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MX2009002307A - Composiciones farmaceuticas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vias respiratorias. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vias respiratorias.

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Publication number
MX2009002307A
MX2009002307A MX2009002307A MX2009002307A MX2009002307A MX 2009002307 A MX2009002307 A MX 2009002307A MX 2009002307 A MX2009002307 A MX 2009002307A MX 2009002307 A MX2009002307 A MX 2009002307A MX 2009002307 A MX2009002307 A MX 2009002307A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
carbon atoms
group
carbocyclic group
alkyl
methyl
Prior art date
Application number
MX2009002307A
Other languages
English (en)
Inventor
Stephen Paul Collingwood
Barbara Haeberlin
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37728252&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2009002307(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of MX2009002307A publication Critical patent/MX2009002307A/es

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Abstract

Medicamentos que comprenden (A) un agente anti-muscarínico, (B) un agonista del adreno-receptor beta-2, y (C) un corticoesteroide, para el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias.

Description

COMPOSICIONES FAR ACEUTICAS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES INFLAMATORIAS U OBSTRUCTIVAS DE LAS VIAS RESPIRATORIAS Esta invención se refiere a compuestos orgánicos y a su uso como productos farmacéuticos, en particular para el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias En un aspecto, la presente invención proporciona un medicamento, (Grupo I), el cual comprende, por separado o juntos: (A) una sal de g I i co p i rro n i o ; (B) un agonista del adreno-receptor beta-2 seleccionado a partir de salmeterol y formoterol, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; y (C) un corticoesteroide seleccionado a partir de propionato de fluticasona, (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-6.9-difluoro-17-fluoro-metil-sulfanil-carbonil-11-hidrox¡-10,13,16-tri metí 1-3-0X0-6,7, 8, 9, 10,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta-[a]-fenantren-17-il-éster del ácido 4-metil-tiazol-5-carboxílico, (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-6,9-difluoro-17-fluoro-metil-sulfanil-carbonil-11-hidroxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-c¡clopenta-[a]-fenantren-17-il-éster del ácido furan-2-carboxílico, y budesonida; para su administración simultánea, en secuencia, o separada, en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias. Una sal de glicopirronio incluye bromuro de glicopirronio, o glicopirrolato, y es un agente antimuscarínico que se administra actualmente mediante inyección para reducir las secreciones durante la anestesia y/o tomado oralmente para tratar úlceras gástricas. Schroeckenstein y colaboradores, J. Allergy Clin. Immunol. 1998; 82(1): 115-119 dan a conocer el uso de glicopirrolato en una formulación en aerosol para el tratamiento de asma, en donde una sola administración de una dosis medida logró la b ro n cod i I a taci ó n durante hasta 12 horas. Más recientemente, la Solicitud de Patente Internacional Número WO 2001/76575 da a conocer que el glicopirrolato se puede formular para suministro pulmonar en una formulación de liberación controlada que permite que el agente antimuscarínico ejerza su efecto farmacológico durante un período mayor de 12 horas. El salmeterol o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo posee actividad agonista del adreno-receptor beta-2 como se describe en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 4,992,474; 5,126,375, y 5,225,445. Comúnmente tienen un rápido establecimiento de acción y tienen una acción estimulante prolongada sobre el ad reno-receptor-ß?, por ejemplo de hasta 24 horas o más tiempo. Se pueden preparar empleando los procedimientos descritos en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 4,992,474; 5,126,375, y 5,225,445. El formoterol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, posee actividad agonista del adreno-receptor beta-2 como se describe en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 3,994,974 o en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,684,199. El propionato de fluticasona es un corticoesteroide antiinflamatorio y se describe en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,335,121. La budesonida es un co rt i c o e s te r o i d e a n t i - i n f I a m a t o ri o y se describe en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 3,929.768. En otro aspecto, la invención proporciona un medicamento, (Grupo II), el cual comprende, por separado o juntos: (A) compuestos de la fórmula I: en forma de sal o zwiteriónica, en donde: R1 y R3 son cada uno independientemente un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros que tiene cuando menos un átomo heterogéneo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, o ígeno, y azufre. o -CR1R¿R3 forman juntos un grupo de la fórmula: en donde R es un enlace, -O-, -S- , -CH2-, -CH = CH-, -CH2-CH2-, amino, o -N(CH3)-; R2 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo; R4 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por -NHR5, -NR5-CO-R6, - N R 5-C O - N H - R 7 , -NR5-S02-R8. -CO-NR9R10, -OR11, -O-CO-NHR12, -O-CO-R13 o -CO-O-R14, o R4 es alquinilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros que tiene cuando menos un átomo heterogéneo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre; R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R6 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, o a I c o x i I o de 1 a 8 átomos de carbono, en cada caso opcionalmente sustituido por un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros que tiene cuando menos un átomo heterogéneo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxigeno, y azufre, o R6 es un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros que tiene cuando menos un átomo heterogéneo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre; R7 es un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono o un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono, R8 es un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono o un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono; R9 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por ciano, amino, nitro, carboxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono, o por un grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros que tiene cuando menos un átomo heterogéneo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, o R 0 es un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros que tiene cuando menos un átomo heterogéneo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, R 1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-0-R1 ¾, R 12 es un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono o un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono; R13 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono o un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono; R14 es hidrógeno, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcional mente sustituido por un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono o un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono; R15 es un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono o un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono; y en donde cada grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono está opcionalmente sustituido por halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, o bromo), ciano, hídroxilo, amíno, nitro, carboxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, metilo o etilo), halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, -S02NH2 un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, y un grupo heterocíclíco de 4 a 12 miembros que tiene cuando menos un átomo heterogéneo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, y cada grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono está opcionalmente sustituido por halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, o bromo), ciano, hidroxilo, amino, nitro, carboxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, metilo o etilo), halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, -S02NH2 un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, y un grupo heterocíclíco de 4 a 12 miembros que tiene cuando menos un átomo heterogéneo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre; (B) un agonista del ad reno-receptor beta-2 seleccionado a partir de salmeterol y formoterol, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; y (C) un corticoesteroide seleccionado a partir de propionato de fluticasona, (6S , 9 R , 10 S , 11 S , 13S , 16 R , 17 R )-6 , 9-difluoro-17-fluoro-metil-sulfaníl-carbonil-11-hidroxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11 ,12,13,14.15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta-[a]-fenantren-17-il-éster del ácido 4-metil-tiazol-5-carboxílico, (6S.9R , 1 OS, 11 S, 13S , 16R , 17R)-6,9-difluoro- 17- fluoro-metil-sulfanil-carbonil-11 - hidroxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta-[a]-fenantren-17-il-éster del ácido furan-2-carboxílico. y budesonida; para su administración simultánea, en secuencia, o separada, en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias. En otro aspecto, la presente invención proporciona un medicamento, (Grupo III), el cual comprende, por separado o juntos: (A) una sal de glicopirronio; (B) un agonista del adreno-receptor beta-2 seleccionado a partir de salmeterol y formoterol, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; y (C) un corticoesteroide seleccionado a partir de furoato de mometasona y un compuesto de la fórmula II: en donde T es un grupo orgánico cíclico monovalente que tiene de 3 a 15 átomos en el sistema del anillo; para su administración simultánea, en secuencia, o separada, en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias. Una sal de g I i co p i rro n i o es como se define en el Grupo I. El furoato de mometasona, ( 11 ß , 16 a ) -9 , 21 -d i el o ro - 17 -[ (2 -furanil-carbonil)-oxi]-11-hidroxi-16-metil-pregna-1 ,4-dieno-3,20-diona, alternativamente designada como 17-(2'-furoato) de 9a,21-dicloro-16a-metil-1 ,4-pregnadieno-11 ¾,17a-diol-3,20-diona, es un co rticoeste ro ide anti-inflamatorio que se describe en la Memoria Descriptiva de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,472,393. Los compuestos de la fórmula II se dan a conocer, junto con los procedimientos para su preparación, en la Solicitud de Patente Internacional Número WO 02/00679, cuyo contenido se incorpora a la presente como referencia. En otro aspecto, la presente invención proporciona un medicamento, (Grupo IV), el cual comprende, por separado o juntos: (A) compuestos de la fórmula I, como se definen en el Grupo II, (B) un agonista del adreno-receptor beta-2 seleccionado a partir de salmeterol y formoterol, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; y (C) un corticoesteroide seleccionado a partir de furoato de mometasona y un compuesto de la fórmula II: en donde T es un grupo orgánico cíclico monovalente que tiene de 3 a 15 átomos en el sistema del anillo; Los compuestos de la fórmula I son como se definen en (Grupo II). El formoterol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es como se describe en (Grupo III). El furoato de mometasona es como se define en (Grupo III). Los compuestos de la fórmula II son como se definen en (Grupo III). Los términos empleados en la memoria descriptiva tienen los siguientes significados: "Opcionalmente sustituido" significa que el grupo referido puede estar sustituido en una o más posiciones, por ejemplo, 1 , 2 ó 3 posiciones, por cualquiera o cualquier combinación de los radicales descritos. "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. Preferiblemente, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Alquileno de 1 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alquileno de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 8 átomos de carbono. Preferiblemente, alquileno de 1 a 8 átomos de carbono es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono. "Alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota cadenas de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contienen de dos a ocho átomos de carbono y uno o más dobles enlaces de carbono-carbono. Preferi lemente "alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono'' es "alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono". "Alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota cadenas de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contienen de dos a diez átomos de carbono y uno o más triples enlaces de carbono-carbono. Preferiblemente "alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono" es "alquinilo de 3 a 8 átomos de carbono". "Grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono ", como se utiliza en la presente, denota un grupo carbocíclico que tiene de 3 a 15 átomos de carbono del anillo, que está saturado o parcialmente saturado, tal como un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos carbocíclicos de 3 a 15 átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, c i c I o h e pt ¡ I o , o cicio-octilo o un grupo bicíclico. tal como biciclo-octilo, biciclo-nonilo incluyendo indanilo e indenilo, y biciclo-decilo . "Grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono ", como se utiliza en la presente, denota un grupo aromático que tiene de 6 a 15 átomos de carbono del anillo. Los ejemplos de un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbonos incluyen, pero no se limitan a, fenilo, fenileno, bencen-tri-ilo, naftilo, naftileno, naftalen-tri-ilo, o antrileno. "Cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono. Preferiblemente "cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono" es "cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono". "Halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alquilo de 1 a 8 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente, sustituido por uno o más átomos de halógeno, preferiblemente uno, dos, o tres átomos de halógeno. Preferiblemente "halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono" es "halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono". "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo". como se utiliza en la presente, denota alquilo de 1 a 8 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente, enlazado a un grupo carbonilo. Preferiblemente "alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo" es "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono- carbón ¡lo". "Tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alquilo de 1 a 8 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente, enlazado a -S-. Preferiblemente "tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono" es "tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono". "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo", como se utiliza en la presente, denota alquilo de 1 a 8 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente, enlazado a -S02-. Preferiblemente "alquilo de 1 a 8 átomos de carbonosulfonilo" es "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonilo". "Alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alcoxilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. Preferiblemente, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono es alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Halo-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente, sustituido por uno o más átomos de halógeno, preferiblemente uno, dos, o tres átomos de halógeno. Preferiblemente "halo-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono" es "halo-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono". "Di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-sulfamoílo", como se utiliza en la presente, denota -SO NH? en donde el átomo de nitrógeno está sustituido en dos posiciones por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente, los cuales pueden ser iguales o diferentes. Preferiblemente, d i - ( a I q u i I o de 1 a 8 átomos de carbono)-sulfamoílo es -SO?-N(CH3)2 "Halo" o "halógeno", como se utiliza en la presente, denota un elemento perteneciente al grupo 17 (anteriormente el grupo VII) de la Tabla Periódica de los Elementos, el cual puede ser, por ejemplo, flúor, cloro, bromo, o yodo. Preferiblemente halo o halógeno es flúor, cloro, o bromo. "Amino-carbonilo", como se utiliza en la presente, denota amino unido a través del átomo de nitrógeno a un grupo carbonilo. "Grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros que contiene cuando menos un átomo heterogéneo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre", como se utiliza en la presente, denota a grupo mono-heterociclico. bi-heterocíclico, o tri-heterocíclico, el cual puede estar saturado o insaturado, que tiene de 4 a 12 átomos del anillo. Los grupos monoheterocíclicos incluyen azetidinilo, tetra-hidro-furanilo, furilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, oxazolilo, isoxazolilo, piperidinilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo. piperazinilo, morfolinilo, triazinilo, oxazinilo, tiazolilo, o tetra-hidro-piranilo.
Los grupos bi-heterocíclicos incluyen tienotienilo, benzazolilo, benzotienilo, benclmidazolilo, benzodioxinilo, indazolllo, benzotiazolilo, i m ¡d azo p i rid i n i I o , y naftiridinilo. Los grupos heterocíclicos de 4 a 12 miembros preferidos incluyen azetidinilo, tetra-hidro-furanilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tienilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tetra -h i d ro -p i ra n i I o , piperidinilo , piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, tienotienilo, benzazolilo, benzotienilo, bencim idazolilo, benzodioxinilo, indazolilo, y benzotiazolilo, imidazopiridinilo, naftiridinilo. El grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros puede estar insustituido o sustituido en una o más posiciones, por ejemplo, 1. 2 ó 3 posiciones, por cualquiera o cualquier combinación de sustituyentes. Los sustituyentes preferidos incluyen halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, o bromo), ciano, oxo, hidroxilo, carboxilo. nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, metilo o etilo), halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, trifluoro-metilo), alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, d i - ( a I q u i I o de 1 a 8 átomos de carbono)-sulfamoílo, y alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo. Los sustituyentes especialmente preferidos incluyen halógeno, oxo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo. A través de toda esta memoria descriptiva y en las siguientes reivindicaciones, a menos que el contexto lo requiera de otra manera, se entenderá que la palabra "comprenden", o las variaciones, tales como "comprende" o "comprendiendo", implicarán la inclusión de un entero o paso o grupo de enteros o pasos mencionados, pero no la exclusión de cualquier otro entero o paso o grupo de enteros o pasos Las combinaciones triples que comprenden los agonistas del adreno-receptor beta-2 novedosos se describen en las Solicitudes de Patente Británicas Números GB 0523655.9 y GB 0523656.7. Ahora se ha encontrado, de una manera sorprendente, que se puede obtener un beneficio terapéutico inesperado significativo, en particular un beneficio terapéutico sinérgico, en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, mediante una terapia de combinación utilizando los compuestos de (A), (B), y (C) de cualquiera de (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III). y (Grupo IV). respectivamente. Por ejemplo, es posible, utilizando estas terapias de combinación, reducir considerablemente las dosificaciones de uno o más de los tres ingredientes activos, requeridas para un efecto terapéutico dado, comparándose con aquéllas requeridas utilizando el tratamiento con los ingredientes activos solos, minimizando de esta manera los efectos secundarios posiblemente indeseables. En particular, se puede reducir de una manera significativa la cantidad de propionato de fluticasona necesaria para un efecto anti-inflamatorio dado, cuando se utilice mezclado con bromuro de glicopirronio y salmeterol o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, o un compuesto de la fórmula I y salmeterol o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, reduciendo de esta manera el riesgo de efectos secundarios indeseables por la exposición repetida al esferoide involucrado en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias. De una manera similar, la cantidad de furoato de mometasona necesaria para un efecto anti-inflamatorio dado se puede reducir de una manera significativa cuando se utiliza mezclado con bromuro de glicopirronio y salmeterol o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, o un compuesto de la fórmula I y salmeterol o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, reduciendo de esta manera el riesgo de efectos secundarios indeseables por la exposición repetida al esferoide involucrado en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias. Adicionalmente, empleando la terapia de combinación de la invención, en particular utilizando las composiciones que contienen bromuro de glicopirronio, salmeterol, o formoterol y propionato de flutícasona, bromuro de glicopirronio, salmeterol y budesonida, bromuro de ( R ) -3 - ( 2 - h i d rox i -2 , 2 -d if e n i I - a ce t o x i ) -1-(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-azonia-biciclo-[2.2.2]-octano (una quinuclidina), ((R)-3-((R)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil- acetoxi)-1 -(¡soxazol-3-il-carbamoi!-metil)-1 -azon¡a-biciclo-[2.2.2]-octano, o cualquiera de los ejemplos de las Publicaciones Internacionales Números WO 2004/096800 y WO 2006/048225, salmeterol, o formoterol y propionato de fluticasona, o bromuro de (R)-3-(2-hidroxi-2 ,2-difenil-acetoxi)-1 -(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1 -azonia-biciclo-[2.2.2]-octano (una quinuclidina), ((R)-3-((R)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-a c e t o x i ) - 1 - (isoxazol-3-M-carbamoil-metil)-1 - azonia-biciclo-[2.2.2]-octa no , o cualquiera de los ejemplos de las Publicaciones Internacionales Números WO 2004/096800 y WO 2006/048225, salmeterol y budesonida, o bromuro de g I i co p i r ro n i o , sameterol o fumarato de formoterol. y furoato de mometasona, bromuro de g I i co p i rro n i o , salmeterol. o fumarato de formoterol, y (6 S , 9 R , 10 S , 11 S , 13 S .16 R , 17 R )-9 -el o ro-6-f I u o ro-11 -hidroxi-17-metoxi-carbonil-10.13.16-trimetil-3-oxo- 6,7,8,9.10,11 , 12,13, 14, 15, 16.17-dodeca-hidro-3H-ciclopenta-[a]-fe n a ntre n- 17 -i l-éste r del ácido 3-metil-tiofen-2-carboxíl¡co, o cualquiera de los ejemplos de la Publicación Internacional Número WO 02/00679, bromuro de ( R ) -3-( 2 -h i d ro i -2 , 2 -d ife n 11-acetoxi)-1 -(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1 -azonia-biciclo- [2.2.2]-octano (una quinuclidina), o ((R)-3-((R)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1 - (isoxazol-3-il-carbamo¡l-metil)-1 -azonia-biciclo-[2.2.2]-octano, o cualquiera de los ejemplos de las Publicaciones Internacionales Números WO 2004/096800 y WO 2006/048225, salmeterol, o fumarato de formoterol y furoato de mometasona. o bromuro de (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-azonia-biciclo- [2.2 ,2]-octano (una q u i n u c I i d ? n a ) . o ((R)-3-((R)-2-ciclohexil-2-h¡drox¡-2-fen¡l-acetoxi)-1-(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-azon¡a-b¡ciclo-[2.2.2]-octano, fuma rato de formoterol y (6S,9R,10S,11 S,13S.16R,17R)-9-cloro-6-fluoro-11 -hidroxi-17-metoxí-carbonil-10,13,16-trimetil-3-oxo- 6,7,8,9,10,11 ,12,13,14,15,16,17-dodeca-hidro-3H-ciclopenta-[a]-f e n a n t re n - 17 -i I -é s t e r del ácido 3-metil-tiofen-2-carboxílico, o cualquiera de los ejemplos de la Publicación Internacional Número WO 02/00679, se pueden preparar medicamentos que tienen un rápido establecimiento de acción y una larga duración de acción. Más aún, empleando estas terapias de combinación, se pueden preparar medicamentos que dan como resultado una mejora significativa en la función pulmonar. Empleando las terapias de combinación de la invención, se pueden preparar medicamentos que proporcionan un mejor control de las enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, o una reducción en las exacerbaciones de tales enfermedades. Utilizando las composiciones de la invención, se pueden preparar medicamentos que se pueden utilizar sobre demanda en el tratamiento de rescate de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, o que reducen o eliminan la necesidad del tratamiento con medicamentos de rescate de corta acción, tales como salbutamol o terbutalina; por consiguiente, los medicamentos basados en las composiciones de la invención facilitan el tratamiento de una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias con un solo medicamento Los ejemplos adicionales de los corticoesteroides que se pueden utilizar en cualquiera de las combinaciones de (Grupo I) y (Grupo II), respectivamente, se pueden seleccionar a partir de cualesquiera descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 02/100879, WO 2002012265, WO 2002012266, WO 2002088167, WO 03/035668, WO 03/048181 , WO 03/062259, WO 03/064445, WO 03/072592, WO 2003042229. WO 2003042230, WO 2003048181 , WO 2005005451 , WO 2005005452, WO 2005028495, WO 2006072600, WO 2006072599. En particular, los corticoesteroides se pueden seleccionar a partir de (6S.9 , 10S.11 S, 13 S , 16 R , 17 R ) -6 , 9-d if I u o ro- 17-f I u o ro- m e t i I-sulfanil-carbonil-11-hidroxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11 ,12,13,14,15, 16,17-dodecahidro -3H-c¡clopen ta -[aliena nt re n - 17-¡ I -éste r del ácido 4-metil-tiazol-5-carboxílico, y , (6S.9R, 1 OS, 11 S, 13S, 16R, 17R)-6,9-dífluoro-17-fluoro-metil-sulfanil-carbonil-11-h¡droxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11 ,12,13,14.15,16,17-dodecah¡dro-3H-ciclopenta-[a]-fenantren-17-¡l-éster del ácido furan-2-carboxilico. En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende una mezcla de cantidades efectivas de (A), (B), y (C) de cualquiera de (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), o (Grupo IV), respectivamente, como se define anteriormente en la presente, opcionalmente junto con cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias, el cual comprende administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento, cantidades efectivas de (A), (B), y (C) de cualquiera de (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), o (Grupo IV), respectivamente, como se definen anteriormente en la presente. La invención proporciona además el uso de los com uestos (A), (B), y (C) de cualquiera de (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), o (Grupo IV), respectivamente, como se definen anteriormente en la presente, en la preparación de un medicamento para terapia de combinación. mediante la administración simultánea, en secuencia, o separada de cualquiera de (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), o (Grupo IV), respectivamente, en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias Otro aspecto de la invención proporciona compuestos de la fórmula (I) de (Grupo II) y (Grupo IV), en donde: R1 y R3 son cada uno independientemente, de una manera adecuada, un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono o un grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros que tiene cuando menos un átomo heterogéneo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre; R2 es halógeno o hidroxilo; R4 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por -NHR5, -NR5-CO-R6, - N R 5-C O - N H - R 7 , -NR -SO?-R8, -CO-NR9R10, -O-CO-NH-R 2, -O-CO-R 3 o -CO-O-R14, o R4 es alquinilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros que tiene cuando menos un átomo heterogéneo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre; R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R6 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, en cada caso opcional mente sustituido por un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros que tiene cuando menos un átomo heterogéneo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, o R6 es un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros que tiene cuando menos un átomo heterogéneo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxigeno, y azufre; R7 es un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono o un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono; R8 es un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono o un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono; R9 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R 0 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por ciano, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono, o por un grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros que tiene cuando menos un átomo heterogéneo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, o R 0 es un grupo carbociclico de 3 a 15 átomos de carbono, un grupo carbociclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros que tiene cuando menos un átomo heterogéneo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre; R12 es un grupo carbociclico de 3 a 15 átomos de carbono, o un grupo carbociclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono; R 3 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R14 es hidrógeno, un grupo carbociclico de 3 a 15 átomos de carbono, un grupo carbociclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo carbociclico de 3 a 15 átomos de carbono o un grupo carbociclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono. De acuerdo con los compuestos de la fórmula (I) de (Grupo II) y (Grupo IV), R1 y R3 son cada uno independientemente un grupo carbociclico de 3 a 15 átomos de carbono, un grupo carbociclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros que tiene cuando menos un átomo heterogéneo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre. Preferiblemente, R1 es un grupo carbociclico aromático de 6 átomos de carbono, tal como fenilo, y R3 es preferiblemente fenilo o un grupo carbociclico de 6 átomos de carbono, tal como ciclohexilo.
De acuerdo con la fórmula (I), R¿ es adecuadamente hidroxilo. De acuerdo con la fórmula (I), RA es adecuadamente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por -CO-NR9R10, en donde R9 es adecuadamente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Preferiblemente R9 es hidrógeno. R 0 es adecuadamente un grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros que tiene cuando menos un átomo heterogéneo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre. Preferiblemente R 0 es un grupo isoxazol. De una manera más preferible, R 0 es un grupo isoxazol enlazado en la posición 3. En un aspecto, la presente invención proporciona un medicamento, el cual comprende, por separado o juntos, los compuestos (A), (B), y (C) de cualquiera de (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), o (Grupo IV), respecti amente, para su administración simultánea, en secuencia, o separada, en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias. Los compuestos de la fórmula (I), en forma libre o de sal o de solvato, actúan como antagonistas muscarínicos, en particular antagonistas del receptor muscarinico M3, inhibiendo de esta manera la contracción del músculo liso inducida por la a cet i I -col i n a en, por ejemplo, el tracto respiratorio, el tracto digestivo, y en el sistema urinario, como se describe en las Publicaciones Internacionales Números WO 2004/096800 y WO 2006/048225. Los compuestos de la fórmula I, en forma libre o de sal o de solvato, se pueden preparar empleando los procedimientos descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 2004/096800 y WO 2006/048225. Los compuestos de la fórmula (I) en forma libre se pueden convertir a la forma de sal, y viceversa , de una manera convencional. Los compuestos en forma libre o de sal se pueden obtener en la forma de hidratos o solvatos conteniendo un solvente utilizado para la cristalización. Los compuestos de la fórmula I se pueden recuperar de las mezclas de reacción, y se pueden purificar, de una manera con encional. Los isómeros, tales como enantiómeros , se pueden obtener de una manera convencional, por ejemplo, mediante cristalización fraccionaria o síntesis asimétrica a partir de los materiales de partida correspondientemente sustituidos asimétricamente, por ejemplo, ópticamente activos. Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula I pueden ser sales de adición de ácido, incluyendo aquéllas de los ácidos inorgánicos, por ejemplo los ácidos halohldricos, tales como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, o ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y los ácidos orgánicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido benzoico, ácido o-hidroxi-benzoico, ácido p-hidroxi- benzoico, ácido p-cloro-benzoico, ácido difenil-acético, ácido t rif e n i I - a cé t i c o , ácido 1 -hidroxi-naftalen-2-carboxílico, ácido 3-hidroxi-naftalen-2-carboxílico; los hidroxi-ácidos alifáticos tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, o ácido málico; los ácidos dicarboxílicos, tales como ácido fumárico, ácido maleico, o ácido succínico; y los ácidos sulfónicos, tales como ácido metan-sulfónico, ácido 4-metil-bencen-sulfónico, o ácido b e n ce n -s u If ó n i c o . Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula I mediante procedimientos de formación de sales conocidos. Los solvatos farmacéuticamente aceptables son en general los hidratos. Las sales de g I i c o p i rro n i o incluyen bromuro de g I i co p i r ro n i o , también conocido como g I i c o p i r ro I a to . el cual se sabe que es un agente anti-muscarínico efectivo. De una manera más específica, inhibe el enlace de la acetil-colina con los receptores muscarinicos M3, inhibiendo de esta manera la broncoconstricción . El glicopirrolato es una sal de amonio cuaternario. Los contra-iones adecuados son los contra-iones farmacéuticamente aceptables, incluyendo, por ejemplo, fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, fosfato, formato, acetato, trifluoro-acetato, propionato, butirato, lactato, citrato, tartrato, malato, maleato, succinato, benzoato, p-cloro-benzoato, difenil-acetato o trifenil-acetato, o-hidroxi-benzoato, p-hidroxi-benzoato, 1-hidroxí-naftalen-2-carboxilato, 3-hidroxi-naftalen-2-carboxilato, m eta n -s u If o n ato , y bencen-sulfonato Su sal de bromuro, es decir, bromuro de 3-[(ci c I o pe n t i l-h i d ro x i -f e n i I -a ce t i I ) -o xi ]- 1 , 1 - dimetil-pirrolidinio. tiene ia siguiente fórmula estructural: y se puede preparar empleando los procedimientos descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2956062. El glicopirrolato tiene dos centros estereogénicos, y por consiguiente, existe en cuatro formas isoméricas, es decir, bromuro de (3R,2'R)-, (3S,2'R)-, (3R,2'S)- y (3S,2'S)-3- [(ciclopentil-hidroxi-fenil-acetil)-oxi]-1 ,1-dimetil-pirrolidinio, como se describe en las memorias descriptivas de las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números US 6307060 y US 6,613,795. El contenido de estas memorias descriptivas de patentes se incorpora a la presente como referencia. La presente invención abarca la utilización de una o más de estas formas isoméricas, en especial el isómero 3S,2'R, el isómero 3 R , 2 ' R , o el isómero 3 R , 2 ' S , incluyendo por consiguiente a los enantiómeros individuales, mezclas de diaestereó meros, o racematos, en especial el bromuro de (3S,2'R/3R,2'S)-3-[(ciclopentil-hidrox¡-fenil-acetil)-oxi]-1 ,1-dimetil-pirrolid¡nio. El furoato de mometasona, (11 ß, 16a)-9,21 -dicloro-17-[(2-furanil-carbonil)-oxi]-11-hidroxi-16-metil-pregna-1 ,4-dieno-3,20-diona, alternativamente designada como 17-(2'-furoato) de 9a, 21 - dicloro-16a- metil-1 ,4-pregnadieno-11 B,17a-diol-3, 20-diona, es un corticoesteroide anti-inflamatorio tópico que tiene la siguiente estructura química: Cl o El furoato de mometasona y su preparación se describen en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4472393. Su uso en el tratamiento de asma se describe en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5889015. Su uso en el tratamiento de otras enfermedades respiratorias se describe en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números US 5889015, US 6057307, US 6057581 , US 6677322, US 6677323 y US 6365581. Los compuestos de la fórmula II se dan a conocer, junto con los procedimientos para su preparación, en la Solicitud de Patente Internacional Número WO 02/00679, cuyo contenido se incorpora a la presente como referencia. Estos compuestos exhiben efectos secundarios sistémicos sorprendentemente bajos en las dosis terapéuticamente efectivas, y tienen un alarga duración de acción. con un potencial para la administración una vez al día. En una modalidad, T es un grupo aromático heterocíclico que tiene un anillo heterocíclico de 5 miembros con uno, dos, o tres átomos heterogéneos del anillo seleccionados a partir de nitrógeno, oxigeno, y azufre, estando el anillo heterocíclico insustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, t i o a I q u i I o de 1 a 4 átomos de carbono, cíano, o hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y el anillo heterocíclico está opcionalmente fusionado con un anillo de benceno. Los grupos aromáticos heterocíclícos preferidos incluyen aquéllos en donde el anillo heterocíclico tiene un átomo de nitrógeno, oxígeno, o azufre en el anillo, o un átomo de oxígeno y uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, o un átomo de azufre y uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, en especial un anillo de pirrol, furano, tiofeno, oxazol. isoxazol, imidazol. pirazol, fu razano, tiazol, o tiadiazol. Los grupos aromáticos heterocíclícos especialmente preferidos son los grupos pirrolilo, furilo, y tienilo opcionalmente sustituidos por uno o dos s u sti t u y e n te s seleccionados a partir de halógeno (en particular cloro o bromo), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (en particular metilo o etilo), halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (en particular triflu oro-metilo), alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono (en particular metoxiio). t i o a I q u i I o de 1 a 4 átomos de carbono (en particular tiometilo), ciano, o hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (en particular hidroxi-metilo); los grupos isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, o tiadiazolilo opcionalmente sustituidos por uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y los grupos benzofurilo, benzotienilo, y benzofurazanilo. En otra modalidad. T es un grupo aromático heterocíclico que tiene un anillo heterocíclico de 6 miembros con uno. dos, o tres átomos heterogéneos del anillo, preferiblemente nitrógeno, estando el anillo heterocíclico insustituido o sustituido por uno o más, de preferencia uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, ciano, hidroxilo, aciloxilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-a mino, d i - ( a I q u i I o de 1 a 4 átomos de carbono)-amíno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o í i o a I q u i I o de 1 a 4 átomos de carbono, y el anillo heterocíclico está opcionalmente fusionado con un anillo de benceno. Los grupos aromáticos heterocíclicos preferidos incluyen aquéllos en donde el grupo heterocíclico tiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, en especial un anillo de piridina, pirimidina. pirazina. o piridazina. Los grupos aromáticos heterocíchcos especialmente preferidos son los grupos piridilo, p i ri m i d i n i I o . y pirazinilo, opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir de halógeno (en particular cloro) o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (en especial metilo o butilo no mal). En los compuestos de la fórmula II, el grupo metilo indicado en la posición 16 del sistema de anillo de corticoeste roide puede estar en la conformación alfa o beta. Se prefieren los compuestos de 16-a-metilo. Los compuestos especialmente preferidos de la fórmula II son aquéllos en donde el grupo 16-metilo indicado tiene la conformación alfa y T es 5-metil-2-tienilo, N-metil-2-pirrolilo, ciclopropilo, 2-furilo, 3 -m e t i I -2 -f u r i I o , 3 -m e t i I - 2 -t i e n i I o , 5-metil-3-isoxazolilo, 3,5-dimetil-2-tien¡lo, 2,5-dimetíl-3-furilo, 4-metil-2-furilo, 4-(dimetil-amino)-fenilo, 4-metil-fenilo, 4-etil-fenilo, 2-piridilo, 4-pirimidilo, o 5-metil-2-pirazinilo. o el grupo 16-metilo indicado tiene la conformación beta, y R es ciclopropilo. Un compuesto particularmente preferido de la fórmula II es el (6S,9R,10S,11 S,13S,16R,17R)-9-cloro-6-fluoro-11-hidroxi-17-metoxi-carbon¡l-10,13,16-trimet¡l-3-oxo- 6,7,8,9,10,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta-[a]-fenantren-17-il-éster del ácido 3-metil-tiofen-2-carboxílico, el cual tiene la fórmula F Los compuestos de la fórmula II en donde T contiene un grupo básico son capaces de formar sales de adición de ácido, en particular sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula I incluyen aquéllas de los ácidos inorgánicos, por ejemplo, los ácidos haloh id ricos, tales como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, o ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y los ácidos orgánicos, por ejemplo los ácidos monocarboxilicos alifáticos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoro-acético, ácido propiónico, y ácido butírico; los h id roxi-ácidos alifáticos, tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, o ácido málico; los ácidos dicarboxílicos, tales como ácido maleico o ácido succínico; los ácidos carboxílicos aromáticos, tales como ácido benzoico, ácido p-cloro-benzoico, ácido difenil-acético, o ácido trifenil-acético; los hidroxi-ácidos, tales como ácido o-hidroxi-benzoico, ácido p-hidroxi-benzoico, ácido 1 -hidroxi-naftalen-2-carboxílico, o ácido 3 -h i d ro x i - n a f t a I e n -2 -c a r b o x í I i c o ; y los ácidos sulfónicos. tales como ácido metan-sulfónico o ácido bencen-sulfónico. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula II mediante procedimientos de formación de sales conocidos. La administración del medicamento o de la composición farmacéutica como se describe anteriormente en la presente, es decir, con (A), (B), y (C) de cualquiera de (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), o (Grupo IV), respectivamente, en mezcla o por separado, es de preferencia mediante inhalación, es decir, (A), (B), y (C) de cualquiera de los Grupo I, Grupo II, Grupo MI, o Grupo IV respectivamente, o la mezcla de los mismos en una forma inhalable. La forma inhalable del medicamento puede ser, por ejemplo, una composición atomizable tal como un aerosol que comprende los ingredientes activos, es decir, (A), (B), y (C) de cualquiera de (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), o (Grupo IV), respectivamente, por separado o en mezcla, en solución o dispersión en un propelente, o una composición nebulizable que comprende una solución o dispersión del ingrediente activo en un medio acuoso, orgánico, o acuoso/orgánico. Por ejemplo, la forma inhalable del medicamento puede ser un aerosol comprendiendo una mezcla de (A), (B), y (C) de cualquiera de (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), o (Grupo IV), respectivamente, en solución o dispersión en un propelente, o una combinación de un aerosol conteniendo (A) y (B) de cualquiera de (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), o (Grupo IV), respectivamente, en solución o dispersión en un propelente con un aerosol conteniendo (C) de cualquiera de (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), o (Grupo IV), respectivamente, en solución o dispersión en un propelente. En otro ejemplo, la forma inhalable es una composición nebulizable que comprende una dispersión de (A), (B), y (C) de cualquiera de (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), o (Grupo IV), respectivamente, en un medio acuoso, orgánico, o acuoso/orgánico, o una combinación de una dispersión de (A) de cualquiera de (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), o (Grupo IV), res ectivamen e, en este medio, con una dispersión de (B) de cualquiera de (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), o (Grupo IV), respectivamente, en este medio, y una dispersión de (C) de cualquiera de (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), o (Grupo IV), respectivamente, en este medio. Una composición en aerosol adecuada para utilizarse como la forma inhalable del medicamento puede comprender al ingrediente activo en solución o dispersión en un propelente, el cual se puede seleccionar a partir de cualquiera de los propelentes conocidos en la técnica. Los propelentes adecuados incluyen hidrocarburos, tales como propano normal, butano normal, o isobutano, o mezclas de dos o más de estos hidrocarburos, e hidrocarburos sustituidos por halógeno, por ejemplo metanos, etanos. propanos, butanos, ciclopropanos, o ciclobutanos sustituidos por cloro y/o flúor, tales como dicloro-di fl u o ro - m e ta n o (CFC-12). tricloro-fluoro-metano (CFC-11), 1 ,2-d icio ro - 1 , 1 , 2 , 2 -tetra f I u o ro -eta n o (CFC-114) o, en particular, 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoro-etano (HFA-134a). .1 , ,2,3,3,3-heptafluoro-propano (HFA-227), difluoro-cloro - metano (HCFC-22), o mezclas de dos o más de estos hidrocarburos sustituidos por halógeno. Cuando el ingrediente activo está presente en suspensión en el propelente, es decir, en donde está presente en una forma de partículas dispersadas en el propelente, la composición en aerosol también puede contener un lubricante y un tensoactivo. los cuales se pueden seleccionar a partir de los lubricantes y tensoactivos conocidos en este campo. Otras composiciones en aerosol incluyen las composiciones en aerosol sin tensoactivos o sustancialmente sin tensoactivos. La composición en aerosol puede contener hasta aproximadamente el 5 por ciento en peso, por ejemplo del 0.0001 al 5 por ciento, del 0.001 al 5 por ciento, del 0.001 al 3 por ciento, del 0.001 al 2 por ciento, del 0.001 al 1 por ciento, del 0.001 al 0.1 por ciento, o del 0.001 al 0.01 por ciento, pero de preferencia del 0.01 al 0.5 por ciento en peso del ingrediente activo, basándose en el peso del propelente. Cuando estén presentes, el lubricante y el tensoactivo pueden estar en una cantidad de hasta el 5 por ciento y el 0.5 por ciento, respectivamente, por peso de la composición en aerosol. La composición en aerosol también puede contener un co-solvente, tal como etanol en una cantidad de hasta el 30 por ciento en peso de la composición, en particular para su administración a partir de un dispositivo para inhalación de dosis medida presurizado. La composición en aerosol puede contener además un agente de volumen, por ejemplo un azúcar, tal como lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol. o sorbitol. en una cantidad, por ejemplo, de hasta el 20 por ciento, usualmente del 0.001 al 1 por ciento, por peso de la composición . En otra modalidad de la invención, la forma inhalable del medicamento es un polvo seco, es decir, (A), (B), y (C) de cualquiera de (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), o (Grupo IV), respectivamente, está presente en un polvo seco que comprende (A). (B) y (C) de cualquiera de (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), o (Grupo IV), respectivamente, finalmente divididos, opcionalmente junto con cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable en partículas, el cual puede ser uno o más materiales conocidos como vehículos farmacéuticamente aceptables, preferiblemente seleccionados a partir de los materiales conocidos como vehículos en composiciones para inhalación en polvo seco, por ejemplo sacáridos, incluyendo monosacáridos. disacáridos, polisacá ridos y alcoholes de azúcar, tales como arabinosa, glucosa, fructosa, ribosa, mañosa, sacarosa, trehalosa, lactosa, maltosa, almidones, dextrano, manitol, o sorbitol. Un vehículo especialmente preferido es lactosa, por ejemplo monohidrato de lactosa o lactosa anhidra El polvo seco puede estar contenido como dosis unitarias en cápsulas de, por ejemplo, gelatina o plástico, o en burbujas (por ejemplo, de aluminio o plástico), para utilizarse en un dispositivo para inhalación de polvo seco, el cual puede ser un dispositivo de una sola dosis o de múltiples dosis, preferiblemente en unidades de dosificación de (A), (B) y/o (C) de cualquiera de (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), o (Grupo IV), respectivamente, junto con el vehículo en cantidades para llevar el peso total de polvo por cápsula o por unidad de dosis previamente medida adecuada, tal como una burbuja de hasta 5 miligramos a 50 miligramos. De una manera alternativa, el polvo seco puede estar contenido en un depósito en un dispositivo para inhalación de polvo seco en múltiples dosis (MDDPI) adaptado para suministrar, por ejemplo, de 1 a 25 miligramos de polvo seco por accionamiento. En la forma de partículas finamente divididas del medicamento, y en la composición en aerosol en donde cuando menos uno de los ingredientes activos está presente en forma de partículas, el ingrediente activo puede tener un diámetro de partícula promedio de hasta aproximadamente 10 mieras, por ejemplo de 0.1 a 5 mieras, preferiblemente de 1 a 5 mieras. El vehículo en partículas, cuando está presente, en general tiene un diámetro de partícula máximo de hasta 500 mieras, preferiblemente de hasta 400 mieras, y de una manera conveniente, tiene un diámetro de partícula promedio de 40 a 300 mieras, por ejemplo, de 50 a 250 mieras. El tamaño de partículas del ingrediente activo, y aquél de un vehículo en partículas, cuando esté presente en las composiciones en polvo seco, se puede reducir hasta el nivel deseado mediante métodos convencionales, por ejemplo mediante molienda en un molino de chorro de aire, en un molino de bolas, o en un molino vibrador, tamización, micro-precipitación, secado por pulverización, liofilización, o cristalización controlada a partir de solventes convencionales o a partir de medios sú per-críticos.
El medicamento inhalable se puede administrar utilizando un dispositivo para inhalación adecuado para la forma inhalable, siendo estos dispositivos bien conocidos en la materia. De conformidad con lo anterior, la invención también proporciona un producto farmacéutico que comprende un medicamento o una composición farmacéutica como se describe anteriormente en la presente, en una forma inhalable como se describe anteriormente en la presente, en asociación con uno o más dispositivos para inhalación. En un aspecto adicional, la invención proporciona un dispositivo para inhalación, o un paquete de dos o más dispositivos para inhalación, conteniendo un medicamento o una composición farmacéutica como se describe anteriormente en la presente, en una forma inhalable como se describe anteriormente en la presente. Cuando la forma inhalable del ingrediente activo es una composición en aerosol, el dispositivo para inhalación puede ser un frasco de aerosol provisto con una válvula adaptada para suministrar una dosis medida, tal como de 10 a 100 microlitros, por ejemplo, de 25 a 50 microlitros, de la composición, es decir, un dispositivo conocido como un inhalador de dosis medida. Los frascos de aerosol adecuados y los procedimientos para contener dentro de ellos composiciones en aerosol bajo presión, son bien conocidos para los expertos en la técnica de la terapia de inhalación. Por ejemplo, una composición en aerosol se puede administrar desde una lata recubierta, por ejemplo como se describe en la Patente Europea Número EP-A-0642992. Cuando la forma inhalable del ingrediente activo es una dispersión acuosa, orgánica, o acuosa/orgánica nebulizable, el dispositivo para inhalación puede ser un nebulizador conocido, por ejemplo un nebulizador neumático convencional, tal como un nebulizador de chorro de aire, o un nebulizador ultrasónico, el cual puede contener, por ejemplo, de 1 a 50 mililitros, comúnmente de 1 a 10 mililitros, de la dispersión; o un nebulizador manual, algunas veces referido como un inhalador de niebla suave o de aerosol suave, por ejemplo un dispositivo electrónicamente controlado, tal como un AERx (Aradigm, US) o Aerodose (Aerogen), o un dispositivo mecánico, tal como un nebulizador RESPIMAT (Boehringer Ingelheim) que permite tener volúmenes nebulizados mucho más pequeños, por ejemplo, de 10 a 100 microlitros, que los nebulizadores convencionales. Cuando la forma inhalable del ingrediente activo es la forma de partículas finamente divididas, el dispositivo para inhalación puede ser, por ejemplo, un dispositivo para inhalación de polvo seco adaptado para suministrar polvo seco desde una cápsula o burbuja conteniendo un polvo seco que comprende una unidad de dosificación de (A) y/o (B) de cualquiera de (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), o (Grupo IV), respectivamente, o un dispositivo para inhalación de polvo seco en múltiples dosis (MDDPI) adaptado para suministrar, por ejemplo, de 3 a 25 miligramos de polvo seco comprendiendo una unidad de dosificación de (A) y/o (B) de cualquiera de (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), o (Grupo IV), respectivamente, por accionamiento. La composición en polvo seco preferiblemente contiene un diluyente o vehículo, tal como lactosa, y un compuesto que ayude a proteger contra el deterioro del desempeño del producto debido a la humedad, y/o a mejorar las propiedades físicas (tales como flujo, dispersión) del polvo seco, por ejemplo, estearato de magnesio, típicamente del 0.05 al 2.0 por ciento. Los dispositivos para inhalación de polvo seco adecuados son bien conocidos. Por ejemplo, un dispositivo adecuado para el suministro de polvo seco en forma encapsulada, es el descrito en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 3991761. mientras que los dispositivos de MDDPI adecuados incluyen los descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 97/20589, WO 97/30743 y WO 05/37353. El medicamento de la invención es preferiblemente una composición farmacéutica, la cual comprende una mezcla de (A) como se define anteriormente en la presente, (B) como se define anteriormente en la presente, y (C) como se define anteriormente en la presente, de cualquiera de (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), o (Grupo IV), respectivamente, preferiblemente junto con cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, como se describe anteriormente en la presente. Una dosis diaria adecuada del compuesto (A) de cualquiera de (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), o (Grupo IV), respectivamente, para inhalación puede ser de 20 microgramos a 2000 microgramos, por ejemplo de 20 a 1500 microgramos, de 20 a 1000 microgramos, preferiblemente de 50 a 800 microgramos, por ejemplo, de 100 a 600 microgramos, o de 100 a 500 microgramos. Una dosis diaria adecuada del compuesto (B) de cualquiera de (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), o (Grupo IV), respectivamente, para inhalación puede ser de 10 microgramos a 2000 microgramos, preferiblemente de 20 a 1000 microgramos, y en especial de 20 a 800 microgramos, por ejemplo, de 100 a 500 microgramos. Una dosis diaria adecuada del compuesto (C), de cualquiera de (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), o (Grupo IV), respecti amente, para inhalación, puede ser de 50 a 2000 microgramos, por ejemplo de 100 a 2000 microgramos. de 100 a 1600 microgramos, de 100 a 1000 microgramos, o de 100 a 800 microgramos, preferiblemente de 200 a 500 microgramos, por ejemplo de 200 a 400 microgramos. Una dosis unitaria adecuada del compuesto (A), de cualquiera de (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), o (Grupo IV), respectivamente, para inhalación, puede ser de 10 microgramos a 2000 microgramos, preferiblemente de 20 a 1000 microgramos, y en especial de 20 a 800 microgramos, por ejemplo, de 100 a 500 microgramos. Una dosis unitaria adecuada del compuesto (B), de cualquiera de (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), o (Grupo IV), respectivamente, para inhalación, puede ser de 20 microgramos a 2000 microgramos, por ejemplo de 20 a 1500 microgramos, de 20 a 1000 microgramos, preferiblemente de 50 a 800 microgramos, por ejemplo, de 100 a 600 microgramos. o de 100 a 500 microgramos. Una dosis unitaria adecuada del compuesto (C), de cualquiera de (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III). o (Grupo IV), respectivamente, para inhalación puede ser de 50 a 2000 microgramos, por ejemplo de 100 a 2000 microgramos, de 100 a 1600 microgramos, de 100 a 1000 microgramos, o de 100 a 800 microgramos, preferiblemente de 200 a 500 microgramos, por ejemplo de 200 a 400 microgramos. Estas dosis unitarias se pueden administrar una o dos veces al día de acuerdo con las dosis diarias mencionadas anteriormente en la presente. Se prefiere una sola dosis, debido a que esto es conveniente para el paciente, y alienta el cumplimiento. Las dosis precisas de (A), (B), y (C) de cualquiera de (Grupo I), (Grupo II). (Grupo III), o (Grupo IV), respectivamente utilizadas, desde luego, dependerán de la condición que se vaya a tratar, del paciente, de la formulación, y de la eficiencia del dispositivo para inhalación. En una modalidad preferida de la invención, el medicamento de la invención es una composición farmacéutica que es un polvo seco en una cápsula que contiene dosis unitarias de (A), (B), y (C) de cualquiera de (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), o (Grupo IV), respectivamente, por ejemplo para inhalación desde un inhalador de una sola cápsula, conteniendo la cápsula adecuadamente una dosis unitaria de (A) por ejemplo, como se describe anteriormente en la presente, una dosis unitaria de (B), por ejemplo, como se describe anteriormente en la presente, y una dosis unitaria de (C), por ejemplo, como se describe anteriormente en la presente, de cualquiera de (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), o (Grupo IV), respectivamente, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable como se describe anteriormente en la presente, en una cantidad para llevar el peso total de polvo seco por cápsula hasta entre 5 miligramos y 50 miligramos, por ejemplo 5 miligramos, 10 miligramos, 15 miligramos, 20 miligramos, 25 miligramos, 30 miligramos, 35 miligramos, 40 miligramos, 45 miligramos, o 50 miligramos. En otra modalidad preferida de la invención, el medicamento de la invención es una composición farmacéutica que es un polvo seco para administrarse desde un depósito de un inhalador de polvo seco en múltiples dosis adaptado para suministrar, por ejemplo, de 3 miligramos a 25 miligramos de polvo conteniendo una dosis unitaria de (A), (B), y (C) de cualquiera de (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), o (Grupo IV), respecti amente, por accionamiento. En una modalidad preferida adicional de la invención, el medicamento de la invención es una composición farmacéutica que es un aerosol que comprende (A), (B), y (C) de cualquiera de (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III). o (Grupo IV), respectivamente, como se describe anteriormente en la presente, en un propelente como se describe anteriormente en la presente, opcionalmente junto con un tensoactivo y/o un agente de volumen y/o un co-solvente, tal como etanol como se describe anteriormente en la presente, para administrarse desde un inhalador de dosis medida adaptado para suministrar una cantidad de aerosol conteniendo una dosis unitaria de (A), una dosis unitaria de (B), una dosis unitaria de (C), de cualquiera de (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), o (Grupo IV), respecti amente, o una fracción conocida de una dosis unitaria de (A), una fracción conocida de una dosis unitaria de (B), y una fracción conocida de una dosis unitaria de (C) por accionamiento de cualquiera de (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), o (Grupo IV), respectivamente. Por consiguiente, si, por ejemplo, el inhalador suministra la mitad de las dosis unitarias de (A), (B), y (C) de cualquiera de (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), o (Grupo IV), respectivamente por accionamiento, las dosis unitarias se pueden administrar mediante dos accionamientos del inhalador. De acuerdo con lo anterior. la invención también proporciona un kit farmacéutico que comprende (A), (B). y (C) de cualquiera de (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III). o (Grupo IV1), respectivamente, como se define anteriormente en la presente, en formas de dosificación unitaria separadas, siendo estas formas adecuadas para la administración de (A), (B), y (C) de cualquiera de (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), o (Grupo IV), respectivamente, en cantidades efectivas. Este kit comprende adecuadamente además uno o más dispositivos de inhalación para la administración de (A), (B), y (C) de cualquiera de (Grupo I), (Grupo II). (Grupo III). o (Grupo IV). respectivamente. Por ejemplo, el kit puede comprender uno o más dispositivos para inhalación de polvo adaptados para suministrar polvo seco desde una cápsula, junto con cápsulas que contengan un polvo seco que comprenda una unidad de dosificación de (A), cápsulas que contengan un polvo seco que com prenda una unidad de dosificación de (B), y cápsulas que contengan un polvo seco que comprenda una unidad de dosificación de (C) de cualquiera de (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), o (Grupo IV), respectivamente. En otro ejemplo, el kit puede comprender un dispositivo para inhalación de polvo seco en múltiples dosis que contenga, en el depósito del mismo, un polvo seco comprendiendo (A), un dispositivo para inhalación de polvo seco en múltiples dosis que contenga, en el depósito del mismo, un polvo seco comprendiendo (B), y un dispositivo para inhalación de polvo seco en múltiples dosis que contenga, en el depósito del mismo, un polvo seco comprendiendo (C) de cualquiera de (Grupo I), (Grupo II). (Grupo III). o (Grupo IV), respectivamente. En otro ejemplo, el kit puede comprender un dispositivo para inhalación de polvo seco en múltiples dosis que contenga, en el depósito del mismo, un polvo seco comprendiendo (B) y un dispositivo para inhalación de polvo seco en múltiples dosis que contenga, en el depósito del mismo, un polvo seco comprendiendo una mezcla de (A) y (C) de cualquiera de (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), o (Grupo IV), respectivamente. En un ejemplo todavía adicional, el kit puede comprender un inhalador de dosis medida conteniendo un aerosol que comprenda (A) en un propelente, un inhalador de dosis medida conteniendo un aerosol que comprenda (B) en un propelente, y un inhalador de dosis medida conteniendo un aerosol que comprenda (C) en un propelente de cualquiera de (Grupo I), (Grupo II). (Grupo III), o (Grupo IV), respecti amente.
Los medicamentos de la invención son convenientes en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias. porque exhiben propiedades broncodilatadoras y anti-inflamatorias altamente efectivas. Por ejemplo, es posible emplear la terapia de combinación de la invención para reducir las dosificaciones de cortícoesteroide requeridas para un efecto terapéutico dado, comparándose con las requeridas empleando el tratamiento con un cortícoesteroide solo, minimizando de esta manera los efectos secundarios posiblemente indeseables. En particular, estas combinaciones, en particular en donde (A), (B), y (C) de cualquiera de (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), o (Grupo IV), respectivamente, están en la misma composición, facilitan el logro de un alto efecto anti-inflamatorío, de tal manera que se puede reducir la cantidad de cortícoesteroide necesaria para un efecto antiinflamatorio dado cuando se utiliza mezclado con (A) y (B) de cualquiera de (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), o (Grupo IV), respectivamente, reduciendo de esta manera el riesgo de efectos secundarios indeseables por la exposición repetida al esferoide involucrado en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias. Adicionalmente, utilizando las combinaciones de la invención, en particular utilizando las composiciones que contienen (A), (B), y (C) de cualquiera de (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), o (Grupo IV), respectivamente, se pueden preparar medicamentos que tienen un rápido establecimiento de acción y una larga duración de acción. Más aún, empleando esta terapia de combinación, se pueden preparar medicamentos que dan como resultado una mejora significativa en la función pulmonar. En otro aspecto, empleando la terapia de combinación de la invención, se pueden preparar medicamentos que proporcionan un control efectivo de las enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, o una reducción en las exacerbaciones de tales enfermedades. En un aspecto adicional, utilizando las composiciones de la invención que contienen (A), (B), y (C) de cualquiera de (Grupo I). (Grupo II), (Grupo III), o (Grupo IV), respecti amente, se pueden preparar medicamentos que reducen o eliminan la necesidad de tratamiento con medicamentos de rescate de corta acción, tales como salbutamol o terbutalina: por lo tanto, las composiciones de la invención que contienen (A), (B). y (C) de cualquiera de (Grupo I), (Grupo II), (Grupo III), o (Grupo IV), respectivamente, facilitan el tratamiento de una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias con un solo medicamento.
El tratamiento de las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias de acuerdo con la invención, puede ser un tratamiento sintomático o profiláctico. Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías res iratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen asma de cualquier tipo o génesis, incluyendo tanto asma intrínseco (no alérgico) como asma extrínseco (alérgico), asma leve, asma moderada, asma severa, asma bronquítica, asma inducido por ejercicio, asma ocupacional, y asma inducido en seguida de infección bacteriana. También se debe entender que el tratamiento de asma abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo menores de 4 ó 5 años de edad, que exhiban síntomas de jadeo y que sean diagnosticados o diagnosticables como "bebés jadeantes", una categoría de paciente establecida de importante preocupación médica y ahora identificada con frecuencia como asmáticos incipientes o en fase temprana. (Para mayor conveniencia, esta condición asmática particular es referida como "síndrome de bebé jadeante"). La eficacia profiláctica en el tratamiento de asma será evidenciada por una frecuencia o severidad reducida del ataque sintomático, por ejemplo del ataque asmático o broncoconstrictor agudo, mejora en la función pulmonar, o mejor hiper-reactividad de las vías respiratorias. Además puede ser evidenciada por un requerimiento reducido de otra terapia sintomática, es decir, terapia para, o pretendida para, restringir o abortar el ataque sintomático cuando se presente, por ejemplo anti-inflamatoria (por ejemplo, corticoesteroide) o broncodilatadora. El beneficio profiláctico puede ser aparente en particular en sujetos susceptibles al "ahogamiento matutino".
El "ahogamiento matutino" es un síndrome asmático reconocido, común a un porcentaje sustancial de asmáticos, y caracterizado por ataque de asma, por ejemplo entre las horas de aproximadamente las 4 a 6 am, es decir, en un tiempo normalmente distante sustancialmente de cualquier terapia de asma sintomática previamente administrada. Otras enfermedades y condiciones inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen lesión pulmonar aguda (ALI), síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos o aguda (ARDS), enfermedad obstructiva crónica pulmonar, de las vías respiratorias, o del pulmón (COPD, COAD, o COLD), incluyendo bronquitis crónica y enfisema, bronquiectasís y exacerbación de hiper-reactividad de las vías respiratorias a consecuencia de otra terapia con fármacos, en particular otra terapia con fármacos inhalados. Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria, comúnmente ocupacional. de los pulmones, con frecuencia acompañada por obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por la inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis, y bisinosis. La invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos.
EJEMPLOS Compuesto A1 Bromuro de (R)-3-(2-h¡droxi-2,2-difen¡l-acetox¡)-1 - (isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-azonia-biciclo-[2.2.2]-octano (una quinuclidina), o ( ( R )-3-(( R )-2 -c¡ c lo hexi l-2-h id roxi-2-fen i I-acetoxi)-1-(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-azonia-biciclo-[2.2.2]-octano como se describe o se prepara empleando los procedimientos descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 2004/096800 y WO 2006/048225.
Compuesto B1 Dihidrato de fumarato de formoterol como se describe en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 3,994,974 o en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,684,199.
Com puesto C 1 Furoato de mometasona Este compuesto se prepara empleando los procedimientos descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4472393.
Ejemplos 1 -60 Se preparan cápsulas de gelatina adecuadas para utilizarse en un inhalador de cápsulas como el que se describe en las Patentes Números US 3991761 y EP 1270034, conteniendo cada cápsula un polvo seco obtenido mediante la mezcla del Compuesto A1. el Compuesto B1. y el Compuesto C1 , los cuales se han molido hasta un diámetro de partícula promedio de 1 a 5 mieras, y monohidrato de lactosa con un diámetro de partícula menor a 300 mieras. siendo las cantidades como se muestran en el siguiente Cuadro 1 : CUADRO 1 Compuesto Compuesto Compuesto Lactosa Ejemplo A1 B1 C1 (Partes) (Partes) (Partes) (Partes) 37 100 10 200 14690 38 100 10 220 14670 39 100 10 240 14650 40 100 10 300 14590 41 100 10 500 14390 42 100 10 1000 13890 43 100 10 20 24870 44 100 10 40 24850 45 100 10 80 24890 46 100 10 100 24790 47 100 10 120 24770 48 100 10 140 24750 49 100 10 160 24730 50 100 10 180 24710 51 100 10 200 24690 52 100 10 220 24670 53 00 10 240 24650 54 100 10 300 24590 55 100 10 500 24390 56 100 10 1000 23890 Un polvo seco adecuado para suministrarse desde el depósito del inhalador de polvo seco en múltiples dosis descrito en la Publicación Internacional Número WO 97/20589, se prepara mezclando el Compuesto A1. el Compuesto B1. y el Compuesto C 1 , los cuales se han molido hasta un diámetro de partícula promedio de 1 a 5 mieras, y monohidrato de lactosa que tiene un diámetro de partículas menor de 300 mieras, siendo las cantidades como se muestran en el siguiente Cuadro 2: CUADRO 2 Compuesto Compuesto Compuesto Lactosa Ejemplo A1 B1 C1 (Partes) (Partes) (Partes) (Partes) 57 50 10 20 4920 58 50 1 o 40 4900 59 50 1 o 80 4860 60 50 1 o 100 4840 61 50 1 o 120 4820 62 50 1 o 140 4800 63 50 1 o 160 4780 64 50 1 o 180 4760 65 50 1 o 200 4740 66 50 1 o 220 4720 67 50 10 240 4700 Compuesto Compuesto Compuesto Lactosa Ejemplo A1 B1 C1 (Partes) (Partes) (Partes) (Partes) 68 50 10 300 4640 --¦ - 69 50 10 500 ! 4440 70 50 10 1000 3940 71 100 10 20 9870 72 100 10 40 9850 73 100 10 80 9810 74 100 10 100 9790 75 100 10 120 9770 76 100 10 1 0 9750 77 100 10 160 9730 78 100 10 180 9710 79 100 10 200 9690 80 100 10 220 9670 81 100 10 240 9650 82 100 10 300 9590 83 100 10 500 9390 84 100 10 1000 8890 85 150 10 20 14820 86 150 10 40 14800 87 150 10 80 14760 88 150 10 100 14740 89 150 10 120 14720 90 150 10 140 14700 91 150 10 160 14680 Compuesto Compuesto Compuesto Lactosa Ejemplo A1 B1 C1 (Partes) (Partes) (Partes) (Partes) 92 150 180 14660 93 150 10 200 14640 94 150 10 220 14620 95 150 10 240 14600 96 150 10 300 14540 97 150 10 500 1 340 98 150 10 1000 ¡ 13840 Ejemplos 99-126 Un polvo seco adecuado para suministrarse desde la unidad o burbuja de dosis previamente medida del inhalador de polvo seco en múltiples dosis descrito en la Publicación Internacional Número WO 05/37353, se prepara mezclando el Compuesto A , el Compuesto B 1 , y el Compuesto C 1 , los cuales se han molido hasta un diámetro de partícula promedio de 1 a 5 mieras, y monohidrato de lactosa que tiene un diámetro de partículas menor de 300 mieras, siendo las cantidades como se muestran en el siguiente Cuadro 3: CUADRO 3 Compuesto Compuesto Compuesto Lactosa Ejemplo A 1 B1 C1 (Partes) (Partes) (Partes) (Partes) 99 100 10 50 9840 100 100 10 100 9790 101 100 10 150 9740 — 102 100 10 200 9690 103 100 10 250 9640 104 100 10 300 9590 105 100 10 350 9540 . 106 100 20 50 9830 107 100 20 100 9780 108 100 20 150 9730 109 100 20 200 9680 110 100 20 250 9630 111 100 20 300 9580 112 100 20 350 9530 i 113 150 10 50 14790 4- _.. 114 150 10 100 14740 115 150 10 200 14640 116 150 10 400 14440 117 150 10 600 14240 118 150 10 800 14040 119 150 10 000 13840 120 150 20 50 14780 14730 1 630 14430 14230 14030 13830 Ejemplos 127-171 Un polvo seco adecuado para suministrarse desde el depósito del inhalador de polvo seco en múltiples dosis descrito en la Publicación Internacional Número WO 97/20589, se prepara mezclando el Compuesto A1 , el Compuesto B1 , y el Compuesto C1 , los cuales se han molido hasta un diámetro de partícula promedio de 1 a 5 mieras, y monohidrato de lactosa que tiene un diámetro de partículas menor de 300 mieras, siendo las cantidades como se muestran en el Cuadro 2, pero que también contiene el 0.5 por ciento en peso de estearato de magnesio.
Ejemplos 172-201 Un polvo seco adecuado para suministrarse desde el depósito del inhalador de múltiples dosis descrito en la Publicación Internacional Número WO 97/20589, se prepara mezclando el Compuesto A1 , el Compuesto B1 , y el Compuesto C1, los cuales se han molido hasta un diámetro de partícula promedio de 1 a 5 mieras, y monohidrato de lactosa que tiene un diámetro de partículas menor de 300 mieras, siendo las cantidades como se muestran en el Cuadro 3, pero que también contiene el 1 por ciento en peso de estearato de magnesio.
Ejemplos 202-210 Se preparan formulaciones en aerosol dosificando los ingredientes activos micronizados, el Compuesto A1 , el Compuesto B 1 , y el Compuesto C 1 , y si se requiere, lactosa como agente de volumen en un frasco, se sella el frasco con una válvula medidora, se inyectan etanol/propelente y el tensoactivo opcional previamente mezclados en el frasco a través de la válvula, y se somete el frasco a energía ultrasónica para dispersar las partículas sólidas. Los componentes y las cantidades empleadas se muestran en el siguiente Cuadro 4, en donde OA significa ácido oleico: CUADRO 4

Claims (30)

RE1VINDICACI O N E S
1. Un medicamento, el cual comprende, por separado o juntos: (A) una sal de glicopirronio: (B) un agonista del adreno-receptor beta-2 seleccionado a partir de salmeterol y formoterol, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; y (C) un corticoesteroide seleccionado a partir de propionato de fluticasona, (6S,9R, 1 OS, 11 S, 13S, 16R, 17R)-6,9-difluoro- 7-fluoro-metil-sulfanil-carboni(-11 - hidroxi- 0,13, 16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecah¡dro-3H-ciclopenta-[a]-fenantren-17-¡l-éster del ácido 4-metil-tiazol-5-carboxílico, (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-6,9-difluoro-17-fluoro-metil-sulfanil-carbonil- 1 - hidroxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10, 1 ,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta-[a]-fenantren-17-il-éster del ácido furan-2-carboxílico, y budesonida; para su administración simultánea, en secuencia, o separada, en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias. 2. Un medicamento, el cual comprende, por separado o juntos: (A) compuestos de la fórmula I: en forma de sal o zw ¡te rió nica . en donde: R y R 3 son cada uno independientemente un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros que tiene cuando menos un átomo heterogéneo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, o -CR1R2R3 forman juntos un grupo de la fórmula: en donde R es un enlace, -O-, -S- , -CH2-, -CH = CH-, -CH2-CH2-, amino, o -N(CH3)-; R2 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo; R4 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por -NHR5, -NR5-CO-R6, - N R 5-C O - N H - R 7 , -NR5-S02-R8, -CO-NR9R10, -OR11, -O-CO-NHR12, -O-CO-R13 o -CO-O-R 4, o R4 es alquinilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros que tiene cuando menos un átomo heterogéneo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre; R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R6 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, en cada caso opcionalmente sustituido por un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros que tiene cuando menos un átomo heterogéneo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, o R6 es un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros que tiene cuando menos un átomo heterogéneo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre; R' es un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono o un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono; R8 es un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono o un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono; R9 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por ciano. a mino, nit o, carboxilo, alcoxiio de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono, o por un grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros que tiene cuando menos un átomo heterogéneo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, o R 0 es un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros que tiene cuando menos un átomo heterogéneo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre; R11 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-O-R15; R12 es un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono 0 un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono;
R 3 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono o un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono; R14 es hidrógeno, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono o un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono;
R 5 es un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono o un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono; y en donde cada grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono está opcionalmente sustituido por halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, o bromo), ciano, hidroxilo, amino, nitro, carboxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, metilo o etilo), halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, -S02NH2 un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, y un grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros que tiene cuando menos un átomo heterogéneo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, y cada grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono está opcionalmente sustituido por halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, o bromo), ciano, hidroxilo, amino, nitro, carboxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, metilo o etilo), halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, -S02NH2 un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, y un grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros que tiene cuando menos un átomo heterogéneo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxigeno, y azufre; (B) un agonista del adreno-receptor beta-2 seleccionado a partir de salmeterol y formoterol, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; y (C) un corticoesteroide seleccionado a partir de propionato de fluticasona. (6 S .9 R , 10 S .11 S .13 S .16 R , 17 R ) -6.9 - difluoro-17-fluoro-metil-sulfanil-carbonil-11 - hidroxi-10, 13, 16 - 5 trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H- ciclopenta-[a]-fenantren-17-il-éster del ácido 4-metil-tiazol-5- carboxílico, (6S,9R 10S,11S,13S,16R,17R)-6,9-difluoro-17- fluoro-metil-sulfanil-carbonil-11 - hidroxi-10,13,16-trimetil-3-oxo- 6,7,8,9,10,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-c¡clopenta-[a]-^ fenantren-17-¡l-éster del ácido furan-2-carboxilico, y budesonida; para su administración simultánea, en secuencia, o separada, en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u 15 obstructiva de las vías respiratorias. 3. Un medicamento, el cual comprende, por separado o juntos: (A) una sal de g I i co p i rro n i o ; (B) un agonista del adreno-receptor beta-2 seleccionado 20 a partir de salmeterol y formoterol, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; y (C) un corticoesteroide seleccionado a partir de furo ato de mometasona y un compuesto de la fórmula II: 25 en donde T es un grupo orgánico cíclico monovalente que tiene de 3 a 15 átomos en el sistema del anillo; para su administración simultánea, en secuencia, o separada, en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias. 4. Un medicamento, el cual comprende, por separado o juntos: (A) compuestos de la fórmula I: en forma de sal o zwiteriónica , en donde: R y R3 son cada uno independientemente un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros que tiene cuando menos un átomo heterogéneo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno: y azufre, o -CR1R2R3 forman juntos un grupo de la fórmula: en donde R es un enlace, -O-, -S- , -CH2-, -CH = CH-, -CH2-CH2-, amino, o -N(CH3)-; R2 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo; R4 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por -NHR5, -NR5-CO-R6, - N R 5-C O - N H - R7 , -NR5-S02-R8, -CO-NR9R10, -OR11, -O-CO-NHR 2, -O-CO-R13 o -CO-O-R 4, o R4 es alquinilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros que tiene cuando menos un átomo heterogéneo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre; R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R6 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, en cada caso opcionalmente sustituido por un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, un grupo carbocíclico arom tico de 6 a 15 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros que tiene cuando menos un átomo heterogéneo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, o R6 es un grupo carbociclico de 3 a 15 átomos de carbono, un grupo carbociclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros que tiene cuando menos un átomo heterogéneo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre; R7 es un grupo carbociclico de 3 a 15 átomos de carbono o un grupo carbociclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono; R8 es un grupo carbociclico de 3 a 15 átomos de carbono o un grupo carbociclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono; R9 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R 0 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por ciano, a mino, nitro, carboxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo carbociclico de 3 a 15 átomos de carbono, un grupo carbociclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono, o por un grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros que tiene cuando menos un átomo heterogéneo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, o R10 es un grupo carbociclico de 3 a 15 átomos de carbono, un grupo carbociclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros que tiene cuando menos un átomo heterogéneo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre;
R es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-O-R ,5; R12 es un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono 0 un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono; R13 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono o un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono; R14 es hidrógeno, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono o un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono; R 5 es un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono o un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono; y en donde cada grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono está opcionalmente sustituido por halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, o bromo), ciano, hidroxilo, amino, nitro, carboxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, metilo o etilo), halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, -S02NH2 un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, y un grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros que tiene cuando menos un átomo heterogéneo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, y cada grupo carbociclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono está opcionalmente sustituido por halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, o bromo), ciano, hidroxilo, amino, nitro, carboxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, metilo o etilo), halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, -S02NH2 un grupo carbociclico de 3 a 15 átomos de carbono, y un grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros que tiene cuando menos un átomo heterogéneo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre; (B) un agonista del ad reno-receptor beta-2 seleccionado a partir de salmeterol y formoterol, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; y (C) un cortícoesteroide seleccionado a partir de furoato de mometasona y un compuesto de la fórmula II: en donde T es un grupo orgánico cíclico monovalente que tiene de 3 a 15 átomos en el sistema del anillo; para su administración simultánea, en secuencia, o separada, en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.
5. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde el corticoesteroide mencionado es propionato de fluticasona .
6. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde el corticoesteroide mencionado es budesonida.
7. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 3 ó 4, en donde el corticoesteroide mencionado es furoato de mometasona.
8. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 3 ó 4, en donde el corticoesteroide mencionado es un compuesto de la fórmula II .
9. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 8, en donde, en dicho compuesto de la fórmula II comprende T que es un grupo aromático heterocíclico que tiene un anillo heterocíclico de 6 miembros con uno o dos átomos de nitrógeno del anillo, estando el anillo heterocíclico insustítuido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, ciano, hidroxilo, aciloxilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-a mino, d i -(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxí-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, h a I o -a I q u i I o de 1 a 4 átomos de c a rb o n o -a I co x i I o de 1 a 4 átomos de carbono, o tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y el anillo heterocíclico está opcionalmente fusionado con un anillo de benceno.
10. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 9, en donde, en dicho compuesto de la fórmula II comprende T que es 5-metil-2-tienilo, N-metil-2-pirrolilo, ciclopropilo, 2-furilo. 3-metil-2-furilo, 3-metil-2-tienilo, 5-metil-3-isoxazolilo, 3,5-dimetil-2-tienilo, 2,5-dimetil-3-furilo, 4-metil-2-furilo, 4-(dimetil-amino)-fenilo, 4-metil-fenilo, 4 -eti I -fe n i I o . 2-piridilo, 4-pirimidilo, o 5 - m e t i I -2 - p i r a z i n i I o , o el grupo 16-metilo indicado tiene la conformación beta, y R es ciclopropilo.
11. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 10, en donde dicho compuesto de la fórmula II es el (6S,9R, 0S,1 S,13S,16R,17R)-9-cloro-6-fluoro-11-hidroxi-17-metoxi-carbonil-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11 ,12,13,14, 15,16,17-dodecahidro-3H-c¡clo-penta-[a]-fenantren-17-il-éster del ácido 3-metil-tiofen-2-carboxílico.
12. Un medicamento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 3 ó 4, el cual es una composición farmacéutica, la cual comprende una mezcla de cantidades efectivas de (A), (B), y (C), opcionalmente junto con cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Un medicamento de acuerdo con la rei indicación 2 ó Ib 4 , en donde (A) es un compuesto de la fórmula I. en forma libre o de sal o de solvato. en donde R1 y R3 son cada uno independientemente un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros que tiene cuando menos un átomo heterogéneo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre; R2 es hidroxilo; R4 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por -CO-NR9R10; R9 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R 0 es un grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros que tiene cuando menos un átomo heterogéneo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre; en donde cada grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono está opcionalmente sustituido por halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, o bromo), ciano, hidroxilo, amino, nitro, carboxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, metilo o etilo), halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de car ono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, -S02NH2 un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, y un grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros que tiene cuando menos un átomo heterogéneo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, y cada grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono está opcionalmente sustituido por halógeno (por ejemplo flúor, cloro, o bromo), ciano, hidroxilo, amino, nitro, carboxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, metilo o etilo), halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, -S02NH? un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, y un grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros que tiene cuando menos un átomo heterogéneo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxigeno, y azufre.
14. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 2 ó 4, en donde (A) es bromuro de (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-(isoxazol-3-il-carbamo¡l-metil)-1-azonia-biciclo-[2.2.2]-octano (una quinuclidina), o ((R)-3-((R)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fen¡l-acetoxi)-1-(isoxazol-3-¡l-carbarnoil-rnetil)-1-azonia-biciclo-[2.2.2]-octano.
15. Un medicamento de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 3, en donde la sal de glicopirronio es un racemato o una mezcla de diaestereómeros.
16. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la sal de glicopirronio es un solo enantiomero.
17. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la sal de glicopirronio es bromuro de glicopirronio.
18. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la sal de glicopirronio es bromuro de (3S,2'R)-3-[(ciclopentil-hidroxi-fenil-acetil)-oxi]-1 , 1 - dimetil-pirrolidinio o bromuro de (3R,2'R)-3-[(ciclopentil-hidroxi-fen¡l-acetil)-oxi]-1 , 1 -dimetil-pirrolidinio.
19. Un medicamento de acuerdo con la rei indicación 18, en donde la sal de glicopirronio es bromuro de (3S,2'R/3R,2'S)-3-[(ciclopentil-hidroxi-fenil-acet¡l)-oxi]-1.1 - dimetil-pirrolidinio.
20. Un medicamento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, el cual está en una forma inhalable y es: (i) un aerosol que comprende una mezcla de (A), (B) y (C) en solución o dispersión en un propelente; (ii) una combinación de un aerosol conteniendo (A) en solución o dispersión en un propelente, con un aerosol conteniendo (B) en solución o dispersión en un propelente, y un aerosol conteniendo (C) en solución o dispersión en un propelente ; (¡ii) una composición nebulizable que comprende una dispersión de (A), (B), y (C) en un medio acuoso, orgánico, o acuoso/orgánico; o (iv) una combinación de una dispersión de (A) en un medio acuoso, orgánico, o acuoso/orgánico con una dispersión de (B) en un medio acuoso, orgánico, o acuoso/orgánico, y una dispersión de (C) en un medio acuoso, orgánico, o acuoso/orgánico.
21. Un medicamento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde (A). (B), y (C) están presentes en una forma inhalable como un polvo seco comprendiendo (A). (B). y (C) finamente divididos, opcionalmente junto con cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable en partículas.
22. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 20 ó 21 , en donde (A), (B), y (C) tienen un diámetro de partícula promedio de hasta 10 mieras.
23. Un medicamento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, el cual es: un polvo seco en una cápsula, conteniendo la cápsula una dosis unitaria de (A), una dosis unitaria de ( B ) , una dosis unitaria de (C), y un vehículo farmacéuticamente aceptable en una cantidad para llevar el peso total de polvo seco por cápsula hasta entre 5 miligramos y 50 miligramos: o un aerosol que comprende (A), (B), y (C) en un propelente, opcionalmente junto con un tensoactivo y/o un agente de volumen y/o un co-solvente, adecuado para administrarse desde un inhalador de dosis medida adaptado para suministrar una cantidad de aerosol conteniendo una dosis unitaria de (A), una dosis unitaria de (B), y una dosis unitaria de (C), o una fracción conocida de una dosis unitaria de (A), una fracción conocida de una dosis unitaria de (B), y una fracción conocida de una dosis unitaria de (C), por accionamiento.
24. El uso de (A), (B), y (C) como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en la preparación de un medicamento para terapia de combinación, mediante la administración simultánea, en secuencia, o separada de (A), (B), y (C) en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vias respiratorias
25. El uso de (A), (B) y (C) como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en el tratamiento de asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
26. Un kit farmacéutico que comprende (A), (B), y (C) como se definen en cualquiera de las rei indicaciones 1 a 19, en formas de dosificación unitaria separadas, siendo estas formas adecuadas para la administración de (A), (B), y (C) en cantidades efectivas, junto con uno o más dispositivos para inhalación para la administración de (A), (B) y (C).
27. Un medicamento, el cual comprende, por separado o juntos, (A), (B), y (C) como se definen en las reivindicaciones 1 , 2, 3 ó 4, para su administración simultánea, en secuencia, o separada, en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vias respiratorias, sustancialmente como se describe en la presente con referencia a cualquiera de los Ejemplos.
28. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 12, el cual comprende además estearato de magnesio.
29. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1 , 2, 3, ó 4, en donde el agonista del adreno-receptor beta-2 es salmeterol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
30. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1 , 2, 3, ó 4, en donde el agonista del adreno-receptor beta-2 es formoterol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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