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MX2009001220A - Moduladores del receptor glucorticoide y/o de ap-1 y/o de la actividad de nf-kb y su uso. - Google Patents

Moduladores del receptor glucorticoide y/o de ap-1 y/o de la actividad de nf-kb y su uso.

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MX2009001220A
MX2009001220A MX2009001220A MX2009001220A MX2009001220A MX 2009001220 A MX2009001220 A MX 2009001220A MX 2009001220 A MX2009001220 A MX 2009001220A MX 2009001220 A MX2009001220 A MX 2009001220A MX 2009001220 A MX2009001220 A MX 2009001220A
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MX
Mexico
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alkyl
substituted
different
alkenyl
heteroaryl
Prior art date
Application number
MX2009001220A
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English (en)
Inventor
Bingwei Vera Yang
David S Weinstein
Ping Chen
Hua Gong
Jingwu Duan
T G Murali Dhar
Bin Jiang
Arthur M P Doweyko
Original Assignee
Squibb Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb Bristol Myers Co filed Critical Squibb Bristol Myers Co
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Abstract

La presente invención proporciona compuestos no esteroidales los cuales son útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con la modulación del receptor de glucocorticoide, AP-1, y/o de la actividad de NF-(B, incluyendo enfermedades inflamatorias e inmunitarias, que tiene la estructura de la fórmula (I), un enantiómero, diastereómero, o tautómero del mismo, o un éster de profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en el cual: Z es heterociclo o heteroarilo; A es un anillo carbocíclico de 5 hasta 8 elementos o un anillo heterocíclico de 5 hasta 8 elementos; B es un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclo, o un heteroarilo, en donde cada anillo se fusiona al anillo A en átomos adyacentes y opcionalmente substituido por uno hasta cuatro grupos los cuales son los mismos o diferentes y son independientemente seleccionados de R. (ver fórmula (I)).

Description

MODULADORES DEL RECEPTOR GLUCOCORTICOIDE, Y/O DE AP-1, Y/O DE LA ACTIVIDAD DE NF-?? Y SU USO Descripción de la invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos no esteroidales que son moduladores efectivos del receptor glucocorticoide, y/o de AP-1, y/o de la actividad de NF-?? y de esta manera son útiles para el tratamiento de enfermedades tales como enfermedades inflamatorias o inmunitarias asociadas, y a un método para usar tales compuestos para tratar estas y otras enfermedades relacionadas. Los factores de transcripción NF-kB y AP-1 están involucrados en la regulación de la expresión de un número de genes involucrados en mediar la respuesta inflamatoria e inmunitaria. NF-kB regula la transcripción de genes que incluyen TNF-a, IL-1, IL-2, IL-6, moléculas de adhesión (tales como E-selectina) y quimiocinas (tales como Rantes), entre otros. AP-1 regula la producción de las citocinas TNF-a, IL-1, IL-2, asi como, metaloproteasas de matriz. Las terapias de fármacos que direccionan TNF-a, un gen cuya expresión se regula tanto por NF-?? como AP-1, han mostrado que son altamente eficaces en varias enfermedades inflamatorias humanas que incluyen artritis reumatoide y enfermedad de Crohn. En consecuencia, NF-?? y AP-1 juegan papeles clave en el incio y perpetuación de trastornos inflamatorios e inmunitarios . Véase Baldwin, A.S., Journal of Clin. Investigation, 107, 3 (2001); Ref .199716 Firestein, G.S., y anning, A.M., Arthritis and Rheumatism, 42, 609 (1999); y Peltz, G . , Curr. Opin. in Biotech., 8, 467 (1997) . Hay muchas moléculas de señalización (cinasas y fosfatasas) en dirección ascendente de AP-1 y NF- ? que son objetivos de fármacos terapéuticos potenciales. La cinasa JNK juega un papel esencial para regular la fosforilación y activación posterior de c-jun, una de las subunidades que contituyen el complejo AP-1 (fos/c-jun). Los compuestos que inhiben JNK han mostrado que son eficaces en modelos animales de enfermedad inflamatoria. Véase Manning, A.M. y Davis, R.J., Nature Rev. Drug Disc, V. 2, 554 (2003). Una cinasa critica para la activación de NF- ? es la cinasa ? ? (IKK) . Esta cinasa juega un papel en la forforilación de ???. Una vez que IKB se fosforila, experimenta la degradación que lleva a la liberación de NF-?? que puede transubicarse en los núcleos y activar la transcripción de los genes descritos anteriormente. Un inhibidor de IKK se ha mostrado que es eficaz en modelos animales de enfermedad inflamatoria. Véase Burke, J.R., Curr. Opin. Drug Discov. Devel., Sep;6(5), 720-8, (2003). Además de inhibir las cascadas de la señalización involucrada en la activación de NF-?? y AP-1, el receptor glucocorticoide se ha mostrado que inhibe la actividad de NF- ? y AP-1 por medio de interacciones físicas. El receptor glucocorticoide (GR) es un miembro de la familia del receptor de hormona nuclear de factores de transcripción, y un miembro de la familia de hormona ¦ esferoide de los factores de transcripción. La afinidad de etiquetado de la proteina del receptor glucocort icoide permite la producción de anticuerpos contra el receptor que facilita la clonación del receptor glucocorticoide . Para resultados en humanos véase einberger et al., Science, .228, 740-742 (1985); Weinberger et al., Nature, 318, 670-672 (1986) y para resultados en ratas véase Miesfeld, R. , Nature, 312, 779-781 (1985) . Los glucocorticoides que interactúan con GR se han usado durante 50 años para tratar enfermedades inflamatorias. Se ha mostrado claramente que los glucocorticoides ejercen su actividad antiinflamatoria por medio de la inhibición por GR de los factores de transcripción NF-?? y AP-1. Esta inhibición se llama trans-represión . Se ha mostrado que el mecanismo primario para la inhibición de estos factores de transcripción por GR es por medio de una interacción física directa. Esta interacción altera el complejo del factor de transcripción e inhibe la capacidad de NF-?? y AP-1 para estimular la transcripción. Véase Jonat, C. et al., Cell, 62, 1189 (1990); Yang-Yen, H.F. et al, Cell, 62, 1205 (1990); Diamond, M.I. et al., Science 249, 1266 (1990); y Caldenhoven, E. et al., Mol. Endocrinol., 9, 401 (1995). Otros mecanismos tales como la captura de co-activadores por GR también se han propuesto.
Véase Kamei, Y. et al., Cell, 85, 403 (1996); y Chakravarti, D. et al., Nature, 383, 99 (1996). Además de causar la trans-represión, la interacción de un glucorticoide con GR puede causar que GR induzca la transcripción de ciertos genes. Esta inducción de transcripción se llama transactivación. La transactivación requiere dimerización de GR y enlace a un elemento de respuesta glucocorticoide (GRE) . Los recientes estudios que usan ratones defectuosos en dimerización GR transgénicos que no enlazan el ADN muestran que las actividades de transactivación (enlace de ADN) de GR podrían separarse del efecto trans-represor (no enlace de ADN) de GR. Estos estudios también indican que muchos de los efectos secundarios de la terapia de glucocorticoides se deben a la capacidad de GR para inducir la transcripción de varios genes involucrados en el metabolismo, mientras que, la transrepresión, que no requiere enlace de ADN, lleva a la supresión de la inflamación. Véase Reichardt, H.M. et al., Cell, 93, 531 (1998) y Reichardt, H.M., EMBO J. , 20, 7168 (2001). Los compuestos que modulan la actividad de AP-1 y NF-KB serían útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias e inmunitarias y trastornos tales como osteoartritis , artritis reumatoide, esclerosis múltiple, asma, enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo de trasplante y enfermedad de injerto contra hospedero.
También, con respecto a la trayectoria del receptor glucocorticoide, se conoce que los glucocorticoides son agentes antiinflamatorios potentes. Sin embargo, su uso sistémico se limita por los efectos secundarios. Los compuestos que mantienen la eficacia antiinflamatoria de los glucocorticoides mientras minimizan los efectos secundarios tales como diabetes, osteoporosis y glaucoma serian de mayor beneficio para un número muy grande de pacientes con enfermedades inflamatorias. Adicionalmente con relación a GR, la técnica está en necesidad de compuestos que sean antagonistas de la transactivación. Tales compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades metabólicas asociadas con niveles incrementados de glucocorticoides, tales como diabetes, osteoporosis y glaucoma. Adicionalmente con relación a GR, la técnica está en necesidad de compuestos que causen la transactivación. Tales compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades metabólicas asociadas con deficiencia en glucocorticoides. Tales enfermedades incluyen enfermedad de Addison. La presente invención se refiere a nuevos compuestos no esferoidales que son moduladores efectivos del receptor glucocorticoide, y/o de AP-1, y/o de la actividad de NF-KB ypor consiguiente son útiles en tratamientos de enfermedades tales . como enfermedades inflamatorias o enfermedades inmunitarias asociadas, y/u obesidad y diabetes, y a un método para usar tales compuestos para tratar estas y otras enfermedades relacionadas. De acuerdo con un aspecto de la invención, los compuestos proporcionados tienen la estructura de la fórmula I un enantiómero, diastereómero, tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Z se selecciona del heterociclo, heteroarilo y ciano; A se selecciona de un anillo carbociclico de 5 hasta 8 elementos y un anillo heterociclico de de 5 hasta 8 elementos; el anillo B se selecciona de un cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, anillo heterociclo, y anillo heteroarilo, en donde el anillo B se fusiona al Anillo A, y el anillo B es opcionalmente substituido por uno hasta cuatro grupos que son los mismos o diferentes y son independientemente seleccionados de R5, R6, R?, y Rs; Jit J2r y J3 son los mismos o diferentes y cada que se presentan son independientemente -AiQA2-; Q es independientemente cada que se presenta seleccionado de un enlace, O, S, S(O), y S(0)2; Ai y A2 son los mismos o diferentes y cada que se presentan son independientemente seleccionados de un enlace, alquileno C1-3, alquileno C1-3 substituido, alquenileno C2-4, y alquenileno C2-4 substituido, con la condición de que Ai y A2 se eligen para que el anillo A es un anillo carbociclico de 5 hasta 8 elementos o un anillo heterociclico de 5 hasta 8 elementos ; Rif í½r 3r R4f 5? -6, ^7 , Y Rs son los mismos o diferentes y cada que se presentan son independientemente seleccionados de (i) hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, nitro, ciano, OR12, -NR12R13, -C(=0)R12, -C02R12, -C(=0)NRi2R13, -0C ( =0 ) NRi2 , R13 , —NC(=0)NR12Ri3 R" , -0C(=0)Ri2, -NRi2C(=0)Ri3, -NRi2C (0) 0Ri3, NRi2C (S) 0Ri3, S(0)pRi6, NRi2S02Ri6, dialquiloaminoalcoxi, alcoxialquilooxialquilooxi, SO2 R12R13, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, heterociclo, arilo, y heteroarilo; y/o (ii) en donde sea posible, cada uno de Ri-Rs se toma junto con cualquiera de Ri-Rs localizado en un átomo adyacente para formar un anillo fusionado; y/o (iii) en donde sea posible cualquiera de Ri-Rs se toma junto con cualquiera de Ri-Re localizados en el mismo átomo para formar un oxo, alquenilo, alquenilo substituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, o grupo heterociclo; R9 y R10 son los mismos o diferentes y cada que se presentan son independientemente seleccionados de (i) hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, nitro, ciano, OR , NR14R15, C(=0)Ri4, CO2R14, C(=0)NR14Ri5, -0-C(=0)Ri4, NR14C (=0) Ri5, NR14C (=0) OR15, NR14C (=S) OR15, S(0)pR17, NRi4S02Ri7, S02NRi4Ri5, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, y heteroarilo; o (ii) junto con el átomo al cual se enlazan, R9 y R10 se toman juntos para formar un carbonilo, alquenilo, alquenilo substituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, o un grupo heterociclo; > R11 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, C alquilo (=0), C02 (alquilo) , S02alquilo, alcoxi, amino, amino substituido, arilo, heteroarilo, heterociclo, y cicloalquilo; Ri2, Ri3f Ri4^ y Ri5í son los mismos o diferentes y cada que se presentan son independientemente seleccionados de (i) hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, y heterociclo; o (ii) en donde sea posible Ri2 se toma junto con . R13, y/o en donde sea posible Ri4 se toma junto con Ri5 para formar un heteroarilo o anillo heterociclo; Ri6 y Ri7/ son los mismos o diferentes y cada que se presentan son independientemente seleccionados de alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, y heterociclo; Rd es H, alquilo o arilo; y p es 0, 1 ó 2, con la condición de que (1) donde la porción triciclica en el compuesto de la fórmula I es donde Q es O y ¾ hasta R son cada uno H, entonces (a) Z es diferente a donde A4 y A5 son los mismos o diferentes y son independientemente H o alquilo Ci-C2; o (b)Z es diferente a alquilo lquilo C1-C2 (2) donde la porción triciclica es donde Ri hasta Ra son cada uno H, entonces (a) Z es diferente a (b) donde Z es entonces Rn es diferente alquileno C1-C2 substituido; (3) donde la porción triciclica donde Q es S o S02, y Ri hasta R8 son cada uno H, entonces Z es diferente a (4) donde la porción triciclica es donde Ri hasta R8 son cada una H, entonces Z es diferente a Ae_,/A7 Ag Aio donde ?ß, A7 y A8 son independientemente N o CH, A9 es -(CH2)d"An donde d es 0 hasta 4 An es OH, C02H, 5-tetrazolilo, -GOO (alquilo Ci-C4)na o CN-; na es 0 hasta 4; y Aio es alquilo C4-C7 de cadena recta; (5) donde la porción triciclica es entonces Z es diferente a donde Ai2 es 0 o S; y —NH-C-NH— -NH-C-0 —NH-C— II II II Ai3 es 0 o un NH, o o O o —NH-CH2-C— II o en donde los últimos 3 grupos se enlazan al anillo aromático a través del átomo N; A14 es H, alquilo, cicloalquilo C3-C7, fenilo, naftilo, antranilo o fluorenilo opcionalmente substituido, o un quinolin-2-ilmetoxi o piridin-ilmetoxi ; o Z es diferente a Z es diferente a donde R es un sistema de anillo azaciclico no aromático o azabiciclico no aromático; (6) donde la porción triciclica es Q es -0-, -S-, -C(R3R4)-, -CH2CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2-(C=0)-, -(C=0)-CH2-, CH2CH2CH2-, CH=CH-, -O-CH2-, -CH2-O-, -0-CH2-0-, -CH2-0-CH2-, -S-CH2-, -CH2-S-, -CH(R5)CH2-, -CH2CH(R5)-, -(C=0)-, o -(S=0)- en donde R3 y R4 independientemente son hidrógeno o alquilo Ci- ; y en donde R5 es alquilo Ci_ o fenílo; entonces Z es diferente a (7) donde la porción triciclica es entonces Z es diferente a en donde: R6 y R7 son cada uno independientemente seleccionados de alquilo Ci-Cg, halo-alquilo Ci-C6 que contienen 1 hasta 5 átomos de halógeno, alcoxi Ci-C2-alquilo Ci~ e, nitro- alquilo Ci-C6, ciano-alquilo Ci~ C6, alcanoil d-C2-alquilo Ci-C6, a 1 coxi ca r bon i 1 o Ci-C2-alquilo Ci-C6, alquiltio Ci~C2 - a 1 qu i 1 o Ci-C6, alcanosulfonilo Ci-C2-alquilo C1-C6, alcanosulfonilo Ci-C2-alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6/ halo- alquenilo C2-C6 que contiene 1-5 átomos de halógeno, alquinilo C2-C6, halo- alquinilo C2-Cg que contiene 1-5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C7 y halógeno; o R6 y R7, tomados juntos, forman un anillo he t e r oc i c 1 i co o carbociclico de 5 hasta 7 elementos saturados o no saturados el cual puede contener uno o dos hetero átomos seleccionados de O y S ; y R8 y R9 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo Ci-C6 y halógeno; (8) donde la porción tricíclica es entonces a) Z es diferente a o un homólogo del mismo, b) si Z s o un homólogo del mismo, entonces Rn es diferente a H; o (9) donde la porción tricíclica es entonces a) Z es diferente a substituido o no substituido, b) donde Z es substituido o no substituido, entonces al menos uno o íH> y Rio es diferente a H y/o Rn es diferente a H; (10) donde la porción triciclica es entonces Z es diferente donde Z es o entonces Rn es diferente a H y/o al menos uno dé R9 y R10 es diferente (11) donde la porción triciclica es entonces a) Z es diferente a heteroarilo, o b) donde Z es heteroarilo, entonces Rn es diferente a H y/o Rio es diferente a H; o (12) donde la porción triciclica es entonces Rlf R2, R3, R , R5, R6, R7 y Rs es diferente a en donde Ai, A2, A3 y A4 son seleccionados de CRa o N, donde Ra es H o un subst ituyente ; o (13) donde la porción triciclica es entonces Z es diferente a donde R es cicloalquilo C3-C6 opcionalmente substituido por alquilo Ci-C6 o ariloalquilo o un homólogo del mismo; (14) donde la porción triciclica es Rg—C —R10 y Z es heteroarilo o heterociclilo que contienen un átomo N en el anillo, entonces el Z heteroarilo o heterociclilo no puede ser substituido con un grupo R'A donde R' es heterociclico opcionalmente substituido o fenilo y A es (CH2)o-2(0) 0 o i o (CRV)0 O INR5(CO)0 O 1 donde R3, R4 = H o R3 + R4-imino y R5 = H o alquilo; (15) donde la porción triciclica es y Z es diferente a un anillo heterociclico de 5-7 elementos que contienen un N, O y/o S, tal anillo heterociclico está substituido por n donde D es —D—A-C-R1 alquilenoC 1_4, O o S, A es un anillo carbociclico de 3 hasta 7 elementos o un anillo heterociclico de 5 hasta 7 elementos que contienen N, O y/o S, y R1 es OH, alcoxi, o NR10R11 donde R10 y R11 pueden ser H o alquilo que Z y/o también puede ser opcionalmente substituido por el grupo 1-3 en cual puede ser alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo, trihalometilo, CN, o N02; o (16) donde la porción triciclica es donde B es 0 u S, entonces a) Z es diferente a dihidrofurilo opcionalmente substituido o dihidrotienilo opcionalmente substituido, b) o si Z es dihidrofurilo opcionalmente substituido o dihidrotienilo opcionalmente substituido, entonces 1) al menos uno de Rg y/o Ri0 es diferente a H, o 2) Rn es diferente a H o alquilo inferior. La porción triciclica como se usa en la presente incluyen las porciones Las porciones B preferidas son arilo y heteroarilo e incluyen fenilo, piridinilo y pirazinilo. En las porciones anteriores, se prefiere que B es un anillo de fenilo, piridinilo o pirazinilo; Ji es O, S, SO, S02, un enlace, CH2, o CH2CH2; y J2 y J3 son cada uno un enlace. Más preferentemente Ji es O, S, SO, S02, o un enlace, especialmente O, S, SO, o S02- Más preferentemente B es piridinilo substituido con arilo o arilo substituido. Más preferentemente Ri, R2, R3 son cada uno hidrógeno, y R4 es hidrógeno, CF3, CH30, N (CH3) 2CH2CH20-, OH, ,0. ^CH2 . , CH3^ ^(C 2)20 ¿^Q^ ' R-5r Rer Y R7 son cada uno hidrógeno y Ra es hidrógeno, hidróxilo, CF3, alcoxi, halógeno, dialquiloaminoalcoxi , alquilooxialquilooxialquilooxi , alquiloamino, heterociclo, piridilo, ariloalquiloamino, alcoxiariloalquiloamino, dialquiloamino, —f ' alcoxiarilo, arilo, trifluorometoxilarilo, carboxiarilo, haloalquilo, dialquiloaminoarilo, naftilo, alquilofenilo, CF3arilo, alquilocarboniloaminoarilo, dialquiloarilo, hidroxiarilo, alcoxicarboniloarilo, alquilocarboniloaminoarilo, alquilosulfoniloaminoarilo, ariloarilo, alquilosulfoniloarilo, aminoarilo, ariloalquilooxiarilocianoarilo, o alquiloarilo . Más preferentemente R5, R6, y R7 son cada uno hidrógeno; y RQ se selecciona de hidrógeno, Cl, (CH3)2N(CH2)20-, CH3OCH2CH2CCH20-, bencilamino, metoxibencilamino, N (CH3)2CH2CH20-, OH, CF3, CH30-, dimet i lamino, metoxifenilo, fenilo, CF3OC6H4-, C02H-C6H4, CN-C6H4, s-C4H9-CgH4— C2H50— 0¾?4, s— C4H9— C5H4, — C3H7— CgH4— , n— C4H9— 0— C5H4— , C2H5— C6H4— , t— C4H9— C5H4— , CH3COC6H4— , C6H5CH2OCgH4— , C6H5— C6H4— , C6H5— 0— CgH4— , CH3SC6H4_ , ??20ß?4— , CH3-S02-NHC6H4-, F-Ce , ^i5-, CIC^, -diCH3amino, naftilo, CH3C6H4, CF3CgH4-, CH3CONHC6H4-, CH3OC6H4, ) , di-CH3C6H3-, HOC6H4-, CH3OCOC6H4- Se prefiere que en los compuestos de la fórmula I de la invención donde Z es heteroarilo o heterociclo y el heteroarilo y/o heterociclo está fusionado al grupo arilo, el punto de enlace del grupo fusionado al átomo N del — estara con la porción heteroarilo o heterociclo y no con la porción arilo. En las modalidades preferidas, la porción (también referida como la porción triciclica) es Las modalidades más preferidas son aquellas donde Ji es 0, S, SO, S02, un enlace, CH2, o CH2CH2; Ri se selecciona de hidrógeno, CF3, alcoxi, halógeno, hidróxilo y dialquiloaminoalcoxi ; y R5 se selecciona de hidrógeno, CF3, alcoxi, halógeno, amino, dialquiloamino, heterociclo, arilo, carboxiarilo, alcoxiarilo, alquiloarilo, heterociclocarboniloarilo, alcoxi (halo) arilo, carboxi (halo) arilo, dialquiloaminocarboniloarilo, alquiloamino, hidróxilo, dialquiloaminoalcoxi , ariloalquiloamino, alcoxiariloalquiloamino, alquiloheterociclo, ariloalquilo, heterocicloalcoxi , ariloheterociclo, ariloalquilo (alquilo) amino, haloarilo, dialquiloaminoarilo, haloarilo, alcoxialcoxialcoxil , alquilocarboniloamino, heteroarilo, dialquiloarilo, hidroxiarilo, alcoxicarbonilarilo, alquilocarboniloaminoarilo, alquilosulfoniloaminoarilo, arilooxiarilo, alquiltioarilo, aminoarilo, alquilocarboniloarilo, ariloalcoxiarilo, y cianoarilo . También preferidos son los compuestos de la fórmula I (1) donde la porción triciclica es exclusiva de donde Ji es diferente a un enlace, -CH2CH2-, o -CH=CH-; y (2) donde la porción triciclica del anillo B incluye uno, dos o tres hetero átomos seleccionados de N, 0, y S, preferiblemente N. Los compuestos preferidos de la invención dentro del alcance de la fórmula I son aquellos, incluyendo todos los enantiómeros y diastereómeros , o ésteres de profármacos o sales o hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, en cual Z es un grupo heteroarilo o heterociclo de 5 hasta 6 elementos, cada grupo substituido con uno, dos o tres grupos que son los mismos o diferentes y son independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, nitro, ciano, 0RC, NRaRb, C(=0)Ra, C02Ra, C(=0)NRaRb, -0-C(=0)Ra, NRaC(=0)Rb, NRaC(=0)0Rb, NRaC(=S)0Rb, S(0)pRc, NRaS02Rc, S02NRaR , cicloalquilo , cicloalquenilo, heterociclo, arilo, y heteroarilo; Ra y Rb son los mismos o diferentes y cada que se presentan son independientemente seleccionados de (i) hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, y heterociclo; o (ii) en donde sea posible junto con los átomos a los cuales van a ser enlazados, Ra se toma junto con Rb para formar un anillo heteroarilo o anillo heterociclo; y Rc cada que se presenta es independientemente seleccionado de alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, y heterociclo . Más preferentemente, Z se selecciona Z se selecciona de: Rm y Rn son los mismos o diferentes y cada que se presentan son independientemente seleccionados de cualesquiera de los substituyentes de heteroarilo para Z precisado anteriormente y son preferiblemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, alcoxi, -CORia, -C02Ria, -C (0) N (Ria) (Rib) , Ci-6alquilo, CF3, alquilo substituido, arilo-NHC (0) -arilo, arilo, ariloalquilo, CH20H, -SRxa, S(0)i-2Ric, N(Ria) (Rib), CH2F, ciano, cicloalquilo C3-6, y un heteroarilo de 5 hasta 7 elementos con un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S; R° es hidrógeno o alquilo Ci-6; Ria y Rib son los mismos o diferentes y cada que se presentan son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, C (=0) alquilo,. C02 (alquilo) , S02alquilo, alquenilo, alquenilo substituido, alcoxi, amino, amino substituido, arilo, heteroarilo, heterociclo, y cicloalquilo, siempre que Ria y Rib ambos no sean alcoxi, amino, o amino substituido; o Ria y Rib, en donde sea posible pueden ser tomados junto con el nitrógeno al cual se enlazan para formar un anillo heteroarilo o cicloheteroalquilo de 5-, 6- o 7-elementos el cual contiene 1, 2 o 3 hetero átomos que pueden ser N, 0, o S; Ric se selecciona de alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, alcoxi, amino, amino substituido, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, y arilo; y q es 1 ó 2. Ric se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, alcoxi, amino, amino substituido, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, y arilo; R° es hidrógeno o alquilo; y q es 1 ó 2.
Aún, más preferentemente, Z se selecciona de Rra y Rn son los mismos o diferentes y cada que se presentan son independientemente seleccionados de hidrógeno, -C ( 0 ) N ( Rxa ) ( ) , alquilo Ci-6, CF3, CH2OH, -SRia, N(Ria) (Rib) , CH2F, ciano, y cicloalquilo C3.6; R° es hidrógeno o alquilo Ci_6; y Ria y Rib son los mismos o diferentes y cada que se presentan son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo Ci-6, y cicloalquilo 03-6· En otras modalidades preferidas Rm se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C4, fenilo, CC>2alquilo, naftilo, quinolinil, y -C(R18) (R19)-T en donde el naftilo o grupo quinolinil es substituido por uno o más subst ituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, amino, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, perfluoro substituido, alquilo C1- (por ejemplo CF3) , ciano, nitro, -C(0)NHR22 (donde R22 es fenilo el cual puede opcionalmente ser substituido), y halógeno; Rn se selecciona de hidrógeno, bromo, cloro, y CH3; T se selecciona de un anillo de cicloalquilo, ci c 1 oa 1 quen i 1 o , heterociclo, arilo, y heteroarilo donde cada anillo está substituido por 0-4 R20 y 0-1 R21 ; R18 y R19 son los mismos o diferentes y son independientemente cada que se presenta seleccionados de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ciano, nitro, NRaRb, and CHO; o R18 y . R19 son combinados para formar =0 o un doble enlace, en donde un carbono ligado al doble enlace está substituido por hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, alcoxi, amino, amino substituido, heteroarilo, heterociclo, c i c 1 oa 1 qui 1 o , o arilo; y R20 y R21 son los mismos o diferentes y cada que se presentan son independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, alcoxi, arilooxi, arilo, cicloalquilo , heteroarilo, heterociclo, ciano, heter-oariloaminocarbonil, heterociclocarbonil, c i anoa 1 qu i 1 o , alquiloaminoalquilo, hi drox i a 1 qui 1 o , hidroxiar i lo , a r i 1 ox i a 1 qui 1 o , a 1 cox i a 1 qu i 1 o , nitro, oxo, NRiaRib, CHO, C02alquilo, CONR^R^, CH2 RiaRib , C02H, CH2OH, CH2NHC (O) Ri°, NHCORx0, NHCONRiaRib, HSOpR:0, -S02NR!aRib, NRaS02NRiaRib, y NRaSOpR!C; o R7 y R8 localizados en átomos adyacentes pueden ser tomados juntos para formar un anillo heterociclo, heteroarilo, arilo o cicloalquilo opcionalmente substituido . En una modalidad más preferida, Rn es H; R18 y RiS son los mismos o diferentes y cada que se presentan son independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, y hidroxi; o R18 y R19 son combinados para formar =0; y R20 se selecciona de alcoxi C1-4 , halógeno, pirimidina, isoxazol, pirazol, y piridina, donde los grupos de alcoxi C1-4 , pirimidina, isoxazol, pirazol o piridina están substituidos por hidrógeno, morfolinilo, alcoxi Ci_4, y alquilo Ci_4; o Rm se selecciona de ' Y C02alquilo Ci-4; y R9 se selecciona de metilo, CF3, fluoro, cloro, y bromo. En modalidades aún más preferidas, ?? donde Rn es CH3, H, CF3, C(0)OEt, C(0)NH2, C(0)NH(ciclopropilo) , C(0)NHCH3, C(0)NHEt, CH2OH, S (metilo) , N (metilo) 2, CH2F, ciano, etilo, o ciclopropilo; o donde Rn es CH3 También son preferidos los compuestos que tienen estructura o un enantiómero, diastereómero, tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R8 es hidroxi, ciano, -C (=0) NRi4Ri5, -C02R14, -C(NH2)=N0H, -NRi4C (=0) ORis, -0C (0) R Ris, -NHC (0) NR14R15, o -NHC(0)Ri5; Rg y Rio son los mismos o diferentes y cada que se presentan 1 son independientemente seleccionados de (i) hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, nitro, ciano, -OR14, -NR14R15, - C(=0)Ri4, -C02Ri4, -C(=0)NRi4Ris, -0-C(=0)Ru, -NR14C (=0) R15 , •NRi4C(=0)ORi5 -NRi4C(=S)ORi5, -S(0)PR17, -NR14S02Ri7, . -S02NR14R15, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, y heteroarilo; o (ii) junto con el átomo al cual se enlaza, Rg y Rio se toman juntos para formar un grupo carbonilo, alquenilo, alquenilo substituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclo; Rn se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, C (=0) alquilo, CO2 (alquilo) , SC^alquilo, alcoxi, amino, amino substituido, arilo, heteroarilo, heterociclo, y cicloalquilo; y Z es un anillo heteroarilo el cual es ligado por medio de un átomo de carbono al átomo N donde Z es preferiblemente Rn, Rm, y R° son como se define arriba. Además, son preferidos los compuestos de la estructura enantiómero, diastereómero, o tautómero del mismo, un éster de profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X2 es halógeno, alcoxi, H, o alquilo; — HCR2C Rx es H, C(0)NR2aR2 , 0R2C, R2a, COOH, CF3, O O —OC-R2c , -NHS02R2 , arilo, ariloxi, alquiltio, amino, acilo o ciano ; R2a y R2b son los mismos o diferentes y cada que se presentan son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, C (=0) alquilo, C02 (alquilo) , S02alquilo, hidrógeno, alquenilo, alquenilo substituido, alcoxi, amino, amino substituido, arilo, heteroarilo, heterociclo, y cicloalquilo; o R2a y R2b, en donde sea posible pueden ser tomados junto con el nitrógeno al cual se enlazan para formar un anillo cicloheteroalquilo o heteroarilo de 5-, 6- o 7 elementos el cual contiene 1, 2 ó 3 hetero átomos los cuales pueden ser N, 0, o S; R2C se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, alcoxi, amino, amino substituido, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, y arilo; R9 y io son los mismos o diferentes y cada que se presentan son independientemente seleccionados de (i) hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquiniló, alquinilo substituido, nitro, ciano, OR14, Ri4Ri5, C(=0)Ri4, CO2R14, C (=0) NR14Ri5, -0-C(=0)Ri4, NR14C ( =0 ) Ri5 , NR14C (=0) OR15, NR14C (=S) 0R15, S(0)pR17, NR14S02R17, S02NRi4Ri5, c i c 1 oa 1 qu i 1 o , c i c 1 oa 1 queni 1 o , heterociclo, arilo, y heteroarilo; o (ii) junto con el átomo al cual se enlazan, Rg y Rio se 'toman juntos para formar un grupo carbonilo, alquenilo, alquenilo substituido, c i c 1 oa 1 qu i 1 o , c i c 1 oa 1 quen i 1 o , o heterociclo; y Ra se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, C (=0) alquilo, C02 (alquilo) , S02alquilo, alcoxi, amino, amino substituido, arilo, heteroarilo, heterociclo, y cicloalquilo . En una modalidad más preferida, Z es un anillo heteroarilo el cual es ligado por medio de un átomo de carbono al átomo de N, donde Z es preferiblemente Rn, Rm, y R° son como se definieron anteriormente. También son preferidos (1) compuestos de la fórmula I donde R10 Z es N-R11 donde Z es y la porción triciclica es compuestos de la fórmula I en donde es Z es Rn, Rm, y R° son como se definen arriba; la porción triciclica es X es halógeno, alcoxi, H, o alquilo; y NHCR2 I I C(0)NR2aR2 , 0R2C, R2a, COOH, CF3, , -NHSO2R2 , arilo, ariloxi, alquiltio, amino, acilo o ciano; (donde R2a, R2b y R2C son como se definen posteriormente en presente) . En otras modalidades preferidas, es , donde X3 es bencilo, (CH2)3CH3, etilo, CH2 (2-furilo) , ciclohexilo, (CH2)7CH3, ( CH2 ) 2 ( fenilo ) , CH2 (2-tienilo) , CH2 ( 4 -fluorofenilo ) , tere-butilo, CH (CH3) etilo, (CH2) 2 (4-metoxifenilo) , 4-metoxifenilo, o CH2 (ciclohexilo) ; , -donde X4 es NHC (0) 0 (ciclohexilo) , NHC (0) 0 (metilo) , -C=C- (CH2) 2CH3, C (0) NHCH2 ( fenilo) , C(0)CH3, -NHC (0) NH (CH2) (0)N(Me)2, -NHC (0) NH (CH2) (N- pirrolidinilo ) , ?? , Xa es hidrógeno o fluoro, y Xb se selecciona de ciclohexilo, -0 ( isopropilo) , hidróxilo, hidrógeno, -S (etilo), S02 (etilo), S02 ( isopropilo) , C(0)CH3, -0 (n-propilo) , CH2C02H, S02N(CH3)2, S02 (N-morfolinilo) , C(0H)Me2, S02NHCH2CH3, S02NH (ciclopropilo) , S02NH ( isopropilo ) , CH2C02CH3, CH(0H)CH3, CH (OH) ( Isopropilo) , S(0)CH3, , donde ? es NRaRb, NEt2, piperidina, NMe2, NMeEt , pirrolidina, NHMe, NMe(n-Pr), NMe(Bn), morfolina, NMe(i-Pr), NEt2, NMe2, piperidina, NEt2, NEt2, piperidina, piperidina, piperidina, NMe ( CH2 ).2CN , 4-Me-, piperidina, 4-OH-piperidina, NMe (CH2) 2CH (CH3) , 4-Bn-pipendina , , , 4-Ph- piperidina , NMe(CH2)2S02M , , S0'Me , Mí0 , 4-(CF3)-piperidina M.O ^ NMe (n-Bu) , NMeCH2C02Me, NMe(CH2)2OH, NMe (CH2) 20Me, NMe(CH2)20(t-Bu) , HO^ ^ , N((CH ) 0H) 4~0Me, ¿ 2 2 r NMe(CH2)C02H, , , pirrolidina, X_A, NMe(n Pr), H —5 NHiPr, NH(CH2)2P , NH(CH2)20me, NH (CH2) 2C (CH3) 3 NH(CH2)2OH, NH(n-Pr), NH(CH2)3OH, , o NHMe; , donde e es 0 ó 1 y f es 0 ó 1, con la condición de que solo uno de e y f pueda ser 1; 42 alquilo Ci-6, C (0) N (Ci_6alquilo) 2, COOH, y O alquilo C -6. Son más preferidos compuestos de la estructura ?? y compuestos de la estructura en donde: X2 es H, halógeno, o alquilo; —NHCR2C Rx es H, C(0)NR2aR2b, OR2a, R2a, COOH, CF3, . O , O —OC-R2° ' -NHS02R2c, arilo, ariloxi, alquiltio, amino, acilo o ciano; R2a se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, C alquilo (=0), C02 (alquilo) , S02alquilo, hidrógeno, alquenilo, alquenilo substituido, alcoxi, amino, amino substituido, arilo, heteroarilo, heterociclo, y cicloalquilo; R2b se selecciona de alquilo, alquilo substituido, C alquilo (=0), C02 ( alquilo ) , S02alquilo, hidrógeno, alquenilo, alquenilo substituido, alcoxi, amino, amino substituido, arilo, heteroarilo, heterociclo, y cicloalquilo; o R2a y R2b son tomados juntos con el nitrógeno al cual se enlazan para formar un anillo cicloheteroalquilo o heteroarilo de 5-, 6- o 7 elementos el cual contiene 1, 2 ó 3 hetero átomos que pueden ser N, 0, o S; y R2C se selecciona de alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, alcoxi, amino, amino substituido, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, y arilo. En donde Ra, Rb y Rc son como se definen anteriormente en la presente, preferiblemente C(0)NRaRb, alcoxi o alquilo. Todavía más preferentemente, Z se selecciona de presentan son independientemente seleccionados de hidrógeno, -C(0)N(Ria) (Rib) , alquilo d-6, CF3, CH20H, -SR^, N(Ria) (R!b), CH2F, ciano, y cicloalquilo C3-6; R° es hidrógeno o alquilo Ci_6; y Ria y Rib son los mismos o diferentes y cada que se presentan son independientemente seleccionados de hidrógeno, Ci_6alquilo, y cicloalquilo C3-6. Aún más preferido es el S-enantiómero sobre el R-enantiómero .
Aún más preferentemente Rx está en la posición 4 y Rx es amida terciaria (esto es, Rx = C (0) NRaRb) , alcoxi, o alquilo. Más preferentemente es X2 = F.
Se prefiere más es donde es CH3, H, CF3, C(0)0Et, C(0)NH2, C (0) NH (ciclopropilo) , C(0)NHCH3, C(0)NHEt, CH20H, S (metilo), N (metilo) 2, CH2F, ciano, etilo, o ciclopropilo. En otra modalidad de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas para tratar trastornos endocrinos, trastornos reumáticos, enfermedades de colágeno, enfermedad dermatológica, enfermedad alérgica, enfermedad oftálmica, enfermedad respiratoria, enfermedad hematológica, enfermedad gastrointestinal, enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmunitaria, diabetes, obesidad, y enfermedad neoplásica, asi como otros usos como se describe en la presente, que incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva (dependiendo del uso) de un compuesto de la fórmula (I) de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable.
Todavía en otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar trastornos endocrinos, trastornos reumáticos, enfermedades de colágeno, enfermedad dermatológica, enfermedad alérgica, enfermedad oftálmica, enfermedad respiratoria, enfermedad hematológica, enfermedad gastrointestinal, enfermedad inflamatoria, enfermedad inmunitaria, enfermedad metabólica (diabetes y/u obesidad) , y enfermedad neoplásica. Una enfermedad asociada con el producto de expresión de un gen cuya transcripción se estimula o reprime por receptores glucocorticoides , o una enfermedad asociada con AP-1- y/o transcripción inducida por NF- ?, O una enfermedad asociada con AP-1 y/o expresión de gen dependiente de NF- ?, en donde la enfermedad está asociada con la expresión de un gen bajo el control regulador de AP-1 y/o NF-KB (particularmente AP-1), incluyendo enfermedades y trastornos inmunitarios e inflamatorios como se describe de aquí en adelante, que incluye la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de la invención a un paciente. Otra modalidad de la presente invención involucra un método para tratar una enfermedad o trastorno asociado con el producto de expresión de un gen cuya transcripción se estimula o reprime por receptores glucocorticoides, o un método para tratar una enfermedad o trastorno asociado con AP-1- y/o transcripción inducida por NF-??- (particularmente AP-1-) , o un método para tratar una enfermedad o trastorno asociado con expresión del gen dependiente de AP-1 y/o NF-KB (particularmente AP-1), en donde la enfermedad está asociada con la expresión de un gen bajo el control regulador de AP-1 y/o NF- ? (particularmente AP-1) , tales como trastornos inflamatorios e inmunitarios, cáncer y trastornos de tumor, tales como tumores sólidos, linfomas y leucemia, e infecciones por hongos tales como micosis fungoides. El término "enfermedad asociada con la transactivación de GR", como se usa en la presente, se refiere a una enfermedad asociada con el producto de transcripción de un gen cuya transcripción se transactiva por una GR. Tales enfermedades incluyen, pero no se limitan a: osteoporosis , diabetes, glaucoma, pérdida muscular, inflamación facial, cambios de personalidad, hipertensión, obesidad, depresión, y SIDA, la condición de una cicatrización de heridas, insuficiencia adrenocortical primaria o secundaria, y enfermedad de Addison.
El término "tratar", "tratado", o "tratamiento," en todas las formas gramaticales, como se usan en la presente se refieren a la prevención, reducción, o alivio, alivio parcial o completo, o cura de una enfermedad, trastorno, o condición, en donde la prevención indica el tratamiento de una persona en riesgo desarrollar tal enfermedad, trastorno o condición. Los términos "receptor glucocorticoide" y "GR", como se usa en la presente, se refiere a ya sea un miembro de la familia del receptor de la hormona nuclear ("NHR") de factores de transcripción que se enlazan a glucocorticoides y ya sea estimulan o reprimen la transcripción, o a GR-beta. Estos términos, como se usan en la presente, se refieren al receptor glucocorticoide de cualquier fuente, incluyendo pero sin estar limitado a: receptor glucocorticoide humano como se describe en Weinberger, et al., Science, 228:740-742 (1985), y en Weinberger, et al., Nature, 318:670-672 (1986); receptor glucocorticoide de la rata como se describe en Miesfeld, R., Nature, 312:779-781 (1985); receptor glucocorticoide del ratón como se describe en Danielson, M. et al., EMBO J., 5:2513; receptor glucocorticoide de la oveja como se describe en Yang, K. et al., J. Mol. Endocrinol., 8:173-180 (1992); receptor glucocorticoide de tamarino como se describe en Brandon, D.D. et al., J. Mol. Endocrinol. 7:89-96 (1991); y GR-beta humano como se describe en Hollenberg, S.M. et al., Nature, 318:635 (1985); Bamberger, C.M. et al., J. Clin Invest., 95:2435 (1995). El término, "enfermedad o trastorno asociado con AP-1 y/o NF-??" como se usa en la presente, se refiere a una enfermedad asociada con el producto de expresión de un gen bajo el control regulador de AP-1 y/o NF- ?. Tales enfermedades incluyen, pero no se limitan a: enfermedades y trastornos inmunitarios e inflamatorios; cáncer y trastornos de tumor, tales como tumores sólidos, linfomas y leucemia; e infecciones por hongos tales como micosis fungoides . El término "enfermedades o trastornos inflamatorios o asociados con lo inmunitario" se usa en la presente para abarcar cualquier condición, enfermedad, o trastorno que tiene un componente inflamatorio o inmunitario, incluyendo, pero no limitado a, cada una de las siguientes condiciones: rechazo de 1 trasplante (por ejemplo, de riñon, hígado, corazón, pulmón, páncreas (por ejemplo, células de los islotes), médula ósea, córnea, intestino delgado, aloinjertos de piel, homoinjertos de piel (tales como los empleados en tratamiento de quemaduras) , xenoinjertos de válvula cardiaca, enfermedad del suero, y enfermedad de injerto contra hospedero, enfermedades autoinmunitarias , tales como artritis reumatoide, artritis psoriática, esclerosis múltiple, diabetes de Tipo I y Tipo II, diabetes juvenil, obesidad, asma, enfermedad inflamatoria del intestino (tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa), gangrena de pioderma, lupus (lupus eritematoso sistémico) , miastenia grave, psoriasis, dermatitis, dermatomitosis ; eccema, seborrea, inflamación pulmonar, uveítis ocular, hepatitis, enfermedad de Grave, tiroiditis de Hashimoto, tiroditis autoinmunitaria, síndrome de Behcet o Sjorgen (ojos/boca secos), anemia perniciosa o inmunohemolítica , aterosclerosis , enfermedad de Addison (enfermedad autoinmunitaria de las glándulas adrenales), insuficiencia adrenal idiopática, enfermedad poliglandular autoinmunitaria (también conocida como síndrome poliglandular autoinmunitario) , glomerulonefritis , escleroderma, morfea, lichen planus, vitíligo (despigmentación de la piel), alopecia areata, alopecia autoinmunitaria, hipopituitarismo autoinmunitario, síndrome de Guillain-Barre, y alveolitis; enfermedades hipersensibles mediadas por células T, incluyendo hipersensibilidad por contacto, hipersensibilidad „de tipo retardado, dermatitis de contacto (incluyendo la que se debe contacto con plantas venenosas), urticaria, alergias de la piel, alergias respiratorias (rinitis polínica, rinitis alérgica) y enteropatía sensible al gluten (enfermedad celiaca) ; enfermedades inflamatorias tales como osteoartritis , pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, síndrome de tensión respiratoria aguda, síndrome de Sezary y enfermedades vasculares que tiene un componente inflamatorio y o proliferador tal como restenosis, estenosis y aterosclerosis . Las enfermedades o trastornos inflamatorios o asociados con lo inmunitario también incluyen, pero no se limitan a: trastornos endocrinos, trastornos reumáticos, enfermedades del colágeno, enfermedad dermatológica, enfermedad alérgica, enfermedad oftálmica, enfermedad respiratoria, enfermedad hematológica , enfermedad gastrointestinal, enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmunitaria, hiperplasia congénita adrenal, tiroiditis no supurante, hipercalcemia asociada con cáncer, artritis reumatoide juvenil, espondilitis anquilosante, bursitis aguda y subaguda, tenosinovitis no específica aguda, artritis por gota aguda, osteoartritis pos-traumática, sinovitis de osteoartritis, epicondilitis , carditis reumática aguda, pénfigo, dermatitis bulosa herpetiforme, eritema severo multiforme, dermatitis exfoliante, dermatitis seborreica, rinitis alérgica estacional o perene, asma bronquial, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, reacciones de hipersensibilidad a fármacos, conjuntivitis alérgica, queratitis, herpes zoster oftálmica, iritis e iridociclitis, corioretinitis, neuritis óptica, sarcoidosis sintomática, quimioterapia de tuberculosis pulmonar fulminante o diseminada, púrpura trombocitopénica idiopática en adultos, trombocitopenia secundaria en adultos, anemia hemolitica adquirida ( autoinmunitaria ) , leucemias y linfomas en adultos, leucemia aguda de inicio en la infancia, enteritis regional, vasculitis autoinmunitaria, esclerosis múltiple, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rechazo al trasplante de órganos sólidos, sepsis. Los tratamientos preferidos incluyen tratamiento de rechazo al trasplante, artritis reumatoide, artritis psoriática, esclerosis múltiple, asma, enfermedad inflamatoria del intestino, lupus eritematoso sistémico, psoriasis y enfermedad pulmonar crónica. En consecuencia, una modalidad de la presente invención es un método para tratar una enfermedad o trastornó seleccionado de un trastorno endocrino, trastorno reumático, enfermedad de colágeno, enfermedad dermatológica, enfermedad alérgica, enfermedad oftálmica, enfermedad respiratoria, enfermedad hematológica, enfermedad gastrointestinal, enfermedad inflamatoria, enfermedad inmunitaria, enfermedad neoplásica y enfermedad metabólica, que comprende administrar al paciente que necesita el tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se define en la reivindicación 1. En una modalidad preferida, la enfermedad o trastorno es una enfermedad inflamatoria o autoinmunitaria seleccionada de rechazo al trasplante de riñon, hígado, corazón, pulmón, páncreas, médula ósea, córnea, intestino delgado, aloinjertos de piel, homoinjertos de piel, xenoinjeto de válvula cardiaca, enfermedad del suero, y enfermedad de injerto contra hospedero, artritis reumatoide, artritis psoriática, esclerosis múltiple, asma, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, gangrena de pioderma, lupus eritematoso sistémico, miastenia grave, psoriasis, dermatitis, dermatomitosis ; eccema, seborrea, inflamación pulmonar, uveítis ocular, hepatitis, enfermedad de Grave, tiroiditis de Hashimoto, tiroditis autoinmunitaria, síndrome de Behcet o Sjorgen, anemia perniciosa o inmunohemolítica, aterosclerosis , enfermedad de Addison, insuficiencia adrenal idiopática, enfermedad poliglandular autoinmunitaria, glomerulonefritis , escleroderma, morfea, liquen plano, vitíligo, alopecia areata, alopecia autoinmunitaria, hipopituitarismo autoinmunitario, síndrome de Guillain-Barre , y alveolitis; hipersensibilidad por contacto, hipersensibilidad de tipo retardado, dermatitis por contacto, urticaria, alergias de la piel, alergias respiratorias, rinitis polínica, rinitis alérgica y enteropatía sensible al gluten, osteoartritis, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, síndrome de tensión respiratoria aguda, síndrome de Sezary, restenosis, estenosis y arterioesclerosis, hiperplasia congénita adrenal, tiroiditis no supurante, hipercalcemia asociada con cáncer, artritis reumatoide juvenil, espondilitis anquilosante, bursitis aguda y subaguda, tenosinovitis no específica aguda, artritis por gota aguda, osteroartritis pos-traumática, sinovitis de osteoartritis, epicondilitis, carditis reumática aguda, ' pénfigo, dermatitis herpetiforme bulosa, eritema severo multiforme, dermatitis exfoliante, psoriasis, dermatitis seborreica, rinitis alérgica estacional o perene, asma bronquial, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, reacciones de hipersensibilidad a fármacos, conjuntivitis alérgica, queratitis, herpes zoster oftálmica, iritis e iridociclitis , corioretinitis , neuritis óptica, sarcoidosis sintomática, quimioterapia de tuberculosis pulmonar fulminante o diseminada, púrpura trombocitopénica idiopática en adultos, trombocitopenia secundaria en adultos, anemia hemolítica adquirida (autoinmunitaria) , leucemias y linfomas en adultos, leucemia aguda de inicio en la infancia, colitis ulcerativa, enteritis regional, enfermedad de Crohn, síndrome de Sjogren, vasculitis autoinmunitaria, esclerosis múltiple, miastenia grave, sepsis, y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Aún en una modalidad más preferible, la enfermedad o trastorno es seleccionado de rechazo al trasplante, artritis reumatoide, artritis psoriática, esclerosis múltiple, asma, enfermedad inflamatoria del intestino, lupus sistémico, eritematosis , y psoriasis. Además, de conformidad con la presente invención se proporciona un método para tratar una enfermedad asociada con la transcripción inducida por AP-1 e/o inducida por NF-KB (particularmente transcripción inducida por AP-1) , en donde un compuesto de la fórmula (I) de la invención se administra a un paciente en riesgo desarrollar la enfermedad en una cantidad terapéuticamente efectiva para inducir la trans-represión NHR de la transcripción inducida por AP-1 e/o inducida por NF-KB (particularmente transcripción inducida por AP-1), por lo cual se trata la enfermedad. Otros agentes terapéuticos, tales como aquellos descritos posteriormente, puede emplearse con los compuestos de la invención en los métodos actuales. En los métodos de la presente invención, tales otros agentes terapéuticos pueden administrarse antes de, simultáneamente con o después de la administración de los compuestos de la presente invención. En una modalidad particular, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de los trastornos ejemplares anteriormente mencionados sin tener en cuenta su etiología, por ejemplo, para el tratamiento de rechazo al trasplante, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, e infecciones virales. Todavía en otra modalidad, se contemplan combinaciones farmacéuticas que comprende un compuesto como se define en la reivindicación 1, un enantiómero, diaestereómero, un tautómero de los mismos, o un éster de profármaco de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un inmunodepresor, un agente anticancerígeno, un agente antiviral, un agente antiinflamatorio, un agente antifúngico, un antibiótico, un agente de hiperproliferación anti-vascular, un agente antidepresivo, un agente reductor de lípidos, un agente modulador de lípidos, un agente antibiabét.ico, un agente antiobesidad, un agente anti-hipertensor , un inhibidor de agregación de plaquetas, y/o un agente antiosteoporosis , en donde el agente antidiabético es 1, 2, 3 o más de una biguanida, una sulfonil urea, un inhibidor de glucosidasa, un agonista PPAR ?, un agonista doble de PPAR a/?, un inhibidor SLGT2, un inhibidor DPP4, un inhibidor aP2, un sintetizador de insulina, un péptido-1 de tipo glucagón (GLP-1) , insulina y meglitinida, en donde el agente anti-obesidad es un agonista adrenérgico beta 3, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de la reabsorción de serotonina (y dopamina) , un agonista del receptor de tiroides, un inhibidor aP2 y/o un agente anorectivo, en donde el agente que reduce los lípidos es un inhibidor MTP, un inhibidor de HMG CoA reductasa, un inhibidor de la escualeno sintetasa, un derivado de ácido fíbrico, un sobreregulador de la actividad del receptor de LDL, un inhibidor de lipoxigenasa, o un inhibidor ACAT, en donde el agente antihipertensor es un inhibidor de ACE, antagonista del receptor de angiotensina II, inhibidor NEP/ACE, bloqueador del canal de calcio y/o bloqueador ß-adrenérgico . Las combinaciones más preferidas son aquellas en donde el agente antidiabético es 1, 2, 3 ó más de metformina, gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida , gliclazida, acarbosa, miglitol, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, insulina, Gl-262570, isaglitazona , JTT-501, NN-2344, L895645, YM-440, R-119702, AJ9677, repaglinida, nateglinida, KAD1129, AR-H039242, GW-409544, KRP297, AC2993, LY315902,. P32/98 y/o NVP-DPP-728A, en donde el agente antiobesidad es orlistat, ATL-962, AJ9677, L750355, CP331648, sibutramina, topiramato, axocina, dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina, y/o mazindol, en donde el agente reductor de lipidos es pravastatina , lovastatina, simvastatina , atorvastatina, cerivastatina , fluvastatina, itavastatina, visastatina, fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, avasimiba, TS-962, MD-700, colestagel, niacina y/o LY295427, en donde el agente antihipertensor es un inhibidor ACE que es captoprilo, fosinoprilo, enalaprilo, lisinoprilo, quinaprilo, benazeprilo, fentiaprilo, ramiprilo o moexiprilo; un inhibidor de NEP/ACE que es omapatrilat, ácido [ S [ (R* , R* ) ] -hexahidro-6- [ ( 2-mercapto-l-oxo-3-fenilpropil ) amino] -2, 2-dimetil-7-oxo-lH- azepin-l-acético (gemopatrilat ) o CGS 30440; un antagonista del receptor de angiotensina II que es irbesartan, losartan o valsartan; besilato de amlodipina, prazosina HC1, verapamilo, nifedipina, nadolol, propranolol, carvedilol, o clonidina HC1, en donde el inhibidor de la agregación de plaquetas es aspirina, clopidogrel, ticlopidina, dipiridamol o ifetroban; el inmunodepresor es una ciclosporina, micofenolato, interferon-beta, desoxispergolina, FK-506 o Ant.-IL-2; el agente anti-cáncer es azatiprina, 5-fluorouracilo, ciclofosfamida , cisplatina, metotrexato, tiotepa, o carboplatina ; el agente anti-viral es abacavir, aciclovir, ganciclovir, zidanocin, o vidarabina; y el fármaco antiinflamatorio es ibuprofeno, celecoxib, rofecoxib, aspirina, naproxeno, cetoprofeno, diclofenaco sodio, indometacina, piroxicam, prednisona, dexametasona , hidrocortisona , o diacetato de triamcinolona . La invención puede abarcarse en otras formas especificas sin salirse del espíritu o atributos esenciales de los mismos. Esta invención también abarca todas las combinaciones de aspectos y modalidades alternativas de la invención notados en la presente. Se entenderá que cualesquiera y todas las modalidades pueden tomarse en conjunto con cualesquiera de otras modalidades para describir modalidades adicionales de la presente invención. Adicionalmente, cualesquiera de los elementos de una modalidad son un medio para combinarse con cualesquiera y todas los otros elementos de cualesquiera de las modalidades para describir modalidades adicionales. Métodos de preparación Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse por muchos métodos disponibles para aquellos expertos en la técnica de la química orgánica. Los esquemas 'sintéticos generales para preparar compuestos de la presente invención se describen abajo. Estos esquemas son ilustrativos y no significan limitar las técnicas posibles que alguien experto en la técnica pueden usar para preparar los compuestos descritos en la presente. Los diferentes métodos para preparar los compuestos de la presente invención serán evidentes para aquellos expertos en la técnica. Adicionalmente, las diversas etapas en la síntesis pueden realizarse en una secuencia alterna con objeto de proporcionar el compuesto o compuestos deseados. Los ejemplos de compuestos de la presente invención preparados por métodos descritos en los esquemas generales se dan en las secciones de preparaciones y ejemplos establecidos de aquí en adelante. Los compuestos de los ejemplos se preparan típicamente como mezclas racémicas. La preparación de ejemplos homoquirales puede llevarse a cabo por técnicas conocidas por alguien experto en la técnica. Por ejemplo, los compuestos homoquirales pueden prepararse por separación de productos racémicos por HPLC preparativa de fase quiral. Alternativamente, los compuestos de los ejemplos pueden prepararse por métodos conocidos para dar productos enantioméricamente enriquecidos. Estos incluyen, pero no se limitan a, la incorporación de funcionalidades auxiliares quirales en intermediarios racémicos que sirven para controlar la diaestereoselectividad de transformaciones, proporcionando productos enantio-enriquecidos durante el desdoblamiento del auxiliar quiral. Esquema de reacción 1 Condensación del ácido carboxilico II con amina III para formar el producto I la Rn = H Alquilación, ac Jilación, sulfonilación, arilación El Esquema de reacción 1 ilustra la preparación de compuestos del titulo de la invención (I) a partir de los ácidos carboxilicos intermediarios II. Las amidas I pueden prepararse a partir de II por muchas de las trayectorias conocidas para preparar carboxamidas por la condensación deshidratada de ácidos carboxilicos y aminas. Por ejemplo, la condensación del ácido II con amina (NRUZ, III, donde R = H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, dialquilamino, arilo o heteroarilo) puede efectuarse por el tratamiento de II con un reactivo activante, tal como una carbodiimida soluble en agua (EDC) , en presencia de un N-hidroxi triazol (HOAt o HOBt, o similares) y amina en presencia de base (preferiblemente trietilamina, diisopropiletilamina, o similares) en un solvente aprótico polar apropiado (N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, diclorometano, o similares) . El ácido carboxilico II también puede convertirse a un cloruro ácido por tratamiento con un agente de cloración apropiado (cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, o similares) . Similarmente, II puede convertirse a un fluoruro de acilo durante la exposición a un agente de fluoración (tal como fluoruro cianúrico) . La condensación del haluro de acilo (cloruro o fluoruro) con la amina III (típicamente llevada a cabo en presencia de una base tal como piridina o trietilamina en un solvente aprótico) puede entonces proporcionar la amida la. En casos donde Rn= H (esto es, III = NH2Z) , el producto inmediato de condensación de II y III (la, Rn= H) puede convertirse a Ib (Rn= alquilo) por tratamiento de la con un agente alquilante (haluro de alquilo, sulfonato de alquilo, o similares) en presencia de una base (carbonato de cesio, hidruro de sodio, o similares). la (Rn = H) puede convertirse a Ib (Rn = C(0) alquilo, C02alquilo) por tratamiento con una base fuerte (hidruro de sodio, diisopropil amida de litio, o similares) seguido por acilación con un reactivo acilante apropiado (un cloruro ácido, cloroformiato, o similares) . Similarmente, la sulfonilación puede efectuarse por tratamiento con una base y haluro de sulfonilo para proporcionar Ib (Rn = S02arilo o SC^alquilo) . La arilación de la para dar Ib (R = arilo) también puede efectuarse por N-arilación catalizada por paladio de amidas (véase, por ejemplo, Yin, J. ; Buchwald S. Org. Lett. 2000, 2, 1101-1104 y referencias citadas en la presente) o la arilación promovida por cobre de amidas con ácidos aril borónicos o arilsiloxanos (véase, por ejemplo, Lam, P. et al. Synlett 2000, 674-676). El Esquema de reacción 2 ilustra varios métodos para la preparación del ácido carboxilico II intermediario. La cetona IV intermediaria puede reducirse al alcohol V por tratamiento con un agente reductor (típicamente un hidruro de metal tal como borohidruro de sodio en metanol o hidruro de litio y aluminio en éter de dietilo o THF) . En un modo de preparación, el alcohol puede condensarse con ácido malónico para dar, después de la descarboxilación de un ácido dicarboxílico intermediario putativo, el intermediario deseado II (Jones et al. J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 2843; Beylin et al. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 953-956.). El alcohol V también puede tratarse con un silil ceteno acetal, representado por VI. En casos donde Rg = Rio = R50 = R51 = Me, VI puede obtenerse de fuentes comerciales. La condensación de V (J2 = J3 = enlace) con VI para dar el éster VII generalmente requiere la presencia de un ácido Lewis, tal como eterato de trifluoruro de boro, tetracloruro de titanio, o similares y se lleva a cabo mejor en un solvente aprótico, polar tal como diclorometano . La saponificación del éster VII a II puede llevarse a cabo con hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en agua en presencia de co-solventes tal como metanol, THF, y/o DMSO. En los casos en donde R9 = R10 = alquilo, la hidrólisis del éster VII se lleva a cabo mejor a temperatura elevada (generalmente 80°C) durante tiempos prolongados (> 5h) .
Esquema de reacción 2 Preparación de ácidos carboxilicos II de las ce onas L VII = alquilo R50 = H o alquilo saponificación R51 = H o alquilo II = H =alquilo) XII ácido Lewis IV + VI La cetona IV también puede condensarse con un derivado del enolato del éster IX (R51 = alquilo) , preparado por el tratamiento de IX con una base apropiada (diisopropil amida de litio, hexametildisilizano de litio o potasio o similares) a baja temperatura (-78°C hasta 0°C), para dar el éster X. Un ácido carboxilico intermediario X (R51 = H) puede también prepararse al tratar primero un ácido carboxilico IX (R50 = H) con al menos dos equivalentes de una base fuerte (preferiblemente diiosopropil amida de litio o dietil amida de litio) para generar un dianión de enediolato. La generación del enediolato se lleva a cabo preferiblemente a 0°C a 55°C. La condensación del enediolato preparado in situ con cetona IV puede entonces dar el hidroxi ácido X (R51 = H) . En los casos en donde uno o ambos de J2, J3 = alquileno, el alcohol intermediario X pueden deshidratarse rápidamente para dar los intermediarios insaturados XI y/o XII. La deshidratación puede presentarse espontáneamente por exposición de X (J2, J3 = alquileno) a condiciones ácidas, tal como ácido acuoso o ácido Lewis (trifluoruro de boro, tetracloruro de titanio, o similares). Las olefinas intermediarias XI y XII pueden reducirse para dar el éster VII (R51 = alquilo) bajo hidrogenación catalítica (típicamente paladio en carbono en presencia de gas de hidrógeno) , que puede saponificarse como se describe anteriormente para preparar el ácido carboxilico II. Alternativamente, en casos donde las olefinas XI y XII son ácidos carboxílicos (R51 = H) , hidrogenación catalítica (típicamente paladio en carbono en presencia de gas de hidrógeno) puede proporcionar directamente el ácido carboxilico II. En casos donde la deshidratación del alcohol X a XI y/o XII no sé presenta espontáneamente, X (R5i = H) puede reducirse al II. La reacción se lleva a cabo preferiblemente con un silano (típicamente trietilsilano) en presencia de un ácido prótico (típicamente ácido trifluoroacético) . El éster X (R5i = alquilo) también puede reducirse al éster VII bajo las mismas condiciones empleadas para la conversión de X a II. El éster VII también puede hidrolizarse al ácido II bajo las condiciones descritas anteriormente. La cetona IV también puede tratarse con silil ceteno acetal VI para proporcionar el hidroxi éster X (R51 = alquilo) . La condensación se lleva a cabo mejor en presencia de un ácido Lewis (eterato de trifluoruro de boro, o similares) en diclorometano a 0°C. El hidroxi éster X puede aislarse, o, alternativamente, reducción in situ al éster VII puede llevarse a cabo. En casos donde cualesquiera de uno o más de R1-R4 = OH, adición de trietilsilano a la mezcla de reacción que contiene el hidroxi éster no X aislado puede dar el éster VII. Alternativamente, la adición de un ácido prótico fuerte (típicamente ácido trifluoroacético) y trietilsilano a la mezcla de reacción que contiene el hidroxi éster X no aislado puede proporcionar el éster VII. La conversión del éster VII al ácido carboxílico II puede entonces llevarse a cabo como se describe anteriormente. La síntesis de ejemplos y derivados basados en xanteno hidroxilado se describe en el Esquema de reacción 3. La 3- hidroxi-9H-xanten-9-ona XIII ("enlazador de Sieber", Sieber P. Tetrahedron Lett., 1987, 28, 6147-6150) puede convertirse al éster XIV por tratamiento con un silil ceteno acetal (por ejemplo, ( l-metoxi-2-met ilprop-1-eniloxi ) trimetilsilano, donde R9 = Rio = Me) en presencia de un ácido Lewis apropiado (preferiblemente eterato de trifluoruro de boro) en diclorometano a 0°C. La adición posterior de un agente reductor (preferiblemente trietilsilano) puede dar el éster de metilo XIV. El grupo de hidróxilo fenólico de XIV puede derivarse por un número de medios diferentes. El tratamiento de XIV con un reactivo triflante (anhídrido tríflico, PhNTf2, o similares) en presencia de una base apropiada ( t r i et i 1 ami na , piridina, o similares) puede dar un triflato de arilo XV que puede experimentar reacciones de unión cruzada mediadas por un metal. Por ejemplo, la unión de Suzuki puede efectuarse por tratamiento de XV con un ácido aril borónico o éster de aril boronato en presencia de un catalizador de paladio (tetraquis trifenilfosfina paladio, o similares) y una base acuosa (carbonato de potasio, carbonato de sodio, fosfato de potasio o similares) en un solvente apropiado o combinación de solventes (DMF, t o lueno / e t a no 1 , 1,4-dioxano o similares) a temperatura elevada (típicamente 100°C) puede proporcionar un éster de metilo intermediario arilado XVI. (Rl = arilo) . El triflato también puede experimentar una variedad de otras reacciones de unión cruzada mediadas por un metal, conocidas por aquellos expertos en la técnica (véase, por ejemplo, de Meijere, A., & Diederich, F. (2004). Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions. (2nd ed.) : John Wiley & Sons) . La saponificación del éster XVI bajo condiciones descritas anteriormente para la preparación de II a partir de VII, seguido por condensación bajo las condiciones descritas anteriormente para la preparación de la a partir de II puede dar los productos de xanteno XVII. El éster de fenol XIV también puede hidrolizarse al ácido carboxilico XVIII bajo condiciones descritas anteriormente para la preparación de VII a partir de II- La amida XIX puede entonces prepararse como se describe anteriormente para la preparación de la a partir de II. La amida XVII puede también prepararse a partir de la amida XIX por la conversión a un derivado de triflato como se describe anteriormente para la preparación de XV a partir de XIV seguido por la unión cruzada catalizada por paladio como se describe anteriormente para la preparación de XVI a partir de XV.
Esquema de reacción 3 Preparación de xantenos fenólicos y sus derivados XXIIIa Rp = alqu¡lo XXIIIb R„ = M EM XIX La 3-hidroxi-9H-xanten-9-ona ("enlazador de Sieber") (XIII) puede convertirse al éter de alquilo XXa o éter de (2- metoxietoxi) metilo (MEM) XXb correspondiente por tratamiento con una base apropiada (típicamente hidruro de sodio) en un solvente aprótico polar (típicamente DMF) en presencia de un haluro de alquilo (típicamente un haluro primario tal como yodometano) o MEM- Cl. Los ácidos hidroxi XXIa y XXIb pueden prepararse como se describe anteriormente para la preparación de X (R5i = H) . La reducción como se describe anteriormente para la preparación de II directamente a partir de X puede entonces dar XXIIa o XXIIb, que puede convertirse a XXIIIa o XXIIIb bajo las condiciones descritas anteriormente para la preparación de la a partir de II. El XXIIIa puede convertirse en un fenol XIX por tratamiento con tiofenol o 2-aminotiofenol en presencia de una cantidad estequiométrica de carbonato de potasio en N-metil-pirrolidinona a alta temperatura (típicamente 200°C - 205°C en un reactor de microondas) (ver Chakraborti, et al. J. Org. Chem. 2002, 67, 6406-6414). ESQUEMA. DE REACCIÓN 4 Preparación de derivados de xanteno no fenólicos substituidos XXIV Rx XXVa R5 = OTF- XXVc R5 = CN" XXVd R5 = C02H" XXVe R5 = CONR' R2 XXVc R5 = .- , £ XXVg R5 = N HC(0)OR En una modalidad, los compuestos de los ejemplos representados por XIX puede convertirse a los compuestos de los ejemplos representados por XXIV (Esquema de reacción 4). De esta manera, el tratamiento de XIX con un alquilo o isocianato de arilo en presencia de una base no nucleofilica (preferiblemente N, N-diisopropiletil amina) en un solvente aprótico, polar (preferiblemente 1 , 4-dioxano) , preferiblemente a temperatura ambiente puede proporcionar XXIV. El Intermediario XXV , donde R5 es triflato o nonoflato (ONf) puede convertirse al xanteno arilado XXVI por unión de Suzuki con un boronato de arilo apropiado. Por ejemplo, el tratamiento de XXV con cualquier ácido aril borónico, sal de trifluoroborato de arilo, o boronato de arilo (por ejemplo, boronato de aril pinacol) en presencia de un catalizador de paladio (0) (preferiblemente tetraquistrifenilfosfina paladio (0)), y una base (preferiblemente, carbonato de sodio acuoso, carbonato de potasio, fosfato .de potasio, o similares) en un sistema de solventes típicamente empleado para reacciones de unión de Suzuki (tal como tolueno/etanol , agua/DMF, o similares) puede proporcionar XXVI. Alternativamente, XXV puede convertirse a un éster de boronato (por ejemplo, boronato de pinacol XXVb) por tratamiento con un catalizador de paladio (típicamente dicloruro de 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno-paladio (II)) en presencia de una fuente de boro (preferiblemente bis (pinacolato) de diboro) en presencia de una base (preferiblemente acetato de paladio) . La conversión de XXVb a XXVI puede llevarse a cabo por unión cruzada con un haluro de arilo o heteroarilo bajo las condiciones de Suzuki como se describe anteriormente para la conversión de XXV a XXVI. Donde XXVI se adjunta con un grupo de ácido carboxilico, la conversión a una carboxamida (XXVII) puede efectuarse bajo cualquier número de las condiciones típicas para condensación deshidratada de aminas y ácidos carboxílieos , por ejemplo como se describe para la conversión de II a la. El triflato (o nonflato) XXVa también puede convertirse a nitrilos XXVc por métodos para cianación catalizada por paladio de haluros de arilo (Sundmeier, M. et al, Eur. J. Inorg. Chem. 2003, 3513) . Por ejemplo, el tratamiento de XXVa con una fuente de cianuro (típicamente cianuro de zinc) en presencia de un catalizador de paladio (típicamente tetraquis trifenilfosfina paladio (0)) en un solvente polar (típicamente DMF) a temperatura elevada (típicamente 120°C) proporciona los nitrilos XXVc. Los nitrilos XXVc también pueden hidrolizarse para proporcionar los ácidos carboxílicos XXVd por tratamiento con peróxido de sodio en agua. La condensación de ácidos XXVd con aminas primarias o secundarias (como se describe para la conversión de II a la) puede proporcionar carboxamidas XXVe. Los nitrilos XXVc pueden convertirse a tetrazoles XXVf por condensación con una fuente de azida (preferiblemente azida de sodio) en presencia de un ácido (preferiblemente cloruro de amonio o trimetilsilil azida u óxido de tributil estaño) . Los ácidos carboxilicos XXVd también pueden convertirse a carbamatos XXVg por rearreglo de Curtius. De esta manera, la conversión de XXVd a una azida de acilo (típicamente efectuada por la exposición a una azida de difenilfosforilo) , en presencia de una amina terciaria (típicamente trietilamina) , con calentamiento, seguido por apagado con un alcohol, puede dar los carbamatos XXVg. Los ejemplos basados en azaxanteno pueden prepararse como se ilustra en el Esquema de reacción 5. La 5H-cromen [ 2 , 3-b] piridin-5-ona XXVIII ( comercialmente disponible o preparado en la manera descrita por Villani et al., J. Med. Chem. 1975, 18, 1) puede reducirse al alcohol correspondiente XXIX durante el tratamiento con borohidruro de sodio en metanol anhidro como se describe por Bristol, et al. (J. Med. Chem., 1981, 24, 1010-1013) . El tratamiento de XXIX . con el trimetil silil ceteno acetal de isobutirato de metilo como se describe anteriormente para la preparación de VII a partir de V puede dar el éster XXX. La hidrólisis del éster como se describe anteriormente para la preparación de II a partir de VII, seguido por amidación como se describe para la preparación de la a partir de II y III puede proporcionar las azaxanteno amidas XXXI. Alternativamente, la oxidación de XXX puede efectuarse bajo condiciones para la preparación de N-óxido de piridina (preferiblemente mCPBA en diclorometano) para dar el N-óxido XXXII, que puede entonces tratarse con un reactivo de cloración apropiado (preferiblemente oxicloruro de fósforo, POCI3, en la ausencia de un co-solvente) para dar el cloroazaxanteno XXXIII. La saponificación de XXXIII al ácido carboxilico XXXIV puede efectuarse bajo condiciones descritas anteriormente para la preparación de VII a partir de II, preferiblemente en la ausencia de DMSO. La condensación de XXXIV con una amina (NHR12R13) a temperatura elevada (típicamente 130 °C) puede proporcionar XXXVa (Esquema de reacción 6, R5 = NR12Ri3) . Alternativamente, la unión de Suzuki de XXXIV con un ácido aril borónico apropiado o boronato de arilo como se describe anteriormente para la preparación de XVI a partir de XV puede proporcionar XXXVb. XXXVa y XXXVb pueden convertirse a XXXVIa o XXXVIb, respectivamente, siguiendo las condiciones descritas anteriormente para la preparación de la a partir de II y III. El ácido carboxilico XXXIV también puede convertirse a la amida XXXVII como se describe anteriormente para la preparación de la a partir de II y III. La arilación como se describe anteriormente para la preparación de XVI a partir de XV puede proporcionar XXXVIb. Cualesquiera de los intermediarios racémicos XXX - XXXVII o compuestos de los ejemplos pueden separarse en enantiómeros sencillos, purificados por cualesquiera de varios métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. 5 Esquema de reacción 5 Preparación de 5H-cromeno [2 , 3-b]pirid ESQUEMA DE REACCIÓN 6 Elaboración de 2-cloro-5H-cromeno [2 , 3-b] piridinas XXXVII X X XIV XXXVIa R5 = N ,: ,, XX XVa R5 = N R 2R 3 XXXVIb R5 = arilo XXXVb R5 = arilo X XX VII X XX VIc R, = · · X XX VI 1 X XX Vid R5 = CN XXXVII XXXVIe R} = C(0)NR 'R2 X XXVI I XXX Vlf R5 = C(0)CH3 R! R3 XXXVII XXX VIg R5 = >=< XXXV Ih R5 = ?-? R2 • H R2 El cloruro XXXVII (Esquema de reacción 6) también puede experimentar uniones cruzadas de Sonagashira o Stevens-Castro con alquinos en presencia de un catalizador de paladio (preferiblemente bis (trifenilfosfina) -paladio (II (cloruro) con yoduro cuproso catalítico en presencia de una base amina secundaria impedida (preferiblemente diisopropilamina ) para dar los alquinos XXXVIc. XXXVII también puede convertirse a nitrilos XXXVId, como se describe para la preparación de XXVc a partir de XXVa . XXXVII también puede convertirse a amidas XXXVIe en un procedimiento de dos etapas que involucra hidrólisis inicial por hidróxido (típicamente hidróxido de potasio) para dar un ácido carboxílico (R5 = C02H) que puede entonces condensarse con aminas primarias o secundarias como se describe para la preparación de la a partir de II para dar carboxamidas XXVIe. XXXVII también puede convertirse a las cetonas XXXVIf como se describe por Jean-Yves Legros et al (Tetrahedron 2001, 57, 2507) . El tratamiento de XXXVII con alquenil boronatos (o sales de trifluoroborato ) bajo condiciones descritas para la preparación de XXXVIb a partir de XXXVII pueden proporcionar los compuestos de ejemplo de alquenilo (XXXVIg) . La hidrogenación de XXXVIg puede efectuarse con un catalizador de paladio (preferiblemente paladio en carbón vegetal) bajo una atmósfera de hidrógeno para proporcionar los correspondientes compuestos de alquilo XXXVIh.
Esquema de reacción 7 Preparación de 5H-cromeno [2 , 3-b]piridinas substituidas con amino, urea, y carbamoilo XXXVIj R5 = NH2 XXXVIk R5 = NHC(0)NHR XXXVIi R5 = NH(p-OMe)Bn XXXVII R5 = NHC(0)R Las 5H-cromeno [ 2 , 3-b ] piridinas substituidas con amino, urea, y carbamoilo pueden prepararse como se muestra en el Esquema de reacción 7. De esta manera, calentando una solución de XXXVIi substituido con p-metoxi bencilamino (preparado como se describe anteriormente para la preparación de XXXVIa) en ácido trifluoroacético (preferiblemente a 50°C) puede proporcionar las aminas XXXVIj . Las aminas XXXVIj pueden convertirse a ureas XXXVIk al tratar primero con un reactivo carbonilante (tal como, cloroformiato de fenilo) en presencia de una base (preferiblemente piridina) para proporcionar intermediarios carbamoilados (R5 = NHC(O)OPh) que, sin aislamiento, pueden entonces condensarse con aminas, con calentamiento (típicamente a 100°C) . Las aminas XXXVIi también pueden convertirse a amidas XXXVII por acilación con un reactivo acilante apropiado (haluro ácido, u otro ácido carboxilico apropiadamente activado como se describe para la preparación de la a partir de II), seguido por segmentación del grupo p-metoxibencilo como se describe para la preparación de XXXVI j a partir de XXXVIi. Las 2- ( Para-fenil substituido ) -5H-cromeno [ 2 , 3-b]piridinas pueden elaborarse además como se describe en el Esquema de reacción 8. Los fenoles XXXVIm (Rx = OH) pueden alquilarse bajo condiciones de Mitsunobu (Synthesis 1, 1981) . De esta manera, el tratamiento de XXXVIm con un alcohol (RyOH) en presencia de una fosfina (preferiblemente, trifenilfosfina) y un diazodicarboxilato de alquilo (preferiblemente azodicarboxilato de diisopropilo o dietilazodicarboxilato) en tetrahidrofurano puede proporcionar éteres XXXVIn. Los tioéteres (por ejemplo, XXXVIo, Rx = SMe) puede oxidarse hasta los sulfóxidos o sulfonas (XXXVIp) por tratamiento con cualesquiera de una variedad de oxidantes, incluyendo ácido m-cloroperbenzoico . Los ácidos carboxilicos (XXXVIq) pueden convertirse a benzamidas (XXXVIr) usando muchos de la multitud de los métodos para la conversión de ácidos benzoicos a benzamidas. Preferiblemente, el tratamiento de XXVIq con reactivos activantes (típicamente HOBt en presencia de una carbodiimida tal como EDCI) en presencia de bases de amina terciaria (típicamente trietilamina o diisopropiletilamina ) y aminas primarias o secundarias en un solvente aprótico, polar (típicamente acetonitrilo o D F) da las benzamidas XXXVIr. El aldehido XXXVIs puede convertirse al alcohol XXXVIt por la reducción con un agente reductor apropiado (borohidruro de sodio, o similares) o por tratamiento con un nucleófilo organometálico (alquilo o aril litio, reactivo Grignard, o similares) . Similarmente , las cetonas XXXVIv pueden condensarse con nucleófilos organometálicos para proporcionar alcoholes terciarios XXXVIv. Esquema de reacción 8 Elaboración de 5H-cromeno [2 , 3-b]piridinas fenil-substi-tuidas XXXVI m Rx = OH XXX VI o Rx = SMe XXXVlq Rx = C02H XXXVIs Rx = CHO XXXVIu Rx = C(0)Me XXXVI n Rx = ORy XXXVIp XXXVIr XXXVIt Rx = CH(OH)R XXXVIv Rx = C(OH)R2aR2b Rx = S(0)nMe Rx = C(0)NR2aR2b donde = 1.2 El Esquema de reac'ción 9 ilustra un número de métodos clásicos para sintetizar intermediarios reactivos XXXVIII - XLIII que se usan entonces para formar los heterociclos XLIV y XLV ( NHRn Z ) . El Esquema de reacción 5, reacción (1) muestra condiciones típicas para bromación en alfa de una cetona. En este caso específico, la bromación se presenta primero en la posición bencílica y luego en la posición substituida por R8 deseada. Usando el procedimiento de Chi et al (Org. Lett. 2003, 5, 411-414), la dibromación seguido por desbromacion con acetona proporciona la alfa-bromocetona deseada XXXVIII. El Esquema de reacción 5, reacción (2) es la misma transformación como la reacción (1) pero cuando la posición bencílica se substituye con R4 y R5, la bromación se presenta selectivamente o exclusivamente en la posición deseada para dar la estructura XXXIX. El Esquema de reacción 5, reacción (3) es un resumen del método de Takano ( Heterocycles 1989, 29, 1861-1864; véase también Zhao et al Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 6, 2531-2539) que describe el uso de cupratos para abrir la epiclorohidr ina para formar clorohidr inas . Deberá notarse que los reactivos de Grignard por sí mismos abren los epóxidos ya sea en presencia o ausencia de sales de cobre (véase, Mazzocchi et al Synth Commun. 1986, 309-312; Eur. J. Med. Chem. 1979, 14, 165-170) . La oxidación de la clorohidrina usando periodinano de Dess-Martin u otros oxidantes apropiados, proporciona la cloromet ilcetona deseada XL . Otro método para formar cloromet ilcetonas se muestra en el Esquema de reacción 5, reacción (4) . La litiación 1 de los grupos metilo activados usan butil-litio seguido por reacción con cloroacet ilcloruro (o cloroacetato de etilo, Khim. Geterot. Soed. 1986, 6, 802-809) proporciona directamente el intermediario de cloromet ilcetona XLI. El Esquema de reacción 5, reacción (5) muestra el método de Nugent et al (J. Org. Chem. 2004, 69, 1629-1633) que usa metiluro de dimetilsulfoxonio para agregar nucleofilicamente a los ésteres que forma los iluros de ß-ceto azufre reactivos XLII. Por último, un procedimiento de homologación ácida ampliamente usado mostrado en el Esquema de reacción 5, reacción (6) involucra la conversión de un ácido carboxilico a un anhídrido mezclado (o cloruro ácido) seguido por tratamiento con diazometano y luego HC1 para formar la clorometilcetona XLIII. Los intermediarios reactivos XXXVIII - XLIII pueden tratarse con tiourea con o sin agregar ácido para proporciona los 2-aminotiazoles substituidos XLIV. La síntesis de los 2-aminoimidazoles substituidos XLV se realiza mejor usando el procedimiento de Little and Webber (J. Org. Chem. 1994, , 59, 7299-7305) usando N-acetilguanidina como el nucleófilo seguido por hidrólisis ácida del grupo acetilo.
Esquema de reacción 9 Preparación de 2-aminotiazoles y 2-aminoimidazoles o Anillo A-MgBr XL Z2 es un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, arilo, o heteroarilo; R2 y R3 son independientemente cada que se presentan hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ciano, nitro, NReRf, o CHO; o R2 y R3 se combinan para formar =0 o un enlace doble, en donde el enlace doble se substituye por hidrógeno, arilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, amino, amino substituido, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; Re y Rf son independientemente cada que se presentan seleccionados de hidrógeno, arilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, amino, amino substituido, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo, y cicloalquilalquilo, con la condición de que Re y Rf ambos no son alcoxi o amino; o Re y Rf cada que se presentan pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual se enlazan para formar un anillo heteroarilo o cicloheteroalquilo de 5, 6 ó 7 elementos que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos que pueden ser N, 0, o S. Otras dos síntesis de 2-aminoimidazoles se ilustran en el Esquema de reacción 10 a continuación. En el Esquema de reacción 10, reacción (1),¾ una arainometilcetona se condensa con cianamida para formar un intermediario de guanidinometilcetona que experimenta deshidratacion durante el tratamiento con HC1 (véase, Lancini and Lazzari, J. Het . Chem. 1966, 3, 152-154) para formar el compuesto XLVI . Las aminometil cetonas pueden sintetizarse a partir de los intermediarios reactivos XXXVIII-XLIII (Esquema de reacción 5) usando procedimientos estándar conocidos por aquellos expertos en la técnica. Esquema de reacción 10 Síntesis Adicionales de 2-aminoimidazoles XLVI Pd/C, XLVII El Esquema de reacción 10 (arriba) detalla el procedimiento de Horne et al ( Tet rahedron . Lett. 1993, 34 , 6981-6984) para hacer 2-aminoimidazoles substituidos. El 2 -aminoimida zol comercialmente disponible reacciona con aldehidos para formar hidroxialquilaminoimidazoles que se protegen convenientemente in situ con un grupo CBZ in situ para facilitar la purificación. La hidrogenación catalítica de este intermediario bajo condiciones suaves, reduce primero el grupo CBZ para dar los hidroxialquilaminoimidazoles XLVIII. La hidrogenación prolongada bajo condiciones más fuertes reduce el grupo hidróxilo bencílico para dar el compuesto XLVI . Si el hidroxialquilaminoimidazol intermediario se oxida primero (usando periodinano de Dess-Martin por ejemplo) y luego se trata con bajo condiciones de hidrogenación suaves, se forma el compuesto 2-amino- -cetoimida zol XLVIII. El Esquema de reacción 11 ilustra varias otras transformaciones sintéticas para hacer 2-aminot iazoles substituidos. Partiendo del éster de 2-aminotiazol-4-carboxílico comercialmente disponible, el grupo amino se protegió usando anhídrido Boc y el éster se reduce con RedAl . La oxidación del alcohol con periodinano de Dess-Martin da el aldehido que puede experimentar reacciones con reactivos organometálicos tales como reactivos Grignard para dar el compuesto XLIX. La desprotección de TFA de XLIX da L que es fácil de unir a diferentes núcleos para hacer compuestos de la Fórmula I. Alternativamente, la oxidación del intermediario XLIX da el compuesto ceto LI que puede desprotegerse para dar el compuesto LII, fluorado usando trifluoruro de azufre (dietilamino) (DAST) y desprotegiendo para dar el compuesto LUI, u homologado usando un procedimiento Horner-Wadsworth-Emmons para dar el éster a, ß-insaturado LIV. El éster LIV puede desprotegerse con TFA para dar el compuesto LV, el éster se convierte usando procedimientos estándares a la amida LVI, y por último se reduce a la amida LVII. Esquema de reacción 11 Síntesis Adicional de 2-aminotiazoles ESQUEMA. DE REACCION 12 Síntesis y Elaboración de 1 , 3 , 4-tiadiazoles El Esquema de reacción 12 ilustra la preparación de algunos compuestos de los ejemplos en donde el grupo Z es un 1 , 3, 4-tiadiazol 5-subst ituido . De esta manera, el éster XXXVIw puede reducirse por la acción de cualquier número de agentes reductores, tales como borohidruro de sodio, para dar el alcohol XXXVI x. Alternativamente, el éster XXXVIw también puede hidrolizarse a un ácido carboxilico (típicamente empleando hidróxido de sodio acuoso en metanol) que puede entonces experimentar la condensación con aminas primarias o secundarias bajo condiciones estándar (tales como las descritas para la preparación de la a partir de II) para proporcionar las carboxamidas XXXVIy. Los compuestos de los ejemplos que contienen 5-a lqui 11 io- 1 , 3 , 4 - 1 iadia zoles (XXXVIz) pueden oxidarse hasta los sulfóxidos (XXXVIaa) y/o sulfonas (XXVIab) bajo la acción de un oxidante apropiado, tal como m-CPBA. El Esquema de reacción 13 ilustra justo varias síntesis de cetonas IV que se han descrito en la literatura. El Esquema de reacción 13, reacción (1) muestra el método de Zhao and Larock (Organic Letters 2005, 7, 4273-4275) para la síntesis de un lote de xantonas y tioxantonas por la ciclización de unión en serie de arinos y salicilatos. El Esquema de reacción 13, secuencia de reacción (2) ilustra la preparación de xantonas LVIII por la condensación de Ullman de ácidos o-halobenzoicos y fenoles seguido por ciclización inducida por ácido pol i fos fór i co , como se describe por Galt et al. (J. Med. Chem. 1989, 32, 2357-2362) . Una variedad de xantonas substituidas con metilo, nitro, carboxi, y nitro pueden prepararse por un método similar (Pickert et al. Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 1998 , 331 , 177-192) . La química similar puede utilizarse para la preparación de los ácidos 9-oxo-9H-xant eno- 4 - acét i eos variablemente substituidos como por los procedimientos de Rewcastle et al. (J. Med. Chem. 1991, 34, 217-222 y J. Med. Chem. 1989, 32, 793) . La 4-metoxixant ona puede prepararse por el procedimiento de dos etapas descrito por Coelho et al. (Helv. Chim. Act . 2001 , 84 , 117-123) . La 1-hidroxixantona pueden prepararse por la condensación del ácido saliciclico y resorcinol en presencia de cloruro de zinc (ibid) . La 2-hidroxi y 3-hidroxixantona pueden prepararse siguiendo los métodos descritos por Lin et al. (J. Pharm. Sci. 1993, 82, 11) y Quillinan et al. (J. Pharm. Sci. 1965, 54, 633) . El Esquema de reacción 13, secuencia de reacción (3) muestra la síntesis de 5H-[l]benzopirano [2, 3-b] -1, 2, 3, 4-tetrahidropiridin-5-onas LIX por la secuencia de dos etapas reportada por Pasutto et al. ( Het erocycles 1985, 2293-2297) . Las benzopiranopiridin-5-onas de partida LX pueden obtenerse por el método de Villani et al. (J. Med. Chem. 1975, 18, 1-8) . El. Esquema de reacción 13, secuencia de reacción (4) ilustra el método de Sato et al. (Chem. Pharm. Bull. 1990, 38, 1266-1277) que puede emplearse para la preparación de 3-metoxi y 3-hidroxi xantonas (LXI y LXII, respectivamente) por la acilación de Friedel-Craf t s de éteres de resorcinol dimetilo con cloruros de o-fluoro benzoilo seguido por ciclización inducida por una base. Las 5H- [ 1 ] ben zopi rano [ 2 , 3 - b] piridin-5-onas LXIII (Esquema de reacción 13, secuencia de reacción (5)) pueden también prepararse a partir de 4-oxo-4H-l-benzopiran-3-carbonitrilos siguiendo los procedimientos descritos por Nohara et al. (J. Med. Chem. 1985, 28, 559-567) . Las benzopiranopiridinas LXIV, LXV y LXVI (isómeros de benzopiranopiridin-5-onas LX) pueden prepararse por los métodos de Villani et al. (J. Med. Chem. 1975, 18, 1-8, Esquema de reacción 8, secuencias de reacción (6 - 8) ) . La benzopiranopiridina LXVI puede también prepararse a partir de ( - f 1 uo ro- 3 -pi r idi 1 ) -2 -met ox i f en i lme t anona por el método de Marsais, et al. (J. Heterocycl. Chem. 1988 , 25, 81-87) o de N , N -die t i 1 - 2 - ( pi r idi na - 4 -i loxi ) benzamida por el método de Familoni et al. (Syn. Let-t. 1997 , 9, 1081-1083) . Las 10-oxo-10H- [ 1 ] benzopirano [ 2 , 3-b] pirazinas LXVII (Esquema de reacción 13, secuencia de reacción (9) ) pueden prepararse por la secuencia de reacciones descrita por Turck et al. (Synthesis 1988, 11, 881-884 y J. Organometallic Chem. 1991, 412 , 301-310) . La 4-azaxantona LXVIII puede también prepararse como se muestra en el Esquema de reacción 8, reacción (10) (Trecourt, et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1990, 2409-2415) .
Esquema de reacción 13 Preparación de cetonas IV 25 Una síntesis alternativa de los compuestos XXXVIa del ejemplo se describe en el Esquema de reacción 14. Las aril (o heteroaril) cetonas LXIX pueden convertirse a amidas de vinilo (LXX) por tratamiento con DMF dimetil acetal, típicamente al calentar una mezcla de los dos a reflujo durante la noche. Las cianoacetofenonas (LXXI) pueden adquirirse, o prepararse como se describe en la literatura (véase, por ejemplo, Ridge, David N. et al, J Med Chem 1979, 1385) . Las cetonas LXXII pueden prepararse por condensación de LXX y LXXI en un solvente caliente (típicamente 120°C) (típicamente DMF o DMA) bajo condiciones ácidas (típicamente ácido acético) . La elaboración del intermediario LXXII a los compuestos del título de la invención puede entonces llevarse a cabo como se describe en el Esquema de reacción 2 para la conversión de IV a II, y como se describe en el Esquema de reacción 1, para la conversión de II a la. Esquema de reacción 14 Preparation y Elaboración de 2-aril-5H-crameno[2 , 3-b]piridina-5-onas XXXVIa Otra síntesis de los compuestos de la invención (LXXIII) se describe en el Esquema de reacción 15. Las para-cloro-cianoacetof enonas LXXIV pueden prepararse como se describe para la preparación de LXXI. Alternativamente, LXXIV puede prepararse por el tratamiento de alquil-p-clorobenzoatos (LXXV) con el anión derivado del tratamiento de acetonitrilo con una base fuerte (preferibleme te LDA) . La condensación de LXXIV con ( E ) - 3 -dime t i 1 amino ) a c r i 1 a 1 deh í do puede llevarse a cabo como se describe para la conversión de LXX a LXXII (Esquema de reacción 14) para proporcionar las cetonas LXXVI . LXXVI puede elaborarse para amidas LXXVII como se describe para la conversión de IV a II (Esquema de reacción 2) y II a la (Esquema de reacción 1) . La conversión de LXXVII a LXXIII puede entonces llevarse a cabo como se describe para la preparación de XXXVb a partir de XXXIV, empleando un catalizador de pa 1 adi o / 1 i gando útil para la arilación de unión cruzada de cloruros de arilo (véase, por ejemplo, Littke, A.F.; Angew. Chem. IEE 2002, 4176) . Los cloruros de arilo LXXVII también puede convertirse a LXXIII por medio de un éster de boronato, como se describe para la conversión de XXVa a XXVI por medio de XXVb (Esquema de reacción 4) .
Esquema de reacción 15 Preparación y Elaboración de 8-cloro-5H-cromeno [2 , 3]b-piridin- 5-onas LXXIII LXXVO Definiciones Las siguientes son definiciones de términos usados en esta especificación y reivindicaciones adjuntas. La definición inicial proporcionada para un grupo o término aquí, aplica para aquel grupo o término en toda la especificación y reivindicaciones, individualmente o como parte de otro grupo, a menos que se indique de otra forma. El término "alquilo" solo o como parte de otros grupos hidrocarburos de cadena recta o ramificada que tienen 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 8 átomos de carbono. Los grupos alquilo inferior, es decir, grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, son los más preferidos. Cuando aparecen números en un subíndice después del símbolo "C", el subíndice define con más especificidad el número de átomos de carbono que un grupo particular puede contener. Por ejemplo, "alquilo i- " se refiere a grupos alquilo de cadena recta o ramificada con uno a seis átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, y ambos. El subíndice "0" se refiere a un enlace. Por consiguiente, el término hidroxi alquilo (C0-2) o hidroxialquilo (C0-2) incluye hidroxi, hidroximetilo e hidroxietilo . El "alquilo" incluye "alquilo substitudo" y "no substituido" en donde el alquilo puede substituirse con cualquiera de los subs t ituyentes por el alquilo substituido que se describe a continuación. El término "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo como se definió anteriormente que tiene uno, dos, o tres subst ituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo (por ejemplo, trifluoromet ilo ) , alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, nitro, ciano, oxo (=0), 0Ra, SRa, (=S), -NRaRb, -N (alquilo) 3\ -NRaS02, -NRaS02Rc, -S02Rc, -S02NRaRb, -S02NRaC (=0) Rb, S03H, -P0(0H)2, -C(=0)Ra, -C02Ra, -C(=0)NRaRb, -C (=0) (alquileno Ci-4)NRaRb, C (=0) NRa (S02) Rb, -C02 ( alqui lenoCi-4 ) NRaRb, -NRaC(=0)Rb, NRaC02Rb, -NRa (alquileno Ci-4)C02Rb, =N-0H, =N-0-alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, y/o heteroarilo, en donde Ra y Rb son los mismos o diferente y se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, C02H, C02 ( alquilo ) , cicloalquiloC3_7, fenilo, bencilo, feniletilo, naftilo, un heterociclo de cuatro a siete elementos, o un heteroarilo de cinco a seis elementos, o cuando se une al mismo átomo de nitrógeno puede unirse para formar un heterociclo o heteroarilo, y Rc se selecciona a partir de los mismos grupos como Ra y Rb pero no es hidrógeno. Cada grupo Ra y Rb cuando es diferente a hidrógeno, y cada grupo Rc opcionalmente tiene hasta tres subst ituyentes adicionales unidos a cualquier carbono disponible o átomo de nitrógeno de Ra, Rb y/o Rc, el (los) subst ituyente ( s ) son los mismos o diferentes y se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo ( Ci-6) , alquenilo (C2-6) , hidroxi, halógeno, ciano, nitro, CF3, 0 ( alquiloCi_6) , OCF3, C(=0)H, G (=0 ) ( alquiloCi-6) , C02H, C02 (alquiloCi-6) , NHC02 ( alqui loCi_6 ) , -S ( alqui I0C1-6) , -NH2, NH ( a lqui I0C1-6 ) , N (alquiloCi_6) 2, N(CH3)3 + , S02 (alquiloCi-e) , C ( =0 ) ( alqui lenoCi- ) NH2 , C (=0) ( alquilenoCi- ) NH (alquilo) , C ( =0 ) ( alquilenoCi-4 ) N ( alqui lo Ci-4)2, cicloalquiloC3-7 , fenilo, bencilo, feniletilo, feniloxi, benciloxi, naftilo, un heterociclo de cuatro a siete elementos, o un heteroarilo de cinco a seis elementos. Cuando un alquilo sustituido se sustituye con un grupo arilo, heterociclo, cicloalquilo , o heteroarilo, los sistemas de anilla son como se definen posteriormente y por consiguiente pueden tener cero, uno, dos o tres subst ituyentes , también como se define posteriormente y/o como se define para el alquilo substituido. Un experto en la técnica entenderá que, cuando la designación "C02" se usa en la presente, esta se pretende que se refiera al grupo Cuando el término "alquilo" se usa conjuntamente con otro grupo, tal como en "arilaquilo" , esta conjunción define con más especificidad al menos uno de los substituyentes que el alquilo sustituido contendrá. Por ejemplo, "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido como se definió anteriormente en donde al menos uno de los substituyentes es un arilo, tal como bencilo. Por consiguiente, el término aril alquilo (Co-4 ) incluye un alquilo inferior sustituido que tiene al menos un substituyente arilo y también incluye un arilo directamente unido a otro grupo, es decir, aril alquilo (Co). El término "alquenilo" (el cual incluye alquenilo substituido o no substituido) solo o como parte de otro grupo se refiere a grupos de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene 2 a 12 átomos de carbono y al menos un doble enlace. Los grupos alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen un doble enlace son más preferidos. El término "alquinilo" (el cual incluye alquinilo substituido o no substituido) solo o como parte de otro grupo 8 se refiere a grupos de hidrocarburos de cadena recta o ramificada que tienen 2 a 12 átomos de carbono y al menos un triple enlace. Los grupos alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen un triple enlace son más preferidos. El término "alquileno" (el cual incluye alquileno substituido o no substituido) solo o como parte de otro grupo se refiere a grupos bivalentes de hidrocarburos de cadena recta o ramificada que tienen 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, {-CH2-}n/ en donde n es 1 a 12, preferiblemente 1-8. Los grupos alquileno inferior, es decir, grupos alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, son más preferidos. Los términos "alquenileno" y "alquinileno" se refieren a radicales bivalentes de grupos alquenilo y alquinilo, respectivamente, como se definió anteriormente . Cuando se hace referencia a un grupo alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno o alquinileno sustituido, estos grupos se sustituyen con uno a tres substituyentes como se definió anteriormente para grupos alquilo sustituidos. El término "heteroalquileno" (el cual incluye heteroalquileno substituido o no substituido) solo o como parte de otro grupo se usa en la presente para referirse a grupos hidrocarburos de cadena recta o ramificada, bivalentes, saturados e insaturados, que tienen de 2 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 8 átomos de carbono, en donde uno o dos átomos de carbono en la cadena' recta se remplazan por heteroátomos seleccionados de -0-, -S-, -S(=0)-, -S02-, NH-, y -NHS02-. Por consiguiente, el término "heteroalquileno" incluye grupos- bivalentes de alcoxi, tioalquilo, y aminoalquilo, como se define posteriormente, asi como también grupos alquileno y alquenileno que tienen una combinación de heteroátomos en la cadena alquilo. Como una ilustración, un "heteroalquileno" aquí puede comprender grupos tales como -S-(CH2) 1-5NH-CH2-, -0- (CH2) 1-5S (=0) -CH2-, -NHS02-CH2-, -CH2-NH- y ambos. Preferiblemente, un heteroalquileno no tiene dos átomos adyacentes simultáneamente seleccionados de -0- y -S-. Cuando un subíndice se usa con el término heteroalquileno, por ejemplo, como en heteroalquilenoC2_3 , el subíndice se refiere al número de átomos de carbono en el grupo además de heteroátomos. Así, por ejemplo, un heteroalquilenoCi_2 puede incluir grupos tales como -NH-CH2-, -CH2-NH-CH2- , -CH2-CH2-NH- , -S-CH2-, -CH2-S-CH2-, -0-CH2-NH-CH2-, CH2-0-CH2, etc. El término "heteroalquileno sustituido" se refiere a un grupo heteroalquileno como se definió anteriormente en donde al menos uno de los átomos de nitrógeno o carbono en la cadena heteroalquileno se enlaza a (o sustituido con) un grupo diferente del hidrógeno. Los átomos de carbono en la cadena heteroalquileno se pueden sustituir con un grupo seleccionado de aquellos citados anteriormente para grupos alquilo sustituidos, o con un grupo alquilo sustituido o alquilo adicional. Los átomos de nitrógeno de la cadena heteralquileno se pueden sustituir con un grupo seleccionado de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, y Ai-Q-A2-Ri6, en donde Ai es un enlace, alquileno (C1-3) , o alquenileno (C2-3) ; Q es un enlace, -C(=0)-, -C(=0)NRd-, -(=S)NRd-, -S02-, -S02NRd-, -C02-, o-NRdC02-; A2 es un enlace, alquilenoCi-3, alquenilenoC2_3, -alquilenoCi-4-NRd-, alquilenoCi_4-NRdC (=0) -, alquilenoCi-4-S- , alquileno C1-4-S02-, o alquileno Ci-4-0-, en donde los grupos alquileno A2 son de cadena recta o ramificada y opcionalmente sustituidos como se define en la presente por alquileno substituido; Rh es hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, arilo, heteroarilo, heterociclo, o cicloalquilo; y Rd se selecciona de hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido como se define en la presente, siempre que, no obstante, Rh no sea hidrógeno cuando ??, Q y A2 sean cada uno enlaces. Cuando Rh es un arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclo, estos anillos son, a su vez, opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos como se define posteriormente en las definiciones para estos términos. El término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo o alquilo sustituido como se definió anteriormente que tiene uno o dos átomos de oxigeno (-0-) en la cadena alquilo. Por ejemplo, el término "alcoxi" incluye los grupos -0-alquiloCi-12, - (alquilenoCi_6) -0-alquiloCi-6, - ( alquilenoCi-4-0-alquilenoCi-4) -0-alquiloCi-4, y etcétera.
El término "tioalquilo" o "alquiltio" se refiere a un grupo alquilo o alquilo sustituido como se define que tiene uno o dos átomos de azufre en la cadena alquilo. Por ejemplo, el término "tioalquilo" o "alquiltio" incluye los grupos -S-alquiloCi-12, - (S-alquilenoCi-6) -S-alquiloCi-6, y etcétera. Los términos "aminoalquilo" o " alqui lamino" se refieren a un grupo alquilo o alquilo sustituido como se definió anteriormente que tiene uno o dos átomos de nitrógeno (-NR-) en la cadena alquilo. Por ejemplo, el término "aminoalquilo" incluye los grupos -NR-alqui I0C1-12 , -NR-alquilenoCi-6-NR-alquiloCi-6, etc., (en donde R es preferiblemente hidrógeno pero puede incluir alquilo o alquilo sustituido como se definió anteriormente) . Cuando un subíndice se usa con referencia a un alcoxi, tioalquilo o aminoalquilo, el subíndice se refiere a un número de átomos de carbono que el grupo puede contener además de het eroát omos . Así, por ejemplo, aminoalquiloCi-2 monovalente incluye los grupos -CH2-NH2, -NH-CH3, -(CH2) 2_ NH2, -NH-CH2-CH3, -CH2-NH2-CH3, y -N-(CH3)2. Un aminoalquilo inferior comprende un aminoalquilo que tiene uno a cuatro átomos de carbono. "Amino" se refiere al grupo H2. Los grupos alcoxi, tioalquilo, o aminoalquilo pueden ser monovalentes o bivalentes. Por "monovalente" se entiende que el grupo tiene una valencia (es decir, se puede combinar con otro grupo) , de uno, y por "bivalente" se entiende que el grupo tiene una valencia de dos. Asi, por ejemplo, un alcoxi monovalente incluye grupos tales como -O-alquiloCi-12 , -alquilenoCi_6-0-alquiloCi-6, alquilenoCi-4-0-alquilenoCi-4-0-alquiloCi-4, mientras que un alcoxi bivalente incluye grupos tales como -0-alquilenoCi-12- , -alquilenoCi_6-0-alquilenoCi-6- , alquilenoCi-4-0-alquilenoCi-4-0-alquilenoCi-4- , y ambos. Se deberá entender que las selecciones para alcoxi, tioalquilo, y aminoalquilo se hará por un experto en el campo para proporcionar compuestos estables. Asi, por ejemplo, en los compuestos de la fórmula I, cuando R5, R6, R7 ó R8 se enlanzan al átomo de nitrógeno (N*) del anillo B y se selecciona de un grupoalcoxi o alquiltio, los grupos alcoxi y alquiltio deberán tener al menos un átomo de carbono directamente, enlazado al anillo B (a N*), con los átomos de oxigeno o azufre que tienen al menos un átomo lejos del átomo de nitrógeno. El término "acilo" solo o como parte de otro grupo se refiere a un grupo carbonilo enlazado a un radical orgánico, más particularmente, el grupo C(=0)Re, asi como también los grupos bivalentes -C(=0)- o -C(=0)Re-, los cuales se enlazan a radicales orgánicos o un anillo en los compuestos de la fórmula I. El grupo Re se puede seleccionar de alquilo, alquenilo, alquinilo, aminoalquilo, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, o alquinilo sustituido, como se define aquí, o cuando sea apropiado, el grupo bivalente correspondiente, por ejemplo, alquileno, alquenileno, etc. Por consiguiente, en los compuestos de la fórmula I, cuando se describe que Ri hasta R8 puede ser "acilo", este se pretende que abarque una selección para Ri hasta R8 de -C(=0)- y también los grupos -C(=0)Re- o -ReC(=0)-, en donde en este caso, el grupo Re se seleccionará de grupos bivalentes, por ejemplo, alquileno, alquenileno, alquinileno, aminoalquilo bivalente, alquileno sustituido, alquenileno sustituido, o alquinileno sustituido. El término "alcoxicarbonilo" solo o como parte de otro grupo se refiere a un grupo O I I O II carboxi ( O o: 0~C ) enlazado a un radical orgánico (CC>2Re) asi como también los grupos bivalentes -C02-, -C02Re-los cuales se enlazan a radicales orgánicos en compuestos de la fórmula (I), en donde Re es como se definió anteriormente para acilo. El radical orgánico al cual el grupo carboxi se une, puede ser monovalente (por ejemplo, -C02~alquilo o OC (=0) alquilo) , o bivalente (por ejemplo, -C02-alquileno, OC (=0) alquileno, etc.). Por consiguiente, "alcoxicarbonilo", se pretende que abarque los grupos -C02Re_ o -ReC02-, en donde en este ejemplo, el grupo Re se seleccionará de los grupos bivalentes, por ejemplo, alquileno, alquenileno, alquinileno, aminoalquilo bivalente, alquileno sustituido, alquenileno sustituido, o alquinileno sustituido. El término "amida" o "amidilo" solo o como parte de otro grupo se refiere al grupo C(=0)NRaRb (u otros grupos R con objeto de que Ra o Rb se liguen a un átomo N) , en donde los grupos Ra y Rb se definen como se citó anteriormente en la definición para grupos alquilo sustituidos. El término "sulfonilo" solo o como parte de otro grupo se refiere a un grupo sulfóxido enlazado a un radical orgánico en los compuestos de la fórmula (I) , más particularmente, el grupo monovalente S(0)i-2-Re, o el grupo bivalente -S(0)i_2- se enlaza a los radicales orgánicos en los compuestos de la fórmula I . Por consiguiente, en los compuestos de la fórmula I, "sulfonilo", se propone que abarque -S(=0)- o -S02- asi como también los grupos S(=0)Re-, -ReS(=0)-, -S02Re-, o -ReS02-, en donde en este ejemplo, el grupo Re se seleccionará de aquellos descritos anteriormente para los grupos acilo y alcoxicarbonilo. El término "sulfonamidilo" solo o como parte de otro grupo se refiere al grupo -S(0)2NRaRb, (u otro grupo R con objeto de que Ra o Rb se liguen a un átomo N) , en donde Ra y Rb son como se definieron ' anteriormente para grupos alquilo substituidos. Adicionalmente, el grupo sulfonamidilo puede ser bivalente, en este caso uno de los grupos Ra y Rb será un enlace. Por consiguiente, en los compuestos de la fórmula I, sulfonamidilo se pretende que signifique que -S(0)2NRa-.
El término "cicloalquilo" solo o como parte de otro grupo se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico parcialmente saturado o completamente saturado que contiene desde 3 hasta 9 anillos, preferiblemente 3 hasta 8 carbonos por anillo. En consecuencia, el término "cicloalquilo" se intenta para incluir un anillo de cicloalquenilo (por ejemplo, ciclohexenilo) . El término "cicloalquilo" incluye tales anillos que tienen cero, uno, dos o tres substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, nitro, ciano, oxo (=0) , ORg, SRa, (=S) , -NRaRb, -N (alquilo) 3+, -NRaS02, -NRaS02Rc, -S02Rc, -302?¾¾, -S02NRaC (=0) ¾, S03H, -P0 (0H) 2, -C (=0) Ra, -C02Ra, -C (=0) NRa¾, -C (=0) (alquilenoCi_4) ¾¾, C (=0) NRa (S02) Rb, -C02(alquilenoCi_4) NRaRb, -NRaC (=0) I¾, -NRaC02Rb, NRa(alquilenoCi-.4) C02Rb, =N-0H, =N-0-alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, y/o heteroarilo, en donde ¾, ¾ y Re son como se definieron anteriormente para grupos alquilo sustituidos, y también son a su vez opcionalmente sustituidos como se mencionó anteriormente en la definición para grupos alquilo sustituidos. El término "cicloalquilo" también incluye tales anillos que tienen un segundo anillo fusionado a este (por ejemplo, incluyendo anillos benzo, heterociclo, o heteroarilo) o que tienen un puente de carbono-carbono de 3 a 4 átomos de carbono. Cuando un cicloalquilo está sustituido con un anillo adicional (o tiene un segundo anillo fusionado a este) , el anillo a su vez está opcionalmente sustituido con uno a dos de alquilo (Ci-4) , alquenilo (C2-4) , halógeno, hidroxi, ciano, nitro, CF3, 0 (alquiloCi_4) , OCF3, C(=0)H, C(=0) (alquilo Ci-4) , C02H, C02 (alquiloCi-4 ) , NHC02 (alquiloCi-4), -S (alquiloCi-4) , -NH2, NH (alquiloCi-4 ) , N (alquiloCi_4) 2, N (alquiloCi-4)3+, S02(alquiloCi_4 ) , C (=0) (alquilenoCi-4 ) NH2, C (=0) (alquilenoCi-4 ) NH (alquilo) , y/o C (=0) (alquilenoCi-4 ) N (alquiloCi-4 ) 2 . Por consiguiente, en los compuestos de la fórmula (I), el término "cicloalquilo" incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, etc., asi como también los siguientes sistemas de anillo, y similares, los cuales opcionalmente se pueden sustituir en cualquiera de los átomos disponibles del (los) anillo (s). Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, El término "halo" o "halógeno" solo o como parte de otro grupo se refiere a cloro, bromo, fluoro y yodo. El término "haloalquilo" solo o como parte de otro grupo significa un alquilo sustituido que tiene uno o más substituyentes halo. Por ejemplo, "haloalquilo" incluye mono, bi, y trifluorometilo . El término "haloalcoxi" solo o como parte de otro grupo significa un grupo alcoxi que tiene uno o más substituyentes halo. Por ejemplo, "haloalcoxi" incluye OCF3. El término "arilo" solo o como parte de otro grupo se refiere a fenilo, bifenilo, 1-naftilo y 2-naftilo. El término "arilo" incluye los anillos que tienen cero, uno, dos o tres substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, nitro, ciano, ORa, SRa, (=S), -NRaRb, -N (alquilo) 3+, -NRaS02, -NRaS02Rc, -S02Rc-S02NRaRb, -S02NRaC(=0)Rb, SO3H, -PO(OH)2, -C(=0)Ra, -C02Ra, C(=0)NRaRb, -C(=0) (alquilenoCi-4) NRaRb -C (=0) NRa (S02) Rb, C02 (alquilenoCi-4) NRaRb, -NRaC(=0)Rb, -NRaC02Rb, -NRa (alquileno Ci-4)C02Rb, arilo, cicloalquilo, heterociclo, y/o heteroarilo, en donde Ra, Rb y Rc son como se definieron anteriormente para grupos alquilo sustituidos, y también a su vez son opcionalmente sustituidos como se mencionó anteriormente o cualquiera de los substituyentes para el alquilo establecido anteriormente. Adicionalmente, dos substituyentes unidos a un arilo, particularmente un grupo fenilo, pueden unirse para formar un anillo adicional tal como un anillo 'espiro o fusionado, por ejemplo, ciclopentilo o ciclohexilo, o heteroarilo o heterociclo fusionado. Cuando un arilo está sustituido con un anillo adicional (o tiene un segundo anillo fusionado a éste) , el anillo a su vez está opcionalmente sustituido con uno a dos de alquilo (C1-4) , alquenilo (C2-4) , halógeno, hidroxi, ciano, nitro, CF3, 0 (alquiloCi-4) , OCF3, C(=0)H, C (=0) (alquilo C1-4) , C02H, C02 (alquiloCi-4) , NHC02 (alquiloCi-4) , -S (alquiloCi-4) , -NH2, NH (alquiloCi-4) , N (alquiloCi_4) 2, N (alquiloCi-4) 3+, S02 (alquiloCi_4) , C (=0) (alquilenoCi-4) NH2, C (=0) (alquilenoCi-4) NH (alquilo) , y/o C(=0) (alquilenoCi-4) N (alquilo Ci-4)2. Asi, los ejemplos de grupos arilo incluyen: cuales opcionalmente se pueden sustituir en cualquier átomo de nitrógeno o carbono disponible. Un grupo arilo preferido es fenilo opcionalmente sustituido. Los términos "heterociclo" o "heterocí clico" o "cicloheteroalquilo" solos o como parte de otro grupo se refieren a grupos monociclicos de 3 a 7 elementos no aromáticos substituidos o no substituidos, grupos biciclicos de 7 a 11 elementos, y grupos triciclicos de 10 a 15 elementos, en los cuales al menos uno de los anillos tiene al menos un heteroátomo (0, S o N) (también referido como cicloheteroalquilo o heterocicloalquilo) . Cada anillo del grupo heteroci.clo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de azufre u oxigeno y/o uno a cuatro átomos de nitrógeno con la condición de que el número total de heteroátomos en cada anillo sea cuatro o menos, y adicionalmente con la condición de que el anillo contenga al menos un átomo de carbono. Los anillos fusionados que completan los grupos biciclicos y triciclicos pueden contener solamente átomos de carbono y pueden estar saturados, parcialmente saturados, o insaturados. El nitrógeno y los átomos de azufre se pueden oxidar opcionalmente y los átomos de nitrógeno se pueden cuaternizar opcionalmente . El grupo heterociclo se puede unir a cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible. El anillo heterociclo puede contener cero, uno, dos o tres substituyentes seleccionados de halógeno, t ri fluoromet ilo , trifluorometoxi , alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, nitro, ciano, oxo (=0) , ORa, SRa, (=S), -NRaRb, -N (alquilo) 3+, -NRaS02 -NRaS02Rc, -S02Rc-S02NRaRb, -S02NRaC (=0) Rb, S03H, -P0(0H)2, -C(=0)Ra, C02Ra, -C(=0)NRaRb, -C (=0) (alquilenoCi_4) NRaRb, C ( =0 ) NRa ( S02 ) Rb , -C02 ( alquilenoCi- 4 ) NRaRb, -NRaC(=0)Rb, NRaC02Rb, -NRa ( alquilenoCi- 4 ) C02Rb, =N-0H, =N-0-alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, y/o heteroarilo, en donde Ra, Rb y Rc son como se definieron anteriormente para grupos alquilo sustituidos, y también a su vez son opcionalmente sustituidos como se mencionó anteriormente. Cuando un heterociclo está sustituido con un anillo adicional, el anillo a su vez está opcionalmente sustituido con uno a dos de alquilo(Ci_ 4), a 1 queni 1 o ( C2-4 ) , halógeno, hidroxi, ciano, nitro, CF3, O ( alquiloCi-4 ) , OCF3, C(=0)H, C ( =0 ) ( a 1 qui 1 oC 1-4 ) , C02H, C02 (alquiloCi-4) , NHC02 ( alquiloCi-4 ) , -S (alquiloCi-4) , -NH2, NH ( alquiloCi-4 ) , N ( a lqu i 10C1-4 ) 2 , N ( a 1 qui I0C1-4) 3 + , S02(alquilo Ci-4), C ( =0 ) ( a 1 qu i 1 enoCi-4 ) NH2 , C(=0) ( alquilenoCi-4 ) NH (alquilo) , y/o C(=0) ( a 1 qu i 1 enoC 1- Los grupos monociclicos ejemplares incluyen azetidinilo, pi rro 1 idin i 1 o , oxetanilo, imi da zo 1 i n i 1 o , oxa z o 1 i di n i 1 o , i s oxa z o 1 ini 1 o , t i a z o 1 i di ni 1 o , isotiazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo , pipera z ini lo , 2 -oxopipera z ini lo , 2 - oxopipe r idi ni 1 o , 2-oxopirrolidinilo, 2 -oxoa zepini lo , azepinilo, 4-piper idoni lo , tetrahidropiranilo, morfolinilo, t i amo r fo 1 i n i 1 o , sulfóxido de t i amo r fo 1 i n i 1 o , tiamorfolinil sulfona, 1 , 3-dioxolano y t et rahidro - 1 , 1 -dioxotienilo y similares. Los grupos heterociclos biciclicos ejemplares incluyen quinuclidinilo . Los grupos heterociclos preferidos en los compuestos de la fórmula (I) incluyen los cuales se pueden sustituir opcionalmente . El término "heteroarilo" solo o como parte de otro grupo se refiere a grupos monociclicos de 5 ó 6 elementos aromáticos sustituidos y no sustituidos, grupos biciclicos de 9 ó 10 elementos y grupos triciclicos de 11 a 14 elementos los cuales tienen al menos un heteroátomo (0, S o N) en al menos uno de los anillos. Cada anillo del grupo heteroarilo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxigeno o azufre y/o desde uno a cuatro átomos de nitrógeno siempre que el número total de heteroátomos en cada anillo sea cuatro o menos y cada anillo tiene al menos un átomo de carbono. Los anillos fusionados que completan los grupos biciclicos y triciclicos pueden contener solamente átomos de carbono y pueden estar saturados, parcialmente saturados o insaturados. Los átomos de nitrógeno y azufre se pueden oxidar opcionalmente y los átomos de nitrógeno se pueden cuaternizar opcionalmente. Los grupos heteroarilo los cuales son biciclicos o triciclicos deben incluir al menos un anillo completamente aromático pero el otro anillo o los anillos fusionados pueden ser aromáticos o no aromáticos. El grupo heteroarilo se puede unir a cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible de cualquier anillo. El sistema de anillo heteroarilo puede contener cero, uno, dos o tres substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, nitro, ciano, 0Ra, SRa, (=S) , -NRaRb, -N (alquilo) 3+, -NRaS02, NRaS02Rc, -S02Rc-S02NRaRb, -S02NRaC (=0) Rb, S03H, -P0(0H)2, C(=0)Ra, -C02Ra, -C(=0)NRaRb, -C(=0) (alquilenoCi_4) NRaRb, C (=0) NRa ( S02 ) Rb, -C02 ( alquilenoCi-4 ) NRaRb, oxo(=0), -NRaC(=0)Rb, -NRaC02Rb, -NRa (alquileno Ci_4)C02Rb, arilo, cicloalquilo, heterociclo, y/o heteroarilo, en donde Ra, Rb y Rc son como se definieron anteriormente para grupos alquilo sustituidos, y también a su vez son opcionalmente sustituidos como se mencionó anteriormente. Cuando un heteroarilo está sustituido con un anillo adicional, el anillo a su vez está opcionalmente sustituido con uno a dos de alquilo (Ci_4) , alquenilo (C2_4) , halógeno, hidroxi, ciano, nitro, CF3, 0 ( alquiloCi_4 ) , 0CF3, C(=0)H, C(=0) (alquiloCi-í) , C02H, C02 (alquiloCi_4) , NHC02 (alquiloCi-4) , -S ( alquiloCi_4 ) , -NH2, NH ( alquiloCi_4 ) , N (alquiloCi-4) 2, N (alquilo Ci_4)3+, S02 (alquiloCi_4 ) , C(=0) (alquilenoCi-4 ) NH2, C (=0) (alquilenoCi-4) NH (alquilo) , y/o C(=0) (alquilenoCx-4) N (alquiloCi-4) 2 · Los grupos heteroarilo monociclicos ejemplares incluyen pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo y similares. Los grupos heteroarilo biciclicos ejemplares incluyen indolilo, benzotiazolilo, benzodioxolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofuranilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo, dihidroisoindolilo, tetrahidroquinolinilo y similares. Los grupos heteroarilo triciclicos ejemplares incluyen carbazolilo, bencidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares. En los compuestos de la fórmula (I), los grupos heteroarilo preferidos incluyen y similares, los cuales se pueden sustituir opcionalmente en cualquier átomo de carbono o nitrógeno. A menos que se indique de otra manera, cuando se hace referencia a un arilo específicamente nombrado (por ejemplo, fenilo) , cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo) , heterociclo (por ejemplo, pirrolidinilo) o heteroarilo (por ejemplo, imidazolilo) , a menos que se indique específicamente de otra manera la referencia se propone para incluir anillos que tienen 0 a 3, preferiblemente 0-2 substituyentes seleccionados de aquellos citados anteriormente para los grupos arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroarilo como sea apropiado.
El término "heteroátomos" incluirá oxígeno, azufre y nitrógeno . El término "carbocíclico" significa un anillo monocíclico o bicíclico saturado o insaturado en el cual todos los átomos de todos los anillos son carbonos. Por consiguiente, el término incluye anillos cicloalquilo y arilo. El anillo carbocíclico se puede sustituir en el caso de que los substituyentes se seleccionen de aquellos descritos anteriormente para grupos cicloalquilo y arilo. Cuando el término "insaturado" se usa en la presente para referirse a un anillo o grupo, _ el anillo o grupo puede estar completamente insaturado o parcialmente insaturado. A través de la especificación, los grupos y substituyentes de los mismos pueden elegirse por alguien experto en el campo para proporcionar porciones estables y compuestos útiles como compuestos farmacéuticamente aceptables y/o compuestos intermediarios útiles para hacer los compuestos farmacéuticamente aceptables. El término "profármaco" significa un compuesto el cual, durante la administración a un sujeto, se somete a conversión química por el proceso metabólico o químico para proporcionar un compuesto de la fórmula (I) y/o una sal y/o solvato del mismo. Por ejemplo, los compuestos que contienen un grupo carboxi pueden formar ésteres fisiológicamente hidrolizables los cuales sirven como profármacos que se hidrolizan en el cuerpo para producir los compuestos de la fórmula I per se. Los profármacos preferiblemente se administran oralmente, puesto que la hidrólisis en muchos casos ocurre principalmente bajo la influencia de las enzimas digestivas. La administración parenteral se puede usar donde el éster per se es activo, o en aquellos casos donde la hidrólisis ocurre en la sangre. Los ejemplos de ésteres fisiológicamente hidrolizables de los compuestos de la fórmula (I) incluye alquilbenciloCi-6, 4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, alcanoiloxiCi_6-alquiloCi-6, por ejemplo acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo, alcoxicarboniloxiCi-6-alquiloCi-6, por ejemplo metoxicarbonilo-oximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo, ( 5-metil-2-oxo-l , 3-dioxolen-4-il ) -metilo y otros ésteres fisiológicamente hidrolizables bien conocidos, usados, por ejemplo, en las técnicas de penicilina y cefalosporina . Los ésteres se pueden preparar por técnicas convencionales conocidas en la técnica. Los ejemplos del profármaco éster incluyen los siguientes grupos : ( 1-alcanoiloxi ) alquilo tales como, en donde Rz, Rfc y Ry son H, alquilo, arilo o arilalquilo; sin embargo, RzO no puede ser HO. Los ejemplos de tales profármacos de ésteres incluyen o II CH3C02CH2— CH3C02CH2— t-C4H9C02CH2— C2H5OCOCH2— CH (CH3) 2 Otros ejemplos de los profármacos de ésteres adecuados incluyen en donde Rz puede ser H, alquilo (tal como metilo o t-butilo) , arilalquilo (tal como bencilo) o arilo (tal como fenilo) ; Rv es H, alquilo, halógeno o alcoxi, Ru es alquilo, arilo, arilalquilo o alcoxilo y ni es 0, 1 ó 2.
Para los ejemplos adicionales de los derivados de profármaco, véase: a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 112, p. 309-396, editado por K. Widder, et al. (Acamedic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krosgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capitulo 5, "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard, p. 113-191 (1991); y c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992) . El término "tautómero" se refiere a compuestos de la fórmula (I) y sales de los mismos que pueden existir en su forma tautómerica, en la cual los átomos de hidrógeno se transportan a otras partes de las moléculas y los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas se rearreglan consecuentemente. Se deberá entender que todas las formas tautómericas, con respecto a como pueden existir, se incluyen dentro de la invención. Los términos "sal" y "sales" farmacéuticamente aceptables se refiere a sales básicas formadas con bases orgánicas e inorgánicas. Tales sales incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como ' sales de litio, sodio y potasio (las cuales se prefieren) ; sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y magnesio; sales con bases orgánicas, tales como sales de tipo amina (por ejemplo, sal de diciclohexilamina, benzatina, N- metil-D-glucamina y sales de hidrabamina) ; y sales con aminoácidos tipo arginina, lisina y similares; y zwitteriones, los llamados "sales internas". Las sales farmacéuticamente aceptables no tóxicas se prefieren, a través de otras sales también son útiles, por ejemplo, en el aislamiento o purificación del producto. El término "sal" y "sales" farmacéuticamente aceptables también incluye sales de adición ácida. Estas se forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos fuertes, tales como ácidos minerales, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido fosfórico o un ácido hidrohalico tal como HC1 o HBr, con ácido carboxilicos orgánicos fuertes, tales como ácidos alcancarboxilicos de 1 hasta 4 átomos de carbonos los cuales son substituidos o no substituidos, por ejemplo, por halógeno, por ejemplo ácido acético, tal como ácidos dicarboxilicos saturados o no saturados, por ejemplo ácido oxálico, malónico, succinico, maleico, fumárico, ftálico o tereftálico, tales como ácidos hidroxicarboxilicos , por ejemplo, ácido ascórbico, glicólico, I láctico, málico, tartárico o cítrico, tal como aminoácidos (por ejemplo, ácido aspártico o glutámico o lisina o arginina) , o ácido benzoico, o con ácidos sulfónicos orgánicos, tales como alquilo (Ci-C4) o ácidos arilsulfónicos los cuales son substituidos o no substituidos, por ejemplo por halógeno, por ejemplo, ácido metansulfónico y ácido p-toluensulfónico . Todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención se contemplan, ya sea mezclados o en una forma pura o substancialmente pura. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos en cualquiera de los átomos de carbono incluyendo cualquiera de uno o los substituyentes R. Consecuentemente, los compuestos de la fórmula I pueden existir en formas enantioméricas o diastereoméricas o en mezclas de los mismos. Los procesos para la preparación pueden utilizar racematos, enantiómeros o diastereómeros como materiales de partida. Cuando los productos diastereoméricos o enantioméricos se prepararon, estos pueden separarse por métodos convencionales por ejemplo, cristalización cromatográfica o fraccionada. Los compuestos inventivos pueden ser en la forma libre o solvato (por ejemplo, hidrato) . Combinaciones Donde se desea, los compuestos de la estructura I pueden usarse en combinación con uno o más de otros tipos de agentes terapéuticos tales como inmunodepresores, agentes anticancerigenos , agentes anti-virales , agentes antiinflamatorios, agentes antifúngicos , antibióticos, agentes de hiperproliferación anti-vascular , agentes anti-depresivos , agentes hipolipidémicos o agentes reductores de lipido o agentes moduladores de lipidos, agentes antidiabéticos, agentes anti-obesidad, agentes antihipertensores , inhibidores de la agregación de plaquetas, y/o agentes anti-osteoporosis, que pueden adminsitrarse oralmente en la misma forma de dosis, en una forma de dosis oral separada o por inyección.
Los inmunodepresores que pueden emplearse opcionalmente en combinación con compuestos de la fórmula I de la invención incluyen ciclosporinas , por ejemplo ciclosporina A, micofenolato, interferon-beta, desoxispergolina, FK-506 o Ant.-IL-2. Los agentes anti-cáncer que pueden emplearse opcionalmente en combinación con compuestos de la fórmula I de la invención incluyen azatiprina, 5-fluorouracilo, ciclofosfamida, cisplatina, metotrexato, tiotepa, carboplatina , y similares. Los agentes anti-virales que pueden emplearse opcionalmente en combinación con compuestos de la fórmula I de la invención incluyen abacavir, aciclovir, ganciclovir, zidanocina, vidarabina, y similares. Los agentes antiinflamatorios que pueden emplearse opcionalmente en combinación con compuestos de la fórmula I de la invención incluyen fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAIDs) tales como ibuprofeno, inhibidores cox-2 tales como celecoxib, rofecoxib, aspirina, naproxeno, cetoprofeno, diclofenaco sódico, indometacina , piroxicam, esteroides tales como prednisona, dexametasona, hidrocortisona, diacetato de triamcinolona, compuestos de oro, tales como tiomalato de oro sodio, inhibidores de TNF-a tales como tenidap,' anticuerpos anti-TNF o receptor TNF soluble, y rapamicina (sirolimús o Rapamune) o derivados de los mismos, 1 1 infliximab (Remicade® Centocor, Inc.). CTLA-4Ig, LEA29Y, anticuerpos tales como anti-ICAM-3, receptor anti-IL-2 (Anti-Tac) , anti-CD45RB, anti-CD2, anti-CD3 (OKT-3), anti-CD4, anti-CD80, anti-CD86, anticuerpo monoclonal 0KT3, agentes que bloquean la interacción entre CD40 y CD154 (a.k.a. "gp39") , tales como anticuerpos específicos para CD40 y/o CD154, proteínas de fusión tales como etanercept, proteínas de fusión construidas de CD40 y/o CD154gp39 (por ejemplo, CD40Ig y CD8gp39) , inhibidores, tales como inhibidores de transubicación nuclear, de función NF-kappa B, tales como desoxiespergualina (DSG). Los agentes antifúngicos que pueden emplearse opcionalmente en combinación con compuestos de la fórmula I de la invención incluyen fluconazol, miconazol, anfotericina B, y similares. Los antibióticos que pueden emplearse opcionalmente en combinación con compuestos de la fórmula I de la invención incluyen penicilina, tetraciclina, amoxicilina, ampicilina, eritromicina, doxiciclina, vancomicina, minociclina, clindamicina o cefalexina. Los agentes de hiperproliferación anti-vascular que pueden emplearse opcionalmente con compuestos de la fórmula I de la invención incluyen metotrexato, leflunomida, FK506 (tacrolimús, Prograf ) . El agente hipolipidémico o agente que reduce los lípidos o agentes que modulan los lípidos que pueden emplearse opcionalmente en combinación con los compuestos de formula I de la invención pueden incluir 1, 2, 3 ó más inhibidores de MTP, inhibidores de la HMG CoA reductasa, inhibidores de la escualeno sintetasa, derivados de ácido fibrico, inhibidores ACAT, inhibidores de lipoxigenasa, inhibidores de la absorción del colesterol, inhibidores del cotransporte de ácido ileal NaVbiliar, sobre-reguladores de la actividad del receptor LDL, agentes de captura del ácido biliar, y/o ácido nicotinico y derivados de los mismos. Los inhibidores de MTP empleados en la presente incluyen los inhibidores de MTP descritos en la Patente E.U.A. No. 5,595,872, Patente E.U.A. No. 5,739,135, Patente E.U.A. No. 5,712,279, Patente E.U.A. No. 5,760,246, Patente E.U.A. No. 5,827,875, Patente E.U.A. No. 5,885,983 y Solicitud E.U.A. No. de Serie 09/175,180 presentada el 20 de octubre 1998, ahora Patente E.U.A. No. 5,962,440. Se prefieren cada uno de los inhibidores MTP descritos en cada una de las patentes y solicitudes anteriores. Todas las Patentes E.U.A. y solicitudes se incorporan en la presente para referencia. La mayoría de los inhibidores de MTP a emplearse de conformidad con la presente invención incluyen los inhibidores de MTP preferidos como se establece en las Patentes E.U.A. Nos. 5,739,135 y 5,712,279, y Patente E.U.A. No. 5,760,246.
El inhibidor de MTP más preferido es 9- [4- [4- [ [2- (2, 2, 2-trifluoroetoxi ) benzoil] amino] -1-piperidinil ] butil] -N- (2,2,2-trifluoroetil) -9H-fluoreno-9-carboxamida El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor de HMG CoA reductasa el cual incluye, pero no se limita a, compuestos de mevastatina y relacionados como se describen en la Patente E.U.A. No. 3,983,140, compuestos de lovastatina (mevinolina) y relacionados como se describen en la Patente E.U.A. No. 4,231,938, compuestos de pravastatina y relacionados tales como los que describen en la Patente E.U.A. No. 4,346,227, compuestos de simvastatina y relacionados como se describen en las Patentes E.U.A. Nos. 4,448,784 y 4,450,171. Otros inhibidores de HMG CoA reductasa que puede emplearse en la presente incluyen, pero no se limitan a, fluvastatina, descrita en la Patente E.U.A. No. 5,354,772, cerivastatina descrita en las Patentes E.U.A. Nos. 5,006,530 y 5,177,080, atorvastatina descrita en las Patentes E.U.A. Nos. 4,681,893, 5,273,995, 5,385,929 y 5,686,104, itavastatina (Nisvastatina Nissan/Sankyo' s (NK-104)) descrita en la Patente E.U.A. No. 5,011,930, visastatina de Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522) descrita en la Patente E.U.A. No. 5,260,440, y compuestos de estatina relacionados descritos en la Patente E.U.A. No. 5,753,675, análogos de pirazol de los derivados de mevalonolactona como se describen en la Patente E.U.A. No. 4,613,610, análogos de indeno de los derivados de mevalonolactona como se describen en Solicitud PCT WO 86/03488, 6- [2- ( substituido-pirrol-l-il ) -alquilo) piran-2-onas y derivados de los mismos como se describen en la Patente E.U.A. No. 4,647,576, Searle SC-45355 (un derivado de ácido pentanedoico 3-substituido) dicloroacetato, análogos de imidazol de mavalonolactona como se describen en la Solicitud PCT WO 86/07054, derivados de ácido 3-carboxi-2-hidroxi-propano-fósfonico como se describen en la Patente Francesa No. 2,596,393, pirrol 2 , 3-disubstituido, derivados de furano y tiofeno como se describen en la solicitud de patente europea No. 0221025, análogos de naftilo de mevalonolactona como se describen en la Patente E.U.A. No. 4,686,237, octahidronaftálenos tales como los que se describen en la Patente E.U.A. No. 4,499,289, análogos ceto de mevinolina ( lovastatina ) como se describen en la solicitud de patente europea No. 0142146 A2, y derivados de quinolina y piridina descritos en la Patente E.U.A. No. 5,506,219 y 5,691,322. Además, los compuestos de ácido fosfinico útiles en inhibir la HMG CoA reductasa adecuada para uso en la presente se describen en la GB 2205837. Los inhibidores de sintetasa escualeno adecuados para uso en la presente incluyen, pero no se limitan a, -fosfono-sulfonatos descritos en la Patente E.U.A. No. 5,712,396, aquellos descritos por Biller et al., J. Med. Chem. , Vol . 31, No. 10, pp. 1869-1871 (1988), incluyendo (fosfonil-metil ) fosfonato de isoprenoide asi como otros inhibidores de sintetasa escualeno conocidos, por ejemplo, como se describen en la Patente E.U.A. No. 4,871,721 y 4,924,024 y en Biller, S.A., Neuenschwander, K. , Ponpipom, M.M., and Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, Vol. 2, pp. 1-40 (1996). Además, otros inhibidores de sintetasa escualeno adecuados para uso en la presente incluyen el pirofosfato de terpeno descrito por P. Ortiz de Montellano et al., J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249, el análogo A de difosfato de farnesilo y análogos de pirofosfato de preescualeno (PSQ-PP) como los descritos por Corey and Volante, J. Am. Chem. Soc, 98, 1291-1293 (1976), fosfinilfosfonatos reportados por McHPLCd, R.W. et al., J. Am. Chem. Soc, 1987, 109, 5544 (1987), y ciclopropanos reportados por Capson, T.L., PhD dissertation, Dept . Med. Chem. U. of Utah, Abstract, Table of Contents, pp. 16, 17, 40-43, 48-51, Summary (June, 1987) . Otros agentes hipolipidémicos adecuados para uso en la presente incluyen, pero no se limitan a, derivados de ácido fíbrico, tales como fenofibrato, gemfibrozilo, clofibrato, bezafibrato, ciprofibra-to, clinofibrato y similares, probucol, y compuestos relacionados como se describen en la Patente E.U.A. No. 3,674,836, probucol y gemfibrozilo se prefieren, agentes de captura de ácido biliar tales como colestiramina, colestipol y DEAE-Sephadex (Secholex®, Policexide®) y colestagel ( Sankyo/Geltex) , asi como lipostabil (Rhone-Poulenc) , Eisai E-5050 (un derivados de etanolamina N-substituido) , imanixilo (HOE-402), tetrahidrolipstatina (THL) , istigmastanilfos-forilcolina (SPC, Roche) , aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku) , Ajinomoto AJ-814 (derivado de azuleno) , melinamida (Sumitomo) , Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277,082 y CL-283,546 (derivados de urea disubstituidos), ácido nicotinico (niacin) , acipimox, acifran, neomicina, ácido p-aminosaliciclico, aspirina, derivados de poli (dialquilmetilamina) tales como los que se describen en la Patente E.U.A. No. 4,759,923, cloruro de poli (dialildimetilamonio ) de amina cuaternaria y ionenos tales como los que se describen en la Patente E.U.A. No. 4,027,009, y otros agentes reductores del colesterol en el suero conocidos . El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor ACAT tal como se describe en, Drugs of the Future, 24, 9-15 (1999), (Avasimibe) ; "The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak área in hamsters", Nicolosi et al., Atherosclerosis (Shannon, Irel). 137(1), 77-85 (1998), "The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor con potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoBlOO-containing lipoprotein" , Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; "RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C, et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 6(1), 47-50 (1996); "ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animáis", Krause et al, Editor (s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation : Mediators Pathways 173-98 (1995), Publisher: CRC, Boca Ratón, Fia.; "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic et al, Curr. Med. Chem. 1(3), 204-25 1994); "Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituido N-phenyl-N' - [ ( 1-phenylciclopentyl)metil] ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout et al, Chemtracts: Org. Chem. 8(6), 359-62 (1995), or TS-962 (acetamida, N- [ 2 , 6-bis ( 1-metiletil) fenil] -2- (tetradeciltio) -) (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) .
El agente hipolipidémico puede ser un subregulador de la actividad del receptor LD2 tal como MD-700 (1(3H)-isobenzofuranona, 3- ( 13-hidroxi-10-oxotetradecil) -5, 7-dimetoxi) (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) y LY295427 (colestan-3-ol, 4- (2-propenil) -, (3a, 4a, 5a)-) (Eli Lilly). El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor de la absorción de colesterol preferiblemente Schering-Plough' s ezetimibe (SCH58235) y SCH48461 asi como aquellos descritos en Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) and J. Med. Chem. 41, 973 (1998) . El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor del cotransportador de ácido ileal Na+/biliar tal como se describe en Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999) . El agente modulador de lipidos puede ser un inhibidor de la proteina de transferencia de éster de colesterol (CETP) tal como CP 529,414 de Pfizer ( torcetrapib) (WO/0038722 y EP 818448) y SC-744 y SC-795 de Pharmacia. El inhibidor de liasa de citrato ATP que puede emplearse en la combinación de la invención puede incluir, por ejemplo, aquellos descritos en la Patente E.U.A. No. 5,447,954. Los agentes hipolipidémicos preferidos son pravastatina , lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, itavastatina y visastatina y ZD-4522. Las patentes de E.U.A. mencionadas arriba se incorporan en la presente para referencia. Las cantidades y dosis empleadas deberán indicarse en el Physicians' Desk Reference y/o en las patentes establecidas anteriormente. Los compuestos de fórmula I de la invención deberán emplearse en una relación de peso con respecto al agente hipolipidémico (como se presentaron) , dentro del intervalo de alrededor de 500:1 hasta alrededor de 1:500, preferiblemente de alrededor de 100:1 hasta alrededor de 1:100. La dosis administrada deberá ajustarse cuidadosamente de conformidad a la edad, peso y condición del paciente, asi como la ruta de administración, forma de dosis y régimen y el resultado deseado. Las dosis y formulaciones para el agente hipolipidémico serán como se describe en diversas patentes y solicitudes descritas anteriormente. Las dosis y formulaciones para el otro agente hipolipidémico deberán emplearse donde sea aplicable, deberá ser como se establece en la última edición del Physicians' Desk Reference. Para la administración oral, un resultado satisfactorio pueden obtenerse empleando el inhibidor MTP en una cantidad dentro del intervalo de alrededor de 0.01 mg hasta alrededor de 500 mg y preferiblemente de alrededor de 0.1 mg hasta alrededor de 100 mg, una hasta cuatro veces diariamente. Una forma de dosis oral preferida, tal como tabletas o cápsulas, deberán contener el inhibidor MTP en una cantidad de alrededor de 1 hasta alrededor de 500 mg, preferiblemente de alrededor de 2 hasta alrededor de 400 mg, y más preferiblemente de alrededor de 5 hasta alrededor de 250 mg, una hasta cuatro veces diariamente. Para la administración oral, un resultado satisfactorio pueden obtenerse empleando un inhibidor de HMG CoA reductasa, por ejemplo, pravastatina, lovastatina, simvastatina , atorvastatina, fluvastatina o cerivastatina en dosis empleadas como se indica en el Physicians' Desk Reference, tal como en una cantidad dentro del intervalo de alrededor de 1 hasta 2000 mg, y preferiblemente de alrededor de 4 hasta alrededor de 200 mg . El inhibidor de sintetasa de escualeno puede emplearse en dosis en una cantidad dentro del intervalo de alrededor de 10 mg hasta alrededor de 2000 mg y preferiblemente de alrededor de 25 mg hasta alrededor de 200 mg. Una forma de dosis oral preferida, tal como tabletas o cápsulas, deberá contener el inhibidor de HMG CoA reductasa en una cantidad de alrededor de 0.1 hasta alrededor de 100 mg, preferiblemente de alrededor de 0.5 hasta alrededor de 80 mg, y más preferiblemente de alrededor de 1 hasta alrededor de 40 mg . Una forma de dosis oral preferida, tal como tabletas o cápsulas deberán contener el inhibidor de sintetasa de escualeno en una cantidad de alrededor de 10 hasta alrededor de 500 mg, preferiblemente de alrededor de 25 hasta alrededor de 200 mg. El agente hipolipidémico puede también ser un inhibidor de lipoxigenasa incluyendo un inhibidor de 15-lipoxigenasa (15-LO) tales como derivados de benzimidazol como se describen en la O 97/12615, inhibidores de 15-LO como se describen en la WO 97/12613, isotiazolonas como se describen en la WO 96/38144, e inhibidores de 15-LO como se describe por Sendobry et al "Attenuation of diet-induced aterosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenasa inhibitor lacking significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacology 120, 1199-1206 (1997), y Cornicelli et al, " 15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 5, 11-20 (1999). Los compuestos de fórmula I y el agente hipolipidémico pueden emplearse juntos en la misma forma de dosis oral o en la forma de dosis oral separadas quen se toman al mismo tiempo . Las composiciones descritas anteriormente pueden administrarse en las formas de dosis como se describe anteriormente en dosis sencillas o divididas de una hasta cuatro veces diariamente. Puede ser predecible que inicie un paciente en una combinación de dosis baja y se trabaje gradualmente hasta una combinación de dosis alta. El agente hipolipidémico preferido es pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina o cerivastatina así como niacina y/o colestagel. El otro agente antidiabético que pueden emplearse opcionalmente en combinación con el compuesto de la fórmula I puede ser 1, 2, 3 o más agentes antidiabéticos o agentes antihiperglicémicos incluyendo secretagogos de insulina o sensibilizadores de insulina, u otros agentes antidiabéticos preferiblemente que tienen un mecanismo de accción diferente de los compuestos de fórmula I de la invención, los cuales pueden incluir biguanidas, sulfonil ureas, inhibidores de glucosidasa, agonistas de PPAR y, tales como tiazolidindionas , inhibidores aP2, inhibidores de peptidasa IV de dipeptidilo (DP4), inhibidores de SGTL2, y/o meglitinides , asi como insulina, y/o péptido-1 tipo glucagon (GLP-1). El otro agente antidiabético puede ser un agente antihiperglicémico oral preferiblemente una biguanida tal como metformina o fenformina o sales de los mismos, preferiblemente metformina HCl. Donde el agente antidiabético es una biguanida, los compuestos de la estructura I deberán emplearse en una relación de peso con respecto a la biguanida dentro del intervalo de alrededor de 0.001:1 hasta alrededor de 10:1, preferiblemente de alrededor de 0.01:1 hasta alrededor de 5:1.
El otro agente antidiabético puede también ser preferiblemente una sulfonil urea tal como gliburida (también conocida como glibenclamida) , glimepirida (descrita en la Patente E.U.A. No. 4,379,785), glipizida, gliclazida o clorpropamida, otras sulfonilureas conocidas u otros agentes antiperglicemicos los cuales actúan en el canal dependiente de ATP de las células ß, con gliburida y glipizida siendo preferidas, las cuales pueden administrarse en la misma forma o en dosis orales separadas. Los compuestos de la estructura I deberán emplearse en una relación de peso con respeto a la sulfonil urea en el intervalo de alrededor de 0.01:1 hasta alrededor de 100:1, preferiblemente de alrededor de 0.02:1 hasta alrededor de 5:1.
El agente antidiabético oral puede también ser un inhibidor de glucosidasa tal como acarbosa (descrita en la Patente E.U.A. No. 4,904,769) o miglitol (descrito en la Patente E.U.A. No. 4,639,436), el cual puede administrarse en la misma forma o en dosis orales separadas. Los compuestos de la estructura I deberán emplearse en una relación en peso con respecto al inhibidor de glucosidasa dentro del intervalo de alrededor de 0.01:1 hasta alrededor de 100:1, preferiblemente de alrededor de 0.05:1 hasta alrededor de 10:1. Los compuestos de la estructura I pueden emplearse en combinación con un agonista PPAR ? tal como un agente antidiabético oral de tiazolidindiona u otros sensibilizadores de insulina (el cual tiene un efecto de sensibilidad de insulina en pacientes NIDDM) tal como troglitazona (Warner-Lambert Rezulin®, descrita en la Patente E.U.A. No. 4,572,912), rosiglitazona (SKB) , pioglitazona (Takeda) , Mitsubishi MCC-555 (descrita en la Patente E.U.A. No. 5,594,016), Glaxo-Wellcome GL-262570 ( farglitazar ) , englitazona (CP-68722, Pfizer) o darglitazona (CP-86325, Pfizer, isaglitazona (MIT/J&J) , JTT-501 (reglitazar) (JPNT/P&U) , L-895645 (Merck), R-119702 (rivoglitazona) (Sankyo/WL) , NN-2344 (balaglitazona) (Dr. Reddy/NN) , o YM-440 ( ( Z ) -1 , -bis-4- [ ( 3 , 5-dioxo-l , 2 , 4-oxadiazolidin-2-il-metil ) ] -fenoxibut-2-eno) (Yamanouchi) , preferiblemente rosiglitazona y pioglitazona. Los compuestos de la estructura I deberán emplearse en una relación en peso con respecto a la tiazolidindiona en una cantidad dentro del intervalo de alrededor de 0.01:1 hasta alrededor de 100:1, preferiblemente de alrededor de 0.05 hasta alrededor de 10:1. La sulfonil urea y tiazolidindiona en cantidades de menos de alrededor de 150 mg del agente antidiabético oral pueden incorporarse en una sola tableta con los compuestos de la estructura I. Los compuestos de la estructura I también pueden emplearse en combinación con un agente antihiperglicémico tal como insulina o con péptido-1 tipo glucagón (GLP-1) tal como GLP-K1-36) amida, GLP-1 (7-36) amida, GLP-1 (7-37) (como se describe en Patente E.U.A. No. 5,614,492 a favor de Habener, la descripción de lo cual se incorpora en la presente para referencia) , asi como AC2993 (exenatida) (Amylin) y LY-315902 (péptido I de tipo 8-37—glucagón (humano), N- [3- ( lH-imidazol-4-il) -1-oxopropil ] -26-L-arginina-34- [N6- (1-oxooctil) -L-lisina]-) (Lilly), el cual puede administrarse por medio de inyección, o por dispositivos intranasales , de inhalación, transdérmicos o bucales. En donde se presenta, la metformina, las sulfonil ureas, tales como gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida y gliclazida y los inhibidores de glucosidasa acarbosa o miglitol o insulina (inyectable, pulmonar, bucal, u oral) pueden emplearse en formulaciones como se describen arriba y en cantidades y dosis como se indica en el Physicians' Desk Reference (PDR) . En donde se presenta, la metformina o sal del mismo puede emplearse en cantidades dentro del intervalo de alrededor de 500 hasta alrededor de 2000 mg por día la cual puede administrarse en dosis sencillas o divididas una hasta cuatro veces diariamente. En donde se presenta, el agente anti-diabético de tiazolidindiona puede emplearse en cantidades dentro del intervalo de alrededor de 0.01 hasta alrededor de 2000 mg/dia el cual puede administrarse en dosis sencillas o divididas una hasta cuatros veces por día. En donde se presenta, la insulina puede emplearse en las formulaciones, cantidades y dosis como se describe por el Physicians' Desk Reference. En donde se presentan, los péptidos GLP-1 pueden administrarse en formulaciones bucales orales, por administración nasal o parenteral como se describe en las Patentes E.Ü.A. Nos. 5,346,701 (TheraTech) , 5,614,492 and 5,631,224 la cuales se incorporan en la presente para referencia . El otro agente antidiabético puede también ser un agonista PPAR a/? dual tal como AR-H039242 ( tesaglitazar ) (Astra/Zeneca) , GW-409544 (Glaxo-Wellcome) , KRP297 (benzamida, 5- [ ( 2 , -dioxo-5-tiazolidinil ) metil ] -2-metoxi-N- [ [ 4-( trifluorometil ) fenil ] metil ] - (Kyorin Merck) asi como aquellos descritos por Murakami et al, "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47, 1841-1847 (1998) . El agente antidiabético puede ser un inhibidor de SGLT2 tal como se describe en la solicitud E.U.A. No. de Serie 09/679,027, presentada el 4 de Octubre de 2000, empleando dosis establecidas en la presente. Son preferidos los compuestos designados como se prefiere en la solicitud anterior . El agente antidiabético puede ser un inhibidor aP2 tal como se describe en la Solicitud E.U.A. No. de Serie 09/391,053, presentada el 7 de septiembre de 1999, y en la Solicitud E.U.A. No. de Serie 09/519,079, presentada el 6 de marzo de 2000, empleando dosis establecidas en la presente. Son preferidos los compuestos designados como se prefiere en la solicitud anterior. El agente antidiabético puede ser un inhibidor DP4 tal como el descrito en Solicitud E.U.A. No. de Serie 09/788,173 presentada el 16 de febrero 2001, WO99/38501, W099/46272, 099/67279 ( PROBIODRUG) , W099/67278 ( PROBIODRUG) , W099/61431 (PROBIODRUG) , NVP-DPP728A ( 1- [ [ [ 2- [ ( 5-cianopiridin-2-il) amino] etil] amino] acetil] -2-ciano- (S) -pirrolidina ) (Novartis) (preferido) como se describe por Hughes et al, Biochemistry, 38(36), 11597-11603, (1999), TSL-225 (ácido triptofil-1, 2,3, 4-tetrahidro-isoquinolin-3-carboxílico (descrito por Yamada et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 1537-1540 (1998), 2-cianopirrolididas y 4-cianopirrolididas como se describe por Ashworth et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol . 6, No. 22, pp 1163-1166 y 2745-2748 (1996) empleando dosis como se establece en las referencias anterior. La meglitinida que puede opcionalmente emplearse en combinación con el compuesto de la fórmula I de la invención puede ser repaglinida, nateglinida (Novartis) o KAD1229 (mitiglinida) (PF/Kissei), siendo preferida la repaglinida. El compuesto de la fórmula I se empleará en una relación en peso con respecto a la meglitinida, agonista PPAR y, agonista PPAR a/y dual, inhibidor aP2, inhibidor DP4 o inhibidor SGLT2 dentro del intervalo desde alrededor de 0.01:1 hasta alrededor de 100:1, preferiblemente desde alrededor de 0.05 hasta alrededor de 10:1. El otro tipo de agente terapéutico que puede emplearse opcionalmente con un compuesto de la fórmula I puede ser 1, 2, 3 o más de un agente anti-obesidad incluyendo un agonista adrenérgico beta 3, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de la reabsorción de serotonina (y dopamina) , un inhibidor aP2, un agonista del receptor de tiroides y/o un agente anorexigeno. El agonista adrenérgico beta 3 que puede emplearse opcionalmente en combinación con un compuesto de la fórmula I puede ser AJ9677 (rafabeg'ron) (Takeda/Dainippon) , L750355 (bencensulfonamida, N- [4- [2- [ [ (2S) -3- [ (6-amino-3-piridinil) oxi] -2-hidroxipropil] amino] etil] fenil] -A- (1-metiletil) -) (Merck), o CP331684 (ácido 4-[2-[[2-(6-aminopiridin-3-il ) -2 (R) -hidroxietil ] -amino] ethoxi] fenil] acético) (Pfizer) u otros agonistas beta 3 conocidos como se describe en Patentes E.U.A. Nos. 5,541,204, 5,770,615, 5,491,134, 5,776,983 y 5,488,064, con AJ9677, L750,355 (bencensulfonamida, N- [ 4- [2- [ [ (2S ) -3- [ ( 6-amino-3-piridinil) oxi] -2-hidroxipropil] amino] etil] fenil] -4- (1-metiletil) -) y siendo preferido el CP331684. El inhibidor de lipasa que puede emplearse opcionalmente en combinación con un compuesto de la fórmula I puede ser orlistat o ATL-962 (Alizyme) , siendo preferido el orlistat. El inhibidor de reabsorción de serotonina (y dopamina) que puede emplearse opcionalmente en combinación con un compuesto de la fórmula I puede ser sibutramina, topiramato (Johnson & Johnson) o axocina (Regeneron) , siendo preferidos la sibutramina y topiramato. El agonista del receptor de tiroides que puede emplearse opcionalmente en combinación con un compuesto de la fórmula I puede ser un ligando del receptor de tiroides como se describe en 097/21993 (U. Cal SF) , O99/00353 (KaroBio) , WO00/039077 (KaroBio) , y Solicitud Provisional E.U.A. 60/183,223 presentada el 17 de febrero 2000, siendo preferidos los compuestos de . las solicitudes de KaroBio y la Solicitud Provisional E.U.A. anterior. El agente anorexigeno que puede emplearse opcionalmente en combinación con un compuesto de la fórmula I puede ser dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina o mazindol, siendo preferida la dexanfetamina . Los diversos agentes anti-obesidad descritos anteriormente pueden emplearse en la misma forma de dosis con el compuesto de la fórmula I o en diferentes formas de dosis, en dosis y regímenes como se conoce generalmente en la técnica o en el PDR. Los agentes antihipertensores que pueden emplearse en combinación con el compuesto de la fórmula I de la invención incluyen inhibidores de ACE, antagonistas del receptor de angiotensina II, inhibidores de NEP/ACE, asi como bloqueadores del canal de calcio, bloqueadores adrenérgicos ß y otros tipos de agentes antihipertensores incluyendo diuréticos. Los inhibidores de enzima convertidora de la angiotensina que pueden emplearse en la presente incluyen aquellos que contienen una porción mercapto (-S-) tal como derivados de prolina substituida, tales como cualesquiera de aquellos descritos en Patente E.U.A. No. 4,046,889 para Ondetti et al mencionado anteriormente, siendo preferido el captoprilo, esto es, 1- [ (2S) -3-mercapto-2-metilpropionil ] -L-prolina, y derivados de mercaptoacilo de prolinas substituidas tales como cualesquiera de aquellos descritos en Patente E.U.A. No. 4,316,906, siendo preferido el zofenoprilo. Otros ejemplos de inhibidores ACE que contienen mercapto que pueden emplearse en la presente incluyen rentiaprilo ( fentiaprilo, Santen) descrito en Clin. Exp. Pharmacol . Physiol. 10:131 (1983); asi como pivoprilo y YS980. Otros ejemplos de inhibidores de enzima convertidora de la angiotensina que pueden emplearse en la presente incluyen cualesquiera de aquellos descritos en Patente E.U.A. No. 4,374,829 mencionada anteriormente, siendo preferido la N-(l-etoxicarbonil-3-fenilpropil ) -L-alanil-L-prolina, esto es, enalaprilo, cualesquiera de los ácidos o sales amino o imino substituidas con fosfato descritas en la Patente E.U.A. No. 4,452,790 siendo preferido la (S) -1- [6-amino-2- [ [hidroxi- (4-fenilbutil) fosfinil] oxi] -1-oxohexil] -L-prolina o (ceronaprilo) , fosfinilalcanoil prolinas descritas en Patente E.U.A. No. 4,168,267 mencionada anteriormente siendo preferido el fosinoprilo, cualesquiera de las prolinas substituidas con fosfinilalcanoil descritas en Patente E.U.A. No. 4,337,201, y los fosfonamidatos descritos en Patente E.U.A. No. 4,432,971 descritos anteriormente. Otros ejemplos de inhibidores ACE que pueden emplearse en la presente incluyen Beecham BRL 36,378 como se describe en las Solicitudes de Patente Europea Nos. 80822 y 60668; Chugai MC-838 descrito en C.A. 102:72588v y Jap. J. Pharmacol. 40:373 (1986); Ciba-Geigy CGS 14824 (ácido 3- ( [ l-etoxicarbonil-3-fenil- (1S) -propil] amino) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-2-oxo-l- (3S) -benzazepin-1 acético HC1) descrito en Patente U.K. No. 2103614 y CGS 16,617 (ácido 3 (S) - [ [ ( 1S) -5-amino-l-carboxipentil] amino] -2,3,4, 5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepina-l-etanoico) descrito en Patente E.U.A. No. 4,473,575; cetaprilo (alaceprilo, Dainippon) descrito en Eur. Therap. Res. 39:671 (1986); 40:543 (1986); ramiprilo (Hoechst) descrito en Patente Europea No. 79-022 y Curr. Ther. Res. 40:74 (1986); Ru 44570 (Hoechst) descrito en Arzneimittelforschung 34:1254 (1985), cilazaprilo (Hoffman-LaRoche) descrito en J. Cardiovasc. Pharmacol. 9:39 (1987); R 31-2201 (Hoffman-LaRoche) descrito en FEBS Lett. 165:201 (1984); lisinoprilo (Merck), indalaprilo (delaprilo) descrito en Patente E.U.A. No. 4,385,051; indolaprilo (Schering) descrito en J. Cardiovasc. Pharmacol. 5:643, 655 (1983), espirapril (Schering) descrito en Acta. Pharmacol. Toxicol. 59 (Supp. 5): 173 (1986); perindoprilo (Servier) descrito en Eur. J. Clin. Pharmacol. 31:519 (1987); quinaprilo (Warner-Lambert) descrito en Patente E.U.A. No. 4,344,949 y CI925 (Warner-Lambert) (HC1 del ácido [3S- [2 [R ( * ) R (* ) ] ] 3R ( * ) ] -2- [2- [ [ 1-( etoxi-carbonil ) -3-fenilpropil ] amino] -1-oxopropil ] -1, 2,3,4-tetrahidro-6, 7-dimetoxi-3-isoquinolincarboxílico ) descrito en Pharmacologist 26:243, 266 (1984), WY-44221 (Wyeth) descrito en J. Med. Chem. 26:394 (1983). Los inhibidores ACE preferidos son captoprilo, fosinoprilo, enalaprilo, lisinoprilo, quinaprilo, benazeprilo, fentiaprilo, ramiprilo y moexiprilo. Lso inhibidores de NEP/ACE también pueden emplease en la presente porque los mismos poseen actividad inhibidora de endopeptidasa neutral (NEP) y actividad inhibidora de enzima convertidora de angiotensina (ACE) . Los ejemplos de inhibidores de NEP/ACE adecuados para uso en la presente incluyen aquellos descritos en la Patente E.U.A. Nos. 5,362,727, 5,366,973, 5,225,401, 4,722,810, 5,223,516, 4,749,688, Patente E.U.A. No. 5,552,397, Patente E.U.A. No. 5,504,080, Patente E.U.A. No. 5,612,359, Patente E.U.A. No. 5,525,723, Solicitud de Patente Europea 0599444, 0481522, 0599444, 0595610, Solicitud de Patente Europea 0534363A2, 534396 y 534492, y Solicitud de Patente Europea 0629627A2. Se prefieren aquellos inhibidores de NEP/ACE y dosis de los mismso que se designan como preferidos en las patentes/solicitudes anteriores cuyas patentes E.U.A. se incorporan en la presente para referencia; más preferidos son omapatrilat (ácido [S- (R*, R* ) ] -hexahidro-6- [ ( 2-mercapto-l-oxo-3-fenilpropil ) amino] -2 , 2-dimetil-7-oxo-lH-azepin-l-acético (gemopatrilat) ) y CGS 30440. En antagonista del receptor II. de angiotensina (también referida en la presente como antagonista de la angiotensina II o antagonista AII) adecuada para su uso en la presente incluye, pero no se limitan a, irbesartan, losartan, valsartan, candesartan, telmisartan, tasosartan o eprosartan, siendo preferidos el irbesartan, losartan o valsartan. Una forma de dosis oral preferida, tal como tabletas o cápsulas, contendrán el inhibidor de ACE o antagonista AII en una cantidad dentro del intervalo desde alrededor de 0.1 hasta alrededor de 500 mg, preferiblemente desde alrededor de 5 hasta alrededor de 200 mg y más preferiblemente desde alrededor de 10 hasta alrededor de 150 mg. Para administración parenteral, el inhibidor de ACE, antagonista de la angiotensina II o inhibidor de NEP/ACE se empleará en una cantidad dentro del intervalo desde alrededor de 0.005 mg/kg hasta alrededor de 10 mg/kg y preferiblemente desde alrededor de 0.01 mg/kg hasta alrededor de 1 mg/kg. Donde un fármaco es para administrarse intravenosamente, se formulará en vehículos convencionales, tal como agua 5 destilada, solución salina, solución Ringer u otros portadors convencionales. Se apreciará que las dosis preferidas del inhibidor ACE y el antagonista AII así como otros antihipertensores descritos en la presente seráñ como se establecen en la última edición del Physicians' Desk Reference (PDR). Otros ejemplos de agentes de antihipertensión preferidos adecuados para su uso en la presente incluyen omapatrilat (Vanlev®) beslato de amlodipina (Norvasc®) , HC1 de prazosina (Minipress ), verapamilo, nifedipina, nadolol, diltiazem, 15 felodipina, nisoldipina, _ isradipina, nicardipina, atenolol, carvedilol, sotalol, terazosina, doxazosina, propranolol , y HCl de clonidina (Catapres ) . Los diuréticos que pueden emplearse en combinación con compuestos de la fórmula I incluyen hidroclorotiazida, pn torasemida, furosemida, espironolactono, e indapamida. Los agentes antiplaquetas que pueden emplearse en combinación con compuestos de la fórmula I de la invención incluyen aspirina, clopidogrel, ticlopidina, dipiridamol, abciximab, tirofiban, eptifibatida, anagrelida, y ifetroban, 25 siendo preferidos clopidogrel y aspirina. Los agentes antiplaquetas pueden emplearse en cantidades como se indica en la PDR. Ifetroban puede emplearse en cantidades como se establece en la Patente E.U.A. No. 5,100,889. . Los agentes antiosteoporosis adecuados para usarse en la presente en combinación con los compuestos de la fórmula I de la invención incluyen la hormona paratiroidea o bisfosfonátos , tal como MK-217 (alendronato) (Fosamax®) . Las dosis empleadas para los fármacos anteriores serán como se establecen en la Physicians' Desk R'eference. Formulaciones farmacéuticas La composición farmacéutica de la invención incluye un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, que puede ser administrado a un sujeto, junto con un compuesto de la presente invención, y el cual no destruye la actividad farmacológica del mismo. Los portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, lo siguiente: intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de administración de fármacos auto-emulsificante ("SEDDS") tal como succinato de d(-tocoferol polietilenglicol 1000), tensoactivos usados en forma de dosis farmacéutica tal como Tweens u otras matrices de administración polimérica similar, proteínas de suero tales como la albúmina de suero humana, substancias amortiguadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato ácido de disodio, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, substancias de base celulosa, polietilen glicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos , ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilen glicol y grasa de lana. Las ciclodextrinas tales como la a-, ß- y ?-ciclodextrina , o derivados químicamente modificados tales como hidroxialquil ciclodextrinas, incluyendo 2- y 3-hidroxipropil-ß-ciclodextrinas , u otros derivados solubilizables se pueden también usar para aumentar la administración de los compuestos de la presente invención. Las composiciones de la presente invención pueden contener otros agentes térapéuticos como se describen abajo, y se pueden formular por ejemplo, al emplear vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo adecuado para el modo deseado de administración (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservadores, estabilizadores, sabores, etc.) según las técnicas tales como aquellas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica.
Los compuestos de la invención se pueden administrar por cualquier medio adecuado, por ejemplo oralmente, tal como en forma de tabletas, cápsulas, gránulos o polvos; sublingualmente, bucalmente, parenteralmente , tal como por técnicas de infusión o inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular o intraesternal (por ejemplo como soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas estériles inyectables) ; nasalmente tal como por un roció por inhalación; tópicamente, tal como en forma de una crema o ungüento; o rectalmente tal como en forma de supositorios; en formulaciones de dosis unitaria que contienen vehículos o diluyentes no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la invención pueden por ejemplo, administrarse en una forma adecuada para la liberación inmediata o liberación prolongada. La liberación inmediata o liberación prolongada se puede alcanzar por el uso de composiciones farmacéuticas adecuadas incluyendo los compuestos de la invención, o particularmente en el caso de la liberación prolongada, por el uso de dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas. Los compuestos actuales también se pueden administrar por liposomas. Las composiciones ejemplares para administración oral, incluyen suspensiones que pueden contener por ejemplo, celulosa microcristalina para impartir volumen, ácido algínico o alginato de sodio como un agente de suspensión, metil celulosa como un mejorador de la viscosidad, y agentes edulcorantes y saborizantes , tales como aquellos conocidos en la técnica; y tabletas de liberación inmediata que pueden contener por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato de dicalcio, almidón, estearato de magnesio, y/o lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, agentes de dilución, desintegrantes, diluyentes, lubricantes tales como aquellos que se conocen en la técnica. Los compuestos actuales también se pueden suministrar a través de la cavidad oral por administración sublingual y/o bucal. Las tabletas moldeadas, tabletas comprimidas o tabletas liofilizadas son formas ejemplares que se pueden usar. Las composiciones ejemplares incluyen aquellas que formulan los compuestos de la invención con diluyentes de disolución rápida tales como manitol, lactosa, sacarosa, y/o ciclodextriñas . También se pueden incluir en tales formulaciones excipientes de alto peso molecular tales, como celulosas (avicel) o polietilen glicoles (PEG) . Tales formulaciones pueden también incluir un excipiente, para ayudar a la adhesión de la mucosa tal como hidroxi propil celulosa (HPC) , hidroxi propil metil celulosa (HP C) , carboxi metil celulosa sódica (SCMC) , copolimero de anhídrido maléico (por ejemplo Gantrez), y agentes para controlar la liberación tal como el copolimero poliacrílico (por ejemplo Carbopol 934) . También se pueden agregar lubricantes, agentes mejoradores del flujo, saborizantes, agentes colorantes y estabilizadores para facilidad de fabricación y uso. Las composiciones ejemplares para administración por aerosol nasal o inhalación, incluyen soluciones salinas que pueden contener por ejemplo alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de la absorción para aumentar la biodisponibilidad, y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes tales como aquellos conocidos en la técnica. Las composiciones ejemplares para administración parenteral incluyen soluciones inyectables o suspensiones que pueden contener por ejemplo, diluyentes o solventes parenteralmente aceptables, adecuados no tóxicos, tal como el manitol, 1 , 3-butanodiol , agua, solución de Ringer, una solución de cloruro de sodio isotónica, u otros agentes de suspensión y humectantes o dispersantes adecuados, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos, y ácidos grasos incluyendo ácido oleico. El término "parenteral" como se usa en la presente, incluye técnicas _ de inyección o infusión, subcutáneas, intracutáneas , intravenosas, intramusculares, intraarticulares, intraarterianas , intrasinoviales , intraesternales , intratecales , intralesionales e intracraneales . Las composiciones ejemplares para administración rectal incluyen supositorios que pueden contener por ejemplo, un excipiente adecuado no irritante tal como manteca de cacao, ésteres de glicéridos sintéticos o polietilen glicoles, que son sólidos a temperaturas ordinarias, pero que se licúan y/o disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco. Las composiciones ejemplares para administración tópica incluyen un portador tópico tal como Plastibase (aceite mineral gelificado con polietileno) . La cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, se puede determinar por alguien con experiencia ordinaria en la técnica, e incluye cantidades ejemplares de dosis para un humano adulto desde alrededor de 0.1 hasta 500 mg/kg de peso corporal de compuesto activo por día, o entre 5 y 2000 mg por día el cual puede administrarse en una dosis simple o en forma de dosis divididas individuales tales como de 1 a 5 veces por día. Se entenderá que el nivel de dosis especifico y la frecuencia de dosis para algún sujeto en particular, puede variar y dependerá de una diversidad de factores incluyendo la actividad del compuesto especifico empleado, la estabilidad metabólica y longitud de acción de ese compuesto, la especie, edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto, el modo y tiempo de administración, tasa de excreción, combinación de fármacos, y severidad de una condición en particular. Los sujetos preferidos para tratamiento incluyen animales, más preferiblemente especies animales tales como humanos, y animales domésticos tales como perros, gatos y similares. Una cápsula típica para administración oral contiene compuestos de la estructura I (250 mg) , lactosa (75 mg) y estearato de magnesio (15 mg) . La mezcla se pasa a través de una tamiz de malla 60 y se empaca en una cápsula de gelatina No. 1. Una preparación inyectable típica se produce al colocar asépticamente 250 mg de los compuestos de la estructura I en un vial, asépticamente secado por congelación y sellado. Para su uso, los contenidos del vial se mezclan con 2 mL de solución salina fisiológica, para producir una preparación inyectable. Los compuestos de los ejemplos son inhibidores de la actividad de AP-1 y/o compiten con ligandos conocidos del receptor de glucocorticoide. Los ensayos idénticos y/o similares se describen en la Solicitud Provisional copendiente No. 60/396,907, presentada el 18 de julio de 2002 la cual se incorpora en su totalidad en la presente para referencia. Ensayos Ensayos de Enlace de GR Ensayo de Enlace del Receptor Glucocorticoide (I)a Con objeto de evaluar la afinidad de los compuestos de prueba para el receptor glucocorticoide humano, se usó un kit comercialmente disponible (Kit de Ensayo de Competidor del Receptor Glucocorticoide, Invitrogen Parte # 2893) . Brevemente, el receptor glucocorticoide de longitud completa humano purificado (2 nM) se mezcló con el glucocorticoide fluorescentemente etiquetado (1 nM Fluormone GS Red) en presencia o ausencia del compuesto de prueba. Después de dos horas de incubación a temperatura ambiente en la oscuridad, la polarización fluorescente (FP) de las muestras se midió. La FP de la mezcla del receptor, sonda fluorescente (esto es, Fluormone GS Red) y dexametasona 5µ? representan la fluorescencia de respaldo o el 100% de inhibición, mientras que la FP de la mezcla sin dexametasona (pero en presencia del vehículo) se tomó para ser el 100% enlazado. El porcentaje de inhibición de los compuestos de prueba se comparan entonces con la muestra con dexametasona 5µ? y se extra como el % de actividad de enlace relativa con dexametasona siendo del 100% y sin inhibición es 0%. Los compuestos de prueba se analizaron en el intervalo de concentración desde 8.5?-05µ? a 5µ?. Ensayo de Enlace del Receptor Glucocorticoide (II)b Con objeto de medir el enlace de los compuestos, en el receptor glucocorticoide, se usó un kit comercialmente disponible (kit de ensayo de competidor del Receptor Glucocorticoide, PanVera Co., Madison, I, P2816) . Brevemente, el lisado celular que contiene el receptor glucocorticoide de longitud completa humano recombinantemente expresado se mezcló con un glucocort icoide fluorescentemente etiquetado (4nM FITC-dexametasona ) más o menos la molécula de prueba. Después de una hora a temperatura ambiente, la polarización por fluorescencia (FP) de las muestras se midieron. La FP de la mezcla de receptor, sonda fluorescente (esto es FITC-dexametasona ) y lm dexametasona representa la fluorescencia de respaldo o el 100% de inhibición, mientras que la FP de la mezcla sin dexametasona se tomó para ser 100% de enlace. El porcentaje de inhibición de las moléculas de prueba se comparan entonces con la muestra con lmM dexametasona y se expresa como el % de actividad de enlace relativa con dexametasona siendo del 100% y sin inhibición es 0%. Las moléculas de prueba se analizaron en el intervalo de concentración desde O.lnM a 40 mM. Ensayo de Trans-represión Celular Para medir la capacidad de las moléculas de prueba para inhibir la actividad de transcripción inducida por AP-1, se utiliza una célula A549 que se transfectó establemente con un plásmido que contiene 7x sitios de enlace AP-1 ADN (plásmido pAP-l-Luc, Stratagene Co. La Jolla, CA) seguido por el gen para luciferasa. Las células se activaron con 10ng/ml de ácido forbol miristico (PMA) más o menos las moléculas de prueba por 7 horas. Después de 7 horas se agregó un reactivo de luciferasa para medir la actividad enzimática de luciferasa en la célula. Después de una incubación de 10 minutos del reactivo de luciferasa con células, se midió la luminiscencia en un contador de luminiscencia TopCount. Se calculó la represión de la actividad de AP-1 como el porcentaje de reducción en la señal inducida por PMA sólo. Las moléculas de prueba se analizaron en el intervalo de concentración desde O.ln hasta 40 µ?. Los EC50 se determinaron usando métodos de configuración de curva estándar tales como Excel fit (Microsoft Co.). Un EC50 es la concentración de molécula de prueba a la cual hay un 50% de represión de la inhibición máxima de transcripción, esto es, una reducción del 50% de la actividad de AP-1. En la ausencia de un EC50 el % de inhibición máxima es la inhibición de AP-1 en una concentración del compuesto de 10 micromolar. Otros reporteros y lineas celulares también pueden usarse en el ensayo de trans-represión celular. Un ensayo similar se realiza en el cual se mide la actividad NF- ?. El plásmido que contiene sitios de enlace NF-?? ADN se usan, tales como pNF-kB-Luc, (Stratagene, LaJolla CA) , y PMA u otros estímulos, tales como TNF-a o lipopolisacárido, se usan para activar la trayectoria NF- ?. Pueden usarse ensayos NF-?? similares al que se describe en Yamamoto K., et al., J. Biol. Chem. , Dec 29, 270 (52) : 31315-20 (1995). Los ensayos de trans-represión celular descritos anteriormente pueden usarse para medir la trans-represión por cualquier NHR. Alguien de habilidad en la técnica entenderá que los ensatos pueden requerir la adición de los componentes, tales como un estimulo (por ejemplo PMA, lipopolisacárido, TNF-a, etc.) que inducirán la transcripción mediada por AP-1 o Adicionalmenté, la trans-represión mediada por AR puede medirse por el ensayo descrito en Palvimo. J.J. et al., J. Biol. Chem., 27 septiembre, 271 (39): 24151-6 (1996) y la trans-represión mediada por PR puede medirse por el ensayo descrito en Kalkhoven E., et al. J. Biol. Chem., 15 marzo, 271 (11): 6217-24 (1996). Abreviaturas Las siguientes abreviaturas es emplean en las siguientes Preparaciones y Ejemplos: F = fenilo Bn = bencilo t-Bu = butilo terciario Me = metilo Et = etilo TMS = trimetilsililo 'TMSN3 = azida de trimetilsililo TBS = terc-butildimetilsililo FMOC = fluorenilmetoxicarbonilo Boc = terc-butoxicarbonilo Cbz = carbobenciloxi o carbobenzoxi o benciloxicarbonilo THF = tetrahidrofurano Et20 = éter de dietilo hex = hexanos EtOAc = acetato de etilo DMF = dimetil formamida MeOH = metanol EtOH = etanol i-PrOH = isopropanol DMSO = sulfóxido de dimetilo DME = 1,2 dimetoxietano DCE = 1,2 dicloroetano HMPA = triamida hexametil fosfórica HOAc o AcOH = ácido acético TFA = ácido trifluoroacético TFAA = anhídrido trifluoroacético i-Pr2NEt = diisopropiletilamina Et3N = trietilamina NMM = N-metil morfolina DMAP = 4-dimetilaminopiridina NaBH4 = borohidruro de sodio NaBH(OAc)3 = triacetoxiborohidruro de sodio DIBALH = hidruro de diisobutil aluminio LAH o LiAlH4 = hidruro de litio y aluminio n-BuLi = n-butil-litio LDA = diisopropilamida de litio Pd/C = paladio sobre carbono Pt02 = óxido de platino KOH = hidróxido de potasio NaOH = hidróxido de sodio LiOH = hidróxido de litio K2C03 = carbonato de potasio NaHCÜ3 = bicarbonato de sodio DBU = 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno EDC (o EDC.HC1) o EDCI (o EDCI.HC1) o EDAC = clorohidrato de 3-etil-3' - (dimetilamino) propil-carbodiimida (o clorohidrato de 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida ) HOBT o HOBT.H20 = hidrato de 1-hidroxibenzotriazol HOAT = l-Hidroxi-7-azabenzotriazol Reactivo BOP = hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris (dimetilamino) fosfonio NaN(TMS)2 = hexametildisilazida de sodio o bis (trimetilsilil ) amida de sodio Ph3P = trifenilfosfina Pd(OAc)2 = Acetato de paladio (Ph3P)4Pd° = tetraquis trifenilfosfina paladio DEAD = azodicarboxilato de dietilo DIAD = azodicarboxilato de diisopropilo Cbz-Cl = cloroformiato de bencilo CAN = nitrato de amonio cérico SAX = Intercambiador de anión fuerte SCX = Intercambiador de catión fuerte Ar = argón N2 = nitrógeno min = minuto ( s ) h o hr = hora ( s ) L = litro mL = mililitro mL = microlitro g = gramo (s) mg = miligramo (s) mol = moles mmol = milimol(es) meq = miliequivalente TA = temperatura ambiente sat o sat'd = saturado ac. = acuoso TLC = cromatografía de capa delgada HPLC = cromatografía líquida de alta resolución HPLC de fase inversa = cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa, usando una columna YMC ODS S5 y eluyentes DE un solvente A binario/solvente B Solvente A = 10% MeOH - 90% H20 - 0.1% TFA Solvente B = 90% MeOH - 10% H20 - 0.1% TFA CL/EM = cromatografía líquida de alta resolución/espectrometría de masa EM o Espectro de masa = espectrometría de masa RMN = resonancia magnética nuclear Datos espectrales RMN: s = singlete; d = doblete; m = multiplete; amp . = amplio; t = triplete pf = punto de fusión. Ejemplos Los siguientes Ejemplos ilustran modalidades de los compuestos inventivos y materiales de partida, y no se pretende que limiten el alcance de las reivindicaciones. * Preparaciones Las preparaciones establecidas anteriormente son para la síntesis de reactivos que no se obtuvieron de fuentes comerciales y se emplearon para la preparación de compuestos de la fórmula I de la invención. Todos los compuestos quirales en las tablas y esquemas de reacción son racémicos a menos que se especifique de otra manera. La cromatografía líquida de alta resolución preparativa de fase inversa ("HPLC") se realizó con Cromatógrafos para líquidos Shimadzu 8A usando columnas YMC S5 ODS (20 x 100, 20 x 250, o 30 x 250 milímetros ("mm") ) . La elución de gradiente se realizó con metanol ( "MeOH" ) /mezclas de agua en la presencia de ácido trifluoroacético 0.1% ("TFA"). Método de HPLC analítica Empleado en, Caracterización de Ejemplos La HPLC analítica se realizó en cromatógrafos para · líquidos Shimadzu LCIOAS usando los siguientes métodos: Método A (Usado en todos los casos , a menos que se indique de otra manera) : Gradiente lineal de 0 hasta 100% solvente B durante 4 minutos ("min"), con 1 minuto ("min") de espera a 100% B. Visualización Ultravioleta ("UV") en 220 nanómetros ("nm") Columna: YMC S5 ODS Ballistic 4.6 x 50 mm Relación de flujo: 4 mililitros ("mL")/min Solvente A: 0.2% ácido fosfórico, 90% agua, 10% metanol Solvente B: 0.2% ácido fosfórico, 90% metanol, 10% agua. Método B: Columna: Phenomenex Luna C18(2), 4.6 x 50 mm x 5 um Fase Móvil: (A) 10:90 metanol: agua; (B) 90:10 metanol: agua Solución amortiguadora: 0.1% TFA Intervalo de gradiente: 0-100% B Tiempo de gradiente: 4 min Relación de flujo: 4 mL/min Tiempo de análisis: 5 min Detección : Detector 1 : UV a 220 nm Detector 2: EM (ESI+) Detector 3: ELSD Método C : Columna: Waters SunFire C18, 4.6 x 50 mm x 5 um Fase Móvil: (A) 10:90 metanol: agua; (B) 90:10 metano! : agua Solución amortiguadora: 0.1% TFA Intervalo de gradiente: 0-100% B Tiempo de gradiente: 4 min Relación de flujo: 4 mL/min Tiempo de análisis: 5 min Detección : Detector 1 : UV a 220 nm Detector 2: EM (ESI+) Detector 3: ELSD Método D : Gradiente lineal de 0 hasta 100% solvente B durante 4 min, con 1 min de espera a 100% B. Visualización UV a 220 nm Columna: YMC CombiScreen ODS-A S5 4.6 x 50 mm Relación de flujo: 4 mL/min Solvente A: 0.2% ácido fosfórico, 90% agua, 10% metanol Solvente B: 0.2% ácido fosfórico, 90% metanol, 10% agua. Método E : Gradiente lineal de 0 hasta 100% solvente B durante 2 min, con 1 min de espera a 100% B. Visualización UV a 254 nm Columna: YMC S5 ODS Ballistic 4.6 x 50 mm Relación de flujo: 4 mL/min Solvente A: 0.2% ácido fosfórico, 90% agua, 10% metanol Solvente B: 0.2% ácido fosfórico, 90% metanol, 10% agua. Método F: Gradiente lineal de 0 hasta 100% solvente B durante 2 min, con 1 min de espera a 100% B. UV visualización a 254 nm Columna: Phenomenex Luna C18 4.6 x 30 mm Relación de flujo: 5 mL/min Solvente A: 0.1% TFA, 90% agua, 10% metanol Solvente B: 0.1% TFA, 90% metanol, 10% agua. Preparación 1 4- (4-Fluoro-naftalen-l-il) -tiazol-2-ilamina Etapa 1 A -una solución de 4 ' -fluoro-1 ' -acetonaftona (28.69 millimoles ("mmol"), 5.4 gramos ("g")) en 1,4-dioxano (18.0 mL) a 0°C se le agregó bromo (35.13 mmol, 5.61 g) . Después de 3 horas ("h" o "hr") a temperatura ambiente ("ta") la mezcla de reacción se concentró in vacuo para dar 7.66 g (Rendimiento ("Y"): 100%) del producto de la etapa 1. Etapa 2 A una solución del producto de la etapa 1 (28.69 mmol, 7.66 g) en alcohol etílico ( "EtOH" ) (20 mL) a temperatura ambiente se agregó tiourea (36.13 mmol, 2.75 g) . Después de 1 hora a temperatura ambiente se formó un precipitado. A la mezcla de reacción se le agregó agua (100 mL) y el sólido se colectó por filtración al vacío. El sólido se lavó luego con agua (3 x 100 mL) y diclorometano (3 x 100 mL) , luego se secó in vacuo para dar 5.5 g (Y: 75%) del compuesto del título. Espectrometría de masa ("??") (E+) m/z: 245 (MH+) . Los siguientes compuestos se prepararon de la misma forma que el producto de la Preparación 1: Preparación 4 (a) A una solución de 4-bromofenilacetona comercialmente disponible (25 g, 117 mmol) en 30 mL de ácido acético y 15 mL de 48% HBr se agregó una solución de bromo (40 g, 217 mmol) en 50 mL de ácido acético. Después de 4 hr, se agregó acetona (150 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 d. La reacción se concentró por evaporador rotatorio, se diluyó con salmuera, y se extrajo 2 x DCM. Los extractos DCM se secaron sobre MgS04. La solución se filtró, concentró por evaporador rotatorio, y se procesó por cromatografía en Si02 usando DCM para dar 20.8 g (98%) de un aceite obscuro 4a. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.49 (d, 2H) , 7.12 (d, 2H) , 3.94 (s, 2H) , 3.92 (s, 2H) . (b) A una solución de 4a (116 mmol) en 200 mL de EtOH se le agregó tiourea (9.0 g, 118 mmol) todo a la vez. La reacción se calentó a reflujo durante 4 hr. La reacción se concentró por evaporador rotatorio y el residuo sin refinar se disolvió en EtOAc y se extrajo 3 x 1N HC1. Los extractos acuosos se basificaron con 1N NaOH y luego se extrajeron 2 x EtOAC . Los extractos EtOAc se' secaron sobre MgS04, y el sólido se trituró en 10% hexanos en EtOAc. El sólido se colectó y se secó in vacuo para dar 18 g (57%) de 6b puro. EM encontrado: (M+H)+ = 270. (c) Se carga un matraz con 4b (8.07 g, 30 mmol), ácido 4-piridinborónico (6.1 g, 50 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (3.5 g, 3.0 mmol), 30 mL de 2M K2C03, y 200 mL de DMF. La mezcla de reacción se desgasificó al burbujear nitrógeno durante 15 min luego se calentó a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc y se extrajo 3 x 1N HC1. Los extractos acuosos se basificaron con 1N NaOH y luego se permitieron reposar en el refrigerador durante 2 hr. El sólido se colectó y se secó in vacuo para dar 5.4 g (68%) de 4c puro. EM encontrado: (M+H)+ = 268. Preparación 5 El compuesto del titulo se preparó a partir del bromuro intermediario 4b de la misma forma que 4c substituyendo el ácido 3-piridilborónico por ácido 4-piridilborónico . EM (E-) m/z: 268 (M+H) ; 1H-RMN (400 Hz, CDC13) : d 8.80 (s, 1 H) , 8.51 (dd, 1 H) , 8.13 (dd, 1 H) , 7.62 (d, 2 H) , 7.53 (dd, 1 H) , 7.40 (d, 2 H) , 6.15 (s, 1 H) , 3.89 (s, 2 H) . Preparación 6 Etapa 1 A una solución de 3- (2-bromoacetil ) benzonitrilo (15.0 g, 66.6 mmol) (preparada en la forma descrita en Tanaka et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 2390-2410), en EtOH (220 mL) se le agregó trietilamina ("TEA") (9.3 mL, 66.6 mmol) y tiourea (6.6 g, 86.6 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de 20 h, la reacción se concentró in vacuo y el residuo se dividió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se lavó con EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio saturado ("sat.") ("NaHC03"), se secaron sobre MgS04, filtraron, y concentraron por evaporador rotatorio. El sólido resultante se recristalizó de EtOAc y hexano para dar 7.78 g del sólido amarillo pálido en un primer lote y 1.87 g de un segundo lote (72% de rendimiento combinado). EM encontrado: ( +H)+ = 202. 1H-RMN (D SO) d 8.21 s (1H), 8.14 (dd, 1H) , 7.72 (dd, 1H) , 7.60 (t ap., 1H), 7.27 (s, 1H) , 7.19 (s, 2H) . Etapa 2 El producto de la Etapa 1 (6.73 g, 33.5 mmol) se suspendió en 110 mL de HC1 concentrado y se puso a reflujo mientras se agitaba durante 4 hr. La solución homogénea se enfrió en un baño de hielo para formar cristales que se filtraron, lavaron con agua y secaron in vacuo para dar 6.89 g del producto deseado (94% de rendimiento). EM encontrado: (M+H)+ = 221.
Etapa 3 A una solución del producto de la etapa 2 (6.89 g, 31.3 mmol) en DMF (100 mL) se le agregó trietilamina (8.8 mL, 63 mmol), l-hidroxi-7-azabenzotriazol ( "HOAt" ) (4.26 g, 31.3 mmol), y clorohidrato de 3-etil-3' - (dimetilamino) propil-carbodiimida (o clorohidrato de 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida) ( "EDC" ) (6.0 g, 31.3 mmol). Después de agitar 25 min, una solución de 3-cloro-4-anisidina (5.92 g, 37.6 mmol) en 50 mL DMF y 8.8 mL trietilamina se agregó todo a la vez a temperatura ambiente. Después de agitar durante 24 h, la reacción se concentró por evaporador rotatorio, se extrajo de una solución de cloruro de sodio saturado ("salmuera") con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 hasta producir producto sin retinar. El producto sin retinar se concentró in vacuo, se disolvió en una cantidad mínima de EtOAc y se trituró con hexano . El sólido resultante se filtró y la trituración se repitió dos veces para dar un total de 5.7 g (51% de rendimiento) del producto sin retinar. EM encontrado: (M+H)+ = 360. ^-RMN (DMSO) d 10.3 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.95 (d, 1H) , 7.80 (d, 1H) , 7.69 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.16 (m, 4H) , 3.85 (s, 3H) .
A una solución de l-bromo-3-fenil-2-propanona (2.2 g, 10 mmol) (preparada en la forma descrita en Choi et al., Org. Lett. 2003, vol. 5, no. 4, 411-414), en EtOH (100 mL) se agregó tiour.ea (1.0 g, 13 mmol) y la reacción se agitó a reflujo durante la noche. Después de 20 h, la reacción se concentró ín vacuo y dividió entre agua y acetato de etilo ("EtOAc") . La capa acuosa se lavó con EtOAC (3x) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio ("MgS04") , filtraron, y concentraron por evaporador rotatorio. El sólido resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 10% MeOH/EtOAc como el eluyente para dar 2.1 g del sólido amarillo pálido (95% de rendimiento). EM encontrado: (M+H)+ = 191. Resonancia magnética nuclear de protón (^H-RMN") en cloroformo ("CDC13") d 7.2-7.35 m (5H), 6.01 (s, 1H) , 4.8-5.3 (s a., 2H) , 3.86 (s, 2H) . Datos espectrales RMN: s = singlete; d = doblete; m = multiplete; a. = amplio; t = triplete. Preparación 8 (a) Aplicando el método de Mazzocchi et al (Synth. Commun. 1986, 309-312) un cuprato se preparó a partir de bromuro de 4-metoxifenilmagnesio (20 mmol, 40 mL de solución THF 0.5 M) y CuBr (574 mg, 2.0 mmol) en 50 mL de éter anhidro.
El cuprato se trató con epiclorohidrina (1.94 g, 21 mmol) y se agitó a -40°C durante 20 hr. La reacción se apagó con agua, se extrajo 2 x Et20, y los extractos etéreos se secaron sobre MgS04. La solución se filtró, concentró por evaporador rotatorio, y procesó por cromatografía en Si02 usando 25% EtOAc en hexanos para dar 888 mg (22%) de la clorohidrina 5a como un aceite amarillo. ^-RM (400 MHz, CDC13) : d 7.18 (d, 2H) , 6.88 (d, 2H), 4.0 (m, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.65 (dd, 1H) , 3.52 (dd, 1H) , 2.83 (d, 2H) . (b) El alcohol intermediario 8a (888 mg, 4.44 mmol) se recibió en diclorometano (40 mL) y se trató con periodinano de Dess-Martin (1.88 g, 4.44 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se completó por TLC observando después de 4 hr. La mezcla de reacción se concentró por evaporación rotatoria y el residuo sin refinar se purificó sobre SiC¾ (diclorometano como eluyente) para dar 762 mg (86% Y) de clorometilcetona 8b. (c) Este intermediario se recibo en 15 mL de EtOH y se trató con una solución de tiourea (302 mg, 3.82 mmol) en 5 mL de EtOH. La reacción se concentró in vacuo y un sólido se formó en el reposo para dar 8c puro, 208 mg (80%) como un sólido amarillo. EM encontrado: (M+H)+ = 221. Preparación 9 Una mezcla de 9-hidroxi xanteno (3.96 g, 20 mmol) y ácido malónico (2.6 g, 25 mmol) en piridina seca se agitó bajo nitrógeno a 65°C, volviéndose homogénea después de 20 min a esa temperatura. Después de calentar 2 h a 65°C, la solución se calentó a 95°C, y se calentó a esa temperatura durante 4.5 h adicionales. La solución se vació luego en HC1 acuoso 1N, dando un aceite el cual se solidificó durante 1 h. El sólido se colectó y se lavó con agua, luego se dividió entre NaOH acuoso 1N y diclorometano . La capa acuosa se acidificó con HC1 concentrado, luego se lavó con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio) y concentró para dar el producto (2.48 g, Y = 50%) como un sólido blanco opaco/rosa pálido. EM (E-) m/z: 239 (M-H) ; Tiempo de retención de CL: 3.39 min . Preparación Etapa 1 A una solución de diisopropilamina (9.28 mL, 66.16 mmol) en THF seco (70 mL) a -30°C se agregó n-butil litio (1.6 M en hexanos, 41.4 mL) gota a gota. La solución resultante se calentó a 0°C y una solución de ácido isobutirico (3.06 mL, 33.1 mmol) en THF (10 mL) se agregó luego gota a gota. La mezcla se calentó a 55°C durante 1.5 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se agregó en porciones por medio de cánula a tioxanten-9-ona (5.0 g, 23.58 mmol) en THF (100 mL) a 0°C. El baño de hielo se removió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se dividió entre acetato de etilo y HC1 1N. La capa orgánica se lavó con NaOH acuoso 1N. La capa acuosa básica se acidificó a un pH 2 con la adición gota a gota de HC1 concentrado, luego se lavó con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio) y concentró para dar el producto sin refinar (3.5 g) , el cual se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. ? (E+) m/z: 301 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 3.44 min. Etapa 2 A una solución del producto de la etapa 1 (3.5 g, 11.7 mmol) en diclorometano (40 mL) a 0°C se agregó eterato de trifluoruro de boro (2.6 mL, 20.4 mmol) seguido por trietilsilano (3.4 mL, 21.3 mmol). La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 h. Después de 2 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre diclorometano y NaOH acuoso 1N. La capa acuosa se acidificó a un pH 2 con la adición gota a gota de HC1 concentrado, luego se lavó con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio) y concentró, luego se purificó por cromatografía de columna por desorción súbita (sílice, 1:1 acetato de etilo: hexanos, producto Rf = 0.6) para dar el producto (0.7 g) como un sólido amarillo pálido. Tiempo de retención CL: 3.83 min.
Preparación 11 A una solución del producto de la Preparación 9 (100 mg, 0.352 mmol) en ácido acético glacial (4 mL) a 0°C se le agregó peróxido de hidrógeno (4 mL) . La solución se dejó que aumente de temperatura, y se agitó durante 2 h. A la mezcla de reacción se le agregó dihidrato del tungstato de sodio (30 mg, 0.10 mmol). Después de agitar otras 12 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución saturada de sulfito de sodio acuoso y agua, luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el producto (95 mg, 85% de rendimiento) como un sólido blanco. Tiempo de retención CL: 2.69 min. Preparación 12 El compuesto del titulo se preparó de la misma forma como el compuesto del titulo de la Preparación 10, reemplazando la tioxanten-9-ona con antrona.
Preparación 13 El compuesto del titulo se preparó de la misma forma como el compuesto del titulo de la Preparación 10, reemplazando la tioxanten-9-ona con 9H-xanten-9-ona . La preparación alternativa del compuesto del titulo es como sigue: A una solución de 9-hidroxi xanteno (250 mg, 1.26 mmol) en diclorometano (11 mL) a °C bajo nitrógeno se agregó tetracloruro de titanio (1.0M en diclorometano, 1.26 mL) gota a gota para dar una mezcla opaca, amarilla. Después de 5 min a 0°C, metil trimet ilsilil dimetilceteno acetal ( TDKA) (0.64 mL, 3.15 mmol) se agregó gota a gota, dando un solución de tono café. Después de 30 min a 0°C, agua (3 mL) se agregó y la mezcla se agitó durante 10 min, volviéndose amarilla con la formación de un precipitado. La mezcla se filtró sobre Celite, y la capa orgánica se separó, luego se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. La purificación del residuo por cromatografía de columna por desorción súbita (5% acetato de etilo en hexanos) proporcionó el compuesto del título (178 mg) . Tiempo de retención CL: 3.89 min.
Preparación 14 (4-Fluoro) naf il] aminoimidazol Etapa 1 A una solución del producto de la Preparación 1, etapa 1 (18.73 mmol, 5.0 g) en DMF (15 mL) a temperatura ambiente se agregó 1-acetilguanidina (57.43 mmol, 5.80 g) . Después de 5 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) . Las fases orgánicas se concentraron in vacuo y el residuo se procesó por cromatografía en gel de sílice (eluyendo con 5% metanol en diclorometano) para dar 2.0 g (Y: 39%) del producto de la etapa 1. EM (E+) m/z: 270 (MH+) . Etapa 2 A una solución del producto de la etapa 1 (7.43 mmol, 2.0 g) en metanol (17 mL) se le agregó agua (8.5 mL) y 12 N HC1 (12.0 mL) . Después de 1 hora a reflujo la mezcla de reacción se concentró in vacuo a aproximadamente 15 mL. La solución resultante se purificó luego y neutralizó por intercambio de cationes SPE para dar 1.66 g (Y: 99%) del compuesto del título 2a. EM (E+) m/z: 228 (MH+) .
Preparación 15 Etapa 1 A una solución de 3-hidroxi-9-H-xantenona ("enlazador de Sieber") (20.4 g, 96.2 mmol) en DMF (475 mL) se agregó yoduro de metilo (18.0 mL, 287 mmol) seguido por NaH (60% p/p en aceite mineral, 7.68 g, 192 mmol). La mezcla se dejó agitar a' temperatura ambiente durante 2.5 h, luego se dividió entre acetato de etilo (750 mL) y HC1 1N (300 mL) . La capa acuosa se extrajo nuevamente con 2 porciones de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó secuencialmente con agua (500 mL) , bicarbonato de sodio saturado, y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El sólido sin refinar se recristalizó a partir de EtOH y una segunda cosecha de cristales se obtuvo por re-cristalización del licor madre para dar 20.21 g (93% de rendimiento) de 15a como agujas. EM m/z: 227 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 3.38 min.
Etapa 2 A una solución de diisopropil amina (6.63 mL, 47.25 mmol) en THF seco (35 mL) a -30°C se agregó nBuLi (1.6 M/hexanos, 29.6 mi) gota a gota. La solución se calentó a 0°C. Una solución de ácido isobutirico (2.19 mL, 23.63 mmol) en THF (10 mL) se le agregó luego gota a gota. La solución se calentó a 55°C durante 1.5 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se agregó en porciones por medio de cánula a la cetona 15a (3.56 g, 15.75 mmol) en THF (30 mL) a 0°C. La solución se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. Después de 2 h, la CL indica el 70% de completado. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y HC1 acuoso 1N. La capa orgánica se lavó con NaOH acuoso 1N. La capa acuosa básica se acidificó a 0°C con la adición gota a gota de HC1 concentrado hasta un pH = 2. La capa acuosa ácida se lavó con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el producto alcohol (4.45 g, 90% de rendimiento). EM m/z: 297 (M-OH) ; Tiempo de retención CL: 3.22 min .
Etapa 3 A una solución de 15b (2.81 g, 8.95 mmol) en diclorometano (35 mL) a 0°C se agregó eterato dietil trifluoruro de boro (2.27 mL, 17.9 mmol) seguido por trietilsilano (2.86 mL, 17.9 mmol). La solución se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se completó después de 2 h a temperatura ambiente como se indica por HPLC. La continuación de la reacción más allá de 2 h llevó a un aumento gradual en la producción de un producto derivado de descarboxilación . La mezcla de reacción se dividió entre diclorometano y NaOH acuoso 1N. La capa acuosa se acidificó a un pH 2 con la adición gota a gota de HC1 concentrado, luego se lavó con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el producto como un sólido (1.81 g, 68% de rendimiento). EM m/z: 321 (M+Na) ; Tiempo de retención CL: 3.64 min PREPARACIÓN 16 El ácido carboxilico racémico de la Preparación 15 se resolvió por HPLC quiral (Chiralpak AD, 1:1 etanol: metanol, 0.05% TFA, isocrático) para proporcionar los enantiómeros puros 16a, 16b. 16a. Primero en eluir de HPLC quiral preparativa. HPLC quiral analítica (Chiralpak AD, 4.6 x 250 mm, 1:1 etanol: metanol, isocrático, 0.5 mL/min) tiempo de retención = 6.41 min, >99.9% ee . 16b. Segundo en eluir de HPLC quiral preparativa. HPLC quiral analítica (Chiralpak AD, 4.6 x 250 mm, 1:1 etanol: metanol, isocrático, 0.5 mL/min) tiempo de retención = 10.3 min, >99% ee. El análisis cristalográfico de rayos X de la sal derivada de 16b y (R) (+) -alfa-metilbencilamina probó que 16b va a ser el enantiómero R. Preparación 17 Etapa 1 A una suspensión de 1-azaxantona (adquirida o preparada por el método de Villani et al,. J. Med. Chem. 1975, 18, 1-8.) (18.5 g, 94 mmol) en MeOH (650 mL) a 0°C se le agregó borohidruro de sodio (4.26 g, 113 mmo) en porciones durante 10 min. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó 15 h. El análisis HPLC de la mezcla de reacción indicó dos picos, uno correspondiente al alcohol, el otro correspondiente a 9-metoxi-l-azaxanteno el cual se genera probablemente bajo las condiciones de Análisis CL. La solución amarilla pálida se concentró luego a un tercer volumen y se vació en salmuera fría (500 mL) . Esta mezcla se lavó con cloroformo (2 x 300 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar un sólido amarillento 17a (17.80 g, 95% de rendimiento) el cual se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (E+) m/z: 200 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 2.01 min. , 2.46 min.
Etapa 2 A una suspensión de 17a (17.80 g, 89 mmol) en diclorometano (475 mL ) a 0°C se le agregó tetracloruro de titanio (1.0 M en. diclorometano, 89 mL ) gota a gota. La suspensión color canela resultante se agita 10 min a 0°C (agitación mecánica recomendada) antes de agregar (l-metoxi-2-metilprop-l-eniloxi) trimetilsilano (36 mL, 173 mmol) a la mezcla gota a gota. La solución homogénea, oscura, resultante, se dejó agitar 1 h a 0°C, luego se apagó con la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado, dando evolución de gas y formación de un precipitado blanco. La mezcla se filtró sobre Celite, y la capa orgánica resultante del filtrado se separó, secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para dar un sólido (17b) (22.3 g, 89% de rendimiento) el cual se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (E+) m/z: 284 (M+H) ; Tiempo de retención CL : 3.04 min.
Etapa 3 A una solución de 17b (21.2 g, 74.9 mmol) en diclorometano a temperatura ambiente se le agregó mCPBA (que contiene 30% de ácido m-clorobenzóico) (53 g) . Después de 2 h, la mezcla de reacción se lavó secuencialmente con 10% sulfito de sodio acuoso (500 mL) , NaOH acuoso 1N (200 mL) , y agua (200 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para proporcionar el compuesto del titulo (17c) como un sólido amorfo (21.63 g, 97% de rendimiento) el cual se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (E+) m/z: 300 (M+H); Tiempo de retención CL: 2.25 min. 1 Etapa 4 Una solución de 17c (21.15 g, 71.0 mmol) en oxicloruro de fosforo (150 mL) se calentó durante 30 min a 90°C. El solvente se removió luego por destilación al vacio bulbo a bulbo. El sólido residual se disolvió en diclorometano (250 mL) y se transfirió en porciones a una cubeta de 1L que contiene hielo (3/4 del total). El carbonato de sodio sólido se agregó en porciones con agitación vigorosa (evolución de gas) a la mezcla espesa resultante hasta que alcanza un pH 6. La emulsión resultante se dejó que reposara durante la noche en un embudo separador. La capa orgánica se removió, se secó (sulfato de sodio), y se concentró para dar el sólido sin refinar 17d 17.37g (77% de rendimiento sin refinar) . Este sólido se puede recristalizarse hasta alta pureza de metanol o tomar directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (E+) m/z: 318 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 3.37 min.
Etapa 5 A una solución de 17d (16.08 g, 50.7 mmol) en THF (240 mL) y metanol (400 mL) se le agregó una solución de KOH (28.46 g, 507 mmol) en agua (320 mL) . La solución resultante se calentó a 1 reflujo (65°C) 10 h, luego se concentró bajo presión reducida hasta alrededor de 2/3 de volumen. La solución resultante se acidificó a un pH 5 con la adición gota a gota de HC1 12N, luego se lavó con acetato de etilo (2 x 300 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron. El ácido carboxilico sin refinar (12.6 g) se disolvió en acetato de etilo tibio (600 mL) y se trató con bencilamina (9.2 mL, 48 mmol) . La solución se dejó enfriar gradualmente a temperatura ambiente, y se dejó reposar durante 3 h. El precipitado se colectó y se lavó (éter de dietilo), luego se dividió entre acetato de etilo (350 mL) y HC1 acuoso 1N (200 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar 17e como un sólido (8.53 g, 43% de rendimiento durante dos etapas). EM (E+) m/z: 304 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 3.19 min. Preparación 18 Etapa 1 A una solución de 4-hidroxi-9H-9-xantenona (Maybridge) (512 mg, 2.42 mmol) y cloruro de 4-metoxi bencilo (0.393 mL, 2.90 mmol) en DMF (15 mL) se le agregó hidruro de sodio (60 % en p en aceite mineral, 145 mg, 3.63 mmol), dando un color rojo oscuro y evolución de gas. Después de 3 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y HC1 acuoso 1N. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo sin retinar se purificó por cromatografía de columna por desorción súbita (sílice, 30% acetona en hexanos) para dar el producto 18a (420 mg) . EM (E+) Etapa 2 Una solución de 18a (197 mg, 0.59 mmol) en THF (6 mL) a 0°C bajo nitrógeno se trató con hidruro de aluminio y litio (1.0M en éter de dietilo, 0.59 mL) . Después de 30 min a 0°C, agua (aprox. 2 mL) se agregó gota a gota a la mezcla. Después de agitar durante 5 min a 0°C, la mezcla se filtró sobre una almohadilla de Celite y sulfato de sodio, luego se concentró para dar el 18b (183 mg, 93%). EM (E+) m/z: 317 (M-OH) ; Tiempo de retención CL: 3.88 min.
Etapa 3 A una solución de 18b (181 mg, 0.54 mmol) en diclorometano (5 mL) a 0°C se le agregó tetracloruro de titanio (1.0M en diclorometano, 0.54 mL) gota a gota para dar una solución roja oscura, brillante, que se vuelve opaca durante el curso de 10 min a 0°C. El ( l-metoxi-2-metilprop-l-eniloxi) trimetilsilano (0.219 mL, 1.08 mmol) se agregó luego gota a gota, dando una solución roja oscura, transparente. Después de 20 min a 0°C, la reacción se apagó con la adición de agua (1 mL) , volviéndose la mezcla incolora, con la formación de un precipitado. La mezcla se filtró sobre Celite . La capa orgánica se separó y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna por desorción súbita (sílice, 10-20% acetato de etilo en hexanos) para dar el producto 18c como la tercera fracción eluida (110 mg, 68%). EM (E-) m/z: 297 (M-H) ; Tiempo de retención CL: 3.29 min.
Etapa 4 Una mezcla de 18c (32 mg, 0.11 mmol), yoduro de metilo (0.014 mL, 0.22 mmol) y carbonato de cesio (42 mg, 0.13 mmol) en DMF (1 mL) se calentó a 60°C durante 6 h. La mezcla de reacción se dividió luego entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado, y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El intermediario 18d (28 mg, 82%) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (ES+) m/z: 335 ( +Na) ; Tiempo de retención CL: 3.57 min.
Etapa 5 El intermediario 18e se obtuvo de 18d de la misma forma descrita ' anteriormente para la preparación del compuesto del titulo de 17e a partir de 17d. EM (ES-) m/z: 297 (M-H) ; Tiempo de retención CL: 3.29 min. Preparación 19 El producto de la Preparación 16a (600 mg, 2.01 mmol) se dividió uniformemente en 3 recipientes de reacción de microondas. A cada recipiente de reacción se le agregó 1-metil-2-pirrolidinona (4 mL) , 2-aminotiofenol (92 mg, 0.74 mmol) y carbonato de potasio (102 mg, 0.74 mmol). Cada mezcla se calentó por microondas a 205°C durante 1.5 h. Las mezclas de reacción se combinaron y dividieron entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se extrajo con acuoso hidróxido de sodio 1N. Las capas acuosas combinadas se acidificaron aproximadamente a un pH 2.0, luego se extrajeron con acetato de etilo (3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HC1 acuoso 1N, luego se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación del residuo por HPLC preparativa proporcionó el producto como un sólido amorfo (400 mg, 70%) . EM (ES-) m/z: 283 (M-H) ; Tiempo de retención CL: 3.16 min. Preparación 20 El compuesto del titulo se preparó a partir del producto de la Preparación 16b siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la preparación del compuesto del titulo de la Preparación 19. EM (ES-) m/z: 283 (M-H) ; Tiempo de retención CL: 3.16 min.
Etapa 1 A una suspensión de 3-hidroxi-9-H-xantenona ("Enlazador de Sieber") (1.0 g, 4.72 mmol) en diclorometano (10 mL) a 0°C bajo nitrógeno se le agregó eterato de trifluoruro de boro (1.8 mL, 14.15 mmol) gota a gota durante 10 min. Después de agitar 10 min a 0°C, se agregó l-metoxi-2-metilprop-l-eniloxi) trimetilsilano (2.88 mL, 14.15 mmol) gota a gota a la suspensión, dando una solución café oscura transparente durante la adición, la cual se agitó otras 2 h a 0°C. Otra porción de eterato de trifluoruro de boro (1.8 mL, 14.15 mmol) se agregó luego a la mezcla de reacción, seguido por trietilsilano (2.26 mL, 14.15 mmol) . La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente, y se agitó 15 h. Una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se agregó a la mezcla de reacción, la cual se extrajo luego con diclorometano. La fase orgánica se lavó con otra porción de bicarbonato de sodio saturado, luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El material sin refinar se purificó al pasar a través de una columna corta de gel de sílice (30-50% acetato de etilo en hexanos) para dar el producto 21a (1.2g, 85% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. E (ES-) m/z: 297 (M-H) ; Tiempo de retención CL: 3.42 min.
Etapa 2 Una suspensión de 21a (133 mg, 0.45 mmol) en metanol mL) , agua (2 rtiL) , DMSO (1 mL) y KOH acuoso 4N (1.13 mL) se calentó a 100°C durante 3 h. La mezcla de reacción se dividió luego entre acetato de etilo y HC1 1N. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para dar el producto 21b (124 mg, 97% de rendimiento). Tiempo de retención CL : 3.15 min . Preparación 22 Etapa 1 A una solución de 21a (490 mg, 1.64 mmol) en THF (15 mL) a 0°C se le agregó cloruro de 2-metoxietoximetilo (MEM) (0.282 mL, 2.47 mmol), seguido por hidruro de sodio (60% p/p en aceite mineral, 85 mg) . Después de 1.3 h, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y HC1 1N. La capa orgánica se lavó secuencialmente con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 667 mg (ca. 99%) del producto sin refinar 22a como un aceite el cual se tomó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. Tiempo de retención CL: 3.83 min.
Etapa 2 Una mezcla de 22a sin refinar (ca. 1.64 mmol) en metanol (4 mL), DMSO (3.5 mL) , y KOH 4N (4.1 mL) se agitó a 100°C durante 3 h, luego se dividió entre acetato de etilo y HC1 1N. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La cromatografía de columna por desorción súbita (sílice, 50-60% acetato de etilo en hexanos) proporcionó el producto 22b (428 mg, 70% durante dos etapas) como un aceite amarillo pálido. Tiempo de retención CL: 3.61 min. Preparación 23 Una solución del producto de la Preparación 17e (l.Og, 3.30 mmol) en piperidina (15 mL) en un tubo sellado se calentó a 150°C durante 4 h. La mayoría de la piperidina se removió luego in vacuo para obtener un sólido, el cual se suspendió en una solución 1:1 de éter de dietilo en hexanos. Esta suspensión se lavó con una solución de hidróxido de sodio 1N. La capa acuosa se lavó dos veces con 1:1 éter de dietilo en hexanos, luego se acidificó a un pH 3.0 con la adición gota a gota de HC1 concentrado y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar un sólido amarillo (1. 10 g, 95% de rendimiento) . EM (ES+) m/z : 353 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 3.71 min. Preparaciones 24 hasta 29 Los siguientes compuestos se prepararon de la misma forma como el producto de la Preparación 23 .
Preparación 30 El producto de la Preparación 17 (17e) se resolvió en enantiómeros puros por cromatografía de fluido supercrítico quiral (SFC) . Condiciones Preparatorias A: Columna: Chiralcel OJ 250 X 30 mm ID; 10 um Temperatura: Ambiente Fase Móvil: C02/MeOH/TFA = 85:15:0.1 Relación de flujo: 65 mL/min Volumen de inyección: 1.2 mL Detección UV: 220 nm Condiciones preparatorias B : Columna: Chiralpak AD-H (3x25cm, 5µp) Presión BPR: 100 bars Temperatura: 35°C Fase Móvil: C02/MeOH = 88:12 Relación de flujo: 150 mL/min Detección UV: 220 nm Programa de Inyección: Inyección almacenada (4.20 min/por ciclo) Volumen de inyección: 2.20mL Preparación Muestra: 20, 000 mg/450 mL MeOH = 464.7 mg/mL Condiciones analíticas : Columna: Chiralpak OJ 250 X 4.6 mm ID; 10 um Temperatura: Ambiente Fase Móvil: Hex/IPA/TFA = 80:20:0.1 Relación de flujo: 1.0 mL/min Volumen de inyección: 3~15 mi Detección UV: 290 nm Tiempo de retención (min) : TRi : 5.349 TR2 : 8.231 El primer pico que eluyó bajo las condiciones preparatorias (SFC) (Condiciones preparatorias A) descritas anteriormente también se eluye primero bajo las condiciones CL quiral analíticas antes mencionadas. Una muestra del primer material de elución (30a) se co-cristalizó con ( R ) - ( + ) -al fa-met i lbenci lamina . Una determinación de la estructura de cristal de rayos X del material cristalino así obtenido probó que 30a es de la estereoquímica absoluta XR' . El segundo enantiómero de elución (30b) de "Condiciones preparatorias A" se dedujo así que va a ser de la estereoquímica absoluta XS' . Las condiciones de separación SFC para 17e se optimizaron además como se describe anteriormente ("Condiciones preparatorias B"), en este caso el enantiómero 'S' (30b) eluye primero, mientras el enantiómero R' (30a) eluye en segundo lugar (confirmado por la comparación de cromatógrafos de compuestos homoquirales obtenidos de ambos métodos preparatorios (A y B) bajo las condiciones analíticas descritas anteriormente.
Preparaciones 31 hasta 34 Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 30a de la misma forma descrita anteriormente para la preparación de los compuestos del titulo de las Preparaciones 23 hasta 29.
Preparaciones 35 hasta 47 Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 30b de la misma forma descrita anteriormente para la preparación de los compuestos del titulo de las Preparaciones 23 hasta 29.
Preparación 48 Etapa 1 A una suspensión color rojo herrumbre de 2-hidroxifluorenona (303 mg, 1.54 mmol) en diclorometano a 0°C se le agregó eterato de trifluoruro de boro (0.392 mL, 3.09 mmol) gota a gota, dando una suspensión de tono café. Después de 10 min a 0°C, l-metoxi-2-metilprop-l-eniloxi) trimetilsilano (0.627 mL, 3.09 mmol) se agregó gota a gota, dando una solución transparente, color canela. Después de 80 min a 0°C, se agregó ácido trifluoroacético (1.1 mL) , seguido por trietilsilano (0.494 mL, 3.09 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El bicarbonato de sodio acuoso saturado se agregó lentamente a la mezcla de reacción con agitación. La capa orgánica se removió, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para dar 48a (452 mg, 99%) como una espuma. El material sin refinar se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (E+) m/z: 305 (M+Na) ; Tiempo de retención CL: 3.55 min.
Etapa 2 El producto (48b) se obtuvo en la forma descrita anteriormente para la preparación de 22b. EM (E+) m/z: 286 (M+H20) ; EM (E-) m/z: 267 (M-H) ; Tiempo de retención CL: 3.32 min . Preparaciones 49 hasta 51 Los siguientes compuestos se prepararon en la forma descrita para la preparación del compuesto del titulo de la Preparación 10, reemplazando la tioxanten-9-ona con ya sea dibenzosuberona, 9-fluorenona, o 2-trifluorometilxanten-9-ona .
El compuesto del titulo se preparó en la forma descrita anteriormente para la preparación del compuesto del titulo de. 1 la Preparación 9, como se describe por Jones et al. (J.' Am. Chem. Soc, 1948, 70, 2843). Preparación 53 Etapa 1 A una " solución de ácido ( S ) -2 - ( 2 -cl oro- 5H-cromeno [2 , 3-b] piridin-5-il ) - 2 -me t i lpropa nó i co (30b, 10 g, 32.9 mmol) en acetonitrilo (200 mi) se agregó trietilamina (22.94 mi, 165 mmol) , 0-(7- AZABENZOTRIAZOL-1-IL) -?,?,?' ,?' - T ET RA ET I LURON I O PF6 (HATU) (16.27 g, 42.8 mmol) y 1 , 3 , 4 - 1 i adi a z ol - 2 - ami na (9.99 g, 99 mmol) . La mezcla resultante se calentó a 80°C durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró luego in vacuo y el residuo se dividió entre EtOAc y HC1 1N. La capa orgánica obtenida se lavó con NaHC03 saturado, salmuera, luego se secó (Na2S0 ) y se concentró para dar un sólido. El sólido se disolvió en Et OH (400 mL) con calentamiento suave. Se agrega HC1 1N (-200 mL) en porciones. El sólido se colectó y se lavó con agua, se secó en bomba de vacio durante la 1 noche para dar lOg (79%) de ( S ) -2 - ( 2 -cloro- 5H-cromeno [2, 3-b] piridin-5-il) -2-metil-N- (1,3, 4-tiadiazol-2-il) propanamida (53a). EM (E+) m/z: 387 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 3.12 min. Etapa 2 A una solución de ( S ) -2 - ( 2 -cloro- 5H-cromeno [ 2 , 3 -b]piridin-5-il) -2-metil-N- (l,3,4-tiadiazol-2-i 1 ) propanamida (53a) (1 g, 2.58 mmol) en DMF (40 mL) se le agregó ácido 4 -bo rono - 2 - el o roben z ó i co (1.036 g, 5.17 mmol) (sin refinar de 68106-008) y Ortofosfato de Potasio (5.17 mL, 10.34 mmol) . Se burbujea argón durante 10 min. y luego se agregó paladio tetraquis- ( t r i fen i 1 f o s f ina ) (0.209 g, 0.181 mmol) . Se mantiene burbujeando argón durante otros 5 min. El recipiente de reacción se selló y se calentó a 90°C durante 4 h. Se filtró, luego se lavó con EtOAc. El HC1 1N se agregó a un pH ~ 2.0, y luego se extrajo con EtOAc (3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con base (1N NaOH, 3x) , y luego la solución base se acidificó a un pH -2.0, se extrajo con EtOAc (3x) , se secó (Na2S04) , y se concentró. Se vuelve a purificar por la misma secuencia anterior, esto es, se disuelve en EtOAc, se lava con NaOH 1N, y luego se hace ácida a un pH -2.0, se extrae con EtOAc, se seca (Na2S04) , y se concentra. EM (E+) m/z: 507 (M+H); Tiempo de retención CL: 3.51 min. Preparación 54 El compuesto del título se preparó a partir del producto de 53a de la misma forma como se describió anteriormente para la preparación del compuesto del título de la Preparación 53. EM (E+) m/z: 503.2 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 3.30 min. Preparación 55 Etapa 1 El compuesto del título (55a) se preparó a partir de 9-fluoro-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-ona de la misma forma como se describe anteriormente para la preparación del compuesto del título de la Preparación 17a. La 9-fluoro-5H-cromeno [2, 3-b]piridin-5-ona se preparó siguiendo el método de Villani et al. (J. ed. Chem. 1975, 18, 1-8), substituyendo el fenol con 2-fluorofenol.
X ^COzMe Etapa 2 El compuesto del titulo (55b) se preparó a partir de 55a de la misma forma descrita anteriormente para la preparación de 17b a partir de 17a. EM (E+) m/z: 302 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 2.96 min.
Etapa 3 El compuesto del titulo (55c) se preparó a partir de 55b de la misma forma descrita anteriormente para la preparación de 17c a partir del 17b. EM (E+) m/z: 318 (M+H); Tiempo de retención CL: 2.13 min.
Etapa 4 El compuesto del titulo (55d) se preparó a partir de 55c de la misma forma descrita anteriormente para la preparación de 17d a partir de 17c. EM (E+) m/z: 336 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 3.26 min.
Etapa 5 El compuesto del titulo (55e) se preparó a partir de 55d de la misma forma como se describe anteriormente para la preparación del compuesto del titulo de la Preparación 17e a partir de 17d. EM (E+) m/z: 322 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 3.11 min. Preparación 56 El producto de la Preparación 55 (55e) se resolvió en enantiómeros puros (56a y 56b) por cromatografía de fluido supercrítico quiral (SFC) . Condiciones preparatorias : Columna Preparatoria: Chiralcel OJ-H (3x25cm, 5µ?t?) Presión BPR: 100 baria Temperatura: 35°C Relación de flujo: 70 mL/min Fase Móvil: C02/[IPA:ACN 1:1 p 0.1% TFA] (90/10) Longitud de Onda del detector: 212 nm Programa de separación: Inyección en secuencia Inyección: 0.25 mL/ (100.0 mg/mL) con tiempo del ciclo de 7.5 minutos Preparación muestra: 2g / 20 mL ACN/MeOH (1:1 v/v) Condiciones analíticas : Columna Analítica: Chiralcel OJ-H (0.46x25cm, 5µp?) Presión BPR: 100 baria Temperatura: 35°C Relación de flujo: 2.0 mL/min Fase Móvil: C02/[IPA: ACN 1:1 p 0.1% TFA] (90/10) longitud de onda del detector: 212 nm Tiempo de retención (min) : TRi : 7.43 TR2 : 8.81. El primer compuesto que eluye bajo las condiciones preparatorias (56a) también eluyó con el tiempo de retención anterior bajo las condiciones analíticas descritas anteriormente . Preparación 57 Una solución de DMF (50 mL) de 17e (10367, pagina 107, Preparación 17) (1.45 g, 4.77 mmol), ácido 4-(N,N-dimetilaminocarbonil ) fenil borónico (Combi-Blocks Inc., 1.35 g, 1.5 eq.), Pd(Ph3P)4 (0.67 g, 0.12 eq. ) y una solución 2 M de K3PO4 (12 mL, 5 eq. ) se desgasificó por ciclo de relleno de N2 al vacío dos veces luego se calentó a 100°C bajo N2 durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el material sin refinar se vació en HC1 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04 y filtró. El filtrado se concentró para dar el producto esperado como un cristal de agujas blancas (1.59 g, 80% de rendimiento). EM (ES+) m/z: 417 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 3.79 min (HPLC analítica Método D) . Preparación 58 Una solución DMF (6 mL) de ácido 4-borono-2-fluorobenzóico (Combi-Bocks Inc., 1 g, 5.44 mmol), sal de clorohidrato de 3 , 3-difluoropirrolidina (Matrix Scientific, 1 g, 1.3 eq.), DI PEA (2.85 mL, 3 eq. ) y HATU (2.163 g, 1 eq.) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El material sin refinar se vació en HC1 1 N (16 mL) y se extrajo con acetato de etilo (40 mL) . La fase acuosa se neutralizó a un pH 7 con NaOH sólido luego K2CO3, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron sobre MgS04 y se concentraron para dar un aceite café espeso. Después de la adición de aproximadamente volúmenes iguales de agua, los cristales de agujas blancas se precipitaron lentamente. El sólido se colectó por filtración y se lavó con una cantidad pequeña de éter para dar el producto esperado (0.7811 g) . El filtrado se purificó por HPLC de fase inversa preparativa (usando cromatografos para líquidos Shimadzu 10A y columna Waters Sunfire S10 30 x 250 mm) para dar 0.5632 g adicionales del producto esperado. El rendimiento total fue 1.3443 g (91%). EM (ES+) m/z: 274 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 2.68 min (Método HPLC analítica D) . Preparaciones 59 hasta 63 Usando procedimiento análogo a la Preparación 58, los siguientes intermediarios se prepararon por acopladores entre aminas y ácidos borónicos comercialmente disponibles.
No. de Estructura Preparación 59 OH O F 60 OH O F 61 OH O F 62 OH o 63 OH o Una solución de dioxano (16.5 mL) de ácido 4-bromo-2,6-difluorobenzóico (0.4 g, 1.6 mmol), 4 , 4 , 4 ' , 4 ' , 5 , 5 , 5 ' , 5 ' -octametil-2, 2 ' -bi (1, 3, 2-dioxaborolano) (0.5 g, 2.0 mmol), PdCl2(dppf) (0.12 g, 0.17 mmol) y acetato de potasio (0.49 g, 4.9 mmol) se colocó en un vial sellado y desgasificó por ciclo de relleno de N2 al vacio dos veces. La mezcla se calentó a 80°C durante 21 h, se enfrió a temperatura ambiente y filtró a través de un lecho corto de gel de sílice. El filtrado se concentró y purificó por cromatografía de columna por desorción súbita (cartucho de gel de sílice ISCO 12 g, 20-100% acetato de etilo-hexanos ) para dar el producto esperado como un aceite café (0.11 g, 19%). EM (ES-) m/z: 283 (M-H) ; Tiempo de retención CL: 1.48 min (HPLC analítica Método D) . Preparaciones 65 hasta 73 Siguiendo el procedimiento análogo a la Preparación 57, los siguientes compuestos intermedios se prepararon por launión de Suzuki entre los ácidos borónicos ( comercialmente disponibles o preparados en las preparaciones 58-63 y 30b.
No. de Estructura Preparación 72 o 73 0 F Preparaciones 74 hasta 76 Siguiendo procedimientos análogos al producto de la primera etapa de la Preparación 53 (53a), los siguientes intermediarios se prepararon por reacción entre amino azoles comercialmente disponibles y el enantiómero ?3' de la Preparación (30b).
Preparaciones 77 hasta 81 Siguiendo el procedimiento análogo a la Preparación 57, los siguientes intermediarios se prepararon por enlazadores de Suzuki entre ácidos borónicos (comercialmente disponibles o preparados en Preparaciones 58 hasta 64) e intermediarios de Preparaciones 53a, 58 hasta 64.
Preparación 82 Etapa 1 Una mezcla de ácido 4-acetilbenzóico (10.0 g, 60.9 mmol), solución acuosa al 40% de dimetilamina (8.24 g, 73.1 mmol), EDC (14.0 g, 73.1 mmol), HOBT (11.2 g, 73.1 mmol) y DIEA (21.3 mL, 122 mmol) en CH3CN (150 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 15 h y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo (600 mL) , se lavó con agua (2x80 mL) , salmuera (80 mL) , se secó (MgS04) y se concentró para proporcionar 4-acetil-N, -dimetilbenzamida (9.80 g, 84%). EM (E+) m/z: 191 (M+H) ; tiempo de retención HPLC: 0.88 min (HPLC analítica Método F) . Etapa 2 Una mezcla de 4-acetil-N, N-dimetilbenzamida (9.80 g, 51.2 5 mmol) y DMF dimetil acetal (60 mL) se calentó a reflujo durante 15 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo para dar (E) -4- (3- (dimetilamino) acriloil) -N, N-dimetilbenzamida como un sólido café (8.80 g, 70%). EM (E+) m/z: 247 (M+H). - g Etapa 3 Una mezcla de (E) -4- (3- (dimetilamino) acriloil) -N,N- dimetilbenzamida (4.0 g, 16.3 mmol), 3- (2-fluorofenil) -3- oxopropanonitrilo (3.44 g, 21.1 mmol) y ácido acético (4.65 mL, 81.0 mmol) en DMF (40 mL) se calentó a 120°C. Después de 48 h a 120°C, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (600 mL),. se lavó con NaHC03 saturado (80 mL) , agua (80 mL) y salmuera (80 mL) , se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se trató con MeOH y filtró para proporcionar el producto esperado como un sólido café (2.70 g, 48%). EM (E+) m/z: 345 (M+H); tiempo de retención HPLC: 1.67 min 20 (HPLC analítica Método F) . Preparación 83 borohidruro de sodio (1.48 g, 39.2 mmol) se agregó una solución del producto de la Preparación 82 (2.70 g, 7.84 mmol) en MeOH (160 mL) y diclorometano (40 mL) a 0°C. Después de 2 h a esta temperatura, la mezcla se apagó con NaHC03 saturado (40 mL) . Los solventes orgánicos se evaporaron in vacuo. El residuo acuoso se extrajo con diclorometano (3 x 100 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (30 mL) , salmuera (30 mL) , se secaron (MgS04) y se concentraron para proporcionar el producto esperado (1.80 g, 66%). EM (ES+) m/z: 347 (M+H) . Preparación 84 Siguiendo el procedimiento de las Etapas 2 y 3 de la Preparación 82, y Preparación 83, el compuesto del titulo se preparó a partir de 4-acetilbenzoato de metilo. EM (ES+ ) m/z: 334 (M+H) . EJEMPLO 1 A una solución del producto de la Preparación 9 (34 mg, 0.14 mmol) en DMF (1.2 mL) se agregó secuencialmente trietilamina (0.049 mL, 0.35 mmol) , HOAt (23 mg, 0.17 mmol), EDC (33 mg, 0.17 mmol), y el producto de la Preparación 4 (42 mg, 0.16 mmol). La mezcla resultante se calentó a 85°C durante 16 h, se filtró a través de un filtro de punta de jeringa de 0.45 micrones, y se purificó por HPLC preparativa. El producto (30 mg, Y = 35%) se obtuvo como un sólido blanco, sal de TFA. E (E+) m/z: 490 ( +H) ; Tiempo de retención CL: 3.24 min. Ejemplos 2 hasta 4 Los siguientes Ejemplos 2 hasta 4 se prepararon de la misma forma como se describió para la preparación del compuesto del titulo del Ejemplo 1 usando aminas de las Preparaciones 1 hasta 3.
Ejemplos 5 hasta 9 Los siguientes Ejemplos 5 hasta 9 se prepararon de la misma forma como se describió para la preparación del compuesto del título del Ejemplo 1 usando el producto de ácido carboxílico de la Preparación 10 y aminas de las Preparaciones 1 hasta 4 y 2-aminotiazol.
A una solución del producto de la Preparación 11 (90 mg, 0.29 rtmol) en acetonitrilo (4 mL) se le agregaron HOAt (46 mg, 0.34 mmol) y EDC (66 mg, 0.34 rtmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se trató con trietilamina (0.1 mL) y el producto de la Preparación 4 (84 mg, 0.31 mmol) y se calentó en un recipiente sellado a presión a 140°C durante 1.5 h. La solución se concentró luego y purificó por HPLC. El producto así obtenido se liofilizó a partir de agua/acetonitrilo para dar el compuesto del título (45 mg) como una sal de TE7 sólida blanca. EM (E+) m/z: 566 (M+H); Tiempo de retención CL: 2.89 min.
Ejemplos 11 hasta 14 Los siguientes Ejemplos 11 hasta 14 se prepararon de la misma forma como se describió para la preparación del conpuesto del título del Ejemplo 10 usando aminas de las Preparaciones 1 hasta 3 ó 2-aminotiazol.
Ejemplos 15 hasta 17 Los siguientes Ej emplos 15 hasta 17 se prepararon de la misma forma como se describió para la preparación del compuesto del título del Ej emplo 10 usando el producto de la Preparación 12 y aminas de las Preparaciones 1 hasta 3 .
Ejemplos 18 hasta 21 Los siguientes Ejemplos 18 hasta 21 se prepararon de la misma forma como se describió para la preparación del compuesto del título del Ejemplo 18 usando el producto de la Preparación 50, las aminas de las Preparaciones 1 hasta 3 ó 2-aminotiazol.
Ejemplo 22 (+/-) El compuesto del título se preparó en la forma descrita para la preparación del compuesto del título del Ejemplo 10, usando el producto de la Preparación 48b. EM (E+) m/z: 351 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 3.33 min. Ejemplos 23 hasta 25 Los siguientes Ejemplos 23 hasta 25 se prepararon de la misma forma como se describió para la preparación del compuesto del título del Ejemplo 10 usando el producto de la Preparación 49 y ya sea la amina de las Preparaciones 2 o 4, o 2-aminotiazol .
Ejemplos 26 hasta 28 Los siguientes Ejemplos 26 hasta 28 se prepararon de la misma forma como se describió para la preparación del compuesto del titulo del Ejemplo 10 usando el producto de la Preparación 52 y aminas de las Preparaciones 1 hasta 3.
Ejemplos 29 hasta 40 Los siguientes Ejemplos 29 hasta 40 se prepararon de la misma forma como se describió para la preparación del compuesto del titulo del Ejemplo 10 usando los ácidos carboxilicos de la Preparación 13 o Preparación 51 y ya sea aminas comercialmente disponible o aminas de las Preparaciones 1 hasta 7, 4b, o 14. *observado m/e 350 (electrorrociado de iones negati Ejemplo 41 compuesto del titulo del Ejemplo 35 (25 mg, 0.048 mmol) 4, 4, 5, 5-tetrametil-2-[lH-pirazol-4-il] -1,3, 2-dioxaborolano (19 mg, 0.098 mmol) se disolvieron en DMF (2 mL) en un recipiente de reacción de microondas. El fosfato de potasio acuoso (2.0M, 0.1 mL) se agregó y la mezcla se purgó con gas de nitrógeno durante 5 min. El tetraquis (trifenilfosfin)paladio (21 mg, 0.018 mmol) se agregó luego a la mezcla la cual se calentó en un reactor de microondas Smith a 150°C durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró luego sobre Celite, lavando con acetato de etilo. El filtrado se dividió entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se removió, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. La purificación del material sin refinar por HPLC preparativa proporcionó el compuesto del titulo (18 mg, 75% de rendimiento) . EM (E+) m/z: 507 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 4.66 min. Ejemplos 42 hasta 43 Los siguientes Ejemplos 42 y 43 se prepararon de la misma forma que el compuesto del titulo del Ejemplo 41 usando boronatos o ácidos borónicos comercialmente disponibles.
Ejemplo 44 (a) A una solución de 1-fenil-l, 2-propandiona comercialmente disponible (3.3 g, 27.3 mmol) en 30 mL se le agregó una solución de bromo (34.7 g, 217 mmol) en 5 mL de CHC13 gota a gota. La reacción se calentó a reflujo durante 12 hr. La reacción se diluyó con agua y se extrajo 2 x CHC13. Los extractos CHC13 se secaron sobre MgS04, filtraron, y se concentraron por evaporador rotatorio para dar 5.0 g (100%) de un sólido oscuro 45a. ^-RMN (400 MHz, CDC13) : d 8.03 (d, 2H) , 7.68 (t, 1H) , 7.53 (dd, 2H) , 4.4 (s, 2H) . (b) A una solución de 45a (1.5 g, 6.6 mmol) en 25 mL de EtOH se le agregó tiourea (0.55 g, 7.2 mmol) todo a la vez. La reacción se calentó a reflujo durante 4 hr. La reacción se diluyó con agua y se extrajo 2 x EtOAc. Los extractos EtOAc se secaron sobre MgS<¾, filtraron, y se concentraron por evaporador rotatorio para dar 1.28 g (89%) de 46b. EM encontrado: JM+H) + = 205. (c) El compuesto del titulo se preparó de la misma forma como se describió para la preparación del compuesto del titulo del Ejemplo 10 usando el ácido carboxilico de la Preparación 12 y la amina de 45b. EM (E+) m/z: 455 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 4.79 min. Ejemplos 45 hasta 52 Los siguientes Ejemplos 45 hasta 52 se prepararon de la misma forma como se describió para la preparación del compuesto del titulo del Ejemplo 10 usando el ácido carboxilico de la Preparación 15 y ya sea aminas comercialmente disponibles o aminas de las Preparaciones 1 hasta 4, 7, 8, o 4b.
Ejemplos 53 hasta 56 Los siguientes Ejemplos 53 hasta 56 se prepararon a partir del ácido carboxilico del enantiómero R de la Preparación 16 y 2-amino tiazol o aminas de las Preparaciones 8, 4, y 5 de la misma forma como se describió para la preparación de los compuestos del titulo de los Ejemplos 45 hasta 52.
Ejemplos 57 hasta 62 Los siguientes Ejemplos 57 hasta 62 se prepararon partir del ácido carboxilico del enantiómero S de Preparación 16 y aminas de las Preparaciones 4, 5, y 8 aminas comercialmente disponibles de la misma forma como se describió para la preparación de los compuestos del titulo de los Ejemplos 45 hasta 52.
Ejemplo 63 Etapa 1 A una solución del producto de la Preparación 17b (1.0 g, 3.72 mmol) en metanol (30 mL) y THF (15 mL) se le agregó una solución acuosa 4N de hidróxido de potasio (9.3 mL) . La mezcla resultante se calentó a 80°C durante 16 h, luego se hace ácida hasta alrededor de pH 2.0 con la adición gota a gota de HC1 concentrado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se removió, se secó sobre sulfato de sodio, luego se concentró para dar el ácido carboxilico 65a como un sólido (990 mg, 99%). ? (E+) m/z: 270 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 2.84 min. Etapa 2 Una mezcla del producto de la etapa 1 (20 mg, 0.052 mmol), trietilamina (0.022 mL, 0.16 mmol), hidrato de HOBT (8.4 mg, 0.062 mmol) y EDC (12.0 mg, 0.062 mmol) en acetonitrilo (0.6 mL) se calentó durante 4 h a 80°C. La purificación por HPLC preparativa proporcionó el producto, el cual se liofilizó para dar un sólido incoloro. EM (E+) m/z: 496 (M+H); Tiempo de retención CL: 4.17 min.
Ejemplos 64 hasta 71 Los siguientes Ejemplos 64 hasta 71 se prepararon ya sea en la forma descrita anteriormente para la preparación del compuesto del titulo del Ejemplo 63 o en la forma descrita para la preparación de los compuestos del titulo de los Ejemplos 45 hasta 52 usando el ácido carboxilico del Ejemplo 63, Etapa 1, y ya sea aminas comercialmente disponibles o aminas preparadas como se describió en la sección de Preparaciones .
Ejemplo 72 El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del título de la Preparación 55b de la misma forma descrita anteriormente para la preparación de los Ejemplos 63 hasta 71. EM (E+) m/z: 371 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 2.51 min. Ejemplos 73 hasta 76 Los siguientes Ejemplos 73 hasta 76 se prepararon de la misma forma descrita para la preparación de los compuestos del título de los Ejemplos 45 hasta 52 del producto de la Preparación 17e y aminas obtenidas de fuentes comerciales o las preparaciones descritas anteriormente.
Etapa 1 Una mezcla del compuesto del titulo de la Preparación 17e (150 mg, 0.50 mmol) en metanol (3 mL) y metóxido de sodio en metanol (25% p/p, 1.23 mL) se calentó por microondas a 140°C durante 40 min, luego se hace ácida con la adición de HC1 concentrado. La suspensión resultante se dividió entre diclorometano y agua, y la capa orgánica se removió, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para dar el producto de la etapa 1 (120 mg, 80%), el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Tiempo de retención CL: 3.23 min.
Etapa 2 El compuesto del titulo se preparó a partir del producto de la etapa 1 y la amina de la Preparación 8 de la misma forma descrita para la preparación de los compuestos del titulo de 47 hasta 54. EM (E+) m/z: 502 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 4.06 min . Ejemplos 78 hasta 80 Los siguientes Ejemplos 78 hasta 80 se prepararon en la forma descrita anteriormente para la preparación del compuesto del titulo del Ejemplo 77, reemplazando las aminas de la Preparación 1 y de la Preparación 4 por la amina de la Preparación 8 o 2-amino-l, 3, 4-tiadiazol .
Ejemplo 81 Etapa 1 Una mezcla del ácido 18e (50 mg, 0.17 mmol) , tiofenol (0.019 mL, 0.18 mmol), y carbonato de potasio (25 mg, 0.18 mmol) en l-metil-2-pirrolidinona (NMP) (1.5 mL) se calentó por microondas a 205°C durante 70 min. Otra porción de tiofenol (0.01 mL) y carbonato de potasio (12 mg) se agregó, y la mezcla se calentó por microondas otros 30 min a 205°C. La mezcla de reacción se dividió luego entre acetato de etilo y HC1 0.5N. La capa orgánica se removió y se secó sobre sulfato de sodio, se concentró, y purificó por HPLC preparativa para dar el producto de la etapa 1 (80a) como un sólido amorfo (32 mg, 66%). EM (ES-) m/z: 283 (M-H) ; Tiempo de retención CL: 3.02 min .
Etapa 2 Una solución del producto de la etapa 1 (19 mg, 0.07 mmol), trietilamina (0.024 mL, 0.175 mmol), y HOAt (11 mg, 0.08 mmol) en acetonitrilo (1 mL) se agitó a 65°C durante 35 min. El 2-aminotiazol (8 mg, 0.077 mmol) se agregó luego a la mezcla de reacción, la cual se calentó a 1 0°C durante 1 h. La purificación de la mezcla de reacción por HPLC preparativa dio el compuesto del titulo (11 mg) . EM (ES+) m/z: 367 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 3.26 min.
Ejemplos 82 hasta 84 Los siguientes Ejemplos 82 hasta 84 se prepararon a partir de 18e de la misma forma descrita anteriormente para las preparaciones de los compuestos del titulo de los Ejemplos 76, 79 y 81.
Ejemplo 85 Etapa 1 A una solución del compuesto del titulo de la Preparación 18c (32 mg, 0.11 mmol) en DMF (1.1 mL) se le agregó cloruro de 2-(dimetilamino) etilo en la forma del clorhidrato (17 mg, 0.12 mmol), seguido por hidruro de sodio (60% p/p en aceite mineral, 9 mg) . La mezcla se calentó a 80°C durante 35 min. El solvente se removió luego in vacuo, y el material sin refinar se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. E (ES+) m/z: 370 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 2.54 min.
Etapa 2 Una mezcla del producto de la etapa 1 (0.11 mmol), metanol (2 mL), THF (1 mL) , y KOH acuoso 4N (1.1 mL) se calentó a 80°C durante 14 h. La mezcla de reacción se acidificó con HC1 concentrado, luego se concentró y purificó por HPLC preparativa para dar el producto de la etapa 2 (12 mg) . EM (ES+) m/z: 356 (M+H); Tiempo de retención CL: 2.33 min.
Etapa 3 El compuesto del título se preparó a partir del producto de la etapa 2 de la misma forma como se describió para la preparación del compuesto del título del Ej emplo 57 . EM ( ES+ ) m/z : 558 (M+H ) ; Tiempo de retención CL : 3 . 27 min . Ejemplos 86 hasta 89 Los siguientes Ejemplos 86 hasta 89 se prepararon a partir del compuesto del título de la Preparación 19 y aminas comercialmente disponibles de la misma forma como se describe anteriormente para la preparación del compuesto del título del Ejemplo 81.
Ejemplo 90 A una solución del producto de la Preparación 19 (30 mg, 0.11 mmol) en dicloromet ano (0.5 mL ) se le agregaron secuencialmente piridina (0.019 mL, 0.23 mmol), 4 -dimet i laminopi r idina (1 mg, catalítico), y clorotrimetilsilano (0.029 mL, 0.23 mmol) . Después de 4.5 h a temperatura ambiente, se agregaron N,N-dimet i 1 formamida (0.01 mL ) seguido por cloruro de oxalilo (0.01 mL , 0.11 mmol) a la mezcla de reacción. Después de 1.5 h adicionales a temperatura ambiente, se agregó piridina (0.044 mL, 0.55 mmol) a la mezcla de reacción, seguido por 2 -amino- 1 , 3 , 4 - 1 iadi a zol (12 mg, 0.12 mmol) . La reacción se dejó reposar a temperatura ambiente 10 min, luego se concentró y purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (0.5 mm sílice, 100 cm x 200 cm, 7% metanol en dicloromet ano ) para dar el compuesto del título (15 mg, 37%) como un sólido incoloro. EM (ES+) m/z: 368 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 3.10 min. Ejemplos 91 hasta 94 Los siguientes Ejemplos 90 hasta 93 se prepararon a partir del compuesto del título de la Preparación 20 y aminas comercialment e disponibles de la misma forma como se describe anteriormente para la preparación -de los compuestos del título del Ejemplo 85 hasta 88.
EJEMPLO 95 El compuesto del título se preparó a partir del producto de la Preparación 20 de la misma forma descrita anteriormente para la preparación del compuesto del titulo del Ejemplo 90. EM (ES+) m/z: 368 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 3.10 min. Ejemplo 96 El compuesto del titulo se preparó a partir del producto de la Preparación 21b de la misma forma descrita anteriormente para la preparación del compuesto del titulo del Ejemplo 81, Etapa 1., substituyendo 2-aminotiazol-4-carboxilato de etilo por 2-aminotiazol . EM (ES+) m/z: 439 (M+H); Tiempo de retención CL: 3.65 min. Ejemplo 97 Una mezcla del producto de la Preparación 22b (109 mg, 0.29 mmol) , trietilamina (0.101 mL, 0.73 mmol), EDC (67 mg, 0.35 mmol), y HOAt (48 mg, 0.35 mmol) en acetonitrilo (3.0 mL) se agitó 12 h a temperatura ambiente. El 2-aminotiazol-4-carboxilato de etilo (55 mg, 0.32 mmol) se agregó a la mezcla, la cual se calentó en un tubo sellado a 140°C durante 1.5 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se dividió entre acetato de etilo (30 mL) y HC1 1N (20 mL) . La capa orgánica se lavó secuencialmente con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La cromatografía de columna por desorción súbita (sílice, 50% acetato de etilo en hexanos) proporcionó el compuesto del título (94 mg, 62% de rendimiento) como una espuma. EM (ES+) m/z: 527 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 4.00 min. Ejemplo 98 El compuesto del título se preparó a partir del producto de la Preparación 22b de la misma forma como se describe anteriormente para la preparación del compuesto del título del Ejemplo 97, substituyendo el 2-amino tiazol por 2-aminotiazol- 4-carboxilato de etilo. EM (ES+) m/z: 455 (M+H); Tiempo de retención CL: 3.68 min. Ejemplo 99 solución del compuesto del título del Ejemplo (42 mg, 0.08 mmol) en metanol seco (0.8 mL) se le agregó ácido alcanforsulfónico (5.5 mg, 0.024 mmol). La solución se calentó a 70°C durante 24 h, luego se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, luego se concentró para dar un sólido pegajoso (22 mg, 65% de rendimiento). EM (ES+) m/z: 425 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 3.47 min. Ejemplo 100 (MEMO = metoxietoximetoxi) Etapa 1 El producto 100a se preparó a partir de la misma forma como se describió anteriormente para la preparación del compuesto del titulo del Ejemplo 97, substituyendo el 5-metil-2-amino-l, 3, 4-tiadiazol por 2-aminotiazol-4-carboxilato de (ES+) m/z: 470 (M+H) ; Tiempo de retención CL Etapa 2 El compuesto del titulo se preparó de la misma forma como se describió anteriormente para la preparación del compuesto del titulo del Ejemplo 99. EM (ES+) m/z: 382 (M+H); Tiempo de retención CL: 3.32 min. Ejemplo 101 (MEMO=metoxietoximetoxi) Etapa 1 El producto de la etapa 1 se preparó en la forma descrita anteriormente para la preparación del producto de la etapa 1 del Ejemplo 100.
Etapa 2 El producto de la etapa 2 se preparó en la forma descrita anteriormente para la preparación del producto de la etapa 2 del Ejemplo 100.
Etapa 3 A una solución del producto de la etapa 2 (200 mg, 0.545 mmol) en diclorometano (5 mL) a 0°C bajo nitrógeno se le agregó trietilamina (0.182 mL, 1.31 mmol) seguido por 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N- ( trifluorornetilsulfonil ) metansulfonamida (292 mg, 0.817 mmol) . La mezcla de reacción se dejó agitar a 0°C durante 2.5 h, luego se dividió entre diclorometano y solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación por cromatografía de columna por desorción súbita (40 g sílice, 50% acetato de etilo en hexanos) proporcionó el producto de la etapa 3 (150 mg, Y = 55%) como un sólido blanco. EM (ES+) m/z: 500 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 3.99 min .
Etapa 4 A una solución del producto de la etapa 3 (160 mg, 0.32 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) se agregaron secuencialmente el complejo de diclorometano - dicloruro de 1, 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno-paladio(II) (24 mg, 0.03 mmol), bis (pinacolato) diboro (120 mg, 0.47 mmol), y acetato de potasio (96 mg, 0.98 mmol). Una corriente de gas de nitrógeno se sopló a través de la mezcla de reacción durante 15 min, la cual se calentó luego a 80°C durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía de columna por desorción súbita (12 g silica, 20% hasta 50% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto de la etapa 4 (120 mg, Y = 79%) como un aceite amarillo. EM (ES+) m/z: 478 (M+H); Tiempo de retención CL: 4.07 min.
Etapa 5 A una solución de ácido 6-cloronicotinico (7.4 mg, 0.047 mmol) en DMF (1 mL) se agregó el producto de la etapa 4 (15 mg, 0.031 mmol), seguido por fosfato de potasio acuoso (2.0 M, 0.1 mL) y tetraquis ( trifenilfosfina) paladio (0) (10 mg, 0.009 mmol) . Una corriente de gas de nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla durante 15 min, la cual se calentó luego a 100°C durante 2 h. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo como una sal de TFA la cual se liofilizó de acetonitrilo/agua para dar un polvo blanco (3.1 mg, Y = 21%). EM (ES+ ) m/z: 473 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 3.55 min. Ejemplo 102 Una mezcla del compuesto del titulo del Ejemplo 101 (10 mg, 0.021 mmol), monohidrato de HOBT (4.3 mg, 0.032 mmol), EDCI (6.12 mg, 0.032 mmol), trietilamina (0.1 mL) y clorohidrato de dimetilamina (3.43 mg, 0.042 mmol) en acetonitrilo (1 mL) se calentó a 80°C durante 12 h. La mezcla de reacción se purificó luego por HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo, el cual se liofilizó de acetonitrilo/agua para dar un polvo blanco (4 mg, Y = 38%) . EM (ES+) m/z: 500 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 3.26 min. Ejemplo 103 A una solución del producto del Ejemplo 101, Etapa 4 (45 mg, 0.094 mmol) y ácido 5-bromotiofen-2-carboxílico (38 mg, 0.188 mmol) en DMF (9 mL) y agua (0.1 mL) se agregaron tetraquis (trifenilfofina) paladio (0) (10 mg, 0.009 mmol) y hexahidrato de hidróxido bario (89 mg, 0.28 mmol). El gas nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla durante 10 min, la cual se calentó luego a 100°C durante 14 h. La purificación por HPLC preparativa proporcionó el compuesto del titulo (3 mg, Y = 7%) como un polvo blanco. EM (ES+ ) m/z: 478 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 3.75 min. Ejemplo 104 El compuesto del titulo se preparó a partir del compuesto del titulo del Ejemplo 103 en la forma descrita para la 4 preparación del compuesto del titulo del Ejemplo 102 del Ejemplo 101. EM (ES+) m/z: 505 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 3.62 min. Ejemplos 105 hasta 108 Los siguientes Ejemplos 105 hasta 108 se prepararon de la misma forma descrita anteriormente para la preparación del compuesto del titulo del Ejemplo 103 usando el producto del Ejemplo 101, etapa 4 o el compuesto del titulo del Ejemplo 90 y haluros comercialmente disponibles en lugar de ácido bromotiofeno-2-carboxílico .
Ejemplo 109 El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del título del Ejemplo 108 de la misma forma descrita anteriormente para la preparación del compuesto del título del Ejemplo 104 a partir del compuesto del título del Ejemplo 103. EM (ES+) m/z: 501 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 3.42 min. Ejemplos 110 hasta 111 Los siguientes Ejemplos 110 hasta 111 se prepararon de la misma forma descrita anteriormente para la preparación del compuesto del título del Ejemplo 106 usando los compuestos del título del Ejemplo 95 y Ejemplo 90.
EJEMPLO 112 Etapa 1 El producto de la etapa 1 se preparó a partir del compuesto del titulo del Ejemplo 90 de la misma forma como se describe anteriormente para la preparación del producto de la etapa 3 del Ejemplo 101.
Etapa 2 Una solución del producto de la etapa 1 (25 mg, 0.05 mmol) en DMF (0.3 mL) se desgasificó al pasar a través de una corriente de nitrógeno durante 5 min. El cianuro de zinc (12 mg, 0.1 mmol) y tetraquis (trifenilfosfin) paladio (0) (12 mg, 0.05 mmol) se agregaron luego y la mezcla se desgasificó duranto otros 5 min, luego se calentó a 120°C durante 2 h en un vial sellado. La mezcla se filtró a través de un filtro de punta de jeringa (0.45 micrones, PTFE) , luego se purificó por HPLC preparativa para dar el producto como un sólido blanco. EM (ES+) m/z: 375; Tiempo de retención CL: 3.40 min. Ejemplo 113 Etapa 1 El producto de la etapa 1 se obtuvo del producto de la etapa 3 del Ejemplo 101 de la misma forma descrita anteriormente para la preparación del compuesto del titulo del Ejemplo 112. EM (ES+ ) m/z: 375; Tiempo de retención CL: 3.40 min .
Etapa 2 A una suspensión del producto de la etapa 1 (10 0.0266 mmol) en agua (2 mL) se le agregó peróxido de sodio mg, 0.16 mmol) . La mezcla se calentó a 70°C durante lh, luego se hace ácida a un pH ~5 con la adición gota a gota de HC1 6 N y se purificó por HPLC preparativa. El material asi obtenido se liofilizó del acetonitrilo/agua para dar el compuesto del titulo como un polvo blanco, sal de TFA (4 mg, Y = 29%) . EM (ES+) m/z: 395 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 2.89 min. Ejemplo 114 A una suspensión del producto de la etapa 1 del Ejemplo 113 (10 mg, 0.027 mmol) en agua (2 mL) se le agregó peróxido de sodio (30 mg, 0.38 mmol) . La mezcla se calentó a 100°C durante 16 h. Otra porción de peróxido de sodio (30 mg, 0.38 mmol) se le agregó luego y la mezcla se calentó a 100°C durante otras 3 h, luego se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo como un polvo blanco (3 mg, Y = 28%). EM (ES+) m/z: 396 (M+H); Tiempo de retención CL: 3.36 min. Ejemplo 115 Una mezcla del producto del Ejemplo 113, etapa mg, 0.106 mmol) , clorohidrato de hidroxilamina (30 mg, 0.426 mmol) y carbonato de potasio (59 mg, 0.426 mmol) en etanol (5 mL) y agua (1 mL) se calentó a reflujo durante la noche. La HPLC preparativa proporcionó el producto (28 mg, Y = 65%). E (ES+) m/z: 410 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 2.29 min . EJEMPLO 116 Una solución del compuesto del titulo del Ejemplo 114 (5 mg, 0.013 mmol) en acetonitrilo (2 mL) se trató con monohidrato de HOBT (3 mg, 0.019 mmol), EDCI (4 mg, 0.019 mmol), piridina (0.1 mL) y morfolina (0.003 mL, 0.025 mmol) . La solución resultante se calentó a 60°C durante 14 h, luego se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo (4.7 mg, Y = 78%) como un sólido blanco. EM (ES+) m/z: 465 (M+H); Tiempo de retención CL: 3.07 min . Ejemplos 117 hasta 118 Los siguientes Ejemplos 117 hasta 118 se prepararon de la misma forma descrita anteriormente para la preparación del compuesto del titulo del Ejemplo 116.
EJEMPLO 119 A una solución del compuesto del titulo del Ejemplo 114 (25 mg, 0.06 mmol) en tolueno (3 mL) se le agregaron trietilamina (0.025 mL, 0.18 mmol) y azida de difenil fosforilo (0.026 mL, 0.12 mmol). La solución resultante se puso a reflujo durante 30 min, luego se enfrió a temperatura ambiente. El alcohol de bencilo (0.019 mL, 0.18 mmol) se agregó luego a la mezcla de reacción, se puso a reflujo durante otras 5 h. El solvente se removió in vacuo y el residuo resultante se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el producto, el cual se liofilizó del acetonitrilo/agua para dar el compuesto del titulo (19 mg, Y = 43%) como un polvo blanco. EM (ES+) m/z: 501 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 3.79 min. Ejemplos 120 hasta 125 Los siguientes Ejemplos 120 hasta 125 se prepararon de la misma forma descrita anteriormente para la preparación del compuesto del titulo del Ejemplo 119, substituyendo el alcohol de bencilo con alcoholes y aminas comercialmente disponibles.
Ejemplo 126 A una solución del producto del Ejemplo 113, etapa 1 (10 mg, 0.027 mmol) en DMF (1 mL) se le agregó azida de sodio (18 mg, 0.27 mmol) y cloruro de amonio (53.5 mg, 0.27 mmol). La mezcla se calentó a 120°C durante 6 h. Después de enfriar, la mezcla se purificó por HPLC preparativa para dar el producto el cual se liofilizó a partir del acetonitrilo/agua para proporcionar el compuesto del titulo (6 mg, Y = 53%) como un polvo blanco. EM (ES+) m/z: 420 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 3.14 min . Ejemplo 127 (+/-) El compuesto del titulo se preparó a partir del producto de la Preparación 24 de la misma forma descrita anteriormente para la preparación del compuesto del titulo del Ejemplo 67. EM (ES+) m/z: 381 (M+H); Tiempo de retención CL: 3.07 min.
Ejemplos 128 hasta 129 Los siguientes Ejemplos 128 hasta 129 se prepararon de la misma forma descrita anteriormente para la preparación del compuesto del titulo del Ejemplo 127 usando compuestos de las Preparaciones 25 y 26 y 2-amino-l, 3, 4-tiadiazol en lugar de 2-aminotiazol .
Ejemplo 130 A una solución del producto de la Preparación 28 (100 mg, 0.297 mmol) en acetonitrilo (3.0 mL) se le agregó hexafluoro fosfato de 0- ( 7-azabenzotriazol-l-il ) -N, N, N' , N' -tetrametiluronio (HATU) (226 mg, 0.594 mmol), seguido por trietilamina (0.2 mL) y 2-amino-l, 3, 4-tiadiazol (60 mg, 0.594 mmol) . La solución se calentó a 80°C durante 16 h, luego se concentró in vacuo y purificó por HPLC preparativa para dar el producto como un sólido (120 mg, 76%). EM (ES+) m/z: 422 ( +H) ; Tiempo de retención CL: 3.38 min. Ejemplo 131 hasta 133 Los siguientes Ejemplos 131 hasta 133 se prepararon a partir de los compuestos de las Preparaciones 23, 27 y 29 en la forma descrita anteriormente para la preparación del compuesto del titulo del Ejemplo 130.
Ejemplos 134 hasta 137 Los siguientes Ejemplos 134 hasta 137 se prepararon a partir de los compuestos de las Preparaciones 31 hasta 34 en la forma descrita anteriormente para la preparación de los compuestos del titulo de los Ejemplos 130 hasta 133.
Ejemplos 138 hasta 150 Los siguientes Ejemplos 138 hasta 150 se prepararon a partir de los compuestos de las Preparaciones 35 hasta 47 en la forma descrita anteriormente para la preparación de los compuestos del titulo de los Ejemplos 130 hasta 137.
Ejemplo 151 Etapa 1 A una solución del compuesto del titulo del Ejemplo 140 (20 mg, 0.04 mmol) en DMF (0.4 mL) se le agregaron trietilamina (0.028 mL, 0.2 mmol) y cloruro de butirilo (0.042 mL, 0.4 mmol), seguido por N, N-dimetilaminopiridina (5 mg, 0.04 mmol). La mezcla se calentó a 80°C durante 30 min, luego se dividió entre acetato de etilo y HC1 acuoso 1N. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. EM (ES+) m/z: 558 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 3.62 min. El material sin refinar (140a) se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa 2 El producto de la etapa 1 (140a) se disolvió en TFA (1 mL) y se calentó a 50°C durante 12 h. El solvente se removió in vacuo, y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto (7 mg, 40% de rendimiento durante dos etapas) como un sólido blanco opaco. EM (ES+) m/z: 438 (M+H); Tiempo de retención CL: 3.24 min.
Ejemplo 152 El compuesto del titulo se preparó a partir del compuesto del titulo del Ejemplo 140 en una forma similar como se describe anteriormente para la preparación del compuesto del titulo del Ejemplo 151. E (ES+ ) m/z: 472 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 3.48 min. Ejemplos 153 hasta 157 Los siguientes Ejemplos 153 hasta 157 se prepararon de la misma forma descrita anteriormente para las preparaciones de los compuestos del titulo de las Preparaciones 23 hasta 29, usando el compuesto del titulo del Ejemplo 75 en lugar del producto de la Preparación 17e.
Ejemplo No. Estructura Tr (min) M/z (MH)+ 153 3.70 487 H H <«-> 154 3.39 435 2 Ejemplo 158 Una solución del compuesto del titulo del Ejemplo 153 (10 mg, 0.021 mmol) en ácido t r i f 1 uo r oacé t i co (1 mL ) se calentó a 50 °C durante 0.5 h. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto (8.5 mg, 86%) como un sólido. EM (ES+) m/z: 365 ; Tiempo de retención CL: 2.79 min .
EJEMPLO 159 El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del título del Ejemplo 128 en la forma descrita anteriormente para la preparación del compuesto del título del Ejemplo 158. EM (ES+) m/z: 368 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 2.50 min. Ejemplo 160 Una solución del compuesto del título del Ejemplo 135 (11 mg, 0.022 mmol) en THF (0.6 mL) y HC1 1N (0.5 mL ) se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. El producto (2 mg, 20%) se aisló por HPLC preparativa. EM (ES+) m/z: 464 ( M+MeOH-OH ) ; Tiempo de retención CL: 3.10 min .
Ejemplo 161 El compuesto del titulo se preparó a partir del compuesto del titulo del Ejemplo 139 en la forma descrita anteriormente para la preparación del compuesto del titulo del Ejemplo 160. EM (ES+) m/z: 464 (M+MeOH-OH) ; Tiempo de retención CL: 3.10 min . Ejemplo 162 Etapa 1 El producto de la etapa 1 (162a) se preparó a partir del isómero R de la Preparación 30 (30a) de la misma forma descrita anteriormente para la preparación del compuesto del título del Ejemplo Etapa 2 El ácido 4-metoxifenil borónico (24 mg, 0.156 mmol) y 134a (30 mg, 0.078 mmol) se combinaron en un recipiente de reacción de microondas y se recibieron en DMF (1 mL) y fosfato de potasio acuoso 2M (0.2 mL) . El gas de nitrógeno se burbujeó a través de la solución durante 5 min, punto en el cual se agregó tetraquis ( trifenilfosfina ) paladio ( 0 ) (10 mg, 0.009 mmol). La mezcla se calentó por microondas durante 30 min a 100°C, luego se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (21.2 mg, 60%) como un sólido blanco. EM (ES+ ) m/z: 459 (M+H) ; Tiempo de retención CL : 3.65 min . Ejemplos 163 hasta 167 Los siguientes Ejemplos 163 hasta 167 se prepararon a partir del compuesto del título de la Preparación 55e de la misma forma que la preparación del compuesto del título del Ejemplo 162, usando 2-amino-l, 3, 4-tiadiazol o 2-amino-5-metil-1, 3, 4-tiadiazol en la primera etapa y ácidos borónicos comercialmente disponibles en lugar de ácido 4-metoxifenil borónico en la segunda etapa, Ejemplos 163a hasta 166a Los siguientes Ejemplos 163a hasta 166a se prepararon a partir del compuesto del titulo de la Preparación 56a de la misma forma como la preparación del compuesto del titulo del Ejemplo 162, usando 2-amino-l , 3 , -tiadiazol o 2-amino-5-metil-1, 3, 4-tiadiazol o 5-amino-3-metil-1 , 2 , 4 -t iadiazol en la primera etapa y ácidos borónicos comercialmente disponibles en lugar de ácido 4-metoxifenil borónico en la segunda etapa. 163a: 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO- D ) d ppm 1.25 (d, J=13.85 Hz, 6 H) 2.77 (s, 3 H) 3.44 - 3.93 (m, 8 H) 4.65 (s, 1 H) 6.91 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.00 - 7.07 (m, 1 H) 7.11 - 7.18 (m, 1 H) 7.53 (d, J=8.06 Hz, 2 H) 7.59 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=8.31 Hz , 2 H) . 164a: 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO- D ) d ppm 1.24 (d, J=6.04 Hz, 6 H) 2.59 (s, 3 H) 3.42 - 3.93 (m, 8' H) 4.62 (s, 1 H) 6.89 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 6.99 - 7.06 (m, 1 H) 7.12 - 7.18 (m, 1 H) 7.50 - 7.64 (m, 4 H) 8.11 (d, J=8.31 Hz , 2 H) . 165a: 1H RMN (400 MHz, CLORO FORMO - D ) d ppm 1.25 (d, J=12.59 Hz, 6 H) 2.78 (s, 3 H) 3.00 (d, J=1.26 Hz, 3 H) 3.19 (s, 3 H) 4.70 (s, 1 H) 6.94 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.00 - 7.07 (m, 1 H) 7.11 - 7.18 (m, 1 H) 7.51 (t, J=7.30 Hz, 1 H) 7.57 (d, J= 7.81 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=9.57 Hz, 2 H) . Ejemplo 168 El compuesto del titulo se preparó a partir del compuesto del titulo del Ejemplo 162 Etapa 1 (162a) en la forma descrita anteriormente para la preparación de los compuestos del titulo del Ejemplo 162. EM (ES+) m/z: 500 ( +H) ; Tiempo de retención CL: 3.22 mi n . Ejemplos 169 hasta 237 Los siguientes Ejemplos 169 hasta 237 se prepararon del producto de la Preparación 53a en la forma descrita anteriormente para la preparación del compuesto del titulo del Ejemplo 162 del 162a, usando ácido borónicos comercialmente disponibles .
Ejemplo No. Ar Tr (min) EM de Iones 1 observado 169 3.65 459 170 3.81 443 171 Ph 3.06 429 172 3.22 500 0 173 4.03 513 174 3.42 473 175 ' 3.65* 463 176 3.03* 472 177 l-naftilo 3.84** 479 178 3.96** 463 179 3.84** 443 180 3.67** 443 181 4.02** 497 HPLC analítica Método B HPLC analítica Método C Ejemplo A una solución del compuesto del título del Ejemplo 231 (11 mg, 0.023 mmol) en benceno (0.3 mL) y metanol (0.3 mL) a temperatura ambiente se le agregó trimetilsilil diazometano (0.037 mL, 0.2 mmol). La mezcla de reacción se dejó reposar a temperatura ambiente durante 30 min, luego se apagó con la adición de 2 gotas de ácido acético glacial. La mezcla de reacción se concentró, y purificó por TLC preparativa (0.5 mm sílice, 100 cm x 100 cm, 40% acetato de etilo en hexanos) . Lo más bajo de las dos bandas se aisló, dando el compuesto del título (6 mg, Y = 52%) como un sólido incoloro. EM (ES+ ) m/z: 501; Tiempo de retención CL: 3.50 min. XH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.23 (s, 3 H) 1.25 (s, 3 H) 3.67 (s, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 4.71 (s, 1 H) 6.99 - 7.05 (m, 1 H) 7.19 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.28 - 7.33 (m, 2 H) 7.37 (d, J=8.14 Hz, 2 H) 7.48 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=8.14 Hz, 2 H) 8.88 (s, 1 H) . Ejemplo 239 Etapa 1 El producto de la etapa 1 se preparó en la forma descrita anteriormente para la preparación de los compuestos del título de los Ejemplos 169 hasta 237. EM (ES+) m/z: 457; Tiempo de retención CL: 3.44 min.
Etapa 2 A una solución del producto de la etapa 1 (20 mg, 0.044 mmol) en THF (1 mL) se le agregó bromuro de metilmagnesio (3M en éter de dietilo, 0.04 mL) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se apagó con la adición de metanol, se concentró, y purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del titulo como una mezcla de diaestereoisómeros co-eluidos (16 mg, Y = 77%). EM (ES+) m/z: 473; Tiempo de retención CL: 3.34 min. Ejemplo 239 El compuesto del titulo se obtuvo del producto de la etapa 1 del Ejemplo 239 en la forma descrita para la preparación del compuesto del titulo del Ejemplo 239. EM (ES+) m/z: 501; Tiempo de retención CL: 3.65 min. Ejemplo 241 A una solución del compuesto del titulo del Ejemplo 199 (20 mg, 0.042 mmol) en diclorometano (1 iriL) a 0°C se le agregó ácido m-cloroperbenzóico (que contiene ~30% ácido 3-clorobenzóico, 10 mg, 0.042 mmol) . Después de 5 min a 0°C, el solvente se removió y se intercambió con metanol. Esta solución se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el producto, el cual se liofilizó a partir del acetonitrilo/agua para dar el compuesto del título (10 mg, Y = 39%) como un polvo blanco. EM (ES+) m/z: 491; Tiempo de retención CL: 3.08 min. Ejemplo 242 El compuesto del título del Ejemplo 223 (21 mg, 0.045 mmol) se hizo azeotrópico hasta secarse a partir del tolueno, luego se disolvió en THF (0.5 mL) . A esta solución se le agregaron secuencialnaente tetrahidro-4H-piran-4-ol (0.0065 mL, 0.068 mmol), trifenil fosfina (18 mg, 0.068 mmol)', y diisopropildiazodicarboxilato (DIAD) (0.013 mL, 0.068 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 h 20 min, luego se concentró y purificó por TLC preparativa (sílice, 0.5 mm, 100 cm x 100 cm, 50% acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del título (11 mg, Y = 45%) como un polvo blanco. EM (ES+) m/z: 547; Tiempo de retención CL: 3.69 min. ¾ RM (500 MHz, Solvente) d ppm 1.09 (s, 3 H) 1.17 (s, 3 H) 1.68 - 1.75 (m, 1 H) 1.76 - 1.83 (m, 1 H) 2.04 - 2.20 (m, 2 H) 3.39 - 3.49 (m, 2 H) 3.96 (dd, J=11.68, 3.71 Hz, 1 H) 4.04 (dd, J=11.68, 3.71 Hz, 1 H) 4.48 (s, 1 H) 4.77 - 4.86 (m, 1 H) 7.00 - 7.05 (m, 2 H) 7.14 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 7.24 - 7.26 (m, 3 H) 7.29 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7. 64 - 7.68 (m, 1 H) 7.82 (dd, J=11.96, 2.06 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) . Ejemplos 243 hasta 244 Los siguientes Ej emplos 243 hasta 244 se prepararon en la forma descrita anteriormente para la' preparación del compuesto del titulo del Ej emplo 242 .
Ejemplo 245 Etapa 1 Una corriente de gas de nitrógeno se burbujeó a través de mezcla del compuesto del titulo de la Preparación 30b (40 mg, 0.13 mmol) , ácido 4-(dimetilcarbamoil) fenilborónico (50 mg, 0.26 mmol) , fosfato de potasio (2.0 M, 0.36 mL) y tetraquis (trifenilfosfin)paladio (0) (15 mg, 0.014 mmol) durante 10 min. La mezcla se calentó luego a 100 °C durante 2 h, luego se filtró a través de un filtro de punta de jeringa (0.45 micrones, PTFE) , y se purificó por HPLC preparativa para dar el producto (245a, ácido (S)-2-(2- (4- (dimetilcarbamoil) fenil) -5H-cromeno [2, 3-b]piridina-5-il) -2-metilpropanóico, 43 mg, 79% de rendimiento) como un polvo blanco. EM (ES+) m/z: 417; Tiempo de retención CL: 3.29 min. Etapa 2 El compuesto del titulo (245b) se preparó a partir de 245a en una forma similar como se describe anteriormente para la preparación de los Ejemplos 73 hasta 76. EM (ES+) m/z: 499; Tiempo de retención CL: 3.42 min. Ejemplo 246 El compuesto del titulo se preparó en la forma descrita anteriormente para la preparación del compuesto del titulo del Ejemplo 246. EM (ES+) m/z: 504; Tiempo de retención CL: 4.07 min. XH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.15 (s, 3 H) 1.17 (s, 3 H) 1.38 (d, J=6.10 Hz, 6 H) 4.57 (s, 1 H) 4.58 - 4.66 (m, 1 H) 7.17 (d, J=7.12 Hz, 1 H) 7.26 - 7.32 (m, 2 H) 7.37 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=3.56 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=9.66 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J=12.46, 2.29 Hz, 1 H) . Ejemplo 247 Una solución del compuesto del titulo del Ejemplo 174 (31 mg, 0.066 mmol) , trietilamina (0.028 mL, 0.20 mmol), monohidrato de HOBT (12 mg, 0.086 mmol), EDC (16 mg, 0.086 mmol) y piperidina (0.013 mL, 0.132 mmol) en acetonitrilo (0.5 mL) se calentó durante 12 h a 45°C. La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto del titulo (15 mg, 35%), el cual se liofilizó a partir del acetonitrilo/agua para dar un sólido blanco, amorfo. E (ES+) m/ z : 540; Tiempo de retención CL: 3.57 min . XH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.24 (s, 3 H) 1.26 (s, 3 H) 1.52 (s, 2 H) 1.68 (s, 4 H) 3.35 (s, 2 H) 3.73 (s, 2 H) 4.71 (s, 1 H) 6.98 - 7.10 (m, 1 H) 7.19 (d, J=7.12 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=2.54 Hz, 2 H) 7.49 (t, J=8.39 Hz, 3 H) 7.69 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=8.14 Hz, 2 H) 8.88 (s, 1 H) . Ejemplos 248 hasta Los siguientes Ejemplos 248 hasta 362 se prepararon a partir de los compuestos del titulo de los Ejemplos 174 y 213, y las Preparaciones 53 y 54 en una forma similar a aquellas descritas para la preparación del compuesto del titulo del Ejemplo 247.
* HPLC analítica Método B Ejemplos 362 hasta 368 Los siguientes compuestos 362 hasta 368 se prepararon del compuesto del título de la Preparación 57 de la misma forma como se describió para la preparación del compuesto del título de la Preparación 53a.
HPLC analítica Método B Ejemplo A una solución del producto del Ejemplo 90 (20 mg, 0.054 mmol) en dioxano (1 mL) se le agregó diisopropiletil amina (0.028 mL, 0.163 mmol) y ( isocianatometil ) benceno (6.8 mL, 0.054 mmol), respectivamente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa para producir bencilcarbamato de (S)-9-(l-(l,3, 4-tiadiazol-2-ilamino ) -2-metil-l-oxopropan-2-il ) -9H-xanten-3-ilo puro (17 mg, 62% de rendimiento): EM (E+) m/z: 501 (M+H)+; Tiempo de retención CL: 3.54 min. Ejemplos 370 hasta 372 Los siguientes Ejemplos 370 hasta 372 se prepararon en la forma descrita anteriormente para la preparación del compuesto del título del Ejemplo 369.
I Ejemplo No. Estructura Tr (min) m/z (M+H)+ 370 3.61 467 H 371 3.27 439 H 372 3.36 491 Ejemplos 373 hasta 393 Los siguientes compuestos 373 hasta 393 se prepararon del producto de la etapa 2 del Ejemplo 101 (101b) en la forma descrita anteriormente para la preparación de los compuestos del titulo de los Ejemplos 370 hasta 372, usando aminas comercialmente disponibles.
Ejemplo No. Rq Tr (min) M/z (MH)+ 373 ciclohexilo 2.69* 493 374 n-octilo 3.31 * 523 375 (CH2)2Ph 2.61 * 515 * HPLC analítica Método B Ejemplo 394 Una mezcla del compuesto del título de la Preparación 53a (42 mg, 0.11 mmol), cloruro de bis ( trifenilfosfin) -paladio ( II ) (7.6 mg, 0.011 mmol) e yoduro de cobre (2.1 mg, 0.011 mmol) en diisopropil amina (0.39 mL) y DMF (0.49 mL) se purgó con una corriente de nitrógeno durante 30 min. El 1-pentino (0.012 mL, 0.12 mmol) se agregó luego gota a gota por medio de una jeringa. La mezcla se calentó con agitación bajo nitrógeno a 80°C durante 3 h 20 min, luego se purificó por HPLC preparativa, para dar un aceite el cual se liofilizó a partir del acetonitrilo/agua para dar un sólido blanco opaco (4.4 mg, 10% Y). EM (ES+) m/z: 420 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 3.63 min . Ejemplo 395 Una corriente de gas de nitrógeno se burbujeó a través de una mezcla del producto de la Preparación 53a (50 mg, 0.13 mmol), Zn (CN)2 (31 mg, 0.26 mmol), y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (30 mg, 0.026 mmol) en DMF (1 mL) durante 10 min. La mezcla se calentó a 100°C durante 2.5 h, luego filtró a través de un filtro de punta de jeringa (0.45 micrones, PTFE) y se purificó por HPLC preparativa, dando material el cual contiene óxido de trifenilfosfina residual. El material semipurificado se purificó además por cromatografía de columna por desorción súbita (12 g sílice, 60% acetato de etilo en hexanos hasta 70% acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del título (21 mg, Y = 43%) como un polvo blanco. EM (ES+) m/z: 378 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 2.90 min. XH RMN (400 MHz , MeOD) d ppm 1.12 (s, 3 H) 1.15 (s, 3 H) 4.66 (s, 1 H) 7.14 (t, J=7.38 Hz, 1 H) 7.21 - 7.28 (m, 2 H) 7.37 (t, J=8.65 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 9.09 (s, 1 H) . Ejemplo 396 Etapa 1 Una suspensión del compuesto del título del Ejemplo 395 (8 mg, 0.021 mmol) en 1,4-dioxano (0.20 mL) y KOH acuoso (4N, 0.053 mL.) se calentó a 80°C durante 4.5 h. La mezcla de reacción se dividió luego entre acetato de etilo y HC1 acuoso 1N . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el producto (398a) como un sólido blanco (7 mg, Y = 84%). E (ES+) m/z: 397 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 2.75 min.
Etapa 2 A una solución del producto de la etapa 1 (396a) (10 mg , 0.025 mmol) en acetonitrilo (1 mL) se le agregó bencilamina (2.70 mg, 0.025 mmol), diisopropilet il amina (0.013 mL, 0.076 mmol) y clorohidrato de l-(3- ( dimet i lamino ) propil )- 3-et il-carbodiimida (7.25 mg, 0.038 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (5.79 mg, 0.038 mmol) . La mezcla resultante se calentó a 50°C durante 2h con agitación, luego se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado, el cual se liofilizó del acetonit rilo/agua para proporcionar el compuesto del titulo (12.25 mg, Y = 86%) como un sólido blanco. EM (ES+) m/z: 486 (M+H); Tiempo de retención CL: 3.47 min. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 1.16 (d, J = 5.54 Hz, 6 H) 4.51 - 4.66 (m, 2 H) 4.68 (s, 1 H) 6.98 - 7.04 (m, 1 H) 7.11 - 7.34 (m, 8 H) 7.74 (d, J = 7.81 Hz, 1 H) 7.94 (d, J = 7.81 Hz, 1 H) 8.15 (t, J = 6.04 Hz, 1 H) 8.80 (s, 1 H) .
Ejemplo 397 Véase Jean-Yves Legros et al. Tetrahedron, 2001, 57, 2507. A una solución del producto de la primera etapa de la Preparación 53 (53a) (30 mg, 0.078 mmol) en tolueno (1 mL) se le agregó trifenilfosfina (2.03 mg, 0.008 mmol) y Pd(dba)2 (7.10 mg, 0.008 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo argón (burbujeo) durante 15 min. El tributil ( 1-etoxivinil ) estanano (28.0 mg, 0.078 mmol) se agregó y la mezcla resultante se agitó a 110°C durante 3 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. Tres gotas de HC1 1M se agregaron, y la agitación se continuó durante 10 min a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo, y el residuo se suspendió en metanol, luego se filtró a través de un filtro de punta de jeringa (0.45 micrones, PTFE) y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el producto el cual se liofilizó a partir de acetonitrilo/agua para proporcionar el compuesto del titulo como una sal de TFA. (22 mg, Y = 72%). EM (ES+) m/z: 395 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 4.60 min. XH RMN (400 MHz, cloroformo-D) 5 ppm 1.16 (s, 6 H) 2.67 (s, 3 H) 4.72 (s, 1 H) 6.97 - 7.03 (m, 1 H) 7.13 - 7.17 (m, 1 H) 7.23 - 7.28 (m, 2 H) 7.73 (s, 2 H) 8.82 (s, 1 H) .
Ejemplo 398 Etapa 1 Una mezcla del producto de la Preparación 30b (800 mg, 2.6 mmol), ácido 3-fluoro-4- (pirrolidina-l-carbonil) fenilborónico (1.7 g, 7.2 mmol), una solución acuosa 2 M de fosfato de potasio (9 mL, 18 mmol), y DMF (24 mL) se burbujeó con nitrógeno durante 5 min antes de agregar tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (300 mg, 0.26 mmol). La mezcla se burbujeó con nitrógeno durante 5 minutos adicionales. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C bajo nitrógeno durante 3 hr antes de concentrarse in vacuo. El residuo se mezcló con agua (50 mL) , se lavó con mezcla 1:1 acetato de etilo/heptano (30 mL) . La mezcla orgánica se extrajo con agua (3 x 15 mL) . Las soluciones acuosas combinadas se decoloraron con carbón vegetal activo, se neutralizaron a un pH = 6-7 con solución HC1 acuosa 6N (4 mL) y luego solución de ácido cítrico acuoso al 10%. El acetato de etilo (15 mL) se agregó y la mezcla se agitó durante 1 hr. El sólido formado se filtró, se lavó con agua (3 x 2 mL) y acetato de etilo (2 x 1 mL) , y se secó para dar el producto (1.1 g, Y = 88 %) como un sólido blanco. EM (E+) m/z: 461 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 3.41 min.
Etapa 2 A una mezcla agitada del producto de la etapa 1 (398a) (33 mg, 0.072 mmol) , hidrato HOBT (22 mg, 0.14 mmol) , acetonitrilo anhidro (1 mi), y N, N-diisopropiletilamina (0.13 mi, 0.72 mmol) se le agregó EDC (41 mg, 0.22 mmol) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche antes de concentrarse. El residuo se dividió entre diclorometano (1 mL) y agua (2 mL) . La capa acuosa se separó y se extrajo con cloruro de metileno (2 x 1 mL) . Las soluciones orgánicas combinadas se secaron (Na2SO,a) . La cromatografía por desorción súbita en gel de sílice (20=>100% acetato de etilo en hexanos) dio el éster de HOBT, el cual se disolvió en THF (2 mL) . La solución obtenida y NaOH acuoso 2 N (0.11 mi, 0.22 mmol) se agregaron gota a gota a una solución (20 mg, 0.48 mmol) de cianamida agitada vigorosamente en agua (2.5 mi) simultáneamente a 0°C. La mezcla de reacción se agitó luego a temperatura ambiente durante 1.5 h y se concentró in vacuo para remover el THF. El residuo acuoso se lavó con éter de dietilo (3 mL) , se neutralizó con HC1 acuoso 6N (0.036 mL) , y se extrajo con acetato de etilo (3 x 1 mL) . Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron in vacuo. La purificación usando HPLC de fase inversa (Y C S5 20 x 100 mm, corrida de 10 min. , solvente A: 10% MeOH: 90% H20: 0.1% TFA, solvente B: 90% eOH, 10% H20, 0.1% TFA) dio el producto del título (20 mg, Y = 47 %) como una sal de TFA. EM (E+) m/z: 485 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 3.22 min. XH RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 7.91 - 8.01 (m, 2 H) 7.79 - 7.86 (m, 2 H) 7.54 (t, J=7.43 Hz, 1 H) 7.41 (td, J=7.70, 1.50 Hz, 1 H) 7.26 - 7.33 (m, 2 H) 7.23 (td, J=7.37, 1.13 Hz, 1 H) 4.46 (s, 1 H) 3.63 (t, J=6.92 Hz, 2 H) 3.39 (t, J=6.55 Hz, 2 H) 1.99 - 2.06 (m, 2 H) 1.91 - 1.98 (m, 2 H) 1.06 (s, 3 H) 1.04 (s, 3 H) . Ejemplo 399 A una solución transparente del compuesto del titulo del Ejemplo 192 (sal de TFA, 13 mg, 0.022 mmol) en THF anhidro (1 mL) se agregó una solución de bromuro de metilmagnesio (3 M en éter de dietilo, 0.25 mL, 0.75 mmol) gota a gota a -78°C bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a la misma temperatura por 20 min antes de que el acetato de etilo (0.2 mL) se agregue para apagar la reacción a -78°C. Después de que la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, se agregó ácido acético (0.06 mL) . La concentración in vacuo y purificación utilizando HPLC de fase inversa (Y C S5 20 x 100 mm, corrida de 10 min., solvente A: 10% MeOH: 90% H20: 0.1% TFA, solvente B: 90% MeOH, 10% H20, 0.1% TFA) dio el compuesto del titulo (sal de TFA, 4.5 mg, Y = 32%) como un sólido blanco. EM (E+) m/z: 428 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 3.18 min. 1H RMN (400 MHz, MeOD) S ppm 8.00 (dt, J=8.60, 2.00 Hz, 2 H) 7.80 (d, J=8.00 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.00 Hz, 1 H) 7.62 '(dt, J=8.60, 2.00 Hz, 2 H) 7.38 - 7.43 (m, 1 H) 7.28 -7.33 (m, 2 H) 7.22 (td, J=7.40, 1.20 Hz, 1 H) 4.44 (s, 1 H) 1.58 (s, 6 H) 1.06 (s, 3 H) 1.05 (s, 3 H) . Ejemplo 400 Etapa 1 Una mezcla del producto de la Preparación 30b (14 mg, 0.046 mmol) y piperazina (140 mg, 1.6 mmol) en un tubo sellado se calentó a 150°C bajo nitrógeno durante 30 min. La mayoría de la piperidina se removió luego a 160°C haciendo pasar una corriente de nitrógeno a través de la mezcla para obtener un sólido, el cual se disolvió en diclorometano anhidro (1 mL) . El cloruro de 1-pirrolidincarbonilo (0.1 mL, 0.9 mmol) se agregó gota a gota, seguido por N, N-diisopropiletilamina (0.25 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se apagó con solución de hidróxido de sodio acuoso (1 M, 1 mL) , se concentró in vacuo, y purificó usando HPLC de fase inversa (YMC S5 20 x 100 mm, corrida de 10 min., solvente A: 10% MeOH: 90% H20: 0.1% TFA, solvente B: 90% MeOH, 10% H20, 0.1% TFA) dio el producto (sal de TFA, 20 mg, Y = 77%) como un sólido blanco. EM (E+) m/z: 451 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 3.32 min. Etapa 2 Una mezcla del producto de la etapa 1 (400a) (20 mg, 0.052 mmol), 2-amino-l, 3, 4-tiadiazol (18 mg, 0.18 mmol) , hidrato de HOBT (14 mg, 0.09 mmol), diisopropiletilamina (0.093 mL, 0.53 mmol), y EDC (27 mg, 0.14 mmol) en acetonitrilo anhidro (1.0 mL) se calentó durante 3 h a 80 °C. Las purificación usando HPLC de fase inversa (YMC S5 20 x 100 mm, corrida de 10 min., solvente A: 10% MeOH: 90% H20: 0.1% TFA, solvente B: 90% MeOH, 10% H20, 0.1% TFA) dio el producto del titulo (sal de TFA, 12 mg, Y = 50%) como un sólido blanco. EM (E+) m/z: 534 (M+H); Tiempo de retención CL: 3.26 min. H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 9.09 (s, 1 H) 7.38 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 1 H) 7.16 (dd, J=8.18, 1.13 Hz, 2 H) 7.04 (td, J=7.50, 1.30 Hz, 1 H) 6.52 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 4.43 (s, 1 H) 3.54 - 3.59 (m, 4 H) 3.38 - 3.44 (m, 8 H) 1.85 - 1.90 (m, 4 H) 1.12 (s, 3 H) 1.10 (s, 3 H) . EJEMPLO 401 Etapa 1 Una mezcla del producto de la Preparación 30b (50 mg, 0.17 mmol) y ( -metoxifenil ) metanamina (0.4 mL) se agitó a 150°C bajo nitrógeno durante 26 hr. La mezcla se concentró in vacuo, y purificó por HPLC preparativa. El producto (60 mg, Y = 62%) se obtuvo como un sólido, sal de TFA. EM (E+) m/z: 405 (M+H); Tiempo de retención CL: 3.34 min. Etapa 2 Una mezcla del producto de la etapa 1 (23 mg, 0.044 mmol), diclorometano (0.5 mL) , y TFA (0.5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr antes de la concentración in vacuo. El residuo se mezcló con acetato de etilo (0.5 mL) y solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (0.5 mL) . El carbonato de potasio sólido se agregó para hacer la mezcla básica. La solución acuosa se separó, se neutralizó con solución de ácido cítrico acuoso al 10%, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 0.5 mL) . Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron (Na2SO,j) y se concentraron para dar un aceite. EM (E+) m/z: 285 (M+H); Tiempo de retención CL: 2.21 min. Etapa 3 El producto anterior de la Etapa 2 se mezcló con piridina (0.08 mL, 1 mmol) y diclorometano anhidro (0.5 mL) . Se agregó cloroformoato de fenilo (0.03 mL, 0.24 mmol) a 0°C bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 0°C durante 40 min antes de agregar la 1- (2-aminoetil) pirrolidina (0.15 mL, 1.2 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 100°C (el diclorometano se destiló completamente durante el calentamiento) , se agitó a 100°C durante 40 min, y luego se concentró in vacuo. La purificación usando HPLC de fase inversa (YMC S5 20 x 100 mm, corrida de 10 min., solvente A: 10% MeOH : 90% H20: 0.1% TFA, solvente B: 90% MeOH, 10% H20, 0.1% TFA) dio un sólido (sal de 2TFA, 17 mg, Y = 59% para las etapas 2 + 3). ?? (E+) m/z: 425 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 2.29 min. Etapa 4 Una mezcla del producto de la etapa 3 (16 mg, 0.025 mmol) , 2-amino-l , 3 , 4-tiadiazol (15 mg, 0.15 mmol), hidrato de HOBT (13 mg, 0.086 mmol), piridina (0.12 mL, 1.5 mmol), y EDC (24 mg, 0.12 mmol) en acetonitrilo (1.0 mL) se calentó durante 6 h a 80 °C. La concentración in vacuo y purificación usando HPLC de fase inversa (YMC S5 20 x 100 mm, corrida de 10 min., solvente A: 10% MeOH: 90% H20: 0.1% TFA, solvente B: 90% MeOH, 10% H20, 0.1% TFA) dio el producto del titulo, el cual se liofilizó para dar un sólido blanco (7 mg, Y = 37%) como una sal de 2 TFA. EM (E+) m/z: 508 (M+H); Tiempo de retención CL: 2.30 min. XH RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 9.09 (s, 1 H) 7.54 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.32 - 7.37 (m, 1 H) 7.17 - 7.24 (m, 2 H) 7.11 (td, J=7.40, 1.40 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 4.51 (s, 1 H) 3.77 - 3.86 (m, 2 H) 3.74 (t, J=5.54 Hz, 2 H) 3.44 (t, J=5.79 Hz, 2 H) 3.12 - 3.21 (m, 2 H) 2.18 (s amp., 2 H) 1.99 -2.09 (m, 2 H) 1.15 (s, 3 H) 1.07 - 1.12 (m, 3 H) .
Ejemplo 402 El compuesto del titulo se preparó de la misma forma como se describió para la preparación del compuesto del título del Ejemplo 401. EM (E+) m/z: 496 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 2.76 min. XH R N (400 MHz, MeOD) d ppm 9.09 (s, 1 H) 7.49 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.30 - 7.36 (m, 1 H) 7.17 - 7.26 (m, 2 H) 7.05 - 7.10 (m, 1 H) 6.88 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 4.48 (s, 1 H) 4.24 (s, 2 H) 3.10 (s, 3 H) 3.01 (s, 3 H) 1.15 (s, 3 H) 1.12 (s, 3 H) . Ejemplo 403 Etapa 1 Una mezcla del producto de la Preparación 30b (14 mg, 0.046 mmol) , piperidin-4-il (pirrolidin-l-il) metanona (95 mg, 0.521 mmol), y DMA anhidro (0.1 mL) se agitó a 150°C bajo nitrógeno durante 3 hr. La purificación usando la HPLC de fase inversa (YMC S5 20 x 100 mm, corrida de 10 min., solvente A: 10% MeOH: 90% H20: 0.1% TFA, solvente B: 90% MeOH, 10% H20, 0.1% TFA) dio el producto (sal de TFA, 22 mg, Y = 85%) como un sólido. EM (E+) m/z: 450 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 3.16 min . Etapa 2 La etapa se completó de la misma forma como se describió en el Ejemplo 400, Etapa 2 para obtener el compuesto del titulo como un sólido blanco, una sal de TFA. EM ( ES + ) m/z: 533 (M+H); Tiempo de retención CL: 3.15 min. 1R RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 9.09 (s, 1 H) 7.37 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.27 - 7.32 (m, 1 H) 7.13 - 7.19 (m, 2 H) 7.03 (td, J=7.40, 1.20 Hz, 1 H) 6.53 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 4.42 (s, 1 H) 4.35 (d, J=13.35 Hz, 2 H) 3.62 (t, J=6.80 Hz, 2 H) 3.41 (t, J=6.92 Hz, 2 H) 2.93 (t, J=12.72 Hz, 2 H) 2.75 - 2.84 (m, 1 H) 1.96 - 2.04 (m, 2 H) 1.85 -1.94 (m, 2 H) 1.66 - 1.84 (m, 4 H) 1.12 (s amp . , 3 H) 1.11 ( s amp . , 3 H ) . Ejemplo 404 Etapa 1 Una mezcla del producto de la Preparación 30b (45 mg, 0.15 mmol), ácido 4-acetilfenilborónico (73 mg, 0.44 mmol) , solución 2 M acuoso de fosfato de potasio (0.52 mL, 1.0 mmol), y D F (1 mL) se burbujeó con nitrógeno durante 5 min antes de agregar tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (13 mg, 0.011 mmol) . La mezcla se burbujeó con nitrógeno durante 5 min adicionales. Después que se agitó a 90°C bajo nitrógeno durante 1.5 h, la mezcla se dividió entre una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (3 mL) y éter de dietilo (4 mL) . La fase acuosa se separó, se acidificó a un pH = 6, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 2 mL) . Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron in vacuo para dar la mezcla del producto como un liquido . Etapa 2 La mezcla del producto de la Etapa 1 se disolvió en THF anhidro (2 mL) y se trató con solución de bromuro de metil magnesio (3 M en éter de dietilo, 0.49 mL, 1.5 mmol) a -78°C bajo nitrógeno. Después que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, 10% de solución de ácido cítrico se agregó para hacer pH = 6. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 1 mL) . Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron in vacuo. La purificación usando HPLC de fase inversa (YMC S5 20 x 100 mm, corrida 10 min., solvente A: 10% MeOH: 90% H20: 0.1% TFA, solvente B: 90% MeOH, 10% H20, 0.1% TFA) dio el producto (sal de TFA, 34 mg, Y = 44% por etapas 1 + 2) como un sólido blanco. EM (ES+) m/z: 404 (M+H); Tiempo de retención CL: 3.33 min- Etapa 3 Una mezcla del producto de la etapa 2 (18 mg, 0.045 mmol) , 2 -ami no - 1 , 3 , 4 - 1 i adi a z o 1 (23 mg, 0.22 mmol) , hidrato HOBT (17 mg, 0.11 mmol) , diisopropiletilamina (0.12 mL, 0.67 mmol) , y EDC (34 mg, 0.18 mmol) en acetonitrilo anhidro (1.0 mL ) se agitó a 80 °C durante 1 h y a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró in vacuo. El residuo se mezcló con acetato de etilo (2 mL ) , se lavó con agua (1 mL ) y solución de bicarbonato de sodio acuoso saturada (2 x 1 mL) , se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró in vacuo. La purificación usando TLC prep dio el producto (12 mg, Y = 47%) como un sólido. EM (ES+) m/z: 487 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 3.34 min. XH RMN (400 MHz, CLORO FORMO- d ) d ppm 8.91 (s, 1 H) 8.01 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.74 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.56 Hz, 2 H) 7.50 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.27 - 7.36 (m, 2 H) 7.24 (d, J=7.30 Hz, 1 H) 7.01 -7.08 (m, 1 H) 4.82 (s, 1 H) 1.62 (s, 6 H) 1.30 (s, 3 H) 1.26 (s, 3 H) .
Ejemplo 405 Etapa 1 A una mezcla del producto de la Preparación 30b (15 rag, 0.049 mmol) , 4 -met i lpi r i din- 2 ( 1 H ) - ona (11 mg , 0.099 mmol) , yoduro de cobre (I) (4.7 mg, 0.025 mmol) , y carbonato de potasio (20 mg , 0.15 mmol) se agregó una solución de , ' -dime t i 1 c i c 1 ohe xano- 1 , 2 -diami na (11 mg, 0.077 mmol) en DMA anhidro (0.2 mL) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 120 °C durante 6 h y a 60 °C durante la noche. La purificación usando HPLC de fase inversa (YMC S5 20 x 100 mm, corrida de 10 min. , solvente A: 10% MeOH : 90% H20: 0.1% TFA, solvente B: 90% MeOH, 10% H20, 0.1% TFA) y neutralización dio el producto (7 mg , Y = 40%) como un sólido. EM (ES + ) m/z : 377 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 2.94 min. Etapa 2 La etapa se completó de la misma forma como se describió en el Ejemplo 400 , etapa 2 para obtener el producto como un sólido, una sal de TFA. EM (ES+) m/z: 460 (M+ H) ; Tiempo de retención CL: 2.88 min. XH RMN (400 MHz, MeOD) S ppm 9.09 (s, 1 H) 7.85 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=7.05 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.36 (t, J= 7.68 Hz, 1 H) 7.24 (s amp . , 1 H) 7.2{2 (s amp., 1 H) 7.11 (t, J=7.30 Hz, 1 H) 6.45 (s amp . , 1 H) 6.40 (d, J=7.05 Hz, 1 H ) 4.67 (s, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 1.20 (s, 3 H) 1.17 (s, 3 H) . Ejemplo 406 El compuesto del título se preparó a partir del isómero S de la Preparación 30 (30b) en la forma descrita para la preparación del compuesto del título del Ejemplo 162, usando éster de pinacol del ácido (N-terc-butoxicarbonil) -1,2, 3, 6-tetrahidropiridina-4-borónico comercialmente disponible. EM (ES+) m/z: 534 (M+H) ; Tiempo de retención CL : 3.67 min. 1ti RMN (400 MHz , CLOROFORMO-d) d PPm 12.14 (s amp., 1 H) 8.93 (s, 1 H) 7.71 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.24 - 7.30 (m, 3 H) 7.12 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 6.99 -7.06 (m, 1 H) 6.72 (s amp., 1 H) 4.89 (s, 1 H) 4.14 (s amp., 2 H) 3.58 - 3.69 (m, 2 H) 2.63 (s amp., 2 H) 1.49 (s, 9 H) 1.28 (s, 3 H) 1.26 (s, 3 H) .
Ejemplo 407 El compuesto del titulo del Ejemplo 406 (57 mg, 0.11 mmol) se mezcló con diclorometano (6 mL) y TFA (3 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes que se concentre in vacuo. La purificación usando HPLC de fase inversa (YMC S5 20 x 100 mm, corrida de 10 min., solvente A: 10% MeOH: 90% H20: 0.1% TFA, solvente B: 90% eOH, 10% H20, 0.1% TFA) dio el compuesto del titulo (sal de 2 TFA, 47 mg, Y = 67%) como un sólido blanco. EM (ES+ ) m/z: 434 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 2.19 min. XH RMN (400 MHz , MeOD) d ppm 9.10 (s, 1 H) 7.65 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=7.81 Hz, 2 H) 7.23 (td, J=7.93, 1.26 Hz, 2 H) 7.08 - 7.14 (m, 1 H) 6.69 -6.74 (m, 1 H) 4.60 (s, 1 H) 3.88 - 3.94 (m, 2 H) 3.47 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 2.84 - 2.94 (m, 2 H) 1.17 (s, 3 H) 1.10 (s, 3 H) . Ejemplo 408 A una solución agitada del compuesto del titulo del Ejemplo 407 (14 mg, 0.021 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0.1 mL) en THF anhidro (1 mL) se agregó cloruro de 1-pirrolidinacarbonilo (0.01 mL, 0.09 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 min antes de agregarse agua (0.1 mL) y metanol (1 mL) para apagar la reacción. La mezcla se concentró in vacuo. La purificación usando HPLC de fase inversa (YMC S5 20 x 100 mm, corrida de 10 min., solvente A: 10% MeOH: 90% H20: 0.1% TFA, solvente B: 90% MeOH, 10% H20, 0.1% TFA) dio el compuesto del titulo (sal de TFA, 10 mg, Y = 73%) como un sólido. EM (ES+) m/z: 531 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 3.36 min. :H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 9.09 (s, 1 H) 7.61 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.31 - 7.37 (m, 1 H) 7.19 - 7.29 (m, 3 H) 7.06 - 7.11 (m, 1 H) 6.69 (s amp., 1 H) 4.57 (s, 1 H) 4.01 - 4.05 (m, 2 H) 3.53 (t, J=5.54 Hz, 2 H) 3.39 - 3.45 (m, 4 H) 2.66 (s amp., 2 H) 1.85 - 1.91 (m, 4 H) 1.15 (s, 3 H) 1.12 (s, 3 H) . Ejemplo 409 A una solución agitada de hidrato de HOBT (20 mg, 0.13 mmol), y N, N-diisopropiletilamina (0.10 mL, 0.57 mmol) en acetonitrilo anhidro (1 8 mL) se agregó cloruro de isobutirilo (0.010 mL, 0.095 mmol) bajo nitrógeno.' La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min antes de agregar el compuesto del titulo del Ejemplo 10 (11 mg, 0.017 mmol) . Después que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se agregó agua (0.1 mL) para apagar la reacción. La mezcla se concentró in vacuo. La purificación usando HPLC de fase inversa (YMC S5 20 x 100 mm, corrida de 10 min., solvente A: 10% MeOH: 90% H20: 0.1% TFA, solvente B: 90% MeOH, 10% H20, 0.1% TFA) dio el compuesto del titulo (sal de TFA, 7.6 mg, Y = 74%) como un sólido blanco. EM (ES+) m/z: 504 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 3.32 min. ¾ RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 9.09 (s, 1 H) 7.61 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.26 - 7.37 (m, 2 H) 7.22 (dt, J=7.81, 2.27 Hz, 2 H) 7.06 - 7.12 (m, 1 H) 6.69 (s amp., 1 H) 4.57 (s, 1 H) 4.34 (s amp., 1 H) 4.25 (s amp., 1 H) 3.81 (t, J=5.67 Hz, 2 H) 2.94 - 3.08 (m, 1 H) 2.72 (s amp., 1 H) 2.61 (s amp., 1 H) 1.11 - 1.16 (m, 12 H) . Ejemplo 410 El producto de la etapa 1 del Ejemplo 398 (398a) (12 mg, 0.026 mmol) se mezcló con DMF (0.2 mL) , N, N-diisopropiletilamina (0.050 mL, 0.29 mmol), HATU (30 mg, 0.078 mmol), y 2-amino-5-cianotiazol (16 mg, 0.13 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 6 hr. La purificación usando HPLC de fase inversa (YMC S5 20 x 100 mm, corrida de 10 min., solvente A: 10% MeOH: 90% H20: 0.1% TFA, solvente B: 90% MeOH, 10% H20, 0.1% TFA) dio el compuesto del titulo (sal de TFA, 5.7 mg, Y = 25%) como un sólido amarillo. EM (ES+) m/z: 568 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 3.66 min. XH RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.15 (s, 1 H) 7.91 - 7.98 (m, 2 H) 7.73 (d, J=2.77 Hz, 2 H) 7.53 (t, J=7.43 Hz, 1 H) 7.35 - 7.41 (m, 1 H) 7.21 - 7.30 (m, 2 H) 7.10 - 7.16 (m, 1 H) 4.62 (s, 1 H) 3.63 (t, J=6.92 Hz, 2 H) 3.36 - 3.42 (m, 2 H) 1.91 - 2.06 (m, 4 H) 1.18 (s, 3 H) 1.15 (s, 3 H) . Ejemplos 411 hasta 414 Los siguientes Ejemplos 411 hasta 414 se prepararon de la misma forma como se describió para la preparación del compuesto del titulo del Ejemplo 410.
No de Estructura Tr M/z Ej emplo . (min) (MH) + 411 3.78 588 412 3.88 612 413 3.38 559 414 3.49 544 Ejemplo 415 Etapa 1 Una mezcla del producto de la Preparación 30b (183 mg, 0.60 mmol) , ácido 4-cianofenilborónico (240 mg, 1.6 mmol) , solución 2 M de fosfato de potasio acuosa (2.1 mL, 4.2 mmol), y DMF (6 mL) se burbujeó con nitrógeno durante 5 min antes de agregar tetraquis ( trifenilfosfina) paladio (0) (70 mg, 0.060 mmol) . Después de burbujear con nitrógeno durante 5 min adicionales, la mezcla de reacción se agitó a 90°C bajo nitrógeno durante 4 h. La mezcla se concentró ín vacuo, se mezcló con agua (5 mL) , se neutralizó con solución HC1 6N acuosa, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 2 mL) . Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron (Na2SO,j) y se concentraron in vacuo. La purificación usando HPLC de fase inversa (Y C S5 20 x 100 mm, corrida de 10 min., solvente A: 10% MeOH: 90% H20: 0.1% TFA, solvente B: 90% MeOH, 10% H20, 0.1% TFA) dio el producto (195 mg, Y = 87%) como un sólido. EM (ES+) m/z: 371 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 3.41 min. Etapa 2 A un cloruro de cerio (III) agitado (340 mg, 1.4 mmol) en un matraz seco se agregó THF anhidro (6 mL) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 min antes de agregar metil-litio (0.85 mL, 1.4 mmol) gota a gota a -78°C bajo nitrógeno. Después que la mezcla se agitó a -78°C durante 40 min, se agregó el producto de la etapa 1 (93 mg, 0.25 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 40 min y a temperatura ambiente durante 2 hr antes de agregar agua (3 mL) . La capa acuosa se neutralizó con 10% ácido cítrico acuoso a un pH = 8, se extrajo con acetato de etilo (2 x 2 mL) , y luego se neutralizó con 10% de ácido cítrico acuoso a un pH = 6, se extrajo con acetato de etilo (2 x 2 mL) . Las soluciones orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (1.8 mL) y ácido trifluoroacético (0.2 mL) . La purificación usando HPLC de fase inversa (YMC S5 20 x 100 mm, corrida de 10 min., solvente A: 10% MeOH: 90% H20: 0.1% TFA, solvente B: 90% MeOH, 10% H20, 0.1% TFA) dio el producto (sal de TFA, 18 mg, Y = 14%) como un sólido amarillo. (ES+) m/z: 403 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 2.46 min. Etapa 3 A una solución transparente del producto de la etapa 2 (8.0 mg, 0.015 mmol) y N, -diisopropilet ilamina (0.10 mL, 0.57 mmol) en diclorometano anhidro (1 mL) se agregó anhidruro acético (10 µL, 0.11 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr y se concentró ín vacuo. El residuo se mezcló con MeCN anhidro (1 mL), HOBT (40 mg, 0.26 mmol), 2 -Amino- 1 , 3 , 4 - 1 iadi a zol (60 mg, 0.59 mmol), EDC (100 mg, 0.52 mmol), y N , N-diisopropiletilamina (0.20 mL, 1.1 mmol) . Después se agitó a 80°C bajo nitrógeno durante 2 hr, la mezcla se concentró, se mezcló con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 mL ) , y se extrajo con diclorometano (3 x 1 mL ) . Los extractos de cloruro de metileno combinados se secaron (Na2S04) . La purificación por cromatografía por desorción súbita (0% hasta 100% acetato de etilo en hexanos luego 0=>10% MeOH en acetato de etilo) produjo un producto sin refinar, el cual se purificó usando HPLC de fase inversa (YMC S5 20 x 100 mm, corrida de 10 min., solvente A: 10% MeOH: 90% H20 : 0.1% TFA, solvente B: 90% MeOH, 10% H20, 0.1% TFA) para dar el compuesto del título (sal de TFA, 3 mg, Y = 30%) . EM ( ES + ) m/z: 528 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 3.24 min. 1H RMN (400 MHz, MeOD) S ppm 9.10 (s, 1 H) 7.94 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.70 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.36 (t, J=7.68 Hz, 1 H) 7.20 -7.29 (m, 2 H) 7.10 (t, J=7.43 Hz, 1 H) 4.61 (s, 1 H) 1.96 (s, 3 H) 1.66 (s, 6 H) 1.18 (s, 3 H) 1.16 (s, 3 H) .
Ejemplo 416 Etapa 1 A una solución agitada del producto de la etapa 2 en el Ejemplo 415 (415b) (12 mg, 0.024 mmol) , dioxano (0.5 mL) , NaOH (0.097 mL, 0.048 mmol), y acetonitrilo (2 mL) se agregó Boc20 (8.4 pL, 0.036 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después que se agregó más Boc20 (30 mg) , la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr y luego se concentró in vacuo. El residuo se mezcló con agua (0.5 mL) , se acidificó con 10% de solución de ácido cítrico a un pH = 5, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron (Na2S04) y se concentró bajo presión reducida para dar un producto sin refinar como un líquido amarillo. Etapa 2 La etapa se completó de la misma forma como se describió en el Ejemplo 400, etapa 2, usando el producto de la etapa 1 (416a) . Etapa 3 producto de la etapa 2 se disolvió en cloruro metileno (1 mL) y TFA (0.5 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr antes de concentrarse. La purificación usando HPLC de fase inversa (YMC S5 20 x 100 mm, corrida de 10 min., solvente A: · 10% MeOH: 90% H20: 0.1% TFA, solvente B: 90% MeOH, 10% H20, 0.1% TFA) dio el compuesto del titulo (2TFA, 7 mg, Y = 40% por etapas 1 + 2 + 3) como un sólido blanco. EM (ES-) m/z: 484 (M-H) ; Tiempo de retención CL: 2.66 min. XH RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 9.11 (s, 1 H) 8.12 (d, J=8.56 Hz, 2 H) 7.73 (d, J=8.00 Hz, 1 H) 7.61 - 7.68 (m, 3 H) 7.35 - 7.40 (m, 1 H) 7.24 - 7.29 (m, 2 H) 7.13 (td, J=7.43, 1.26 Hz, 1 H) 4.64 (s, 1 H) 1.78 (s, 6 H) 1.20 (s, 3 H) 1.15 (s, 3 H) . Ejemplo 417 OEt A una mezcla agitada del producto de la etapa 1 en el Ejemplo 398 (400mg, 0.87 mmol), 5-amino-l, 3, 4-tiadiazol-2-carboxilato de etilo (400mg, 2.3 mmol), hidrato de HOBT (140mg, 0.91 mmol), y MeCN anhidro (10 mL) se agregó EDC (340mg, 1.8 mmol) a temperatura ambiente bajo nitrógeno, seguido por N, N-diisopropiletilamina (0.2 mL, 1.1 mmol). Después de agitar a 80°C durante 4.5 h, la mezcla de reacción se concentró, mezclando con agua (15 mL) y acetato de etilo (15 mL) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL) . Las soluciones orgánicas combinadas se secaron (Na2S0 ) , se concentraron in vacuo, y la purificación por cromatografía por desorción súbita (20-100% acetato de etilo en hexanos) dio el producto del título (410 mg, Y = 77%) como un sólido amarillo. EM (ES+) m/z: 616 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 3.70 min. XH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 10.16 (s amp., 1 H) 8.04 (s amp., 1 H) 7.82 - 7.88 (m, 2 H) 7.53 (t, J=8.31 Hz, 2 H) 7.31 - 7.34 (m, 2 H) 7.22 (d, J=7.55 Hz, 1 H) 7.05 (ddd, J=7.87, 5.10, 3.15 Hz, 1 H) 4.86 (s, 1 H) 4.56 (q, J=7.13 Hz, 2 H) 3.68 (t, J=6.92 Hz, 2 H) 3.36 (t, J=6.55 Hz, 2 H) 1.87 - 2.06 (m, 4 H) 1.48 (t, J=7.18 Hz, 3 H) 1.35 (s, 3 H) 1.23 (s, 3 H) . Ejemplo 418 Etapa 1 A una solución agitada del compuesto del título del Ejemplo 417 (183 mg, 0.30 mmol) en MeOH (1.5 mL) se agregó solución de hidróxido de sodio acuoso 1M (1.0 mi, 1.0 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 hr antes de concentrarse bajo presión reducida para remover el metanol y lifolizar para remover el agua para dar un sólido amarillo (207 mg) . Etapa 2 A un matraz seco se agregaron el producto de la etapa 1 (21 mg, 0.029 mmol), cloruro de amonio (18 mg, 0.34 mmol), N, N-diisopropiletilamina (50 µ?,, 0.29 mmol), y DMF anhidro (0.3 mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 min antes de agregar PyBOP (20 mg, 0.038 mmol) . La mezcla se deja en reposo a temperatura ambiente durante 1 h. La purificación usando HPLC de fase inversa (YMC S5 20 x 100 mm, corrida de 10 min., solvente A: 10% MeOH: 90% H20: 0.1% TFA, solvente B: 90% eOH, 10% H20, 0.1% TFA) dio el producto del titulo (sal de TFA, 16 mg, Y = 79 %) como un sólido blanco. EM (ES+) m/z: 587 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 3.34 min. lH RMN (400 MHz, MeOD) S ppm 7.90 - 7.97 (m, 2 H) 7.69 - 7.76 (m, 2 H) 7.52 (t, J=7.43 Hz, 1 H) 7.35 - 7.40 (m, 1 H) 7.23 - 7.30 (m, 2 H) 7.13 (t, J=7.43 Hz, 1 H) 4.63 (s, 1 H) 3.63 (t, J=6.92 Hz, 2 H) 3.39 (t, J=6.55 Hz, 2 H) 1.91 - 2.06 (m, 4 H) 1.20 (s, 3 H) 1.16 (s, 3 H) . Ejemplo 419 hasta 422 Los siguientes Ejemplos 419 hasta 422 pueden ser preparados de la misma forma como se describió para la preparación del compuesto del titulo del Ejemplo 418 de la amina correspondiente.
Ejemplo 422a El compuesto del titulo se preparó de la misma forma descrita anteriormente para la preparación de los compuestos del titulo de los Ejemplos 419-422, substituyendo el ácido borónico comercialmente disponible (ácido 4- (morfolina-4-carbonil ) fenilborónico) en lugar del ácido 3-fluoro-4-(pirrolidina-l-carbonil ) fenilborónico en la primera etapa del Ejemplo 398. EM (ES+) m/z: 599 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 3.15 min . Ejemplo 422b El compuesto del titulo se preparó de la misma forma descrita anteriormente para la preparación del compuesto del titulo de los Ejemplos 422a. EM (ES+) m/z: 625 (M+H); Tiempo de retención CL: 3.28 min. Ejemplo 423 A una solución agitada del compuesto del titulo del Ejemplo 417 (17 mg, 0.028 mmol) en THF (0.5 mL) y etanol (0.5 mL) se agregó NaBH4 (17mg, 0.45 mmol) en porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr antes de agregar acetona (1 mL) para apagar la reacción. La mezcla se concentró in vacuo. La purificación usando HPLC de fase inversa (YMC S5 20 x 100 mm, corrida de 10 min., solvente A: 10% eOH: 90% H20: 0.1% TFA, solvente B: 90% MeOH, 10% H20, 0.1% TFA) dio el compuesto del titulo (sal de TFA, 12 mg, Y = 63%) como un sólido blanco. EM (ES+) m/z: 574 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 3.28 min. 1ti RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 7.90 - 7.98 (m, 2 H) 7.69 - 7.77 (m, 2 H) 7.53 (t, J=7.43 Hz, 1 H) 7.35 - 7.40 (m, 1 H) 7.23 - 7.30 (m, 2 H) 7.13 (td, J=7.43, 1.26 Hz, 1 H) 4.92 (s, 2 H) 4.63 (s, 1 H) 3.63 (t, J=6.92 Hz, 2 H) 3.39 (t, J=6.55 Hz, 2 H) 1.91 - 2.06 (m, 4 H) 1.18 (s, 3 H) 1.15 (s, 3 H) . Ejemplo 424 Etapa 1 A una solución del producto de la etapa 1 en el Ejemplo 398 (170 mg, 0.37 mmol) y piridina (0.060 mL, 0.74 mmol) en diclorometano anhidro (2 mL) se agregó 2, 4, 6-trifluoro-1, 3, 5- triazina (0.062 mL, 0.74 mmol) gota a gota a 0°C bajo nitrógeno. Después que se agitó a 0°C durante 30 min y a temperatura ambiente durante 1.5 hr, la mezcla se vació en agua (2 mL) a 0°C. La capa acuosa se separó y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 1 mL) . Las soluciones de cloruro de metileno combinadas se secaron (Na2S04) . La purificación por cromatografía por desorción súbita (20=>100% acetato de etilo en hexanos) produjo el producto (153 mg, Y = 90 %) como un sólido blanco. EM (ES+) m/z: 463 (M+H) ; Tiempo de retención -]_Q CL: 3.56 min. Etapa 2 Una mezcla del producto de la etapa 1 (30 mg, 0.065 mmol), 5- (metiltio) tiazol-2-amina (19 mg, 0.13 mmol), piridina (50 µL, 0.60 mmol), y acetonitrilo anhidro (1 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 60 h. Se agregó EDC (15 mg) . La mezcla se agitó a 80°C 4 h y a 90°C durante 2 h. La purificación usando HPLC de fase inversa (YMC S5 20 x 100 iran, corrida de 10 min., solvente A: 10% MeOH: 90% H20: 0.1% TFA, solvente B: 90% MeOH, 10% H20, 0.1% TFA) dio el 20 producto del título (32 mg, Y = 83 % de rendimiento) como un sólido amarillento. EM ( ES+ ) m/z: 589 (M+H); Tiempo de retención CL: 3.82 min. XH RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 7.88 - 7.95 (m, 2 H) 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.51 (t, J=7.43 Hz, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.36 (td, J=7.8, 1.2 25 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=8.56 Hz, 2 H) 7.12 (td, J=7.5, 1.0 Hz, 1 H) 4.61 (s, 1 H) 3.62 (t, J=6.80 Hz, 2 H) 3.38 (t, J=6.67 Hz, 2 H) 2.45 (s, 3 H) 1.91 - 2.06 (m, 4 H) 1.15 (s, 3 H) 1.10 (s, 3 H) . Ejemplo 425 El compuesto del título se preparó de la misma forma como se describió para la preparación del compuesto del título del Ejemplo 424 de la 5-(metiltio)tiadiazol-2-amina. EM (ES+) m/z: 590 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 3.71 min. ¾ RM (400 MHz, MeOD) d ppm 7.91 - 7.98 (m, 2 H) 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.53 (t, J=7.55 Hz, 1 H) 7.35 - 7.41 (m, 1 H) 7.23 - 7.30 (m, 2 H) 7.14 (t, J=7.43 Hz, 1 H) 4.61 (s, 1 H) 3.63 (t, J=6.92 Hz, 2 H) 3.39 (t, J=6.67 Hz, 2 H) 2.76 (s, 3 H) 1.92 - 2.05 (m, 4 H) 1.17 (s, 3 H) 1.13 (s, 3 H) . I Ejemplos 426 Y 427 A una solución transparente del compuesto del titulo del Ejemplo 424 (22 mg, 0.038 mmol) y TFA (15 ]iL, 0.20 mmol) en diclorometano (1 mL) se agregó mCPBA (57-86%, 14 mg) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1.5 h y a temperatura ambiente durante 1 h antes de agregar la solución de bicarbonato de sodio acuoso saturada (1 mL) . La solución acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 1 mL) . Las soluciones de diclorometano combinadas se secaron (Na2SC>4 ) . La purificación por cromatografía por desorción súbita (50=>100% acetato de etilo en heptanos; luego 0-20% metanol en acetato de etilo) produjo el sulfóxido (5 mg) y la sulfona (24 mg) . Cada uno de estos se purificaron separadamente usando HPLC de fase inversa (YMC S5 20 x 100 mm, corrida de 10 min., solvente A: 10% MeOH: 90% H20: 0.1% TFA, solvente B: 90% MeOH, 10% H20, 0.1% TFA) para dar el compuesto del título del Ejemplo 427 (sal de TFA, 3 mg, Y = 11%) como un sólido blanco. (EM (ES+) m/z: 605 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 3.27 min, 1H RMN (400 MHz, MeOD) S ppm 7.91 - 7.98 (m, 3 H) 7.70 - 7.78 (m, 2 H) 7.53 (t, J=7.43 Hz, 1 H) 7.35 - 7.40 (m, 1 H) 7.24 - 7.30 · (m, 2 H) 7.13 (td, J=7.50, 1.20 Hz, 1 H) 4.64 (s, 1 H) 3.63 (t, J=6.92 Hz, 2 H) 3.39 (t, J=6.55 Hz, 2 H) 3.09 (s, 3 H) 1.91 -2.06 (m, 4 H) 1.18 (d, J=3.53 Hz, 3 H) 1.14 (d, J=3.78 Hz, 3 H) ) y el compuesto del título del Ejemplo 426 (sal de TFA, 19 mg, Y = 69%) como un sólido blanco. (EM (ES+) m/z: 621 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 3.36 min, 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.06 (s, 1 H) 7.89 - 7.96 (m, 2 H) 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.52 (t, J=7.43 Hz, 1 H) 7.37 (td, J=7.7, 1.3 Hz, 1 H) 7.23 - 7.29 (m, 2 H) 7.11 - 7.16 (m, 1 H) 4.62 (s, 1 H) 3.63 (t, J=6.92 Hz, 2 H) 3.39 (t, J=6.55 Hz, 2 H) 3.30 (s, 3 H) 1.92 - 2.05 (m, 4 H) 1.18 (s, 3 H) 1.14 (s, 3 H) ) . Ejemplo 428 Una mezcla del producto de la etapa 1 del Ejemplo 398 (15 mg, 0.032 mmol), 1 , 3 , 4-tiadiazol-2 , 5-diamina (20 mg, 0.17 mmol), y DMF anhidro (0.2 mL) se sónico y se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo nitrógeno. La purificación usando HPLC de fase inversa (YMC S5 20 x 100 mm, corrida de 10 min., solvente A: 10% MeOH: 90% H20: 0.1% TFA, solvente B: 90% MeOH, 10% H20, 0.1% TFA) dio el compuesto del titulo (sal de TFA, 20 mg, 90 % de rendimiento) como un sólido blanco. ?? (E+) m/z: 559 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 3.02 min. XH RMN (400 Hz, MeOD) d ppm 7.97 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H) 7.94 (dd, J=11.21, 1.38 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.54 (t, J=7.55 Hz, 1 H) 7.39 (td, J=7.8, 1.6 Hz, 1 H) 7.25 - 7.30 (m, 2 H) 7.17 (td, J=7.6, 1.2 Hz, 1 H) 4.54 (s, 1 H) 3.63 (t, J=6.92 Hz, 2 H) 3.39 (t, J=6.55 Hz, 2 H) 1.91 - 2.06 (m, 4 H) 1.15 (s, 3 H) 1.14 (s, 3 H) . Ejemplo 429 Una mezcla de 5-bromo- 1 , 3 , 4 -t iadia zol-2-amina (90 mg, 0.50 mmol), clorhidrato de dimetilamina (410 mg, 5.0 mmol), 2-propanol (0.6 mL) , y N, N-diisopropilet ilamina (0.90 mL, 5.0 mmol) se agitó a 150°C durante 1 h bajo nitrógeno en un reactor de microondas CEM. La solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (6 mL) se agregó con precaución, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (4 x 2 mL) . Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron (Na2S04) y se concentró bajo presión reducida para dar un producto sin refinar (16 mg, N2 , N2 -dimet il- 1 , 3 , -t iadiazol-2 , 5-diamina ) , el cual se mezcló con acetonitrilo anhidro (1 mL) , N, N-diisopropiletilamina (0.1 mL, 0.57 mmol), y el producto de la etapa 1 en el Ejemplo 426 (15 mg, 0.032 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante la noche. La purificación usando HPLC de fase inversa (Y C S5 20 x 100 mm, corrida de 10 min., solvente A: 10% MeOH: 90% H20 : 0.1% TFA, solvente B: 90% MeOH, 10% H20, 0.1% TFA) dio el compuesto del titulo (sal de TFA, 4 mg, Y = 18 %) como un sólido blanco. EM (E+) m/z: 587 (M+H) ; Tiempo de retención CL : 3.32 min. 1R RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 7.91 - 7.99 (m, 2 H) 7.79 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.54 (t, J=7.55 Hz, 1 H) 7.39 (td, J=7.7, 1.2 Hz, 1 H) 7.25 - 7.30 (m, 2 H) 7.16 (td, J=7.7, 1.2 Hz, 1 H) 4.56 (s, 1 H) 3.63 (t, J=6.92 Hz, 2 H) 3.39 (t, J=6.67 Hz, 2 H) 3.26 (s, 6 H) 1.91 - 2.07 (m, 4 H) 1.16 (s, 3 H) 1.14 (s, 3 H) . Ejemplo 430 Etapa 1 Una mezcla de hidrazinacarbotioamida (550 mg, 6.0 mmol) , 2-fluoroacetonitrilo (0.34 mL, 6.0 mmol), y TFA (3 mL) se agitó a 60°C durante 4 hr. La mezcla se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en agua (15 mL) , se basificó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 mL) y solución de fosfato de potasio saturado acuoso, y se mezcló con acetato de etilo (10 mL) . El sólido se filtró, se lavó con agua y acetato de etilo, y se secó para dar un sólido blanco (100 mg) . El filtrado se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL) . Todas las soluciones orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S04) , y se concentraron bajo presión reducida. El residuo sólido obtenido se trituró con acetato de etilo para dar un sólido blanco (210 mg) . Ambos de los sólidos son deseados 5- (fluorometil) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina (310 mg, 39% de rendimiento). EM (E+) m/z: 134 (M+H); Tiempo de retención CL: 0.28 min. Etapa 2 La etapa se completó de la misma forma como se describió en el Ejemplo 398 Etapa 1 para obtener el producto como un sólido blanco. EM (ES+) m/z: 459 (M+H); Tiempo de retención CL: 3.10 min. Etapa 3 Una mezcla del producto de la etapa 2 (20 mg, 0.044 mmol), el producto de la etapa 1 (17 mg, 0.13 mmol), DMAP (11 mg, 0.087 mmol), HATU (33 mg, 0.087 mmol) y DMF (0.3 mL) se agitó a 80°C bajo nitrógeno durante 2 h. Después que se agregó más producto (10 mg) de la etapa 1, la mezcla se agitó a 80°C durante 1 h adicional. La purificación usando HPLC de fase inversa (YMC S5 20 x 100 mm, 10 min, corrida, solvente A: 10% MeOH: 90% H20: 0.1% TFA, solvente B: 90% MeOH, 10% H20, 0.1% TFA) dio el compuesto del titulo (sal de TFA, 20 mg, Y = 67%) como un sólido blanco. EM (E+) m/z: 574 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 3.25 min. XH RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.13 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.56 Hz, 2 H) 7.37 (td, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H) 7.23 - 7.30 (m, 2 H) 7.12 (td, J=7.5, 1.0 Hz, 1 H) 5.74 (d, J=47.0 Hz, 2 H) 4.63 (s, 1 H) 3.45 - 3.84 (m, 8 H) 1.19 (s, 3 H) 1.16 (s, 3 H) . Ejemplo 431 hasta 433 Los siguientes Ejemplos 431 hasta 433 se prepararon de la misma forma como se describió para la preparación del compuesto del titulo del Ejemplo 430 de los ácidos borónicos comercialmente disponible correspondientes.
No de Estructura Tr M/z Ej emplo . (min) (MH) + 431 3.52 576 432 3.32 532 433 3.46 558 Ejemplo 434 Etapa 1 La etapa se completó siguiendo el procedimiento de la literatura (Remers, W.; et al EU 3790590). EM (E+) m/z: 145 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 0.30 min. Etapa 2 A una mezcla agitada del producto de la etapa 2 del Ejemplo 430 (20mg, 0.044 mmol), el producto de la etapa 1 (8.80 mg, 0.061 mmol), PyBOP (68 mg, 0.13 mmol), y MeCN anhidro (0.5 mL) se agregó diisopropiletilamina (0.053 mL, 0.31 mmol) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y a 80°C durante 2 h. Después que se agregó más del producto (5 mg) de la Etapa 1, la mezcla se agitó a 80°C durante 1 h adicional. La purificación usando HPLC de fase inversa (YMC S5 20 x 100 mm, corrida de 10 min., solvente A: 10% MeOH: 90% H20: 0.1% TFA, solvente B: 90% MeOH, 10% H20, 0.1% TFA) dio el producto del título (sal de TFA, 15 mg, 0.022 mmol, 51% de rendimiento) como un sólido amarillo. EM (E+) m/z: 567 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 3.35 min. XH RMN (400 MHz , MeOD) d ppm 8.13 (d, J=8.56 Hz, 2 H) 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.38 (td, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H) 7.28 (dd, J=8.06, 1.01 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=7.68, 1.38 Hz, 1 H) 7.13 (td, J=7.5, 1.2 Hz, 1 H) 4.61 (s, 1 H) 3.46 - 3.84 (m, 8 H) 1.20 (s, 3 H) 1.18 (s, 3 H) . Ejemplo 435 El compuesto del título se preparó de la misma forma como se describió para la preparación del compuesto del título del Ejemplo 434 del producto de la etapa 1 en el Ejemplo 398. EM (ES+) m/z: 569 (M+H); Tiempo de retención CL: 3.59 min. 1ti RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 7.89 - 7.99 (m, 2 H) 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.53 (t, J=7.43 Hz, 1 H) 7.35 -7.41 (m, 1 H) 7.28 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=7.55 Hz, 1 H) 7.13 (t, J=6.92 Hz, 1 H) 4.62 (s, 1 H) 3.63 (t, J=6.80 Hz, 2 H) 3.39 (t, J=6.55 Hz, 2 H) 1.89 - 2.08 (m, 4 H) 1.20 (s, 3 H) 1.18 (s, 3 H) .
Ejemplo 436 Una corriente de gas nitrógeno se burbujeó a través de una mezcla del producto de la Etapa 1 de la Preparación 53 (53a) (100 mg, 0.26 mmol) , ácido trans-l-hexen-l-il borónico (66 mg, 0.52 mmol) y (trifenilfosfina ) paladio ( 0 ) (10 mg, 0.009 mmol) en DMF (1.5 mL) y fosfato de potasio acuoso (2.0M, 0:3 mL) durante 10 min. La mezcla se calentó a 100°C durante 2.5 h, luego se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo como una sal de TFA amarilla clara (24 mg, Y = 17%). EM (ES+) m/z: 435 ( +H) ; Tiempo de retención CL: 3.95 min . Ejemplo 437 A una solución del compuesto del titulo del Ejemplo 436 (10 mg, 0.023 mmol) en metanol (2 mL) se agregó paladio sobre carbono (10% p/p, 10 mg) . La mezcla se evacuó, luego se puso bajo una atmósfera de hidrógeno, y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtró luego (filtro PTFE de punta de jeringa 0.45 micrones) , y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del titulo (6.1 mg, Y = 48%) como un polvo blanco, sal de TFA. EM (ES+) m/z: 437 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 3.94 min. Ejemplo 438 Etapa 1 Una solución en CH2C12 1M de cloruro de oxalilo (0.7 mL, 3 eq. ) se agregó a una suspensión del ácido de la Preparación 101 (200 mg, 0.24 mmol) y una cantidad de traza de DMF en CH2CI2 (20 mL) a temperatura ambiente. Después de 20 min, la mezcla se concentró para dar el cloruro del ácido esperado como un sólido blanco opaco. Etapa 2 A una solución de CH2C12 (1.4 mL) del cloruro del ácido de la última etapa (40 mg, 0.092 mmol) se agregó 2- aminopiridina (25 mg, 2.9 eq.) a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla se concentró y purificó por HPLC de fase inversa preparativa (usando cromatógrafos para líquidos Shimadzu 10A y columnas Waters Sunfire S10 30 x 250 mm) para dar el Ejemplo 501 como un sólido blanco (28.8 mg, 43%). 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 12.14 (s, 1 H) , 8.75 (d, J = 8.81 Hz, 1 H) , 8.18 - 8.37 (m, 2 H) , 8.08 (d, J = 8.31 Hz, 2 H) , 7.83 (d, J = 7.81 Hz, 1 H) , 7.55 (dd, J = 13.22, 8.18 Hz, 3 H) , 7.44 (t, J = 6.17 Hz, 1 H) , 7.28 - 7.38 (m, 2 H) , 7.22 (d, J = 7.30 Hz, 1 H), 7.03 - 7.14 (m, 1 H) , 4.77 (s, 1 H) , 3.18 (s, 3 H) , 3.04 (s, 3 H) , 1.22 (s, 3 H) , 1.14 (s, 3 H) ; EM (ES+) m/z: 493 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 3.69 min (HPLC analítica del Método D) . Ejemplo 439 Etapa 1 A una solución en CH2C12 (2 mL) de sulfato de 2-metil-2- tioisourea (68.9 mg, 0.366 mmol) y NaOH 1 N(405 mL, 0.405 mmol) a 0 °C se agregó una solución del cloruro del ácido de la Etapa 1 del Ejemplo 501 (63.7 mg, 0.135 mmol) en CH2C12 (2 mL) . Después de 1 h a 0 °C, la mezcla bifásica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2C12 (2 mL) . La fase CH2C12 combinada se concentró para dar el producto esperado como un sólido café ligero. EM (ES+) m/z: 489 (M+H); Tiempo de retención CL: 3.34 min (HPLC analítica del Método D) .
Etapa 2 Una solución de piridina (1.5 mL ) del producto sin refinar de la última etapa, formohidra z ida (14 mg, 0.233 mmol) y (S)-ácido alcanforsul fónico (56 mg, 0.241 mmol) se calentó a 100°C en un tubo sellado. Después de 3 h a 100 °C, la mezcla se purificó por HPLC de fase inversa preparativa (usando cromatógraf os para líquidos Shimadzu 10A y columnas aters Sunfire S10 30 x 250 mm) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (13 mg, 15% de rendimiento durante 2 etapas) . XH R N (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 8.16 (d, J = 8.56 Hz, 2 H), 7.87 (d, J = 7.81 Hz, 1 H) , 7.74 (d, J = 8.06 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 8.31 Hz, 2 H) , 7.33 -7.42 (m, 2 H), 7.23 - 7.33 (m, 2 H) , 7.12 - 7.21 (m, 1 H) , 4.82 (s, 1 H) , 3.01 (s, 3 H) , 2.95 (s, 3 H) , 1.02 (s, 3 H) , 0.98 (s, 3 H) ; EM (ES+) m/z: 483 ( +H) ; Tiempo de retención CL: 3.55 min (HPLC analítica del Método D) . Ejemplo 440 Una solución de acetonitrilo (2 mL ) del producto la Preparación 101 (35.8 mg, 0.086 mmol), 1-tritil- 2 -aminoimida zol (66.2 mg, 2.4 eq., preparado siguiendo un procedimiento conocido J. Med. Chem. 2000, 43, 27-40) , HOBt (30.5 mg, 2.6 eq.) , EDC (52.5 mg, 3.2 eq.) y DI PEA (75 mL, 5 eq.) se calentó a 60°C durante 16 h. La mezcla sin retinar se vació en NH4CI saturado (20 mL ) y se extrajo con acetato de etilo (10 mL) . El acetato de etilo extraído se concentró, se disolvió en CH2C12 (0.5 mL) , se trató con TFA (0.5 mL ) durante 20 min y se concentró. La purificación por HPLC de fase inversa preparativa (usando cromatógrafos para líquidos Shimadzu 10A y columnas Waters Sunfire S10 30 x 250 mm) dio el Ejemplo 503 como un sólido blanco (15.5 mg, 37%) . 1ñ RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 14.11 (s, 1 H) , 8.08 (d, J = 8.56 Hz, 2 H) , 7.77 (d, J = 7.81 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J = 16.37 , 8.06 Hz, 3 H) , 7.28 -7.38 (m, 2 H), 7.15 - 7.22 (m, 1 H), 7.05 - 7.14 (m, 1 H) , 6.99 (s, 2 H), 4.66 (s, 1 H) , 3.16 (s, 3 H), 3.03 (s, 3 H) , 1.21 (s, 3 H) , 1.14 (s, 3 H) ; EM (E+) m/z: 482 (M+ H) ; Tiempo de retención CL: 3.09 min (Método D de HPLC analítica) . Ejemplos 441 hasta 449 Siguiendo procedimientos análogos para la preparación del Ejemplo 440, los siguientes Ejemplos se prepararon por uniones entre aminas apropiadas ( comercialmente disponibles) y el ácido de la Preparación 57 ó 65..
*HPLC Analítica del Método D Ejemplos 450 hasta 452 Los siguientes Ejemplos 450 hasta 452 se prepararon de la misma forma descrita para la preparación de los compuestos del titulo de los Ejemplos 168 hasta 236, usando ácidos borónicos comercialmente disponibles y el producto de la Preparación 53a. Por Ejemplo 451, véase Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2003, 13, 4143-4145.
* HPLC analítica del Método D.
Ejemplo 453 A una solución THF (1.5 mL) del Ejemplo 450 (8.1 mg, 0.019 mmol) y cloruro de dimetilcarbamilo (14 mg, 6.7 eq.) se agregó DBU (20.2 mL, 7 eq.). La mezcla resultante se calentó a 60°C durante lh, se concentró y se purificó por cromatografía de columna por desorción súbita (ISCO, cartucho de 4 g gel de sílice, 20 hasta 100% acetato de etilo-hexanos ) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2.5 mg, 26%). 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 8.89 (s, 1 H) , 8.62 (s, 1 H) , 8.19 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 7.81 Hz, 1 H) , 7.26 - 7.37 (m, 3 H) , 7.15 - 7.21 (m, 1 H) , 7.01 - 7.09 (m, 1 H) , 4.63 (s, 1 H) , 3.26 (s, 6 H) , 1.24 (s, 3 H) , 1.23 (s, 3 H) ; E (E+) m/z: 490 (M+H) ; Tiempo de retención CL: 3.74 min (HPLC analítica del Método D) . Ejemplos 454 hasta 461 Siguiendo procedimientos análogos para la preparación del Ejemplo 440, los siguientes Ejemplos se prepararon por unión entre 5-amino-l, 2, 4-tiadiazol o 2-amino-5-metil-l, 3, 4-tiadiazol y los ácidos de las Preparaciones 67 hasta 70 y 72 hasta 73.
* HPLC analítica del Método D. Ejemplos 462 hasta 469 Siguiendo procedimientos análogos para la preparación del Ejemplo 440, los siguientes Ejemplos se prepararon por unión entre amina comercialmente disponible y el ácido de la Preparaciones 78 hasta 82.
* Método D de HPLC analítica. Ejemplo 470 Usando procedimientos análogos para la preparación del Ejemplo 440, el compuesto del título se preparó por unión entre 2-amino-l , 3 , 4-tiadiazol y el ácido de la Preparación 66. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 8.87 (s, 1 H) , 7.49 - 7.60 (m, , 2 H) , 7.36 - 7.40 (m, 1 H) , 7.28 - 7.33 (m, 2 H) , 6.99 - 7.12 (m, 3 H) , 4.86 (s, 2 H) , 4.48 (s, 1 H) , 1.26 (s, 3 H) , 1.21 (s, 3 H) ; EM (E+) m/z: 465 (M+H) ; Tiempo de retención CL : 3.73 min (HPLC analítica del Método D) . Ejemplos 471 hasta 478 Siguiendo procedimientos análogos para la Preparación 57, los siguientes Ejemplos se prepararon por unión de Suzuki entre ácidos borónico ( comercialment e disponibles o preparados en Preparaciones 58, 61 y 64) e intermediarios de las Preparaciones 75 hasta 77.
Método D de HPLC analítica. E emplo Etapa 1 A una solución en hexano 1.6 M de n-butil-litio (2.72 mL, 4.34 mmol) se agregó a una solución de diisopropilamina (440 mg, 4.34 mmol) en THF (6 mL) a -78 °C durante 5 minutos. La solución resultante se calentó hasta 0 °C durante 30 min y se enfrió hasta -78 °C. Una solución de ciclobutancarboxilato de etilo (464 mg, 3.62 mmol) en THF (1 mL) se agregó gota a gota. La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min. Se agregó clorotrimetilsilano (0.597 mL, 4.71 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 1 h, se apagó con NaHC03 saturado (5 mL) , se diluyó con éter de dietilo (200 mL) , se lavó con agua (20 mL) , salmuera (20 mL) , se secó (MgS04) y se concentró para dar (ciclobutilideno (etoxi ) metoxi ) trimetilsilano, el cual se tomó para la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa 2 Una solución en diclorometano 1.0 M de cloruro de titanio (IV) (0.254 mL, 0.254 mmol) se agregó a una solución del producto de la Preparación 83 (80 mg, 0.231 mmol) en diclorometano (10 mL) a 0 °C. Después de 10 min a 0 °C, se agregó el ( ciclobutilideno (etoxi ) metoxi ) trimetilsilano sin refinar (350 mg, -1.75 mmol). Después de 1 h a 0 °C, la mezcla se apagó con NaHC03 saturado (5 mL) , se diluyó con diclorometano (80 mL) , se lavó con agua (10 mL) , salmuera (10 mL) , se secó (MgS04) y se concentró. La purificación por cromatografía de columna por desorción súbita (gel de sílice, 50-100% acetato de etilo en hexanos) dio l-(2-(4- (dimetilcarbomoil) fenil) -5H-cromeno [2, 3-b]piridin-5-il) ciclobutanecarboxilato de etilo (80 mg, 76%). EM (ES+) m/z: 457 (M+H) . Etapa 3 El propan-2-t iolato de sodio (172 mg, 1.75 mmol) se agregó a una solución del producto de la Etapa 2 (80 mg, 0.175 mmol) en DMF (5 mL ) a temperatura ambiente. Después de 15 h a 60 °C, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se ajustó el pH2-3 con HC1 1 N acuoso. Después de la adición de acetato de etilo (100 mL ) , la mezcla se lavó con agua (10 mL) , salmuera (10 mL ) , se secó (MgS04) y se concentró. La purificación por HPLC preparativa dio el ácido l-(2- (4- (dimetilcarbomoil) fenil) - 5 H- cromeno [2,3-b]piridin-5-il ) ciclobutanecarboxilico deseado (45 mg, 60%) . EM (ES+) m/z : 429 ( M+ H ) . Etapa 4 La mezcla del producto de la Etapa 3 (22 mg, 0.051 mmol), 1 , 3 , 4 - 1 i adi a z o 1 - 2 -amina (10.4 mg, 0.103 mmol) , EDC (19.7 mg, 0.103 mmol) , HOBT (15.7 mg, 0.103 mmol) y DI EA (0.036 mL, 0.205 mmol) en acetonitrilo (2 mL ) se calentó hasta 70 °C durante 15 h. Luego la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se apagó con NaHC03 saturado (2 mL ) , se diluyó con acetato de etilo (60 mL) , se lavó con agua (10 mL) , salmuera (10 mL) , se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo (12 mg, 46%) . 1H-RMN (400 Hz, CDC13) d 11.93 (s, 1H) , 8.93 (s, 1H) , 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.53 (m, 2H) , 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.28 (m, 3H) , 7.07 (m, 1H) , 4.69 (s, 1H) , 3.14 (s, 3H) , 3.01 (s, 3H) , 2.45 (m, 4H) , 1.67 (m, 1H), 1.31 (m, 1H) ; EM (ES+) m/z: 512 (M+H) ; HPLC tiempo de retención: 1.65 min (HPLC analítica del Método F) .
Ejemplos 480 Y 481 El compuesto del titulo del Ejemplo 480 (400 mg, 0.783 mmol) se purificó por SFC quiral (columna AD-H, CC>2/MeOH = 65/35) para proporcionar el Ejemplo 480 ]_Q (enantiómero que eluye rápido, 113 mg, 28%) y el Ejemplo 481 (enantiómero que eluye lento, 120 mg, 30%) . Datos para Ejemplo 480: 1H-RMN (400 MHz, eOH-d4) d 9.10 (s, 1H) , 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (m, 2H) , 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (m, 2H) , 7.25 (m, 2H), 4.58 (s, 1H), 3.15 (s, 15 3H) , 3.07 (s, 3H) , 2.37 (m, 3H), 2.29 (m, 1H), 1.56 (m, 1H) , 1.20 (m, 1H) ; E (ES+) m/z: 512 (M+H); HPLC tiempo de retención: 1.65 min (HPLC analítica del Método F) . Datos para Ejemplo 481: EM (ES+ ) m/z: 512 (M+H); HPLC tiempo de retención 1.65 min (HPLC analítica del Método F) . Ambos 20 enantiómeros son analizados usando HPLC quiral (columna quiralpak AD-H: 0.46x25 cm, 5 m; temperatura: 40 °C; relación de flujo: 2.0 mL/min; fase móvil: C02/MeOH ( 65/35) ; Detector de longitud de onda: 252 nm) . Tiempo de retenciones por Ejemplos 480 y 481 son 13.0 y 2 18.0 min, respectivamente.
Ejemplos 482 hasta 485 Los Ejemplos 482 hasta 485 se prepararon en una secuencia simi'lar al Ejemplo 479 , substituyendo el propionato de metilo y ciclobutanocarboxilato de etilo por ciclobutanocarboxilato de etilo. Los Ejemplos 484 y 485 se prepararon siguiendo una secuencia similar para la Preparación 17, substituyendo el (ciclopentilideno (metoxi) -metoxi) trimetilsilano por metil t r ime t i 1 s i 1 i 1 dime t i 1 ce t eno acetal, Preparación 57 y unión con 2 - ami no - 1 , 3 , 4 - 1 i adi a z ol o 5-amino-1,2, 4 -t iadia zol .
* HPLC analítica del Método D. ** HPLC analítica del Método F. Ejemplos 486 Y 487 Etapa 1 Siguiendo procedimientos similares para la Etapa 2 del Ejemplo 479, el alcohol de la Preparación 84 (700 mg, 2.10 mmol) se hace reaccionar con ( ciclobutilideno ( etoxi ) metoxi ) trimetilsilano para dar 4-(5-(l-( etoxicarbonil ) ciclobutil ) -5H-cromeno [2, 3-b]piridin-2-il)benzoato de metilo (250 mg, 27%). EM (ES+) m/z: 444 (M+H). Etapa 2 Una solución 1 N acuosa de NaOH (5 mL, 5.00 mmol) se agregó a una solución del producto de la Etapa 1 (250 mg, 0.564 mmol) en MeOH (10 mL) a temperatura ambiente. Después de 24 h a 80 °C, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se ajustó el pH2-3 con HC1 1 N acuoso. MeOH se evaporó in vacuo. El precipitado café en el residuo acuoso se colectó por filtración y se secó bajo vacio para dar el ácido 4-(5-(l-carboxiciclobutil ) -5H-cromeno [2, 3-b] piridin-2-il ) benzoico (210 mg, 93%). EM (ES+ ) m/z: 402 (M+H). Etapa 3 Una mezcla del producto de la Etapa 2 (50 mg, 0.125 mmol), EDC (71.6 mg, 0.374 mmol), HOBT (57.2 mg, 0.374 mmol) y DIEA (0.131 mL, 0.747 mmol) en acetonitrilo (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y se enfrió hasta 0 °C. Una solución de morfolina (13.1 mg, 0.149 mmol) en acetonitrilo (1 mL) se agregó gota a gota. La mezcla resultante se agitó hasta 0 °C durante 1 h, se apagó con NH4C1 saturado (2 mL) . Después de la adición de acetato de etilo (60 mL) , la mezcla se lavó con agua (5 mL) , salmuera (5 mL) , se secó ( gS04) y se concentró para proporcionar l-(2-(4- (morfolina-4-carbonil ) fenil) -5H-cromeno [2, 3-b]piridin-5-il ) ciclobutanecarboxilato de ??-benzo [d] [ 1 , 2 , 3 ] triazol-l-ilo (75. mg) , el cual se tomó para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (ES+) m/z: 588 (M+H) . Etapa 4 Siguiendo procedimientos similares como en la Etapa 4 del Ejemplo 479, el producto de la Etapa 3 (73.5 mg, 0.125 mmol) se convirtió al producto deseado (32 mg, 46%) . La mezcla racemica se separó por SFC quiral (columna AD-H, C02/MeOH = 5 65/35) para proporcionar el Ejemplo 486 (enantiomero que eluye rápido, 10 mg) y el Ejemplo 487 (enantiomero que eluye lento, 10 mg) . Datos para el Ejemplo 486: 1H-RMN (400 MHz, MeOH-d4) d 8.99 (s, 1H) , 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.63 (m, 2H) , 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.27 (m, 2H) , 7.13 (m, 2H) , 4.45 (s, 1H) , 3.40-3.80 (m, 8H) , 2.25 (m, 3H) , 2.15 (m, 1H) , 1.40 (m, 1H) , 1.15 (m, 1H) ; EM (ES+) m/z: 554 (M+H) ; HPLC tiempo de retención: 2.01 min (HPLC analítica del Método E) . Datos para Ejemplo 487: EM (ES+ ) m/z: 554 (M+H); HPLC tiempo de retención: 2.02 min (HPLC analítica del Método E) . Ambos enantiómeros se analizan usando HPLC quiral (columna quiralpak AD-H: 0.46x25 cm, 5 ym; temperatura: 40°C; relación de flujo: 3.0 mL/min; fase móvil: C02/MeOH ( 65/35 ) ; Detector de longitud de onda: 270 nm) . Tiempos de retención para los Ejemplos 486 y 487 son 9.2 y 13.4 min, respectivamente. Ejemplo 488 Siguiendo procedimientos similares para las Etapas 3 y 4 de los Ejemplos 486 y 487, el producto de la Etapa 2 de los Ejemplos 486 y 487 (50 mg, 0.125 mmol) se convirtió al compuesto del título (5.8 mg, 7%). EM (ES+) m/z: 526 (M+H); HPLC tiempo de retención: 2.03 min (HPLC analítica del Método Etapa 1 Siguiendo procedimientos similares para la Etapa 2 del Ejemplo 479, alcohol de la Preparación 83 (160 mg, 0.462 mmol) se convirtió al ácido metil 2- (2- (4- (dimetilcarbomoil) fenil) -5H-cromeno [2, 3-b] piridin-5-il ) acético (170 mg, 92%). EM (ES+) m/z: 403 (M+H) ; HPLC tiempo de retención: 1.65 min (HPLC analítica del Método F) . Etapa 2 Una solución de hexano 1.6 M de n-butil-litio (0.38 mL, 0.62 mmol) se agregó a una solución de diisopropilamina (0.089 mL, 0.62 mmol) en THF (5 mL) a -78 °C durante 5 min. La solución resultante se calentó hasta 0 °C durante 30 min y se enfrió hasta -78 °C. Una solución del producto de la Etapa 1 (100 mg, 0.248 mmol) en THF (1 mL) se agregó gota a gota. La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min y a -30 °C durante 30 min. El formaldehído (60 mg) se burbujeó en la mezcla por una corriente de N2 a -30 °C. La mezcla resultante se agitó a -30 °C durante 30 min, se apagó con MeOH (1 mL) y calentó a temperatura ambiente. Después de la adición de acetato de etilo (80 mL) , la mezcla se lavó con NaHC03 saturado (10 mL) , agua (10 mL) , salmuera (10 mL) , se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna por desorción súbita (sílice, 50-100% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 2- (2- ( 4- (dimetilcarbomoil ) fenil ) -5H-cromeno [ 2 , 3-b] piridin-5-il ) -3-hidroxipropanoato de metilo (80 mg, 74%). EM (ES+) m/z: 433 (M+H) . Etapa 3 El cloruro de metanosulfonilo (0.072 mL, 0.925 mmol) se agregó a una mezcla del producto de la Etapa 2 (80 mg, 0.185 mmol), TEA (0.258 mL, 1.85 mmol) y DMAP (24.9 mg, 0.203 mmol) en DCM (2 mL) a 0 °C. Después de 1 h a esta temperatura, la mezcla se concentró in vacuo. El residuo se suspendió en benzeno (4 mL) , se trató con DBU (0.139 mL, 0.925 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se agregan NaHC03 saturado (5 mL) y acetato de etilo (100 mL) . La mezcla se lavó con agua (2x10 mL) , salmuera (10 mL) , se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna por desorción súbita (sílice, 50-100% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 2- (2- (4- (dimetilcarbomoil) fenil) -5H-cromeno [2 , 3-b] piridin-5-il ) acrilato de metilo (45 mg, 59%). EM (ES+ ) m/z: 415 (M+H); HPLC tiempo de retención: 1.73 min (HPLC analítica del Método F) .
Etapa 4 El hidruro de sodio (5.2 mg, 0.13 mmol, 60% en aceite mineral) se agregó a una solución de yoduro de trimetil sulfoxonio (28.7 mg, 0.13 mmol) en DIVISO (1 mL) a temperatura ambiente. Después de 30 min a temperatura ambiente, la mezcla se agregó a una solución del producto de la Etapa 3 (45 mg, 0.109 mmol) en DMSO (1 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y se apagó con NaHC03 saturado (1 mL) . Después de la adición de acetato de etilo (80 mL) , la mezcla se lavó con agua (2x10 mL) , salmuera (10 mL) , se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna por desorción súbita (sílice, 50-100% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar l-(2-(4- (dimetilcarbomoil ) fenil) -5H-cromeno [2, 3-b] piridin-5-il ) ciclopropanocarboxilato de metilo (12 mg, 26%). EM (ES+) m/z: 429 (M+H) . Etapa 5 Una solución de NaOH 1 N acuoso (0.5 mL, 0.500 mmol) se agregó a una solución del producto de la Etapa 4 (11 mg, 0.026 mmol) en MeOH (1 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó hasta 60 °C durante 3 h, se enfrió a temperatura ambiente y se. ajustó el pH2-3 con HC1 1 N acuoso. Seguido por adición de acetato de etilo (60 mL) , la mezcla se lavó con salmuera (10 mL) , se secó (MgS04) y se concentró para dar ácido 1- (2- (4- (dimetilcarbomoil ) fenil) -5H-cromeno [2,3- b] piridin-5-il) ciclopropanocarboxílico como material sin refinar (11 mg) , el cual se tomó para la siguiente etapa directamente. EM (ES+) m/z: 415 (M+H) . Etapa 6 Siguiendo procedimientos similares para la Etapa 4 del Ejemplo 479, el producto de la Etapa 5 (11 mg, 0.027 mmol) se convirtió al compuesto del título (5.0 mg, 40%). """H-RMN (400 MHz, MeOH-d4) d 8.90 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 8.00 (d, J = 8.4 Hz,.2H), 7.85 (m, 1H) , 7.58 (m, 1H) , 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.24 (m, 2H) , 7.10 (m, 2H) , 4.65 (s, 1H) , 3.02 (s, 3H) , 2.94 (s, 3H), 1.13 (m, 4H) ; EM (ES+) m/z: 498 (M+H); HPLC tiempo de retención: 2.04 min (HPLC analítica del Método E) . Ejemplo 490 Etapa 1 Una solución en hexano 1.6 M de n-butil-litio (39.8 mL, 63.6 mmol) se agregó a una solución de diisopropilamina (9.45 mL, 66.3 mmol) en THF (100 mL) a -78 °C durante 10 min. La solución resultante se agitó a 0 °C durante 30 min y se enfrió hasta -78 °C. Se agregó acetonitrilo (3.32 mL, 63.6 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min y luego se agregó una solución de 4-cloro-2-fluorobenzoato (5.00 g, 26.5 mmol) en THF (5 mL) a -78 °C gota a gota. Después de agitar durante 1 h a -78 °C, la mezcla de reacción se apagó con salmuera (20 mL) , se calentó a temperatura ambiente y se ajustó a pHl-2 con HC1 acuoso 1N. Después de la adición de acetato de etilo (400 mL) , la mezcla se lavó con agua (40 mL) , salmuera (40 mL) , se secó (MgS04) y se concentró para proporcionar 3- ( 4-cloro-2-fluorofenil ) -3-oxopropanonitrilo como sólido color canela (5.10 g, 97%). EM (ES+) m/z: 198 (M+H) . Etapa 2 Una mezcla de (E) -3- (dimetilamino) acrilaldehido (3.26 g, 32.9 mmol), el producto de la Etapa 1 (5. 00 g, 25.3 mmol) y ácido acético (7.24 mL, 127 mmol) en DMF (40 mL) se calentó hasta 120 °C durante 48 h y se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó acetato de etilo (400 mL) y la mezcla se lavó con NaHC03 saturado (40 mL) , agua (40 mL) , salmuera (40 mL) , se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna por desorción súbita (sílice, 10-40% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 8-cloro-5H-cromeno [2, 3-b] piridin-5-ona (600 mg, 10%). EM (ES+) m/z: 232 (M+H) . Etapa 3 El borohidruro de sodio (490 mg, 13.0 mmol) se agregó a una solución del producto de la Etapa 2 (600 mg, 2.59 mmol) en 58 MeOH (16 mL) y diclorometano (4 mL) a 0 °C. Después de 2 h a esta temperatura, la mezcla se apagó con NaHC03 saturada (5 mL) . Los solventes orgánicos se evaporan in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano (100 mL) , se lavó con agua (10 mL) , salmuera (10 mL) , se secó (MgS04) y se concentró hasta 8-cloro-5H-cromeno [2 , 3-b] piridin-5-ol sin refinar (600 mg) , el cual se tomó directamente para la siguiente etapa. EM (ES+) m/z: 234 (M+H) . Etapa 4 Siguiendo procedimientos similares como en la Etapa 2 del Ejemplo 479, el producto de la etapa 3 (600 mg, 2.59 mmol) se convirtió a 2- ( 8-cloro-5H-cromeno [2, 3-b] piridin-5-il ) -2-metilpropanoato de metilo (450 mg, 55%). EM (ES+) m/z: 318 (M+H) . Etapa 5 Un matraz de 25 mL que contiene Pd(dba)2 (25.3 mg, 0.044 mmol) se lavó con un flujo de N2. Se agregan dioxano (2 mL) y una solución THF 1.0 M de triciclohexilfosfina (0.106 mL, 0.106 mmol). La mezcla negra resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se agregan sucesivamente bis (pinacolato) diboro (123 mg, 0.485 mmol), fosfato de potasio (64.9 mg, 0.661 mmol) y el producto de la Etapa 4 (140 mg, 0.441 mmol) . La mezcla se calentó hasta 80 °C durante 15 h y se enfrió a temperatura ambiente. Seguido por adición de agua (5 mL) y diclorometano (80mL), la mezcla se lavó con agua (10 59 mL) , salmuera (10 mL) , se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna por desorción súbita (sílice, 0-40% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el 2-metil-2- (8- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -5H-cromeno [2 , 3-b] piridin-5-il ) propanoato de metilo (65 mg, 36%). EM (ES+) m/z: 410 (M+H) . Etapa 6 Una mezcla del producto de la Etapa 5 (65 mg, 0.159 mmol), 4 -bromo-N , N-dimet ilbenzamida (72.4 mg, 0.318 mmol), fosfato de potasio 2.0 M acuoso (0.397 mL, 0.794 mmol) y Pd(Ph3P)4 (27.5 mg, 0.024 mmol) en DMF (3 mL) se purgó con N2, se calentó hasta 100 °C durante 15 h, y se enfrió "a temperatura ambiente. Después de la adición de acetato de etilo (80 mL ) , la mezcla se lavó con agua (10 mL), salmuera (10 mL), se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna por desorción súbita (sílice, 30-100% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el 2- (8- (4- ( dimet ilcarbomoi 1 ) fenil ) -5H-cromeno [2, 3-b]piridin-5-il) -2 -met ilpropanoato de metilo (50 mg, 73%) . EM (ES+ ) m/z: 431 (M+H) . Etapa 7 Siguiendo procedimientos similares a la Etapa 4 hasta 5 del Ejemplo 479, el producto de la Etapa 6 (50 mg, 0.116 mmol) se convirtió al compuesto del título (3.0 mg, 5%). 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 8.90 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 7.75 (m, 1H) , 7.63 (m, 2H), 7.52 (m, 3H) , 7.35 (m, 2H) , 7.20 (m, 2H) , 4.62 (s, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.09 (s, 3H) , 1.27 (s, 3H) , 1.26 (s, 3H) ; EM (ES+) m/z: 500 (M+H) ; HPLC tiempo de retención: 2.01 min (Método E de la HPLC analítica) . Ejemplo 491 Etapa 1 El alilclorodimetilsilano (0.124 mL, 0.85 mmol) y cloruro de indio (18.8 mg, 0.085 mmol) se agregan a una solución amarilla del alcohol de la Preparación 83 (147 mg, 0.425 mmol) en diclorometano (25 mL) . Después de 15 h a temperatura ambiente, se agregó otra porción de alilclorodimetilsilano (0.124 mL, 0.85 mmol) . Después de la adición 6 h a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice (50% to 100% acetato de etilo en hexano) para dar 4- ( 5-alil-5H-cromeno [2 , 3-b] piridin-2-il ) -N, -dimetilbenzamida como un líquido amarillo (160 mg, ~90% puré). EM (ES+) m/z: 371 (M+H); HPLC tiempo de retención: 4.05 min (Método D de la HPLC analítica) .
Etapa 2 El ozono se burbujeó a través de una solución del producto de la Etapa 1 (40 mg, 0.108mmol) en diclorometano (3 mL) y metanol (3 mL) a -78 °C hasta que la solución se torna azul. La solución se purgó con nitrógeno hasta que el color azul desaparece. Se agregó trifenilfosfina soportada en poliestireno (432 mg, 1 mmol/g) . Después de 6 h de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de un tapón de celite y el tapón se enjuagó con acetato de etilo. El filtrado se concentró hasta N, N-dimetil-4- (5- (2-oxoetil) -5H-cromeno [ 2 , 3-b] piridin-2-il ) benzamida sin refinar, el cual se usó sin purificación. EM (ES+) m/z: 405 (M+MeOH+H) . Etapa 3 A una mezcla de aldehido de la Etapa 2, dihidrogenfosfato de potasio (0.047 mi, 0.810 mmol) , y cloruro de sodio (0.098 g, 1.080 mmol) se agregan t-butanol (4 mi), una solución de THF 2 M de 2-metil-2-buteno (2 mi, 4.00 mmol) y agua (2 mi). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, el solvente orgánico se evaporó in vacuo. El residuo se recibió en acetato de etilo (50 mL) , se lavó con salmuera (2x10 mL) , se secó (MgS04) y se concentró. La cromatografía en gel de sílice, usando 0 hasta 20% de metano en diclorometano dio ácido 2- (2- (4- (dimetilcarbomoil ) fenil) -5H-cromeno [2, 3-b] piridin-5-il ) acético impuro, el cual se tomó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 4 A una solución del ácido impuro de la Etapa 3 en acetonitrilo (5 mL) se agregó HOBT (24.81 mg, 0.162 mmol), EDC (31.1 mg, 0.162 mmol), 1 , 3 , 4 -1 iadia zol-2-amina (21.84 mg, 0.216 mmol) y Base de Hunig (0.094 mi, 0.540 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y a 60°C durante 1 h. Los solventes orgánicos se evaporan in vacuo. El residuo se diluyó con NH4C1 saturado (10 mL) y se extrajo con diclorometano (3x10 mL) . Los extractos combinados se concentraron y se purificaron por HPLC de fase inversa (YMC ODS S5 30x100 mm columna) para dar el compuesto del titulo como una sal de TFA (11.6 mg, 18% de rendimiento sobre tres etapas) . XH-RMN (400 MHz, MeOH-d4) d 8.93 (s, 1H) , 7.98 -7.96 (m, 2H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.26 -7.18 (m, 2H) , 7.12 - 7.10 (m, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 1H) , 4.66 (t, J = 6.9 Hz, 1H) , 3.02 (s, 3H) , 2.93 (s, 3H), 2.88-2.85 (m, 2H); EM (ES+) m/z: 472 (M+H); HPLC tiempo de retención: 3.58 min (HPLC analítica del Método D) . Ejemplo 492 Etapa 1 Una solución de hexano 2.5 M de BuLi (16.46 mL, 41.1 mmol) se agregó gota a gota a una solución de diisopropilamina (6.11 mL, 42.9 mmol) en THF (150 mL) a -78 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 15 min y se enfrió a -78 °C. La acetona (3.02 mL, 41.1 mmol) se agregó gota a gota. Después de 2 h a -78 °C, se agregó 2-cloruro de clorobenzoilo (3.00 g, 17.14 mmol) en THF (10 mL) gota a gota. El matraz se enjuagó con THF (2 mL) y se agregó. Después de 1 h a -78 °C, la mezcla se apagó con salmuera (200 mL) y se acidificó a pH ~1 con HCl 1 N. Los solventes orgánicos se evaporan in vacuo. El residuo acuoso se extrajo con EtOAc (3x100 mL) . Los extractos combinados se secaron (MgS04) y se concentró para dar l-(2-clorofenil ) butane-1 , 3-diona sin refinar como un liquido amarillo. El material sin refinar se tomó para la siguiente etapa con purificación. E (ES+) m/z: 197 (M+H) . Etapa 2 Una mezcla de 1- (2-clorofenil ) butano-1 , 3-diona sin refinar de la etapa anterior y 1 , 1-dimetoxi-N, -dimetilmetanamina (2.042 g, 17.14 mmol) en tolueno (20 mL) se calentó a reflujo durante 2 h y se concentró. La cromatografía en gel de sílice, usando 70 hasta 100% acetato de etilo en gradientes de hexano, dio 1- ( 2-clorofenil ) -2- ( (dimetilamino) metileno) butan-1, 3-diona como un aceite rojo viscoso (2.20 g, 51% de rendimiento por 2 etapas). EM (ES+ ) m/z: 252 (M+H) ; HPLC tiempo de retención: 2.51 min (Método D de la HPLC analítica) . Etapa 3 Una solución 1.0 M de LiHMDS (19.86 mL, 19.86 mmol) se agregó gota a gota a una solución de 1- (2-clorofenil ) -2- ( (dimetilamino) metileno) butano-1, 3-diona (2.00 g, 7.95 mmol) y 4- (clorocarbonil) benzoato de metilo (1.894 g, 9.53 mmol) en THF (100 mL) a -78 °C. Después de 1 h a -78 °C, el baño de enfriamiento se removió y se agregan ácido acético (5 mL) y acetato de amonio (1.225 g, 15.89 mmol). La mezcla se calentó hasta 70 °C durante 1 h, a reflujo durante 1.5 h, se concentró para secarse in vacuo y se tomó en N, N-dimetilacetamida (50 mL) . Después de agregar el ácido acético (5 mL) , la mezcla se calentó hasta 140°C durante 24 h, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con MeOH (100 mL) y agua (10 mL) , se enfrió hasta 0°C durante 30 min y se filtró. El sólido se lavó con MeOH tres veces para dar una mezcla 7:3 de 4- ( 10-oxo-10H-cromen [3, 2-c] piridin-3-il) benzoato de metilo y ácido 4- (10-oxo-10H-cromeno [3,2-c]piridin-3-il) benzoico . Etapa 4 Una mezcla de los productos de la Etapa 3, solución 1 N de NaOH (50 mL, 50.0 mmol), MeOH (50 mL) y THF (50 mL) se calentó hasta reflujo. Después de 1 h, se agregan MeOH (50 mL) y DMF (10 mL) adicionales para ayudar a disolver el material de partida. Después de un total de 6 h a reflujo, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó a pH~3 con HC1 1 N. El precipitado se colectó por filtración y se lavó con agua tres veces para dar ácido 4- (10-oxo-10H-cromeno[3,2-c]piridin-3-il)benzóico como un sólido color canela (906 mg, 36% por 2 etapas). EM (ES+) m/z: 318 (M+H) . Etapa 5 El HOBt (145 mg, 0.945 mmol) , EDC (181 mg, 0.945 mol) y la base de Hunig (0.550 mL, 3.15 mmol) se agregan a una suspensión de ácido 4- (10-oxo-10H-cromen[3,2-c]piridin-3-il)benzóico (200 mg, 0.630 mmol) en DMF (15 mL) y CH2CI2 (10 mL) a temperatura ambiente. Después de 5 min, se agregó morfolina (0.110 mL, 1.261 mmol) . Después de 13 h a temperatura ambiente, la mezcla se apagó con NH4C1 saturado (50 mL) y se extrajo con CH2CI2 (3x50 mL) . Los extractos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron para dar 3- (4- (morfolina-4-carbonil) fenil) -10H-cromeno[3,2-c]piridin-10-ona sin refinar, el cual se tomó para la siguiente reacción sin purificación. EM (ES+) m/z: 387 (M+H) . Etapa 6 El NaBH4 (0.238 g, 6.30 mmol) se agregó a una suspensión de la 3- (4- (morfolina-4-carbonil) fenil) -10H-cromeno [3, 2-c]piridin-10-ona sin refinar de la Etapa 5 en MeOH (50 mL) y CH2C12 (20 mL) a 0°C. Después de 1 h a 0 °C, la mezcla permaneció en suspensión, y HPLC y CLEM indican que no se forman productos. El baño de enfriamiento se removió. Adicionalmente se agregan MeOH (50 mL) , CH2C12 (30 mL) y NaBH4 (0.5 g) . Después de 2.5 h, otro baño de NaBH4 (0.5 g) se agregó. Después de 30 min, la mezcla se apagó con NH4C1 saturado (100 mL) . El solvente orgánico se evaporó in vacuo. El residuo acuoso se extrajo con CH2CI2 (3x100 itiL) . Los extractos combinados se secaron (MgS04) y se concentró para dar la (4-(10-hidroxi-10H-cromeno[3,2-c]piridin-3-il) fenil) (morfolino)metanona sin refinar, la cual se tomó para la siguiente reacción con purificación. Etapa 7 A una solución de la (4- (10-hidroxi-10H-cromeno[3,2-c]piridin-3-il) fenil) (morfolino)metanona sin refinar de la Etapa 6 en CH2C12 (50 L) a 0°C se agregó a una solución en CH2CI2 1 M de cloruro de titanio (IV) (1.890 mL, 1.89 mol) . La suspensión resultante color canela se agitó a 0 °C durante 5 min. Se agregó el metil trimetilsilil dimetilceteno acetal (0.512 mL, 2.52 mmol) . La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h, se apagó con NaHC03 saturado (50 mL) y se filtró a través de un tapón de celite para remover la sal de titanio insoluble. El tapón del filtro se enjuaga con CH2C12. Las dos fases del filtrado se separan. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (2x50 mL) . La fase de CH2C12 combinada (72170-085-01) se secó (MgS04) y se concentró. La cromatografía en gel de sílice, usando 60-100% acetato de etilo en gradiente de hexano, dio 2-metil-2- (3- (4- (morfolina-4-carbonil) fenil) -10H-cromeno [3, 2-c]piridin-10-il) propanoato de metilo como un sólido blanco (179.2 mg, 60% de rendimiento durante 3 etapas) . Etapa 8 El 2-propanotiolato de sodio (58.5 mg, 0.596 mmol) se agregó a una solución de 2-metil-2- (3- (4- (morfolina-4-carbonil) fenil) -10H-cromeno [3, 2-c]piridin-10-il) propanoato de metilo (140.9 mg, 0.298 mmol) en DMF (5 mL) y la mezcla se calentó hasta 50 °C. Después de 1 h a 50 °C, se agregó 2-propanotiolato de sodio (58.5 mg) adicional. La mezcla se agitó a 50 °C durante la noche. Se agregó otra porción de 2-propanotiolato de sodio (200 mg) . Después de otra hora a 50 °C, la mezcla se apagó con NH4C1 saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (4x20 mL) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera (5 mL) , se secaron (MgS04) y se concentraron para dar el ácido 2-metil-2- (3- (4- (morfolina-4-carbonil) fenil) -10H-cromeno [3, 2-c]piridin-10-il) propanoico como un sólido (145.5 mg) . EM (ES+) m/z: 459 (M+H) ; HPLC tiempo de retención: 3.51 min (HPLC analítica del Método D) . Etapa 9 La base de Hunig (0.072 mL, 0.410 mmol) se agregó a una mezcla del ácido 2-metil-2-(3- (4- (morfolina-4-carbonil ) fenil) -10H-cromeno [3, 2-c] piridin-10-il) propanoico (31.3 mg, 0.068 mmol), HOBT (20.91 mg', 0.137 mmol), EDC (26.2 mg, 0.137 mmol) y 1, 3, 4-tiadiazol-2-amina (20.71 mg, 0.205 mmol) en DMF (2 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, a 60 °C durante 1 h, a 80 °C durante 4 h y se concentró. La purificación por HPLC de fase inversa preparativa (usando cromatógrafos para líquidos Shimadzu 10A y columnas Waters Sunfire S10 30 x 250 mm) dio el Ejemplo XX como un sólido blanco (25.5 mg, 57% de rendimiento), asumido como sal de TEA. 1H RMN (400 MHz, CD30D) d ppm 9.13 (s, 1 H) , 8.63 (s, 1 H) , 8.07 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 8.26 Hz, 2 H) , 7.70 (d, J = 8.22 Hz, 2 H), 7.45-7.49 (m, 1 H) , 7.36-7.38 (m, 2 H) , 7.28-7.30 (m, 1 H), 4.83 (s, 1 H) , 3.81 (s amp., 4 H) , 3.68 (s amp., 2 H) , 3.50 (s amp., 2 H), 1.27 (s, 3 H), 1.25 (s, 3H) ; EM (E+) m/z: 542 (M+H) ; Tiempo de retención CL : 3.52 min (HPLC analítica del Método D) . Ejemplo 493 Siguiendo procedimientos análogos para la Etapa 9 del Ejemplo 492, el compuesto del título se preparó a partir del ácido 2-metil-2- (3- (4- (morfolina-4-carbonil ) fenil) -10H-cromeno [3, 2-c] piridin-10-il) propanóico y 5-metil 1,3,4-tiadiazol-2-amina . EM (E+) m/z: 556 (M+H); Tiempo de retención CL: 3.68 min (HPLC analítica del Método D) . Datos de actividad biológica La actividad AP-1 de los Ejemplos 1 hasta 491 se da donde el AP-1 EC50 es menor que 1 uM. también se dan los valores máximos acompañantes del inhibidor AP-1. Donde EC5o de AP-1 es mayor que 1 uM y/o la inhibición máxima es menor que 20%, se proporciona la afinidad del enlace del receptor glucocorticoide (GR) (Ki) . Los datos presentados anteriormente se obtienen usando los ensayos referidos en la tabla y descritos en la presente en la sección de ENSAYO supra .
EC50 AP %inh.Max GR (Ki, GR -1, nM AP-1 nM) (Ki, nM) (Ensayo de (Ensayo de No de (Ensayo de (Ensayo de TransTransEjemplo . enlace enlace represión represión GR(I)a) GR(II)b) Celular) Celular) 1 156.90 69.29 2 42.73 3 47.84 4 56.46 5 58.20 65.97 6 460.60 67.91 7 302.70 64.91 8 546.20 69.02 9 154.20 10 16.80 86.50 11 881.90 68.50 12 460.60 67.91 13 566.50 60.26 14 5455.00 15 501.30 65.89 16 303. 0 59.92 17 334.90 67.95 18 541.90 37.62 19 52.68 20 473.30 46.87 21 60.79 22 1637.00 23 445.20 24 15.72 78.77 25 41.10 26 26.90 27 14.96 28 43.67 29 139.00 66.36 30 337.80 67.25 31 178.70 69.38 32 301.50 67.61 33 31.76 55.20 34 3.52 71.85 35 80.64 72.28 36 1040.00 37 1.40 38 70.38 EC50 AP %i GR (Ki, GR (Ki, -1, nh . Max nM AP nM) nM) -1 (Ensayo de (Ensayo de de (Ensayo de (Ensayo de TransTransmplo . enlace enlace represión represión GR(I)a) GR(II)b) Celular) Celular) 77 91.63 73.89 78 163.80 65.08 79 9.42 62.34 80 56.09 81 242.90 82 125.80 72.61 83 15.03 69.64 84 103.70 85 88.40 86 32.90 87 91.11 45.95 88 127.70 49.23 89 18.08 68.32 90 6.43 59.47 91 2554.00 92 1200.00 93 1266.00 94 403.50 95 574.10 52.19 96 22.10 97 296.00 98 88.70 99 18.30 100 256.10 71.73 101 19.76 102 57.97 45.01 103 6.06 104 4.50 105 12.19 30.54 106 24.12 48.41 107 833.30 22.82 108 13.60 109 182.50 60.22 110 183.40 35.68 111 14.60 40.67 112 9.30 113 62.63 114 49.90 EC50 AP-1, %inh.Max GR (Ki, GR (Ki, nM AP-1 nM) nM) (Ensayo de (Ensayo de o de (Ensayo de (Ensayo de TransTransmplo . enlace enlace represión represión GR(I)a) GR(II)b) Celular) Celular) 115 3.90 31.34 116 346.10 117 123.10 118 76.60 119 83.02 45.30 120 29.63 40.32 121 59.45 44.82 122 79.97 123 17.82 124 65.14 125 94.33 33.24 126 49.73 30.84 127 29.70 128 92.02 66.34 129 307.30 39.52 130 111.00 31.48 131 970.?0 45.65 132 95.98 50.08 133 584.90 61.32 134 444.10 135 537.30 136 141.40 137 221.50 138 11.40 139 95.54 26.80 140 93.65 64.12 141 92.10 44.23 142 156.20 143 744.40 144 5455.00 145 1162.00 146 37.00 147 4026.00 148 11.10 149 11.00 150 26.90 151 7.58 152 10.90 EC50 AP %inh GR (Ki, GR (Ki, -1, .Max nM AP nM) nM) -1 (Ensayo de (Ensayo de No de (Ensayo de (Ensayo de TransTransj emplo . enlace enlace represión represión GR(I) a) GR(II)b) Celular) Celular) 153 982.50 73.55 154 236.10 46.25 155 31.80 156 80.90 157 186.40 158 200.00 62.52 159 478.80 30.33 160 5455.00 161 36.60 162 255.50 163 16.78 49.60 163a 4.9 64.40 164a 8.5 57.97 165a 9.8 53.39 166a 14.5 56.11 164 5.58 57.26 165 25.63 56.92 166 43.40 54.18 167 36.57 57.94 168 485.60 169 92.74 48.82 170 182.30 44.12 171 7.15 10.20 172 13.21 59.04 173 82.49 44.82 174 10.16 175 51.98 49.40 176 118.50 43.54 177 >1154 459.70 ¦ 178 10.58 4.70 179 64.62 37.90 180 22.82 14.60 181 >1154 182.70 182 108.60 33.12 183 44.43 20.40 184 6606.00 263.10 185 >1154 697.40 EC50 AP % GR (Ki, GR (Ki, -1, inh.Max nM AP-1 nM) nM) (Ensayo de (Ensayo de o de (Ensayo de (Ensayo de TransTransmplo . enlace enlace represión represión GR(I)a) GR(II)b) Celular) Celular) 186 386.10 84.60 187 33.10 34.40 188 28.88 8.10 189 19.63 11.70 190 11.53 5.70 191 22.64 37.51 192 12.33 13.10 193 11.14 8.50 194 4.63 7.10 195 735.70 505.30 196 6.26 15.90 197 9.27 23.30 198 22.17 34.38 199 27.60 48.94 200 133.80 53.76 201 36.34 65.46 202 218.60 38.37 203 4.61 13.10 204 42.75 44.75 205 8.50 57.72 206 21.31 54.73 207 32.61 37.96 208 12.25 54.08 209 14.30 50.21 210 77.73 39.38 211 41.28 49.63 212 19.59 63.05 213 7.95 214 1.37 215 2.50 216 4.14 217 41.03 45.81 218 1.24 219 180.30 35.87 220 105.20 52.23 221 28.92 62.97 222 100.20 61.88 75 EC50 AP GR (Ki, GR (Ki, -1, %inh.Max nM AP nM) nM) -1 (Ensayo de (Ensayo de o de (Ensayo de (Ensayo de TransTransmplo . enlace enlace represión represión GR(I)a) GR(II)b) Celular) Celular) 223 838.90 27.87 224 8.06 225 919.70 45.65 226 18.14 49.05 227 37.94 42.50 228 51.53 28.32 229 42.01 39.34 230 550.10 52.33 231 733.40 38.36 232 4.57 233 11.29 234 405.40 27.08 235 4.85 236 9.44 237 6.04 238 601.00 62.32 239 12.43 44.85 240 51.87 61.72 241 25.28 46.83 242 412.30 243 >1154 244 >1154 245 1.01 246 325.40 81.76 247 4.74 52.38 248 21.45 55.87 249 11.20 42.38 250 17.84 48.42 251 17.45 54.92 252 34.61 60.94 253 6.28 254 23.62 41.80 255 16.11 256 180.30 257 12.44 63.96 258 533.50 40.99 76 EC50 AP linh. GR (Ki, GR (Ki, -1, Max nM AP nM) nM) -1 (Ensayo de (Ensayo de No de (Ensayo de (Ensayo de TransTransEjemplo . enlace enlace represión represión GR(I)a) GR(II)b) Celular) Celular) 259 72.21 23.33 260 23.14 67.28 261 4.74 52.38 262 18.19 263 15.42 58.05 264 115.20 33.74 265 126.20 266 11.20 42.38 267 568.70 40.78 268 9.45 269 14.75 270 20.94 27.98 271 218.00 272 12.58 273 19.91 20.96 274 234.10 62.19 275 2.60 26.02 276 4.05 27.21 277 81.32 24.52 278 30.53 279 20.84 280 10.75 33.52 281 33.50 282 13.41 283 9.21 24.64 284 17.37 285 5.84 45.31 286 12.15 49.83 287 16.82 288 13.80 35.54 289 19.98 24.29 290 20.36 28.80 291 43.96 26.99 292 10.84 293 10.43 25.39 294 29.30 59.35 295 38.73 24.36 EC50 AP GR (Ki, GR (Ki, -1, %inh . Max nM AP nM) nM) -1 (Ensayo de (Ensayo de o de (Ensayo de (Ensayo de TransTransmplo . enlace enlace represión represión GR(I)a) GR(II)b) Celular) Celular) 296 19.13 297 >1154 298 241.90 25.36 299 13.28 300 14.83 61.77 301 20.25 28.57 302 126.30 303 278.00 28.59 304 149.00 305 24.71 38.32 306 9.85 43.48 307 67.51 37.14 308 313.00 309 41.50 34.95 310 785.90 52.93 311 25.77 312 266.70 73.06 313 4.65 314 18.01 69.78 315 749.90 40.86 316 60.90 35.90 317 23.69 318 63.08 27.55 319 110.30 320 13.11 321 30.56 322 18.89 323 3.69 324 431.10 54.88 325 90.21 56.09 326 10.49 327 8.93 59.45 328 18.63 66.06 329 582.70 40.81 330 21.94 60.62 331 33.71 36.28 332 9.56 EC50 AP GR (Ki, GR (Ki, -1, %inh.Max nM AP nM) nM) -1 (Ensayo de (Ensayo de No de (Ensayo de (Ensayo de TransTransEjemplo . enlace enlace represión represión GR(I)a) GR(II)b) Celular) Celular) 333 24.69 52.71 334 3.36 36.22 335 37.94 55.97 336 20.40 55.80 337 102.80 51.49 338 311.80 339 184.70 38.40 340 54.77 67.61 341 14.82 50.27 342 51.68 41.54 343 18.44 29.68 344 39.64 44.55 345 124.30 54.25 346 3.04 347 5.63 348 300.30 34.37 349 5.88 31.72 350 519.90 45.06 351 146.70 352 42.06 353 13.03 354 20.10 28.93 355 19.56 356 581.90 357 31.36 29.62 358 40.50 359 30.08 360 154.10 361 14.62 362 804.70 363 247.10 47.74 364 244.20 58.90 365 18.25 366 200.00 367 692.30 368 38.59 46.80 369 33.04 55.45 EC50 AP %inh .Max GR (Ki, GR (Ki, -1, nM AP nM) nM) -1 (Ensayo de (Ensayo de o de (Ensayo de (Ensayo de TransTransmplo . enlace enlace represión represión GR(I)a) GR(II)b) Celular) Celular) 370 34.22 57.60 371 22.27 48.73 372 28.28 52.42 373 32.80 45.61 374 30.91 50.87 375 82.80 51.24 376 34.42 45.09 377 32.72 49.10 378 72.62 48.18 379 73.97 51.21 380 100.60 53.58 381 45.25 52.00 382 205.80 47.22 383 46.32 41.78 384 61.85 42.30 385 96.47 28.99 386 89.04 34.32 387 82.02 52.49 388 34.22 57.60 389 50.54 55.20 390 42.77 56.63 391 52.02 44.08 392 49.73 44.82 393 53.37 43.80 394 4.00 395 1.19 396 10.62 397 40.89 398 479.60 50.00 399 332.90 69.30 400 37.32 401 778.30 35.10 402 698.60 403 61.21 404 22.49 70.62 405 423.70 406 176.30 EC50 AP %inh .Max GR (Ki, GR (Ki, -1, nM AP nM) nM) -1 (Ensayo de (Ensayo de No de (Ensayo de (Ensayo de TransTransEj emplo . enlace enlace represión represión GR(I)a) GR(II)b) Celular) Celular) 407 958.20 408 363.90 24.10 409 78.16 410 53.32 48.15 411 161.10 58.47 412 22.27 413 37.74 414 589.00 415 64.10 416 94.46 417 67.32 54.11 418 82.09 29.07 419 71.86 46.63 420 41.94 42.14 421 49.78 42.56 422 84.14 41.58 422a 51.50 50.45 422b 46.72 63.52 423 81.98 30.36 424 150.30 59.58 425 84.43 49.89 426 117.10 31.80 427 187.80 25.13 428 30.29 26.89 429 67.27 41.78 430 34.69 47.22 431 69.04 41.78 432 52.66 40.25 433 40.97 46.21 434 197.10 38.45 435 291.80 27.88 436 95.67 44.01 437 11.06 438 53.10 439 65.80 440 20.97 441 63.91 52.35 EC50 AP GR (Ki, GR (Ki, -1, %inh .Max nM AP nM) nM) -1 (Ensayo de (Ensayo de o de (Ensayo de (Ensayo de TransTransmplo . enlace enlace represión represión GR(I)a) GR(II)b) Celular) Celular) 442 126.60 50.14 443 134.40 51.70 444 44.20 57.54 445 38.48 45.74 446 412.60 27.69 447 95.37 53.02 448 178.40 56.59 449 126.40 48.87 450 59.16 26.30 451 5.57 452 11.11 53.38 453 17.60 454 25.34 49.46 455 24.61 58.63 456 41.48 45.84 457 16.56 51.89 458 53.25 35.19 459 101.70 35.43 460 30.33 56.91 461 53.38 50.80 462 3.78 463 45.30 26.23 464 18.20 54.01 465 16.55 61.53 466 28.25 56.07 467 14.97 57.51 468 35.39 53.30 469 49.82 470 24.60 43.03 471 63.91 52.35 472 26.92 47.04 473 40.19 52.52 474 85.40 37.88 475 18.31 476 16.37 477 39.75 44.78 478 16.02 41.78 EC50 AP nh.Max GR (Ki, GR (Ki, -1, i nM AP-1 nM) nM) (Ensayo de (Ensayo de No de (Ensayo de (Ensayo de TransTransEjemplo . enlace enlace represión represión GR(I)a) GR(II)b) Celular) Celular) 479 47.00 44.36 480 27.01 43.97 481 579.30 33.76 482 44.97 483 426.20 484 19.32 29.79 485 42.36 38.86 486 15.78 50.34 487 >1154 488 42.92 34.48 489 143.80 490 14.82 491 >1154 492 182.00 28.40 493 108.90 Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de conformidad con la fórmula (I), I un enantiómero, diastereómero, tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque : Z se selecciona de heterociclo, heteroarilo y ciano; A se selecciona de un anillo carbociclico de 5 hasta 8 elementos y un anillo heterociclico de 5 hasta 8 elementos; B es un anillo de fenilo, piridinilo o pirazinilo; Ji es 0, S, SO, y S02, un enlace, C H 2 , o CH2CH2; y J2 y J3 cada uno son un enlace; Rií R2/ R57 R6 R7 , y Rs son los mismos o diferentes y cada que se presentan son independientemente seleccionados de (i) hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, nitro, ciano, OR12, - N R12 R13 , -C(=0) Ri2, -C02Ri2, -C (=0) N R12 R13 , —NC(=0)NR12R13 -OC(=0)NRi2,R13, R< , -0C(=0)R12, -NR12C (=0) Ri3, NR12C (0) 0Ri3, -NR12C (S) 0R13, S (0)pRi6, NR12S02Ri6, dialquilaminoalcoxi, alcoxialquiloxialquiloxi, S02NRi2Ri3, cicloalquilo, c i c 1 oa 1 queni 1 o , cicloalquinilo, heterociclo, arilo, y heteroarilo; y/o (ii) donde sea posible, cada uno de Ri~Rg se toma junto con cualquiera de Ri-Rg localizado en un átomo adyacente para formar un anillo fusionado; y/o (iii) donde sea posible cualquiera de Ri-R8 se toma junto con cualquiera de Ri-Rs localizado en el mismo átomo para formar un grupo oxo, alquenilo, alquenilo substituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclo; R9 y R10 son los mismos o diferentes y cada que se presentan son independientemente seleccionados de (i) hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, nitro, ciano, OR14, NRi4R15, C(=0)Ri4, C02Ri4, C (=0) NR14R15, -0-C(=0)R14, NR14C (=0) R15, NRi4C (=0) OR15, NR14C ( =S ) 0R15 , S(0)pRi7, NR14S02Ri7, S02NRi4Ri5, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, y heteroarilo; o (ii) junto con el átomo al cual se enlazan, R9 y R10 se toman juntos para formar un grupo carbonilo, alquenilo, alquenilo substituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclo; Rii se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, C (=0) alquilo, C02 (alquilo ) , S02alquilo, alcoxi, amino, amino substituido, arilo, heteroarilo, heterociclo, y cicloalquilo; Ri2 i3 i4f y Ri5/ son los mismos o diferentes y cada que se presentan son independientemente seleccionados de (i) hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, y heterociclo; o (ii) en donde sea posible Ri2 se toma junto con R13, y/o en donde sea posible Ri4 se toma junto con Ri5 para formar un anillo heteroarilo o heterociclo; i6 y Ri7f son los mismos o diferentes y cada que se presentan son independientemente seleccionados de alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, y heterociclo; Rd es H, alquilo o arilo; y p es 0, 1 ó 2, con la condición de que (1) en donde la porción triciclica en la fórmula I el compuesto es en donde Q es O y ¾ hasta Rs son cada uno H, entonces [a) Z es diferente de en donde A4 y A5 son los mismos o diferentes y son independientemente H o alquilo C1-C2; o (b) Z es diferente de alkyl alquilo ( 2 ) en donde la porción triciclica es en donde Ri hasta R8 son cada uno H, entonces (a) Z es diferente de (b) en donde Z es entonces Rn es diferente alquileno Ci~C2 substituido; (3) donde la porción triciclica en donde Q es S o S02, y Ri hasta Rg son cada uno H, entonces Z es diferente de (4) en donde la porción en donde Ri hasta Rs son cada uno H, entonces Z es diferente de en donde A6, A7 y A8 son independientemente N o CH, A9 es -(CH2)d-Au en donde d es 0 hasta 4; Au es OH,' C02H, 5-tetrazolilo, -COO (alquilo Ci-C4)n 3. o CN- na es 0 hasta 4; y Aio es alquilo de cadena recta C4-C7; (5) en donde la porción triciclica es entonces Z es diferente de en donde A12 es O o S; y — NH-C -NH— — NH -C -O— NH C I I II I I A13 es O o un NH, 0 , 0 , 0 , o — NH-CH, -C — I I O en donde los 3 últimos grupos se unen al anillo aromático a través del átomo N; Ai4 es H, alquilo, cicloalquilo C3-C7, fenilo, naftilo, antranilo o fluorenilo opcionalmente substituido, o un quinolin-2-ilmetoxi o piridin-ilmetoxi ; o Z es diferente de Z es diferente de en donde R es un sistema de anillo azaciclico no aromático o azabiciclico no aromático; (6) donde la porción triciclica es Q es -O-, -S-, -C(R3R4)-, -CH2CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2-(C=0)-, -(C=0)-CH2-, CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -0-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-O-, -CH2-0-CH2-, -S-CH2-, -CH2-S-, -CH(R5)CH2-, -CH2CH(R5)-, -(C=0)-, o -(S=0)- donde R3 y R4 independientemente son hidrógeno o alquilo Ci_7; y en donde R5 es alquilo Ci-7 o fenilo; entonces Z es diferente de (7) en donde la porción triciclica es entonces Z es diferente de en donde : R6 y R7 son cada uno independientemente seleccionados de alquilo Ci-C6, halo-alquilo Ci-C6 que contiene 1 hasta 5 átomos de halógeno, alcoxi Ci-C2-alquilo Ci-C6, nitro- alquilo C1-C6, ciano-alquilo C1-C6, alcanoilo Ci-C2-alquilo ,Ci-C6, alcoxicarbonilo Ci-C2-alquilo Ci-C6, alquiltio Ci- C2-alquilo Ci-C6, alcansulf inilo Ci - C2 — a 1 qu i 1 o CI~CQ , alcansulfonilo Ci-C2-alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, halo- alquenilo C2-C6 qué contiene 1-5 átomos de halógeno, alquinilo C2-C6, halo-alquinilo C2-C6 que contiene 1-5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C7 y halógeno; o R6 y R7, tomados juntos, forman un anillo carbociclico o heterociclico de 5 hasta 7 elementos saturado o no saturado el cual puede contener uno o dos heteroátomos seleccionados de 0 y S; y R8 y R9 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo C1-C6 y halógeno; (8) en donde la porción triciclica es entonces a) Z es diferente de o un homólogo del mismo, b) si Z es o un homólogo del mismo, entonces Rn es diferente de H; o (9) en donde la porción triciclica es entonces a) Z es diferente substituido o no substituido, b) en donde Z es substituido o no substituido, entonces al menos uno o R9 y Rio es diferente de H y/o Rn es diferente a H; (10) en donde la porción triciclica es entonces a) Z es diferente de b) donde Z es O -N ? , entonces Rn es diferente de H y/o al menos uno de R9 y Rio es diferente de H; (11) en donde la porción triciclica es entonces a) Z es diferente de heteroarilo, o b) en donde Z es heteroarilo, entonces Rn es diferente de H y/o Rio es diferente de H; o (12) en donde la porción triciclica es entonces Ri, R2, R3, R , R5, R6 R7 y Rs es diferente de en donde Ai, A2, A3 y A4 son seleccionados de CRa o N, donde Ra es H o un substituyente; o (13) en donde la porción triciclica es entonces Z es diferente a H en donde R es cicloalquilo C3-C6 opcionalmente substituido por alquilo Ci~Ce o arilalquilo o un homólogo del mismo; (14) en donde la porción triciclica es y Z es heteroarilo que contiene o heterociclilo que contiene un átomo de N en el anillo, entonces el heteroarilo o heterociclilo Z no pueden substituirse con un grupo R'A donde R' es heterociclico o fenilo opcionalmente substituido y A es (CH2)o-2(0)0 Ó I O (CR3R4)0 Ó iNR5(CO)0 Ó I donde R3, R4 = H o R3 + R4-imino y R5 = H o alquilo; (15) en donde la porción triciclica es y Z es diferente a un anillo , heterociclico de 5- 7 elementos que contiene N, 0 y/o S, tal anillo O heterociclico está substituido por —D—A—C—R donde D es alquileno 1-4 C, 0 o S, A es un anillo carbociclico de 3 hasta 7 elementos o un anillo heterociclico de 5 hasta 7 elementos que contiene N, O y/o S, y R1 es OH, alcoxi, o NR^R11 donde R10 y R11 pueden ser H o alquilo, tal Z y/o también puede ser opcionalmente substituido por 1-3 grupos los cuales pueden ser alquilo Ci-4, alcoxi Ci_4, halo, trihalometilo, CN, o N02; o (16) donde la porción triciclica es donde B es 0 u S, entonces a) dihidrofurilo opcionalment substituido o dihidrotienilo opcionalmente substituido, . b) o si Z es dihidrofurilo opcionalmente substituido o dihidrotienilo opcionalmente sustituido, entonces 1) al menos uno de Rg y/o Rio es diferente de H, o 2) R es diferente de H o alquilo inferior.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o un enantiómero, diastereómero, tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque Ji es 0, S, SO, S02, o un enlace.
3. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-2, o un enantiómero, diastereómero, tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque B es un anillo piridinilo substituido con arilo o arilo substituido .
4. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-2, o un enantiómero, diastereómero, tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque la porción triciclica:
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o un enantiómero, diastereómero, tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque R5, Re, y R7 son cada uno hidrógeno y R8 se selecciona de hidrógeno, hidróxilo, CF3, alcoxi, halógeno, dialquilaminoalcoxi , alcoxialquiloxialquiloxi, alquilamino, heterociclo, arilalquilamino, a 1 coxiar i la lqui lamino , dia lqui 1 amino , alcoxiarilo, arilo, trifluorometoxilarilo, carboxiarilo, haloalquilo, dialquilaminoarilo, naftilo, alquilfenilo, CF3arilo, alquilcarbonilaminoarilo, dialquilarilo, hidroxiarilo, alcoxicarbonilarilo, alquilcarbonilaminoarilo, alquilsulfonilaminoarilo, arilarilo, alquilsulfonilarilo, aminoarilo, arilalquiloxiarilcianoarilo, y alquilarilo.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o un enantiómero, diastereómero, tautómero, o una sal-farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque es donde z es 0 ó 1 e y es 0 ó 1 ; , donde X3 es bencilo, (CH2)3CH3, etilo, CH2 (2-furilo) , ciclohexilo, (CH2)7CH3, (CH2) 2 ( fenilo) , CH2(2-tienilo), CH2 (4-fluorofenilo) , tere-butilo, CH ( CH3 ) etilo , (CH2) 2 (4-metoxifenilo) , 4-metoxifenilo, o CH2 ( ciclohexilo ) ; donde X4 es NHC (O) O (ciclohexilo) , NHC (O) O (metilo) , -C=C- (CH2) 2CH3, C (O) NHCH2 ( fenilo) , C(0)CH3, -NHC (O)NH (CH2) (0)N(Me)2, -NHC (O) NH (CH2) (N-pirrolidinilo), ?? CH3 — -CH^ -N— CH2CH2CH2CH3 u \ H o CH3 · , donde Y3 es , Xa es hidrógeno o fluoro, y Xb se selecciona de ciclohexilo, -O ( isopropilo) , hidróxilo, hidrógeno, -S(etilo), S02 (etilo), S02 ( isopropilo) , C(0)CH3, -O (n-propilo) , CH2C02H, S02N(CH3)2, S02 (N-morfolinilo ) , C(OH)Me2, S02NHCH2CH3, S02NH ( ciclopropilo ) , S02NH ( isopropilo ) , CH2C02CH3, CH(0H)CH3, CH (OH) ( isopropilo) , O ( ciclohexilo ) , O ( ciclopentilo) , , donde Y4 es NRaRb/ NEt2, piperidina, N e2, .Me NMeEt , pirrolidina, NHMe, NMe (n-Pr) , NMe(Bn) , ? morfolina, NMe(i-Pr) , NEt2, NMe2, piperidina, NEt2, piperidina, piperidina, piperidina, NMe(CH2)2CN, 4-Me-, NMe (CH2) 2S02Me, f 4- (CF3) -piperidina, e , X o . NEt(CH2)2OH, HH— . N—' NMe(CH2)2CN, morfolinilo, NMe(i-Pr), , NMe (CH2) C02H, «o; pirrolidina, NMe(n-Pr) , NMeEt, NMe(n-Pr), NMe2, NHMe, NHBn, NHiPr, NH(CH2)2Ph, NH (CH2) 20me, NH (CH2) 2C (CH3) 3, NH(CH2)2OH, NH(n-Pr), NH(CH2)3OH, f 0 NHMe; , donde e es O ó l y f es O ó l, con condición de que solamente uno de e y f puede ser 1; , donde X es 20
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o un enantiómero, días tereómero , tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque: R9 y Rio son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, y alquilo substituido; o junto con el átomo al cual se enlazan, R9 tomado junto con Ri0 forman un cicloalquilo C3-6; y Rn es hidrógeno.
8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o un enantiómero, diastereómero, tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque: Z es un grupo heteroarilo o heterociclo de 5 hasta 6 elementos, cada grupo substituido con uno, dos o tres grupos los cuales son los mismos o diferentes y son independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, nitro, ciano, ORc, NRaRb, C(=0)Ra, C02Ra, C(=0)NRaRb, -0-C(=0)Ra, NRaC(=0)Rb, NRaC(=0)ORb, NRaC(=S)ORb, S (0)pRc, NRaS02Rc, S02NRaRb, c i c 1 o a 1 qu i 1 o , cicloalquenilo, heterociclo, arilo, y heteroarilo; Ra y Rb son los mismos o diferentes y cada que se presentan son independientemente seleccionados de (i) hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, y heterociclo; o ( i i ) en donde sea posible junto con los átomos a los cuales se enlaza, Ra se toma junto con Rb para formar un anillo de heteroarilo o heterociclo; y Rc cada que se presenta es independientemente seleccionado de alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, y heterociclo .
9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o un enantiómero, diastereómero, tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque: Z se selecciona de: Rm y Rn son los mismos o diferentes y cada que se presentan son independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, alcoxi, -CORia, -C02Ria, -C (O) N (Ria) (Rib) , alquilo Ci_6, CF3, alquilo substituido, . a r i 1 -NHC ( O ) - a r i 1 o , arilo, arilalquilo, CH2OH, -SRia, S(0) i_2Ric, N(Ria) (Rib) , CH2F, ciano, cicloalquilo C3-6, y un heteroarilo de 5 hasta 7 elementos con un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S; R° es hidrógeno o alquilo Ci_6; Ria y Rib son los mismos o diferentes y cada que se presentan son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, C ( =0 ) a lqui 1 o , C02 ( alquilo ) , S02alquilo, alquenilo, alquenilo substituido, alcoxi, amino, amino substituido, arilo, heteroarilo, heterociclo, y cicloalquilo , siempre que Ria y Rib ambos no son alcoxi, amino, o amino substituido ; o Ria y Rib, en donde sea posible pueden tomarse junto con el' nitrógeno al cual se enlazan los mismos para formar un anillo heteroarilo o cicloheteroalquilo de 5, 6 ó 7 elementos el cual contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos los cuales pueden ser N, 0, o S; Ric se selecciona de alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, alcoxi, amino, amino substituido, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, y arilo; y q es 1 ó 2.
10. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-9, o un enantiómero, diastereómero, tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque : en donde Rn es S (CH3) , S (0) (CH3) , S (0) 2CH Z es ; Z es H; .CH, Z es // ¾ Z es , en donde Rn es CH3, H, CF3, 'C(0)OEt, C(0)NH2, C (O)NH (ciclopropilo) , C(0)NHCH3, C(0)NHEt, CH2OH, S (metilo), N (metilo) 2, CH2F, ciano, etilo, o ciclopropilo; o Z es , en donde Rn es CH3 o H.
11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4, o 5-10, caracterizado porque tiene la estructura o un enantiómero, diastereómero, tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R8 es hidroxi, ciano, -C (=0) NR1 R15, -C02Ri4, -C(NH2)=N0H, -NR14C (=0) OR15, -0C (0) NR14R15, -NHC (0) NR14R15, o -NHC(0)Ri5; Rg y Rio son los mismos o diferentes y cada que se presentan son independientemente seleccionados de (i) hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, nitro, ciano, -OR14, -NRi Ri5 , -C(=0) Ri4 , -C02Ri4 , -C (=0) NRi4Ri5 , -0-C ( =0 ) R14 , -NRi 4C ( =0 ) Ri5 , -NR14C ( =0 ) 0R15 , -NRi 4C ( =S ) 0Ri5 , S(0)pRi7, -NRi4S02Ri7 , -S02NRi Ri5 , cicloalquilo , cicloalquenilo, heterociclo, arilo, y heteroarilo; o (ii) junto con el átomo al cual se enlazan, R9 y Rio se toman juntos para formar un grupo carbonilo, alquenilo, alquenilo substituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclo; Rn se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, C (=0) alquilo, C02 (alquilo) , S02alquilo, alcoxi, amino, amino substituido, arilo, heteroarilo, heterociclo, y cicloalquilo; y Z es un anillo heteroarilo el cual se liga por medio de un átomo de carbono al átomo N.
12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, o 5-10, caracterizado porque tiene la estructura un enantiómero, diastereómero, tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: X2 es halógeno, alcoxi, H, o alquilo; — HCR2C I I Rx es H, C(0)NR2aR2 , 0R2C, R2a, COOH, CF3, O r O — OC-R2c , -NHS02R2 , arilo, ariloxi, alquilthio, amino, acilo o ciano; R2a y R2b son los mismos o diferentes y cada que se presentan son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, C ( =0 ) a 1 qu i 1 o , C02 ( alquilo ) , S02alquilo, hidrógeno, alquenilo, alquenilo substituido, alcoxi, amino, amino substituido, arilo, heteroarilo, heterociclo, y cicloalquilo; o R2a y R2b/ en donde sea posible pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual se enlazan para formar un anillo heteroarilo o c i c 1 ohe t e roa 1 qu i 1 o de 5, 6 ó 7 elementos el cual contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos los cuales pueden ser N, 0, o S; R2C se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, alcoxi, amino, amino substituido, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, y arilo; Rg y Rio son los mismos o diferentes y cada que se presentan son independientemente seleccionados de (i) hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, nitro, ciano, ORi4, Ri4Ri5, C(=0)Ri4, C02Ri4, C (=0) NR14R15, -0-C(=0) Ri4, NR14C ( =0 ) Ri5 , NR14C (=0) 0R15, NR14C (=S ) OR15, S(0)pRi7, NR14S02Ri7, SO2NR14R15, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, y heteroarilo; o (ii) junto con el átomo al cual se enlazan, Rg y Ri0 se toman juntos para formar un grupo carbonilo, alquenilo, alquenilo substituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclo; y R11 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, C ( =0 ) a 1 qu i 1 o , C02 ( a 1 qui lo ) , SC^alquilo, alcoxi, amino, amino substituido, arilo, heteroarilo, heterociclo, y cicloalquilo.
13. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado de un trastorno endocrino, trastorno reumático, enfermedad del colágeno, enfermedad dermatológica, enfermedad alérgica, enfermedad oftálmica, enfermedad respiratoria, enfermedad hematológica , enfermedad gastrointestinal, enfermedad inflamatoria, enfermedad inmunitaria, enfermedad neoplásica y enfermedad met abó 1 i ca .
14. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y un portador farmacéuticamente aceptable para el mismo.
15. Un compuesto de conformidad con la fórmula (I) , un enantiómero, diastereómero , o tautómero del mismo, o un profármaco éster del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque: Z se selecciona de heterociclo y heteroarilo; A se selecciona de un anillo carbociclico de 5 hasta 8 elementos y un anillo heterociclico de 5 hasta 8 elementos; B se selecciona de un anillo c i c 1 oa 1 qui lo , c i el oa 1 queni 1 o , arilo, heterociclo, y anillo heteroarilo, en donde el anillo B se fusiona al anillo A, y el anillo B está opcionalment e substituido por uno hasta cuatro grupos los cuales son los mismos o diferentes y son independientemente seleccionados de R5, Re, R7, y Rs Ji, J2, y J3 son los mismos o diferentes y cada que se presentan son independientemente -AiQA2-; Q es seleccionado independientemente, cada que se presenta, de un enlace, 0, S, S (0) , y S(0)2; Ai y A2 son los mismos o diferentes y cada que se presentan son independientemente seleccionados de un enlace, alquileno C1-.3, alquileno , C1-3 substituido, alquenileno C2-4, y alquenileno C2_4 substituido, con la condición de que Ai y A2 se eligen de manera que el anillo A sea un anillo carbociclico de 5 hasta 8 elementos o un anillo heterociclico de 5 hasta 8 elementos; Ri, R2r R3, 4/ R5/ R6Í 7r y e son los mismos o diferentes y cada que se presentan son independientemente seleccionados de (i) hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, nitro, ciano, OR12, Ri2Ri3, C(=0) Ri2, C02Ri2, C ( =0 ) NRX2Ri3 , -0-C(=0)Ri2, NRi2C (=0) Ri3, NR12C (0) OR13, NRi2C (S) OR13, S (0)pR16, NRi2S02Ri6, dialquilaminoalcoxi, alcoxialquiloxialquiloxi, S02NRi2Ri3, cicloalquilo , cicloalquenilo, c i c 1 oa 1 quin i 1 o , heterociclo, arilo, y heteroarilo; y/o ( i i ) donde sea posible cada uno de Ri-Re se toma junto con cualquiera de Ri-Rg localizado en un átomo adyacente para formar un anillo fusionado; y/o (iii) donde sea posible cualquiera de Ri-Rs se toma junto con cualquiera de Ri-Rs localizado en el mismo átomo para formar un grupo oxo, alquenilo, alquenilo substituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclo; R9 y Rio son los mismos o diferentes y cada que se presentan son independientemente seleccionados de (i) hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, ?alquinilo, alquinilo substituido, nitro, ciano, ORi4, Ri4Ri5, C(=0)Ri4, C02R14, C (=0) NR14Ri5, -0-C(=0) Ri4, NR14C ( =0 ) R15 , NRi4C (=0) ORis, NR14C (=S) ORis, S(0)pR17, NR14S02R17, S02NRi4Ri5, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, y heteroarilo; o (ii) donde sea posible R9 y R10 se toman juntos para formar un grupo oxo, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclo; Rn se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, C ( =0 ) alqui lo , C02 ( alquilo ) , S02alquilo, alcoxi, amino, amino substituido, arilo, heteroarilo,- heterociclo, y cicloal quilo ; Ri2 Ri3í Ri4 y Ri5/ son los mismos o diferentes y cada que se presentan son independientemente seleccionados de (i) hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, · alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, ci c 1 o a 1 que ni lo , arilo, heteroarilo, y heterociclo; o (ii) donde sea posible Ri2 se toma junto con R13, y/o donde sea posible R14 se toma junto con Ri5 para formar un anillo heteroarilo o heterociclo; Ri6 y R17, son los mismos o diferentes y cada que se presentan son independientemente seleccionados de alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, y heterociclo; y p es 0, 1 6 2, con la condición de que (1) en donde la porción triciclica en la fórmula I del compuesto es en donde Q es O y ¾ hasta R8 son cada H, entonces (a) Z es diferente de en donde A4 y A5 son los mismos o diferentes y son independientemente H o alquilo Ci-C2; o (b) Z es diferente de alkyl alquilo C1-C2 (2) en donde la porción triciclica es en donde Ri hasta Re son cada uno H, entonces Z es diferente de o en donde Z es Rn es diferente de un alquileno Ci-C2 substituido; (3) en donde la porción triciclica es en donde Q es S o S02, y Ri hasta R8 son cada uno H, entonces Z es diferente de (4) en donde la porción triciclica es en donde Ri hasta R8 son cada uno H, entonces Z es diferente de n Ae N Ag A0 en donde A6, A7 y A8 son independientemente N o CH, A9 es -(CH2)d_An en donde d es 0 hasta 4; An es OH, C02H, 5-tetrazolilo, -COO (alquilo Ci-C )na o CN- na es 0 hasta 4; y ??? es alquilo C4-C7de cadena recta; (5) en donde la porción triciclica es entonces Z es diferente de en donde ??2 es O u S; y —NH-CH2-C— I I o en donde los 3 últimos grupos se unen al anillo aromático a través del átomo N; Ai4 es H, alquilo, cicloalquilo C3-C7, fenilo, naftilo, antranilo o fluorenilo opcionalmente substituido, o quinolin-2-ilmetoxi o piridin-ilmetoxi ; es diferente de Z es diferente de en donde R es un sistema de anillo azaciclico no aromático o azabiciclico no aromático; (6) donde la porción triciclica es Q es -O-, -S-, -C(R3R4)-, -CH2CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2-(C=0)-, -(C=0)-CH2-, CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -0-CH2-, -CH2-0-, -0-CH2-0-, -CH2-0-CH2-, -S-CH2-, -CH2-S-, -CH(R )CH2-, -CH2CH(R5)-, -(C=0)-, o -(S=0)- en donde R3 y R4 independientemente son hidrógeno o alquilo Ci-7; y en donde R5 es alquilo Ci_7 o fenilo; entonces Z es diferente de (7) en donde la porción tricíclica es entonces Z es diferente de en donde: R6 y R7 son cada uno independientemente seleccionados de zalquilo Ci-C6, halo-alquilo Ci-C6 que contiene 1 hasta 5 átomos de halógeno, alcoxi Ci-C2-alquilo C -C$, nitro-alquilo Ci-C6, ciano-alquilo Ci-C6, alcanoilo Ci-C2-alquilo Ci-C6, alcoxicarbonilo Ci-C2-alquilo Ci-C6, alquiltio Ci-C2-alquilo Ci- C6, alcansulfinilo Ci-C2-alquilo Ci-C6, alcansulfonilo Ci-C2- alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, halo-alquenilo C2-C6 que contiene 1-5 átomos de halógeno, alquinilo C2-C6, halo- alquinilo C2-C6 que contiene 1-5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C7 y halógeno; o R6 y R7, tomados juntos, forman un anillo carbociclico o heterociclico de 5 hasta- 7 elementos saturado o no saturado el cual puede contener uno o dos heteroátomos seleccionados de 0 y S; y R8 y R9 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo Ci-C6 y halógeno.
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