TWI579259B - 製備（１ｒ，２ｓ）－２－（３，４－二氟苯基）－３－ｒ取代－環丙胺的方法 - Google Patents
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Description
本發明是有關一種製備(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-環丙胺的方法，屬於藥物化學技術領域。
替卡格雷(ticagrelor)是一種新型的小分子抗凝血藥，具有選擇性的作用效果，歐盟和美國食品藥品管理局(FDA)分別於2010年12月和2011年7月批准上市銷售。目前，包括歐盟、美國、巴西、加拿大、澳大利亞及俄羅斯等40多個國家批准替卡格雷用於治療急性冠狀動脈綜合征(acutecoronarysyndrome，ACS)。臨床試驗證實，與氯吡格雷、普拉格雷等噻吩吡啶類抗凝血藥不同，替卡格雷能可逆性地作用於二磷酸腺苷(adenosinediphosphate，ADP)受體亞型P2Y12，明顯抑制ADP引起的血小板聚集，且口服起效快，有助於改善ACS患者的症狀，降低ACS臨床治療中形成血栓的風險，尤其適用於需要進行冠狀動脈旁
路移植術(coronaryarterybypassgraft，CABG)的患者，克服氯吡格雷和普拉格雷的不足。
(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺是合成替卡格雷的一個關鍵中間體。
現有技術中，合成(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺的方法主要為兩種：一是通過合成消旋體的2-(3,4-二氟苯基)環丙胺，然後通過拆分得到(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺；這樣會損失一半的原料，造成很大的浪費，而且合成的效率也很低。二是通過合成手性的(S)-(3,4-二氟苯基)環氧乙烷，以此為原料來合成(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺；但目前公佈的合成手性環氧化合物的試劑比較昂貴，最終成本還是很高。
因此，需要研發更多製備(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺的方法，以降低其合成成本，從而降低替卡格雷的製備成本。
本發明的目的是提供一種製備(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-環丙胺的方法。此方法包含：(1)使1,2-二氟苯與醯氯在三氯化鋁的作用下進行傅克反應，以形成化合物A，其中醯氯的化學結構式為
，其中R為氫、有取代或無取代之烷基或有取
代或無取代之芳香基，化合物A的化學結構式為
(2)使化合物A與硼氫化合物進行還原反應，以形成產物
B，產物B為與的混合物；
(3)使產物B進行閉環反應，以形成產物C，產物C為
與的混合物；
(4)使產物C與水在催化劑的作用下進行水解反應，以形成化合物D與化合物E，化合物D的化學結構式為
，化合物E的化學結構式為；
(5)使化合物D與磷醯基乙酸三乙酯在叔丁醇化合物的作用下進行酯化反應，以形成化合物F，化合物F的化學結構式
為；
(6)使化合物F與甲酸甲酯在一氣氛中及在醇鈉的作用下進行氨解反應，以形成化合物G，化合物G的化學結構式為
，氣氛為氨氣、醯胺氣或其組合；以及
(7)使化合物G進行霍夫曼降解反應，以形成(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-環丙胺，其化學結構
式為。
根據本發明一實施例，催化劑包含金屬手性配
體，其化學結構式為，其中M為鐵、
鈷或鎳，A為氫、鹵素、烷基或酯基()。
根據本發明一實施例，步驟(1)中，1,2-二氟苯、三氯化鋁與醯氯的莫耳比為1：(1~10)：(1~10)，反應溫度為0~40℃，反應時間為3~30小時；步驟(2)中，化合物A與硼氫化合物的莫耳比為1：(0.2~2)，反應溫度為0~50℃，反應時間為0.5~10小時；步驟(3)中，反應溫度為0~40℃，反應時間為1~12小時；步驟(4)中，產物C、金屬手性配體與水的莫耳比為1：(0.01~0.1)：(0.4~0.8)，反應溫度10~60℃，反應時間12~60小時；步驟(5)中，化合物D、叔丁醇化合物與磷醯基乙酸三乙酯的莫耳比為1：(1~3)：(1~2)，反應溫度40~110℃，反應時間1~30小時；步驟(6)中，化合物F、醇鈉與甲酸甲酯的莫耳比為1：(0.5~2)：(0.5~2)，反應溫度為40~65℃，氣氛的壓力為0~10托，反應時間為10~80小時；步驟(7)中，化合物G在鹼的作用下進行霍夫曼降解反應，鹼包含氫氧化鈉與次氯酸鈉，化合物G、氫氧化鈉與次氯酸鈉的莫耳比為1：(1~5)：(2~8)，反應溫度為40~65℃，反應時間為1~80小時。
根據本發明一實施例，步驟(1)中，1,2-二氟苯、三氯化鋁與醯氯的莫耳比為1：1.2：1.2，反應溫度為回流溫度，反應時間為10小時；步驟(2)中，化合物A與硼氫化合物的莫耳比為1：0.25，反應溫度為10℃，反應時間為2小時；步驟(3)中，反應溫度為25℃，反應時間為8小時；步驟(4)中，產物C、金屬手性配體與水的莫耳比為1：0.025：0.5，反應溫度為25℃，反應時間為48小時；步驟(5)中，
化合物D、叔丁醇化合物與磷醯基乙酸三乙酯的莫耳比為1：1.5：1.5，反應溫度為80℃，反應時間為11小時；步驟(6)中，化合物F、醇鈉與甲酸甲酯的莫耳比為1：0.75：1，反應溫度為40℃，氣氛的壓力為2托，反應時間為48小時；步驟(7)中，化合物G、氫氧化鈉與次氯酸鈉的莫耳比為1：5：2，反應溫度為40℃，反應時間為8小時。
根據本發明一實施例，步驟(1)中，使1,2-二氟苯與醯氯在三氯化鋁的作用下，於一溶劑中及氮氣下進行傅克反應，溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷或其組合；步驟(2)中，使化合物A與硼氫化合物於一溶劑中進行還原反應，硼氫化合物為鈉硼氫、鉀硼氫或其組合，溶劑為醇；步驟(3)中，使產物B於一溶劑中且在鹼的作用下進行閉環反應，溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷或其組合，鹼為無機鹼、有機鹼或其組合，無機鹼為氫氧化鉀、氫氧化鈉或其組合，有機鹼為氨水、三乙胺、三丁胺、1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯、吡啶、咪唑或其組合；步驟(5)中，使化合物D與磷醯基乙酸三乙酯在一溶劑中及叔丁醇化合物的作用下進行酯化反應，溶劑為苯、甲苯、二甲苯或其組合，叔丁醇化合物為叔丁醇鈉、叔丁醇鉀或其組合；步驟(6)中，使化合物F與甲酸甲酯在氣氛及醇中及在醇鈉的作用下進行氨解反應，醇為甲醇、乙醇或其組合，醇鈉為甲醇鈉、乙醇鈉或其組合。
根據本發明一實施例，步驟(2)中，醇為甲醇；步驟(3)中，鹼為三乙胺。
根據本發明一實施例，其中步驟(1)包含：反應結束後，冷卻反應液；將反應液倒入冰水中攪拌至分層；將分層之水層用二氯甲烷萃取，再合併有機層；依序用水洗、飽和碳酸氫鈉洗及水洗有機層；以硫酸鎂乾燥有機層；以及過濾及濃縮有機層，以得到化合物A；步驟(2)包含：反應結束後，冷卻反應液；依序加入二氯甲烷及滴加NH4Cl水溶液至反應液中，攪拌至分層；將分層之水層用二氯甲烷萃取，再合併有機層；以飽和氯化鈉水溶液乾燥有機層；以及過濾及濃縮有機層，以得到產物B；步驟(3)包含：反應結束後，冷卻反應液並分層；將分層之水層用二氯甲烷萃取，再合併有機層；以及水洗、乾燥及濃縮有機層，以得到產物C；步驟(4)包含：反應結束後，加入正己烷和水至反應液中，再攪拌及過濾至分層；將分層之水層用正己烷萃取，再合併有機層；以及水洗、乾燥及濃縮有機層，以得到化合物D；步驟(4)更包含：將分層之水層用正己烷萃取之後，再合併水層；加入氯化鈉至水層中，再用乙酸乙酯萃取，再合併有機層；以及用飽和氯化鈉水溶液洗、乾燥及濃縮有機層，以得到化合物E；步驟(5)包含：反應結束後，冷卻反應液；加入水至反應液中靜置至分層；將分層之水層用甲苯萃取，再合併有機層；以及水洗及減壓濃縮有機層，以得到化合物F；
步驟(6)包含：反應結束後，冷卻反應液；加入水至反應液中再過濾，以得到一濾餅；依序用甲醇與水之混合物洗、水洗及二異丙醚洗濾餅；以及真空乾燥濾餅，以得到化合物G；步驟(7)包含：反應結束後，冷卻反應液；加入乙酸異丙酯至反應液中靜置至分層；將分層之水層用乙酸異丙酯萃取，再合併有機層；以及水洗及濃縮有機層，以得到(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-環丙胺。
根據本發明一實施例，製備(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-環丙胺的方法更包含：(i)使化合物E與三甲基氯矽烷進行取代反應，以形成化
合物H，化合物H的化學結構式為；
(ii)使化合物H與磺醯氯化合物進行取代反應，以形成
化合物J，化合物J的化學結構式為，其中R'
為甲磺醯基或對甲苯磺醯基；以及(iii)使化合物J進行閉環反應，以形成化合物D，其中步驟(i)在鹼的作用下進行取代反應，鹼包含三乙胺、三丁胺、1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯、吡啶、咪唑或其組合；步驟(ii)在鹼的作用下進行取代反應，鹼包含三乙胺、三丁胺、1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯、吡啶、咪唑或
其組合；步驟(iii)在鹼的作用下進行閉環反應，鹼為氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉或其組合。
根據本發明一實施例，步驟(i)中，使化合物E與三甲基氯矽烷於一溶劑中進行取代反應，溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷或其組合；步驟(iii)中，使化合物J在醇中及鹼的作用下進行閉環反應，鹼為碳酸鉀、碳酸鈉或其組合。
根據本發明一實施例，步驟(i)中，化合物E、鹼與三甲基氯矽烷的莫耳比為1：(1~1.5)：(1~2)，反應溫度為0~30℃，反應時間為1~12小時；步驟(ii)中，化合物H、鹼與磺醯氯化合物的莫耳比為1：(1~1.2)：(1~1.5)，反應溫度為0~35℃，反應時間為1~8小時；步驟(iii)中，化合物J與鹼的莫耳比為1：(1~10)，反應溫度為0~50℃，反應時間為1~8小時。
根據本發明一實施例，步驟(i)中，化合物E、鹼與三甲基氯矽烷的莫耳比為1：1.2：1.0，反應溫度為0℃，反應時間為1小時；步驟(ii)中，化合物H、鹼與磺醯氯化合物的莫耳比為1：1.0：1.0，反應溫度為0℃，反應時間為6小時；步驟(iii)中，化合物J與鹼的莫耳比為1：3，反應溫度為0℃，反應時間為2小時。
根據本發明一實施例，步驟(ii)包含：反應結束後，加水至反應液中，攪拌至分層；將分層之水層用二氯甲烷萃取，再合併有機層；以及水洗及乾燥旋蒸有機層，以得到化合物J；
步驟(iii)包含：反應結束後，過濾反應液，以得到濾液；濃縮濾液，再加入水和乙酸乙酯至分層；將分層之水層用乙酸乙酯萃取，再合併有機層；用鹽水洗、乾燥及濃縮有機層；加入鈣氫至有機層中；以及減壓蒸餾有機層，以得到化合物D。
根據本發明一實施例，製備(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-環丙胺的方法更包含：(iv)使化合物E與叔丁基二甲基氯矽烷進行取代反應，以形成化合物K，化合物K的化學結構式為
(v)使化合物K與磺醯氯化合物進行取代反應，以形成化
合物L，化合物L的化學結構式為，其中R'
為甲磺醯基或對甲苯磺醯基；以及(vi)使化合物L與四丁基氟化胺進行脫矽反應，以形成
化合物M，化合物M的化學結構式為；以及
(vii)使化合物M進行閉環反應，以形成化合物D，
其中步驟(iv)在鹼的作用下進行取代反應，鹼包含三乙胺、三丁胺、1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯、吡啶、咪唑或其組合；步驟(v)在鹼的作用下進行取代反應，鹼包含三乙胺、三丁胺、1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯、吡啶、咪唑或其組合；步驟(vii)在鹼的作用下進行閉環反應，鹼為氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉或其組合。
根據本發明一實施例，步驟(iv)中，使化合物E與叔丁基二甲基氯矽烷於一溶劑中進行取代反應，溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷或其組合；步驟(vii)中，使化合物M在醇中及鹼的作用下進行閉環反應，鹼為碳酸鉀、碳酸鈉或其組合。
根據本發明一實施例，步驟(iv)中，化合物E、鹼與叔丁基二甲基氯矽烷的莫耳比為1：(1~1.5)：(1~2)，反應溫度為0~30℃，反應時間為1~12小時；步驟(v)中，化合物K、鹼與磺醯氯化合物的莫耳比為1：(1~1.2)：(1~1.5)，反應溫度為0~35℃，反應時間為1~8小時；步驟(vi)中，使化合物L與四丁基氟化胺於四氫呋喃中在室溫下反應；步驟(vii)中，化合物M與鹼的莫耳比為1：(1~10)，反應溫度為0~50℃，反應時間為1~8小時。
根據本發明一實施例，步驟(iv)中，化合物E、鹼與叔丁基二甲基氯矽烷的莫耳比為1：1.2：1.0，反應溫度為0℃，反應時間為6小時；步驟(v)中，化合物K、鹼與
磺醯氯化合物的莫耳比為1：1.0：1.0，反應溫度為0℃，反應時間為6小時；步驟(vii)中，化合物M與鹼的莫耳比為1：3，反應溫度為0℃，反應時間為2小時。
根據本發明一實施例，步驟(v)包含：反應結束後，加水至反應液中，攪拌至分層；將分層之水層用二氯甲烷萃取，再合併有機層；以及水洗及乾燥旋蒸有機層，以得到化合物L；步驟(vi)包含：反應結束後，加水至反應液中，攪拌至分層；將分層之水層用二氯甲烷萃取，再合併有機層；以及水洗及乾燥旋蒸有機層，以得到化合物M；步驟(vii)包含：反應結束後，過濾反應液，以得到濾液；濃縮濾液，再加入水和乙酸乙酯至分層；將分層之水層用乙酸乙酯萃取，再合併有機層；用鹽水洗、乾燥及濃縮有機層；加入鈣氫至有機層中；以及減壓蒸餾有機層，以得到化合物D。
下面結合實施例對本發明作進一步描述。
實施例一：化合物A的製備
向反應瓶中加入二氯甲烷450ml及三氯化鋁133.5g(1mol)，進行攪拌。在氮氣保護下，向反應液中滴加氯乙醯氯113g(1mol)，滴加時間不少於10分鐘。滴加結束，將反應液加熱到回流反應。回流反應30分鐘後，在回流下滴加1,2-二氟苯97g(0.85mol)，滴加時間不少於2小時。滴加結束後繼續回流反應1小時。反應結束，將反應液冷卻到20℃，再將反應液慢慢倒入500g冰水中，繼續攪拌30分鐘。待分層後，水層用二氯甲烷萃取。合併有機層用水洗，飽和碳酸氫鈉洗，水洗。有機層用過量的硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮去除二氯甲烷。得到化合物A 158g，收率98%；1H-NMR：δ(ppm)：5.2(2H,s)；7.6(1H,dd),7.8(1H,m),8.0(1H,dd)。
實施例二：產物B的製備
向反應瓶中加入甲醇50ml及化合物A7.6g(0.04mol)。在攪拌的條件下，將反應液冷卻到0℃。
慢慢向反應液中加入硼氫化鈉0.378g(0.01mol)，加入的過程中溫度小於5℃。硼氫化鈉加入後，將反應液的溫度升到室溫反應。反應結束後，將反應液冷卻到0℃，加入二氯甲烷，向反應液中滴加10%NH4Cl水溶液75ml。滴加結束後，攪拌30分鐘。分層。水層用二氯甲烷萃取。合併有機層，用鹽水洗。有機層乾燥，過濾。濃縮有機層，得到產物B 7.42g，收率96%；1H-NMR：δ(ppm)：3.9(2H,dd)；5.3(2H,dd)；7.3-7.5(3H,m)。
實施例三：產物C的製備
向反應瓶中加入10%氫氧化鈉水溶液10.5g(0.02625mol)、產物B4.813g(0.025mol)及二氯甲烷(DCM)50ml。在攪拌的條件，室溫反應。反應結束後，冷卻到室溫，分層。水層用二氯甲烷萃取；合併有機層，水洗。乾燥，濃縮有機層，得到產物C 3.8g，收率97.4%；1H-NMR：δ 2.71-2.73(1H,dd)；3.13-3.15(1H,m)；3.82-3.83(1H,m)；7.01-7.27(3H,m)。
實施例四：催化劑的製備
向反應瓶中加入(s,s)-環己二胺22.96g(0.2mol)，無水乙醇1000ml，攪拌溶解。再將化合物I 94.35g(0.4mol)加入到反應液中。將反應液加熱到回流反應，反應時間約2小時。反應結束後，冷卻到室溫。向反應液中滴加水500ml，攪拌。過濾，濾餅用少量95%乙醇25ml洗，過濾乾燥。得到化合物Ⅱ 106g，收率97%；1H-NMR：δ 1.24(9H,s)；1.41(9H,s)；1.45(1H,m)；1.8-1.65(1H,m)；2.0-1.8(2H,m)；3.32(1H,m)；6.98(1H,d)；7.30(1H,d)；8.3(1H,s)；13.72(1H,s)。
向反應瓶中加入化合物Ⅱ 106g(0.194mol)及乙醇1500ml，加熱溶解。再向反應液中加入四水合醋酸鈷92.2g(0.485mol)。將反應液加熱到回流反應，反應時間約2小時。冷卻反應液至5℃，加入水750ml，攪拌2小時。過
濾，得到深棕色固體。旋蒸，80度乾燥得鈷配體催化劑化合物Ⅲ 109g，收率85%。
將四水合醋酸鈷改為三氯化鐵或四水合碳酸鎳，以同樣的方法，可以得到鐵配體催化劑或鎳配體催化
劑，例如或，但
不限於此。
實施例五：化合物D和E的製備
向反應瓶中加入產物C 101g(0.6474mol)、化合物Ⅲ 10.7g(0.0169mol)及水5.83(0.3237mol)。將反應液在室溫下進行反應。反應60小時後，加入正己烷150ml和水150ml。強力攪拌2小時，過濾。濾液分層，水層用正己烷萃取。
合併有機層，水洗，乾燥，濃縮得化合物D的粗品45g。加入鈣氫2g，水沖泵減壓蒸餾，得化合物D 30g，
光學純度98.3%，[α]D15=-4.2°(EtOH)收率30%；1H-NMR：δ 2.71-2.73(1H,dd)；3.13-3.15(1H,m)；3.82-3.83(1H,m)；7.01-7.27(3H,m)。
合併水層，向水層中加入鹽，再用乙酸乙酯萃取。合併乙酸乙酯，用鹽水洗，乾燥，濃縮得化合物E 65g,[α]D15=-20°(EtOH)。1H-NMR：δ 2.2-2.3(1H,s)；2.71-2.73(1H,s)；3.5-3.9(2H,m)；4.7(1H,d)；7.01-7.27(3H,m)。
實施例六：化合物D和E的製備
向反應瓶中加入產物C 101g(0.6474mol)、鐵配合物催化劑10g及水5.83(0.3237mol)。將反應液在室溫下進行反應。反應65小時後，加入正己烷250ml和水150ml。強力攪拌2小時，過濾。濾液分層，水層用正己烷萃取。
合併戊烷，水洗，乾燥，濃縮得化合物D的粗品50g。加入鈣氫2g，水沖泵減壓蒸餾，得化合物D 45g，光學純度80%。
合併水層，向水層中加入鹽，再用乙酸乙酯萃取。合併乙酸乙酯，用鹽水洗，乾燥，濃縮得化合物E 70g。
實施例七：化合物H的製備
向反應瓶中加化合物E 55.9g(0.32126mol)、二氯甲烷560ml及三乙胺66.52g(0.6586mol)，攪拌。將反應液冷卻到-5℃，慢慢向反應液三甲基氯矽烷34.89g(0.32126mol)，滴加過程中保持溫度小於-5℃。滴加結束，將反應液保持0℃反應1小時，得到化合物H。反應液可直接進行下步反應(請參照實施例八)。
實施例八：化合物J的製備
向上述反應液滴滴加甲磺醯氯36.785g(0.32126mol)，滴加過程中保持溫度小於5℃。滴加結束，將反應液保持小於5℃反應。反應結束後向反應液中加入水，攪拌30分鐘，分層。水層用二氯甲烷萃取。合併有機層水洗，乾燥旋蒸得到化合物J 102g；1H-NMR：δ 0.08-0.13(9H,
m)；2.80-3.00(3H,d)；3.7-3.9(2H,m)；5.48-5.52(1H,m)；7.01-7.27(3H,m)。
實施例九：化合物D的製備
將化合物J 102g溶於甲醇1000ml中，加入碳酸鉀132.4g攪拌反應2小時。終止反應後過濾，濾液濃縮，加入水和乙酸乙酯分層。水層乙酸乙酯萃取。合併乙酸乙酯，用鹽水洗。有機層乾燥，濃縮得42g。加入鈣氫2g，水沖泵減壓蒸餾，得化合物D 15g，光學純度97.9%。1H-NMR：δ 2.71-2.73(1H,dd)；3.13-3.15(1H,m)；3.82-3.83(1H,m)；7.01-7.27(3H,m)。
實施例十：化合物F的製備
向反應瓶投甲苯243.0g、叔丁醇鈉32.22g(0.34mol)及磷醯基乙酸三乙酯78.06g(0.35mol)，攪拌溶解形成反應液；然後將反應液加熱到70℃；將化合物D 41.83g(0.268mol)溶於甲苯100g中，然後將該溶液滴加到反應液中，滴加過程中保持反應液
溫度60-80℃。滴加結束後，將反應液的溫度升到80℃反應，反應時間約11小時。反應結束後，冷卻到室溫，加入水，分層。水層用甲苯萃取，合併有機層，水洗，減壓濃縮有機層，得到化合物F 48.5g，收率80%；1H-NMR：δ1.22-1.26(1H,m)；1.26-1.30(3H,t)；1.57-1.62(1H,m)；1.82-1.8(1H,m)；2.45-2.50(1H,m)；4.14-4.20(2H,q)；6.82-6.91(2H,m)；7.02-7.09(1H,m)。
實施例十一：化合物G的製備
在室溫下，向反應瓶中投化合物F 22.6g(0.1mol)、甲醇67ml(3V)、甲酸甲酯6g(0.1mol)及甲醇鈉40.5(0.075mol)，形成反應液。將反應液密封後，加熱到60℃。再向反應液中通2個大氣壓的氨氣。將反應液保持60℃，壓力為2個大氣壓反應4小時。反應結束後，冷卻，反應器減壓，倒出，加入水134g(6V)，加熱到60℃，攪拌1小時。冷卻到室溫，攪拌，過濾，甲醇/水=1V/1V 40ml洗，水30ml洗，二異丙醚(bp：68.5℃)30ml洗。濾餅於50℃，真空乾燥，化合物G 15.8g，收率80%。1H-NMR：δ1.21-1.27(1H,m)；1.56-1.64(3H,m)；2.47-2.49(1H,m)；
5.45(1H,br)；5.63(1H,br)；6.83-6.90(2H,m)；7.03-7.10(1H,m)。
實施例十二：(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺的製備
在反應瓶中投30%NaOH水溶液54.77g(0.41mol)及化合物G 9g(0.0457mol)，進行攪拌；向反應液中滴加12%NaClO水溶液71g(0.1005mol)，滴加過程中溫度保持在30℃；滴加結束後，在30℃反應14小時，在40℃反應2小時；反應結束，冷卻到室溫。乙酸異丙酯(bp：89℃)加入到反應液中，分層，水層乙酸異丙酯萃取；合併有機層，水洗，濃縮得到(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺6.57g，收率85%。1H-NMR：δ0.88-0.93(1H,m)；1.03-1.08(1H,m)；1.7(2H,s)；1.79-1.84(1H,m)；2.47-2.51(1H,m)；6.72-6.79(2H,m)；7.00-7.02(1H,m)。
值得注意的是，在霍夫曼降解反應中，本發明優選氫氧化鈉與次氯酸鈉作為鹼的來源，以其水溶液為反應體系。此外，由化合物H製備化合物J，或者由化合物K製備化合物L的時候，可以將磺醯氯化合物直接加入到已經反應完成的化合物H或者化合物K的反應體系中，繼續反應即
可，而可以節省鹼及溶劑；當然，在其他實施例中，也可將化合物H或者化合物K提純後再配置新的反應體系。
重要的是，在本發明中，催化劑為金屬手性配體，用(s,s)-環己二胺與3,5-二叔丁基水楊醛縮合合成手性配體，該手性配體與鈷離子、鐵離子或者鎳離子等金屬離子絡合形成不同活性金屬手性配體。本發明提供之金屬手性配體的催化效果極佳，此外可回收反覆使用，可明顯降低成本。
綜合上述，本發明與現有技術相比具有下列優點：
(1)操作簡單，同時避免了手性氧化還原時使用昂貴試劑。
(2)利用動力學拆分得到(S)-3,4-二氟苯基環氧乙烷，其原料成本低，且催化劑可反覆使用。
(3)拆分產生的R-構型副產物二醇(即上述化合物E)可進行構型轉化，重新得到(s)-3,4-二氟苯基環氧乙烷(即上述化合物D)，可明顯降低中間體的成本。
雖然本發明已以實施方式揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作各種之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
Claims (15)
- 一種製備(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-環丙胺的方法，包含：(1)使1,2-二氟苯與醯氯在三氯化鋁的作用下進行傅克反應，以形成化合物A，其中該醯氯的化學結構式為 ，其中R為氫、有取代或無取代之烷基或有 取代或無取代之芳香基，該化合物A的化學結構式為
- 如請求項1所述之製備(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-環丙胺的方法，其中該催化劑包含金屬手 性配體，其化學結構式為，其中M 為鐵、鈷或鎳，A為氫、鹵素、烷基或酯基()。
- 如請求項2所述之製備(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-環丙胺的方法，其中該步驟(1)中，該1,2-二氟苯、該三氯化鋁與該醯氯的莫耳比為1：(1~10)：(1~10)，反應溫度為0~40℃，反應時間為3~30小時；該步驟(2)中，該化合物A與該硼氫化合物的莫耳比為1：(0.2~2)，反應溫度為0~50℃，反應時間為0.5~10小時；該步驟(3)中，反應溫度為0~40℃，反應時間為1~12小時；該步驟(4)中，該產物C、該金屬手性配體與該水的莫耳比為1：(0.01~0.1)：(0.4~0.8)，反應溫度10~60℃，反應時間12~60小時；該步驟(5)中，該化合物D、該叔丁醇化合物與該磷醯基乙酸三乙酯的莫耳比為1：(1~3)：(1~2)，反應溫度40~110℃，反應時間1~30小時；該步驟(6)中，該化合物F、該醇鈉與該甲酸甲酯的莫耳比為1：(0.5~2)：(0.5~2)，反應溫度為40~65℃，該氣氛的壓力為0~10托，反應時間為10~80小時；該步驟(7)中，該化合物G在鹼的作用下進行該霍夫曼降解反應，該鹼包含氫氧化鈉與次氯酸鈉，該化合物G、該氫氧化鈉與該次氯酸鈉的莫耳比為 1：(1~5)：(2~8)，反應溫度為40~65℃，反應時間為1~80小時。
- 如請求項3所述之製備(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-環丙胺的方法，其中該步驟(1)中，該1,2-二氟苯、該三氯化鋁與該醯氯的該莫耳比為1：1.2：1.2，該反應溫度為回流溫度，該反應時間為10小時；該步驟(2)中，該化合物A與該硼氫化合物的該莫耳比為1：0.25，該反應溫度為10℃，該反應時間為2小時；該步驟(3)中，該反應溫度為25℃，該反應時間為8小時；該步驟(4)中，該產物C、該金屬手性配體與該水的該莫耳比為1：0.025：0.5，該反應溫度為25℃，該反應時間為48小時；該步驟(5)中，該化合物D、該叔丁醇化合物與該磷醯基乙酸三乙酯的該莫耳比為1：1.5：1.5，該反應溫度為80℃，該反應時間為11小時；該步驟(6)中，該化合物F、該醇鈉與該甲酸甲酯的該莫耳比為1：0.75：1，該反應溫度為40℃，該氣氛的該壓力為2托，該反應時間為48小時；該步驟(7)中，該化合物G、該氫氧化鈉與該次氯酸鈉的該莫耳比為1：5：2，該反應溫度為40℃，該反應時間為8小時。
- 如請求項1所述之製備(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-環丙胺的方法，其中該步驟(1)中，使該1,2-二氟苯與該醯氯在該三氯化鋁的作用下，於一溶劑中及氮氣下進行該傅克反應，該溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷或其 組合；該步驟(2)中，使該化合物A與該硼氫化合物於一溶劑中進行該還原反應，該硼氫化合物為鈉硼氫、鉀硼氫或其組合，該溶劑為醇；該步驟(3)中，使該產物B於一溶劑中且在鹼的作用下進行該閉環反應，該溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷或其組合，該鹼為無機鹼、有機鹼或其組合，該無機鹼為氫氧化鉀、氫氧化鈉或其組合，該有機鹼為氨水、三乙胺、三丁胺、1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯、吡啶、咪唑或其組合；該步驟(5)中，使該化合物D與該磷醯基乙酸三乙酯在一溶劑中及該叔丁醇化合物的作用下進行該酯化反應，該溶劑為苯、甲苯、二甲苯或其組合，該叔丁醇化合物為叔丁醇鈉、叔丁醇鉀或其組合；該步驟(6)中，使該化合物F與該甲酸甲酯在該氣氛及醇中及在該醇鈉的作用下進行該氨解反應，該醇為甲醇、乙醇或其組合，該醇鈉為甲醇鈉、乙醇鈉或其組合。
- 如請求項5所述之製備(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-環丙胺的方法，其中該步驟(2)中，該醇為甲醇；該步驟(3)中，該鹼為三乙胺。
- 如請求項1所述之製備(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-環丙胺的方法，其中該步驟(1)包含：反應結束後，冷卻反應液；將該反應液倒入冰水中攪拌至分層；將該分層之水層用二氯甲烷萃取，再合併有機層；依序用水洗、飽和碳酸氫鈉洗及水洗該有機 層；以硫酸鎂乾燥該有機層；以及過濾及濃縮該有機層，以得到該化合物A；該步驟(2)包含：反應結束後，冷卻反應液；依序加入二氯甲烷及滴加NH4Cl水溶液至該反應液中，攪拌至分層；將該分層之水層用二氯甲烷萃取，再合併有機層；以飽和氯化鈉水溶液乾燥該有機層；以及過濾及濃縮該有機層，以得到該產物B；該步驟(3)包含：反應結束後，冷卻反應液並分層；將該分層之水層用二氯甲烷萃取，再合併有機層；以及水洗、乾燥及濃縮該有機層，以得到該產物C；該步驟(4)包含：反應結束後，加入正己烷和水至反應液中，再攪拌及過濾至分層；將該分層之水層用正己烷萃取，再合併有機層；以及水洗、乾燥及濃縮該有機層，以得到該化合物D；該步驟(4)更包含：將該分層之該水層用該正己烷萃取之後，再合併水層；加入氯化鈉至該水層中，再用乙酸乙酯萃取，再合併該有機層；以及用飽和氯化鈉水溶液洗、乾燥及濃縮該有機層，以得到該化合物E；該步驟(5)包含：反應結束後，冷卻反應液；加入水至該反應液中靜置至分層；將該分層之水層用甲苯萃取，再合併有機層；以及水洗及減壓濃縮該有機層，以得到該化合物F；該步驟(6)包含：反應結束後，冷卻反應液；加入水至該反應液中再過濾，以得到一濾餅；依序用甲醇與水之混合物 洗、水洗及二異丙醚洗該濾餅；以及真空乾燥該濾餅，以得到該化合物G；該步驟(7)包含：反應結束後，冷卻反應液；加入乙酸異丙酯至該反應液中靜置至分層；將該分層之水層用乙酸異丙酯萃取，再合併有機層；以及水洗及濃縮該有機層，以得到該(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-環丙胺。
- 如請求項1所述之製備(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-環丙胺的方法，其中該步驟(i)中，使該化合物E與該三甲基氯矽烷於一溶劑中進行該取代反應，該溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷或其組合；該步驟(iii)中，使該化合物J在醇中及該鹼的作用下進行該閉環反應，該鹼為該碳酸鉀、該碳酸鈉或其組合。
- 如請求項1所述之製備(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-環丙胺的方法，其中該步驟(i)中，該化合物E、該鹼與該三甲基氯矽烷的莫耳比為1：(1~1.5)：(1~2)，反應溫度為0~30℃，反應時間為1~12小時；該步驟(ii)中，該化合物H、該鹼與該磺醯氯化合物的莫耳比為1：(1~1.2)：(1~1.5)，反應溫度為0~35℃，反應時間為1~8小時；該步驟(iii)中，該化合物J與該鹼的莫耳比為1：(1~10)，反應溫度為0~50℃，反應時間為1~8小時。
- 如請求項9所述之製備(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-環丙胺的方法，其中該步驟(i)中，該化 合物E、該鹼與該三甲基氯矽烷的該莫耳比為1：1.2：1.0，該反應溫度為0℃，該反應時間為1小時；該步驟(ii)中，該化合物H、該鹼與該磺醯氯化合物的該莫耳比為1：1.0：1.0，該反應溫度為0℃，該反應時間為6小時；該步驟(iii)中，該化合物J與該鹼的莫耳比為1：3，該反應溫度為0℃，該反應時間為2小時。
- 如請求項1所述之製備(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-環丙胺的方法，其中該步驟(ii)包含：反應結束後，加水至反應液中，攪拌至分層；將該分層之水層用二氯甲烷萃取，再合併有機層；以及水洗及乾燥旋蒸該有機層，以得到該化合物J；該步驟(iii)包含：反應結束後，過濾反應液，以得到濾液；濃縮該濾液，再加入水和乙酸乙酯至分層；將該分層之水層用乙酸乙酯萃取，再合併有機層；用鹽水洗、乾燥及濃縮該有機層；加入鈣氫至該有機層中；以及減壓蒸餾該有機層，以得到該化合物D。
- 如請求項1所述之製備(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-環丙胺的方法，其中該步驟(iv)中，使該化合物E與該叔丁基二甲基氯矽烷於一溶劑中進行該取代反應，該溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷或其組合；該步驟(vii)中，使該化合物M在醇中及該鹼的作用下進行該閉環反應，該鹼為該碳酸鉀、該碳酸鈉或其組合。
- 如請求項1所述之製備(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-環丙胺的方法，其中該步驟(iv)中，該化合物E、該鹼與該叔丁基二甲基氯矽烷的莫耳比為1：(1~1.5)：(1~2)，反應溫度為0~30℃，反應時間為1~12小時；該步驟(v)中，該化合物K、該鹼與該磺醯氯化合物的莫耳比為1：(1~1.2)：(1~1.5)，反應溫度為0~35℃，反應時間為1~8小時；該步驟(vi)中，使該化合物L與該四丁基氟化胺於四氫呋喃中在室溫下反應；該步驟(vii)中，該化合物M與該鹼的莫耳比為1：(1~10)，反應溫度為0~50℃，反應時間為1~8小時。
- 如請求項13所述之製備(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-環丙胺的方法，其中該步驟(iv)中，該化合物E、該鹼與該叔丁基二甲基氯矽烷的該莫耳比為1：1.2：1.0，該反應溫度為0℃，該反應時間為6小時；該步驟(v)中，該化合物K、該鹼與該磺醯氯化合物的該莫耳比為1：1.0：1.0，該反應溫度為0℃，該反應時間為6小時；該步驟(vii)中，該化合物M與該鹼的該莫耳比為1：3，該反應溫度為0℃，該反應時間為2小時。
- 如請求項1所述之製備(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-環丙胺的方法，其中 該步驟(v)包含：反應結束後，加水至反應液中，攪拌至分層；將該分層之水層用二氯甲烷萃取，再合併有機層；以及水洗及乾燥旋蒸該有機層，以得到該化合物L；該步驟(vi)包含：反應結束後，加水至反應液中，攪拌至分層；將該分層之水層用二氯甲烷萃取，再合併有機層；以及水洗及乾燥旋蒸該有機層，以得到該化合物M；該步驟(vii)包含：反應結束後，過濾反應液，以得到濾液；濃縮該濾液，再加入水和乙酸乙酯至分層；將該分層之水層用乙酸乙酯萃取，再合併有機層；用鹽水洗、乾燥及濃縮該有機層；加入鈣氫至該有機層中；以及減壓蒸餾該有機層，以得到該化合物D。
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