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TW200815454A - Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-kB activity and use thereof - Google Patents

Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-kB activity and use thereof Download PDF

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TW200815454A
TW200815454A TW096129426A TW96129426A TW200815454A TW 200815454 A TW200815454 A TW 200815454A TW 096129426 A TW096129426 A TW 096129426A TW 96129426 A TW96129426 A TW 96129426A TW 200815454 A TW200815454 A TW 200815454A
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alkyl
methyl
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substituted
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Application number
TW096129426A
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David S Weinstein
Hua Gong
Jingwu Duan
T G Murali Dhar
Bingwei Vera Yang
Ping Chen
Bin Jiang
Arthur M Doweyko
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
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Publication date
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Description

200815454 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎非類固醇化合物，其為糖皮質激素受 體及/或AP-1及/或NF-κΒ活性之有效調節劑，且因此適用 於/〇療諸如發炎或免疫相關疾病之疾病，且係關於使用該 專化合物治療此等及相關疾病之方法。 【先前技術】 轉錄因子NF-κΒ及AP-1與介導發炎及免疫反應所涉及之 許夕基因表現之調控有關。NF-kB調控基因（其中包括 TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6、黏附分子（諸如E_選擇素）及趨 化因子（諸如Rantes)之轉錄。aim調控細胞激素TNF_a、 IL-1、IL-2以及基質金屬蛋白酶之產生。已展示輕向 a之藥物療法在若干發炎性人類疾病（包括類風濕性關節炎 及克羅恩氏病（Crohn’s disease))中為高度有效的，TNF-a 為表現受NF-κΒ與AP-1兩者調控之基因。因此，nf-kB及 AP-1在發炎性及免疫性病症之起始及延續中起關鍵作用。 參見 Baldwin，A.S.，⑽ / o/C/b· ⑽，1〇7，3 (2001) ; Flrestein，g.S·及 Manning，A.M·，dri/zrz·沿 ㈣，42，609 (1999);及 Peltz，G·，Cwrr. Μ ^ioiec/z·，8, 467 (1997) ° 潛在治療藥物標靶AP-1及NF-κΒ之上游存在許多信號轉 導分子（激酶及磷酸酶）。激酶JNK在調控磷酸化及隨後之 c-jun活化中起主要作用，c_jun為組成AP-1複合物（fos/c-jun)之次單位之一。已展示抑制JNK之化合物在發炎疾病 123302.doc 200815454 之動物模型中為有效的。參見Manning，Α·Μ·及Davis，R.J·， TVaiz/re Drz/g D/sc·，V· 2，554 (2003)。對 NF_kB之活化 至關重要的激酶為ΙκΒ激酶（IKK)。此激酶在ΙκΒ之雄酸化 中起關鍵作用。ΙκΒ —旦經磷酸化即經歷降解從而釋放NF-κΒ，NF-κΒ可轉位至核中且活化上文所述之基因的轉錄。 已展示IKK之抑制劑在發炎疾病之動物模型中為有效的。 參見 Burke，J.R·，Cwrr. 9 月；6(5)， 720-8, （2003)。 除抑制NF-κΒ及AP-1活化中所涉及的信號級聯外，亦展 示糖皮質激素受體可經直接物理相互作用抑制NF-κΒ及 AP-1之活性。糖皮質激素受體（GR)為轉錄因子核激素受體 家族之一員，且為轉錄因子類固醇激素家族之一員。糖皮 質激素受體蛋白之親和力標記允許產生對抗促進糖皮質激 素受體選殖之受體的抗體。關於人類之結果參見 Weinberger等人，Scz·⑼α，228，740-742 (1985) ; Weinberger 等人，仏π，318，670-672 (1986)，且關於大鼠之結果參 見 Miesfeld，R·，仏re，312, 779-781 (1985)。 與GR相互作用之糖皮質激素用於治療發炎疾病已具有 超過50年的歷史。已清楚地展示，糖皮質激素經由GR對 轉錄因子NF-κΒ及AP-1之抑制來發揮其消炎活性。此抑制 稱作反式抑制。已展示，GR抑制該等轉錄因子的主要機 制係經由直接物理相互作用。此相互作用改變轉錄因子複 合物且抑制NF-κΒ及AP_1刺激轉錄之能力。參見Jonat，C· 等人，CW/，62，1 189 (1990) ; Yang-Yen，H.F等人，CW/， 123302.doc 200815454 62，1205 (1990) ; Diamond, M.I等人，Scz.e加e 249，1266 (1990)；及 Caldenhoven，E等人，Mo/· Endocrinol·，9，401 (1995)。亦提出諸如由GR使共活化因子錯隔之其他機制。 參見 Kamei，Y 等人，CW/，85，403 (1996);及 Chakravarti， D.等人，仏π，383, 99 (1996)。 糖皮質激素與GR之相互作用除引起反式抑制外亦可使 GR誘導某些基因之轉錄。此轉錄之誘導稱作反式活化。 反式活化需要使GR二聚且與糖皮質激素反應成份（GREW# 合。 使用不能結合DNA之轉殖基因GR二聚缺陷小鼠進行的 新近研究已展示可使GR之反式活化（DNA結合）活性與GR 之反式抑制（非DNA結合）作用分離。該等研究亦說明糖皮 質激素療法之許多副作用係由於GR誘導代謝中所涉及之 各種基因之轉錄的能力，而無需DNA結合之反式抑制引起 對發炎之抑制。參見Reichardt，H.M.等人，CW/，93，531 (1998)及 Reichardt，H.M·，五M50 J·，20, 7168 (2001)。 調節AP-1及NF-κΒ活性之化合物將適用於治療諸如骨關 節炎、類風濕性關節炎、多發性硬化症、哮喘、發炎性腸 病、移植排斥反應及移植物抗宿主疾病之發炎性及免疫性 疾病及病症。 同樣，已知糖皮質激素為關於糖皮質激素受體路徑之有 效消炎劑。然而，其全身性使用因副作用而受到限制。保 持糖皮質激素之消炎功效同時使其副作用（諸如糖尿病、 骨質疏鬆症及青光眼）最小化之化合物對大量罹患發炎疾 123302.doc -10- 200815454 此項技術中需要拮抗反式活化之化 病之患者而言將具有極大益處。 此外’就GR而言，此項枯偷 合物。㈣化合物可適用於治療與高糖皮質激素含量有關 月質疏鬆症及青光眼。 之代谢疾病，諸如糖尿病、 一此外，就GR而言，此項技術中需要引起反式活化之化 口物。，亥等化合物可適用於治療與糖皮質激素缺乏有關之 代謝疾病。該等疾病包括艾迪森氏病（Addis〇n，s 。 【發明内容】 本發明係關於新穎非類固醇化合物，其為糖皮質激素受 體及/或AP-1及/或NF_kB活性之有效調節劑，且因此適用 於治療諸如發炎或免疫相關疾病之疾病，及/或肥胖及糖 尿病’且係、關於使用1¾等化合物治療此等及相關疾病之方 根據本發明之一態樣，提供具有式I結構之化合物：
互變異構體或醫藥學上可 其對映異構體、非對映異構體、互變異構 接受之鹽，其中： Z係選自雜環基、雜芳基及氰基； 雜環及雜芳基環， A係選自5員至8員碳環及5員至8員雜環； β環係選自環烷基、環烯基、芳基、 123302.doc 200815454 其中Β環係與Α環稠合，且3環視情況經一至四個相同或不 同】的且係獨立地選自r5、R6、R7M8之基團取代； 2及了3為相同或不同的且每次出現時獨立地為 -Α^Α2« ； Γ Q母人出、現時係獨立地選自一鍵、〇、S、S(〇)及S(〇)2 ; Αι及A2為相同或不同的且每次出現時係獨立地選自一 1 3伸烷基、經取代之Cl·3伸烷基、c：2_4伸浠基及經取 代之C2_4伸烯基，其限制條件為Αι及八2經選擇以使環A為5 員至8員碳環或5員至8員雜環； 1尺2 、R4、R5、R6、117及R8為相同或不同的且每 人出現時係獨立地選自（i)氫、函素、烷基、經取代之烷 基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烷氧 基、經取代之烷氧基、硝基、氰基、〇Ri2、_NRi2R"、 _C( = 0)R12、_C〇2Ri2、_c( = 〇)NRi2Ri3、_〇c 卜⑺皿η、
Ri3 ^ -NC(=〇)NR12R13 . -0C(=0)R12 > -NR12C(=0)R13 . -NR12C(0)QR13、.NR12C(S)OR13、S(Q)pR16、 、二烷基胺基烷氧基、烷氧基烷基氧基烷基氧 基、s〇2NRuRi3、環烷基、環烯基、環炔基、雜環基、芳 基及雜芳基；及/或（ii)若可能，則R1-Rs中之各者連同位於 相鄰原子上之RKRS中之任一者一起形成稠環；及/或（iH) 若可能，則Ri_R8中之任一者連同位於同一原子上之Ri_R8 中之任一者一起形成側氧基、烯基、經取代之烯基、環烷 基、環烯基或雜環基； 123302.doc -12- 200815454 1^9及R!〇為相同或不同的且每次出現時係獨立地選自⑴ 氫、_素、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、 炔基、經取代之炔基、硝基、氰基、〇Ru、、 C(=〇)Ri4、co2r14、c(=0)NRl4Rl5 …〇c(==〇)R“、 nr14c(=0)r15、NRl4C(=〇)〇Ri5、NRi4C")〇R::、 s(o)pr17、nr14so2r17、s〇2NRl4Rl5、環燒基、環烯基、 雜環基、芳基及雜芳基；或（ii)R9&R1G連同其所連接之原 子一起形成羰基、烯基、經取代之烯基、環烷基、環烯基 或雜環基； i R11係選自氫、烷基、經取代之烷基、c卜〇)烷基、 C〇2(炫基）、s〇2烧基、烧氧基、胺基、經取代之胺^芳 基、雜芳基、雜環基及環烷基；
Ri2、R13、R 12 ' ·Κ13、R14 及 Rm 為 i日曰 土丁 m k >
現時係獨 14連同尺15 一起形成雜芳基環或雜環； ^、經取代之烯 ^、芳基、雜芳 一起及/或若可
之炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜 堤自烷 經取代
Rd為Η、烧基或芳基；且 Ρ為〇、1或2 ; 現時係獨立地選自 經取代之烯基、炔基、經 芳基、雜芳基及雜環基； 其限制條件為： (1)若式I化合物中之三環部分為： 123302.doc -13· 200815454
其中Q為(^且心至！^各自為Η，貝ij (a) Z不為 Ν~Λ α5 ζ\ 其中Α4及Α5為相同或不同的且獨立地為11或Ci-q烷基 ;或 (b) Z不為
(2)若三環部分為：
其中1至118各自為Η 則 (a)Z不為 123302.doc -14- 200815454
CH3 ch3 OH 或 (b)若Z為
ch3 ch3 OH 則R 1 1不為經取代之C 1 - C 2伸烧基； (3)若三環部分為：
R7 其中Q為S或802且111至118各自為Η 則Ζ不為 co2h 0
CH2—OAc (4)若三環部分為： R2 Ri
Ri
R8 R7 或 R3 R4 其中RiSRs各自為H 則Z不為 a8、n/A7 a9 a10 123302.doc -15- 200815454 其中A6、A7及A8獨立地為N或CH， A9為-(CH2)d-Au，其中 d為 〇至 4 ; -C4燒基）^或
Au 為 OH、C02H、5_ 四唑基、-C〇〇(c CN-; na為0至4 ;且
Ai〇為C4-C7直鏈燒基； (5)若三環部分為··
A14~A13
則Z不為 其中八12為0或S;且 A13 為 0 或 NH、 -nh〜ch2-c— II 0
A12-H -NH-C-NH- II Ο —NH—c—〇— II 0 NH-C — II 0或 其中最後3個基團係經由]^原子與芳環接人 A14 為 Η， 烧基， C3-Cyf烷基， ，或 視情況經取代之苯基、萘I、葱基或第基 喹啉-2-基甲氧基或吼啶_基甲氧基；或 Z不為 123302.doc -16- 200815454
z不為
其中R10為非芳族氮雜環 (6)若三環部分為：
統或非芳族氮雜雙環系統
Q 為-Ο-、-S-、c(r3 4 1 R )-、-CH2CH2-、-CH=CH-CH2-、 -CH2-CH=CH〜CM / 2<c==0)-、-(c=o)-ch2-、ch2ch2ch2- 、-CH=CH〇 - -CH2.〇- . -〇.CH2-0- > -CH2-0-
CH2-、-S-CH (ΓΛ 2…_CH2-s-、-ch(r5)ch2-、-ch2ch(r5)- 、-(〇〇)-哎 _(s v 7 A n e 1 ,、）…其中r3&r4獨立地為氫或c"烷 基，且其中R5A r 馬Cit烷基或苯基； 則z不為
(7)若三環部分為： 123302.doc •17· 200815454
則z不為
其中： R6及R7係各自獨立地選自Ci-G烷基、含有1至5個鹵素 原子之鹵基-Ci-Q烷基、（VC2烷氧基-CVC6烷基、硝基_ Q-C6烷基、氰基_Cl-c6烷基、Cl-C2烷醯基-CVC6烷基、 cvc〗烷氧羰基_Cl_C6烷基、Cl-C2烷硫基-CVC6烷基、Cr C2烧亞磺醯基_Cl_c6烷基、Cl-C2烷磺醯基-CVC6烷基、c2- C6婦基、含有u個鹵素原子之s基_—CyC6烯基、〇246快 基、含有I-5個鹵素原子之鹵基-CrC6炔基、C3-C7環烷基 及函素；或
(8)若三環部分為： 一或兩個選自0及S之雜原子的飽 或雜環；且 自氫、CVC6烷基及鹵素； 123302.doc 、18· 200815454
則 a) z不為
或其同系物， b)若Z為
N —— CH —CH2COOH
c6h5
N —CH —CHoCOOH
I c6h5 或其同系物，則Rn不為H ;或 (9)若三環部分為：
/ \
則 a)Z不為經取代或未經取代之
或 b)若Z為經取代或未經取代之 少一者不為Η且/或Ru不為Η ; (10)若三環部分為：
則R9及Ri〇中之至 123302.doc -19- 200815454
T
則 a)Z不為 b)若Z為 ο Ν Ο
X Ν Ν X Λ， 則R 1 1不
岛Η且/或R9&R10中之至少一者不為Η; (11)若三環部分為：
則 a) Z不為雜芳基，或
b) 若Z為雜芳基，則Rh不為Η且/或111()不為H;或 (12)若三環部分為：
K、 々α2 I ,A3 貝iJRi、R2、R3、R4、 其中A!、A2、A3及A4係選自CRa或N，其中Ra為H或取代 123302.doc -20- 200815454 基；或 (13)若三環部分為：
則Z不為
N Η 其中R為視情況經Ci-C6烷基或芳基烷基取代之烧 基或其同糸物； (14)若三環部分為：
且Z為在環中含有N原子之雜芳基或雜環基，則Z雜芳基或 雜環基不可經R’A基團取代，其中R’為視情況經取代之雜 環基或苯基且 A 為（CH2)〇-2(0)(^ 丨或（CR3R4)(^ 以115((：0)〇或 i， 其中r3、R4=h或R3+R4_亞胺基且r5=H或烷基； (15)若三環部分為：
且Z不為含有N、〇及/或S之5-7員雜環，該雜環經 123302.doc -21 - 200815454 ο 一D-取代，其中D為Cl-4伸烷基、〇或8， A為3員至7員碳環或含有N、〇及/或8之5員至7員雜環 且 又 R1為OH、烷氧基*NRi〇Rn，其中Rl0及Rll可為Η或烷 基，該ζ及/或亦可視情況經丨_3個可為Ci 4烷 : 甘上社 ^1-4% 基、鹵基、三_基甲基、CN_〇2之基團取代；或 (16)若三環部分為：
Re 其中B為〇或s，貝ij 況經取代 之 a)z不為視情況經取代之二氫咬喃基或視情 二氫噻吩基， b)或若Z為視情況經取代之- 之二氯㈣基，則 —^喃基或視，丨t況經取代 1) R9及/或Ri❶中之至少—者不為H，或 2) Rn不為η或低碳烷基。 如本文所用之三環部分：
Re Rt 包括以下部分： 123302.doc -22. 200815454
較佳之B部分為芳基及雜芳基且包括苯基、σ比啶基及吡 σ秦基。 在上述部分中，較佳為： Β為苯基環、π比啶基環或D比嗪基環；
Ji為〇、s、so、so2、一鍵、CH24CH2cH2 ;且 及J3各自為一鍵。 更佳地，：^為〇、S、so、so2或一鍵，尤其為〇、s、 so或 so2 〇 更佳地，B為經芳基或經取代之芳基取代之吡啶基。 更佳地’ R!、R2、R3各自為氫，且r4為氫、CF3、 CH30、N(CH3)2CH2CH2〇-、OH、ch3/0、(ch2>2o/CH2、〇/， R5、R6及R7各自為氫且R8為氫、羥基、CF3、烷氧基、 素、二烧基胺基烷氧基、烷基氧基烷基氧基烷基氧基、 烷基胺基、雜環基、吼啶基、芳基烷基胺基、烷氧基芳基 烷基胺基、二烷基胺基、、烷氧基芳基、芳基、 三氟甲氧基芳基、羧基芳基、_基烷基、二烷基胺基芳 基、萘基、烷基苯基、cf3芳基、烷基羰胺基芳基、二烷 基芳基、經基芳基、烷氧羰基芳基、烷基羰胺基芳基、烷 基磺醯胺基芳基、芳基芳基、烷基磺醯基芳基、胺基芳 基、方基院基氧基方基氰基芳基或烧基芳基。 更佳地，R5、Re及I各自為氫；且 123302.doc -23- 200815454 r8 係選自氫、Cl 、 （ch3)2n(ch2)2o-、
Ci^OCI^CHbOCHbO-、苯甲基胺基、甲氧基苯甲基胺基、 N(CH3)2CH2CH20-、ΟΗ、cf3、CH30-、二甲胺基、甲氧 基苯基、苯 S、CF3〇C6H4-、C〇2H-C6H4、CN-C6H4、S-C 4 Η 9 " C 6 Η 4 - C 2 Η 5 Ο - C 6 Η 4、s - C 4 Η 9 C 6 Η 4、- C 3 Η 7 - C 6 Η 4 -、η - C4H9-O-C6H4- Λ C2H5-C6H4- ' ί-〇4Η9-〇6Η4- Λ CH3COC6H4-Λ C6H5CH20C6H4- ' C6H5-C6H4- ' C6H5-0-C6H4- Λ
CH3SC6H4-、NH2C6H4-、CH3-S02-NHC6H4_、F-C6H4、 C6H5-、C1C6H4、-二 ch3胺基、萘基、ch3c6h4 ' cf3c6h4 、ch3conhc6h4-、ch3oc6h4
hoc6h4-、ch3ococ6h4-
季父侄地，在本發明之Z為雜芳其 二-ch3c6h3-、
方基或雜裱基且雜芳基及/或
雜環基係與芳基稠合之式J化合 -N；Z
1 + 切甲稠合基團鱼 #之N
原子的連接點應經由雜芳基或 /、 八。 ’、隹衣基邛为而非經由芳基部 在較佳實施例中，以下部分
(亦稱作三環部分）為 123302.doc -24- 200815454
更佳實施例為彼等化合物，其中了！為〇、s、so、so2、 一鍵、CH2 或 CH2CH2 ;
Ri係選自氫、CF3、烷氧基、鹵素、羥基及二烷基胺基 烧氧基；且 R5係選自氫、CF3、烷氧基、鹵素、胺基、二烷基胺 (\ 基、雜環基、芳基、魏基芳基、烧氧基芳基、烧基芳基、 雜環羰基芳基、烷氧基（i基）芳基、羧基（ii基）芳基、二 烧基胺基魏基芳基、烧基胺基、經基、二烧基胺基烧氧 基、芳基烷基胺基、烷氧基芳基烷基胺基、烷基雜環基、 芳基烷基、雜環烷氧基、芳基雜環基、芳基烷基（烷基）胺 基、鹵基芳基、二烧基胺基芳基、ifi基芳基、烧氧基烧氧 基烷氧基、烷基羰胺基、雜芳基、二烷基芳基、羥基芳 基、烷氧羰基芳基、烷基羰胺基芳基、烷基磺醯胺基芳 ^ ^ 基、芳基氧基芳基、烧硫基芳基、胺基芳基、烧基魏基芳 基、芳基烧氧基芳基及氰基芳基。 亦較佳為式I化合物， (1)其中三環部分不為
其中Ji不為一鍵、-CH2CH2-或-CH=CH-;且 (2)其中三環部分環B包括一個、兩個或三個選自N、0 123302.doc -25- 200815454 及s之雜原子，較佳為N。 為彼等化合物，包括其 或前藥酯或醫藥學上可 式I範疇内之本發明較佳化合物 所有對映異構體及非對映異構體， 接受之鹽或水合物，其中： Z為5貝至6員雜芳基或雜環 一 / l 廿丞图經一個、兩個或 二個相同或不同的且係獨立地選 .上主 曰从下基團之基團取代·· X 1基、絲狀烯基、絲代之烯基、
块基、經取代之炔基、硝基、氰基'On#、 、COW、C(=〇)NRaRb、办c(=〇)Ra、NRac(喝Rb、 NR⑲難:、啊㈣㈣、s(〇)pRe、、 SC^NRI^、钱基、環烯基、雜環基、芳基及雜芳基； /及R為相同或不同的且每次出現時係獨立地選自⑴ 虱、烧基、經取代之炫基、婦基、經取代之烯基、快基、 經取代之炔基、環燒基、料基、芳基、雜芳基及雜環 基；或（U)若可能，則R4Rb連同其所連接之原子-起形 成雜芳基環或雜環；且 U每次獨立地選自録、經取代之烧基、埽 土、、工取代之烯基、块基、經取代之快基、環烧基、環締 基、芳基、雜芳基及雜環基。 更佳地，Z係選自 Z係選自：
123302.doc -26- 200815454
Rm&Rn為相同或不同的且每次出現時係獨立地選自上文 所述Z之雜芳基取代基中之任一者，且 1 ^ 丑早父佳係選自氫、鹵 素、烷氧基、-C0R/、-C〇2Ria、_C(〇)N(Ria)(Rib)、CM 燒 基、CF3、經取代之烷基、芳基-NHc(〇)_芳基、芳基、 基烷基、ch2〇h、-SR/、s(0)1_2RiC、N(Ria)^b)方 CHZF、氰基、C3·6環烷基及具有選自N、〇或§之雜原子的5 貝至7貝雜芳基； R°為氫或Cw烷基； R!及為相同或不同的且每次出現時係獨立地選自 氫、烷基、經取代之烷基、c(=0)烷基、c〇2(烷基）、s〇2 烷基、烯基、經取代之烯基、烷氧基、胺基、經取代之胺 基、芳基、雜芳基、雜環基及環烷基，其限制條件為a 及Rl不同時為烷氧基、胺基或經取代之胺基； 或Rl及R!b若可能則可連同其所連接之氮形成含有1、2 或3個了為Ν、〇或S之雜原子的5員、ό員或7員雜芳基環或 環雜烷基環；
Ric係選自烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯 基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、胺基、經取代之胺 基、雜芳基、雜環基、環烷基及芳基；且 q為1或2。 係選自氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之 123302.doc 200815454 烯基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、胺基、經取代之胺 基、雜芳基、雜環基、環烷基及芳基； R°為氫或烧基；且 q為1或2。 又更佳地，z係選自
Rn或 (" Rm及Rn為相同或不同的且每次出現時係獨立地選自 氫、-C(〇)N(Ria)(Rib)、Ci-6烷基、CF3、CH2OH、-SR，、 N(R〗a)(Rib)、CH2F、氰基及c3_6環烷基； RQ為氫或Cu烷基；且
Ria及R!b為相同或不同的且每次出現時係獨立地選自 氫、Cw烷基及c3_6環烷基。 在其他較佳實施例中，Rm係選自氫、Cl-C4烷基、苯 基、C〇2烧基、萘基、啥琳基及，其中萘基 i y 或喹啉基經一或多個選自由以下基團組成之群之取代基取 代··氫、胺基、羥基、C!·4烷基、Cw烷氧基、全氧取代之 Ci-4烷基（例如CF3)、氰基、硝基、-C(0)NHR22(其中R22為 可視情況經取代之苯基）及i素；
Rn係選自氫、溴基、氣基及CH3 ;, T係選自環烷基、環烯基、雜環基、芳基及雜芳基環， 其中各環經0-4個R20及0-1個R21取代； R18及R19為相同或不同的且每次出現時係獨立地選自 123302.doc -28- 200815454 氯齒素、每基、烧基、稀基、炔基、烷氧基、氰基、硝 基、NRaRb& CHO ;或 、、且δ在一起形成=〇或雙鍵，其中與雙鍵鍵聯之 碳經氫、&基、、經取代之烧基、料、經取代之烯基、块 土 、、二取代之块基、燒氧基、胺基、經取代之胺基、雜芳 基、雜環基、環烷基或芳基取代；且 R及R為相同或不同的且每次出現時係獨立地選自 虱、齒素、羥基、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之 烯基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、芳氧基、芳基、環 烧基、雜芳基、雜環基、氰基、雜芳基胺基m基、雜環幾 基、氰基烷基、烷基胺基烷基、羥基烷基、羥基芳基、芳 基氧基烧基、烧氧基燒基、硝基、側氧基、、 CHO、C02 烷基、C〇NRiaRib、CH2Nw、c〇2H、 CH2〇H、CH2NHc(〇)Rie、NHCOR，、NHCONW、 NHSOpIV、-S〇2NRiaRib、NRas〇2NR aR b 及 n P v 1 ， 或 位於相鄰原子上之r7&r8可一起形成視情況經取代之環 烧基、芳基、雜芳基或雜環。 在一更佳實施例中，
Rn 為 Η ; R20
R及R19為相同或不同的且每次出現時係獨立地選 氫、鹵素及羥基；或R18及Rb組合以形成=〇 ;且 123302.doc -29- 200815454 異噁唾、吡唑及吼 吡唑或吡啶基團經 R20係選自Cl _4烧氧基、鹵素、σ密σ定、 咬，其中Cw烧氧基、嘧唆、異噁嗤、 氫、嗎淋基、C!·4烧氧基及c1-4烧基取代；
R9 或Rm係選自 9 及C〇2Ci-4烧基；且 R9係選自曱基、CF3、氟基、氯基及溴基
在更佳實施例中，
其中Rma
其中 Rn為 S(CH3)、S(0)(CH3)、S(0)2CH3及 CH3 ; 123302.doc -30- 200815454 z為
H N
Rn
Rm，其中 Rn為 CH3，Rm為 CH: _Rm
或Η ; Ζ 為 π、Ό 乙為; /CH3 Ν Ζ為 Ζ為 ,Rn Ζ 為 rr"，其中 Rn 為 CH3、Η、CF3、C(0)0Et C(0)NH2、C(0)NH(環丙基）、c(0)NHCH3、C(0)NHEt、 CH2〇H、s(甲基）、N(甲基）2、CH2F、氰基、乙基或環丙 基；或
yS^N ' -^ ζ為 N Rn，其中Rn為CH3或Η。 亦較佳為具有以下結構之化合物： 〇
&其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或醫藥學上 可接受之鹽，其中·· R8為經基、氰基、_C( = 〇)NRl4Rl5 …C〇2Rl4、_C(NH2) = NOH、·ΝΚΐ4(：(=〇)〇Κΐ5、_〇c(〇)nRmRb、_nhc(〇)NRmRi5 123302.doc -31 - 200815454 或-NHC(〇)Rl5 ; 仏9及尺10為相同或不同的且每次出現時係獨立地選自⑴ 氫、函素、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、 炔基、經取代之炔基、硝基、氰基、_0R14、_NR14R15、 -c(=o)R14、-C〇2Rl4、-c(=o)nr14r15、卜〇)Ri4、 -NR14C(=〇)R15 . -NRi4C(=0)0R15 > -NR14C(=S)OR15 > -s(〇)PR17、_NRl4s〇2R17、_s〇2NRl4Ri5、環烷基、環烯
基、雜環基、芳基及雜芳基；或（ii)R9及連同其所連接 之原子一起形成羰基、烯基、經取代之烯基、環烷基、環 烯基或雜環基；
Rn係選自氫、烷基、經取代之烷基、c(=0)烷基、 2(燒基）S〇2燒基、烷氧基、胺基、經取代之胺基、芳 基、雜芳基、雜環基及環烷基；且 、Z為經由碳原子與1^原子鍵聯之雜芳基環，丨中2較佳
R°係如上文所定義。 & 4以下結構之化合物·· 0
123302.doc -32- 200815454 或其對映異構體、非對映異構體或互變異構體，或其前 藥酯，或其醫藥學上可接受之鹽，其中·· X2為鹵素、烧氧基、Η或烧基；
Rx 為 Η、C(0)NR2aR2b、OR/、R2a、c〇〇H、CF,、 一 NHCR2c ο 3 ° 、—Wi/、-NHS〇2R2e、芳基、芳氧基、烷硫基、 胺基、醯基或氰基； R/及Rj為相同或不同的且每次出現時係獨立地選自 氫、烷基、經取代之烷基、c(=〇)烷基、c〇2(烧基）、s〇2 烷基、氫、烯基、經取代之烯基、烷氧基、胺基、經取代 之胺基、芳基、雜芳基、雜環基及環烷基； 或R2及R’若可能則可連同其所連接之氮形成含有1、2 或3個可為N、0或S之雜原子的5員、6員或7員雜芳基環或 環雜烷基環； R/係選自氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之 烯基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、胺基、經取代之胺 基、雜芳基、雜環基、環烷基及芳基； 化9及R10為相同或不同的且每次出現時係獨立地選自⑴ 氫、i素、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、 炔基、經取代之炔基、硝基、氰基、ORw、NR14R”、 c(=o)r14、co2R14、c卜0)NRi4Ri5 …0 C(=0)R"、 NR14C( = 〇)R15 > NR14C(=〇)〇R15 . NR14C(=S)OR15 . s(c〇pr17、NR14so2R17、s〇2NRi4Ri5、環烷基、環烯基、 雜環基、芳基及雜芳基；或（ii)R9及R1()連同其所連接之原 子一起形成羰基、烯基、經取代之烯基、環烷基、環烯基 123302.doc •33- 200815454 或雜環基；且
Rll係選自氫、烷基、經取代之烧基、 l〇o)烷基、 C〇2(烧基）、S〇2烧基、炫^氧基、胺基、經取 取代之胺基、芳 基、雜芳基、雜環基及環烷基。 在更佳實施例中，Z為經由碳原子與N原子鍵聯之雜芳 基環，其中Z較佳為：
R、Rm & R。係如上文所定義。 亦較佳為 (1)式I化合物，其中 為
2
〇
其中 Z為 且三環部分為： 123302.doc
-34- 200815454
(2)式I化合物，其中
Rn、Rm及RQ係如上文所定義； 三環部分為：
Rx X2為鹵素、烷氧基、Η或烷基；且
Rx 為 Η、C(0)NR2aR2b、OR2c、R2a、COOH、CF3、 —nhcr2c o 〇 、—oc—R2e、-NHS02R2e、芳基、芳氧基、烷硫基、 胺基、酿基或氛基； (其中R2a、R2b及R2e係如下文所定義）。 在其他較佳實施例中， 123302.doc -35· 200815454 為
(〇CH3>z，其中z為〇或1且y為〇或1 ;
，其中Χ3為苯甲基、（CH2)3CH3、乙 基、CH2(2_ 呋喃基）、環己基、（CH2)7CH3、（CH2)2(苯基）、 CH2(2-噻吩基）、CH2(4-氟苯基）、第三丁基、CH(CH3)乙 基、（CH2)2(4-甲氧基苯基）、4-甲氧基苯基或Ch2(環己 基）；
，其中X4為NHC(〇)〇(環己基）、NHC(0)0(甲 基）、-CeC-(CH2)2CH3、c(o)nhch2(苯基）、C(0)CH3、 123302.doc -36- 200815454
-NHC(0)NH(CH2)(0)N(Me)2、-NHC(0)NH(CH2) (N-口比咯啶
°VN(Me)2 〇
、N(Me)2、
或 C(0)CH3 ;
其中d為0或1且e為0或1 ; 123302.doc -37- 200815454
Y2 其中Yi為氫或鹵素；且Υ2為
-och3 、 -n(ch3)2
Ν γ3，其中γ3為 \^xb，xa為氫或氟基，且xb 係選自環己基、-〇(異丙基）、羥基、氫、-S(乙基）、 so2(乙基）、so2(異丙基）、c(o)ch3、-0(正丙基）、 CH2C02H、S02N(CH3)2、S02(N-嗎啉基）、C(OH)Me2、 so2nhch2ch3、S02NH(環丙基）、S02NH(異丙基）、 CH2C02CH3、CH(OH)CH3、CH(OH)(異丙基）、S(0)CH3、 123302.doc -38- 200815454 .0
ο
、〇(環己基）、〇(環戊基）及X^eH3
Gw' γ4，其中 Y4 為 NRaRb、NEt2、哌啶、NMe2、 NMeEt、n比咯啶、NHMe、NMe〇-Pr)、NMe(Bn)、 、嗎啉、NMe(LPr)、NEt2、NMe2、哌啶、NEt2、 NEt2、旅啶、哌啶、哌啶、NMe(CH2)2CN、4-Me-、哌Me〇>r 啶、4-OH-哌啶、NMe(CH2)2CH(CH3)2、Y ^、 ’N VNv^ 、 N(Me)(CH2)2Ph 、
Y认、Y 一 、γv〇_l d v. 丨 、4-Bn-旅淀、\H2nXC?、!d K 、YN、 OMe
4-Ph-旅咬 NMe(CH2)2S02Me
h9F -P. 1-0 S〇2Me、MeC/^ 、4_(CF3)-口底 口定、价〇’ 、NMe(”_
Bu)、NMeCH2C02Me、NMe(CH2)2〇H、NMe(CH2)2OMe、 卜Γ")"Η s ί^Λ.. s
NH 、、。、GH、 x
NMe(CH2)20〇Bu) Me HO〆^^ Ιλ N((CH2)2OH)2
Me 、 AcHN
Me、K
、Me2N<^ 、 Μβ2ΝχΝ X 4-OMe- 旅咬 、卜cx、X>_d p/
X 123302.doc -39- 200815454
NCt> .
Me〜
X A I HN-
V^NMe2 〇 、NEt(CH2)2OH
H、〇-丨、K NMe(CH2)2CN、嗎啉基、NMe(/-Pr) P , PVnA心一、、 七A、 NEtMe
NMe(CH2)C02H NMe(^-Pr)
κ NMeEt Λ HN- NMe〇-Pr)、NMe2、NHMe、NHBn NH/Pr、NH(CH2)2Ph、NH(CH2)20me、NH(CH2)2C(CH3)3、 H2NOC HN-^ NH(CH2)2〇H 、 NH〇-Pr) 、 NH(CH2)3OH 、 〇 或 NHMe ；
(〇H)f 其限制條件為e <0H)e ，其中e為0或1且f為0或1 及f中僅一者可為1 ;
123302.doc -40- 200815454
或 t-C4H9
:及 123302.doc -41 - 200815454
基、6 烷基）2、COOH 及 OCu 烷基。 最佳為以下結構之化合物： H:c3认 X>1 ? Η
XkCH，或 X1，，
123302.doc -42- 200815454
其中： X2為Η、鹵素或烷基； ，
Rx 為 Η、C(0)NR2aR2b、OR2a、R2a、COOH、CF3、 —nhcr2c o 〇 、一oc-R2e、-NHS02R2e、芳基、芳氧基、烷硫基、 胺基、酿基或氣基， R2a係選自氫、烷基、經取代之烷基、C(=0)烷基、 123302.doc -43- 200815454 C〇2(烷基）、S〇2烷基、氫、烯基、經取代之烯基、烷氧 基、胺基、經取代之胺基、芳基、雜芳基、雜環基及環烷 基； R/係選自烷基、經取代之烷基、c卜〇)烷基、c〇2(烷 基）、S〇2烷基、氫、烯基、經取代之烯基、烷氧基、胺 基、經取代之胺基、芳基、雜芳基、雜環基及環烷基； 或以/及心15連同其所連接之氮形成含有i、2或3個可能為 Ν、Ο或S之雜原子的5員、6員或7員雜芳基環或環雜烷基 環；且 R/係選自烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯 基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、胺基、經取代之胺 基、雜芳基、雜環基、環烷基及芳基。 其中Ra、Rb及RC係如下文所定義，較佳為c(〇)NRaRb、 烷氧基或烷基。 又更佳地，Z係選自
R及Rn為相同或不同的且每次出現時係獨立地選自 氫、·ί：(0)Ν(ν)(Κ^)、C"烧基、CF3、CH2〇h、部广、 Nd^b)、CH2F、氰基及c3.6環烷基； 1 R為鼠或Cu烧基；且
Ria及Rib為相同或不同的且每次出現時係獨立地選自 氫、Cw烷基及<33-6環烷基。 123302.doc -44· 200815454 更佳為x2=f。 且 Rn 為 CH3、Η、 CF3、C(〇)〇Et、C(0)NH2、C(0)NH(環丙基）、 C(〇)NHCH3、c(0)NHEt、CH2〇H、s(甲基）、N(甲基）2、
CHJ、氰基、乙基或環丙基。
最佳為S -對映異構體優於對映異構體。 取佳為Rx處於4-位置且RX為第三醯胺（亦即 R =C(0)NRaRb)、烧氧基或烧基。 更佳為其中Z為
在本I月之另一貫施例中，提供適用於治療内分泌失 调、風濕性病症、膠原蛋白疾病、皮膚病、過敏性疾病、 眼科疾病、呼吸道疾病、血液病、胃腸疾病、發炎疾病、 自體免疫疾病、糖尿病、肥胖及贅生性疾病，以及如本文 所述之其他用途之醫藥組合物，其包括治療有效量之（視 用途而定）本發明式⑴化合物及醫藥學上可接受之載劑。 八在又:實施例中，本發明提供治療以下疾病之方法：内 刀/必失w周風濕性病症、膠原蛋白疾病、皮膚病、過敏性 疾病、眼科疾/病、呼吸道疾病、血液病、胃腸疾病、發炎 ;；免疫疾病、代谢疾病（糖尿病及/或肥胖）及贅生性疾 病，與轉錄作用受糖皮質激素受體刺激或抑制之基因的表 現產物有關之疾病’或與Αρ·1·及/或NF.KB誘導之轉錄有 關之疾病或與ΑϊΜ及WNF-kB依賴性基因表現有關之疾 病（其中該疾病與犯1及/或NF-KB(尤其AIM)調控下之農 因表現有關，包括下文所述之發炎性及免疫性疾病及二 123302.doc -45- 200815454 症），該方法包括向患者投與 合物的步驟。 本發明之另一實施例涉及治療與轉錄作用受糖皮質激素 受體刺激或抑制之基因的表現產物有關之疾病或病症之方 法，或治療與AP_1及/或NF-κΒ(尤其AP-1)誘導之轉錄有關 之疾病或病症的方法，或治療與AP-1及/或NF-κΒ(尤其AP-
1)依賴性基因表現有關之疾病或病症（其中該疾病與AH 及/或NF-κΒ(尤其AP_1}調控下之基因表現有關，諸如發炎 性及免疫性病症、癌症及腫瘤病症（諸如實體腫瘤、淋巴 瘤及白血病）及真菌感染（諸如簟樣真菌病））之方法。 如本文所用之術語"與GR反式活化有關之疾病，•係指與轉 錄作用由GR反式活化之基因的轉錄產物有關之疾病。該 但不限於骨質疏鬆症、糖尿病、青光眼、 肌肉^貝失、臉部滕阻 .,.. AIDS、傷口^之'/、兄 變、高血壓、肥胖、抑繫及 發㈣上腺皮質功 本斤用之所有語法形式之術語"治 輕或改善、部分或 “和預防、減 中預防表示治療處於發展=瘡疾病、病症或病況’其 個體。 、 Λ浃病、病症或病況之風險中的 如本文所用之術穿 皮質激素且刺、數L質激素受體”及”GR"係指結合糖 〜教或抑制轉錄 ("NHR”）家族之—。丄 心得錄因子核激素受體 貝或係指GR-β。 如本文所用之該等術 任何來源之糖皮質激素受 123302.doc -46 - 200815454 體，包括（但不限於）：如Weinberger等人，228: 740-742 (1985)及 Weinberger 等人，318:670-672 (1986)中所揭示之人類糖皮質激素受體；如Miesfeld，R.， 3 12:779-781 (1985)中所揭示之大鼠糖皮質激素受 體；如Danielson，M·等人，五MSO J·，5:2513中所揭示之小 鼠糖皮質激素受體；如Yang，K.等人，Mo/.—心crko/.， 8:173-180 (1992)中所揭示之綿羊糖皮質激素受體；如
Brandon，D.D.等人，J. Mo/·五Wocrho/· 7:89-96 (1991)中 所揭示之彳戍狼糖皮質激素受體；及如H〇iien)3erg，S.M.等 人，3 18:635 (1985) ; Bamberger，C.M等人，J· C/k hvew·，95:2435 (1995)中所揭示之人類 GR-β。 如本文所用之術$吾”與AP -1及/或NF-κΒ有關之疾病或病 症Μ系指與AP]及/或NF-κΒ調控下之基因的表現產物有關 之疾病。該等疾病包括（但不限於）：發炎性及免疫性疾病 及病症；癌症及腫瘤病症，諸如實體腫瘤、淋巴瘤及白血 病；及真菌感染，諸如簟樣真菌病。 本文中術語”發炎或免疫相關疾病或病症”係用於涵蓋任 何具有發炎或免疫要素之病況、疾病或病症，包括（但不 限於）以下病況中之各者：移植排斥反應（例如腎臟、肝 臟、心臟、肺、胰腺（例如，胰島）、骨髓、角膜、小腸、 皮膚同種異體移植、皮膚同體移植（諸如，燒傷治療中所 採用）、心瓣膜異種移植）、血清病及移植物抗宿主疾病、 自體免疫疾病，諸如類風濕性關節炎、牛皮癖性關節炎、 多發性硬化症、I型及Π型糖尿病、青少年糖尿病、肥胖、 123302.doc •47- 200815454 哮喘、發炎性腸病（諸如克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎）、壞 疽性膿皮病、狼瘡（全身性紅斑狼瘡）、重症肌無力、牛皮 癖、皮炎、皮肌炎；濕疹、皮脂溢出症、肺部炎症、眼葡 萄膜k、肝炎、格雷氏病（Graves’ disease)、橋本甲狀腺炎 (Hashimoto’s thyroiditis)、自體免疫曱狀腺炎、白塞或休 格連症候群（Behcet’s or Sjorgen’s syndrome)(眼乾 /口乾）、 惡性或免疫性溶血性貧血、動脈粥樣硬化、艾迪森氏病 (腎上腺自體免疫疾病）、特發性腎上腺功能不全、自體免 疫多腺症（亦稱作自體免疫多腺症候群）、絲球體腎炎、硬 皮病、硬斑病、扁平苔蘚、白斑病（皮膚脫色）、斑禿、自 體免疫禿頭症、自體免疫垂體機能減退、古立安-白瑞症 候群（Giullam-BwR syndr〇me)及肺泡炎；τ細胞介導之過 敏疾病，包括接觸性過敏、延遲型過敏、接觸性皮炎（包 括由野葛引起之接觸性皮炎）、蓴麻疹、皮膚過敏、呼吸 道過敏（枯草熱、過敏性鼻炎）及麩質過敏性腸病（乳糜 瀉），I火疾病，諸如骨關節炎、急性胰腺炎、慢性胰腺 人心性呼吸窘迫症候群、西紮瑞症候群（Sezary，s yndrome)及具有發炎性及/或增生性要素之血管病（諸如再 狹乍狹乍及動脈粥樣硬化）。發炎或免疫相關疾病或病 〉亦匕括（仁不限於）：内分泌失調、風濕性病症、膠原蛋 白疾病、皮膚病、過敏性疾病、眼科疾病、呼吸道疾病、 血液病、胃腸疾病、發炎疾病、自體免疫疾病、先天性腎 =腺㈢生非化膿性甲狀腺炎、與癌症有關之高鈣血症、 青少年類風難關節炎、強直性脊椎炎、急性及亞急性滑 123302.doc 48- 200815454 囊炎、急性非特異性腱鞘炎、急性痛風關節炎、創傷後骨 關節炎、骨關節炎滑膜炎、上踩炎、急性風濕性心臟炎、 天癌瘡、大皰性癌耗皮炎、重度多形紅斑、脫落性皮 炎、脂溢性皮炎、季節性或常年性過敏性鼻炎、支氣管哮 喘、接觸性皮炎、異位性皮炎、藥物過敏反應、過敏性結 膜炎、角膜炎、眼部帶狀疱疹、虹膜炎及虹膜睫狀體炎、 脈絡膜視賴炎、視神經炎、症狀性肉狀_、爆發_ 散播性肺結核化學療法、成人特發性血小板減少性紫癜、 成人繼發性血小板缺乏症、後天（自體免疫）溶血性貧血、 成人白血病及淋巴瘤、兒童急性白血病、侷限性腸炎、自 體免疫血管炎、多發性硬化症、慢性阻塞性肺病、實體写 官移植排斥反應、敗血症。較佳之治療包括對移植排斥i 應:類風濕性關節炎、牛皮癣性關節炎、多發性硬化症、 二卷人陡腸病王身性紅斑狼瘡、牛皮癖及慢性肺病 之治療。 因此，本發明之—實_為治療選自时泌失調、風渴 性病症、膠原蛋白疾病、皮膚 病、呼吸道疾病、血液病'胃腸疾病、發疾 Ή性疾病及代謝疾病之疾病或病症的方法，其= 向需要治療之患者投與治療有” 之化合物。 之如-求項1中所定義 炎二= 二該疾病或病症為選^下疾病之發 骨髓，、小腸、皮膚同種異體移植、：膚:體： 123302.doc -49- 200815454 心瓣膜異種移植之移植排斥反應、血清病及移植物抗宿主 疾病、類風濕性關節炎、牛皮癖性關節炎、多發性硬化 症、哮喘、發炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、壞 疽性版皮病、全身性紅斑狼瘡、重症肌無力、牛皮癣、皮 炎、皮肌炎；濕療、皮脂溢出症、肺部炎症、眼葡萄膜 炎、肝炎、格雷氏病、橋本甲狀腺炎、自體免疫甲狀腺 乂、白基或休格連症候群、惡性或免疫性溶血性貧血、動 脈粥樣硬化、艾迪森氏病、特發性腎上腺功能不全、自體 免疫多腺症、絲球體腎炎、硬皮病、硬斑病、爲平苔蘚、 白斑病、斑禿、自體免疫禿頭症、自體免疫垂體機能減 退古立女白瑞症候群及肺泡炎；接觸性過敏、延遲型 過敏、接觸性皮炎、蓴麻療、皮膚過敏、呼吸道過敏、括 草熱、過敏性鼻炎及麩質過敏性腸病、骨關節炎、急性騰 腺炎、慢性胰腺炎、急性呼吸窘迫症候群、西紮瑞症候 群、再狹窄、狹窄及動脈粥樣硬化、先天性腎上腺增生、 非化膿性甲狀腺炎、與癌症有關之高鈣血症、青少年類風 濕性關節炎、強直性脊椎炎、急性及亞急性滑囊炎、急性 非特異性腱鞘炎、急性痛風關節炎、創傷後骨關節炎、骨 關節炎滑膜炎、上髁炎、急性風濕性心臟炎、天疮瘡、大 皰性疱疹樣皮炎、重度多形紅斑、脫落性皮炎、牛皮癖、 脂溢性皮炎、季節性或常年性過敏性鼻炎、支氣管哮喘、 接觸丨生皮炎、異位性皮炎、藥物過敏反應、過敏性結膜 炎、角膜炎、眼部帶狀疱疹、虹膜炎及虹膜睫狀體炎、脈 絡膜視網膜炎、視神經炎、症狀性肉狀瘤病、爆發性或散 123302.doc •50- 200815454 播性肺結核化學療法、成人特發性血小板減少性紫癒、成 人繼發性血小板缺乏症、後天（自體免疫）溶血性貧血、成 人白立病及淋巴瘤、兒童急性白血病、潰瘍性結腸炎、偈 限性腸炎、克羅恩氏病、休格連症候群、自體免疫血管 火、夕發性硬化症、重症肌無力、敗血症及慢性阻塞性肺 病。 在一甚至更佳實施例中，疾病或病症係選自移植排斥反 應、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、多發性硬化症、 哮喘、發炎性腸病、全身性狼瘡、紅斑及牛皮癖。 此外，根據本發明提供治療與AP4誘導及/4NF_kB誘導 之轉錄（尤其AP-1誘導之轉錄）有關之疾病的方法，其中向 處於發展該疾病之風險中的患者投與治療有效量之本發明 式⑴化合物以誘導AP—i誘導及/或nf_kB誘導之轉錄（尤其 AP-1誘導之轉錄）之NHR反式抑制，藉此治療該疾病。 在本發明方法t可與本發明化合物一起採用其他治療 州諸如下文所述之彼等治療劑。在本發明方法中，該 (等）其他治療劑可在投與本發明化合物之前、同時或之後 投與。 在一特定實施例中，本發明化合物適用於治療前述例示 性病症而與其病源學無關，例如治療移植排斥反應、類風 濕性關節炎、發炎性腸病及病毒感染。 在又一實施例中，預期醫藥組合物包含如請求項丨中所 定義之化合物、其對映異構體、非對映異構體或互變異構 體’或其前藥酯、或其醫藥學上可接受之鹽，及免疫抑制 123302.doc •51 - 200815454 劑、抗癌劑、抗病毒劑 血管過度增生劑、抗抑營劑二:真囷劑、抗生素、抗 广十丨 &月曰劑、脂質調節劑、抗糖 尿病劑、抗肥胖劑、抗高血壓劑^ f 4 或抗骨質疏鬆劑，直中抗糖广小板凝集抑制劑及/ ^“ 抗搪尿病劑為雙胍、磺醯脲、葡糖 =^_7促效劑、_α/γ雙重促效劑、 G=P制劑、DP4抑制劑、奶抑制劑、胰島素增敏劑、 升糖素-樣肽-1(GUM)、姨島素及/或美格替财 Γ
(meglhinide)中之卜2、3或多者，其中抗肥胖劑為β3腎上 腺素促效劑、脂肪_女杰丨 W _抑制劑、血清素（及多巴胺 ( — Μ)再吸收抑制齊卜甲狀腺受體促效劑、心抑制 麻/或減食慾劑，#中降脂劑為Μτρ抑制劑、Η·— 還原酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、纖維酸衍生物、 LDL文體活性上調齊1、脂肪加氧酶抑制劑或acat抑制 劑，其中抗鬲血壓劑為ACE抑制劑、血管收縮素π受體拮 抗劑、NEP/ACE抑制劑、鈣離子通道阻斷劑及/或腎上腺 素阻斷劑。 更佳組合為以下組合，其中抗糖尿病劑為二曱雙胍 (metformin)、格列苯脲（glyburide)、格列美脲 (glimepiride)、格列 π比腺（gHpyride)、格列 D比嗓 (glipizide)、氣績丙脈（chlorpropamide)、格列齊特 (gliclazide)、醣祿（acarbose)、米格列醇（miglitol)、吡格列 酮（pioglitazone)、曲格列酮（troglitazone)、羅格列酮 (rosiglitazone)、胰島素、G1-262570 、伊沙列酮 (isaglitazone)、JTT-501、NN-2344、L895645、YM-440、 123302.doc -52- 200815454 R-119702、AJ9677、瑞格列奈（repaglinide)、那格列奈 (nateglinide)、KAD1129、AR-H039242、GW-409544、 KRP297、AC2993、LY315902、P32/98 及 / 或 NVP-DPP-728A中之1、2、3或多者，其中抗肥胖劑為奥利司他 (orlistat)、ATL-962、AJ9677、L750355、CP331648、諾美 婷（sibutramine)、托 σ比酉旨（topiramate)、阿索開（axokine)、 右旋苯丙胺（dexamphetamine)、苯丁胺、苯丙醇胺及/或馬 σ弓卜朵（mazindol)，其中降脂劑為普伐他、;丁（pravastatin)、洛 伐他、;丁（lovastatin)、斯伐他汀（simvastatin)、阿托伐他汀 (atorvastatin)、西立伐他汀（cerivastatin)、氟伐他汀 (fluvastatin)、伊伐他汀（itavastatin)、維薩他、;丁 (visastatin)、非語貝特（fenoflbrate)、吉非羅齊 (gemfibrozil)、氯貝丁 g旨（clofibrate)、阿伐麥布 (avasimibe)、TS-962、MD-700、cholestagel、尼亞新 (niacin)及/或LY295427，其中抗高血壓劑為ACE抑制劑， 其為卡托普利（captopril)、福辛普利（fosinopril)、依那普 利（enalapril)、賴諾普利（lisinopril)、 啥那普利 (quinapril)、貝那普利（benazepril)、芬替普利（fentiapril)、 雷米普利（ramipril)或莫西普利（moexipril) ; NEP/ACE抑制 劑，其為奥馬曲拉（omapatrilat)、[S[(R*，R*)]_ 六氫-6-[(2-疏基-1-側氧基-3-苯基丙基）胺基]-2,2-二甲基-7-側乳基-1H-氮呼 _1-乙酸（吉莫曲拉（gemopatrilat))或 CGS 30440 ; 血管收縮素II受體拮抗劑，其為厄貝沙坦（irbesartan)、 洛沙坦（losartan)或綠沙坦（valsartan); 123302.doc -53 - 200815454 胺氯地平苯甲磺酸鹽（amlodipine besylate)、鹽酸旅嗤嘹 (prazosin HC1)、維拉帕米（verapamil)、硝苯地平 (nifedipine)、納多洛爾（nadolol)、普萘洛爾（propranolol)、 卡維地洛（carvedilol)或鹽酸可樂定（clonidine HC1)，其中 血小板凝集抑制劑為阿司匹靈（aspirin)、。比格雷 (clopidogrel)、噻氣匹啶（ticlopidine)、雙嘧達莫 (dipyridamole)或伊非曲班（ifetroban); 免疫抑制劑為環孢素（cyclosporin)、黴紛酸酉旨 (mycophenolate)、干擾素β、脫氧斯巴格林（deoxyspergolin)、 FK-506或 Ant.-IL-2 ; 抗癌劑為硫嗤嘌呤（azathiprine)、5_氟尿嘴唆、環鱗酸 胺、順鉑（cisplatin)、甲胺喋呤（methotrexate) ' 口塞替派 (thiotepa)或卡翻（carboplatin); 抗病毒劑為阿巴卡韋（abacavir)、阿昔洛韋（aciclovir)、 更昔洛韋（ganciclovir)、奇達諾辛（zidanocin)或阿糖腺苷 (vidarabine);且 消炎樂為布洛芬（ibuprofen)、賽利克西（celecoxib)、羅 非考昔（rofecoxib)、阿司匹靈、萘普生（naproxen)、酮洛芬 (ketoprofen)、雙氣芬酸鈉（diclofenac sodium)、吲哚美辛 (indomethacin)、卩比羅昔康（piroxicam)、潑尼松 (prednisone)、地塞米松（dexamethasone)、氫化可的松 (hydrocortisone)或曲安西龍二乙酸酯（triamcin〇l〇ne diacetate) ° 本發明可以其他特定形式具體化而不悖離其精神或基本 123302.doc -54- 200815454 屬性。本發明亦涵蓋本文所提及之本發明之替代態樣及實 施例的所有組合H解任何及所有實施例可與任何其他 實施例結合在一起以描述本發明之其他實施例。此外，實 施例之任何要素意欲與任—實施例之任何及所有其他要素 組合以描述其他實施例。 【實施方式】 可藉由熟習有機化學技術者可用之許多方法合成本發明 化合物。製備本發明化合物之—般合成流程描述如下。此 等流程為說明性的且不欲限制熟習此項技術者可用於製備 本文所揭不化合物的可能技術。$習此項技術者應想到擊 備本發明化合物之不同方法。此外，彳以替代順序進行: 成中之各Lx產生所要化合物。下文所述之製法及實例 部分給出藉由-般流程中所述之方法製備的本發明化合物 =實例。通常將實例化合物製備成外消旋混合物形式。可 猎由熟習此項技術者已知之技術進行純對掌性實例之製 備舉例而a，可藉由以對掌性相製備型HpLc分離外 旋產物來製備純對掌性化合物。或者，可由已知會產生董 映異構富集產物之方法製備實例化合物。此等方法 (但不限於)將對掌性輔助官能基併入外消旋中間物中匕立 用於控制轉型作用之非對映異構選擇性，從而在 劑裂解後即產生對映富集產物。 助 流程1
叛酸11與胺III縮合形成產物I 123302.doc -55- 200815454
烷基化，醯化 磺醯化，芳基化 流程1說明自中間物羧酸II製備本發明標題化合物（J)。 可藉由已知用於製備羧醯胺之無數方法中之多者藉由使羧 酉欠與知*脫水細合來自11製備酿胺I。舉例而言，可藉由在 N-羥基三唑（HOAt或HOBt，或其類似物）及胺存在下，在 驗（較佳為二乙胺、一異丙基乙胺或其類似物）存在下在適 ¥極性非夤子性浴劑（N，N-二甲基甲醯胺、乙腈、二氯甲 烧或其類似物）中以諸如水溶性碳化二醢亞胺（Edc)之活化 試劑處理II來實現酸II與胺（NRnZ，III ,其中Rn=H、烷 基、環烷基、烷氧基、二烷基胺基、芳基或雜芳基）之縮 合。亦可藉由以適當氯化劑（亞硫醯氯、乙二醯氯或其類 似物）處理來將羧酸II轉化為酸氯化物。類似地，π可在暴 露於氟化劑（諸如三聚氟化氰）後轉化為醯基氟。接著醯基 函化物（氯化物或氟化物）與胺ΙΠ之縮合（通常在諸如吡啶 或二乙胺之鹼存在下在非質子性溶劑中進行）可產生醯胺 h。在Rn=H(亦即ΙΙΙ=ΝΗ2Ζ)之狀況下，可藉由在鹼（碳酸 鉋、氫化鈉或其類似物）存在下以烷基化劑（烷基鹵化物、 磺酸烧自旨或其類似物）處理la來將^與Ιπ縮合之直接產物 (Ia，Rn=H)轉化為Ib(Rn =烷基）。可藉由以強鹼（氫化鈉、 123302.doc -56- 200815454 二異丙基醯胺鋰或其類似物）處理，隨後以適當醯化試劑 (酸氣化物、氣甲酸酯或其類似物）醯化來將ia(Ru=H)轉化 為Ib(Rn = C(0)烷基、c〇2烷基）。類似地，可藉由以鹼及 磺醯基鹵化物處理來實現磺醯化以產生Ib(Ru = s〇2芳基或 S〇2烷基）。亦可藉由使醯胺進行鈀催化之^芳基化（參見 例如，Yin，J·; Buchwald S. Org. Le". 2000, 2，1101-Π04及 其中所引用之參考文獻）或以芳基關酸或芳基矽氧烷使醯 月女進行銅促進之芳基化（參見例如Lam，p等人办w⑽ 2000, 674-676)來實現ia之芳基化以產生Ib(Rii =芳基）。 流程2說明製備中間物羧酸π之各種方法。可藉由以還 原劑（通常為金屬氫化物，諸如甲醇中之硼氫化鈉或乙醚 或THF中之氫化鋁鋰）處理來使中間物酮1¥還原為醇ν。在 一製備模式中，可使醇與丙二酸縮合，在使假定中間物二 羧酸脫羧後，產生所要中間物II(Jones等人乂 eh%
Soc· 1948, 70，2843 , Beylin等人Leii. 1993, W，953-956)。亦可用由¥1表示之矽烷基乙烯酮縮醛處理 酉予V。在R9=R1G=R5G=R5i=Me2狀況下，可自商業來源獲得 VI V(J2—J3 —鍵）與VI縮合產生g旨VII—般需要諸如醚合三 氟化硼、四氯化鈦或其類似物之路易斯酸（Lewis 之存 在且最佺係在極性非質子性溶劑（諸如二氯甲院）中進 行。可用氫氧化鈉或氫氧化鉀在水中在諸如甲醇、及/ 或DMSO之共溶劑存在下進行酯νπ至η之皂化。在 R9fRlG=烷基之狀況下，酷VII之水解最佳係在高溫（一般 8〇°C)下長時間（>5小時）進行。 123302.doc •57- 200815454 流程2
自酮IV製備羧酸II
+ Rg 〇Si(R5〇)3 R10 0R51 R50;H或焼基 R51 = H或院基
R10 鹼
(Rsi = 供51=焼释
VII r518sh或烷基
R/或
V I路易斯酸
V + v,--- X -► VII -- II 酮IV亦可與衍生自酯IX(R51 =烷基）之烯醇化物縮合產生 酯X，該烯醇化物係藉由在低溫（-78°c至0。〇下以適當鹼 (異丙基醯胺鐘、六甲基二石夕燒鐘或六甲基二石夕烧舒或其 類似物）處理IX所製備。亦可藉由首先以至少2當量強驗 (較佳二異丙基醯胺鋰或二乙基醯胺鋰）處理羧酸ix(rs()==h) 123302.doc -58- 200815454 產生烯二醇化物二價陰離子來製備中間物羧酸x(r51=h)。 烯二醇化物之產生較佳係在0°C至55°C下進行。接著原位 製備之烯二醇化物與酮IV縮合可產生羥基酸x(r51=h)。在 J2、J3中之一者或兩者=伸烷基之狀況下，可容易地使中間 物醇X脫水產生不飽和中間物XI及/或ΧΠ。可藉由使 X(J2、J3 =伸烷基）暴露於諸如酸水溶液或路易斯酸（三氟化 硼、四氯化鈦或其類似物）之酸性條件下而自發性進行脫 水。可使中間物烯烴XI及XII在催化氫化（通常在氫氣存在 下之鈀/碳）下還原產生酯vii(r51=烷基），可如上文所述使 酯VII皂化以製備羧酸II。或者，在烯烴χ][及XII為羧酸 (RsFH)之狀況下，催化氫化（通常在氫氣存在下鈀/碳）可 直接產生羧酸II。在醇X至XI及/或XII之脫水並非自發性 進行之狀況下，可使X(R51=H)還原為II。較佳在質子酸（通 常三氟乙酸）存在下使用矽烷（通常三乙基矽烷）進行反應。 亦可在與將X轉化為II所採用相同之條件下使S旨X (R 51=烧 基）還原為酯VII。亦可在上文所述之條件下使酯VII水解 為酸II。 亦可以矽烷基乙烯酮縮醛VI處理酮IV產生羥基酯x(r51 = 烷基）。最佳在路易斯酸（醚合三氟化硼或其類似物）存在下 在二氯甲烧中在0°C下進行縮合。可使羥基酯X分離，或可 進行原位還原為酯VII。在Ri-R*中之任何一或多者=〇H之 狀況下，向含有未經分離之羥基酯X的反應混合物中添加 二乙基石夕烧可產生酯VII。或者，向含有未經分離之羥基 酯X的反應混合物中添加強質子酸（通常三氟乙酸）及三乙 基矽烷可產生酯VII。接著可如上文所述進行酯VII至羧酸 123302.doc -59- 200815454 II之轉化。 流程3中描述基於羥基化二苯并哌喃之實例及衍生物的 合成。可藉由在適當路易斯酸（較佳為醚合三氟化硼）存在 下在一氣曱燒中在0 C下以矽烷基乙烯酮縮醛（例如，（丨_甲 氧基-2·甲基丙_1·烯基氧基）三曱基矽烷，其中 處理來使3-羥基-9//-二苯并哌喃酮χιπ("齊白鍵聯劑 (Sieber linker)^, Sieber P. Tetrahedron Lett.，1987，28, 6 147-6150)轉化為酯xiv。隨後添加還原劑（較佳為三乙基 ( 矽烷）可產生甲基酯XIV。可藉由多種不同方式使XIV之酚 系羥基衍生。在合適鹼（三乙胺、吡啶或其類似物）存在下 以三氣甲石黃酸化試劑（三氟甲磺酸酐、phNTf2或其類似物） 處理XIV可產生三氟甲磺酸芳酯χν，該XV可進行金屬介 導之交叉偶合反應。舉例而言，可藉由在鈀催化劑（肆三 苯膦把或其類似物）及驗（碳酸鉀、破酸鈉、填酸钟或其類 似物）水溶液存在下在適當溶劑或溶劑組合（DMf、甲苯/乙 醇、1，4-二噁烷或其類似物）中在高溫（通常1〇〇。〇下以芳基 i, 晒酸或芳基_酸酯處理XV來實現鈐木偶合（Suzuki coupling)，其可產生芳基化中間物甲酯Xvi(r卜芳基）。三 氟甲磺酸酯亦可進行熟習此項技術者已知之多種其他金屬 介導之父叉偶合反應（參見例如de Meijere，A.，& Diederich, F.(2004). Metal-Catalyzed Cros s-Coupling 心似·（第二版）：John Wiley & Sons)。在上文針對自 VII製備II所述之條件下使酯XVI皂化，接著在上文針對自 II製備la所述之條件下縮合可產生二苯并旅喃產物XVII。 亦可在上文針對自II製備VII所述之條件下使酚酯χιν水解 123302.doc -60- 200815454 為羧酸XVIII。接著可如上文針對自II製備la所述製備醯 胺XIX。亦可自醯胺XIX藉由如上文針對自XIV製備XV所 述，轉化為三氟曱磺酸酯衍生物，接著如上文針對自XV 製備XVI所述，進行鈀催化交叉偶合來製備醯胺XVII。 流程3 酚系二苯并哌喃及其衍生物之製法 fv
Rg R10 >si^C〇2Me
R〇 Rio、|/C〇2Me TfO
XVI Xa = OMe
或 XXb Rd =MEM
XXIb Rp = MEM XVII Xa =NZRn
XXIIb Rp = MEM
Rio^CCOJNZRh
丨丨 XXIIIa Rp =烷基 XXIIIb Rp=MEM •61 - 123302.doc 200815454 可藉由在極性非質子性溶劑（通常為DMF)中在烷基鹵化 物（通常為諸如碘曱烷之第一鹵化物）或MEM-C1存在下以 適當鹼（通常為氫化鈉）處理來使3-羥基-9//-二苯并哌喃-9-酮齊白鍵聯劑”）(ΧΠΙ)轉化為相應烷基醚XXa或（2-甲氧基 乙氧基）甲基（MEM)醚XXb。可如上文針對製備X(R51二H)所 述製備羥基酸XXIa及XXIb。接著如上文針對直接自X製備 II所述進行還原可產生XXIIa或XXIIb，XXIIa或XXIIb可在 上文針對自II製備la所述之條件下轉化為XXIIIa或 XXIIIb。可藉由在化學計量之量的碳酸鉀存在下在N-甲 基-吡咯啶酮中在高溫（通常在微波反應器中200°C-205°C) 下以硫酚或2-胺基硫酚處理來使XXIIIa轉化為酚XIX(參見 Chakraborti，等人 J· C/zem· 2002，<57，6406-6414)。 流程4 經取代之非酚系二苯并哌喃衍生物之製法
Me>sUC(0)NZR11
R10vJ^NHZ
XXVII 其中 Rx = C(〇)NR2aR2b XXVI R5=芳基，雜芳基 123302.doc -62- 200815454 XXVa R5 = OTf-► XXVcR5 = CN-► XXYdR5 = C02H-^ XXVe R5 = CONR]R2 XXVcR5
XXVgR5=NHC(0)0R (
在一實施例中，可使由XIX表示之實例化合物轉化為由 XXIV表示之實例化合物（流程4)。因此，在非親核鹼（較佳 N，N-二異丙基乙胺）存在下在極性非質子性溶劑（較佳為 1，4-二噁烷）中，較佳在環境溫度下以異氰酸烷酯或異氰酸 芳酯處理XIX可產生XXIV。可藉由與適當芳基Μ酸鹽進行 鈴木偶合來使R5為三氟曱磺酸酯基或九氟丁磺酸酯基 (ONf)之中間物XXV轉化為芳基化二苯并哌喃XXVI。舉例 而言，在鈀（0)催化劑（較佳為肆三苯基膦鈀（0))及鹼（較佳 為碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸鉀水溶液或其類似物）存在下在 通常用於鈐木偶合反應之溶劑系統（諸如甲苯/乙醇、水/ DMF或其類似物）中以芳基_酸、芳基三氟硼酸鹽或芳基晒 酸鹽（例如，芳基頻哪醇Μ酸鹽）中之任一者處理XXV可產 生XXVI。或者，可藉由在硼源（較佳為雙（頻哪醇根基）二 硼）存在下在鹼（較佳為乙酸鉀）存在下以鈀催化劑（通常為 二氯化1，Γ-雙（二苯膦基）二茂鐵-鈀（II))處理來使XXV轉化 為_酸酯（例如，頻哪醇Μ酸酯XXVb)。可藉由在如上文針 對XXV至XXVI之轉化所述的鈴木條件下與芳基鹵化物或 雜芳基鹵化物交叉偶合來進行XXVb至XXVI之轉化。當 XXVI附有羧酸基團時，可在用於使胺與羧酸脫水縮合（例 如上文針對使II轉化為la所述）之許多典型條件下實現至羧 酸胺（XXVII)之轉化。亦可藉由使芳基鹵化物進行I巴催化 123302.doc •63- 200815454 氰化之方法（Sundmeier，Μ·等人，五wr. J. 7>?org· C/zem. 2003，35 13)使三氟甲磺酸酯（或九氟丁磺酸酯）XXVa轉化為 腈XXVc。舉例而言，在鈀催化劑（通常為肆三苯膦鈀（0)) 存在下在極性溶劑（通常為DMF)中在高溫（通常為120°C)下 以氰化物源（通常為氰化辞）處理XXVa產生腈XXVc。藉由 在水中以過氧化鈉處理可使腈XXVc水解產生羧酸XXVd。 酸XXVd與第一或第二胺縮合（如上文針對使II轉化為la所 述）可產生羧醯胺XXVe。可藉由在酸（較佳為氯化銨或三甲 基矽烷疊氮化物或氧化三丁基錫）存在下與疊氮化物源（較 佳為疊氮化鈉）縮合使腈XXVc轉化為四唑XXVf。亦可藉 由庫而提斯重排（Curtius rearrangement)使羧酸XXVd轉化 為胺基甲酸酯XXVg。因此，在第三胺（通常為三乙胺）存 在下在加熱下使XXVd轉化為醯基疊氮化物（通常藉由暴露 於二苯基磷醯基疊氮化物實現），隨後以醇中止反應可產 生胺基甲酸酯XXVg。 可如流程5中所說明製備基於氮雜二苯并哌喃之實例。 如 Bristol，等人.（《/. Med· 1981，2么 1010-1013)所 述，在無水甲醇中以硼氫化鈉處理後可使5//-咣烯并[2,3-b]吡啶-5-酮XXVIII(市售的或以Villani等人，义Med· Ckm· 1975，Μ，1所述之方法製備）還原為相應醇XXIX。 如上文針對自V製備VII所述，以異丁酸甲酯之三甲基矽烷 基乙烯酮縮醛處理XXIX可產生酯XXX。如上文針對自VII 製備II所述使酯水解，接著如上文針對自II及III製備la所 述醯胺化可產生氮雜二苯并哌喃醯胺XXXI。或者，可在 123302.doc -64- 200815454 用於製備吡啶N-氧化物（較佳為二氯甲烷中之mCPBA)之條 件下實現XXX之氧化以產生N-氧化物XXXII，接著XXXII 可經適當氯化試劑（較佳為不存在共溶劑下之磷醯氣 (P0C13))處理產生氯氮雜二苯并哌喃XXXIII。可在上文針 對自II製備VII所述之條件下（較佳在不存在DMSO下）實現 XXXIII至羧酸XXXIV之皂化。XXXIV與胺（NHR12R13)在 高溫（通常為130°c)下縮合可產生XXXVa(流程6， R尸NR12R13)。或者，如上文針對自XV製備XVI所述使 XXXIV與合適芳基關酸或芳基_酸鹽鈴木偶合產生 XXXVb 〇可遵循上文針對自II及III製備la所述之條件，使 XXXVa及XXXVb分別轉化為XXXVIa或XXXVIb。亦可如 上文針對自II及III製備la所述，使羧酸XXXIV轉化為醯胺 XXXVII。如上文針對自XV製備XVI所述進行芳基化可產 生XXXVIb。可藉由熟習此項技術者已知之多種方法中之 任一者將外消旋中間物XXX-XXXVII或實例化合物中之任 一者分離為單一純對映異構體。 123302.doc 65- 200815454 (' 流程5 5丑-咣烯并[2,3彳】吡啶之製法
Rg^CONZR^
R9 上0C0NZR”
流程6 2-氣-5H-咣烯并[2,3功]吡啶之精製
XXXVII
XXXVbRs=芳基 XXXVIc r5：
•R
XXXVII
XXXVId R5 = CN 123302.doc -66- 200815454 XXXVII -► XXXVIe R5 = C^NR^2
XXXVII XXXVII XXXVIf R5 = C(0)CH3 XXXVIhR5 =
R3 f2H R2 R1 R3 XXXVIgR5=)=( / R2 氣化物XXXVII(流程6)亦可在鈀催化劑（較佳為氣化雙 (三苯膦基）-鈀（II))與起催化作用之碘化亞銅存在下在受阻 第二胺驗（較佳為二異丙胺）存在下與快烴進行Sonagashira 或Stevens-Castro交叉偶合產生炔烴XXXVIc。亦可如上文 C' 針對自XXVa製備XXVc所述，使XXXVII轉化為腈 XXXVId。亦可以涉及以下步驟之兩步驟程序使XXXVII轉 化為醯胺XXXVIe :最初經氫氧化物（通常為氫氧化鉀）水 解產生羧酸（R5 = C02H)，接著可如上文針對自II製備la所 述使該羧酸與第一或第二胺縮合產生羧醯胺XXVIe。亦可 如 Jean-Yves Legros 等人（7Wra/zedr⑽ 2001，57，2507)所述 使XXXVII轉化為酮XXXVIf。在針對自XXXVII製備 I XXXVIb所述之條件下以烯基_酸鹽（或三氟硼酸鹽）處理 XXXVII可產生烯基實例化合物（XXXVIg)。可在氫氣氛下 用鈀催化劑（較佳為鈀/木炭）實現XXXVIg之氫化產生相應 烷基化合物XXXVIh。 流程7 胺基取代、脲基取代及胺甲醯基取代之5丑-咣烯并[2,3- Λ]吡啶之製法 123302.doc -67- 200815454
XXXVIj R5 = NH2-XXXVIk R5 = NHC(0)NHR /
XXXVII R5 = NHC(0)R 可如流程7中所示製備胺基取代、脲基取代及胺甲醯基 取代之5F-咣烯并[2,34]吡啶。因此，加熱對甲氧基苯曱 基胺基取代之XXXVIi(如上文針對製備XXXVIa所述而製 備）於三氟乙酸中之溶液（較佳在50°C下）可產生胺 XXXVIj。可藉由首先在鹼（較佳為吡啶）存在下以羰基化試 劑（諸如氯甲酸苯酯）處理產生胺甲醯化中間物 (R5=NHC(0)OPh)，接著可在加熱下（通常為100°C)使未經 分離之該等中間物與胺縮合來將胺XXXVIj轉化為脲 XXXVIk。亦可藉由以適當醯化試劑（如上文針對自II製備 la所述之酸鹵化物或其他經適當活化之羧酸）醯化，接著 如上文針對自XXXVIi製備XXXVIj所述使對甲氧基苯甲基 裂解來使胺XXXVIi轉化為醯胺XXXVII。 可如流程8中所述進一步精製2-(對位取代之苯基）-5//-咣 烯并[2,3-Z>]吡啶。可在Mitsunobu條件下使酚XXXVIm (Rx=OH)烷基化（办W/zw以1，1981)。因此，在膦（較佳為三 苯膦）及二偶氮二曱酸烷酯（較佳為偶氮二甲酸二異丙酯或 偶氮二甲酸二乙酯）存在下在四氫呋喃中以醇（Ry〇H)處理 XXXVIm產生謎XXXVIn。可藉由以多種氧化劑（包括間氯 過苯甲酸）中之任一者處理來使硫醚（例如，XXXVIo， 123302.doc •68- 200815454
Rx=SMe)氧化為亞礙或颯（XXXVIp)。可使用將苯曱酸轉化 為苯甲醯胺之無數方法中之多者將羧酸（XXXVIq)轉化為 苯甲醯胺（XXXVIr)。較佳地，在第三胺鹼（通常為三乙胺 或'一異丙基乙胺）及弟一或弟二胺存在下在極性非質子性 溶劑（通常為乙腈或DMF)中以活化試劑（通常為在碳化二醯 亞胺（諸如EDCI)存在下之HOBt)處理XXVIq產生苯甲醯胺 XXXVIr。可藉由以適當還原劑（硼氫化鈉或其類似物）還 原或藉由以有機金屬親核試劑（烷基鋰或芳基鋰、格林納 試劑（Grignard reagent)或其類似物）處理來使醛xxxvis轉 化為醇XXXVIt。類似地，可使酮XXXVIv與有機金屬親核 試劑縮合產生第三醇XXXVIv。 流程8 苯基取代之5丑-咣烯并[2,34]吡啶之精製
XXXVIm Rx = OH XXXVIo Rx = SMe XXXVIq Rx = C02H XXXVIs Rx = CHO XXXVIu Rx = C(0)Me
I I I I I XXXVInRx = ORy XXXVIp XXXVIr XXXVIt Rx = CH(OH)R XXXVIv Rx = C(OH)R2aR2b
Rx = S(0)nMe Rx=C(0)NR2aR2b 其中=1，2 流程9說明用於合成反應性中間物XXXVIII-XLIII之多 種典型方法，XXXVIII-XLIII隨後用於形成雜環XLIV及 XLV(NHRUZ)。流程5，反應（1)展示將α溴化為酮之典型條 件。在此特定狀況下，首先在苯曱基位置上接著在所要 R8-取代位置上發生溴化。使用Chi等人（Org. 2003, 5, 123302.doc -69- 200815454 4 11-4 14)所述之程序進行二溴化隨後以丙酮脫溴產生所要 α-溴酮 XXXVIII。 流程5，反應（2)為與反應（1)相同之轉型作用，但當苯甲 基位置經R4及R5取代時，選擇性或排他性地在所要位置發 生溴化從而產生結構XXXIX。 流程5，反應（3)為描述使用銅酸鹽使表氯醇開環形成氯 乙醇的 1989，2Ρ，1 861 -1 864 ;亦參見
Zhao^ KBioorg. Med. Chem. Lett. 1998，6, 253 1-2539)之 方法的概述。應注意，格林納試劑本身在銅鹽存在或不存 在下可使環氧化物開環（參見Mazzocchi等人办W/z Comww· 1986, 309-312 ; /· Mel C/2em· 1979, 74, 165-170)。使 用戴斯馬丁高蛾烧（Dess-Martin periodinane)或其他合適 氧化劑使氯乙醇氧化產生所要氯甲基酮XL。 流程5反應（4)中展示形成氣甲基酮之另一方法。使用丁 基鋰使經活化之甲基鋰化，隨後與氣乙醯氯（或氣乙酸乙 酉旨，尺/nm. Geieroi· 1986，ά，802-809)反應直接產生 氯甲基酮XLI中間物。 流程 5，反應（5)展示 Nugent 等人（J. (9rg\ CTzem· 2004, 6夕， 1629_1633)，使用二甲基氧化銃葉立得（dimethylsulfoxonium methylide)與i旨親核加成形成反應性β-酮基硫亞烧化物 (sulfurylide)XLII之方法。 最後，流程5反應（6)中展示之廣泛使用之酸同系化程序 涉及使羧酸轉化為混合酸酐（或酸氯化物）’接著以重氮曱 烷且隨後以HC1處理形成氣曱基酮XLIII。 123302.doc -70- 200815454 可在添加或未添加酸下以硫脲處理反應性中間物 XXXVIII-XLIII產生所要經取代之2-胺基噻唑XLIV。經取 代之2-胺基咪唑XLV之合成最佳係使用Little及Webber(J. Org. Ckm· 1994, 59, 7299-7305)之程序將N-乙醯基胍用作 親核試劑，隨後使乙醯基酸水解來完成。 流程9 2-胺基噻唑及2-胺基咪唑之製法
〇
環A-銅酸鹽 或環A-MgBr
XXXIX OH (3)
氧化劑广
XL
Me3SOCI (5)
KOtBu
XLII
XLIII (6)
1) iBuOCOCI 或 SOCI2 2) CH2N2
3) HCI 123302.doc -71 - 200815454 ο
XXXVIII - XLIII J = Cl, Br, —S
硫脲 L / EtOH \〇队乙醯基-胍 2)水溶液HCI
Z2為環烷基、環烯基、環雜烷基、芳基或雜芳基環； f
R2及R3在每次出現時獨立地為氫、鹵素、羥基、烷基、 稀基、炔基、烷氧基、氰基、硝基、NReRf或CH0 ; 或R2及R3組合在一起形成=〇或雙鍵，其中該雙鍵經氫、 芳基、烧基、烯基、炔基、烷氧基、胺基、經取代之胺 基、烧氧基烧基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、雜芳 基、環雜烧基、雜芳基烷基、環雜烷基烷基、環烷基或環 烷基烷基取代；
Re及1^在每次出現時係獨立地選自氫、芳基、烷基、烯 基、炔基、烷氧基、胺基、經取代之胺基、烷氧基烷基、 烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、雜芳基、環雜烷基、雜 芳基烷基、環雜烷基烷基、環烷基及環烷基烷基，其限制 條件為Re及Rf不同時為烷氧基或胺基； 或Re及Rf在每次出現時可連同其所連接之氮形成含有 1、2或3個可為N、〇或8之雜原子的5員、6員或7員雜芳基 環或環雜烷基環。 & 以下流程10中列出2_胺基咪唑之兩種其他合成。在流程 1〇反應⑴中，使胺基甲基_與氰胺縮合形成中間物脈基= 123302.doc -72- 200815454 基酮，該中間物在以HC1處理後進行脫水（參見Lane ini及 Lazzari, //以.C/2em· 1966，3，152-154)形成化合物 XLVI。可使用熟習此項技術者已知之標準程序自反應性 中間物XXXVIII-XLIII(流程5)合成胺基甲基酮。 流程10 2-胺基咪唑之其他合成 〆 〇 ⑴ η2ν^Λ^ζ 1) h2n-cn
2) HCI η2ν-<\ Jl Ζ
1) 〇 Η1ζ
2) CBZ-CI XLVI Pd/C, Η2 CBZ ν 3)氧化劑 ΗΝ—(\ 1 -- Η2Ν—JI 4) Pd/C, Η2 Ν乂 OH 〇 XLvm Pd/C, 甲酸銨 Η Η2Ν—4 Jl 〇Η
XLVII 流程 10(上文）詳述 Horne 等人（TWra/zedr⑽· Le". 1993, W，6981-6984)製備經取代之2_胺基咪唑之程序。市售之2-胺基咪唑與醛反應形成羥基烷基胺基咪唑，使該羥基烷基 胺基咪唑便利地經原位CBZ基團原位保護以促進純化。此 中間物在溫和條件下的催化氫化首先使CBZ基團還原產生 羥基烷基胺基咪唑XLVIII。在較劇烈條件下長時間氫化使 苯甲基羥基還原產生化合物XLVI。若使中間物羥基烷基 胺基咪唑首先氧化（例如使用戴斯-馬丁高碘烷）且接著在溫 123302.doc -73- 200815454 和氫化條件下以處理形成2-胺基-4-酮咪唑化合物 XLVIII。
流程11說明製備經取代之2-胺基噻唑之若干種其他合成 轉型作用。自市售之2-胺基噻唑-4-羧酸酯開始，使用Boc 酐保護胺基且以RedAl將酯還原。以戴斯-馬丁高碘烷使醇 氧化產生醛，該醛可與有機金屬試劑（諸如格林納試劑）進 行反應產生化合物XLIX。使XLIX用TFA去保護產生L，該 L準備與不同核偶合以製備式I化合物。或者，使中間物 XLIX氧化產生酮化合物LI，該酮化合物可經去保護產生 化合物LII，使用三氟化（二乙胺基）硫（DAST)氟化且去保 護產生化合物LIII，或使用Horner-Wadsworth-Emmons程 序同系化產生α，β-不飽和酯LIV。可將酯LIV以TFA去保護 從而產生化合物LV，使用標準程序將酯轉化為醯胺LVI， 且最後還原為醯胺LVII。 流程11 2-胺基噻唑之其他合成
1) Boc2〇 § -- BocNH—^ 2) RedAl \ 3)戴斯-馬丁高碘烷
4) Z-MgBr
BocNH—^ jT
TFA h2N-<1[ xldPh
5)氧化劑 6) DAST
9) K〇H 10) 偶合 R，R_，NH
nr9r10 12) Pd/C; H2
11) TFA
8) (Et0)2P0CHC02Me; NaH
123302.doc -74- 200815454
流程12 1，3,4-噻二唑之合成及精製
XXXVIz, Z: SMe XXXVIaa, Z = s S(0)Me Ή ^ XXXVIab, Z = ^S^/S02Me
流程12說明一些實例化合物之製法，其中基團Z為5-取 代-1，3,4-噻二唑。因此，可藉由許多還原劑（諸如硼氫化 鈉）之作用使酯XXXVIw還原以產生醇XXXVIx。或者，可 使酯XXXVIw水解為羧酸（通常使用甲醇中之水性氫氧化 鈉），隨後該羧酸可在標準條件（諸針對自II製備la所述）下 與第一或第二胺進行縮合產生羧醯胺XXXVIy。可使含有 5-烷硫基-1，3,心噻二唑（XXXVIz)之實例化合物在適當氧化 劑（諸如m-CPBA)作用下氧化為亞砜（XXXVIaa)及/或颯 (XXVIab)。 流程13僅說明已於文獻中加以描述之酮IV的若干種合 成。流程13，反應（1)展示藉由使芳炔與水楊酸酯進行連續 偶合環化來一鍋式合成咕噸酮及噻噸酮之Zhao及 Larock(Organic Letters 2005，7，4273-4275)方法。流程 123302.doc -75- 200815454 13，反應順序（2)說明如 Galt 等人（J. Med. Chem. 1989，32, 2357-2362)所述，藉由使鄰鹵基苯曱酸與酚進行uilman縮 合，隨後進行聚磷酸誘導之環化來製備咕噸酮LVIII。可 藉由類似方法製備各種相關甲基取代、硝基取代、羧基取 代及硝基取代之咭嘲酮（Pickert等人· Arch. Pharm. Pharm. Med· Chem. 1998, 33 1，177-192)。根據 Rewcastle 等人（J. Med· Chem· 1991，34，217-222及 J. Med· Chem· 1989，32, 793)之程序，可使用類似化學方法製備不定取代之9_侧氧 基·9Η·咕噸-4-乙酸。可藉由Coelho等人（Helv. Chim. Act. 2001，84，117-123)所述之兩步程序製備4-甲氧基咕噸酮。 可藉由使水揚酸與間苯二酚在氯化鋅存在下縮合製備丨_羥 基咕噸酮（同上）。可根據Lin等人（J. Pharm· Sci. 1993，82, 11)及 Quillinan 等人（J· Pharm. Sci. 1965，54，633)所述之方 法製備2-經基咕领酮及3-經基咕嘴酮。流程13，反應順序 (3)展示藉由 Pasutto 等人（Heterocycles 1985，2293-2297)所 報導之兩步順序合成5H-[1]苯并旅喃并[2,3-b]-l，2,3,4-四 氫处啶-5-酮 LIX。可藉由 Villani 等人（J. Med· Chem. 1975, 18，1-8)之方法獲得起始苯并旅喃并呢咬-5_酮lx。流程 13，反應順序（4)說明可用於藉由使間苯二酚二甲基醚與鄰 氟本甲醯氣進行Frie del-Crafts醯化，隨後進行驗誘導之環 化來製備3-甲氧基咕噸酮及3_羥基咕噸酮（分別為LXI& LXII)之 Sato等人（Chem. Pharm· Bull. 1990, 38，1266-1277) 的方法。亦可根據Nohara等人（J· Med. Chem. 1985 28 559-567)所述之程序自4-側氧基-4H-1-苯并哌喃·3·腈製備 123302.doc -76- 200815454 5H-[1]苯并哌喃并[2,3-b]吡啶-5-酮LXIII(流程13，反應順 序（5))。可藉由 Villani 等人（J. Med. Chem. 1975，18，1-8， 流程8，反應順序（6-8))之方法製備苯并哌喃并吡啶 LXIV、LXV及LXVI(苯并哌喃并吡啶_5-酮LX之異構體）。 亦可藉由 Marsais 等人（J. Heterocycl. Chem. 1988，25，81-87)之方法自（4-氟-3-吡啶基）-2-甲氧基苯基曱酮或藉由 戸&11^1〇1^等人（8}^.1^«.1997，9，1081-1083)之方法自]^，>1-二乙基· 2 - (°比咬-4 _基氧基）苯甲醢胺製備苯并派喃并ϋ比咬 LXVI。可藉由 Turck 等人（Synthesis 1988，11，881-884 及 J· Organometallic Chem. 1991，412，301-310)所述之反應順序 製備10_侧氧基-10Η-Π]苯并哌喃并[2,3-b]吡嗪LXVII(流程 13，反應順序（9))。亦可如流程8，反應（10)中所示製備4-吖領酮 LXVIII(Trecourt等人，J· Chem· Soc. Perkin Trans. 1990, 2409-2415)。 流程13 酮IV之製法
^ a) Pd/C, H2 ^ b) AcOH, AC2〇
a) Alda, DCE_ b) KOH/EtOH 或 NaOMe/MeOH/EtOH
123302.doc -77- 200815454
流程14中描述實例化合物XXxvIa之替代性合成。可藉 由以DMF二甲基縮醛處理，通常藉由在回流下加熱兩者之 混合物隔夜來使芳基（或雜芳基）酮LXix轉化為插烯醯胺 (LXX)。可購買或如文獻（例如參見Ridge，David N•等人， /她30：/^爪1979，1385)所述製備氰基苯乙酮（1^又1)。可 藉由在熱（通常120°C)溶劑（通常為DMF或DMA)中在酸性條 件（通常為乙酸）下使LXX與LXXI縮合來製備酮LXXII。接 著可如流程2中針對將IV轉化為Π所述，且如流程1中針對 將II轉化為la所述將中間物LXXII精製為本發明之標題化 合物。 123302.doc -78· 200815454 流程14 2-芳基-5及-咣烯并[2,3-6】°比啶-5_酮之製法及精製
XXXVIa
流程1 5中描述本發明化合物（LXXIII)之另一合成。可如 針對LXXI之製法所述製備對氣氰基苯乙酮LXXIV。或 者’可藉由用強驗（較佳為L D A)處理乙猜所仿生之陰離子 處理烷基-對氯苯甲酸酯（LXXV)來製備LXXIV。可如針對 使LXX轉化為LXXII所述（流程14)進行LXXIV與（E)-3-(二 甲胺基）丙烯醛之縮合以產生酮LXXVI。可如針對將IV轉 化為11(流程2)所述及將II轉化為la(流程1)所述將LXXVI精 製為醯胺LXXVII。接著可如針對自XXXIV製備XXXVb所 述，採用適用於使芳基氯化物交叉偶合芳基化之鈀催化劑 /配位體將LXXVII轉化為LXXIII(例如參見Littke，A.F.; /五五 2002，4 1 76) 〇 如針對使 XXVa經由 XXVb 轉化為XXVI(流程4)所述，亦可使芳基氯化物LXXVII經由 酉朋酸酯轉化為LXXIII。 123302.doc -79- 200815454
流程15 氣_5丑-咣烯并[2,3μ-吡啶酮之製備及精製
定義 以下為本說明書及隨附申請專利範圍中所使用之術語的 定義。除非另外說明，否則最初為本文之基團或術語提供 之定義將個別地或作為另一基團之部分適用於整個說明書 及申請專利範圍之基團或術語。
單獨使用或作為另一基團之部分的術語"烷基"係指具有 1至12個碳原子，較佳1至8個碳原子之直鏈或支鏈烴基。 以低碳燒基（亦即，具有14個碳原子之烧基）為最佳。當 數字作為符號"C"後之下標出現時，該下標更料地定義 :定基團可能含有之碳原子數。舉例而言〜基"係 和具有丨至6個碳原子之直鏈及支㈣基，諸如甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、正戊心 係指—鍵。因此，術語經基（c。·⑽基或（cj)經基烧 基包括羥基、羥甲基及羥乙基。 123302.doc 200815454 π烷基’’包括’’未經取代”及，，經取代之烷基"，其中烷基可 經下文針對經取代之烧基所述之任何取代基取代。 術語’’經取代之烧基’’係指如上文所定義之具有一、二或 三個獨立地選自由以下基團組成之群之取代基的烷基：_ 基（例如，二氟曱基）、稀基、經取代之烯基、快基、硝 基、氰基、側氧基（=0)、〇Ra、SRa、、-NRaRb、 -N(烷基）3+、-NRaS02、-NRaS02Re、-S〇2Re、-S02NRaRb、 -S02NRaC(=0)Rb、S03H、-P〇(〇h)2、-C(=0)Ra、-C02Ra、 -C(=0)NRaRb、-CpOKCw 伸烷基）NRaRb、-C(=0)NRa (S〇2)Rb、-COKCw 伸烷基）NRaRb、-NRaC(=〇)Rb、 -NRaC02Rb、-NRJCw伸烷基）c〇2Rb、=N-OH、=N-0-烷 基、芳基、環烷基、雜環基及/或雜芳基，其中1及1為 相同或不同的且係獨立地選自氫、烷基、烯基、c〇2h、 C〇2 (烧基）、C：3·7環烧基、苯基、苯曱基、苯乙基、萘基、 四員至七員雜環基或五員至六員雜芳基，或當連接至同一 氮原子時可接合在一起形成雜環基或雜芳基，且Re係選自 與Ra及Rb相同但不為氫之基團。各基團1及Rb(當不為氫 時）及各Rc基團視情況具有至多三個連接於Ra、Rb及/或Rc 之任何可用碳或氮原子上的其他取代基，該（等）取代基 為相同或不同的且係獨立地選自由以下基團組成之群： (Cw)烧基、（C2_6)浠基、經基、鹵素、氰基、硝基、cf3、 CHCu 烷基）、OCF3、C(=0)H、C(=0)(Cb6 烷基）、co2h、 COdCu 烧基）、NHCOdCu 烧基）、-SCCu 烧基）、-NH2、 NHCCu 烧基）、NCCu 烷基）2、N(CH3)3+、SCMCu 烷基）、 123302.doc -81 - 200815454 -NHC(=0)烷基、（:（=0)((^4伸烷基）NH2、CPOXCw伸烷 基）NH(烷基）、¢:(=0)((^4伸烷基）Ν((^4烷基）2、C3-7環烷 基、苯基、苯曱基、苯乙基、苯基氧基、苯曱基氧基、萘 基、四員至七員雜環基或五員至六員雜芳基。當經取代之 烧基經芳基、雜環基、環烧基或雜芳基取代時，該等環系 統係如下文所定義且因此可具有零、一、二或三個亦如下 文所定義及/或如針對經取代之烷基所定義之取代基。
熟習此項技術者應瞭解當本文使用名稱” c〇2”時，此意 欲係指基團一e-ο—。 當術語’’烷基’’與另一基團一起使用時，諸如在”芳基烷 基’，中時，此結合更特定地定義經取代之烷基將含有的取 代基中之至少一者。舉例而言，”芳基烷基"係指如上文所 疋義之經取代之烧基，其中取代基中之至少一者為芳基， 諸如苯甲基。因此，術語芳基（Co-4)烷基包括具有至少一 個芳基取代基的經取代之低碳烷基且亦包括直接與另一基 團鍵結之芳基（亦即，芳基（c0)烷基）。 早獨或作為另一基團之部分的術語”烯基，，（包括未經取代 或經取代之烯基）係指具有2至12個碳原子及至少一個雙鍵 之直鏈或支鏈烴基。以具有2至6個碳原子且具有_個雙鍵 之烯基為最佳。 单獨或作為另—基團之部分的術語”炔基，,（包括未經取代 或經取代之炔基）係指具有2至12個碳原子及至少—個參鍵 之直鏈或，鏈烴基。以具有2至6個碳原子且具有—個參鍵 之块基為最佳。 123302.doc -82- 200815454 、早獨或作為另一基團之部分的術語，’伸烷基”（包括未經取 代或經取代之伸烷基）係指具有1至12個碳原子，較佳1至8 個奴原子之二價直鏈或支鏈烴基，例如{-CH2_}n，其中”為 1至12，較佳為}至8。以低碳伸烷基（亦即，具有工至彳個碳 原子之伸烷基）為最佳。術語，，伸烯基，，及，，伸炔基，，分別係指 如上文所定義之烯基及炔基的二價基團。 田提及絰取代之烯基、炔基、伸烷基、伸烯基或伸炔基 ( 時，此等基團經一至三個如上文針對經取代之燒基所述之 取代基取代。 本文使用單獨或作為另一基團之部分的術語”雜伸烷基 ”（包括未經取代及”經取代之雜伸烷基”）係指具有2至12個 石反原子，杈佳2至8個碳原子的飽和及不飽和二價直鏈或支 鏈烃基，其中直鏈中之一或兩個碳原子經選自-〇-、_S-、 -s(-o)-、_s〇2_、_贿_及_NHS〇2_之雜原子置換。因此， 術語"雜伸烧基"包括如下文所定義之二價院氧基、硫烧基 ( 及絲烧基以及在院基鏈中具有雜原+組合之伸院基及伸 烯基。舉例而言，本文之"雜伸烷基"可包含諸如-s-(ch2)15 nh-ch2- > -〇-(CH2)i,S(=0).ch2- . .nhso2-ch2- . -ch2- NH-等之基團。較佳地’雜伸烧基不具有兩個同時選自 及-S-的相鄰原+。當術語雜伸烧基使用下標時，例如在 C2·3雜伸烷基中，該下標係指基團中除雜原子以外的碳原 子數目。因此舉例而言，c12雜伸烷基可包括諸如. ch2- > -ch2.nh-ch2. , -ch2-ch2-nh- > -s-ch2- . .ch2-s- ch2-、-0-CH2-NH-CH2—CH2_〇_CH2 等之基團。 123302.doc -83 - 200815454 術語”經取代之雜伸烷基”係指如上文所定義之雜伸烷 基’其中雜伸烷基鏈中氮原子或碳原子中之至少一者與不 為氫之基團鍵結（或經該基團取代）。雜伸烧基鏈中之碳原 子可經選自上文針對經取代之烷基所述之彼等基團的基團 取代’或經其他烷基或經取代之烷基取代。雜伸烷基鏈之 氮原子可經選自以下基團之基團取代：烷基、烯基、炔 基、氰基或A^Q-A^Rh，其中A〗為一鍵、Cu伸烷基或C23 伸烯基；Q為一鍵、_C(=0)-、-CpcONRd-、、 •S02-、-S02NRd-、-C02-或-NRdC02- ; Α2為一鍵、Cl_3 伸 烧基、C2_3伸烯基、_Cl_4伸烷基4伸燒基_ NRdC(=0)-、-Cw伸烷基-s-、-Cm伸烷基 _s〇2_或-Cw伸烷 基-〇_，其中該等八2伸烷基為支鏈或直鏈且視情況如本文 針對經取代之伸烷基所述而經取代；Rh為氫、烷基、經取 代之烷基、烯基、經取代之烯基、芳基、雜芳基、雜環基 或環烷基；且化係選自氫、烷基及經取代之烷基（如本文 所疋義），然而其限制條件為，對於經取代之雜伸院基而 言，當Ai、Q及八2各自為鍵時，Rh不為氫。當&為芳基、 雜芳基、環烷基或雜環基時，該等環又視情況經一至三個 如下文在針對此等術語之定義中所定義之基團取代。 術s吾烧氧基’’係指在烧基鏈中具有一或兩個氧原子（_〇_) 之如上文所定義之烷基或經取代之烷基。舉例而言，術語 ’’烷氧基”包括基團-O-Cm烷基、_(Cl·6伸烷基）_〇_&烷 基、-(Ci—4伸烷基_〇_cN4伸烷基^(^^烷基等。 術語”硫烷基"或”烷硫基”係指在烷基鏈中具有一或兩個 123302.doc -84 - 200815454 硫原子之所定義之烷基或經取代之烷基。舉例而言，術語 ’’硫烷基”或”烷硫基’’包括基團-s-c^2烷基、-(S-Cl_6伸烧 基ys-c^烷基等。 術語”胺基烷基’’或”烷基胺基”係指在烷基鏈中具有一或 兩個鼠（-NR-)原子之如上文所定義之烧基或經取代之烧 基。舉例而言，術語”胺基烷基”包括基團-NR_Ci_u燒基、 -NR-Cw伸烷基-NR-Cu烷基等。（其中R較佳為氫但可包 括如上文所疋義之烧基或經取代之烧基）。當關於烧氧 基、I烧基或胺基烧基使用下標時’該下標係指該基團除 雜原子外可含有之碳原子數。因此舉例而言，單價C 1 2胺 基烧基包括基團-CH2-NH2、-NH-CH3、-(CH2)2-NH2、-NH_ CH2-CH3、-CH2-NH2-CH3及-N-(CH3)2。低碳胺基烧基包含 具有一至四個碳原子之胺基烷基。”胺基，，係指基團NH2。 烷氧基、硫烷基或胺基烷基可為單價或二價的。，，單價，， 意謂基團之價數（亦即與另一基團組合之能力）為一，且，，二 價’’意謂基團之價數為二。因此舉例而言，單價烷氧基包 括諸如e〇eCl·12烷基、-Ci-6伸烷基-O-Cu烷基、_Cl4伸烷 基-o-Cw伸烷基-0_Cl_4烷基之基團，而二價烷氧基包括諸 如-〇-cN12伸烷基_、_Ci 6伸烷基_0_Ci 6伸烷基…伸烷 基-0-C!·4伸燒基_〇_Ci4伸烷基等之基團。 應瞭解熟習此項技術者將對烷氧基、硫烷基及胺基烷基 進行選擇以提供穩定化合物。因此舉例而言，在式τ化合 物中，當R5、R0、R7或Rs與環]5之氮原子（N*)連接且係選 自烷氧基或烷硫基時，烷氧基及烷硫基應具有至少一個直 123302.doc -85- 200815454 接與環B(在N*處）鍵結之碳原子，其中氧或硫原子遠離該 氮原子至少一個原子。 早獨或作為另一基團之部分的術語，，醯基”係指與有機基 團鍵聯之羰基，更特定為與式I化合物中之有機基團或環 鍵聯之基團C(=〇)Re以及二價基團_c(=〇)_或-C(=〇)Re_。基 團Re可選自如本文所定義之烷基、烯基、炔基、胺基烷 基、經取代之烷基、經取代之烯基或經取代之炔基，或若 適當則為相應二價基團，例如伸烷基、伸烯基等。因此在 式I化合物中，當敍述心至以可為，，醯基，，時，意欲涵蓋為 c(-〇)*以及基團-c(=〇)Re•或·ReC(=0)•之^至化8的選擇， 其中在此狀況下，基團Re將係選自二價基團，例如伸烷 基、伸烯基、伸炔基、二價胺基烷基、經取代之伸烷基、 經取代之伸烯基或經取代之伸快基。 單獨或作為另一基團之部分的術語”烷氧羰基，，係指與有 機基團鍵聯之羧基（一t〇一或—〇_g一）（C〇2Re)，以及與式j 化合物中之有機基團鍵聯之二價基團<〇2_、-C〇2Re_，其 中Re係如上文中針對醯基所定義。連接有羧基之有機基團 可為單價（例如，-C〇2_烷基或-0C(=0)烷基）或二價的（例 如’ _CCV伸烧基、-0C卜〇)伸烷基等）。因此，，，烷氧羰基 ’’意欲涵蓋基團-C〇2Re-或-ReC(V，其中在此狀況下，基團 Re將係選自二價基團，例如伸烷基、伸烯基、伸炔基、二 饧胺基烷基、經取代之伸烷基、經取代之伸烯基或經取代 之伸炔基。 單獨或作為另一基團之部分的術語，，醯胺”或，，醯胺基，，係 123302.doc -86 - 200815454
指基團C卜0)NRaRb (或不為與N原子鍵聯之Ra或Rb的其他R 基團），其中基團Ra及Rb係如上文在針對經取代之烷基之 定義中所述而定義。 早獨或作為另一基團之部分的術語，，續醯基，，係指與式“匕 口物中之有機基團鍵聯之亞砜基團，更特定為與式I化合 物中之有機基團鍵聯之單價基團s(〇)i-2_Re或二價基團 S(0)1-2因此在式1化合物中，"磺醯基，，意欲涵蓋_S(=〇)_ 或-scv 以及基團，=0队_、-ReS(=〇)_、_s〇2Re 或 _ReS〜’其中在此狀況下’基團Re應係選自上文針對醯基 及烧氧幾基所述之彼等基團。 單獨或作為另一基團之部分的術語”績醯胺基，，係指基團 _S(〇)2NRaRb(或不為與N原子鍵聯之&或心的其他r基 團），、中Ra及Rb如上文針對經取代之烷基所定義。此 外’續醯胺基可為：價的，在該狀況下基團RARb中之一 者應為鍵。因此在式工化合物中，石黃酿胺基意指基團 -S(0)2NRa- 〇 早獨或作為另-基團之部分的術語，，環烧基”係指具有3 :9個、較佳為3至6個碳原子之完全飽和及部分不飽和煙 %。因此’術語"環貌基”意欲包括環稀基（例如，環己稀 基）環。術語"環炫基"包括該等具有零、一、二或三個選自 由以下基團組成之群之取代基的環：歯素、三氣甲基、三 =乳基H㈣狀料、縣、絲代之婦基、 块基、確基、氛基、側氧基(=〇)、〇Ra、 风Rb、·取基 η⑽、-NRaS〇2Re、 123302.doc -87- 200815454 -S02NRaRb、-S〇2NRaC(=0)Rb、S03H、-Ρ0(0Η)2、-C(=0)Ra、 -C02Ra、-C(=0)NRaRb、-(3(=0)((^-4 伸烷基）NRaRb、 -C(=0)NRa(S02)Rb、-COdCw 伸烧基）NRaRb、-NRaC ( = 0)Rb、-NRaC02Rb、-NRJCw伸烷基）C02Rb、=N-〇H、 ==N-0-烷基、芳基、環烷基、雜環基及/或雜芳基，其中 Ra、Rb及Rc如上文針對經取代之烷基所定義，且亦又視情 況如上文在針對經取代之烷基之定義中所述經取代。術語 π環烧基π亦包括該等具有與其稠合之第二環（例如，包括苯 并、雜環基或雜芳基環）或具有3至4個碳原子之碳-碳橋鍵 之環。當環烷基經另一環取代（或具有與其稠合之第二環） 時，該環又視情況經（C〗·4)烷基、（C2-4)烯基、鹵素、羥 基、氰基、硝基、CF3、〇((^.4 烧基）、〇CF3、C(=0)H、 0(=0)((^.4烧基）、C02H、COyCiM烧基）、NHCOHCw烧 基）、-Sfw 烷基）、·ΝΗ2、NHfw 烷基）、Ν((^_4 烷基）2、 NCCw烧基）3+、SC^Cm烧基）、C(=0)(Ci.4伸燒基）νη2、 CpCOCC!-4伸烷基）ΝΗ(烷基）及/或cpOKCu伸烷基 烷基）2中之一至兩者取代。 因此，在式（I)化合物中，術語”環烷基”包括環丙基、環 丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等以及以下環系 統， Ο、Ο、H 〇〇、、 〇ώ〇、·€0、t〇、知、〇〇 123302.doc -88· 200815454
及其類似環系統，其視情況可在該 何可用原子處經取代。較佳環炫基包括環丙基、任 環戊基、環己基、Θ及 :獨為另一基團之部分的術語，，基”或、素"係指 乳暴/臭基、氟基及碘基。 早獨或作為另一基團之部分的術語，，齒烧基”意謂且有一 基取代基之經取代之烧基。舉例而言，” _ 包括早氟甲基、二氟甲基及三氟甲基。 一早獨或作為另一基團之部分的術語，，鹵烷氧基，，意謂具有 或夕個齒基取代基之燒氧基。舉例而言，，，齒烧氧基”包 括 OCF3 〇 #早獨或作為另一基團之部分的術語，，芳基，，係指苯基、聯 本基、1-萘基及2-萘基。術語”芳基”包括該等具有零、 一或二個選自由以下基團組成之群之取代基的環：鹵 素一氟甲基、三氟甲氧基、烷基、經取代之烷基、烯 基心取代之烯基、炔基、硝基、氰基、〇Ra、SRa、 (S)、-NRaRb、(烧基）3+、-NRaS〇2、-NRaS02Rc、 -S02Rc、 一 S02NRaRb、-S〇2NRaC(=〇)Rb、s〇3H、_PO(〇H)2、 •CpCORa、-C02Ra、-C(=0)NRaRb、-C(=C〇(Cl 4 伸烷基） 取aRb、-C(=〇)NRa(S02)Rb、-C02(Cb4 伸烧基）NRaRb、 -NRaC(=〇)Rb …NRaC〇2Rb、_NRa(Ci 4伸烷基）c〇2Rb、芳 基、環烷基、雜環基及/或雜芳基，其中Ra、Re如上文 針對經取代之烷基所定義，且亦又視情況如上文所述經取 123302.doc -89- 200815454 代’或視情況經如上文針對烷基所述之取代基中之任一者 取代。此外，連接芳基（尤其苯基）之兩個取代基可接合在 一起形成另一環，諸如稠合環或螺環，例如環戊基或環己 基’或稠合雜環基或雜芳基。當芳基經另一環取代（或具 有與其稠合之第二環）時，該環又視情況經（Ci 4)烷基、 (C2-4)烯基、鹵素、羥基、氰基、硝基、CF3、〇((^_4烷 基）、0CF3、C(=〇)H、¢:(=0)((^.4烷基）、C02H、CCMCw
烧基）、NHCOKCh烧基）、烧基）、-NH2、ΝΗΑ] 烷基）、N(c"烷基）2、Ν(<^.4 烷基）3十、C(=〇)NH2、SOdCw 烧基）C(-〇)(Ci_4伸烧基）NH2、（:(=0)((^.4伸烧基）nh(烧 基）及/或CpoxCi·4伸烷基^(Ci·4烷基）2中之一至四者，較 佳一或兩者取代。 因此，芳基之實例包括：
及其類似基15，其視情況可在任何可用碳或氮原子處經取 代。較佳芳基為視情況經取代之苯基。 單獨或作為另一基團之部分的術語"雜環基”或"環漸 基’，係指經取代及未經取代之非芳族3員至7員單環基團 員至U員雙環基團，及員至15員三環基團，其中該奪 中之至少-者具有至少—個雜原子（0、8或取亦稱作^ 123302.doc *90. 200815454 =基或雜環烧基）。含有雜原子之雜環基的各環可含有 或兩個氧或硫原子及/或— Ts有— 各严 個虱原子，其限制條件為 =雜原子總數為四個或更少，且其另一限制條件為該 二3至少__個碳原子。完成雙環及三環基團之稍環可僅 含有碳原子且可為飽和、部分飽和或不飽和的。氮及
\ 子可視情驗氧化域原子可視情況”銨化。雜環基可 連接於任何可用氮或碳原子上。雜環可含有零、一、二戋 二個選自由以下基團組成之群之取代基：i素、三氟甲 基、二氟甲氧基、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之 烯基、炔基、硝基、氰基、侧氧基（=0)、〇Ra、SRa、 (=S)、-NRaRb、-N(烧基）3+、-NRaS〇2、-皿洲凡、_s〇2Rc、 -S02NRaRb、-S02NRaC(=0)Rb、S03H、-PO(OH)2、-C(=〇)Ra、 _C02Ra、-C(=0)NRaRb、伸烷基）NRaRb、 -C(-0)NRa(S02)Rb、-CC^Cm 伸烧基）NRaRb、-NRaC (=0)Rb、-NRaC02Rb、-NRaCCw伸烷基）C02Rb、=N-OH、 -N - 0-烧基、方基、壞烧基、雜環基及/或雜芳基，其中 Ra、Rb及Re如上文針對經取代之烧基所定義，且亦又視情 況如上文所述經取代。當雜環基經另一環取代時，該環又 視情況經（^-4烷基、（C2_4)烯基、鹵素、羥基、氰基、硝 基、CF3、0((^_4 燒基)、OCF3、C(=0)H、¢:(=0)((^.4 烧 基）、C02H、COKCw 烷基）、NHC02(Ci_4 烷基）、-SCCw 烷 基）、-NH2、NI^Cw 烷基）、Ν((^·4 烷基）2、Ν((^·4 烷基）3+、 SOJCm 烷基）、CtOKCw 伸烷基）nh2、cpoxcw 伸烷 基）NH(烷基）及/或CpCOCCw伸烷基^(Ci·4烷基）2中之一至 123302.doc -91 - 200815454 兩者取代。 例示性單環基團包括氮雜環丁烷基、吡咯啶基、氧雜學 丁烷基、咪唑啉基、噁唑啶基、異噁唑啉基、噻唾σ定夷、 異噻唑咬基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2_側氧基旅 嗪基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基处咯啶基、2_側氧基氮 呼基、氮呼基' 4-哌啶酮基、四氫哌喃基、嗎啉基、嚷嗎 啉基、噻嗎啉基亞砜、噻嗎啉基砜、—二氧戊環及四气_ 1，1 - 一側氧基喧吩基及其類似基團。例示性雙環雜環其包 括喂σ定基。 式（I)化合物中之較佳雜環基包括：
N 心、乂:〕、
及
其可視情況可經取代 單獨或作為另一基團之部分的術語"雜芳基，，係指經取代
及未經取代之芳族5員或6員單環基團、9員或10員雙環基 團及11員至14員三環基團，其在該等環中之至少一者中具 有至少一個雜原子（0、s或N)。含有雜原子之雜芳基的各 1117各有或兩個氧或硫原子及/或一至四個氮原子，盆 J條件為各環中雜原子總數為四個或更少且各環具有至 ^ 個兔原子。完成雙環及三環基團之稠環可僅含有碳原 子且可為飽和、部分飽和或不飽和的。氮及硫原子可視情 123302.doc -92- 200815454 ^經氧化且氮料可視情況”銨化。為雙環或三環之雜 芳基必須包括至少一個完全芳環但其他稠合環可為芳環或 非芳環。雜芳基可連接於任何環之任何可用氮或碳原子 上。雜芳基環系統可含有零、-、二或三個選自由以下基 團組成之群之取代基：鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、烷 基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、硝基、 氰基、ORa、SRa、（=S)、-NRaRb、_N(烧基）3+、_NRaS〇2、 -NRaS02Rc . -S02Rc ' -S02NRaRb . -S02NRaC(=0)Rb > S03H、-P〇(〇h)2、_C(=0)Ra、_c〇2Ra、-C(=0)NRaRb、 = 伸烷基）NRaRb、-C(=〇)NRa(S02)Rb、-C02(CK4 伸烷基）NRaRb、側氧基（=〇)、_NRaC(=0)Rb、_NRaC02Rb、 -NRJC!·4伸烧基）C〇2Rb、芳基、環烷基、雜環基及/或雜 芳基’其中Ra、Rb及Rc如上文針對經取代之烷基所定義， 且亦又視情況如上文所述經取代。當雜芳基經另一環取代 時，該環又視情況經（Ci-4)烷基、（C2-4)烯基、鹵素、羥 基、氰基、硝基、CF3、0((^.4 烧基）、OCF3、C(=0)H、 〇：(=0)((："烷基）、co2h、co2(c"烷基）、nhco2(c"烷 基）、-SCCw 烷基）、-NH2、Nt^Cw 烷基）、NCCw 烷基）2、 NCCi-4烷基）3+、SOJCw烷基）、¢:(=0)((^-4伸烷基）NH2、 ¢:(=0)((^4伸烷基）NH(烷基）及/或CpOKCw伸烷基）Ν((^_4 烷基）2中之一至兩者取代。 例示性單環雜芳基包括ϋ比哈基、吼°坐基、°比σ坐琳基、味 唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑 基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吼嗪基、嘧啶 123302.doc -93- 200815454 基、嚏嘻基、三噃基及其類似基團。 例示性雙環雜芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、笨并間二 氧雜戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氫I 喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并哌喃基、⑹嗪 苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并哌喃基、啐啉基、 喹喏啉基、吲唑基、咄咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氫 異。引ϋ木基、四氫喹嘛基及其類似基團。
例示性三環雜芳基包括咔唑基、苯并吲哚基、啡啉、吖 咬基、啡啶基、咕噸基及其類似基團。 在式（I)化合物中，較佳雜芳基包括：
、（Jl·、 U似基團’其視情況可在任何可用碳或氮原子處經取 代0 除非另外況明’否則當提及特定命名之芳基(例如，苯 基環烷基（例如，環己基）、雜環基（例如，吡咯啶基）或 雜芳基（例如。米唾基）時，除非另外明確說明否則提及物 意欲包括（若適當）具有0至3個，較佳0至2個選自上文針對 芳基、環烧基、雜環基及/或雜芳基所述之彼等取代基的 取代基之環。 123302.doc -94- 200815454 術語"雜原子，，應包括氧、硫及氮。 術語"碳環”意謂所有環之所有原子均為碳的飽和或不飽 和單環或雙環。因此，術語包括環烧基環及芳基環。碳環 可經取代’在該狀況下取代基係選自上文針對環燒基及芳 基所述之彼等取代基。 畜本文所用之術語”不飽和”係指環或基團時，該環或基 團可為完全不飽和的或部分不飽和的。 在整個說明書中，熟習此項技術者可選擇基團及其取代 基以提供穩定部分及化合物及適用作醫藥學上可接受之化 合物的化合物及/或適用於製備醫藥學上可接受之化合物 的中間物化合物。 術語”前藥”表示在投與受檢者後因代謝或化學過程而進 行化學轉化產生式⑴化合物及/或其鹽及/或溶劑合物的化 合物。舉例而言，含有羧基之化合物可形成生理學上可水 解之酯，該酯可用作在體内水解產生式⑴化合物本身之前 藥。因為在許多狀況下水解主要在消化酶影響下發生，所 以該等前藥較佳經口投與。當醋本身具有活性或在血液中 發生水解之彼等狀況下，可使用非經腸投與。式⑴化合物 之生理學上可水解之酯的實例包括CM烷基苯甲基、扣甲 氧基苯甲基、茚滿基、酿醯基、甲氧基甲基、CM烧醯氧 基-C〗·6烷基（例如乙醯氧基甲基、特戊醯氧甲基或丙醯氧 基甲基）、CN0烷氧基羰氧基_cN0烷基（例如甲氧基羰基·氧 基甲基或乙氧基羰氧基甲基、甘胺醯氧基甲基、苯基甘 酿氧基甲基、（5m侧氧m間二氧雜戊烯冰朴 123302.doc -95- 200815454 甲基）酯及盤尼西林（penicillin)及頭孢菌素（cephal〇sp〇rin) 技術中所用之其他熟知生理學上可水解之酯。可藉由此項 技術中已知之習知技術製備該等酯。 前藥酯實例包括以下基團： (1-院酿氣基）烧基，諸如
其中Rz、1^及Ry為η、烷基、芳基或芳基烷基；然而RZ〇不 可為ΗΟ。 該等前藥酯之實例包括： 2 2 、 （CH3)2、t一C4H9C〇2CH2_、或 c2H5〇0!〇CH2 —。 合適前藥酯之其他實例包括：
其中R可為Η、烷基（諸如甲基或正丁基）、芳基烷基（諸如 苯甲基）或芳基（諸如苯基）；Rv為η、烷基、齒素或烷氧 基’ R為烷基、芳基、芳基烷基或烷氧基，且111為〇、1或 前藥衍生物之其他實例參見： 123302.doc -96- 200815454 a) Η· Bundgaard編，（Elsevier，1985) 及 ζ·π 五似少所(9/(9幻/，第 112 卷，第 309-3 96 頁，Κ·
Widder，等人編（Academic Press，1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen及 H.Bundgaard編，第 5 章，H.Bundgaard 之 ’’Design and Application of Prodrugs，’’ 第 113-191 頁 (1991);及 f
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews j 第 8 卷，第 1-38 頁（1992)。 術語’’互變異構體，，係指可以互變異構形式存在之式⑴化 合物及其鹽，其中氫原子經換位至分子之其他部分且分子 之原子間的化學鍵因此重排。應瞭解所有互變異構形式 (只要其可存在）包括在本發明内。 術語醫藥學上可接受之，，鹽”係指與無機及有機鹼形成之 鹼性鹽。該等鹽包括銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鋰鹽、鈉鹽及 鉀鹽（較佳鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽及鎂鹽；與有機鹼之 鹽，諸如胺類鹽（例如，二環己基胺鹽、苄星青黴素 (benzathine)鹽、N_甲基_D_葡萄胺鹽及海卓胺鹽）；及與如 精胺酸、離胺酸及其類似物之胺基酸之鹽；及兩性離子， 所謂的，，内鹽"。儘管其他鹽亦適用於(例如)使產物 純化，但以無毒、醫藥學上可接受之鹽為較佳。 < 術語醫藥學上可接受之"鹽”亦包括酸加成鹽 (例如）與以下酸形成：強無機酸，諸如㈣酸（例如硫^ 構酸或U酸（諸如HC1或剛）；強有機賴，諸如未經 123302.doc -97- 200815454 取代或（例如）經_素取代之具有1至4個碳原子之烷羧酸（例 如乙酸），諸如飽和或不飽和二羧酸（例如乙二酸、丙二 酸、丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、鄰苯二甲酸或對 苯二甲酸），諸如羥基羧酸（例如抗壞血酸、乙醇酸、乳 酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸），諸如胺基酸（例如，天冬 胺酸或麩胺酸或離胺酸或精胺酸）或苯甲酸；或有機石黃 酸，諸如未經取代或（例如）經鹵素取代之（Ci_c4)烷基磺酸 或芳基磺酸（例如甲烷磺酸或對甲苯磺酸）。 涵蓋本發明化合物之呈混雜物形式或呈純或大體上純形 式之所有立體異構體。本發明化合物可在任一碳原子（包 括任一者或R取代基）處具有不對稱中心。因此，式;[化合 物可以對映異構形式或非對映異構形式或以其混合物形式 存在。製備方法可利用外消旋體'對映異構體或非對映異 構體作為起始物質。t製備非對映異構產物或對映異構產 物牯’其可精由習知方法(例如，層析法或分步結晶法 離。 严明化合物可呈游離形式或溶劑合物(例如，水合物) 若需要，則可將結構工化合物與可以同一劑型經口投 與、以早獨口服劑型經口投與或藉由注射投與 ⑽型的治療劑組合使用，該等治療劑諸如免疫抑： 刮、抗癌劑、抗病毒劑、消炎劑、抗真菌齊卜抗生] 血管過度增生劑、抗抑繫劑、降-脂劑或降脂劑或脂質； 123302.doc -98- 200815454 節劑、抗糖尿病劑、抗肥胖劑、抗高血壓劑、血小板凝集 抑制劑及/或抗骨質疏鬆劑。 可視情況與本發明式I化合物組合使用之免疫抑制劑包 括環孢素（例如環孢素A)、黴酚酸酯、干擾素p、脫氧斯巴 格林、FK-506或 Ant.-IL-2。 可視情況與本發明式I化合物組合使用之抗癌劑包括硫 唑嘌呤、5-氟尿嘧啶、環磷醯胺、順鉑、曱胺喋呤、噻替 派、卡鉑及其類似物。 可視情況與本發明式I化合物組合使用之抗病毒劑包括 阿巴卡早、阿昔洛韋、更昔洛韋、奇達諾辛、阿糖腺苷或 其類似物。 可視情況與本發明式I化合物組合使用之消炎劑包括非 類固醇消炎藥（NSAID)，諸如布洛芬；c〇x-2抑制劑，諸如 賽利克西、羅非考昔、阿司匹靈、萘普生、酮洛芬、雙氯 芬酸鈉、吲哚美辛、吡羅昔康；類固醇，諸如潑尼松、地 塞米松、氫化可的松、曲安西龍二乙酸酯；金化合物，諸 如硫代顏果酸金納；TNF-α抑制劑，諸如替尼達普 (tenidap)、抗_TNF抗體或可溶性TNF受體及雷帕黴素 (rapamycin)(西羅莫司（sir〇iimus)或雷帕鳴（Rapamune)或其 衍生物因福利美（infliximab)(Remicade㊣ centocor，Inc.); CTLA-4Ig、LEA29Y ;抗體，諸如抗]CAM_3、抗-IL-2受 體（抗-Tac)、抗-CD45RB、抗-CD2、抗-CD3(OKT-3)、抗-CD4、抗-CD80、抗-CD86、單株抗體〇KT3 ;阻斷CD40與 CD154(亦稱為”gp39”）之間的相互作用之藥劑，諸如，對 123302.doc -99- 200815454 CD40及/或CD154具有特異性之抗體；融合蛋白，諸如依 那西普（etanercept)、由 CD40及 /或 CD154gp39(例如 CD40Ig 及CD8gp39)建構之融合蛋白；抑制劑，諸如NF-κΒ功能之 核轉位抑制劑，諸如脫氧斯巴格林（DSG)。 可視情況與本發明式I化合物組合使用之抗真菌劑包括 氟康唆（fluconazole)、咪康嗤（miconazole) '雙性黴素 B(amphotericinB)及其類似物。 可視情況與本發明式I化合物組合使用之抗生素包括盤 尼西林、四環素（tetracycline)、阿莫西林（amoxicillin)、安 比西林（ampicillin)、紅黴素（erythromycin)、強力黴素 (doxycycline)、萬古黴素（vancomycin)、二甲胺四環素 (minocycline)、氣林可黴素（clindamycin)或頭孢胺节 (cefalexin) 〇 可視情況與本發明式I化合物組合使用之抗血管過度增 生劑包括甲胺嗓吟、來氟米特（leflunomide)、FK506(他克 莫司（tacrolimus)，普樂可複（Prograf))。 可視情況與本發明式I化合物組合使用之降血脂劑或降 脂劑或脂質調節劑可包括1、2、3種或更多種MTP抑制 劑’ HMG CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、纖 維k竹生物、AC AT抑制劑、脂肪加氧酶抑制劑、膽固醇 吸收抑制劑、回腸Na+/膽汁酸共轉運體抑制劑、ldL受體 活性上調劑、膽汁酸錯隔劑及/或煙鹼酸及其衍生物。 本文所用之MTP抑制劑包括美國專利第5,595,872號、美 國專利第5,739，135號、美國專利第5,712,279號、美國專利 123302.doc -100- 200815454 第5,760,246號、美國專利第5,827,875號、美國專利第 5,885,983號及1998年1〇月20曰申請之美國申請案第 09/175，180號，目前之美國專利第5,962,44〇所揭示之乂^ 抑制劑。較佳為上述專利及申請案各者中所揭示之較佳 MTP抑制劑。 所有上述美國專利及申請案以引用的方式併入本文中。 根據本發明所採用之最佳MTP抑制劑包括如美國專利第 5,739，135號及第5,712,279號，及美國專利第5,76〇,246號 所述之較佳MTP抑制劑。 最佳MTP抑制劑為三氟乙氧基）苯甲醯 基]胺基]-1-哌啶基]丁基]-N_(2,2,2-三氟乙基）_9H-苐_9_甲
降血脂劑可為HMG CoA還原酶抑制劑，其包括（但不限 於）如美國專利第3,983，140號中所揭示之美伐他汀 (mevastatin)及有關化合物、如美國專利第4,231，938號中 所揭示之洛伐他汀（l〇vastatin)(mevinolin)及有關化合物、 諸如美國專利第4,346,227號中所揭示之普伐他汀及有關化 123302.doc -101 - 200815454 合物、如美國專利第4,448,784號及第4,450，171號中所揭示 之斯伐他汀及有關化合物。本文可採用之其他HMG CoA 還原酶抑制劑包括（但不限於）美國專利第5,354,772號中所 揭示之氟伐他汀、美國專利第5,006,530號及第5，177,080號 中所揭示之西立伐他汀、美國專利第4,681，893號、第 5,273,995號、第5,385,929號及第5,686，104號中所揭示之 阿托伐他汀、美國專利第5,011，930號中所揭示之伊伐他汀 (Nissan/Sankyo之尼伐他汀（nisvastatin)(NK-104))、美國專 利第5,260,440號中所揭示之shionogi-Astra/Zeneca維薩他 汀（ZD-4522)及美國專利第5,753,675號中所揭示之有關他 汀化合物、如美國專利第4,613，6 10號中所揭示之曱基二羥 戊酮衍生物之吡唑類似物、如PCT申請案WO 86/03488中 所揭示之曱基二羥戊酮衍生物之茚類似物、如美國專利第 4,647,5 76號中所揭示之6-[2-(經取代-吡咯-1-基）-烷基）哌 喃-2-酮及其衍生物、如pct申請案WO 86/07054中所揭示 之Searle之SC-45 3 5 5(3-取代之戊二酸衍生物）二氯乙酸酯、 甲基二羥戊酮之咪唑類似物、如法國專利第2,596,393號中 所揭示之3_羧基-2-羥基-丙烷-膦酸衍生物、如歐洲專利申 請案第0221025號中所揭示之2,3_二取代之η比洛、咬喃及嘆 吩衍生物、如美國專利第4,686,237號中所揭示之甲羥戊酸 内醋之萘基類似物、諸如美國專利第4,499,289號中所揭示 之八氫萘、如歐洲專利申請案第0142146 A2號中所揭示之 洛伐他汀之酮類似物及如美國專利第5,506,219號及第 5,691，322號中所揭示之啥琳及11比17定衍生物。 123302.doc -102- 200815454 此外’適用於本文，適用於抑制HMG CoA還原酶之一 元膦酸化合物揭示於GB 2205837中。 適用於本文之角鯊烯合成酶抑制劑包括（但不限於）揭示 於美國專利第5,712,396號中之α_膦酸基_磺酸酯、由BiUer 等人，/· Med. Chm，第 31卷，第 10號，第 1869_1871 頁 (1988)揭示之彼等角鯊烯合成酶抑制劑，包括類異戊二烯 (膦基-甲基）膦酸酯以及其他已知之角鯊烯合成酶抑制劑， 例如如美國專利第4,871，721號及第4,924,024號及BUler， S.A·，Neuenschwander，K·，Ponpipom，M.M.及 Poulter，C.D.，
CwrreW P/zawacew/ca/ 乃州_別，第2 卷第 ^40 頁（1996)中 所揭示。 此外’適用於本文之其他角鯊烯合成酶抑制劑包括P.
Ortiz de Montellano等人，J. Med· Chem·，1977，20，243龜 249揭示之萜類焦磷酸酯、如c〇rey及volante，J. c/zem. 5W·，98, 1291-1293 (1976)所揭示之法呢基（farnesyl)二礙 酸酯類似物及前角鯊烯焦磷酸酯（PSQ-PP)類似物、
McClard，R.W.等人 dm· C/^m. 5W·，1987，709，5544 (1987)所報導之膦基膦酸自旨及Capson，T.L.，PhD dissertation，Dept· Med· Chem. U· of Utah，摘要，目錄， 弟16、17、40-43、48-51頁，概述（1987年ό月）所報導之環 丙院。 適用於本文之其他降血脂劑包括（但不限於）纖維酸衍生 物，諸如非諾貝特、吉非羅齊、氣貝丁酯、苯紮貝特 (bezafibrate)、環丙貝特（ciproflbrate)、克利貝特 123302.doc -103 - 200815454 (clinoHbrate)及其類似物、普羅布可（probucol)及如美國專 利第3,674,836號中所揭示之有關化合物，以普羅布可及吉 非羅齊為較佳；膽汁酸錯隔劑，諸如消膽胺、考來替潑 (colestipol)及 DEAE-Sephadexpecholex®，Policexide®)及 Cholestagel(Sankyo/Geltex)以及 Lipostabil(Rhone-Poulenc)、 Eisai E-5050(N-取代乙醇胺衍生物）、伊馬昔爾 (imanixil)(HOE-402)、四氫泥泊司他、汀（tetrahydrolipstatin) (THL)、 豆甾烧基石粦酸膽驗（istigmastanylphos-phorylcholine)(SPC， Roche)、胺基環糊精（Tanabe Seiyoku)、Ajinomoto AJ-8 14(甘菊環衍生物）、甲亞油醯胺 (me 1 inamide)(Sumitomo) 、 Sandoz 58-035 、 American
Cyanamid CL-277,082 及 CL-283,546(二取代之脲衍生物）、 煙驗酸（尼亞新）、阿西莫司（acipimox)、阿昔吱喃 (acifran)、新黴素（neomycin)、對胺基水楊酸、阿司匹 靈、諸如美國專利第4,759,923號中所揭示之聚（二烯丙基 甲胺）衍生物、第四胺聚（氣化二烯丙基二曱基銨）及諸如美 國專利第4,027,009號中所揭示之紫羅烯（ionene)，及其他 已知之降血清膽固醇劑。 降血脂劑可為ACAT抑制劑，諸如揭示於Drugs of the Future，24，9-15 (1999)，（Avasimibe) ; ’’The ACAT inhibitor，
Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters’’，Nicolosi 等人， Atherosclerosis (Shannon, Irel). 137(1), 77-85 (1998)； nThe pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT 123302.doc -104- 200815454 inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoBlOO-containing lipoprotein’’，Ghiselli，Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30 ； MRP 73 163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor’’，Smith，C 等人，Med· C/zem. Le". 6(1)，47-50 (1996); "ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in
experimental animals’’，Krause 等人，編者：Ruffolo, Robert R., Jr. ； Hollinger, Mannfred A.? Inflammation: Mediators Pathways 173-98 (1995) » 出版者：CRC，Boca Raton，Fla.; M AC AT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents’’， Sliskovic等人，Cwrr. Med· C/zem. 1(3)，204-25 1994); ’’Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6· The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity.
Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-Nf-[( 1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity"，Stout等人，C/zemiracM: C/zem· 8(6)，359-62 (1995)中之八0八丁抑制劑或丁8-962(>!-[2,6-雙（1-甲基乙基） 苯基]-2_(十四基硫基）-乙醯胺）（Taisho Pharmaceutical Co-Ltd) 。 降血脂劑可為LD2受體活性之上調劑，諸如MD-700(3- 123302.doc -105- 200815454 (13-羥基-10-側氧基十四基）-5,7_二甲氧異苯并呋 喃酮）（Taisho Pharmaceutical Co· Ltd)及 LY295427((3a，4a， 5a)-4-(2-丙烯基）-膽 g 烧-3-醇）(Eli Lilly)。 降血脂劑可為膽固醇吸收抑制劑，較佳為Schering_
Plough之依澤替米貝（ezetimibe)(SCH58235)及SCH48461 以 及彼專揭示於 115，45-63 (1995)及 J. C/zem. 41，973 (1998)中者。 降血月曰劑可為諸如揭示於乃⑶以化“〜，24，425· 430 (1999)中之回腸Na+/膽汁酸共轉運體抑制劑。 脂質調節劑可為膽甾醇酯轉運蛋白（CEtp)抑制劑，諸如
Pfizer之 CP 529,414(托西它比（t〇rcetrapib))(WO/0038722及 EP 818448)及 Pharmacia之 SC-744及 SC-795。 可用於本發明之組合的ATP檸檬酸裂解酶抑制劑可包括 (例如）彼等揭示於美國專利第5,447,954號中者。 較“之降血脂劑為普伐他汀、洛伐他汀、斯伐他汀、阿 托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、伊伐他汀及維薩他汀 及 ZD-4522 〇 上述美國專利以引用的方式併入本文中。所採用之量及 劑1將如醫生桌上參考手冊（physicians, Desk Reference) 及/或在上文所述之專利中所指示。 本發明式I化合物將以在約500:1至約1:5〇〇 ,較佳約 1〇〇:1至約1:100之範圍内的與降血脂劑（若存在）之重量比 採用。 必須根據患者之年齡、體重及病況以及投與途徑、劑型 123302.doc 200815454 及方案及所要結果來謹慎地調整所投與之劑量。 降血脂劑之劑量及調配物將如上文所論述之各種專利及 申請案中所揭示。 待採用之其他降血脂劑（若可適用）之劑量及調配物將如 最新版本的醫生桌上參考手冊中所述。
對於經口投藥而言，採用在約〇·〇1 mg至約500 mg範圍 内’且較佳在約〇1 mg至約10〇 mg範圍内之量的Μτρ抑制 劑’每天一至四次將會獲得滿意效果。 較佳口服劑型（諸如錠劑或膠囊）將含有約1 mg至約5〇〇 mg，較佳約2 mg至約400 mg，且更佳約5 mg至約250 mg 之量的ΜΤΡ抑制劑，每天一至四次。 對於經口投藥而言，採用如醫生桌上參考手冊中所指示 之劑量（諸如在約i mg至2000 mg範圍内，且較佳在約4 至約200 mg範圍内之量）的HMG c〇A還原酶抑制劑（例 如，普伐他汀、洛伐他汀、斯伐他汀、阿托伐他汀、氟伐 他江或西立伐他汀）將會獲得滿意效果。 可採用量在約10 mg至約2〇〇〇 mg範圍内，且較佳約25 mg至約200 mg範圍内之劑量的角鯊烯合成酶抑制劑。 較佳口服劑型（諸如錠劑或膠囊）將含有約〇1 mg至約1〇〇 mg，較佳約〇·5 mg至約8〇 mg 量的HMG CoA還原酶抑制劑。 且更佳約1 mg至約40 mg之 較佳口服劑型（諸如錠劑或膠囊）將含有約1〇 mg至約5〇〇 mg，較佳約25 mg至約200 mg之量㈣婦合成酶抑制 123302.doc 107- 200815454 降血脂劑亦可為脂肪加氧酶抑制劑，包括15 _脂肪加氧 酶（15-LO)抑制劑，諸如WO 97/12615中所揭示之苯并咪唑 衍生物、WO 97/12613中所揭示之i5-L〇抑制劑、w〇 96/38144中所揭不之異嗟嗤_及Sendobry等人，’Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant propertiesn, Brit. J. Pharmacology 120, 1199- 1206 (1997)及 Cornicelli專人，ni5_Lip〇xygenase and its
Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease^ Current Pharmaceutical Design, 5, 11-20 (1999) 所揭示之15-LO抑制劑。 式I化合物及降血脂劑可在同一口服劑型中或在同時服 用之單獨口服劑型中一起採用。 上文所述之組合物可以上文所述之劑型以單次給藥或每 天一至四次之分次給藥投與。使患者以低劑量組合開始且 逐漸發展至高劑量組合可為合理地。 較佳降血脂劑為普伐他汀、斯伐他汀、洛伐他汀、阿托 伐他>丁、氟伐他汀或西立伐他汀以及尼亞新及/或 cholestagel 〇 可視情況與式I化合物組合採用之其他抗糖尿病劑可為 3種或3種以上抗糖尿病劑或抗高血糖劑，包括騰島 素促分泌素或胰島素增感劑，或較佳具有不同於本發明式 I化合物之作用機制的其他抗糖尿病劑，其可包括雙胍\ 磺醯脲、葡糖苷酶抑制劑、PPAR γ促效劑（諸如噻唑啶二 123302.doc 200815454 二肽基肽酶IV(DP4)抑制劑、SGLT2抑制 ，以及胰島素及/或升糖素樣肽_1(GLp_ :他抗糖尿病劑可為σ服抗高血糖劑，較佳為雙脈，諸 甲雙胍或苯乙雙胍⑽enformin)或其鹽，較佳為鹽酸 二甲雙胍。 當抗糖尿病劑為雙胍時，結構I化合物將以在約0·001:1
C 酮）、aP2抑制劑、 劑及/或美格替耐 1)〇 至勺10.1季又么約〇〇1:1至約5:1之範圍内的與雙胍之重量 比採用。 可在同口服劑型或單獨口服劑型中投與之其他抗糖尿 病劑亦可較佳為磺醯脲，諸如格列苯脲(亦稱作格列苯醯 胺（glibenclamide))、格列美脲（揭示於美國專利第 4,379,785號中）、格列，比嗓、格列齊特或氯續丙脲、作用 於β細胞之ATP依賴性通道的其他已知績醯脲或其他抗高 血糖劑，以格列苯脲及格列吡嗪為較佳。 結構I化合物將以在約〇.〇1:1至約1〇〇••卜較佳約讀]至 約5:1之範圍内的與磺醯脲之重量比採用。 可在同- 口服劑型或單獨口服劑型中投與之口服抗糖尿 病劑亦可為葡糖苷酶抑制劑，諸如醣祿（揭示於美國專利 第4,904,769號中）或米格列醇（揭示於美國專利第4,639,436 號中）。 結構I化合物將以在約0·01:1至約1〇〇:1，較佳約Ο·”」至 約10 · 1之範圍内的與葡糖苷酶抑制劑之重量比採用。 結構I化合物可與PPAR γ促效劑組合採用，該促效劑諸 123302.doc -109- 200815454 如噻唑啶二酮口服抗糖尿病劑或其他胰島素增感劑（其在 NIDDM患者體内具有胰島素增感作用），諸如曲格列酮 (Warner-Lambert 之 Re zul in®，揭示於美國專利第 4,572,912 號中）、羅格列酮（SKB)、σ比格列酮（Takeda)、Mitsubishi之 MCC-555(揭示於美國專利第5,594,016號中）、Glaxo-Wellcome之 GL-262570(法格列酮（farglitazar))、恩格列 _ (englitazone)(CP-68722，Pfizer)或達格列酮（darglitazone) (CP-86325，PHzer)、伊沙列酮（MIT/J&J)、JTT-501(瑞格 列紮（reglitazar))(JPNT/P&U) 、 L-895645(Merck) 、 R- 119702(利格列酮（rivoglitazone))(Sankyo/WL)、NN-2344(巴格列酮（balaglitazone)(Dr. Reddy/NN)或 YM-440((Z)_1，4-雙-4-[(3,5-二側氧基-1，2,4·噁二唑啶-2-基-曱 基）]-苯氧基丁 -2-稀）(Yamanouchi))，以羅格列_及σ比格列 酮為較佳。 結構I化合物將以在約0·01:1至約100:1，較佳約0.05至約 10:1之範圍内的與噻唑啶二酮之重量比採用。 可將少於約15 0 mg 口服抗糖尿病劑之量的磺醯脲及噻唑 唆二酮與結構I化合物併入單一旋劑内。 結構I化合物亦可與以下各物組合採用：抗高血糖劑， 諸如胰島素；或升糖素樣肽- l(GLP-l)，諸如GLP-1(1-36) 醯胺、GLP-l(7-36)醯胺、GLP-l(7-37)(如 Habener之美國 專利第5,614,492號中所揭示，其揭示内容以引用的方式併 入本文中），以及AC2993(艾塞那肽（exenatide))(Amylin)及 LY-315902(N-[3-(lH-咪唑-4-基）小側氧基丙基]-26-L-精胺 123302.doc -110- 200815454 酸-34-[Ν6-(1-側氧基辛基）_L_離胺酸]_8_37-升糖素樣肽 1(人類））（Lilly)，其可經由注射、鼻内、吸入或藉由經皮或 頰内裝置投與。 若存在二曱雙胍、磺醯脲（諸如格列苯脲、格列美脲、 格列响脲、格列吡嗪、氯磺丙脲及格列齊特）及葡糖苷酶 抑制劑醣祿或米格列醇或胰島素（可注射，經肺、經頰内 或口服）時，其可依如上文所述之調配物且採用如醫生桌 上參考手冊（Physician’s Desk Reference)(PDR)中所指示之 量及劑量。 若存在二甲雙胍或其鹽時，其可採用每天約500 mg至約 2000 mg範圍内之用量，其可以單次給藥或每天一至四次 之分次給藥投與。 若存在嗟。坐咬二酮抗糖尿病劑時，其可採用每天約〇〇1 mg至約2000 mg範圍内之用量，其可以單次給藥或每天一 至四次之分次給藥投與。 若存在胰島素時，其可採用醫生桌上參考手冊中所指示 之調配物，用量及劑量。 若存在GLP-1肽時，其可依口服頰内調配物形式，藉由 經鼻投與或非經腸方式來投與，如美國專利第5,346,7〇1號 (TheraTech)、第 5,614,492號及第5,631，224 號中所述，該等 專利案已以引用的方式併入本文中。 其他抗糖尿病劑亦可為PPAR α/γ雙重促效劑，諸如AR_ H039242(替格列紮（如叫1如謝））（八3加/2印_)、〇賈- 409544(GlaX〇-Wellcome)、KRP297(5-[(2,4-二側氧基 ％ 噻 123302.doc -111 - 200815454 唑啶基）甲基]-2-甲氧基-N-[[4-(三氟甲基）苯基]甲基]-苯甲 酸胺）（Kyorin Merck)以及彼等由 Murakami等人，’’A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats’’， 47, 1841-1847 (1998)所揭示者。 抗糖尿病劑可為諸如揭示於2000年10月4日申請之美國 申請案第09/679,027號中之SGLT2抑制劑，該抑制劑採用 該申請案中所述之劑量。以上述申請案中指定為較佳之化 合物為較佳。 抗糖尿病劑可為諸如揭示於1999年9月7日申請之美國申 請案第09/39 1，053號及2000年3月6曰申請之美國申請案第 09/519,079號中之&?2抑制劑，該抑制劑採用該等申請案中 所述之劑量。以上述申請案中指定為較佳之化合物為較 抗糖尿病劑可為諸如揭示於2001年2月16日申請之美國 申請案第 09/788，173 號、WO99/38501、W099/46272、 W099/67279(PR0BI0DRUG)、W099/67278(PROBIODRUG)、 W099/61431(PROBIODRUG)之 DP4 抑制劑；由 Hughes 等 人，38(36)，11597-11603，（1999)揭示之 NVP-DPP728A(l-[[[2-[(5_氰基口比啶_2_基）胺基]乙基]胺基] 乙醯基]-2 -氰基- (S)-11比洛唆）(Novartis)(較佳）；由Yamada等 人，ά Med. Le"· 8 1537-1540 (1998)揭示之 123302.doc -112- 200815454 TSL-225(色胺醯基^2,3,4-四氫-異喹啉-3-曱酸）；由
Ashworth等人，没 Afd· C/zem. Leii，第 6卷，第 22 號，第1163-1166頁及第2745_2748頁（1"6)揭示之孓氰某 吼洛咬（cyanopyrrolidide)及4-氰基°比咯咬，該等藥物採用 以上蒼考案中所述之劑量。 可視情況與本發明式I化合物組合採用之美袼替耐可為 瑞格列奈、那格列奈（Novartis)或KAD 1229(米格列齐 (mitiglinide))(PF/Kissei)，以瑞格列奈為較佳。 式I化合物將以在約0.01:1至約100:1，較佳約〇〇5至約 10:1範圍内之與美格替耐、PPAR γ促效劑、PPAR α/γ雙重 促效劑、aP2抑制劑、DP4抑制劑或SGLT2抑制劑之重量比 採用。 可視情況與式I化合物一起採用之其他類型之治療劑可 為1、2、3種或3種以上抗肥胖劑，包括β3腎上腺素促效 劑、脂肪酶抑制劑、血清素（及多巴胺）再吸收抑制劑、aP2 抑制劑、甲狀腺受體促效劑及/或減食慾劑。 可視情況與式I化合物組合採用之β3腎上腺素促效劑可 為 AJ9677(瑞法貝隆（rafabegron))(Takeda/Dainippon)、 1^75035 5(义[4-[2-[[(28)-3-[(6-胺基-3-吼啶基）氧基]-2-羥基 丙基]胺基]乙基]苯基]-4-(1-曱基乙基）-苯石黃醯胺）(Merck) 或0?3 31684(4-[2-[[2-(6_胺基吼啶-3-基）-2(11)-羥基乙基]-胺基]乙氧基]苯基]乙酸）(Pfizer)，或如美國專利第 5,541，204號、第 5,770,615號、第 5,491，134號、第 5,776,983號 及第5,488,064號中所揭示之其他已知之β3促效劑，以 123302.doc • 113 - 200815454 AJ9677、1^750,355(^442-^28)-34(6-胺基 _3_ 吡啶基）氧 基]-2-羥基丙基]胺基]乙基]苯基]-4-〇_甲基乙基苯磺醯 胺）及CP33 1684為較佳。 可視情況與式I化合物組合採用之脂肪酶抑制劑可為奥 利司他或ATL-962(AliZyme)，以奥利司他為較佳。 可視情況與式I化合物組合採用之血清素（及多巴胺）再吸 收抑制劑可為諾美婷、托^_(J〇hns〇n & J〇hns⑽）或阿索 開’以諾美婷及托σ比酯為較佳。 、可視6況與式I化合物組合採用之甲狀腺受體促效劑可 為如 w〇97/21993(u. Cal SF)、w〇99/00353(Kar〇Bi〇)、 WO00/039077(KaroBi〇)及2〇〇〇年2月17日申請之美國臨時 申請案6〇/183,223中所揭示之曱狀腺受體配位體，以 KaroBio申請案及上述美國臨時申請案之化合物為較佳。 可視情況與式1化合物組合採用之減食慾劑可為右旋苯 丙胺苯丁胺、苯丙醇胺或馬吲哚，以右旋苯丙胺為較 佳。 上文所述之各種抗肥胖劑可以此項技術中或PDR中一般 已知之劑量及方案用於與式J化合物之同一劑型或不同劑 型中。 可與本發明之式1化合物組合採用之抗高血壓劑包括 ace抑制劑、血管收縮素π受體拮抗劑、nep/Ace抑制劑 以及每通道阻斷劑、腎上腺素阻斷劑及其他類型之抗高 血壓劑（包括利尿劑）。 可用於本文之血管收縮素轉化酶抑制劑包括彼等含有魏 123302.doc •114- 200815454 基（-S-)部分者，諸如經取代之脯胺酸衍生物，諸如彼等揭 不於上文所提及之〇ndetti等人的美國專利第4,〇46,889號中 之任一者’以卡托普利（亦即l-[(2S)-3-酼基-2-甲基丙醯 基]-L-脯胺酸）為較佳；及經取代之脯胺酸之巯基醯基衍生 物’諸如彼等揭示於美國專利第4,316,9〇6號中之任一者， 以佐芬普利（zofenopril)為較佳。 可用於本文之含有巯基之ACE抑制劑之其他實例包括揭 不於 Clin. Exp. Pharmacol. Physiol· 10:13 1 (1983)中之倫唑 W利（rentiapril)(芬替普利，Santen);以及匹伏普利 (pivopril)及 YS980 〇 可用於本文之血管收縮素轉化酶抑制劑的其他實例包括 彼等揭示於上文所提及之美國專利第4,374,829號中之任一 者，以N-(l-乙氧羰基-3-苯基丙基）丙胺醯基-L-脯胺酸 (亦即依那普利）為較佳，揭示於美國專利第4，4 5 2，7 9 0號中 之經磷酸酯基取代之胺基酸或亞胺基酸或鹽中之任一者， 以（S)-l-[6-胺基-2-[[羥基-(4-苯基丁基）膦基]氧基卜卜侧氧 基己基]脯胺酸或（西羅普利）為較佳；揭示於上文所提 及之美國專利第4,168,267號中之膦基烷醯基脯胺酸，以福 辛普利為較佳；揭示於美國專利第4,337,201號中之經膦基 烷醯基取代之脯胺酸中之任一者；及上文所論述之美國專 利第4,432,971號中所揭示之膦醯胺酸酯。 可用於本文之A C E抑制劑之其他實例包括如歐洲專利申 請案第80822號及第60668號中所揭示之BeechamiBRL 36,378 ;揭示於 C.A· 102:72588v&Jap 乂以^卿 123302.doc -115 - 200815454 40:373 (19 86)中之Chugai之MC-838 ;揭示於英國專利第 21〇3614號中之(2比&-〇0187之€〇8 14824(3-([1_乙氧羰基-3-苯基-(1S)·丙基]胺基）-2,3,4,5-四氫-2-側氧基-1-(38)-苯并 氮呼-1乙酸鹽酸）及揭示於美國專利第4,473,575號中之CGS 16,617(3(8)_[[(18)-5-胺基-1-羧基戊基]胺基]-2,3,4,5-四氫-2-側氧基-1H-1·苯并氮呼-1-乙酸）；揭示於Eur. Therap. Res. 39:671 (1986); 40:543 (1986)中之阿拉普利 (cetapril)(alacepril，Dainippon);揭示於歐洲專利第 79-022 號及Cz/rr· 772er·穴40:74 (1986)中之雷米普利 (Hoechst);揭示於 jrz似34:1254 (1985)中 之 Ru 44570(Hoechst);揭示於Cardbvasc.尸/mrmaco/· 9:39 (1987)中之西拉普利（Hoffman-LaRoche);揭示於 FEBS Le"· 165:201 (1984)中之 R 31-2201(Hoffman-
LaRoche);揭示於美國專利第4,385,05 1號之賴諾普利 (Merck)、°引達普利（indalapril)(地拉普利（delapril));揭示 於 J. 山·οναπ. P/^rmaco/· 5:643，655 (1983)中之吲哚普 利（indolapril)(Schering);揭示於dcia· 7bx/c0/· 59(增刊5):173 (1986)中之螺普利（8〇1^141^);揭示於五/^·/· C/z’w. P/mrmaco/· 3 1:5 19 (1987)中之培口朵普利（perindopril) (Servier);揭示於美國專利第4,344,949號中之喹那普利 (Warner-Lambert)及揭示於 26:243，266 (1984)中之 CI925(Warner-Lambert)([3S-[2[R(*)R(*)]]3R(*)]-2-[2-[[1-(乙氧基-羰基）-3-苯基丙基]胺基]·1·側氧基丙基]-1，2,3,4-四氫-6,7-二甲氧基-3-異喹啉甲酸鹽酸）；揭示於1 123302.doc -116- 200815454 MW· C/zem. 26:394 (1983)中之 WY-44221(Wyeth)。 較佳ACE抑制劑為卡托普利、福辛普利、依那普利、賴 諾普利、唾那普利、貝那普利、芬替普利、雷米普利及莫 西普利。 NEP/ACE抑制劑亦可用於本文中，因為其具有中性肽鏈 内切酶（NEP)抑制活性及血管收縮素轉化酶（ACE)抑制活 性。適用於本文之NEP/ACE抑制劑之實例包括彼等揭示於 美國專利第 5,362,727 號、第 5,366,973 號、第 5,225,401 號、第 4,722,810號、第 5,223,516 號、第 4,749,688號、美 國專利第5,552,397號、美國專利第5,504,080號、美國專利 第5,612,359號、美國專利第5,525,723號、歐洲專利申請案 05 99444、0481522、0599444、05 95610、歐洲專利申請案 0534363A2、534396及534492，及歐洲專利申請案 0629627A2中者。 較佳為在上述專利/申請案中指定為較佳之彼等 NEP/ACE抑制劑及其劑量，該等美國專利以引用的方式併 入本文中；最佳為奥馬曲拉（[S-(R*，R*)]_六氫-6-[(2·巯基_ 1-側氧基-3 -苯基丙基）胺基]-2，2-二曱基-7-側氧基-1Η-氮 呼-1-乙酸（吉莫曲拉））及CGS 30440。 適於本文之血管收縮素II受體拮抗劑（本文中亦稱為灰管 收縮素II拮抗劑或All拮抗劑）包括（但不限於）厄貝沙坦、洛 沙坦、顯沙坦、坎地沙坦（candesartan)、替米沙土曰 (telmisartan)、他索沙坦（tasosartan)或依普羅沙土曰 (eprosartan)，以厄貝沙坦、洛沙坦或纈沙坦為較佳。 123302.doc -117- 200815454 較佳口服劑型（諸如錠劑或膠囊）將含有在約〇·丨mg至約 500 mg，較佳約5 mg至約200 mg，且更佳約1〇 mg至約15〇 mg範圍内之量的ACE抑制劑或All拮抗劑。 對於非經腸投與而言，ACE抑制劑、血管收縮素π枯抗 劑或NEP/ACE抑制劑將以在約〇·〇〇5 mg/kg至約1〇 mg/kg& 較佳約0.01 mg/kg至約1 mg/kg範圍内之量採用。 當藥物欲靜脈内投與時，將其調配於習知媒劑（諸如蒸 餾水、生理食鹽水、林格氏溶液（Ringer，s s〇lution))或其他 習知載劑中。 應瞭解ACE抑制劑及AII拮抗劑以及本文所揭示之其他 抗高血壓劑的較佳劑量應如最新版本之醫生桌上參考手冊 (PDR)中所述。 適用於本文之較佳抗高血壓劑之其他實例包括奥馬曲拉 (Vanlev,、胺氯地平苯甲磺酸鹽⑺㈣㈣®)、鹽酸哌唑嗓 (Minipress®)、維拉帕米、硝苯地平、納多洛爾、地爾硫 , 卓（diltiazem)、非洛地平、尼索地平、伊拉地平、尼卡地 、 平、阿替洛爾、卡維地洛、索他洛爾（sotalol)、特拉唑嗪 (terazosin)、多沙唑嗪、普萘洛爾及鹽酸可樂定 (Catapres®) ° 可與式I化合物組合採用之利尿劑包括氫氣噻嗪 (hydrochlorothiazide)、托拉塞米（t〇rasemide)、呋塞米 (furosemide)、螺内酯（spir〇n〇iacton〇)及吲達帕胺 (indapamide) 〇 可與本發明式I化合物組合採用之抗血小板劑包括阿司 123302.doc -118- 200815454 匹靈、。比格雷、嗟氣匹咬、雙嘧達莫、阿昔單抗、替羅非 班（tirofiban)、埃替非巴肽（eptifibatide)、阿那才夂带 (anagrelide)及伊非曲班，以吡格雷及阿司匹靈為較佳。 抗血小板劑可以PDR中所指示之量採用。伊非曲
)J 美國專利第5，100,889號中所述之量採用。 適於與本發明式I化合物組合用於本文之抗骨質疏鬆劑 包括副甲狀腺激素或雙膦酸鹽，諸如Μκ_217(阿侖膦酸 鹽)(Fosamax⑧）。 以上藥物所採用之劑量應如醫生桌上參考手冊中所述。 醫藥調配物 本發明之醫藥組合物包括可與本發明化合物—起投鱼受 檢者且不破壞本發明化合物之藥理學活性之醫藥學上^接 =载劑、佐劑或媒劑。可用於本發明之醫藥組合物中之 ::學上可接受之载劑、佐劑及媒劑包括(但不限於)以下 化交換劑、氧㈣、硬脂酸銘、㈣脂、自身乳 珀萨_、 ）（堵如d(_生育酚聚乙二醇1000琥 ί白酉夂酉日）、用於醫藥劑型 .Τ之界面活性劑（諸如吐溫（Tween) 或其他類似聚合傳遞基質）、 白）、緩输铷所，立 、 α蛋白（諸如人類血清白蛋 ^ ^ ...., 甘胺敲、山梨酸、山梨酸 Ψ飽和植物脂肪酸之部分甘、法炉、日人 質（諸如访缺么 /甴知〜合物、水、鹽或電解 貝（渚如硫酸魚精蛋白、磷 納、鋅鹽、膠態二氧化石夕、：納、鱗酸氫鉀、氯化 基於纖維素之物質…_ :矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、 酸酯、蠟、聚乙烯m — 基纖維素鈉、聚丙烯 Λ 、丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及 123302.doc -119. 200815454 羊毛脂）。諸如α-環糊精、β_環糊精及，環糊精之環糊精， 或諸如羥基烷基環糊精(包括2_羥基丙基·卜環糊精及3_羥 基丙基·β·環糊精）之化學改質衍生物或其他溶解化衍生物 可用於增強本發明調節劑之傳遞。 本發明之組合物可含有如下文所述之其他治療劑，且可 根據諸如醫藥調配技術中熟知之彼等技術(例如)藉由採用 習知固體或液體媒密，丨$ 呆W次稀釋劑，以及適於所要投藥模式之 類型的醫藥添加劑（例如 W (例如，賦形劑、黏合劑、防腐劑、轉 定劑、香料等）來調配。 ^ …有無毒醫藥學上可接受之媒劑或稀釋劑的劑量單 凡調配物’藉由以下任何合適方式投與本發明化合物例 _ 肖如以錠劑、膠囊、顆粒劑或散劑形式；舌下； ^頰内’、非經腸，諸如藉由皮下、靜脈内、肌肉内或胸骨 内注射或輸注技術（例如 液或懸浮液形式)=:::注射水性或非水性溶 J 、、二兀诸如错由吸入噴霧；局部， :以乳膏或軟膏形式；或經直腸，諸如以栓劑形式。可 歹•如）以適於速釋或緩釋之形式投與本發明化合物。可葬 制包括本發明化合物之合適醫㈣合 ^ 泵…ί 糟由使用諸如皮下植入或渗透 " 本發明化合物亦可經脂質體投與。 用^經π投與之例㈣組合物包括懸浮液，其可含有 酸或褐It職予整體性之微晶纖維素、作為懸浮劑之褐藻 技;鈉’作為黏度增強劑之甲基纖維素及諸如此項 何中已知之甜味劑或調味劑；及速釋旋劑，其可含有 123302.d〇. 200815454 (例如）微晶纖维夸、+ 、上.取维素恤酸二鈣、澱粉、硬脂酸鎂及/或乳糖 *或諸如此項技術中已知之其他賦形劑、黏合劑、增量 der^崩解劑、稀釋劑及潤滑劑。本發明化合物 亦可精由舌下及/或頰内投與而經由口腔傳遞。可用之例 示性形式為模製錠劑、壓製錠劑或冷;東乾燥錠劑。例示性 組合物包括以諸如甘露糖醇、乳糖、蔗糖及/或環糊精之 速溶稀釋劑來調配本發明化合物之組合物。該等調配物中 亦包括而分子量H形劑，諸如纖維素（Avieel)或聚乙二醇 (PEG)。該等調配物亦可包括有助於黏臈黏附之賦形劑（諸 士尹工丙基纖維素（HPC)、經丙基甲基纖維素（HpMc)、幾甲 基纖維素納（SCMC)、順丁稀二酸酐共聚物（例如G她㈣）
及控制釋放之藥劑(諸如聚丙烯酸共聚物(例如C 934))。亦可添加潤滑劑、助流劑、香料、著色劑及穩定劑 以便易於製造及使用。 \ 用於經鼻霧劑或吸入投與之例示性組合物包括可含有 (例如)苯甲醇或其他合適防腐劑、用以增強生物可用性之 吸收促進劑’及7或諸如此項技術中已知之其他增溶劑或 分散劑之生理食鹽水溶液。 用於非經腸投與之例示性組合物包括可含有（例如）合適 無毒、非經腸可接受之稀釋劑或溶劑(諸如甘露糖醇、13_ 丁二醇”卜林格氏溶液、等張氯化鈉溶液)或其他合適 分散劑或濕潤劑及懸浮劑（包括合成單甘油酷或二甘油西匕 及脂肪酸（包括油酸）)之可注射溶液或懸浮液。如本 之術語’，非經腸"包括皮下、皮内、靜脈内、肌肉内、關節 123302.doc -121 - 200815454 内、動脈内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内及顱内注射 或輸注技術。 用於直腸投與之例示性組合物包括可含有（例如）合適非 刺激性賦形劑（諸如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇），在 常溫下為固體但在直腸腔中液化及/或溶解以釋放藥物之 栓劑。
C
;局卩技14之例示性組合物包括諸如piastibase(與聚 乙烯膠凝之礦物油）之局部載劑。 本發明化合物之有效量可由一般熟習此項技術者確定， 且包括可以單次給藥或以諸如每天一至五次之個別分次給 藥之形式投與的每天每公斤體重約Q1叫至5⑽叫活性化 =物，或介於每天5 11^與2〇〇〇 mg之間的例示性成人劑 里。應理解任何特定受檢者之具體給藥量及給藥頻率可變 化且應視多種因素而定，該等因素包括所採用之具體化合 物之活性'彼化合物之代謝穩^性及作用時間長度、受檢 :之物種年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食、投 藥=式及奴藥時間、排泄速率、藥物組合及特^病況之嚴 重私度n療之較佳受檢者包括動物，最佳為哺乳動物 物種，諸如人類及家畜(諸如犬、雜及其類似動物)。 用於經口投與之典型膠囊含有結構I化合物（250 mg)、乳 糖（75 mg)及硬脂酸鎮（15㈣。使混合物通過咖筛且裝 入1號明膠膠囊中。 x 精由將250 mg結構化合物在無菌條件下置放於小瓶 中’在無菌條件下冷來乾燥且密封來製造典型可注射製 123302.doc -122- 200815454 劑。對於使用而言， 將小瓶之内含物與2 合以產生可注射製劑。 mL生理食鹽水混
素受體之已知配位體競爭。 且/或與糖皮質激 18曰申請之同在 其以引用的方式 相同及/或類似檢定係描述於2002年7月 申請中之臨時申請案第60/396,907號中， 全部併入本文中。 GR結合檢定 糖皮質激素受艘結合檢定（I)a 使用市售套組（糖皮質激素受體競爭者檢定套組， hwhrogen Part # 2893)來評估測試化合物對人類糖皮質激 素受體之親和力。簡言之，在測試化合物存在或不存在 下，將純化人類重組全長糖皮質激素受體（2 nM)與螢光標 記之糖皮質激素（1 nM Fluormone GS Red)混合。在室溫下 在黑暗中培育2小時後，量測樣本之螢光偏振（Fp)。受 體、螢光探針（亦即Fluormone GS Red)及5 μΜ地塞米松之 混合物的FP表現背景螢光或100%抑制，而無地塞米松之 混合物（但存在媒劑）的FP為100%結合。接著比較測試化人 物與具有5 μΜ地塞米松之樣本的抑制百分比且表示為％才目 對結合活性’其中地塞米松為1 0 0 %且無抑制為〇 %。在 8.5Ε-05 μΜ至5 μΜ之濃度範圍内分析測試化合物。 糖皮質激素受體結合檢定（II)b 使用市售套組（糖皮質激素受體競爭者檢定套矣且 123302.doc -123 - 200815454
PanVera Co·，Madison，WI，P2816)來量測化合物對糖皮質 激素受體之結合。簡言之，將含有重組式表現之人類全長 糖皮質激素受體之細胞溶解物與螢光標記之糖皮質激素（4 nM FITC-地塞米松）加上或減去測試分子混合。在室溫下1 小時後，畺測樣本之螢光偏振（Fp)。受體、螢光探針（亦即 FITC-地基米松）與1 mM地塞米松之混合物的Fp表現背景 螢光或100%抑制，而無地塞米松之混合物的叩為1〇〇%結 合。接著比較測試分子與具有丨mM地塞米松之樣本的抑 制百分比且表示為相對結合活性％，其中地塞米松為1〇〇% 且無抑制為0%。在Oj nM至4〇 μΜ之濃度範圍内分析測試 分子。 細胞反式抑制檢定 利用經含有7x AIM DNA結合位點之質體（pAlM_Luc質 體 ’ stratagene co. La Jolla，CA)穩定轉染的 A549細胞，隨 後利用螢光素酶基因纟量測測試分子抑制AIM誘導轉錄活 性的能力。將細胞以10 ng/mH$波醇肉豆蔻酸（pMA)加上 或減去測試分子活化7小時。7小時後添加螢光素酶試劑以 量測細胞中螢光素酶之酶活性。將螢光素酶試劑與細胞一
AP-1活性之抑制計算為僅由pMA 起培育10分鐘後，在TopCount螢光計數器中量測發光。將 誘導之信號的減少百分 EC^。ECw為存在最大轉錄抑制之5〇%抑制（亦即 性減少50%)時的測試分子濃度。在存在下 比。在O.i nM至40 μΜ濃度範圍内分析測試分子。藉由使 用諸如Excel擬合（MierGSC)ft c。·）之標準曲線擬合方法測定 AP-1 活 所記錄 123302.doc -124· 200815454 之最大％抑制為在10 mmol化合物濃度下AP-l之抑制。 細胞反式抑制檢定中亦可使用其他報導體及細胞株。進 行量測NF-κΒ活性之類似檢定。使用含有NF-κΒ DNA結合 位點之質體，諸如pNF-kB-Luc(Stratagene，LaJolla CA)且 使用PMA或另一刺激物（諸如TNF-α或脂多醣）活化NF-κΒ路 徑。可使用與 Yamamoto K 等人，/· 5/〇/. Chem., Dec 29, 270(52):31315-20 (1995)中所述類似之NF-κΒ檢定。 上文所述之細胞反式抑制檢定可用於量測經任何NHR之 反式抑制。熟習此項技術者應瞭解檢定可能需要添加組 份，諸如將誘導由AP-1或NF-κΒ介導之轉錄的刺激物（例如 PMA、月旨多醣、TNF-α等）。 此外，可藉由 Palvimo· J.J等人，J.万M/· C/zem·，Sep 27, 271(3 9):2415 1-6 (1996)中所述之檢定量測AR介導之反式 抑制，且可藉由Kalkhoven E等人·/· C/zem.，Mar 15, 271(11):6217-24 (1996)中所述之檢定量測PR介導之反式抑 制。 縮寫 以下製備及實例中採用以下縮寫：
Ph=苯基 Bn=苯甲基 t-Bu=第三丁基 Me=甲基 Et=乙基 TMS =三甲基矽烷基 123302.doc -125- 200815454 TMSN3 =三甲基矽烷基疊氮化物 TBS=第三丁基二甲基矽烷基 FMOC=苐基甲氧羰基
Boc=第三丁氧羰基
Cbz=苯甲氧幾基 THF=四氫吱喃
Et2〇=乙醚 hex=己烧
EtOAc=乙酸乙酯 DMF =二甲基甲醯胺
MeOH=甲醇
EtOH=乙醇 i-PfOH=異丙醇 DMSO=二甲亞砜 DME=1,2二甲氧基乙烷 DCE=1，2二氯乙烧 HMPA=六甲基磷醯三胺 HOAc或AcOH=乙酉复 TFA=三氟乙酸 TFAA=三氟乙酸酐 i-Pr2NEt=二異丙基乙胺
Et3N=三乙胺 NMM=N-甲基嗎啉 DMAP=4-二甲胺基吡啶 123302.doc -126- 200815454
NaBH4 = ·氫化納
NaBH(OAc)3 =三乙醯氧基硼氫化鈉 DIBALH=氫化二異丁基鋁 LAH or LiAlH4=氫化鋁鋰 n-BuLi =正丁基裡 L D A =二異丙基酸胺裡
Pd/C =把/碳
Pt02 =氧化鉑 KOH=氫氧化鉀
NaOH=氫氧化鈉
LiOH=氫氧化經 K 2 C Ο 3 =碳酸钟
NaHC〇3 =碳酸氫納 DBU=1，8-二氮雙環[5.4.0]十一 -7-烯 EDC(或 EDC.HC1)或 EDCI(或 EDCI.HC1)或 EDAC = 3-乙基-3’-(二甲胺基）丙基-碳化二醯亞胺鹽酸鹽（或1-(3-二甲胺基丙 基）-3-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽） H0BT或Η0ΒΤ·Η20=1-羥基苯并三唑水合物 Η0ΑΤ=1-羥基-7-氮雜苯并三唑 ΒΟΡ試劑=六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-參（二甲胺基）鱗 NaN(TMS)2=雙（三曱基矽烷）胺基鈉或雙（三曱基矽烷基）醯 胺鈉
Ph3P=三苯膦 Pd(OAc)2=乙酸鈀 123302.doc -127- 200815454 (Ph3P)4PdQ=肆三苯膦鈀 DEAD=偶氮二甲酸二乙酉旨 DIAD =偶氮二甲酸二異丙酯 Cbz-Cl=氣曱酸苯甲酯 CAN=硝酸銨鈽 SAX=強陰離子交換劑 SCX=強陽離子交換劑 Ar=氬 N2=氮 min=分鐘 h或hr=小時 L=公升 mL=毫升 =微升 吕=公克 mg=毫克 mol =莫耳 mmol=毫莫耳 meq=毫當量 RT=室溫 sat或sat’d=飽和 aq. =水溶液 TLO薄層層析 HPLC=高效液相層析 123302.doc •128 200815454 逆相HPLC =逆相高效液相層析，使用YMC ODS S5管柱及 二元溶劑A/溶劑B溶離劑
溶劑 A=10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA
溶劑 B=90% MeOH-10% Η2Ο-0·1% TFA LC/MS=高效液相層析/質譜 、 MS 或 Mass Spec=質譜 NMR=核磁共振 NMR光譜數據：s=單重峰；d=雙重峰；多重峰；br=寬 峰；t=三重峰 mp =熔點 實例 以下實例說明本發明化合物及起始物質之實施例，且並 不意欲限制申請專利範圍之範疇。 製備 下文所述之製備係用於合成並非自商業來源購得且用於 製備本發明式I化合物之試劑。除非特定說明，否則表格 及流程中之所有對掌性化合物均為外消旋化合物。 使用 YMC S5 ODS 管柱（20x100、20x250 或 30x250 毫米 (”111111'’））以8]1丨11^(12118八液相層析儀進行逆相製備型高效液 相層析（"HPLC")。在0.1%三氟乙酸（"TFA”）存在下以曱醇 ("MeOH”）/水混合物進行梯度溶離。 在實例之特徵化中採用之分析型HPLC法 使用以下方法在Shimadzu LC10AS液相層析儀上進行分 析型HPLC : 123302.doc -129- 200815454 方法A(除非另外說明，否則用於所有狀況）： 經4分鐘（nminn)0至100%溶劑B之線性梯度，在100%B下 保持1分鐘（’’minn)。 在220奈米（’’nmn)下紫外（’’UV”）觀測。 管柱：YMC S5 ODS Ballistic 4.6x50 mm 流動速率：4毫升分鐘 溶劑A ·· 0.2%磷酸，90%水，10%曱醇 溶劑B : 0.2%磷酸，90%甲醇，10%水 方法B : 管柱： 移動相· 緩衝液： 梯度範圍 梯度時間 流動速率 分析時間 偵測：
Phenomenex Luna C 18(2)，4.6x50 mm><5 μιη (Α)10:90 甲醇:水；（Β)90:10 曱醇:水 0.1% TFA 0-100%B 4分鐘 4 mL/min 5分鐘 偵測器1 : 偵測器2 : 偵測器3 :
在220 nm 下UV MS (ESI+) ELSD 方法C : 管柱： 移動相： 緩衝液： 梯度範圍 梯度時間 流動速率 分析時間 偵測： 偵測器1 : 偵測器2 ： 偵測器3 ：
Waters SunFire Cl8 » 4.6x50 mmx5 μιη (A)10:90曱醇:水；（B)90:10 曱醇:水 0.1% TFA 0·100%Β 4分鐘 4 mL/min 5分鐘
在220 nm下UV MS (ESI+) ELSD 方法D : 123302.doc -130- 200815454 經4分鐘0至100%溶劑B之線性梯度，在100%B下保持1 分鐘。 在220 nm下UV觀測 管柱：YMC CombiScreen ODS-A S5 4.6x50 mm 流動速率·· 4 mL/min 溶劑A : 0.2%磷酸，90%水，10%曱醇 溶劑B : 0.2%磷酸，90%甲醇，10%水 方法E : 經2分鐘0至100%溶劑B之線性梯度，在100%B下保持1 分鐘。 在254 nm下UV觀測 管柱·· YMC S5 ODS Ballistic 4.6x50 mm 流動速率：4 mL/min 溶劑A : 0.2%磷酸，90%水，10%曱醇 溶劑B : 0.2%磷酸，90%甲醇，10%水 方法F : 經2分鐘0至100%溶劑B之線性梯度，在100°/〇B下保持1 分鐘。 在254 nm下UV觀測 管柱·· Phenomenex Luna C18 4.6x30 mm 流動速率：5 mL/min 溶劑 A : 0.1% TFA，90%水，10%曱醇 溶劑 B : 0.1% TFA，90% 甲醇，10%水 製備1 123302.doc -131 - 200815454 4-(4 -氟-寮-1-基）-嘆嗤-2-基胺
步驟1 在0°C下向4’_氟萘乙酮（28.69毫莫耳（"mmol”），5 4公 克（g))於M-二噁烷（18_0 mL)中之溶液中添加溪（3513 mmol，5.61 g)。在室溫（，，rt，，）下 3 小時（”h，，或” hr”）後，在真 空中濃縮反應混合物產生7_66 g(產率（”γ”）： ι0〇%)步驟J 之產物。 步驟2 在室溫下向步驟1之產物（28.69 mmol，7·66 g)於乙醇 (’’EtOH”）（20 mL)中之溶液中添加硫脲（3613 mm〇1，2 75 g)。在室溫下1小時後，形成沈澱物。向反應混合物中添 加水（100 mL)且藉由真空過濾收集固體。接著將固體以水 (3xl00 mL)及二氯甲烷（3xi〇〇 mL)洗滌，隨後在真空中乾 燥產生5.5 g(Y: 75%)標題化合物。質譜（”MS”）(E+) m/z: 245 (MH+) 〇 以與製備1之產物相同之方式製備以下化合物：
123302.doc -132- 200815454 製備編號 結構 1 3 製備4 H2H^Xrr〇 (a) 向市售4_溴苯基丙酮（25 g，117 mmol)於30 mL乙酸 及1 5 mL 48% HBr中之溶液中添加漠（40 g，217 mmol)於50 ( mL乙酸中之溶液。4小時後，添加丙酮（150 mL)且將反應 混合物攪拌3天。將反應物藉由旋轉蒸發器濃縮，以鹽水 稀釋且以DCM萃取2次。將DCM萃取物經MgS04乾燥。將 溶液過濾，經旋轉蒸發器濃縮且在Si02上使用DCM層析產 生 20.8 g(98%)深色油狀物 4a。W-NMR (400 MHz，CDC13): δ 7.49 (d，2H)，7.12 (d，2H)，3.94 (s，2H)，3.92 (s，2H)。 (b) 向4a(116 mmol)於200 mL EtOH中之溶液中一次性添 加硫脲（9·0 g，118 mmol)。將反應物在回流下加熱4小 i 時。將反應物藉由旋轉蒸發器濃縮且將粗殘餘物溶解於 EtOAc中且以1 N HC1举取三次。將水性萃取物以1 n NaOH驗化且接著以EtOAC萃取兩次。使EtOAc萃取物經 MgSCU乾燥，且將固體在EtOAc中之10%己烧中濕磨。將 固體收集且在真空中乾燥產生18 g(57%)純6b。MS實驗 值··（M+H)+=270 〇 (c) 向燒瓶中裝入4b(8.07 g，30 mmol)、4-°比σ定晒酸（6.1 g ’ 50 mmol)、肆（三苯膦）！巴（0)(3·5 g，3 〇 匪〇1)、3〇 社 123302.doc -133 - 200815454 2 M K2C〇3及2〇0 mL DMF。藉由使氮氣鼓泡通過反應混合 物歷時1 5分麵來使反應合物脫氣，接著將直在1 〇 〇。〇下 加熱隔彳文。將反應混合物稀釋於E t Ο A c中且以1 N H C1萃取 二次。將水性萃取物以1 N NaOH驗化且接著使其在冰箱 中靜置2小時。將固體收集且在真空中乾燥產生5·4 g(68〇/〇) 純 4c。MS實驗值：（M+H)+=268。 製備5
以與4c相同之方式，以3-吡啶基_酸取代4·吡啶基_酸 自中間物溴化物4b製備標題化合物。MS (E-) m/z: 268 (M+H) ; iH-NMR (400 MHz, CDC13): δ 8·80 (s，1 Η)，8·51 (dd，1 H)，8·13 (dd，1 H)，7.62 (d，2 H)，7.53 (dd，1 H)，7.40 (d，2 H)，6·15 (s，1 H)，3.89 (s，2 H)。 製備6
123302.doc -134 200815454 步驟1 向 3-(2-溴乙 Si 基）苯曱腈（15.0 g，66·6 mmol)(以 Tanaka 等人，J· Med. Chem. 1998，41，2390-2410 中所述之方式製 備）於EtOH(220 mL)中之溶液中添加三乙胺（，，TEA，，）（9.3 mL· ’ 66.6 mmol)及硫脲（6·6 g，86.6 mmol)且將反應物在室 溫下攪拌隔夜。20小時後，將反應物在真空中濃縮且使殘 餘物在水與EtOAc之間分溶。將水層以EtOAc洗滌（3次）。 將經合併之有機萃取物以飽和（，，sat·，，）碳酸氫鈉C，NaHC03，，） 洗滌’經MgSCU乾燥，過濾且藉由旋轉蒸發器濃縮。使所 得固體自EtOAc及己烷中再結晶產生淺黃色固體，第一批 7.78 g及第二批l87 g(72%組合產率）。MS實驗值： (M+H)+=202 〇 ^-NMR (DMSO) δ 8.21 s (1Η)? 8.14 (dd5 1Η)，7·72 (dd，1Η)，7.60 (app t，1Η)，7.27 (s，1Η)，7·19 (s， 2H) 〇 步驟2 將步驟1之產物（6.73 g，33.5 mmol)懸浮於110 mL濃HC1 中且在攪拌下回流4小時。使均質溶液在冰浴中冷卻形成 晶體’將晶體過濾，以水洗滌且在真空中乾燥產生6·89 g 所要產物（94%產率）。MS實驗值：（M+H)+=221。 步驟3 向步驟2之產物（6.89 g，31.3 mmol)於DMF( 100 mL)中之 溶液中添加三乙胺（8.8 mL，63 mmol)、1-羥基-7-氮雜苯 并二唾（”HOAt")(4.26 g，31.3 mmol)及 3-乙基-3’-(二曱胺 基）丙基-碳化二醯亞胺鹽酸鹽（或(弘二甲胺基丙基）_3_乙 123302.doc -135- 200815454 基碳化二醯亞胺鹽酸鹽）（”EDCn)(6.0 g，31.3 mmol)。授拌 25分鐘後，在室溫下一次性添加3 -氯-4 -甲氧苯胺（5.92 g， 37.6 mmol)於5 0 mL DMF及8.8 mL三乙胺中之溶液。攪拌 24小時後，將反應物藉由旋轉蒸發器濃縮，以EtOAc自飽 和氯化鈉溶液（”鹽水”）萃取。使經合併之有機物經MgS〇4 乾燥產生粗產物。將粗產物在真空中濃縮，溶解於最少量 之EtO Ac中且以己烷濕磨。將所得固體過濾且重複濕磨兩 次產生總計5.7 g(51%產率）純產物。MS實驗值： (M+H)+=360。iH-NMR (DMSO) δ 10.3 (s，1H)，8.35 (s， 1Η)，8.00 (d，1Η)，7.95 (d，1Η)，7·80 (d，1Η)，7.69 (d，1Η)， 7.52 (t，1H)，7.16 (m，4H)，3.85 (s，3H)。 製備7
硫脲 Et3N/EtOH
向1·溴-3-苯基-2-丙酮（2.2 g，l〇 mmol)(以Choi等人， 1/ Org. Lett· 2003，第5卷，第4號，411-414中所述之方式製 備）於EtOH(100 mL)中之溶液中添加硫脲（1〇 g，13 mm〇1) 且將反應物在回流下攪拌隔夜。2〇小時後，將反應物在真 空中濃縮且使其在水與乙酸乙酯（"EtOAc”）之間分溶。將 水層以EtOAc洗滌（3次）。將經合併之有機萃取物經硫酸鎂 ("MgS〇4”）乾燥、過濾且藉由旋轉蒸發器濃縮。將所得固 體藉由矽膠層析使用1〇% Me〇H/Et〇Ac作為溶離劑來純化 產生2·1 g淺黃色固體（95%產率）。MS實驗值·· 123302.doc -136- 200815454 (M+H)+=191。氯仿（”CDC13”）中之質子核磁共振…^ NMR，7·2·7·35 m (5H)，6.01 (s，1H)，4.8-5.3 ㈣，2H)， 3.86 (s，2H)。NMR光譜數據：s=單重峰；d=雙重峰；m= 多重峰；br=寬峰；t=三重峰。 製備8
『 ⑷應用 Mazz〇cchi 等人之方法（Synth· commun. 1986, 309-3 12)，自50 mL無水乙醚中之溴化4-甲氧基苯基鎂（2〇 mmol，40 mL 0·5 Μ ΊΉΡ 溶液）及 CuBr(574 mg，2.0 mmol) 裝得銅酸鹽。以表氣醇（1.94 g，21 mm〇l)處理銅酸鹽且將 其在-40 C下攪拌20小時。將反應物以水中止，以Et2〇萃取 兩次，且使乙醚萃取物經MgS04乾燥。將溶液過濾，藉由 方疋轉蒸發器濃縮且使用己烷中之25〇/〇EtOAc進行Si02層析 產生8δ8 mg(22%)呈黃色油狀物之氯乙醇5a。iH-NMr (4〇〇 i, MHZ，CDCl3): δ 7-18(d，2Η)，6.88 (d，2Η)，4.0 (m，1Η)， 3.82 (s，3H)，3.65 (dd，1H)，3.52 (dd，1H)，2.83 (d，2H)。 (b)使中間物醇8a(888 mg，4·44 mm〇l)溶於二氣甲烷（4〇 mL)中且以戴斯-馬丁高蛾烧（us g，4·44 mmol)處理。將 反應溫至室溫且藉由TLC監測在4小時後反應完成。將反 應混合物藉由旋轉蒸發濃縮且將粗殘餘物在Si02上純化 (一氣甲燒作為溶離劑）產生762 mg(86%Y)氯甲基酮8b。 (C)將此中間物溶於15 mL EtOH中且以硫脲（302 mg， 3·82 mm〇1)於5 mL· EtOH中之溶液處理。將反應物在真空 123302.doc -137- 200815454 中〉辰縮且靜置形成固體從而產生呈黃色固體狀之純。 208 mg(80%)。MS實驗值：（M+h)+=221。 製備9
在氮氣下在65°C下攪拌9-羥基咕噸（3·96 g，2〇 及 f 丙一酸（2.6 g ’ 25 mmol)於無水吡啶中之混合物，其在室 溫下20分鐘後變得均質。在65t下加熱2小時後，將溶= 溫至95 C，且在彼溫度下再加熱4·5小時。接著將溶液倒入 1 N HC1水溶液中，產生油狀物，該油狀物經丨小時凝固。 將固體收集且以水洗滌，接著使其在i N Na〇H水溶液與 二氯甲烷之間分溶。將水層以濃11(：1酸化，接著以乙酸乙 酯洗滌。使有機層乾燥（硫酸鈉）且濃縮產生呈灰白色/淺粉 色固體狀之產物（2.48 g，γ=50〇/ο)。MS (E-) m/z: 239 (M- U H) ; LC滯留時間：3·39分鐘。 製備10
在-30 C下向二異丙胺（9 28 mL，66.16 mmol)於無水 THF(70 mL)中之溶液中逐滴添加 正丁基鋰（己烷中1·6 Μ， 步驟1 123302.doc -138- 200815454 41.4 mL)。將所得溶液溫至且接著逐滴添加異丁酸 (3·06 mL，33·1 mm〇l)於THF(10 mL)中之溶液。將混合物 在55°C下加熱1.5小時，接著冷卻至室溫且在下經由套 管逐份添加至THF(100 mL)中之噻噸-9-酮（5.0 g，23 58 mmol)中。移除冰浴且在室溫下將反應混合物攪拌2小時， 接著使其在乙酸乙酯與1 N HC1之間分溶。將有機層以i N NaOH水溶液洗滌。接著以逐滴添加濃hci將驗性水層酸化 至pH 2，隨後以乙酸乙酯洗滌。將有機層乾燥（硫酸鈉）且 濃縮產生粗產物（3.5 g)，該粗產物未經進一步純化直接用 於下一步驟中。MS (E+) m/z: 301 (M+H) ; LC滯留時間： 3.4 4分鐘。 步驟2 在〇C下向步驟1之產物（3.5 g，11.7 mmol)於二氣甲烧 (40 mL)中之溶液中添加醚合三氟化硼（2·6 mL，20.4 mmol) ’隨後添加三乙基矽烧·4 mL，21.3 mmol)。使所 得溶液經1小時溫至室溫。在室溫下2小時後，使反應混合 物在二氯甲烷與丨N Na〇H水溶液之間分溶。以逐滴添加 濃HC1將水層酸化至pH 2，隨後以乙酸乙酯洗滌。將有機 層乾燥（硫酸鈉）且濃縮，接著藉由急驟管柱層析（二氧化 石夕’ 1:1乙酸乙酯：己烷，產物Rf=〇.6)純化產生呈淺黃色 固體狀之產物（〇·7 g)。LC滞留時間：3.83分鐘。 123302.doc 139- 200815454 製備11
在0°C下向製備9之產物（100 mg，0.352 mmol)於冰乙酸 (4 mL)中之溶液中添加過氧化氫（4 mL)。將溶液溫至室溫 且攪拌2小時。向反應混合物中添加二水合鎢酸鈉（30 mg，0.10 mmol)。在環境溫度下再攪拌12小時後，使反應 混合物在乙酸乙酿與水之間分溶。將有機層以飽和亞硫酸 鈉水溶液及水依次洗滌，接著經硫酸鈉乾燥且濃縮產生呈 白色固體狀之產物（95 mg，85%產率）。LC滯留時間：2.69 分鐘。 製備12
同之方式，以蒽酮置換嘆 以與製備10之標題化合物相同 韻-9-酮製備標題化合物。 製備13 123302.doc 0 -140- 200815454 以與製備ίο之標題化合物相同之方式，以9H_咕噸_9_酮 置換噻噸-9-酮製備標題化合物。 標題化合物之替代製備如下：在0它下在氮氣下向、羥 基咭噸（250 mg，1·26 mm〇1)於二氯甲烷（11㈤“中之溶液 中逐滴添加四氯化鈦（二氣甲烷中L0 Μ，ι·26 mL)產生黃 色不透明混合物。在0°C下5分鐘後，逐滴添加甲基三曱基 矽烧基二甲基乙烯酮縮醛（MTDKA)(0.64 mL，3.15 mmol) 產生微褐色溶液。在〇°C下30分鐘後，添加水（3 mL)且將混 合物攪拌10分鐘，其變為黃色同時形成沈澱物。將混合物 經石夕藻土過濾，且將有機層分離，接著以飽和碳酸氫鈉水 溶液洗滌’經硫酸納乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析（己 烧中5%乙酸乙酯）純化殘餘物產生標題化合物（178 mg)。 L C滞留時間：3 · 8 9分鐘。 製備14 4_[1-(4-氟）萘基】胺基咪唑
在室溫下向製備1，步驟1之產物（18.73 mmol，5.0 g)於 DMF(15 mL)中之溶液中添加1·乙醯基胍（57·43 mmol， 5·80 g)。在室溫下5小時後，將反應混合物以水（100 mL) 步驟1 123302.doc -141 - 200815454 稀釋且以乙酸乙酯（3xl00 mL)萃取。將有機相在真空中濃 縮且使殘餘物進行矽膠層析（以二氣甲烷中之5%甲醇溶離） 產生 2.0 g(Y: 39%)步驟 1 之產物。Ms (E+) m/z: 27() (MH+) 〇 步驟2 向步驟1之產物（7.43 mmol，2.0 g)於甲醇（17 mL)中之溶 液中添加水（8.5 mL)及12NHC1(12.0 mL)。回流1小時後， 將反應混合物在真空中濃縮至約15 mL。接著將所得溶液 藉由陽離子交換SPE純化且中和產生丨.66 g(Y: 99%)標題 化合物 2a。MS (E+) m/z: 228 (MH+)。 製備15 9 〇
步驟1 向3-羥基-9-H-咕噸酮（”齊白鍵聯劑”）(2〇 4 g，96.2 mmol)於DMF(475 mL)中之溶液中添加礙代曱烧（18 〇 mL，287 mmol)，隨後添加]SiaH(礦物油中6〇重量％，7 68 g，192 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2·5小時，接著在乙 酸乙酯（750 mL)與1 N HC1(300 mL)之間分溶。將水層以2 份乙酸乙酯再次萃取。將經合併之有機層以水（5〇〇 mL)、 飽和碳酸氫鈉及鹽水依次洗滌，接著經硫酸鋼乾燥且濃 縮。使粗固體自EtOH中再結晶且藉由使母液再結晶獲得
弟一批晶體’產生20.21 g (93%產率）呈針狀之i5a。MS 123302.doc -142· 200815454 m/z·· 227 (M+H) ; LC滯留時間：3.38分鐘。
步驟2
/ 在-30°C下向二異丙胺（6.63 mL，47.25 mmol)於無水 THF(35 mL)中之溶液中逐滴添加nBuLi(1.6 Μ/己烷，29.6 mL)。將溶液溫至0°C。接著逐滴添加異丁酸（2.19 mL， 23.63 mmol)於THF(10 mL)中之溶液。將溶液在55°C下加 熱1.5小時，接著冷卻至室溫且在0°C下經由套管逐份添加 至 THF(3 0 mL)中之酮 15a(3.56 g，15.75 mmol)中。使溶液 緩慢溫至室溫。2小時後，LC指示70%完成。使反應混合 物在乙酸乙酯與1 N HC1水溶液之間分溶。將有機層以1 N NaOH水溶液洗滌。在0°C下以逐滴添加濃HC1使鹼性水層 酸化直至pH值=2。將酸性水層以乙酸乙酯洗滌，且使有機 層經硫酸鈉乾燥且濃縮得到產物醇（4.45 g，90%產率）。 MS m/z: 297 (M-OH) ; LC滯留時間：3.22分鐘。
(+/-) 步驟3 在 0°C 下向 15b(2.81 g，8.95 mmol)於二氯甲烷（35 mL)中 之溶液中添加三氟化侧合二乙醚（2·27 mL，1 7.9 mmol)， 隨後添加三乙基矽烷（2.86 mL，17.9 mmol)。使溶液經1小 123302.doc -143 - 200815454 時溫至室温。如HPLC所示，反應在室溫下2小時後完成。 繼續反應超過2小時使得衍生自脫羧作用之產物的產量逐 漸增加。使反應混合物在二氯甲烷與1 N NaOH水溶液之 間分溶。以逐滴添加濃HC1將水層酸化至pH 2，接著將其 以乙酸乙酯洗滌。使有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮產生呈固 體狀之產物（1.81 g，68%產率）。MS m/z: 321 (M+Na) ; LC 滯留時間：3.64分鐘。 製備16 f 1 由對掌性 HPL(Chiralpak AD，1:1 乙醇：甲醇，0.05% TFA，等度）拆分製備15之外消旋羧酸從而產生純對映異構 體16a、16b。 〇
MeO ^ 16a·
第一個自製備型對掌性HPLC溶離。分析型對掌性 HPLC(Chiralpak AD，4.6x25 0 mm，1:1 乙醇：甲醇，等度， 0.5 mL/min)滯留時間=6.41 分鐘，>99.9%ee。 〇
16b. 第二個自製備型對掌性HPLC溶離。分析型對掌性 123302.doc -144- 200815454 HPLC(Chiralpak AD，4.6x250 mm，1:1 乙醇：甲醇，等度， 0 · 5 mL/min) π留時間=ι〇·3分鐘，>99%ee。對衍生自16匕及
⑻(+ )+甲基苯甲胺之鹽進行X射線結晶分析證實16|3為R 對映異構體。 製備17
步驟1 在〇°c下向1-吖噸酮（購買或由villani等人，L Med
Chem· 1975，18，1-8之方法製備）（18.5 g，94 mm〇1)於
MeOH(650 mL)中之懸浮液中經1〇分鐘逐份添加硼氫化鈉 (4·26 g，113 mmol)。將反應混合物溫至室溫且攪拌15小 時。反應混合物之HPLC分析指示兩個峰，一個對應於 醇，另一個對應於可能在LC分析之條件下產生之9_甲氧 基1 丫领。接著將淺黃色溶液濃縮至三分之一體積且將其 I 倒入冷鹽水（500 mL)中。將此混合物以氯仿（2x3〇〇 mL)洗 滌。使經合併之有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮產生微黃色固 體17a(17.80 g，95%產率），該17a未經進一步純化直接用 於下一步驟中。MS (E+) m/z·· 200 (M+H) ; LC滯留時間： 2·〇 1分鐘，2.46分鐘。
123302.doc -145- 200815454 步驟2 在〇C下’向 17 a( 17.80 g，89 mmol)於二氯甲烷（475 mL) 中之懸浮液中逐滴添加四氣化鈦（二氣甲烷中之1〇 Μ, 89 mL)。在0 C下，將所得棕黃色懸浮液攪拌丨〇分鐘（推薦機 械攪拌），隨後向混合物中逐滴添加甲氧基甲基丙_卜 烯基氧基）三甲基矽烷（3 6 mL，173 mmol)。在〇°C下將所得 深色均質溶液攪拌1小時，接著藉由添加飽和碳酸氫鈉水 /谷液中止，氣體析出且形成白色沈殺物。使混合物經石夕藻 土過濾、’且濾液之所得有機層得以分離，將其經硫酸納乾 燥且濃縮產生固體（17b)(22.3 g，89%產率），該固體未經 進一步純化直接用於下一步驟中。MS (E+) m/z: 284 (M+H) ; LC滯留時間：3·04分鐘。
在室溫下向17b(21.2g，74·9 mmol)於二氯甲烧中之溶液 中添加mCPBA(含有3 0%間氯苯甲酸）（53 g)。2小時後，將 反應混合物以1 〇%亞硫酸納水溶液（500 mL)、1 N NaOH水 溶液（200 mL)及水（200 mL)依次洗滌。使有機層經硫酸鈉 乾燥，且濃縮產生呈非晶形固體狀之標題化合物 (17c)(21.63 g，97%產率），該標題化合物未經進一步純化 直接用於下一步驟中。MS (E+) m/z: 300 (M+H) ; LC滯留 123302.doc -146- 200815454 時間：2.25分鐘。
步驟4 g，71.0 mm〇i)於磷醯氯（15〇 mL) 接著藉由真空球管蒸餾法（bulb-to- 在 90°C 下將 17c(21.15 中 之溶液加熱30分鐘。 c 。將殘餘固體溶解於二氯甲烷 L含冰之燒杯（3 / 4滿）中。在劇 碳酸鈉逐份添加至所得漿料中 bulb distillation)移除溶劑 (250 mL)中且逐份轉移至1 烈攪拌（氣體析出）下將固體 直至其達到pH 6。將所得乳液搁置於分液漏斗中隔夜。將 有機層移除、乾燥（硫酸鈉）且濃縮產生粗固體17d 17.37 g(77/〇粗產率）。可將此固體自甲醇中再結晶至高純度或未 經進一步純化直接用於下一步驟中。⑽（叫▲川 (M+H) ; LC滯留時間：3·37分鐘。
向 17d(16·08 mm〇l，50.7 g)於 THF(240 mL)及曱醇（400 mL)中之溶液中添加ΚΟΗ(28·46 g，5〇7 mmol)於水（32〇 mL)中之溶液。將所得溶液在回流（65。〇下加熱小時， 接著在減壓下/辰縮至約2/3體積。以逐滴添加12 N HC1將所 123302.doc -147- 200815454 得溶液酸化至pH 5，隨後以乙酸乙酯洗滌（2x3〇〇 mL)。使 經合併之有機層乾燥（硫酸鈉）且濃縮。將粗羧酸（丨2.6 g)溶 解於溫乙酸乙酯（600 mL)中且以苯甲胺（9.2 mL，48 mmol) 處理。使溶液逐漸冷卻至室溫且將其擱置3小時。將沈澱 物收集且洗滌（乙醚），接著在乙酸乙酯（35〇 mL)與1 N HC1 水溶液（200 mL)之間分溶。使有機層經硫酸鎂乾燥且濃縮 產生呈固體狀之176(8.53@，兩步驟之產率為43%)。；\48 (E + ) m/z: 304 (M+H) ; LC滯留時間：3.19分鐘。 製備18
步驟1 向 4-羥基 _9H-9-咕噸酮（Maybridge)(512 mg, 2.42 mmol) 及4-甲氣基本曱基氯（〇·393 mL，2.90 mmol)於DMF(15 mL)中之〉谷液中添加氫化納（礦物油中6〇重量％，14 5 mg， 3·63 mmol)，產生深紅色且氣體析出。在室溫下3小時後， 使反應混合物在乙酸乙酯與1 N HC1水溶液之間分溶。將 有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水依次洗務，接著 經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析（二氧化石夕，己 烧中之30%丙酮）純化粗殘餘物得到產物18a(42〇 mg)。MS (E + ) m/z: 333 (M+H)。 123302.doc -148- 200815454
步驟2 在 0 C 下在氮氣下，將 18a(197 mg，〇·59 mmol)於 THF(6 mL)中之溶液以氫化鋁鋰（乙醚中1〇撾，〇 59mL)處理。在 下30分鐘後，向混合物中逐滴添加水（約2 mL)。在〇c>c 下攪拌5分鐘後，使混合物經矽藻土墊及硫酸鈉過濾，接 著濃縮產生 18b(183 mg，93%)。MS (Ε+) m/z: 317 (Μ- Ο Η)，L C滯留時間：3 · 8 8分鐘。
步驟3 在 〇°C下，向 18b(181 mg，〇.54 mm〇1)於二氯甲烧（5 社) 中之溶液中逐滴添加四氯化鈦（二氣甲烷中ι 〇 m，〇·54 mL)產生濃沬紅色溶液，該溶液在〇它下經ι〇分鐘之過程變 得不透明。接著逐滴添加（1_甲氧基_2_甲基丙小烯基氧基） 三甲基石夕烧（0.219 mL’ 1·08 mmol)產生澄清、深紅色溶 液。在〇°C下20分鐘後，添加水（1 mL)使反應中止，混合物 、欠成無色同日守形成沈殺物。將混合物經石夕藻土過濾。將 有機層分離且以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥 且濃縮。由急驟管柱層析（二氧切，己燒中心州乙酸 乙酯）純化殘餘物產生作為第三溶離份之產物⑻⑴〇叫， 123302.doc •149- 200815454 68%)。MS (E-) m/z·· 297 (M-H) ; LC 滯留時間：3.29 分 鐘。
步驟4
在 60°C 下將 18c(3 2 mg，0.11 mmol)、碘代曱烷（0.014 mL，0.22 mmol)及碳酸铯（42 mg，0· 13 mmol)於 DMF( 1 mL)中之混合物加熱6小時。接著使反應混合物在乙酸乙酯 與水之間分溶。將有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽 水依次洗滌，接著經硫酸鈉乾燥且濃縮。中間物1 8d(28 mg，82%)未經進一步純化用於下一步驟中。MS (ES + ) m/z: 335 (M+Na) ; LC滯留時間：3.57分鐘。
步驟5 以與上文針對自17d製備17e之標題化合物所述相同之方 式自 18d獲得中間物 18e。MS (ES-) m/z: 297 (M-H) ; LC滯 留時間：3.29分鐘。 123302.doc -150- 200815454 製備19
將製備16a之產物（600 mg，2·01 mmol)均勻分入3個微波
反應谷恭中。向各反應谷裔中添加1 -甲基-2 - ϋ比洛σ定酮（4 mL)、2-胺基噻吩（92 mg，0.74 mmol)及碳酸鉀（1〇2 mg， 0.74 mmol)。藉由微波在205°C下將各混合物加熱15小 時。將反應混合物合併且在乙酸乙酯與水之間分溶。將有 機層以1 N氫氧化鈉水溶液萃取。將經合併之水層酸化至 約pH 2.0，接著以乙酸乙酯萃取（3次）。將經合併之有機層 以1 N HC1水溶液洗滌，接著經硫酸鈉乾燥且濃縮。夢由 製備型HPLC純化產生呈非晶形固體狀之產物（4〇〇 mg， 70%)。MS (ES-) m/z: 283 (M-H) ; LC滯留時間：3 16分 鐘0
根據上文針對製備19之標題化合物的製法所述之程序自 製備16b之產物製備標題化合物。Ms (防·）爪仏：Μ] (μ 印；1^滯留時間：3.16分鐘。 123302.doc 151 - 200815454 製備21
在〇C下在氮氣下向3_羥基_9_H_咕噸酮（，，齊白鍵聯劑，，) (1·0 g，4.72 mmol)於二氯甲烷（1〇 mL)中之懸浮液中經1〇 (、分鐘逐滴添加醚合三氟化硼（1.8 mL·，14.15 mmol)。在(TC 將1-甲氧基-2_甲基丙-1-烯基氧基）三甲 下稅摔10分鐘後， 基矽烷（2.88 mL，14.15 mm〇l)逐滴添加至懸浮液中，在添 加期間產生澄清深褐色溶液，在〇。〇下將該溶液再攪拌2小 付。接著向反應混合物中添加另一份醚合三氟化硼·8 mL，14·15 mm〇l)，接著添加三乙基矽烷（2 %爪乙，ΐ4 ΐ5 mmol)。將反應混合物緩慢溫至室溫且攪拌1 $小時。向反 應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液且接著以二氯甲烷萃 取。將有機相以另一份飽和碳酸氫鈉洗滌，接著經硫酸鈉 乾燥且濃縮。藉由使粗材料通過短矽膠管柱（己烷令3〇_ 5〇 /°乙酸乙酯）來將其純化，產生呈淺黃色固體狀之產物 21a(1.2g ’ 85%產率）。MS (ES-) m/z: 297 (M-H) ; LC滯留 時間：3.42分鐘。
123302.doc -152- 200815454 步驟2 在 100C 下將 21a(133 mg，0.45 mmol)於甲醇（1 mL)、水 (2 mL)、DMSO(l mL)及 4 N KOH水溶液（1.13 mL)中之懸 浮液加熱3小時。接著使反應混合物在乙酸乙酯與i n HC1 之間分溶。使有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮得到產物 21b(124 mg，97%產率）。LC滯留時間：3.15分鐘。 製備22 〇
步驟1 在 0°C 下向 21a(490 mg，1.64 mmol)於 THF(15 mL)中之溶 液中添加2-甲氧基乙氧基甲基（MEM)氣（0.282 mL，2.47 mmol) ’隨後添加氫化納（礦物油中60重量％，85 mg)。1 3 小時後，使反應混合物在乙酸乙酯與1 N HC1之間分溶。 將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水依次洗條，接著經 硫酸納乾知且》辰細產生667 mg(約99%)呈油狀之粗產物 22a，該粗產物未經進一步純化直接用於下一步驟中。Lc 滯留時間：3·83分鐘。
步驟2 123302.doc -153- 200815454 在100 C下將粗22a(約1.64 mmol)於甲醇（4 mL)、 DMSO(3.5 mL)及4 N ΚΟΗ(4·1 mL)中之混合物攪拌3小 時，接著在乙酸乙酯與i N HC1i間分溶。使有機層經硫 酸鈉乾爍且濃縮。急驟管柱層析（二氧化矽，己烷中5〇_ 60%乙酸乙酯）產生呈淺黃色油狀之產物22b(428 mg，兩步 驟70。/〇)。LC滯留時間：3.61分鐘。 製備23
在15(TC下在密封試管中將製備17e之產物（1 〇 g，3.3〇 mmol)於哌啶（15 mL)中之溶液加熱4小時。接著在真空中 移除大部分哌啶獲得固體，將該固體懸浮於乙醚於己烷中 之1··1溶液中。將此懸浮液幻N氫氧化納溶液洗務。將水 層以己院中之乙謎（1:1)洗務兩次，接著以逐滴添加濃HC1 酸化至PH 3.0且以乙酸乙自旨萃取。將水層以乙酸乙醋洗滌 兩次。使經合併之乙酸乙酯層經硫酸鈉乾燥且濃縮產生黃 色固體（1.10 g，95%產率）。MS (ES + ) m/z: 353 (m+h); LC滯留時間：3.71分鐘。 製備24至29 以與製備23之產物相同之方式製備以下化合物。 123302.doc -154- 200815454 製備編號 結構 24 >Λοη 'J〇0〇 Η 25 ^ΟΗ 26 O〇j〇0〇 27 >Λοη rNw〇 28 >Λ〇Η 29 >Λ〇η 製備30 藉由對掌性超臨界流體層析（SFC)將製備17之產物（17e) 拆分為純對映異構體。 製備條件A : 管柱：Chiralcel OJ 250x30 mm ID; 10 μιη 123302.doc -155- 200815454 溫度：環境溫度 移動相：CO2/MeOH/TFA=85:15:0.1 流動速率：65 mL/min 注射體積：1.2 mL UV偵測：220 nm 製備條件B : 管柱：Chiralpak AD-H(3x25 cm，5 μπι) BPR壓力：100巴
溫度：35°C 移動相：C02/Me0H=88:12 流動速率：150 mL/min UV偵測：220 nm 注射程式：疊層注射（Stacked Injection)(每循環4.20 min)
注射體積：2.20 mL 樣本製備：20,000 mg/450mLMeOH=46.7mg/mL 分析條件： 管柱：Chiralpak OJ 250x4.6 mm ID; 10 μιη 溫度：環境溫度 移動相：Hex/IPA/TFA=80:20:0.1 流動速率：1.0 mL/min 注射體積：3〜15 μΐ UV偵測：290 nm 滯留時間（min) ·· RTi : 5.349 RT2 ·· 8.231 123302.doc -156- 200815454
上文所述之在製備（SFC)條件（製備條件Α)下溶離之第一 個學在刀析型對草性LC條件下亦第一個溶離。使第一個溶 離之物貝（30a)的樣本與⑻·⑴甲基苯甲胺共結晶。因 此U得之結晶物質之X射線晶體結構測定證實為，R，絕 對立體化學。因此，推論”製備條件A，，之第二溶離對映異 構體（30b)為’S’絕對立體化學。i7eiSFC分離條件如上文 所述經進一步最優化（”製備條件以，），在該狀況下，s，對映 異構體（30b)首先溶離，而，R，對映異構體（3〇a)第二個溶離 (藉由比較在上文所述之分析條件下，由兩種製備方法 與B)獲得之同掌性化合物之層析所證實）。 製備31至34 以上文針對製備23至29之標題化合物的製法所述之才石 方式自30a製備以下化合物。 目同
/ 123302.doc -157- 200815454 製備編號 結構 34 〇NJ〇0〇 製備35至47 以上文針對製備23至29之標題化合物的製法所述之相同 方式自30b製備以下化合物。 製備編號 結構 35 ^Λοη 〇i^0〇 36 ^Λοη rNj〇C〇 φ 37 ^Λοη 38 39 ^Λοη 123302.doc -158- 200815454
123302.doc -159- 200815454
步驟1 在0°C下向羥基第酮（303 mg，1.54 mmol)於二氯甲烷 中之鐵銹紅色懸浮液中逐滴添加醚合三敗化硼（0.392 mL，3.09 nmol) ’產生微褐色懸浮液。在1 〇。〇下1 〇分鐘 後，逐滴添加（1-曱氧基-2 -甲基丙-1-稀基氧基）三甲基石夕烧 (0.627 mL，3.09 mmol)產生棕黃色、澄清溶液。在〇〇◦下 80分鐘後，添加三氟乙酸（1 · 1 mL)，接著添加三乙基矽烷 (0.494 mL，3.09 mmol)。將反應混合物溫至室溫且攪拌隔 夜。在攪拌下向反應混合物中緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶 液。將有機層移除、經硫酸鈉乾燥且濃縮產生呈泡沐體狀 之48a(452 mg，99%)。粗物質未經進一步純化直接用於下 一步驟中。MS (E+) m/z: 305 (M+Na) ; LC滯留時間：3·55 分鐘。
123302.doc -160- 200815454 步驟2
以上文針對22b之製法所述之方式獲得產物（48b)。MS (E十）m/z: 286 (M+H20) ; MS (E-) m/z: 267 (M-H) ; LC滯 留時間：3.32分鐘。 製備49至51 以針對製備10之標題化合物的製法所述之方式，以二苯 并環庚_、9-苐酮或2-三氟甲基咕噸_9_酮置換噻噸酮製 備以下化合物。
製備編號
50 \^〇〇2η CM3 51 、/C02H 〇6〇r 製備52
以上文針對製備9之標題化合物的赞、本 題化合物 叫儿人仏 I法所述之方式製偫標 123302.doc -161 - 200815454 製備53
步驟1 向（S)-2-(2-氯-5丑-咣烯并[2,3-b] 口比啶_5_基）_2_甲基丙酸 (3 0b ’ 10 g，32.9 mmol)於乙腈（200 ml)中之溶液中添加二 乙胺（22.94 ml，165 mmol)、〇_(7_ 氮雜苯并三唑 基）_ n，n，n，，n，_四甲錁PF6(HATU)(16.27 g，42 8 噻二唑-2-胺（9.99 g，99 mmol)。在80。(：下將所得混合物加 熱12小時。接著將反應混合物在真空中濃縮且使殘餘物在 EtOAc與i n HC丨之間分溶。將所得有機層以飽和 NaHC〇3、鹽水洗滌，接著乾燥（Na2S〇4)且濃縮產生固 體。在溫和加溫下，將固體溶解KEt〇H(4〇〇 mL)中。逐份 添加1 N HC1(約200 mL)。將固體收集且以水洗滌，在真 空泵上乾燥隔夜產生10 g(79%)(S)-2-(2-氣-5H-咣烯并[2,3· b]吡啶-5-基）-2-曱基·Ν-(1，3,4-噻二唑_2_基）丙醯胺（53a)。 MS (E+) m/z: 387 (M+H) ; LC滯留時間：3.12分鐘。 步驟2 向（S)-2_(2-氣-5H-咬稀并[2,3-b] 口比 π定-5-基）-2-甲基-N· (1，3,4-嗟二嗤-2-基）丙醯胺（53a)(l g，2.58 mmol)於 DMF(40 mL)中之溶液中添加4-蝴酿基氯苯甲酸（1.036 123302.doc -162- 200815454 g ’ 5·17 mmol)(來自68106-〇〇8之粗物質）及正磷酸鉀（5·17 mL ’ 1〇·3 4 mm〇i)。使氬氣鼓泡通過該溶液歷時1〇分鐘， 且接著添加肆三苯膦）鈀（0.209 g，〇181 mm〇1)。使氬氣 再保持鼓泡5分鐘，將反應容器密封且在90°C下加熱4小 日守。過濾’接著以EtOAc洗滌。添加1 N HC1直至pH值為 約2.0 ’且接著以Et〇Ac萃取（3次）。將經合併之有機層以 鹼（1 N NaOH，3次）洗滌，且接著將鹼溶液酸化至pH值為 約2.0，以EtOAc萃取（3次），乾燥（Na2S04)，濃縮。 藉由上述順序再純化，亦即溶解於EtOAc中，以1 N NaOH洗滌’且接著酸化至pH值為約2〇，以Et〇Ac萃取， 乾無（Na2S04)且濃縮。MS (e+) m/z: 507 (M+H) ; LC滯留 時間：3 · 5 1分鐘。 製備54
以與上文針對製備5 3之標題化合物的製法所述之相同方 式自53a之產物製備標題化合物。ms (E+) m/z: 503.2 (M+H) ; LC滯留時間·· 3.30分鐘。 123302.doc -163 - 200815454 製備55
步驟1 以上文針對製備1 7 a之標題化合物的製法所述之相同方 式自9_氟-5片-咣烯并[2,3-幻》比啶_5·酮製備標題化合物 (55a)。根據 Villani 等人（J Med chem· 1975，18，1-8)之方 法，以2-氟苯酚取代苯酚製備9_氟_5//_咬烯并[2,3_6]吨咬· 5-酮0 ,C02Me 步驟2 以上文針對自17a製備}7b所述之相同方式自55&製備標 i 題化合物（55b)。MS (E+) m/z: 302 (M+H) ; LC 滯 留時間： 2.9 6分鐘。 3驟步
、 對自l7b製備所述之相同方式自55b製備標 123302.doc -164 - 200815454 題化合物（5 5c)。MS (E+) m/z: 318 (M+H) ; LC滯留時間： 2 · 13分鐘。
步驟4 以上文針對自17c製備17d所述之相同方式自5九製備標 題化合物（55d)。MS (E+) m/z: 336 (M+H) ; LC滯留時間： 3.26分鐘。
步驟5 以上文針對自17d製備製備17e之標題化合物所述之相同 I, 方式自55d製備標題化合物（55e)。MS (E+) m/z: 322 (M+H) ; LC滯留時間：311分鐘。 製備56 藉由對掌性超臨界流體層析（SFC)將製備55之產物（55e) 拆分為純對映異構體（56a及56b)。 製備條件： 製備管柱： BPR壓力：
Chiralcel 〇J-H(3><25 cm，5 μηι) 100巴 123302.doc -165- 200815454 溫度：
流動速率： 35〇C 70 mL/min 移動相： 偵測器波長 分離程式： 注射： C02/[IPA:ACN 1:1 W 0.1% TFA](90/10) 212 nm 順序注射 〇·25 mL/(100.0 mg/mL)，循環時間為 7.5 分鐘
ϋ 樣本製備： 2 g/20 mL ACN/MeOH(l:l v/v) 分析條件： 分析管柱： Chiralcel OJ-H(0.46x25cm，5μιη) BPR壓力： 100巴 溫度： 3 5。〇 流動速率： 2.0 mL/min 移動相： C02/[IPA:ACN 1:1 w 0.1% TFA](90/10) "ί貞測器波長：212 nm 滯留時間（min) : RTi : 7.43 RT2 : 8.81 在製備條件下溶離之第一化合物（56a)在上文所述之分析 條件下亦以較短滯留時間溶離。 製備57
使 17e(l 0367，第 107頁，製備 17)(1.45 g，4.77 mmol)、 123302.doc •166· 200815454 4 (Ν，Ν·—甲胺基幾基）苯基 _ 酸（Combi-Blocks Inc.，1.35 g 1,5 當量）、Pd(Ph3P)4(〇.67 g，0.12 當量）及 Κ3Ρ〇4(12 mL ’ 5當量）之2 Μ溶液的DMF(50 mL)溶液藉由真空·乂再 填充循環兩次脫氣且接著在l〇〇°C下在N2下加熱5小時。冷 部至室溫後，將粗物質倒入1 N HC1中且以乙酸乙醋萃 取。將乙酸乙酯相以水及鹽水洗滌，經MgS04乾燥且過 滤。將濾液濃縮產生呈白色針狀晶體之預期產物（159 g， 80%產率）。MS (ES + ) m/z: 417 (M+H) ; LC滞留時間：3.79 分鐘（分析型HPLC方法D)。 製備58
在至溫下將4-侧醢基-2-氣苯甲酸（Combi-Bocks Inc.，1 g ，5.44 mmol)、3,3-二氟啦咯啶鹽酸鹽（Matrix Scientific，1 g，1.3 當量）、DIPEA(2.85 mL，3 當量）及 l HATU(2.163 g，1當量）之DMF(6 mL)溶液授拌1小時。將粗 物質倒入1 N HC1(16 mL)中且以乙酸乙酯（40 mL)萃取。將 水相以固體NaOH接著以K2C03中和至pH 7，且以乙酸乙酯 萃取。將經合併之乙酸乙酯萃取物經MgS04乾燥且濃縮產 生濃稠褐色油狀物。在添加大約等體積之水後，緩慢沈澱 出白色針狀晶體。將固體藉由過濾收集且以少量乙醚洗滌 產生預期產物（〇·78 11 g)。將濾液藉由製備型逆相HPLC(使 用 Shimadzu 10A液相層析儀及 Waters Sunfire S10 30x250 123302.doc •167- 200815454 mm管柱）純化產生另外0.5632 g預期產物。總產量為1.3443 g(91%)。MS (ES + ) m/z: 274 (M+H) ; LC滯留時間：2.68分 鐘（分析型HPLC方法D)。 製備59至63 使用與製備58類似之程序，藉由使市售胺與_酸偶合製 備以下中間物。
F 製備編號 結構 59 OH 0 F 60 OH 0 F 61 OH 0 F 62 OH 〇^a"〇H 0 63 OH 0 製備64 將 4-溴-2,6-二氟苯甲酸（0.4 g ， 1.6 mmol)、 123302.doc -168- 200815454 4,4,4，，4’，5,5,5’，5’-八甲基-2,2’-聯（1，3,2-二氧硼戊烷）（0.5 g，2.0 mmol)、PdCl2(dppf)(〇.i2 g，〇·17 mmol)及乙酸鉀 (0.49 g，4·9 mmol)之二噁烷（16.5 mL)溶液置於密封瓶中 且藉由真空- A再填充循環兩次脫氣。將混合物加熱至 80°C歷時2 1小時，冷卻至室溫且經由短矽膠床過濾。將濾 液濃縮且藉由急驟管柱層析（ISC〇 12 g矽膠濾筒，2〇-100%乙酸乙酯·己烷）純化產生呈褐色油狀之預期產物（〇11
g ’ 19%)。MS (ES-) m/z: 283 (M-H) ; LC滯留時間：L48 分鐘（分析型HPLC方法D)。 製備65至73 根據與製備57類似之程序，藉由使晒酸（市售的或在製 備58-63中製備）與3〇13鈐木偶合來製備以下中間物。
123302.doc -169- 200815454 製備編號 結構 68 0 69 0 F 70 ^Λοη 0 71 ^Λοη 0 F 72 人户 73 >Λ〇Η AJpr(X〇 製備74至76 根據與製備53第一步驟之產物（53a)類似之程序，藉由使 123302.doc -170· 200815454 市售胺基唑與製備(301))之,s，對映異構體反應來製
_ U備57類似之程序，藉由使_酸（市售的或在製 備58至64中製備）與製傷53a、58至64之中間物鈴木偶合來 製備以下中間物。
123302.doc -171 - 200815454
製備編號 結構 79 0 F 80 0 81 Η〇γΧΤί^° O F
製備82
步驟1 在室溫下將4-乙醯基苯甲酸（10.0 g，60.9 mmol)、40% 二甲胺水溶液（8·24 g，73.1 mmol)、EDC(14.0 g，73.1 mmol)、HOBT(11.2 g，73.1 mmol)及 DIEA(21.3 mL，122 mmol)於CH3CN(l5〇 mL)中之混合物攪拌15小時且濃縮。 將殘餘物溶解於乙酸乙酯（600 mL)中，以水（2x80 mL)、鹽 水（80 mL)洗滌、乾燥（MgS04)且濃縮產生4-乙醯基-N，N-二 甲基苯甲醯胺（9.80 g，84%)°MS (E + ) m/z: 191 (M+H); 123302.doc -172- 200815454 HPLC滯留時間：0·88分鐘（分析型HPLC方法F)。 步驟2 將4-乙醯基-N，N-二甲基苯甲醯胺（9.80 g，51.2 mmol)與 DMF二甲縮醛（60 mL)之混合物加熱至回流歷時15小時， 冷卻至室溫且濃縮。使殘餘物自乙酸乙酯中再結晶產生呈 褐色固體狀之（E)-4-(3-(二甲胺基）丙烯醯基）-N，N-二甲基 苯甲醯胺（8.80 g，70%)。MS (E+) m/z: 247 (M+H)。 步驟3 將（E)-4-(3-(二甲胺基）丙烯醯基）-N，N-二甲基苯甲醯胺 (4.0 g，16.3 mmol)、3_(2_ 氟苯基）-3-側氧基丙腈（3·44 g， 21.1 mmol)及乙酸（4·65 mL，81.0 mmol)於 DMF(40 mL)中 之混合物加熱至120°C。在120°C下48小時後，將混合物冷 卻至室溫，以乙酸乙酯（600 mL)稀釋，以飽和NaHCO3(80 mL)、水（80 mL)及鹽水（80 mL)洗滌，乾燥（MgS04)且濃 縮。將殘餘物以MeOH處理且過濾產生呈褐色固體狀之預 期產物（2.70 g，48%)。MS (E+) m/z: 345 (M+H) ; HPLC滞 留時間：1·67分鐘（分析型HPLC方法F)。 製備83
OH
0
I 在〇°C下將棚氫化納（1.48 g，39.2 mmol)添加至製備82之 產物（2.70 g，7.84 mmol)於 MeOH(160 mL)及二氣甲烷（40 mL)中之溶液中。在此溫度下2小時後，將混合物以飽和 123302.doc . 173 - 200815454
NaHCO3(40 mL)中止。將有機溶劑在真空中蒸發。將水性 殘餘物以二氯甲烷（3 X 100 mL)萃取。將經合併之有機萃取 物以水（30 mL)、鹽水（30 mL)洗滌，乾燥（MgS04)且濃縮 產生預期產物（1.80 g，66%)。MS (ES + ) m/z: 347 (M+H)。 製備84
OH
根據製備82之步驟2及3及製備83之程序，自4-乙醯基苯 甲酸甲酯製備標題化合物。MS (ES + ) m/z: 334 (M+H)。 實例1
溶液中依次添加三乙胺（0.049 mL，〇·35 mmol)、HOAt(23 mg，0.17 mmol)、EDC(33 mg，0·17 mmol)及製備 4之產物 (42 mg，0·16 mmol)。在85°C下將所得混合物加熱16小 ’經由0.45微米針筒尖端過濾器過渡且藉由製備型hplc 純化。獲得呈白色固體狀TFA鹽形式之產物（3〇 mg， V 向製備9之產物（34 mg，0.14 mmol)於DMF(1.2 mL)中之 丫=35%)。以8(£+)111/2:490 (]^+11);1^滯留時間：3.24分 鐘0 123302.doc -174- 200815454 以針對實例f 用製備1至3之胺 之相同方式 使 實例2至4 之標題化合物的製法所述 製備以下實例2至4。
以針對實例1之標題化合物的製法所述之相同方式，使 用製備10之叛酸產物及製備1至4之胺及2-胺基售唑製備以 下實例5至9。
123302.doc -175 - 200815454
實例編號 — ---一 -^7 結構 Rt(min) M/z (MH)+ 7 3.88 507 8 3.37 511 9 οδο 3.87 365 實例10 向製備11之產物（90 mg，0.29 mmol)於乙腈（4 mL)中之 溶液中添加 HOAt(46 mg，0.34 mmol)及 EDC(66 mg，0.34 mmol)。在室溫下將所得溶液授拌1小時，接著以三乙胺 (0· 1 mL)及製備4之產物（84 mg，0·3 1 mmol)處理且在密封 壓力容器中在140°C下加熱1.5小時。接著將溶液濃縮且藉 由HPLC純化。將因此獲得之產物自水/乙腈中凍乾產生呈 白色固體狀TFA鹽形式之標題化合物（45 mg)。MS (E+) m/z: 566 (M+H) ; LC滯留時間：2·89分鐘。 實例11至14 以針對實例Η)之標題化合物的製法所述之㈣方式，使 用製備1至3之胺或2-胺基噻唑製偉以下實例丨丨至“。 123302.doc 176 - 200815454 編號 〜__ —— --- _____ 結構 oy \ Rt(min) 3.592 M/z (MH)+ 543 12 OCO ° Λ 3.512 525 13 f . \ ， 0 0 3.68 539 14 0¾ Λ ———_ 3.04 399 實例15至17 以針對實例1 〇之標題化合物的製法所述之相同方式，使 用製備12之產物及製備1至3之胺製備以下實例I5至P。 實例編號 15 結構 cxo ° Rt(min) 3.18 M/z(MH)+ 475 16 ώο ° 3.42 489 17 aKX>〇-F (XO ° 3.31 493 123302.doc -177- 200815454 實例18至21 以針對實例18之標題化合物的製法所述之柄同方式， 用製備50之產物及製備1至3之胺或2-胺基噻唑製備以吏 例1 8至2 1。 實
的製法所述之方式 Ms (E+) m/z： 351 以與上文針對實例1 〇之標題化合物 使用製備48b之產物製備標題化合物 (M+H) ; LC滯留時間·· 3·33分鐘。 123302.doc -178- 200815454 實例23至25 ，使 下實 以針對實例10之標題化合物的製法所述之相同方式 用製備49之產物及製備2或4之胺或2-胺基噻唑製備以 例23至25 。 實例編號 ~S構 一 Rt(min) ^Μ/ζ (ΜηΤΊ 23 0 S飞 5¾ 4.213 ~ Η 435.16 24 η 3.527 530.16 25 C 3.937 363.25 實例26至28 ，使 以針對實例10之標題化合物的製法所述之相同方式 用製備5；2之產物及製備1至3之胺製備以下實例26至28
123302.doc -179- 200815454
以針對實例ίο之標題化合物的製法所述之相同方式使 用製備13或製備SI之羧酸及市售之胺或製備1至7、朴或14 之胺製備以下實例29至40。 「 —-- 29 «**====— — -f 結構 OMe — — Rt(min) 3.825 M/z(MH)+ I 610.06 30 (X)0 ° 3.13 477 31 OTO ° 3.39 491 32 aio Q 3.28 495 33 4.22 471 123302.doc -180 - 200815454 實例編號 結構 Rt(min) M/z (MH)+ 34 3.37 518 35 5.34 521 36 4.44 441 37 α!ό 4.14 351 38 0¾ ° 3.87 478 39 0¾ 3.53 氺 40 (+/-) 4.65 563 *觀測到m/e 350(陰離子電喷霧） 123302.doc 181 - 200815454 實例41
在微波反應容器中將實例35之標題化合物（25 mg，0.048 mmol)及 4,4,5,5 -四曱基-2-[1Η-σΛ σ坐-4-基]-1，3,2-二氧糊戊 烷（19 mg，0.098 mmol)溶解於DMF(2 mL)中。添加磷酸鉀 水溶液（2,0 Μ，0.1 mL)且將混合物以氮氣淨化5分鐘。接 著，將肆（三苯膦）把（21 mg，0.018 mmol)添加至混合物 中，將該混合物於Smith微波反應器中150°C下加熱30分 鐘。接著將反應混合物經矽藻土過濾，以乙酸乙g旨洗務。 使;慮液在乙酸乙自曰與水之間分〉谷’且將有機層移除，經硫 酸鈉乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗物質產生標題
化合物（18 mg，75%產率）。MS (E+) m/z: 507 (M+H) ; LC 滯留時間：4.66分鐘。 實例42至43 以與實例41之標題化合物相同之古# .. _ ^ 彳 U又方式，使用市售_酸鹽 或_酸製備以下實例42及43。 123302.doc -182- 200815454 實例編號 結構 Rt(min) M/z (MH)+ 42 Me 4.80 521 43 Λ)， 4.68 536 實例44
(a) 向市售 1-苯基-1，2-丙二酮（3.3 g，27·3 mmol)於 30 mL 中之溶液中逐滴添加溴（34.7 g，217 mmol)於5 mL CHC13 中之溶液。將反應物在回流下加熱12小時。將反應物以水 稀釋且以CHC13萃取兩次。使CHC13萃取物經MgS04乾燥、 過濾且藉由旋轉蒸發器濃縮產生5.0 g(100%)深色固體 45a〇 W-NMR (400 MHz，CDC13): δ 8.03 (d，2H)，7·68 (t， 1H)，7.53 (dd，2H)，4.4 (s，2H)。 (b) 向 45a(1.5 g，6.6 mmol)於 25 mL EtOH 中之溶液中一 次性添加硫脲（0.55 g，7.2 mmol)。將反應物在回流下加熱 4小時。將反應物以水稀釋且以EtOAC萃取兩次。使EtOAc 萃取物經MgS04乾燥、過濾且藉由旋轉蒸發器濃縮產生 123302.doc -183 - 200815454 1.28 g(89%)46b。MS實驗值：（m+h)+=2〇5。 (c)以針對實例10之標題化合物的製法所述之相同方式， 使用製備I2之羧酸及45b之胺製備標題化合物。(E+) m/z·· 455 (M+H) ; LC滯留時間·· 4·79分鐘。 實例4S至52 以針對實例10之標題化合物的製法所述之相同方式，使 用製備15之羧酸及市售之胺或製備丨至4、7、8或仆之胺製 備以下實例45至52。
123302.doc -184- 200815454 實例編號 結構 Rt(min) M/z (MH)+ 50 人^〆 Br (+/.) 4.59 549, 551 51 \=N 3.60 548 52 ο〇α.° (+/) 4.43 507 實例53至56 以針對實例45至52之標題化合物的製法所述之相同方 式，自製備16之R-對映異構體羧酸及2-胺基噻唑或製備 8、4及5之胺製備以下實例53至56。 實例編號 結構 Rt(min) M/z (MH)+ 53 4.23 501 54 \=N 3.60 548 55 、。难％ 3.83 548.3 123302.doc -185- 200815454
市售之胺製備以下實例57至62。
123302.doc 200815454 實例編號 結構 Rt(min) M/z (MH)+ 62 3.58 382 實例63
(+/) 步驟1
向製備17b之產物（1.0 mmol，3.72 g)於甲醇（30 mL)及 THF(15 mL)中之溶液中添加4 N氫氧化鉀水溶液（9.3 mL)。在80X：下將所得混合物加熱1 6小時，接著以逐滴添 加濃HC1酸化至約pH 2。將混合物以乙酸乙酯萃取。將有 機層移除、經硫酸鈉乾燥，接著濃縮產生呈固體狀之羧酸 65a(990 mg，99°/〇)。MS (E+) m/z: 270 (M+H) ; LC滯留時 間：2.84分鐘.。 步驟2 在80°C下將步驟1之產物（20 mg，0.052 mmol)、三乙胺 (0.022 mL，0.16 mmol)、HOBT水合物（8.4 mg，0.062 mmol)及 EDC(12.0 mg，0.062 mmol)於乙腈（0.6 mL)中之混 合物加熱4小時。藉由製備型HPLC純化得到產物，將該產 物凍乾產生無色固體。MS (E+) m/z: 496 (M+H) ; LC滯留 時間：4.17分鐘。 實例64至71 123302.doc -187- 200815454 以上文針對實例63之標題化合物的製㈣述之 針對實例45至52之標題化合物的製法所述之方式，2 = 例63,步驛k叛酸及市售之胺或如製備部分中所 之胺製備以下實例64至71。
123302.doc -188- 200815454
實例編號 結構 Rt(min) M/z (MH)+ 71 Me OCO V 0 N (+/-) 3.02 367 實例72 以上文針對實例63至71的製法所述之相同方式自製備 55b之標題化合物製備標題化合物。MS (E+) m/z: 371 (M+H) ; LC滯留時間：2.51分鐘。 實例73至76 以針對實例45至52之標題化合物的製法所述之相同方 式，自製備17e之產物及自商業來源購得或自上文所述之 製備獲得之胺製備以下實例73至76。
實例編號 結構 Rt(min) M/z (MH)+ 73 4.31 530 74 >cv>« 叙2 4.23 512 123302.doc •189· 200815454
實例編號 結構 Rt(min) M/z (MH)+ 75 〇»cl 3.48 386 76 c,XX»(/) 3.37 387 實例77 步驟1 / V. 藉由微波在140°C下將甲醇（3 mL)中之製備17e之標題化 合物（150 mg，0.50 mmol)與曱醇（25 重量 ％，1.23 mL)中之 曱醇鈉的混合物加熱40分鐘，接著以添加濃HC1酸化。使 所得懸浮液在二氣甲烷與水之間分溶，將有機層移除，經 硫酸鈉乾燥且濃縮產生步驟1之產物（120 g，80%)，該產 物未經進一步純化直接用於下一步驟中。LC滯留時間： 3.23分鐘。 123302.doc -190- 200815454
步驟2 以針對47至54之 口 ·V衣法所述之相同方式，自 步驟1之產物及製備8之胺製備標題化合物。ms + )历/ 502 (1^1+11);1^滯留時間：4.06分鐘。 實例78至80
以上文針對實例77之標題化合物的製法所述之方 八，以 製備1及製備4之胺置換製備8之胺或2_胺基-1，3,4-噻-也座 備以下實例7S至80。 實例編號 78 結構 Rt(min) M/z(MH)^ 二 4.29 ~ —J 526 79 \=N 3.20 549 ~' 80 ____ 3.16 383 123302.doc -191 - 200815454 實例81
OH
80a 步驟1 藉由微波在205°c下將酸18e(50 mg，0.17 mmol)、硫酚 (0·019 mL，0·18 mmol)及碳酸鉀（25 mg，0.18 mmol)於 1-甲基-2-吼洛σ定酮（NMP)(1.5 mL)中之混合物加熱70分鐘。 添加另一份硫盼（0.01 mL)及碳酸鉀（12 mg)，且藉由微波 在205°C下將混合物再加熱30分鐘。接著使反應混合物在 乙酸乙酯與0.5 N HC1之間分溶。將有機層移除且經硫酸鈉 乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC純化產生呈非晶形固體狀 的步驟 1 之產物（80a)(32 mg，66%)。MS (ES_) m/z: 283 (M-H) ; LC滯留時間：3.02分鐘。
OH 123302.doc -192- 200815454 步驟2 在65°C下將步驟1之產物（19 mg，0.07 mmol)、三乙胺 (0.024 mL，0.175 mmol)及 HOAt(ll mg，0.08 mmol)於乙 腈（1 mL)中之溶液攪拌35分鐘。將2-胺基噻唑（8 mg， 0.077 mmol)添加至反應混合物中，將該混合物在14(TC下 加熱1小時。藉由製備型HPLC純化反應混合物產生標題化 合物（11 mg)。MS (ES + ) m/z·· 367 (M+H) ; LC滯留時間： 3.26分鐘。 實例82至84 以上文針對實例76、79及8 1之標題化合物的製法所述之 相同方式自18e製備以下實例82至84。 實例編號 結構 Rt(min) M/z (MH)+ 82 °\ (+，-> 4.35 525 83 論 \=/ (+/) 3.38 548 84 OMe (+/-) 3.50 ΝΑ 123302.doc -193 - 200815454 實例85
步驟1 向製備18c之標題化合物（32 mg，0.11 mmol)於DMF(1.1 mL)中之溶液中添加2-(二甲胺基）乙基氣鹽酸鹽（17 mg， 0.12 mmol)，隨後添加氫化鈉（礦物油中60重量％，9 mg)。在80°C下將混合物加熱35分鐘。在真空中移除溶劑 且將粗物質未經進一步純化直接用於下一步驟中。MS (ES + ) m/z: 370 (M+H) ; LC滯留時間：2.54分鐘。
在80°C下將步驟1之產物（0· 11 mmol)、曱醇（2 mL)、 THF(1 mL)及4 N KOH水溶液（1.1 mL)之混合物加熱14小 時。接著將反應混合物以濃HC1酸化，隨後濃縮且藉由製 123302.doc -194- 200815454 備型HPLC純化產生步驟2之產物（12 mg)。MS (ES+) m/z: 356 (M+H) ; LC滯留時間：2.33分鐘。
以針對實例57之標題化合物的製法所述之相同方式自步 驟2之產物製備標題化合物。Ms (ES+) m/z: 558 (m+h); 1^滯留時間：3.27分鐘。 實例86至89 以上文針對實例81之標題化合物的製法所述之相同方 式，自製備19之標題化合物及市售之胺製備以下實例“至 89 °
123302.doc -195· 200815454
實例編號 88 結構 Rt(min) M/z (MH)+ h〇w5 3.45 379 89 3.33 365
C 向製備19之產物（30 mg，〇·11 mmol)於二氯甲烷（〇·5 mL)中之〉谷液中依次添力口 口比唆（〇·〇 19 mL，〇·23 mmol)、4-二甲胺基吡啶（1 mg，催化）及氯三甲基矽烷（0.029 mL， 〇·23 mmol)。在室溫下4 5小時後，向反應混合物中添加 N，N-二甲基甲醯胺（0.01 mL)，隨後添加乙二醯氯（0.01 mL ’ 〇_11 mm〇1)。在室溫下另外1 5小時後，向反應混合 物中添加。比啶（0·044 mL，0·55 mmol)，隨後添加2-胺基-1，3,4-嗟二嗤（12 mg，〇12 mm〇1)。將反應物在室溫下擱置 10刀鐘’接著濃縮且藉由製備型薄層層析mm二氧化 碎’ 100 cmx200 cm，二氯甲烷中7。/〇曱醇）純化產生呈無色 固體狀之標題化合物〇5 mg，37〇/〇)。MS (ES + ) m/z: 368 (M+H) ; LC滯留時間：3.1〇分鐘。 實例91至94 123302.doc -196- 200815454 以上文針對實例85至88之標題化合物的製法所述之相同 方式’自製備20之標題化合物及市售之胺製備以下實例％ 至93。
HO
、以上文針對實例9〇之標題化合物的製法所述之相同方 式自製備20之產物製備標題化合物。MS (ES+) m/z: 368 (M+H) ; LC滯留時間：3·10分鐘。 123302.doc •197- 200815454 實例96
以上文針對實例81，步驟1之標題化合物的製法所述之 相同方式，以2-胺基噻唑_4_甲酸乙酯取代2-胺基噻。坐自製 備21之產物製備標題化合物。MS (ES + ) m/z·· 439 (M+H); LC滯留時間·· 3·65分鐘。 實例97
在室溫下將製備22b之產物（109 mg，0.29 mmol)、三乙 胺（〇·1〇1 mL，0.73 mmol)、EDC(67 mg，0.35 mmol)及 HOAt(48 mg，〇·35 mm〇1)於乙腈（3 〇 mL)中之混合物攪拌 12小時。向混合物中添加2_胺基噻唑-4_甲酸乙酯（55， 〇·32 mmol) ’在i4〇°c下在密封試管中將該混合物加熱ι ·5 小時。在真空中濃縮反應混合物且使殘餘物在乙酸乙酯 (30 mL)與1 N HC1(20 mL)之間分溶。將有機層以飽和碳酸 氮納水溶液及鹽水依次洗滌，接著經硫酸鈉乾燥且濃縮。 急驟管柱層析（二氧化石夕，己烧中50%乙酸乙酯）產生呈泡 沫體狀之標題化合物（94 mg，62%產率）。MS (ES+) m/z: 123302.doc -198- 200815454 527 (M+H) ; LC滯留時間：4·00分鐘。 實例98 〇
以上文針對實例97之標題化合物的製法所述之相同方 式，以2-胺基噻唑取代2-胺基噻唑-4-甲酸乙酯自製備22b 之產物製備標題化合物。MS (ES + ) m/z: 455 (M+H) ; LC 滯留時間：3.68分鐘。 實例99
向實例97之標題化合物（42 mg，0.08 mmol)於無水甲醇 (0.8 mL)中之溶液中添加樟腦績酸（5.5 mg，0.024 mmol)。 在70°C下將溶液加熱24小時，接著在真空中濃縮。使殘餘 物在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分溶。將有機層 以鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥，接著濃縮產生黏稠固體（22 mg，65%產率）。MS (ES + ) m/z: 425 (M+H) ; LC滯留時 間：3.47分鐘。 123302.doc -199- 200815454 實例100
Me
(MEMO =甲氧基乙氧基甲氧基> 步驟1 以上文針對實例97之標題化合物的製法所述之相同方 式，以5-甲基-2-胺基-1，3,4_噻二唑取代2-胺基噻唑-4-甲酸 乙酯製備產物l〇〇a。MS (ES + ) m/z: 470 (M+H) ; LC滯留時 間：3.82分鐘。
步驟2 以上文針對實例99之標題化合物的製法所述之相同方式 製備標題化合物。MS (ES + ) m/z: 3 82 (M+H) ; LC滯留時 間：3.32分鐘。 123302.doc -200- 200815454 實例ιοί
ο
(MEMO =甲氧基乙氧基甲氧基）
步驟1 以上文針對實例100之步驟1之產物的製法所述之方式製 備步驟1之產物。
步驟2 以上文針對實例100之步驟2之產物的製法所述之方式製 備步驟2之產物。
步驟3 123302.doc -201 - 200815454 在〇C下在氮氣下向步驟2之產物（200 mg，〇·545 mmol) 於二氣甲烧（5 mL)中之溶液中添加三乙胺（〇182 mL，1·31 mmol) ’隨後添加m —三氤·尽苯基三氟甲基磺醯基） 曱烷磺醯胺（292 mg，〇_8 17 mmol)。在〇°C下將反應混合物 授掉2.5小時’接著在二氣甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液之 間分溶。使有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層 析（4〇 g二氧化矽，己烷中50%乙酸乙酯）純化產生呈白色 固體狀之步驟3之產物（15〇 mg，Y=55%)。MS (ES+) m/z: 500 (M+H) ; LC滯留時間·· 3·99分鐘。
向步驟 3 之產物（160 mg，〇·32 mmol)於 1，4_ 二 °惡烧（3 mL) 中之溶液中依次添加1，1，_雙（二苯基膦基））二茂鐵_鈀（11)二 氣一氣曱烧錯合物（24 mg，〇.〇3 mmol)、雙（頻哪醇根基） 二硼（120 mg，0.47 mmol)及乙酸鉀（90 mg，0.98 mmol)。 將氮氣流吹過反應混合物歷時15分鐘，接著在80°C下將反 應混合物加熱5小時。在真空中濃縮反應混合物，且藉由 急驟管柱層析（12 g二氧化矽，己烷中20%至50%乙酸乙酉旨） 純化殘餘物產生呈黃色油狀之步驟4之產物（120 mg， Y=79%)。MS (ES + ) m/z: 478 (M+H) ; LC滯留時間：4.07 分鐘。 123302.doc -202- 200815454
步驟5 向6-氣煙鹼酸（7.4 mg，0_〇47 mmol)於DMF(1 mL)中之溶 液中添加步驟4之產物（15 mg，0.031 mm〇l)，隨後添加磷 酸鉀水溶液（2·0 Μ，0.1 mL)及肆（三苯膦）鈀（〇)(i〇 mg， 0.009 mmol)。將氮氣流鼓泡通過混合物歷時15分鐘，接著 在l〇〇°C下將混合物加熱2小時。將反應混合物藉由製備型 HPLC純化產生呈TFA鹽形式之標題化合物，將該標題化合 物自乙腈/水中凍乾產生白色粉末（3.1 mg，Y=21〇/〇)。MS (ES + ) m/z: 473 (M+H) ; LC滯留時間：3.55分鐘。 實例102
mmol)、HOBT單水合物（4.3 mg，0.032 mmol)、EDCI(6.12 mg，0.032 mmol)、三乙胺（〇·ι mL)及二曱胺鹽酸鹽（3·43 mg，0.042 mmol)於乙腈u mL)中之混合物加熱12小時。 接著將反應混合物藉由製備型HPLC純化產生標題化合 123302.doc -203 - 200815454 物，將該標題化合物自乙腈/水中凍乾產生白色粉末（4 mg，Y=38%)。MS (ES + ) m/z: 500 (M+H) ; LC滯留時間： 3.26分鐘。 實例103
向實例10 1，步驟4之產物（45 mg，0.094 mmol)及5_演嗟 吩-2-甲酸（38 mg，0.188 mmol)於 DMF(9 mL)及水（0.1 mL) 中之溶液中添加肆（三苯膦）1巴（0)(1 0 mg，0.009 mmol)及六 水合氫氧化鋇（89 mg，0.28 mmol)。將氮氣鼓泡通過混合 物歷時10分鐘，接著在100°C下將混合物加熱14小時。藉 由製備型HPLC純化產生呈白色粉末狀之標題化合物（3 mg，Y=7%)。MS (ES + ) m/z: 478 (M+H) ; LC滯留時間： 3.75分鐘。 實例104
以針對自實例101製備實例102之標題化合物所述之方式 123302.doc -204- 200815454 t傷標題化合物 MS (ES + ) m/z: 自實例103之標題化合物 5〇5(M+H);LC滞留時間：3 62分鐘。 實例105至1〇8 以上文針對實例103之標題化合物的製法所述之相同方 式，使用實例1 〇 1，步驟4之產物或實例9〇之標題化合物及 市售之鹵化物置換溴嘍吩甲酸製備以下實例105至108。
123302.doc -2〇5 - 200815454 實例109
以上文針對自實例103之標題化合物製備實例1〇4之伊題 化合物所述之相同方式自實例108之標題化合物製備標題 化合物。MS (ES+) m/z: 501 (M+H) ; LC滯留時間：3 42分 鐘。 實例110至111 以上文針.對實例1 06之標題化合物的製法所述之相同方 式，使用實例95及實例90之標題化合物製備以下實例u〇 至 111。
123302.doc -206- 200815454 實例112
步驟1 以上文針對實例101之步驟3之產物的製法所述之相同方 式’自實例90之標題化合物製備步驟1之產物。
步驟2 藉由使氣氣流通過步驟1之產物（25 mg，0.05 mmol)於 DMF(0.3 mL)中之溶液歷時5分鐘來將該溶液脫氣。接著添 加氰化鋅（12 mg，0.1 mmol)及肆（三苯膦）鈀（〇)(12 mg， 〇·〇5 mmol)且將混合物再脫氣5分鐘，接著在120。(：下在密 封觀中加熱2小時。將混合物經由針筒尖端過濾器（〇.45微 米，PTFE)過濾，接著藉由製備型HPLC純化產生呈白色固 體狀之產物。MS (ES+) m/z: 375 ; LC滯留時間：3.40分 123302.doc -207 - 200815454 實例113
以上文針對實例112之標題化合物的製法所述之相同方 式，自實例101之步驟3之產物獲得步驟丨之產物。ms 步驟1 (ES + ) m/z: 375 ; LC滯留時間：3.40分鐘。
步驟2 向步驟1之產物（10 mg，0.0266 mmol)於水（2 niL)中之懸 浮液中添加過氧化納（12 mg，0· 1 6 mmo 1)。在70下將混 合物加熱1小時，接著以逐滴添加6 N HC1酸化至PH值約為 5，且藉由製備型HPLC純化。將因此獲得之物質自乙腈/ 水中凍乾產生呈白色粉末狀TFA鹽形式之標題化合物（4 mg，Y=29%)。MS (ES + ) m/z: 395 (M+H) ; LC滯留時間： 2.8 9分鐘。 123302.doc -208 - 200815454 實例114
向實例113之步驟1之產物（10 mg，0.027 mmol)於水（2 mL)中之懸浮液中添加過氧化鈉（30 mg，0.38 mmol)。在 100°C下將混合物加熱16小時。接著添加另一份過氧化鈉 (30 mg，0·38 mmol)且在1 00°C下將混合物再加熱3小時， 接著藉由製備型HPLC純化產生呈白色粉末狀之標題化合 物（3 mg，Y=28%)。MS (ES + ) m/z: 396 (M+H) ; LC滞留時 間：3.36分鐘。 實例115
將實例113，步驟1之產物（40 mg，0.106 mmol)、經胺鹽 酸鹽（30 mg，0.426 mmol)及碳酸钟（59 mg，0.426 mmol)於 乙醇（5 mL)及水（1 mL)中之混合物加熱至回流隔夜。製備 型 HPLC得到產物（28 mg，Y=65%)。MS (ES + ) m/z: 410 (M+H) ; LC滯留時間：2·29分鐘。 123302.doc -209- 200815454 實例116
將實例114之標題化合物（5 mg，0.013 mmol)於乙腈（2 mL)中之溶液以HOBT單水合物（3 mg，0.019 mmol)、 EDCI(4 mg，0.019 mmol)、吡啶（〇·1 mL)及嗎啉（0.003 mL，0.025 mmol)處理。在60°C下將所得溶液加熱14小 時，接著藉由製備型HPLC純化產生呈白色固體狀之標題 化合物（4·7 mg，Y=78%)。MS (ES+) m/z: 465 (M+H) ; LC 滯留時間：3·07分鐘。 實例117至118 以上文針對實例116之標題化合物的製法所述之相同方 式製備以下實例117至118。 實例編號 117 結構 I ㈣ Rt(min) 2.96 Μ/ζ(ΜΗ)+ 409 118 ΟΟγΟ^Ο ΐ (+Μ 3.49 485 123302.doc -210- 200815454
實例119
向實例114之標題化合物（25 mg，0.06 mmol)於甲苯（3 mL)中之溶液中添加三乙胺（〇 〇25 mL，0·18 mmol)及二苯 磷酿基疊氮化物（0.026 mL，0· 12 mmol)。使所得溶液回流 30分鐘，接著冷卻至室溫。接著向反應混合物中添加苯甲 醇（〇·〇19 mL，0.18 mmol)，使其再回流5小時。在真空中 移除溶劑且藉由製備型HPLC純化所得殘餘物得到產物， 揍著使該產物自乙腈/水中凍乾產生呈白色粉末狀之標題
化。物（19 mg，γ=43%)。MS (ES+) m/z: 501 (M+H) ; LC 滯留時間：3.79分鐘。
以上文針對實例119之標題化合物的製法所述之相同方 式，以市售醇及胺取代苯甲醇製備以下實例12〇至125。
123302.doc -211 . 200815454 i---- 1實例編號 122 一結構_ Rt(min) Μ/ζ (ΜΗ)+ 〇-Α«〇(+, 3.49 500 123 Η H (+/-) 3.47 493 124 Η Η (+/-) 3.17 450 125 α，ρ6〇(+,·) 3.51 478 實例126
N N广 HN-
V 向實例113，步驟1之產物（i〇 mg，0.027 mmol)於DMF(1 mL)中之溶液中添加疊氮化鈉（is mg，0.27 mmol)及氣化 銨（53.5 mg，0.27 mmol)。在120。〇下將混合物加熱ό小 時。冷卻後，將混合物藉由製備型HPLC純化得到產物， 將該產物自乙腈/水中凍乾產生呈白色粉末狀之標題化合 物（6 mg，Υ=53%)。MS (ES + ) m/z: 420 (Μ+Η) ; LC滯留時 間：3.14分鐘。 123302.doc 212- 200815454 實例127
以上文針對實例67之標題化合物的製法所述之相同方式 自製備24之產物製備標題化合物。ms (ES + ) m/z· 381 (M+H) ; LC滯留時間：3.07分鐘。 實例128至129 以上文針對實例12 7之標題化合物的製法所述之相同方 式，使用製備25及26之化合物及2-胺基-1，3,4_噻二唑置換 2 -胺基σ塞峻製備以下實例12 8至12 9。
(+/) 123302.doc -213- 200815454 向製備28之產物（100 mg，0.297 mmol)於乙腈（3.0 mL) 中之溶液中添加六氟磷酸〇_(7_氮雜苯并三唑-1-基）-队队：^’，1^，四甲基4尿（11入丁1；)(226 11^，0.594 111111〇1)，接 著添加三乙胺（0.2 mL)及2_胺基-1，3,4-噻二唑（60 mg， 〇·594 mmol)。在80°C下將溶液加熱16小時，接著在真空中 濃縮且藉由製備型HPLC純化產生呈固體狀之產物（120 mg，76%)。MS (ES + ) m/z: 422 (M+H) ; LC滯留時間： 3.3 8分鐘。 實例131至133 以上文針對實例130之標題化合物的製法所述之方式自 製備23、27及29之化合物製備以下實例13 1至133。 實例編號 131 結構 Rt(min) 2.20 M/z (MH)+ 451 132 (+/, 3.70 4.36 133 (+λ) 3^51 ~ 456 實例134至137 以上文針對實例130至133之標題化合物的製法所述之方 式自製備31至34之化合物製備以下實例134至137。 123302.doc -214- 200815454 實例編號 結構 Rt(min) 3.70 M/z (MH)+ 436 134 ~一 - - ----------- 135 认 3.42 494 136 3.51 488 137 〇i?i0 3.41 1 422 實例138至150
以上文針對實例130至I37之標題化合物的製法所述之方 式自製備35至47之化合物製備以下實例138至150。
123302.doc -215- 200815454 實例編號 結構 Rt(min) M/z (MH)+ 139 cP 3.43 494 140 3.51 488 141 〇i»0 3.41 422 142 3.60 470 143 3.60 472 144 〇iX0 3.52 466 145 rNJ〇〇0 °-。、 3.50 466 123302.doc -216- 200815454 實例編號 結構 Rt(min) M/z(MH)+ 146 〇iX〇 3.83 450, 448 147 rNJ〇00 δ 4.15 512 148 〇J〇00 3.86 435, 433 149 Me2Ni?CO 3.22 394, 396 150 £χΧ) Me 3.92 448, 450 實例151 ^ΛΛ> ^αΝχχ〇 Η 步驟1 向實例140之標題化合物（20 mg，0.04 mmol)於DMF(0.4 mL)中之溶液中添加三乙胺（0.028 mL，0·2 mmol)及丁醯氯 123302.doc -217- 200815454 (0.042 mL，0.4 mmol)，隨後添加二甲胺基吡咬（5 mg，0.04 mmol)。在80°C下將混合物加熱30分鐘，接著在 乙酸乙酯與1 N HC1水溶液之間分溶。將有機層以飽和碳 酸鼠納水》谷液及鹽水洗(條’接者經硫酸納乾燥且濃缩。 MS (ES + ) m/z: 558 (M+H) ; LC滯留時間·· 3·62分鐘。粗物 質（140a)未經進一步純化直接用於下一步驟中。 步驟2 將步驟1之產物（140a)溶解於TFA(1 mL)中且在5〇°C下加 熱12小時。在真空中移除溶劑且將殘餘物藉由製備型 HPLC純化產生呈灰白色固體狀之產物（7 mg，兩步驟之產 率為 40〇/。）。MS (ES + ) m/z: 438 (M+H) ; LC滯留時間：3·24 分鐘。 實例152
以上文針對實例Ml之標題化合物的製法所述之類似方 式自實例140之標題化合物製備標題化合物。ms (es+) m/z: 472 (M+H) ; LC滯留時間·· 3.48分鐘。 實例153至157 以上文針對製備23至29之標題化合物的製法所述之相同 方式，使用實例75之標題化合物置換製備^之產物製備 以下實例153至157。 123302.doc -218- 200815454 實例編號 === — ^—-— 結構 Rt(min) M/z (MH)+ 153 NJ〇0〇 H (+/-) 3.70 487 154 X 〇人 氣 3.39 435 155 (+/-) Η 4.00 423 156 教+/·) 4.39 471 157 人 h (+/-) 3.47 409 實例158
在50°C下將實例153之標題化合物（i〇 mg，0.021 mmol) 於三氟乙酸（1 mL)中之溶液加熱0·5小時。在真空中移除溶 劑且將殘餘物藉由製備型HPLC純化產生呈固體狀之產物 123302.doc -219- 200815454 (8.5 mg ’ 86%)。MS (ES + ) m/z: 365 ; LC滯留時間：2 79 分鐘。 實例159
以上文針對貫例1 5 8之標題化合物的製法所述之方式自 實例128之標題化合物製備標題化合物。MS (Es + ) 368 (]^+11);1^滯留時間：2.50分鐘。 實例160
在室溫下將實例135之標題化合物（n mg，0.022 mmol) 於THF(0.6 mL)及1 N HC1(0.5 mL)中之溶液攪拌15小時。 藉由製備型HPLC分離產物（2 mg，20%)。MS (ES + ) m/z: 464 (M+MeOH-OH) ; LC滯留時間·· 31〇分鐘。 實例161
123302.doc -220 · 200815454 —以上文㈣實例⑽之標題化合物的製法所述之 貝例139之標題化合物製備標題化合物。ms⑽” m/z· 464 (M+Me〇H_〇H) ; LC滯留時間：3.1〇分鐘。 實例162
步驟1 以上文針對實例76之標題化合物的製法所述之相同方 式，自製法30之R異構體（30a)製備步驟1之產物（162勾。
步驟2 在你支波反應谷裔中將4-甲氧基苯基麵酸（24 mg，0.156 mmol)及 134a(30 mg，0.078 mmol)合併且溶於 DMF(1 mL) 及2 M磷酸鉀水溶液（〇 ·2 mL)中。使氮氣鼓泡通過溶液歷 時5分鐘，此時添加肆（三苯膦）鈀（〇)(i〇 mg，0.009 123302.doc -221 - 200815454 mmol)。藉由微波在100°C下將混合物加熱30分鐘，接著藉 由製備型HPLC純化產生呈白色固體狀之標題化合物（2 12 mg，60%)。MS (ES+) m/z: 459 (M+H) ; LC滯留時間： 3.65分鐘。 實例163至167 以與實例162之標題化合物的製法相同之方式，在第一 步驟中使用2-胺基-1，3,4-噻二唑或2_胺基-5_曱基巧义心噻 二唑且在第二步驟中使用市售蝴酸置換4_甲氧基苯基g朋酸 自製法55e之標題化合物製備以下實例163至167。 Λ% 實例編號 Ar~~~~ Rt(min) M/z (MH)+ 163 Η ""ox ' 3.90 ---- 523 164 Η 0 3.20 518 165 Η 0 3.25 536 166 Me "Cl^、 O 3.31 532 167 Me 0 3.40 550 實例1633至I66a 以與實例162之標題化合物的製法相同之方式，在第 123302.doc •222· 200815454 步驟中使用2-胺基]，3,4-噻二唑或2_胺基、5•甲基」，3，心噻 二唑或5-胺基-3-甲基-：ι，2,4-噻二唑且在第二步驟中使用市 售關酸置換4-曱氧基苯基_酸自製法56a之榡題化合物製備 以下實例163&至166a。 實例編號 ----- 結構 Rt(min) M/z (MH)+ 574 163a Me cv〇^9 O 3.31 164a 0 3.40 574 165a Me νΛΝΧίΝ 0 F 3.38 550 166a Me /iY〇rX^9 0 3.33 532
C
163a : 4 NMR (400 MHz，氣仿-D) δ ppm 1.25 (d， ^3.85 Hz，6 Η) 2.77 (s，3 Η”·44-3.93 (m，8 Η) 4.65 (s，1 Η) 6·91 (d，J=7.81 Ηζ，1 Η) 7.00-7.07 (m，1 Η) 7.11-7.18 (m，1 Η) 7.53 (d，J=8.06 Ηζ，2 Η) 7·59 (d，/=7.81 Ηζ，1 Η) 7.70 (d? j=7.81 Hz, 1 Η) 8.11 (d5 J=8.31 Hz5 2 H) 164a : NMR (400 MHz，氣仿-D) δ ppm 1.24 (d， J=6.〇4 Hz，6 H) 2.59 (s，3 H) 3.42-3.93 (m，8 H) 4.62 (s，1 H) 6·89 (d，/=7.81 Hz，1 H) 6.99-7.06 (m，1 H) 7.12-7.18 123302.doc -223 - 200815454 (m，1 Η) 7.50-7.64 (m，4 Η) 8.11 (d，31 Ηζ，2 η) 165Μ 咕 NMR (4〇〇 ΜΗζ，氯仿,§ i 25 (d， >12.59 Ηζ，6 Η) 2·78 (s，3 Η) 3·〇〇 ⑷ j吐％ Ηζ，3 Η) 3.19(s53H)4.70(S，1H)6.94(cU781Hz，iH)7.00- 7.07 (m5 1 Η) 7.11-7.18 (m? 1 Η) 7.51 (t? /=7.3〇 Hz, 1 Η) 7.57 (d，J=7.81 Ηζ，1 Η) 7·74 (d，>7.81 Ηζ，工 Η) 7·88 (d， /=9.57 Ηζ，2 Η) 實例168
以上文針對實例1 62之標題化合物的製法所述之方式自 實例162步驟1之標題化合物（162a)製備標題化合物。MS (ES + ) m/z: 500 (M+H) ; LC滯留時間：3·22分鐘。 實例169至237 以上文針對自162a製備實例162之標題化合物所述之方 式，使用市售之關酸自製法53a之產物製備以下實例169至 237 °
123302.doc -224- 200815454
實例編號 Ar Rt(min) MS離子實測值 170 •XX 3.81 443 171 Ph 3.06 429 172 0 3.22 500 173 xxF3 4.03 513 174 3.42 473 175 ：Χ) 3.65* 463 176 Xu 3.03* 472 177 1-蔡基 3.84** 479 178 *UC1 3.96** 463 179 XT 3.84** 443 180 3.67** 443 181 *^acFs 4.02** 497 182 •uCF3 4.00** 497 183 Cl 3.98** 463 184 ΎΝΗ 0 3.33** 486 185 Λ 3.60** 459 186 2-萘基 4.02** 479 123302.doc -225 - 200815454 實例編號 Ar Rt(min) MS離子實測值 187 3-°比。定基 2.41** 430 188 •OC 3.97** 457 189 3.84** 445 190 OH 3.35** 445 191 *Ol0H 3.31** 445 192 ''COzMe 3.73** 487 193 Η 3.30** 486 194 '^^NHSOzMe 3.23** 522 195 *\^^NHS02Me u 3.25** 522 196 .众 3.72** 447 197 4.11** 505 198 •χχ 4.08** 521 199 3.85** 475 200 2.69** 444 201 3.51** 471 202 ·χχΒη 4.06** 535 203 •XX 3.52** 454 123302.doc -226- 200815454 實例編號 Ar Rt(min) MS離子實測值 204 3.81** 473 205 4.11** 471 206 3.94** 457 207 4.15** 485 208 4.22** 485 209 XX人 3.89** 487 210 4.12** 501 211 V。人 F 3.92 505 212 4.28 485 213 F 3.43 491 214 3.16 507 215 "a， 3.06 472 216 3.94 469 217 。〜 4.02 487 218 3.50 460 219 2.38 430 123302.doc -227 - 200815454 實例編號 Ar Rt(min) MS離子實測值 220 4.44 499 221 4.47 511 222 Me 4.28 499 223 3.35 463 224 *OC：X 4.12 501 225 XT 3.72 447 226 *USEt 4.01 489 227 3.26 521 228 3.39 535 229 % 0 3.63 489 230 •u:〜 4.01 505 231 "X^v^C〇2H 3.33 487 232 •Ol ^"^S02NMe2 3.34 536 233 ΌςΟ A 3.35 578 234 •O^ 3.27 536 ' 123302.doc -228 - 200815454 實例編號 — - Ar Rt(min) MS離子實測值 235 3.31 548 236 3.40 550 237 3.46 511
*分析型HPLC方法B **分析型HPLC方法C 實例238
在室溫下向實例231之標題化合物（11 mg，0.023 mmol) 於苯（0.3 mL)及甲醇（0.3 mL)中之溶液中添加三甲基矽烷 基重氮甲烧（0.037 mL，0.2 mmol)。在室溫下將反應混合 物搁置3 0分鐘，接著添加兩滴冰乙酸使反應中止。將反應 混合物濃縮，且藉由製備型TLC(0.5 mm二氧化石夕，100 cmx 100 cm，乙烷中40%乙酸乙酯）純化。分離兩個帶中之 較下者產生呈無色固體狀之標題化合物（6 mg，。 ?^(丑3 + )111/2:501;1^滯留時間：3.50分鐘。1111^^11 (400 MHz，氯仿-D) δ ppm 1.23 (s，3 Η) 1.25 (s，3 Η) 3.67 (s，2 Η) 3·69 (s，3 Η) 4.71 (s，1 Η) 6·99_7·05 (m，1 Η) 7.19 (d，/=7.63 Ηζ，1 Η) 7·28_7·33 (m，2 Η) 7.37 (d，J=8.14 Ηζ， 2 Η) 7.48 (d，J=8.14 Ηζ，1 Η) 7·67 (d, J=7.63 Ηζ，1 Η) 7·98 123302.doc -229- 200815454 (d，J=8.14 Hz，2 Η) 8.88 (s，1 Η)。 實例239
步驟1 以上文針對實例169至23 7之標題化合物的製法所述之方 式製備步驟1之產物。MS (ES+) m/z: 457 ; LC滯留時間： 3.44分鐘。
向步驟1之產物（2〇 mg，〇·〇44随叫於扭叫社）中之 溶液中逐滴添加溴化甲基鎂（乙醚中3 M，〇〇4 mL)。在室 溫下將反應混合物㈣！小時，#著藉由添加甲醇中止至 濃縮且藉由製備型HPLC純化產生呈並| 至/、，合離非對映異構體 t此。物❿式的標題化合物（16 m/z. 473· mg Y—77%)。MS (ES + ) • 3，LC?v留時間：3.34分鐘。 123302.doc -230 - 200815454 實例239
以針對實例239之標題化合物的製法所述之方式自實例 239之步驟i之產物獲得標題化合物。MS (ES + ) m/z·· 5〇1 ; LC滯留時間：3·65分鐘。 ( 實例241
在0 C下向實例199之標題化合物（2〇 mg，0.042 mmol)於 二氣甲烷（1 mL)中之溶液中添加間氣過苯甲酸（含有約30〇/〇 3 -氯苯曱酸，1〇 mg，0.042 mmol)。在〇。〇下5分鐘後，將 溶劑移除且更換為甲醇。將此溶液藉由製備型HPLC純化 得到產物，將該產物自乙腈/水中凍乾產生呈白色粉末狀 之標題化合物（10 mg，Y=39%)。MS (ES+) m/z: 491 ; LC 滯留時間：3.08分鐘。 實例242
將實例223之標題化合物（21 mg，0.045 mmol)自甲苯共 123302.doc •231 - 200815454 沸至乾燥，接著溶解於THF(0.5 mL)中。向此溶液中依次 添加四氫辰喃-4-醇（〇_〇〇65 mL，0.068 mmol)、三苯鱗 (18 mg ，0.068 mmol)及二異丙基重氮二甲酸醋 (DIAD)(0.013 mL，0·068 mmol)。在室溫下將反應混合物 攪拌3小時20分鐘，接著濃縮且藉由製備型TLC(二氧化 矽，0.5 mm，100 cmx 100 cm，己烷中50%乙酸乙酯）純化 產生呈白色粉末狀之標題化合物（11 mg，Y=45%)。MS (ES + ) m/z: 547 ; LC滯留時間：3·69分鐘。4 NMR(500 MHz，溶劑）δ ppm 1.09 (s，3 Η) 1.17 (s，3 Η) 1.68-1.75 (m， 1 Η) 1.76-1.83 (m，1 Η) 2.04-2.20 (m，2 Η) 3.39-3.49 (m，2 Η) 3·96 (dd，J=11.68, 3·71 Hz，1 Η) 4·04 (dd，/=11.68, 3·71 Ηζ，1 Η) 4·48 (s，1 Η) 4.77-4.86 (m，1 Η) 7.00-7.05 (m，2 Η) 7.14 (d5 J=7.15 Ηζ? 1 Η) 7.24-7.26 (m5 3 Η) 7.29 (d, J=7.70 Hz, 1 Η) 7.43 (d5 J=8.25 Ηζ5 1 Η) 7.64-7.68 (m5 1 Η) 7·82 (dd5 /=11.96, 2·06 Ηζ，1 Η) 8.33 (s，1 Η)。 實例243至244 以上文針對實例242之標題化合物的製法所述之方式製 備以下實例243至244。
123302.doc 232- 200815454 實例245
步驟1 使氮氣流鼓泡通過製法30b之標題化合物（40 mg，0.13 mmol)、4-(二甲基胺甲醯基）苯基_酸（50 mg，0.26 mmol)、碟酸钟（2·0 Μ，0.36 mL)及肆（三苯膦）|巴（〇)(i5 mg，0.014 mmol)之混合物歷時10分鐘。接著在i〇〇°c下將 混合物加熱2小時，接著經針筒尖端過濾器（〇_45微米， PTFE)過濾，且藉由製備型HPLC純化產生呈白色粉末狀之 產物（245 a ’（$)-2-(2-(4-(二甲基胺甲醯基）苯基）-5//-12克稀并 [2,3-6]°比淀-5-基）_2_ 曱基丙酸，43 mg，79% 產率）。MS (ES + ) m/z: 417 ; LC滯留時間：3·29分鐘。 步驟2 以與上文針對實例73至76的製法所述類似之方式自245a 製備標題化合物（245b)。MS (ES + ) m/z: 499 ; LC滞留時 間：3.42分鐘。 實例246
以上文針辦實例246之標題化合物的製法所述之方式製 123302.doc -233 · 200815454 備標題化合物。MS (ES + ) m/z: 504 ; LC滞留時間：八 鐘。1H NMR (400 MHz，氣仿-D) δ ppm 1·15 (s，3 H) i 17 (s，3 Η) 1·38 (d，/=6.10 Hz，6 Η) 4.57 (s5 1 Η) 4·58·4 66 (m，1 Η) 7.17 (d，J=7.12 Ηζ，1 Η) 7.26-7.32 (m，2 η) 7 37 (d，/=8.14 Ηζ，1 Η) 7·40 (d，J=3.56 Ηζ，1 η) 7.58 (d ^=8.14 Ηζ，1 Η) 7·72 (d，J=9.66 Ηζ，1 Η) 7.77 (dd，J^12 46 2.29 Hz, 1 Η). 實例247
在45°C下將實例174之標題化合物（31 mg，〇 〇66 mmol)、三乙胺（0.028 mL，0.20 mmol)、HOBT單水合物 (12 mg，0·086 mmol)、EDC(16 mg，0.086 mmol)及哌咬 (0.013 mL，0.132 mmol)於乙腈（0·5 mL)中之溶液加熱12小 時。藉由製備型HPLC純化產生標題化合物（15 mg， 35%) ’將該標題化合物自乙腈/水中涞乾產生非晶形白色 固體。1^斤8 + )111/2:540;1^滯留時間：3.57分鐘。 1h NMR (400 MHz，氣仿-D) δ ppm ! 24 (s，3 H) 1.26 (s， 3 Η) 1.52 (s，2 Η) 1·68 (s，4 Η) 3.35 (s，2 Η) 3·73 (s，2 Η) 4·71 (s，1 Η) 6.98-7.10 (m，1 Η) 7·19 (d，/=7.12 Ηζ，1 Η) 7.30 (d，J=2.54 Ηζ，2 Η) 7.49 (t，J=8.39 Ηζ，3 Η) 7.69 (d， 123302.doc -234 - 200815454 /=7.63 Hz，1 Η) 8.04 (d，J=8.14 Hz，2 Η) 8.88 (s，1 Η) 實例248至361 以與針對實例247之標題化合物的製法所述類似之方 式，自實例174及213之標題化合物及製法53及54之標題化 合物製備以下實例248至3 62。
X3 NRaRb Ο 實例編號 NRaRb X3 Rt(min) M/z (MH)+ 248 NEt2 Η 3.66 542 249 σ底咬 F 3.66 558 250 ΝΜβ2 F 3.30 518 251 NMeEt Η 3.38* 514 252 口比口各咬 Η 3.42* 526 253 NHMe F 3.16 504 254 NMe(n-Pr) Η 3.53* 528 255 NMe(Bn) Η 3.73* 576 256 γΟ Η 2.66* 555 257 嗎琳 Η 3.21* 542 258 NMe(i-Pr) Η 3.50* 528 259 NEt2 F 3.56 546 260 NMe2 C1 3.41 534 261 旅咬 Η 3.57 540 262 NEt2 Ome 3.51 558 263 NEt2 Cl 3.67 562 264 旅咬 Cl 3.58 575 265 旅咬 Ome 3.58 570 123302.doc • 235 - 200815454 實例編號 NRaRb X3 Rt(min) M/z (MH)+ 266 定 F 3.66 558 267 NMe(CH2)2CN H 3.08* 539 268 定 H 3.73* 554 269 4-OH-旅咬 H 3.11* 556 270 NMe(CH2)2CH(CH3)2 H 3.80* 556 271 Me、/Me 、乃 H 3.81* 568 272 H 3.49* 570 273 H 3.49* 570 274 r/ H 3.04* 583 275 广N〜。H VN^ H 3.30* 584 276 N(Me)(CH2)2Ph H 3.75* 590 277 。丫 CNi H 3.05* 597 278 4-Βη-^σ定 H 4.04* 630 279 ry^- H 3.19* 570 280 vco H 3.80* 588 281 4-Ph-旅咬 H 3.92* 616 282 上*> h2n^V-n H 3.03* 569 283 d H 3.19* 633 284 卜Q OH H 3.17* 556 123302.doc -236 - 200815454 實例編號 NRaRb X3 Rt(min) M/z (MH)+ 285 H 3.48* 570 286 NMe(CH2)2S02Me H 3.03* 592 287 H 3.49* 576 288 > S02Me H 3.00* 604 289 X P MeO H 3.30* 542 290 4-(CF3)-^^ H 3.71* 608 291 MeOz(? H 3.59* 598 292 NMe(n-Bu) H 3.67* 542 293 NMeCH2C02Me H 3.22* 558 294 NMe(CH2)2〇H H 3.02* 530 295 NMe(CH2)2〇Me H 3.27* 544 296 Η H 2.91* 555 297 /CH H 2.56* 569 298 p、n〇n-丨 H 2.80* 645 299 H 2.67* 591 300 卜〇< H 3,53* 576 301 Me、Nx H 2.66* 577 302 NMe(CH2)2〇(t-Bu) H 3.70* 586 303 H 2.58* 599 304 N((CH2)2〇H)2 H 2.90* 560 123302.doc -237 - 200815454 實例編號 NRaRb X3 Rt(min) M/z (MH)+ 305 Me Me H 3.90* 568 306 > AcHNv H 3.05* 583 307 > Me2Nv H 2.58* 569 308 > ,0 Me2NN H 2.58* 570 309 4-OMe-派咬 H 3.39* 570 310 l /-\//° H 2.99* 590 311 〇Y^N-^ H 2.95* 569 312 H 3.03* 569 313 Me、N、 。亡 〇 H 3.04* 604 314 > 9, H 3.46* 562 315 X P HO H 3.08* 528 316 NCx> H 3.23* 551 317 H 3.94* 582 318 H 3.83* 568 123302.doc • 238 - 200815454 實例編號 NRaRb X3 Rt(min) M/z (MH)+ 319 Me、/ V^NMe2 0 H 3.03* 571 320 NEt(CH2)2〇H H 3.16* 544 321 H 3.08* 597 322 °〇-i H 3.14* 568 323 〇-! H 3.23* 556 324 hCM F 3.12 601 325 ^OMe όλ F 3.58 588 326 NMe(CH2)2CN F 3.14 557 327 嗎琳 F 3.27 560 328 嗎琳 Cl 3.39 576 329 NMe(i-Pr) F 3.57 546 330 ^OMe CA Cl 3.70 604 331 /0H όλ H 3.25 556 332 H 3.25 556 333 口比口各口定 F 3.44 544 334 丨-ο: F 3.61 594 335 F 3.51 580 336 NEtMe F 3.47 532 337 ΪνΛ F F 3.69 616 338 NMe(CH2)C02H H 3.06 544 123302.doc -239 - 200815454 實例編號 NRaRb X3 Rt(min) M/z (MH)+ 339 卜cx Cl 3.69 610 340 F七Τ' Cl 3.59 596 341 °比口各咬 Cl 3.57 560 342 & F 3.30 574 343 NMe(n-Pr) F 3.60 546 344 /Η F 3.30 574 345 NMeEt Cl 3.49 548 346 NMe(n-Pr) Cl 3.69 562 347 NMe2 Ome 3.24 530 348 NHMe H 3.17 486 349 NHBn H XX* XX 350 HN-1 <i H 3.35* 512 351 HN-! ό H 3.43* 540 352 HN-f V H 3.61* 528 353 NHiPr H 3.41* 514 354 NH(CH2)2Ph H 3.74* 576 355 NH(CH2)20me H 3.26* 530 356 NH(CH2)2C(CH3)3 H 3.70* 542 357 nh(ch2)2oh H 3.06* 516 358 NH(n-Pr) H 3.45* 514 359 NH(CH2)3〇H H 3.15* 530 360 h2noc HN-^ o H 3.36* 583 361 NHMe OMe 3.30 516
*分析型HPLC方法B 123302.doc -240- 200815454 實例362至368 以針對製法53a之標題化合物的製法所述之相同方式自 製法57之標題化合物製備以下化合物362至368。
實例編號 Z Rt(min) M/z(MH)+ I 362 t-Bu 2.47* 472 363 2.41* 513 364 Me 2.45* 513 365 Me 2.59* 527 366 1.98* 496 367 ch2cf3 2.29* 498 378 Me 2.07* 514
*分析型HPLC方法B 實例369
Η 向實例90之產物（20 mg，0·054 mmol)於二嗔烧（1 mL)中 123302.doc -241 - 200815454 之溶液中分別添加二異丙基乙胺（0·028 mL，〇 l63 mm〇i) 及（異氰氧基甲基）苯（6·8 pL，〇 〇54 mm〇1)。在室溫下將所 得混合物攪拌2小時。將反應混合物藉由製備型hplc純化 產生、、、屯（S)-9_(l-(l，3,4-噻二唑-2-基胺基）-2-甲基-1-側氧基 丙-2-基）-9H-咕噸-3-基苯甲基胺基曱酸酯（17 mg，62%產 率）：MS (E+) m/z: 501 (M+H)+ ; Lc滞留時間：3.54分 鐘0 實例370至372 以上文針對實例369之標題化合物的製法所述之方式製 備以下實例370至372。 — , 實例編號 370 ----=====----- --^£___ ^Λ〇ΧΧ)0 Η Rt(min) 3.61 m/z (M+H)+ 467 371 3.27 439 372 ^a〇jxo 3.36 491 實例373至393 以上文針對實例370至372之標題化合物的製法所述之方 式使用市售之胺，自實例10 1之步驟2的產物（1 〇 1 b)製備 以下化合物373至393。 123302.doc -242- 200815454
實例編號 Rq Rt(min) M/z (MH)+ 373 環己基 2.69* 493 374 正辛基 3.31* 523 375 (CH2)2Ph 2.61* 515 376 2.59* 521 377 2.55* 519 378 Me 2.63* 515 379 νχτ Cl 2.87* 569 380 (CH2)3Ph 2.74* 529 381 2.61* 533 382 t-Bu 2.57* 467 383 CH(CH3)Et 2.51* 467 384 OMe 2.57* 545 385 環己基 3.90 493 386 Me 3.23 425 387 Et 3.26 439 388 n-Bu 3.61 467 389 CH2Ph 3.60 501 390 (p-OMe)Ph 3.56 517 391 (p-OMe)PhCH2 2.54* 531 392 ch2(環己基） 2.92* 507 393 ·〇> 2.36* 491 123302.doc -243 - 200815454
*分析型HPLC方法B 實例394
將製法53a之標題化合物（42 mg，0· 11 mmol)、雙（三苯 膦巴（II)氣（7_6 mg，0.011 mmol)及蛾化亞銅（2.1 mg， 0.011 mmol)於二異丙胺（0.39 mL)及 DMF(0.49 mL)中之混 合物以氮氣流淨化3 0分鐘。接著經由針筒逐滴添加丨_戊炔 (0·012 mL，0·12 mmol)。在80°C下在氮氣下在攪拌下將混 合物加熱3小時20分鐘，接著藉由製備型HPLC純化產生油 狀物，將該油狀物自乙腈/水中凍乾產生灰白色固體（4 4 mg，10%Y)。MS (ES+) m/z: 420 (M+H) ; LC滯留時間：、 3.6 3分鐘。 實例395
使氮氣流妓泡通過製法53a之產物（50 mg，〇. 13 mmol)、 Zn(CN)2(31 mg，〇·26 mmol)及肆（三苯膦）鈀（0)(3〇 mg， 〇·〇26 mm〇l)於DMF(1 mL)中之混合物歷時1〇分鐘。在 l〇〇°C下將混合物加熱2·5小時，接著經由針筒尖端過濾器 (0.45微米，PTFE)過濾且藉由製備型Ηριχ純化產生含有殘 餘二苯膦氧化物之物質。將半純化之物質藉由急驟管柱層 123302.doc -244- 200815454 析（12 g二氧化矽，己烷中60%乙酸乙酯至己烷中7〇〇/〇乙酸 乙酯）進一步純化產生呈白色粉末狀之標題化合物i mg，Y=43%)。MS (ES + ) m/z: 378 (M+H) ; LC滯留時間： 2·90分鐘。1H NMR (400 MHz，MeOD) δ ppm 1.12 (s，3 Η) 1.15 (s5 3 H) 4.66 (s5 1 H) 7.14 (t? /=7.38 Hz, 1 H) 7.21- 7.28 (m，2 H) 7.37 (t，J=8.65 Hz，1 H) 7.62 (d，J=7.63 Hz, 1 H) 7.83 (d，J=7.63 Hz，1 H) 9.09 (s，1 H) 實例396 f
步驟1
在801：下將實例395之標題化合物mg，0.021 mmol)於 Μ-二噁烷（0_20 mL)及KOH水溶液（4 N，0.053 mL)中之懸 浮液加熱4 · 5小時。接著使反應混合物在乙酸乙酯與1 n HC1水溶液之間分溶。使有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮產生 呈白色固體狀之產物（398a)(7 mg，Y=840/〇)。MS (ES + ) m/z: 397 (M+H) ; LC滯留時間：2·75 分鐘
123302.doc 200815454 步驟2 向步驟 1之產物（396a)(10 mg，0.025 mmol)於乙腈（1 mL) 中之溶液中添加苯甲胺（2·70 mg，0.025 mmol)、二異丙基 乙胺（0·0 13 mL，0.076 mmol)及 1-(3 _(二甲胺基）丙基）-3 -乙 基-碳化二醯亞胺鹽酸鹽（7.25 mg，0.03 8 mmol)及1·羥基苯 并三唑（5.79 mg，0.038 mmol)。在攪拌下將所得混合物加 熱至50°C歷時2小時，接著藉由製備型HPLC純化產生所要 產物，將該產物自乙腈/水中凍乾產生呈白色固體狀之標 題化合物（12.25 mg，Y=86%)。MS (ES + ) m/z: 486 (M+H) ; LC滯留時間：3.47分鐘。4 NMR (400 MHz， CDC13) δ ppm 1·16 (d，/=5.54 Hz，6 Η) 4.51-4.66 (m，2 Η) 4.68 (s，1 Η) 6.98-7.04 (m，1 Η) 7.11-7.34 (m，8 Η) 7·74 (d， J=7.81 Hz, 1 H) 7.94 (d5 7=7.81 Hz, 1 H) 8.15 (t5 /=6.04 Hz，1 H) 8.80 (s，1 H)。 實例397
參見 Jean-Yves Legros 等人2001，57, 2507。向製法53之第一步驟之產物（53a)(3〇 mg，0.078 mmo1)於甲苯（1 mL)中之溶液中添加三苯膦（2.03 mg， 0·008 mmol)及 Pd(dba)2(7· 10 mg，0.008 mmol)。在室溫下 在氬氣（鼓泡）下將所得混合物攪拌15分鐘。添加三丁基 乙氧基乙烯基）錫焼（28.0 mg，0.078 mmol)且在11〇。(3下將 123302.doc -246 - 200815454 所得混合物攪拌3小時，接著冷卻至室温。添加3滴丨m HC1且在室溫下繼續授拌1 〇分鐘。在真空中移除溶劑且將 殘餘物懸浮於曱醇中，接著經由針筒尖端過濾器（〇45微 米，PTFE)過濾且藉由製備型HPLC純化得到產物，將★亥產 物自乙腈/水中凍乾產生呈TFA鹽形式之標題化合物。（22 mg ’ Y=72%)。MS (ES + ) m/z: 395 (M+H) ; LC滯留時間： 4.60分鐘。iH NMR (400 MHz，氯仿-D) 6 ppm 116 (s，6
Η) 2.67 (s，3 Η) 4.72 (s，1 Η) 6.97-7.03 (m，1 Η) 7.13-7 17 (m，1 Η) 7.23-7.28 (m, 2 Η) 7.73 (s，2 Η) 8·82 (s，1 Η)。 實例398
步驟1 將製法30b之產物（800 mg，2.6 mmol)、3 -氟- 4-( °比洛淀-1_羰基）苯基關酸（1 ·7 g，7.2 mmol)、2 Μ磷酸鉀水溶液（9 mL，18 mmol)及DMF(24 mL)之混合物以氮氣鼓泡5分鐘， 隨後添加肆（三苯膦）鈀（〇)(3 00 mg，0.26 mmol)。將混合物 再以氮氣鼓泡5分鐘。在9CTC下在氮氣下將反應混合物攪 拌3小時，隨後在真空中濃縮。將殘餘物與水（5〇 mL)混 合’以1:1乙酸乙酯/庚烷混合物（3〇 mL)洗滌。將有機混合 物以水（3 X 15 mL)萃取。將經合併之水溶液以活性炭脫 色’以6 N HC1水溶液（4 mL)且接著以1〇%檸檬酸水溶液中 123302.doc •247- 200815454 和至pH值=6-7。添加乙酸乙酯（15 mL)且將混合物攪拌1小 時。將所形成之固體過濾，以水（3x2 mL)及乙酸乙酯（2 xl mL)洗滌，且乾燥產生呈白色固體狀之產物（1.1 g，Y=8 8 %)。MS (Ε + ) m/z: 461 (Μ+Η) ; LC滯留時間：3.41 分鐘。 步驟2 在室溫下在氮氣下向步驟1之產物（398 a) (33 mg，0.072 mmol)、HOBT 水合物（22 mg，0· 14 mmol)、無水乙腈（1 ml)及N，N-二異丙基乙胺（0.13 ml，0.72 mmol)之經攪拌混 合物中添加EDC(41 mg，0.22 mmol)。在室溫下將混合物 攪拌隔夜，接著濃縮。使殘餘物在二氯甲烷（1 mL)與水（2 mL)之間分溶。將水層分離且以二氣曱烷（2x1 mL)萃取。 將經合併之有機溶液乾燥（Na2S04)。矽膠急驟層析（己烷中 20=>100%乙酸乙酯）產生HOBT酯，將該酯溶解於THF(2 mL)中。在0°C下將所得溶液及2 N NaOH水溶液（0.11 ml， 0.22 mmol)同時逐滴添加至氰胺（20 mg，0.48 mmol)於水 (2.5 ml)中之經劇烈攪拌溶液中。接著在室溫下將反應混 合物攪拌1.5小時且在真空中濃縮移除THF。將水性殘餘物 以乙醚（3mL)洗滌，以6NHCl水溶液（0·03 6 mL)中和，且 以乙酸乙酯（3 X 1 mL)萃取。將經合併之乙酸乙酯萃取物乾 燥（Na2S04)且在真空中乾燥。使用逆相HPLC(YMC S5 20x100 mm，進行 10 分鐘，溶劑 A : 10% MeOH:90% H20:0.1% TFA，溶劑 B : 90% MeOH，10% H20，0.1% TFA)純化產生呈TFA鹽形式之標題產物（20 mg，Y=47%)。 MS (Ε+) m/z: 485 (Μ+Η) ; LC滞留時間：3.22分鐘。4 123302.doc •248 · 200815454 NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.91-8.01 (m5 2 H) 7 79. 7.86 (m，2 H) 7.54 (t，J=7.43 Hz，1 H) 7.41 (td，j=7.7〇 1·50 Hz，1 H) 7.26-7.33 (m，2 H) 7.23 (td，J=7.37, 1·13 Hz 1 H) 4.46 (s，1 Η) 3·63 (t，J=6.92 Hz，2 H) 3.39 (t，55 Hz，2 H) 1.99-2.06 (m，2 H) 1.91-1.98 (m，2 H) l.〇6 (s, 3 H) 1.04 (s，3 H)。 實例399
在-78°C下在氮氣下向實例192之標題化合物（TFA鹽，13 mg，0.022 mmol)於無水THF(1 mL)中之澄清溶液中逐滴添 加溴化甲基鎂溶液（乙醚中3 Μ，0.25 mL，0·75 mmol)。在 相同溫度下將混合物攪拌20分鐘，隨後在-78°C下添加乙 酸乙酯（〇·2 mL)中止反應。在室溫下將反應混合物授拌1〇 分鐘後，添加乙酸（0.06 mL)。在真空中濃縮且使用逆相 HPLC(YMC S5 20x100 mm’ 進行 1〇 分鐘，溶劑 A: 1〇% MeOH:90% Η2Ο··0·1% TFA，溶劑 B : 90% MeOH，1〇〇/0 H2〇，0.1% TFA)純化產生呈白色固體狀之標題化合物 (TFA鹽，4.5 mg，Y=32%)。MS (E+) m/z: 428 (M+H) ; LC 滯留時間：3.18分鐘。4 NMR (400 MHz，MeOD) δ ppm 8.00 (dt，J=8.60，2·00 Hz，2 Η) 7.80 (d，/=8.00 Hz，1 Η) 7·73 (d，/=8.00 Hz，1 H) 7.62 (dt5 J=8.60，2.00 Hz，2 H) 123302.doc •249- 200815454 7.38-7.43 (m，1 Η) 7.28-7.33 (m，2 Η) 7.22 (td，J=7.40, 1.20 Hz，1 Η) 4.44 (s，1 Η) 1.58 (s，6 Η) 1.06 (s，3 Η) 1·〇5 (s，3 Η) 〇
步驟1 在150°C下在氮氣下在密封試管中將製法30b之產物〇4 mg ’ 0.046 mmol)與旅唤（140 mg，1.6 mmol)之混合物加熱 30分鐘。接著在160°C下藉由使氮氣流通過混合物來移除 大部分哌嗪以獲得固體，將該固體溶解於無水二氯甲烷（1 mL)中。逐滴添加ι_ϋ比洛α定魏基氣（〇 1 mL，0_9 mmol)，隨 後添加N，N-二異丙基乙胺（0.25 mL)。在室溫下將混合物 攪拌2小時，以氫氧化鈉水溶液（丨μ，1 mL)中止，在真空 中濃縮且使用逆相HPLC(YMC S5 20x100 mm，進行10分 鐘，溶劑 A : 10% MeOH: 90% H20: 0.1% TFA，溶劑B : 90% MeOH，10% H20，0.1% TFA)純化產生呈白色固體狀 之產物（TFA 鹽，20 mg，Y=77%)。MS (E+) m/z: 451 (M+H) ; LC滯留時間：3.32分鐘。 步驟2 在 80C下將步驟 1之產物（400&)(2〇11^，0.052 111111〇1)、2-胺基-1，3,4-°塞二唾（18 mg，0· 1 8 mmol)、HOBT水合物（14 123302.doc - 250 - 200815454 mg，0.09 mmol)、二異丙基乙胺（0·〇93 mL，0·53 mmol)及 EDC(27 mg，0·14 mmol)於無水乙腈（1·〇 mL)中之混合物力口 熱3小時。使用逆相HPLC(YMC S5 20x100 mm，進行1〇分 鐘，溶劑 A : 10% MeOH:90% Η20:〇·1% TFA，溶劑b : 90% MeOH，10% Η20，0.1% TFA)純化產生呈白色固體狀 之標題產物（TFA 鹽，12 mg，Υ=50%)。MS (Ε+) m/z: 534 (M+H) ; LC滯留時間：3·26分鐘。4 NMR (400 MHz， MeOD) δ ppm 9.09 (s5 1 H) 7.38 (d5 J=8.56 Hz5 1 H) 7.27- 7.33 (m，1 Η) 7·16 (dd，/=8.18，1.13 Hz，2 H) 7.04 (td， J=7.50，1·30 Hz，1 H) 6.52 (d，J=8.56 Hz，1 H) 4.43 (s，1 H) 3.54-3.59 (m，4 H) 3.38-3.44 (m，8 H) 1.85-1.90 (m，4 H) 1.12 (s，3 H) 1.10 (s，3 H)。 實例401
步驟1 在1 5〇 C下在氮氣下將製法3〇b之產物（5〇 mg，〇. 17 mmol)與（4-甲氧基苯基）甲胺（0·4 mL)之混合物攪拌26小 時。將混合物在真空中濃縮，且藉由製備型HpLC純化。 獲得呈固體狀TFA鹽形式之產物（60 mg，γ=62%)。MS (E+) m/z: 405 (M+H) ; LC滞留時間：3.34分鐘。 步驟2 123302.doc •251 - 200815454 在室溫下將步驟1之產物（23 mg，0.044 mmol)、二氯曱 烷（0.5 mL)及TFA(0.5 mL)之混合物攪拌3小時，接著在真 空中濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯（0.5 mL)及飽和碳酸氫鈉 水溶液（〇·5 mL)混合。添加固體碳酸鉀以使混合物呈鹼 性。將水溶液分離，以10%檸檬酸水溶液中和且以乙酸乙 酯（3x0.5 mL)萃取。將經合併之乙酸乙酯萃取物乾燥 (Na2S04)且濃縮產生油狀物。MS (E+) m/z: 285 (M+H); LC滯留時間：2.21分鐘。 步驟3 將上文之步驟2之產物與吼咬（0.08 mL，1 mmol)及無水 二氣甲烷（0.5 mL)混合。在0°C下在氮氣下添加氯甲酸苯酯 (0.03 mL，0.24 mmol)。在0°C下將混合物攪拌40分鐘，隨 後添加1 - (2-胺基乙基）σ比洛唆（0· 1 5 mL，1.2 mmol)。將反 應混合物加熱至l〇〇°C (在加熱期間蒸餾除去二氯甲烷），在 l〇〇°C下攪拌40分鐘且接著在真空中濃縮。使用逆相 HPLC(YMC S5 20x100 mm，進行 10分鐘，溶劑 A: 10% MeOH:90% H2Ch0.1% TFA，溶劑 B : 90% MeOH，10% H20，0_1% TFA)純化產生固體（2TFA鹽，17 mg，步驟 2 + 3Y=59%)。MS (E+) m/z: 425 (M+H) ; LC 滯留時間： 2.29分鐘。 步驟4 在80°C下將步驟3之產物（16 mg，0.025 mmol)、2-胺基-1，3,4-嗟二峻（15 mg，0.15 mmol)、HOBT水合物（13 mg， 0.086 mmol)、口比淀（〇· 12 mL，1.5 mmol)及 EDC(24 mg， 123302.doc -252- 200815454 0· 12 mmol)於乙腈（1·〇 mL)中之混合物加熱6小時。在真办 中濃縮且使用逆相HPLC(YMC S5 2〇xl〇〇 mm，進行1〇八 鐘，溶劑 A : 10% MeOH:90% Η2Ο:0·1% TFA，溶劑 B . 90% MeOH，10% H20，0.1% TFA)純化產生標題產物 標題產物凍乾產生呈2TFA鹽形式之白色固體（7 mg， Y=37%)。MS (E+) m/z: 508 (M+H) ; LC滯留時間：2.3〇八 鐘。1H NMR (400 MHz，MeOD) δ ppm 9.09 (s，1 H) 7 54 (d，J=8.31 Hz，1 Η) 7.32-7.37 (m，1 Η) 7.17-7.24 (m，2 H) 7.11 (td，/=7.40，1·40 Hz，1 Η) 6.83 (d，/=8.31 Hz，1 Ή) 4·51 (s, 1 H) 3.77-3.86 (m，2 H) 3.74 (t，/=5.54 HZ, 2 H) 3.44 (t5 J-5.79 Hz5 2 H) 3.12-3.21 (m? 2 H) 2.18 (br. s 2 H) 1.99-2.09 (m，2 Η) 1·15 (s，3 H) 1.07-1.12 (m，3 H)。’ 實例402
以針對實例401之標題化合物的製法所述之相同方式窜 備標題化合物。MS (E+) m/z: 496 (M+H) ; LC滯留時間· 2.76分鐘。iH NMR (400 MHz，Me〇D) δ ppm 9 〇9 (s，工 η) 7.49 (d，J=8.31 Hz，1 Η) 7.30-7.36 (m，1 Η) 7.17-7.26 (m 2 Η) 7.05-7.10 (m，1 H) 6.88 (d，J=8.06 Hz，1 H) 4,48 (s i H) 4.24 (s5 2 H) 3.10 (s5 3 H) 3.01 (s? 3 H) 1.15 (S) 3 H) 1-12 (s5 3 H) 〇 123302.doc -253 - 200815454 實例403
Ο 步驟1 在150C下在氮氣下將製法30b之產物（14 mg，0.046 mmol)、哌啶-4-基（口比咯啶-1-基）曱酮（95 mg，〇·521 及無水DMA(0.1 mL)之混合物攪拌3小時。使用逆相 HPLC(YMC S5 20x100 mm，進行 10分鐘，溶劑 A: 1〇% MeOH:90% H20:0.1〇/。TFA，溶劑 b : 9〇% Me〇H，1〇% H2〇 ’ 0.1% TFA)純化產生呈固體狀之產物（TFA鹽，22 mg，Y=85〇/〇)。MS (E + ) m/z: 450 (M+H) ; LC滯留時間： 3 · 1 6分鐘。 步驟2 以實例400,步驟2所述之相同方式完成該步驟，獲得呈 白色固體狀TFA鹽形式之標題化合物。Ms (es+) m/z: 533 (M+H) ; LC滞留時間：3.15分鐘。咕 Ν· (4〇〇 MHz， MeOD) δ ppm 9.09 (s, 1 Η) 7.37 (d, J=8<31 HZ} ： H) ? 2?. 7.32 (m, 1 H) 7.13-7.19 (m, 2 H) 7.〇3 (td, /=7.40, 1.20 Hz, 1 H) 6.53 (d, /=8.56 Hz, 1H) 4.42 (s, 1 H) 4.35 (d, 7=13.35
Hz, 2 H) 3.62 (t, J=6.80 Hz, 2 H) 3.41 (ts /=6.92 Hz, 2 H) 2.93 (t,y=12.72 Hz, 2 H) 2.75.2.84 ^,^) 1.96-2.04 (m, 123302.doc -254- 200815454 2 Η) 1.85-1.94 (m? 2 Η) 1.66-1.84 (m? 4 Η) 1.12 (br. s Η) 1·11 (br. s·，3 Η) 〇 實例404
步驟1 將製法30b之產物（45 mg，0.15 mmol)、4-乙醯基苯基蝴 酸（73 mg，0.44 mmol)、2 Μ磷酸鉀水溶液（0·52 mL，i 〇 mmol)及DMF(1 mL)之混合物以氮氣鼓泡5分鐘，隨後添加 肆（三苯膦）鈀（0)(13 mg，0·011 mmol)。將混合物再以氮氣 鼓泡5分鐘。在90°C下在氮氣下攪拌1.5小時後，使混合物 在飽和碳酸氫鈉水溶液（3 mL)與乙鱗（4 mL)之間分溶。將 水溶液分離，酸化至pH=6且以乙酸乙酯（3x2 mL)萃取。將 經合併之乙酸乙酯萃取物乾燥（NaJO4)且在真空中濃縮產 生呈液體狀之產物混合物。 步驟2 在-7 8 °C下在氮氣下將步驟1之產物混合物溶解於無水 THF(2 mL)中且以溴化曱基鎂溶液（乙醚中3 Μ，0.49 mL， 1.5 mmol)處理。在室溫下將混合物攪拌30分鐘後，添加 10%檸檬酸水溶液使pH值=6。將混合物以乙酸乙酯（3x1 mL)萃取。將經合併之乙酸乙酯萃取物乾燥（Na2S04)且在 真空中乾燥。使用逆相HPLC(YMC S5 20x100 mm，進行 123302.doc -255 - 200815454 10分鐘，溶劑 A : 10% MeOH:90% Η2Ο:0·1% TFA，溶劑 B : 90% MeOH，10% H2〇，0.1% TFA)純化產生呈白色固 體狀之產物（TFA鹽，34 mg，步驟 1+2Y=44%)。MS (ES + ) 111/2:404 (以+11);1^滯留時間：3.33分鐘。 步驟3 將步驟2之產物（18 mg，0.045 mmol)、2-胺基-1，3,4-噻 二嗤（23 mg，0.22 mmol)、HOBT 水合物（17 mg，0.11 mmol)、二異丙基乙胺（〇·ΐ2 mL，0·67 mmol)及 EDC(34 mg，0.18 mmol)於無水乙腈（ΐ·〇 mL)中之混合物在8〇。〇下 攪拌1小時且在室溫下攪拌隔夜。將混合物在真空中濃 縮。將殘餘物與乙酸乙酯（2 mL)混合，以水（1 mL)及飽和 石反酸氣納水溶液（2X 1 mL)洗滌，經硫酸納乾燥且在真空中 濃縮。使用製備型TLC純化產生呈固體狀之產物（12 mg， Y=47%)。MS (ES + ) m/z: 487 (m+h) ; LC滯留時間：3·34 为名里。4 NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 8·91 (s，1 Η) 8·〇1 (d，J=8.31 Ηζ，2 Η) 7.74 (d，J=7.81 Ηζ，1 Η) 7.58 (d， ^=8.56 Ηζ，2 Η) 7.50 (d，J=7.81 Ηζ，1 Η) 7.27-7.36 (m，2 Η) 7.24 (d，/=7.30 Ηζ，1 Η) 7.01-7.08 (m，1 Η) 4.82 (s，1 Η) 162 (s，6 Η) 1.30 (s，3 Η) 1.26 (s，3 Η)。 實例405
123302.doc -256 - 200815454 步驟1 在氣氣下向製法3〇b之產物（15 mg，〇·〇49 mmol)、4-甲 基处唆-2(111)_|同（1111^，〇〇99111111〇1)、碘化銅山（4.7 mg mm〇l)及碳酸钾（20 mg，0· 1 5 mmol)之混合物中 添加 N，N’_二曱基環己烷-1，2-二胺（11 mg，0.077 mmol)於 無水DMA(0.2 mL)中之溶液。將混合物在i2(^c下攪拌6小 時且在60°C下攪拌隔夜。使用逆相HPLC(YMC S5 20x100 mm，進行 10 分鐘，溶劑 a : 1〇% MeOH:90°/〇 Η2Ο:0·1% TFA，溶劑 Β : 90% MeOH，10% Η20，0.1% TFA)純化且 中和產生呈固體狀之產物（7 mg，Y=40%)。MS (ES + ) m/z: 377 (M+H) ; LC滯留時間·· 2·94分鐘。 步驟2 以實例400，步驟2所述之相同方式完成該步驟，獲得呈 固體狀TFA鹽形式之產物。MS (ES + ) m/z: 460 (M+H) ; LC 滯留時間：2.88分鐘。4 NMR (400 MHz，MeOD) δ ppm 9_09 (s，1 Η) 7·85 (d，J=8.06 Ηζ，1 Η) 7·80 (d，J=7.05 Ηζ，1 Η) 7.52 (d? J=7.81 Hz, 1 Η) 7.36 (t5 J=7.68 Hz, 1 H) 7.24 (br· s·，1 H) 7.22 (br· s·，1 H) 7.11 (t，J=7.30 Hz，1 H) 6.45 (br. s.，1 Η) 6·40 (d，/=7.05 Hz，1 H) 4.67 (s，1 H) 2.30 (s5 3 H) 1.20 (s，3 Η) 1·17 (s，3 H)。 123302.doc -257 - 200815454 實例406
以針對A例162之標題化合物的製法所 市售之（N-第三丁氧幾基）·1，2,3,6-四氫心之方式，使用 西旨自製法30之S異構體（30b)製備標題化蝴酸頻哪醇 ▲ 534 _);⑽留時間：3 67分鐘。，（ES+) MHz,氯仿⑷ 5ppm 1214加 s 驢（4〇〇 τ—η n } *y3 (s5 1 Η) 7.71 (，· 1 Ηζ，1 Η) 7·24_7.3〇 (m，3 Η) 7 12 μ ,ττλ ^ ^ } 12 (d, ^=7.81 Hz, 1H)6.99-7_〇6(m，1H)6.72(bmH)4.89(s 1Η)414 (b, s·^ Η) 3.58-3.69 (m, 2 Η) 2.63 (b,s.,2H)149(s 9 H) 1.28 (s，3 H) 1.26 (s，3 H)。 ’ 實例407
將實例406之標題化合物（57 mg，〇· 11 mmol)與二氯曱烧 (6 mL)及TFA(3 mL)混合。在室溫下將混合物攪拌i小時， 隨後在真空中濃縮。使用逆相HPLC(YMC S5 20x 100 mm，進行 10 分鐘，溶劑 a : 10% MeOH:90% H2O:0.1% TFA，溶劑B : 90% MeOH，10% H20，0·1% TFA)純化產 123302.doc -258 - 200815454 生呈白色固體狀之標題化合物（2 TFA鹽，47 mg， Y=67%)。MS (ES + ) m/z: 434 (M+H) ; LC滯留時間：2·ΐ9 分鐘。4 NMR (400 MHz，MeOD) δ ppm 9.10 (s，1 η) 7.65 (d，J=7.8l Hz，1 Η) 7.35 (d，J=7.81 Hz，2 Η) 7·23 (td， «/=7·93，1.26 Hz，2 H) 7.08-7.14 (m，1 H) 6.69-6.74 (m，1 H) 4.60 (s，1 h) 3.88-3.94 (m，2 H) 3.47 (t，J=6.17 Hz，2 H) 2·84·2·94 (m，2 H) 1.17 (s，3 H) 1.10 (s，3 H) 〇 實例408
在氮氣下向實例407之標題化合物（14 mg，0.021 mmol) 及N，N-二異丙基乙胺（〇·ι mL)於無水THF(1 mL)中之經授 掉溶液中添加1 -。比洛咬戴基氣（〇·〇 1 mL，0.09 mmol)。在 室溫下將混合物攪拌45分鐘，隨後添加水（0.1 mL)及甲醇 (1 mL)以中止反應。將混合物在真空中濃縮。使用逆相 HPLC(YMC S5 20x100 mm，進行 10分鐘，溶劑 A: 10% MeOH:90% H2Oil% TFA，溶劑 B : 90% MeOH，10% H20，0.1% TFA)純化產生呈固體狀之標題化合物（TFA 鹽，10 mg，Y=73%)。MS (ES + ) m/z: 531 (M+H) ; LC滯留 時間：3.36分鐘。NMR (400 MHz，MeOD) δ ppm 9.09 (s，lH)7.61(d，J=7.81Hz，lH)7.31-7.37(m，lH)7.19-7.29 (m，3 Η) 7·06·7·11 (m，1 H) 6.69 (br· s·，1 H) 4.57 (s， 123302.doc -259- 200815454 1 Η) 4.01-4.05 (m? 2 Η) 3.53 (t3 7=5.54 Ηζ? 2 Η) 3.39-3.45 (m，4 Η) 2·66 (br· s·，2 Η) 1·85·1·91 (m，4 Η) 1.15 (s，3 Η) 1.12 (s，3 Η) 〇 實例409
在氮氣下向ΗΟΒΤ水合物（20 mg，〇·ΐ3 mmol)&N，义二 異丙基乙胺（0·10 mL，〇·57 mmol)於無水乙腈（1 mL)中之 經攪拌溶液中添加異丁醯氯（0·010 mL，0.095 mmol)。在 至/凰下將混合物攪拌1 〇分鐘，隨後添加實例i 〇之標題化合 物（11 mg，0.017 mmol)。在室溫下將混合物攪拌2小時 後’添加水（0· 1 mL)以中止反應。將混合物在真空中濃 縮。使用逆相HPLC(YMC S5 20x 100 mm，進行1〇分鐘， 溶劑 A : 10% MeOH:90°/〇 H2〇：〇.l% TFA，溶劑 B : 90%
MeOH，10% H20，0.1% TFA)純化產生呈白色固體狀之標 題化合物（TFA鹽，7.6 mg，Y=74%)。MS (ES + ) m/z: 504 (M+H) ; LC滯留時間：3·32分鐘。4 NMR (400 MHz， MeOD) δ ppm 9.09 (s5 1 H) 7.61 (d? J=7.81 Hz5 1 H) 7.26- 7.37 (m，2 H) 7.22 (dt，J=7.81，2.27 Hz，2 Η) 7·06-7·12 (m， 1 H) 6.69 (br. s·，1 H) 4.57 (s，1 H) 4.34 (br. s·，1 H) 4.25 (br. s·，1 H) 3.81 (t，J=5.67 Hz，2 H) 2.94-3.08 (m，1 H) 2·72 (br· s·，1 H) 2.61 (br· s.，1 H) 1.11-1.16 (m，12 H) 〇 123302.doc -260- 200815454 實例410
將實例398之步驟1之產物（398a)(12 mg，0.026 mmol)與 DMF(0.2 mL)、N，N-二異丙基乙胺（0.050 mL，0.29 mmol)、HATU(30 mg，0.078 mmol)及 2-胺基-5-氰基 σ塞竣 (16 mg，0.13 mmol)混合。在80°C下將反應混合物攪拌6小 時。使用逆相HPLC(YMC S5 20x100 mm，進行10分鐘， 溶劑 A ·· 10% MeOH:90% H2O:0.1% TFA，溶劑 B ·· 90% MeOH，10% Η20，0.1% TFA)純化產生呈黃色固體狀之標 題化合物（TFA鹽，5.7 mg，Y=25%)。MS (ES+) m/z: 568 (M+H) ; LC滯留時間：3.66分鐘。^ NMR (400 MHz，
MeOD) δ ppm 8.15 (s，1 Η) 7.91-7.98 (m，2 Η) 7.73 (d， /=2.77 Hz，2 H) 7.53 (t，J=7.43 Hz，1 H) 7.35-7.41 (m，1 H) 7.21-7.30 (m，2 Η) 7·10-7·16 (m，1 H) 4.62 (s，1 H) 3.63 (t， ^=6.92 Hz，2 Η) 3·36-3·42 (m，2 H) 1.91-2.06 (m，4 H) 1.18 (s，3 H) 1.15 (s，3 h)。 實例411至414 以針對實例410之標題化合物的製法所述之相同方式製 備以下實例4 11至414。 123302.doc -261 - 200815454 實例編號 結構 Rt(min) M/z (MH)+ 411 no2 O F 3.78 588 412 Ο F 3.88 612 413 O F 3.38 559 414 O F 3.49 544 實例415
步驟1 將製法30b之產物（1 83 mg，0.60 mmol)、4 -氰基苯基_ 酸（240 mg，1_6 mmol)、2 Μ磷酸鉀水溶液（2.1 mL，4.2 mmol)及DMF(6 mL)之混合物以氮氣鼓泡5分鐘，隨後添加 肆（三苯膦）把（0)(70 mg，0.060 mmol)。再以氮氣鼓泡5分 鐘後，在90°C下在氮氣下將反應混合物攪拌4小時。將混 合物在真空中濃縮，與水（5 mL)混合，以6 N HC1水溶液 中和且以乙酸乙酯（3x2 mL)萃取。將經合併之乙酸乙酯萃 123302.doc -262 - 200815454 取物乾燥（Na2S04)且在真空中乾燥。使用逆相HPLC(YMC S5 20x100 mm，進行 10分鐘，溶劑 A ·· 10% MeOH:90% Η2Ο:0·1% TFA，溶劑 B : 90% MeOH，10% H20，0·1% TFA)純化產生呈固體狀之產物（195 mg，Y=87%) 〇 MS (ES + ) m/z: 371 (Μ+Η) ; LC滯留時間：3·41 分鐘。 步驟2 在氮氣下向乾燥燒瓶中之經攪拌氯化鈽（111)(340 mg， 1.4 mmol)中添加無水THF(6 mL)。在室溫下將混合物攪拌 40分鐘，隨後在-78°C下在氮氣下逐滴添加曱基鋰（〇·85 mL，1.4 mmol)。在-78°C下將混合物攪拌40分鐘後，添加 步驟1之產物（93 mg，0.25 mmol)。將反應混合物在-78°C 下攪拌40分鐘，且在室溫下攪拌2小時，隨後添加水（3 mL)。將水層以1 0%擰檬酸水溶液中和至pH值=8，以乙酸 乙酯（2x2 mL)萃取且接著以10%檸檬酸水溶液中和至pH值 =6，以乙酸乙酯（2x2 mL)萃取。將經合併之有機溶液乾燥 (Na2S04)且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於甲醇（1·8 mL) 及三氟乙酸（〇·2 mL)中。使用逆相HPLC(YMC S5 20x100 mm，進行 10 分鐘，溶劑 A : 10% MeOH:90% Η2Ο··0·1% TFA，溶劑Β ·· 90% MeOH，10% Η20，0.1% TFA)純化產 生呈黃色固體狀之產物（TFA鹽，18 mg，Y= 14%)。（ES + ) m/z: 403 (Μ+Η) ; LC滯留時間：2.46分鐘。 步驟3 在氮氣下向步驟2之產物（8.0 mg，0.015 mmol)及N，N-二 異丙基乙胺（0.10 mL，0.57 mmol)於無水二氯甲烷（1 mL) 123302.doc -263 - 200815454 中之澄清溶液中添加乙酸酐（10叫，o.u mmol)。在室溫 下將反應混合物攪拌1小時，且在真空中濃縮。將殘餘物 與無水MeCN(l mL)、HOBT(40 mg，0.26 mmol)、2-胺基 _ 1，3,4-噻二唑（60 mg，0.59 mmol)、EDC(100 mg，〇·52 mmol)及N，N-一異丙基乙胺（0·20 mL，1.1 mmol)混合。在 8〇°C下在氮氣下攪拌2小時後，將混合物濃縮，與飽和碳 酸氫鈉水溶液（5 mL)混合且以二氣甲烷（3x1 mL)萃取。將 經合併之二氯甲烷萃取物乾燥（Na2s〇4)。急驟層析純化（己 烧中0%至100%乙酸乙酯，接著乙酸乙酯中〇=>1〇% MeOH) 產生粗產物，將該粗產物使用逆相HPLC(YMC S5 20x100 mm，進行 1〇 分鐘，溶劑 a : 10% MeOH:90% H2O:0.10/o TFA，溶劑B : 90% MeOH，10% H20，0.1% TFA)純化產 生標題化合物（TFA鹽，3 mg，Y=30 %)。MS (ES + ) m/z: 528 (M+H) ; LC滯留時間：3·24分鐘。4 NMR (400 MHz， MeOD) δ ppm 9.10 (s，1 Η) 7·94 (d，J=8.31 Hz，2 Η) 7·70 (d，J=7.81 Hz，1 Η) 7·59 (d，J=7.81 Hz，1 Η) 7·48 (d， /=8.31 Hz，2 H) 7.36 (t，J=7.68 Hz，1 H) 7.20-7.29 (m，2 H) 7_10 (t，J=7.43 Hz，1 H) 4_61 (s，1 H) 1.96 (s，3 H) 1.66 (s， 6 H) 1.18 (s5 3 H) 1.16 (s5 3 H) 實例416
123302.doc _ 264 - 200815454 步驟1 向實例415中步驟2之產物（415b)(12 mg，0.024 mmol)、 二°惡烧（〇·5 mL)、NaOH(0.097 mL，0.048 mmol)及乙腈（2 mL)之經攪拌溶液中添加Boc20(8.4 gL，0.036 mmol)。在 至下將反應混合物授捧4小時。在添加更多b O C 2 O (3 0 mg)之前，在室溫下將混合物攪拌2小時且接著在真空中濃 縮。將殘餘物與水（0·5 mL)混合，以1〇%檸檬酸水溶液酸 化至pH值=5且以乙酸乙酯萃取。將經合併之乙酸乙酯萃取 物乾燥（NaiSO4)且在減壓下濃縮產生呈黃色液體狀之粗產 物。 步驟2 以與實例400，步驟2中所述之相同方式，使用步驟1之 產物（416a)完成該步驟。 步驟3 將步驟2之產物溶解於二氯甲烷〇 mL)及TFA(0.5 mL) 中。在室溫下將混合物攪拌1小時，隨後濃縮。使用逆相 HPLC(YMC S5 20x100 mm ’ 進行 1〇 分鐘，溶劑 a : 1〇〇/0 MeOH:90% Η2Ο:0·1% TFA，溶劑 b : 90% MeOH，10% H2〇，0_1% TFA)純化產生呈白色固體狀之標題化合物 (2TFA鹽，7 mg，步驟 1+2 + 3Υ=40❻/〇)。MS (ES-) m/z: 484 (M-H) ; LC 滯留時間：2·66 分鐘。NMR (400 MHz， MeOD) δ ppm 9.11 (s5 1 H) 8.12 (d5 /=8.56 Hz? 2 H) 7.73 (d，J=8.00 Hz，1 H) 7.61-7.68 (m，3 H) 7.35-7.40 (m，1 H) 7.24-7.29 (m，2 H) 7.13 (td，J=7.43，1.26 Hz，1 H) 4.64 (s， 123302.doc -265 - 200815454 Η) 1.78 (s? 6 Η) 1.20 (s? 3 Η) 1.15 (s5 3 Η) ° 實例417 COOEt
在室溫下在氮氣下向實例398中步驟1之產物（400 mg， 0.87 mmol)、5-胺基-1，3,4-喧二嗤-2-甲酸乙酉旨（400 mg， 2.3 mmol)、HOBT水合物（14〇 mg，0.91 mmol)及無水 MeCN(10 mL)之經攪拌混合物中添加edC(340 mg，1·8 mmol) ’隨後添加Ν，Ν-二異丙基乙胺（〇·2 mL，1 · 1 mmol)。 在80C下攪拌4.5小時後，將反應混合物濃縮，與水（15 mL)及乙酸乙酯（1 5 mL)混合。將水層以乙酸乙酯（3 X 1 〇 mL)萃取。將經合併之有機溶液乾燥（Na2S〇4)，在真空中 濃縮且藉由急驟層析（己烷中2〇_ 1 〇〇%乙酸乙酯）純化產生 呈黃色固體狀之標題產物（41〇 mg，Y=77%)。MS (ES+) m/z: 616 (M+H) ; LC滯留時間：3.70分鐘。4 NMR (400 MHz ’ 氯仿 J) δ ppm 10.16 (br. s·，1 Η) 8.04 (br· s·，1 Η) 7.82-7.88 (m，2 H) 7.53 (t，J=8.31 Hz，2 H) 7.31-7.34 (m，2 H) 7.22 (d，J=7.55 Hz，1 H) 7.05 (ddd，J=7.87，5.10, 3.15 Hz，1 Η) 4·86 (s，i h) 4.56 (q，/=7.13 Hz，2 Η) 3·68 (t， /=6.92 Hz，2 H) 3.36 (t，/=6.55 Hz，2 Η) 1.87-2.06 (m，4 H) 1.48 (t，J=7.18 Hz，3 H) 1.35 (s，3 H) 1.23 (s，3 H)。 123302.doc -266- 200815454
實例418
向實例417之標題化合物（183 mg，0.30 mm〇1)於 (Me〇H(1·5 mL)中之經㈣溶液中添加1 Μ氫氧化納水溶液 (1.0 m卜1.0 mm〇i)。在室溫下將反應混合物攪拌1 5小 時，Ik後在減壓下濃縮移除甲醇且凍乾以移除水從而產生 黃色固體（207 mg)。 步驟2 在室溫下在氮氣下向乾燥燒瓶中添加步驟1之產物（21 mg，0.029 mmol)、氣化銨（18 mg，〇 34 mm〇1)、NN-二異 丙基乙胺（50 pL，0.29 mmol)及無水DMF(0.3 mL)。在室溫 ( 下將混合物攪拌2分鐘，隨後添加pyB〇P(2〇 mg，0.038 mmol)。在室溫下將混合物攪拌1小時。使用逆相 HPLC(YMC S5 20x 100 mm，進行 10 分鐘，溶劑 A: 10% MeOH:90% H2O:0.1% TFA，溶劑 B : 90% MeOH，10% H20，0.1% TFA)純化產生呈白色固體狀之標題產物（TFA 鹽，16 mg，Y=79%)。MS (ES+) m/z: 587 (M+H) ; LC滯留 時間：3·34分鐘。1HNMR(400 MHz，MeOD)δppm7·90-7.97 (m，2 Η) 7.69-7.76 (m，2 Η) 7·52 (t，J=7.43 Ηζ，1 Η) 123302.doc -267- 200815454 7.35-7.40 (m，1 Η) 7·23·7·30 (m，2 Η) 7.13 (t5 /=7.43 Hz，1 Η) 4·63 (s，1 Η) 3.63 (t，7=6.92 Ηζ，2 Η) 3.39 (t，J=6.55 Ηζ， 2 Η) 1.91-2.06 (m，4 Η) 1·20 (s，3 Η) 1·16 (s，3 Η)。 實例419至422 可以針對實例41 8之標題化合物的製法所述之相同方 式，自相應胺製備以下實例419至422。 實例編號 結構 Rt(min) M/z (MH)+ 419 V-NH 0 F 3.41 601 420 V\ 0 F 3.44 615 421 V-NH O F 3.49 615 422 V-NH O F 3.52 627 實例422a
123302.doc -268 - 200815454 以上文針對實例419-422之標題化合物的製法所述之相 同方式，以市售之_酸（4-(嗎啉-4-羰基）苯基_酸）取代實 例398之第—步驟中之3_氟·4_(吡咯啶-1-羰基）苯基_酸來 製備標題化合物。MS (ES + ) m/z: 599 (M+H) ; LC滯留時 間：3.15分鐘。 實例422b
以上文針對實例422a之標題化合物的製法所述之相同方 式製備標題化合物。MS (ES+) m/z: 625 (M+H) ; LC滯留 時間·· 3.28分鐘。 實例423
mL)及乙醇（0·5 mL)中之經攪拌溶液中逐份添加NaBH4(i7 mg，0.45 mm〇l)。在室溫下將混合物攪拌！小時，隨後添 123302.doc -269- 200815454 加丙酮（1 mL)以中止反應。將混合物在真空中濃縮。使用 逆相HPLC(YMC S5 20x 100 mm，進行10分鐘，溶劑A : 10% MeOH:90〇/〇 Η2Ο:0·1% TFA，溶劑 B : 90% MeOH， 10% H20，0.1% TFA)純化產生呈白色固體狀之標題化合 物（TFA鹽，12 mg，Y=63%)。MS (ES + ) m/z: 574 (M+H); LC滯留時間：3.28分鐘。4 NMR (400 MHz，MeOD) δ ppm 7.90-7.98 (m，2 Η) 7.69-7.77 (m，2 Η) 7·53 (t，/=7.43 Ηζ，1 Η) 7.35-7.40 (m，1 Η) 7.23-7.30 (m，2 Η) 7.13 (td， J=7.43，1·26 Ηζ，1 Η) 4.92 (s，2 Η) 4.63 (s，1 Η) 3.63 (t， /=6.92 Ηζ，2 Η) 3·39 (t，/=6.55 Ηζ，2 Η) 1.91-2.06 (m，4 Η) 1·18 (s，3 Η) 1_15 (s，3 Η)。 實例424
在〇C下在氮氣下向實例398中步驟1之產物（170 mg， 0.37 mmol)及 π 比咬（0.060 mL，0.74 mmol)於無水二氣甲烧 (2 mL)中之溶液中逐滴添加2,4,6-三氟-1，3,5-三嗪（0.062 mL，0.74 mmol)。在0°C下攪拌30分鐘且在室溫下攪拌1.5 小時後，將混合物倒入0°C下之水（2 mL)中。將水層分離且 以二氯甲烷（3x1 mL)萃取。將經合併之二氯甲烷溶液乾燥 123302.doc -270- 200815454 (Na2S04)。急驟層析純化（己烷中20=>100%乙酸乙酯）產生 呈白色固體狀之產物（153 mg，Y=90%)。MS (ES+) m/z: 463 (M+H) ; LC滯留時間：3.56分鐘。 步驟2 在室溫下在氮氣下將步驟1之產物（30 mg，0.065 mmol)、5-(甲硫基）口塞。坐-2 -胺（19 mg，0· 13 mmol)、口比口定 (50 μί，0.60 mmol)及無水乙腈（1 mL)之混合物攪拌60小 時。添加EDC(15 mg)。將混合物在80°C下攪拌4小時且在 90°C下攪拌2小時。使用逆相HPLC(YMC S5 20x100 mm， 進行 10分鐘，溶劑 A : 10% MeOH:90% Η2Ο:0·1% TFA，溶 劑B : 90% MeOH，10% H20，0.1% TFA)純化產生呈微黃 色固體狀之標題產物（32 mg，Y=83%產率）。MS (ES+) m/z: 589 (M+H) ; LC滯留時間：3.82分鐘。4 NMR (400 MHz，MeOD) δ ppm 7.88-7.95 (m，2 H) 7.73 (d，/=8.0 Hz，1 Η) 7·69 (d，J=8.0 Hz，1 Η) 7·51 (t，/=7.43 Hz，1 H) 7.43 (s， 1 H) 7.36 (td5 J=7.8，1.2 Hz，1 Η) 7·26 (d，J=8.56 Hz，2 H) 7·12 (td，J=7.5，1·0 Hz，1 H) 4.61 (s，1 Η) 3·62 (t，/=6.80 Hz，2 Η) 3·38 (t，J=6.67 Hz，2 H) 2.45 (s，3 H) 1.91-2.06 (m，4 H) 1.15 (s，3 H) 1.10 (s，3 H)。 實例425
ο 123302.doc -271 - 200815454 以針對實例424之標題化合物 $ ,田r六甘、 旧表法所述之相同方式自 5_(甲石爪基）噻二唑_2_胺製備標題 / 1G σ 物。MS (ES + ) m/z: 590 (M+H) ; LC滯留時間：3.71分 ”刀鐘。1H NMR (400 MHz， MeOD) δ ppm 7.91-7.98 (m5 2 H) 7 7, ^ n) 7*75 (d5 J=8.0 Hz5 1 H) 7.72 (d? J=8.0 Hz, 1 H) 7 53 (t r-n cc ” (t，J—7·55 Hz，1 H) 7.35-7.41 (m3 1 H) 7.23-7.30 (m5 2 H) 7 14 rt τη 叫 /.i4 (t，J==7 43 Hz，i H) 4 61 (s，1 H) 3.63 (t，J=6.92 Hz，2 H) 3 V) “ Ί 〔 η”·39 (t，/=6.67 Hz，2 H) 2.76 (s5 3 H) 1.92-2.05 (m 4 1 , H) 1.17 (s，3 H)丄 13 (s，3 H) 0 實例426及427
在〇°C下向實例424之標題化合物（22 mg，〇 〇38 mm〇1)及 TFA(15吣，0.20mm〇1)於二氯甲烷（i社）中之澄清溶液中 添加mCPBA(57_86%，14 mg)。將反應混合物在相同溫度 下攪拌1.5小時且在室溫下攪拌丨小時，隨後添加飽和碳酸 氫鈉水溶液（1 mL)。將水溶液以二氣曱烷（2xl mL)萃取。 將I合併之二氯甲烷溶液乾燥（NaiSCU)。急驟層析純化（庚 烷中50=>ι〇〇〇/。乙酸乙酯；接著乙酸乙酯中〇_2〇%甲醇）產 生亞碾（5 mg)及颯（24 mg)。將其各者分別使用逆相 123302.doc -272 · 200815454 HPLC(YMC S5 20x100 mm’ 進行 1()分鐘，溶劑 a: 10% MeOH:90% Η2Ο:0·1% TFA，溶劑 b : 90% MeOH，10% H2〇，0.1% TFA)純化產生呈白色固體狀之實例427之標題 化合物（TFA鹽，3 mg，Y=ll%)。（MS (ES + ) m/z: 605 (M+H) ; LC滯留時間：3·27分鐘，4 NMR (400 MHz， MeOD) δ ppm 7.91-7.98 (m，3 Η) 7.70-7.78 (m，2 Η) 7·53 (t，J=7.43 Hz，1 Η) 7.35-7.40 (m，1 Η) 7.24-7.30 (m，2 Η) 7·13 (td，J=7.50, 1.20 Hz，1 H) 4.64 (s，1 H) 3.63 (t，/=6.92 Hz，2 H) 3.39 (t，J=6.55 Hz，2 H) 3.09 (s，3 H) 1.91-2.06 (m，4 H) 1.18 (d，/=3.53 Hz，3 H) 1.14 (d，/=3.78 Hz，3 H)) 及呈白色固體狀之實例426之標題化合物（TFA鹽，19 mg， Y=69%)。（MS (ES + ) m/z: 621 (M+H) ; LC滯留時間：3 36 分鐘，4 NMR (400 MHz，MeOD) δ ppm 8.06 (s，i 7.89-7.96 (m，2 H) 7.74 (d，/=8.0 Hz，1 H) 7.71 (d，/=8.0 Hz，1 H) 7.52 (t，J=7.43 Hz，1 H) 7.37 (td，J=7.7, 1.3 Hz，1 H) 7.23-7.29 (m，2 H) 7.11-7.16 (m，1 H) 4.62 (s，1 h) 3.63 (t，J=6.92 Hz，2 H) 3.39 (t，J=6.55 Hz，2 H) 3.30 (s，3 H) 1.92-2.05 (m，4 H) 1.18 (s，3 H) 1.14 (s，3 H))。 實例428
123302.doc -273 - 200815454 將實例398之步驟1之產物（15 mg，0.032 mmol)、1，3,4-嗟二唾-2,5·二胺（20 mg，0.17 mmol)及無水 DMF(0.2 mL) 之混合物超音波降解處理且在室溫下在氮氣下攪拌隔夜。 使用逆相HPLC(YMC S5 20x 100 mm，進行10分鐘，溶劑 A : 10% MeOH:90% Η2Ο:0·1% TFA，溶劑B : 90% MeOH， 10% H2〇，0.1% TFA)純化產生呈白色固體狀之標題化合 物（TFA 鹽，20 mg，90% 產率）。MS (E+) m/z: 559 (M+H) ; LC滯留時間：3.02分鐘。4 NMR (400 MHz， MeOD) δ ppm 7·97 (dd，J=8.0，1·6 Hz，1 Η) 7.94 (dd， /=11.21，1.38 Hz，1 Η) 7·79 (d，/=8.0 Hz，1 Η) 7.76 (d， /=8.0 Hz，1 H) 7.54 (t，J=7.55 Hz，1 H) 7.39 (td，/=7.8, 1.6 Hz，1 H) 7.25-7.30 (m，2 H) 7.17 (td，J=7.6，1.2 Hz，1 H) 4.54 (s，1 H) 3.63 (t，J=6.92 Hz，2 H) 3.39 (t，J=6.55 Hz，2 H) 1.91-2.06 (m，4 H) 1.15 (s，3 H) 1.14 (s，3 H) 〇 實例429
在150°C下在氮氣下在CEM微波反應器中將5-溴-1，3,4-噻 二唑-2-胺（90 mg，0.5 0 mmol)、二甲胺鹽酸鹽（41〇 mg ’ 5.0 mmol)、2-丙醇（0.6 mL)及 N，N-二異丙基乙胺（0·90 mL，5 ·0 mmol)之混合物擾拌1小時。小心添加飽和破酸氫 123302.doc -274- 200815454 納水溶液（6 mL)，且將混合物以乙酸乙酯（4x2 mL)萃取。 將經合併之乙酸乙酯萃取物乾燥（NhSO4)且在減壓下濃縮 產生粗產物（16 mg，N2，N2-二曱基-1，3,4-噻二唑-2,5-二 胺），使該粗產物與無水乙腈（1 mL)、N，N-二異丙基乙胺 (0.1 mL，0.57 mmol)及實例426中步驟1之產物〇5 mg， 0.032 mmol)混合。在室溫下在氮氣下將混合物攪拌隔夜。 使用逆相HPLC(YMC S5 20x100 mm，進行1 〇分鐘，溶劑 A ·· 10% MeOH:90% Η2Ο:0·1% TFA，溶劑 B : 90% MeOH， Γ 10% Η2〇，0.1% TFA)純化產生呈白色固體狀之標題化合 物（TFA鹽，4 mg，Y=18%)。MS (E+) m/z: 587 (M+H); LC滯留時間：3·32分鐘。4 NMR (400 MHz，MeOD) δ ppm 7.91-7.99 (m，2 Η) 7.79 (d，J=8.0 Hz，1 Η) 7.75 (d， J=8.0 Hz，1 H) 7.54 (t，/=7.55 Hz，1 H) 7.39 (td，J=7.7, 1.2 Hz，1 H) 7.25-7.30 (m，2 H) 7.16 (td，J=7.7, 1.2 Hz，1 H) 4·56 (s5 1 H) 3.63 (t，J=6.92 Hz，2 H) 3.39 (t，J=6.67 Hz，2 ( H) 3.26 (s，6 H) 1.91-2.07 (m，4 H) 1.16 (s，3 H) 1.14 (s，3 H)。 實例430 ” H2N人肩 + ，GH2F Η2Ύ叫 2 Η Ν—Ν
123302.doc -275- 200815454
步驟1 在60°C下將肼硫代碳酸胺（550 mg，6·〇 mm〇1)、2_氣乙 腈（0·34 mL，6·0 mmol)及TFA(3 mL)之混合物攪拌4小時。 將混合物在真空中濃縮。將殘餘物溶解於水（丨5 mL)中， 以飽和喊酸氫納水洛液（2〇 mL)及飽和磷酸鉀水溶液驗 化，且與乙酸乙酯（10 mL)混合。將固體過濾，以水及乙 酸乙酯洗滌且乾燥產生白色固體（100 mg)。將濾液以乙酸 乙酯（3x10 mL)萃取。將所有有機溶液合併、乾燥（Na2S〇^ 且在減壓下？辰縮。將所得固體殘餘物以乙酸乙酯濕磨產生 白色固體（210 mg)。兩種固體皆為所要5-(氟甲基噻 一唑-2-胺（310 mg，39% 產率）。Ms (E+) m/z: 134 (M+H) ; LC滯留時間：〇·28分鐘。 步驟2 以貫例398，步驟1中所述之相同方式完成該步驟，獲得 呈白色固體狀之產物。MS (ES+) m/z: 459 (Μ+Η) ; LC滯 留時間：3.10分鐘。 步驟3 在80°C下在氮氣下將步驟2之產物（2〇 mg，〇.〇44 mmol)、步驟 i 之產物（17 mg，〇 13 mm〇1)、dmap(11 mg，0.087 mmol)、HATU(33 mg，〇·〇87 mmol)及 DMF(0.3 123302.doc -276- 200815454 mL)之混合物擾拌2小時。在添加更多（10 mg)步驟1之產物 後，將混合物在80°C下再攪拌1小時。使用逆相 HPLC(YMC S5 2〇xl〇〇 mm，進行 10 分鐘，溶劑 a : 1Q%
MeOH:90% Η2Ο··0·1% TFA，溶劑 B : 90% MeOH，10% H2〇，0_1% TFA)純化產生呈白色固體狀之標題化合物 (TFA鹽，20 mg，Y=67%) 〇 MS (E+) m/z: 574 (M+H) ; LC 滞留時間：3·25 分鐘。4 NMR (400 MHz，MeOD) δ ppm 8.13 (d，J=8.31 Ηζ，2 Η) 7·74 (d，J=8.0 Ηζ，1 Η) 7·68 (d， /=8.0 Ηζ，1 Η) 7.55 (d，J=8.56 Ηζ，2 Η) 7.37 (td，/=7·7, 1·4 Ηζ，1 Η) 7·23·7·30 (m，2 Η) 7.12 (td，戶7.5，1·〇 Ηζ，1 Η) 5.74 (d，7=47.0 Ηζ，2 Η) 4·63 (s，1 Η) 3.45-3.84 (m，8 Η) U9 (s，3 Η) 1·16 (s，3 Η)。 實例431至433 以針對實例43〇之標題化合物的製法所述之相同方式， 自相應市售_酸製備以下實例43 1至433。
123302.doc -277- 200815454 實例434 1) 人 ,nh2 ho^,chci2 P〇CI3 τ -3 o honh2.hci
步驟1
根據文獻程序（Remers，W·;等人US 3790590)完成該步 驟。MS (E+) m/z: 145 (M+H) ; LC滯留時間：0.30分鐘。 步驟2 在室溫下在氮氣下向實例430之步驟2之產物（20 mg， 0.044 mmol)、步驟 1 之產物（8.80 mg，0.061 mmol)、 PyBOP(68 mg，0.13 mmol)及無水 MeCN(0.5 mL)之經撥拌 混合物中添加二異丙基乙胺（0.053 mL，0·31 mmol)。將混 合物在室溫下攪拌1小時且在80°C下攪拌2小時。在添加更 /多（5 mg)步驟1產物後，將混合物在80°C下再攪拌1小時。 使用逆相HPLC(YMC S5 20x 100 mm，進行1〇分鐘，溶劑 A : 10% MeOH:90% H20:〇.l% TFA，溶劑 B : 90% MeOH， 10% Η2〇，0·1% TFA)純化產生呈黃色固體狀之標題產物 (TFA鹽 ’ 15 mg，0.022 mmol，51%產率）。MS (Ε+) m/z: 567 (M+H)，LC滯留時間：3.35 分鐘。4 NMR (400 MHz，
MeOD) δ ppm 8·13 (d，J=8.56 Hz, 2 Η) 7.73 (d，J=8.0 Hz，1 H) 7.69 (d，/=8.0 Hz，1 H) 7.56 (d，/=8.31 Hz，2 H) 7.38 123302.doc 200815454 (td，J-7.7，1·4 Hz, 1 Η) 7·28 (dd，J=8.06，1.01 Hz，1 Η) 7.23 (dd? /=7.68, 1.38 Hz5 1 H) 7.13 (td5 ^7.5? 1.2 Hz5 1 H) 4.61 (s,lH) 3.46-3.84 (s5 3 H) 1.18 (s, 3 H)。 實例435
以針對實例434之標題化合物的製法所述之相同方式自 實例398中步驟1之產物製備標題化合物。MS (ES+) m/z: 569 (M+H)，LC滞留時間：3 59分鐘。1h n(彻 mHz， MeOD) δ PPm 7.89-7.99 (m，2 H) 7 74 ⑷ J=8 〇 Hz，i H) 7·72 (d，J=8.0 Hz，1 H) 7.53 (t，J=7.43 Hz，1 H) 7.35-7.41 (m，1 Η) 7·28 (d，J=8.〇6 Hz，1 Η) 7·22 (d，J=7.55 Hz，1 H) i 7.13 (t? J=6.92 Hz? 1 H) 4.62 (s? 1 H) 3.63 (t? J=6.80 Hz, 2 Η) 3·39 (t，J=6.55 Hz，2 Η) 1.89-2.08 (m，4 H) 1.20 (s，3 H) 1.18 (s，3 H) 0 實例436
使氮氣流鼓泡通過製法53之步驟1之產物（53a)( 100 mg， 123302.doc -279- 200815454 0.26 mmol)、反-1-己稀-1-基_酸（66 mg，0.52 mmol)及（三 苯膦）鈀（0)(10 mg，0.009 mmol)於 DMF(1.5 mL)及磷酸鉀 水溶液（2.0 Μ，0.3 mL)中之混合物歷時10分鐘。在100°C 下將混合物加熱2.5小時，接著藉由製備型HPLC純化產生 呈淺黃色TFA鹽形式之標題化合物（24 mg，Y= 17%)。MS (ES + ) m/z: 435 (M+H) ; LC滯留時間：3.95 分鐘。 實例437
向實例436之標題化合物（1 0 mg，0.023 mmol)於甲醇（2 mL)中之溶液中添加鈀/碳（10%重量，10 mg)。將混合物取 出，接著置於氫氣氛下且在室溫下攪拌隔夜。接著將混合 物過濾（針筒尖端0.45微米PTFE過濾器），且藉由逆相製備 型HPLC純化產生呈白色粉末狀TFA鹽形式之標題化合物 (6.1 mg，Y=48%)。MS (ES + ) m/z: 437 (M+H) ; LC滯留時 間：3.94分鐘。 實例438
步驟1 在室溫下將乙二醯氯（0.7 mL，3當量）之1 M CH2C12溶液 123302.doc -280- 200815454
添加至來自製法101之酸（200 mg，〇·24 mmol)及痕量DMF 於CH2C12(20 mL)中之懸浮液中。20分鐘後，使混合物濃 縮產生呈灰白色固體狀之預期酸氯化物。 步驟2 在室溫下向來自上一步驟之酸氯化物（40 mg，0.092 mmol)之CH2C12(1.4 mL)溶液中添加2·胺基吡啶（25 mg， 2·9當量）。1小時後，將混合物濃縮且藉由製備型逆相 HPLC(使用 Shimadzu 10Α 液相層析儀及 Waters Sunfire S10 30x25 0 mm管柱）純化產生呈白色固體狀之實例501(28.8 mg，43%)。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 12.14 (s，1 H)，8·75 (d，J=8.81 Hz，1 H)，8·18_8·37 (m，2 H)，8·08 (d， /=8.31 Hz，2 H)，7·83 (d，>7.81 Hz，1 H)，7.55 (dd， >13.22, 8.18 Hz，3 H)，7.44 (t，《7=6.17 Hz，1 H)，7.28-7.38 (ni, 2 H), 7.22 (d, ,/=7.30 Hz, 1 H), 7.03-7.14 (m, 1 H) 4 77 (s，1 H)，3.18 (s，3 H)，3.04 (s，3 H)，1.22 (s，3 h)，1.14 (s， 3 H) ; MS (ES + ) m/z: 493 (M+H) ; LC滯留時間：3 69分鐘 (分析型HPLC方法D)。 實例439
步驟1 在〇°C下向2-甲基-2-硫異脲硫酸鹽（68.9 mg，〇 366 123302.doc -281 - 200815454 mmol)及 1 N NaOH(405 μι，0.405 mmol)之 CH2Cl2(2 mL) 溶液中添加來自實例501步驟1之酸氯化物（63.7 mg，〇.135 mmol)於CH2C12(2 mL)中之溶液。在(TC下1小時後，將兩 相混合物分離且將水層以CH2C12(2 mL)萃取。將經合併之 CHAh相濃縮產生呈淺褐色固體狀之預期產物。MS (ES + ^ m/z·· 489 (M+H) ; LC滯留時間：3.34分鐘（分析型HPLC方 法D)。 步驟2 在100°C下在密封試管中加熱來自上一步驟之粗產物、 曱醯肼（14 mg，0.233 mmol)及（5>樟腦磺酸（56 mg，0.241
mmol)之吡啶（1.5 mL)溶液。在l〇〇°C下3小時後，將混合物 藉由製備型逆相HPLC(使用Shimadzu 10A液相層析儀及 Waters Sunfire S10 30x250 mm管柱）純化產生呈白色固體 狀之標題化合物（13 mg，兩步驟之產率為15%)。NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 8.16 (d，J=8.56 Hz，2 H)，7.87 (d，/=7.81 Hz，1 H)，7.74 (d，J=8.06 Hz，1 H)，7.52 (d， /=8.31 Hz，2 H)，7·33_7·42 (m，2 H)，7.23-7.33 (m，2 H)， 7.12-7.21 (m，1 H)，4.82 (s，1 H)，3·01 (s，3 H)，2.95 (s，3 H)，1·02 (s，3 H)，0.98 (s，3 H) ; MS (ES+) m/z: 483 (M+H) ; LC滯留時間：3.55分鐘（分析型HPLC方法D)。 實例440
123302.doc -282- 200815454 在60°C下將來自製法101之產物（35.8 mg，0.086 mmol)、1-三苯甲基-2-胺基口米唆（66·2 mg，2.4當量，根據 已知程序 J· Med· C/2em. 2000，43，27-40 製備）、HOBt(30.5 mg，2.6 當量）、EDC(52.5 mg，3.2 當量）及 DIPEA(75 μ!^， 5當量）之乙腈（2 mL)溶液加熱16小時。將粗混合物倒入飽 和NH4C1(20 mL)中且以乙酸乙酯（1〇 mL)萃取。將乙酸乙 酯萃取物濃縮，溶解於CH2C12(0.5 mL)中且以TFA(0.5 mL) 處理2〇分鐘且》辰縮。精由製備型逆相HPLC(使用Shimadzu 10A液相層析儀及Waters Sunfire S10 30x250 mm管柱）純化 產生呈白色固體狀之實例503(1 5.5 mg，37%)。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 14.11 (s5 1 Η), 8.08 (d3 J=8.56
Hz，2 H)，7.77 (d，/=7.81 Hz，1 H)，7·55 (dd，J=16.37, 8.06 Hz，3 H)，7·28_7·38 (m，2 H)，7·15_7·22 (m，1 H)，7.05-7.14 (m，1 H)，6.99 (s，2 H)，4.66 (s，1 H)，3·16 (s，3 H)，3.03 (s， 3 H)，1.21 (s，3 H)，1.14 (s，3 H) ; MS (E+) m/z: 482 (M+H) ; LC滯留時間：3.09分鐘（分析型HPLC方法D)。 實例441至449 根據與實例440之製法類似之程序，藉由使適當胺（市 售）與來自製法57或65之酸偶合來製備以下實例。
123302.doc -283 - 200815454 實例編號 結構 Rt(min)* M/z (M+H) 442 0 3.29 501 443 ^ΎO^:0 0 4.10 513 444 0 4.12 513 445 0 3.90 514 446 /V〇^° 0 4.40 568 447 0 s〆 /V〇^° 0 4.06 528 123302.doc -284- 200815454
實例編號 結構 Rt(min)* M/z (M+H) 448 X 0 4.12 540 449 0 4.02 514 *分析型HPLC方法D 實例450至452 以針對實例168至236之標題化合物的製法所述之相同方 式，使用市售Μ酸及製法53a之產物製備以下實例450至 452。對於實例 451而言，參見Med. C/zem. Zeii· 2003, 13, 4143-4145 。 實例編號 結構 Rt(min)* M/z (M+H) 450 ΗΝ^ 3.52 419 451 ίο 4.01 483 123302.doc •285 - 200815454
實例編號 結構 Rt(min)* M/z (M+H) 452 3.96 477 *分析型HPLC方法D 實例453
向實例450(8.1 mg，0.019 mmol)及二曱基胺曱酿氯（14 mg，6.7 當量）之 THF(1_5 mL)溶液中添加 DBU(20.2 pL，7 當量）。在60°C下將所得混合物加熱1小時，濃縮且藉由急 驟管柱層析（ISCO，4 g矽膠濾筒，20至100%乙酸乙酯-己 烧）純化產生呈白色固體狀之標題化合物（2.5 mg，26%)。 H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 8.89 (s，1 H)，8.62 (s，1 Η)，8.19 (s，1 Η)，7.61 (d，J=7.81 Ηζ，1 Η)，7.26-7.37 (m，3 Η)，7.15-7.21 (m，1 Η)，7.01-7.09 (m，1 Η)，4.63 (s，1 Η), 3.26 (s3 6 Η)? 1.24 (s5 3 Η)5 1.23 (s5 3 H); MS (E + ) m/z: 49〇 (^1+11);1^滯留時間：3.74分鐘（分析型111>]1(：方法1))。 實例454至461 根據與實例440之製法類似之程序，藉由使％胺基 嗔二嗤或2_胺基_5_曱基义3,4·嗟二㈣來自製法67至70及 123302.doc -286 - 200815454 72至73之酸偶合來製備以下實例。 實例編號 結構 Rt(min)* M/z (M+H) 454 0 F 4.18 532 455 0 4.12 526 456 0 F 4.21 544 457 〇v〇^° 0 3.95 542 458 人 j〇^° 4.60 487 459 ^v> 人 Jpr^° F 4.60 505 123302.doc •287- 200815454 實例編號 結構 Rt(min)* M/z (M+H) 460 0 4.07 540 461 人 4.52 501 (、 ----
^ *分析型HPLC方法D 實例462至469 根據與實例440之製法類似之程序，藉由使市售胺與來 自製法78至82之酸偶合來製備以下實例。 實例編號 結構 Rt(min)* M/z (M+H) 462 >Λ 3.78 506 463 〇〇τ 3.77 548 123302.doc - 288 - 200815454
實例編號 結構 Rt(min)* M/z (M+H) 464 0 4.02 528 465 〇νσ^° 0 3.89 556 466 0 4.10 576 467 O 4.09 514 468 CVpr^0 0 F 4.07 560 469 f H丄ί 0 F 4.00 550 123302.doc • 289 · 200815454
*分析型HPLC方法D 實例470
使用與實例440之製法類似之程序，藉由使2_胺基_i，3,4_ 嗟二吐與來自製法66之酸偶合來製備標題化合物。巾 ( NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 8.87 (s，1 H)，7.49-7.60 (m， 2 H)，7.36-7.40 (m，1 H)，7.28-7.33 (m，2 H)，6.99-7.12 (m， 3 Η), 4·86 (s，2 H)，4.48 (s，1 H)，1.26 (s，3 H)，1.21 (s，3 H) ; MS (E+) m/z: 465 (M+H) ; LC滯留時間：3·73 分鐘（分 析型HPLC方法D)。 實例471至478 根據與製法57類似之程序，藉由使g朋酸（市售的或在製 法58、61及64中製備）與來自製法75至77之中間物鈐木偶 合來製備以下實例。
123302.doc •290- 200815454 實例編號 結構 Rt(min)* M/z (M+H) 472 Or9X^X) 0 F 4.00 574 473 0 CI 4.07 590 474 0 F 3.98 532 475 0 3.85 568 476 人 JpT^° Cl 4.68 535 477 XiYJpr^^) 0 F 4.16 594 123302.doc -291 - 200815454
實例編號 結構 Rt(min)* M/z (M+H) 478 0 3.99 556 *分析型HPLC方法D 實例479
步驟1 在-78°C下將正丁基鋰（2.72 mL，4.34 mmol)之1.6 Μ己烷 溶液經5分鐘添加至二異丙胺（440 mg，4.34 mmol)於 THF(6 mL)中之溶液中。將所得溶液歷時30分鐘溫至0°C且 冷卻至-78°C。逐滴添加環丁烷甲酸乙酯（464 mg，3.62 mmol)於THF(1 mL)中之溶液。在-78°C下將混合物攪拌30 分鐘。添加氯三甲基矽烷（0.597 mL，4.71 mmol)。將混合 物經1小時温至室溫，以飽和NaHC〇3(5 mL)中止，以乙鱗 (200 mL)稀釋，以水（20 mL)、鹽水（20 mL)洗滌，乾燥 (MgS04)且濃縮產生（亞環丁基（乙氧基）甲氧基）三甲基矽 烷，該產物未經進一步純化用於下一步驟中。 步驟2 在 〇°C 下將氣化鈦（IV)(0.254 mL，0.254 mmol)之 1.0 Μ二 123302.doc -292- 200815454 氟甲烧溶液添加至來自製法83之產物（80 mg，0.231 mmol) 於二氯甲烷（10 mL)中之溶液中。在0°C下10分鐘後，添加 粗（亞環丁基（乙氧基）甲氧基）三甲基矽烷（350 mg，約1.75 mmol)。在〇°c下1小時後，將混合物以飽和NaHC03(5 mL) 中止，以二氯甲烷（80 mL)稀釋，以水（10 mL)、鹽水（10 mL)洗滌，乾燥（MgS〇4)且濃縮。藉由急驟管柱層析（矽 膠，乙烷中50-100%乙酸乙酯）純化產生1-(2-(4-(二曱基胺 甲醯基）苯基）-5H-咣烯并[2,3-b]吡啶-5-基）環丁烷甲酸乙酯 (80 mg，76%) 〇 MS (ES + ) m/z: 457 (M+H) 〇 步驟3 在室溫下將丙烧-2-硫醇納（172 mg，1.75 mmol)添加至 來自步驟2之產物（80 mg，0·175 mmol)於DMF(5 mL)中之 溶液中。在60°C下15小時後，將混合物冷卻至室溫且以1 N HC1水溶液調節至pH 2-3。添加乙酸乙酯（100 mL)後， 將混合物以水（10 mL)、鹽水（10 mL)洗滌，乾燥（MgS04) 且濃縮。藉由製備型HPLC純化產生所要1-(2-(4_(二甲基胺 曱醯基）苯基）-5H-咣烯并[2,3-b]吼啶-5-基）環丁烷甲酸（45 mg，60%) 〇 NiS (ES+) m/z: 429 (M+H) 〇 步驟4 將來自步驟3之產物（22 mg，0·05 1 mmol)、1，3,4-嘆二 口坐-2-胺（10.4 mg，0.103 mmol)、EDC(19.7 mg，0.103 mmol)、ΗΟΒΤ(15·7 mg，0·103 mmol)及 DIEA(0.036 mL， 0.205 mmol)於乙腈（2 mL)中之混合物加熱至70〇C歷時15小 時。接著將混合物冷卻至室溫，以飽和NaHC03(2 mL)中 123302.doc -293 - 200815454 止，以乙酸乙酯（60 mL)稀釋，以水（10 mL)、鹽水（1〇 mL) 洗滌’乾燥（MgSCU)且濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純 化產生標題化合物（12 mg，46%)。i-NMR (400 MHz， CDC13) δ 11.93 (s5 1H), 8.93 (s, 1H)5 8.06 (d, J=SA Hz, 2H)，7.85 (d，6 Hz，1H)，7.53 (m，2H)，7.37 (d，J=7.6 Hz，1H)，7.28 (m5 3H)，7.07 (m，1H)，4.69 (s，1H)，3.14 (s， 3H)，3·01 (s，3H)，2.45 (m，4H)，1.67 (m，1H)，1.31 (m， 1H); MS (ES + ) m/z: 512 (M+H); HPLC滯留時間：1.65 分 鐘（分析型HPLC方法F)。 實例480及481
將實例480之標題化合物（400 mg，0.783 mmol)藉由對掌 性SFC(AD-H管柱，C02/Me0H=65/35)純化產生實例480(快 速溶離之對映異構體，113 mg，28%)及實例481 (緩慢溶離 之對映異構體，120 mg，30%)。實例480之數據：iH-NMR (400 MHz，MeOH-山）δ 9.10 (s，1H)，8.12 (d，/=8.4 Hz， 2H)，7.75 (m5 2H)，7.56 (d，/=8·4 Hz，2H)，7.39 (m，2H)， 7·25 (m，2H)，4·58 (s，1H)，3.15 (s，3H)，3.07 (s，3H)，2.37 (m，3H)，2.29 (m，1H)，1·56 (m，1H)，1.20 (m，1H); MS (ES + ) m/z: 512 (M+H) ; HPLC滯留時間：1.65 分鐘（分析型 HPLC 方法 F)。實例 481 之數據：MS (ES+) m/z: 512 123302.doc •294 - 200815454 (M+H) , HPLC滯留時間165分鐘（分析型Ηριχ方法F)。將 兩種對映異構體使用對掌性HPLc(Chiralpak AD-H管柱： 〇·46χ25 cm ’ 5 μηι ;溫度：40°C ;流動速率：2.0 mL/ mm ’ 移動相· c〇2/MeOH(65/35);偵測器波長：252 nm) 刀析。κ例480及481之滞留時間分別為。力及18〇分鐘。 實例482至485 以與實例479類似之順序，以丙酸甲酯及環丁烷甲酸乙 ,,酯取代環丁烷曱酸乙酯製備實例482至485。根據類似於製 法17(以（亞環戊基（甲氧基）甲氧基）三甲基石夕燒取代甲基三 曱基矽烷基二曱基乙烯酮縮醛）、製法57之順序，且與2_胺 基-1，3,4-噻二唑或5_胺基―丨，2,4_噻二唑偶合來製備實例484 及 485 〇
123302.doc -295 - 200815454
實例486及487
步驟1 根據與實例479之步驟2類似之程序，使來自製法84之醇 (700 mg，2· 10 mmol)與（亞環丁基（乙氧基）甲氧基）三甲基 矽烷反應產生4-(5-(1-(乙氧羰基）環丁基）_5Η_咣烯并[2,3_b] 吡啶-2-基）苯甲酸甲酯（25〇 mg，27%)。MS (ES+) m/z: 444 (M+H) 〇 步驟2 在室溫下將1 Ν NaOH水溶液（5 mL，5 〇〇 mm〇1)添加至 來自步驟 1 之產物（250 mg，0.564 mmol)於 MeOH(10 mL)中 123302.doc -296 - 200815454 之溶液中。在80°C下24小時後，將混合物冷卻至室溫且以 1 N HC1水溶液調節至pH 2-3。在真空中蒸發MeOH。將水 性殘餘物中之褐色沈澱物藉由過濾收集且在真空下乾燥產 生4-(5-(1-羧基環丁基）-5H-咣烯并[2,3-b]吼啶-2-基）苯甲酸 (210 mg，93%)。MS (ES + ) m/z: 402 (M+H)。 步驟3 在室溫下將步驟2之產物（50 mg，0.125 mmol)、EDC (71·6 mg，0.374 mmol)、ΗΟΒΤ(57·2 mg，0.374 mmol)及 DIEA(0.13 1 mL，0.747 mmol)於乙腈（2 mL)中之混合物攪 拌1 〇分鐘且冷卻至0°C。逐滴添加嗎琳（13.1 mg，〇. 149 mmol)於乙腈（1 mL)中之溶液。在〇°c下將所得混合物攪拌 1小時，以飽和NH4C1(2 mL)中止。添加乙酸乙酯（6〇 mL) 後’將混合物以水（5 mL)、鹽水（5 mL)洗務，乾燥 (MgS〇4)且濃縮產生1H-苯并[d][l，2,3]三嗤·1-基1-(2-(4-(嗎 啉-4-羰基）苯基）-5Η·咣烯并[2,3-b]吼啶-5-基）環丁烷曱酸 酯（75 mg)，該產物未經進一步純化用於下一步驟。MS (ES + ) m/z: 588 (M+H)。 步驟4 根據與實例479之步驟4類似之程序，將來自步驟3之產 物（73.5 11^，0.125 111111〇1)轉化為所要產物（3211^，46%)。 將外消旋混合物藉由對掌性SFC(AD-H管柱， C〇2/MeOH=65/35)分離產生實例486(快速溶離之對映異構 體’ 10 mg)及實例487(緩慢溶離之對映異構體，1〇 mg)。 實例 486 之數據：h-NMR (400 MHz，MeOHd4) δ 8·99 (s， 123302.doc -297- 200815454 1H)，8,02 (d, /=8.4 Hz，2H)，7.63 (m，2H)，7·45 (d，/=8.4 Hz，2H)，7_27(m，2H)，7.13(m，2H)，4.45(s，lH)，3.40-3.80 (m，8H)，2.25 (m，3H)，2.15 (m, 1H)，1.40 (m，1H)， 1.15 (m，1H) ; MS (ES + ) m/z: 554 (M+H) ; HPLC滯留時 間：2·01分鐘（分析型HPLC方法E)。實例487之數據：MS (ES+) m/z: 554 (M+H) ; HPLC滯留時間：2.02 分鐘（分析型 HPLC方法E)。將兩種對映異構體使用對掌性 HPLC(Chiralpak AD-H管柱：0·46><25 cm，5 μπι ;溫度： 40°C ;流動速率：3.0 mL/min ;移動相：C02/MeOH (65/3 5);偵測器波長：270 nm)分析。實例486及487之滞 留時間分別為9.2及13.4分鐘。 實例488
根據與實例486及487之步驟3及步驟4類似之程序，將來 自實例486及487之步驟2之產物（50 mg，0.125 mmol)轉化 為標題化合物（5.8 mg，7%)。MS (ES + ) m/z: 526 (M+H); HPLC滯留時間：2.03分鐘（分析型HPLC方法E)。 實例489
123302.doc -298 - 200815454 步驟1 根據與實例479之步驟2類似之程序，將來自製法83之醇 (160 mg，0.462 mmol)轉化為甲基2-(2-(4-(二甲基胺甲醯 基）苯基）-5H-p克烯并[2,3-b] η比啶_5_基）乙酸（17〇 mg， 92%)。MS (ES + ) m/z: 403 (M+H) ; HPLC滞留時間：i65 分鐘（分析型HPLC方法F)。 步驟2 在-78 C下將正丁基链（〇·38 mL，0.62 mmol)之1 ·6 Μ己烧 溶液經5分鐘添加至二異丙胺（〇 〇89 mL，〇·62 mm〇1)於 THF(5 mL)中之溶液中。將所得溶液溫至〇艺歷時3〇分鐘且 冷卻至-78°C。逐滴添加來自步驟1之產物（1〇〇 mg，〇248 mmol)於THF(1 mL)中之溶液。將混合物在_78°C下攪拌30 分鐘且在-3 0°C下攪拌30分鐘。在-3 0°C下藉由N2氣流將甲 醛（60 mg)鼓入混合物中。在_3〇°c下將所得混合物攪拌3〇 分鐘，以MeOH(l mL)中止且溫至室溫。添加乙酸乙酯（80 mL)後，將混合物以飽和NaHCO3(10 mL)、水（10 mL)、鹽 水（10 mL)洗滌，乾燥（MgS04)且濃縮。將殘餘物藉由急驟 管柱層析（二氧化矽，己烷中50_100%乙酸乙酯）純化產生2_ (2-(4-(二甲基胺甲醯基）苯基）_5H_咣烯并[2,3-b]。比啶-5-基）-3-羥基丙酸甲酯（8〇 mg，74%)。MS (ES + ) m/z: 433 (M+H)。 步驟3 在〇°C下將甲烷磺醯氯（〇·〇72 mL，0.925 mmol)添加至步 驟 2 之產物（80 mg，0.185 mmol)、TEA(0.258 mL，1.85 123302.doc -299 · 200815454 mmol)及 DMAP(24.9 mg，0.203 mmol)於 DCM(2 mL)中之混 合物中。在此溫度下1小時後，將混合物在真空中濃縮。 將殘餘物懸浮於苯（4 mL)中，以DBU(0.139 mL，0.925 mmol)處理且在室溫下攪拌1小時。添加飽和NaHC03(5 mL)及乙酸乙酯（100 mL)。將混合物以水（2x10 mL)、鹽水 (10 mL)洗滌，乾燥（MgS04)且濃縮。將殘餘物藉由急驟管 柱層析（二氧化矽，己烷中50-100%乙酸乙酯）純化產生2-(2-(4-(二曱基胺甲醯基）苯基）-5H_咣烯并[2,3-b]吼啶-5-基） 丙稀酸甲酯（45 mg，59%)。MS (ES + ) m/z: 415 (M+H); HPLC滯留時間·· 1.73分鐘（分析型HPLC方法F)。 步驟4 在室溫下將氫化納（5.2 mg，0.13 mmol，礦物油中60%) 添加至蛾化三甲基氧化疏（28.7 mg，〇. 1 3 mmol)於DMS0(1 mL)中之溶液中。在室溫下30分鐘後，將混合物添加至步 驟3之產物（45 mg，0.109 mmol)於DMS0(1 mL)中之溶液 中。在室溫下將所得混合物攪拌10分鐘，且以飽和 NaHC03(l mL)中止。添加乙酸乙酯（80 mL)後，將混合物 以水（2xl0mL)、鹽水（10 mL)洗滌，乾燥（MgS04)且濃縮。 將殘餘物藉由急驟管柱層析（二氧化矽，己烷中50_100%乙 酸乙酯）純化產生1-(2-(4-(二甲基胺甲醯基）苯基）-5H-咣烯 并[2,3-b]。比啶-5-基）環丙烷甲酸曱酯（12 mg，26%)。MS (ES + ) m/z: 429 (M+H)。 步驟5 在室溫下將1 N NaOH水溶液（0.5 mL，0.500 mmol)添加 123302.doc -300· 200815454 至來自步驟4之產物（11 mg，0.026 mmol)於MeOH(l mL)中 之溶液中。將混合物加熱至6 0 °C歷時3小時’冷卻至室溫 且以1 N HC1水溶液調節至pH 2-3。在添加乙酸乙酯（60 mL)後，將混合物以鹽水（10 mL)洗滌、乾燥（MgS04)且濃 縮產生呈粗物質形式之1-(2-(4-(二甲基胺甲醯基）苯基）-5H-咣烯并[2,3-b]吼啶-5-基）環丙烷曱酸（11 mg)，將其直接 用於下一步驟中。MS (ES + ) m/z: 415 (M+H)。 步驟6
根據與實例479之步驟4類似之程序，將來自步驟5之產 物（11 mg，0.027 mmol)轉化為標題化合物（5.〇 mg， 40%)。W-NMR (400 MHz，MeOH〇 δ 8·90 (s，1H)，8.42 (s，1Η)，8·00 (d，/=8.4 Ηζ，2Η)，7.85 (m5 1Η)，7.58 (m，1Η)， 7·43 (d，J=8.4 Ηζ，2Η)，7·24 (m，2Η)，7.10 (m，2Η)，4.65 (s， 1H)，3.02 (s，3H)，2.94 (s，3H)，1·13 (m，4H); MS (ES+)
m/z: 498 (M+H) ; HPLC滯留時間：2.04分鐘（分析型HpLC 方法E)。 實例490
步驟1 在C下將正丁基鋰（39.8 mL，63.6 mmol)之1·6 Μ己烷 溶液經1〇分鐘添加至二異丙胺(9 45 mL，66 3 於 123302.doc 200815454 THF(100 mL)中之溶液中。在0°C下將所得溶液攪拌30分鐘 且冷卻至- 78°C。逐滴添加乙腈（3.32 mL，63 ·6 mmol)。在-78°C下將混合物攪拌30分鐘且接著在-78°C下向其中逐滴添 加 4-氯-2-氟苯甲酸酯（5.00 g，26.5 mmol)於 THF(5 mL)中 之溶液。在-78°C下攪拌1小時後，將反應混合物以鹽水（20 mL)中止，溫至室溫且以1 N HC1水溶液調節至pH 1-2。在 添加乙酸乙酯（400 mL)後，將混合物以水（40 mL)、鹽水 (40 mL)洗滌，乾燥（MgS04)且濃縮產生呈棕黃色固體狀之 3-(4-氯-2-氟苯基）-3-側氧基丙腈（5.10§，97%)。“8斤8 + ) m/z: 198 (M+H)。 步驟2 將（E)-3-(二甲胺基）丙烯醛（3.26 g，32.9 mmol)、來自步 驟 1 之產物（5.00 g，25.3 mmol)及乙酸（7.24 mL，127 mmol)於DMF(40 mL)中之混合物加熱至120°C歷時48小 時，且冷卻至室温。添加乙酸乙酯（400 mL)，且將混合物 以飽和 NaHCO3(40 mL)、水（40 mL)、鹽水（40 mL)洗滌， 乾燥（MgS04)且濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析（二氧化 矽，己烷中10-40%乙酸乙酯）純化產生8-氯-5H-咣烯并[2,3-b]吡啶-5-酮（600 mg，10%)。MS (ES+) m/z: 232 (M+H)。 步驟3 於〇°C下將侧氫化納（490 mg，13 ·0 mmol)添加至步驟2之 產物（600 mg，2.59 mmol)於 MeOH( 16 mL)及二氯甲烷（4 mL)中之溶液中。在此溫度下2小時後，將混合物以飽和 NaHC03(5 mL)中止。將有機溶劑在真空中蒸發。將殘餘 123302.doc •302· 200815454 物溶解於二氯甲烷（100 mL)中，以水（10 mL)、鹽水（1〇 mL)洗滌，乾燥（MgSOO且濃縮成粗8-氣-5H-咣烯并[2,3-b] 吡啶-5_醇（600 mg)，將其直接用於下一步驟中。Ms (ES+) m/z: 234 (M+H)。 步驟4 根據與實例479之步驟2類似之程序，將來自步驟3之產 物（600 mg，2.59 mmol)轉化為 2-(8_氣_511-咣烯并[2,3-b] 口比 啶-5-基）-2-甲基丙酸甲酯（450 mg，55%)。MS (ES + ) m/z: 318 (M+H)。 步驟5 以 N2吹拂含有 Pd(dba)2(25.3 mg，0.044 mmol)之 25 mL 燒 瓶。添加二噁烷（2 mL)及1·0 Μ三環己基膦THF溶液（0.106 mL，0.106 mmol)。在室溫下將所得深色混合物攪拌3〇分 鐘。相繼添加雙（頻哪醇根基）二硼（123 mg，0.485 mmol)、填酸鉀（64·9 mg，0.661 mmol)及來自步驟4之產物 (140 mg，0.441 mmol)。將混合物加熱至8〇°C歷時15小時 且冷卻至室溫。添加水（5 mL)及二氣甲烷（8〇 mL)後，將混 合物以水（10 mL)、鹽水（10 mL)洗滌，乾燥（MgS04)且濃 縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析（二氧化矽，己烷中0-40% 乙酸乙酯）純化產生2-甲基·2-(8-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧 侧戍-2-基）-511-咬細弁[2,3_13]11比11定-5_基）丙酸甲|旨（65 111吕， 36%)。MS (ES+) m/z: 410 (M+H)。 步驟6 將步驟5之產物（65 mg，0.159 mmol)、4-溴-N，N-二甲基 123302.doc •303 - 200815454 苯甲醯胺（72.4 mg，0.318 mmol)、2·〇 Μ麟酸舒水溶液 (0.397 mL，0.794 mmol)及 Pd(Ph3P)4(27.5 mg，〇·〇24 mmol)於DMF(3 mL)中之混合物以N2淨化，加熱至i〇〇°c歷 時15小時，且冷卻至室溫。添加乙酸乙酯（8〇 mL)後，將 混合物以水（10 mL)、鹽水（10 mL)洗滌，乾燥（MgS〇4)且 濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析（二氧化石夕，己烧中3ο-ΐ 00%乙酸 乙酯）純 化產生2-(8-(4-(二甲 基胺甲 醯基）苯基 ）_ 5H-咬烯并[2,3-b] °比口定-5-基）-2-甲基丙酸甲酯（5〇 mg， 73%)。MS (ES + ) m/z: 431 (M+H)。 步驟7 根據與實例479之步驟4至5類似之程序，將來自步驟6之 產物（50 mg，0.116 mmol)轉化為標題化合物（3 〇 mg， 5%)。tNMR (400 MHz, CDC13) δ 8.90 (s，1H)，8.38 (s， 1H)，7.75 (m，1H)，7.63 (m，2H)，7.52 (m，3H)，7.35 (m， 2H)，7.20 (m，2H)，4.62 (s，1H)，3.20 (s，3H)，3.09 (s，3H)， 1.27 (s，3H)，1.26 (s，3H) ; MS (ES + ) m/z: 500 (M+H); HPLC滯留時間：2.01分鐘（分析型HPLC方法E)。 實例491
步驟1 〇·85 mmol)及氣化銦 將烯丙基氣二甲基矽烷（0124 123302.doc - 304 - 200815454 (18·8 mg，0·085 mmol)添加至來自製法83之醇（147 mg， 0.425 mmol)於二氣曱烷（25 mL)中之黃色溶液中。在室溫 下15小時後’添加另一份烯丙基氯二甲基矽烷（〇124 mL，0.85 mmol)。再於室溫下6小時後，將混合物濃縮且 藉由矽膠層析（己烷中50%至100%乙酸乙酯）純化產生呈黃 色液體狀之4-(5-稀丙基- 5H·咬烯并[2,3-b]呢咬-2-基）_N,N-二甲基苯甲醯胺（160 mg，約 90%純）。MS (ES+) m/z: 371 (M+H) ; HPLC滯留時間：4.05分鐘（分析型HPLC方法D)。‘ 步驟2 在-78C下將臭氧鼓泡通過步驟1之產物（4〇 mg，0.108 mmol)於二氯甲烷（3 mL)及甲醇（3 mL)中之溶液直至溶液 變藍。將溶液以氮氣淨化直至藍色消失。添加聚苯乙烯支 撐之三苯膦（432 mg，1 mmol/g)。在環境溫度下攪拌6小時 後，將混合物經由矽藻土塞過濾且將塞子以乙酸乙酯沖 洗。將濾液濃縮為粗N，N-二甲基-4-(5-(2-側氧基乙基）-5H-咣烯并[2,3-b]吡啶-2-基）苯甲醯胺，該產物未經純化即使 用。MS (ES + ) m/z: 405 (M+MeOH+H)。 步驟3 向來自步驟2之醛、磷酸二氫鉀（0.047 ml，0.810 mmol) 及亞氯酸納（0·098 g，1.080 mmol)之混合物中添加第三丁 醇（4 ml)、2-甲基-2- 丁烯之 2 M THF 溶液（2 ml，4.00 mmol)及水（2 ml)。在室溫下攪拌2小時後，將有機溶劑在 真空中蒸發。將殘餘物溶於乙酸乙酯（50 mL)中，以鹽水 (2x10 mL)洗滌，乾燥（MgS04)且濃縮。矽膠層析（使用二 123302.doc - 305 - 200815454 氯曱烧中0至20%甲醇）產生不純的2-(2-(4-(二甲基胺甲酸 基）苯基）-5H-咣烯并[2,3-b]啦啶-5-基）乙酸，該產物未經進 一步純化用於下一步驟中。 步驟4 向來自步驟3之不純酸於乙腈（5 mL)中之溶液中添加 HOBT(24.81 mg，0.162 mmol)、EDC(31.1 mg ^ 0.162 111111〇1)、1，3,4-噻二唑-2-胺（21.84 11^，0.216 111111〇1)及11111^ 鹼（0.094 nd，0.540 mmol)。將混合物在室溫下擾拌3小時 且在6 0 C下擾拌1小時。將有機溶劑在真空中蒸發。將殘 餘物以飽和NH4C1(10 mL)稀釋且以二氯甲烷（3xl〇 mL)萃 取。將經合併之萃取物濃縮且藉由逆相HPLC(YMC ODS S5 30x 100 mm管柱）純化產生呈TFA鹽形式之標題化合物 (11.6 mg ’ 二步驟之產率為 18%)。^-NMR (400 MHz，
MeOH-山）δ 8.93 (s，1H)，7.98 -7·96 (m，2H)，7·77 (d，/=7.8 Hz，lH)，7.56(d，J=7.8Hz，lH)，7.45-7.41(ni，2H)，7 26- 7.18 (m，2H)，7.12-7.10 (m，1H)，7.04-7.00 (m，1H)，4 66 (t， /=6.9 Hz，1H)，3.02 (s，3H)，2.93 (s，3H)，2.88-2.85 (m， 2H) ; MS (ES + ) m/z: 472 (M+H) ; HPLC滯留時間：3 58分 鐘（分析型HPLC方法D)。 實例492
123302.doc -306- 200815454 步驟1 在-78°C 下將 BuLi 之 2·5 Μ 己烷溶液（16.46 mL，41.1 mmol)逐滴添加至二異丙胺（6.11 mL，42·9 mmol)於 THF(150 mL)中之溶液中。在〇。〇下將混合物攪拌15分鐘且 冷卻至- 78°C。逐滴添加丙酮（3.02 mL，41 · 1 mmol)。在-78°C下2小時後，逐滴添加THF(10 mL)中之2-氣苯甲醯氣 (3·00 g，17.14 mmol)。將燒瓶以THF(2 mL)沖洗且添加。 在-78°C下1小時後’將混合物以鹽水（200 mL)中止且以1 N HC1酸化至pH值約為1。將有機溶劑在真空中蒸發。將水 性殘餘物以EtOAc(3xlO〇 mL)萃取。將經合併之萃取物乾 燥（MgSCU)且濃縮產生呈黃色液體狀之粗1_(2_氣苯基）丁 烷-1，3-二酮。該粗物質未經純化用於下一步驟中。MS (ES + ) m/z: 197 (M+H) 〇 步驟2 將來自先前步驟之粗1-(2-氣苯基）丁烷-1，3-二酮與1，1-二 曱氧基-N，N-二甲基曱胺（2.042 g，17.14 mmol)於甲苯（20 mL)中之混合物加熱至回流歷時2小時且濃縮。矽膠層析 (使用己烷中70至1 〇〇%乙酸乙酯梯度）產生呈紅色黏稠油狀 之1-(2-氯笨基）-2-((二甲胺基）亞曱基）丁烷-1%二酮（2.20 g ’ 兩步驟之產率為 51%)。MS (ES + ) m/z: 252 (M+H); HPLC滯留時間·· 2.5 1分鐘（分析型HPLC方法D)。 步驟3 在 _78°C 下將 UHMDS 之 1.0 Μ 己烷溶液（19.86 mL，19.86 mmo1)逐滴添加至1-(2-氯苯基）-2-((二曱胺基）亞甲基）丁烷_ 123302.doc - 307 - 200815454 1，3 -二酮（2.00 g，7.95 mmol)及4-(氣羰基）苯甲酸甲酯 (1.894 g，9.53 mmol)於 THF(100 mL)中之溶液中。在_78〇c 下1小時後，將冷浴移除且添加乙酸（5 mL)及乙酸銨（1225 g，15.89 mmol)。將混合物加熱至70°c歷時1小時，在回流 下1·5小時，在真空中濃縮至乾燥且溶於n，N-二甲基乙醯 胺（50 mL)中。在添加乙酸（5 mL)後，將混合物加熱至 140°C歷時24小時，冷卻至室溫，以MeOH(100 mL)及水（1〇 mL)稀釋，冷卻至〇°C歷時3〇分鐘且過濾。將固體以Me〇H 洗滌三次產生4-(10-側氧基-10H-吭烯并[3,2-c]吡啶基） 苯甲酸甲酯與4-(10-側氧基-10H-咣烯并[3,2-c]吡啶_3_基） 苯甲酸之7:3混合物。 步驟4 將來自步驟3之產物、1 n NaOH溶液（50 mL，50.0 mmol)、MeOH(50 mL)及THF(50 mL)之混合物加熱至回 流。1小時後，添加另外Me〇H(50 mL)及DMF(10 mL)以助 於溶解起始物質。在回流下總共6小時後，將混合物冷卻 至室溫且以1 N HC1酸化至pH值約為3。將沈澱物藉由過遽 收集且以水洗滌三次產生呈棕黃色固體狀之4-(10-側氧基· 10H-咬細并[3,2-〇]°比咬-3-基）苯曱酸（906 mg，兩步驟 36%)。MS (ES+) m/z: 318 (M+H)。
步驟S 在至溫下將 HOBt(145 mg，0.945 mmol)、EDC(181 mg ’ 0.945 mmol)及 Hunig 鹼（0.550 mL，3.15 mmol)添加至 4-(10_側氧基-10H-咣烯并[3,2-c] 口比啶-3-基）苯甲酸（200 123302.doc 200815454 mg，0.63 0 mmol)於 DMF(15 mL)及 CH2C12(10 mL)中之懸浮 液中。5分鐘後，添加嗎啉（〇.11〇1111^，1.261111111〇1)。在室 溫下13小時後，將混合物以飽和nh4C1(50 mL)中止且以 CH2C12(3x5〇 mL)萃取。將經合併之萃取物乾燥（MgS〇4)且 濃縮產生粗3-(4-(嗎啉-4-羰基）苯基）-i〇H-咣烯并[3,2-c]吡 啶-10-酮，該產物未經純化用於下一反應中。MS (ES+) m/z: 387 (M+H)。 步驟6 f 。 在〇 C下將NaBH4(0.238 g，6.30 mmol)添加至來自步驟5 之粗3_(4-(嗎琳_4_幾基）苯基）-l〇H-咬烯并[3,2-c]吼咬-10-酮於MeOH(50 mL)及CH2C12(20 mL)中之懸浮液中。在〇。(3 下1小時後，混合物仍為懸浮液，且HPLC及LCMS指示未 形成產物。移除冷浴。添加另外MeOH(50 mL)、 CH2C12(30 mL)及 NaBH4(0.5 g)。2.5小時後，添加另一批 NaBH4(0.5 g)。3 0分鐘後，將混合物以飽和nh4C1(1〇〇 mL) 中止。將有機溶劑在真空中蒸發。將水性殘餘物以 \ CH2C12(3x100 mL)萃取。將經合併之萃取物乾燥（Mg；§Q4) 且濃縮產生粗（4-(10-經基-10 Η-咬浠并[3,2-c]°比咬基）苯 基）（嗎琳基）甲酮，該產物未經純化用於下一反應中。 步驟7 在〇°C下向來自步驟6之粗（4-(10-羥基-10H-咣烯并[3,2-c] σ比啶-3-基）苯基）（嗎啉基）甲酮於CH2C12(50 mL)中之溶液中 添加氯化鈦（IV)之 1 M CH2C12 溶液（1.890 mL，1.89 mmol)。在0°C下將所得棕黃色懸浮液攪拌5分鐘。添加甲 123302.doc -309- 200815454 基三曱基矽烷基二甲基乙烯酮縮醛（0.512 mL，2.52 mm〇1)。在〇°C下將混合物攪拌1小時，以飽和NaHCO3(50 mL)中止且經由石夕藻土塾過濾、以移除不可溶之鈦鹽。將過 濾塾以沖洗。將濾液之兩相分離。將水相以 CH2C12(2x50 mL)萃取。將經合併之 CH2C12 相（72170-085- 01)乾無（MgS〇4)且濃縮。矽膠層析（使用己烧中6〇_1〇〇0/〇乙 酸乙自旨梯度）產生呈白色固體狀之2_甲基_2_(3_(4·(嗎啉·4_ 爹厌基）本基）-1011^克稀并[3,2_〇]°比咬-10-基）丙酸甲酯（179.2 mg，三步驟之產率為60。/〇)。 步驟8
將2-丙烧硫醇納（58.5 mg，0.596 mmol)添加至2-甲基-2-(3-(4-(嗎琳-4_幾基）苯基）-1〇^^-咬浠并[3,2-〇]吼。定_1〇-基）丙 酸甲酯（140.9 mg，0.298 mmol)於DMF(5 mL)中之溶液中 且將混合物加熱至50°C。在50°C下1小時後，添加另外2-丙 烧硫醇納（58.5 mg)。在50°C下將混合物攪拌隔夜。添加另 一份2-丙烷硫醇鈉（200 mg)。再於50°C下一小時後，將混 合物以飽和NH4C1(20 mL)中止且以EtOAc(4x20 mL)萃取。 將經合併之萃取物以鹽水（5 mL)洗滌，乾燥（MgS04)且濃 縮產生呈固體狀之2-甲基-2-(3-(4-(嗎淋-4-幾基）苯基）_ 10H-p克烯并[3,2-c]° 比咬-10-基）丙酸（145.5 mg)。MS (ES + ) m/z: 459 (M+H) ; HPLC滯留時間：3·51分鐘（分析型HPLC 方法D)。 步驟9 將 Hunig 驗（0.072 mL，0.410 mmol)添加至 2-甲基·2-(3- 123302.doc -310- 200815454 (4·(嗎琳-4-幾基）苯基）-1〇Η-咬歸并[3,2-c]°比咬-10-基）丙酸 (31.3 mg，0.068 mmol)、HOBT(20.91 mg，0.137 mmol)、 EDC(26.2 mg，0.137 mmol)及 1，3,4-嘆二唆-2-胺（20.71 mg，0.205 mmol)於DMF(2 mL)中之混合物中。將混合物 在室溫下授拌5分鐘，在60°C下攪拌1小時，在80°C下授拌 4小時且濃縮。藉由製備型逆相hplc(使用Shimadzu 10A 液相層析儀及Waters SunHre S10 30x250 mm管柱）純化產 生呈白色固體狀之實例ΧΧ(25·5 mg，57%)，假定該產物為 TFA鹽。1H NMR (400 MHz，CD3〇D) δ ppm 9.13 (s，1 H)， 8.63 (s，1 Η)，8.07 (s，1 Η)，8·05 (d，/=8.26 Ηζ，2 Η)，7·70 (d，/=8.22 Ηζ，2 Η)，7·45-7·49 (m，1 Η)，7.36-7.38 (m，2 Η)，7.28-7.30 (m，1 Η)，4·83 (s，1 Η)，3·81 (br s，4 Η)，3·68 (br s，2 Η)，3.50 (br s，2 Η)，1·27 (s，3 Η)，1.25 (s，3Η); MS (Ε+) m/z: 542 (Μ+Η) ; LC滯留時間：3·52分鐘（分析型 HPLC 方法 D)。 實例493
根據與實例492之步驟9類似之程序，自2_甲基_2·(3-(4· (嗎琳-4 -羰基）笨基）-10Η-咬烯并[3,2-c]。比σ定_1〇_基）丙酸及 5_甲基1，3,4_噻二唑胺製備標題化合物。Ms (E+) m/z: 5 56 (Μ+Η) ; LC滯留時間：3.68分鐘（分析型HpLC方法 123302.doc -311- 200815454 D)。 生物活性數據 給出實例1至491之AP-1活性，其中AP-1 EC5〇小於1 μΜ。亦隨之給出AP-1最大抑制值。當AP-1 EC5〇大於1 μΜ 及/或最大抑制小於20%時，給出糖皮質激素受體（GR)結合 親和力（Ki)。 以下所示之數據係使用表中所提及之檢定及本文中在上 文檢定部分中所述之檢定獲得。
123302.doc -312- 200815454 實例 編號 GR(Ki，_ (GR結合檢定(I)a) GR(Ki，_ (GR結合檢定(II)b) AP-1 EC50，nM (細胞反式抑制 檢定） AP-1最大％抑制 (細胞反式抑制 檢定） 20 473.30 46.87 21 60.79 22 1637.00 23 445.20 24 15.72 78.77 25 41.10 26 26.90 27 14.96 28 43.67 29 139.00 66.36 30 337.80 67.25 31 178.70 69.38 32 301.50 67.61 33 31.76 55.20 34 3.52 71.85 35 80.64 72.28 36 1040.00 37 1.40 38 70.38 39 39.70 40 461.00 47.76 41 5.82 73.76 42 3.70 73.41 43 13.41 71.92 44 69.30 45 102.40 71.48 46 90.23 67.62 47 534.10 66.66 48 60.90 49 40.29 68.76 50 165.20 74.75 123302.doc 313 - 200815454
123302.doc -314- 200815454
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123302.doc -317- 200815454 實例 編號 GR(Ki，_ (GR結合檢定(I)a) GR(Ki，nM) (GR結合檢定(II)b) AP-1 EC50，nM (細胞反式抑制 檢定） AP-1最大％抑制 (細胞反式抑制 檢定） 171 7.15 10.20 172 13.21 59.04 173 82.49 44.82 174 10.16 175 51.98 49.40 176 118.50 43.54 177 >1154 459.70 178 10.58 4.70 179 64.62 37.90 180 22.82 14.60 181 >1154 182.70 182 108.60 33.12 183 44.43 20.40 184 6606.00 263.10 185 >1154 697.40 186 386.10 84.60 187 33.10 34.40 188 28.88 8.10 189 19.63 11.70 190 11.53 5.70 191 22.64 37.51 192 12.33 13.10 193 11.14 8.50 194 4.63 7.10 195 735.70 505.30 196 6.26 15.90 197 9.27 23.30 198 22.17 34.38 199 27.60 48.94 200 133.80 53.76 201 36.34 65.46 123302.doc -318- 200815454
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123302.doc -324 - 200815454 實例 編號 GR(Ki，_ (GR結合檢定(I)a) GR(Ki，_ (GR結合檢定(II)b) AP-1 EC50，nM (細胞反式抑制 檢定） 八卩_1最大％抑制 (細胞反式抑制 檢定） 388 34.22 57.60 389 50.54 55.20 390 42.77 56.63 391 52.02 44.08 392 49.73 44.82 393 53.37 43.80 394 4.00 395 1.19 396 10.62 397 40.89 398 479.60 50.00 399 332.90 69.30 400 37.32 401 778.30 35.10 402 698.60 403 61.21 404 22.49 70.62 405 423.70 406 176.30 407 958.20 408 363.90 24.10 409 78.16 410 53.32 48.15 411 161.10 58.47 412 22.27 413 37.74 414 589.00 415 64.10 416 94.46 417 67.32 54.11 418 82.09 29.07 123302.doc • 325 - 200815454
GR(Ki，_ (GR結合檢定(1)^ GR(Ki，nM) (GR結合檢定(n)b) ap-iec7〇miM ΑΡ-ΐΐλ (細胞反式抑制 檢定） (細胞反式抑制 檢定）
-326 - 123302.doc 200815454
123302.doc •327- 200815454
123302.doc 328 -

Claims (2)

  1. 200815454 十、申請專利範圍： 1. 一種式⑴化合物： r9—γ ^ιι
    其對映異構體、非對映異構體、互 可接受之鹽，其中： 〈異構體或醫藥學上 Z係選自雜環基、雜芳基及氰基； A係選自5員至8員碳環及5員至8員雜環； 該B環係選自環烷基、環烯基、芳 環，其中該B環係與該A環稍合，且該:環視：及：：基 四個相同或不同的且係獨立地 r 3 /兄經-至 團取代； R5 1、1及1之基 Jl、J2及J3為相同或不同的每 -AlQA2-； 母人出現時獨立地為 Q母次出現時係獨立地選一 S(〇)2 ； 、自鍵、〇、s、s⑼及 …及a2為相同或不同的且每次出現時係獨立地選自一 = C1·3伸貌基、經取代之k伸炫基、一伸烤基及經 、2 4伸烯基’其限制條件為A丨及、經選擇以使環A 為5員至8員碳環或5員至8員雜環； 3 R4 R5、R6、心及R8為相同或不同的且 123302.doc 200815454 母次出現時係獨立地選自⑴氫ϋ、垸基、經取代之 烧基稀基、經取代之稀基、快基、經取代之炔基、烧 氧基、經取代之烷氧基、硝基、氰基、〇Ri2、_Ν
    -C( = 0)R12 . -C02R ~nc(=〇)Nr12r13 R13 、 Rd 12 、-C(=0)NR12R13、_0C卜〇)NRi2、 -0C(=0)R12 ^ -NR12C(=〇)R13 > -nr12c(s)or13、s(o)pr16、取i2S〇2Ri6、 -NR12C(〇)〇r13
    烧氧基烧基氧基垸基氧基、 SOWR^R!3、環烷基、環烯基、環炔基、雜環基、芳基 及雜芳基；及/或（ii)若可能，則R1_RS中之各者連同位於 相鄰原子上之Rl-R8中之任一者一起形成稠環；及/或（iii) 若可能，則Ri-R8中之任一者連同位於同一原子上之R1_ Rs中之任一者一起形成側氧基、烯基、經取代之烯基、 環烧基、環烯基或雜環基；
    R9&R10為相同或不同的且每次出現時係獨立地選自⑴ 氫、i素、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯 基、炔基、經取代之炔基、硝基、氰基、〇Ru、nRi4Rm、 c(=o)R14、co2r14、c(=0)NRi4Ri5、_〇 c(,R“、 nr14c(’r15、NR14c(，ORl5、NRi4C(=s)〇Ri5、 SCCOpR!7、NRMS〇2Rn、sC^NRhRb、環燒基、環婦 基、雜環基、芳基及雜芳基；或（ii)R9&RiG連同其所連 接之原子一起形成羰基、烯基、經取代之烯基、環烷 基、環烯基或雜環基； R"係選自氫、烷基、經取代之烷基、Cp〇)烷基、 C〇2(烷基）、S〇2烷基、烷氧基、胺基、經取代之胺基、 123302.doc 200815454 芳基、雜芳基、雜環基及環烷基； 二2、R"、Rl4及r15為相同或不同的且每次出現時係獨 立地選自⑴氫、院基、經取代之Μ、稀基、_取代之 ㈣、炔基、經取代之块基、㈣基、輯基、芳基、 ㈣基及雜環基；或⑼若可能，則〜連同r13-起及/或 右可旎，則RM連同Rls 一起形成雜芳基環或雜環；
    R丨6及〜為相同或不同的且每次出現時係獨立地選自 烧基、經取代之燒基、縣、經取代之職、块基、經 取代之块基、環烧某、援祕里 ^ -a- 丞衣烯基、方基、雜芳基及雜環 基； Rd為Η、烷基或芳基；且 Ρ為〇、1或2 ; 其限制條件為： (1)若該式I化合物中之三環部分為：
    其中Q為Ο且:^至化8各自為Η，則 (a)Z不為 a4
    a5 其中A4及A5為相 ;或 同或不同的且獨立地為H4Ci-c2烷基- 123302.doc 200815454 (b)Z不為
    Ci<2烷基 % 91心2烷基
    (VC4烷義 A仑烷基 C1-C3 院基一o—c ο
    f. (2)若該三環部分為：
    其中1^至118各自為Η， 則 (a) Ζ不為
    或 (b)若Z為
    則R 1 1不為經取代之C 1 - C 2伸烧基； 123302.doc -4- 200815454 (3)若該三環部分為：
    其中Q為S或802且111至118各自為Η， 則Ζ不為
    (4)若該三環部分為：
    其中1^至118各自為Η， 則Ζ不為
    \ 其中Α6、Α7及八8獨立地為Ν或CH， Α9為-(CH2)d-An ’ 其中 d為 0至 4 ; An 為 OH、C02H、5-四唑基、-COOCCVC^ 烷基）、或 CN-; na為0至4 ;且 A 1 〇為C 4 " C 7直鍵烧基； (5)若該三環部分為： 123302.doc 200815454
    則z不為 Αΐ4—Αΐ3、/Γ\ /Α12 —Η Όςχ I 其中Α12為Ο或S ;且 —ΝΗ — C — ΝΗ— —ΝΗ — C—Ο— —ΝΗ—C — / 八13為Ο或ΝΗ、 Ο 、 Ο &或 —NH-CHo-C — ιι Ο ， 其中最後3個基團係經由Ν原子與芳環接合； A14 為 H ’ 烧基， C3-C7環烷基， 視情況經取代之苯基、萘基、蒽基或苐基，或 17金琳-2 -基甲氧基或^比咬-基甲氧基；或 \ Z不為
    Z不為
    N
    R10 N
    R10 123302.doc 200815454 其中R為非芳族氮 ^ 氧雜％糸統或非芳族氮雜雙環系統 (6)若該三環部分為：
    Q 為-0_、_S_、 、-CH2-CH=CH- c(r3r4)-、_ch2ch2-、-ch=ch-ch2-、_ch2-(c=o)_ 、 -(c=o)_ch2-、 CH2CH2CH2·、_CH=CH_、_0-CH2·、_CH2_0·、·〇_(：Η2_
    0- > -CH2-0-CH2. λ -S-CH2- > -CH2-S- > -CH(R5)CH2- > CH2CH(R5)-、-(C = 〇)-或-(s = 0)·，其中R3 及 R4獨立地為 氫或Cle7烷基；且其中以為^^-烷基或苯基； 則Z不為
    (7)若該三環部分為：
    :亨:: 其中： 123302.doc 200815454 R及R7係各自獨立地選自CrC6燒基、含有1至5個鹵素 原子之鹵基-CrC6烷基、CVC2烷氧基_Cl_c6烷基、硝基_ CVC6烷基、氰基-CVC6燒基、κ2烷醯基_c「c6燒基、 CVC2烷氧羰基-Cl-C6烷基、Ci_c2烷硫基-Ci-C6烷基、 CVC2烷亞磺醯基-Ci-C6烷基、〇1-(：：2烷磺醯基_Ci_c6烷 基、C2_C0烯基、含有1-5個鹵素原子之鹵基-C2_C6烯基、 CVC6炔基、含有U個鹵素原子之鹵基_C2_C6炔基、c3_ C7環燒基及鹵素；或 R及R —起形成可含有一或兩個選自〇及§之雜原子的 飽和或不飽和5員至7M碳環或雜環；且 R8及R9係各自獨立地選自氫、Ci_C6烷基及.素； (8)若該三環部分為：
    則 a)Z不為
    c6h5 或其同系物， b)若Z為 123302.doc 200815454
    N—CH—CH2C〇〇H 或其同系物，則Rn不為H ;或 (9)若該三環部分為： 則
    或 \\ ί 則R9及Ri〇中之至 b)若Z為經取代或未經取代之 ^ 少一者不為Η且/或Rn不為Η ; (10)若該三環部分為： 則 a)Z不為 〇 N
    b)若z為弋
    X 、fsT 則Rn 不為Η及/或119及1110中之至少一者不為Η; (11)若該三環部分為： 123302.doc 200815454 r f-c-ri〇
    Re a) Z不為雜芳基，或 b) 若Z為雜芳基，則Rn不為H且/或尺1()不為Η ;或 (12)若該三環部分為：
    々A2 I A3 -i 其中Ai、A2、A3及A4係選自CRa或N，其中Ra為H或取代 基；或
    (13)若該三環部分為：
    則Z不為
    Η 其中R為視情況經W基或芳基烧基取代之C3_C6環境 123302.doc -10 - 200815454 基或其同系物； (14)若該三環部分為：
    且Z為在環中含有N原子之雜芳基或雜環基，則該z雜芳 基或雜環基不可經R，A基團取代，其中R，為視情況經取代 之雜環基或苯基且A為（chAWCOg或1或（CR3r4)(^ : NR5(CO)〇q，其中 r3、r4=H4r3+r4亞胺基且r5=h或烧 基； (15)若該三環部分為：
    且Z不^含有N、〇及/或S之5-7員雜環，該雜環經 一D--Ri取代，其中〇為Cl-4伸烷基、〇或S， A為3員至7員碳環或含有Ν、Ο及/或S之5員至7員雜 環，且 R1為OH、烷氧基或NR10Rn，其中R10及R11可為η或烷 基，該Ζ及/或亦可視情況經1-3個可為C"烷基、Cw烷 氧基、鹵基、三鹵基曱基、CN或N〇2之基團取代；或 (16)若該三環部分為： 123302.doc -11 - 200815454 T
    其中Β為〇或s，貝J a) Z不為才見十青況經取代 < 二氨咬喃基或視冑況經取代 之二氳噻吩基， b) 或若Z為視情況經取代之二氫吱喃基或視情況經取 代之二氫噻吩基，則 1) R9及/或尺1()中之至少一者不為H，或 2) Rn不為Η或低碳烷基。 2.如請求項丨所定義之化合物，或其對映異構體、非對映 異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： Β為苯基環、吼σ定基環或。比。秦基環； JAO、S、so、so2、一鍵、ch2或CH2cH2 ;且 J2及J3各自為一鍵。 3·如請求項2所定義之化合物’或其對映異構體、非對映 異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中；1為 0、S、so、so2或一鍵。 4·如請求項2所定義之化合物’或其對映異構體、非對映 異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中Μ 經芳基或經取代之芳基取代之σ比咬基環。 5 ·如請求項2所疋義之化合物，或直 Α具對映異構體、非對映 異構體、互變異構體或醫筚^ 西呆予上可接受之鹽，其中該三 壤部分· 123302.doc -12- 200815454
    6.如明求項2所定義之化合物，或其對映異構體、非對映 異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽， R2、汉3及R4各自為氫； R6、117及R8各自為氫； ’ Ri係選自氫、CF3、烷氧基、鹵素、羥基及二烷基胺 基烷氧基；且 Rs係選自氫、CF3、烷氧基、齒素、胺基、二烷基胺 基、雜環基、芳基、羧基芳基、烷氧基芳基、烷基芳 基、雜環羰基芳基、烷氧基（鹵基）芳基、羧基（函基）芳 基、二烷基胺基羰基芳基、烷基胺基、羥基、二烷基胺 基烷氧基、芳基烷基胺基、烷氧基芳基烷基胺基、烷基 雜環基、芳基烷基、雜環烷氧基、芳基雜環基、芳基烷 ( 基（烷基）胺基、_基芳基、二烷基胺基芳基、鹵芳基、 烷氧基烷氧基烷氧基、烷基羰胺基、雜芳基、二烷基芳 基、羥基芳基、烷氧羰基芳基、烷基羰胺基芳基、烷基 石黃醯胺基芳基、芳基氧基芳基、烧硫基芳基、胺基芳 基、烷基羰基芳基、芳基烷氧基芳基及氰基芳基。 7 ·如請求項2所定義之化合物，或其對映異構體、非對映 異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中Rl、 R2及R3各自為氫，且R4係選自氫、CF3、烧氧基、二燒 123302.doc • 13 - 200815454 基胺基烷氧基、羥基及烷氧基烷基氧基烷氧基、其對映 異構體、非對映異構體或互變異構體，或其前藥酯或其 醫藥學上可接受之鹽。 8 ·如請求項7所定義之化合物，或其對映異構體、非對映 異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中Ri、 R2及R3各自為氫，且r4係選自氫、CF3、CH30、 N(CH3)2CH2CH20-、OH及 CH3/〇、(CH2hcTCH2、〇/。 9·如請求項2所定義之化合物，或其對映異構體、非對映 異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中r5、 R6及R?各自為氫且R8係選自氫、羥基、CF3、烷氧基、 鹵素、二烧基胺基烷氧基、烷氧基烷基氧基烷基氧基、 烧基胺基、雜環基、芳基烷基胺基、烷氧基芳基烷基胺 基、二烷基胺基、、烷氧基芳基、芳基、三 氟甲氧基芳基、羧基芳基、鹵烷基、二烷基胺基芳基、 萘基、烧基苯基、CF3芳基、烷基羰胺基芳基、二烷基 芳基、羥基芳基、烷氧羰基芳基、烷基羰基胺基芳基、 烷基磺醯基胺基芳基、芳基芳基、烷基磺醯基芳基、胺 基芳基、芳基烷基氧基芳基氰基芳基及烷基芳基。 10.如請求項9所定義之化合物，或其對映異構體、非對映 異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中1、 及R7各自為氫且R8係選自氫、ci、（ch3)2N(CH2)2〇-、 、苯曱基胺基、曱氧基苯甲基胺 基、N(CH3)2CH2CH2〇-、〇H、cf3、CH3〇…二甲胺基、 甲氧基苯基、苯基、CF3〇C6H4-、C〇2H_C6H4、CN_ 123302.doc 200815454 C6H4 Λ s-C4Η9 C6Η4 C2Η5Ο C6Η4 n S-C4H9-C6H4 ^ -C3H7- C6H4-、II-C4H9-O-C6H4-、C2H5-C6H4-、t-C4H9-C6H4_、 CH3COC6H4-、C6H5CH2OC6H4-、C6H5-C6H4-、C6H5-0- c6h4-、ch3sc6h4·、nh2c6h4-、ch3-so2-nhc6h4-、F_ C6H4、C6H5-、C1C6H4、-二 CH3胺基、萘基、CH3C6H4、 cf3c6h4-
    ch3c6h3-
    ch3conhc6h4·、ch3oc6h4 hoc6h4-、CH3OCOC6H4-、
    11.如請求項2所定義之化合物，或其對映異構體、非對映 異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： 為
    123302.doc -15- 200815454
    其中Z為0或1且y為〇或1 ;
    其中Χ3為苯曱基、（CH2>3GH3、 乙 基、CH2(2-呋喃基）、環己基、（CH2)7CH3、（CH2)2(苯 基）、CH2(2-售吩基）、CH2(4-氟苯基）、第三丁基、 CH(CH3)乙基、（CH2)2(4-甲氧基苯基）、4-甲氧基苯基或 CH2(環己基）；
    ，其中X4為NHC(0)0(環己基）、 NHC(0)0(甲基）、-C三C_(CH2)2CH3 、 C(0)NHCH2(苯 基）、C(0)CH3、-NHC(0)NH(CH2)(0)N(Me)2、-NHC(O)
    123302.doc -16- 200815454
    其中d為0或1且e為0或1
    Υ!為氫或鹵素；且Υ2為
    123302.doc •17- 200815454 /CH3 —N~CH3 -N-CH2CH2CH2CH3 h X H 或 ch3
    GOCX ""0(Xa N γ3，其中Y3為 \^xb，xa為氫或氟基，且xb 係選自環己基、-〇(異丙基）、羥基、氫、-s(乙基）、 so2(乙基）、so2(異丙基）、c(o)ch3、-0(正丙基）、 CH2C02H、S02N(CH3)2、S02(N-嗎啉基）、C(OH)Me2、 S02NHCH2CH3、S02NH(環丙基）、S02NH(異丙基）、 f. CH2CO2CH3 、CH(OH)CH
    o 、CH(OH)(異丙基）、 〇(環己基）、〇(環戊基）及 S(0)CH3
    Ο Ν γ4，其中 γ4 為 NRaRb、NEt2、哌啶、 NMe2 、NMeEt、 ΰ比口各 口定、NHMe 、NMe(n-Pr)、σΜβ NMe(Bn)、Y 略σ定、NEt2 NMe(CH2)2CN 、嗎啉、NMe(z’-Pr)、NEt2、NMe2 NEt2、旅唆、旅咬、略唆 NMe(CH2)2CH(CH3)2 ο
  2. 4-Me-、旅 σ定、4-ΟΗ-派咬 Me、产 m 丄 A VN' 、。丫〇' ,.w -! N(Me)(CH2)2Ph、丁 W 、4-Bn- γΝ、 γΝ、 κ N—S〆 OMe
    、4-Ph-旅唆 NMe(CH2)2S02Me X >、Η2νΛ0、 hN\ 123302.doc -18· x 200815454 S02Me、 Med p ^ 卜〇 4-(CF3)-哌啶、、NMe〇_Bu) NMeCH2C02Me、NMe(CH2)2OH、NMe(CH2)2〇MeA:、办、〜〇H l -X
    NMe(CH2)20(i-Bu) Me N((CH2)2OH)2 Me 、 AcHN’
    ，，〇<:、CH、 > o Me2N▼’ 、 Me2N、、'， 、4 _ X Me、k 卜cx、X>d > OMe-旅咬
    Me、NX\嶋2 〇 、NEt(CH2)2OH H、CH、 !-nCM、 OMe
    NMe(CH2)2CN、嗎啉基、NMe(，-Pr) 七Λ、 OMe
    NEtMe NMe(CH2)C02H 、卜cx、 、N，\
    口比洛 σ定、^~/ 、NMe("-Pr)、^~^ 、NMeEt HN-I ___/N ^ 、4 、Ο 、 NMe〇-Pr)、NMe2、NHMe、ΝΗΒη HN-| 六 、NH/Pr 、NH(CH2)2Ph 、NH(CH2)2Ome NH(CH2)2C(CH3)3 、 NH(CH2)2OH 、 NH〇-Pr)、 NH(CH2)3OH、 或NHMe; 123302.doc •19- 200815454
    (〇H)f (OH)e ，其中e為0或1且f為0或1，其限制條件為 e及f中僅一者可為1 ; / \
    och2ch2n(ch3)2 ;
    _Q -n-ch2^>
    、-N(CH3)2、 CH3、 ch3
    -20 123302.doc 200815454 HO
    CH3OCO
    CH3CONH
    CH3SO2NH
    F
    或
    基、¢:(0^((^-6 烷基）2、c〇OH 及 OCw 烷基。 -21 - 200815454 ".如請求項12所定義之化合物，或其對映異構體、非對映 異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中域 Rl。係各自獨立地選自氯、甲基、環丙基、環丁基及環戊 基。 14.如請求項2所定義之化合物’或其對映異構體、非對映 異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： Z為5員至6員雜芳基或雜環基，各基團經—個、兩個 或三個相同或不同的且係獨立地選自以下基團之基團取 代：氫、齒素、烧基、經取代之烷基、稀基、經取代之 稀基、炔基、經取代之块基、確基、氮基、〇rc、 N#、C(=0)Ra、C〇2Ra、c㈣)取aRb、_〇 c(=〇)Ra NRaC(=〇)Rb、NRaC(，〇Rb、NRac(=s)〇Rb、s(〇)pRC、 NRaS(W、S〇2NRaRb、環燒基、環浠基、雜環基、芳基 及雜芳基； Ra及Rb為相同或不同的且每次出現時係獨立地選自⑴ 氫、院基、經取代之炫基、稀基、經取代之烯基、炔 基、經取狀絲、㈣基、料基、芳基、雜芳基及 雜％基；或⑼若可能，則同其所連接之原子一 起形成雜芳基環或雜環；且 Re每次出現時係獨立地選自烷基、經取代之烷基、烯 基、經取代之烯基、絲、絲代之块基、職基、環 烯基、芳基、雜芳基及雜環基。 =。月求項2所定義之化合物，或其對映異構體、非對映 ”構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： 123302.doc -22- 200815454 z係選自：
    Rm&Rn為相同或不同的且每次出 可人現時係獨立地選自
    風、函素、院氧基、a C〇Rl 、-C02R/、. (：(0)Ν(^(^、Cl-6烷基、CF 妳 3匕取代之烷基、芳基- 薦⑼-芳基、芳基、芳基燒基、cH2〇H、sRia、 、氰基％環烧基及具 有選自N、〇或s之雜原子的5員至7員雜芳基； R°為氫或烷基； ^ R! a及R! b為㈣或不同的且每次出現時係獨立地選自 氫、烧基、經取代之烧基、C( = 〇)烧基、c〇2(烧基）、 S02烧基、烯基、經取代之稀基、炫氧基、胺基、經取 代之胺基、芳基、”基、雜環基及㈣基，其限制條 件為R/及R’不同時為烷氧基、胺基或經取代之胺基； 或R’及R〗b若可能則可連同其所連接之氮形成含有1、 2或3個可為N、〇或S之雜原子的5員、6員或7員雜芳基環 或環雜烧基環； 係選自烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯 基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、胺基、經取代之胺 123302.doc •23- 200815454 基、雜芳基、雜環基、環烷基及芳基，·且 q為1或2。 %如請求項15所定義之化合物，或其對映異構體、非對映 異構體、互變異構體或#藥學上可接受之鹽，其中：
    / 尸R及R為相同或不同的且每次出現時係獨立地選自 風、-⑽哪w) u基、％ h、_ SR】a、N(iv)(Rlb)、CH 2虱基及c3-6環烷基； R為虱或Cw烷基；且 Rl及Ri為相同或不同的且每 氫、C p f u 母—人出現時係獨立地選自 飞Ci·6烷基及C3_6環烷基。 17. 如請求項15所定義之化合物， 異構體、i變異構體或醫藥學 或其對映異構體、非對映 上可接受之鹽，其中：
    123302.doc -24- 200815454
    其中 Rn為 S(CH3)、S(0)(CH3)、S(0)2CH3及 CH3 ;
    i
    .Rn Z 為 ，其中 Rn 為 CH3、H、CF3、C(0)0Et C(0)NH2、C(0)NH(環丙基）、c(〇)NHCH3、C(0)NHEt CH2〇H、S(甲基）、N(甲基）2、CH2F、氰基、乙基或環丙 123302.doc -25- 200815454 基；或 Z為 NARn，其中]^為ch3或Η。 18.如請求項15所定義之化合物，或其對映異構體、非對映 異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：
    〇 VR11 為
    其中Z為
    Η Ν ~(\ Ν
    其中RtgH或烷基， 其對映異構體、非對映異構體或互變異構體，或其前 藥酯，或其醫藥學上可接受之鹽。 19.如請求項5所定義之具有以下結構之化合物： 〇
    或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或醫藥學 上可接受之鹽，其中： r8為羥基、氰基、-c(=o)nr14r15、-co2r14、-c(nh2)= 123302.doc -26- 200815454 NOH、-NR14C(=〇)〇r 或-NHC(0)R15 ; 、-〇C(0)NR14R '-NHC(〇)nr14r1 R9及Rig為相同或不同的且每次出現時係獨 氫、鹵素、烷基、經取代之烷基、烯基、 基、炔基、經取代之炔基、硝基、氰基、_〇Ru -C(=0)R14，-C〇,R1/t . ^ 立地選自（i) 烯基、經取代之烯 、-ORu、… _C〇2R14、_c(=〇)NR14R15、 Ru、-NR14R15、 -〇-C(=〇)r14、 -NR14C( = 0)R15 , -NR14C(=〇)〇R15 .. -S(0)pR17、-NR14s〇2R17、_s〇2NR14R1: •S(〇)pR17 -nr14c(=s)or15、 15、環烷基、環烯 基、雜環基、芳基及雜芳基；或（ii)R9及連同其所連 接之原子一起形成羰基、烯基、經取代之烯基、環烷 基、環烯基或雜環基； Rii係選自氫、烷基、經取代之烷基、c(=〇)烷基、 C〇2(烧基）、S〇2燒基、烧氧基、胺基、經取代之胺基、 芳基、雜芳基、雜環基及環烷基；且 Z為經由碳原子與N原子鍵聯之雜芳基環。 20.如請求項16所定義之化合物，其具有以下結構：
    其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或醫藥學上 可接受之鹽，其中： X2為鹵素、烷氧基、Η或烷基； Rx 為 Η、C(0)NR2aR2b、〇r2c、R2a、c〇〇H、Cf3、 123302.doc -27- 200815454 —nhcr2c ο 3 、—c^、_NHS(W、芳基、芳氧基、烷硫 基、胺基、醯基或氰基； ,R2a及R2b為相同或*同的且每次出現時係獨立地選自 氫烷基、經取代之烷基、c(=o)烷基、c〇2(烷基）、 s〇2燒基、氫、稀基、經取代之烯基、烧氧基、胺基、 經取代之胺基、芳基、雜芳基、雜環基及環烧基； 或^及R2b若可能則可連同其所連接之氮形成含有卜 2或3個可為N、〇或s之雜原子的5員、6員或7員雜芳基環 或環雜烷基環； R2係選自氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之 烯基、炔基、經取代之快基、烷氧基、胺基、經取代之 胺基、雜芳基、雜環基、環烷基及芳基； R9及尺10為相同或不同的且各次出現時係獨立地選自⑴ 氫、齒素、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯 基、炔基、經取代之炔基、硝基、氰基、〇r^、 NR14R15、c(=0)Rl4、c〇2Ri4、c(=〇)nr“r”、_〇_ c( 〇)R14、NR14C(=0)R15、NR14C(-〇)〇r15、 NR14C( = S)〇R15 . S(〇)pR17 . nr14S02r17 > S02nr14r15 ^ %烷基、環烯基、雜環基、芳基及雜芳基；或（ii)R9及 Rio連同其所連接之原子一起形成羰基、烯基、經取代之 浠基、環烧基、環烯基或雜環基；且 Rii係選自氫、烷基、經取代之烷基、c卜〇)烷基、 C〇2(烷基）、s〇2烷基、烷氧基、胺基、經取代之胺基、 芳基、雜芳基、雜環基及環烷基。 123302.doc -28- 200815454 21.如請求項16所定義之化合物，或其對映異構體、非對映 異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其具有以 下結構： 0 0
    f 其中： X2為Η、鹵素或烷基； R2a、COOH、CF: Rx 為 Η、C(0)NR2aR2b、〇R a —NHCR2c o Hl-nhscw、芳基、芳氧基、燒硫 基、胺基、醯基或氰基； R2a係選线、烷基、經取代之 c™基、氫、稀基、經取代之U = 基、胺基、經取代之胺基、芳基、雜芳基、雜環基及環 烧基； R2b係選自烧基、經取代之烧基、c( = 〇)烧基、c〇2(燒 基）、s〇2烧基、氫、烯基、經取代之稀基、絲基、胺 基、經W基、芳基、雜芳基、雜環基及環烧基； 或R2及R2b連同其所連接之氮形成含有卜2或3個可為 N、Ο或S之雜原子的5員 十 幻貝6貝或7貝雜芳基環或環雜烷基 環；且 R2e係選自烷基、經取代 nI況暴烯基、經取代之烯 123302.doc -29- 200815454 基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、胺基、經取代之胺 基、雜芳基、雜環基、環烷基及芳基。 22.
    /. 一種選自下列各物之化合物： N-{4-[4_(4_吡啶基）苯甲基]-l，3-噻唑基卜2_(犯_咕 嘲-9 -基）乙醢胺， N-[4-(4-氟-1-萘基）_1，3_ 嗟唑-2·基]-2-(9H-咕,-9-基） 乙醯胺， N-[4-(4-甲基-1-萘基）-1，3 -嗟嗤 _2_ 基]-2_(9H_ 咕嘲 _9_ 基）乙醯胺， N-[4-(l -萘基）-1，3-嘆σ坐-2-基]-2-(9H-咕嘲-9-基）乙醯 胺， 2-甲基-N-{4-[4-(4 -°比σ定基）苯甲基]_i，3_嗟ϋ坐_2-基}-2_ (9Η_噻噸-9-基）丙醯胺， 2-曱基_Ν-[4-(卜萘基）-1，3“塞唾_2_基]-2-(9Η-嗟嘲-9- 基）丙醯胺， 2-甲基 _Ν·[4-(4·甲基-1-萘基）·1，3-噻唑-2-基]-2·(9Η-噻 噸-9-基）丙醯胺， Ν-[4-(4-氟-1-萘基 l·1，3-嗟唾-2-基]-2-甲基-2-(9Η-嗟 噸-9-基）丙醯胺， 2-甲基-N-l，3-噻唑-2-基-2-(9Η-噻噸-9-基）丙醯胺， 2-(10，10-二氧離子基_9Η"噻噸-9-基）-Ν-[4·(4-氟-卜萘 基）-1，3-σ塞。坐-2-基]-2-甲基丙醯胺， 2-(10，10-二氧離子基噻噸-9-基）-2·甲基-N-[4-(l-萘基）-1，3-噻唑-2-基]丙醯胺’ 123302.doc -30- 200815454 2-(1〇，1〇-二氧離子基-9^噻噸-9-基）-2-甲基-1[4-(4-曱基-1-萘基）-l，3-噻唑-2-基]丙醯胺， 2-(1〇，1〇-二氧離子基-9H-噻噸-9-基）-2-甲基-N-l，3-噻 唑-2-基丙醯胺， 2-(9，10-二氫-9-蒽基）-2-甲基->1-[4-(1_萘基）-1，3-11塞唆-2-基]丙醯胺， 2-(9，10-二氫-9-蒽基）-2-甲基-Ν-[4·(4-甲基-卜萘基）_ 1，3-噻唑-2-基]丙醯胺， ( \ 2-(9，10-二氫-9-蒽基）-1^-[4-(4-氣-1-萘基）-1，3-嗟°坐-2-基]-2-甲基丙醯胺， 2_(9Η-第-9-基）-2_甲基-N-l，3-噻唑-2_基丙醯胺， 2-(9Η-苐-9-基）-2-甲基-N-[4-(l-萘基）-ΐ，3-噻唑-2-基] 丙酿胺， 2-(9H-g _9_ 基）-2-甲基-Ν_[4-(4-甲基]萘基 w，％ 嗟 唑-2-基]丙醯胺， 2-(911-苐-9-基）-1^-[4-(4-氟小萘基）-1，3-11塞11坐>_2_基]2 甲基丙醯胺， 2-(2 -經基-9H-苐-9 -基）·2-甲基-N-l，3 -嗟。坐甘 -卷丙酿 胺， 2-{[2-(1〇，1 卜二氫-5H-二苯并[a，d][7]輪烯 · 2甲 基丙醯基]胺基}-1，3·噻唑-4-甲酸乙酯， 2-(1〇，11-二氫-511-二苯弁[&，(1][7]輪稀-5-基、9 甲基| {4-[4-(4-11比淀基）苯甲基]-1，3-11塞吐_2-基}丙酸胺， 2-(1〇，11-二氫-511-二苯并1>，4][7]輪烯-5-基卜2 甲基 123302.doc -31 - 200815454 [4-(4-甲基-1-萘基）-l，3-噻唑-2-基]丙醯胺， 2-(10，11-二氮-511-二苯弁[&，(1][7]輪烤-5-基）-2-曱基-1^-1，3-噻唑-2-基丙醯胺， N-[4-(4-氣-1-萘基）-1，3-嗟 σ坐-2 -基]-2-(9H·^ p頓-9·基） 乙醯胺， N-[4-(4-甲基-1·萘基）-1，3-嗟峻-2 -基]-2-(9Η-σ塞領-9- 基）乙醯胺， N-[4-(l -萘基）-1，3-噻唑-2-基]-2-(9Η-噻噸-9-基）乙醯 胺， Ν-(3-氯-4-曱氧基苯基）-3-(2_{[2-甲基_2-(9Η-咕順-9-基）丙醯基]胺基}-1，3-噻唑-4-基）苯甲醯胺’ 2-甲基-N-[4-(l-萘基）-1，3-噻唑-2-基]-2-(9Η-咕領 _9_ 基）丙醯胺， 2-甲基-Ν-[4_(4-甲基-1-萘基）-1，3-噻唑-2-基]-2-(9Η-咭 噸-9-基）丙醯胺， Ν-[4-(4-氟-1-萘基）·1，3_噻唑-2-基卜2-甲基-2-(9Η-咕 噸-9-基）丙醯胺， Ν-[4-(4-曱氧基苯甲基）-1，3-噻唑基卜2_甲基-2-(9Η-咕噸-9-基）丙醯胺， 2-甲基·Ν-{4·[4-(4-吡啶基）苯甲基]-1，3-噻唑基卜2 (9Η-咕噸-9-基）丙醯胺， Ν-[4-(4-漠苯甲基）-ΐ，3-噻务2-基]-2-甲基-2-(9Η^占煩 9-基）丙醢胺， Ν-(4-苯甲基-1，3-噻唑-2-基）-2-甲基-2_(9Η-咭噸基） 123302.doc -32- 200815454 丙醯胺， N-(3-氯-4-甲氧基苯基）-3-(2-{[2-曱基-2-(9H-咕噸-9-基）丙醯基]胺基}-1，3_噻唑-4-基）苯甲醯胺， 2-甲基-N-l，3-噻唑-2-基-2·(9Η-咕噸-9-基）丙醯胺， Ν-[4-(4 -氣-1-奈基）-1Η_口米 °坐-2-基]-2-甲基- 2- (911-17占 13頓-9-基）丙醯胺， 2-甲基-N-1，3，4_ϋ塞二嗤-2-基-2-(9Η·咕頁-9-基）丙酿 胺， N-[4-(4-氟-1-萘基）-1，3-噻唑-2_基]-2-甲基-2-[2_(三氟 甲基）-9H-咕噸-9-基]丙醯胺， 2-甲基-Ν-{4-[4-(1Η-。比唑-4-基）苯甲基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(911·咭噸-9-基）丙醯胺， 2-甲基-Ν-{4-[4·(1-甲基-1H-吡唑-4-基）苯甲基]_1，3_噻 唑-2-基}_2-(911-咕噸-9-基）丙醯胺， >^-{4-[4-(3,5-二曱基-4-異噁唑基）苯甲基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基-2-(9Η-咕噸-9-基）丙醯胺， Ν-(4-苯甲醯基-1，3-噻唑-2-基）-2·甲基-2-(9Η-咕噸-9-基）丙醯胺， Ν-[4-(4-氟-1-萘基）-1，3-噻唑-2-基]-2-(3 -甲氧基-9Η-咕 嘲-9-基）-2-甲基丙醯胺， 2-(3-曱氧基-9H-咕噸-9-基）-2-甲基-N-[4-(4-甲基-1-萘 基）-1，3-噻唑-2-基]丙醯胺， N-(4-苯曱基-1，3-噻唑-2-基）-2-(3-甲氧基-9H-咕噸-9-基）-2-曱基丙醯胺， 123302.doc -33 · 200815454 2-{[2-(3 -甲氧基_9H-咕噸-9-基）-2-甲基丙醯基]胺基}-1，3_嗟峻-4-甲酸乙酯， N-[4-(4_甲氧基苯曱基）4,3-噻吐_2_基]-2-(3-甲氧基-911-咕11頓-9-基）-2_甲基丙酿胺， 1^-[4-(4-';臭苯甲基）_1，3-11塞11坐-2-基]-2-(3-甲氧基-911-咕 嘲_9_基）-2-甲基丙酸胺， 2-(3 -曱氧基-9H-咕嘲-9 -基）-2-甲基 基）苯甲基]-1，3-噻唑-2-基}丙醯胺， 2-(3 -甲氧基 _9H-^ 4頁-9-基）-2 -甲基-N-[4-(l-萘基）-l，3-噻唑-2-基]丙醯胺， 2-(3_甲氧基-9H-咕。頓-9 -基）-2-甲基-N-{4-[4-(3-0比淀 基）苯甲基]-1，3-噻唑-2-基}丙醯胺， 2-[(9R)-3 -甲氧基- 9H-咕嘲-9-基]-2 -曱基-N-1，3-嗟嗤-2-基丙醯胺， 2-[(9S)-3·甲氧基-9H-咭噸-9-基]-2-甲基·Ν-1，3_噻唑-2- 基丙酸胺， Ν-1Η_咪唑_2胃基·2_[(98)-3-甲氧基-9Η-咕噸-9-基]·2-甲 基丙酿胺， 2-[(9S)-3_ 曱氧基-9Η-咭噸 _9_基]-2-甲基 _Ν·1，3,4-噻二 唑-2-基丙醯胺， 2-(511-咬烯并[2,3-13]11比淀-5-基）^-[4-(4-氟-1-萘基）_ 1，3-。塞嗤-2 -基]-2-甲基丙醯胺， 2·(5Η-咣烯并[2,3-b] 口比啶-5-基）-2-甲基-Ν_{4-[4-(4-口比 啶基）苯甲基l·1，3-噻唑-2-基}丙醯胺， 123302.doc -34- 200815454 2-(5H-咣烯并[2,3-b]。比啶-5_ 基）-2-甲基-N-l，3,4-噻二 峻-2 -基丙酸胺， 2-(5Η·咣烯并[2,3-b]吡啶-5-基）_2_ 甲基-N-l，2,4-噻二 唑-5-基丙醯胺， 2-(5H-咣烯并[2,3-b]吡啶-5-基）-2-曱基-N-l，3-噻唑-2- 基丙醯胺， 2-{[2-(5H-咣烯并[2,3-b]吼啶-5-基）-2-甲基丙醯基]胺 基}-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯， 2-(5H-咣烯并[2,3-b] 口比啶-5-基）-2-曱基-N-(5-甲基-1，3- 噻唑-2-基）丙醯胺， 2-(5H-咣烯并[2,3-b]。比啶-5-基）-2-甲基-N-(4-甲基-1，3-嗟°坐-2 -基）丙醯胺， 2-(5H-咣烯并[2,3-b]。比啶-5-基）-2-甲基-N-(5-甲基· 1，3,4-噻二唑_2_基）丙醯胺， 2-(2-氣-5H-咣烯并[2,3-b]吼啶-5-基）-Ν-[4·(4-氟-1-萘 基）-1，3 - °塞唾-2 -基]-2 -甲基丙酿胺’ 2-(2 -氣- 5Η -口克細弁[2，3-b] 口比 0定-5-基） 2-甲基-Ν-[4-(1· 奈基坐-2-基]丙酸胺’ 2-（2-氯-5Η-咣烯并[2,3-b]吼啶-5-基）-2-甲基-N-l，3-噻 峻-2 -基丙醯胺， 2-(2-氯-5Η-咣烯并[2,3-b] 口比啶-5-基）-2·甲基-Ν·1，3,4-嘆二唑-2-基丙酸胺， Ν-[4-(4-甲氧基苯甲基）-1，3-噻唑-2-基]-2-(2-曱氧基-5H-咣烯并[2,3-b]吼啶-5-基）-2-甲基丙醯胺， 123302.doc -35- 200815454 Ν·[4-(4 -敦-1-奈基）_1，3-嗟口坐-2-基]-2-(2-甲氧基-51^-口克 烯并[2,3-bp比唆-5-基）-2-甲基丙醯胺， 2-(2-曱氧基-5H-咣烯并[2,3_b]吼啶-5-基）-2-甲基_N-{4-[4-(4-吼tr定基）苯甲基]-1，3-。塞嗤-2-基}丙醢胺， 2-(4-羥基-9H-咭噸-9-基）-2-曱基-N-l，3-噻唑-2-基丙醢 胺， Ν·[4-(4-氟-1-萘基）-1，3-噻。坐-2-基]-2_(4-甲氧基·9Η-σ占 噸-9-基）-2-甲基丙醯胺， 2-(4-曱氧基-9H-咕噸-9-基）·2-甲基-Ν-{4-[4-(4-σ比淀 基）苯甲基]-1，3-噻唑-2-基}丙醯胺， 2-(4-甲氧基-9Η-咕噸-9-基）-2-甲基-N-l，3-嘆4-2-基丙 醯胺， 2-{4-[2-(二甲胺基）乙氧基]-9Η-咕噸-9-*}-Ν-[4-(4-甲 氧基苯甲基）-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基丙醯胺’ Ν-(4,5-二甲基-1，3-噻唑-2-基）-2-[(9S)-3-羥基-9Η-咕 噸-9-基]-2-甲基丙醯胺， 2-[(98)-3-羥基-911-咕噸-9-基]_2-甲基->^(5-甲基-1，3- 噻唑-2-基）丙醯胺， 2-[(9S)-3-羥基-9H-咭噸冬基]-2-甲基-N-(4-甲基_1，3- 噻唑-2-基）丙醯胺， 2-[(98)-3-羥基-911-咕噸-9-基]-2-甲基->^1，3-嘆。坐-2-基 丙醢胺， 2-[(9S)-3_羥基-9H_^ 噸-9,基]-2-甲基-N-l，3,4-嗟二吐· 2_基丙醯胺， 123302.doc -36- 200815454 N-(4,5-二甲基-1，3-噻唑-2_ 基）-2-[(9R)-3-羥基·9Η-咕 噸-9-基]-2-甲基丙醯胺， 2-[(9R)-3-羥基-9Η-咭噸 _9-基]-2-甲基-Ν-(5-甲基-1，3- °塞σ坐-2 -基）丙酸胺， (9R)_3 -經基-α，α-二甲基_1<[-(4-曱基-2 -嗟。坐基）-9Η-口占 噸_9_乙醯胺， (9R)-3 -經基-α，α-二甲基-Ν-2 -嗟嗤基- 9Η-咕口頓-9-乙醯 胺， (9R)-3-羥基-α，α-二甲基-N-l，3,4-嗟二唑-2-基-9Η-咭 噸-9-乙醯胺， 2- [[2-(3-羥基-9Η-咭噸-9-基）-2-曱基-1-側氧基丙基]胺 基]-4-噻唑甲酸乙酯， 2·[[2-[3-[(2-甲氧基乙氧基）甲氧基]-9H-咭噸-9-基]-2-曱基-1-側氧基丙基]胺基]-4-噻唑曱酸乙酯， 3- [(2-甲氧基乙氧基）甲氧基]_α，α_二甲基-Ν-2-噻唑基-9Η-咕嘲-9-乙醯胺， 2-[[2-(3-逆基- 9Η -咕嘲-9 -基）-2-甲基-1-側乳基丙基]胺 基]-4-噻唑甲酸曱酯， 2-(3-羥基-9H-咭噸-9-基）·2-甲基-N-(5-甲基-1，3,4-噻二 唑-2-基）丙醯胺， 2-曱基-2-[2-(甲胺基）-511-咣烯并[2,3-1)]。比咬-5-基]-：^- 1，3-噻唑-2-基丙醯胺， 2-{2-[(4-甲氧基苯甲基）胺基]-5H-咣烯并[2,3_b卜比唆· 5-基}-2-曱基-N-l，3,4_噻二唑-2-基丙醯胺’ 123302.doc -37- 200815454 2-甲基-2-[2-(4-嗎琳基）-5Η-咬稀并[2，3_b] % σ定-5-基]- N-l，3,4_噻二唑-2-基丙醯胺， 2-甲基-2-[2-(1-啦洛唆基）-5Η-咬烯并[2,3-b] 口比淀_5_ 基;|-N-1，3,4-噻二唑-2-基丙醯胺， 2·甲基-2-[2-(4-甲基-1·旅嗓基）-5H-咬烯并[2,3-13]〇比咬_ 5-基]-N_l，3,4-噻二唑-2-基丙醯胺， 2-甲基-2-[2-(l-旅唆基）-5H_咬烯并[2,3_b]吼淀-5-基]-N-l，3,4-噻二唑-2-基丙醯胺， 2-[2-(苯甲基胺基）-5H-咣烯并[2,3-b] π比啶_5_基]_2_曱 基-N-l，3,4-噻二唑-2-基丙醯胺， 2 -甲基-2-[(5R)-2-(l-口辰。定基）-5H-咬烯并[2,3-b]吼唆-5- 基]-N-1，3，4-σ塞二嗤-2-基丙酿胺， 2-[(511)-2-(1，4-二氧雜-8-氮螺[4.5]癸_8-基）-511-咬烯并 [2,3-b]^唆-5-基]-2 -曱基-Ν-1，3,4-。塞二嗤-2-基丙醢胺， 2-{(5R)-2-[(4-甲氧基苯甲基）胺基]-5H-咬稀并[2,3_b] °比°定-5-基}-2-甲基-1^-1，3,4-|1塞二嗅-2-基丙醢胺， 2-曱基-2-[(511)-2-(1-吼口各淀基）-511-味烯并[2,3-1)]口比。定- 5-基]-N-l，3,4-噻二唑-2-基丙醯胺， 2-曱基-2-[(5S)_2-(l-哌啶基）-5H-咣烯并[2,3-b]n比啶 基]-N-l，3,4-噻二唑-2-基丙醯胺， 2-[(5S)-2-(l，4-二氧雜 _8_ 氮螺[4.5]癸-8-基）-5H-咣烯并 [2,3-b]吼啶-5-基]-2_甲基-：^-1，3,4-噻二唑-2-基丙醯胺， 2-{(5S)-2-[(4-甲氧基苯曱基）胺基]_5H_咣烯并[2,3-1}]11比 啶-5-基}-2-甲基-N-l，3,4-噻二唑-2-基丙醯胺， 123302.doc -38- 200815454 2-甲基-2-[(5S)-2-(iib 咯啶基）_5H_咣烯并[2,3_b]att 啶、 5-基]-N-l，3,4-噻二唑-2-基丙醯胺， 2-甲基-2-[(58)_2-{[(18)-1-苯基乙基]胺基卜5]^_吮烯并 [2,3-b]吡啶_5_基]-Ν-1，3,4·噻二唑-2-基丙醯胺， 2-甲基苯基乙基]胺基卜5Η·吮烯并 [2,3-b]吡啶-5-基]-Ν-1，3,4·噻二唑-2-基丙醯胺， 2-{(5 8)-2-[(2 8)-2-(甲氧基甲基）_1_吼咯啶基]-511_咣烯 并[2,3-bp比唆-5-基卜2-甲基_Ν-1，3,4-噻二唑-2-基丙醯 胺， 2-{(5S)-2-[(2R)K甲氧基甲基）小吼咯啶基]_5扎咣烯 并[2,3-b]吡啶-5-基}_2_甲基·κυ〆·噻二唑·2_基丙醯 胺， 2-[(5S)-2-(l -氮雜環庚烷基）_5Η-咣烯并[2,3_b]吡啶-5-基>2-甲基-N-l，3,4-嗟二。坐-2-基丙醯胺， 2-甲基-2-[(5S)-2-(3-苯基小哌啶基）-5H-吭烯并[2,3-b] 口比σ定-5-基]-N-1，3,4-嗟二ti坐-2-基丙醢胺， 2-甲基-2-[(5S)-2-(l —哌啶基）-5H-咣烯并[2,3-b]ti比啶- 5- 基]-N-l，3-噻唑-2-基丙醯胺， 2-[(5S)-2-(二甲胺基）_5H-吭烯并[2,3-b]吼啶基卜2-甲基-N- 1，3,4-σ塞二峻-2-基丙醯胺， 2-甲基-2-[(5S)-2-(3_ 甲基-1·哌啶基）-5Η·咬烯并[2,3_b] 吡啶-5-基]-N-l，3,4-噻二唑-2-基丙醯胺， 2-{2-[(4-甲氧基苯甲基）胺基]-5!1-咣烯并[2,3吒]。比症-5-基}-2 -甲基·Ν_ 1，3-嗟唆-2-基丙酿胺， 123302.doc -39· 200815454 、基μ 2-甲基-2-[2-(4-嗎琳基）-511-咬烯并[2,3-13]°比17定 Ν-1，3·噻唑-2-基丙醯胺， 2-[2-(丁胺基）-5Η-咣烯并[2,3-bp比啶-5-基>2 1，3-噻唑-2-基丙醯胺， 2-{2_[苯甲基（甲基）胺基]-5H-咣烯并 基卜2-甲基-N_l，3-噻唑-2-基丙醯胺， 2-[2-(異丙胺基）-5H-咣烯并[2,3-b]。比啶-5_基]、 T基 N-l，3-噻唑-2-基丙醯胺，
    2-(2 -胺基- 5H -口克稀并[2,3-1)]°比11定-5-基）-2-甲基_^ 丄，3 噻唑-2-基丙醯胺， 2-(2-胺基-5H-咣烯并[2,3-b]。比啶-5-基）_2-甲龙 τ 暴-N、 1，3,4-噻二唑-2-基丙醯胺， 2-[2-(二甲胺基）-5Η-咣烯并[2,3-bp比啶-5-基甲義 N-l，3-噻唑-2-基丙醯胺， 2 -曱基- 2-[(5R)-2-(4-侧氧基-1-娘0定基）-5H-咬稀并3 b]吡啶-5-基]-N-l，3-噻唑-2-基丙醯胺， 2-曱基-2-[(5S)-2-(4-側氧基-1-哌啶基）-5H-吭烯并[2,3-b]吡啶-5-基]-N-l，3-噻唑-2-基丙醯胺， 2-[(5R)-2-(4-甲氧基苯基）-5H-咣烯并[2,3-b]。比啶_5_ 基]-2-甲基-N-l，3,4-噻二唑-2-基丙醯胺， 2-曱基-2-[(5S)-2-(4-曱基苯基）-5Η-咣烯并[2,3-bp比啶-5-基]-N-l，3,4-噻二唑-2-基丙醯胺， 2-甲基-2-[(5S)-2-苯基-5H』克烯并[2,3-b] 口比啶-5-基]_N-1，3,4-噻二唑-2-基丙醯胺， 123302.doc -40· 200815454
    123302.doc -41 200815454 ( \ κ
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    0 5ό 人
    123302.doc -57- 200815454 O s^\JyANAN> 對掌性
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    -63- 200815454 對掌性
    123302.doc -64 200815454
    23· —種如請求項1所定義之化 切 < 用途，其係用於萝 供治療選自以下疾病或病症之疾 表備 、届或病症的藥劑··内分 泌失調、風濕性病症、膠原蛋白疾病、皮膚病、過敏性 疾病、眼科疾病、呼吸道疾病、血液病、胃腸疾病、發 炎疾病、免疫疾病、贅生性疾病及代謝疾病。 24.如請求項23所定義之用途’其中該疾病或病症為選自以 下疾病之發炎性或自體免疫性疾病：腎臟、肝臟、心 臟、肺、胰腺、骨髓、角膜、小腸、皮膚同種異體移 植、皮膚同體移植、心瓣膜異種移植之移植排斥反應、 血清病、及移植物抗宿主疾病，類風濕性關節炎、牛皮癬 性關節炎、多發性硬化症、哮喘、發炎性腸病、克羅恩 氏病（Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、壞疽性膿皮病、 全身性紅斑狼瘡、重症肌無力、牛皮癬、皮炎、皮肌 炎；濕療、皮脂溢出症、肺部炎症、眼葡萄膜炎、肝 炎、格雷氏病（Graves’ disease)、橋本曱狀腺炎 (Hashimoto’s thyroiditis)、自體免疫甲狀腺炎、白塞或 休格連症候群（Behcet’s or Sjorgen’s syndrome)、惡性或 免疫性溶血性貧血、動脈粥樣硬化、艾迪森氏病 123302.doc -65- 200815454 (Addison’s disease)、特發性腎上腺功能不全、自體免疫 多腺症、絲球體腎炎、硬皮病、硬斑病、扁平苔蘚、白 斑病、斑禿、自體免疫禿頭症、自體免疫垂體機能減 退古立女"白^症候群（Guillain-Barre syndrome)及肺泡 炎；接觸性過敏、延遲型過敏、接觸性皮炎、蓴麻疹、 皮膚過敏、呼吸道過敏、枯草熱、過敏性鼻炎及麩質過 敏性腸病、骨關節炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性 呼及君迫症候群、西紮瑞症候群（Sezary，s 、再 狹窄、狹窄及動脈粥樣硬化、先天性腎上腺增生、非化 膿性甲狀腺炎、與癌症有關之高鈣血症、青少年類風濕 性關即炎、強直性脊椎炎、急性及亞急性滑囊炎、急性 非特異性腱鞘炎、急性痛風關節炎、創傷後骨關節炎、 骨關節炎滑膜炎、上髁炎、急性風濕性心臟炎、天疱 瘡、大皰性疱疹樣皮炎、重度多形紅斑、脫落性皮炎、 牛皮癣、脂溢性皮炎、季節性或常年性過敏性鼻炎、支 乳官哮喘、接觸性皮炎、異位性皮炎、藥物過敏反應、 過敏性結膜炎、角膜炎、眼部帶狀疱疹、虹膜炎及虹膜 睫狀體乂、脈絡膜視網膜炎、視神經炎、症狀性肉狀瘤 病、爆發性或散播性肺結核化學療法、成人特發性血小 板減少性紫癜、成人繼發性血小板缺乏症、後天（自體免 疫）溶血性貧血、成人白血病及淋巴瘤、兒童急性白血 病、潰瘍性結腸炎、侷限性腸炎、克羅恩氏病、休格連 症侯群、自體免疫血管炎、多發性硬化症、重症肌無 力、敗血症及慢性阻塞性肺病。 123302.doc -66- 200815454 2 5 ·如請求項24所定義之用途，i ^ ^ Y 5亥疾病或病症係選自移 植排斥反應、類風濕性關節炎、 人牛皮癖性關節炎、多發 性硬化症、哮喘、發炎性腸病、 ,^ 王身丨生狼瘡、紅斑及牛 皮癖。 2 6. —種醫藥組合物，其包含 匕3如π未項1所定義之化合物及 其醫藥學上可接受之載劑。 27· 一種醫樂組合物，盆包合如a主七^ 甘較 “3如凊求項22所定義之化合物及 其W藥學上可接受之載劑。 28· —種式⑴化合物：
    其對映異構體、非對映異構體或互變異構體，或直前藥
    酯，或其醫藥學上可接受之鹽，其中·· Z係選自雜環基及雜芳基； A係選自5員至8員碳環及5員至8員雜環； B係選自環燒基、環烯基、芳基、雜環及雜芳基環， 其中該B壞係與該人環稠合，且該B環視情況經_至四個 :同或不冋的且係獨立地選自R5、I、〜及尺 代； Ji、J2及J3為相同或不-A1Q A 2-， 同的且每次出現時獨立地為 123302.doc -67- 200815454 地選自一鍵、〇、S、s(0)及 Q每次出現時係獨立 S(0)2 ; AAA2為相同或不同的且每次出現時係獨立地選自一 鍵、、CV3伸烧基、經取代之Ci3伸院基、心伸烯基及經 取代之C2·4伸婦基，其限制條件為AI及A2經選擇以使環A 為5員至8員碳環或5員至8員雜環；
    1尺2 R3、R4、R5、r6、r7及&為相同或不同的且 每次出現時係獨立地選自⑴氫n、烷基、經取代之 烧基稀基、經取代之稀基、炔基、經取代之快基、燒 氧基、經取代之烷氧基、硝基、氰基、〇Ru、NRi2R"、 c(’R12、co2r12、c(=0)NRl2Ri3、-〇-c(==〇)Ri2、 NR12C( = 〇)R13 , NR12C(0)〇R13 . NR12C(S)〇R13 , S(0)PR16、nr12so2r16、二烷基胺基烷氧基、烷氧基烷 基氧基烷基氧基、SC^NRuR"、環烷基、環烯基、環炔 基、雜環基、芳基及雜芳基；及/或（ii)若可能，則Ri_R8 中之各者連同位於相鄰原子上之Rl_Rs中之任一者一起形 成稠環；及/或（iii)若可能，則Rl_R8中之任一者連同位於 同一原子上之Ri-Rs中之任一者一起形成側氧基、烯基、 經取代之烯基、環烷基、環烯基或雜環基； 汉9及1110為相同或不同的且每次出現時係獨立地選自⑴ 氫、齒素、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯 基、炔基、經取代之炔基、硝基、氰基、0Rl4、NRi4Ri5、 C(=0)R"、co2r14、c(=o)nr14r15、-〇_C(=〇)Rl4、 NRuC(=〇)R15 > NR14C(=0)0R15 > NR14C(=S)〇R15 . 123302.doc -68 - 200815454 S(0)pR17、NR14S02R17、S〇2NR14R15、環烷基、環烯 基、雜锿基、芳基及雜芳基；或（ii)若適當，則R9及Rio 一起形成側氧基、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代 之烯基、環烷基、環烯基或雜環基； Rii係選自氫、烷基、經取代之烷基、c(=〇)烷基、 C〇2(烷基）、s〇2烷基、烷氧基、胺基、經取代之胺基、 芳基、雜芳基、雜環基及環烷基，· R12、Ru、為相同或不同的且每次出現時係獨
    P為0、1或2 ; 其限制條件為： 三環部分為：
    (1)右該式I化合物中之三 其中Q為〇且1至汉8各自 (a)z不為 123302.doc •69- 200815454 A4 Α5 其中Α4及Α5為相同或不同的且獨立地為11或Ci-C^烷基- ;或 (b)Z不為
    (2)若該三環部分為： 9l_〇2院基CrC2烷基， 、CrC2烷基
    〇1~〇4 > >N、
    或
    其中1至118各自為Η， 則Ζ不為
    123302.doc -70- 200815454 或若z為：
    則Rn不為經取代之Ci-Ci伸烷基； (3)若該三環部分為：
    其中Q為S或S02且1^至118各自為Η， 則Ζ不為
    其中心至118各自為Η， 則Ζ不為
    其中Α6、Α7及八8獨立地為Ν或CH， Α9為-(CHJd-Au，其中 d為 0至 4 ; 123302.doc -71 - 200815454 四唑基、-coocc〆 4烷基）^或 An 為 OH、C02H、5-CN-; na為0至4 ;且 A10為C4-C7直鏈烷基； (5)若該三環部分為： ./ 則Z不為
    其中A12為Ο或S ;且 Ai3 為 〇 或 NH、 -NH jNH_ Ο -nh-ch2—c— II Ο —NH-C-O— ιι Ο NH-C — II 0或 其中最後3個基團係經由Ν原子與芳環接合； A14 為 Η ’ 烷基， (：3-(37環烷基， ，或 視情況經取代之苯基、萘基、蒽基或第基 σ奎琳-2-基曱氧基或σ比咬-基甲氧基；或 Ζ不為
    一 Ν
    或 /^Ν ·Ν\^ 或 123302.doc -72- 200815454 z不為
    其中R1G為非芳族氮雜環系統或非芳族氮雜雙環系統； (6)若該三環部分為： r， ri"Q〇C^R5 q 為-〇-、-S-、-c(r3r4)-、-ch2ch2-、-ch=ch-ch2-、-CH2-CH=CH- 、 -CH2-(C = 0)- 、 -(c = o)-ch2-、 ch2ch2ch2-、-ch=ch-、-o-ch2-、-ch2-o-、-o-ch2-o-、-ch2-o-ch2·、-s-ch2-、-ch2-s-、-ch(r5)ch2-、 -CH2CH(R5)·、-(C = 0)-或-(S = 0)-，其中 R3及 R4獨立地為 氫或Ci_7烷基；且其中R5為Cu-烷基或苯基； 則Z不為
    几"；或 (7)若該三環部分為：
    123302.doc -73 - 200815454
    其中： R9 I 及R係各自獨立地選自Ci·。烷基、含有個鹵 原子之鹵基_cvc6：^基、Ci_c成氧基{心烧基、确邊 Ci-C6烧基、氰基_c r p甘 土 q-C6虎基、Cl_c2烷醯基-(^-(^烷基 C1-C2 烧氧 1¾^ 基 Μ 16坑基、Cl_c2烷硫基_Cl_c6烷基 Ci-C2烧亞磺醢基_Γ Γ 土 Li-C6 燒基、Cl-c2 烷磺醯基-Cl_c6: 基C2_C6烯基、含有1_5個鹵素原子之鹵基_c2-c6烯基 。2 C6炔基、含有“5個鹵素原子之鹵基-C2-C6炔基、c C7環烧基及鹵素；或 R6及R7—起形成可含有— W 或兩個選自〇及S之雜原子 飽和或不飽和5員至7員碳環或雜環；且 R8及R9係各自獨立地選白& 、’ 自虱、Cl_c6烷基及鹵素。 123302.doc -74- 200815454 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    123302.doc
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008057862A2 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-ϰB ACTIVITY AND USE THEREOF
WO2008057857A1 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-ϰB ACTIVITY AND USE THEREOF
ATE550337T1 (de) 2006-11-01 2012-04-15 Bristol Myers Squibb Co Modulatoren der glucocorticoidrezeptor-, ap-1- und/oder nf-kappa-b-aktivität und deren verwendung
US8067447B2 (en) 2006-11-01 2011-11-29 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US8304539B2 (en) * 2008-02-07 2012-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Fused heteroaryl modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
JP5637982B2 (ja) * 2008-04-09 2014-12-10 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 脂肪酸アミド加水分解酵素の阻害剤
WO2009152102A2 (en) * 2008-06-10 2009-12-17 The Regents Of The University Of California Pro-fluorescent probes
CN102149710A (zh) * 2008-06-24 2011-08-10 百时美施贵宝公司 糖皮质激素受体、AP-1和/或NF-κB 活性的环戊噻吩调节剂及其用途
WO2010001990A1 (ja) 2008-07-03 2010-01-07 協和発酵キリン株式会社 四環系化合物
WO2011081173A1 (ja) * 2009-12-29 2011-07-07 協和発酵キリン株式会社 四環系化合物
EP2524057B1 (en) * 2010-01-15 2016-03-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Screening assay employing dex and gdf8
US9796720B2 (en) 2013-08-22 2017-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Imidazole-derived modulators of the glucocorticoid receptor
WO2015027021A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
US10118890B2 (en) 2014-10-10 2018-11-06 The Research Foundation For The State University Of New York Trifluoromethoxylation of arenes via intramolecular trifluoromethoxy group migration
US20180030065A1 (en) * 2015-01-27 2018-02-01 Isi Life Sciences, Inc. Fluorescein polymer conjugates
WO2018030550A1 (en) 2016-08-09 2018-02-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compounds with an ror(gamma)t modulating activity
WO2019079614A1 (en) * 2017-10-19 2019-04-25 Tempest Therapeutics, Inc. PICOLINAMIDE COMPOUNDS
CN113862704B (zh) * 2021-11-15 2023-07-21 南昌航空大学 一种9-芳基呫吨类化合物的制备方法
AR127618A1 (es) 2021-11-29 2024-02-14 Bayer Ag Dihidropiranopiridinas sustituidas, sales o n-óxidos de las mismas y su uso como sustancias herbicidamente activas
CN117105821A (zh) * 2023-04-18 2023-11-24 重庆普佑制药有限公司 一种沙库比曲中间体的制备方法
CN117105820A (zh) * 2023-07-12 2023-11-24 上海阿拉丁生化科技股份有限公司 一种4-氟苯乙基异氰酸酯的制备方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8717446D0 (en) 1987-07-23 1987-08-26 Merck Sharp & Dohme Chemical compounds
US5053414A (en) 1988-04-08 1991-10-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compounds
US5073566A (en) 1989-11-30 1991-12-17 Eli Lilly And Company Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas
WO1993006096A1 (fr) 1991-09-13 1993-04-01 Sankyo Company, Limited Compose heterocyclique tricyclique
US5453421A (en) * 1992-09-11 1995-09-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl and heterocyclic substituted propenamide derivatives
TW306916B (zh) 1994-09-13 1997-06-01 Ciba Geigy Ag
DE19610882A1 (de) 1996-03-20 1997-09-25 Dresden Arzneimittel Neue 1,3,5-trisubstituierte Indazol-Derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0934306A1 (en) 1996-10-04 1999-08-11 Novo Nordisk A/S N-substituted azaheterocyclic compounds
CA2251580A1 (en) 1997-02-14 1998-08-20 Bayer Corporation Amides as npy5 receptor antagonists
AR014195A1 (es) 1997-12-29 2001-02-07 Ortho Mcneil Pharm Inc Compuestos de trifenilpropanamida utiles para el tratamiento de procesos inflamatorios, composiciones anti-inflamatorias que los comprenden, ymetodos para prepararlos
HUP0201033A3 (en) 1999-05-17 2003-03-28 Novo Nordisk As Glucagon antagonists/inverse agonists, process for their preparation and their use
US7582657B2 (en) 2001-12-10 2009-09-01 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
WO2004056744A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
CA2549053C (en) 2003-12-19 2012-08-28 Eli Lilly And Company Tricyclic steroid hormone nuclear receptor modulators
WO2005066153A1 (en) 2003-12-19 2005-07-21 Eli Lilly And Company Tricyclic steroid hormone nuclear receptor modulators
TW200602314A (en) 2004-05-28 2006-01-16 Tanabe Seiyaku Co A novel pyrrolidine compound and a process for preparing the same
WO2006053342A2 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Osi Pharmaceuticals, Inc. Integrin antagonists useful as anticancer agents
US7317024B2 (en) 2005-01-13 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
JP4943826B2 (ja) 2005-11-25 2012-05-30 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
WO2008057857A1 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-ϰB ACTIVITY AND USE THEREOF
US8067447B2 (en) 2006-11-01 2011-11-29 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
WO2008057862A2 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-ϰB ACTIVITY AND USE THEREOF
ATE550337T1 (de) 2006-11-01 2012-04-15 Bristol Myers Squibb Co Modulatoren der glucocorticoidrezeptor-, ap-1- und/oder nf-kappa-b-aktivität und deren verwendung

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