TW200803837A

TW200803837A - Prophylactic or therapeutic agent for irritable bowel syndrome

Info

Publication number: TW200803837A
Application number: TW096109297A
Authority: TW
Inventors: Jun Terauchi; Fumihiko Sato; Nobuhiro Inatomi
Original assignee: Takeda Pharmaceutical
Priority date: 2006-03-20
Filing date: 2007-03-19
Publication date: 2008-01-16
Also published as: PE20080122A1; IL193686A0; EP1997488A1; AR059935A1; EP1997488A4; AU2007228087A1; MA30326B1; WO2007108442A1; CR10267A; MX2008011969A; US20100267821A1; CA2644181A1; JPWO2007108442A1; ZA200807752B; KR20080114743A; CN101404994A; RU2008141305A; US20090048325A1; US8183285B2; NO20084214L

Description

200803837 九、發明說明： -【發明所屬之技術領域】 * 本發明係關於腸躁症之預防劑或治療巧【先前技術】 “月常’例如持續數及不適之腹腔腸踪症（IBS)係顯現大腸功能障礙之異月不正常排便（腹瀉或便秘）且伴隨腹部疼痛症狀。，㈣生理學仍不清楚’但已知精神壓心症狀的發展一息息相關，及已知有精神異常（例如憂營及里症）之咼度符合率。患有腸躁症之患 ^ & 常，且近來報告指出患有腸跸症之，者=硯察到睡眠異症狀之程度有關（參見非專利文件丨）。民…吊共馼腔另外’有報告指出，相較於健康個體及沒有憂、广 ^有腸躁症患者，有憂#症狀之患有腸躁症患者顯：更厫重的腹腔症狀及睡眠異常（參見非專利文件2)、、更此外，有報導指出抑黑素（melatonin)，其已終清醒代激素，㈣地w絲例如腹^即痛、腹部腫脹及患有腸躁症之女性患者之排便急迫减夫非專利文件3) 〇多見再者，有報導指出抑黑素顯示對部分束缚應力 (partial restraint stress)引起的排便，其係以勝酽 =排便異常為主的實驗模型，之抑制作用（參見非專利文‘ 氫〜2Η. 另外，專利文件1揭露（s)—f[2一（I 6, 7, 8一四 3】9〇86 6 200803837 茚并[5, 4-b]呋喃-8-基）乙基]丙醯胺（俗名：瑞美替昂、…（Rajnelteon))具有抑黑素受體ΜΠ/ΜΤ2促效作用。 \ [專利文件1]美國專利第6034239號 [非專利文件 1 ] Monica Jarrett et· al ·，Digestive Diseases and Sciences，Vol. 45，No· 5 (2000 年 5 月），pp· 952-959 。 [非專利文件 2] Jennifer J. T· Robert et. al.， ’ Digestive Diseases and Sciences， Vol.49, Nos.7/8 Φ (2004 年 8 月 >，pp· 1250-1258。 [非專利文件 3] W· Ζ· Lu et· al·，Al iment Pharmacol Ther 2005; 22: pp. 927-934。 [非專利文件 4] G· S. Song et· al·， Neurogastroenterol Motil 2005; 17: pp/ 744-750° 【發明内容】本發明欲解決之問題 _ 本發明之目的係提供腸躁症之預防劑或治療劑。解決問題之手段本發明人發現特定抑黑素促效劑對預防或治療腸躁症有效’並因此完成本發明D 換言之，本發明提供： [1 ] 一種預防或治療腸躁症之醫藥叙成物，其包括下式 (I)表示之化合物或其鹽： 7 *319086 200803837

j中，R表不現需要經取代之烴基、視需要經取代之胺基或視需要經取代之吨班1 · 2 _ '之雜％基，R表不氫原子或視需要經取代之►丈呈基：；R3參一卜. '"^ 衣不氫原子、視需要經取代之烴基或視需要經 _，之雜環基；X表示CHR4、NR4、C0、〇或S(其中，R4表 y氣原子、視需要經取代之烴基或經基）；Y表示C、CH或 N ; —表示單鍵或雙鍵；，A表示視需要經取代之5至了貢含氧雜環；環B表示視需要經取代之笨環；及m表示1至4之整數；龙|2]如則述[]]項之預防或治療腸躁症之醫藥組成物，其中該式（I)表示之化合物或其鹽為（s)-N-[2-(1 6 7 8_ 四氫-2H-茚并[5,4_b]呋喃基）乙基]丙醯胺；’，， i 3 [3] —種預防或治療腸躁症之方法，該方法包括投予有破量之下式（I)表示之化合物或其鹽·· 3190S6 8 200803837 R2

式中’ R1表示視需要經取代之垣基、視需要經取代之胺美或視需要經取代之雜環基；R2表示氫原子或視需要經取^ 之烴基；R3表示氫原子、視需要經取代之烴基或視需要麫取代之雜環基’· X表示CHR4、NR4、c〇、〇或s(其中r4: 示氫原子、視需要經取代之烴基或羥基）；γ表示c、c{j或 N ；二二表示單鍵或雙鍵；環A表示視需要經取代之5至7員含氧雜璟· 環B表示視需要經取代之苯環；及m表示1至4之整數； [4]如前述[3]項之預防或治療方法，其中該式（f 之化合物或其_為（S)_n_「？（·| β 、又土（，6’7,8'四氫-2Η-茚并 ’]夫喃〜8-基）乙基]丙醯胺；制造預^種^下式⑴表不之化合物或其鹽之用途，係用方、或療腸躁症之醫藥組成物： 319086 9 200803837 R2

式中，R1表示視需要經取代之烴基、視需要經取代之胺基或視需要經取代之雜環基；R2表示氫原子或視需要經取代之烴基；R3表示氫原子、視需要經取代之烴基或視需要經取代之雜環基；X表示CHR4、NR4、c〇、〇或s (其中，R4 表示氫原子、視需要經取代之烴基或羥基）；γ表示c、CH 或N ; =表示單鍵或雙鍵；環A表示視需要經取代之5至7員含氧雜環；環B表示視需要經取代之苯環；及m表示1至4之整數； [6]如前述[5]項之用途，其中該式（1)表示之化合物或其鹽為（S)-N-[2-(l，6, 7, 8-四氫-2H-茚并[5, 4_b]呋喃 _8_ 基）乙基]丙酸胺；等。【實施方式】 —用於本發明腸躁症之預防劑或治療劑之抑黑素促效聋貫例包括上述式⑴表示之化合物或其鹽、vec_i62

；V；nda)\LY'156735 (U (servier)等。彼等當中，較佳為上述式⑴表示之化合斗或其鹽。 319086 10 200803837 後文將詳細說明式（I )表示之化合物或其_。 - 上述式（I)中，R1表示視需要經取代之烴基、視需要經，取代之胺基或視需要經取代之雜環基；R2表示气原子戋if 需要經取代之烴基；R3表示氫原子、視需要經取代之或視需要經取代之雜環基；X表示CHR4、NR4、⑶、〇戈^ 中，R4表示氫原子、視需要經取代之烴基或羥基）.γ二 c、CH或Ν ; 土，录不 • =ΤΓ·表示單鍵或雙鍵；環Α表示視需要經取代之5至7員含氧雜環；環B表示視需要經取代之苯環； -及m表示1至4之整數。 * 較佳係當X表示CH2，Y為C或CH。此說明書中，、、視需要經取代之烴基中之、、烴基,，之貝例包括脂肪族烴基、單環飽和烴基及芳香族烴基，且較佳為具有1至16個碳之基團。具體而言，例如使用烷基、 _浠基及炔基、環烧基及芳基。至於、、烷基〃，例如較佺為低級烷基等，且一般係使用 Cw烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基及己基。至於、、烯基〃，例如較佳為低級烯基等，且一般係使用

Cm烯基例如乙烯基、卜丙烯基、烯丙基、異丙烯基、丁烯基及異丁烯基。至於、、炔基〃，例如較佳為低級炔基等，且一般係使用 Cm炔基例如乙炔基、炔丙基及丨-丙炔基。 319086 11 200803837 至於、、環烷基〃，例如教佳為低級環烷基等，且一般係 '使用Cb環烷基例如環丙基、環丁基、環戊基及環己基。 … 至於、、芳基〃，例如較佳為芳基例如苯基、卜萘基2奈基、聯苯基、2—蒽基等，且一般係使用例如苯基。 2視需要經取代之烴基〃中之、、烴基〃可具有的取代基之貫例包括鹵素原子（例如氟、氯、溴及碘）、硝基、氰基皂基、視需要經鹵化之低級烧基（例如視需要經鹵化之 _ 烷基諸如甲基、氯甲基、二氟曱基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2, 2, 2 —三氟乙基、五氟乙基、丙 .基、3, 3, 3-三氟丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、4, 4, 4-三氟丁基、戊基、異戊基、新戊基、5,5, 5一 .三銳戊基、己基、6,6,6-三氟己基等）、低級烷氧基（例如烷氧基諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、己氧基等）、胺基、單-低級烷基胺基（例如單-C!-6烷基胺基諸如曱基胺基、乙基胺基 ⑩等）、二-低級烷基胺基（例如二—CH烷基胺基諸如二曱基胺基、二乙基胺基等）、羧基、低級烧基羰基（例如Ch烷基-羰基諸如乙醯基、丙醯基等）、低級烷氧基羰基（例如 Ch烷氧基-羰基如曱氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基等）、胺曱醯基、單一低級烷基胺曱醯基（例如單 Cl-6烧基-胺甲隨基諸如曱基胺曱酸基、乙基胺曱酸基等）、二-低級烷基胺曱醯基（例如二—C1_6烧基—胺曱醯基諸如一曱基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基等）、芳基胺甲醯基（例如Clio芳基-胺曱醯基諸如苯基胺甲醯基、萘基胺曱醯基 319086 12 200803837 等）$基（例如c6，方基如苯基、萘基等）、芳氧基、（例 -如^芳氧基諸如苯氧基、蔡氧基等）、視需要經齒化之 . 低級烧基幾基胺基（例如if兩I γ 丞I例如視而要經鹵化之Ch烷基-羰基胺基諸如乙醯基絲、三氟乙縣胺基等）、酮基等。該、、視需要經取代之烴基中之'、烴基"在該烴基可經取代之位置上可具有1至5個，較佳係1至3個上述取代基，且冬取代基之數目為2個或更多個時，各自取代基可為相同: 不同 σ 此說明書中，'、視需要經取代之雜環基，，中之之實^包括含，i至4個（較佳係i至3個）選自除碳原土子外之II原子、乳原子及硫原子之—種或兩種雜原子之5、至14員（較佳係5員幻〇員）（單環至三環，較佳係或雙環）雜環基。例如使用含有個選自除礙原子外之。 ^子、硫原子及氮原子之雜原子之5 s環基，例如2_或羊— 噻吩基、2-或3-咬喃基、卜、2一或3_d比嘻基、卜、 3-t各m、4-或5今坐基、3_、4_或卜 ^ 2一、4-或塞唾基、3-、4—或5-異嗟峻基n或I、吡唑基、2-、3-或4-吡唑啶基、2_、4_或卜咪唑基一、 2-或3-二唑基、1-、2-或4-三唑基、1{1_或2Ι]μ四唑美茸. 合，1至4個選自除碳原子外之氧原子、硫原子及氮原子 :雜原子之6員環基，例如2_、3_或4_‘啶基、子基定基、2-、4_或5十定基1氧離子1 離子 4:或5-嘧啶基、硫代嗎啉基、嗎啉基、N_哌啶基、二：或4-旅咬基、硫代旅喃基、U4一曙哄基、丄“塞哄基、1 t 319086 13 200803837 塞哄基、旅哄基、三哄基、3_或4_塔哄基、子及氮好之㈣子之雙钱三環稠合 :=:係_合上述5員環或6員環與—個或兩需要含有1至4個選自除碳原子外之氧原子、炉肩忠基本开夫嚼基、本并嗟唾基、苯并曙唾基、苯異料基、吹-基、啥料基”η琳基"二并 I、\=、以令定基、二苯并料基、㈣基、十定土、啡0疋基、、啡嗟畊基、啡曙哄基等。彼等奋中，較佳係含有1至3個選自除碳原子外之氮原子、氧^子及硫原：t雜f子之5員至7員(較佳為5或6員)雜環基。以視需要經取代之雜環基，，中之、、雜環基〃可且貫例包括鹵素原子(例如氟、氯、溴及碘);低、·及烧基（例如一烷基諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基及己基等）；環统 f (例如Ch環烷基諸如環丙基、環丁基、環戊基及環己基等）；〃低級炔基（例如Ch炔基諸如乙炔基、卜丙炔基及炔丙基等）；低級稀基（例如CH烯基諸如乙烯基、烯S基、、異丙烯基、丁烯基及異丁婦基等）；芳烷基（芳 =如·…基、苯乙基等);芳基(例^ 方土諸如笨基、奈基等，較佳為苯基）；低級烧氧基（例如 &氧基諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁乳基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基等）；芳氧基(例 319086 14 200803837 $ a-,。芳氧基諸如苯氧基等）；低級烷醯基（例如烷基一 -叛基诸如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基及異丁醯基等）； *芳基.基（例如Cue芳基-幾基諸如苄醯基、萘甲醯基等）; 低=烷醯基氧基（例如Cm烷基-羰基氧基諸如甲醯氧基、乙I氧基、丙醯氧基、丁醯氧基及異丁醯氧基等）；芳基羰 ^虱，（例W C6M°芳基—羰基氧基諸如苄醯基氧基、萘甲醯虱基等）；羧基；低級烷氧基羰基（例如CB垸氧基_羰基諸如Γ氧ί絲、乙氧基縣、丙氧基羰基、異丙氧基幾基、 y乳基碳基、異丁氧基羰基及第三丁氧基羰基等）；芳烷基 r 土％基（例如丨丨芳烧基氧基幾基諸如苄氧基幾基等）；胺甲酉m基，早—、二—或三_齒基-低級燒基（例如單—、二— 或=鹵基_C1_4院基諸如氯甲基、二氯甲基、三氣甲基及，，2-三氟乙基等）；酮基；曱脒基：亞胺基；胺基；單_ 低1燒基胺基（例如單—Ci 4烧基胺基諸如甲胺基、乙胺基、月女基異丙胺基及丁胺基等）；二—低級烧基胺基（例如二 'C】j基胺基諸如二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二異丙月女基、二τ胺基及甲基乙胺基等）；視需要含有丨至3 除碳原子外之氧原子、硫原子及氮原子之雜原子及個鼠原子之3員至6員環狀胺基（例如3員至6員環狀胺土諸如ll雜環丙基、四氫口丫唉基、〇比〇各咬基、料琳基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、咪♦啶基、哌啶基、嗎、 =氫吡啶基、吡啶基、N-曱基哌畊基及N-乙基哌哄基=); 坑-乳基（例如Cl_3伸燒二氧基諸如亞曱二氧基及伸乙 —氣基等）；經基；石肖基；氛基；疏基；石黃酸基；亞石黃酸基； 319086 15 200803837 膦酸基；胺磺醯基；單-烷基胺磺醯基（例如單-c] 6烷基胺，磺酿基諸如N-甲基胺磺醯基、n-乙基胺磺醯基、丙基胺 .磺醯基、N-異丙基胺磺醯基及丁基胺磺醯基等二一烷基胺磺醯基（例如二-Ch烷基胺磺醯基諸如N，N—二甲基胺石頁基、N，N-二乙基胺磺醯基、N，N—二丙基胺磺醯基、Ν，Η— 一丁基胺磺醯基等）；烷基硫基（例如Ci_6烷基硫基諸如甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、異丙基硫基、丁基硫基、籲第二丁基硫基、第三丁基硫基等）；芳基硫基（例如匕,芳基硫基諸如苯基硫基及萘基硫基等）；低級烷基亞磺醯基 (例如Ch烷基亞磺醯基諸如甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯 -基、丙基亞磺醯基及丁基亞磺醯基等）；芳基亞磺醯基（例如CVlO芳基亞磧醯基諸如苯基亞磺醯基及萘基亞磺醯基等），低級烷基磺醯基（例如C1_6烷基磺醯基諸如甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基及丁基磺醯基等）；芳基磺醯基（例如芳基磺醯基諸如苯基磺醯基及萘基碏醯美〃 •等）；等。 " 該A視需要經取代之雜環基〃中之V雜環基〃在該雜環基之可經取代位置上可具有！至5自，較佳係個上述取代基，且當該取代基數為2或更大時，各自取代基可為相同或不同。土。於本發明說明書中，該'、視需要經取代之胺基，，包括可具有一個或兩個上述之、、視需要經取代之烴基〃等之胺 =作為取代基。至於、、胺基"可具有之較佳取二基'，係列牛如，視需要經取代之Cl_6烧基及視需要經取代之C㈠。芳 319086 16 200803837 基。至於該ACu烷基"及ac6m。芳基"可具有之取代基， _係使用與上述、、烴基//可具有之彼等取代基相似者。，於本發明說明書中，、、視需要經取代之低級烷基〃中之 A低級烷基〃意指Cw烷基例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基，且可具有丨至 3個上述、、烴基〃可具有之取代基作為取代基。於本發明說明書中，、、視需要經取代之低級烷氧基〃中馨之、、低級烷氧基”意指Cu烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基，且可具有丨至3個上述、、烴基〃可具有之取代基作為取代基。於本發明說明書中，、、視需要經取代之苯環〃意指在可經取代之位置上可具有i個或2個選自鹵素原子（例如氣、氯、溴及碘）、視需要經取代之烴基、視需要經取代之胺基、醯胺基（例如Cb醯胺基諸如甲醯胺基及乙醯胺基等）Ί _基、視需要經取代之低級烷氧基及低級伸烷二氧基（例如 ◦η伸烷二氧基諸如亞甲二氧基及伸乙二氧基等）之取代· 基。 ' ，於彼等、、視需要經取代之烴基、、、視需要經取代二、及、、視需要經取代之低級烷氧基〃，例如係使用與羊述之彼荨基團相似的基團。當此等、、烴基、、胳及、低級燒氧基〃可具有之取代基數為大: 取代基可為相同或不同。大"，各、、視需要經取代之苯環〃之較佳實例包括可經^個 319086 17 200803837 2値遥自鹵素原子（例如氟及氯）、Ci-6烧基（例如甲基及乙基等）、羥基及單-C〗-6烷基胺基之取代基取代之苯環。，上=式（I)中，R1表示視需要經取代之烴基、視需要經取代之胺基或視需要經取代之雜環基。

視需要經取代之烴基〃中之、、烴基〃之較佳實例包括烷基（例如C】—6烷基諸如甲基、乙基、丙基及異丙基等^ 烯基（例如Cw烯基諸如乙烯基等）、炔基（例如（；2_6炔基諸如乙炔基等）、環烷基（例如環烷基諸如環丙基、環丁，、環戊5及環己基等）、及絲（例如G614芳基諸如苯基等且特別是廣泛使用烷基（例如烷基諸如甲基等）及％烷基（例如C3_e環烷基諸如環丙基等）。該、、烷美〃、、、 =快基'、、環…、、芳基，，可具有…個，： ::味至固取代基，例如上述、、烴基”斤可具有者，較么係諸如氟等鹵素原子之彼等取代基。 ηΐ〗之m經取代之胺基〃之較佳取代基， =代=輪個視需要經取代之低級燒基、視需級产A等且特別是❹—個視需要經取代之低二土^於低級燒基"，例如係使用Ci6烧基，諸如斧、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基及低級燒Π具有1至3個取代基，例使用C6,方基諸如苯基等。該、、較佳係1至3個取代 i -有1至5個，較佳係鹵素原子諸t t '、烴基，，所可具有者，、齓及虱等、及Cm烷氧基諸如曱氧基 319086 18 200803837 及乙氧基等之彼等取代基。至於該 '、視需要經取代之胺基’例如係廣泛使用經1至3個低級烷氧基（例如烷氧基諸如甲氧基等）取代之苯基胺基或經低級烧基（例如

Ch烷基諸如甲基、乙基、丙基、丁基及第三丁基）取代之單-烷基胺基。

至於R1表示之、、視需要經取代之雜環基〃中之較佳、、雜環基"，例如係使用含有i至3個選自除碳原子外之氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之5員或6員雜環基。具體而言係列舉卜'2—或3_吡咯啶基、2_或4_咪唑啉基、2_、 3-或4-吡唑啶基、.哌啶基、2_、3_或4_哌啶基、卜或 2-哌哄基、嗎啉基、2_或3_噻吩基、2_ ' 3—或吡啶基、 2-呋喃基或3-呋喃基、吡哄基、2-嘧啶基、3_吡咯基、3_ —井基、3L!基、3_詞錢等。㈣較佳係使用6 貝含氮雜壤基（例如咕π定基等）等。

至於該、、視t要縣代之雜環基〃讀佳取代基係使用例如鹵素原子（例如氯及氟等）、Ci e烷基（例如曱基及乙基等）、Gl—道氧基(例如甲氧基及乙氧基等）、及芳烧基氧基羰基（例如Ch2芳烷基氧基羰基諸如苄氧基羰基）等。 R杈佳為，例如：（1)視需要經取代之低級烷基；（π) 視需要經取代之低崎絲；取代之低級燦基；㈤視需要經取代之芳I; (v)視需要經取代之單_或二低級縣胺基；（vi)視需要經取代之緑胺基；或⑹) 視需要經取代之5員或6員含氮雜環基。上述 '、低級烧基"之較佳實例係七^㈣如甲基、 319086 19 200803837 乙基、丙基、異丙基、丁美、 π其"之一土戊基及己基等。該、、低級環戊基及環己基等。詨、、二例如壞丙基、環丁基、環《列如其Ί Λ低咸烯基〃之較佳實例係c2-6烯基例如乙㈣、卜丙婦基、丁烯基等。該、芳基„之較佳實例係Chg芳基例如笨美# 、基胺奈基、2-萘基等。該 ''低級烧 A、乙其妝Γ 土只例係早—或二16燒基胺基例如甲基胺二二:、丙基胺基、4丙基胺基、丁基胺基、第三今:二:一甲基胺基、二乙基胺基、及曱基乙基胺基等。 =二方基胺基々之較佳實例係CM。芳基胺基例如苯基胺基 :。：、'5員或6員含氮雜環基"之較佳實例係5員或6 員3氮雜ί衣基例如2_、3_或4_吡啶基等。這些基團各可具有1至5個取代基，例如上述、、煙基,，可具有之彼等取代基0 於此說明書中，:^表示單鍵或雙鍵。 \ R1之更佳實例包括·· i)可經i至4個鹵素、羥基或C16 烷氧基取代之Ch烷基；ii) c3-6環烷基；iii) c2_6烯基； (lv)可經1至4個Ci 6烷氧基、硝基、鹵基Ci 6烷基-羰基月女基或鹵素原子取代之Cm芳基；（v)單-或二_c1-6烧基胺基；（Vi)可經1至3個Cl_e烷氧基取代之C61。芳基胺基；或（vi i)可經丨個或2個Cm芳烷基氧基羰基取代之6員含氮雜環基。特別是廣泛使用視需要經鹵化之C!-6烷基（例如曱基、氯甲基、二氟曱基、三氯曱基、三氟曱基、乙基、 2-溴乙基、2, 2, 2-三氟乙基、五氟乙基、丙基、3, 3, 3-三氣丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、 20 319086 200803837 4, 4, 4-三氟丁基.、戊基、異戊基、新戊基、5, 5, 5—三氣基、己基及6,6,6-三氟己基等）；C3—&環烷基（例如環、環丁基、環戊基及環己基等）；或單ϋ基胺基（例:甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、丁基胺基及第三丁基胺基等）’且彼等當中’較佳係視需要經自化之

Ch烷基或單-Cl-e烷基胺基，特別是視需要經鹵化之Gy 烷基，尤其，以Cl_3烧基（例如甲基、乙基、及較佳。；马上述式/I、、)中，R2表示氫原子或視需要經取代之烴基。至於β，杈佳係使用氫原子或視需要經取代之低級 Γ乏6:Γ用基佳係使用氫原子或低級(㈤烧基，特別是廣泛使用虱原子。 I式（1)中，R表不氫原子、視需要經取代之烴基或視需要經取代之雜環基。 ;R表示之視需要經取代之烴基〃中之、、烴美夕 L、.It異丙基等）；婦基（例如C2-6稀基諸如乙稀基广如C“炔基諸如乙块基等);環燒基(例如C- r,f, Γ "衣丁基、裱戊基及環己基等）；及芳基 (例如C6-】4务基諸如苯基如子基等）及芳wr 別疋燒基（例如Cl-6炫基諸 '、燦美'、、糾t ( C6-】4方基諸如苯基等）。該、、烷基〜較佳^ !至、基、'環炫基夕及、、芳基夕可具有1至5個， $原子诸如鼠原子等之彼等取代基。 319086 21 200803837 至於R表示之視需要經取代之雜環基〃中之 '、雜環 •基"之較佳實例，係使用含有1至3個選自除碳原子外之 -氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之5員或6員雜環基。具體而言係列舉例如1-、2-或3-吡咯啶基、2-或4-咪唑啉基、2-、3-或4-吡唑啶基、N_哌啶基、2_、3_或4_派啶基、1-或2-哌啡基、嗎琳基、2-或3-〇塞吩基、2-、3-或 4-吡啶基、2-或3_呋喃基、吡哄基、卜嘧啶基、3_吡咯基、 _ 3二荅哄基、3—異嗟哇基、3一異嗜唾基等。特別較佳係使用 6員含氮雜環基（例如定基等）等。至於R表示之視需要經取代之雜環基〃之取代基之較佳實例係使㈣如：，素原子（例如氯及氟等）；CH炫批⑴^甲基及乙基等）’ C] 6垸氧基（例如甲氧基及乙氧基 Γ) ;、,f烧基氧基幾基（例士0 C7—12芳烧基氧基-幾基諸如苄虱基叛Ϊ寺）；胺基；單_C1—6烷基胺基（例如甲基胺基及乙基胺基寺）、二-C1_6烷基胺基（例如二甲基胺基、二乙基基等）等。 έ、_ R，為’例如：⑴氫原子；（ii)視需要經取代之低 D 土（^'^視尚要經取代之芳基；（iv)視需要經取代之桐：或6員柄、基等，再者較佳為例如：⑴氫原子；（土 i) 二:：基；（m)視需要經取代之“芳基；(iv)視需要 :代=6貝含氮雜環基等。該等.取代基之實例包括齒素二.6烷基、Cb烷氧基、胺基、單-Ch烷基胺基、及 2-、基胺基等。對R3而言，更佳為氫原子、苯基、及 3 4比σ疋基。氫原子對R3為特佳。 319086 22 200803837 -R-*i^IH，X^CHR，'NR4'C〇'°^S(*t. 眾子、羥基或視需要經取代之烴基）。 '級(：ΓΛ佳實例包括氫原子、羥基及視需要經取代之低級（Ch)烷基，且廣泛使用氫原子。式去X,f為CHR4 (R4如上述之相同定義)、co、0或s。或者，X、較佳為CHR4或NR4 (R4如上述之相同定義）。 -氧雜=式⑴中，環A表示視需要經取代之5員至7員含該、、5員至7員含氧雜環,，之實例包括視需要含有卫個(較佳係1個或2個)選自除碳原子外之氮原子、氧原子及硫原子之一個或兩個雜原子及氧原子之5員至彳員 (較佳係5員或6員)雜環等。至於該環，較佳為示之環： E 0.

式中，E 表示⑴ CH2CH2;(ii)CH=CH;(iii)cH2〇;㈤〇cH2; (v)CH2S(0)q，（q，為〇至 2之整數）；（vi)s(〇)q，CH2(q，如上定義）；（vi⑽·; (Vlli)脈Η2;(ιχ胸；(x)ch=n ; (xi)N=CH或（xii)CONH，及n’表示〇至2之整數。對 Ε 而言，較佳為⑴n (ii)CH=c^(iii)CH2〇 ;

(iV)0CH2 ; (V)CH2NH ; (vi)_2 ; (vii) N=N ; (viiiK：H=N 或（ix) N=CH’且特別是較佳。具體而言，含氧原子之5員雜環例如2, 3-二氫呋喃、呋喃、1，3-二噚唑、噚唑啉、異噚唑、U2,3—噚二唑及噚 319086 23 200803837 唾；及含氧原子之6員雜環例如2h_3, 4_二氫哌喃、2R一哌喃、2, 3-去氫-1，4—二噚烷及2, 3-去氫嗎啉為較佳。更佳為下式表示之環··

式中，η表示〇至2之整數；及 =二表示單鍵或雙鍵。具體而言，廣泛使用例如2,3-二氫呋喃、呋喃、 2Η-3,4-二氫哌喃及2Η—哌喃。 ^至於環4之取代基，係使甩例如：鹵素原子（例如氟； ^、溴及碘），視需要經取代之低級烷基；視需要經取代之壤垸基；視需要經取代之低級炔基；視需要經取代之低級稀基;視需要經取代之芳基；低級烧氧基（例如Ch烧氧基，士甲氧基6氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基等），·芳氧基（例如一〇芳 =基諸如苯氧基等）；低級烧酿基（例如甲醯基、Ch烧基— =基諸如乙醯基、㈣基、τ喊及異Tgi基等芳緒二Cm方基—幾基諸如节酸基、萘甲醯基等）；低級烧酸基氧基（例如甲醯氣# 「 ^ ^ .^ μ虱基Ci-6烷基-羰基氧基諸如乙醯，基、丙酿氧基、τ醯氧基及討醯氧基等），·芳基幾基（例如Cho芳基一羰基氧基諸苄美+土 ^手其笙、· ％甘刊土兩戈卞I基虱基、萘甲醯基氧羊飞基叛基、乙氧基㈣、丙氧基縣、異丙氧基幾基、 319086 24 200803837 丁氧基羰基、異丁氧基羰基及第三丁氧基羰基等）；芳烷基 - 氧基戴基（例如C?-n芳貌基氧基-幾基諸如节氧基羰基 .等）；胺曱酿基；單-、二-或三-鹵基-低級烧基（例如單-、二-或三-函基-Ci-4烧基諸如氯曱基、二氯曱基、三氟甲基及2, 2, 2-三氣乙基等）；酮基；曱脒基：亞胺基；胺基；單-低級烧基胺基（例如单-C 1 - 4烧基胺基諸如甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基及丁胺基等）；二-低級烷基胺基（例如二- Cl-4烧基胺基諸如二曱胺基、二乙胺基、二丙胺基、 , 二異丙胺基、二丁胺基及曱基乙胺基等）；視需要含有1 至3個選自除碳原子外之氧原子、硫原子和氮原子以及一個氮原子之3至6員環狀胺基（例如3至6員環狀胺基諸如 '氮雜環丙基、四氫吖唉基、ϋ比洛咬基、σ比咯琳基、吼咯基、口米唾基、吼哇基、味σ坐咬基、σ底咬基、嗎琳基、二氫吼。定基、咕啶基、Ν-曱基哌畊基及Ν-乙基哌畊基等）；伸烷二氧基（例如Cn伸烷二氧基諸如亞曱二氧基及伸乙二氧基 ⑩等）；羥基；硝基；氰基；巯基；磺酸基；亞磺酸基；膦酸基；胺續醯基；單-烧基胺磺驢基（例如單-Cl-6烧基胺續醯基諸如N-甲基胺磺醯基、N-乙基胺磺醯基、N-丙基胺磺醯基、N _異丙基胺礦酿基及N - 丁基胺續酸基等）；二-烧基胺磺醯基（例如二-C!-6烷基胺磺醯基諸如N，N-二甲基胺磺醯基、N，N-二乙基胺磺醢基、N，N-二丙基胺磺醯基、^-二丁基胺續酿基等）；烧基硫基（例如C1 - 6貌基硫基諸如曱基硫基、乙基硫基、丙基硫基、異丙基硫基、丁基硫基、第二丁基硫基及第三丁基硫基等），芳基硫基（例如C 6 - 1 0芳基 25 319086 200803837 硫基諸如苯基硫基及萘基硫基等）；低級烷基亞磺醯基（例 •如Ch烷基亞磺醯基諸如曱基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、 •丙基亞磺醯基及丁基亞磺醯基等）；芳基亞磺醯基（例如

Cno芳基亞磺醯基諸如苯基亞磺醯基及萘基亞磺醯基等）；低級烷基磺醯基（例如Cl_6烷基磺醯基諸如甲基磺酿基、乙基磺醯基、丙基磺醯基及丁基磺醯基等）；芳基磺醯基（例如Cho芳基磺醯基諸如苯基磺醯基及萘基磺醯基 •等）；等。 ^ 低級烯基〃、、' 低級炔基〃、、、低級環基"可具有之彼等取代基。及方基〃可具有1至5個，較佳係〗至3個上述

視晶要經取代之胺基及g同基等。該該'\低級烷基烷基〃及''芳基" '烴基〃可具有之子、視需要經取代之、羥基、硝基、氰基、視需要經取代之Cl_6 基及、、視需要經取代 ’可具有之彼等取代基。之位置上可具有〗至4 且當取代基數為2或更文元基、視需要經取代之Ch院氧基 ⑩之胺基"之取代基可為上述、、烴基,/〒環A依其環之大小在可經取代$ 個，較佳係1至2個上述取代基，』大時，各自取代基可為相同或不同。環A之實例包括：

式中，R5表示氫原子或上述環a之較佳取代基〃表示之 3190S6 200803837 酿2個取代基，且其他符號係如上文定義 -等當辛，係廣泛使用下述之環.i \ •視需要經取代之Ch烷基，尤苴是^ 環A)。土兀具疋只為氳原子（未經取代之、敕:上：中，n表示。至2之整數，且n較佳為〇或1 之整數。特料當4 0之例子時係為較佳。式⑴中，環β表示視需要經取代之苯環。環B之取代基之實例包括上述、、視需要婉街欢―— •之'、取代基"。尤其，齒素原子、見；;要;;取代之本環夕 Τ 丁投暴或視需要經取抑級（CH)烷基為較佳，特別是廣泛使㈣素原子“ .級（CH)烧基（較佳係甲基）。該 '、視需要經取代之低二基。代基了為上返烴基"可具有之彼等取代環B在可經取代之位置上可具有i個或2個，較 1個上述取代基，且當取代基平1土係 _相同或不同。數為各自取代基可為環β之較佳實例包括：

式中’R6表示氫原子、經基、南素原子、視需要經炫基或視需要經取代之低級（㈤燒氧m ί原子、經基、齒素原子或低級㈣垸基(較她基）。R5更佳為氫原子。 ir^ 319086 27 200803837 較隹為1至上述式（0中，m表系1至4之整數之整數。m更佳為2或3之整數’且特別是當子時係為較佳。之例下式表示之部份

之較佳實例包括

R較佳為視需要經取代之低級（Ci-s)烧基下式表示之部份符 319086 28 200803837

之其他較佳實例包括：

，較佳為：式中，各個符號係如上文定義。彼等當中

尤其，較佳為：

式中，各個符號係如上文定義。特別較佳為： 29 319086 200803837

式中，各個符號係如上文定義。此外，化合物（I)之較隹實例包括下列化合物，其中： R1為（i)視需要經取代之低級烷基；（i i)視需要經取代之低級環烷基；（iii)視需要經取代之低級烯基；（iv)視需要經馨取代之芳基；（v)視需要經取代之單-或二-低級烧基胺基； (vi)視需要經取代之芳基胺基或（vi i )視需要經取代之含氮5員或β員雜環基； R2為氫原子或視需要經取代之低級（Cl-6)烧基； R3為（i)氫原子；（ii)視需要經取代之低級烷基或（iii)視需要經取代之低級芳基； X為CHR4或NR4(R4表示氫原子或視需要經酮基取代之低級 (Ch)烷基）； _ Y為C、CH或N(限制條件為當X表示CH2,則Y為C或CH); 二二表示單鍵或雙鍵；壞A為視需要經取代之含氧原子之5至7員雜環；環B為視需要經取代之笨環；及 m為1或2 ;等。更佳者係為下列北合物，其中 R為1)視需要經1至4個鹵素、羥基或Ch烷氧基取代之 Ch燒基；ii)C3_uf烷基；iii)C2_6烯基；iv)視需要經1 至4個Ci-e燒氧基、硝基、齒基燒基—幾基胺基或鹵素 30 319086 200803837 原子取代之Cm芳基；v)單-或二-Ch烷基胺基；vi)视需 '要經1至3個Ch烷氧基取代之Cm芳基胺基或Vi丨)親需 •要經1至2個C7…芳烷基氧基—羰基取代之含氮6員雜頊基； ' R為氫原子或低級（Cl_6)烷基； R為（0氫原子；（u)低級（Ci6)烷基或（iii)C6—“芳基； X為CHR或NR4(R4表示氫原子或視需要經酮基取代之低級 • (Ch)烷基）；一 ^C、CH或N(限制條件為當X表示CH2,則γ為c或CH); 〜表示單鍵或雙鍵；環A為:

式中，名 •環B為：各個符號係如上文定義

式中，表示 m為1或2 ;等南素原子或低級（C1 ~ 6 )垸灵· 彼等當中，下式表示示之化合物或其鹽為較佳： 319086 31 200803837

ο Ν 人 Rib Η .lb 式中’ R表不視需要具有羥基之Ci-6烷基；R6b表示氫原子 =齒素原子；n表示〇或1;^表示單鍵或雙鍵；以及當表不CH2時，rr^rr表示單鍵或雙鍵及當表示腿時，表示單鍵。· 此外，下式表示之化合物或其鹽亦為較佳：

X表示CH2、随或NCH0 ; 广表示氫原子或苯基·，表示單鍵或雙鍵； E；!^CH2CH2'CH=CH'CH^ CH=N . CONH^ ™； η表示〇或1 ; 環Α”表示含氡之5員或6員雜盟 ^ ^ ^ 貝才准％，其可具有1個或2個視南要經羥基取代之Cl_6烷基；及環B，表示視需要經鹵素原子取代之苯環。 X，二二列化合物或其鹽亦為較佳者，其中，當 ‘、、、2 ^="為單鍵或雙鍵;及當X，為NH時， 339086 32 200803837 二^為單鍵。 2ίί〜茚并[5, 4—b]呋喃-8-基）乙基] ，化合物⑴之較佳實例 ,N-[2-(1，6,7,8-四氫 ^ 乙 2H-茚并[5,4-b]呋喃_8 一基）乙基]丁氣一醯胺； N-[2-(1，6, 7, 8-四醯胺； 8-基）乙基.]丙 N-[2-(1，6, 7, 8-四氫〜“μ Ί 4 印开[5,4—b]呋喃一酉藍胺；基）乙基]丙醯 N-[2-(3, 7, 8, 9-四氫哌喃并[3, 2 — e]吲哚一卜胺; 氫環戊[f] [1 ]苯并派喃-9基）乙 N—[2-(5-氟-3, 7, 8, 9-四基]丙醯胺；醯 [2-(3,7,8,9-四氫哌喃并[3,2_6]吲哚_1_基）乙基]丁胺； N [2-(1，2, 3, 7, 8, 9-六氫哌喃并[3, 2-e]吲哚- ί一基）乙基] 丙醯胺； N-[2-(1，2, 3, 7, 8, 9-六氫哌喃并[3, 2一e]XJ引哚一ί一基）乙基] 丁醯胺·，乙 N [2-(4-氟-1，6, 7, 8-四氳-2H-節并[5, 4-b]呋喃-8-基）基]丁酿胺；乙 N-[2一(4令 1，6, 7, 8-四氫—2H-茚并[5, 4-b]呋喃一8-基）基]丙酿胺； (S)-.[2-(1，6, 7, 8-四氫—2H一茚并[5, 4-b]呋喃一8一基）乙基]丙醒胺； 319086 33 200803837 (R)-N-[2-(l，6’ 7, 8-四氫-2H_節并[5, 4_b]呋喃 _8_基）乙基]丙醯胺； Ν-[2-(1，6,7，ην2Ηΐ#[5，ΜΜ^δ4Α^]τ 醯胺； Ν-[2-（1，胺；氫一2Η—節并[5,4-b]呋喃 8-基）乙基]乙酿 N_[2_(U-二氯-2H-節并[5,4_b]吱。南.基）乙基]丙酿胺，· M-[2-U’6-二氫-2H-茚并[5,4_b>夫务8_基）乙基]丁胺；醢 Ν-[2-σ，8-二氫普茚并[4,5m曙嗤丙醯胺丨 ^ :胺(7;，8斗㈣并[4,5斗丨，3—:糾-基）乙基 :=’，四…并[4,5斗1—+基) N-[2-(2, 3, 8, 9-四氫—7H—茚 #「乙基]丁驢胺； …4,5，]，4_二，.基) ^[2-(1，6,7,8-四氫_2][1__呋丙醯胺；南开[H]吲蜂-8-基)乙基] N - [2_(1，6,7,8-四氫—2H-呋喃并 η 9 Ί ? 丁酸胺；南开[He]㈣-8-基）乙基] N-[2-(7-苯基—1>6—二氣印开[5,4—b]〇夫喃+基）乙基 319.086 34 200803837 N-[2-(7-苯基-1，6-二氮-2H-節并[5,4〜b]呋喃基）乙基 • 丁醯胺；土，（2S)—2一經基一N—[2-[(8S)-l，6, 7, 8-四氫—2H一茚并[5 4—b] σ夫喃- 8 -基]乙基]丙醢胺·， Ν-[2-[(8R)-6-酮基_1，6, 7, 8-四氫-2Η〜茚并[5, 4—b]吱喃 -8-基]乙基]丙酿胺； 2-羥基-N-[2-[(8R)-6-酮基-1，6, 7, 8〜四氫—2H〜節并馨[5，4-b]a夫喃-8-基]乙基]丙酿胺； N-[2-[(8R)_卜經基6, 7, 8—四氫〜2h—節并[5, 4—^咬味 -8-基]乙基]丙醯胺·， N-[2-[(8R)-；l-羥基-6-酮基-1，6, 7, 8__四氫_2H—茚并 [5, 4-b]吱喃-8-基]乙基]丙醯胺； π-6’ 7’ 8, n節并[5,4_b卜夫喃 -8-基]乙基]丙醯胺； 2,基-N-[2-[⑽十縣-丨，6, 7, 四氫 ♦ [5, 4-b]呋喃-8-基]乙基]丙醯胺； N-[2-[(8S)-4-羥基-1，6, 7, 8-四氫—2n * Q 曾 Ί ^ Ί ^ R 印开[5，4 - b ] 口夫口南 - 8 -基]乙基]丙fe胺，等。化合物（I)更佳為下列各者： N-[2-[(1，6, 7, 8-四氫〜2H-茚并[5 4 h1 乙醯胺； P开[5,4蝴喃|基）乙基] N—[2-[(1，6,7,8-四氫〜2H-、ki 丙《; “开[5,4#夫喃+基）乙基] 开u辰喃-9基）乙 ^[2-(5H7, 8’ 9〜四氫環戊[f ]⑴笨 319086 35 200803837 基]丙醒胺； L?:i![L(U’7’8-四氫’’并[5,4_b]呋喃 _8 ⑻-N-[2-(l，6,7,8-四气一2H r、, h … 基]丙醯胺； 4 2H-印开[5,4-b]吱喃-8-基）乙 N-[2 —(1，6,7,8-四氫—2H r、，Γεγ 酸胺；飞2H〜印开[5, 4-b]呋唾-8-基）乙基]丁 N [2 (1，6一二氫一2H—茚并「5 4 胺；开L5, 4 一b]呋喃-8-基）乙基]乙醯 N [2 (1，6-二氫-2H-茚并「5 土胺； ’ 一七]σ夫喃-8-基）乙基]丙醯 Ν [2 (1，6一二氫Hi一茚并[5 4 胺； ’Lb，4—b]呋喃-8-基）乙基]丁醯 =胺(1:6,7’8_四氫’，叫 N-[2-(l，6, 7, 8-四 ^_2Η 土，丁酿胺；二飞2Η-咬喃并[3,2-eHh朵一 8—基）乙基] N-[2-(7-笨基_u_二氫 …「丙醯胺；工 p开[5, 4-b]呋喃-8-基）乙基] N-[2 -（7〜笨基一1丹一产丁醯胺；，—虱~211一茚并[5,4-b]呋喃-8-基）乙基] (2S)-2-羥基〜N—[2 ，6, 7, 8-四氫-2H-茚并[5, 4-b] 319086 36 200803837 或，8 —四氫―2H—茚并[5, 4-b]呋喃列各者： 2H-茚并[5,4-b]呋喃 -8-基）乙 -8-基）乙基] -8-基）乙基] 呋喃-8-基]乙基]丙醯胺 N-[2-[(8R)-6-酮基-1，6 -8-基]乙基]丙醯胺。化合物（I)特別佳為下 (S)-N-[2-（1，6, 7, 8-四氫、基]丙醯胺； ϋ夫喃并[3, 2-e] η弓卜朵 ϋ夫喃并[3, 2-e]叫丨n朵 N-[2-(1，6, 7, 8-四氫-

丙酸胺； N-[2-(l，6, 7, 8-四氫-2H〜丁醯胺； N-’[2-(7-笨基-ΐ β —二氫〜沖 ^ 丙醯胺； Η—印开[5’4,咳喃+基)乙基 N-[2-(7-苯基氫，i#[5,4_b]n夫喃+基丁醯胺； (2S)-2-羥基—N-[2-[(8s) —u 6, 7, 8_四氫_2H—茚并Η] _呋喃-8-基]乙基]丙醯胺；或 N_[2-[(8R)-6-酮基-h 6, 7, 8_四氫_2H_茚并[5, 4咄]呋喃 -8-基]乙基]丙醯胺。至於本發明式（I)表示之化合物之鹽，例如係使用醫藥上可接受之鹽。該鹽之實例包括含有無機驗之鹽類、含有有機I之鹽類、含有無機酸之鹽類、含有有機酸之鹽類及含有性或酸性胺基酸之鹽類等。該含有無機驗之鹽類之幸父佳貫例包括鹼金屬鹽類例如鈉鹽及鉀鹽、鹼土金屬鹽類例如#5鹽及鎂鹽、及鋁鹽、銨鹽等。該含有有機驗之鹽類 37 319086 200803837 之竿父佳貫例包括含有三甲基胺、三乙基胺、吡啶、甲吡啶、 ^ 2,6一一甲吡"疋、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己胺、 •二壞己胺及N，m乙：胺等之鹽類。該含有無機酸之鹽類之較佳實例包括含有鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸及磷酸等之鹽類'。該含有有機酸之鹽類之較佳實μ包括含有甲ι、乙齩、二氟乙酸、鄰苯二甲酸、延胡索酸'草酸、酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺狻、籲苯如1及對曱苯磺酸等之鹽類。該含有鹼性胺基酸之鹽類，之貝例包括含有精胺酸、離胺酸及鳥胺酸等之鹽類，及該 §有ι丨生胺基敲之鹽類之較佳實例包括含有无冬胺酸及麵胺酸等之鹽類。彼等當中，較佳為醫藥上可接受之鹽，至於該鹽之實例i若^(1)表示之化合物於分子内具有鹼性官能基，則列含有了枝酉夂（例如鹽酸、氫溴酸、破酸、硫酸及磷酸等）之=及含有有機酸（例如乙酸、鄰苯二甲酸、延胡索酸、酒石,ί、順了稀二酸、檸檬酸、琥站酸、甲石黃酸及對曱苯磺酉欠寻）之鹽，再者若式（1)表示之化合物具有酸性官能基，則列舉驗金屬鹽類例如鈉鹽及鉀鹽、㉟土金屬鹽類例鹽及鎂鹽、銨鹽等。此外，本發明式（I)表示之化合物可為水合物或非水合物0 [2至於式（1)表示之化合物或其鹽，特別較佳為（S)-Ν- 胺=’6，·Ή氫—烈-茚并[5,4-bM喃|基）乙基]丙醯 °名·瑞美替昂（Ramelteon))(後文有時稱為化合物 319086 38 200803837 A)。揭露於美國專利案第6034239號等之式（1)表示之化合物攻其鹽對睡眠異常係為已知治療劑，且能經由習知方法例如描述於上述參考文件之方法予以製備。此外’本發明式（][)表示之化合物可根據邛一 m665A所述之製備方法或其類似方法，若有需要，紅合该方法及習知氧化方法予以合成。式⑴表示之化合物或其鹽可用於預防或治療腸躁症，以及用於預防或治療與腸躁關腸躁症相關之排便異常。關之腹轉痛以及與用，示之化合物或其鹽具有抗焦慮症作療劑。气涉及賴力的腸躁症之預防劑或治式（I)表不之化合物或其鹽亦能用為於 (GERD)〇力44化不良及胃食道逆流性疾病另外’由於式⑴表示之化合其能藉由組合一種或多極低毋性，故用於預防或治療腸躁症、及用於預防或、、::广，療制以之腹部疼痛以及鱼、 5/0療/、腸踪症相關〇财~症相關之排便昱當，症之預防劑或治療解所造成之副作用由，、他腸躁藥劑之劑量而降低。口此猎由減少該等該腸躁症之預防嗍或治 (—η)、替加，、1之貝例包括阿洛司瓊色'准（tegaser〇d)、聚碳芬 319086 .39 200803837 (P〇lyCarb〇phl1 calcium)及曲美布汀（trimebutine)。 & 此外，由於式（I)表示之化合物或其鹽具極低毒性，故 ’ /、此兵種或多種其他胃腸螺動刺激劑、鎮定劑藥物、抗抑鬱劑及/或抗焦慮症藥物組合使用。該胃腸蠕動刺激劑"之實例包括多潘立酮 (domperidone)、曱氧氯普胺、莫沙必利 (mosapride)、伊托必利（it〇pride)及替加色羅（tegaser〇該、、抗抑鬱劑〃之實例包括三環抗抑鬱劑[例如赛平 (Doxepin)、鹽酸丙米嗪（Imipramine hydr〇chl〇ride)、阿米替林（Amitriptyline)及氯米帕明（ci〇mipramine)];四環抗抑鬱劑[例如米安色林（Mianserine)、司普替林 (Setipti 1 ine)及麥普替林（Mapr〇ti 1 ine) ] ; SSRI [例如氟西 >丁（Fluoxetine)、舍曲林（Sertral ine)、帕羅西汀 (Paroxetine)、解憂喜（citalopram)、隆柏（Escitalopram) 鲁及氟伏沙明（Fluvoxamine)] ; SNRI [例如米那普侖 (Milnacipran)、度洛西汀（Duloxetine)、文拉法辛 (Venlafaxine)、美舒鬱（Trazodone)、奈法咬酮 (Nefazodone)、米那卜林（Minaprine)及米氮平 (Mirtazapine)];三效吸收抑制劑（triple uptake inhibitor)[例如 DOV-21 6303 及 NS-2359] ; NK1 受體拮抗劑’及具有抑黑素受體促效劑作用及i清素（ser〇t〇ni n) 2 x體拮抗劑作用之藥物[例如阿戈美拉、;丁 (Agomelatine)];等。 40 319086 200803837 該 ''抗焦慮症藥物〃之實例包括GABA-A促效性抗焦慮篇劑[例如地西泮（Diazepam)、氟他嗤侖（Flutazolam)、安心 .·平（Lorazepam)、氯氟卓乙酯（Ethy 1 lof lazepate)、氟托西泮（Flutoprazepam)、美沙嗤俞（Mexazolam)、氯嗟西泮 (Clot iazepam) - ^ (Et izolam) ^ 經嗪 (Hydroxyzine)、阿普峻舍（Alprazolam)、氟地西泮 (Fludiazepam)、利眠寧（Chlordiazepoxide)、氯喔峻奋 0 (Cloxazolam)、螺環酮（Clorazepate)及心益 (Oxazolam)];血清素抗焦慮劑[例如丁螺環酮（Buspirone) 及坦度螺酮（Tandospirone)];等。此外，式（I)表示之化合物或其鹽可與下述藥物組合使 *用： (a) 5-HTs受體拮抗劑：例如多拉司瓊（dolasetron)、帕洛諾司瓊（palonosetron)、阿洛司瓊（alosetron)、阿扎西隆 (azasetron)、雷莫司瓊（ramosetron)、瑞美隆 ⑩（mitrazapine)、格拉司瓊（granisetron)、托烧司瓊 (tropisetron)、E-3620、卓弗蘭（ondansetron)及吲地司 4(indisetron); (b) 5-HT4受體促效劑：例如替加色羅（tegaserod)、莫沙必利（111〇33?1^(16)、西尼必利（(^114&$1^(16)及（〇乂11^01：&116); (c) 輕瀉劑（laxative agent):例如 Trifyba(商品名）、 Fybogel(商品名）、Konsyl(商品名）、Isogel (商品名）、 Regulan(商品名）、Celevac(商品名）及 Normacol (商品名）；Amitiza(商品名）； 319086 41 200803837 (d) 多巴胺受體拮抗劑：例如甲氧氯普胺。（met〇clopramide)、多潘立_(d〇mperid〇ne)及左旋舒必利， (levosulpiride)； (e) 速激肽（tachykininXNK)受體拮抗劑（特別是NK_3、 M-2及NK-1拮抗劑）：例如瑞帕度坦（nepadutant)、沙瑞度坦（saredutant)、他奈坦（talnetant)、（aR，9R)_7_ [3,5-雙（三氟甲基）节基]_8,9，1〇，11一四氫_9一甲基_5_(4_ _甲基苯基）-7Η-[1，4]二氮雜環辛稀[2,卜忌川，7]瞭咬 -6,13--S^5-[[(2R,3S)-2-[(lR)-i-[ 35 5-^(^ |Lf *) _苯基]乙氧基一3_(4一氟苯基）-4-嗎琳基]曱基]2_二氫 -3H-1，2, 4-三唾-3-酮](MK-869)、拉瑞匹坦 _ (lanepitant)、達匹坦（daPitant)及 3一[[2一曱氧基一5一（三氟曱氧基）本基]曱基胺基]-2-苯基-tj底π定（2s 3S); (f) 辣栳ι素受脰1括抗劑·例如AMg-5 17及GW-705498 ; (g) 飢餓激素（ghrelin)受體促效劑；例如卡普莫林 ⑩（capromorelin)及 TZP-1〇1 ; (h) AchE釋放刺激劑：例如Z-338及KW-5092 ; (i) CRF 拮抗劑：例如 CP-316311 jTS-〇41; (j) 增壓激素（vasopressin)拮抗劑：例如SSR149415及 SRX251 ； (k) 糖皮質素受體拮抗劑：例如美服培酮（mifeprist；〇ne) 及 Org-34517 ; (l) 大麻素受體促效劑·例如△ 9 - τ H C、C P - 5 5 9 4 0、 WIN-55212-2 及刖-210 ; 319086 42 200803837 (nOFAAH抑制劑··例如〇L 、 _ 這此欲〜 iY2077855 及 _-597。二心❹之藥物（制藥物（咖加加 rugs))可為游離形式或醫藥上可接受之鹽。於此情況，本發明腸躁症物之浐士閂、，卞庄之預防劏或治療劑及併用荜物之叙柰％間亚無限制， ^ 劑及併用藥物可同輪知症之預防劑或治療丁视」问日守或於不同時間投予至個體。奴樂模式之實例包括下列各者··

⑴：：，:月之抑黑素促效劑及併用藥物同時配製而獲付的早一製劑之投予； ^ ;本毛明之抑黑素促效劑及併用藥物分開配製來獲得兩種製劑，藉相同投藥途徑同時投予； (3)將用於本發明之抑黑素促效劑及併㈣物分開配譽來獲得兩種製劑，於間隔時間藉相同投藥途徑個別投予； 4)將：於本發明之抑黑素促效劑及併用藥物分開配製來獲得兩種製劑，藉不同投藥途徑同時投予； )將用於本發明之抑黑素促效劑及併用藥物分開配製來 U知兩種製劑’於間隔時間藉不同投藥途徑個別投予 (例如以本發明化合物—併用藥物此種順序或以相反順序投予）；等。併用樂物之劑量可依據臨床使用之劑量而適當選擇。 =外本發明化合物及併用藥物之組合比率可依據投藥個才又市返役、目標疾病、症狀、其組合等而適當選用。 ί如、§投藥個體為人類時，併用藥物以1重量份之化合物Α為基準計，可以〇· 01至100重量份之用量使用。於其 43 319086 200803837

他抑黑素促效劑之情況，併用藥物之劑量可根據化合物A 免而決定。 V 該用於本發明之抑黑素促效劑可以其本身，或以根據習知方法（例如日本藥典（Japanese pharmacopoeiy等所述方法）與藥理上可接受之載劑混合而獲得之醫藥組成物，例如錠劑（包括糖衣錠、膜衣錠）、粉劑、粒劑、膠囊劑I溶液劑、乳劑、懸浮劑、注射劑、拴劑、持續释放劑7控制釋放製劑）、黏貼製劑等，經口或經腸道外直腸、靜脈等）安全地投藥。局4

以組成物之總重量為基準計，該醫藥組成物中之化A 物量通常為約〇.〇1至1〇〇重量％。其他抑黑素促效二之含量可根據化合物A而決定。丄a用於本發明之抑黑素促效劑之劑量依據所用抑黑素促效劑、投藥個體、投藥途徑等而異。例如，當化合物a以口服劑投藥至成人時，該劑量作為活性成分者係約〇._5 ’至：毫克/公斤體重’較佳約。〇〇1至j毫克/公斤體重， ^佳約0.01至丨毫克/公斤體重。該醫藥組成物可每日投 2一次至分成多次劑量數次投藥。其他抑黑素促效劑之劑 1可根據化合物A而決定。 [實施例] _本'月將經由後文製備例及測試例詳細說明。然而，廷些貫施例並不會對本發明有所限制。製備例1 於流體化床造粒乾燥機中均勻混合化合物A (16〇 3190S6 44 200803837

g)、乳糖（4064 g)及玉米澱粉（640 g)，且混合物於該乾燥機中使用於水之羥丙基纖維素（16〇 g)溶液喷塗而予以造粒’接著再於該乾燥機中乾燥。所得之粒化基料以1.5mm 0孔式篩網（pUnching screen)使用power mill設備擠壓’獍得均勻顆粒。加入玉米澱粉（丨24 及硬脂酸鎂（丨2. 4 g)至該均勻顆粒（3894 g)，再將混合物混合，製得打錠用之顆粒。將這些顆粒使用製錠機以7.0腿0模具打錠壓製成每錠130 mg重量，以製備裸錠。獲得之裸錠於薄膜包衣、、丙基甲基纖維素291 〇及共聚維酮（c〇p〇i i vid〇Tle) 之心液（其中氧化鈦及黃色氧化鐵係經分散）噴塗，製得約 25000顆錠劑，該錠劑為每鍵各含有4呢化合物a之膜衣鍵且具有表1所示之處方。 [表1] 混合量（mg)

組成物化合物A 乳糖玉米殿粉羥丙基纖維素硬脂酸鎂 2910 共聚維酉同氧化鈇黃色氧化鐵 319086 45 200803837 測試例1 (化合物A對臟器敏感性之作用） -[方法] ' 本貫驗使用7至8週齡雄性SD大鼠（CREA Japan，

Inc·)。在乙醚麻醉下，將大鼠腹斜肌與力轉換器（f〇rce transducer)(F12-IS-SL，Star Medical Inc·)縫合，且在手術後等候該動物復原至少丨天或更久之後以用於實驗。卜在禁食18小時後，滴注丨％乙酸至大鼠結腸以產生過 _敏條件。滴注乙酸1小時之後，插入氣球至結腸，將其固定，及藉由膨脹該氣球施予結腸膨脹刺激10分鐘。在投予化δ物A之别及之後施予結腸膨脹刺激2次，並計算觀察 .到之腹斜肌之收縮數。該結果係以抑制百分比表示:以二眼及力轉換益之波形測定腹肌收縮。在第二次結腸膨脹刺激前，將化合物Α懸浮於〇 5% 甲基纖維素，並以4 mL/kg體積經口服投藥3〇分鐘（〇· 3、 3 及 30nig/kg) 〇 •[結果] 結果頭不於第1圖（n=4至5 ;相對於控制組， 0: 025 ’ Williams測試）。此圖清楚顯示化合物A對臟器感覺反應顯示劑量依賴性顯著抑制作甩。測試例2 [方法1] 本貫驗使用ίο週齡雄性Wis1;ar大鼠（SLC)。化合物A (0.3、3、1〇及·3〇 mg/kg)或媒劑（vehicie)(控制組，〇.5 %曱基纖維素）以4 ml/kg劑量經口投藥，15分鐘後，施 319086 46 200803837 予束，應力（restraint stress)。在_料束缚應力後 2杨回收排泄物顆粒’並計算排池物數量。此外，至於正常組，大鼠不需投予任何媒劑而留置於其個別籠具中、後’计鼻2小之排泄物數量。再者，亦進行正常排便之研究。直至實驗前之日，飼養兩隻大鼠於籠具中並使之適應該量測環境。於實驗之日，化合物A或媒劑（控制組，G.5%甲基纖維素）、^4mi/kg 劑量經口投藥’ 15分鐘後，開始測量排便。測量開始後2 小時’計算排泄物數量，且該結果係以每兩隻域之排泄物數量表示。 [結果] 結果顯示於第2圖（相對於:正常組，〇. 〇〇1 (Student’s t-測試），相對於控制組，# ρ〈〇· 〇25 (Parametric Williams測試））及第3圖。如第2圖所示，於30 mg/kg投藥組中化合物A顯著抑制束縛應力引起之排便。另一方面’第3圖清楚顯示即使是以3〇mg/kg投藥，正常排便仍沒有被抑制。測試例3 (比較例） [方法] 根據測試例2進行本實驗，其中將抑黑素（1()及3〇 mg/kg)代替化合物A經口服投藥。 [結果] 結不痛示於第4圖（相對於正常組，$ 〇 · Q Q 1 (Student s t-測试））。如第4圖所示，於1 〇及3〇 mg/kg 47 319086 200803837 投樂組中抑黑素並不會抑制束缚應力引起之排便。 [產業利用性] 根據本發明，健供㈣症之肋㈣治療劑。【圖式簡單說明】 ' =1圖仏頌示化合物A對臟器感覺反應試驗之圖表。乐2圖係顯示化合物A對束缚應力引起之驗之圖表。弟3圖係顯示化合物A對正常排便試驗之圖表。第4圖係顯示抑黑素對束缚應力引起之排便試驗之圖 339086 48

Claims

200803837 十、申請專利範圍： 1· 一種預防或治療腸躁症之醫藥組成物，其包括下式（〇表示之化合物或其鹽：

式中’R1表示視需要經取代之烴基、視需要經取代之胺基或視需要經取代之雜環基； R表示氫原子或視需要經取代之烴基； r3表示氫原子、視需要經取代之烴基或視需要經取代之雜環基； X表示CHR4、NR4、C0、〇或s(其中’ R4表示氫原子、視需要經取代之烴基或經基）； • Y 表 7F C、CH、或 N ; 表示單鍵或雙鍵；環A表示視需要經取代之5至7員含氧雜環；環B表示視需要經取代之笨環；、及m表示1至4之整數。 2·如申請專利範圍第1項之預防或治療腸躁症之醫藥組成物，其中該式（I)表示之化合物或其鹽為（S)_N—[2一 (1，6, 7, 8-四氫-2H-茚并[5, 4-b]吱喃—基）乙基]丙醯胺0 319086 49 200803837 Q •一種預防或治療腸躁症之方法，該方法包括投予有效量之下式（I)表示之化合物或其鹽：

式中，R表示視需要經取代之烴基、視需要經取代之胺基或視需要經取代之雜環基； R2表示氫原子或視需要經取代之·烴基； R表不氫原子、視需要經取代之烴基或視需要經取代之雜環基； X表示cnc〇m (其中，R4表示氫原子、視需要經取代之烴基或羥基）； Y表示C、CH或N ; 表示單鍵或雙鍵； =Α表示視需要經取代之5至7員含氧雜環； ^ β表示視需要經取代之苯環；及1»表示1至4之整數。 4. 第3項之預防或治療腸踢症之方法，其二式（1)表示之化合物或其鹽為f u 四氫-2H-茚并[5, 4-b]呋喃-8-基）乙美，!， 5. 基]丙醯胺。卜式（I)表示之化合物或並璲夕田預陝十v 现之用途，係用於絮浩、或治療腸躁症之醫藥組成物：、〜 319086 50 200803837

式中’ R1表示視需要經取代之烴基、視需要經取代之月丨基或視需要經取代之雜環基； R表示氫原子或視需要經取代之烴基； R表示氫原子、視需要經取代之烴基或視需要經取代d 雜環基； "" X表示CHR4、NR4、C0、0或S (其中，R4表示氫原子、视需要經取代之烴基或羥基）； Y表示C、CH、或N ; 表示單鍵或雙鍵；環Α表示視需要經取代之5至7員含環R主—二干U摊咏，衣B表不視需要經取代之苯環；及ro表示1至4之整數。 6·如申請專利範圍第5項之用途，其中、合物或其鹽為（S)-N-[2-(l β 7 ^〜式（1)表示之^丨 [“侧-8—基)乙基]丙臨胺;四氣餐節并 319086 51