MX2008013211A - Uso de anticuerpos de il-1 para el tratamiento de trastornos oftalmicos. - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere al uso de compuestos que interrumpen la interacción del receptor de IL-1, para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades o trastornos oftálmicos en mamíferos, en particular en seres humanos.

Description

USO DE ANTICUERPOS IL-1 PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS OFTÁLMICOS Esta invención se refiere a un uso novedoso de compuestos que interrumpen el receptor de IL-1 (referidos en la presente como "compuestos IL-1"); tales como compuestos moleculares pequeños que interrumpen la interacción del receptor de IL-1, anticuerpos de IL-1, o anticuerpos del receptor de IL-1, por ejemplo las moléculas de enlace de IL-1 descritas en la presente, por ejemplo los anticuerpos dados a conocer en la presente, por ejemplo compuestos de enlace de IL-1 o compuestos de enlace del receptor de IL-1, y/o compuestos que disminuyen los niveles de proteína del receptor de IL-1 , en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades o trastornos oftálmicos, y a métodos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades o trastornos oftálmicos en mamíferos, incluyendo seres humanos. La interleucina-1 (IL-1), de preferencia la interleucina-1 a (IL-1alfa ó IL-1a o interleucina-1 a ó interleucina-1 alfa) , más preferiblemente la interleucina-1 ß (IL-1beta ó I L- 1 ß ó interleucina-1 beta ó interleucina-1 ß, tienen el mismo significado en la presente) es un potente inmuno-modulador que media un gran número de respuestas inmunes e inflamatorias. Típicamente, la producción inapropiada o excesiva de IL-1 está asociada con la patología de diferentes enfermedades y trastornos, tales como septicemia, choque séptico o endotóxico, alergias, asmas, pérdida ósea, isquemia, embolia, artritis reumatoide, y otros trastornos inflamatorios. Por ejemplo, se han propuesto los anticuerpos para I L- 1 ß para utilizarse en el tratamiento de las enfermedades y trastornos mediados por IL-1; véase, por ejemplo, la Publicación Internacional Número WO 95/01997, y la discusión en su introducción, y la Publicación Internacional Número WO 02/16436, el contenido de las cuales se incorpora como referencia. De acuerdo con la presente invención, ahora se ha encontrado de una manera sorprendente que los compuestos de IL-1 son útiles en la prevención y el tratamiento de enfermedades o trastornos oftálmicos en mamíferos, incluyendo seres humanos. Como se utiliza en la presente, un compuesto de IL-1 es un compuesto de IL-1, IL-1a, o IL-1 ß , de preferencia un compuesto de IL-a o de l L- 1 ß , y más preferiblemente un compuesto de IL-1 ß . Las enfermedades o trastornos oftálmicos que se van a tratar mediante los compuestos de IL-1, o que pueden ser tratadas por los compuestos de IL-1, son típicamente, pero no se limitan a, degeneración macular húmeda relacionada con la edad (AMD húmeda), degeneración macular seca relacionada con la edad (AMD seca), edema macular diabético (DME), edema macular quistoide (CME), retinopatía diabética no proliferativa (NPDR), retinopatía diabética proliferativa (PDR), edema macular quistoide, vasculitis (por ejemplo, obstrucción de la vena retinal central), papiloedema, retinitis, conjuntivitis, uveítis, coroiditis, coroiditis multifocal, histoplasmosis ocular, blefaritis, ojo seco (enfermedad de Sjógren), y otras enfermedades y trastornos oftálmicos que involucran inflamación, en donde la enfermedad o trastorno de los ojos está asociado con neovascularización ocular, filtración vascular, y/o edema retinal. De una manera preferible, los compuestos de I L- 1 ß son útiles en la prevención y el tratamiento de CME, DME, NPDR y PDR, blefaritis, ojo seco, y uveítis, también preferiblemente AMD húmeda, AMD seca, blefaritis, y ojo seco, también preferiblemente CME, DME, NPDR, y PDR, también preferiblemente blefaritis y ojo seco, en particular AMD húmeda y AMD seca, y también particularmente ADM húmeda. En la presente descripción, los términos "tratamiento" o "tratable" o "tratar" se refieren tanto al tratamiento profiláctico como preventivo, así como al tratamiento curativo o modificador de la enfermedad, incluyendo el tratamiento del paciente en riesgo de contraer la enfermedad, o del que se sospeche que ha contraído la enfermedad, así como de pacientes que estén enfermos o que hayan sido diagnosticados por sufrir de una enfermedad o condición médica, e incluye la supresión de la recurrencia clínica. De acuerdo con los hallazgos particulares de la presente invención, se proporcionan las siguientes modalidades: La presente invención se refiere a composiciones y métodos para la prevención y el tratamiento de enfermedades o trastornos oftálmicos en mamíferos, incluyendo en seres humanos. De conformidad con lo anterior, los compuestos IL-1 también son útiles para preparar medicinas y medicamentos para el tratamiento de enfermedades o trastornos oftálmicos. En un aspecto específico, estas medicinas y medicamentos comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de compuestos IL-1, con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la invención proporciona el uso de un anticuerpo que se enlaza específicamente con cualquiera de los polipéptidos descritos anteriormente y más adelante, por ejemplo IL-1 o el receptor de IL-1, de preferencia IL-1, en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades o trastornos oftálmicos, tales como aquéllos enlistados anteriormente, por ejemplo AMD húmeda, AMD seca, DME, NPDR, PDR, uveítis, y otras enfermedades y trastornos oftálmicos que involucran inflamación. Como se utiliza en la presente, un anticuerpo es un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo humanizado, un fragmento de anticuerpo, o un anticuerpo de una sola cadena. De preferencia, el anticuerpo se refiere a un anticuerpo aislado que se enlaza con IL-1. De una manera preferible, el anticuerpo inhibe o neutraliza la actividad de IL-1 (un anticuerpo antagonista). De preferencia, el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal, el cual tiene un residuo de región determinante de complementariedad (CDR) humano o no humano, y un residuo de región de estructura (FR) humano. El anticuerpo se puede marcar y se puede inmovilizar sobre un soporte sólido. También de una manera preferible, el anticuerpo es un fragmento de anticuerpo, un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo de una sola cadena, o un anticuerpo anti-idiotípico. Más preferiblemente, la presente invención proporciona una composición para los usos contemplados, la cual comprende un anticuerpo de IL-1 o del receptor de IL-1, de preferencia un anticuerpo de IL-1, en mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición comprende, en particular, una cantidad terapéuticamente efectiva del anticuerpo. De preferencia, la composición es estéril. La composición se puede administrar en la forma de una formulación farmacéutica líquida, la cual se puede conservar para alcanzar una estabilidad prolongada al almacenamiento. En una modalidad preferida, la invención proporciona el uso de compuestos de IL-1, por ejemplo un anticuerpo de IL-1, los cuales son capaces de interrumpir el ciclo de retroalimentacion positivo de IL-1 in vivo; en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades o trastornos oftálmicos, como se contempla anteriormente. En una modalidad adicional, la invención se refiere a un artículo de manufactura, el cual comprende: (a) una composición de materia que comprende un anticuerpo IL-1 o del receptor de IL-1, de preferencia un anticuerpo de IL-1; (b) un recipiente que contiene esta composición; y (c) una etiqueta fijada al recipiente, o un inserto de paquete incluido en el recipiente que hace referencia al uso de este anticuerpo de IL-1 o del receptor de IL-1, de preferencia un anticuerpo de IL-1, en el tratamiento de enfermedades o trastornos oftálmicos, en particular las enfermedades o los trastornos oftálmicos contemplados anteriormente.

La composición puede comprender una cantidad terapéuticamente efectiva de un anticuerpo de IL-1 o del receptor de IL-1, de preferencia de un anticuerpo de IL-1. En todavía una modalidad adicional, la invención proporciona un método o uso como se define en lo anterior, el cual comprende la co-administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de compuestos de IL-1 en forma libre o en forma de sal, de preferencia en una forma de suministro farmacéuticamente aceptable, tal como intravenoso o subcutáneo, y una segunda sustancia de fármaco, siendo esta segunda sustancia de fármaco, por ejemplo, un antagonista de VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular), tal como pegabtanib-sodio, por ejemplo, un anticuerpo selectivo del factor de crecimiento endotelial vascular, tal como bevacizumab, o un fragmento de anticuerpo selectivo del factor de crecimiento endotelial vascular, tal como ranibizumab. En todavía una modalidad adicional, un compuesto de IL-1 utilizado de acuerdo con la invención es una molécula de enlace de IL-1 que comprende un sitio de enlace de antígeno que comprende cuando menos un dominio variable de cadena pesada de inmunoglobulina (VH), el cual comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1, CDR2, y CDR3, teniendo la CDR1 la secuencia de aminoácidos Val-Tyr-Gly-Met-Asn, teniendo la CDR2 la secuencia de aminoácidos lle-lle-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn-GIn-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly, y teniendo la CDR3 la secuencia de aminoácidos Asp-Leu-Arg-Thr-Gly-Pro; y sus equivalentes directos.

En todavía una modalidad adicional, un compuesto de IL-1 utilizado de acuerdo con la invención es una molécula de enlace de IL-ß, la cual comprende cuando menos un dominio variable de cadena ligera de inmunoglobulina (VL), el cual comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1', CDR2', y CDR3', teniendo la CDR1' la secuencia de aminoácidos Arg-Ala-Ser-GIn-Ser-lle-Gly-Ser-Ser-Leu-His, teniendo la CDR2' la secuencia de aminoácidos Ala-Ser-GIn-Ser-Phe-Ser, y teniendo la CDR3' la secuencia de aminoácidos His-GIn-Ser-Ser-Ser-Leu-Pro; y sus equivalentes directos. En todavía una modalidad adicional, un compuesto de IL-1 utilizado de acuerdo con la invención es una molécula de enlace de IL-ß de un solo dominio, que comprende una cadena pesada de inmunoglobulina aislada que comprende un dominio variable de cadena pesada (VH) como se define anteriormente, por ejemplo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o trastornos oftálmicos contemplados anteriormente. En todavía una modalidad adicional, un compuesto de ??_-1ß utilizado de acuerdo con la invención, es una molécula de enlace de I L- 1 ß que comprende ambos dominios variables de cadena pesada (VH) y ligera (VL), en donde esta molécula de enlace de I L- 1 ß comprende cuando menos un sitio de enlace de antígeno, el cual comprende: a) un dominio variable de cadena pesada de inmunoglobulina (VH), el cual comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1, CDR2, y CDR3, teniendo la CDR1 la secuencia de aminoácidos Val-Tyr-Gly-Met-Asn, teniendo la CDR2 la secuencia de aminoácidos lle-lle-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn-GIn-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly, y teniendo la CDR3 la secuencia de aminoácidos Asp-Leu-Arg-Thr-Gly-Pro, y b) un dominio variable de cadena ligera de ¡nmunoglobulina (VL), el cual comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDRV, CDR2', y CDR3', teniendo la CDR1' la secuencia de aminoácidos Arg-Ala-Ser-GIn-Ser-lle-Gly-Ser-Ser-Leu-His, teniendo la CDR2' la secuencia de aminoácidos Ala-Ser-GIn-Ser-Phe-Ser, y teniendo la CDR3' la secuencia de aminoácidos His-GIn-Ser-Ser-Ser-Leu-Pro; y sus equivalentes directos. A menos que se indique de otra manera, cualquier cadena de polipéptido se describe en la presente por tener una secuencia de aminoácidos empezando en la extremidad N-terminal y finalizando en la extremidad C-terminal. Cuando el sitio de enlace de antígeno comprende ambos dominios VH y Vu, éstos se pueden localizar sobre la misma molécula de polipéptido, o de preferencia, cada dominio puede estar sobre una cadena diferente, siendo el dominio VH parte de una cadena pesada de ¡nmunoglobulina o fragmento de la misma, y siendo el dominio VL parte de una cadena ligera de ¡nmunoglobulina o fragmento de la misma. Como se utiliza en la presente, una "molécula de enlace de IL-1 ß" se refiere a cualquier molécula capaz de enlazarse con I L- 1 , ya sea sola o asociada con otras moléculas. La reacción de enlace se puede mostrar o verificar mediante métodos convencionales (ensayos cualitativos), incluyendo, por ejemplo, un bioensayo para determinar la inhibición del enlace de ??_-1ß con su receptor, o cualquier clase de ensayos de enlace, con referencia a una prueba de control negativo, en donde se utiliza un anticuerpo de una especificidad no relacionada pero del mismo isotipo, por ejemplo, un anticuerpo anti-CD25. De una manera conveniente, el enlace de las moléculas de enlace de ??_-1ß se puede demostrar en un ensayo de enlace competitivo. En analogía a lo anterior, una "molécula de enlace de I L- a" se refiere a cualquier molécula capaz de enlazarse con I L- 1 a , ya sea sola o asociada con otras moléculas, o una "molécula de enlace de IL-1" se refiere a cualquier molécula capaz de enlazarse con IL-1 ya sea sola o asociada con otras moléculas. Los ejemplos de las moléculas de enlace de antígeno incluyen los anticuerpos producidos por las células-B, o hibridomas, y anticuerpos quiméricos, injertados con CDR, o humanos, o cualquier fragmento de los mismos, por ejemplo fragmentos F(ab')2 y Fab, así como anticuerpos de una sola cadena o de un solo dominio. Un anticuerpo de una sola cadena consiste en los dominios variables de las cadenas pesada y ligera de un anticuerpo covalentemente enlazado por un enlazador peptídico, que usualmente consiste en 10 a 30 aminoácidos, de preferencia de 15 a 25 aminoácidos. Por consiguiente, esta estructura no incluye la parte constante de las cadenas pesada y ligera, y se cree que el espaciador peptídico pequeño debe ser menos antigénico que una parte constante entera. "Anticuerpo quimérico" significa un anticuerpo en donde las regiones constantes de cadena pesada o ligera, o ambas, son de origen humano, mientras que los dominios variables tanto de cadena pesada como ligera son de origen humano (por ejemplo, de murino), o de origen humano pero derivadas a partir de un anticuerpo humano diferente. "Anticuerpo injertado con CDR" significa un anticuerpo en donde las regiones hipervariables (CDRs) se derivan a partir de un anticuerpo donador, tal como un anticuerpo no humano (por ejemplo, de murino), o un anticuerpo humano diferente, mientras que todas o sustancialmente todas las otras partes de la inmunoglobulina, por ejemplo, las regiones constantes y las partes altamente conservadas de los dominios variables, es decir, las regiones de estructura, se derivan a partir de un anticuerpo aceptor, por ejemplo, un anticuerpo de origen humano. Sin embargo, un anticuerpo injertado con CDR puede contener unos cuantos aminoácidos de la secuencia donadora en las regiones de estructura, por ejemplo, en las partes de las regiones de estructura adyacentes a las regiones hipervariables. "Anticuerpo humano" significa un anticuerpo en donde las regiones constantes y variables de tanto la cadena pesada como de la cadena ligera, son todas de origen humano, o sustancialmente idénticas a las secuencias de origen humano, no necesariamente a partir del mismo anticuerpo, e incluye los anticuerpos producidos por ratones en donde los genes de la parte variable constante de inmunoglobulina de murino han sido reemplazados por sus contrapartes humanas, por ejemplo, como se describe en términos generales en las Patentes Números EP 0546073 B1, USP 5545806, USP 5569825, USP 5625126, USP 5633425, USP 5661016, USP 5770429, EP 0 438474 B1 y EP 0 463151 B1. Las moléculas de enlace de ??_-1ß particularmente preferidas de la invención son los anticuerpos humanos, en especial el anticuerpo ACZ885, como se describe posteriormente en la presente en los Ejemplos, y en la Publicación Internacional Número WO 02/16436. Por consiguiente, en los anticuerpos preferidos de la invención, los dominios variables de tanto la cadena pesada como de la cadena ligera son de origen humano, por ejemplo, aquéllos del anticuerpo ACZ885 que se muestran en la SEQ ID NO:1 y en la SEQ ID NO:2. Los dominios de región constante de preferencia también comprenden los dominios de región constante humanos adecuados, por ejemplo, como se describe en "Sequences of Proteins of Immunological Interest", Kabat E. A. y colaboradores, Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos, Servicio de Salud Pública, Instituto Nacional de Salud. Las regiones hipervariables pueden estar asociadas con cualquier clase de regiones de estructura, aunque de preferencia son de origen humano. Las regiones de estructura adecuadas se describen en Kabat E. A. y colaboradores, ibid. La estructura de cadena pesada preferida es una estructura de cadena pesada humana, por ejemplo, aquélla del anticuerpo ACZ885 que se muestra en la SEQ ID NO:1. Consiste en la secuencia de las regiones FR1, FR2, FR3, y FR4. De una manera similar, la SEQ ID NO:2 muestra la estructura de cadena ligera de ACZ885 preferida que consiste, en secuencia, en las regiones FR1', FR2', FR3', y FR4'. De conformidad con lo anterior, la invención también proporciona una molécula de enlace de I L - 1 ß , la cual comprende cuando menos un sitio de enlace de antígeno que comprende ya sea un primer dominio que tiene una secuencia de aminoácidos sustancialmente idéntica a la mostrada en la SEQ ID NO:1, empezando con el aminoácido en la posición 1 y terminando con el aminoácido en la posición 118, o un primer dominio como se describe anteriormente, y un segundo dominio que tiene una secuencia de aminoácidos sustancialmente idéntica a la mostrada en la SEQ ID NO:2, empezando con el aminoácido en la posición 1, y terminando con el aminoácido en la posición 107. Los anticuerpos monoclonales reproducidos contra una proteína que se encuentra naturalmente en todos los seres humanos, típicamente se desarrollan en un sistema no humano, por ejemplo en ratones, y como tales, son típicamente proteínas no humanas. Como una consecuencia directa de esto, un anticuerpo xenogénico producido por un hibridoma, cuando se administra a seres humanos, provoca una respuesta inmune indeseable, la cual es predominantemente mediada por la parte constante de la inmunoglobulina xenogénica. Esto limita claramente el uso de estos anticuerpos, debido a que no se pueden administrar durante un período de tiempo prolongado. Por consiguiente, se prefiere particularmente utilizar anticuerpos de una sola cadena, de un solo dominio, quiméricos, injertados con CDR, o en especial humanos, que no tengan probabilidades de provocar una respuesta alogénica sustancial cuando se administren a seres humanos. En vista de lo anterior, una molécula de enlace de I L- ß más preferida de la invención se selecciona a partir de un anticuerpo de I L- 1 ß humano, el cual comprende cuando menos: a) una cadena pesada de inmunoglobulina o un fragmento de la misma, que comprende: (i) un dominio variable que comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1, CDR2, y CDR3, y (ii) la parte constante o fragmento de la misma, de una cadena pesada humana; teniendo la CDR1 la secuencia de aminoácidos Val-Tyr-Gly-Met-Asn, teniendo la CDR2 la secuencia de aminoácidos lle-lle-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly, y teniendo la CDR3 la secuencia de aminoácidos Asp-Leu-Arg-Thr-Gly-Pro, y b) una cadena ligera de inmunoglobulina o un fragmento de la misma, que comprende: (i) un dominio variable que comprende, en secuencia, las regiones hipervariables, y opcionalmente también las regiones hipervariables CDR1 ', CDR2' , y CDR3', y (ii) la parte constante o fragmento de la misma, de una cadena ligera humana, teniendo la CDR1' la secuencia de aminoácidos Arg-Ala-Ser-GIn-Ser-lle-Gly-Ser-Ser-Leu-His, teniendo la CDR2' la secuencia de aminoácidos Ala-Ser-GIn-Ser-Phe-Ser, y teniendo la CDR3' la secuencia de aminoácidos His-GIn-Ser-Ser-Ser-Leu-Pro; y sus equivalentes directos. De una manera alternativa, una molécula de enlace de I L- 1 ß de la invención se puede seleccionar a partir de una molécula de enlace de una sola cadena, la cual comprende un sitio de enlace de antígeno que comprende: a) un primer dominio que comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1, CDR2, y CDR3, teniendo la CDR1 la secuencia de aminoácidos Val-Tyr-Gly-Met-Asn, teniendo la CDR2 la secuencia de aminoácidos lle-lle-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn-GIn-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly, y teniendo la CDR3 la secuencia de aminoácidos Asp-Leu-Arg-Thr-Gly-Pro, b) un segundo dominio que comprende las regiones hipervariables CDR1 ', CDR2', y CDR3', teniendo la CDR1 ' la secuencia de aminoácidos Arg-Ala-Ser-GIn-Ser-lle-Gly-Ser-Ser-Leu-His, teniendo la CDR2' la secuencia de aminoácidos Ala-Ser-GIn-Ser-Phe-Ser, y teniendo la CDR3' la secuencia de aminoácidos His-Gln-Ser-Ser-Ser-Leu-Pro, y c) un enlazador peptídico que se enlaza ya sea a la extremidad N-terminal del primer dominio y a la extremidad C-terminal del segundo dominio, o bien a la extremidad C-terminal del primer dominio y a la extremidad N-terminal del segundo dominio; y sus equivalentes directos. Como es bien sabido, los cambios menores en una secuencia de aminoácidos, tales como supresión, adición, o sustitución de uno, de unos cuantos, o inclusive de varios aminoácidos, pueden conducir a una forma alélica de la proteína original, que tenga propiedades sustancialmente idénticas. Por consiguiente, el término "sus equivalentes directos" significa cualquier molécula de enlace de I L- 1 ß de un solo dominio (molécula X), (i) en donde las regiones hipervariables CDR1, CDR2, y CDR3, tomadas como un todo, son cuando menos el 80 por ciento homologas, de preferencia cuando menos el 90 por ciento homologas, más preferiblemente cuando menos el 95 por ciento homologas a las regiones hipervariables como se muestran anteriormente, y (ii) que es capaz de inhibir el enlace de 1 L- 1 ß con su receptor sustancialmente hasta el mismo grado que una molécula de referencia que tenga las regiones de estructura idénticas a aquéllas de la molécula X, pero que tenga las regiones hipervariables CDR1, CDR2, y CDR3 idénticas a aquéllas mostradas anteriormente, o cualquier molécula de enlace de IL- ß que tenga cuando menos dos dominios por sitio de enlace (molécula X'), (i) en donde las regiones hipervariables CDR1, CDR2, y CDR3, CDR1 ', CDR2', y CDR3', tomadas como un todo, son cuando menos el 80 por ciento homologas, de preferencia cuando menos el 90 por ciento homologas, más preferiblemente cuando menos el 95 por ciento homologas, a las regiones hipervariables mostradas anteriormente, y (ii) que sea capaz de inhibir el enlace del 1 L - ß con su receptor sustancialmente hasta el mismo grado que una molécula de referencia que tenga las regiones de estructura y las partes constantes idénticas a la molécula X', pero que tenga las regiones hipervariables CDR1, CDR2, y CDR3, CDR1 ', CDR2', y CDR3', idénticas a aquéllas mostradas anteriormente. En un aspecto adicional, la invención también proporciona una molécula de enlace de I L- 1 ß que comprende los dominios variables tanto de cadena pesada (VH) como de cadena ligera (VL), en donde esta molécula de enlace de I L- ß comprende cuando menos un sitio de enlace de antígeno que comprende: a) un dominio variable de cadena pesada de inmunoglobulina (VH), el cual comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1, CDR2, y CDR3, teniendo la CDR1 la secuencia de aminoácidos Ser-Tyr-Trp-lle-Gly, teniendo la CDR2 la secuencia de aminoácidos lle-lle-Tyr-Pro-Ser-Asp-Ser-Asp-Thr-Arg-Tyr-Ser-Pro-Ser-Phe-GIn-Gly, y teniendo la CDR3 la secuencia de aminoácidos Tyr-Thr-Asn-Trp-Asp-Ala-Phe-Asp-lle, y b) un dominio variable de cadena ligera de inmunoglobulina (VL), el cual comprende una región hipervariable CDR3' que tiene la secuencia de aminoácidos Gln-Gln-Arg-Ser-Asn-Trp-Met-Phe-Pro; y sus equivalentes directos. En un aspecto adicional, la invención proporciona una molécula de enlace de 1 L- ß , la cual comprende los dominios variables tanto de cadena pesada (VH) como de cadena ligera (VL), en donde esta molécula de enlace de I L- 1 ß comprende cuando menos un sitio de enlace de antígeno que comprende: a) un dominio variable de cadena pesada de inmunoglobulina (VH), el cual comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1, CDR2, y CDR3, teniendo la CDR1 la secuencia de aminoácidos Ser-Tyr-Trp-lle-Gly, teniendo la CDR2 la secuencia de aminoácidos lle-lle-Ty r- Pro-Ser- Asp-Ser- As p-Thr- A rg-Tyr-Ser-P ro-Ser-Phe-GIn-Gly, y teniendo la CDR3 la secuencia de aminoácidos Tyr-Thr-Asn-Trp-Asp-Ala-Phe-Asp-lle, y b) un dominio variable de cadena ligera de inmunoglobulina (VL), el cual comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDRV, CDR2' , y CDR3' , teniendo la CDR1 ' la secuencia de aminoácidos Arg-Ala-Ser-GIn-Ser-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu Ala, teniendo la CDR2' la secuencia de aminoácidos Asp-Ala-Ser-Asn-Arg-Ala-Thr, y teniendo la CDR3' la secuencia de aminoácidos Gln-GIn-Arg-Ser-Asn-Trp-Met-Phe-Pro; y sus equivalentes directos. En la presente descripción, las secuencias de aminoácidos son cuando menos el 80 por ciento homologas unas a otras y tienen cuando menos el 80 por ciento de residuos de aminoácidos idénticos en la misma posición cuando las secuencias quedan alineadas óptimamente, contándose los huecos o inserciones en las secuencias de aminoácidos como residuos no idénticos. La inhibición del enlace de I L- 1 ß con su recetor se puede probar convenientemente en diferentes ensayos, incluyendo los ensayos descritos en la Publicación Internacional Número WO 02/16436. El término "hasta el mismo grado" significa que las moléculas referencia y equivalentes exhiben, sobre una base estadística, curvas de inhibición de enlace de ??_-1ß esencialmente idénticas en uno de los ensayos referidos anteriormente. Por ejemplo, las moléculas de enlace de IL-?ß de la invención típicamente tienen IC50s para la inhibición del enlace de I L- ß con su receptor que están dentro de +/- x5 de aquélla de, de preferencia sustancialmente la misma que, la IC50 de la molécula de referencia correspondiente, cuando se ensayan como se describe en lo anterior.

Por ejemplo, el ensayo utilizado puede ser un ensayo de inhibición competitiva del enlace de I L- ß por parte de los receptores de IL-1 solubles y las moléculas de enlace de I L- 1 ß de la invención. De una manera más preferible, la molécula de enlace de I L- 1 ß para utilizarse de acuerdo con la invención es un anticuerpo IL-1 humano que comprende cuando menos: a) una cadena pesada que comprende un dominio variable que tiene una secuencia de aminoácidos sustancialmente idéntica a la mostrada en la SEQ ID NO:1, empezando con el aminoácido en la posición 1, y finalizando con el aminoácido en la posición 118, y la parte constante de una cadena pesada humana; y b) una cadena ligera que comprende un dominio variable que tiene una secuencia de aminoácidos sustancialmente idéntica a la mostrada en la SEQ ID NO:2, empezando con el aminoácido en la posición 1, y finalizando con el aminoácido en la posición 107, y la parte constante de una cadena ligera humana. Muy preferiblemente, la molécula de enlace de I L- ß para utilizarse de acuerdo con la invención es ACZ885 (véase el ejemplo).

La parte constante de la cadena pesada humana puede ser del tipo ??, ?2, ?3, Y4, µ, a,, a2, d ó e, de preferencia del tipo y, más preferiblemente del tipo ?1 ( mientras que la parte constante de una cadena ligera humana puede ser del tipo ? ó ? (que incluye los subtipos ?2, y ?3), pero de preferencia es del tipo ?. Las secuencias de aminoácidos de todas estas partes constantes se dan en Kabat y colaboradores, ibid. Una molécula de enlace de l L- 1 ß de la invención se puede producir mediante técnicas de ADN recombinante, como se describen, por ejemplo, en la Publicación Internacional Número WO 02/16436. En todavía otra modalidad de la invención, los compuestos de IL-?ß pueden ser anticuerpos que tienen especificidad de enlace para el epítopo antigénico de la I L- 1 ß humana, que incluye el ciclo que comprende el residuo Glu 64 de la IL-?ß humana madura (el residuo Glu 64 de la I L- ß humana madura corresponde al residuo 180 del precursor de I L- ß humana). Este epítopo está fuera del sitio de reconocimiento del receptor de IL-?ß, y por consiguiente, es más sorprendente que los anticuerpos para este epítopo, por ejemplo el anticuerpo ACZ885, sean capaces de inhibir el enlace de I L- 1 ß con su receptor. Por consiguiente, el uso de estos anticuerpos para el tratamiento de enfermedades o trastornos oftálmicos contemplado anteriormente, es novedoso, y se incluye dentro del alcance de la presente invención. Por lo tanto, en un aspecto adicional, la invención incluye el uso de un anticuerpo para I L - 1 ß que tiene especificidad de enlace de antígeno para un epítopo antigénico de la l L- 1 ß humana, que incluye el ciclo que comprende el residuo Glu 64 de la I L- 1 ß humana madura, y que es capaz de inhibir el enlace de I L- 1 ß con su receptor, para el tratamiento de enfermedades o trastornos oftálmicos contemplados anteriormente. En aspectos todavía adicionales, la invención incluye: i) el uso de un anticuerpo para I L- 1 ß , el cual tiene especificidad de enlace de antígeno para un epítopo antigénico de la I L- 1 ß humana madura, que incluye un ciclo que comprende Glu 64, y que es capaz de inhibir el enlace de I L- 1 ß con su receptor, para la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades o trastornos oftálmicos contemplados anteriormente, ii) un método para la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades o trastornos oftálmicos contemplados anteriormente, en un paciente, el cual comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un anticuerpo para ??_-1ß que tiene especificidad de enlace de antígeno para un epítopo antigénico de la IL-?ß humana madura, que incluye el ciclo que comprende Glu 64, y que es capaz de inhibir el enlace de I L- 1 ß con su receptor; iii) una composición farmacéutica, la cual comprende un anticuerpo para ??_-1ß, que tiene especificidad de enlace de antígeno para un epítopo antigénico de la I L- 1 ß humana madura, que incluye el ciclo que comprende Glu 64, y que es capaz de inhibir el enlace de I L - 1 ß con su receptor, en combinación con un excipiente, diluyente, o vehículo farmacéuticamente aceptable; para el tratamiento de las enfermedades o trastornos oftálmicos contemplados anteriormente; iv) el uso de un anticuerpo para I L- ß , el cual tiene especificidad de enlace de antígeno para un epítopo antigénico de la IL-?ß humana madura, que incluye el ciclo que comprende Glu 64, y que es capaz de inhibir el enlace de IL-?ß con su receptor, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades o trastornos oftálmicos contemplados anteriormente. Para los propósitos de la presente descripción, un anticuerpo es "capaz de inhibir el enlace de IL-?ß" si el anticuerpo es capaz de inhibir el enlace de I L- 1 ß con su receptor sustancialmente hasta el mismo grado que el anticuerpo ACZ885, es decir, tiene una constante de disociación en equilibrio (KD), medida, por ejemplo, en un análisis BIAcore estándar, como se da a conocer en el ejemplo, de 10 nM o menos, por ejemplo de 10 nM o menos, de preferencia de 100 pM o menos, más preferiblemente en 50 pM o menos. Por consiguiente, en un aspecto todavía adicional, la invención proporciona el uso de un anticuerpo para IL-?ß que tiene una KD para el enlace con I L- 1 ß de aproximadamente 10 nM, 1 nM, de preferencia 100 pM, más preferiblemente 50 pM o menos, para el tratamiento de las enfermedades o trastornos oftálmicos contemplados anteriormente. Este aspecto de la invención también incluye los usos, métodos, y composiciones para estos anticuerpos de alta afinidad, como se describe anteriormente, para los anticuerpos para I L- 1 ß que tienen especificidad de enlace para un determinante antigénico de la I L - 1 ß humana madura, que incluye el ciclo que comprende Glu 64. Las moléculas de enlace de I L - ß , como se definen anteriormente, en particular las moléculas de enlace de I L- 1 ß de acuerdo con los primero y segundo aspectos de la invención, son anticuerpos que tienen especificidad de enlace para el epítopo antigénico de la I L- 1 ß humana madura, que incluye el ciclo que comprende Glu 64, en particular anticuerpos que son capaces de inhibir el enlace de I L- 1 ß con su receptor; y anticuerpos para I L- 1 ß que tienen una KD para enlazarse con IL-?ß de aproximadamente 10 nM, 1 nM, de preferencia 100 pM, más preferiblemente 50 pM o menos, son referidos en la presente como los anticuerpos de la invención. En todavía otra modalidad de la invención, los usos adicionales de los compuestos de I L - 1 ß , por ejemplo, los anticuerpos de la invención, son como sigue: La prevención y el tratamiento de las enfermedades o trastornos oftálmicos contemplados anteriormente. Para todas las indicaciones dadas a conocer en la presente, la dosificación apropiada, desde luego, variará dependiendo, por ejemplo, del compuesto de I L- 1 ß particular, por ejemplo el anticuerpo de la invención que se vaya a emplear, del huésped, del modo de administración, y de la naturaleza y severidad de la condición que se esté tratando. Sin embargo, en el uso profiláctico, en general se indica que se obtienen resultados satisfactorios con dosificaciones de aproximadamente 0.05 miligramos a aproximadamente 10 miligramos por kilogramo de peso corporal, más usualmente de aproximadamente 0.1 miligramos a aproximadamente 5 miligramos por kilogramo de peso corporal. Un anticuerpo de la invención se administra de una manera conveniente parenteralmente, intravenosamente, por ejemplo en la vena anticubital o en otra vena periférica, intramuscularmente, o subcutáneamente. En adición, el anticuerpo de la invención se puede administrar localmente, por ejemplo, inyección intravítrea directa, inyección subconjuntival, inyección de subtenon, inyecciones peribulbares, dispositivos implantables i ntraoculares, y aplicación tópica (gotas o ungüentos para los ojos). En todavía otra modalidad, la invención se refiere a una frecuencia sorprendente de dosificación para los usos terapéuticos, es decir, el programa de tratamiento con los compuestos de IL-?ß, de preferencia los anticuerpos de I L- 1 , más preferiblemente ACZ885 (en una dosis típica, por ejemplo, de entre aproximadamente 0.1 miligramos y aproximadamente 50 miligramos, más preferiblemente de entre 0.5 miligramos y 20 miligramos, y todavía de una manera muy preferible de 1 miligramo a 10 miligramos, de ACZ885 por kilogramo de peso corporal del paciente), puede ser una vez cada semana o con menos frecuencia, más preferiblemente una vez cada dos semanas o con menos frecuencia, más preferiblemente una vez cada tres semanas o con menos frecuencia, más preferiblemente una vez cada mes o con menos frecuencia, más preferiblemente una vez cada dos meses o con menos frecuencia, más preferiblemente una vez cada tres meses o con menos frecuencia, todavía más preferiblemente una vez cada cuatro meses o con menos frecuencia, todavía más preferiblemente una vez cada cinco meses o con menos frecuencia, o todavía más preferiblemente una vez cada seis meses o con menos frecuencia. Se prefiere más una vez al mes. De una manera preferible, los compuestos de I L- 1 ß de la invención se administran parenteralmente, intravenosamente, por ejemplo en la vena antecubital o en otra vena periférica, intramuscularmente, o subcutáneamente. En adición, el anticuerpo de la invención se puede administrar localmente, por ejemplo inyección intravítrea directa, inyección subconjuntival, inyección de subtenon, inyección peribulbar, dispositivo infraocular implantable, y aplicación tópica (ungüento o gotas para los ojos). Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden fabricar de una manera convencional. Una composición de acuerdo con la invención de preferencia se proporciona en una forma liofilizada. Para su administración inmediata, se disuelve en un vehículo acuoso adecuado, por ejemplo agua estéril para inyección o suero fisiológico regulado estéril. Si se considera deseable formar una solución de un mayor volumen para administrarse mediante infusión en lugar de hacerlo como una inyección de bolo, es conveniente incorporar albúmina de suero humano o la propia sangre heparinizada del paciente en el suero en el momento de la formulación. La presencia de un exceso de esta proteína fisiológicamente inerte previene la pérdida del anticuerpo por absorción sobre las paredes del recipiente y la tubería utilizados con la solución para infusión. Si se utiliza albúmina, una concentración adecuada es del 0.5al 4.5 por ciento en peso de la solución salina. La invención se describe adicionalmente, a manera de ilustración, en los siguientes Ejemplos. EJEMPLOS Ejemplo 1 : ACZ885 La estructura y elaboración del ACZ885 son, por ejemplo, como se describen en la Publicación Internacional Número WO 02/16436. En resumen, las secuencias amino-terminales de los dominios variables de cadena pesada y ligera, y las secuencias de ADN correspondientes, se dan en las SEQ ID NO:1 y SEQ ID NO:2 más adelante, en donde se muestran las CDRs en itálicas y en tipos subrayado. ACZ885 - región variable de cadena pesada - SEQ ID NO:1.

TCAG Q - i GTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCC V Q L V E S G G G V V Q P G R S L R L S - 21 TGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTGTTTATGGCATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCA C A A S G F T F S V Y G M N W V R Q A P - 41 GGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAATTATTTGGTATGATGGAGATAATCAATACTATGCA G K G L E W V A I I W Y D G D N Q Y Y A - 61 GACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTG D S V K G R F T I S R D N S N T L Y L - 81 CAAATGAACGGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTATTGTGCGAGAGATCTTAGG Q M N G L R A E D T A V Y Y C A R D L R -101 ACTGGGCCTTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTC T G P F D Y W G Q G T L V T V S S 118 ACZ885 - región variable de cadena ligera - SEQ ID NO:2: TGAA E - 1 ATTGTGCTGACTCAGTCTCCAGACTTTCAGTCTGTGACTCCAAAGGAGAAAGTCACCATC I V L T Q S P D F Q S V T P E V T I - 21 ACCTGCCGGGCCAGTCAGAGCATTGGTAGTAGCTTACACTGGTACCAGCAGAAACCAGAT T C R A S Q S I G S S L H W Y Q Q P D - 41 CAGTCTCCAAAGCTCCTCATCAAGTATGCTTCCCAGTCCTTCTCAGGGGTCCCCTCGAGG Q S P L L I K Y A S Q S F S G V P S R - 61 TTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCCTCACCATCAATAGCCTGGAAGCTGAA F S G S G S G T D F T L T I N S L E A E - 81 GATGCTGCAGCGTATTACTGTCATCAGAGTAGTAGTTTACCATTCACTTTCGGCCCTGGG D A A A Y Y C H Q S S S L P F T F G P G - 101 ACCAAAGTGGATATCAAA - 107 T V D I K Ejemplo 2: Datos Bioquímicos y Biológicos del ACZ885 Se encuentra que el anticuerpo monoclonal ACZ885 neutraliza la actividad de la interleucina-1 ß in vitro. El anticuerpo monoclonal se caracteriza adicionalmente por su enlace con la I L- ß humana recombinante, mediante el análisis de resonancia de plasmón superficial. El modo de neutralización se evalúa mediante estudios de enlace competitivo con los receptores de IL-1 solubles. La actividad biológica del anticuerpo ACZ885 hacia la I L- 1 ß recombinante y naturalmente producida, se determina en células humanas primarias, que respondan al estímulo por I L- 1 ß . Determinación de la constante de disociación en equilibrio. Las constantes de índice de asociación y disociación para el enlace de la I L- 1 ß humana recombinante con ACZ885 se determinan mediante el análisis de resonancia de plasmón superficial. El ACZ885 se inmoviliza, y se mide el enlace de la I L- 1 ß recombinante en un intervalo de concentración de 1 a 4 nM, mediante resonancia de plasmón superficial. El formato elegido representa una interacción monovalente, y por lo tanto, permite tratar el evento de enlace de IL-1ß con ACZ885 de acuerdo con una estequiometría de 1:1. El análisis de datos se lleva a cabo utilizando el software BIAevaluation. ^activado ^desactivado KD [105/Ms] [105/s] [pM] ACZ885 11.0 +/- 0.23 3.3 +/- 0.27 30.5 +/- 2.6 n = 22 Conclusión: ACZ885 se enlaza con la I L- 1 ß humana recombinante con una afinidad muy alta. Ejemplo 3: Estudio clínico con ACZ885 (aspectos generales) Con el objeto de evaluar la idoneidad de un compuesto de IL-1ß, por ejemplo ACZ885, se conduce un estudio de titulación de dosis de un solo centro, de etiqueta abierta, del ACZ885 (anticuerpo monoclonal anti- 1 L- 1 ß humana), para evaluar la eficacia clínica, la seguridad, la farmacocinética, y la farmacodinámica, en los pacientes con una enfermedad o trastorno oftálmico contemplado anteriormente. Los pacientes se tratan con una infusión de una sola dosis de ACZ885 (10 miligramos/kilogramo intravenosamente). La respuesta clínica se mide por la mejora de los síntomas (por ejemplo, agudeza visual, irritación e inflamación ocular, dolor ocular), y por la mejora de los signos oculares (por ejemplo, la intensidad de enrojecimiento e hinchamiento del párpado) los signos de blefaritis); el número de células inflamatorias y la cantidad de exudado en la cámara anterior o en el vitreo; el número, tamaño, e intensidad de las lesiones inflamatorias en la conjuntiva, iris, retina, coroide, o esclera; el hinchamiento de la resina, y específicamente de la mácula, también denominado como edema macular, como se mide con la tomografía de coherencia ocular; y la cantidad de nuevos vasos sanguíneos que crecen en la córnea, el iris, o desde la retina o el nervio óptico), y por la disminución de las proteínas en fase aguda de proteína amiloide de suero (SAA) y proteína C-reactiva (CRP) en la sangre.

En adición, la respuesta al tratamiento de evalúa mediante el análisis del ARNm obtenido de las células de sangre periférica. Se da un segundo tratamiento (1 miligramo/kilogramo, intravenosamente) después de la reaparición de los síntomas clínicos. Resultados: Remisión clínica de los síntomas (fiebre, enrojecimiento, conjuntivitis) dentro de 3 días, y disminución de CRP y SAA hasta el intervalo normal (<10 miligramos/litro) en los pacientes. La remisión clínica de los síntomas con la primera infusión dura cuando menos 134 días, típicamente entre 160 y 200 días. Después del segundo tratamiento con una dosis más baja, los pacientes responden con una mejora de los síntomas y la normalización de las proteínas en fase aguda. El análisis del ARNm obtenido de las células de sangre periférica demuestra la sub-regulación de la transcripción de IL-?ß, y de los genes inducidos por I L- 1 ß dentro de 24 horas del tratamiento con ACZ885. Esto sugiere que el ACZ885 es capaz de interrumpir un ciclo de retroalimentación positiva in vivo, que conduce a la sobreproducción auto-sostenida de I L- ß en estos pacientes. Esta contención también es apoyada por la caracterización inicial de los efectos farmacocinéticos/farmacodinámicos del ACZ885, que demuestra el bloqueo de la producción de I L - 1 ß después del tratamiento con ACZ885 en estos pacientes. Esta capacidad particular del ACZ885 puede contribuir (puede ser causal) para este efecto clínico de larga duración.

Ejemplo 4: Estudio Clínico con ACZ885 en Enfermedades Oftálmicas Con el objeto de evaluar la idoneidad de un compuesto de IL-1ß, por ejemplo ACZ885, se conduce un estudio de múltiples centros, doblemente enmascarado, de ACZ885 (anticuerpo monoclonal anti-l L- 1 ß humana), para evaluar la eficacia clínica y la seguridad en los pacientes con degeneración macular húmeda relacionada con la edad (AMD húmeda), comparándose con el ranibizumab (anticuerpo de fragmento monoclonal del factor de crecimiento endotelial vascular humano). Los pacientes con degeneración macular húmeda relacionada con la edad se tratan con una sola dosis de ACZ885 (infusión de 10 miligramos/kilogramo intravenosamente), o con ranibizumab (inyección intravítrea de 300 miligramos). La respuesta clínica se mide en el Mes 1, por la mejora de los síntomas (por ejemplo, mejor agudeza visual corregida), y los cambios clínicos en el grosor retinal, en el tamaño de la lesión neovascular coroidal, y en la filtración vascular después de la administración del ACZ885. En adición, se miden los marcadores sistémicos (por ejemplo, interleucina 6, proteína C-reactiva, y factor de necrosis tumoral-alfa) como los puntos finales de la exploración, para evaluar la asociación con el progreso de la enfermedad. Después del Mes 1, se termina el estudio de eficacia, y los pacientes que satisfagan los siguientes criterios, se tratan con ranibizumab como sea necesario (determinado por el investigador): Pérdida de más de cinco letras de la mejor agudeza visual corregida desde la línea base, o una reducción del grosor retinal, medido mediante tomografía de coherencia óptica, de menos de 50 mieras. Todos los pacientes serán seguidos hasta el Mes 6, para evaluar la seguridad del ACZ885. Resultados: Se observa que la infusión intravenosa de ACZ885 es segura y bien tolerada. No se observan efectos adversos oculares. Adicionalmente, el grosor retinal medido mediante tomografía de coherencia óptica también se reduce hasta niveles clínicamente significativos después del Mes 1. Ejemplo 5; Modelos Animales para Probar la Eficacia del Anticuerpo de I L- 1 ß : Debido a la especificidad de la especie del ACZ885, se utiliza un anticuerpo de I L- 1 ß de murino subrogado para evaluar la eficacia de los compuestos de I L- 1 ß en diferentes modelos animales de la enfermedad. I. Neovascularización coroidal inducida por láser en ratones: los ratones no desarrollan degeneración macular relacionada con la edad; sin embargo, se puede inducir una neovascularización coroidal que se parece a la AMD humana, utilizando un dispositivo de láser para quemar las alteraciones focales en la membrana de Bruch. Esta lesión estimula el crecimiento anormal de capilares coroidales subyacentes hacia dentro de la capa RPE y del espacio sub-retinal, conduciendo a la neovascularización coroidal. La alteración de la membrana de Bruch es común a todas las formas de neovascularización coroidal (CNV), incluyendo aquéllas asociadas con la forma húmeda de enfermedad macular relacionada con la edad. Los anticuerpos de I L- 1 ß subrogados se administran ya sea intravenosamente, subcutáneamente, o intravítreamente, para prevenir o tratar la neovascularización coroidal producida por el dispositivo de láser. Entonces se evalúa la neovascularización coroidal mediante la preparación de montajes planos retínales para visualizar el tamaño de la neovascularización coroidal, así como la filtración vascular. Se observa que todos los tipos de administración de anticuerpo de I L- 1 ß dan como resultado una disminución significativa en el tamaño de la neovascularización coroidal, así como en el área de la filtración vascular. II. La estreptozotocina indujo retinopatía diabética en ratones: se induce retinopatía diabética en ratones mediante la administración de estreptozotocina. La estreptozotocina destruye las células ß del páncreas, induciendo un estado diabético. Con el tiempo, los ratones desarrollan retinopatía diabética. Los anticuerpos de I L- 1 ß subrogados se administran ya sea intravenosamente, subcutáneamente, o intravítreamente, para prevenir o tratar la retinopatía diabética desarrollada. La retinopatía diabética temprana se evalúa midiendo la reactividad de los vasos retínales a la mayor cantidad de oxígeno, medida mediante formación de imágenes de resonancia magnética funcional. Se observa que todos los tipos de administración de anticuerpo de I L- 1 ß dan como resultado una mayor reactividad de los vasos, comparándose a ningún tratamiento.

III. Neovascularizacion coroidal inducida por láser en ratones con eliminación genética de I L - 1 ß : se utilizan ratones con eliminación genética de ??_-1ß para validar el papel de la I L- 1 ß en el modelo de AMD húmeda, con CNV inducida por láser en ratones. La inhibición de la neovascularizacion coroidal debido a la falta de I L- 1 ß se evalúa mediante la preparación de montajes planos retínales, para visualizar el tamaño de la neovascularizacion coroidal, así como la filtración vascular. Se observa que, en los ratones con eliminación genética de IL-1beta, la neovascularizacion coroidal inducida por láser se redujo de una manera significativa, comparándose con los ratones de tipo silvestre. Como resultado, también se reduce de una manera significativa la filtración vascular en los ratones con eliminación genética de IL-1beta. IV. Retinopatía inducida por oxígeno (OIR): la retinopatía inducida por oxígeno se produce mediante la exposición transitoria de cachorros de ratón a oxígeno ambiental incrementado (hiperoxia), dando como resultado la obliteración de la microvasculatura en desarrollo dentro de la retina central. El siguiente retorno de los animales al aire ambiental da como resultado condiciones relativamente hipóxicas en la retina, lo cual a su vez estimula la neovascularización retinal, que comparte características con la retinopatía diabética, la retinopatía de prematuridad, y otras retinopatías isquémicas. Los anticuerpos de l L- ß subrogados se administran ya sea intravenosamente, subcutáneamente, o intravítreamente, para prevenir o tratar la neovascularización retinal.

La neovascularización retinal se evalúa mediante la preparación de montajes planos retínales, para visualizar el tamaño de la neovascularización retinal. Se observa que todos los tipos de administración del anticuerpo de IL-1beta dan como resultado una disminución significativa en el tamaño de la neovascularización retinal, comparándose con los ratones no tratados. V. Inflamación retinal inducida por I L - 1 ß : la inyección intravítrea directa de la I L- 1 ß humana induce la neovascularización ocular, la inflamación retinal, y el rompimiento de la barrera retinal. La administración intravenosa o subcutánea de ACZ885 inhibe y provoca la regresión de la neovascularización ocular, de la inflamación retinal, y del rompimiento de la barrera sanguínea retinal, como se evalúa mediante análisis inmunohistoquímicos.

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. El uso de un compuesto de IL-1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o trastornos oftálmicos.

2. Un método para el tratamiento de enfermedades o trastornos oftálmicos en un paciente que lo necesite, el cual comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto de IL-1.

3. Una composición farmacéutica para utilizarse en el tratamiento de enfermedades o trastornos oftálmicos, la cual comprende un compuesto de IL-1, en combinación con un excipiente, diluyente, o vehículo farmacéuticamente aceptable.

4. El uso, el método de tratamiento, o la composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, ó 3 anteriores, en donde el compuesto de IL-1 mencionado es un compuesto de IL-1, I L- 1 a , ó IL-1 ß , de preferencia un compuesto de IL-1ctó IL-1 ß , y más preferiblemente un compuesto de IL-1 .

5. El uso, el método de tratamiento, o la composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, ó 4 anteriores, en donde el compuesto de IL-1 mencionado es en particular una molécula de enlace de I L- ß que comprende un sitio de enlace de antígeno que comprende cuando menos un dominio variable de cadena pesada de inmunoglobulina (VH), el cual comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1, CDR2, y CDR3, teniendo la CDR1 la secuencia de aminoácidos Val-Tyr-Gly-Met-Asn, teniendo la CDR2 la secuencia de aminoácidos lie- 1 le-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly, y teniendo la CDR3 la secuencia de aminoácidos Asp-Leu-Arg-Thr-Gly-Pro; y sus equivalentes directos.

6. El uso, el método de tratamiento, o la composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 anteriores, en donde el compuesto de IL-1 mencionado es en particular una molécula de enlace de I L- 1 ß , que comprende ambos dominios variables de cadena pesada (VH) y ligera (VL), en donde esta molécula de enlace de ??_-1ß comprende cuando menos un sitio de enlace de antígeno, el cual comprende: a) un dominio variable de cadena pesada de ¡nmunoglobulina (VH), el cual comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1 , CDR2, y CDR3, teniendo la CDR1 la secuencia de aminoácidos Val-Tyr-Gly-Met-Asn, teniendo la CDR2 la secuencia de aminoácidos lle-lle-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn-GIn-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly, y teniendo la CDR3 la secuencia de aminoácidos Asp-Leu-Arg-Thr-Gly-Pro, y b) un dominio variable de cadena ligera de ¡nmunoglobulina (VL), el cual comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1 ', CDR2', y CDR3', teniendo la CDR1 ' la secuencia de aminoácidos Arg-Ala-Ser-GIn-Ser-lle-Gly-Ser-Ser-Leu-His, teniendo la CDR2' la secuencia de aminoácidos Ala-Ser-GIn-Ser-Phe-Ser, y teniendo la CDR3' la secuencia de aminoácidos His- Gln-Ser-Ser-Ser-Leu-Pro; y sus equivalentes directos.

7. El uso, el método de tratamiento, o la composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 anteriores, en donde el compuesto de IL-1 mencionado es una molécula de I L- ß que comprende cuando menos un sitio de enlace de antígeno que comprende un primer dominio que tiene una secuencia de aminoácidos sustancialmente idéntica a la que se muestra en la SEQ ID NO:1, y un segundo dominio que tiene una secuencia de aminoácidos sustancialmente idéntica a la que se muestra en la SEQ ID NO:2.

8. El uso, el método de tratamiento, o la composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 anteriores, en donde la enfermedad o el trastorno oftálmico mencionado se selecciona a partir de: degeneración macular húmeda relacionada con la edad (AMD húmeda), degeneración macular seca relacionada con la edad (AMD seca), edema macular diabético (DME), edema macular quistoide (CME), retinopatía diabética no proliferativa (NPDR), retinopatía diabética proliferativa (PDR), edema macular quistoide, vasculitis (por ejemplo, obstrucción de la vena retinal central), papiloedema, retinitis, conjuntivitis, uveítis, coroiditis, coroiditis multifocal, histoplasmosis ocular, blefaritis, ojo seco (enfermedad de Sjógren), y otras enfermedades y trastornos oftálmicos que involucran inflamación, en donde la enfermedad o trastorno de los ojos está asociado con neovascularización ocular, filtración vascular, y/o edema retinal; de preferencia a partir de AMD húmeda, AMD seca, CME, DME, NPDR, PDR, blefaritis, ojo seco, y uveítis; más preferiblemente a partir de AMD húmeda, AMD seca, blefaritis, y ojo seco; de una manera muy preferible a partir de CME, DME, NPDR, y PDR; más preferiblemente a partir de blefaritis y ojo seco; en particular a partir de ADM húmeda y AMD seca; y en especial AMD húmeda.

9. El uso, el método de tratamiento, o la composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 anteriores, en donde el compuesto de IL-1 mencionado se aplica una vez cada semana o con menos frecuencia.

10. El uso, el método de tratamiento, o la composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 anteriores, en donde la aplicación del compuesto de IL-1 mencionado es inyección subcutánea, inyección/infusión intravenosa, inyección intramuscular, inyección intravítrea, implante intraocular para liberación prolongada, inyección o implante de subtenon, inyección subconjuntival , inyección o implante de yuxta-esclera, inyección peribulbar, y aplicación tópica (ungüento o gotas para los ojos).

11. El uso, el método de tratamiento, o la composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto de IL-1 mencionado es un compuesto de enlace de IL-1 ß , o un compuesto de enlace del receptor de IL-?ß, o un compuesto que disminuye los niveles de proteína de I L- 1 ß o del receptor de IL-1 ß .

12. El uso, el método de tratamiento, o la composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto de IL-1 mencionado es un anticuerpo de IL-1 ß.