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TW200812958A - Chemical process for preparation of intermediates - Google Patents

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TW200812958A
TW200812958A TW096127556A TW96127556A TW200812958A TW 200812958 A TW200812958 A TW 200812958A TW 096127556 A TW096127556 A TW 096127556A TW 96127556 A TW96127556 A TW 96127556A TW 200812958 A TW200812958 A TW 200812958A
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Jean-Paul Dejonghe
Koen Peeters
Marc Renard
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Astrazeneca Ab
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Description

200812958 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於用作醫藥中間物之化合物，製備該等中間 物之方法，用於該等方法中之中間物，及該等中間物在製 備醫藥品中之用途。特定而言，本發明係關於對映異構純 之反式環丙烷羧酸衍生物，製備該等羧酸衍生物之方法及 其在製備醫藥品中之用途。 【先前技術】 化合物[1 尽（1〇1，2〇1，3|3(18*52义*)，50)>3-[7-[2-(3,4-二氟笨 基）環丙基]胺基]_5-(丙硫基）_3丑-1，2,3-三唾幷[4,5-(^]口密 定3基）-5-(2-¾乙氧基）-環戊烧-i，2-二醇（化合物a)及其類 似化合物係揭示於WO 00/34283及WO 99/05143中。該等 化合物係揭示為Ρ2Τ(目前通常係指受體拮抗劑。該 等括抗劑尤其可用作血小板活化、凝集或去粒之抑制劑。 現已發現一種製備對映異構純之反式環丙烷羧酸衍生物 之有利方法，其可用於製備化合物A。該方法提供下述優 點：非對映立體選擇性、對映選擇性、高產率、製造潛能 (例如適合於大規模生產之試劑及程序、無害試劑、較少 廢料）。 【發明内容】 根據本發明之第一態樣，提供一種式IV化合物·· 122545.doc
IV 200812958 其中R為烷基。 例如，R之合適值包括（1-6C)烷基，例如甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基及第三丁基。R之特定值為乙 基。 式IV化合物可由式II化合物來製備。
9H
II 根據本發明之另一態樣，提供一種用於自式合物製 備式II化合物之方法。
F F
將式I化合物還原為式Π化合物。該還原反應係使用合適 运原劑來進行。合適還原劑將包括能狗使得幻化合物中 之极基還原為式Π之羥基，且產生對映異構過量之具有式 II所不立體化學之式π化合物的各種還原劑。 例如，合適條件之實例包括催化還原反應或使用具有對 掌性配位基之過渡金屬。 合適還原劑之特定實例為噁唑硼啶，其可藉由將三曱氧 基嶋S-二苯基脯胺醇混合，繼而添加二甲基硫化硼炫 而Φ成。此知作通常係於諸如甲苯之惰性溶劑中進行。溫 122545.doc 200812958 度便利地維持在25至45°C範圍内之溫度下，例如35至 40〇C。 以由此形成之還原劑處理式I化合物。此操作通常係於 諸如甲苯之惰性溶劑中進行。溫度便利地維持在乃至45它 範圍内之溫度下，例如35至4〇。〇。 式IV化合物可藉由以下式之化合物： Ο r2〇~P\/C02R1 r2c>/ ⑶ 其中R1及R2係獨立地選自烧基，諸如（C1_C6说基， 處理式III化合物來製備··
F
F
III C) 較佳試劑為膦醯基乙酸三乙酯。 吞亥反應通常係於諸^^田甘古 吊竹於4如甲本之惰性溶劑中進行。該反應通 书於30至，範圍内之溫度下進行，便利地相至⑽， :=代。該反應可便利地在驗存在下進行。合適驗之實 例包括虱化納及給+ Jg / A,，U , 鹼孟屬（例如鉀或鈉）醇鹽（例第二 鹽)。特定實例為第三丁醇卸及第三丁醇納。 式III化“勿可稭由以諸如鹼金屬氫氧化物 鈉）之鹼處理式IHb合物來 虱巩化 I備。此彳呆作便利地於諸如水 合適溶劑中進行。 122545.doc 200812958 式II化合物可經由式III化合物轉化為式IV化合物，而雞 需分離式III化合物。
F
F
III
在本發明之特定實施例中，藉由以諸如氫化鈉之鹼處毯 式II化合物而將式II化合物轉化為式Iv化合物。此操作通 常於諸如甲苯之惰性溶劑中進行。將其以膦醯基乙酸三乙 酯處理。此操作通常於30至8(TC範圍内之溫度下進行，便 利地為40至60°C，例如40°C。 本發明亦提供一種製備式VII化合物之方法，其包含在 合適鹼之存在下以氨處理式IV化合物。合適鹼包括鹼金屬 烷醇鹽，諸如甲醇鉀或甲醇鈉。亦可存在諸如甲酸曱酯之 試劑。該反應通常於諸如合適溶劑中之醇之合適溶劑中進 行。在一實施例中，該反應係於曱苯及甲醇中進行。
KUc〇NH, 式iv化合物可經鹼處理，且隨後經氨處理。在經氨處理 期間’該反應較佳處於壓力了。合適壓力之實例：2m〇 巴。該反應可於高溫下進行，諸如4〇 /0 C，例如在約 60°C 下。 122545.d 200812958 本發明亦係關於式IV及VII之化合物。 本發明亦提供式II、III或VII之新穎中間物。 【實施方式】 見將參考以下實例進一步闡述本發明。 實例1 氣-1-(3,4-二氟苯基）乙酮之製備 於室溫下將三氣化鋁（210·2 g)添加至i，孓二氟苯（200 0 f、 g)中㉟所得聚料加熱至50°C，隨後歷經50分鐘添加氣乙 氣（198.0 g)。將反應混合物再擾掉分鐘，隨後緩慢添 加至冰（786.0§)、水（196.〇§)及37重量％氫氣酸（297 〇§) 之此a物中，在添加期間將溫度保持在低於6〇。〇。添加之 後，將反應混合物加熱至6〇t且分離各層。將有機層以2〇 w/v%氯化鈉溶液（2〇〇 〇 mL)洗滌兩次。藉由真空蒸餾該有 機層獲得2·氯-1-(3，4_二氟苯基）乙酮（270 ·2 g)。 光譜資料：
{J 2-氯小（3,4-二氟苯基）乙酮於CDCl3中，3〇〇mHz下之iH_NMR
δ (ppm) Η 樣式 4.7 C1CH2 S 7.3 Ph Η_5 dxdxdxd 7.8 Ph H-6 Ph H-2 M 122545.doc 200812958
2-氯-l-(3,4-二氟苯基）乙酮於CDCl3中，75 MHz下之13C-NMR δ (ppm) 賦值 45.7 C1CH2C0 118.4 Ph C-2及05，小JF-C，可見光 126.2 Ph C-6，小JF-C，可見光 131.6 Ph C-l，小JF-C，可見光 149.1-156.3 Ph C-3及C-4，大JF_C，可見光 189.3 ClCH2COPh 實例2 2_氣-l-S-(3,4-二氟苯基）乙醇之製備 於室溫下向二苯基脯胺醇（4.7 g)於甲苯（128.6 mL)中 之經攪拌溶液中添加三曱氧基硼烷（2·7 g)。在將該混合物 於40 C下攪拌90分鐘後，歷經15分鐘添加二甲基硫化硼烷 (22·3 g)，同時將溫度維持在35°C與45°C之間。將該混合物 於40 C下擾拌60分鐘，隨後歷經12〇分鐘期間配給 2-氣-1-(3,4_二氟笨基）乙酮（7〇〇§)於甲苯（1841瓜]^)中之 >谷液，同時將溫度維持在35。〇與45。〇之間。添加完成後， 將反應混合物於4(TC下再攪拌6〇分鐘，隨後冷卻至1〇〇c。 歷經20分鐘時間添加f醇（69.7 g)，同時控制氣體形成且 將溫度控制在至高35°C。添加之後，將混合物冷卻至 20 C ’隨後在此溫度下攪拌3〇分鐘。隨後於減壓下，在至 高45°C下蒸餾所獲得之溶液，直至殘餘甲醇及三曱氧基棚 烷少於2重量％。隨後於判至饥下將所獲得之甲苯中之溶 122545.doc 200812958 液以10重量％iHOAc水溶液（280.0 mL)洗滌四次，且將所 獲知之水層以甲苯（140.0 mL)反萃取。將兩有機層合併且 以水（140.0 mL)洗滌。使所得有機層共沸直至水少於〇4重 量％。在以甲苯調節後，獲得:^氣-丨-^^各二氟笨基丨乙醇 之33重量％溶液（理論產率2144 g)。 溶液中之產物係藉由質譜分析（EI)來表徵。 M/z 識別 175.6 m、h2o 143.6 m+-ch2ci 實例3 (1R，2R)-反式2-(3,4-二氟苯基）環丙基甲酸乙酯之製備 將氫化鈉（13·4 g)懸浮於曱苯（119.9 mL)中且將所得漿料 加熱至40°C，隨後歷經60分鐘之時間添加膦醯基乙酸三乙 酉旨（3 8.4 g)於甲苯（60 0 mL)中之溶液，同時將溫度保持在 40C與45。(：之間。添加完成時，將反應混合物於4(Γ(：下再 授拌60分鐘，隨後歷經35分鐘之時間添加9〇·9 g之 2-氣-l-S-(3,4-二氟苯基）乙醇於甲苯中之33重量％溶液，使 得温度至高升至6(TC。一旦添加完成，即將所獲得之混合 物於⑽七下再攪拌14小時，隨後添加水（155.8 mL)且於 6〇C下分離各相。含有（1R，2R>反式2_(3,4_二氟苯基）環丙 基曱酸乙_之甲苯溶液原樣用於下一步驟中。 溶液中之產物係藉由質譜分析（EI)來表徵。 122545.doc -12 - 200812958 m/z 識別 226.3 M+ 198.3 m+-h2c=ch2 180.4 m+-hoch2ch3 153.7 F2PhCH2CH2CH2+ 127.4 F2Ph+ 實例4 (1R，2R)-反式2-(3,4-二氟苯基）環丙基甲醯胺之製備 自2-氯-l-S-(3,4-二氟苯基）乙醇（30.9 g)起始，如實例3 中製備（1R，2R)-反式2-(3,4-二氟苯基）環丙基甲酸乙酯。將 溶劑蒸餾且於室溫下向所得油狀物中添加甲醇（109·0 mL)，甲酸曱酯（7·2 g)及於甲醇中之30重量％甲醇鈉（11.5 g)。將混合物於一封閉反應器中加熱至6〇°C，隨後施加2 巴之NH3壓力。在4小時期間，將溫度保持在6〇。〇，且將壓 力保持在2巴，隨後將反應器冷卻至室溫並排氣。將反應 混合物加熱至60°C及歷經1小時配給水（277.2 mL)，將溫度 維持在60°C。將所得溶液冷卻至室溫，隨後過濾且以1/1之 曱醇/水（69.3 mL)洗滌，隨後以水（49.5 mL)洗滌且最後以 DiPE(49.5 mL)洗滌。將所得晶體於一真空烘箱中在50。〇下 乾燥。 乾燥之後，獲得（1R，2R)-反式2-(3,4-二氟苯基）環丙基甲 醯胺（22.8 g)。 光譜資料：
(1R，2R)-反式2-(3,4-二氟苯基）環丙基甲醯胺之1H NMR 122545.doc -13- 200812958
δ (ppm) Η 樣式 1.2 CH(來自 CH2) dxdxd 1 ·6 CH(來自 CH2) 及 ch-conh2 dxdxd 2.5 CH-Ph dxdxd 5.8 nh2 6.8-7.1 3 x Ph_H M (1R，2R)-反式2-(3，4 -一氟本基）環丙基甲醢胺之i3q n MR δ (ppm) 賦值 16.7 ch2 25.0 C-CONH2或 C-Ph 26.1 C-Ph或 C-CONH2 115.3 Ph C-2，2JF-c : 17.6 Hz 117.6 Ph C_5，2Jf_c : 17.4 Hz 122.7 Ph C-6, 3Jf.c : 6·0 Hz及 4JF.C : 3.5 135-155 Ph C-4及 C-3 174.3 conh2 實例5 (1R，2S)2_(3,4-二氟苯基環丙胺之製備 將（1R，2R)-反式2_(3,4_二氟苯基）環丙基甲醯胺（25.〇 g) 與157.4 g之3〇重量。/GNaOH溶液混合且加熱至2〇_25°C。歷 經30分鐘時期配給26重量％之Na〇cl水溶液（895 g)，同時 將溫度維持在低於33°C。一旦添加完成，即將反應混合物 122545.doc -14 - 200812958 於30至33°C下再攪拌3小時。隨後將所得混合物加熱矣 60°C且於此溫度下再攪拌2〇分鐘。 在冷卻至5°C之後，將反應混合物之pH以37重量％之
HC1(99.1 g)調節直至pH為 8·5-9·5。添加 iPrOAc(153.3 mL) 及MeOH(85.0 mL)，繼而添加水（33 ·8 mL)，在攪拌及傾析 之後將各相分離。將所獲得之水層以iPr0Ac萃取兩次（分 別為75.0及55·〇 mL)。且將所合併之有機相稀釋至濃声為 重i %。所獲得之溶液含有（1r，2S)2-(3,4-二氟苯基）_琴、 胺（於 360.4 g溶液中，18.0 g)。 ^ 溶液中之產物係藉由質譜分析（APC1)來表徵。
m/z 識別 210.6 MH++CH3CN 169.9 MH+ 153.2 mh+-nh3 122545.doc 15-

Claims (1)

  1. 200812958 十、申請專利範圍： 1. 一種製備式IV化合物之方法：
    <Uc〇2r 其中R為烷基， 其包含以式3化合物： 0 Ο R20 - Pv^C02R1 R2〇 (3) 其中R1及R2係獨立地選自烷基， 處理式III化合物： F F
    2. 如請求項1之方法，其中該式3化合物係膦醯基乙酸三乙 酯。 3. 如請求項1或2中之方法，其包括製備該式III化合物之步 驟，該步驟包含以鹼處理式II化合物。 4. 一種製備式IV化合物之方法：
    <Uco2r 其中R為烷基， 該方法包含： 122545.doc 200812958 (a)將式I化合物還原： 以得到式II化合物： 9H
    (b)以鹼處理該式II化合物以得到式III化合物：
    III
    (c)以諸如膦醯基乙酸三乙酯之式3化合物處理式III化 合物： 0 R20-Pv^C02R1 r2c)/ ⑶ 其中R1及R2係獨立地選自烷基。 5 . —種製備式IV化合物之方法：
    、<Uc〇2r 122545.doc 200812958 其中R為烷基， 其包含： a)猎由以諸如氫化納之驗處j里式„化合物而將該式出匕 合物： 9H
    轉化為該式IV化合物； 式3化合物處理該步驟a) b)以諸如膦醯基乙酸三乙酯之 之產物： Ο $-尸、X〇2Ri R ° (3) 6.
    其中R1及R2係獨立地選自烷基。 如請求们、2、4及5中任一項之方法 式1乂化合物轉化為式VII化合物之步懸 其亦包括一將該 F F
    >Ny\Uc〇NH VII
    8. 如請求項6之 下經氨處理。 如請求項1、 係獨立地選自 方法，其中該式IV化合物 2、4及5中任一項之方法， 甲基、乙基、正丙基、異 係於合適驗存在 其中R、R1及R2 丙基、正丁基及 122545.doc 200812958 第三丁基。 9. 一種製備式VII化合物之方法： F F 又^、、'、<Uc〇nh2 VII 其包含在合適鹼之存在下以氨處理該式IV化合物：
    ‘、<UC〇2R 其中R為烷基。 10.如請求項9之方法，其中該鹼為曱醇鈉。 11 ·如請求項9之方法，其中該驗為甲醇鉀。 12. —種式II、III或VII之化合物： QH
    <^com2 ϋ II 、 III 或 VII 122545.doc -4 - 200812958 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 〇 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： IV C . 122545.doc
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