TW201517906A - 含有ｍａｂａ化合物和皮質類固醇之組合 - Google Patents

Abstract

本發明係關於一種組合，其含有(a)皮質類固醇及(b)雙重蕈毒鹼拮抗劑-β 2腎上腺素促效劑化合物，或其任何醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

Description

含有MABA化合物和皮質類固醇之組合

本發明係關於兩種或兩種以上醫藥活性物質之組合，其係用於治療呼吸道疾病。特定言之，本發明係關於皮質類固醇與具有雙重蕈毒鹼拮抗劑及β 2腎上腺素促效劑活性(MABA)之化合物之組合。

【發明背景】

反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)胺基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽描述於WO 2013/068552及WO 2013/068554中。其具有以下所示之結構。

式(I)化合物為一種有效的雙作用性蕈毒鹼拮抗劑-β 2促效劑(MABA)，其意欲藉由吸入投藥以用於治療呼吸道疾病，尤其哮喘及慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease；COPD)，當前正處於臨床試驗中。

【發明敘述】

意外的是，若本發明之雙重蕈毒鹼拮抗劑-β 2腎上腺素促效劑化合物與一或多種皮質類固醇一起使用，則可在呼吸道之發炎性或阻塞性疾病之治療中觀測到出乎意料的有益治療作用。

特定言之，與單獨的皮質類固醇所獲得之抑制作用相比，本發明之雙重蕈毒鹼拮抗劑-β 2腎上腺素促效劑化合物與皮質類固醇之組合對與呼吸道之發炎性及阻塞性疾病相關之介白素-8(IL-8)之分泌產生顯著更大的抑制作用。

因此，本發明提供一種組合，其含有：(a)皮質類固醇及(b)雙重蕈毒鹼拮抗劑-β 2腎上腺素促效劑化合物，其為反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)胺基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，或其任何醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

本發明亦提供一種含有本發明之組合及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組成物。

本發明亦提供一種治療哺乳動物中與雙重蕈毒鹼受體及β2腎上腺素激導性受體活性(例如肺病(諸如哮喘或慢性阻塞性肺病)、早產、青光眼、神經障礙、心臟病、炎症、諸如尿失禁之泌尿系統疾病及諸如大腸急躁症或痙攣性結腸炎之腸胃疾病)相關之疾病或病狀之方法，其含有向哺乳動物投予治療有效量之式(I)化合物與皮質類固醇。

亦提供一種產品、分裝部分之套組或套裝，其含有(a)皮質類固醇及(b)式(I)之雙重蕈毒鹼拮抗劑-β 2腎上腺素促效劑化合物， 其作為組合製劑以供同時、並行、分別或依序用於患有或易患如上文所定義之疾病的患者之治療。

【發明之詳述】

術語「治療有效量」係指當投予需要治療之患者時足以實現治療之量。

如本文所用之術語「治療」係指人類患者之疾病或醫學病狀之治療，其包括：(a)預防疾病或醫學病狀發生，亦即患者之預防性治療；(b)減輕疾病或醫學病狀，亦即引起患者之疾病或醫學病狀消退；(c)抑制疾病或醫學病狀，亦即減緩患者之疾病或醫學病狀之發展；或(d)緩解患者之疾病或醫學病狀之症狀。

術語「與蕈毒鹼受體及β2腎上腺素激導性受體活性相關之疾病或病狀」包括所有目前已經確認或在將來被發現之與蕈毒鹼受體及β2腎上腺素激導性受體活性相關之疾病病況及/或病狀。該等疾病病況包括(但不限於)肺病，諸如哮喘及慢性阻塞性肺病(包括慢性支氣管炎及肺氣腫)， 以及神經病症及心臟病。亦已知β2腎上腺素激導性受體活性與早產(參見國際專利申請公開案第WO 98/09632號)、青光眼及一些類型之炎症(參見國際專利申請公開案第WO 99/30703號及專利申請公開案第EP 1 078 629號)相關。

在另一方面，M3受體活性與諸如大腸急躁症(IBS)(參見例如US 5397800)、腸胃道(GI)潰瘍、痙攣性結腸炎(參見例如US 4556653)之腸胃道疾病；諸如尿失禁(參見例如J.Med.Chem.,2005,48,6597-6606)、頻尿之泌尿系統疾病；動暈症及迷走神經誘發之竇性心動過緩相關。

本發明之化合物可以非溶劑化及溶劑化形式存在。術語溶劑合物在本文中用於描述分子複合物，其含有本發明之化合物及一定量的一或多種醫藥學上可接受之溶劑分子。術語水合物係在該溶劑為水時使用。溶劑合物形式之實例包括(但不限於)與水、丙酮、二氯甲烷、2-丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亞碸(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或其混合物締合之本發明之化合物。尤其考慮的是，在本發明中，一個溶劑分子可與一個本發明之化合物之分子締合，諸如水合物。

此外，尤其考慮的是，在本發明中，一個以上溶劑分子可與一個本發明之化合物之分子締合，諸如二水合物。此外，尤其考慮的是，在本發明中，少於一個溶劑分子可與一個本發明之化合物之分子締合，諸如半水合物。此外，本發明之溶劑合物係考慮作為本發明之化合物之溶劑合物，其保持化合物之非溶劑合物形式之生物有效性。

欲使用本發明之調配物及方法治療之呼吸道疾病或病狀典型地為哮喘、急性或慢性支氣管炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)、 支氣管高反應性或鼻炎，特定言之，哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)。

術語「醫藥學上可接受之鹽」係指由可接受投予患者(諸如哺乳動物)之鹼或酸製備之鹽。該等鹽可來源於醫藥學上可接受之無機或有機鹼及來源於醫藥學上可接受之無機或有機酸。

來源於醫藥學上可接受之酸之鹽包括乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、氫氟酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、杏仁酸鹽、甲烷磺酸鹽、黏液酸鹽、硝酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、對甲苯磺酸鹽、西納菲克(xinafoic)酸(1-羥基-2-萘甲酸)鹽、萘二磺酸(napadisilic)(1,5-萘二磺酸)鹽、三苯基乙酸鹽及其類似鹽。

來源於醫藥學上可接受之無機鹼之鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及其類似鹽。

來源於醫藥學上可接受之有機鹼之鹽包括磺醯亞胺衍生物，諸如苯甲酸磺醯亞胺(亦稱為糖精)、噻吩并[2,3-d]異噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物及異噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物；一級胺、二級胺及三級胺之鹽，該等胺包括經取代之胺、環狀胺、天然存在之胺及其類似物，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺乙醇、2-二甲胺乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、海卓胺、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多元胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可豆鹼、三乙胺、 三甲胺、三丙胺、緩血酸胺及其類似鹽。

典型地，本發明之組合產品中之式(I)化合物係以來源於以下之鹽之形式投予：醫藥學上可接受之磺醯亞胺衍生物，諸如苯甲酸磺醯亞胺(亦稱為糖精)，噻吩并[2,3-d]異噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物及異噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物，或醫藥學上可接受之酸，包括檸檬酸、乳酸、黏液酸、L-酒石酸、泛酸、葡糖醛酸、乳糖酸、葡萄糖酸、1-羥基-2-萘甲酸、杏仁酸、蘋果酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、(1S)-樟腦-10-磺酸。尤其較佳為來源於苯甲酸磺醯亞胺(糖精)之鹽。

來源於糖精(苯甲酸磺醯亞胺)之鹽典型地為糖精鹽或去糖精鹽及其醫藥學上可接受之溶劑合物。MABA化合物反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)胺基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽較佳以具有以下化學結構之糖精鹽(亦即反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)胺基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽)之形式投予：

典型地，該組合含有活性成分(a)及(b)，其形成單一醫 藥組成物之一部分。

亦提供一種含有(a)皮質類固醇及(b)本發明之雙重蕈毒鹼拮抗劑-β 2腎上腺素促效劑之產品，其係作為組合製劑以供同時、分別或依序用於人類或動物患者之治療。

典型地，該產品供同時、分別或依序用於治療人類或動物患者中之以下呼吸道疾病：哮喘、急性或慢性支氣管炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)、支氣管高反應性或鼻炎。

本發明進一步提供(a)皮質類固醇及(b)本發明之雙重蕈毒鹼拮抗劑-β 2腎上腺素促效劑之用途，其係用於製備用以同時、並行、分別或依序用於治療人類或動物患者中之該呼吸道疾病之醫藥品。

亦提供(b)本發明之雙重蕈毒鹼拮抗劑-β 2腎上腺素促效劑之用途，其係用於製備用以與(a)皮質類固醇同時、並行、分別或依序組合用於治療人類或動物患者中之該呼吸道疾病之醫藥品。

亦提供(a)皮質類固醇之用途，其係用於製備用以藉由與(b)本發明之雙重蕈毒鹼拮抗劑-β 2腎上腺素促效劑組合同時、並行、分別或依序共同投藥來治療人類或動物患者中之該呼吸道疾病的醫藥品。

本發明進一步提供本發明之雙重蕈毒鹼拮抗劑-β 2腎上腺素促效劑化合物，其用於與皮質類固醇同時、並行、分別或依序組合用於治療該呼吸道疾病。

本發明進一步提供(a)皮質類固醇，其用於與(b)本發明之雙重蕈毒鹼拮抗劑-β 2腎上腺素促效劑化合物同時、並行、分別或依序組合用於治療該呼吸道疾病。

本發明進一步提供本發明之組合，其用於同時、並行、分別或依序用於治療該呼吸道疾病。

典型地，該呼吸道疾病係選自哮喘、急性或慢性支氣管炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)、支氣管高反應性及鼻炎，較佳選自哮喘及慢性阻塞性肺病(COPD)。

較佳地該患者為人類。

亦提供一種醫藥組成物，其含有(a)皮質類固醇及(b)本發明之雙重蕈毒鹼拮抗劑-β 2腎上腺素促效劑與(c)醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑之締合。

本發明亦提供一種分裝部分之套組，其含有(b)本發明之雙重蕈毒鹼拮抗劑-β 2腎上腺素促效劑以及說明書，其係用於與(a)皮質類固醇同時、並行、分別或依序組合用於治療患有或易患該呼吸道疾病的人類或動物患者。

進一步提供含有(b)本發明之雙重蕈毒鹼拮抗劑-β 2腎上腺素促效劑及(a)皮質類固醇之套裝，其用於同時、並行、分別或依序用於治療該呼吸道疾病。

進一步提供如上文所述之組合、產品、分裝部分之套組或套裝，其中該組合、產品、分裝部分之套組或套裝進一步含有(c)另一種選自以下之活性化合物：(i)PDE IV抑制劑，(ii)白三烯D4拮抗劑，(iii)表皮生長因子受體(egfr)激酶抑制劑，(iv)p38激酶抑制劑，(iv)JAK抑制劑及(v)NK1受體促效劑，其用於同時、分別或依序使用。

本發明之一個具體實例為：該組合、產物、分裝部分之套組 或套裝含有(b)本發明之雙重蕈毒鹼拮抗劑-β 2腎上腺素促效劑及(a)皮質類固醇，作為僅有的活性化合物。

本發明之一個具體實例亦為：使用不含任何其他活性化合物的(b)本發明之雙重蕈毒鹼拮抗劑-β 2腎上腺素促效劑及(a)皮質類固醇，用於製備用以同時、並行、分別或依序用於治療如上文所定義之呼吸道疾病之醫藥品。

適用於本發明之組合中之皮質類固醇之實例為潑尼松龍(prednisolone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、地塞米松(dexamethasone)、乙酸地塞米松(dexamethasone acetate)、地塞米松培酯(dexamethasone cipecilate)、萘非可特(naflocort)、地夫可特(deflazacort)、乙酸鹵潑尼松(halopredone acetate)、布地奈德(budesonide)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、氫化可的松(hydrocortisone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、乙酸氟輕松(fluocinolone acetonide)、氟輕松(fluocinonide)、匹伐氯可托龍(clocortolone pivalate)、甲潑尼龍乙丙酸酯(methylprednisolone aceponate)、棕櫚酸地塞米松(dexamethasone palmitoate)、替潑尼旦(tipredane)、氫化可的松乙丙酸酯(hydrocortisone aceponate)、潑尼卡酯(prednicarbate)、二丙酸阿氯米松(alclometasone dipropionate)、鹵米松(halometasone)、磺庚甲潑尼龍(methylprednisolone suleptanate)、莫米松、糠酸莫米松(mometasone furoate)、利美索龍(rimexolone)、法呢酸潑尼松龍(prednisolone farnesylate)、環索奈德(ciclesonide)、丙酸布替可特(butixocort propionate)、(6 α,11 β,16 β,17 α)-6,9-二氟-11-羥基-16-甲基-3-側氧基-17-(1-側氧基丙氧基)雄固-1,4-二烯-17-硫代甲酸S-甲酯(RS-85095)、9 α-氯-6 α-氟 -11 β-羥基-16 α-甲基-3-側氧基-17 α-丙醯基氧基-雄固-1,4-二烯-17 β-甲酸甲酯(CGP-13774)、16 α,17 α-[(R)-亞丁基二氧基]-6 α,9 α-二氟-11 β-羥基-3-側氧基-4-雄固烯-17 β-硫代甲酸S-(2-側氧基四氫呋喃-3-基)酯(GW-250495)、δ皮質酮、NO-潑尼松龍、NO-布地奈德(NO-Budesonide)、艾潑諾酯(etiprednol dicloacetate)、QAE-397、(3 β,5 α,7 β)-3,7-二羥基雄固-17-酮(7 β-OH-EPIA)、16 α,17 α-[(R)-亞丁基二氧基]-6 α,9 α-二氟-11 β-羥基-17 β-(甲基硫基)雄固-4-烯-3-酮(RPR-106541)、丙酸地潑羅酮(deprodone propionate)、氟替卡松(fluticasone)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、糠酸氟替卡松(fluticasone furoate)、丙酸鹵倍他索(halobetasol propionate)、氯替潑諾(loteprednol etabonate)、丁酸丙酸倍他米松(betamethasone butyrate propionate)、氟尼縮松(flunisolide)、潑尼松(prednisone)、地塞米松磷酸鈉(dexamethasone sodium phosphate)、曲安西龍(triamcinolone)、倍他米松17-戊酸酯(betamethasone 17-valerate)、倍他米松(betamethasone)、二丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate)、21-氯-11 β-羥基-17 α-[2-(甲基硫基)乙醯氧基]-4-孕烯-3,20-二酮、消異丁醯基環索奈德(desisobutyrylciclesonide)、乙酸氫化可的松(hydrocortisone acetate)、氫化可的松琥珀酸鈉(hydrocortisone sodium succinate)、潑尼松龍磷酸鈉(prednisolone sodium phosphate)及丙丁酸氫化可的松(hydrocortisone probutate)、潑尼松龍間磺基苯甲酸鈉(prednisolone sodium metasulfobenzoate)及丙酸氯倍他索(clobetasol propionate)。

用於本發明之組合中之較佳皮質類固醇為潑尼松龍、甲潑尼龍、地塞米松、萘非可特、地夫可特、乙酸鹵潑尼松、布地奈德、二丙酸 倍氯米松、氫化可的松、曲安奈德、乙酸氟輕松、氟輕松、匹伐氯可托龍、甲潑尼龍乙丙酸酯、棕櫚酸地塞米松、替潑尼旦、氫化可的松乙丙酸酯、潑尼卡酯、二丙酸阿氯米松、鹵米松、磺庚甲潑尼龍、糠酸莫米松、利美索龍、法呢酸潑尼松龍、環索奈德、丙酸地潑羅酮、氟替卡松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、丙酸鹵倍他索、氯替潑諾、丁酸丙酸倍他米松、氟尼縮松、潑尼松、地塞米松磷酸鈉、曲安西龍、倍他米松17-戊酸酯、倍他米松、乙酸氫化可的松、氫化可的松琥珀酸鈉、潑尼松龍磷酸鈉及丙丁酸氫化可的松。

根據本發明之尤其較佳皮質類固醇為：布地奈德、二丙酸倍氯米松、糠酸莫米松、環索奈德、曲安西龍、曲安奈德、己曲安奈德、氟替卡松、丙酸氟替卡松及糠酸氟替卡松，視情況呈其外消旋體、其對映異構體、其非對映異構體及其混合物，及視情況其藥理學上相容的酸加成鹽形式。更佳為布地奈德、糠酸莫米松、氟替卡松、丙酸氟替卡松及糠酸氟替卡松，最佳皮質類固醇為莫米松、丙酸氟替卡松及糠酸氟替卡松。

在本發明之範疇內，對皮質類固醇之任何參考均包括對其鹽或衍生物之參考，該等鹽或衍生物可由皮質類固醇形成。可能的鹽或衍生物之實例包括：鈉鹽、磺基苯甲酸鹽、磷酸鹽、異菸酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、新戊酸鹽、法尼酸鹽、乙丙酸鹽、磺庚酸鹽、潑尼卡酸鹽、糠酸鹽或縮丙酮鹽。在一些情況下，皮質類固醇亦可以其水合物形式存在。

本發明之尤其較佳具體實例為反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-1H-1,2,3-苯并三唑 -1-基]丙基}(甲基)胺基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸糖精鹽與皮質類固醇之組合。較佳皮質類固醇係選自布地奈德、二丙酸倍氯米松、糠酸莫米松、環索奈德、氟替卡松、丙酸氟替卡松及糠酸氟替卡松，更佳選自糠酸莫米松、丙酸氟替卡松及糠酸氟替卡松。

根據本發明之另一具體實例，皮質類固醇為布地奈德。

根據本發明之另一具體實例，皮質類固醇為糠酸莫米松。

根據本發明之另一具體實例，皮質類固醇為氟替卡松。

根據本發明之另一具體實例，皮質類固醇為丙酸氟替卡松。

根據本發明之另一具體實例，皮質類固醇為糠酸氟替卡松。

在替代性執行中，本發明基於含有本發明之雙重蕈毒鹼拮抗劑-β 2腎上腺素促效劑之分裝部分之套組連同說明，其用於與皮質類固醇同時、並行、分別或依序組合用於治療呼吸道疾病，特定言之，用於治療哮喘或COPD。

本發明亦可以含有本發明之雙重蕈毒鹼拮抗劑-β 2腎上腺素促效劑及皮質類固醇之套裝之形式執行，其用於同時、並行、分別或依序用於治療呼吸道疾病，特定言之，用於治療哮喘或COPD。

本發明之目標亦為：本發明之雙重蕈毒鹼拮抗劑-β 2腎上腺素促效劑，其用於與皮質類固醇同時、並行、分別或依序組合用於治療呼吸道疾病，特定言之，用於治療哮喘或COPD。

本發明之目標亦為：本發明之雙重蕈毒鹼拮抗劑-β 2腎上腺素促效劑之用途，其係用於製備用以與皮質類固醇同時、並行、分別或依序組合用於治療呼吸道疾病，特定言之，用於治療哮喘或COPD之醫藥品。

本發明亦係關於一種治療患有疾病或病狀之患者的方法，其係用於治療與蕈毒鹼受體拮抗劑及β2腎上腺素激導性受體促效劑活性相關之病理性病狀或疾病，特定言之，用於治療呼吸道疾病(諸如哮喘、急性或慢性支氣管炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)、支氣管高反應性或鼻炎)、早產、青光眼、神經障礙、心臟病、炎症及腸胃疾病，更佳用於治療呼吸道疾病，諸如哮喘或COPD，其含有向患者投予有效量之本發明之雙重蕈毒鹼拮抗劑-β 2腎上腺素促效劑及皮質類固醇。

在本發明之範疇內，任何對皮質類固醇之參考均包括對其鹽或衍生物之參考，該等鹽或衍生物可由皮質類固醇形成。可能的鹽或衍生物之實例包括：鈉鹽、磺基苯甲酸鹽、磷酸鹽、異菸酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、新戊酸鹽、法尼酸鹽、乙丙酸鹽、磺庚酸鹽、潑尼卡酸鹽、糠酸鹽或縮丙酮鹽。在一些情況下，皮質類固醇亦可以其水合物形式存在。

更佳地，皮質類固醇可選自含有以下之群：布地奈德、倍氯米松、莫米松、環索奈德及氟替卡松，視情況呈其外消旋體、其對映異構體、其非對映異構體及其混合物，及視情況其藥理學上相容的酸加成鹽形式，且更佳地，皮質類固醇係選自莫米松、布地奈德及氟替卡松，最佳為莫米松及氟替卡松。

較佳具體實例為反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)胺基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸或其任何醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與丙酸氟替卡松之組合，及反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基 -1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)胺基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸或其任何醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與糠酸氟替卡松之組合，及反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)胺基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸或其任何醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與布地奈德之組合，以及反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)胺基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸或其任何醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與糠酸莫米松之組合。

本發明之組合可視情況含有一或多種額外的已知適用於治療呼吸病症之活性物質，諸如PDE4抑制劑、白三烯D4抑制劑、egfr激酶抑制劑、p38激酶抑制劑、JAK抑制劑及/或NK1受體拮抗劑。

本發明因此提供一種治療哺乳動物中之與雙重蕈毒鹼受體及β2腎上腺素激導性受體活性相關之疾病或病狀(例如呼吸道疾病(諸如哮喘或慢性阻塞性肺病)、早產、青光眼、神經病症、心臟病、炎症、諸如尿失禁之泌尿系統疾病及諸如大腸急躁症或痙攣性結腸炎之腸胃疾病)之方法，其含有向哺乳動物投予治療有效量之式(I)化合物及一或多種其他治療劑。

適用於本發明之組合中之PDE4抑制劑之實例為馬來酸氫苯芬群(benafentrine dimaleate)、依他唑酯(etazolate)、登布茶鹼(denbufylline)、咯利普蘭(rolipram)、西潘茶鹼(cipamfylline)、紮達維林(zardaverine)、阿羅茶鹼(arofylline)、非明司特(filaminast)、泰魯司特(tipelukast)、托非 司特(tofimilast)、吡拉米司特(piclamilast)、托拉芬群(tolafentrine)、美索普蘭(mesopram)、鹽酸屈他維林(drotaverine hydrochloride)、利瑞司特(lirimilast)、羅氟司特(roflumilast)、西洛司特(cilomilast)、奧格司特(oglemilast)、阿普司特(apremilast)、替托司特(tetomilast)、非明司特(filaminast)、(R)-(+)-4-[2-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-2-苯乙基]吡啶(CDP-840)、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苯甲基)-5-羥基-1H-吲哚-3-基]-2-側氧基乙醯胺(GSK-842470)、9-(2-氟苯甲基)-N6-甲基-2-(三氟甲基)腺嘌呤(NCS-613)、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-甲氧基喹啉-5-甲醯胺(D-4418)、3-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苄基]-6-(乙胺基)-8-異丙基-3H-嘌呤鹽酸鹽(V-11294A)、6-[3-(N,N-二甲基胺甲醯基)苯磺醯基]-4-(3-甲氧基苯基胺基)-8-甲基喹啉-3-甲醯胺鹽酸鹽(GSK-256066)、4-[6,7-二乙氧基-2,3-雙(羥基甲基)萘-1-基]-1-(2-甲氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮(T-440)、(-)-反-2-[3'-[3-(N-環丙基胺甲醯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-啶-1-基]-3-氟聯苯-4-基]環丙烷甲酸(MK-0873)、CDC-801、UK-500001、BLX-914、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己烷1-酮、順[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己烷-1-醇、CDC-801及5(S)-[3-(環戊氧基)-4-甲氧苯基]-3(S)-(3-甲基苄基)哌啶-2-酮(IPL-455903)。

適用於本發明之組合中之LTD4拮抗劑之實例為托美司特(tomelukast)、異丁司特(ibudilast)、普比司特(pobilukast)、普侖司特膠囊(pranlukast hydrate)、紮魯司特(zafirlukast)、利托司特(ritolukast)、維魯司特(verlukast)、硫魯司特(sulukast)、西那司特(cinalukast)、伊拉司特鈉(iralukast sodium)、孟魯司特鈉(montelukast sodium)、4-[4-[3-(4-乙醯基-3-羥基-2-丙基苯氧基)丙基磺醯基]苯基]-4-側氧基丁酸、[[5-[[3-(4-乙醯基-3-羥基 -2-丙基苯氧基)丙基]硫基]-1,3,4-噻二唑-2-基]硫基]乙酸、9-[(4-乙醯基-3-羥基-2-正丙基苯氧基))甲基]-3-(1H-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、5-[3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-8-(N,N-二甲基胺甲醯基)-4,6-二硫雜辛酸鈉鹽；3-[1-[3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-1-[3-(二甲胺基)-3-側氧基丙基硫基]甲基硫基]丙酸鈉鹽、6-(2-環己基乙基)-[1,3,4]噻二唑並[3,2-a]-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-9(1H)-酮、4-[6-乙醯基-3-[3-(4-乙醯基-3-羥基-2-丙基苯硫基)丙氧基]-2-丙基苯氧基]丁酸、(R)-3-甲氧基-4-[1-甲基-5-[N-(2-甲基-4,4,4-三氟丁基)胺甲醯基]吲哚-3-基甲基]-N-(2-甲基苯基磺醯基)苯甲醯胺、(R)-3-[2-甲氧基-4-[N-(2-甲基苯基磺醯基)胺甲醯基]苄基]-1-甲基-N-(4,4,4-三氟-2-甲基丁基)吲哚-5-甲醯胺及(+)-4(S)-(4-羧基苯硫基)-7-[4-(4-苯氧基丁氧基)苯基]-5(Z)-庚烯酸。

適用於本發明之組合中之egfr激酶抑制劑之實例為帕利夫明(palifermin)、西妥昔單抗(cetuximab)、吉非替尼(gefitinib)、雷匹夫明(repifermin)、埃羅替尼(erlotinib)鹽酸鹽、卡奈替尼(canertinib)二鹽酸鹽、拉帕替尼(lapatinib)及N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲胺基)-2(E)-丁烯醯胺。

適用於本發明之組合中之p38激酶抑制劑之實例為氯美噻唑(chlormethiazole)乙二磺酸鹽、多拉莫德(doramapimod)、5-(2,6-二氯苯基)-2-(2,4-二氟苯硫基)-6H-嘧啶並[3,4-b]嗒-6-酮、4-乙醯胺基-N-(第三丁基)苯甲醯胺、SCIO-469(描述於Clin Pharmacol.Ther.2004,75(2)：Abst PII-7中)及VX-702(描述於Circulation 2003,108(17，增刊4)：Abst 882中)。

用於本發明之組合中之JAK抑制劑之實例為詹納斯激酶 (Janus kinase；JAK)抑制劑，諸如3-[4(R)-甲基-3(R)-[N-甲基-N-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈檸檬酸鹽(托法替尼(tofacitinib))、ASP-015K、JTE-052、3(R)-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈磷酸鹽(魯索替尼(Ruxolitinib))、5-氯-N2-[1(S)-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(AZD-1480)、2-[1-(乙基磺醯基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁-3-基]乙腈(巴瑞替尼(Baricitinib))及N-(氰基甲基)-4-[2-[4-(4-嗎啉基)苯胺基]-嘧啶-4-基]苯甲醯胺二鹽酸鹽(莫美替尼(Momelotinib))。

適用於本發明之組合中之NK1受體拮抗劑之實例為苯磺諾匹坦銨(nolpitantium besilate)、達匹坦(dapitant)、拉奈匹坦(lanepitant)、沃伏匹坦(vofopitant)鹽酸鹽、阿瑞匹坦(aprepitant)、依洛匹坦(ezlopitant)、N-[3-(2-戊基苯基)丙醯基]-蘇胺醯基-N-甲基-2,3-去氫酪胺醯基-白胺醯基-D-苯基丙胺醯基-別-蘇胺醯基-天冬醯胺醯基-絲胺酸C-1.7-鄰-3.1內酯、1-甲基吲哚-3-基羰基-[4(R)-羥基]-L-脯胺醯基-[3-(2-萘基)]-L-丙胺酸N-苄基-N-甲基醯胺、(+)-(2S,3S)-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯甲基胺基]-2-苯基哌啶、(2R,4S)-N-[1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲醯基]-2-(4-氯苄基)哌啶-4-基]喹啉-4-甲醯胺、3-[2(R)-[1(R)-[3,5-雙(三氟甲基))苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)嗎啉-4-基甲基]-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-一元膦酸雙(N-甲基-D-還原葡糖胺)鹽；[3-[2(R)-[1(R)-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)-4-嗎啉基甲基]-2,5-二氫-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-1-基]膦酸1-去氧-1-(甲胺基)-D-葡萄糖醇(1：2)鹽、1'-[2-[2(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲醯基)嗎啉-2-基]乙基]螺[苯并[c]噻吩-1(3H)-4'-哌啶]2(S)-氧化物鹽酸鹽及描述於Eur Respir J 2003,22(增刊45)：Abst P2664中之化合物CS-003。

本發明之組合可用於治療與蕈毒鹼受體及β2腎上腺素受體活性相關之任何病症。因此，本申請案涵蓋治療此等病症之方法，以及本發明之組合用於製造用以治療此等病症之醫藥品的用途。

該等病症之較佳實例為呼吸道疾病，其中預期使用支氣管擴張劑具有有利作用，例如哮喘、急性或慢性支氣管炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)、支氣管高反應性或鼻炎，較佳為哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)。

視所治療之病症的性質而定，本發明之組合中之活性化合物可藉由任何適合的途徑投予，例如經口(如糖漿、錠劑、膠囊、口含錠、控制釋放製劑、快速溶解製劑、口含錠等)；局部(如乳膏、軟膏、洗劑、鼻用噴霧劑或氣霧劑等)；藉由注射(皮下、皮內、肌肉內、靜脈內等)或藉由吸入(如乾粉、溶液、分散液等)。

組合中之活性化合物，亦即本發明之雙重蕈毒鹼拮抗劑-β 2促效劑、皮質類固醇及任何其他視情況選用之活性化合物可在同一醫藥組成物中一起投予，或在意欲藉由相同或不同途徑來分別、同時、伴隨或依序投藥之不同組成物中投予。

本發明之一個執行由含有本發明之雙重蕈毒鹼拮抗劑-β 2促效劑連同說明之分裝部分之套組組成，其用於與皮質類固醇同時、並行、分別或依序組合用於治療如上文所定義之呼吸道疾病。

本發明之另一個執行由含有本發明之雙重蕈毒鹼拮抗劑-β 2促效劑及皮質類固醇之套裝組成，其用於同時、並行、分別或依序用 於治療如上文所定義之呼吸道疾病。

在本發明之較佳具體實例中，組合中之活性化合物係經由共同輸送裝置藉由吸入投予，其中該等活性化合物可在相同或在不同醫藥組成物中配製。

在最佳具體實例中，本發明之雙重蕈毒鹼拮抗劑-β 2促效劑及皮質類固醇均存在於相同醫藥組成物中且經由共同輸送裝置藉由吸入投予。

典型地，含有本發明之組合及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組成物適用於藉由吸入投藥且可進一步含有治療有效量之如本文所定義之一或多種其他治療劑。然而，局部、非經腸或經口施用之任何其他形式為可行的。吸入劑型之施用體現較佳施用形式，尤其在肺之疾病或病症之療法中。

醫藥調配物宜以單位劑型呈現，且可藉由藥劑學技術中熟知之方法中之任一者製備。所有方法包括使活性成分與載劑締合之步驟。一般而言，調配物係藉由以下步驟來製備：使活性成分與液體載劑或細粉狀固體載劑或其二者均勻且緊密地締合，且接著在必要時將產物塑形成所需調配物。

適用於經口投藥之本發明之調配物可以以下形式呈現：離散單元，諸如膠囊、扁囊劑或錠劑，其各含有預定量之活性成分；粉末或顆粒；水性液體或非水性液體中之溶液或懸浮液；或水包油液體乳液或油包水液體乳液。活性成分亦可以大丸劑、舐劑或糊劑形式呈現。

糖漿調配物將通常由化合物或鹽於具有調味劑或染色劑之 液體載劑中之懸浮液或溶液組成，液體載劑例如乙醇、花生油、橄欖油、甘油或水。

在組成物呈錠劑形式之情況下，可使用常規用於製備固體調配物之任何醫藥載劑。該等載劑之實例包括硬脂酸鎂、滑石、明膠、阿拉伯膠、硬脂酸、澱粉、乳糖及蔗糖。

錠劑可藉由視情況與一或多種附屬成分一起壓縮或模製來製備。壓製錠劑可藉由在適合機器中壓製視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、滑潤劑、表面活性劑或分散劑混合的呈自由流動形式(諸如粉末或顆粒)之活性成分來製備。模製錠劑可藉由在適合機器中模製經惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物之混合物來製備。錠劑可視情況包覆包衣或刻痕，且可經調配以便提供其中的活性成分之緩慢或控制釋放。

在組成物呈膠囊形式之情況下，任何常規囊封為適合的，例如在硬明膠膠囊中使用前述載劑。在組成物呈軟明膠膠囊形式之情況下，可考慮常規用於製備分散液或懸浮液之任何醫藥載劑，例如水性樹膠、纖維素、矽酸鹽或油，且將其併入軟明膠膠囊中。

用於藉由吸入而局部輸送至肺中之乾粉組成物可(例如)以適用於吸入器或吹入器之(例如)疊層鋁箔之(例如)明膠或泡殼的膠囊及卡匣形式呈現。調配物一般含有用於吸入本發明之化合物之粉末混合物及諸如乳糖或澱粉之適合粉末基質(載體物質)。較佳使用乳糖。或者，活性成分可呈現為不含賦形劑。

以乾粉形式用於醫藥組成物之載劑典型地係選自澱粉或醫藥學上可接受之糖，諸如乳糖或葡萄糖。乳糖為較佳的。

其他適合的載劑可見於Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,Pa.,2000中。

用於吸入之醫藥組成物係藉助於吸入器輸送，諸如乾粉吸入器、氣噴器或噴霧器。吸入器典型地經組態以在致動時輸送治療有效量之如本文所定義之一或多種其他治療劑。

吸入器中之本發明之化合物之套裝可適用於單位劑量或多劑量輸送。在多劑量輸送情況下，本發明之化合物可在使用中預先定量或定量。將乾粉吸入器分類成三個群組：(a)單次劑量裝置、(b)多單位劑量裝置及(c)多劑量裝置。

就第一類型(a)之吸入器而言，單次劑量已由製造商稱重裝入較小容器中，其大多為硬明膠膠囊。必須將膠囊從單獨的盒或容器中取出且插入至吸入器之囊托區域中。接著，必須用針或切割刀片將膠囊打開或穿孔，以允許吸氣氣流之一部分通過膠囊以進行粉末夾帶，或允許借助於在吸入期間之離心力經由此等穿孔自膠囊釋放粉末。在吸入之後，必須自吸入器再次移出清空的膠囊。通常，需要拆卸吸入器以便插入及移出膠囊，對於一些患者而言，其為困難且艱難的操作。關於使用硬明膠膠囊吸入粉末之其他缺點為(a)針對自環境空氣吸收濕氣之保護較差，(b)在膠囊已預先曝露於極端相對濕度之後伴隨的開口或穿孔問題，其導致碎裂或凹痕，及(c)可能吸入膠囊碎片。此外，已報導多個膠囊吸入器之不完全排出。

如WO 92/03175中所描述，一些膠囊吸入器具有暗匣，可將個別膠囊自該暗匣轉移至接收室，在其中進行穿孔及清空。其他膠囊吸入 器具有含膠囊腔室之旋轉暗匣，其可與空氣管道成一直線以用於劑量釋放(例如WO 91/02558及GB 2242134)。其含有多單位劑量吸入器(b)連同泡殼吸入器之類型，其具有在圓盤或條帶上供應之有限數目的單位劑量。

與膠囊吸入器相比，泡殼吸入器提供對醫藥品更好的濕氣保護。藉由將覆蓋箔以及泡殼箔穿孔或藉由剝離覆蓋箔來獲取粉末。當使用泡殼條帶代替圓盤時，可增加劑量數目，但替換空條帶對患者而言為不便的。因此，通常可使用併入劑量系統處理該等裝置，包括用於輸送條帶及打開泡殼袋之技術。

多劑量裝置(c)不含有預先量測之量之含有粉末的醫藥品。其由相對較大容器及必須由患者操作之劑量量測原理組成。容器攜有藉由體積排量自粉末主體個別分離之多劑量。存在多種劑量量測原理，包括可旋轉膜(例如EP 0069715)或圓盤(例如GB 2041763；EP 0424790；DE 4239402及EP 0674533)、可旋轉圓筒(例如EP 0166294；GB 2165159及WO 92/09322)及可旋轉錐台(例如WO 92/00771)，其均具有必須用來自容器之粉末填充之空腔。其他多劑量裝置具有量測柱塞，其具有局部或環形凹口，以便將某一體積之粉末自容器轉移至輸送室或空氣管道(例如EP 0505321、WO 92/04068及WO 92/04928)，或量測滑件，諸如Novolizer SD2FL(原先為Sofotec)，亦稱為Genuair®，描述於WO 97/00703,WO 03/000325及WO 2006/008027中及Greguletz等人，Am.J.Respir.Crit.Care Med.,2009,179,：A4578；H.Chrystyn等人，Int.J.Clinical Practice,66,3,309-317,2012及H.Magnussen等人Respiratory Medicine(2009)103,1832-1837中。

可再現性劑量量測為多劑量裝置之主要問題之一。

粉末調配物必須展現良好及穩定的流動特性，因為劑量量測杯或空腔之填充大多在重力影響下進行。就重新裝載單次劑量及多單位劑量吸入器而言，劑量量測精確性及再現性可由製造商保證。另一方面，多劑量吸入器可含有更高數目的劑量，然而對充裝劑量之處理數目一般較低。

由於多劑量裝置中之吸氣空氣流通常直接通過劑量量測空腔，且由於多劑量吸入器之大規模及剛性劑量量測系統無法藉由此吸氣空氣流攪動，因此僅自空腔夾帶粉末塊狀物且在釋放期間獲得極少的解黏聚。

因此，需要單獨的崩解裝置。然而在實踐中，其並非始終為吸入器設計之一部分。由於多劑量裝置中之高數目的劑量，黏著至空氣導管內壁及解黏聚裝置上之粉末必須最小化及/或必須可以定期清潔此等部件，而不影響裝置中之剩餘劑量。一些多劑量吸入器具有拋棄式藥物容器，其可在取出指定數目的劑量之後被替換(例如WO 97/000703)。就該等具有拋棄式藥物容器之半永久性多劑量吸入器而言，對防止藥物累積的要求甚至更嚴格。

在另一具體實例中，本發明之組合亦可經由單次劑量乾粉吸入器投予，諸如描述於WO 2005/113042中或EP 1270034中之裝置。此等裝置為低阻值單位劑型吸入器。乾粉調配物之單位劑型為典型地由明膠或合成聚合物，較佳由羥丙基甲基纖維素(HPMC)(亦稱為羥丙甲纖維素)製成之膠囊。羥丙甲纖維素膠囊較佳封裝於泡殼中。泡殼較佳為允許患者移出儲存於其中的膠囊而不損害膠囊且最佳化產物穩定性之剝離箔泡殼。

藉由吸入投藥之醫藥品宜具有受控粒徑。對於吸入支氣管系統中，最佳粒徑通常為1-10μm，較佳為2-5μm。具有20μm以上之尺寸的 粒子對於經吸入以到達小型氣管而言通常過大。為了獲得此等粒徑，活性成分之粒子在生成時可藉由習知方法減小粒徑，例如藉由微粉化或超臨界流體技術。藉由空氣分類或篩分可分離出所需部分。較佳地，該等粒子將為結晶。

由於微粉化粉末的不良流動性及極端黏聚傾向，用其實現高劑量再現性為困難的。為改良乾粉組成物之功效，該等粒子在吸入器中時應為較大的，而在釋放至呼吸道中時應為較小的。因此，一般使用賦形劑，例如單醣、二醣或多醣或糖醇，諸如乳糖、甘露糖醇或葡萄糖。賦形劑之粒徑通常將會比本發明內之吸入醫藥品的粒徑大得多。當賦形劑為乳糖時，其將典型地呈乳糖粒子形式，較佳呈結晶α單水合乳糖形式，例如具有20-1000μm之平均粒徑範圍，較佳在90-150μm範圍內。可使用熟習此項技術者已知的標準技術來量測平均粒徑。

中值粒徑大致對應於平均粒徑且為直徑，其中50質量%的粒子具有較大等效直徑且其他50質量%具有較小等效直徑。因此，在此項技術中，平均粒徑一般係指等效d50。周圍粒徑之分佈可影響流動特性、容積密度等。因此，為了特性化粒徑直徑，除d50以外，可使用其他等效直徑，諸如d10及d90。d10為其中10質量%的粒子具有較小直徑(且因此剩餘的90%為較粗糙的)之等效直徑。d90為其中90質量%的粒子具有較小直徑之等效直徑。在一個具體實例中，用於本發明之調配物中的乳糖粒子具有90-160μm之d10、170-270μm之d50及290-400μm之d90。可使用熟習此項技術者已知的標準技術來量測d10、d50及d90值。

適用於本發明之乳糖材料為可商購的，例如來自DMV International(Respitose GR-001、Respitose SV-001、Respitose SV-003或其混合物)、Meggle(Capsulac 60、Inhalac 70、Inhalac 120、Inhalac 230、Capsulac 60 INH、Sorbolac 400或其混合物)及Borculo Domo(Lactohale 100-200、Lactohale 200-300及Lactohale 100-300或其混合物)。

在另一個具體實例中，所用的載劑可呈具有不同粒徑之不同類型載劑之混合物形式。例如，精細載劑與粗糙載劑之混合物可以調配物形式存在，其中精細載劑之平均粒徑小於粗糙載劑之平均粒徑。較佳地，精細載劑可具有1-50μm之平均粒徑範圍，較佳為2-20μm，更佳為5-15μm。粗糙載劑可具有20-1000μm之平均粒徑範圍，較佳為50-500μm，更佳為90-400μm，最佳為150-300μm。以全部粗糙載劑之重量計，相對於粗糙載劑之精細載劑的含量可在1%至10%之範圍內變化，較佳為3%至6%，例如5%。

在一個具體實例中，用於本發明之調配物中的乳糖粒子為具有90-160μm的d10、170-270μm的d50及290-400μm的d90之粗糙乳糖與具有2-4μm的d10、7-10μm的d50及15-24μm的d90之精細乳糖之混合物。

乳糖粒子與活性成分之間的重量比將視所用的吸入器裝置而定，但典型地為例如10：1至50,000：1，例如20：1至10,000：1，例如40-5,000：1。

除了經由粉末吸入器施用，本發明之組成物亦可在經由推進劑氣體操作之噴霧器、定劑量吸入器及氣噴器中投予，或藉助於所謂的霧化器投予，經由霧化器可在高壓下噴灑藥理學上活性物質之溶液以便產生可吸入粒子之霧狀物。此等霧化器之優點為可完全無需使用推進劑氣體。 該等霧化器描述於例如PCT專利申請案第WO 91/14468號及國際專利申請案第WO 97/12687號中，本文參考其內容。

藉由使用適合的液化推進劑，用於經吸入而局部輸送至肺之噴霧組成物可(例如)調配為水性溶液或懸浮液或自加壓包裝(諸如定劑量吸入器)輸送之氣霧劑。適用於吸入之氣霧劑組成物可為懸浮液或溶液且一般含有活性成分及適合的推進劑，諸如碳氟化合物或含氫之氯氟碳化物或其混合物，尤其氫氟烷烴，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷，尤其1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟-正-丙烷或其混合物。二氧化碳或其他適合的氣體亦可用作推進劑。氣霧劑組成物可不含賦形劑或可視情況含有在此項技術中熟知的額外調配物賦形劑，諸如界面活性劑，例如油酸或卵磷脂及共溶劑，例如乙醇。加壓調配物一般將留存於藉由閥(例如計量閥)封閉之罐(例如鋁罐)中且安裝至配備有吹嘴之致動器中。

加壓氣霧劑組成物一般將填充至安裝有閥，尤其計量閥之罐中。罐可視情況塗佈有塑膠材料，例如WO 96/32150中所描述之氟碳乳膠。罐將安裝至適合於口腔輸送之致動器中。

用於經鼻輸送之典型組成物包括上文所提及的用於吸入之組成物，且進一步包括視情況與可經鼻泵投予之習知賦形劑(諸如緩衝劑、抗微生物劑、張力調節劑及黏度調節劑)組合之呈惰性媒劑(諸如水)中之溶液或懸浮液形式之非加壓組成物。

典型皮膚及經皮調配物含有習知的水性或非水性媒劑，例如乳膏、軟膏、洗劑或糊劑或呈藥用膏藥、貼片或膜形式。

組成物較佳呈單位劑型，例如錠劑、膠囊或定量氣霧劑劑 量，使得患者可投予單一劑量。

各劑量單元適當地含有1μg至1000μg之根據本發明之雙重蕈毒鹼拮抗劑+β 2腎上腺素促效劑化合物或其醫藥上可接受之鹽及10μg至1000μg之根據本發明之皮質類固醇。

當然，獲得治療作用所需之各活性物質的量將隨特定活性、投藥途徑、所治療之個體及所治療之特定病症或疾病而變化。

可一天1至6次投予活性成分，足以展現所需活性。較佳地，一天投予活性成分一次或兩次。

可根據本發明使用之(a)皮質類固醇與(b)雙重蕈毒鹼拮抗劑β-2腎上腺素促效劑之比例為可變的。活性物質(a)及(b)可能以其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或水合物形式存在。視化合物(a)及(b)之選擇而定，可在本發明之範疇內使用的重量比基於不同鹽形式之不同分子量而變化。

根據本發明之醫藥組合可含有(a)皮質類固醇及(b)本發明之雙重蕈毒鹼拮抗劑-β 2腎上腺素促效劑，一般以1：100至1000：1，較佳1：50至500：1範圍內之(b)：(a)重量比。

涵蓋所有活性劑可在同一時間投予，或以間隔極近的時間投予。或者，可在早晨服用一種或兩種活性物質，且在當天稍晚時間服用其他活性物質。或在另一情形中，可每天兩次服用一種或兩種活性物質且每天一次服用其他活性物質，與每天兩次給藥中之一次給藥同時服用或分別服用。較佳至少兩種，且更佳所有活性物質在同一時間一起服用。較佳至少兩種，且更佳所有活性物質以混雜物形式投予。

根據本發明之活性物質組成物較佳以藉助於吸入器，尤其乾粉吸入器輸送之用於吸入的組成物之形式投予，然而，任何其他形式或非經腸或經口施用亦為可能的。本文中，吸入組成物之施用體現較佳施用形式，尤其在阻塞性肺病之療法或哮喘之治療中。

引用以下製劑形式作為調配物實施例：

實施例1可吸入粉末

實施例2可吸入粉末

實施例3可吸入粉末

實施例4可吸入粉末

實施例5氣霧劑

實施例8氣霧劑

藥理學活性

意外的是，若本發明之雙重M3蕈毒鹼拮抗劑-β 2腎上腺素促效劑化合物與一或多種皮質類固醇一起使用，則可在呼吸道之發炎性或阻塞性疾病之治療中觀測到出乎意料的有利治療作用。

特定言之，本發明之MABA化合物(Cpd 2)與諸如氟替卡松或莫米松之皮質類固醇之組合在與相應的單獨皮質類固醇相比時，在抑制周邊血液嗜中性白血球中LPS誘發之IL-8分泌方面產生顯著更大的消炎作用。

因此，本發明之組合具有治療學上有利的特性，使其尤其適用於治療各種患者之呼吸道疾病。

材料及方法

白血球實驗包括5名健康個體。在取樣之前的數天期間進行肺功能測試(強制肺活量測定)及動脈血中含氣量量測。

根據實驗室中所建立的標準程序自健康志願者之周邊血液分離嗜中性白血球(Milara J等人，Respiration 2012；83,147-158)。

經分離之嗜中性白血球與不同藥物(MABA化合物、莫米松或氟替卡松)或媒劑一起培育30分鐘，隨後與LPS(1mcg/mL)(脂多醣，作為發炎介體之代表性刺激物)一起在標準細胞培養條件(37℃及5% CO₂)下培育6小時。收集上清液以量測IL-8(炎症標記)。

根據標準程序，藉由ELISA測定IL-8(介白素-8)。

數據表示為平均值±標準差(參見圖1及圖2)。視需要藉由方差分析(ANOVA)且隨後進行布氏測試(Bonferroni test)、藉由史都登氏試驗法(Student's t test)或藉由非參數測試進行結果之統計分析(GraphPad Software公司，San Diego,CA,USA)。當P<0.05時接受顯著性。

結果

所獲得之結果展示於表1與表2及圖1與圖2中。

如可自表1及圖1清楚地看到，莫米松與Cpd 2(本發明之MABA化合物)之組合與相應的單獨組分相比，在抑制周邊血液嗜中性白 血球中LPS誘發之IL-8分泌方面產生協同效應。

當Cpd 2與莫米松締合時，抑制作用大於由單獨的莫米松或由單獨的Cpd 2所獲得之抑制作用。另外，在抑制作用方面的差異為統計顯著的(當與莫米松相比時為24.11%對2.85%，且當與單獨的Cpd 2相比時為24.11%對4.17%)。當與所計算的兩種化合物之累加效應相比時，由本發明之MABA化合物與莫米松之締合引起的此抑制作用顯著更高。

如可自表2及圖2清楚地看到，氟替卡松與本發明之MABA化合物之組合在與相應的單獨組分相比時，在抑制周邊血液嗜中性白血球中LPS誘發之IL-8分泌方面產生協同效應。

當Cpd 2與氟替卡松締合時，抑制作用大於由單獨的氟替卡松或由單獨的Cpd 2所獲得之抑制作用。另外，在抑制作用方面的差異為統計顯著的(當與氟替卡松相比時為24.57%對10.18%，且當與單獨的Cpd 2相比時為24.57%對4.17%)。當與所計算的兩種化合物之累加效應相比時，由本發明之MABA化合物與氟替卡松之締合引起的此抑制作用顯著更高。

圖1展示Cpd 2及其與莫米松(mometasone)之組合在抑制來自健康個體之周邊血液嗜中性白血球中LPS誘發之IL-8分泌方面之作用。

圖2展示Cpd 2及其與氟替卡松(fluticasone)之組合在抑制來自健康個體之周邊血液嗜中性白血球中LPS誘發之IL-8分泌方面之作用。

Claims (23)

1. 一種組合，其含有(a)皮質類固醇及(b)雙重蕈毒鹼拮抗劑-β 2腎上腺素促效劑化合物，該化合物為反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)胺基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，或其任何醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
2. 如申請專利範圍第1項之組合，其中該雙重蕈毒鹼拮抗劑-β 2腎上腺素促效劑化合物為反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)胺基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸糖精鹽。
3. 如申請專利範圍第1項或第2項之組合，其中該皮質類固醇係選自含有以下之群：布地奈德(budesonide)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、曲安西龍(triamcinolone)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、環索奈德(ciclesonide)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)及糠酸氟替卡松(fluticasone furoate)。
4. 如申請專利範圍第3項之組合，其中該皮質類固醇係選自含有以下之群：布地奈德、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松及糠酸氟替卡松。
5. 如申請專利範圍第4項之組合，其中該皮質類固醇為布地奈德。
6. 如申請專利範圍第4項之組合，其中該皮質類固醇為糠酸莫米松。
7. 如申請專利範圍第4項之組合，其中該皮質類固醇為丙酸氟替卡松。
8. 如申請專利範圍第4項之組合，其中該皮質類固醇為糠酸氟替卡松。
9. 如前述申請專利範圍中任一項之組合，其中該等活性成分(a)及(b) 形成單一醫藥組成物之一部分。
10. 如前述申請專利範圍中任一項之組合，其進一步含有(c)另一種選自以下之活性化合物：(i)PDE IV抑制劑，(ii)白三烯D4拮抗劑，(iii)表皮生長因子受體(egfr)激酶抑制劑，(iv)p38激酶抑制劑，(v)JAK抑制劑及(vi)NK1受體促效劑。
11. 一種(a)如申請專利範圍第1項及第3項至第8項中任一項定義之皮質類固醇及(b)如申請專利範圍第1項或第2項中任一項定義之雙重蕈毒鹼拮抗劑-β 2腎上腺素促效劑化合物之用途，其係用於製備用以同時、並行、分別或依序用於治療易由β 2腎上腺素激導性受體促效劑及蕈毒鹼受體拮抗劑活性改善之呼吸道疾病的醫藥品。
12. 如申請專利範圍第11項之用途，其中該呼吸道疾病較佳為哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)。
13. 一種產品，其含有(a)如申請專利範圍第1項及第3項至第8項中任一項定義之皮質類固醇及(b)如申請專利範圍第1項或第2項中任一項定義之雙重蕈毒鹼拮抗劑-β 2腎上腺素促效劑化合物，其呈組合製劑形式用以同時、並行、分別或依序用於治療患有或易患如申請專利範圍第11項或第12項中定義的呼吸道疾病之患者。
14. 如申請專利範圍第13項之產物，其進一步含有如申請專利範圍第10項中定義之活性化合物(c)。
15. 一種分裝部分之套組，其含有(b)如申請專利範圍第1項或第2項中任一項定義之雙重蕈毒鹼拮抗劑-β 2腎上腺素促效劑化合物連同說明，其用以與(a)如申請專利範圍第1項及第3項至第8項中任一項 定義之皮質類固醇同時、並行、分別或依序組合用於治療患有或易患如申請專利範圍第11項或第12項中定義的呼吸道疾病之人類或動物患者。
16. 如申請專利範圍第15項之套組，其進一步含有如申請專利範圍第10項中定義之活性化合物(c)。
17. 一種套裝，其含有(b)如申請專利範圍第1項或第2項中任一項定義之雙重蕈毒鹼拮抗劑-β 2腎上腺素促效劑化合物及(a)如申請專利範圍第1項及第3項至第8項中任一項定義之皮質類固醇，其用以同時、並行、分別或依序用於治療如申請專利範圍第11項或第12項中定義之呼吸道疾病。
18. 如申請專利範圍第17項之套裝，其進一步含有如申請專利範圍第10項中定義之活性化合物(c)。
19. 一種(b)如申請專利範圍第1項或第2項中任一項定義之雙重蕈毒鹼拮抗劑-β 2腎上腺素促效劑化合物之用途，其係用於製備用以與(a)如申請專利範圍第1項及第3項至第8項中任一項定義之皮質類固醇同時、並行、分別或依序組合用於治療如申請專利範圍第11項或第12項中定義之呼吸道疾病的醫藥品。
20. 一種(a)如申請專利範圍第1項及第3項至第8項中任一項定義之皮質類固醇之用途，其係用於製備用以與(b)如申請專利範圍第1項或第2項中任一項定義之雙重蕈毒鹼拮抗劑-β 2腎上腺素促效劑化合物同時、並行、分別或依序組合用於治療如申請專利範圍第11項或第12項中定義之呼吸道疾病的醫藥品。
21. 一種如申請專利範圍第1項或第2項中任一項定義之雙重蕈毒鹼拮抗劑-β 2腎上腺素促效劑化合物，其係用以與如申請專利範圍第1項及第3項至第8項中任一項定義之皮質類固醇同時、並行、分別或依序組合用於治療如申請專利範圍第11項或第12項中定義之呼吸道疾病。
22. 一種如申請專利範圍第1項及第3項至第8項中任一項定義之皮質類固醇，其係用以與如申請專利範圍第1項至第3項中任一項定義之雙重蕈毒鹼拮抗劑-β 2腎上腺素促效劑化合物同時、並行、分別或依序組合用於治療如申請專利範圍第11項或第12項中定義之呼吸道疾病。
23. 一種如申請專利範圍第1項至第10項中任一項定義之組合，其係用以同時、並行、分別或依序用於治療如申請專利範圍第11項或第12項中定義之呼吸道疾病。