográfica subseqüente de15 mg do exemplo 34 em fase quiral [coluna: Chiralpak AD-H, 250 χ 20 mm;eluente: iso-propanol/iso-hexano 5:95; vazão: 15 ml/min; 24°C; detecção:260 nm] fornece 10,6 mg do exemplo 34 com um valor ee > 99%.

Exemplo 34:

Rt = 9,34 min [coluna: Chiralpak IA, 250 χ 4.6 mm; eluente: iso-propanol/iso-hexano 5:95; vazão: 2 ml/min; detecção: 260 nm].

RMN-1H (300 MHz, CDCI3): δ = 7,36-7,27 (m, 3H), 7,20-7,00 (m,5H), 6,91 (s, 1H), 5,62 (d, 1H), 4,53-4,47 (m, 1H), 3,11 (hepteto, 1H), 2,73-2,60 (m, 1H), 2,49-2,09 (m, 4H), 2,02-1,87 (m, 3H), 1,82-1,68 (m, 1H), 1,45(d, 1H), 1,30 (s, 9H), 1,18 (d, 3H), 0,71 (d, 3H).

MS (DCI): m/z = 506 (M+NH4)+.Exemplo 35:

Rt = 10,98 min [coluna: Chiralpak IA, 250 χ 4.6 mm; eluente: iso-propanol/iso-hexano 5:95; vazão: 2 ml/min; detecção: 260 nm].

RMN-1H (300 MHz1 CDCI3): δ = 7,33-7,18 (m, 4H), 7,12-7,03 (m,5 4H), 6,91 (s, 1H), 5,62 (d, 1H), 4,54-4,48 (m, 1H), 3,11 (hepteto, 1H), 2,73-2,61 (m, 1H), 2,50-2,38 (m, 1H), 2,35-2,09 (m, 3H), 2,03-1,88 (m, 3H), 1,81-1,67 (m, 1H), 1,39 (d, 1H), 1,27 (s, 9H), 1,20 (d, 3H), 0,65 (d, 3H).

MS (DCI): m/z = 506 (M+NH4)+.Exemplo 36:

0 (4S)-6-(4-terc-butilbenzil)-5-(4-fluorfenil)-7-isopropil-3.4-diidrospirofcromen-2.1'-ciclobutan1-4-ol

Sob argônio, 1,4 mg (0,009 mmol) de (1R,2S)-1-aminoindan-2-olsão dissolvidos em 2 ml de tetrahidrofurano, adicionados a 66 μΙ (0,37 mmol)de complexo de borano-/V,A/-dietilanilina e agitados à temperatura ambientepor 30 minutos. Depois desse período, acrescentam-se 45 mg (0,092 mmol)de 6-[(4-terc-butilfenil)(hidróxi)metil]-5-(4-fluorfenil)-7-isopropilspiro[cromen-2,1 '-ciclobutan]-4(3H)-ona (exemplo 55A), dissolvidos em 2 ml de tetrahidro-furano absoluto, à temperatura ambiente durante 10 minutos e em seguida,agita-se a preparação à temperatura ambiente por 15 horas. Adicionam-se 2ml de metanol, agita-se por 15 minutos e em seguida, concentra-se à secu-ra. O resíduo é retomado em éster etílico de ácido acético e lavado duasvezes com ácido clorídrico 1 N, duas vezes com solução saturada de bicar-bonato de sódio e duas vezes com solução saturada de cloreto de sódio. Afase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O pro-duto bruto é purificado por cromatografia de camada grossa (fase móvel:ciclohexano/éster etílico de ácido acético 10:1). Obtêm-se 33,5 mg (77% dateoria, 80% ee) do composto do título. Separação cromatográfica de 60 mgdo exemplo 36 em fase quiral [coluna: Chiralpak AD-H1 250 χ 20 mm; eluen-te: iso-propanol/iso-hexano 3:97; vazão: 15 ml/min; 24°C; detecção: 260 nm]fornece 45 mg do composto do título com um valor ee de > 99%.

Rt = 5,51 [coluna: Chiralpak IA, 250 χ 4.6 mm; eluente: iso-propanol/iso-hexano 3:97; vazão: 2 ml/min; detecção: 230 nm].

RMN-1H (300 MHz, CDCI3): δ = 7,17 (d, 2H), 7,11-7,03 (m, 1H),7,00-6,89 (m, 4H), 6,71 (d, 2H), 4,53-4,48 (m, 1H), 3,68 (dd, 2H), 3,02 (hepte-to, 1H), 2,72-2,59 (m, 1H), 2,50-2,36 (m, 1H), 2,32-2,08 (m, 3H), 2,00-1,86(m, 2H), 1,80-1,66 (m, 1H), 1,42 (d, 1H), 1,17 (d, 3H), 1,11 (d, 3H).MS (ESlpos): m/z = 455 (M+H-H20)+.

Exemplo 37

f(4S)-5-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-7-isopropil-3.4-diidrospirofcromen-2.1'-ciclobutan1-6-inf4-(trifluormetoxi)feninmetanona

Sob argônio, 1,6 mg (0,01 mmol) de (1R,2S)-1-aminoindan-2-olsão dissolvidos em 1,5 ml de tetrahidrofurano, adicionados a 76 μΙ (0,43mmol) de complexo de borano-/V,/V-dietilanilina e agitados à temperaturaambiente por 30 minutos. Depois desse período, acrescentam-se 54,5 mg(0,11 mmol) de 5-(4-fluorfenil)-7-isopropil-6-[4-(trifluormetoxi)benzoil]spi-ro[cromen-2,1'-ciclobutan]-4(3H)-ona (exemplo 60A), dissolvidos em 2,5 mlde tetrahidrofurano absoluto, à temperatura ambiente durante 10 minutos eem seguida, agita-se a preparação à temperatura ambiente por 5 horas. Adi-cionam-se 2 ml de metanol, agita-se por 15 minutos e em seguida, concen-tra-se à secura. O resíduo é retomado em éster etílico de ácido acético elavado duas vezes com ácido clorídrico 1 N, duas vezes com solução satu-rada de bicarbonato de sódio e duas vezes com solução saturada de cloretode sódio. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concen-trada. O produto bruto é purificado por HPLC preparatória. Obtêm-se 40 mg(73% da teoria) do composto do título com um valor ee de 91%.

Rt = 6,02 min [coluna: Chiralpak IA, 250 χ 4.6 mm; eluente: iso-propanol/iso-hexano 3:97; vazão: 2 ml/min; detecção: 260 nm].

RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = (400 MHz, CDCI3): δ = 7,58 (d,2H), 7,22-6,60 (m, 7H), 4,62 (br, s, 1H), 2,78-2,61 (m, 2H), 2,47 (q, 1H), 2,33-2,12 (m, 3Η), 2,08-1,91 (m, 2Η), 1,81-1,69 (m, 1Η), 1,28-1,09 (m, 6Η).

MS (DCI): m/z = 515 (M+H)+, 532 (M+NH4)+.Exemplo 38 e exemplo 39

(4S)-5-(4-fluorfenil)-6-((S)-hidróxir4-(trifluormetoxi)feninmetil)-7-isopropil-3.4-diidrospirofcromen-2.1'-ciclobutan1-4-ol (exemplo 38)

<formula>formula see original document page 114</formula>

e

(4S)-5-(4-fluorfenil)-6-((R)-hidróxif4-(trifluormetoxi)fenillmetil)-7-isopropil-3.4-diidrospirorcromen-2.1'-ciclobutan1-4-ol (exemplo 39)

<formula>formula see original document page 114</formula>

Sob argônio, 1,5 mg (0,01 mmol) de (1R,2S)-1-aminoindan-2-olsão dissolvidos em 1,5 ml de tetrahidrofurano, adicionados a 69 μΙ (0,39mmol) de complexo de borano-/V,A/-dietilanilina e agitados à temperaturaambiente por 30 minutos. Depois desse período, acrescentam-se 50 mg(0,10 mmol) de 5-(4-fluorfenil)-6-{hidróxi[4-(trifluormetoxi)fenil]metil}-7-isopro-pilspiro[cromen-2,1'-ciclobutan]-4(3H)-ona (exemplo 58A), dissolvidos em 2ml de tetrahidrofurano absoluto, à temperatura ambiente durante 10 minutose em seguida, agita-se a preparação à temperatura ambiente durante a noi-te. Adicionam-se 2 ml de metanol, agita-se por 15 minutos e em seguida,concentra-se à secura. O resíduo é retomado em éster etílico de ácido acéti-co e lavado duas vezes com ácido clorídrico 1 N, duas vezes com soluçãosaturada de bicarbonato de sódio e duas vezes com solução saturada decloreto de sódio. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada econcentrada. O produto bruto é purificado por cromatografia preparatória decamada grossa (fase móvel: ciclohexano/éster etílico de ácido acético 5:1).Obtêm-se 13,5 mg (27% da teoria, 78% ee) do exemplo 38 e 16,5 mg (33%da teoria) do exemplo 39.Exemplo 38:Rt = 7,70 min [coluna: Chiralpak IA, 250 χ 4.6 mm; eluente: iso-propanol/iso-hexano 3:97; vazão: 2 ml/min; detecção: 254 nm].

RMN-1H (300 MHz, CDCI3): δ = 7,33-7,30 (m, 3H), 7,18-7,03 (m,5H), 6,91 (s, 1H), 5,62 (d, 1H), 4,53-4,47 (m, 1H), 3,05 (hepteto, 1H), 2,73-2,60 (m, 1H), 2,49-2,37 (m, 1H), 2,33-2,09 (m, 3H), 2,00-1,88 (m, 2H), 1,81-1,68 (m, 1H), 1,44 (d, 1H), 1,18 (d, 3H), 0,71 (d, 3H).LC/MS (método 7): Rt = 3,06 minMS (ESlpos): m/z = 499 (M+H-H20)+.Exemplo 39:

RMN-1H (300 MHz, CDCI3): δ = 7,32-7,25 (m, 1H), 7,21-7,04 (m,7H), 6,91 (sf 1H), 5,62 (d, 1H), 4,53-4,48 (m, 1H), 3,04 (quin, 1H), 2,72-2,60(m, 1H), 2,50-2,38 (m, 1H), 2,36-2,09 (m, 3H), 2,03-1,88 (m, 2H), 1,81-1,68(m, 1H), 1,40 (d, 1H), 1,20 (d, 3H), 0,68 (d, 3H).LC/MS (método 7): Rt = 3,13 minMS (ESlpos): m/z = 499 (M+H-H20)+.

Exemplo 40

(4S)-5-(4-fluorfenil)-6-(fluorof4-(trifluormetoxi)fenil1metil)-7-isopropil-3.4-diidrospiro[cromen-2.1 '-ciclobutanl-4-ol

Sob argônio, 0,6 mg (0,01 mmol) de (1R,2S)-1-aminoindan-2-olsão dissolvidos em 0,5 ml de tetrahidrofurano, adicionados a 27,5 μΙ (0,39mmol) de complexo de borano-/V,/V-dietilanilina e agitados à temperaturaambiente por 30 minutos. Depois desse período, acrescentam-se 20 mg(0,04 mmol) de 5-(4-fluorfenil)-6-{fluor[4-trifluormetoxi)fenil]metil}-7-isopro-pilspiro[cromen-2,1'-ciclobutan]-4(3A7)-ona (exemplo 59A), dissolvidos em 1ml de tetrahidrofurano absoluto, à temperatura ambiente durante 10 minutose em seguida, agita-se a preparação à temperatura ambiente durante a noi-te. Adicionam-se 3 ml de metanol, agita-se por 15 minutos e em seguida,concentra-se à secura. O resíduo é retomado em éster etílico de ácido acéti-co e lavado duas vezes com ácido clorídrico 1 N, duas vezes com soluçãosaturada de bicarbonato de sódio e duas vezes com solução saturada decloreto de sódio. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada econcentrada. O produto bruto é purificado por cromatografia preparatória decamada grossa (fase móvel: ciclohexano ciclohexano/éster etílico de áci-do acético 5:1). Em seguida, é efetuada uma outra purificação por meio deHPLC preparatória. Obtêm-se 5,3 mg (26% da teoria) do composto do títulocomo mistura de diastereômeros.

RMN-1H (300 MHz, CDCI3): δ = 7,38-6,90 (m, 9H), 6,23 (d, 1H),4,57-4,47 (m, 1H), 2,98-2,87 (m, 1H), 2,73-2,60 (m, 1H), 2,51-2,10 (m, 4H),2,03-1,87 (m, 2H), 1,80-1,68 (m, 1H), 1,45-1,39 (m, 1H), 1,20-1,12 (m, 3H),0,88-0,73 (m, 3H).

MS (ESlpos): m/z = 501 (M+H-H20)+.

Exemplo 41

(4S)-5-(4-fluorfenil)-7-isopropil-6-f4-(trifluormetoxi)benzil1-3.4-diidrospi-rorcromen-2.1 '-ciclobutanl-4-ol

O composto do título é obtido como subproduto na preparaçãodo exemplo 40.

Rendimento: 5,5 mg (28% da teoria)

RMN-1H (300 MHz1 CDCI3): δ = 7,13-7,03 (m, 1H), 7,02-6,90 (m,6H), 6,80 (d, 2H), 4,53-4,47 (m, 1H), 3,70 (dd, 2H), 2,93 (hepteto, 1H), 2,70-2,60 (m, 1H), 2,49-2,38 (m, 1H), 2,32-2,10 (m, 3H), 1,99-1,89 (m, 2H), 1,78-1,68 (m, 1H), 1,41 (d, 1H), 1,17 (d, 3H), 1,12 (d, 3H).

Exemplo 42 e exemplo 43

(4S)-5-ciclopentil-6-((S)-fluorr4-(trifluormetil)fenil1metil)-7-isopropil-3.4-diidrospiroícroman-2,1'-ciclobutan1-4-ol (exemplo 42)MS (DCI): m/z = 501 (M+H)+, 518 (M+NH4)+.(4S)-5-ciclopentil-6-((R)-fluorí4-(trifluormetil)fenil1metil)-7-isopropil-3-4-diidrospirofcroman-2.1'-ciclobutan1-4-ol (exemplo 43)

<formula>formula see original document page 117</formula>

Os compostos do título são preparados de maneira análoga aoprocedimento do exemplo 7 e exemplo 8.

Exemplo 42:

Rendimento: 45 mg (26% da teoria)

LC/MS (método 7): Rt = 3.29 min

HPLC (método 4): R, = 5,18 min

MS (ESlpos): m/z = 459 (M+H-H20)+

RMN-1H (CDCI3, 300 MHz): δ = 0,68 (d, 3H), 1,06 (d, 3H), 1,59-2,32 (m, 12H), 2,36-2,53 (m, 2H), 2,60-2,82 (m, 2H), 3,78 (quin, 1H), 5,01-5,10 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,59 (d, 2H).

Exemplo 43:

Rendimento: 26 mg (15% da teoria)

LC/MS (método 7): Rt = 3,32 min

HPLC (método 4): Rt = 5,84 min

MS (ESlpos): m/z = 459 (M+H-H20)+

RMN-1H (CDCI3, 300 MHz): δ = 0,67 (d, 3H), 1,08 (d, 3H), 1,58-2,28 (m, 12H), 2,38-2,59 (m, 2H), 2,61-2,82 (m, 2H), 3,79 (quin, 1H), 4,98-5,05 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,58 (d, 2H).

Os exemplos enumerados na tabela 1 abaixo são preparados demaneira análoga aos processos do exemplo 48A descritos acima.

Tabela 1

<table>table see original document page 117</column></row><table><table>table see original document page 118</column></row><table><table>table see original document page 119</column></row><table><table>table see original document page 120</column></row><table>

Para a separação cromatográfica dos dois diastereômeros e-

xemplo 57 e exemplo 58 (227 mg), é usada a seguinte fase quiral: KromasilTBB1 250 mm χ 20 mm; eluente: MTBE/iso-hexano 10:90; vazão: 25 ml/min;24°C; detecção: 250 nm. Obtêm-se 56 mg (23% da teoria, 98% ee) do dias-tereômero exemplo 57 e 90 mg (37% da teoria, 97% ee) do diastereômeroexemplo 58.

B. Avaliação da eficácia farmacolóaica

O efeito farmacológico dos compostos de acordo com a inven-ção, pode ser mostrado nos seguintes ensaios:B-I. Tese de inibicão de CETP ,B-1.1. Obtenção de CETP

CETP é obtido de plasma humano através de centrifugação dife-rencial e cromatografia de coluna em forma parcialmente purificada e usadopara o teste. Para isso, plasma humano é ajustado com NaBr para uma den-sidade de 1,21 g por ml e centrifugado por 18 horas a 50.000 rota-ções/minuto e 4°C. A fração do sedimento (d > 1,21 g/ml) é aplicada em umacoluna de fenil-sefarose 26/10 HP fast flow (Fa. Pharmacia), lavada comtampão PBS e em seguida, eluída com água destilada. O eluato é adiciona-do a 10 partes de tampão PBS e 1% (w/v) de BSA. As frações com atividade

CETP são................gepoolt).

B-I.2. Teste de fluorescência de CETP

Medição da transferência catalisada de CETP de um éster decolesterol fluorescente entre Iipossomas [modificadas de acordo com o pro-cedimento de Bisgaier e colaboradores, J.Lipid fíes. 34, 1625 (1993)]:

Para a produção dos Iipossomas doadores, 1 mg de colesteril-4,4-difluor-5,7-dimetil-4-bora-3a,4a-diaza-s-indacen-3-dodecanoato (coleste-ril BODIPY® FL Ci2, Molecular Probes) é dissolvido com 5,35 mg de trioleínae 6,67 mg de fosfatidilcolina em 2 ml de clorofórmio. O solvente é removido atemperatura média em um Speed Vac e o resíduo é secado no alto vácuopor 1 hora. Em seguida, o resíduo é dissolvido no banho de ultra som sobleve aquecimento em 600 μΙ de dioxano e essa solução é acrescentada mui-to lentamente sob irradiação com ultra som a 63 ml de 50 mM de trisHCI/150mM de NaCI/2 mM de tampão EDTA pH 7,3 à temperatura ambiente. A se-guir, a suspensão é irradiada sob atmosfera de N2 por 30 minutos no banhode ultra som de Branson a aproximadamente 50 Watt, sendo que a tempera-tura é mantida a aproximadamente 20°C.

Os Iipossomas receptores são obtidos de maneira análoga, apartir de 86 mg de oleato de colesterila, 20 mg de trioleína e 100 mg de fos-fatidilcolina, dissolvidos em 1,2 ml de dioxano e 114 ml do tampão acima,através de irradiação com ultra som a 50 Watt (20°C).B-l.2.1. Teste de fluorescência de CETP com CETP enriquecido

Para o teste, é usada uma mistura do teste consistindo em 1parte do tampão acima, 1 parte dos Iipossomas doadores e 2 partes de Ii-possomas receptores.

50 μΙ da mistura do teste são adicionados a 48 μΙ de fração deCETP enriquecida (1-3 μg), obtida por cromatografia hidrófoba de plasmahumano, bem como 2 μΙ de uma solução da substância a ser examinada emDMSO e 4 horas a 37°C.

A modificação da fluorescência a 485/535 nm é uma medida pa-ra a transferência de CE; determina-se a inibição da transferência em com-paração com a preparação de controle sem substância. Dados representati-vos do efeito (valores IC5o) para os compostos de acordo com a invenção,são enumerados na tabela 3.

Tabela 3

<table>table see original document page 121</column></row><table><table>table see original document page 122</column></row><table>

B-l.2.2. Teste de fluorescência de CETP com plasma humano42 μl (86% v/v) de plasma humano (Sigma P9523) são adiciona-dos a 6 μl (12% v/v) de lipossomas doadores, bem como com 1 μl (2% v/v)de uma solução da substância a ser examinada em DMSO e incubados a37°C por 24 horas.

A modificação da fluorescência a 510/520 nm (largura da fenda2,5 nm) é uma medida para a transferência de CE; determina-se a inibiçãoda transferência em comparação com a preparação de controle sem subs-tância.

B-1.2.3. Teste de fluorescência de CETP ex vivo

80 μl da mistura do teste são adicionados a 10 μl de tampão,bem como 2 μl de soro e incubados a 37°C por 4 hora.

A modificação da fluorescência a 485/535 nm é uma medica pa-ra a transferência de CE; determina-se a inibição da transferência em com-paração com a preparação de controle sem substância.

B-1.3. Teste de CETP-SPA

Para examinar a atividade do CETP, mede-se a transferência deéster de CoIesteroI-3H de HD-lipoproteínas humanas para LD-lipoproteínasbiotiniladas. A reação está terminada pela adição de Streptavidin-SPA®-beads (Fa. Amesham) e a radioatividade transmitida é determinada direta-mente no contador de cintilação líquida.

Nessa mistura do teste, 10 μl de HDL-éster de Colesterol-3H(cerca de 50.000 cpm) são incubados com 10 μl de biotina-LDL (Fa. Amer-sham) em 50 mM de hepes/NaCI 0,15 M/0,1% de albumina de soro bovino(RSA)/0,05% de NaN3 pH 7,4 com 10 μl de CETP (1 mg/ml) e 3 μl de umasolução da substância a ser examinada em 10% de DMSO/1% de RSA a37°C por 18 horas. Em seguida, são acrescentados 200 μl da solução deSPA-Streptavidin-bead (TRKQ 7005), ulteriormente incubados com agitaçãopor 1 hora e depois, medidos no contador de cintilação. Como controles ser-vem incubações correspondentes com 10 μl de tampão, 10 μl de CETP a4°C, bem como 10 μl de CETP a 37°C.

A atividade transmitida nas misturas de controle com cETP a37°C é avaliada como 100% de transferência. A concentração da substân-cia, na qual essa transferência está reduzida à metade, é indicada como va-lor IC5O- Dados de efeito representativos para os compostos de acordo coma invenção, são enumerados na tabela 4:

Tabela 4

<table>table see original document page 124</column></row><table>

B-11.1. Medição da atividade ex vivo em camundonaos hCETP transqênicosPara examinar a atividade inibidora de CETP, as substâncias decamundongos hCETP transgênicos de criação própria [Dinchuk e colabora-dores, BBA1 1295-1301 (1995)] são administradas por via oral com a sondagástrica. Para isso, animais machos são ordenados a grupos randomizadoscom o mesmo número de animal, via de regra, η = 4 um dia antes do iníciodo ensaio. Antes do início da aplicação da substância, coleta-se sangue decada camundongo através de punção do plexo venoso retro-orbital para adeterminação da atividade CETP basal no soro (momento T1). Em seguida,a substância de teste é administrada por via peroral aos animais com a son-da gástrica. Para esse fim, as substâncias são dissolvidas em 10% de solu-tol HS 15/10% de etanol/80% de uma solução de cloreto de sódio a 0,9%; ovolume de aplicação importa, via de regra, em 10 ml por kg de peso corporalEm determinados períodos após a aplicação da substância de teste, coleta-se sangue dos animais uma segunda vez através de punção (momento T2),via de regra, 16 ou 24 horas após a aplicação da substância; mas eventual-mente isso também pode ser efetuado em um outro momento.

Para poder avaliar a atividade inibidora de uma substância, utili-za-se para cada momento, isto é, 16 ou 24 horas, um grupo de controle cor-respondente, cujos animais recebem apenas o agente de formulação semsubstância. Nos animais de controle, as duas coletas de sangue são efetua-das por animal, tal como nos animais tratados com substância, para poderdeterminar a modificação da atividade CETP sem inibidor através do espaçode tempo experimental do ensaio (16 ou 24 horas).

As amostras de sangue são centrifugadas após o fim da coagu-lação e o soro é separado por pipetação. Para determinar a atividade doCETP, o transporte do éster de colesterol é determinado durante 4 horas.Para isso, utilizam-se, via de regra, 2 μΙ de soro na mistura do teste; o testeé efetuado tal como descrito em B-1.2.3.

As diferença no transporte de éster de colesterol [pM CE/h (T2)- pM CE/h (T1)] são calculadas para cada animal e dividida nos grupos.Uma substância, que em um dos momentos diminui o transporte do éster decolesterol em > 20%, é considerada como eficaz.B-II.2. Medição da eficácia in vivo em hamsters dourados síriosPara determinar o efeito oral de inibidores de CETP em Iipopro-teína de soro e -triglicerídios, são utilizados hamsters dourados sírios fê-meas com 150-200 g de peso de criação própria (cepa BAY:DSN). Os ani-mais são agrupados em 6 por gaiola e aclimatizados por duas semanas comalimento e água ad libitum.

Imediatamente antes do início do ensaio e após o término daaplicação da substância, coleta-se sangue do plexo venoso por meio depunção retro-orbital, do qual obtém-se soro após 30 minutos de incubação àtemperatura ambiente e 20 minutos de centrifugação a 30.000 g. As subs-tâncias são dissolvidas em 20% de solutol/80% de água e administradas porvia peroal com auxílio de uma sonda gástrica. Os animais de controle rece-bem volumes idênticos de solvente sem substância do teste.

A determinação de triglicerídios, colesterol total, HDL-colesterole LDL-colesterol é efetuada com auxílio do equipamento de análise COBASINTEGRA 400 plus (Fa. Roche Diagnostics) de acordo com as instruções dofabricante. Dos valores de medição calcula-se, para cada parâmetro, a modi-ficação percentual provocada pelo tratamento com a substância para cadaanimal e indica-se como valor médio com desvio padrão por grupo (n = 6 ouη = 12). Se os efeitos da substância em comparação com o grupo tratadocom solvente é significativo, acrescenta-se o valor ρ determinado por meiodo teste t (* p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,005).

B-II.3. Medição da eficácia in vivo de camundonqos hCETP transgênicos

Para determinar o efeito oral sobre lipoproteínas e triglicerídios,a substância do teste é administrada por via peroral a camundongos trans-gênicos [Dinchuk et al., BBA, 1295-1301 (1995)] com uma sonda gástricauma vez ao dia em 3 dias. Para isso, as substâncias são dissolvidas em10% de solutol HS 15/10% de etanol/80% de uma solução de cloreto de só-dio a 0,9%; o volume de aplicação importa, via de regra, em 10 ml por kg depeso corporal. Antes do início do ensaio, é coletado sangue por via retro-orbital dos camundongos, para determinar colesterol e triglicerídios no soro.O soro, tal como descrito acima para os hamsters, é obtido através de incu-bação à temperatura ambiente por 30 minutos e em seguida, centrifugaçãocom 6.000 g. No dia após a última aplicação da substância, coleta-se nova-mente sangue dos camundongos, para determinar outra vez as lipoproteínase triglicerídios. As modificações dos parâmetros medidos são expressas co-mo modificação percentual em relação ao valor de partida.

Dados de efeito representativos para os compostos de acordocom a invenção, são enumerados na tabela 5:

Tabela 5

<table>table see original document page 127</column></row><table>

C. Exemplos de concretização para composições farmacêuticas

Os compostos de acordo com a invenção, podem ser converti-dos para as composições farmacêuticas da seguinte maneira:Comprimido:

Composição:

100 mg do composto de acordo com a invenção, 50 mg de Iac-tose (monohidrato), 50 ml de amido de milho (natural), 10 ml de polivinilpirro-Iidona (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Alemanha) e 2 mg de estearatode magnésio.

Peso do comprimido 212 mg. Diâmetro 8 mm, raio de curvatura

12 mm.Produção:

A mistura do composto de acordo com a invenção, Iactose e a-mido é granulada com uma solução a 5% (m/m) da PVP em água. Após asecagem, o granulado é misturado com o estearato de magnésio por 5 minu-tos. Essa mistura é prensada com uma prensa de comprimidos usual (forma-to do comprimido vide acima). Como diretriz para a prensagem utiliza-seuma força de compressão de 15 kN.

Suspensão aplicável por via oral:Composição:

100 mg do composto de acordo com a invenção, 1000 mg deetnaol (95%), 400 mg de Rhodigel® {goma xantana da firma FMC, Pensilvâ-nia, EUA) e 99 g de água.

Uma dose única de 100 mg do composto de acordo com a in-venção, corresponde a 10 ml de suspensão oral.Produção:

O Rhodigel é suspenso em etanol, o composto de acordo com ainvenção é acrescentado à suspensão. A adição da água é efetuada sobagitação. Até o término do intumescimento do Rhodigel, agita-se por cercade 6 horas.

Solução aplicável por via oral:Composição:

500 mg do composto de acordo com a invenção, 2,5 g de polis-sorbato e 97 g de polietilenoglicol 400. Uma dose única de 100 mg do com-posto de acordo com a invenção, corresponde a 20 g de solução oral.Produção:

O composto de acordo com a invenção, é suspenso em umamistura de polietilenoglicol e polissorbato sob agitação. O processo de agita-ção é prosseguido até a completa dissolução do composto de acordo com ainvenção.

Solução intravenosa:

O composto de acordo com a invenção, é dissolvido em umaconcentração abaixo da solubilidade de saturação em um solvente fisiologi-camente tolerável (por exemplo, solução isotônica de cloreto de sódio, solu-ção de glicose a 5% e/ou solução de PEG 400 a 30%). A solução é esteril-mente filtrada e envasada em frascos de injeção estéreis e livres de piróge-nos.

Claims

1. Composto de acordo com a fórmula (I)<formula>formula see original document page 129</formula>na qualA representa um grupo da fórmulaem que* representa o ponto de ligação com o grupamento CR1R2,R6 representa um substituinte selecionado da série halogênio,ciano, (CrC6)-alquila e (Ci-C6)-alcóxi, em que alquila e alcóxi, por seu lado,podem ser substituídos até cinco vezes com flúor<formula>formula see original document page 129</formula>η representa o número O, 1, 2 ou 3,em que, caso o substituinte R6 esteja presente várias vezes,seus significados podem ser iguais ou diferentes,D representa (C3-C8)-alquila, (C4-C8)-cicloalquila, (C4-C8)-cicloalquenila, (C6-Cio)-arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, tetrahidrofu-ranila ou tetrahidropiranila, em quearila e heteroarila, por sua vez, podem ser substituídas com ha-logênio, ciano, (Ci-C6)-alquila, (Ci-C6)-alcóxi, trifluormetila ou trifluormetóxiecicloalquila e cicloalquenila, por seu lado, podem ser substituí-das com flúor ou (Ci-C6)-alquila,R1 representa hidrogênio, flúor, hidróxi, metóxi, mercapto ou me-tila,R2 representa hidrogênio,R1 e R2 juntos com o átomo de carbono, ao qual estão ligados,formam um grupo carboníla,R3 representa (C1-C6)-alquila ou (C3-C7)-cicloalquilaeR4 e R5 independentes uns dos outros, representam hidrogênioou (C1-C4)-alquila ou juntos com o átomo de carbono, ao qual estão ligados,formam um anel cicloalquila com 3 a 5 membros,bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

2. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, naqual<formula>formula see original document page 130</formula>A representa um grupo da fórmulana qual* representa o ponto de ligação com o grupamento CR1R2,R6 representa um substituinte selecionado a série flúor, cloro,ciano, (C1-C4)alquila e (C1-C4)-alcóxi, em que alquila e alcóxi por seu lado,podem ser substituídos com flúoreη representa o número O, 1, 2 ou 3,em que, caso o substituinte R6 esteja presente várias vezes,seus significados podem ser iguais ou diferentes,D representa fenila, tienila, furila, ciclopentila, ciclohexila, ciclo-pentenila ou ciclohexenila, e quefenila, tienila e furila, por seu lado, podem ser substituídas comflúor, cloro, ciano, (C1-C4)alquila, (C1-C4)-alcóxi, trifluormetila ou trifluormetóxieciclopentila, ciclohexila, ciclopentenila e ciclohexenila, por seulado, podem ser substituídas com flúor ou (C1-C4)-alquila,R1 representa hidrogênio, flúor, hidróxi ou metila,R2 representa hidrogênioouR1 e R2 juntos com o átomo de carbono, ao qual estão ligados,formam um grupo carbonila,R3 representa (C3-C6)-alquila ou (C3-C6)-cicloalquilaeR4 e R5 independentes uns dos outros, representam hidrogênioou metila ou juntos com o átomo de carbono, ao qual estão ligados, formamum anel cicloalquila com 3 a 5 membros ligado em espiral,bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

3. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou-2, na qualA representa um grupo da fórmulana qual<formula>formula see original document page 131</formula>representa o ponto de ligação com o grupamento CR RR6 representa trifluormetila, trifluormetóxi ou terc-butila,D representa fenila, 4-fluorfenila, ciclopentila, ciclohexila, ciclo-pent-1-en-1-ila ou ciclohex-1-en-1-ila,R1 representa hidrogênio, flúor ou hidróxi,R2 representa hidrogênioouR1 e R2 juntos com o átomo de carbono, ao qual estão ligados,formam um grupo carbonila,R3 representa isopropila ou ciclopentilaeR4 e R5 representam metila ou juntos com o átomo de carbono,ao qual estão ligados, formam um anel ciclopropila ou ciclobutila ligado emespiral,bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

4. Processo para a produção de compostos da fórmula (I), talcomo definido nas reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que ou[A] um composto da fórmula (II)<formula>formula see original document page 132</formula>na qual R31 R4 e R5 têm os significados mencionados em cada caso nas rei-vindicações de 1 a 3eR7 representa hidrogênio, metila ou um grupo protetor hidróxi, éinicialmente copulado em um solvente inerte, eventualmente na presença deum catalisador, com um composto organometálico da fórmula (III)A—Q (III),na qual A tem o significado mencionado nas reivindicações de 1 a 3 acimaeQ representa Li, -MgBr, -ZnBr ou -B(OH)2, para formar um com-posto da fórmula (IV)na qual A, R3, R4, R5 e R7 têm em cada caso os significados mencionadosacima, em seguida, este composto é oxidado para um composto da fórmula(V)na qual A, R3, R4, R5 e R7 têm em cada caso os significados mencionadosacima, em seguida, caso R7 representa metila ou um grupo protetor hidróxi,esse radical é dissociado por métodos usuais, o composto resultante da fór-mula (Va)<formula>formula see original document page 132</formula>na qual A, R31 R4 e R5 têm em cada caso os significados mencionados aci-ma, é convertido por métodos padronizados para um composto da fórmula<formula>formula see original document page 133</formula>na qual A, R3, R4 e R5 têm em cada caso os significados mencionados acimaeX representa um grupo de partida, tal como, por exemplo, cloro,bròmo, iodo, tosilato, mesilato ou triflato, depois, em um solvente inerte napresença de uma base e de um catalisador de paládio adequado, é copuladocom um derivado de ácido borônico da fórmula (VII)<formula>formula see original document page 133</formula>na qual D tem o significado mencionado nas reivindicações de 1 a 3 eR8 representa hidrogênio ou (Ci-C4)-alquila ou os dois radicaisformam juntos uma ponte -C(CH3)2-C(CH3)2, para um composto da fórmula(VIII)na qual A, D, R3, R4 e R5 têm em cada caso os significados mencionadosacima e em seguida, este é reagido através de redução assimétrica para umcomposto da fórmula (I-A)<formula>formula see original document page 133</formula>na qual A, D, R3, R4 e R5 têm em cada caso os significados mencionadosacima ou em ordem modificada dos estágios de reação[B] um composto da fórmula (IIa)<formula>formula see original document page 133</formula>na qual R3, R4 e R5 têm em cada caso os significados mencionados acima, éinicialmente convertido por métodos padronizados, para um composto dafórmula (IX)<formula>formula see original document page 134</formula>na qual X, R3, R4 e R5 têm em cada caso os significados mencionados aci-ma, depois, em um solvente inerte na presença de uma base e de um catali-sador de paládio adequado, este é copulado com um derivado de ácido bo-rônico da fórmula (VII) para um composto da fórmula (X)<formula>formula see original document page 134</formula>na qual D, R3, R4 e R5 têm em cada caso os significados mencionados aci-ma, em seguida, em um solvente inerte, eventualmente na presença de umcatalisador, este é reagido com um composto organometálico da fórmula (III)para um composto da fórmula (XI)<formula>formula see original document page 134</formula>na qual A, D, R3, R4 e R5 têm em cada caso os significados mencionadosacima e em seguida, este é convertido através de redução assimétrica paraum composto da fórmula (I-B)<formula>formula see original document page 134</formula>na qual A, D, R3, R4 e R5 têm em cada caso os significados mencionadosacima ou o composto da fórmula (XI) é inicialmente convertido com auxíliode um agente de fluoração para um composto da fórmula (XII)<formula>formula see original document page 134</formula>na qual A, D, R3, R4 e R5 têm em cada caso os significados mencionadosacima e a seguir, através de redução assimétrica, para um composto dafórmula (I-C)<formula>formula see original document page 134</formula>na qual A, D, R3, R4 e R5 têm em cada caso os significados mencionadosacima e os compostos de acordo com a invenção, obtidos dessa maneira,são eventualmente convertidos com os (i) solventes e/ou (ii) bases ou ácidoscorrespondentes para seus solvatos, sais e/ou solvatos dos sais.

5. Composto da fórmula (I), tal como definido em uma das rei-vindicações de 1 a 3, para o tratamento e/ou prevenção de doenças.

6. Uso de um composto da fórmula (I), tal como definido em umadas reivindicações de 1 a 3, para a fabricação de um medicamento para aprevenção primária e/ou secundária de doenças cardíacas coronarianas.

7. Uso de um composto da fórmula (I), tal como definido em umadas reivindicações de 1 a 3, para a fabricação de um medicamento para aprevenção de hipolipoproteinemias, dislipidemias, hipertrigliceridemias, hi-perlipidemias, hipercolesterolemias, arteriosclerose, restenose, polissarcia,obesidade, diabetes, conseqüências tardias do diabetes, da síndrome meta-bólica, acidente vascular cerebral e doença de Alzheimer.

8. Medicamento contendo um composto da fórmula (I), tal comodefinido em uma das reivindicações de 1 a 3, em combinação com um coad-juvante inerte, não tóxico, farmaceuticamente adequado.

9. Medicamento contendo um composto da fórmula (I), tal comodefinido em uma das reivindicações de 1 a 3, em combinação com uma ouvárias outras substâncias ativas selecionadas do grupo consistindo em anti-diabéticos, substâncias de ação antitrombótica, substâncias que abaixam apressão sangüínea, substâncias que modificam o metabolismo lipídico,substâncias de ação antiinflamatória e substâncias que estabilizam a placaarteriosclerótica.

10. Medicamento de acordo com a reivindicação 9 contendo umcomposto da fórmula (I), tal como definido em uma das reivindicações 1 a 3,em combinação com uma ou várias outras substâncias ativas selecionadasdo grupo dos inibidores de HMG-CoA redutase, tais como lovastatina, sin-vastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina ou pitavas-tatina ou do grupo dos inibidores da absorção do colesterol, tal como ezeti-mibe.

11. Medicamento de acordo com a reivindicação 8, 9 ou 10, paraa prevenção primária e/ou secundária de doenças cardíacas coronarianas.

12. Medicamento de acordo com a reivindicação 8, 9 ou 10, parao tratamento e/ou prevenção de hipolipoproteinemias, dislipidemias, hipertri-gliceridemias, hiperlipidemias, hipercolesterolemias, arteriosclerose, reste-nose, polissarcia, obesidade, diabetes, conseqüências tardias do diabete, dasíndrome metabólica, acidente vascular cerebral e da doença de Alzheimer.

13. Processo para a prevenção primária e/ou secundária de do-enças cardíacas coronarianas no ser humano e animal através da adminis-tração de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da fórmula (I),tal como definido em uma das reivindicações 1 a 3, ou de um medicamento,tal como definido em uma das reivindicações 8 a 11.

14. Processo para o tratamento e/ou prevenção de hipolipopro-teinemias, dislipidemias, hipertrigliceridemias, hiperlipidemias, hipercoleste-rolemias, arteriosclerose, restenose, polissarcia, obesidade, diabetes, con-seqüências tardias do diabetes, da síndrome metabólica, acidente vascularcerebral e doença de Alzheimer no ser humano e animal através da adminis-tração de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da fórmula (I),tal como definido em uma das reivindicações 1 a 3 ou de um medicamento,tal como definido em uma das reivindicações 8, 9, 10 e 12.