MX2008011969A

MX2008011969A - Agente profilactico o terapeutico para el sindrome de colon irritable.

Info

Publication number: MX2008011969A
Application number: MX2008011969A
Authority: MX
Inventors: Terauchijun; Fumihiko Sato; Nobuhiro Inatomi
Original assignee: Takeda Pharmaceutical
Priority date: 2006-03-20
Filing date: 2007-03-19
Publication date: 2008-10-03
Also published as: PE20080122A1; IL193686A0; EP1997488A1; TW200803837A; AR059935A1; EP1997488A4; AU2007228087A1; MA30326B1; WO2007108442A1; CR10267A; US20100267821A1; CA2644181A1; JPWO2007108442A1; ZA200807752B; KR20080114743A; CN101404994A; RU2008141305A; US20090048325A1; US8183285B2; NO20084214L

Abstract

La presente invención describe un agente para prevenir/tratar el síndrome de colon irritable, que comprende un compuesto representando por la fórmula (I) a continuación o su sal (ver fórmula) donde, R1 representa un grupo hidrocarbonato opcionalmente sustituido, o similar, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonato opcionalmente sustituido; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido, o similar; X representa CHR4, NR4, CO, O o S (donde, R4 representa un átomo de hidrógeno, un gripo hidrocarbonato opcionalmente sustituido, o similar); Y representa C, CH o N; representa un enlace simple o enlace doble, el anillo A representa un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene un átomo de oxígeno, el anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido; y m representa un número entero de 1 a 4.

Description

AGENTE PROFILACTICO O TERAPEUTICO PARA EL SINDROME DE COLON IRRITABLE Campo de la Invención La presente invención se refiere a un agente profiláctico o terapéutico para el síndrome de colon irritable. Antecedentes de la Invención El síndrome de colon irritable (IBS, por sus sigla en inglés) es un trastorno que muestra disfunción del intestino grueso, tal como una defecación anormal (diarrea o constipación) y síntomas abdominales concomitantes de dolor y molestia abdominal que persisten durante varios meses. La fisiopatología del síndrome de colon irritable es todavía desconocida, pero se sabe que el estrés mental está estrechamente relacionado con el desarrollo de síntomas y se ha informado un alto índice de trastornos mentales tales como la depresión e histeria. El trastorno del sueño se observa con frecuencia en pacientes con síndrome de colon irritable y recientemente se ha informado que el trastorno del sueño en pacientes con síndrome de colon irritable se correlaciona con el grado de síntomas abdominales (ver documento 1 no patente). Además, existe un informe, que comparó a individuos sanos y pacientes con síndrome de colon irritable que no tienen síntomas depresivos, los pacientes con síndrome de colon irritable que tienen síntomas depresivos muestran síntomas abdominales y trastornos del sueño más graves (ver documento 2 no patente). Además, hay un informe de que la melatonina, conocida como hormona reguladora del ciclo sueño-vigilia, mejora significativamente los síntomas abdominales tales como dolor abdominal, distensión abdominal y sensación de tenesmo rectal en pacientes mujeres que sufren del síndrome de colon irritable (ver documento 3 no patente). Además, existe un informe de que la melatonina muestra una acción inhibitoria sobre la defecación inducida por estrés por inmovilización parcial, la cual es un modelo experimental basado en la anormalidad de defecación para el síndrome de colon irritable (ver documento 4 no patente). Además, el documento 1 patente describe que (S)-N-[2-(1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]propionamida (nombre general: Ramelteon) presenta una acción agonista sobre el receptor de melatonina MT1 /MT2. [documento 1 de patente] Patente Norteamericana No. 6034239 [documento 1 no patente] Monica Jarrett y colaboradores, Digestive Diseases and Sciences, Vol. 45, No. 5 (mayo 2000), pp. 952-959 [documento 2 no patente] Jennifer J. T. Robert y colaboradores, Digestive Diseases and Sciences, Vol. 49, Nos. 7/8 (agosto 2004), pp. 1250-1258 [documento 3 no patente] W. Z. Lu y colaboradores, Aliment Pharmacol Ther 2005; 22: pp. 927-934 [documento 4 no patente] G. S. Song y colaboradores, Neurogastroenterol Motil 2005; 17: pp. 744-750 Descripción de la Invención Problemas a resolverse por la invención El objeto de la presente invención es proporcionar un agente profiláctico o terapéutico para el síndrome de colon irritable. Medios para resolver los problemas Los presentes inventores hallaron que ciertos agonistas de melatonina son efectivos para la prevención o tratamiento del síndrome de colon irritable, lo que resultó en la finalización de la presente invención.

O sea, la presente invención proporciona: [1] Una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento del síndrome de colon irritable que comprende un compuesto representado por la fórmula (I): donde, R representa un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido, R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, X representa CHR4, NR4, CO-), O o S (donde, R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o grupo hidroxilo), Y representa C, CH o N, representa un simple o doble enlace, el anillo A representa un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene un átomo de oxígeno, el anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido y m representa un número entero de 1 a 4, o una sal del mismo. [2] La composición farmacéutica para la prevención o tratamiento del síndrome de colon irritable de acuerdo con el anteriormente mencionado 1, donde el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo es (S)-N-[2-( 1 ,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]propionamida. [3] Un método para la prevención o tratamiento del síndrome de colon irritable, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto representado por la fórmula (I): donde, R representa un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido, R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, X representa CHR4, NR4, CO, O o S (donde, R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o grupo hidroxilo), Y representa C, CH o N, — — _— representa un simple o doble enlace, el anillo A representa un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene un átomo de oxígeno, el anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido y m representa un número entero de 1 a 4, o una sal del mismo; [4] El método para la prevención o tratamiento de acuerdo con el anteriormente mencionado (3) donde el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo es (S)-N-[2- (1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]propionamida. [5] El uso de un compuesto representado por la fórmula (I): donde, R1 representa un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido, R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, X representa CHR4, NR4,CO, O o S (donde, R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o grupo hidroxilo), Y representa C, CH o N, — ——. representa un simple o doble enlace, el anillo A representa un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene un átomo de oxígeno, el anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido y m representa un número entero de 1 a 4, o una sal del mismo, para la fabricación de una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento del síndrome de colon irritable. [6] El uso de acuerdo con el anteriormente mencionado (5), donde el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo es (S)-N-[2-(1 ,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]propionamida; y similares. Breve Descripción de los Dibujos La Fig. 1 es un gráfico que muestra un ensayo de respuesta sensorial visceral para el compuesto A. La Fig. 2 es un gráfico que muestra un ensayo de defecación inducida por estrés por inmovilización parcial para el compuesto A. Fig. 3 es un gráfico que muestra un ensayo de defecación normal para el compuesto A. Fig. 4 es un gráfico que muestra un ensayo de defecación inducida por estrés por inmovilización parcial para melatonina. Mejor modo de llevar a cabo la invención Los ejemplos de agonistas de melatonina que se pueden usar como agentes preventivos o terapéuticos para el síndrome de colon irritable en la presente invención incluyen un compuesto representado por la fórmula (I) anterior o una sal del mismo, VEC-162 (Vanda), LY-156735 (Lilly), Agomelatine (Servier), y similares. Entre ellos, se prefiere el compuesto representado por la fórmula anterior (I) o una sal del mismo. De aquí en adelante, se ilustrará el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo.

En la fórmula anterior (I), R1 representa un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido, R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, X representa CHR4, NR4, CO, O o S (donde, R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o grupo hidroxilo), Y representa C, CH o N, — — — representa un simple o doble enlace, el anillo A representa un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene un átomo de oxígeno, el anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido y m representa un número entero de 1 a 4. Preferiblemente, en el caso que X representa CH2, Y es C o CH. En esta especificación, los ejemplos del "grupo hidrocarbonado" en el "grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido" incluyen un grupo hidrocarbonato alifático, un grupo hidrocarbonato monocíclico saturado y un grupo hidrocarbonato aromático, se prefiere un grupo que tiene 1 a 16 carbonos. Específicamente, por ejemplo, se usan un grupo alquilo, un grupo alquenilo y un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo y un grupo arilo. Como "grupo alquilo", por ejemplo, se prefieren un grupo alquilo inferior y similares, y se usa generalmente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo y hexilo. Como el "grupo alquenilo", por ejemplo, se prefieren un grupo alquenilo inferior y similares, y se usa generalmente un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono tal como vinilo, 1-propenilo, alilo, isopropenilo, butenilo e isobutenilo. Como el "grupo alquinilo", por ejemplo, se prefieren un grupo alquinilo inferior y similares, y se usa generalmente un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono tal como etinilo, propargilo y 1-propinilo. Como el "grupo cicloalquilo", por ejemplo, se prefieren un grupo cicloalquilo inferior y similares, y se usa generalmente un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono tal como, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Como el "grupo arilo", por ejemplo, se prefieren un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono tal como fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo, 2-antrilo y similares, y por ejemplo, se usa generalmente un grupo fenilo. Los ejemplos del sustituyente que el "grupo hidrocarbonado" del "grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido" puede tener, incluir un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), nitro, ciano, hidroxilo, un grupo alquilo inferior opcionalmente halogenado (por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado tal como metilo, clorometilo, difluorometilo, triclorometilo, trifluorometilo, etilo, 2-bromoetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, propilo, 3,3,3-trifluoropropilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, 4,4,4-trifluorobutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 5,5,5-trifluoropentilo, hexilo, 6,6,6-trifluorohexilo, etc.), un grupo alcoxi inferior (por ejemplo, grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, pentiloxi, hexiloxi, etc.), grupo amino, un grupo mono-alquilamino inferior (por ejemplo, mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono inferior tal como metilamino, etilamino, etc.), un grupo di-alquilamino inferior (por ejemplo, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono tal como dimetilamino, dietilamino etc.), un grupo carboxilo, un grupo alquilcarbonilo inferior (por ejemplo, grupo alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como acetilo, propionilo, etc.), un grupo alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, grupo alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo etc.), un grupo carbamoílo, un grupo mono-alquilcarbamoílo inferior (por ejemplo, mono-alquilcarbamoílo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilcarbamoílo, etilcarbamoilo, etc.), un grupo di-alquilcarbamoílo inferior (por ejemplo, di-alquilcarbamoílo de 1 a 6 átomos de carbono tal como dimetilcarbamoílo, dietilcarbamoílo, etc.), un grupo arilcarbamoílo (por ejemplo, grupo arilcarbamoílo de 6 a 10 átomos de carbono tal como fenilcarbamoílo, naftilcarbamoílo, etc.), un grupo arilo (por ejemplo, grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono tal como fenilo, naftilo, etc.), un grupo ariloxi (por ejemplo, grupo ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono tal como feniloxi, naftiloxi, etc.), un grupo alquilcarbonilamino inferior opcionalmente halogenado (por ejemplo, un grupo alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado tal como acetilamino, trifluoroacetilamino, etc.), grupo oxo y similares. El "grupo hidrocarbonado" del "grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido" puede tener 1 a 5, preferiblemente 1 a 3 de los sustituyentes anteriores en posiciones sustituibles del grupo hidrocarbonado, y cuando el número de los sustituyentes es 2 o más, los sustituyentes respectivos pueden ser iguales o diferentes. En esta especificación, los ejemplos del "grupo heterocíclico" del "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" incluyen un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros (preferiblemente 5 a 10 miembros) (monocíclico a tricíclico, preferiblemente monocíclico o bicíclico) que contiene una o dos clases de 1 a 4 (preferiblemente 1 a 3) heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre además de los átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo de un anillo de 5 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno además de los átomos de carbono, tal como 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1- , 2- o 3-pirrolidinilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isooxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 3- o 4-pirazolidinilo, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 2- o 3-triazolilo, 1-, 2- o 4-triazolilo, 1 H- o 2H-tetrazolilo y similares, un grupo del anillo de 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno además de los átomos de carbono, tal como 2-, 3- o 4-piridilo, N-óxido-2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, N-óxido-2-, 4- o 5-pirimidinilo, tiomorfolinilo, morfolinilo, piperidino, 2-, 3- o 4-piperidilo, tiopiranilo, 1,4-oxazinilo, 1 ,4-tiazinilo, 1 ,3-tiazinilo, piperazinilo, triazinilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, N- óxido-3- o 4-piridazinilo , y similares y un grupo de anillo fusionado bicíclico o tricíclico que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno además de los átomos de carbono (preferiblemente, un grupo formado por la condensación de los anillos de 5 o 6 miembros mencionados anteriormente con uno o dos del grupo del anillo de 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno además de los átomos de carbono), tal como indolilo, benzofurilo, benzotíazolilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, quinolilo, ¡soquinolilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, indolizinilo, quinolizinilo, 1 ,8-naftiridinilo, dibenzofuranilo, carbazolilo, acridinilo, fenantridinilo, cromanilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo y similares. Entre ellos, se prefiere un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros (preferiblemente 5 o 6 miembros) que contienen 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno además de los átomos de carbono. Los ejemplos del sustituyente que el "grupo heterocíclico" del "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" puede tener, incluyen un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), un grupo alquilo inferior (por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, hexilo, etc.), un grupo cicloalquilo (por ejemplo, grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.), un grupo alquinilo inferior (por ejemplo, grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono tal como etinilo, 1-propinilo, propargilo, etc.), un grupo alquenilo inferior (por ejemplo, grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono tal como vinilo, alilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, etc.), un grupo aralquilo (por ejemplo, grupo aralquilo de 7 a 11 átomos de carbono tal como bencilo, a-metilbencilo, fenetilo, etc.), un grupo arilo (por ejemplo, grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono tal como fenilo, naftilo, etc., preferiblemente grupo fenilo), un grupo alcoxi inferior (por ejemplo, grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, etc.), un grupo ariloxi (por ejemplo, grupo ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono tal como fenoxi, etc.), un grupo alcanoílo inferior (por ejemplo, grupo alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, etc.), un arilcarbonilo (por ejemplo, grupo arilcarbonilo de 6 a 10 átomos de carbono tal como grupo benzoílo, grupo naftoilo, etc.), un grupo alcanoiloxi inferior (por ejemplo, alquilcarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono tal como formiloxi, acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi, isobutiriloxi , etc.), un arilcarboniloxi (por ejemplo, grupo aril-carboniloxi de 6 a 10 átomos de carbono tal como benzoiloxi, naftoiloxi, etc.), un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, grupo alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, etc.), un grupo aralquiloxicarbonilo (por ejemplo, grupo aralquiloxicarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono tal como benziloxicarbonilo, etc.), un grupo carbamoílo, un grupo alquilo inferior mono-, di- o tri-halogenado (por ejemplo, mono-, di- o tri-halógeno-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono tal como clorometilo, diclorometilo, trifluorometilo, 2 ,2 ,2-trifluoroetilo, etc.), grupo oxo, grupo amidino, grupo imino, un grupo mono-alquilamino inferior (por ejemplo, mono-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono tal como metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, etc.), un grupo di-alquilamino inferior (por ejemplo, grupo di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono tal como dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino, metiletilamino, etc.), un grupo amino cíclico de 3 a 6 miembros que opcionalmente contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno además del átomo de carbono, y un átomo de nitrógeno (por ejemplo, grupo amino cíclico de 3 a 6 miembros tal como aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, imidazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, dihidropiridilo, piridilo, N-metilpiperazinilo, N-etilpiperazinilo, etc.), grupo alquileno dioxi (por ejemplo, grupo alquileno dioxi de 1 a 3 átomos de carbono tal como metilendioxi , etilendioxi, etc.), grupo hidroxilo, grupo nitro, grupo ciano, grupo mercapto, grupo sulfo, grupo sulfino, grupo fosfono, grupo sulfamoílo, grupo mono-alquilsulfamoílo (por ejemplo, grupo mono-alquilsulfamoílo de 1 a 6 átomos de carbono tal como N-metilsulfamoílo, N-etilsulfamoílo, N-propilsulfamoílo, N-isopropilsulfamoílo, N-butilsulfamoílo, etc.), grupo di-alquilsulfamoílo (por ejemplo, grupo di-alquilsulfamoílo de 1 a 6 átomos de carbono tal como ?,?-dimetilsulfamoílo, N,N-dietilsulfamoílo, ?,?-dipropilsulfamoílo, N,N-dibutilsulfamoílo, etc.), un grupo alquiltio (por ejemplo, grupo alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono tal como metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, etc.), un grupo ariltio (por ejemplo, grupo ariltio de 6 a 10 átomos de carbono tal como feniltio, naftiltio, etc.), un grupo alquilsutfinilo inferior (por ejemplo, grupo alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, butilsulfinilo, etc.), un grupo ariisulfinilo (por ejemplo, grupo ariisulfinilo de 6 a 10 átomos de carbono tal como fenilsulfinilo, nafti I su If i n i lo , etc.), un grupo alquilsulfonilo inferior (por ejemplo, grupo alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo, etc.), un grupo arilsulfonilo (por ejemplo, grupo arilsulfonilo de 6 a 10 átomos de carbono tal como fenilsulfonilo, naftilsulfonilo, etc.), y similares. El "grupo heterocíclico" del "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" puede tener 1 a 5, preferiblemente 1 a 3 de los sustituyentes anteriores en posiciones sustituibles del grupo heterocíclico y cuando el número de sustituyentes es 2 o más, los sustituyentes respectivos pueden ser ¡guales o diferentes. En la presente especificación, el "grupo amino opcionalmente sustituido" incluye un grupo amino que puede tener uno o dos de los anteriormente mencionados "grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido" y similares como sustituyente. Como sustituyente preferido que puede tener el "grupo amino", se ejemplifican por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido y un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido. Como sustituyente que el "grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" y "grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono" puede tener, se usan sustituyentes similares a los que pueden ser poseídos por el "grupo hidrocarbonado" anteriormente mencionado. En la presente especificación, el "grupo alquilo inferior" del "grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido" indica el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y tere-butilo, y puede tener 1 a 3 de los sustituyentes que pueden ser poseídos por el "grupo hidrocarbonado" anteriormente mencionado como un sustituyente.

En la presente especificación, el "grupo alcoxi inferior" del "grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido" indica un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi, y puede tener 1 a 3 de los sustituyentes que pueden ser poseídos por el "grupo hidrocarbonado" anteriormente mencionado como un sustituyente. En la presente especificación, el "anillo benceno opcionalmente sustituido" indica un anillo benceno que puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo amido (por ejemplo, grupo acilamino de 1 a 3 átomos de carbono tal como formamida, acetamida, etc.), grupo hidroxi, un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido y un grupo alquilendioxi inferior (por ejemplo, grupo alquilendioxi de 1 a 3 átomos de carbono tal como metilendioxi , etilendioxi, etc.), en posiciones sustituibles. Como estos "grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido", "grupo amino opcionalmente sustituido" y "grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido", por ejemplo, se usan grupos similares a los detallados anteriormente. Cuando el número de los sustituyentes que los "grupo hidrocarbonado", "grupo amino" y "grupo alcoxi inferior" puede tener es 2 o más, los sustituyentes respectivos pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos preferidos del "anillo benceno opcionalmente sustituido" incluyen un anillo benceno que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro), un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, etc.), grupo hidroxi y grupo mono- alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono. En la fórmula anteriormente mencionada (1), R1 representa un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido o grupo heterocíclico opcionalmente sustituido. Los ejemplos preferidos del "grupo hidrocarbonado" del "grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido" incluyen un grupo alquilo (por ejemplo, grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, etc.), un grupo alquenilo (por ejemplo, grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono tal como vinilo, etc.)- un grupo alquinilo (por ejemplo, grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono tal como etinilo, etc.), un grupo cicloalquilo (por ejemplo, de 3 a 6 átomos de carbono grupo cicloalquilo tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.), y grupo arilo (por ejemplo, grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono tal como fenilo, etc.), y en particular, un grupo alquilo (por ejemplo, grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etc.) y un grupo cicloalquilo (por ejemplo, grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono tal como ciclopropilo, etc.) son ampliamente usados. El "grupo alquilo", "grupo alquenilo", "grupo alquinilo", "grupo cicloalquilo" y "grupo arilo" puede tener 1 a 5, preferiblemente, 1 a 3, sustituyentes tales como los que el "grupo hidrocarbonado" anteriormente mencionado pueda tener preferiblemente, un átomo de halógeno tal como flúor, etc. Como el sustituyente preferido del "grupo amino opcionalmente sustituido" representado por R1, por ejemplo, se usan uno o dos de un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido y similares, en particular, se usa uno de los grupos alquilo inferior opcionalmente sustituido y similares. Como el "grupo alquilo inferior", por ejemplo, se usan alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. El "grupo alquilo inferior" puede tener 1 a 3 sustituyentes que pueden ser poseídos, por ejemplo, por el "grupo hidrocarbonado" anteriormente mencionado. Como el "grupo arilo", por ejemplo, se usa un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono tal como grupo fenilo y similares. El "grupo arilo" puede tener 1 a 5, preferiblemente 1 a 3, sustituyentes tales como los que el "grupo hidrocarbonado" anteriormente mencionado pueda tener, preferiblemente, átomos de halógeno tales como flúor, cloro, etc., grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono tal como metoxi, etoxi, etc. Como el "grupo amino opcionalmente sustituido", por ejemplo, se usan ampliamente el grupo fenilamino sustituido con 1 a 3 alcoxis inferiores (por ejemplo, grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono tal como metoxi, etc.) o grupo mono-alquilamino sustituido con grupo alquilo inferior (por ejemplo, grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, butilo y tere-butilo). Como el "grupo heterocíclico" preferido del "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" representado por R1, por ejemplo, se usa un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contienen 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre además de los átomos de carbono. Específicamente, se ejemplifican 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, 2- o 4-imidazolinilo, 2-, 3- o 4-p i razo I i d i n i I o , piperidino, 2-, 3- o 4-piperidilo, 1- o 2-piperazinilo, morfolinilo, 2-o 3-tienilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-furilo o 3-furilo, pirazinilo, 2-pirimidinilo, 3-pirrolilo, 3- piridazinilo, 3-isotiazolilo, 3- isooxazolilo, y similares. Preferiblemente se usan particularmente un grupo heterocíclico de 6 miembros que contiene nitrógeno (por ejemplo, piridilo, etc.) y similares. Como el sustituyente preferido del "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido", por ejemplo, se usan un átomo de halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, etc.), un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, etc.), grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxi, etoxi, etc.), grupo aralquiloxicarbonilo (por ejemplo, aralquiloxi-carbonilo de 7 a 12 átomos de carbono tal como benziloxicarbonilo), y similares. R1 es preferiblemente, por ejemplo, (i) un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, (ii) un grupo cicloalquilo inferior opcionalmente sustituido, (iii) un grupo alquenilo inferior opcionalmente sustituido, (iv) un grupo arilo opcionalmente sustituido, (v) un grupo mono o dialquilamino inferior opcionalmente sustituido, (vi) un arilamino opcionalmente sustituido o (vii) un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido. Los ejemplos preferidos del "grupo alquilo inferior" anteriormente mencionado son grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono grupo tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo y hexilo, y similares. Los ejemplos preferidos del "grupo cicloalquilo inferior" son cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, y similares. Los ejemplos preferidos del "grupo alquenilo inferior" son el grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono tal como vinilo, 1-propenilo, butenilo, y similares. Los ejemplos preferidos del "grupo arilo" son el grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono arilo tal como fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, y similares. Los ejemplos preferidos del "grupo alquilamino inferior" son grupo mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, terc-butilamino, dimetilamino, dietilamino, metiletilamino, y similares. Los ejemplos preferidos del "grupo arilamino" son el grupo arilamino de 6 a 10 átomos de carbono tal como fenilamino, y similares. Los ejemplos preferidos de "grupo heterocícl ico de 5 o 6 miembros que contiene nitrógeno" son un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene nitrógeno tal como 2-, 3- o 4-piridilo, y similares. Cada uno de estos grupos puede tener 1 a 5 sustituyentes, tales como los puede tener el "grupo hidrocarbonado" anteriormente mencionado. En esta especificación, — — — representa un enlace simple o doble. Los ejemplos más preferidos de 1 incluyen i) grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que pueden estar sustituidos con 1 a 4 átomos de halógeno, grupo hidroxi o grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ii) grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, iii) grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, iv) grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 4 de alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, halógeno alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono o átomo de halógeno, v) grupo mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, vi) grupo arilamino de 6 a 10 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 de alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o vii) grupo heterocíclico de 6 miembros que contiene nitrógeno que puede estar sustituido con 1 o 2 del grupo aralquiloxicarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono. En particular, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilo, clorometilo, difluorometilo, triclorometilo, trifluorometilo, etilo, 2-bromoetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, propilo, 3,3,3-trifluoropropilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, 4,4,4-trifluorobutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 5,5,5-trifluoropentilo, hexilo, 6,6,6-trifluorohexilo, etc.), grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.) o grupo mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, terc-butilamino, etc.) se usan ampliamente y entre ellos, se prefiere un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado o un grupo mono- alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, particularmente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado, entre otros grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, etc.). En la fórmula anterior (I), R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido. Como R2, preferiblemente se usa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (1 a 6 átomos de carbono) inferior opcionalmente sustituido, y más preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (1 a 6 átomos de carbono) inferior, en particular, se usa ampliamente un átomo de hidrógeno. En la fórmula anterior (I), R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido. Como los ejemplos preferidos del "grupo hidrocarbonado" del "grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido" representado por R3, se usan generalmente el grupo alquilo (por ejemplo, grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, etc.), grupo alquenilo (por ejemplo, grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono tal como vi n i I o , etc.), grupo alquinilo (por ejemplo, grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono tal como etinilo, etc.), grupo cicloalquilo (por ejemplo, grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.) y grupo arilo (por ejemplo, grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono tal como fenilo, etc.), en particular, grupo alquilo (por ejemplo, grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etc.) y grupo arilo (por ejemplo, grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono tal como fenilo, etc.)- El "grupo alquilo", "grupo alquenilo", "grupo alquinilo", "grupo cicloalquilo" y "grupo arilo" puede tener 1 a 5, preferiblemente, 1 a 3, sustituyentes tales como los que el "grupo hidrocarbonado" anteriormente mencionado puede tener, preferiblemente, un átomo de halógeno tal como el átomo de flúor, etc. Como los ejemplos preferidos del "grupo heterocíclico" del "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" representado por R3, se usa un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contienen 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre además de los átomos de carbono. Específicamente, por ejemplo, se ejemplifican 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, 2- o 4-imidazolinilo, 2-, 3- o 4-pirazolidinilo, piperidino, 2-, 3- o 4-piperidilo, 1- o 2-piperazinilo, morfolinilo, 2- o 3-tienilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-furilo, pirazinilo, 2-pirimidinilo, 3-pirrolilo, 3-piridazinilo, 3-isotiazolilo, 3-isooxazolilo y similares. Se usa particularmente preferiblemente un grupo heterocíclico de 6 miembros que contiene nitrógeno (por ejemplo, piridilo, etc.). Como los ejemplos preferidos del sustituyente del "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" representado por R3, por ejemplo, se usan un átomo de halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, etc.), un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, etc.), un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxi, etoxi, etc.), un grupo aralquiloxicarbonilo (por ejemplo, aralquiloxi-carbonilo de 7 a 12 átomos de carbono tal como benziloxicarbonilo, etc.), grupo amino, grupo mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilamino, etilamino, etc.), grupo di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, etc.), y similares. R3 es preferiblemente, por ejemplo, (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo alquilo inferior opcionalmente, (iii) un grupo arilo opcionalmente sustituido, (iv) un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido o similares, además por ejemplo, (i) un átomo de hidrógeno, (ii)un grupo alquilo inferior, (iii) un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, (iv) un grupo heterocíclico de 6 miembros que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido o similares. Los ejemplos del sustituyente incluyen un átomo de halógeno, un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, grupo amino, un grupo mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, grupo di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y similares. Para R3, son más preferidos el átomo de hidrógeno, grupo fenilo y grupo 2-, 3- o 4-piridilo. Para R3 se prefiere particularmente un átomo de hidrógeno. En la fórmula anterior (I), X representa CHR4, NR4, CO, O o S (donde, R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido). Los ejemplos preferidos de R4 incluyen un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo y un grupo alquilo inferior (1 a 6 átomos de carbono) opcionalmente sustituido y se usa ampliamente un átomo de hidrógeno. X es preferiblemente CHR4 (R4 tiene el mismo significado que el anteriormente mencionado), CO, O o S. O X es preferiblemente CHR4 o NR4 (R4 tiene el mismo significado que el anteriormente mencionado). En la fórmula anterior (I), el anillo A representa un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene un átomo de oxígeno. Los ejemplos de "anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene un átomo de oxígeno" incluye a un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros (preferiblemente 5- o 6 miembros) que opcionalmente contiene 1 a 3 (preferiblemente 1 o 2) de uno o dos heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre además de los átomos de carbono y un átomo de oxígeno y similares. Como anillo, se prefiere el anillo representado por la fórmula: donde, E representa (i) CH2CH2, (¡i) CH = CH, (iii) CH20, (iv) OCH2, (v) CH2S(0)q. (q' es un número entero de 0 a 2), (vi) S(0)q^ CH2 (q' es como se definió anteriormente), (vii) CH2NH, (viii) NHCH2, (ix) N = N , (x) CH = N, (xi) N = CH o (xii) CONH y n1 representa un número entero de 0 a 2.

Para E, se prefiere (i) CH2CH2, (ii) CH = CH, (iii) CH20, (iv) OCH2, (v) CH2NH, (vi) NHCH2, (vii) N = N , (viii) CH = N o (ix) N = CH y en particular, se prefiere (i) CH2CH2 o (ii) CH = CH. Específicamente, se prefieren un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene un átomo de oxígeno tal como 2,3-dihidrofurano, furano, 1,3-dioxol, oxazolina, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol y oxazol, y un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno tal como 2H-3,4-dihidropirano, 2H-pirano, 2,3-dehídro-1 ,4-dioxano y 2,3-dehidromorfolina. Más preferido es un anillo representado por la fórmula; donde, n representa un número entero de 0 a 2, y — — — . representa un simple o doble enlace. Específicamente, por ejemplo, se usan generalmente 2,3-dihidrofurano, furano, 2H-3,4-dihidropirano y 2H-pirano. Como el sustituyente para el anillo A, por ejemplo, se usan un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo inferior opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo inferior opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi inferior (por ejemplo, grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butox¡, terc-butoxi, etc.), un grupo ariloxi (por ejemplo, grupo ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono tal como fenoxi, etc.), un grupo alcanoílo inferior (por ejemplo, formilo, grupo alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, etc.), un grupo arilcarbonilo (por ejemplo, grupo aril-carbonilo de 6 a 10 átomos de carbono tal como grupo benzoílo, grupo naftoílo, etc.), un grupo alcanoiloxi inferior (por ejemplo, formiloxi, grupo alquil-carboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono tal como acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi, isobutiriloxi , etc.), un grupo arilocarboniloxi (por ejemplo, aril-carboniloxi de 6 a 10 átomos de carbono tal como benzoiloxi, naftoiloxi, etc.), un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, grupo alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, etc.), un grupo aralquiloxicarbonilo (por ejemplo, grupo aralquiloxi-carbonilo de 7 a 11 átomos de carbono tal como benziloxicarbonilo, etc.), un grupo carbamoílo, un grupo alquilo mono-, di- o tri-halogenado (por ejemplo, grupo alquilo mono-, di-o tri-halógeno-7 a 12 átomos de carbono tal como clorometilo, diclorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, etc.), grupo oxo, grupo amidino, grupo ¡mino, grupo amino, un grupo mono-alquilamino inferior (por ejemplo, mono-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono tal como metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, etc.), un grupo a di-alquilamino inferior (por ejemplo, di- alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono tal como dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino, metiletilamino, etc.), un grupo amino cíclico de 3 a 6 miembros que opcionalmente contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno además de los átomos de carbono y un átomo de nitrógeno (por ejemplo, grupo amino cíclico de 3 a 6 miembros tal como aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, imidazolidinilo, piperidilo, morfolinilo, dihidropiridilo, piridilo, N-metilpiperazinilo, N-etilpiperazinilo, etc.), un grupo alquilendioxi (por ejemplo, grupo alquilendioxi de 1 a 3 átomos de carbono tal como metilendioxi , etilendioxi, etc.), grupo hidroxilo, grupo nitro, grupo ciano, grupo mercapto, grupo sulfo, grupo sulfino, grupo fosfono, grupo sulfamoílo, grupo mono-alquilsulfamoílo (por ejemplo, mono-alquilsulfamoílo de 1 a 6 átomos de carbono tal como N-metilsulfamoílo, N-etilsulfamoílo, N-propilsulfamoílo, N-isopropilsulfamoílo, N-butilsulfamoílo, etc.), grupo di-aiquiisulfamoílo (por ejemplo, grupo di-alquilsulfamoílo de 1 a 6 átomos de carbono tal como ?,?-dimetilsulfamoílo, N,N-d i etil sulfamoílo, N ,N-dipropilsulfamoílo, N ,N-dibutilsulfamoílo, etc.), un grupo alquiltio (por ejemplo, grupo alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono tal como metiltio, etiltio, propiltio, isopropiítio, butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, etc.), un grupo ariltio (por ejemplo, grupo a ri I ti o de 6 a 10 átomos de carbono tal como feniltio, naftiltio, etc.), un grupo alquiisulfinilo inferior (por ejemplo grupo alquiisulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, butilsulfinilo, etc.), un grupo arilsulfinilo (por ejemplo, grupo arilsulfinilo de 6 a 10 átomos de carbono tal como fenilsulf i nilo , naftilsulfinilo, etc.), un grupo alquiisulfonilo inferior (por ejemplo, grupo alquiisulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo, etc.), un grupo arilsulfonilo (por ejemplo, grupo arilsulfonilo de 6 a 10 átomos de carbono tal como fenilsulfonilo, naftilsulfonilo, etc.), y similares. El "grupo alquilo inferior", "grupo alquenilo inferior", "grupo alquinilo inferior", "grupo cicloalquilo inferior" y "grupo arilo" puede tener de 1 a 5, preferiblemente 1 a 3, de los sustituyentes que pueden ser poseídos por el "grupo hidrocarbonado" anteriormente mencionado. Los ejemplos del sustituyeme para el anillo A incluyen un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, grupo hidroxilo, grupo nitro, grupo ciano, un grupo amino opcionalmente sustituido, grupo oxo y similares. El sustituyente del "grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido", "un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido" y "grupo amino opcionalmente sustituido" pueden ser los sustituyentes que pueden ser poseídos por el "grupo hidrocarbonado" anteriormente mencionado. El anillo A puede tener 1 a 4, preferiblemente 1 a 2 de los sustituyentes anteriormente mencionados en posiciones sustituibles que dependen del tamaño del anillo, y cuando el número de los sustituyentes es 2 o más, los sustituyentes respectivos pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos del anillo A incluyen donde, R5 representa un átomo de hidrógeno o 1 o 2 de los sustituyentes representados por "sustituyente preferible para el anillo A" anteriormente mencionado y los otros símbolos son como se definió anteriormente y similares. Entre ellos, se usa generalmente un anillo donde R5 es un átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, en particular, R5 es un átomo de hidrógeno (anillo A no sustituido). En la fórmula n representa un número entero de 0 a 2, y n es preferiblemente un número entero de 0 o 1. Se prefiere particularmente el caso cuando n es 0. En la fórmula anterior (I), el anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido. Los ejemplos del sustituyente para el anillo B incluyen el "sustituyente" del "anillo de benceno opcionalmente sustituido" anteriormente mencionado. Entre otros, se prefiere un átomo de halógeno, grupo hidroxilo o un grupo alquilo inferior (1 a 6 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, en particular, se usa generalmente un átomo de halógeno, grupo hidroxilo o un grupo alquilo inferior (1 a 6 átomos de carbono) (preferiblemente metilo). El "sustituyente" del "grupo alquilo inferior (1 a 6 átomos de carbono) opcionalmente sustituido" puede ser uno de los sustituyentes que pueden ser poseídos por el "grupo hidrocarbonado" anteriormente mencionado. El anillo B puede tener 1 ó 2, preferiblemente 1 de los sustituyentes anteriormente mencionados en posiciones sustituibles, y cuando el número de los sustituyentes es 2, los sustituyentes respectivos pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos preferidos del anillo B incluyen donde, R6 representa un átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior (1 a 6 átomos de carbono) opcionalmente sustituido o un grupo alcoxi inferior (1 a 6 átomos de carbono) opcionalmente sustituido. R6 es preferiblemente un átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo, un átomo de halógeno o grupo alquilo inferior (1 a 6 átomos de carbono) (preferiblemente metilo). R5 es con más preferencia un átomo de hidrógeno . En la fórmula anterior (I), m representa un número entero de 1 a 4. Preferiblemente m es un número entero de 1 a 3. Más preferiblemente, m es 2 o 3, y en particular, se prefiere el caso cuando m es 2. Los ejemplos preferidos del residuo representado por la fórmula hidrocarbonado opcionalmente sustituido o grupo hidroxilo y el otro símbolo respectivo es como se definió anteriormente. R es preferiblemente grupo alquilo inferior (1 a 3 átomos de carbono) opcionalmente sustituido. Otro de los ejemplos preferidos del residuo representado por la fórmula donde, cada símbolo es como se definió anteriormente Entre ellos, se prefiere donde, cada símbolo es como se definió anteriormente Entre todos, se prefiere donde, cada símbolo es como se definió anteriormente. Particularmente se prefiere donde, cada símbolo es como se definió anteriormente. Además, los ejemplos preferidos del compuesto (I) incluyen un compuesto donde R1 es (i) un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, (ii) un grupo cicloalquilo inferior opcionalmente sustituido, (iii) un grupo alquenilo inferior opcionalmente sustituido, (iv) un grupo arilo opcionalmente sustituido, (v) un grupo mono- o di- alquilamino inferior opcionalmente sustituido, (vi) un grupo arilamino opcionalmente sustituido o (vii) un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido, R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior (1 a 6 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, R3 es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido o (iii) un grupo arilo opcionalmente sustituido, X es CHR4 o NR4 (R4 representa un átomo de hidrógeno o grupo alquilo inferior (1 a 6 átomos de carbono) opcionalmente sustituido con el grupo oxo), Y es C, CH o N (con la condición que, cuando X representa CH2, Y es C o CH), — — — representa un enlace simple o doble, el anillo A es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene un átomo de oxígeno, el anillo B es un anillo benceno opcionalmente sustituido y m es 1 o 2, y similares. Más preferiblemente, un compuesto donde R1 es i) grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 4 de halógeno, grupo hidroxilo o grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ii) grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, iii) grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, iv) grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 4 de grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, halógeno alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono o átomo de halógeno, v) grupo mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (vi) grupo arilamino de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 3 del grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o vii) grupo heterocíclico de 6 miembros que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido con 1 a 2 del grupo aralquiloxi-carbonilo de 7 a 11 átomos de carbono, R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior (1 a 6 átomos de carbono), R3 es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo alquilo inferior (1 a 6 átomos de carbono) o (iii) un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, X es CHR4 o NR4 (R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior (1 a 6 átomos de carbono) opcionalmente sustituido con el grupo oxo), Y es C, CH o N (con la condición que, cuando X representa CH2, Y es C o CH), — — _— representa un enlace simple o doble, el anillo A es donde, cada símbolo es como se definió anteriormente, el anillo B es donde, R representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior (1 a 6 átomos de carbono) y m es 1 o 2, y similares.

Entre estos, se prefiere un compuesto representado por la fórmula donde, R1b representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente tiene un grupo hidroxilo, R6b representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, n b renta 0 1, represen La—un simple enlace o doble enlace y cuando Xb a representa CH2, représenla-.. un simple enlace o doble enlace y cuando Xb representa NH, representa un simple enlace o una sal del mismo. Además, también se prefiere un compuesto representado por la fórmula donde, R1b representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente tiene un grupo hidroxilo, X" representa CH2, NH o NCHO, R3a representa un átomo de hidrógeno o grupo fenilo, — — — representa un simple enlace o doble enlace Ea representa CH2CH2, CH = CH, CH20, CH = N, CONH o CH2NH, na representa 0 o 1 , el anillo A" representa un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene oxígeno que puede tener 1 o 2 del grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo y el anillo B' representa un anillo benceno opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o una sal del mismo. Entre estos, también se prefiere un compuesto donde, cuando X' es CH2 o NCHO, ——— es un simple enlace o doble enlace y cuando X' es NH, — — _ — . es un simple enlace, o un a sal del mismo. Los ejemplos preferibles del compuesto (I) incluyen N-[2-(1 ,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]acetamida, N-[2-(1 ,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil] butilamida, N-[2-(1 ,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil] propionamida, N-[2-(3,7,8,9-tetrahidropirano[3,2-e]indol-1-il)etil] propionamida, N-[2-(5-fluoro-3,7,8,9-tetrahidrociclopenta[f][l]benzopiran-9-il)etil]propionamida, N-[2-(3,7,8,9-tetrahidropirano[3,2-e]indol-1-il)etil]butilamida, N-[2-(1 ,2,3,7,8,9-hexahidropirano[3,2-e]indol-1 -il)etil] propionamida, N-[2-(1 ,2,3,7,8,9-hexahidropirano[3,2-e]indol-1-il)etil] butilamida, N-[2-(4-fluoro-1 ,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]butilamida, N-[2-(4-fluoro-1 ,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]propionamida, (S)-N-[2-(1 ,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil] propionamida, (R)-N-[2-(1 ,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil] propionamida, N-[2-(1 ,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil] butilamida , N-[2-(1 ,6-dihidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]acetamida, N-[2-(1 ,6-dihidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil] propionamida, N-[2-(1 ,6-d i hidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]buti lamida, N-[2-(7,8-dihidro-6H-indeno[4,5-d]-1 , 3-d i oxo I -8 - i I )e ti I ] propionamida, N-[2-(7,8-dihidro-6H-indeno[4,5-d]-1 ,3-dioxol-8-il)etil] butilamida , N-[2-(2,3,8,9-tetrahidro-7H-indeno[4,5-b]-1 , 4-dioxi ?-9-i I )eti I] propionamida, N-[2-(2,3,8,9-tetrahidro-7H-indeno[4,5-b]-1 , 4-d ioxi ?-9-i I )eti I] butilamida, N-[2-(1 ,6,7,8-tetrahidro-2H-furo[3,2-e]indol-8-il)et¡l] propionamida, N-[2-(1 ,6,7,8-tetrahidro-2H-furo[3,2-e]indol-8-il)etil] buti lamida, N-[2-(7-fenM-1 ,6-dihidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil] propionamida, N-[2-(7-fenil-1 ,6-dihidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil] butilamida, (2S)-2-hidroxi-N-[2-[(8S)-1 ,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b] furan-8-il)etil]propionamida, N-[2-[(8R)-6-oxo-1 ,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]propionamida, 2-hidroxi-N-[2-[(8R)-6-oxo-1 ,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]propionamida, N-[2-[(8R)-1-hidroxi-1 ,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b] furan-8-il)etil]propionamida, N-[2-[(8R)-1 -hidroxi-6-oxo-1 ,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]propionamida, N-[2-[(8R)-6-hidroxi-1 ,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b] furan-8-il)etil]propionamida, 2-hidroxi-N-[2-[(8R)-6-hidroxi-1 ,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]propionamida, N-[2-[(8S)-4-hidroxi-1 ,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]propionamida, y similares . Más preferiblemente, el compuesto (I) es N-[2-[(1 ,6,7,8- tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-¡l)etil]acetamida, N-[2-[(1 ,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-¡l)etil] propionamida, N-[2-(5-fluoro-3,7,8,9-tetrahidrociclopenta[f][l]benzopiran-9-il)et¡l]propionamida, N-[2-(5-fluoro-1 ,2,3,7,8,9-hexah¡drociclopenta[f][l]benzopiran-9-¡l)etil]propionamida, (S)-N-[2-(1 ,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]propionamida, (R)-N-[2-(1 ,6,7,8-tetrahidro-2H-¡ndeno[5,4-b]furan-8-¡l)etil] propionamida, N-[2-(1 ,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil] butilamida , N-[2-(1 ,6-dihidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]acetamida, N-[2-(1 ,6-dihidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil] propionamida, N-[2-(1 ,6-dihidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]butilamida, N-[2-(1 ,6,7,8-tetrahidro-2H-furo[3,2-e]indol-8-il)etil] propionamida, N-[2-(1 ,6,7,8-tetrahidro-2H-furo[3,2-e]indol-8-il)etil] butilamida, N-[2-(7-fenilo-1 ,6-dihidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil] propionamida, N-[2-(7-fenilo-1 ,6-dihidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil] butilamida, (2S)-2-hidroxi-N-[2-[(8S)-1 ,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b] furan-8-il)et¡l]propionamida, o N-[2-[(8R)-6-oxo-1 ,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-¡l)etil]propionamida. Con particular preferencia, el compuesto (I) es (S)-N-[2- (1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]propionamida, N-[2-(1 ,6,7,8-tetrahidro-2H-furo[3,2-e]indol-8-il)etil] propionamida, N-[2-(1 ,6,7,8-tetrahidro-2H-furo[3,2-e]indol-8-il)etil] butilamida, N-[2-(7-fenilo-1 ,6-dihidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil] propionamida, N-[2-(7-fenilo-1 ,6-dihidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil] butilamida , (2S)-2-hidroxi-N-[2-[(8S)-1 ,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b] furan-8-il)etil]propionamida, o N-[2-[(8R)-6-oxo-1 ,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]propionamida. Como una sal del compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención, por ejemplo, se usa una sal aceptable para uso farmacológico. Los ejemplos de sales incluye a sales con base inorgánica, sales con base orgánica, sales con ácido inorgánico, sales con ácido orgánico, sales con aminoácidos básicos o acídicos y similares. Los ejemplos preferidos de las sales con base inorgánicas incluyen sales de metales alcalinos tales como sal de sodio y sal de potasio, sales de metales alcalino térreos tales como sal de calcio y sal de magnesio y sal de aluminio, sal de amonio y similares. Los ejemplos preferidos de las sales con bases orgánicas incluyen sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, 2,6-lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclohexilamina, diciclohexilamina, ?,?'-dibenciletilendiamina y similares. Los ejemplos preferidos de las sales con ácido inorgánico incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares. Los ejemplos preferidos de las sales con ácido orgánico incluyen sales con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido itálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares. Los ejemplos preferidos de las sales con aminoácidos básicos incluye a sales con arginina, lisina, ornitina y similares, y los ejemplos preferidos de una sal con aminoácidos acídicos incluye sales con ácido asparag ínico, ácido glutámico y similares. Entre estos, se prefiere una sal aceptable para uso farmacéutico y como ejemplo del mismo, en caso de que el compuesto representado por la fórmula (I) tenga un grupo funcional básico dentro de la molécula, se ejemplifica una sal con ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares y una sal con ácido orgánico tal como ácido acético, ácido itálico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares, además en el caso de que el compuesto representado por la fórmula (I) tenga un grupo funcional acídico, se ejemplifican sales de metales alcalinos tales como sal de sodio y sal de potasio, sales de metales alcalino tórreos tales como sal de calcio y sal de magnesio, sal de amonio, y similares. Además el compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención puede ser un hidrato o no hidrato. Como el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo, se prefiere particularmente (S)-N-[2-(1 ,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]propionamida (nombre genérico: Ramelteon) (de aquí en adelante, algunas veces mencionado como compuesto A). El compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo es un conocido agente terapéutico para trastorno del sueño descripto en la Patente Norteamericana No. 6.034.239 y similares, que se puede producir por un método conocido tal como el método descripto en dicha referencia. Además, el compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención se puede sintetizar de acuerdo con el método de producción descripto en JP 10-287665A o un método análogo del mismo, y si se deseara, una combinación del método y un método de oxidación convencional.

El compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo se puede usar para la prevención o tratamiento del síndrome de colon irritable y para la prevención o tratamiento del dolor abdominal asociado con el síndrome de colon irritable y las alteraciones del movimiento intestinal asociadas con el síndrome de colon irritable. Además, como el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo tiene una acción ansiolítica, se puede usar como un agente profiláctico o terapéutico para el síndrome de colon irritable conocido por la participación del estrés mental. El compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo también se puede usar para la prevención o tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (IBD, por sus sigla en inglés), dispepsia funcional y enfermedad del reflujo gastroesofágico (GERD, por sus sigla en inglés). Además, como el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo es de toxicidad extremadamente baja, se puede usar para la prevención o tratamiento del síndrome de colon irritable y para la prevención o tratamiento del dolor abdominal asociado con el síndrome de colon irritable y las alteraciones del movimiento intestinal asociadas con el síndrome de colon irritable por la combinación de uno o más agentes profilácticos o terapéuticos para el síndrome de colon irritable y de este modo los efectos secundarios causados por los otros agentes profilácticos o terapéuticos para el síndrome de colon irritable se pueden reducir por disminución de la dosis de tales fármacos. Los ejemplos de tales agentes profilácticos o terapéuticos para el síndrome de colon irritable incluyen alosetron, tegaserod, calcio policarbófilo y trimebutina. Además, como el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo es extremadamente poco tóxico, se puede usar en combinación con uno o más de otros estimulantes de la motilidad gastrointestinal, fármacos sedantes, fármacos antidepresivos y/o ansiol íticos. Los ejemplos de "estimulantes de la motilidad gastrointestinal" incluyen domperidona, metoclopramida, mosaprida, itoprida, tegaserod, y similares. Los ejemplos de "antidepresivo" incluyen a los antidepresivos tricíclicos [por ej, Doxepin, clorhidrato de imipramina, amitriptiloina , clomipramina], antidepresivos tetracíclicos [por ejemplo, Mianserina, Setiptilina, Maprotilina], SSRI [por ejemplo, Fluoxetina, Sertralina, Paroxetina, Citalopram, Escitalopram, Fluvoxamina], SNRI [por ejemplo, Milonacipran, Duloxetina, Venlafaxina, Trazodona, Nefazodona, Minaprina, Mirtazapina], inhibidores de captación triple [por ejemplo, DOV-216303, NS-2359], antagonista del receptor de NK1 y fármacos que tienen tanto acción agonista del receptor de melatonina como acción antagonista del receptor de serotonina 2 [por ejemplo, Agomelatina], y similares.

Los ejemplos de "fármacos ansiolíticos" incluyen a los ansiolíticos agonistas de GABA-A [por ejemplo, Diazepam, Flutazolam, Lorazepam, Etilo loflazepato, Flutoprazepam , Mexazolam, Clotiazepam, Etizolam, Hidroxizina, Alprazolam, Fludiazepam, Clordiazepóxido, Cloxazolam, Clorazepato, Oxazolam], ansiolíticos serotonina [por ejemplo, Buspirona, Tandospirone], y similares. Además, el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo se puede usar en combinación con los siguientes fármacos. (a) antagonista del receptor 5-HT3: por ejemplo, dolasetron, palonosetron , alosetron, azasetron, ramosetron, mitrazapina, granisetron, tropisetron, E-3620. ondansetron e indisetron; (b) agonista del receptor 5-HT4: por ejemplo, tegaserod, mosapride, cinitapride y oxtriptano; (c) agente laxante: por ejemplo, Trifyba (nombre comercial), Fybogel (nombre comercial), Konsilo (nombre comercial), Isogel (nombre comercial), Regulan (nombre comercial), Celevac (nombre comercial) and Normacol (nombre comercial); Amitiza (nombre comercial) (d) antagonista del receptor de dopamina: por ejemplo, metoclopramida, domperidona y levosulpirida (e) antagonista del receptor de taquiquinina (NK) (en particular, antagonista de NK-3, NK-2 y NK-1): por ejemplo, nepadutant, saredutant, talnetant, (aR,9R)-7-[3,5- bis(trifluorometil)bencil]-8,9,10.11 -tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[1 ,4]diazocin[2, 1 -g][1 ,7]naftiridin-6, 13-d¡ona, 5-[[(2R,3S)-2-[(1 R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolin¡l]metil]-1 ,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (MK-869), lanepitant, dapitant y 3-[[2-metox¡-5-(trifluorometoxi)fen¡l]metilarnino]-2-fen¡l-p¡per¡d¡na (2S.3S); (f) antagonista del receptor vanilloide 1: por ejemplo, AMG-517 y GW-705498; (g) agonista del receptor de grelina: por ejemplo, capromorelin y TZP-101 ; (h) estimulante de la liberación de AchE: por ejemplo, Z-338 y KW-5092; (i) antagonista de CRF: por ejemplo, CP-316311 y TS-041; (j) antagonista de vasopresina: por ejemplo, SSR149415 y SRX251; (k) antagonista del receptor glucocorticoide: por ejemplo, mifepristona y Org-34517; (I) agonista del receptor cannabinoide: por ejemplo, A9-THC, CP-55940. WIN-55212-2, HU-210; (m) inhibidor del FAAH: por ejemplo, OL-135, LY2077855 y URB-597 Estos fármacos a usar en combinación (fármacos concomitantes) pueden ser una forma libre o una sal aceptable para uso farmacéutico. En este caso, el tiempo de administración del agente profiláctico o terapéutico para el síndrome de colon irritable de la presente invención y los fármacos concomitantes no está limitado y estos se pueden administrar al sujeto en forma simultánea o en tiempos diferentes. Los ejemplos de formas de administración incluyen (1) administración de una preparación única obtenida por la formulación del agonista de melatonina usada en la presente invención y en forma simultánea el fármaco concomitante, (2) administración simultánea por medio de la misma vía de administración de dos preparaciones obtenidas por la formulación del agonista de melatonina usada en la presente invención y el fármaco concomitante respectivamente, (3) administración separada en un intervalo por medio de una misma vía de administración de dos preparaciones obtenidas por la formulación del agonista de melatonina usada en la presente invención y el fármaco concomitante respectivamente, (4) administración simultánea por medio de vías diferentes de dos preparaciones obtenidas por la formulación del agonista de melatonina usada en la presente invención y el fármaco concomitante respectivamente, (5) administración separada en un intervalo por medio de vías diferentes de dos preparaciones obtenidas por la formulación del agonista de melatonina usada en la presente invención y el fármaco concomitante respectivamente, (por ejemplo, administración en el orden del compuesto de la presente invención ? fármaco concomitante o en el orden inverso) y similares. La dosificación del fármaco concomitante se puede seleccionar en forma apropiada sobre la base de la dosificación usada en la clínica. Además, la proporción de la combinación del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante se puede seleccionar en forma apropiada dependiendo del sujeto al que se va a administrar, una vía de administración, enfermedades blanco, síntomas, combinaciones de las mismas o similares. Por ejemplo, cuando el sujeto al que se va a administrar es un ser humano, se puede usar el fármaco concomitante con una proporción de 0.01 a 100 partes en peso sobre la base de 1 parte en peso del compuesto A. En el caso de otro agonista de melatonina, la dosificación del fármaco concomitante se puede decidir de acuerdo con el compuesto A. El agonista de melatonina usado en la presente invención se puede administrar en forma segura por vía oral o parenteral (por ejemplo, por vía tópica, rectal, intravenosa, etc.) tal como es o como una composición farmacéutica mezclada con vehículos aceptables para uso farmacológico de acuerdo con un método convencional (por ejemplo, método descripto en la Farmacopea Japonesa, etc.), tal como comprimidos (que incluyen comprimidos recubiertos de azúcar, comprimidos con recubrimiento fílmico), polvos, gránulos, cápsulas, soluciones, emulsiones, suspensiones, inyectables, supositorios, agentes de liberación sostenida (preparación de liberación controlada), preparaciones adhesivas y similares . El contenido del compuesto A en la composición farmacéutica es usualmente de aproximadamente 0.01 a 100% en peso sobre la base del peso total de la composición. El contenido de otro agonista de melatonina se puede decidir de acuerdo con el compuesto A. La dosis del agonista de melatonina usado en la presente invención difiere dependiendo del agonista de melatonina usado, sujeto de la administración, vía de administración y similares. Por ejemplo, cuando el compuesto A se administra a un adulto como un agente oral, la dosis es de aproximadamente 0.0005 a 2 mg/kg de peso corporal, preferiblemente aproximadamente 0.001 a 1 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente aproximadamente 0.01 a 1 mg/kg de peso corporal como componente activo. La composición farmacéutica se puede administrar una a varias veces en dosis divididas por día. La dosis de otro agonista de melatonina se decidir de acuerdo con el compuesto A. [Ejemplos] La presente invención se describirá en detalle mediante el siguiente ejemplo de preparación y ejemplos de ensayo. Sin embargo la presente invención no esta limitada por estos ejemplos. Ejemplo de preparación 1 El compuesto A (160 g), lactosa (4064 g), y almidón de maíz (640 g) se mezclan en forma uniforme en un desecador de granulación de lecho fluidizado y la mezcla se granula con la aspersión de una solución de hidroxipropilcelulosa (160 g) en agua en el desecador, seguido por el secado en dicho desecador. El material granulado resultante se tritura con un filtro perforado de 1,5 ????f mediante una moledora eléctrica para obtener granulos uniformes. A los gránulos uniformes (3894 g) se agregan almidón de maíz (124 g) y estearato de magnesio (12,4 g), y se mezcla para dar gránulos para la fabricación de comprimidos. Estos gránulos se convirtieron en comprimidos de un peso de 130 mg por comprimido con un punzón de 7,0 ????f empleando una máquina comprimidora para preparar núcleos de comprimidos. Los núcleos de comprimidos obtenidos se pulverizan con una solución de hidroxipropilmetilcelulosa 2910 y copolividona donde se dispersa óxido de titanio y óxido férrico amarillo en una máquina de recubrimiento fílmico, para dar aproximadamente 25000 comprimidos con recubrimiento fílmico, cada uno de los cuales contiene 4 mg del compuesto A por comprimido y tiene una prescripción que se muestra en la Tabla 1. [Tabla 1] Composición Cantidad de la combinación (mg) Compuesto A 4,0 Lactosa 101,6 Almidón de maíz 0.0 Hidroxipropilcelulosa 4,0 Estearato de magnesio Núcleo del Comprimido Hidroxipropilmetilcelulosa 2910 3,74 Copolividona 0.75 Óxido de titanio 0.5 Óxido férrico amarillo 0.01 Total 135,0 Ejemplo de Prueba 1 (Acción del compuesto A sobre la sensibilidad visceral) [Método] Para el experimento, se usaron ratas machos SD de 7 a 8 semanas (CREA Japan, Inc.). Bajo anestesia con éter, las ratas se suturaron con un transductor de fuerza (F12-IS-SL, Star Medical Inc.) en el músculo oblicuo abdominal y se usaron para el experimento después de esperar por lo menos un día o más después de la operación para la recuperación de los animales. Después de un ayuno de 18 horas, se instiló ácido acético 1 % en el colon para producir una condición de hipersensibilidad. Una hora después de la instilación de ácido acético, se insertó un balón en el colon, se fijó y se aplicó un estimulo de distensión colónica durante 10 minutos por el inflado del balón. El estímulo de distensión colónica se aplicó dos veces antes y después de la administración del compuesto A, y se contó el número de contracciones del músculo oblicuo abdominal observadas. El resultado se expresó como porcentaje de inhibición. La determinación de la contracción del músculo abdominal se realizó a simple vista y mediante la onda del transductor de fuerza. El compuesto A se suspendió en metilcelulosa 0.5% y se administró por vía oral con un volumen de 4ml/kg 30 minutos antes del segundo estímulo de distensión colónica (0.3, 3 y 30mg/kg). [Resultados] El resultado se muestra en la figura 1 (n = 4 a 5, **P<0.025 vs. Grupo control, ensayo de Williams). Como se evidencia a partir de esta figura el compuesto A muestra una acción de inhibición significativa dependiente de la dosis sobre la respuesta sensorial visceral. Ejemplo de Prueba 2 [Método] Para el experimento, se usaron ratas Wistar machos de 10 semanas (SLC). Se administró el compuesto A (0.3, 3, 10 y 30mg/kg) o un vehículo (grupo control metilcelulosa 0.5%) por vía oral con una dosis de 4ml/kg, y después de 15 minutos, se aplicó un estrés por inmovilización. Los pellets fecales se recuperaron 2 horas después del comienzo de la aplicación del estrés por inmovilización y se contaron el número de heces. Además, como grupo normal, las ratas se dejaron en sus jaulas individuales sin ninguna administración del vehículo después, y se contaron el número de heces durante 2 horas. Además, también se realizó un estudio de defecación normal. Hasta el día antes del experimento, dos ratas de cada grupo se mantuvieron en una jaula y se acostumbraron a la condición de medición. El día del experimento, se administró el compuesto A o un vehículo (grupo control, metilcelulosa 0.5%) por vía oral con una dosis de 4 ml/kg, y después de 15 minutos, se comenzó la evaluación de la defecación. El número de heces se contó dos horas después de la iniciación de la medición y el resultado se expresó en número de heces por dos ratas. [Resultados] El resultado se muestra en la figura 2 (***P=0.001 vs. grupo normal (prueba t de Student), #P<0.025 vs. grupo control (prueba paramétrica de Williams) y figura 3. Como se observa en la figura 2, el compuesto A inhibió significativamente la defecación inducida por estrés por inmovilización en el grupo tratado con 30 mg/kg. A la inversa, como se evidencia a partir de la figura 3, la defecación normal no se inhibió incluso con la administración de 30 mg/kg.

Ejemplo de Prueba 3 (Ejemplo de comparación) [Método] El experimento se llevó acabo de acuerdo con el Ejemplo de Prueba 2, donde se administró por vía oral melatonina (10 y 30 mg/kg) en vez del compuesto A.

[Resultados] El resultado se muestra en la figura 4 (***P<0.001 vs. grupo normal (prueba t de Student). Como se muestra en la figura 4, la melatonina no inhibió la defecación inducida por estrés por inmovilización en la administración de 10 y 30 mg/kg. Aplicabilidad industrial De acuerdo con la presente invención, se proporciona un agente profiláctico o terapéutico para el síndrome de colon irritable.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento del síndrome de colon irritable caracterizado porque comprende un compuesto representado por la fórmula (I): donde, R1 representa un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, X representa CHR4, NR4, CO, O o S (donde, R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o grupo hidroxilo), Y representa C, CH o N, — — _— representa un simple o doble enlace, el anillo A representa un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene un átomo de oxígeno, el anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido y m representa un número entero de 1 a 4, o una sal del mismo.

2. La composición farmacéutica para la prevención o tratamiento del síndrome de colon irritable de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo es (S)-N-[2-(1 ,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]propionamida.

3. Un método para la prevención o tratamiento del síndrome de colon irritable, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto representado por la fórmula (I): donde, R1 representa un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido, R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, X representa CHR4, NR4, CO, O o S (donde, R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o grupo hidroxilo), Y representa C, CH o N, — — _— representa un simple o doble enlace, el anillo A representa un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene un átomo de oxígeno, el anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido y m representa un número entero de 1 a 4, o una sal del mismo.

4. El método para la prevención o tratamiento de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo es (S)-N-[2-(1,6,7,8-tetrah¡dro-2H-¡ndeno[5,4-b]furan-8-il)etil]propionam¡da.

5. Uso de un compuesto representado por la fórmula (I): donde, R1 representa un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido o un grupo heterociclico opcionalmente sustituido, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido, R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo heterociclico opcionalmente sustituido, X representa CHR4, NR4, CO, O o S (donde, R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o grupo hidroxilo), Y representa C, CH o N, — — — representa un simple o doble enlace, el anillo A representa un anillo heterociclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene un átomo de oxígeno, el anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido y m representa un número entero de 1 a 4, o una sal del mismo, para la fabricación de una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento del síndrome de colon irritable.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, donde el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo es (S)-N-[2-(1 ,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]propionamida.