TW200815468A

TW200815468A - Use of organic compounds

Info

Publication number: TW200815468A
Application number: TW096113027A
Authority: TW
Inventors: Dana Sue Yoo; Martin Neuner-Jehle; Baldo Scassellati-Sforzolini; Mark Taylor Keating; Olivier Sabri Markabi
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2006-04-14
Filing date: 2007-04-13
Publication date: 2008-04-01
Also published as: AU2007238677B2; AU2007238677A1; BRPI0709977A2; US20100047204A1; CA2648223A1; KR20080109093A; EP2377553A1; CL2007001049A1; RU2008144802A; JP2009533456A; WO2007120828A1; KR20110079922A; MX2008013211A; EP2021026A1

Description

200815468 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於一種IL_ i受體干擾化合物（本文中稱為" 1化合物，，）（諸如干擾江-丨受體相互作用之小分子化合物、 IL-1抗體或IL-i受體抗體，例如本文所述之比-丨結合分子、本文所揭示之抗體、比-丨結合化合物或江^受體結合化合物及/或降低江-丨受體之蛋白含量下降的化合物）在治療及/或預防眼科疾病或失調症中之新穎用途’且係關於治療及/或預防哺乳動物（包括人類）中之眼科疾病或失調症之方法。【先前技術】介白素-l(IL-l)，較佳為介白素七(α_1α)，更佳素-Ιβ(Π^β)，為一種介導許多免疫及發炎反應之有效免疫調節劑。通常，之不適當或過度的產生與各種疾病及失調症（諸如敗血症、敗血性或内毒素性休克、過敏、哮喘、骨質丟失、局部缺血、中風、類風濕性關節炎及其他發炎性失調症）之病理相關聯。舉例而言，針對IL_1P2 抗體已被提議用於治療IL-1介導之疾病及失調症；參見例如WO 95/01997及其引言中之論述以及w〇〇2/ ι⑽其之内容以引用之方式併入。【發明内容】根據本發明，現已驚人地發現IL]化合物可用於預防及治療哺乳動物（包括人類）中之眼科疾病或失調症。如本文所使用之〜化合物為几心江七或Up化合 119710.doc 200815468 物’較佳為IL-la或IL-Ιβ化合物，且吏佳為IL-Ιβ化合物。藉由IL-1化合物治療或可藉由il- 1化合物治療之眼科疾病或失調症通常為（但不限於）濕性年齡相關之黃斑部變性 (濕性AMD)、乾性年齡相關之黃斑部變性（乾性amd)、糖尿病黃斑部水腫（DME)、囊樣黃斑部水腫（CME)、非增生性糖尿病性視網膜病變（NPDR)、增生性糖尿病性視網膜病變（PDR)、囊樣黃斑部水腫、脈管炎（例如，視網膜中央靜脈阻塞）、視神經乳突水腫、視網膜炎、結膜炎、葡萄膜人脈絡膜炎、多灶性脈絡膜炎、眼組織胞漿菌症、眼瞼炎、乾眼病（修袼連氏乾燥症（Sj6gren，s disease))以及其他7及lx k之眼科疾病及失調症，其中該眼疾病或失調症係/、艮邛新血g生成、血管滲漏及/或視網膜水腫有關。 IL-Ιβ化合物較佳為可用於預防及治療濕性amd、乾性 AMD、CME、DME、NPDR、舰、眼驗炎乾眼病及葡萄膜炎，亦較佳為可用於預防及治療濕性_、乾性 AMD'眼瞼炎及乾眼病，亦較佳可用於預防及治療⑽、 DME、NPDR及PDR，亦較佳為可用於㈣及治療眼驗炎及乾眼病，特別為可用於預防及治療濕性AMD及乾性 AMD，且亦特別為可用於預防及治療濕性編。在本發明說明中，術語 ^ ^ v 療或可治療，，係指預防性或防止性>口療以及治疮性心戍疾病改善性治療，包括對有染上疾病之危險或懷疑已染上 ^ ir Λ P ^ ^ ，、病之心者以及已患有疾病或經 %斷為已患有疾病或醫床復發之抑制。 …者的、;口療’且包括對臨 119710.doc 200815468 根據本發明之特別研究結果，提供以下實施例：本發明係關於用於預防及治療哺乳動物(包括人類)中之眼科疾病或失調症之組合物及方法。因此，心化合物亦可用於製備用於治療眼科疾病或失調症之藥物及藥劑。在 - m樣中，該等藥物及藥劑包含治療有效量之IL_Hb ‘ 合物與醫藥學上可接受之載劑。在另一實施例中，本發明提供特異性地結合至上面或下籲面所述之多肽中之任一者（例如，以或江]受體，較佳為 )的抗體在預防及/或治療諸如上面所列出之彼等的眼科疾病或失調症（例如，濕性AMD、乾性amd、、 PDR、葡萄膜炎及其他涉及發炎之眼科疾病及失調症）中之用途。 A如，文所使用之抗體為單株抗體、人源化抗體、抗體片段或早鏈抗體。較佳地，該抗體係關於與江」結合的經分離之抗體。杈佳地’該抗體可抑制或中和IL_ i之活性（抬抗 • 劑抗體）。較佳地，該抗體為單株抗體，其具有人類或非人類互補決定區（CDR)殘基及人類構架區（FR)殘基。該抗 . 體可被標記且可被固定於一固體支撐物上。亦較佳地，該抗體為抗體片段、單株抗體、單鏈抗體或抗獨特型抗體。更‘地，本發明提供一種用於預期用途之組合物，其包含與醫藥學上可接受之載劑混合的江^或江巧受體抗體（較佳為IL-1抗體）。該組合物特別包含治療有效量之抗體。較佳地違組合物為無菌#。該組合物可以液體冑藥調配物之形式投予，可對該液體醫藥調配物作防腐處理以獲得長期 H9710.doc 200815468 儲存穩定性。在一較佳實施例中，本發明提供IL-i化合物（例如抗體）在預防及/或治療如上所縻如上所預期之眼科疾病或失調症的用途，該等IL-1化合物台t糾—γ儿〇物此夠在活體内中斷正IL-丨反饋迴路0 在另一實施例中含：本發明係關於一種製造物品，其包

⑷包含IL-WIL-e體抗體（較佳為…抗體）之物合物；質的組 (b) —含有該組合物之容器；及 (C)一貼於该容态上之標籤，或一包括在該容器中之包裝插頁，其指出該IL-1或ILq受體抗體（較佳為比」抗體）在治療特別為上面所預期之彼等眼科疾病或失調症之眼科疾病或失調症中的用途。

該組合物可包含治療有效量之比“或仄^受體抗體，較佳為IL-1抗體。在另一實施例中，本發明提供一種如上所述之方法或用途，其包含共投予治療有效量之IL-1化合物（呈游離形式或鹽形式，較佳係以醫藥學上可接受之傳遞形式，諸如，經靜脈内或經皮下）以及第二藥物，該第二藥物例如為 VEGF(血管内皮生長因子）拮抗劑（諸如，佩格布他尼 (pegabtanib)鈉），例如為乂£<^選擇性抗體（諸如，貝伐單抗（bevacizumab))或VEGF選擇性抗體片段（諸如，蘭尼單抗（ranibizumab)) ° 119710.doc 200815468 在另一實施例中，根據本發明所使用之IL_ i化合物為包含抗原結合位點的几—丨結合分子及其直接等效物，該抗原結合位點包含至少一個免疫球蛋白重鏈可變域（VH)，該重鏈可k域依序包含高變區CDR1、CDR2及CDR3，該CDR1 具有胺基酸序列Val-Tyr-Gly-Met-Asn，該CDR2具有胺基酸序列 Ile-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-

AsP-Ser-Val-Lys_G1y，且該CDR3具有胺基酸序列八叩丄⑽一 Arg-Thr-Gly-Pro 〇在另一實施例中，根據本發明所使用之IL-〗化合物為包 δ至少一個免疫球蛋白輕鏈可變域（VL)之IL-1結合分子及其直接等效物，該輕鏈可變域依序包含高變區Cdri，、 CDR2’ 及 CDR3’，該 CDR1，具有胺基酸序列 Arg_Ala_Ser_ Gln-Ser-Ile_Gly-Sei-Ser_Leii-His，該 CDR2,具有胺基酸序列 Ala-Ser-Gln-Ser-Phe-Ser且該 CDR3,具有胺基酸序列 His-

Gln-Ser，Ser-Ser-Leu-Pro 〇在另一實施例中，根據本發明所使用之IL_!化合物為一種例如用於製備用於治療上面預期之眼科疾病或失調症之藥劑的單域IL-Ιβ結合分子，其包含含如上所述之重鏈可變域（VH)的經分離之免疫球蛋白重鏈。在另一實施例中，根據本發明所使用化合物為包含重鏈可變域（VH)及輕鏈可變域（¥〇之IL_丨β結合分子及其直接等效物’其中該IL-1結合分子包含至少一個抗原結合位點，該抗原結合位點包含： a)免疫球蛋白重鏈可變域（Vh)，其依序包含高變區 1197I0.doc -10- 200815468 CDRl、CDR2及CDR3，該CDR1具有胺基酸序列Val-

Tyr-Gly-Met-Asn，該CDR2具有胺基酸序列1卜-116-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn-GIn-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly，且該 CDR3 具有胺基酸序列 Asp-Leu-Arg-Thr-Gly-Pro ;及 b)免疫球蛋白輕鏈可變域（VL)，其依序包含高變區 CDRl，、CDR2’及CDR3’，該CDR1’具有胺基酸序歹ij Arg-Ala-Ser-Gln-Ser-Ile-Gly-Ser-Ser-Leu-His，該 CDR2’ 具有胺基酸序列 Ala-Ser-Gln-Ser-Phe-Ser，且該 CDR3r 具有胺基酸序列 His-Gln-Ser-Ser-Ser-Leu-Pro。除非另有陳述，否則本文將任何多肽鏈描述為具有起始於N末端且終止於C末端之胺基酸序列。當抗原結合位點包含VH域及VL域時，該等域可位於同一多肽分子上，或者較佳地，各域可位於不同鏈上，VH域為免疫球蛋白重鏈或其片段之部分，且VL為免疫球蛋白輕鏈或其片段之部分。如本文所使用之’’IL-Ιβ結合分子”係指能夠與單獨或與其他分子有關之IL-Ιβ結合的任何分子。結合反應可藉由標準方法（定性檢定）參照使用特異性不相干但具有相同同種型之抗體（例如，抗CD25抗體）的陰性對照測試來呈現或驗證，該等標準方法包括（例如）用於測定對與其受體結合之 IL-Ιβ之抑制的生物檢定或任一種結合檢定。有利地為， IL-Ιβ結合分子之結合可在競爭性結合檢定中呈現。與上面所述類似，’’IL-la結合分子”係指能夠與單獨或與其他分子有關之IL-la結合的任何分子，或"IL-1結合分子” 119710.doc -11 - 200815468 係指能夠與單獨或與其他分子有關之IL- 1結合的任何分子。抗原結合分子之實例包括如由B細胞或融合瘤產生之於體及嵌合、CDR移植或人類抗體或其任何片段（例如， F(ab}及Fab片段）以及單鏈或單域抗體。

單鏈抗體係由猎由通常由10至30個胺基酸、較佳由η至 25個胺基酸組成之肽連接子共價結合的抗體之重鏈及輕鏈的可變域組成。因此，如此之結構不包括重鏈及輕鏈之恆定部分，且咸信小肽間隔物之抗原性應比整個恆定部分低。藉由’’肷合抗體，’意謂重鏈或輕鏈之恆定區或兩者為人源性的而重鏈及輕鏈之可變域為非人（例如，氡）源性的或為人源性的但源自不同人類抗體之抗體。藉由"cdr移植抗體，，意謂免疫球蛋白之高變區（CDRM^、源自供體抗體（諸如，非人類（例如，鼠）抗體或不同人類抗體）而免疫球蛋白之所有或大體上所有其他部分（例如，恆定區，及可變域之高度保守部分，亦即構架區）係源自受體抗體（例如，人源性抗體）的抗體。然而CDR移植抗體可在構架區中（例如，在鄰近高變區之構架區部分中)含有供體序列之少許胺基酸。藉由”人類抗體”意謂重鏈及輕鏈之恆定區及可變區皆為人源性的或大體上與人源性序列相同且不必來自相同抗體之抗體，且包括其中u疫球蛋白可變部分基因及恆定部分基因已為其人類對應物所替換之由小鼠產生之抗體，例如，如 EP 0546073 B1、usp 55458()6、usp 5569825 、 ' USP 5661016 、 USP 5625126 、 USP 5633425 119710.doc •12· 200815468 USP 5770429、EP 0 43 8474 B1及 EP 0 463151 B1 中之一般項所述。本發明之特別較佳的IL-Ιβ結合分子為人類抗體，特別為如下文在實例中所述及WO 02/16436中之ACZ 885抗因而，在本發明之較佳抗體中，重鏈及輕鏈之可變域為人源性的，例如為在SEQ ID ΝΟ:1及SEQ ID NO:2中所呈現的ACZ 885抗體之彼等域。恆定區結構域亦較佳包含如 "Sequences of Proteins of Immunological Interest’’，Kabat E.A.等人，US Department of Health and Human Services， Public Health Service，National Institute of Health 中戶斤述之合適人類恆定區結構域。 .雖然高變區較佳為人源性的，但其可與任一種構架區有關聯。合適構架區係描述於Kabat E.A.等人（同上）中。較佳之重鏈構架為人類重鏈構架，例如在SEQ ID ΝΟ··1中所呈現的ACZ 8 85抗體之彼構架。其依序由FR1、FR2、FR3 及FR4區域組成。SEQ ID NO:2以類似方式呈現較佳ACZ 885輕鏈構架，其依序由FRlf、FR21、FR3’及FR4’區域組成。因此’本發明亦提供包含至少一個抗原結合位點之IL-1 β結合分子，該抗原結合位點包含具有大體上與起始於位置1處之胺基酸且終止於位置11 8處之胺基酸之SEQ ID NO: 1中所呈現之彼序列相同的胺基酸序列之第一功能部位或如上所述之第一功能部位及具有大體上與起始於位置1 119710.doc -13- 200815468 處之胺基酸且終止於位置107處之胺基酸之seqidn〇:2中所呈現之彼序列相同的胺基酸序列之第二功能部位。對抗在所有人類中天然存在之蛋自質而產生的單株抗體通常係在非人類系統中（例如在小鼠中）逐漸形成且如此之單株抗體通常為非人類蛋白質。其直接後果係如由融合瘤產生之異種抗體當投予人類時會引起主要由異種免疫球蛋白之恆定部分介導的不良免疫反應。此無疑限制了該等抗體之用途，原因在於該等抗體不能在長期之時間段内投予。因此，特別較佳地為使用單鏈、單域、嵌合、植抗體，或特別為人類抗體，其當投予人類時不可能引起相當大之異源反應。鑒於前面所述，本發明之更佳的IL-〗β結合分子係選自人類IL-Ιβ抗體及其直接等效物，該人類IL」p抗體至少包含： a) 免疫球蛋白重鍵或其片段’其包含⑴人類重鍵之可變域，該可變域依序包含高變區CDR1、CDR2及 CDR3 ;以及（ii)人類重鏈之恆定部分；或其片段，該 CDR1 具有胺基酸序列 Val-Tyr-Gly-Met-Asn，該 CDR2 具有胺基酸序列 Ile-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly，且該 CDR3 具有胺基酸序列 Asp-Leu-Arg-Thr-Gly-Pro ;及 b) 免疫球蛋白輕鏈或其片段，其包含⑴人類輕鏈之可變域，該可變域依序包含高變區且視情況亦包含 CDR1、CDR2及CDR3’高變區·，以及（ii)人類輕鏈之 119710.doc -14- 200815468 怪定部分；或其片段，該CDR1’具有胺基酸序列Arg-Ala-Ser-Gln-Ser-Ile-Gly-Ser-Ser-Leu-His，該 CDR2’具有胺基酸序列 Ala-Ser-Gln-Ser-Phe-Ser，且該 CDR31 具有胺基酸序列 His-Gln-Ser-Ser-Ser-Leu-Pro。或者，本發明之IL-Ιβ結合分子可係選自包含抗原結合位點之單鏈結合分子及其直接等效物，該抗原結合位點包含·· a) 依序包含高變區CDR1、CDR2及CDR3之第一功能部位，該CDR1具有胺基酸序列Val-Tyr-Gly-Met-Asn，該 CDR2 具有胺基酸序列 Ile-Ile-Trp_Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly，且該 CDR3 具有胺基酸序列 Asp-Leu-Arg-Thr-Gly-Pro ; b) 包含高變區CDR1’、CDR2f&CDR3’之第二功能部位，該 CDR1’具有胺基酸序列 Arg-Ala-Ser-Gln-Ser-Ile-Gly-Ser-Ser-Leu-His，該 CDR21 具有胺基酸序列 Ala-Ser-Gln-Ser-Phe-Ser，且該 CDR3’具有胺基酸序列 His-Gln-Ser-Ser-Ser-Leu-Pro ;及 c) 與該第一功能部位之N末端結合且與該第二功能部位之C末端結合或與該第一功能部位之C末端結合且與 •該第二功能部位之N末端結合的肽連接子。如吾人所熟知的，胺基酸序列之較小改變（諸如一個、幾個或甚至數個胺基酸之缺失、增加或替代）可產生原始蛋白質之對偶基因型，其具有大體上一致之性質。因而，藉由術語”其直接等效物”意謂任何單域IL-Ιβ結合 119710.doc -15- 200815468 分子（分子χ)， (i) 其中高變區CDR1、CDR2及CDR3作為整體而言係至少80%與如上所示之高變區同源，較佳至少90%同源，更佳至少95%同源，且 (ii) 其能夠使IL-Ιβ與其受體之結合大體上抑制至與具有與分子X之彼等構架區相同的構架區但具有與上面所示之彼等高變區相同的高變區CDR1、CDR2及CDR3 之參考分子相同之程度；或每個結合位點具有至少兩個結構域之任何IL-Ιβ結合分子（分子X1)， (i) 其中高變區 CDR1、CDR2、CDR3、CDR1’、CDR21 及 CDR3H乍為整體而言係至少80%與如上所示之高變區同源，較佳至少90%同源，更佳至少95%同源，且 (ii) 其能夠使IL-Ιβ與其受體之結合大體上抑制至與具有與分子X’相同之構架區及恆定部分但具有與上面所示之彼等高變區相同的高變區CDR1、CDR2、CDR3、 CDR1，、CDR2,及CDR3,之參考分子相同之程度。在另一態樣中，本發明亦提供包含重鏈可變域（VH)及輕鏈可變域（VL)之IL-Ιβ結合分子及其直接等效物，其中該 IL-1 β結合分子包含至少一個抗原結合位點，該抗原結合位點包含： a)免疫球蛋白重鏈可變域（VH)，其依序包含高變區 CDR1、CDR2及CDR3，該CDR1具有胺基酸序列Ser-Tyr-Trp-Ile-Gly，該 CDR2 具有胺基酸序列 Ile-Ile-Tyr- 119710.doc -16· 200815468

Pro-Ser-Asp-Ser-Asp-Thr-Arg-Tyr-Ser-Pro-Ser-Phe-Gln-Gly，且該 CDR3 具有胺基酸序列 Tyr-Thr-Asn-Trp-Asp-Ala-Phe-Asp-Ile ;及 b)免疫球蛋白輕鏈可變域（VL)，其包含具有胺基酸序列 Gln-Gln-Arg-Ser-Asn-Trp-Met-Phe-Pro 之 CDR31高變區。在另一態樣中，本發明提供包含重鏈可變域（VH)及輕鏈可變域（VL)之IL-Ιβ結合分子及其直接等效物，其中該IL-1 β結合分子包含至少一個抗原結合位點，該抗原結合位點包含： a) 免疫球蛋白重鏈可變域（VH)，其依序包含高變區 CDR1、CDR2及CDR3，該CDR1具有胺基酸序列Ser-Tyr-Trp-Ile-Gly，該 CDR2 具有胺基酸序列14-11卜丁71·-Pro-Ser-Asp-Ser-Asp-Thr-Arg-Tyr-Ser-Pro-Ser-Phe-Gln-Gly，且該 CDR3 具有胺基酸序列 Tyr-Thr-Asn-Trp-Asp-Ala-Phe-Asp-Ile ;及 b) 免疫球蛋白輕鏈可變域（VL)，其依序包含高變區 CDRlf、CDR2,及CDR3*，該CDR1，具有胺基酸序列 Arg-Ala-Ser-Gln-Ser-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Ala，該 CDR2’ 具有胺基酸序列 Asp-Ala-Ser-Asn-Arg-Ala-Thr，且該 CDR3’ 具有胺基酸序列 Gln-Gln-Arg_Ser-Asn-Trp-Met-Phe-Pro 〇在本案描述中，若當序列係最佳對準且胺基酸序列中之缺口或插入被視為不相同之殘基時胺基酸序列在類似位置 119710.doc -17- 200815468 則其為彼此間至少8 % 具有至少80%之相同胺基酸殘基同源。對IL-Ιβ與其受髀、_之、、、σ a之抑制可便利地以各種檢宏行測試，該等拾宁4 k > 分裡知疋進 ^ . 包括在W0 G2/16436中所述的如此之檢定。藉由術語"至门 < 才双 ^ ，....·相同之程度"意謂參考分子及等效分子在上面所提及之其中一

核疋中展現在統計學上基本相同 β、、、°合抑制曲線。舉例而言，當如上所述作出檢定時，本發明之IL_1P結合分子對IL,與其受體之結合之抑制的仏通常在相應參考分子之％。的+/_χ5範圍内且較佳大體上與相應參考分子之IC50相同。舉例而5 ’所使用之檢定可為藉由可溶H受體及本發月之IL 1β、、、。σ y刀子進行的對江-”之結合之競爭性抑制檢定。最佳地，根據本發明的供使用之比_1|3結合分子為人類 IL-1抗體，其至少包含： a) 一重鏈，其包含人類重鏈之可變域，該可變域具有大體上與起始於位置1處之胺基酸且終止於位置118處之胺基酸之SEq IE) n〇:1中呈現的彼序列相同之胺基酸序列；以及人類重鏈之恆定部分；及 b) 一輕鏈’其包含人類輕鏈之可變域，該可變域具有大體上與起始於位置1處之胺基酸且終止於位置107處之胺基酸之SEQ ID NO :2中呈現的彼序列相同之胺基酸序列；及人類輕鏈之恆定部分。 I19710.doc -18- 200815468 最佳地，根據本發明的供使用之IUlp結合分子為 ACZ885(參見實例）。 … 人類重鏈之恒定部分可為γι、γ2、γ3、γ4、μ、αι、α2、δ 或ε型’較佳為γ型，更佳為力型，而人類輕鍵之怪定部分可為Κ型或λ型（其包括^、λ2Αλ3亞型），但較佳為κ型。所有該等怪定部分之胺基酸序列係提供於Kabat等人（同上）中。本發明之IL-Ιβ結合分子可藉由如w〇〇2/16436中所述之重組DNA技術產生。在本發明之另-實施例中，IL_lj3化合物可為對包括包含成熟人1L]kGlu 64殘基（成熟人IL-Ιβ之殘基Glu 64對應於人類IL-1 β前驅體之殘& !8〇)之環的人類江，之抗原，定基具有結合特異性的抗冑。該抗原決定基係在ΙΐΜβ 文體之識職點外，且因此最驚㈣為針對該抗原決定基之抗體（例如，ACZ 885抗體）能夠抑制比_1)3與其受體結合。因而該等抗體用於治療上面所預期之眼科疾病或失調症的用途係新穎的且係包括在本發明之範疇内。因此，在另一態樣中，本發明包括針對IL_1P2抗體用於冶療上面預期之眼科疾病或失調症的用途，該抗體對包括包含成熟人IL-Ιβ之殘基Glu 64之環的人類IL_ip之抗原決定基具有抗原結合特異性且該抗體能夠抑制IL_lp與豆受體結合。 ' 〃在其他態樣中，本發明包括：〇針對IL-1P之抗體用於預防及/或治療上面預期之 119710.doc •19- 200815468 眼科疾病或失調症的用途，該抗體對包括包含 Glu 64之j哀的成熟人江」卩之抗原決定基具有抗原、、、a特異性且该抗體能夠抑制1 β與其受體結合， u) 一種用於預防及/或治療患者中之上面預期之眼科疾病或失調症的方法，其包含將有效量的針對江-Ιβ之抗體投予該患者，該抗體對包括包含Glu 64之環的成熟人IL-1P之抗原決定基具有抗原結 ❼特異性且該抗體能夠抑制丨β與其受體結合， ’、、、" lu) 一種用於治療上面預期之眼科疾病或失調症之醫藥組合物，其包含與醫藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑組合的針對IL_ip之抗體，該抗體對包括包含Glu 64之環的成熟人IL_ip之抗原決定基具有抗原結合特異性且該抗體能夠抑制匕_丄p 與其受體結合， b)針對IL-Ιβ之抗體用於製備用於治療上面預期之眼科疾病或失調症之藥劑的用途，該抗體對包括包含Glu 64之環的成熟人IL_1(3之抗原決定基具有抗原結合特異性且該抗體能夠抑制IL_i p與其受體結合。對本案描述而言，若抗體能夠使江-”與其受體之鈐人大體上抑制至與ACZ 8 85抗體相同之程度，亦即具有例如在如實例中所揭示之標準BIAcore分析中所量測的1〇戋 H9710.doc -20- 200815468 低於10 nM之解離平衡常數（Kd)，例如，i nM或低於i nM，較佳為100pM或低於1〇〇pM，更佳*5〇pM或低於5〇 pM，則該抗體”能夠抑制IL-ip之結合”。因而在另一態樣中，本發明提供針對IL_ip之抗體用於 • 療上面預期之眼科疾病或失調症的用途，該抗體之與 • 化·113結合之Kd為約丨〇 ηΜ、1 ηΜ，較佳為100 ρΜ，更佳為50 ΡΜ或更低。本發明之該態樣亦包括該等高親和性抗 _ Μ之如上面關於對包括包含Ghx 64之環的成熟人IL_ip之抗原決定子具有結合特異性的針對IL-Ιβ之抗體所述般的用途、方法及組合物。如上所述之IL-1 β結合分子，特別為根據本發明之第一態樣及第二態樣的結合分子、對包括包含Ghi 64之環的成熟人IL-Ιβ之抗原決定基具有結合特異性之抗體，特別為能夠抑制IL-Ιβ與其受體結合之抗體及與IL_ip結合之為約10 nM、1 nM(較佳為1〇〇 pM，更佳為5〇 pM或更 • 低）的針對几-1*3之抗體在本文中被稱為本發明之抗體。在本發明之另一實施例中，IL-Ιβ化合物（例如，本發明《抗體)之其他用途如下··預防及治療上面預期之眼科疾病或失調症。對本文所揭不之所有適應症而言，適當劑量當然將視 (U如）特殊IL-Ιβ化合物（例如，待採用之本發明之抗體）、主體、投藥模式以及正治療之病症的性質及嚴重程度而變 ;、、i而，在預防性應用中，一般顯示令人滿意之結果係在d里為每公斤體重約〇〇5 mg至約1〇更通常為每公 H9710.doc •21 - 200815468 斤體重約0.1 mg至約5 mg時獲得。本發明之抗體便利地為非經腸投予，經靜脈内投予，（例如）投予肘前靜脈或其他周邊靜脈，經肌肉内或經皮下投予。此外，本發明之抗體可局部投予，例如，直接玻璃體内注射、結膜下注射、眼球筋膜下注射、球旁注射、眼内可植入裝置及局部（滴眼劑或軟膏）應用。在另一實施例中，本發明係關於用於治療用途之給藥的驚人之頻率，亦即，使用IL_lj3化合物、較佳為比—”抗體、更佳為ACZ885(以典型劑量，例如，患者每公斤體重投予之ACZ885係在約（M mg至約5〇 mg之間，更佳係在〇 5 至2〇邮之間，甚至更佳係在1 mg至U) mg之間）之治療時程可為每週—次或更低之頻率，更佳為每如次或更低之頻率，更佳為每…次或更低之頻率，更佳為每月】次或更低之頻率，更佳為每2個月1次或更低之頻率，更佳為每3個月1次或更低之頻率，甚至更佳為每4個月-次^更低之頻率’甚至更佳為每5個月卜欠或更低之頻率更佳為每6個月1次或更低之頻#。最佳為每月卜欠。一 !佳地，本發明之1L，化合物係非經腸投予，經靜脈内杈予，（例如）投予肘前靜脈戋經虔下浐卒L , 他周遭靜脈，經肌肉内皮下技予。此外，本發明之抗體可局部投予，例如直接玻璃體内注射、妹膜例如，注射、眼内可植入，二：、、眼球筋膜下注射、球旁、置及局。卩（軟貧或滴眼劑）應用。本叙明之醫藥組合物可組合物較佳係以;東乾式k根據本發明之東乾形式堤供。對於立即投藥而言，將其 119710.doc -22- 200815468 溶解於合適水性載劑中，例如注射用無菌水或無菌緩衝生理鹽水。若認為需要配製藉由輸注投予的與快速注射相當之體積較大之溶液，則在調配時將人血清白蛋白或患者自身之肝素化血液併入鹽水中係有利的。過量的如此之生理學上為惰性之蛋白質的存在防止抗體由於吸附於與輸注溶液一起使用之容器及管的壁上而損失。若使用白蛋白，則合適濃度以鹽水溶液之重量計為0.5至4.5%。【實施方式】藉由以下實例中之說明對本發明進行進一步描述。實例實例 1 : ACZ885 ACZ885之結構及製備係（例如）WO 02/16436中所描述。簡言之，重鏈及輕鏈可變域之胺基末端序列及相應DNA序列係以下面SEQ ID ΝΟ:1及SEQ ID NO:2提供，其中CDR係以斜體及下劃線字體顯示。 ACZ8 85重鏈可變區SEQ ID NO] TCAG Q - 1 GTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCC VQLVESGGGVVQPGRSLRLS -21 TGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTGTTTATGGCATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCA CAASGFTFS V Y G Μ N W V R Q A P -41 GGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAATTATTTGGTATGATGGAGATAATCAATACTATGCA GKGLEW VA I IWYDGDNQY YA - 61 GACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTG D S V K G RFTISRDNSKNTLYL -81 CAAATGAACGGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTATTGTGCGAGAGATCTTAGG QMNGLRAEDTAVYYCAR D L R - 101 ACTGGGCCTTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTC T G P FDYWGQGTLVTVSS 118 -23- 119710.doc 200815468 ACZ885輕鏈可變區SEQ ID NO:2 TGAA E - 1 ATTGTGCTGACTCAGTCTCCAGACTTTCAGTCTGTGACTCCAAAGGAGAAAGTCACCATC IVLTQSPDFQSVTPKEKVTI -21 ACCTGCCGGGCCAGTCAGAGCATTGGTAGTAGCTTACACTGGTACCAGCAGAAACCAGAT T C R A S Q S I G S S L H W Y Q Q K P D - 41 CAGTCTCCAAAGCTCCTCATCAAGTATGCTTCCCAGTCCTTCTCAGGGGTCCCCTCGAGG QSPKLLIK Y A S Q S F S G V P S R - 61 TTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCCTCACCATCAATAGCCTGGAAGCTGAA FSGSGSGTDFTLTINSLE AE - 81 GATGCTGCAGCGTATTACTGTCATCAGAGTAGTAGTTTACCATTCACTTTCGGCCCTGGG D A A A Y Y C H Q S S S L P F T F G P G - 101

ACCAAAGTGGATATCAAA - 107

T K V D I K 實例2 : ACZ885之生物化學資料及生物學資料據發現，單株抗體ACZ 885在活體外中和介白素-1β之活性。藉由表面電漿共振分析進一步表徵該單株抗體之與重組人類IL-Ιβ之結合的特徵。中和方式係藉由採用可溶IL-1 受體之競爭性結合研究來分析。抗體ACZ 8 85針對重組及天然產生之IL-Ιβ的生物活性係在對IL-Ιβ之刺激起反應的原代人類細胞中測定。解離平衡常數之測定重組人類IL-Ιβ與ACZ885之結合的締合及解離速率常數係藉由表面電漿共振分析來測定。將ACZ885固定化，且藉由表面電漿共振分析量測濃度範圍為1至4 ηΜ之重組IL-1 β的結合。選定格式表示單價相互作用，且因而允許根據 1:1化學計量處理IL-Ιβ與ACZ885之結合事件。資料分析係使用BIAevaluation軟體進行。 -24- 1197J0.doc 200815468 k〇n fl05_ k〇ff fl〇-5/sl KD fpM] ACZ885 r 11.0+/-0.23 r 3.3+/-0.27 __ I f#XT-a-J 30.5 +/- 2.6 n=22 結論·· ACZ885以極高親和力與重組人類IL-1p結合。實例3 :以ACZ885進行之臨床試驗（一般態樣）為評估IL-Ιβ化合物（例如，ACZ885)之適用性，進行一項關於ACZ885(人類抗IL-Ιβ單株抗體）之開放性標記、單中心劑量調整研究以評估其在患有上面預期之眼科疾病或失调症之患者中的臨床功效、安全性、藥物動力學性質及藥力學性質。藉由單劑量輸注ACZ885(10 mg/kg，靜脈内）來治療患者。藉由以下各項衡量臨床反應：症狀（例如，視力、眼部刺激及發炎、眼睛疼痛）之改善及眼部病徵（例如，眼臉· 紅腫程度（眼瞼炎之病徵）；前房或玻璃體中之炎性細胞數及參出物的里，結膜、虹膜、視網膜、脈絡膜或鞏膜中之發炎病灶的數目、大小及發炎程度；視網膜且特別為黃斑之腫脹（亦稱為黃斑水腫，如藉由眼部相干斷層掃描量測）；及生長於角膜、虹膜中或自視網膜或視神經生長之新血管的數量）之改善，以及血液中之急性期蛋白血清澱粉狀蛋白（SAA)及c·反應蛋白（CRP)之下降。此外，藉由分析自周邊血液細胞獲得之mRNA來評估對治療之反應。在 fern床症狀再現後給予第二次治療（1 mg/kg，靜脈内）。 π果.在患者中，症狀（發燒、發療、結膜炎）在3天内得到臨床緩解，且CRP及SAA降至正常範圍内（小於1〇 mg/L)。就第一次輸注而言，症狀之臨床緩解持續至少 H9710.doc -25- 200815468 天，通常在160天與200天之間。在以較低劑量第二次治療後’患者展不以下反應·症狀得到改善且急性期蛋白正常化。對自周邊血液細胞獲得之mRNA的分析顯示在用acz8 8 5 治療後24小時内IL-Ιβ及IL-Ιβ誘導基因之轉錄發生下調。此表明ACZ885能夠在活體内中斷可在該等患者中導致比― 1β之自我維持之過度產生的正反饋迴路。對ACZ885之 PK/PD效果的初始鑑定結果亦支持該論點，該初始鑑定結果顯示在該等患者中用ACZ885治療後IL]β之產生受到阻 Μ"。ACZ885之該特殊能力可有助於其持久臨床效果（或為 ^^致$亥持久臣品床效果的原因）。實例4 :在眼科疾病中以aCZ885進行之臨床試驗為評估IL-Ιβ化合物（例如，ACZ885)之適用性，進行一項關於ACZ885(人類抗比-；^單株抗體）之雙盲、多中心研究以評估其相較於蘭尼單抗（人類VEGF單株片段抗體）在患有濕性年齡相關之黃斑部變性（濕性AMD)之患者中的臨床功效及安全性。使用單劑里之ACZ885(10 mg/kg，靜脈内輸注）或蘭尼單抗（300 mg，玻璃體内注射）來治療濕性年齡相關之黃斑部變性^者。在ACZ885投予後於第1個月時藉由症狀（例如’最佳矯正視力）之改善以及視網膜厚度、脈絡膜新生血管病灶大小及jk管滲漏之臨床變化來衡量臨床反應

119710.doc 卜反應蛋白及腫瘤壞死因以評估其與疾病進展之關 -26- 200815468 聯性。在1個月後，停止功效研究且用蘭尼單抗來治療達到以下標準之=要（由研究者確定）不能自基線辨識5行以上之字母戈；者：最佳矮正視力為上之子母或視網膜厚度之減小低於 50微米（如藉由光學相干斷層掃、一七里测）。將對所有患者淮打Ik訪，持續至第6個月以評估ACZ885之安全性。結果：據觀測，Aczm之靜脈内輪注^全的且耐受性良好。未觀測到對目艮部有不利影響。此外，如藉由光學 :干斷層掃描量測之視網膜厚度亦在㈣月後降至臨床：著水平。實例5:用以測試IL_·體之功效的動物模型歸因於ACZ885之稽特1撼，杜m 〈禋特異H，使帛鼠IL]p替代抗體來評估ΙΙΜβ化合物在疾病之不同動物模型中之功效。 I·小鼠中雷射誘發之脈絡膜新生血管：小鼠不會患上年齡相關之黃斑部變性，然而與人類AMD類似之脈絡膜新生血管可藉由使用雷射灼燒布魯赫氏臈 membrane)中之灶性破壞而誘發。該損傷刺激下面脈絡膜毛細管於RPE層及視網膜下之空間中之異常生長，此導致脈絡膜新生血管。布魯赫氏膜之破壞為包括與濕性形式之AMD相關聯之彼等的所有形式之脈絡膜新生血管（CNV)所共有。將IL_ W替代抗體經靜脈内、經皮下或經玻璃體内投予以預防或治療由雷射產生之脈絡膜新生血管。接著藉由製備視網膜平片以使脈絡膜新生血管之大小以及血官渗漏之面積可視化而對脈絡膜新生血管作評 119710.doc -27- 200815468 所有類型的ΙΙ^1β抗體之投予導致脈之大小以及血管滲漏之面積顯著減

II·]咏中斯切普他左托辛（Streptazotocin)誘發之糖尿生視網膜病變··糖尿病性視網膜病變係在小鼠中精由投予斯切普他左托辛而誘發。斯切普他左托辛破壞胰腺之β細胞，誘發糖尿病狀態。小鼠隨著時間逐漸患上糖尿病性視網膜病變。將IL-Ιβ替代抗體經靜脈内、經皮下或經玻璃體内投予以預防或治療患上之糖尿病性視網膜病變。早期糖尿病性視網膜病變係藉由量測對氧增加的視網膜血管反應性 (如藉由功能性磁共振成像量測）而評估。據觀測，相較於未治療而言，所有類型的IL-Ιβ抗體之投予導致血管反應性增強。

估。據觀測，絡膜新生血管 ΠΙ· IL-ΐβ基因剔除小鼠中雷射誘發之脈絡膜新生血管·· IL-Ιβ基因剔除小鼠係用來證實比_1|3在小鼠中的濕性AMD模型-雷射誘發之CNV中的作用。歸因於IL 1 β之缺乏的脈絡膜新生血管之抑制係藉由製備視網膜平片以使脈絡膜新生血管之大小及血管滲漏之面積可視化而評估。據觀測，在IL_lp基因剔除小鼠中，雷射誘發之CNV相較於野生型小鼠而言有顯著減少。因此，在α·1β基因剔除小氡中血^ 滲漏亦有顯著減少。 IV.氧誘發之視網膜病（OIR): 〇IR係藉由使小鼠幼仔短 119710.doc -28 - 200815468 暫暴露於周圍氧增多（氧過多）之環境中，導致中央視網膜内的正發育之微脈管系統發生管腔閉合而產生。隨後使動物返回至室内空氣中，導致視網膜中相對低氧之狀況，此又刺激具有糖尿病性視網膜病 • 變、早產兒視網膜病及其他缺血性視網膜病所共有 t特被的視網膜新血管生成。將IL-Ιβ替代抗體經靜脈内、經皮下或經玻璃體内投予以預防或治療視 φ 網膜新血管生成。視網膜新血管生成係藉由製備視網膜平片以使視網膜新血管生成之大小可視化而評估。據觀測，相較於未治療之小鼠而言，所有類型的IL-Ιβ抗體之投予導致視網膜新血管生成之大小發生顯著減小。 IL-ip誘發之視網膜炎症：人類IL_ip之直接玻璃體内注射誘發眼部新血管生成、視網膜炎症及血視網膜屏障破壞。如藉由免疫組織化學分 • 析所評估，ACZ885之靜脈内或皮下投予抑制眼部新血管生成、視網膜炎症及血視網膜屏障破壞且使其消退。 119710.doc -29- 序列表 200815468

<110>瑞士商諾華公司 <120>有機化合物之用途 <130〉50158-WO-PCT <140> 096113027 <141> 2007-04-13 <150> 60/792293 <151> 2006-04-14 <160> 10 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 354 <212> Wk <213>智人

<400> I

tcaggtgcag ctggtggagt ctgggggagg cgtggtccag cctgggaggt ccctgagact 60 ctcctgtgca gcgtctggat tcaccttcag tgtttatggc atgaactggg tccgccaggc 120 tccaggcaag gggctggagt gggtggcaat tatttggtat gatggagata atcaatacta 180 tgcagactcc gtgaagggcc gattcaccat ctccagagac aattccaaga acacgctgta 240 tctgcaaatg aacggcctga gagccgagga cacggctgtg tattattgtg cgagagatct 300 taggactggg ccttttgact actggggcca gggaaccctg gtcaccgtct cctc 354 <210〉2 <21i> 118 <212> PRT <2i3>智人 <400> 2 Gin Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Arg I 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Val Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ala lie He Trp Tyr Asp Gly Asp Asn Gin Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Asp Leu Arg Thr Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr 100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 3 <211> 322 <212> m <213>智人 <400> 3 tgaaattgtg ctgactcagt ctccagactt tcagtctgtg actccaaagg agaaagtcac 60 catcacctgc cgggccagtc agagcattgg tagtagctta cactggtacc agcagaaacc 120 agatcagtct ccaaagctcc tcatcaagta tgcttcccag tccttctcag gggtcccctc 180 gaggttcagt ggcagtggat ctgggacaga tttcaccctc accatcaala gcctggaagc 240 tgaagalgct gcagcgtatt actgtcatca gagtagtagt ttaccattca ctttcggccc 300 tgggaccaaa gtggatatca aa 322

<210> 4 <211> 107 <212> PRT 119710.doc 200815468 <213>智人 <400〉 4 GIu He Val Leu Thr Gin Ser Pro Asp Phe Gin Ser Val Thr Pro Lys 1 5 10 15

Glu Lys Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser lie Gly Ser Ser 20 25 30

Leu His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Asp Gin Ser Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45

Lys Tyr Ala Ser Gin Ser Phe Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Asn Ser Leu Glu Ala 65 70 75 80

Glu Asp Ala Ala Ala Tyr Tyr Cys His Gin Ser Ser Ser Leu Pro Phe 85 90 95

Thi Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp lie Lys 100 105 <210> 5 <211> 5 <212> PRT <213>智人 <400> 5

Val Tyr Gly Met Asn 1 5 <210> 6 <211> 17 <212> PRT <213>智人 <400> 6 lie lie Trp Tyr Asp Gly Asp Asn Gin Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15

Gly <210> 7 <211> 6 <212> PRT <213>智人 <400> 7

Asp Leu Arg Thr Gly Pro <210〉8 <21i> 11 <212> PRT <213>智人 <400> 8

Arg Ala Ser Gin Ser lie Gly Ser Ser Leu His <210〉9 <211> 6 <212> PRT <213>智人 <400〉9

Ala Ser Gin Ser Phe Ser <210> 10 <211〉 7 <212> PRT <213>智人 -2- 119710.doc 200815468 <400> 10 His Gin Ser Ser Ser Leo Pro

119710.doc

Claims

200815468 十、申請專利範圍： 1· 一種IL]化合物之用途，其仙於製造用以治療眼科疾病或失調症之藥劑。 2· -種用於治療眼科疾病或失調症之醫藥組合物，其包含 IL_1化合物及醫藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。 3·如明求項1之用途，其中該1L·1化合物為IL-1、lL-la或 IL 1β化合物’較佳為化合物，且更佳為江一 1 β化合物。 4·如請求項1之用途，其中該IL-1化合物特別為包含抗原結合位點之IL-Ιβ結合分子或其直接等效物，該抗原結合位點包含至少一個免疫球蛋白重鏈可變域（VH)，該重鏈可變域依序包含高變區CDR1、CDR2及CDR3，該CDR1具有胺基酸序列Val-Tyr-Gly-Met-Asn，該CDR2具有胺基酸序列 Ile-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly ，且該 CDR3 具有胺基酸序列 Asp-Leu-Arg-Thr-Gly-Pro。 5.如請求項1之用途，其中該比-1化合物特別為包含重鏈可變域（VH)及輕鏈可變域（\^)之IL-1 β結合分子或其直接等效物，其中該IL-Ιβ結合分子包含至少一個抗原結合位點’該抗原結合位點包含： a)免疫球蛋白重鏈可變域（VH)，其依序包含高變區 CDR1、CDR2及CDR3，該CDR1具有胺基酸序列Val-Tyr-Gly-Met-Asn，該 CDR2 具有胺基酸序列 Ile-Ile-Ti:p-Tyr- 119710.doc 200815468 Asp-Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly ，且該 CDR3 具有胺基酸序列 Asp-Leu· Arg-Thr-Gly-Pro •，及

b)免疫球蛋白輕鏈可變域（VL)，其依序包含高變區 CDR1’、CDR2’及CDR3’，該CDR1’具有胺基酸序列Arg-Ala-Ser-Gln-Ser-Ile-Gly-Ser-Ser-Leu-His，該 CDR21 具有胺基酸序列Ala-Ser-Gln-Ser-Phe-Ser，且該CDR3,具有胺基酸序列 Gln-Gln-Arg-Ser-Asn-Trp-Met-Phe-Pro。 6·如請求項1之用途，其中該比」化合物為包含至少一個抗原結合位點之IL-Ιβ結合分子，該抗原結合位點包含具有大體上與SEQ ID NO: 1所示序列相同之胺基酸序列的第一功能部位以及具有大體上與SEQ ID NO:2所示序列相同之胺基酸序列的第二功能部位。 7·如請求項1之用途，其中該眼科疾病或失調症係選自：濕性年齡相關之黃斑部變性（濕性AMD)、乾性年齡相關之黃斑部變性（乾性AMD)、糖尿病黃斑部水腫 (DME)、t樣黃斑部纟腫（CME)、#增生性糖尿病性視、罔膜病文（NPDR)、增生性糖尿病性視網膜病變（pDR)、囊樣κ斑部水腫、脈；I；炎（例如視網膜中央靜脈阻塞）、 T乳頭水腫、視網膜炎、結膜炎、葡萄膜炎、脈絡膜火、多灶性脈絡膜炎、眼組織胞漿菌症、眼瞼炎、乾眼病（修格連氏乾燥症⑽咖s此_))及其他涉及發炎 +疾病及失輕，其巾該眼疾病或失調症係與眼部 4血管生成、血管渗漏及/或視網膜水腫有關，·較佳係選 119710.doc 200815468 自濕性編、乾性amd、cme、dme npdr pdr、眼瞼炎、乾眼病及葡萄膜炎；更佳係選自濕性A m d、乾 1·生AMD、眼驗炎及乾眼病，更佳係選自復E、DME、 NPDR及PDR;更佳係選自眼驗炎及乾眼病；特別係選自濕性AMD及乾性AMD ;且最料濕性amd。 8.如請求項1之用途，其中該IL-1化合物係以每週一次或更低之頻率施用。

9.如請求項上之用途’其中該江化合物之施用為皮下注射、靜脈内注射/輸注、肌肉内注射、玻璃體内注射、供延長釋放之眼内植入、眼球筋膜下注射或植入、結膜下注射、近鞏膜注射或植入、眼球周圍注射或局部施用（軟膏或滴眼劑）。 10·如請求項1之用途，其中該几^化合物為化_1(3結合化合物或IL-Ιβ受體結合化合物或降低體之蛋白質含量的化合物。 11·如請求項1之用途，其中該虬」化合物為乩_1{3抗體。 12·如請求項2之醫藥組合物，其中該IL-1化合物為IL-1、 IL-la或IL-Ιβ化合物，較佳為iL-la或IL-Ιβ化合物，且更佳為IL -1 β化合物。 13 ·如請求項2之醫藥組合物，其中該il- 1化合物特別為包含抗原結合位點之IL-1 β結合分子或其直接等效物，該抗原結合位點包含至少一個免疫球蛋白重鏈可變域（Vh)，該重鏈可變域依序包含高變區CDR1、CDR2及CDR3，該 CDR1 具有胺基酸序列 Val-Tyr-Gly-Met-Asn，該 CDR2 具 119710.doc 200815468 有胺基酸序列 Ile-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly，且該 CDR3 具有胺基酸序列 Asp-Leu-Arg-Thr-Gly-Pro 〇 14.如請求項2之醫藥組合物，其中該IL-1化合物特別為包含重鏈可變域（VH)及輕鏈可變域（VL)之IL-Ιβ結合分子或其直接等效物，其中該IL-Ιβ結合分子包含至少一個抗原結合位點，該抗原結合位點包含： a) 免疫球蛋白重鏈可變域（VH)，其依序包含高變區 CDR1、CDR2及CDR3，該CDR1具有胺基酸序列Val-Tyr-Gly-Met-Asn，該CDR2具有胺基酸序列116-11卜丁吓-丁7卜 Asp-Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly ，且該CDR3具有胺基酸序列Asp-Leu_ Arg-Thr-Gly-Pro ;及 b) 免疫球蛋白輕鏈可變域（VL)，其依序包含高變區 CDR1，、CDR2’及CDR3,，該CDR1，具有胺基酸序列Arg· Ala-Ser-Gln-Ser-Ile-Gly-Sef-Ser-Leu-His，該 CDR2f 具有胺基酸序列Ala-Ser胃Gln-Ser-Phe-Ser，且該CDR3’具有胺基酸序列 Gln-Gln-Arg-Ser-Asn-Trp-Met-P、he-Pro。 15.如請求項2之醫藥組合物，其中該IL-1化合物為包含至少一個抗原結合位點之IL-1 β結合分子，該抗原結合位點包含具有夫體上與SEQ ID ΝΟ:1所示序列相同之胺基酸序列的第一功能部位以及具有大體上與SEQ ID ΝΟ:2所示序列相同之胺基酸序列的第二功能部位。 16·如請求項2之醫藥組合物，其中該眼科疾病或失調症係選自： 119710.doc 200815468 濕性年齡相關之黃斑部變性（濕性A M 關之黃斑部變性(乾性伽)、糖尿病黃乾斑= (DME)、囊樣黃斑部水腫（CME)、非增生性糖尿病性視網膜病變（NPDR)、增生性糖尿病性視網膜病變（醜）、囊樣黃斑部水腫、脈管炎（例如視網膜中央靜脈阻塞卜視乳頭水腫、視網膜炎、結膜炎、葡萄膜炎、脈絡膜炎、多灶性脈絡膜炎、眼組織胞漿菌症、眼瞼炎、乾眼病（修格連氏乾燥症）及其他涉及發炎之眼科疾病及失調症，其中該眼疾病或失調症係與眼部新血管生成、血管滲漏及/或視網膜水腫有關；較佳係選自濕性amd、乾性AMD、CME、DME、NPDR、酿、眼驗炎乾眼病及葡萄膜炎；更佳係選自濕性AMD、乾性AMD、眼險炎及乾眼病，更k係選自CME、DME、NPDR及PDR ;更佳係選自眼驗炎及乾眼病；特別係選自濕性AMD及乾性 AMD ;且最佳為濕性AMD。 17.如請求項2之醫藥組合物，其中該化合物係以每週一次或更低之頻率施用。 18·如請求項2之醫藥組合物，其中該几化合物之施用為皮下注射、靜脈内注射/輸注、肌肉内注射、玻璃體内注射、供延長釋放之眼内植入、眼球筋膜下注射或植入、結膜下注射、近鞏膜注射或植入、眼球周圍注射或局部施用（軟膏或滴眼劑）。 19·如請求項2之醫藥組合物，其中該比^化合物為江_^結合化合物或IL-Ιβ受體結合化合物或降低 119710.doc 200815468 體之蛋白質含量的化合物。 20.如請求項2之醫藥組合物，其中該IL-1化合物為IL-Ιβ抗體。

119710.doc 200815468 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： • 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： . (無）

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