CN106905182A - 一种替格瑞洛中间体的合成方法及其中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种替格瑞洛中间体的合成方法及其中间体，该合成方法先将化合物(2)经重氮化反应制得化合物(3)；所述化合物(3)与化合物(4)经铑催化不对称三元环化反应得到替格瑞洛中间体化合物(5)；化合物(5)经一步氨化反应制得替格瑞洛中间体化合物(1)，其反应式如下所示：
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种替格瑞洛中间体的合成方法及其中间体。
背景技术
替格瑞洛(通用名：Ticagrelor，商品名为BRILINTA)，化学名为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷氨基]-5-(丙烷巯基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]吡啶-3-基]-5-(2-羟基乙烷氧)环戊烷-1,2-二醇。替格瑞洛的分子量：522.57；CAS登记号：274693-27-5；结构式为如下所示：
替格瑞洛由AstraZeneca AB研发。2015年9月FDA批准的一种血小板聚集抑制剂，替格瑞洛在美国被批准用于ACS患者的抗血小板治疗。
现有技术文献
专利文献：
专利文献：WO 2008018822A1
专利文献：WO 2008018823A1
现有技术中，用于合成替格瑞洛的中间体的合成工艺，往往比较复杂，成本较高，而且还存在产品收率低和质量差的缺陷，无法适合工业化大生产。
发明内容
发明目的：针对现有技术存在的问题，本发明提供一种替格瑞洛中间体合成方法，该合成方法具有合成产率高、产品纯度好等优点，其中铑催化不对称三元环化反应制得化合物(5)为新的催化体系，新体系具有反应条件温和，后处理简单，整体成本较低，反应较易放大等特点。
本发明还提供一种上述合成方法替格瑞洛中间体化合物(5)和化合物(1)，该替格瑞洛中间体化合物(5)和化合物(1)为替格瑞洛合成提供了新的原料。
技术方案：为了实现上述目的，如本发明所述一种替格瑞洛中间体的合成方法，其特征在于，先将化合物(2)经重氮化反应制得化合物(3)；所述化合物(3)与化合物(4)经铑催化不对称三元环化反应得到替格瑞洛中间体化合物(5)；化合物(5)经一步氨化反应制得替格瑞洛中间体化合物(1)，其反应式如下所示：
其中，化合物(2)与亚硝酸钠和十水四硼酸钠经重氮化反应制得化合物(3)。
进一步地，所述化合物(2)、亚硝酸钠和十水四硼酸钠的摩尔比为1∶(1～1.1)：(0.02～0.022)。
其中，所述铑催化剂选自Rh2(pfb)4、Rh2(OAc)4、RhCl3、Rh2(OCOt-Bu)4、扁桃酸铑、三氟乙酸铑和[Rh(cod)2]BF4中的任意一种；优选催化剂为Rh2(OCOt-Bu)4。
进一步地，所述化合物(3)与化合物(4)经铑催化不对称三元环化反应的溶剂为无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃、无水甲醇、无水乙醇、无水异丙醇、无水丙酮和无水乙腈中的一种或几种；优选溶剂为无水甲苯。
进一步地，所述化合物(3)与化合物(4)经铑催化不对称三元环化反应的温度为20℃～80℃；优选温度为50℃～55℃。
进一步地，所述化合物(3)与化合物(4)的摩尔比为(1～2.0):1。优选摩尔比为1.2:1。
其中，所述化合物(3)与化合物(4)经铑催化不对称三元环化反应的配体为
进一步地，所述配体与铑催化剂摩尔比为1；1～1.05；铑催化剂与化合物(4)摩尔比为1：100～1000。
本发明所述所述合成方法所合成的替格瑞洛中间体化合物(5)和化合物(1)，其结构式分别为：
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优点：本发明提供了一种合成替格瑞洛中间体的新方法，该合成方法技术路线新颖，操作简便、合成产率高、产品纯度好、原料廉价易得以及适合于工业化生产等优点，本发明中采用铑催化不对称三元环化反应制得化合物(5)为新的催化体系，新体系具有反应条件温和，后处理简单，整体成本较低，反应较易放大等特点，同时所合成的替格瑞洛中间体为替格瑞洛制备提供了中间体原料。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步说明。
本发明替格瑞洛中间体HPLC的检测纯度的方法：
试验仪器：Agilent 1100高效液相色谱仪(DAD检测器)。
色谱条件：以OB-H(4.6×250mm，5μm)为色谱柱，流速：0.5ml/min。
流动相A：异丙醇；流动相B：正庚烷
按下表进行线性梯度洗脱：
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 1 | 99 |
| 30 | 5 | 95 |
| 50 | 25 | 75 |
| 60 | 45 | 55 |
紫外检测波长：254nm。
实施例1
化合物3的制备
往2L的四口圆底烧瓶中加入76g(1.1mol)亚硝酸钠和22mg(22mmol)十水四硼酸钠于250mL水中，再加入119g(1mol)化合物(2)甘氨酸乙基巯酯和300ml甲苯，降温至0℃，缓慢加入2％的磷酸水溶液至pH＝4.0左右(保持温度低于15℃)，反应结束后分层，去除水层，甲苯层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次每次加入200mL，制得的中间体(3)甲苯溶液直接用于下步反应。
化合物5的制备
往2L的四口圆底烧瓶中加入反应溶剂无水甲苯500mL和127g(0.91mol)化合物(4)，再加入5.2g(9.1mmol)催化剂为Rh2(OCOt-Bu)4和配体5.2g(9.1mmol)，加完后将反应液升温至50℃左右，然后缓慢加入化合物(3)的甲苯溶液(6小时)，TLC跟踪反应，3小时后反应结束，降温至25℃左右，加入水300mL,分液，水相用乙酸乙酯萃取3次每次加入300mL，合并有机相，将有机相经减压浓缩得化合物(5)粗品。上述粗品经减压精馏(0.05mm Hg)制得化合物(5)精品211.4g。
质量收率为178％(两步)，HPLC检测纯度：99.39％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.21–7.04(m,3H),3.05(q,J＝11.6Hz,2H),2.74–2.62(m,2H),1.71–1.43(m,2H),1.31(t,J＝11.6Hz,3H),0.89-0.76(m,1H).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ192.27,152.33(dd,J＝251.8,20.0Hz),148.84(dd,J＝252.3,19.6Hz),137.13,124.39,112.98(dd,J＝20.0,7.6Hz),111.91(dd,J＝20.0,7.6Hz),31.74,27.23,24.82,16.01,14.78.
ESI+[M+H]+＝243.
化合物1的制备
往2L的四口圆底烧瓶中加入反应溶剂乙酸乙酯500mL和200g(0.83mol)化合物(5)，缓慢通入氨气，TLC监控反应，反应8小时候结束，将有机相经减压浓缩得化合物(1)161.2g。
质量收率为80.6％，HPLC检测纯度：99.39％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.21–7.03(m,5H),2.09(td,J＝10.2,8.9Hz,1H),1.48(dd,J＝19.4,10.0Hz,1H),1.09(dd,J＝15.4,5.6Hz,2H).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ176.27,151.23(dd,J＝251.8,20.0Hz),147.64(dd,J＝252.3,19.6Hz),136.03,123.19,111.88(dd,J＝20.0,7.6Hz),110.81(dd,J＝20.0,7.6Hz),29.23,28.82,16.01.
ESI+[M+H]+＝198.
实施例2
按照实施例1的合成方法，化合物3制备中化合物(2)为1mol，化合物(2)与亚硝酸钠、十水四硼酸钠的摩尔比为1：1：0.02。
化合物5的制备中反应溶剂替换为无水四氢呋喃，化合物(3)和化合物(4)的摩尔比为1:1，催化剂替换为Rh2(pfb)4，，催化剂与配体的摩尔比为1.05：1；催化剂与化合物(4)的摩尔比为1：1000，化合物(3)与化合物(4)经铑催化不对称三元环化反应的温度为20℃。
化合物(5)质量收率为170％(两步)，HPLC检测纯度：99.05％。
化合物(1)质量收率为85.4％，HPLC检测纯度：99.25％。
实施例3
按照实施例1的合成方法，化合物3制备中化合物(2)为1mol，化合物(2)与亚硝酸钠、十水四硼酸钠的摩尔比为1：1.05：0.021。
化合物5的制备中反应溶剂替换为无水四氢呋喃，化合物(3)和化合物(4)的摩尔比为2:1，催化剂替换为三氟乙酸铑，催化剂与配体的摩尔比为1.05：1；催化剂与化合物(4)的摩尔比为1：500，化合物(3)与化合物(4)经铑催化不对称三元环化反应的温度为80℃。
化合物(5)质量收率为175％(两步)，HPLC检测纯度：99.28％。
化合物(1)质量收率为86.4％，HPLC检测纯度：99.35％。
实施例4
按照实施例1的合成方法，化合物3制备中化合物(2)为1mol，化合物(2)与亚硝酸钠、十水四硼酸钠的摩尔比为1：1.1：0.022。
化合物5的制备中反应溶剂替换为无水四氢呋喃，化合物(3)和化合物(4)的摩尔比为1.2:1，催化剂替换为RhCl3，催化剂与配体的摩尔比为1：1；催化剂与化合物(4)的摩尔比为1：500，化合物(3)与化合物(4)经铑催化不对称三元环化反应的温度为55℃。
化合物(5)质量收率为180％(两步)，HPLC检测纯度：99.32％。
化合物(1)质量收率为83.45％，HPLC检测纯度：99.26％。
Claims (10)
1.一种替格瑞洛中间体的合成方法，其特征在于，先将化合物(2)经重氮化反应制得化合物(3)；所述化合物(3)与化合物(4)经铑催化不对称三元环化反应得到替格瑞洛中间体化合物(5)；化合物(5)经一步氨化反应制得替格瑞洛中间体化合物(1)，其反应式如下所示：
2.根据权利要求1所述的替格瑞洛中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物(2)与亚硝酸钠和十水四硼酸钠经重氮化反应制得化合物(3)。
3.根据权利要求2所述的替格瑞洛中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物(2)、亚硝酸钠和十水四硼酸钠的摩尔比为1：(1～1.1)：(0.02～0.022)。
4.根据权利要求1所述的替格瑞洛中间体的合成方法，其特征在于，所述铑催化剂选自Rh2(pfb)4、Rh2(OAc)4、RhCl3、Rh2(OCOt-Bu)4、扁桃酸铑、三氟乙酸铑和[Rh(cod)2]BF4中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的替格瑞洛中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物(3)与化合物(4)经铑催化不对称三元环化反应的溶剂为无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃、无水甲醇、无水乙醇、无水异丙醇、无水丙酮和无水乙腈中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的替格瑞洛中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物(3)与化合物(4)经铑催化不对称三元环化反应的温度为20℃～80℃。
7.根据权利要求1所述的替格瑞洛中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物(3)与化合物(4)的摩尔比为(1～2.0)：1。
8.根据权利要求1所述的替格瑞洛中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物(3)与化合物(4)经铑催化不对称三元环化反应的配体为
9.根据权利要求8所述的替格瑞洛中间体的合成方法，其特征在于，所述配体与铑催化剂摩尔比为1：1～1.05；铑催化剂与化合物(4)摩尔比为1：100～1000。
10.一种如权利要求1所述合成方法所合成的替格瑞洛中间体化合物(5)和化合物(1)，其结构式分别为：
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107118141A (zh) * | 2017-04-18 | 2017-09-01 | 淮阴工学院 | 一种替格瑞洛中间体的合成方法及其中间体 |
| CN107216254A (zh) * | 2017-07-24 | 2017-09-29 | 苏州信恩医药科技有限公司 | 一种替格瑞洛中间体的合成方法 |
| CN107216259A (zh) * | 2017-07-24 | 2017-09-29 | 苏州信恩医药科技有限公司 | 一种替格瑞洛中间体的合成方法 |
| CN115710158A (zh) * | 2021-08-23 | 2023-02-24 | 凯特立斯（深圳）科技有限公司 | 一种不对称催化制备替格瑞洛中间体的方法 |
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-
2017
- 2017-01-12 CN CN201710021256.4A patent/CN106905182A/zh active Pending
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