TW200816993A

TW200816993A - Organic compounds

Info

Publication number: TW200816993A
Application number: TW096132312A
Authority: TW
Inventors: Stephen Paul Collingwood; Barbara Haeberlin
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2006-08-31
Filing date: 2007-08-30
Publication date: 2008-04-16
Also published as: EP2059249A2; PE20080924A1; CL2007002526A1; MX2009002307A; KR20090043540A; US20100166671A1; CN101505761A; AR062584A1; WO2008025787A3; AU2007291241A1; BRPI0716215A2; JP2010501627A; WO2008025787A2; RU2009111388A; CA2659339A1; EP1894568A1

Description

200816993 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於有機化合物及其作為藥物之用途，尤其用於治療炎性或阻塞性呼吸道疾病。【發明内容】在一態樣中，本發明提供一種藥物（組υ，其分開或合起來包含： (Α)格隆銨（giyCOpyrr〇nium)鹽； (Β) β-2腎上腺素受體激動劑，其選自沙美特羅 (salmeterol)及福莫特羅（f〇rm〇ter〇1)或其醫藥上可接受之鹽；及 (c)皮質類固醇，其選自丙酸氟替卡松（fluticas〇ne propionate)、4-甲基嗟唑 _5_ 甲酸（6S 9r，1〇s，11s，13S，16r，i7r)_ 6,9-一氟-17-氟曱基硫基羰基_11_經基_1〇，13，16_三甲基-3_ 氧代-6,7,8,9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氫-3H-環戊—[a] 菲-17-基酯、呋喃 _2_ 甲酸（6s，9R,1〇s，lls，13s，16R，i7R)_ 6,9_一氟4-17-說甲基硫基缓基_11-經基-1〇，13，16_三甲基_3- 氧代·6,7,8,9，10511，12，13，14，15，16，17-十二氫- 3H-環戊- [a] 菲-17-基酯及布地奈德（budes〇nide); 用以同時、依序或分別投與來治療炎性或阻塞性呼吸道疾病。格隆銨鹽包括格隆溴銨或胃長寧（glyC〇pyrr〇late)且係一種抗毒簟驗藥，其目前經注射投與以減少麻醉期間的分泌物及或口服用以治療胃潰瘍。Schroeckenstein等人 123646.doc 200816993 (乂 j/iergy C/ίπ. 1998; 82(1): 115-119)揭示胃長寧用於氣溶膠調配物中來治療哮喘，其中單次投與一定量可達成長達12小時之支氣管擴張。更新的國際專利申請案 WO 2001/76575揭示胃長寧可調配於控制釋放調配物中用於肺部遞送’此使得抗毒蕈驗藥可於大於12小時之時間段内發揮其藥理效用。如在美國專利第4,992,474號、第5，126,375號及第 _ 5，2 2 5，4 4 5號中闡釋’沙美特羅或其醫藥上可接受之鹽形式具有β-2腎上腺素受體激動劑活性。其通常快速發揮作用並對β2-月上腺素受體具有持久刺激作用，例如長達24小時或更長。其可藉由使用於美國專利第4,992,474號、第 5，126,375號及第5,225,44 5號中闡釋之方法製備。如在美國專利第3,994,974號或美國專利第5,684,199號中闡釋，福莫特羅或其醫藥上可接受之鹽具有ρ_2腎上腺素受體激動劑活性。 • 丙酸氟替卡松係抗炎皮質類固醇且在美國專利第 4,33 5，121號中予以闡釋。布地奈德係抗炎皮質類固醇且在美國專利第3,929,768號中予以闡釋。在另恶樣中，本發明提供一種藥物（組Π)，其分開或合起來包含： (Α)呈鹽或兩性離子形式之式1化合物， 123646.doc 200816993

其中 R及R各自獨立係C^-Cw碳環基團、CpC〗5 -芳香族碳碌基團或具有至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子的4_至12_ 員雜環基團，或-crU3共同形成下式之基團

其中 R係一鍵、.〇_、_s_、_CH2-、_Cn=CH-、_CH2-CH2-、胺基或-N(CH3)-; R2係氫、鹵素、羥基、CVC8-烷氧基或Ci-CV烷基，視情況經經基取代； R4係經下列取代 iCi-CV烷基：-NHR5、-NR5-CO-R6、 -NR5，CO-NH_R7、_NR5_s〇2-R8、_c〇-NR9R10、_ORn、_O- C〇-NHRl2、-0-CO-R13或-CO-O-R14，或R4係視情況經下列取代iC3-CiG_炔基：C3_Cl5_碳環基團、芳香族碳環基團或具有至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子的4-至12-員雜環基團； R5係氫或CVCV烷基； R係CVCV烧基、c2_C8_稀基、C2_Ci^炔基或^^烧氧 123646.doc 200816993 基，在每一情況下皆視情況經下列取代：G-Cr碳環基團、G-Cn-芳香族碳環基團或具有至少一個選自氮、氡2 硫之環雜原子的恥至12-員雜環基團，或R6係C3-Cl”碳環基團、以15-芳香族碳環基團或 ‘ -個選自氮、氧及硫之環雜原子的4-至12-員雜環基 ^係c3-c15-碳環基團或C6_Ci5_芳香族碳環基團； • R^C3_Cl5_碳環基團或芳香族碳環基團； Λ係氫或cvcv燒基； R1()係氫、c, r ^ ^ 基、 _8·烧基，視情況經氰基、胺基、石肖基、缓土 1 8、元氧基、CrCir碳環基團、c6-c15芳夭浐山一基團或經具有至少一個卜方曰無石反環員雜環基團取代，、、乳及硫之環雜原子的4-至或R係c3-c丨5·碳環基團、有至少-個選 6C时香知碳環基團或具 #團，· 滅、之環雜原子的4_至匕員雜環基 R"係氫、c,-c8-燒基、Ci_C8_燒 CV烷基-〇-Ri5; 土 Ci-Cr烷氧棊或cv R係c3-ci5-碳環基 R13^c^A,r ; 土戈CI3-Ci5_碳環其圍斗、r 基團；土或PC15-芳香族碳環

Rl4係氫、cvc15_碳環基

Cb-芳香族碳環基團取代；、、二3-Ch-碳環基團或 123646.doc 200816993 R係辰基團或c6_Ci5·芳香族碳環基團；且其中每個C^C〗5-碳環基團視情況經下列取代··鹵素（例如氟、氣或溴）、氰基、羥基、胺基、硝基、羧基、C^c^ 烷基（例如甲基或乙基）、_ 烷基、Ci_C8-烷氧基、Cl-Cr烷基羰基、cKc8-烷基磺醯基、-S〇2Nh2、c3_ • Cu-碳環基團及具有至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子的4-至12-員雜環基團且每個芳香族碳環基團視情 _ 況經下列取代：_素（例如氟、氯或溴）、氰基、羥基、胺基、硝基、羧基、Ci-Cr烷基（例如甲基或乙基）、鹵代 c8-烧基、Cl-C8-烧氧基、Ci_c8_烧基m基、Ci-Cv烧基磺醯基、-S〇2NH2、cvc〗5-碳環基團及具有至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子的4_至12_員雜環基團； (Β) β-2腎上腺素受體激動劑，其選自沙美特羅及福莫特羅或其醫藥上可接受之鹽；及 (C)皮質類固醇，其選自丙酸氟替卡松、‘甲基_噻唑_ • 5_ 甲酸（68风108，118，138，16凡17扑6,9-二117-氟甲基硫基羰基-11•羥基_10，13，16-三甲基_3_氧代' 基酯、呋喃-2_ 甲酸（68，狐，108，118，138，1611，17叫6,9_二氟 17-氣甲基硫基羰基-11-¾基]〇，13，16-三甲基-3_氡代-6,7,8,9，10，11，12，13，14，15，16，17_十二氫_311_環戊小]菲 _ 基酯及布地奈德· 用以同時、依序或分別投與來治療炎性或阻塞性呼… 123646.doc -10- 200816993 八Γ2 “羨中，本發明提供一種藥物(組m)，其分開或合起來包含： (A)格隆銨鹽； (Β) β-2腎上腺素受體激動劑，其選自沙美特羅及福莫特羅或其醫藥上可接受之鹽；及 (C)皮質類固醇，苴撰白本杰八k自呋喃甲酸莫米松（m〇metasone furoate)及式II化合物，

其中Τ係於環系統中具有3至15個原子之單價環狀有機基團； 1 用以同日守、依序或分別投與來治療炎性或阻塞性呼吸道疾病。格隆銨鹽係如於組I中所定義。咬嚼曱酸莫米松，（Πβ，16α)_9,21_二氣·17_[(2·吱喃基羰基）氧基]-11-羥基_16-甲基孕留4,4-二烯_3,2〇_二自同或者稱為9α，21-二氣_16α_曱基]，4_孕甾二烯·ηβ，17α_二醇_ 3,20-二酮-17_(2、呋喃曱酸酯），係抗炎皮質類固醇，此在美國專利說明書美國專利第4,472,393號中予以闡釋。 123646.doc -11 - 200816993 在國際專利中請案W〇〇2/()()679中揭示式π化合物以及其製備方法’該專利案之内容以弓丨用方式併入本文中。在另悲樣中，本發明提供一種藥物（組IV)，其分開或合起來包含： (Α)式1化合物，如在組II中所定義； . (Β)ρ·2腎上腺素受體激動劑，其選自沙美特羅及福莫特羅或其醫藥上可接受之鹽；及參（C)皮質類固醇’其選自吱喃甲酸莫米松及式Π化合物，

CH

其中τ係於環系統中具有3至15個原子之單價環狀有機基團；式I化合物係如在（組II)中所定義。福莫特羅或其醫藥上可接受之鹽係如在（組ΠΙ)中所闡呋喃甲酸莫米松係如在（組III)中所定義。式II化合物係如在（組III)中所定義。【實施方式】 123646.doc -12- 200816993 本說明書所用術語具有以下含義： n視情況，經取代”意指所提及基團可經任一上述基團或上述基團之任一組合在一或多個位置（例如1、2或3個位置）取代。本文所用”烷基，，表示具有}至8個碳原子之直鏈或具支鏈烷基。較佳地，Cl-C8_烷基係Ci_c4_烷基。本文所用’’Ci-Cs-伸烷基”表示含有i至8個碳原子之直鏈或具支鏈伸烷基。較佳地，Cl-C8_伸烷基係^/^伸烷基。本文所用”C2-C8-烯基”表示含有2至8個碳原子及一或多個石厌奴雙鍵之直鏈或具支鏈烴鏈。較佳地，，，C2_C8_烯基，係"C2-C4-稀基”。本文所用”炔基”表示含有2至10個碳原子及一或多個碳碳三鍵之直鏈或具支鏈烴鏈。較佳地，"C2-C1❹-炔基”係”c3-c8-炔基”。 ' • 本文所用C3-Cl”碳壞基團’’表示具有3至15個環碳原子之飽和或部分飽和瑞環其圍 ,t ^ 反衣基團，例如q-cv環烷基。CrCi5_ «基團之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戍具、環己基、環庚基或環辛基或二環基團，例如二環辛基:二環壬基（包括二氫節基及節基）及二環癸基。本文所用’’CVC】5-芳香族碳-碳原子之芳香族基團。C6C :=團“具有6至15個環但不限於苯基、伸苯基貝例。栝 _ ^ 本一基、奈基、伸萘基、萃r基

或伸蒽基。 π 一I I23646.doc -13- 200816993 本文所用’’Cs-C8-環烷基”表示具有3至8個碳原子之環烷基。較佳地，"c3-cv環烷基”係"C3_C6_環烷基”。 & 本文所用”CkCs-鹵代燒基”表示經一或多個鹵素原子，較佳經一個、兩個或三個鹵素原子取代之如上文所定義之 (VCV烷基。較佳地，”Cl-C8-鹵代烷基”係”Ci-c4_鹵代烷基，’。

本文所用’’Cl-Cs-烷基羰基”表示連接至羰基之如上文所定義之CVCV烷基。較佳地，”Ci_Cs_烷基羰基，烷基羰基’’。本文所用’’Ci-Cs-烷硫基”表示連接至_s_之如上文所定義之CVCV烧基。較佳地，”Ci_c8_烧硫基，，係,，C1-C4-燒硫基"。本文所用’’C^-Cr烷基磺醯基”表示連接至-S〇2_之如上文所定義iCVCV烷基。較佳地，，，Ci_C8_烷基磺醯基,,係，，Ci_ C4-烧基續隨基f’。本文所用烷氧基，，表示具有i至8個碳原子之直鏈或具支鏈烷氧基。較佳地，Ci_Cs_烷氧基係C!_C4_烷氧基。本文所用CrCp鹵代燒氧基”表示經一或多個鹵素原子較仫經一個、兩個或三個鹵素原子取代之如上文所定義之Cr(V燒氧基。較佳地，”齒代烧氧基，t係” C4-鹵代烷氧基”。本文所用一（Cl、Cse烷基）胺磺醯基"表示-S02-NH2，其中虱原子經如上文所定義之Ci-Cr烷基（其可係相同的或不同的)於兩個位置取代。較佳地，二(。1心_烷基)胺磺醯基係-SCVN(CH3)2 〇 123646.doc •14· 200816993 本文所用”鹵素（halo或halogen)”表示屬於元素週期表之 17族（先前稱作第VII族）的元素，其可為（例如）氟、氯、溴或峨。較佳地，鹵素（halo或halogen)係氟、氯或溴。本文所用”胺基羰基”表示藉由氮原子連接至羰基之胺本文所用"含有至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子的 4-至12-員雜環基團”表示單雜環、二雜環或三雜環基團，其可係飽和的或不飽和的且具有4至12個環原子。單雜環基團包括氮雜環丁基、四氫呋喃基、呋喃基、吡咯基、吡咯σ疋基、咣唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、噁二唑基、吡啶基、噁唑基、異噁唑基、六氫σ比啶基、吼啶基、，比嗪基、嗒嗪基、嘧啶基、哌嗪基、嗎啉基、三嗪基、噁嗪基、噻唑基或四氮吼喃基。二雜環基團包括噻吩并噻吩基、苯并吡嘻基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并二氧己環基、吲唑基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基及喑啶基。較佳之4•至12•員雜環基團包括氮雜環丁基、四氫呋喃基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、二唑基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、異噁唑基、四氫吡喃基、六氫吡啶基、咣啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻吩并噻吩基、苯并吼咯基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并二氧己環基、吲唑基及苯并噻唑基、咪唑并吧淀基、Κ基。4_至12員雜環基團可未經取代或經任一取代基或取代基之任—組合於—或多個位置（例如丨、…個位置）取代。較佳之取代基包括齒素（例如氟、氯或溴）、氰 123646.doc -15- 200816993 基、氧代、羥基、羧基、硝基、Cl-c8-烷基（例如甲基或乙基）、鹵代-Ci-C8-烷基（例如三氟曱基）、Ci-Cs-烷基羰基、二（C^Cs-烷基）胺磺醯基、及Ci-CV烷氧基，視情況經胺基幾基取代。尤佳之取代基包括鹵素、氧代、Ci_C4_烷基及 CVCV烷基羰基。

在整個本說明書及下文之申請專利範圍中，除非上下文另有要求，否則詞語"包括（C〇mprise)，t或變體（例如， "comprises”或"comprising”）應理解為暗指包括所述整數或步驟或整數群組或步驟群組_，但並不排除任一其他整數或步驟或整數群組或步驟群組。包括新穎的β-2腎上腺素受體激動劑之三重組合在專利 r請案英國專利第0523655.9號及英國專利第〇523656 7號中予以闡釋。現已驚奇地發現，可藉由使用（組1}、（組、（組及 (組IV)各自之（A)、（B)及（c)化合物之組合療法在治療炎性絲塞性呼吸道疾病中達成„意想不到之治療益處，尤其是增效治療益處。舉例而言，與使用單獨以該等活性成份治療所需之彼等相比，使用該等組合療法可大大減少產生=定治療效果所需之該等三種活性成份中之一或多種的劑量’進而將可能地不期望之副作用降至最低。具體而言’當丙酸氤替卡松與格隆漠錢沙美特羅或醫藥上可接受之鹽形式’或與式Ϊ化合物及沙美特羅或醫藥上可接受之鹽形式混合使㈣，可明顯降低產生既定抗炎：之丙酸氟替卡松的量，進而減少由於反覆暴露於與治二 123646.doc -16- 200816993 性或阻塞性呼吸道疾病相關的類固醇中而產生不期望副作用的風險。同樣’當呋喃甲酸莫米松與格隆溴銨及沙美特羅或醫藥上可接文之鹽形式，或與式j化合物及沙美特羅或醫藥上 .可接受之鹽形式混合使用時，可明顯降低產生既定抗炎效果所需之呋喃甲酸莫米松的量，進而減少由於反覆暴露於與治療炎性或阻塞性呼吸道疾病相關之類固醇中而產生不 • 期望副作用的風險。另外，使用本發明之組合療法，具體而言使用包含下列之組合物：格隆溴銨、沙美特羅或福莫特羅及丙酸氟替卡松；格隆溴銨、沙美特羅及布地奈德；（及)_3_(2_羥基_2,2_ 一苯基-乙醯氧基）-1_(異噁唑基胺曱醯基_甲基）·卜氮鑌_ 二環-[2.2·2]溴代辛烷（奎寧環）、（R)-3-((R)_2-環己基-2-羥基-2-苯基乙醯氧基）·；[_(異噁唑基胺甲醯基甲基）氮鑌二環[2.2·2]辛烧或在霄〇 2〇〇4/〇968〇〇及 w〇 2006/048225 中翁之任一實例、沙美特羅或福莫特羅及丙酸氟替卡松；或 (们^-^-羥基^二-二苯基-乙醯氧基卜^丨異噁嗤-^基胺甲醯基-甲基）-1-氮鏽·二環-[2·2·2]溴代辛烷（奎寧環）、（κ)-3-((R)-2-%己基-2-羥基-2-苯基乙醯氧基）β1_(異噁唑基胺甲&&基甲基）-1-氮鏽二環[2·2·2]辛烷或在w〇 2〇〇4/〇968〇〇及WO 2006/048225中之任一實例、沙美特羅及布地奈德；或格隆溴銨、沙美特羅或福莫特羅富馬酸鹽及呋喃甲酸莫米松，格隆溴銨、沙美特羅或福莫特羅富馬酸鹽及3_甲基_ 嘆吩-2-曱酸（6S，9R，l〇S，llS，13S，16R，17R)-9j-64-ll-^ 123646.doc -17- 200816993 基·17_甲氧基羰基-l〇，13，16-三甲基-3-氧代- 6,7,8,9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二-氫-311-環戊-[3]菲-17- 二基酯或在WO 〇2/0〇679中之任一實例；（幻_3-(2-羥基ί 苯基-乙酸氧基）_1_(異噁唑_3_基胺甲醯基-甲基兴丨·氮鏽_ 環-[2·2·2]溴代辛烷（奎寧環）或（R)-3_((R)-2·環己基-2-羥基-2-苯基乙酿氧基異噁唑_3_基胺曱醯基曱基）氮鑌一玉衣[2.2·2]辛燒或在 w〇 2004/096800 及 WO 2006/048225 中之任一實例、沙美特羅或福莫特羅富馬酸鹽及呋喃甲酸莫米松；或（7^3-(2_羥基-2,2-二苯基-乙醯氧基）(異噁唑_ 、基胺甲I基-甲基）_ι_氮鏽_二環_[2 2 2]溴代辛烷（奎寧環）或（R)-3-((R)-2-環己基羥基_2_苯基乙醯氧基）β1_(異噁 Λ基胺甲西皿基甲基）]_氮鐵二環[2·2·2]辛烧、福莫特羅 *馬酸Μ 3·甲基“塞吩·2_ f酸（6S，9R，刚，118，138，腿，叫 9-氯冬氟-U,基]7-甲氧基羰基]〇，13，16一三甲基冬氧 WO 02/00679^,.^^ , ^ # # :作用並作用持續時間長之藥物。而且，冑用該等組合療 =可製備能達成顯著改善肺功能之藥物。使用本發明之组 a療法可製備能更佳地控少兮r m炎性呼吸道疾病或減於滿足阻幻"/、本發組合物可製備能用 % /兩疋阻基性或炎性啤或避免心救治療要求或可減少戈避免用短效官救藥物（例如沙丁胺醇或間經第上腺素）治療之需要的藥土月樂物有利於用單一藥舲、二由口初马主之 | ▲物☆療阻塞性或炎性呼吸道疾病。 123646.doc -18- 200816993 可用於（組I)及（組II)任一組合的皮質類固醇的其他實例可選自任一在以下中所闡述者：WO 02/100879、WO 2002012265、WO 2002012266、WO 2002088167、WO 03/035668、WO 03/048181、WO 03/062259、WO 03/064445、WO 03/072592、WO 2003042229、WO 2003042230、WO 2003048181、 WO 2005005451、WO 2005005452、WO 2005028495、WO 2006072600、WO 2006072599。具體而言，皮質類固醇可選白

4-甲基-噻唑-5-曱酸（6S，9R，10S，llS，13S，16R，17R)-6,9-: 氣-17-氣甲基硫基幾基-11-經基-10,13,16 -三甲基-3-氧代_ 6,7,8,9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氫-311-環戊-|>]菲-17-基酯及

200816993 吱喃-2-甲酸（68,911，108，118，138，1611，1711)-6,9-二氟-17-氟甲基硫基羰基-11-羥基·1〇，13，16-三甲基_3_氧代_ 6,7,8,9510，11，12，13，14，15，16，17-十二氫-31^環戊-[&]菲-17- 基酯。在另一態樣中’本發明提供一種醫藥組合物，該組合物包含有效量的如上文所定義之（組I)、（組II)、（組ΠΙ)或（組 IV)各自之（A)、（Β)及（C)的混合物（視情況）連同至少一種醫藥上可接受之載劑。在另一態樣中，本發明提供一種治療炎性或阻塞性呼吸道疾病的方法，其包括投與需要該治療之個體有效量的如上文所定義之（組I)、(組11)、（組111)或（組1\^各自之（八）、 (Β)及（C)。本發明進一步提供如上文所定義之（組I)、（組Η)、（組 III)或（組IV)各自之化合物（A)、（Β)及（C)在製備用於藉由同時、依序或分別投與（組I)、（組II)、（組ΠΙ)或（組IV)各自之組合療法治療炎性或阻塞性呼吸道疾病的藥物中的用途。本發明之另一態樣提供（組II)及（組IV)之式（I)化合物，其中 R及R各自獨立適宜係C6_C 芳香族碳環基團或具有至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子的4-至12-員雜環基團； R2係鹵素或羥基； R4係經下列取代之(^-(：8-烷基：-NHR5、-NR5-CO-R6、 -NR5-CO-NH-R7、-NR5-S02-R8、-CO_NR9R10、-〇_c〇_ 123646.doc -20- 200816993 NHR12、-O-CO-R13 或-CO-O-R14，或M係視情況經下列取代之c3_c8•块基：c3_Ci5•碳環基團、C6-Cl5•芳香族碳環基團或具有至少—個選自氮、氧二硫之環雜原子的4-至12-員雜環基團· R5係氫或CVCV烷基； R6係cvc4-燒基、c2-c8•炔基或Ci'_烧氧基，在每—产況mm下列取代：c”Ci”碳環基團、Μ : 族碳環基團或具有至少-個選自I氧及硫之環雜原子: 4_至12-員雜環基團，或R6係C，Cl5-碳環基團、c6H香族碳環基團或且有至少一個選自氮、氧及硫之環雜衣雜原子的4-至1〇_員雜環基圈， '7係c3_Cl5_碳環基團或C6_Ci5•芳香族碳環基團； γ糸c3-Cl5-碳環基團或C6_Cl5_芳香族碳環基團； R係氫或CrCV烷基； ❿

CV R1:係Cl々烧基，視情況經氰基、。々燒氧基、，、壁15自石t環基團、匕心芳香族碳環基團或經具有至少-個氧及硫之環雜原子的4-至12_員雜環基團取代，有至， 15-碳環基團、C6_c-芳香族碳環基團或且團有至>、-個選自氮、氧及硫之環雜原子的4_至12•員雜環基 R #C3_CI5-碳環基團或c C!,容夭# 及方香無碳環基團；

Rl4係氫、w15·碳環基團、C6•‘芳香族碳環基團 123646.doc -21 200816993 或CVCV烷基，視情況經eve〗5-碳環基團或芳香族碳環基團取代。根據（組II)及（組IV)之式⑴化合物，R1及R3各自獨立係 Cs-Cu-碳環基團、C6-CH-芳香族碳環基團或具有至少一個選自氮、.氧及硫之環雜原子的4·至12-員雜環基團。較佳地，R1係C6·芳香族碳環基團（例如苯基）且113較佳係苯基或 C6·碳環基團（例如環己基）。根據式（I)，R2適宜係羥基。根據式（I)，R4適宜係經-CO-NR9R1G取代之CVCV燒基，其中R適宜係氮或C1-C4-烧基。較佳地，R9係氯。 R1G適宜係具有至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子的扣至12-員雜環基團。較佳地，r1g係異^惡吐基。更佳地，Ri〇係3 -連接之異嗯峻基。在一態樣中’本發明提供一種藥物，其分開或合起來包含（組I)、（組II)、（組III)或（組IV)各自之化合物（A)、（b)及 (C) ’用以同時、依序或分別投與來治療炎性或阻塞性呼吸道疾病。呈游離形式或鹽形式或水合物形式之式（I)化合物用作毒簟鹼拮抗劑，具體而言係毒蕈鹼M3受體拮抗劑，從而抑制乙醯膽鹼誘導的在（例如）呼吸道、消化道及泌尿系統中之平滑肌的收縮，如在WO 2004/096800及WO 2006/048225 中所闡述。呈游離形式或鹽形式或水合物形式之式I化合物可藉由使用在WO 2004/096800及WO 2006/048225中闡述之方法 123646.doc -22- 200816993 製備。呈游離形式之式⑴化合物可以習知方式轉化成鹽形式，人之亦然。玉游離形式或鹽形式之化合物可以水合物或含=結晶所用溶劑之溶合物形式獲得。式！化合物可自反物回收並以習知方式純化。同分異構體（例如，對映異構體)可以習知方式(例如，藉由分段結晶或不對稱合成）自對應經不對稱取代（例如，光學活性）之原料獲得。式I化合物之醫藥上可接受之鹽可係酸加成鹽，包括下 =酸之彼等鹽：無機酸，例如氫齒酸（例如氫氟酸、氫氯馱、氫溴酸或氫碘酸）、硝酸、硫酸、磷酸；及有機酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、鄰羥基苯甲酸、對羥基苯甲酸、對氯苯甲酸、二苯基乙酸、三苯基乙酸、 1爹工基奈-2-甲酸、3-羥基萘-2-曱酸；脂肪族羥基酸，例如乳酸、檸檬酸、酒石酸或蘋果酸；二羧酸，例如富馬酸、馬來酸或琥珀酸及磺酸’例如曱烷磺酸、4_甲基苯石黃酸或笨續酸。此等鹽可藉由已知鹽形成方法自式I化合物製備。醫藥上可接受之溶合物通常為水合物。格隆銨鹽包括格隆溴銨，其亦稱作胃長寧，係已知的有效抗毒蕈鹼藥。更具體而言’其抑制乙醯膽鹼與M3毒蕈鹼受體之結合，進而抑制支氣管狹窄。 .胃長寧為四級銨鹽。適宜之抗衡離子係醫藥上可接受之抗衡離子，該等離子包括（例如）氟離子、氣離子、漠離子、碘離子、硝酸根、硫酸根、磷酸根、曱酸根、乙酸根、三氟乙酸根、丙酸根、丁酸根、乳酸根、檸檬酸根、 123646.doc -23· 200816993 酒石酸根、蘋果酸根、馬來酸根、琥珀酸根、苯甲酸根、對氣本甲酸根、二本基乙酸根或二本基乙酸根、鄰經基苯甲酸根、對羥基苯曱酸根、卜羥基萘-2-曱酸根、3_經基蔡_ 2- 甲酸根、甲烷磺酸根及苯磺酸根。其溴化物鹽，即溴化 3- [(環戊基-經基苯乙醢基）氧基]-1，1-二曱基ϋ比嘻咬鑌且有以下結構式··

且可使用在美國專利第2956062號中所述方法製備。胃長寧具有兩個立體中心並從而存在四種異構體形式，即溴化（3R，2，R)·、（3S，2»R)-、（3R，2，S)-及（38,2,8)-3七環戊基-經基苯乙醯基）氧基]_1，1_二甲基吼咯啶鏽，如美國專利說明書美國專利第6307060號及第6,613,795號中所述。該等專利說明書的内容均以引用方式併入本文中。本發明涵蓋使用一或多種該等異構體形式，具體而言3 異構體、3R，2’R異構體或3R，2’S異構體，因而包括單一對映異構體、非對映異構體之混合物或外消旋體，具體而言係溴化（38,2’11/311，2’8)-3-[(環戊基-羥基苯乙醯基）氧基卜1，1-二甲基11比洛咬鑌。呋喃甲酸莫米松，（11β，16α)-9,21-二氯_17-[(2_呋喃基羰基）氧基]-11-羥基-16-甲基孕留_1，4_二烯-3,20-二酮或者 123646.doc -24- 200816993 稱為9α，21- —氯-16α-曱基-1，4-孕甾二稀- Ηβ,υα-二醇_ 3,20-二酮-17-(2^呋喃甲酸酯）係局部抗炎皮質類固醇，其具有以下化學結構：

呋喃甲酸莫米松及其製備在美國專利第4472393號中予以闊释其於/α療哮0而之用途在美國專利第谓9〇】5號中予以闡釋。其於治療其他呼吸系統疾病之用途在美國專利第58陳5號、第6〇573()7號、第6〇57581號、第⑹加號、第6677323號及第6365581號中予以闡釋。在國際專射請案W0 G2/_9中揭示心化合物以及其製備方法，該專利案之内容以引用方式併入本文中。在治療有效劑量下該等化合物呈現驚人低的全身副作用並且有長的作用持續時間，有可能一天投與一次。在一實施例中，T#且古人 ^ T "糸具有合一個、兩個或三個選自氮、 :及硫之環雜原子之5•員雜環的雜環芳香族未：取代或經一或兩個選自自素—基 =、Cl々燒氧基、Ci-C4•烧硫基、氛基或燒基之取代基取代佳之此等雜環芳香族可視情況祠合至苯環。較香知基團包括彼等其中雜環於環上具有— 123646.doc -25- 200816993 個氮:氧或硫原子或於環上具有一個氧及一或兩個氮原子或於被上具有-個硫及—或兩個氮原子者，具體而言係吨洛、吱喃、售吩、。惡唾、異„惡唾"米唾、β比唾、咬咕、嗟唾或。塞二_。尤佳之雜環芳香族基團錢情況經一或兩個選自^列之取代基取代的料基、吱喃基及售吩基：卣素（尤其氯或演）、Cl-C4道基（尤其甲基或乙基）、鹵代-C】· C4-烧基（尤其三氟甲基）、C1々燒氧基（尤其甲氧基）、Cl· c4-燒硫基（尤其曱硫基）、氰基或經基；々烧基（尤其經甲基）；視情況經-或兩個C1_C4_烧基取代之異。惡唾基、味坐基tbi基、β塞唾基或嗟二i基；及苯并Μ基、苯并售吩基及苯并呋咭基。在另Κ %例中，τ係具有含一個、兩個或三個環雜原子（較佳係氮）之6_員雜環的雜環芳香族基團，該雜環未經取代或Ik 一或多個(較佳一個、兩個或三個)選自下列之取代基取代：自素、氰基m cvcv醯氧基、胺基、Cl· C4烷基胺基、一 _(Ci_Cc烷基）胺基、烷基、羥基_ CVCV烧基、鹵代_Ci;_燒基、氧基或Ci_C4_烧硫基，且4雜J衣可視情況稠合至苯環。較佳之該等雜環芳香族基團包括彼等其中該雜環基團在環中具有—或兩個氮原子者，具體而言係吡啶、嘧啶、吡嗪或嗒嗪環。尤佳之雜環芳香族基團係視情況經一或兩個選自齒素（尤其氣）或

Cc烷基（尤其甲基或正丁基）之取代基取代之吡啶基、嘧啶基及吨嗓基。在式II化合物中，在皮質類固醇環系統之16位的經標識 123646.doc • 26 · 200816993 曱基可里構象。較佳係ΐ6-α-曱基化合物。尤佳之式II化合物係彼等其中經標識 ΒΤ在S田：Βίο舍fi/、# α榻：象甲基塞％基、队甲基-2+各基、環丙基H 喃基、3_甲基·2·°夫喃基、3·甲基^吩基、5_甲基_3_显 ::基、3,5·二甲基姊分基、2,5_二甲基如夫喃基、心甲基〜夫喃基、Η二甲基胺基)苯基、4-甲基苯基、4-乙

=基、2♦定基、4,咬基或5-甲基Μ嗪基者或經標識1 6·甲基具有β構象且r係環丙基者。尤佳之式II化合物係3_甲其签-噻吩-2_甲酸 (6S，9R，1GS，lls，13S，16R，17R)n6mm17iu 叛基我13，16·三曱基_3•氧代十二氫-3Η-環戊-[a]菲-17-基酯，其具有下弋·

F 其中τ含有一鹼性基團之式„化合物能夠形成酸加成鹽，尤其醫藥上可接受之酸加成鹽。式Η化合物之醫藥上可接受之酸加成鹽包括下列酸之彼等鹽：無機酸，例如氫鹵酸 (例如氫氟酸、氫氯酸、氫溴酸或氫碘酸）、硝酸、硫酸、磷酸；及有機酸，例如脂肪族單羧酸（例如甲酸、乙酸、 123646. doc -27- 200816993 二氣乙酸、丙酸及丁酸）、脂肪族羥基酸（例如乳酸、檸檬酸、酒石酸或蘋果酸）、二羧酸（例如馬來酸或琥珀酸）、芳香族羧酸（例如笨甲酸、對氯苯甲酸、二苯基乙酸或三笨基乙酸)、芳香族羥基酸（例如鄰羥基苯甲酸、對羥基苯甲、1-备基-萘曱酸或3一羥基萘冬甲酸）及磺酸（例如甲燒磺酸或苯磺酸）。此等鹽可藉由已知鹽形成方法自式π化合物製備。如上所述之藥物或醫藥組合物的投與，即與（組〗）、（組 U)、（組III)或（組IV)各自之（Α)、（Β)及（€)混合或分別投與，較佳係藉由吸入達成，即（組j)、（組π)、（組m)或（組 IV)各自之（a)、（B)及（C)或其混合物係呈可吸入形式。該藥物之可吸入形式可係（例如）可霧化組合物，例如包含分開或混合的存於推進劑溶液或分散液中的該等活性成份（即（組I)、（組II)、(組Ιπ)或（組IV)各自之（A)、⑻及（C》的氣溶膠，或包含存於水性、有機或水性/有機媒介中的活性成份之溶液或分散液的可噴霧組合物。例如，該藥物之可吸入形式可係包含存於推進劑溶液或分散液中的（組 I) 、(组II)、（組III)或（組1¥)各自之（A)、（B)及（c)之混合物的氣溶膠，或包含存於推進劑溶液或分散液中的（組U、 (組II)、（組m)或（組iv)各自之（A)及（B)之氣溶膠與包含存於推進劑溶液或分散液中的（組I)、（組H)、（組HJ)或（組ϊν) 各自之（C)之氣溶膠的組合。在另一實例中，可吸入形式係包含存於水性、有機或水性/有機媒介中的（組1}、（組 II) 、（組III)或（組IV)各自之（A)、（Β)及（C)之分散液的可噴 123646.doc •28- 200816993 霧組合物，或（組I)、（組II)、（組Ιπ)或（組IV)各自的之分散液（於此媒介中）與（組I)、（組π)、（組ΠΙ)或C組IV)各自的（B)之分散液（於此媒介中）及（組u、（組π)、（組Ιπ)或（組 IV)各自的（c)之分散液之組合的可噴霧組合物。適且用作可吸入形式藥物之氣溶膠組合物可包含存於推進劑溶液或分散液中之活性成份，該推進劑可選自任一業内已知之推進劑。適宜之該等推進劑包括烴，例如正丙烷、正丁烷或異丁烷或兩或三種該等烴之混合物；及經鹵素取代之烴，例如經氯及/或氟取代之甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、環丙烷或環丁烷，例如二氯二氟甲烷（CFC· 12)、三氯氟甲烷（CFC-U)、u-二氣_u，2义四氟乙烷 (CFC_114)或尤其込1，1，2·四氟乙烷（HFA-134a)、 1，1，1，2,3,3,3-七氟丙烷（111^_227)、二氟氯甲烷（1^1^-22) 或兩種或更多種該等經鹵素取代之烴的混合物。若該活性成份存在於推進劑懸浮液中，即其以分散於推進劑中的顆粒形式存在，則該氣溶膠組合物亦可包含可選自業内热知之彼等潤滑劑及表面活性劑之潤滑劑及表面活 ^ ^ 其他適宜之氣溶膠組合物包括不含表面活性劑或基本上不含表面活性劑之氣溶膠組合物。該氣溶膠組合物可匕S以"亥推進劑重量計至多約5重量％(例如0.0001-5重量 /〇〇.001-5重量％、〇〇〇1_3重量％、〇〇〇1_2重量％'〇__ 1重ϊ%、〇.001川.1重量％或0.001-0.01重量％，但較佳係 0 . 〇 1 - 〇 ^ 〇/、 ·〕夏里❹/〇)之活性成份。潤滑劑及表面活性劑（若存在）可刀別呈以該氣溶膠組合物重量計至多5%及0.5%之 123646.doc -29- 200816993 ^該氣溶膠組合物亦可以該組合物重量計至多30%之量溶劑（例如乙醇），尤其對於由受壓定量吸入裝置投重該氣溶膠組合物可進一步包含（例如）以該組 ^至多嫩（通常㈣M%)之量的增積劑，例如糖，予’唐庶糖、右旋糖、甘露糖醇或山梨醇。在本發明另一實施例中’該藥物之可齊卜即 ❿ ⑹呈包含㈣、（組„)、（組戦（組Ιν)各自之|Α)(、= 二(C)微粒視情況連同至少一種微粒狀醫藥上可接 =乾粉劑存在’該载劑可為-或多種已知的作為醫寧上可接受之載劑之材料，較佳選自已知 =杂上入組合物中的載劑材 .、、、丨；乾粉劑吸多糖及糖醇，例糖、庶糖、海藻糖、乳糖、麥芽糖、殿粉甘 :醇或山梨醇。-尤佳之載劑係乳糖，例如二I: 吸入裝置(其可係單劑量或多劑量裝於乾粉劑 1連二：組1V)各自之⑷、(B)及/或⑼之劑量單位相其里可使每膠囊巾㈣之载劍-起納入。或者，乾粉劑可納二在該藥物之精細顆粒形式令及於其令至少一種活性成份 123646.doc -30- 200816993 =顆«式存在之氣轉組合物中，活性成份可具有至夕約職米之平均粒徑，例如0.】至5微米，較佳係⑴微 :二顆粒載劑(若存在)通常具有至多5〇〇微米之最大粒徑，广至多400微米，且合宜地具有4〇至3〇〇微米之平均粒徑，例如50至250微米。乾粉劑組合物中活性成份之粒徑及顆粒载劑（若存在）之粒徑可藉由諸如下列之習用方法降 :期望水平：於空氣喷射磨機、球磨機或振動磨機中研歸分、微量沉殿、喷霧乾燥、冷來乾燥或自習用溶劑或超臨界媒介控制結晶。上可使用適於可吸人形式之吸人裝置來投與可吸入藥物，該等裝置係業内熟知者。相應地’本發明亦提供一種醫藥 ^品’該醫藥產品包括呈上述可吸入形式之上述藥物或醫樂組合物以及-或多個吸入裝置。在又一態樣中，本發明提供一種含有呈上述可吸入形式之上述藥物或醫藥組:物之吸入裝置或兩個或更多個吸入裝置的套件。若該活性成份之可吸入形式係氣溶膠組合物，則該吸入裝置可係帶閥門的適於遞送定量（例如1〇至1〇〇微升，例如 25至50微升）組合物之氣溶膠小瓶，即稱作定量吸入器之裝置。彼等熟習吸入療法者熟知適宜之此等氣溶膠小瓶及用於在壓力下將氣溶膠組合物納入該等小瓶中之方法。兴例而言，氣溶膠組合物可自經塗覆罐投與，例如，如歐= 專利第EP-A-0642992號中所闡述。 ' 若該活性成份之可吸入形式係可噴霧之水性、有機或水性/有機分散液，則該吸入裝置可為熟知的噴霧器\^ 123646.doc -31 - 200816993 如’習用*1動噴霧器’如氣喷式喷霧器可含有（例如Μ升至㈣升、通常i毫升至1Q=分散液；或手持式噴霧器，其有時被稱作輕霧或輕噴霧吸入器，例如，電控裝置’如AERX(Aradigm，us)或

Aer〇d〇Se(Aer〇gen)，或機械裝置（如 RESPIMAT(B〇ehringer

Ingelheim)噴霧器，其使得噴霧體積（例如，10微升至100 微升）較習用噴霧器大大減少。

若該活性成份之可吸入形式係精細顆粒形式，則該吸入裝置可係（例如）適於自納有含（組I)、（組Π)、（組ΙΠ)或（組 )各自之（Α)及/或⑻劑置單位之乾粉劑之膠囊或泡罩遞送乾粉劑之乾粉劑吸人裝置’或適於每次喷啟遞送（例如至25毫克包含（組υ、（組„)、（組m)或（組ιν)各自之⑷及/ 或⑻劑量單位之乾粉劑之多劑量乾粉劑吸人_刪）裝置。該乾粉劑組合物較佳包含稀釋劑或载劑（例如乳糖）及有助於防止由於濕氣使產品性能退化/或有助於改良乾粉劑之物理特性（例如流動性、分散性）的化合物，例如通常 0.05-2.0%之硬脂酸鎂。吾人熟知該等適宜之乾粉劑吸入裝置。舉例而言，用於遞送呈囊封形式之乾粉劑之適宜裝置在美國專利第3991761f虎中予以闡述，而適宜之助腿裝置包括彼等於W0 97/2〇589、w〇 97/斯似觸灿⑽ 中所闡述者。本發明之藥物較佳係一種醫藥組合物，其包含（組U (組II)、（組ΙΠ)或（組IV)各自之上述㈧、上述(B)及上述（< 的混合物，較佳連同至少一種上述醫藥上可接受之載劑 123646.doc -32- 200816993 (組I)、(組11)'(組111)或（組1乂）各自之化合物（八）之適宜日劑量對於吸入而言可係20微克至2000微克，例如20至 15 00微克、20至1000微克，較佳係50至800微克，例如100 至600微克或100至500微克。 (組I)、(組II)、（組III)或（組IV)各自之化合物（B)之適宜曰劑量對於吸入而言可係10微克至2000微克，較佳係20至 1000微克，且尤佳係20至800微克，例如100至500微克。 (組I)、（組II)、(組III)或（組IV)各自之化合物（C)之適宜曰劑量對於吸入而言可係50微克至2000微克，例如100至 2000微克、100至1600微克、100至1000微克或100至800微克，較佳係200至500微克，例如200至400微克。 (組I)、（組II)、(組111)或（組1¥)各自之化合物（八）之適宜單位劑量對於吸入而言可係10微克至2000微克，較佳係20 至1000微克，且尤佳係20至800微克，例如100至500微克。 (組I)、（組II)、（組III)或（組IV)各自之化合物（B)之適宜單位劑量對於吸入而言可係20微克至2000微克，例如20至 1500微克、20至1000微克，較佳係50至800微克，例如100 至600微克或100至500微克。 (組I)、（組II)、（組111)或（組1¥)各自之化合物（〇)之適宜單位劑量對於吸入而言可係50微克至2000微克，例如100 至2000微克、100至1600微克、100至1000微克或100至800 微克，較佳係200至500微克，例如200至400微克。此等單位劑量可根據上文所述之日劑量每日一次或兩次 123646.doc -33- 200816993 又:、單d里係較佳的’因為其對於患者而言較為方便且促進依攸it 〇所用之（組！）、（組⑴、（組⑴）或（組ιν)各自之㈧、（B)及（C)的準確劑量當然端視所治療之病症、患者、調配物及吸入裝置之效率而定。在本發明之-較佳實施例中，本發明之藥物係—種醫藥、口物丨係存於膠囊中之乾粉劑，該膠囊含有單位劑量的（組I)、（組II)、（組m)或（組IV)各自之⑷、⑻及⑹，例如對於自一單膠囊吸入器吸入，該膠囊適宜含有(組I)、 (、且II)(、、且III)或（組IV)各自之單位劑量之⑷（例如如上所述）、早位劑量之（B)(例如如上所述）及單位劑量之⑹(例如如上所述）連同其量可使每膠囊乾粉劑總重量在5毫克與Μ 毫克之間（例如5毫克、10毫克、15毫克、2〇毫克、乃毫克、30¾克、35毫克、4〇毫克、45毫克或毫克）之上述醫藥上可接受之载劑。在本發明另一較佳實施例中，本發明之藥物係一種醫藥組合物，其係可自適於每次喷啟遞送（例如）3毫克至25毫克粉劑（含有單位劑量的（組υ、（組、（組111)或（組”）各自之（A)、（Β)及（C))之多劑量乾粉劑吸入器之容器投與之乾粉劑。在本發明之又一較佳實施例中，本發明之藥物係一種氣溶膠醫藥組合物，其包含存於如上所述之推進劑中之（組 I)、（組II)、（組III)或（組IV)各自之（Α)、（Β)及（c)，視情況連同如上所述之表面活性劑及/或增積劑及/或共溶劑（例如乙醇），其可自一定量吸入器投與，該定量吸入器適於每 123646.doc -34- 200816993 次分別喷啟（組i)、（組ιι)、（組in)或（組ιν)遞送一定量的含有（組I)、（組II)、（組III)或（組IV)各自之單位劑量之（A)、單位劑量之（B)及單位劑量之（(：）或已知部分之單位劑量 (A)、已知部分之單位劑量（B)及已知部分之單位劑量（c)化合物的氣溶膠。因此，若（例如）該吸入器每次噴啟遞送（組 I)、（組II)、（組III)或（組IV)各自之（A)、（B)及（c)之單位劑量的一半，則單位劑量可藉由喷啟兩次該吸入器投與。根據上文，本發明亦提供一種於分開的單位劑量形式中包含如上所述之（組D、（組H)、（組In)或（組IV)各自之 (A)、（B)及（C)的醫藥套組，該等形式係適於以有效量投與 (組I)、（組Π)、（組IH)或（組IV)各自之（A)、⑻及⑹。此套組適宜進一步包括一或多個用於投與（組、（組π卜（組 III)或（組IV)各自之（Α)、（Β)及（c)的吸入裝置。舉例而 a，遠套組可包括一或多個適於自膠囊遞送乾粉劑之乾粉劑吸入裝置以及納有含劑量單位（組υ、（組π)、（組ιπ)或 (組IV)各自之（Α)之乾粉劑的膠囊、納有含劑量單位（組 I)、（組II)、（組III)或（組IV)各自之（Β)之乾粉劑的膠囊及納有含劑量單位(組υ、（組„)、（組m)或(組聯^ 乾粉劑的膠囊。在另一實例中，該套組可包括一在其容器内納有含(組I)、（組„)、（組ΠΙ)或(組IV)各自之㈧之乾粉劑之多劑量乾粉劑％入裝置、在其容器内納有含綱、 (、且II)(組III)或（組Iv)各自之⑻之乾粉劑之多劑量乾粉高:吸入裝置及在其容器内納有含(組I)、(組II)、(組III)或 (、）各自之（C)之乾粉劑之多劑量乾粉劑吸入裝置。在另 123646.doc -35- 200816993 一實例中，該套組可包括一在其容器内納有含（組〗）、（組 II)、（組III)或（組IV)各自之（B)之乾粉劑之多劑量乾粉劑吸入裝置及在其容器内納有含（組、（組π)、（組ΙΠ)或（組IV) 各自之（A)及（c)混合物之乾粉劑之多劑量乾粉劑吸入裝置在另一實例中，該套組可包括一納有含存於推進劑中 2 (組I)、（組、（組ΠΙ)或(組IV)各自之⑷的氣溶膠之定量吸入器、、納有含存於推進劑中之（組〇、（組π)、（組叫

或（組IV)各自之（Β)的氣溶膠之定量吸入器及納有含存於推進劑中之（組D、（組„)、（組m)或（組IV)各自之（c)的氣溶膠之定量吸入器。本發明之藥物較佳用㈣療炎性或阻塞性料道疾病，其呈現極為有效之支氣管擴張及抗炎特性。舉例而言，與使用單獨以皮質類固醇治療所需之彼等相比，使用本發明 =組合療法可減少產生既^療效果所需之皮質類固醇劑量，進而將可能不期望之副作用降至最低。具體而言，此等組合(尤其(組D、(組H)、（組m)或(組IV)各自之㈧、 (B)及（C)係在同一組合物中時）有助於達成較高抗炎效果，由此當皮質類固醇與（組】）、（組id、（組m)或（組IV)各自之 ⑷及（B)混合使用時’可減少產生既定抗炎效果所需立之量’進而減少由於反覆暴露於與治療炎性或阻塞性呼吸疾病相關之類固醇中而產生不期望副作用的風險。另外，使用本發明之組合’具體而言使用包含(組D、叫。且 ΙΠ)或（組1V)各自之（A)、（B)及⑹之組合物，可製備能快速發揮作用並長期持續發揮作用 ^ 梁物。而且使用該組合 123646.doc -36 - 200816993 療去’可製備能達成顯著改善肺功能之藥物。在另一態樣中使用本發明《組合療法可製備能更佳地控惜且塞性或人I*生呼吸迢疾病或減少該等疾病惡化之藥物。在另一態樣中使用本發明之包含（組^（組⑴或⑼自之（A)、（Β)及（〇之組合物，可製備可減少或避免用短效營救藥物（例如沙丁胺醇或間㈣三丁基腎上腺素）治療需要的藥物’因此本發明之包含(組”、(組⑴、(組Η”或(組W) φ 各自之（Α)、（Β)及（C)之組合物係有利於用單一藥物治療阻塞性或炎性呼吸道疾病。根據本發明對炎性或阻塞性呼吸道疾病之治療可係症狀性或預防性治療。本發明適用之炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何類型或成因之哮喘，包括内因性（非過敏性）哮喘卜口 1± (過敏性)哮喘二者、輕度哮喘、中度哮喘、重度 ^而、支乳官哮喘、運動導致的哮喘、職業性哮喘及於細囷感染後導致之哮喘。哮喘之治療亦可理解為包括治療 ❿ （例如）呈現喘息症狀且被診斷或可診斷成，，喘息幼兒”（一種已確定在醫學界引起重大關注之患者分類且現在通常稱作初期或早期哮喘）之小於4或5歲之個體。（基於方便之目的，該特定哮喘病症係稱作，，喘息幼兒症候群”。）可藉由降低症狀性發作(例如，急性哮喘或支氣管收縮發作）之頻率或嚴重程度、改善肺功能或改善呼吸道超敏反應性而證明哮喘治療之預防功效。可藉由減少對其他症狀性療法（即用於或欲限制或終止出現的症狀性發作之療法，例如抗炎藥（如皮質類固醇）或支氣管擴張藥）之需求進 123646.doc -37- 200816993 一步證明此預防功效。哮喘之葙 μ 孕而之預防贫處在易於”晨間肺功能下降（耐ning dipping)”之個體h系尤為顯現。"晨間肺功能下降"係公認的哮喘症候群，為實質百分比之氣喘所常見且其特徵係(例如)於上午約4至6點之間(即通常實質遠本發明適料其他炎性或阻塞性呼料疾病及病症包括急性肺#傷（ALI)、成人或急性呼吸窘迫症候群（a㈣）、慢性阻塞性肺部、呼吸道或肺疾病(COPD、C0AD或 COLDX包括慢性支氣管炎及肺氣腫）、支氣管擴張症及隨其他藥物療法（具體而言其他吸入藥物療法）發生的呼吸道離任何先前投與的症狀性哮喘治療之時間）哮喘發作y

超敏反應加劇。本發明適用的其他炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何類型或成因之塵肺病（一炎性，通常為職業性勺肺卩疾病無°w恢性或急性皆常常伴有呼吸道阻塞且藉由反覆吸入粉塵引發），包括（例如）鋁塵肺、炭塵肺、石棉塵肺、石末塵肺、毛髮塵肺、鐵塵肺、矽塵肺、煙草塵肺及棉塵肺。藉由以下實例闡明本發明。實例化合物A1

(i?)-3-(2-羥基_2,2-二苯基-乙醯氧基）“_(異噁唑基胺曱醯基·曱基VI·氮鏽_二環-[2 2 2]溴代辛烷（奎寧環）或 ((R)-3-((R)-2-環己基_2-羥基-2-苯基乙醯氧基）_ι_(異噁唑-基胺甲醯基曱基氮鏽二環[2.2.2]辛烷係如WO 2004/096800及WQ 2006/048225中所闡釋且使用於其中闡 123646.doc •38- 國專利第3,994,974

200816993 述之方法製備。化合物B1 福莫特羅富馬酸鹽二水合物係如於美號或美國專利第5,684，199號中所闡釋。化合物C1 呋喃甲酸莫米松该化合物使用在美國專利第4472393號中闡釋備。杰衣實例1-60 製備適用於膠囊吸入器（例如彼在美國專利第柳咖號及歐洲專利第1270034號中所闡釋者）之明膠膠囊，每個膠囊皆包含藉由對下列加以混合獲得之乾粉劑：已磨至平均粒徑為1至5微米之化合物A1、化合物⑴及化合物ci及具有小於300微米之粒徑的乳糖單水合物，所用量如下表丄中所示：表1

123646.doc -39· 200816993

13 50 1 10 500 19440 14 50 10 1000 18940 15 5 0 10 20 24920 16 50 10 40 24900 17 50 10 80 24860 18 50 10 100 24840 19 50 10 120 24820 20 50 10 140 24800 21 50 10 160 24780 22 50 10 180 24760 23 50 10 200 24740 24 50 10 220 24720 25 50 10 240 24700 26 50 10 300 24640 27 50 10 500 24440 28 50 10 1000 23940 29 100 10 20 14870 30 100 10 40 14850 31 100 10 80 14810 32 100 10 100 14790 33 100 10 120 14770 34 100 10 140 14750 35 100 10 160 14730 36 100 10 180 14710 37 100 10 200 14690 38 100 10 220 14670 39 100 10 240 14650 40 100 10 300 14590 41 100 10 500 14390 42 100 10 1000 13890 43 100 10 20 24870 44 100 10 40 24850 45 100 10 80 24890 46 100 10 100 24790 47 100 10 120 24770 48 100 10 140 24750 49 100 10 160 24730 50 100 10 180 24710 51 100 10 200 24690 52 100 10 220 24670 53 100 10 240 24650 54 100 10 3 00 24590 55 100 10 500 24390 56 100 10 1000 23890 實例57-98 123646.doc -40- 200816993 藉由對下列加以混合製備適於自如WO 97/20589中所闡釋之多劑量乾粉劑吸入器的容器遞送之乾粉劑：已磨至平均粒徑為1至5微米之化合物A1、化合物B1及化合物C1及具有小於300微米之粒徑的乳糖單水合物，所用量如下表2 中所示：表2

實例化合物A1 (份數）化合物B1 (份數）化合物C1 (份數）乳糖 (份數） 57 50 10 20 4920 58 50 10 40 4900 59 50 10 80 4860 60 50 10 100 4840 61 50 10 120 4820 62 50 10 140 4800 63 50 10 160 4780 64 50 10 180 4760 65 50 10 200 4740 66 50 10 220 4720 67 50 10 240 4700 68 50 10 300 4640 69 50 10 500 4440 70 50 10 1000 3940 71 100 10 20 9870 72 . 100 10 40 9850 73 100 10 80 9810 74 100 10 100 9790 75 100 10 120 9770 76 100 10 140 9750 77 100 10 160 9730 78 100 10 180 9710 79 100 10 200 9690 80 100 10 220 9670 81 100 10 240 9650 82 100 10 300 9590 83 100 10 500 9390 84 100 10 1000 8890 85 150 10 20 14820 86 150 10 40 14800 87 150 10 80 14760 88 150 10 100 14740 89 150 10 120 14720 90 150 10 140 14700 123646.doc -41 - 200816993 91 150 10 160 14680 92 150 10 180 14660 93 150 10 200 14640 94 150 10 220 14620 95 150 10 240 14600 96 150 10 300 14540 97 150 10 500 14340 I 98 150 10 1000 13840 實例99-126

藉由對下列加以混合製備適於自WO 05/37353中所闡釋之多劑量乾粉劑吸入器的預計量劑量單位或泡罩遞送之乾粉劑：已磨至平均粒徑為1至5微米之化合物A1、化合物 B 1及化合物C1及具有小於300微米之粒徑的乳糖單水合物，所用量如下表3中所示：表3 實例化合物A1 (份數）化合物B1 (份數）化合物C1 (份數）乳糖 (份數） 99 100 10 50 9840 100 100 10 100 9790 101 100 10 150 9740 102 100 10 200 9690 103 100 10 250 9640 104 100 10 300 9590 105 100 10 350 9540 106 100 20 50 9830 107 100 20 100 9780 108 100 20 150 9730 109 100 20 200 9680 110 100 20 250 9630 111 100 20 300 9580 112 100 20 350 9530 113 150 10 50 14790 114 150 10 100 14740 115 150 10 200 14640 116 150 10 400 14440 117 150 10 600 14240 118 150 10 800 14040 119 150 10 1000 13840 120 150 20 50 14780 121 150 20 100 14730 122 150 20 200 14630 123646.doc -42- 200816993 123 150 20 400 14430 124 150 20 600 14230 125 150 20 __800 14030 126 150 20~~ 13830 實例 127-171 藉由對下列加以混合製備適於自WO 97/20589中所闡釋之多劑量乾粉劑吸入器的容器遞送之乾粉劑：已磨至平均粒徑為1至5微米之化合物A1、化合物B1及化合物⑴及具有小於300微米之粒徑的乳糖單水合物，所用量如表2中所 $ 示，但亦含有〇·5重量％之硬脂酸鎂。實例 172-201 藉由對下列加以混合製備適於自WO 97/20589中所闡釋之多劑量吸入器的容器遞送之乾粉劑：已磨至平均粒徑為 1至5微米之化合物Α1、化合物Β1及化合物C1及具有小於 3 〇〇微米之粒徑的乳糖單水合物，所用量如表3中所示，但亦含有1重量％之硬脂酸鎂。實例 202-210 φ 藉由如下製備氣溶膠調配物：將經微米尺寸化之活性成份化合物Α1、化合物Bi及化合物C1及（若需要）作為增積劑之乳糖分配至小瓶中；用計量閥密封該小瓶；藉由閥門注入預混合之乙醇/推進劑及視情況表面活性劑至小瓶中並 4 使該小瓶經受超聲能以分散固體顆粒。所用組份及量如下表4中所示，其中ΟΑ意指油酸： 123646.doc -43 - 200816993 表4 實例化合物A1 (份數）化合物B1 (份數) 化合物C1 (份數） HFA134a (份數) HFA227 (份數）乙醇 (份數） OA (份數）乳糖 (份數） 202 50 2 100 36500 60750 2500 - 70 203 50 2 100 97000 - 2500 - 90 204 50 2 100 30500 67000 2500 0,5 100 205 20 2 100 98000 - 2500 1 - 206 20 2 100 - 98000 2000 1 - 207 20 2 100 30000 67000 2250 0.2 90 208 20 2 100 30000 60000 2000 0.8 - 209 20 2 100 30000 67000 2250 0.2 90 210 20 2 50 - 98000 2000 1 - 123646.doc 44-

Claims

200816993 十、申請專利範圍： 1 · 一種藥物，其分開或合起來包含： (A)格隆錢鹽； (Β) β-2腎上腺素受體激動劑，其選自沙美特羅及福莫特羅或其醫藥上可接受之鹽；及 (C)皮質類固醇，其選自丙酸氟替卡松、4-甲基嗤-5-甲酸（6S，9R，10S，llS，13S，16R，17R)-6,9-二氟《47·氟甲基硫基幾基-11-經基-10,13,16-三甲基-3-氧代- 6,7,8,9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氫-311-環戊七]菲· 17-基醋、呋喃曱酸（6S，9R，10S，11S，13S，16R，17R)〇二氟-17-氟曱基硫基羰基-u_羥基_1〇，13，16_三曱基_3•氧代-6,7,8,9,10,1132,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊 qa] 菲-17-基酯及布地奈德；用以同時、依序或分別投與來治療炎性或阻塞性呼吸道疾病。 2· 一種藥物，其分開或合起來包含： (A)呈鹽或兩性離子形式之式〖化合物，

其中 R1及R3各自獨立係碳環基團、C6-C15_芳香族碳 123646.doc 200816993 氧及硫之環雜原子的4_ 壤基團或具有至少一個選_自氣、至12-員雜環基團，或-CI^R2!^共同形成下式之基團

-CH2-CH2- 其中R係一鍵、-〇-、、、胺基或-N(CH3)-; R2係氫、鹵素、經基、c 視情況經羥基取代； -CH=CHi-c8-燒氧基或Ci_C8-烷基， R4係經下列取代之Ci_C8_烧基：_nhr5、_nr5_c〇_ R6、-NR5-CO-NH-R7、_nr5_s〇2_r8 ' _c〇 nr9r1。、 -OR11、-O-CO-NHR12、.(xnn或〇 Rl4，

或R4係視情況經下列取代之C3_Cig_炔基：C3_Ci5-碳環基團、C6-Cls-芳香族碳環基團或具有至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子的4-至12-員雜環基團； R5係氫或CVCV烷基； R^CrCv烧基、c2.c8,烯基、C2_Ci〇,炔基或Ci_C84 氧基，在每一情況下皆視情況經下列取代·· C3_Ci5_碳環基團、C^Cb-芳香族碳環基團或具有至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子的4-至12-員雜環基團，或R6係碳環基團、C6_Cl5_芳香族碳環基團或具有至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子的4_至12_員雜環 123646.doc 200816993 基團； R7係C3-C15-碳環基團或C6_c” R8係c3-Cl5-碳環基團或c ::碳環基團； R9係氫或CVCV烷基； …炭環基團； R1。係氫、卟(：8•烷基’視情叛基、CA-燒氧基、C3_Ci 基、胺基、確基、碳環基團或經具有至少一個選自 ^ 6-cu-方香知的4-至12.員雜環基團取代，錢硫之環雜原子或R1G係c3-c15•碳環基團、至少ή h U15_方香族碳環基團或具有至/個選自氮、氧及環基團；讀原子的…2-員雜 R係氫、CnC8-烷基、c c燒美 d〇-R"; 8说…8·院氧基或Cl- RnCl5.碳環基團或C6_Ci5•芳香族碳環基團； r13係碳環基團或芳香族碳環基團； R14係氫、c3-c15•碳環基團、C6_Ci”芳香族碳環基團、C&-烯基、或Cl_C8_炫基，視情況經c3_Ci5_碳環基團或芳香族碳環基團取代； R係(^-(^^石反環基團或CrC!5-芳香族碳環基團；且其中每個C^C〗5·碳環基團視情況經下列取代··鹵素（例如氟、氯或溴）、氰基、羥基、胺基、硝基、緩基、c】_ C：8·烧基（例如曱基或乙基）、鹵代_CpCV烷基、Cl-C8-烧氧基、CVCV烧基羰基、d-CV烷基磺醯基、_s〇2NH2、 123646.doc 200816993 C3_Ci5-碳環基團及具有至少〜個、g ^ 原子的4-至12-員雜環基團且每個氮#氧及^之環雜視情況經下列取代：自素芳香族碳環基團鼠、氯或溴）、氰其、基、胺基、硝基、羧基、C 土搜其、^ & 1 燒基（例如甲基或乙基）、鹵代-Ci-C8-烷基、cvc b〆土 4乙 I垸氧基、Ci-C8-烷美銷基、Ci-CV烷基磺醯基、-so N 基玫 X 2、C3-C15-碳環基團及具有至少-個選自氮、氧及硫之環 2 環基團；丁^^主12-貝雜

(Β) β-2腎上腺素受體激動劑，其選自特羅或其醫藥上可接受之鹽；及寻羅及細莫 ⑹皮質類固醇，其選自丙酸氟替卡松、"基·嗓 u1g_，9R，1GS，lls，13s，16R，17R)_6,9d17j 甲基硫基幾基-H-經基·10，13，16_三曱基_3_氧代_ 6’7’M’10，11，12，13，14，15，16，17_ 十二氫 _3H•環戊 _[a]菲· 17-基酯、呋喃·2_ 甲酸（6s，9r，1〇s，iis，i3s，i6r，i7r)〇氟17-氟甲基硫基羰基_11_羥基_1〇，13，16_三甲基·％氧代-6,7,8,9，1〇，ιι，12，13，14，15，16，17_ 十二氫 _3H_ 環戊㈤非基酯及布地奈德；用以同時、依序或分別投與來治療炎性或阻塞性呼吸道疾病。 3 ·種藥物’其分開或合起來包含： (A)格隆銨鹽； (Β) β-2腎上腺素受體激動劑，其選自沙美特羅及福莫特羅或其醫藥上可接受之鹽；及 123646.doc 200816993 物 C)皮質類固醇，其選自呋喃甲酸莫米松及式π化合 ch3 0 ,0

〇其中T係於淨备衣糸統中具有3至〗5個原子之單價環狀有機基團；用以同時、价广欲序或分別投與來治療炎性或阻塞性呼吸道疾病。 4. 種藥物’其分開或合起來包含·· (A)呈鹽或兩性皺眩離子形式之式I化合物，

其中 R1及R3各自獨立係c Cl”碳環基團、（VCm芳香族環基團或具有至少一個逡ή ^ &自氡、氧及硫之環雜原子的至12-員雜環基團， τ的 123646.doc 200816993 或-CR1^共同形成下式之基團

其中 R係一鍵、-0-、、-CH2·、-CH=CH-、-CH2-CH2-、胺基或-n(ch3)-; R係氫、鹵素、羥基、GVCV烷氧基或Ci_c8_烷基，視情況經羥基取代； _ R係經下列取代之Ci-CV烧基：_；^11115、*115-0：〇- R6、-NR5-CO-NH-R7、_NR5_s〇2劣8、_c〇_nr9r10、 -OR11、-O-CO-NHR12、-〇-C〇-Ri3 或 _c〇〇 r14，或R4係視情況經下列取代之C3_Cig_炔基：C3_Cl5_碳環基團、芳香族碳環基團或具有至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子的4-至12-員雜環基團； R係氫或C〗-C8-统基； ⑩ r6係Cl_C8-燒基、C2-C8-烯基、C2-C10-炔基或CVC8-燒氧基’在每一情況下皆視情況經下列取代：C3-C15-碳環基團、CfCn-芳香族碳環基團或具有至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子的4-至12-員雜環基團，或R6係碳環基團、c^Ci5_芳香族碳環基團或具有至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子的‘至12-員雜環基團； r7係CrCl5-碳環基團或C6-C15-芳香族碳環基團； r8’C3_Ci5_碳環基團或C6-C15-芳香族碳環基團； 123646.doc 200816993 r9係氫或cvcv烷基； R係氫、（^-(：8-燒基，視愔鉍其、^ a况左虱基、胺基、硝基、土 1 c8_烷氧基、C广Ci5_碳環基碳環基團或經具有至少_ 6C15_方香無 —員雜環基團取代…、氧及硫之環雜原子碳環基團、芳香族具有至少―個選自氮、氧及硫之環雜原子的 = 環基團； τ 丁耵4至12-貝雜 R11係氫、Cl-c8·烷基、c c8-烷基_〇_r15; 8坑基《烧氣基或Ci_ 13係C3 C15 基團或C6_Ci5芳香族碳環基團； R係CA•院基或c3_Ci5_碳環基團環基團；方晋麵妷 R14係氫、C3-Cl5-碳環基團、c6_Ci5_芳香族碳環基 I、c!-cv婦基、或Cl-C8_烷基，視情況叫。”碳環土團或C^C!5·芳香族碳環基團取代； R15係CVC^碳環基團或芳香族碳環基團；且其中每個碳環基團視情況經下列取代：_素 (例如氟、氣或漠）、氰基、經基、胺基、確基、緩基了 CVCV烷基（例如甲基或乙基）、__Ci_C8•烷基、、元氧基C1 Cp烷基羰基、Ci_Cs_烷基績醯基、 _S〇2NH2、CVCw碳環基團及具有至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子的4-至12-員雜環基團且每個CrCi”芳香族碳環基團視情況經下列取代··鹵素（例如氟、氯或溴）、 123646.doc 200816993 氰丞、羥基、胺基、確基、七7 上土竣基、c广c8-烷基（例如甲遵或乙基）、鹵代-CfCV焓其 r 。 r A r n 土、ClA_烷氧基、cvcv烷羞叛基、cKc8_烷基磺醯基 b()2NH2、C3-C15-碳環基團及具有至少一個選自氮、氧雜環基團；減&之㈣原子的4_至12•員 (Β) β-2月上腺素受體激動， ^ ^ ^ 姑严★ # 丹璉自沙吳特羅及福莫特羅或其醫藥上可接受之鹽；及 (C)皮質類固醇，苴登白 ^ k自夫喃甲酸莫米松及式II化合物，

係於環系統中具有3至15個原子之單價環狀有編 5 6 、、同t依序或分別投與來治療炎性或阻塞性呼口少道疾病。 UF ^請求項1或2之藥物，其中該皮質類固醇係丙酸氨替_ 如:求項1或2之藥物，其中該皮質類固醇係布地奈德。如明求項3或4之藥物，其中該皮質類固醇係呋喃甲酸 123646.doc 200816993 米松。 8·如明求項3或4之藥物，其中該皮質類固醇係式η化人物0 σ 9·如明求項8之藥物，其中該式II化合物包括： Τ係呈古入 ^ Α 、有έ 一或兩個環氮原子之6-員雜環的雜環芳香 . 私基團，該雜環未經取代或經一或兩個選自下列之取代土取代鹵素、氰基、羥基、Ci-CV醯氧基、胺基、c广 0 4烧基胺基、二(CVC4-烧基）胺基、CVC4-烧基、羥基_ 1 4烷基、鹵代-Ci-CV烷基、Ci-CU-烷氧基或Cl_c4i 石;IL基’且該雜環可視情況稠合至苯環上。 10·如請求項9之藥物，其中該式π化合物包括： Τ係5-曱基噻吩基、Ν_甲基_2_0比咯基、環丙基、2_ 夫南基' 3 -甲基-2-吱喃基、3 -甲基-2-嗟吩基、5 -曱基-3_ 心Α基、3,5-二曱基-2_嗟吩基、2,5-二甲基-3 -咬喃基、4-甲基-2-呋喃基、4-(二甲基胺基）苯基、4-甲基苯 φ 基、4_乙基-苯基、2-吡啶基、4-嘧啶基或5-曱基-2-吡嗪基或經標識16-曱基具有β構象且R係環丙基。 11.如請求項10之藥物，其中該式II化合物係曱基_噻吩_2-甲酸（6S，9R，10S，llS，13S516R，17R)-9_氯-6-敗-lレ羥基-Π-曱氧基搂基-10,13,16-三甲基-3-氧代- 6,7,8,9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氫-311-環戊-[3]菲- 17 -基醋。 12·如請求項1、2、3或4中任一項之藥物，其係包含有效量的（A)、（Β)及（C)之混合物視情況連同至少一種醫藥上可 123646.doc 200816993 接受之载劑之醫藥組合物。士明求項2或4之藥物，其中（A)係呈游離形式或鹽形式或水合物形式之式I化合物，其中’ R1及R3各自獨立係CrCi5_碳環基團、（Vc15•芳香族碳環基團或具有至少-個選自IL、氧及琉之環雜原子的4-至12-員雜環基團； r2係魏基；鲁 R4係經-CO-NR9riQ取代之Ci_C8_烧基； R9係氫或（Vc4-烷基；且 RlG係具有至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子的4-至 12-員雜環基團；其中每個C^C!5-碳環基團視情況經下列取代··鹵素（例如氟、氯或溴）、氰基、羥基、胺基、硝基、羧基、Ci_ CV烷基（例如甲基或乙基）、鹵代_Ci_C8_烷基、Ci_Cp烷氧基、CKC8-烷基羰基、cKC8-烷基磺醯基、-s〇2NH2、 • C3-C15_碳環基團及具有至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子的4-至12-員雜環基團且每個C6_Cl5_芳香族碳環基團視情況經下列取代：鹵素（例如氟、氯或溴）、氰基、声基、胺基、頌基、鍰基、Ci-Cs-烧基（例如甲基或乙 ’基）、i代-CVC8·烧基、CVCV烧氧基、Ci_c8·烧基幾基、Ci-CV烧基磺酸基、-SChNH2、CrC!”碳環基團及具有至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子的4_至12_^ 貝雜環基團。 14·如請求項2或4之藥物，其中（A)係瘦基_2 2•二苯 123646.doc •10- 200816993 基·乙醯氧基異噁唑基胺甲醯基-甲基）4-氮鑌-二 %-[2·2·2]溴代辛烷（奎寧環）或（R)-3-((R)-2-環己基_2_羥基·2·苯基乙醯氧基）-1-(異噁唑-3-基胺曱醯基甲基·氮鏽二環[2.2.2]辛烷。 15 ·如明求項丨或3之藥物，其中該格隆銨鹽係外消旋體或非對映異構體之混合物。 16·如明求項15中任_項之藥物，其中該格隆銨鹽係單一對映異構體。 17·如μ求項16之藥物，其中該格隆銨鹽係格隆溴銨。 3长員17之藥物，其中該格隆銨鹽係溴化 [($戊土罗工基笨乙基）氧基]-1，1 -二甲基σ比略啶鏽或溴化（3R，2 R)-3-[(環戊基_羥基苯乙醯基）氧基卜二甲基吡咯啶鑌。

基吡咯啶鑌 19·如請求項18之藥物， (3S，2fR/3R，2lS)-3-[(環戊基其中該格隆銨鹽係溴化 -經基苯乙醯基）氧基]-1，1-二其呈可吸入形式且係 20·如上述請求項中任一項之藥物 ⑴包含存於推進劑之溶液或分散液中的⑷、⑻及 (C)混合物之氣溶膠； ⑻包含存於推進劑之溶液或分散液中的⑷之氣溶膠與包含存於推進劑之溶液或分散液中的⑻之氣溶膠及包含存於推進劑之溶液或分散液中的（C)之氣溶膠的組合；㈣包含存於水性、有機或水性/有機媒介中之⑷、 (Β)及（C)之分散液的可喷霧組合物；或 123646.doc 200816993 (iv)存於水性、有機或水性/有機媒介中的（a)之分散液與存於水性、有機或水性/有機媒介中的（B)之分散液及存於水性、有機或水性/有機媒介中的（c)之分散液的組合。 21.如請求項1至19中任一項之藥物，其中（A)、（B)及（c)以乾粉劑之可吸入形式存在，該乾粉劑包含（A)、（B)及（C) U粒，視情況連同至少一種顆粒狀醫藥上可接受之載劑。 22·如明求項2〇或21之藥物，其中及（c)具有至多微米之平均粒徑。 23.如請求項丨至19中任一項之藥物，其係存於膠展令之乾粉劑，該膠囊含有單位劑量之（A)、單位劑ϊ之（B)及單位劑量之（c)及連同其量可使每膠囊乾粉劑總重罝在5毫克與5〇毫克之間之醫藥上可接受之載、、包含存於推進劑中之（A)、（B)及⑹，視情況連同表面活=j及/或増積劑及/或共溶劑之氣溶膠，其係適於自一及人器投與’該定量吸人器、係適於每次噴啟遞送 )或已知4分之單位劑量⑷、已知部分之單位劑里(B)及已知部分之單位劑量⑹的氣溶膠。 24· —種如在請束頂] 牡月X項1至19中任一項所定義之（A) 的用途，其係用於萝） ^ 1備稭由同％、依序或分別投與（A)、、、且4法來治療炎性纽塞性Μ道疾病之 123646.doc -12- 200816993 藥物。 25· —種如在請求項1至19中任一項所定義之（a)、⑺)及（〇的用途，其係用於治療哮喘或慢性阻塞性肺部疾病。 -種醫藥套組，其包括好開的單位劑量形^中如請求们至19中任一項所定義之㈧、⑻及⑹，該等形式係心Μ效量投與⑷及（c)’連同—或多種用於投與（A)、（B)及（C)之吸入裝置。 π 一«物’其分開或合起來包含如請求们、2、3或钟 ::=(:)、(Β)及(〇’用以同時、依序或分別投與來 ^:生或阻塞性呼吸道疾病，實f上如本文參照任一孩4實例所述般。 :Π=2之藥物，其進一步包含硬脂酸鎂。動劑传二特2、3或4之藥物’其中該陶上腺素受體激動相沙吴特羅或其醫藥上可接受之鹽。 3〇.=請求項卜2、3或4之藥物，其中該卜2腎動劑係福莫特羅或其醫藥上可接受之鹽。月上腺素又體激 123646.doc -13- 200816993 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式 (無）

123646.doc