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DE19610882A1 - Neue 1,3,5-trisubstituierte Indazol-Derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Neue 1,3,5-trisubstituierte Indazol-Derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

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Publication number
DE19610882A1
DE19610882A1 DE19610882A DE19610882A DE19610882A1 DE 19610882 A1 DE19610882 A1 DE 19610882A1 DE 19610882 A DE19610882 A DE 19610882A DE 19610882 A DE19610882 A DE 19610882A DE 19610882 A1 DE19610882 A1 DE 19610882A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
indazol
methoxy
hydroxy
general formula
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19610882A
Other languages
English (en)
Inventor
Rudolf Dr Schindler
Ilona Dr Fleischhauer
Istvan Prof Szelenyi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Teva GmbH
Original Assignee
Arzneimittelwerk Dresden GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Arzneimittelwerk Dresden GmbH filed Critical Arzneimittelwerk Dresden GmbH
Priority to DE19610882A priority Critical patent/DE19610882A1/de
Priority to ZA9701883A priority patent/ZA971883B/xx
Priority to EP97908199A priority patent/EP0888307A1/de
Priority to AU20256/97A priority patent/AU2025697A/en
Priority to PCT/EP1997/001166 priority patent/WO1997034874A1/de
Priority to JP9533094A priority patent/JP2000506874A/ja
Priority to BR9709444A priority patent/BR9709444A/pt
Priority to ARP970101088A priority patent/AR006283A1/es
Priority to CA002200385A priority patent/CA2200385A1/en
Priority to US08/821,740 priority patent/US5776932A/en
Publication of DE19610882A1 publication Critical patent/DE19610882A1/de
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Description

Die Erfindung betrifft neue 1,3,5-trisubstituierte Indazol-Derivate der allgemeinen Formel I
worin R₁ R₂, R₃, R₄, R₅, A, X, Y und Z folgende Bedeutungen haben:
R₁ = H; C₁-C₆-Alkyl, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl und die Alkylgruppe ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Hydroxy-, C₁-C₆ -Alkyloxy, Aryl-, beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Anthranyl, Fluorenyl (ggf. substituiert mit Halogen, Nitro oder geradkettigem oder verzweigtem C₁-C₄-Alkyloxy), Aryloxy-, bei­ spielsweise Phenyl, Naphthyl, Anthranyl, Fluorenyl (ggf. substituiert mit Halogen, Nitro oder geradkettigem oder verzweigtem C₁-C₄-Alkyloxy), Heteroaryl- oder Heteroaryloxy-, beispielsweise Chinolin-2-ylmethoxy oder Pyridin-2-ylmethoxy, Amino, aber auch mit Halogen oder CN; C₃-C₇-Cycloalkyl, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl; Aryl, beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Anthranyl, Fluorenyl, wobei Aryl ein- oder zweimal durch Halogen, beispielweise Fluor, Chlor, Brom und Jod, durch Nitro, durch geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkylcarbonsäuren, durch geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppen, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, durch geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkoxygruppen, durch Hydroxygruppen, durch C₁-C₆-Thioether­ gruppen, durch geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkanoylgruppen,
durch Benzylgruppen substituiert sein kann; Hetaryl, beispielsweise Chinolin-2- ylmethoxy oder Pyridin-2-ylmethoxy,
X kann O, NH, -NH-(C=O)-NH-, -NH-(C=O)-O-, -NH-(C=O)-, oder -NH-CH₂-(C=O)- bedeuten, wobei die drei letztgenannten Gruppen über das N-Atom mit dem Aromaten verknüpft sind,
Y kann O oder S bedeuten,
R₂= H,
Z kann -(CH2)p-, -(CH2)p-Q-, -O-(CH2)p-, -(CH2)p-(C=O)- (C=O)-(CH2)p-, -(CH₂)p-(C=O)-NH-, -NH-(C=O)-(CH2)p-, -(CH₂)p-CHOH-, -CHOH-(CH₂)p-, -(CH₂)p-CH=CH-, -CH=CH-(CH₂)p- mit p = 1-6, SO₂ oder SO sein,
A = Aryl, beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Anthranyl, Fluorenyl; Hetaryl, beispielsweise Thiophen, Pyridin, Isoxazol, Benzimidazol, Benz[1,3]dioxol, Pyrimidin; Pyrimidin-2,4- dion, Chinolin, Chinazolin, Morpholin, Pyrrolidin,
R₃, R₄, R₅ können gleich oder verschieden sein und folgende Bedeutung haben:
H; C₁-C₆-Alkyl, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl und die Alkylgruppe ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Hydroxy-, geradkettigem oder verzweigtem C₁-C₆-Alkyloxy, Aryl-, beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Anthranyl, Fluorenyl (ggf. substituiert mit Halogen, Nitro oder geradkettigem oder verzweigtem C₁-C₄-Alkyloxy), Aryloxy-, beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Anthranyl, Fluorenyl (ggf. substituiert mit Halogen, Nitro oder geradkettigem oder verzweigtem C₁-C₄- Alkyloxy), Heteroaryl- oder Heteroaryloxy-, beispielsweise Chinolin-2-ylmethoxy oder Pyridin-2-ylmethoxy, Amino-, Aminogruppen, die substituiert sein können mit gerad­ kettigem oder verzweigtem C₁-C₄-Alkyl, mit Aryl, wie Phenyl, Naphthyl, Anthranyl, Fluorenyl oder mit Alkylaryl, worin Alkyl geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₄-Alkyl und Aryl Phenyl, Naphthyl, Anthranyl, Fluorenyl bedeuten kann, aber auch mit Halogen oder CN; C₃-C₇-Cycloalkyl, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl; Aryl oder Hetaryl, beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Anthranyl, Fluorenyl, Chinolin-2ylmethoxy, Pyridin-2-ylmethoxy, wobei Aryl oder Hetaryl ein- oder zweimal durch Halogen, beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod, durch geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppen, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, lsobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl,
durch geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkoxygruppen, durch Hydroxygruppen, durch C₁-C₆-Thioethergruppen, durch C₁-C₆-Alkanoylgruppen, durch Benzylgruppen substituiert sein können;
weiter CF₃; NO₂; COOH; (CH2)p-COOH mit p = 1-6; SO₂-Aryl, wobei Aryl Phenyl, Naphthyl, Anthranyl, Fluorenyl sein kann; weiter Hydroxy; Halogen, beispielsweise Fluro, Chlor, Brom, Jod; weiter kann R₃ und R₄ überbrückt sein, beispielsweise -O- (CH₂)n-O-, wobei n 1 bis 3 bedeuten kann.
Die Verbindungen der Formel I können als Stereoisomere oder Mischungen derselben, racemische Modifikationen und deren Enantiomere und deren Säureadditionssalze, beispielsweise als Salz von Mineralsäuren, beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salze von organischen Säuren, beispielsweise Essigsäure, Milchsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Glucuronsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Embonsäure vorliegen. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Zubereitungen und ihre Anwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Asthma und anderer Erkrankungen allergischer Genese (z. B. Rhinitis, Dermatitis, Konjunktivitis, Enteritis, etc.).
Polyungesättigte Fettsäuren, z. B. die Arachidonsäure dienen im Stoffwechsel des Menschen als Substrate für die enzymatisch katalysierte Bildung physiologisch bedeutsamer Eicosanoide z. B. Prostaglandine und Leukotriene, die auch unter dem Namen "Slow Reacting Substance of Anaphylaxis"(SRS-A) zusammengefaßt werden. Dabei wird die Prostaglandinbildung durch die Cyclooxygenase (auch als "Prostaglandinsynthetase" bezeichnet), die Leukotrienbildung durch die 5-Lipoxygenase katalysiert.
Von den Leukotrienen ist bekannt, daß sie für die Entstehung der allergischen Reaktion, für den anaphylaktischen Schock, die Bronchokonstriktion und Entzündung bei allergischen Erkrankungen, z. B. Rhinitis, Dermatitis, Konjunktivitis, Enteritis, etc. und weitere pathogenetische Effekte verantwortlich sind. Es werden daher Verbindungen gesucht, die möglichst spezifisch die 5-Lipoxygenase hemmen und so die Bildung von Leukotrienen verhindern.
Bekannt sind substituierte Indazol-Derivate, die sich jedoch hinsichtlich der Substituenten R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, A, X, Y und Z und ihrer pharmakodynamischen Wirkung von den beanspruchten Verbindungen unterscheiden.
Bendazac [(1-Benzyl-1H-indazol-3-yl)oxy]essigsäure ist der Prototyp von Verbindungen mit vorwiegend antiinflammatorischer Wirkung. US-PS 3 470 194 enthält die Synthese von Bendazac, Corsi [Boll. Chim. Farm. 111, 566-572 (1972)] und Giannangeli et al [Boll. Chim. Farm. 121, 465-474 (1982)] berichten über die Metaboliten von Bendazac und EP-A-0 191 520 beschreibt die Verwendung der [(1-Benzyl-5-hydroxy-1H-indazol-3-yl)oxy]­ essigsäure zur Behandlung von Schnupfen.
In EP-B-0 382 276 werden 1-Benzyl-3-hydroxymethyl-indazole mit analgetischer Wirkung beschrieben.
Baiocchi et al [Synthesis 1978 (9), 633-648] geben einen Überblick zu Synthesen und Eigenschaften der 1H-Indazol-3-ole, insbesondere des 5-Methoxy-1H-indazol-3-ols.
Mosti et al [II Farmaco Ed. Sci. Vol. 43 (10), 763-774 (1988)] beschreiben die Herstellung von Indazol-4-yl-Derivaten mit analgetischer und antiinflammatorischer Wirkung.
Pfannstiel et al [Ber. Dtsch. Chem. Ges. 75 (9), 1096-1107 (1942)] berichten über die Herstellung von Nitro-1H-indazol-3-olen.
EP-A-0 290 145 umfaßt 1,3,6-trisubstituierte Indazole, die Leukotrien-Antagonisten darstellen.
Aran et al [J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1993, 1119-1127] und [ Liebigs Ann. 1995, 817- 824] beschreiben 1-substituierte 5-Nitro-1H-indazol-3-ole und deren cytostatische Aktivität gegen HeLa-Zellen.
Schmutz et al [Helv. Chim. Acta Vol. 47(7), 1986-1996 (1964)] und Ketami et al [J. Heterocycl. Chem. 7, 807-834 (1970)] berichten über die Synthese von 1-Benzyl-1H-indazol-3-olen.
Corsi et al [Ann. Chim. (Rome) 60, 246-258 (1970)] beschreiben die Herstellung von 3-Mercapto-indazolen.
EP-A-0 199 543 enthält Benzo-heterocyclische Alkansäuren, die Leukotrien-Antagonisten darstellen und zur Behandlung von zum Beispiel allergischem Asthma, Ekzemen und Psoriasis verwendet werden können.
In CA 2116 621 werden heterocyclische N-Chlorethyl-kohlensäure- bzw. -carbamidsäure- Derivate mit antineoplastischer Wirkung ohne systemische Toxizität und Mutagenität zur Behandlung von Tumoren referiert.
In DE 42 24 363 werden Nitroindazole zum Färben von Haaren, Keratin, natürlichen und künstlichen Fasern beansprucht.
EP-A-0 448206 umfaßt Aryloxy- oder Arylaminoindazole oder -benzimidazole als Herbizide.
Zur Behandlung von asthmatischen Erkrankungen besteht aufgrund zahlreicher Nebenwirkungen der eingeführten Präparate, mangelnder Heilerfolge und der bislang zu unspezifischen Therapie weiterhin ein großes Bedürfnis an Verbindungen mit einer hohen Effektivität und Sicherheit.
Der Erfindung liegt deshalb die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit verbesserter antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender Wirksamkeit und größerer therapeutischer Breite bereitzustellen.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung sind diese neuen Verbindungen 1,3,5-trisubstituierte Indazole der allgemeinen Formel I
Zur Herstellung der physiologisch verträglichen Säureadditionssalze werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Embonsäure oder Bernsteinsäure in bekannter Weise umgesetzt.
Die Erfindung betrifft weiter pharmazeutische Zubereitungen mit einem Gehalt an mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren und gegebenenfalls pharmazeutisch verwendbaren Träger- und Hilfsstoffen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in freier Form oder als Salz mit einer physiologisch verträglichen Säure beziehungsweise Base peroral, inhalativ, parenteral, intravenös oder transdermal verabreicht werden.
Als Applikationsformen eignen sich deshalb insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Aerosole, Pulverformulierungen für Pulverinhalatoren, Pflaster, Lösungen, Ampullen oder Suppositorien. Sie können nach in der pharmazeutischen Praxis allgemein bekannten und üblichen Verfahren hergestellt werden.
Die Dosierung der pharmazeutischen Zubereitungen hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsform ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis zwischen 0,001-25 mg/kg Körpergewicht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind neu.
Als Beispiele für Verbindungen der Formel I dieser Erfindung seien genannt.
Beispiel 1 1-(4-Benzyloxy-benzyl)-5-methoxy-1H-indazol-3-ol
Beispiel 2 1-(4-Chlorbenzyl)-5-methoxy-1H-indazol-3-ol
Beispiel 3 1-(3-Chlorbenzyl)-5-methoxy-1H-indazol-3-ol
Beispiel 4 1-(2-Chlorbenzyl)-5-methoxy-1H-indazol-3-ol
Beispiel 5 1-(4-Fluorbenzyl)-5-methoxy-1H-indazol-3-ol
Beispiel 6 1-(3,4-Dichlorbenzyl)-5-methoxy-1H-indazol-3-ol
Beispiel 7 1-(2,4-Dichlorbenzyl)-5-methoxy-1H-indazol-3-ol
Beispiel 8 1-(2,6-Dichlorbenzyl)-5-methoxy-1H-indazol-3-ol
Beispiel 9 1-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-5-methoxy-1H-indazol-3-ol
Beispiel 10 1-(3-Chlor-2-fluorbenzyl)-5-methoxy-1H-indazol-3-ol
Beispiel 11 1-(4-Brombenzyl)-5-methoxy-1H-indazol-3-ol
Beispiel 12 1-(4-Trifluormethylbenzyl)-5-methoxy-1H-indazol-3-ol
Beispiel 13 1-(4-Chlor-2-nitrobenzyl)-5-methoxy-1H-indazol-3-ol
Beispiel 14 1-(2-Hydroxy-4-nitrobenzyl)-5-methoxy-1H-indazol-3-ol
Beispiel 15 5-Methoxy-1-(4-methoxybenzyl)1H-indazol-3-ol
Beispiel 16 1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-methoxy-1H-indazol-3-ol
Beispiel 17 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-5-methoxy-1H-indazol-3-ol
Beispiel 18 1-(3,4-Dimethylbenzyl)-5-methoxy-1H-indazol-3-ol
Beispiel 19 1-(4-tert.-Butylbenzyl)-5-methoxy-1H-indazol-3-ol
Beispiel 20 4-(3-Hydroxy-5-methoxy-1H-indazol-1-ylmethyl)-benzoesäure
Beispiel 21 [4-(3-Hydroxy-5-methoxy-1H-indazol-1-ylmethyl)-phenyl]-essigsäure
Beispiel 22 1-Biphenyl-4-ylmethyl-5-methoxy-1H-indazol-3-ol
Beispiel 23 5-Methoxy-1-naphthalen-2-ylmethyl-1H-indazol-3-ol
Beispiel 24 5-Methoxy-1-thiophen-2-ylmethyl-1H-indazol-3-ol
Beispiel 25 5-Methoxy-1-pyridin-2-ylmethyl-1H-indazol-3-ol
Beispiel 26 5-Methoxy-1-pyridin-3-ylmethyl-1H-indazol-3-ol
Beispiel 27 5-Methoxy-1-pyridin-4-ylmethyl-1H-indazol-3-ol
Beispiel 28 1-(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-ylmethyl)-5-methoxy-1H-indazol-3-ol
Beispiel 29 1-(2-Benzensulfonylmethyl-benzyl)-5-methoxy-1H-indazol-3-ol
Beispiel 30 1-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)-5-methoxy-1H-indazol-3-ol
Beispiel 31 1-[6-Chlor-3,4-(methylendioxy)-benzyl]-5-methoxy-1H-indazol-3-ol
Beispiel 32 6-(3-Hydroxy-5-methoxy-1H-indazol-1-ylmethyl)-1H-pyrimidin-2,4-dion
Beispiel 33 1-(6-Chlor-4-phenyl-chinazolin-2-ylmethyl)-5-methoxy-1 H-indazol-3-ol
Beispiel 34 5-Methoxy-1-chinolin-2-ylmethyl-1H-indazol-3-ol
Beispiel 35 5-Methoxy-1-(3-phenyl-propyl)-1H-indazol-3-ol
Beispiel 36 5-Methoxy-1-(3-phenyl-allyl)-1H-indazol-3-ol
Beispiel 37 5-Methoxy-1-(2-phenoxy-ethyl)-1H-indazol-3-ol
Beispiel 38 5-Methoxy-1-(3-phenoxy-propyl)-1H-indazol-3-ol
Beispiel 39 3-(3-Hydroxy-5-methoxy-indazol-1-yl)-phenyl-propan-1-on
Beispiel 40 5-Methoxy-1-[2-(4-nitrophenyl)-ethyl]-1H-indazol-3-ol
Beispiel 41 5-Methoxy 1-[2-(4-nitrophenoxy)-ethyl]-1H-indazol-3-ol
Beispiel 42 1-(4 Fluorphenyl)-4-(3-hydroxy-5-methoxy-1H-indazol-1-yl)-butan-1-on
Beispiel 43 N-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-(3-hydroxy-5-methoxy-1H-indazol-1-yl)-ace-tamid
Beispiel 44 5-Methoxy-1-(2-pyridin-2-yl-ethyl)-1H-indazol-3-ol Hydrochlorid
Beispiel 45 5-Methoxy-1-(3-pyridin-4-yl-propyl)-1H-indazol-3-ol
Beispiel 46 1-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-5-methoxy-1H-indazol-3-ol
Beispiel 47 5-Methoxy-1-[2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethyl]-1H-indazol-3-ol
Beispiel 48 5 Methoxy-1-(2-morpholin-4-ylethyl)-1H-indazol-3-ol
Beispiel 49 5-Methoxy-1-[4-(chinolin-2-ylmethoxy)-benzyl]-1H-indazol-3-ol
Beispiel 50 5-Methoxy-1-[4-(chinolin-2-ylmethoxy)-benzyl]-1H-indazol-3-ol Dihydrochlorid
Beispiel 51 1-(3,4-Dichlorbenzyl)-1H-indazol-3,5-diol
Beispiel 52 1-(2,4-Dichlorbenzyl)-1H-indazol-3,5-diol
Beispiel 53 1-Chinolin-2-ylmethyl-1H-indazol-3,5-diol
Beispiel 54 1-(4-Chlorbenzyl)-1H-indazol-3,5-diol
Beispiel 55 5-Amino-1-(2,4-dichlorbenzyl)-1H-indazol-3-ol
Beispiel 56 5-Amino-1-(4-chlorbenzyl)-1H-indazol-3-ol
Beispiel 57 5-Amino-1-(3,4-dichlorbenzyl)-1H-indazol-3-ol
Beispiel 58 1-[1-(3,4-Dichlorbenzyl)-3-hydroxy-1H-indazol-5-yl]-3-(4-methoxyphen-yl)- harnstoff
Beispiel 59 1-[1-(4-Chlorbenzyl)-3-hydroxy-1H-indazol-5-yl]-3-(4-chlorphenyl)-ha-rnstoff
Beispiel 60 1-[1-(3,4-Dichlorbenzyl)-3-hydroxy-1H-indazol-5-yl]-3-(4-chlorphenyl-)-harnstoff
Beispiel 61 1-[1-(4-Chlorbenzyl)-3-hydroxy-1H-indazol-5-yl]-3-(3,4-dichlorphenyl-)-harnstoff
Beispiel 62 1-[1-(3,4-Dichlorbenzyl)-3-hydroxy-1H-indazol-5-yl]-3-(3,4-dichlorph-enyl)- harnstoff
Beispiel 63 1-[1-(4-Chlorbenzyl)-3-hydroxy-1H-indazol-5-yl]-3-(4-methoxyphenyl)--harnstoff
Beispiel 64 1-[1-(3,4-Dichlorbenzyl)-3-hydroxy-1H-indazol-5-yl]-3-(4-methoxyphen-yl)- harnstoff
Beispiel 65 1-[1-(2,4-Dichlorbenzyl)-3-hydroxy-1H-indazol-5-yl]-3-(4-methoxyphen-yl)- harnstoff
Beispiel 66 1-[1-(4-Chlorbenzyl)-3-hydroxy-1H-indazol-5-yl]-3-naphthalen-1-yl-ha-rnstoff
Beispiel 67 1-[1-(3,4-Dichlorbenzyl)-3-hydroxy-1H-indazol-5-yl]-3-naphthalen-1-y-l-harnstoff
Beispiel 68 1-[1-(4-Chlorbenzyl)-3-hydroxy-1H-indazol-5-yl]-3-cyclohexyl-harnsto-ff
Beispiel 69 1-Cyclohexyl-3-[1-(3,4-dichlorbenzyl)-3-hydroxy-1H-indazol-5-yl]-har-nstoff
Beispiel 70 1-Cyclohexyl-3-[1-(2,4-dichlorbenzyl)-3-hydroxy-1H-indazol-5-yl]-har-nstoff
Beispiel 71 Cyclopropancarbonsäure-[1-(4-chlorbenzyl)-3-hydroxy-1H-indazol-5-yl]--amid
Beispiel 72 Cyclopropancarbonsäure-[1-(2,4-dichlorbenzyl)-3-hydroxy-1H-indazol-5--yl]-amid
Beispiel 73 1-(4-Chlorbenzyl)-5-methoxy-1H-indazol-3-thiol
Entsprechend der vorliegenden Erfindung konnen die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach folgenden Verfahren hergestellt werden:
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) entsprechend Schema 1 5-Methoxy-1H-indazol-3-ol II in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls in Gegenwart eines Vedünnungsmittels mit Verbindungen der allgemeinen Formel III, wobei R₃, R₄, R₅, A und Z die oben genannte Bedeutung besitzen und Hal ein Halogenatom F, Cl, Br oder Jod bedeutet, zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV umsetzt, wobei R₃, R₄, R₅, A und Z die oben genannte Bedeutung besitzen, gegebenenfalls anschließend in einer weiterführenden Reaktion mit einem Halogenwasserstoff, vorzugsweise Bromwasserstoff oder Bortribromid, in Gegenwart eines Lösemittels oder ohne Lösemittel zu Verbindungen der allgemeinen Formel V umsetzt, wobei R₃, R₄, R₅, A und Z die oben genannte Bedeutung besitzen, die gegebenenfalls anschließend in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels mit Halogenverbindungen der allgemeinen Formel VI, wobei R₁ die oben genannte Bedeutung besitzt und Hal ein Halogenatom F, Cl, Br oder Jod bedeutet, zu Verbindungen der allgemeinen Formel VII umsetzt, wobei R₁, R₃, R₄, R₅, A und Z die oben genannte Bedeutung besitzen.
    Die Verbindungen der allgemeinen Formeln IV, V und VII sind im Anspruch der allgemeinen Formel I enthalten. Schema 1
  • b) entsprechend Schema 2 5-Nitro-1H-indazol-3-ol VIII in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls in Gegenwart eines Vedünnungsmittels mit Verbindungen der allgemeinen Formel III, wobei R₃, R₄, R₅, A und Z die oben genannte Bedeutung besitzen und Hal ein Halogenatom F, Cl, Br oder Jod bedeutet, zu Verbindungen der allgemeinen Formel IX umsetzt, wobei R₃, R₄, R₅, A und Z die oben genannte Bedeutung besitzen, anschließend in einer weiterführenden Reaktion mit Reduktionsmitteln, beispielsweise Wasserstoff, in Gegenwart von Katalysatoren, vorzugsweise Raney-Nickel, in Gegenwart eines Lösemittels zu Verbindungen der allgemeinen Formel X reduziert, wobei R₃, R₄, R₅, A und Z die oben genannte Bedeutung besitzen, gegebenenfalls anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel XI, wobei R₁ die oben genannte Bedeutung besitzt und B beispielsweise ein Halogenatom, eine Säurechloridgruppe, eine Isocyanatgruppe, eine Chlorkohlensäuregruppe darstellt, in Gegenwart einer Base oder ohne Base und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels zu Verbindungen der allgemeinen Formel XII umsetzt, wobei R₁, R₃, R₄, R₅, A und Z die oben genannte Bedeutung besitzen und wobei man auch Verbindungen der allgemeinen Formel X durch Diazotieren und Verkochen zu Verbindung der allgemeinen Formel V und diese gemäß Schema 1 zu Verbindung der allgemeinen Formel VII umsetzt. Die Verbin­ dungen der allgemeinen Formeln V, X und XII sind im Anspruch der allgemeinen Formel I enthalten. Schema 2
  • c) entsprechend Schema 3 Verbindungen der allgemeinen Formel XIII, wobei R₃, R₄, R₅, A und Z die oben genannte Bedeutung besitzen, X=O bedeutet und R₁ C₁-C₆-Alkyl bedeutet, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, in Gegenwart eines Lösemittels mit P₂S₅ (Laweson-Reagenz) zu Verbindungen der allgemeinen Formel XIV umsetzt, wobei R₁, R₃, R₄, R₅, A, X und Z die oben genannte Bedeutung besitzen.
    Die Verbindungen der allgemeinen Formeln XIII und XIV sind an sich im Anspruch der allgemeinen Formel I enthalten. Schema 3
Zur Herstellung der physiologisch verträglichen Salze werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Embonsäure oder Bernsteinsäure oder mit Basen, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd oder Ammoniak in bekannter Weise umgesetzt.
Die Erfindung betrifft weiter pharmazeutische Zubereitungen mit einem Gehalt an mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren und gegebenenfalls pharmazeutisch verwendbaren Träger- und Hilfsstoffen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in freier Form oder als Salz mit einer physiologisch verträglichen Säure oder Base peroral, parenteral, inhalativ, intravenös oder transdermal verabreicht werden.
Als Applikationsformen eignen sich deshalb insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Aerosole, Pulverformulierungen für Pulverinhalatoren, Pflaster, Lösungen, Ampullen oder Suppositorien. Sie können nach in der pharmazeutischen Praxis allgemein bekannten und üblichen Verfahren hergestellt werden.
Die Dosierung der pharmazeutischen Zubereitungen hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsform ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis zwischen 0,001-25 mg/kg Körpergewicht.
Hemmung der 5-Lipoxygenase
Die Hemmung der 5-Lipoxygenase wurde unter Verwendung von präparierten Makrophagen aus Wistar-Ratten analog der genannten Referenzliteratur bestimmt.
Murphy, R.C. and Mattews, W.R., Purification and Characterisation of leukotrienes from mastocytoma calls, Methods in Enzymology, 86, pp. 409-416.
Argentiere, D. C., Ritchie, D. M. et al, Tepoxalin: A Dual Cyclooxygenase/ 5-Lipoxygenase Inhibitor of Arachidonic Acid Metabolism with Potent Anti-inflammatory Activity and a Favorable Gastrointestinal Profile, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 271, No. 3, 1399-1408, 1994.
Carter, G. W., Young, P. R. et al, 5-Lipoxygenase Inhibitory activity of Zileuton, The Joumal of Pharmacology and ExperimentaI Therapeutics, Vol. 256, No. 3,1991.
Die Versuche wurden alle als Vierfachbestimmung getestet. Jeweils 4 Teilversuche wurden zur Bestimmung des durchschnittlichen IC₅₀-Wertes zusammengefaßt.
In Tabelle 1 sind die ermittelten IC₅₀-Werte der Hemmung der 5-Lipoxygenase dargestellt:
Tabelle 1
Aus Tabelle 1 ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen starke 5- Lipoxygenase-inhibierende Eigenschaften besitzen.
Hemmung der durch Antigen ausgelösten Kontraktion von Trachealsegmenten von aktiv sensibilisierten Meerschweinchen
Die bronchodilatorische Wirkung der neuen 1,3,5-trisubstituierten lndazol-Derivate wurde auch in einem in vitro Modell nachgewiesen. Dazu wurden isolierte Trachealsegmente von aktiv gegen Ovalbumin sensibilisierten Meerschweinchen (s.c. Applikation 3 Wochen vor Organentnahme, 10 µg zusammen mit 1 mg Aluminiumhydroxid als Adjuvans sowie Boosterung 1 Woche vor Organentnahme mit der gleichen Menge Ovalbumin und Aluminiumhydroxid s.c.) in mit Carbogen (einem Gemisch aus 95% Sauerstoff und mit 5% Kohlendioxid) begaster Nährlösung gefüllte und auf 370 C temperierte Organbäder gebracht und mit isometrischen Kraftaufnehmern verbunden. Nach Vorinkubation mit Mepyramin (Histamin-Ausschaltung) und Indometacin (Hemmung der Cyclooxygenase) wurde zunächst Carbachol in der Konzentration 5 × 10-7 mol/l zugesetzt und eine Kontraktion ausgelöst. Anschließend wurde als Allergen Ovalbumin (10 µg/ml) der Badflüssigkeit zugegeben und die dadurch ausgelöste maximale Kontraktion der Trachealsegmente mit der Carbacholwirkung (= 100%) in Beziehung gesetzt. Die Testsubstanzen wurden 30 min vor Auslösung der durch Allergen-Zugabe ausgelösten Kontraktion in das Organbad gegeben. In der Tabelle sind die IC₅₀-Werte, d. h. die Konzentration, die eine 50%ige Hemmung der Kontraktion an isolierten Trachealsegmenten des Meerschweinchens bewirken, angegeben.
Tabelle 2
Hemmung der durch Ovalbumin ausgelösten Kontraktion von Trachealsegmenten von aktiv sensibilisierten Meerschweinchen unter Mepyramin und Indometacinschutz
Für die Bestimmung der IC₅₀-Werte wurden 3-4 Testkonzentrationen an je 4-8 Organen geprüft.
"Slow Reacting Substance of Anaphylaxis (SRS-A)" an narkotisierten Meerschweinchen nach Inhalation von Antigen
Die Hemmung der Leukotrienwirkung in der allergischen Frühphase kann an sensibilisierten Meerschweinchen nachgewiesen werden. Dafür werden Meerschweinchen aktiv gegen Ovalbumin (je 20 µg OA + 20 mg Al(OH)₃ in 0,5 ml i.p.) sensibilisiert und 14 Tage später geboostert. Eine Woche nach der Boosterung werden die Tiere mit Urethan (i.p.) narkotisiert und an eine Apparatur zur Bestimmung von Lungenfunktionsparametern (Mumed Physiological recorder 800) angeschlossen. Die Tiere werden zur Antagonisierung des Histamin mit Mepyramin, zur Hemmung der Prostaglandinbildung mit Indometacin und zum Ausschluß β-adrenerger Mechanismen mit Propanolol vorbehandelt. Wird nach dieser Behandlung eine allergische Reaktion ausgelöst, ist der damit verbundene Bronchospasmus weitgehend auf die Wirkung von Leukotrienen zurückzuführen.
Die Testsubstanzen werden vor der Untersuchung oral 2 h vor der Challenge appliziert. Nach einer Äquilibrationsperiode erfolgt durch Vernebelung einer 1%igen Ovalbuminlösung über 20 Atemzüge die Auslösung eines asthmatischen Anfalles (Challenge).
Als geeigneter und gut reproduzierbarer Parameter für die Charakterisierung der Leukotrienwirkung wird die Abnahme der dynamischen Compliance verwendet. Meerschweinchen reagieren unter Kontrollbedingungen nach Vorbehandlung und Ovalbuminchallenge mit einer langsamen Abnahme der Compliance von ca. 30-40% innerhalb von 15 min. Eine wirksame Hemmung der 5-Lipoxygenase und somit der Leukotrienbildung vermindert diese Reaktion.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengestellt.
Tabelle 3
Beeinflussung der SRS-A Bronchokonstriktion an mit Ovalbumin (OA) sensibilisierten Meerschweinchen und nachfolgender Ovalbumin-Challenge (1% OA, 20 Atemzüge)
Hemmung der "late phase"-Eosinophilie 24 h nach inhalativer Ovalbuminchallenge an aktiv sensibiliserten Meerschweinchen
Eosinophile Granulozyten spielen eine wichtige Rolle beim Übergang allergischer Erkrankungen wie z. B. Bronchialasthma in das chronische Stadium. So enthält die bronchoalveoläre Lavage-Flüssigkeit (BAL) einige Stunden nach einem durch Allergen ausgelösten Asthmaanfall eine erhöhte Zahl von Eosinophilen. Es wird angenommen, daß Eosinophile eine wichtige Rolle bei der Zellschädigung spielen, da sie histotoxische Proteine wie das Major-Basic-Protein (MBP) und das Eosinophilen-Cationen-Protein (ECP) in ihren Granula enthalten. Es wird ferner angenommen, daß Substanzen, die die Infiltration von Eosinophilen verhindern, eine therapeutische Wirkung gegen allergische Erkrankungen wie Bronchialasthma besitzen.
Die Eosinophilen-Infiltrationshemmung durch die Substanzen wurde in einem in vivo Test an aktiv gegen Ovalbumin sensibilisierten Meerschweinchen (s.c. Applikation 3 Wochen vor Versuchsbeginn, 10 µg Ovalbumin zusammen mit 1 mg Aluminiumhydroxid als Adjuvans sowie Boosterung 1 Woche vor Versuchsbeginn mit der gleichen Menge Ovalbumin und Aluminiumhydroxid s.c.) geprüft. 3 Wochen nach der Erstsensibilisierung wurden die Tiere in einer Plastikbox einem Aerosol ausgesetzt, daß aus 0,5%igem Ovalbumin gelöst in physiologischer Kochsalzlösung besteht. Die Vernebelungszeit betrug 20-30 Sekunden. 24 Stunden später wurden die Tiere mit Ethylurethan (1,5 g/kg Körpergewicht i.p.) narkotisiert und eine bronchoalveoläre Lavage durchgeführt mit 2 × 5 ml physiologischer Kochsalzlösung. Die Lavage-Flüssigkeit wurde gesammelt, zentrifugiert bei 400 × g für 10 min und anschließend der Zell-Pellet resuspendiert in 1 ml physiologischer Kochsalzlösung. Die Eosinophilen wurden mikroskopisch gezählt in einer Neubauer-Kammer nach Anfärbung unter Verwendung des Becton-Dickinson Test Kit (Nr. 5877) für Eosinophilie. Die Anzahl der Eosinophilen wurde in Millionen/pro Tier angegeben. Bei jedem Test wurden 2 Kontrollgruppen (mit und ohne Antigenchallenge) mitgeführt.
Die prozentuale Hemmung der Eosinophilie durch die mit Substanz behandelten Versuchsgruppen wird nach folgender Formel berechnet:
(A-C) - (B-C) / (A-C) × 100 = % Hemmung
Die Testsubstanzen wurden oral oder intraperitoneal als Verreibung in 0,5%iger 5-Hydroxy­ ethylcellulose 2 Stunden vor der Antigenchallenge appliziert. Die Anzahl der Tiere pro Kontroll- und Versuchsgruppe betrug 8-17. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 aufgeführt:
Tabelle 4
Hemmung der "late phase"-Eosinophilie 24 h nach inhalativer Ovalbuminchallenge an aktiv sensibiliserten Meerschweinchen
Ausführungsbeispiele
Die Charakterisierung der Verbindungen erfolgte mittels Schmelzpunkt, Dünnschicht­ chromatographie, Elementaranalyse, NMR-Spektroskopie und mit IR- und UV/IS- Spektroskopie.
Die als Ausgangsprodukte benötigten Indazole II wurden nach Baiocchi et al, Synthesis 9, 1978, 633-648 hergestellt.
Die Halogenalkarylverbindungen III sind zum Teil handelsübliche Verbindungen bzw. können nach bekannten Vorschriften z. B. auf Aralkylalkoholen und Thionylchlorid erhalten werden.
Die Verbindungen IV wurden in Anlehnung an eine Vorschrift nach Baiocchi et al, Synthesis 9, 1978, 633-648 hergestellt. Beispielsweise sei hier die Herstellung der folgenden Verbindungen aufgeführt.
Beispiel 1 1-(4-Benzyloxybenzyl)-5-methoxy-1H-indazol-3-ol
3 g 5-Methoxy-1H-indazol-3-ol und 4 g 4-Benzyloxybenzylchlorid werden in 20 ml Natronlauge 2,5 Stunden bei 70°C gerührt. Der zähe Niederschlag wird abgesaugt, in 60 ml N,N- Dimethylformamid gelöst und mittels Säulenchromatographie (Methylenchlorid/Methanol = 95/ 5) gereinigt. Die Fraktion mit dem Zielprodukt wird im Vakuum zur Trockne destilliert und der Rückstand mit Acetonitril zur Kristallisation gebracht. Der Niederschlag wird abgesaugt und aus Acetonitril unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert.
Ausbeute: 1,0 g F. 177,5-179°C
C₂₂H₂₀N₂O₃ (360,42)
ber.:
C 73,32; H 5,59; N 7,77%;
gef.:
C 73,51; H 5,75; N 7,77%.
Analog dieser Vorschrift wurden folgende Beispiele hergestellt:
Beispiel 49 1-[4-(Chinolin-2-ylmethoxy)-benzyl]-5-methoxy-1H-indazol-3-ol
3,6 g 5-Methoxy-1H-indazol-3-ol, 6,4 g 2-(4-Chlormethyl-phenoxymethyl)-chinolin Hydrochlorid und 2,4 g Natriumhydroxid werden in 60 ml Dimethylsulfoxid 6 Stunden bei 20-30°C gerührt. Anschließend wird mit 200 ml Chloroform und 400 ml Wasser extrahiert, die wäßrige Phase mit 100 ml Chloroform nachgeschüttelt, die vereinten Chloroformphasen dreimal mit 400 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne destilliert. Der Rückstand wird mit wenig Ethylacetat zur Kristallisation gebracht, abgesaugt und aus Ethylacetat unter Zusatz von Aktivkohle um kristallisiert.
Ausbeute: 0,6 g, F. 165-169°C
C₂₅H₂₁N₃O₃ (411,46)
ber.:
C 72,79; H 5,38; N 10,19%;
gef.:
C 72,82; H 5,15; N 10,21%.
Beispiel 50 1-[4-(Chinolin-2-ylmethoxy)-benzyl]-5-methoxy-1H-indazol-3-ol Dihydrochlorid
1,2 g 1-[4-(Chinolin-2-ylmethoxy)-benzyl]-5-methoxy-1H-indazol-3-ol (Beispiel 49) werden in 200 ml Aceton gelöst und unter Rühren 0,8 ml einer Lösung von Chlorwasserstoff in 2- Propanol (7,03 Mol HCl/l) zugegeben. Anschließend wird 1 Stunde bei Raumtemperatur und 30 Minuten bei 0°C gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 1,2 g, F. 174-181°C
C₂₅H₂₁N₃O₃×2 HCl (484,39)
ber.:
C 61,94; H 4,79; N 8,68; Cl 14,64%;
gef.:
C61,99; H 4,71; N 8,74; Cl 14,17%.
Die Darstellung der 1-substituierten 3, 5-Dihydroxy-1H-indazole V erfolgt durch Etherspaltung eines 5-Alkoxy-Derivates oder durch Diazotieren und Verkochen eines 5-Amino-Derivates (siehe Schema 2).
Beispiel 51 1-(3,4-Dichlorbenzyl)-1H-indazol-3,5-diol
4,85 g 1-(3,4Dichlorbenzyl)-5-methoxy-1H-indazol-3-ol werden in 30 ml Essigsäure und 30 ml ca. 50proz. Bromwasserstoffsäure 4 Stunden unter leichtem Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird in 250 ml Wasser eingerührt, mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und zweimal mit je 80 ml tert.-Butylmethylether ausgeethert. Die wäßrige Phase wird mit Schwefelsäure sauer gestellt und dreimal mit 200 ml tert.-Butylmethylether ausgeschüttelt. Die vereinten Etherphasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne destilliert. Der Rückstand wird mit wenig tert.-Butylmethylether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 2,4 g, F. 239-243,5°C
C₁₄H₁₀Cl₂N₂O₂ (309,15)
ber.:
C 54,38; H 3,26; N 9,06%;
gef.:
C 54,12; H 3,29; N 9,03%.
Analog dieser Vorschrift wurden folgende Beispiele hergestellt:
Beispiel 54 1-(4-Chlorbenzyl)-1H-indazol-3,5-diol
Zu einer Lösung von 2 g 5-Amino-1-(4-chlorbenzyl)-1H-indazol-3-ol in 180 ml n-Butanol und 20 ml 3,3 N Natronlauge wird bei 0°C eine Lösung von 1,26 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser zugetropft. Nach 1 Stunde Rühren bei 0-5°C wird 1 Stunde bei 80°C gerührt. Nach dem Erkalten wird im Vakuum zur Trockne destilliert. Der Rückstand wird zwischen 100 ml Wasser und 200 ml tert.-Butylmethylether verteilt und die Etherschicht mit 100 ml Wasser nachgeschüttelt. Die Etherschicht wird mit Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne destilliert und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 3,0 g, F. Harz
¹³C-NMR (DMSO-d₆; 300 MHz): δ 50,96; 110,98; 112,65; 115,27; 123,07; 128,53; 129,55; 132,41; 137,01; 140,46; 154,89
Die Ausgangsverbindungen VIII wurden nach einer Vorschrift von Pfannstiel et al, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 75 (9), 1096-1107 (1942) hergestellt.
Für die Synthese der Verbindungen IX wurden geeignete Methoden aus Aran et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1993, 1119-1127 und Baiocchi et al, Synthesis 1978 (9), 633-648 verwendet.
Beispiel 55 5-Amino-1-(2,4-dichlorbenzyl)-1H-indazol-3-ol
14,4 g 5-Nitro-1H-indazol-3-ol und 15,64 g 2,4-Dichlorbenzylchlorid werden in 80 ml 1N Natronlauge 4 Stunden bei 70°C gerührt, weitere 5,54 g 2,4-Dichlorbenzylchlorid und 20 ml 1N Natronlauge zugegeben und 2,5 Stunden bei 70°C gerührt. Nach dem Erkalten wird abgesaugt und aus n-Butanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert.
Ausbeute 25,0 g
16,2 g des so erhaltenen 1-(2,4-Dichlorbenzyl)-5-nitro-1H-indazol-3-ol werden in Anwesenheit von 5 g Raney-Nickel und 800 ml Dioxan bei 20 bar und 100°C 6 Stunden mit Wasserstoff hydriert. Nach dem Absaugen des Katalysators wird im Vakuum zur Trockne ein- geengt. Der Rückstand wird unter Zusatz von Aktivkohle aus n-Butanol umkristallisiert.
Ausbeute: 8,7 g, F. 199-202,5°C
C₁₄H₁₁Cl₂N₃O (308,17)
ber.:
C 54,56; H 3,60; N 13,64%;
gef.:
C 54,72; H 3,73; N 13,56%.
Analog dieser Vorschrift wurden folgende Beispiele hergestellt:
Die Umsetzung der 5-Amino-Derivate X mit Verbindungen der allgemeinen Formel R₁-B XI erfolgt beispielsweise nach folgender Vorschrift.
Beispiel 58 1-[1-(3,4-Dichlorbenzyl)-3-hydroxy-1H-indazol-5-yl]-3-(4-methoxyphen-yl)-harnstoff
1,54 g 5-Amino-1-(3,4-dichlorbenzyl)-1H-indazol-3-ol und 1,12 g 4-Methoxyphenylisocyanat werden in 75 ml Tetrahydrofuran 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird im Vakuum auf ein Drittel eingeengt und der nach dem Erkalten auskristallisierte Niederschlag abgesaugt. Letzterer wird aus n-Butanol um kristallisiert.
Ausbeute: 1,55 g, F. 267-276°C
Analog dieser Vorschrift wurden die Beispiele 59 bis 70 hergestellt. Für die Synthese der Beispiele 71 und 72 wurde anstelle von Isocyanat Cyclopropanylchlorid verwendet.
Die Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel XIV erfolgt in Anlehnung an die von G. Corzi e G. Palazzo. Ann. Chim. (Rome) 60, 246-258 (1970) beschriebene Methode.
Beispiel 73 1-(4-Chlorbenzyl)-5-methoxy-1H-indazol-3-thiol
2,74 g 1-(4-Chlorbenzyl)-5-methoxy-1H-indazol-3-ol und 1,2 g P₂S₅ werden in 5 ml Chinolin 45 Minuten auf 185-190°C erhitzt. Die Lösung wird anschließend auf Eiswasser gegossen und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die wäßrige Phase wird mit 25 ml Chloroform extrahiert und die Chloroformphase zweimal mit 20 ml Wasser ausgeschüttelt. Die Chloroformphase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt (Methylenchlorid/ Methanol= 10/0,05).
Ausbeute: 1,0 g, F. 62-64°C
C₁₅H₁₃CIN₂OS (304,80) ber.:
C 59,11; H 4,29; N 9,19%;
gef.:
C 59,56; H 4,03; N 9,16%.

Claims (8)

1. Neue 1 ,3,5-trisubstituierte Indazol-Derivate der allgemeinen Formel I worin R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, A, X, Y und Z folgende Bedeutungen haben:
R₁ = H; C₁-C₆-Alkyl, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann und die Alkylgruppe ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Hydroxy-, C₁-C₆ - Alkyloxy, Aryl-, wobei Aryl für Phenyl, Naphthyl, Anthranyl oder Fluorenyl steht und mit Halogen, Nitro oder geradkettigem oder verzweigtem C₁-C₄-Alkyloxy substituiert sein kann, Aryloxy, wobei Aryl für Phenyl, Naphthyl Anthranyl oder Fluorenyl steht und mit Halogen, Nitro oder geradkettigem oder verzweigtem C₁-C₄-Alkyloxy substituiert sein kann, Heteroaryl- oder Heteroaryloxy-, wobei Heteroaryl für Chinolin-2-ylmethoxy oder Pyridin-2-ylmethoxy steht, Amino, aber auch mit Halogen oder CN; C₃-C₇-Cycloal­ kyl; Aryl, wobei Aryl für Phenyl, Naphthyl Anthranyl oder Fluorenyl steht, wobei Aryl ein- oder zweimal durch Halogen, durch Nitro, durch geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkylcarbonsäuren, durch geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppen, durch geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkoxygruppen, durch Hydroxygruppen, durch C₁-C₆-Thioethergruppen, durch geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkanoyl­ gruppen, durch Benzylgruppen substituiert sein kann; Hetaryl, wobei Heteroaryl für Chinolin-2-ylmethoxy oder Pyridin-2-ylmethoxy steht
X = kann O, NH, -NH-(C=O)-NH-, -NH-(C=O)-O-, NH-(C=O)-, oder -NH-CH₂-(C=O)- bedeuten, wobei die drei letztgenannten Gruppen über das N-Atom mit dem Aromaten verknüpft sind,
Y = kann O oder S bedeuten,
R₂= H,
Z = kann -(CH2)p-, -(CH₂)p-O-, -O-(CH₂)p-, -(CH₂)p-(C=O)-, -(C=O)-(CH₂)p-, -(CH₂)p-(C=O)-NH-, -NH-(C=O)-(CH2)p-, -(CH₂)p-CHOH-, -CHOH-(CH2)p-, -(CH₂)p-CH=CH-, -CH=CH-(CH₂)p- mit p = 1-6, SO₂ oder SO sein,
A = Aryl, wobei Aryl für Phenyl, Naphthyl, Anthranyl, Fluorenyl steht; Hetaryl, wobei Heteroaryl für Thiophen, Pyridin, Isoxazol, Benzimidazol, Benz[1,3]dioxol, Pyrimidin; Pyrimidin-2,4-dion, Chinolin, Chinazolin, Morpholin, Pyrrolidin steht,
R₃, R₄, R₅ können gleich oder verschieden sein und folgende Bedeutung haben:
H; C₁-C₆-Alkyl, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann und die Alkylgruppe ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Hydroxy-, geradkettigem oder verzweigtem C₁-C₆-Alkyloxy, Aryl-, wobei Aryl für Phenyl, Naphthyl, Anthranyl oder Fluorenyl steht und mit Halogen, Nitro oder geradkettigem oder verzweigtem C₁-C₄-Alkyloxy substituiert sein kann, Aryloxy-, wobei Aryl für Phenyl, Naphthyl, Anthranyl oder Fluorenyl steht und mit Halogen, Nitro oder geradkettigem oder verzweigtem C₁-C₄-Alkyloxy substituiert sein kann, Heteroaryl- oder Heteroaryloxy-, wobei Heteroaryl für Chinolin-2-ylmethoxy oder Pyridin-2-ylmethoxy steht, Amino-, Aminogruppen, die substituiert sein können mit geradkettigem oder verzweigtem C₁-C₄-Alkyl, mit Aryl, wobei Aryl für Phenyl, Naphthyl, Anthranyl oder Fluorenyl steht oder mit Alkylaryl, worin geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₄-Alkyl und Aryl, Phenyl, Naphthyl, Anthranyl oder Fluorenyl bedeuten kann, aber auch mit Halogen oder CN; C₃-C₇-Cycloalkyl, Aryl oder Hetaryl, die für Phenyl, Naphthyl, Anthranyl, Fluorenyl, Chinolin-2-ylmethoxy oder Pyridin-2-ylmethoxy stehen, wobei Aryl oder Hetaryl ein- oder zweimal durch Halogen, durch geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppen, durch geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkoxygruppen, durch Hydroxygruppen, durch C₁-C₆-Thioethergruppen, durch C₁-C₆- Alkanoylgruppen, durch Benzylgruppen substituiert sein können;
weiter CF₃, NO₂, COOH, (CH₂)p-COOH mit p = 1-6, SO₂-Aryl, wobei Aryl Phenyl, Naphthyl, Anthranyl oder Fluorenyl sein kann; weiter Hydroy; Halogen; weiter kann R₃ und R₄ überbrückt sein durch -O-(CH₂)n-O-, wobei n 1 bis 3 bedeuten kann,
deren Stereoisomere und Mischungen derselben, racemische Modifikationen und deren Enantiomere sowie deren Säureadditionssalze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1,
1-(4-Benzyloxy-benzyl)-5-methoxy- 1H-indazol-3-ol
1-(4-Chlorbenzyl)-5-methoxy-1H-indazol-3-ol
1-(3-Chlorbenzyl)-5-methoxy-1H-indazol-3-ol
1-(2-Chlorbenzyl)-5-methoxy-1H-indazol-3-ol
1-(4-Fluorbenzyl)-5-methoxy-1H-indazol-3-ol
1-(3,4-Dichlorbenzyl)-5-methoxy-1H-indazol-3-ol
1-(2,4-Dichlorbenzyl)-5-methoxy-1H-indazol-3-ol
1-(2,6-Dichlorbenzyl)-5-methoxy-1H-indazol-3-ol
1-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-5-methoxy-1H-indazol-3-ol
1-(3-Chlor-2-fluorbenzyl)-5-methoxy-1H-indazol-3-ol
1-(4-Brombenzyl)-5-methoxy-1H-indazol-3-ol
1-(4-Trifluormethylbenzyl)-5-methoxy-1H-indazol-3-ol
1-(4-Chlor-2-nitrobenzyl)-5-methoxy-1H-indazol-3-ol
1-(2-Hydroxy-4-nitrobenzyl)-5-methoxy-1H-indazol-3-ol
5-Methoxy-1-(4-methoxybenzyl)-1H-indazol-3-ol
1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-methoxy-1H-indazol-3-ol
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-5-methoxy-1H-indazol-3-ol
1-(3,4-DimethylbenzyI)-5-methoxy-1H-indazol-3-ol
1-(4-tert.-Butylbenzyl)-5-methoxy-1H-indazol-3-ol
4-(3-Hydroxy-5-methoxy-1H-indazol-1-ylmethyl)-benzoesäure
[4-(3-Hydroxy-5-methoxy-1H-indazol-1-ylmethyl)-phenyl]-essigsäure
1-Biphenyl-4-ylmethyl-5-methoxy-1H-indazol-3-ol
5-Methoxy-1-naphthalen-2-ylmethyl-1H-indazol-3-ol
5-Methoxy-1-thiophen-2-ylmethyl-1H-indazol-3-ol
5-Methoxy-1-pyridin-2-ylmethyl-1H-indazol-3-ol
5-Methoxy-1-pyridin-3-ylmethyl-1H-indazol-3-ol
5-Methoxy-1-pyridin-4-ylmethyl-1H-indazol-3-ol
1-(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-ylmethyl)-5-methoxy-1H-indazol-3-ol
1-(2-Benzensulfonylmethyl-benzyl)-5-methoxy-1H-indazol-3-ol
1-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)-5-methoxy-1H-indazol-3-ol
1-[6-Chlor-3,4-(methylendioxy)-benzyl]-5-methoxy-1H-indazol-3-ol
6-(3-Hydroxy-5-methoxy-1H-indazol-1-ylmethyl)-1H-pyrimidin-2,4-dion
1-(6-Chlor-4-phenyl-chinazolin-2-ylmethyl)-5-methoxy-1H-indazol-3-ol-
5-Methoxy-1-chinolin-2-ylmethyl-1H-indazol-3-ol
5-Methoxy-1-(3-phenyl-propyl)-1H-indazol-3-ol
5-Methoxy-1-(3-phenyl-allyl)-1H-indazol-3-ol
5-Methoxy-1-(2-phenoxy-ethyl)-1H-indazol-3-ol
5-Methoxy-1-(3-phenoxy-propyl)-1H-indazol-3-ol
3-(3-Hydroxy-5-methoxy-indazol-1-yl)-phenyl-propan-1-on
5-Methoxy-1-[2-(4-nitrophenyl)-ethyl]-1H-indazol-3-ol
5-Methoxy-1-[2-(4-nitrophenoxy)-ethyl]-1H-indazol-3-ol
1-(4-Fluorphenyl)-4-(3-hydroxy-5-methoxy-1H-indazol-1-yl)-butan-1-on-
N-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-(3-hydroxy-5-methoxy-1H-indazol-1-yl)-acet-amid
5-Methoxy-1-(2-pyridin-2-yl-ethyl)-1H-indazol-3-ol Hydrochlorid
5-Methoxy-1-(3-pyridin-4-yl-propyl)-1H-indazol-3-ol
1-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-5-methoxy-1H-indazol-3-ol
5-Methoxy-1-[2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethyl]- 1H-indazol-3-ol
5-Methoxy-1-(2-morpholin-4-ylethyl)-1H-indazol-3-ol
5-Methoxy-1-[4-(chinolin-2-ylmethoxy)-benzyl]-1H-indazol-3-ol
5-Methoxy-1-[4-(chinolin-2-ylmethoxy)-benzyl]-1H-indazol-3-ol Dihydrochlorid
1-(3,4-Dichlorbenzyl)-1H-indazol-3,5-diol
1-(2,4-Dichlorbenzyl)-1H-indazol-3,5-diol
1-Chinolin-2-ylmethyl-1H-indazol-3, 5-diol
1-(4-Chlorbenzyl)-1H-indazol-3,5-diol
5-Amino-1-(2 ,4-dichlorbenzyl)-1H-indazol-3-ol
5-Amino-1-(4-chlorbenzyl)-1H-indazol-3-ol
5-Amino-1-(3,4-dichlorbenzyl)-1H-indazol-3-ol
1-[1-(3,4-Dichlorbenzyl)-3-hydroxy-1H-indazol-5-yl]-3-(4-methoxyphen-yl)-harnstoff
1-[1-(4-Chlorbenzyl)-3-hydroxy-1H-indazol-5-yl]-3-(4-chlorphenyl)-ha-rnstoff
1-[1-(3,4-Dichlorbenzyl)-3-hydroxy-1H-indazol-5-yl]-3-(4-chlorphenyl-)-harnstoff
1-[1-(4-Chlorbenzyl)-3-hydroxy-1H-indazol-5-yl]-3-(3,4-dichlorphenyl-)-harnstoff
1-[1-(3,4-Dichlorbenzyl)-3-hydroxy-1H-indazol-5-yl]-3-(3,4-dichlorph-enyl)-harnstoff
1-[1-(4-Chlorbenzyl)-3-hydroxy-1H-indazol-5-yl]-3-(4-methoxyphenyl)--harnstoff
1-[1-(3,4-Dichlorbenzyl)-3-hydroxy-1H-indazol-5-yl]-3-(4-methoxyphen-yl)-harnstoff
1-[1-(2,4-Dichlorbenzyl)-3-hydroxy-1H-indazol-5-yl]-3-(4-methoxyphen-yl)- harnstoff
1-[1-(4-Chlorbenzyl)-3-hydroxy-1H-indazol-5-yl]-3-naphthalen-1-yl-ha-rnstoff
1-[1-(3,4-Dichlorbenzyl)-3-hydroxy-1H-indazol-5-yl]-3-naphthalen-1-y-l-harnstoff
1-[1-(4-Chlorbenzyl)-3-hydroxy-1H-indazol-5-yl]-3-cyclohexyl-harnsto-ff
1-Cyclohexyl-3-[1-(3,4-dichlorbenzyl)-3-hydroxy-1H-indazol-5-yl]-har-nstoff
1-Cyclohexyl-3-[1-(2,4-dichlorbenzyl)-3-hydroxy-1H-indazol-5-yl]-har-nstoff
Cyclopropancarbonsäure-[1-(4-chlorbenzyl)-3-hydroxy-1H-indazol-5-yl]--amid
Cyclopropancarbonsäure-[1-(2,4-dichlorbenzyl)-3-hydroxy-1H-indazol-5--yl]-amid
1-(4-Chlorbenzyl)-5-methoxy-1H-indazol-3-thiol.
3. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 und 2, wobei deren Additionssalze Salze von Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salze von orga­ nischen Säuren, wie Essigsäure, Milchsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Glucuronsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Embonsäure oder Salze von Basen, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd, Ammoniak sein können.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) 5-Methoxy-1H-indazol-3-ol der Formel II in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls in Gegenwart eines Vedünnungsmittels mit Verbindungen der allgemeinen Formel III, wobei R₃, R₄, R₅, A und Z die, die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen und Hal ein Halogenatom F, Cl, Br oder Jod bedeutet, zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV umsetzt, wobei R₃, R₄, R₅, A und Z die oben genannte Bedeutung besitzen, gegebenenfalls anschließend in einer weiterführenden Reaktion mit einem Halogenwasserstoff, vorzugsweise Bromwasserstoff, in Gegenwart eines Lösemittels oder ohne Lösemittel zu Verbindungen der allgemeinen Formel V umsetzt, wobei R₃, R₄, R₅, A und Z die oben genannte Bedeutung besitzen, die gegebenenfalls anschließend in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels mit Halogenverbindungen der allgemeinen Formel VIR₁-Hal VIwobei R₁ die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt und Hal ein Halogenatom F, Cl, Br oder Jod bedeutet, zu Verbindungen der allgemeinen Formel VII, die der allgemeinen Formel I entspricht, umsetzt, wobei R₁, R₃, R₄, R₅, A und Z die oben genannte Bedeutung besitzen;
    oder
  • b) 5-Nitro-1H-indazol-3-ol der Formel VIII in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels mit Verbindungen der allgemeinen Formel III, wobei R₃, R₄, R₅, A und Z die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen und Hal ein Halogenatom F, Cl, Br oder Jod bedeutet, zu Verbindungen der allgemeinen Formel IX umsetzt, wobei R₃, R₄, R₅, A und Z die oben genannte Bedeutung besitzen, anschließend in einer weiterführenden Reaktion mit Reduktionsmitteln, beispielsweise Wasserstoff, in Gegenwart von Katalysatoren, vorzugsweise Raney-Nickel, in Gegenwart eines Lösemittels zu Verbindungen der allgemeinen Formel X reduziert, wobei R₃, R₄, R₅, A und Z die oben genannte Bedeutung besitzen, gegebenenfalls anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel XI,R₁-B XIwobei R₁ die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt und B ein Halogenatom, eine Säurechloridgruppe, eine Isocyanatgruppe oder eine Chlorkohlensäuregruppe darstellt, in Gegenwart einer Base oder ohne Base und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels zu Verbindungen der allgemeinen Formel XII, die der allgemeinen Formel I entspricht, umsetzt, wobei R₁, R₃, R₄, R₅, A und Z die oben genannte Bedeutung besitzen; oder von Verbindungen der allgemeinen Formel X ausgehend diese durch Diazotieren und Verkochen zu Verbindungen der allgemeinen Formel V und diese gemäß Verfahren a) zu Verbindungen der allgemeinen Formel VII umsetzt; oder
  • c) Verbindungen der allgemeinen Formel XIII, wobei R₃, R₄, R₅, A und Z die, im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen und X für O und R₁ für ein geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₆-Alkyl stehen, in Gegenwart eines Lösemittels mit P₂S₅ zu Verbindungen der allgemeinen Formel XIV, die der allgemeinen Formel I entspricht, umsetzt, wobei R₁, R₃, R₄, R₅, A, X und Z die oben genannte Bedeutung besitzen.
5. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als wirksamen Bestand­ teil mindestens eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 bis 3 und physiologisch verträgliche Träger- und/oder Verdünnungs- beziehungsweise Hilfsstoffe enthält.
6. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als wirksamen Bestandteil mindestens eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 bis 3 und einen geeigneten Trägerstoff enthalten.
7. Pharmazeutische Präparate nach den Ansprüchen 1, 2, 3, 5 und 6, dadurch gekenn­ zeichnet, daß sie in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln; Aerosolen, Pulverformu­ lierungen, Pflastern, Lösungen, Ampullen oder Suppositorien verabreicht werden.
8. Verwendung der Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 bis 3 und/oder von pharmazeutischen Zubereitungen nach den Ansprüchen 5 bis 7 als Mittel mit anti­ asthmatischen, antiallergischen, entzündungshemmenden und/oder immun­ modulierenden Wirkungen allein oder in Kombination untereinander oder in Kombi­ nation mit Trägerstoffen.
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