TW200526572A - Diphenylazetidinone derivates - Google Patents

Description

200526572 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於2-氮雜環丁烷酮衍生物，或其在醫藥上可 接受之鹽、溶劑化物、這些鹽的溶劑化物及前體藥物。這 些2-氮雜環丁貌酮具有膽固醇吸收抑制活性及因此具有治 療與高脂血症狀有關連的疾病症狀之價值。彼等因此有用 於治療溫血動物（如人類）之方法。本發明也關於製造該2-氮雜環丁烷酮衍生物之方法，包括彼等之醫藥組合物及彼 等製造用於在溫血動物中（如人類）抑制膽固醇吸收之藥劑 的用途。本發明進一步的觀點係關於本發明化合物治療脂 質異常症狀的用途。 【先前技術】 冠狀動脈粥樣硬化症係西方世界主要的死亡及罹病率原 因，也係醫療保健機構的大量消耗。熟知與總膽固醇及低 密度脂蛋白（LDL)膽固醇濃度上升有關連的高脂血症狀係 心血管動脈粥樣硬化症的主要風險因子（例如，阿斯曼 (Assman) G·，卡密那（Carmena) R·，庫倫（Cullen) P·等人於 Circulation 1999， 100， 1930-1938 之”Coronary Heart

Disease: Reducing the Risk; a Worldwide View”及古偷迪 (Grundy) S·，斑賈明（Benjamin) I·，布克（Burke) G·等人以 Circulation 1999，100，1134-46之"Diabetes and Cardiovascular Disease: A Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Association”）〇 血漿膽固醇濃度係依據膽固醇代謝的内源及外源路徑的 98051.doc 200526572 統合平衡而定。在内源路徑中，以肝及肝外組織合成膽固 醇，亚成為脂蛋白進入循環及分泌成膽汁。在外源路徑 中，來自飲食及膽道來源的膽固醇在腸中吸收，並成為乳 糜粒組份進入循環。任一路徑的改變將影響膽固醇血漿濃 度。 但是，以腸吸收膽固醇的精密機制不清楚。原始假設係 膽固醇以非特異擴散作用穿越過腸。但是，更新的研究提 出有特異性運載體涉入腸的膽固醇吸收作用。（參考例如 依薩特（Izzat)，Ν·Ν·，迪斯漢茲（Deshazer)，μ.ε·及陸斯_密雀 爾（Loose-Mitchell) D.S.以 JPET 293:315-320，2000之 New molecular targets for Ch〇lester〇M〇wering therapy)。 已建立在減低總膽固醇及（LDL)膽固醇與降低冠狀動脈 疾病實例之間明碟的關聯性，並使用許多醫藥劑類別控制 血清膽固醇。調節血漿膽固醇的主要選擇包括⑴以試劑阻 斷膽固醇的合成作用，如HMG_c〇a還原酶抑制劑，例 如，司他汀類（statins)，如辛伐司他汀（simvastatin)和氟伐 司他汀（fluvastatin)，其也以LDL_受體的向上調節作用促 進膽固醇自血漿移除；（ii)以特異性試劑阻斷膽酸再吸 收’造成膽酸分泌增加及增加來自膽固醇的膽酸與試劑的 合成作用，如膽酸結合劑，如樹脂，例如，消膽胺 (cholestyramine)和降膽寧（ch〇lestipol);及（出）以選擇性膽 固醇吸收抑制劑阻斷膽固醇的腸道吸收。也曾使用高密度 脂蛋白（HDL)上升劑’如纖維酸酯和煙酸類似物。 即使以目前各式各樣廣泛的醫療劑也不能使明顯的高膽 98051.doc 200526572 固醇血症人口比例達到標的的膽固醇值，或以藥物交互作 用或藥物安定性阻礙達到標的值所必要的長期使用。因 此，仍有需要發展另外更有效及更具耐藥性的試劑。 已說明具有這種膽固醇吸收抑制活性之化合物，參考例 如在 WO 93/02048、WO 94/17038、WO 95/08532、WO 95/26334、WO 95/35277、WO 96/16037、WO 96/19450、 WO 97/16455、WO 02/50027、WO 02/50060、WO 02/50068、 WO 02/50090、WO 02/66464、WO 04/000803、WO 04/000804、 WO 04/000805、US 5756470、US 57671 15及 US RE37721 所述之化合物。 【發明内容】 本發明係以發現會驚訝地抑制膽固醇吸收的特定的2-氮 雜環丁烷酮衍生物為主。期待這些特性具有治療與高脂血 症狀有關聯的疾病症狀之價值。未曾於任何上述的申請案 中揭示本發明的化合物，吾等驚訝地發現本發明的化合物 具有利、有效、代謝及毒性分布，使得彼等特別適合於以 活體内投予溫血動物，如人類。特定言之，本發明特定的 化合物具有比先前技藝的化合物更低的吸收程度及同時保 留彼等抑制膽固醇吸收的能力。 因此，本發明係提供式（I)化合物： 98051.doc 200526572

其中： R1係氫、CN6烷基、C3_6環烷基或芳基；其中可將該CN6 烧基視需要以一或多個經基、胺基、脈基、胺曱醯基、缓 基、ci-6烷氧基、烷基）胺基、Ν，Ν-((^_6烷基）2胺 基、ci_C6烷羰基胺基、Cn6烷基S(0)a(其中&係〇-2)、c3_6 壞烧基或芳基取代；及其中可將任何芳基視需要以一或兩 個選自_基、羥基、Cw烷基或Cw烷氧基之取代基取代； R2及R5係獨立為氫、支鏈或非支鏈(：1_6烷基、〇3_6環烷基或 芳基；其中可將該烷基視需要以一或多個羥基、胺 基、胍基、氰基、胺甲醯基、羧基、c^6燒氧基、芳基cN6 烧氧基、（Ci-C^Si、N-(C1-6烧基）胺基、n’NJCu烧基）2 月女基、Ci·6烧基S(0)a、C3·6環烧基、芳基或芳基Ci 6烧基 S(0)a(其中a係0-2)取代；及其中可將任何芳基視需要以一 或兩個選自齒基、羥基、Cw烷基或ο："烷氧基之取代基取 代； R3係氫、烧基、鹵基、Ci，6燒氧基或cN6烧基; R4係氫、鹵基或<^-6烷氧基； R6係氫、Ci-6炫基或芳基Cl-6烧基； 98051.doc 200526572 甘 中r 5 2 ^ 及R2可以形成具有2-7個碳原子之環，及其中R6及 •Q 2 —、 、化成具有3-6個碳原子之環； 5、/、在I τκ上可接文之鹽、溶劑化物、這種鹽之溶劑化物 或前體藥物； 八先决條件係該化合物不是3-(R)-4-(R)-1 -(苯基）-3[2-(4-氟 苯基）2_羥基乙硫基]_4-[4_(N-{N-[(R)-l-(羧基）-2-(羥基）乙 基]胺甲醯基甲基丨胺甲醯基甲氧基）苯基]氮雜環丁烷-2-酮 或苯基）_3 [2-(4-氟苯基）-2-羥基乙硫基]-4-H-[N-((R)_a (羧基）_2_(羥基）乙基]胺甲醯基》苄 基）胺甲醯基甲氧基]苯基}氮雜環丁烷-2-酮。 在本發明的一個具體實施例中，其係提供式12化合物：

12 其中可變基係如以上式（I)之定義。進一步指稱式⑴也適用 於式（112)(除了關於以下的方法流程之外）。 在本發明的一個觀點中，R1係氫。根據本發明的另一個 觀點，R2係氫、支鏈或非支鏈Cl_6烷基、C3,6環烷基或芳 基；其中可將該C i 烧基視需要以一或多個羥基、胺基、 Cw烷基S(0)a(其中a係0-2)、C3_6環烷基或芳基取代；及其 98051.doc -10- 200526572 中了將任fj方基視需要以經基取代。根據本發明進一步的 觀點，R3係氫、甲氧基或烷基（例如，C广C2烷基，即甲基 或乙基，例如，甲基）或鹵素（例如，氣或氟）。 根據本發明還有的另一個觀點，R4係氫或鹵基，例如， 氣或氣。根據本發明進一步的觀點，R6係氫、芳基Ci 6烷 基或R6及R2形成具有3-6個碳原子之環。 根據本發明的一個觀點，R1係氫，R2係支鏈或非支鏈 Ci_4烧基’可視需要以c36環烷氧基取代，R3及R4係鹵基， R5係氫或Cw烷基，及R6係氫。 本發明進一步提供一或多種選自以下的化合物： N-{[4_((2R，3R)，W4，lt 苯基）-3-{[2-(4-氟苯基）-2-經乙基] 硫代} - 4 -氧基氮雜環丁烷_ 2 _基）苯氧基]乙醯基丨甘胺醯基_ N6-乙醯基賴胺酸； 卜(4·氟苯基氟苯基）-2_羥基乙硫基]-4-(R)-{4-[N-{N-[2-(苯基羧基）乙基]胺甲醯基甲基丨胺甲醯 基甲氧基]苯基丨氮雜環丁烷-2-酮； Ν_{[4_((2Κ’3ΙΙ)·Κ(4-氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基）-2-輕乙基] 硫代} -4-氧基氮雜環丁烷_2_基）苯氧基]乙醯基丨甘胺醯基_ D-纈胺酸； 說苯基）_3_{[2♦氟苯基）_2•經乙基] 硫代卜4-氧基氮雜環丁烷基）苯氧基]乙醯基丨甘胺醯基_ D-酪胺酸； Ν·{[4_((2Κ’3Κ)4Κ氟苯基）-3_{[2-(4-氟苯基）-2-經乙基] 硫代卜心氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯基- 98051.doc 200526572 D-脯胺酸； 氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基）-2-羥乙基] 硫代}-4-氧基氮雜環丁烷_2_基）苯氧基]乙醯基丨甘胺醯基_ D-賴胺酸； &<^4-((211，311)-1_(4-氟苯基）-3-{[2-羥基_2-(4-甲氧基苯基） 乙基]硫代卜4_氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基}甘胺 酿基-D ·綠胺酸； N-{[4-((2R，3R)-i_(4_ 氟苯基）_3-{[2-(4_ 氟苯基羥乙基] 硫代卜4 -氧基氮雜環丁烷-2_基）苯氧基]乙醯基丨甘胺醯基· 2-丁基正亮胺酸； {[4_((2R，3R)-1-(4-氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基）-2-羥乙基] 硫代：[-4-氧基氮雜環丁烷-2_基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯基· S-甲基半胱胺酸； N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氣苯基）_3-{[2_(4_ 氣苯基）_2_羥乙基] 硫代卜4-氧基氮雜環丁烷基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯基_ 3 -環己基-D -丙胺酸； N-{[4-((2R，3R)-l_(4-氟苯基）·3-{[2-(4-氟苯基）-2-羥乙基] 硫代}-4-氧基氮雜環丁烧基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯基- 3 -壤己基-D -丙胺酸； N-{[4-((2R，3R)-l-(4_ 氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基）-2-羥乙基] 硫代} -4-氧基氮雜環丁烷_2_基）苯氧基]乙醯基丨甘胺醯基- 4 -甲基亮胺酸； N-{[4_((2R，3R)-1_(4-氟苯基）_3·{[2-(4-氟苯基）-2-羥乙基] 硫代：[-4-氧基氮雜環丁烷-2-基）笨氧基]乙醯基}_L-丙胺醯 98051.doc -12- 200526572 基-D-纈胺酸； N-{[4-((2R，3 R)-1-(4-氟苯基）-3-{[2-羥基-2-(4-甲基苯基）乙 基]硫代卜4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯 基-D -顯胺酸； N-{[4_((2R，3R)-l-(4-氣苯基）·3-{[2_(4-氣笨基）·2-羥乙基] 石;il代}-4 -氧基氮雜環丁烧_2_基）苯氧基]乙酿基}甘胺酸基_ D-纈胺酸； N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氣苯基）-3-{[2·(4_ 氣苯基）-2-羥乙基] 硫代卜4-氧基氮雜環丁烷_2_基）苯氧基]乙醯基丨甘胺醯基_ 3-甲基-D-纈胺酸； N_{[4-((2R，3R)_l-(4-氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基）-2-羥乙基] 硫代卜4-氧基氮雜環丁烷·2_基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯基_ 3-(2-萘基）-D-丙胺酸； N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基氟苯基羥乙基] 硫代；氧基氮雜環丁烷_2•基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯基_ 3-曱基纈胺酸； N-{[4-((2R，3R)-l-(4_ 氟笨基）_3-{[2-(4_ 氟苯基）_2_羥乙基] 硫代卜4-氧基氮雜環丁烷_2_基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯基_ (3尺，43,51〇-3,4,5,6-四羥基-1)_正亮胺酸； N-{[4-((2R，3R)小(4_ 氟苯基氟苯基）_2，乙基] 硫代卜4-氧基氮雜環丁烷_2_基）苯氧基]乙醯基丨甘胺醯基_ N，2 -二甲基丙胺酸； N-({4-[(2R，3R)小(4_ 氟笨基）_3_({2_ 經基 _2_[4_(甲硫基）苯 基]乙基}硫代）-4-氧基氮雜環丁烷基]苯氧基}乙醯基）甘 98051.doc 200526572 胺醯基-3-甲基-D-纈胺酸； N_{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基）-2-羥乙基] 硫代} - 4 -氧基氮雜環丁烷_ 2 _基）苯氧基]乙醯基丨甘胺醯基_ S-(4-甲苄基）_D-半胱胺酸； N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）-3_{[2_(4_ 氟苯基羥乙基] 硫代;l·;氧基氮雜環丁烷基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯基_ S-(特丁基）-D-半胱胺酸； N_{[4_((2R，3R)-l-(4_ 氟苯基）_3-{[2-(4-氟苯基）-2-羥乙基] 硫代}-4-氧基氮雜環丁烷_2_基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯基_ b，b-二甲基苯基丙胺酸。 在本說明書中，”烷基”術語包括直鏈及支鏈兩種烷基， 但是論及的各個烷基（如”丙基”）尤其係直鏈型而已。例 如，"Cm烷基”及"C"烷基”包括丙基、異丙基及特丁基。 但是論及的各個烷基（如，丙基，）尤其係直鏈型而已及論及的 各個支鏈烷基（如，異丙基，）尤其係支鏈型而已。類似的慣例 適用於其它的基，例如，，，苯基Cw烷基”可以包括苄基、 1-苯乙基及2-苯乙基。"鹵基”術語係指氟基、氯基、溴基 及破基。 在此視需要之取代基係選自"一或多個，，基，當然該定義 包括所有選自其中一個指定的基之取代基或選自二或多個 指定的基之取代基。 "芳基”術語係指包括0至5個獨立選自氮、氧或硫的雜原 子之4-10員芳族單或雙環系環。"芳基”術語包括未經取代 及經取代兩種芳族環。 98051.doc -14- 200526572 芳族之實例包括苯基、吡咯基、呋喃基、咪唑基、三唑 基、四唑基、吡畊基、嘧啶基、噠畊基、吡啶基、異噁唑 基、噁唑基、1，2,4-噁二唑基、異噻唑基、噻唑基、l，2,4-三唾基、噻吩基、萘基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并 σ塞吩基、本并σ塞唾基、苯并異嗟σ坐基、苯并σ惡嗤基、苯并 異惡σ坐基、1，3 -本并一氧雜戊稀基、σ朵基、0比σ定并味唾 基、嘧啶并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹噁啉基、喹唑 啉基、酞畊基、噌啉基及萘啶基。”芳基，，特別係指苯基、 嗟吩基、α比。定基或叫丨σ朵基。 "Cw烷氧基”之實例包括甲氧基、乙氧基及丙氧基。6 烧基S(0)a ’其中a係〇至2"之實例包括甲硫基、乙硫基 '甲 基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲磺醯基及乙磺醯基。，，n_ (Cw烷基）胺基”之實例包括甲基胺基及乙基胺基。，… (Cw烷基h胺基”之實例包括二_义甲基胺基、二_(n•乙基） 月女基及N_乙基-N·甲基胺基。”€“環烧基，，係指環丙基、環 丁基、環戊基及環己基。

本發明化合物或在本文所揭示的其它化合物適合的醫 可接又之I係例如具有充份鹼性之本發明化合物的酸 f鹽’例#，具有例如無機或有機酸之酸加成鹽，例如 虱就酸、虱漠酸、硫酸、鱗酸、三氣醋酸、摔樣酸、醋 :或馬來酸。此外，具有充份酸性之本發明化合物適合的曰 樂上可接受之鹽係鹼金屬鹽，例如，納或鉀鹽、鹼土金 鹽’例如，鈣或鎂赜 體上可接受之陽離； 之鹽，其供給在 %離子，例如，具有f基胺、二甲基胺、 98051.doc -15- 200526572 甲基胺、六氫吡啶、嗎啉或參-(2-羥乙基）胺之鹽。 可將式（I)化合物或在本文所揭示的其它化合物以在人體 或動物體内斷裂的前體藥物形式投藥，得到式⑴化合物。 前體藥物的實例包括式⑴化合物的活體内可水解之酯及活 體内可水解之醒胺。 式（I)化合物或在本文所揭示的其它化合物之含羧基或羥 基的活體内可水解之酯係例如在人體或動物體内水解的醫 藥上可接叉之酯，得到母體酸或醇。就羧基而言適合的醫 藥上可接受之酯包括c i _6烧氧基甲基g旨（例如，甲氧基甲 基）、Ci-6烷醯氧基甲基酯（例如，特戊醯氧基甲基）、酞基 酉曰、C3_8環烧氧基幾氧基（^6烧基酯（例如，環己基幾氧 基乙基）、1，3 - 一氧戊烯環-2-酮甲基醋（例如，5 -甲基_ι，3_ 二氧戊烯環-2-酮甲基）及〇1-6烷氧基羰氧基乙基酯（例如， 1-曱氧基Ik氧基乙基）’並可在本發明化合物的任何竣基上 形成該酯。 式（I)化合物或在本文所揭示的其它化合物之含經基的活 體内可水解之Ϊ旨包括無機g旨（如鱗酸鹽g旨）和Q^酿氧基烧基 醚及相關化合物，因為酯的活體内水解作用而使其斷裂， 得到母體魏基。醯氧基烧基醚的實例包括乙醯氧基甲氧 基及2,2 -—甲基丙酿氧基-甲氧基。就經基之活體内可水解 之S旨成形基的選擇包括烧酿基、苯隨基、笨基乙醢基、經 取代本醢基和本基乙酸基、烧氧基幾基（得到烧基碳酸 酯）、二烷基胺曱醯基和N-(二烷基胺基乙基）-N_烧基胺曱 醯基（得到胺基甲酸酯）、二烷基胺基乙醯基及叛基乙醯 98051.doc -16- 200526572 基。在苯醯基上的取代基實例包括自環氮原子經由亞甲基 連結至苯驢基環的3-或4-位置之嗎琳代及六氫。比p井基。 適合於式（I)化合物或在本文所揭示的其它化合物之含叛 基的活體内可水解之醯胺的實物係例如N-C"烷基或n，N-二-C^6烷基醯胺，如N-甲基、N-乙基、N-丙基、N，N-二甲 基、N-乙基-N-甲基或N，N-二乙基醯胺。 一些式（I)化合物可以具有對掌性中心及/或幾何異構物 中心（E-及Z-異構物），當然本發明包含所有具有膽固醇吸 收抑制活性的這些旋光、非對映異構物及幾何異構物。 本發明係關於式（I)化合物的任何及所有具有膽固醇吸收 抑制活性的互變體型式。 當然特定的式（I)化合物也可以溶劑化與非溶劑化型式存 在，如例如水合型式。當然本發明包含所有具有膽固醇^ 收抑制活性的這些溶劑化型式。 本發明較佳的觀點係那些與式⑴化合物或其在醫藥上 接受之鹽有關的化合物。 口 本發明的另一個觀點係提供製備式⑴化合物或其在醫藥 上可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽之溶劑化物或前體藥物 之方法，該方法（其中可變基係如式⑴之定義，除右 它另外的說明）包含： ” 製程1)將式（II)化合物··

98051.doc 200526572 與式（III)化合物·· R6

OH (III) (其中L係可置換基）反應； 製程2)將式（IV)之酸：

(IV)

或其活化型衍生物，與式（V)之胺：

R6 H.N

反應， 製程3):將式（VI)之酸：

(VI) 或其活化型衍生物，與式（VII)之胺： 98051.doc -18- 200526572 R8

HN

OH (VII) 反應； 製程4):將式（VIII)化合物

R

(VIII) R6

OH

R 還原； 製程5):將式（IX)化合物：

(IX)

與式（X)化合物： 98051.doc -19- 200526572

OH R

L (其中L係可置換基）反應； 製程6):將式（XI)化合物：

(其中L係可置換基）與式（XII)化合物：

反應； 製程7):將式（XIII)化合物：

98051.doc -20- 200526572 (其中C(0)〇R基係酯基）去酯化； 並接著在若必要或希望時， 1)將式（I)化合物轉化為另一個式⑴化合物，· ii)移除任何保護基； in)形成在醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽之溶劑 化物或前體藥物；或 iv)分開二或多個對映異構物。 L係可置換基，適合於L的實物係例如含_基或磺醯氧 基，例如，氯基、溴基、甲烷磺醯氧基或甲苯_4_磺醯氧 基。 C(0)0R係酯基，適合於C(0)0Ri實物係甲氧基羰基、 乙氧基Ik基、特丁氧基幾基及节氧基幾基。 以修改EP 0 792 264 B1所述之路徑可以製備在本發明所 使用的原料。另一選擇係可由以下的反應製備這些原料。 製程1):可將式（II)之醇與式（III)化合物在無機鹼（例如， 碳酸鈉）或有機鹼（如胡尼格（Hunigs)鹼）的存在下，在適合 的溶劑存在下（如乙腈、二氣甲烧或四氫吱喃）及在〇°C至回 流為範圍之溫度下（以在或接近回流較佳）反應。 可以根據以下的流程製備式（II)化合物： 98051.doc -21 - 200526572

(Ha) s^X,

hs、A (IIb) Cs2C03 CH3CN

R

甲苯， 回流， p-TSA

R (U〇

LiOH,THF "水~ UEt (He)h〇0^0〇h did)X。

DCC, DMAP, DCM，0C-RT 又

R (He) o 」 dig)

R 0、

(Ilh)

原鈦酸四異丙酯 乙基二異丙胺 DCM0C 接著-40C 0 0 ’

O-pMeOBz

(Π) N，0-雙三甲基甲矽烷基 乙醯胺 甲苯，90C-45C 觸媒TBAF O-pMeOBz 流程1 98051.doc -22- 200526572 其中pMeOBz係對甲氧基苄基。 式（lib)、（lid)、（Ilg)及（III)化合物係市售取得的化合 物，或彼等係文獻已知或以本技藝已知的標準方法製備的 化合物。

本發明的另一個觀點係提供製備式（12)化合物或其在醫 藥上可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽之溶劑化物或前體藥 物之方法，該方法（其中可變基係如式（I)之定義，除非有 其它另外的說明）包含： 製程1)將式（112)化合物：

(112) 與式（III)化合物：

(其中L係可置換基）反應； 製程2)將式（IV2)之酸：

(IV) 98051.doc -23- 200526572 或其活化型衍生物，與式（v)之胺：

反應， 製程3):將式（VI2)之酸：

0

(VII) 反應， 製程4):將式（VIII2)化合物：

(VIII2) 98051.doc -24- 200526572 還原； 製程5):將式（1X2)化合物：

(1X2)

(其中L係可置換基）反應； 製程6) ··將式（XI2)化合物：

(XI2)

R (其中L係可置換基）與式（XII)化合物

OH

SH R 98051.doc -25- 200526572 反應； 製程7)·將式（XIH2)化合物：

(其中C(0)0R基係酯基）去酯化； 並接著在若必要或要求時， 1)將式（12)化合物轉化為另一個式（12)化合物； ii)移除任何保護基； 叫形成在醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽之溶劑 化物或前體藥物；或 iv)分開二或多個對映異構物。 L係可置換基，適合於1的實物係例如含_基或磺醯氧 基，例如，氣基、溴基、甲烷磺醯氧基或甲苯碏醯氧 基。 ’、 C(0)〇R係酯基，適合於c(〇)〇Ri實物係甲氧基羰基、 乙氧基羰基、特丁氧基羰基及节氧基羰基。 以修改EP 0 792 264 B1所述之路徑可以製備在本發明所 使用的原料。另一選擇係可由以下的反應製備這些原料。 製程1):可將式（112)之醇與式（ΙΠ)化合物在無機鹼（例如， 碳酸鈉）或有機鹼（如胡尼格鹼）的存在下，在適合的溶劑存 9805l.doc -26- 200526572 在下（如乙腈、二氯甲烷或四氫呋喃）及在o°c至回流為範圍 之溫度下（以在或接近回流較佳）反應。 可以根據以下的流程製備式（112)化合物··

P*TSA (lid)

(lie)

DCC.DMAP. DCM, 0C · RT

乙基二異丙胺 O-pMeOBz DCMOC 接著-40C

曱酸，△ (Π2) N，0-雙三曱基甲矽烷基 乙醯胺

甲苯，90C-45C

R4 流程1 其中pMeOBz係對甲氧基苄基。 -27- 98051.doc 200526572 式（lib)、（lid)、（IIg2)及（III2)化合物係市售取得的化合 物，或彼等係文獻已知或以本技藝已知的標準方法製備的 化合物。 也可將式（III)化合物與式（XIV)化合物反應。 可以根據以下的路徑製備式（XIV)化合物：

(XlVa) (XiVd)

OH OH 曱苯，

p-TSA 回流， 丁-史塔克

(XlVe)

TiC14 原欽酸四異丙酯 乙基二異丙胺 CH2C12

觸媒，TBAF 甲苯 90〇C-45〇C N2

0〇C-35〇C-78〇C-RT

BSA

Η20/ΜΘ0Η

-28- 98051.doc 200526572 可以以下的路徑製備式XIVi化合物：

(XIVi) 也可將式（III2)化合物與式（XIV2)化合物反應。 可以根據以下的路徑製備式（XIV2)化合物：

(XlVa)

(XlVe) (XIVi)

(XIV2) 98051.doc -29 200526572 可以以下的路徑製備式XIVi化合物：

以下適用於XIV及XIV2 : 製程2)及製程3) ··可將酸與胺在適合的偶合劑存在下偶合 在一起。可以使用本技藝已知標準的肽偶合劑作為適合的 偶合劑，例如，羰基二咪唑及二環乙基碳化二醯胺，可視 而要在觸媒的存在下，如二甲基胺基。比σ定或4_σ比洛啶并^比 σ定，可視需要在驗的存在下，例如，三乙胺、吼σ定或2,6· 一烷基吡啶，如2,6-盧剔定或2,6·二特丁基吡啶。適合的 溶劑包括二Τ基乙醯胺、二氣甲烷、苯、四氫呋喃及二甲 基甲醯fe。可以方便在_4〇至40。〇為範圍之溫度下進行偶 合反應。 適合的活化型酸衍生物包括醯基_ (例如，醯基氣）及活 f生g日（例如’五氣本基酯）。在本技藝熟知這些型式的化合 物與胺的反應，例如，可將彼等在鹼的存在下（如那些上 述的鹼）及在適合的溶劑中（如那些上述的溶劑）反應。可以 方便在-40至40°C為範圍之溫度下進行反應。 使用製程1)的條件，以具有適當的視需要保護之側鏈的 式（11)化合物反應，可以製備式（IV)及（VI)之酸。另一選擇 98051.doc •30- 200526572 係以修改流程1可以製備式（IV)及（VI)之酸。 式（V)及（VII)化合物係市售取得的化合物，或彼等係文 獻已知或以本技藝已知的標準方法製備的化合物。 製程4广以在溶劑中（如甲醇）的氫化物試劑（如领氫化納） 在適合介於-20-40^:之間的溫度下可以進行式（νπι)化合物 的還原作用。 以苄基的去保護及進行製程！的方式，可自式（ιπ)化合 物製備式（VIII)化合物。另一選擇係可將化合物⑴k)去苄 基化，可以進行製程1及將所得化合物去保護，出現酮。 製程5)及製程6):可將這些化合物在鹼(如無機鹼，如碳酸 鈉）或有機鹼（如胡尼格鹼）的存在下，在適合的溶劑存在下 (如乙腈、二氯甲烷或四氫呋喃）及在〇。〇至回流為範圍之溫 度下（以在或接近回流較佳）一起反應。 以適當修改的流程1可以製備式（ΙΧ)及（ΧΙ)化合物。 式（X)及（XII)化合物係市售取得的化合物，或彼等係文 獻已知或以本技藝已知的標準方法製備的化合物。 製程7) ·可將式（XIII)之酯在如那些下述的標準條件下去 保濩，例如，可將甲基酯或乙基酯在室溫下以在甲醇中的 氫乳化納去保護。 以修改本文用於製備式⑴化合物所述的任何製程可以製 備式（XIII)化合物。 應認知的是可在上述的製程或之前或之後立即以標準的 芳族取代反應引入或以慣用的官能基修改法產生在本發明 化合物中特定的各種環取代基，並將這些包括在本發明的 98051.doc -31 - 200526572 製程觀點中。這些反應及修改法包括例如以芳族取代反 應、取代基還原法、取代基的烷基化作用及取代基氧化法 方式引入取代基。在化學技藝中熟知用於這些步驟的試劑 及反應條件。芳族取代反應的特殊實例包括使用濃縮硝酸 引入硝基；使用例如醯基鹵及路易士酸（如三氣化鋁）在弗 瑞迪克萊福特（Friedel Crafts)條件引入醯基；使用烷基鹵 及路易士酉文（如二氯化銘）在弗瑞迪克萊福特條件引入烧 基；及引入含鹵基。修改法的特殊實例包括以硝基成為胺 基的還原作用，例如以鎳觸媒的催化氫化法或在氫氣酸的 存在下以鐵加熱處理，包括以烧硫基成為烧基亞續驢基或 烧石黃醯基的氧化作用。 也應認知在本文所提及的一些反應中，可能有必要/希 望保護在化合物中任何敏感的基。那些熟悉本技藝的人已 知保護作用係必要或希望的實例及適合的保護方法。可以 根據標準的實際應用使用慣例的保護基（例如，參考J〇hn Wiley and Sons 於 1999 年的 T.W·袞尼（Green)之 pr0tective Groups in Organic Synthesis)。因此，如果反應物包括如 胺基、羧基或羥基之類的基時，則可能希望保護在本文所 提及的一些反應中的基。 適合於胺基或烧胺基的保護基係例如酿基（例如，燒酸 基’如乙酿基）、烧氧基幾基（例如，甲氧基幾基、乙氧基 幾基或特丁氧基羰基）、芳基甲氧基羰基（例如，苄氧基罗炭 基）或芳醯基（例如，苯醯基）。用於以上保護基的去保護條 件有必要隨保護基的選擇而改變。因此，例如以適合的驗 98051.doc -32- 200526572 (如鹼金屬氫氧化物，如氫氧化鋰或鈉）的水解作用可以移 除醯基，如烷醯基或烷氧基羰基或芳醯基。另一選擇係例 如以適合的酸（如氫氯酸、硫酸或磷酸或三氟醋酸）處理可 以移除醯基，如特丁氧基羰基，及例如以經觸媒（鈀/碳）之 氫化作用或以路易士酸（例如，參（三氟醋酸）硼）處理可以 移除芳基甲氧基羰基，如苄氧基羰基）。適合於一級胺的 可替換保護基係例如以烷基胺（例如，二甲基胺基丙胺）或 以肼處理可以移除的酞醯基。 適合於經基的保護基係例如醯基（例如，烷醯基，如乙 醯基）、芳醯基（例如，苯醯基）或芳甲基（例如，苄基）。用 於以上保護基的去保護條件有必要隨保護基的選擇而改 變。因此，例如，以適合的鹼（如鹼金屬氫氧化物，如氫 氧化鋰或鈉）的水解作用可以移除醯基，如烷醯基或芳醯 基。另一選擇係例如以經觸媒（鈀/碳）之氫化作用可以移除 芳甲基，如苄基。 t a於緩基的保護基係例如酯化基，例如可以例如驗 (如虱虱化鈉）的水解作用移除的甲基或乙基，或例如可以 例如馱（例如，有機酸，如三氟醋酸）處理移除的特丁基， 或例如可以例如經觸媒（鈀/碳）之氫化作用移除的苄基。 吏用在化予技藝中熟知的慣例技術，可在任何方便的合 成作用階段移除保護基。 本發明進一步提供式（XV)化合物或其可水解之酯或醯 胺： 98051.doc 200526572

(XV) 其中R7係羥基或Cw烷氧基。式（χν)化合物可以係式（I)之 中間物。 如以上所述，以本發明所定義之化合物具有膽固醇吸收 抑制活性。可以使用以下的生物試驗評定這些特性。 膽固醇吸收抑制劑（A)的活體内測試 使C57BL/6母鼠維持在規律的n且嚼飲食及豢養在個別的 籠子中’以收集糞便。將母鼠禁食3小時及接著以媒劑或 化合物填食。在1.5小時之後，將母鼠以放射標記之膽固 醇填食。在6小時之後，經由尾部取得以i4C-膽固醇填食之 血液樣品，並製成血漿，以測定有多少膽固醇被吸收。在 以C-膽固醇填食之後24小時，使母鼠出血及準備用於分 析的血漿。收集24小時的糞便，以評定吸收效率。 膽固醇吸收抑制劑（B)的活體内測試 使C57BL/6母鼠維持在規律的咀嚼飲食及豢養在個別的 籠子中，以收集糞便。將母鼠禁食3小時及接著以媒劑或 化合物填食。在1至10小時之後，將母氣以放射標記之膽 98051.doc -34- 200526572 固醇填食。在6小時之後，經由尾部取得以14C-膽固醇填食 之血液樣品，並製成血漿，以測定有多少膽固醇被吸收。 在以14C-膽固醇填食之後24小時，使母鼠出血及準備用於 分析的血漿。收集24小時的糞便，以評定吸收效率。 參考文獻 1. Ε·Α·金克（Kirk)，G.L·摩依（Moe)，Μ·Τ·卡德威爾 (Caldwell)，J.A.林馬克（Lernmark)，D.L.威爾森（Wilson)， R.C.李波夫（LeBoeuf)之 Hyper-and hypo-responsiveness to dietary fat and cholesterol among inbred mice: searching for level and variability genes. J. Lipid Res. 1995 36:1522-1532。 2· C.P·卡特（Carter)，Ρ·Ν·豪利斯（Howies)，D.Y·胡依（Hui)之 Genetic variation in cholesterol absorption efficiency among inbred strains of mice. J. Nutr. 1997 127:1344-1348。 3. C.D.裘利（Jolley)，J.M.戴爾特斯奇（Dietschy)，S_D·特雷 (Turley)之 Genetic differences in cholesterol absorption in 129/Sv and C57BL/6 mice: effect on cholesterol responsiveness. Am. J. Physiol· 1999 276:G1117-G1124。 以5微莫耳/公斤之實例96投藥，得到87%之14〇膽固醇 吸收抑制作用（步驟A)。以5微莫耳/公斤之實例94投藥，得 到89%之14C-膽固醇吸收抑制作用（步驟A)。 以1微莫耳/公斤之實例91投藥，得到76%之14〇膽固醇 吸收抑制作用（步驟A)。以1微莫耳/公斤之實例85投藥，得 98051.doc -35- 200526572 到82%之14C-膽固醇吸收抑制作用（步驟A) 根據本發明進一步的觀點，其係提供含有如以上— 體之醫藥組合物。 式⑴化合物或其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化物 的溶劑化物或前體藥物連同在醫藥上可接受之稀釋劑或； /組合物可以具有適合於例如成為藥片或膠囊的口服投藥 形式，成為無菌溶液、懸浮液或乳液之非經腸注射(包括 靜脈内、皮下、肌肉内、血管内或灌注)形式，成為軟春 或乳膏的局部投藥形式或成為栓劑之直腸投藥形式。用 通常以慣例方式使用慣例的賦形劑製備以上的組合物。

正常係將式⑴化合物或其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化 物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物以約〇 〇2_1〇〇毫克/公斤 為範圍之單位劑量投予溫血動物，以〇 〇2_5〇毫克/公^較 佳，並正常係提供醫療有效劑量。單位劑型（如藥片或膠 囊）經常包括例如1-250毫克活性成份。使用以卜”毫克/公 斤之日劑量較佳，特別係〇丄1〇毫克/公斤。在$ 一個觀點 中，使用0.01-20毫克/公斤為範圍之曰劑量。在本發明的 另一個觀點中，式⑴化合物的日劑量小於或等於1〇〇毫 克但疋，曰劑量有必要依據欲治療之宿主、投藥的特殊 路桉及欲治療之疾病嚴重性而改變。因此，以治療任何特 殊病患的醫師可以測定適宜的劑量。 根據本發明進一步的觀點，其係提供如以上定義之式⑴ ^匕〇物或其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶 d化物或4體藥物在預防或醫療治療溫血動物（如人類）之 9805 l.d. -36- 200526572 方法中的用途。 吾等發現在本發明所定義 之鹽、〉谷劑化物、這種鹽的 膽固醇吸收抑制劑，並因此 的疾病症狀之價值。 之化合物或其在醫藥上可接受 洛劑化物或前體藥物係有效的 具有治療與高脂血症狀有關連 因此，根據本發明的兮兹目魟 # γ , μ觀j ,其係提供如以上定義之式 (I)化合物或其在醫藥上可技為 卡上了接文之鹽、溶劑化物、這種鹽的 溶劑化物或前體藥物作為藥劑的用途。 π 根據本發明的另一個特點，其係提供如以上定義之式⑴ 化合物或其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶 劑化物或前體藥物在製造在溫血動物中（如人類）用於產生 膽固醇吸收抑制效應之藥劑的用途。 根據本發明的另一個特點，其係提供如以上定義之式⑴ 化合物或其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶 劑化物或前體藥物在溫血動物中（如人類）產生膽固醇吸收 抑制效應的用途。 在此陳述膽固醇吸收抑制效應或膽固醇降低效應的產生 作用’其適合與在溫血動物中（如人類）的高脂血症狀的治 療有關係。此外，其與在溫血動物中（如人類）的脂質異常 症狀及如高脂血症、高三酸甘油酯血症、高Θ脂蛋白血症 (高LDL)、高前脂蛋白血症（高VLDL)、高乳糜微粒血 症、低脂蛋白血症、高膽固醇血症、高脂蛋白血症和低α 脂蛋白血症（低HDL)之類的異常的治療有關係。而且，其 與在溫血動物中（如人類）不同的臨床症狀的治療有關係， 98051.doc -37- 200526572 如動脈粥樣硬化症、動脈硬化、心律不整、高血栓症狀、 血官功能障礙、内皮細胞功能障礙、心臟衰竭、冠狀心臟 疾病、心血管疾病、心肌梗塞、心絞痛、末梢血管疾病、 ^血管組織發炎（如心臟、心臟瓣、血管分布、動脈和靜 脈）、動脈瘤、狹窄症、再狹窄症、血管斑、血管脂肪條 紋、白血病、單細胞及/或巨噬細胞浸潤、内膜增厚、中 轴細線化、感染性和手術性創傷和血管栓塞、中風及暫時 性腦缺血。其也與在溫血動物中（如人類）的動脈粥樣硬化 症、冠狀心臟疾病、心肌梗塞、心絞痛、末梢血管疾病、 中風及暫時性腦缺血的治療有關係。 膽固醇吸收抑制效應或膽固醇降低效應的產生作用也與 治療及/或預防動脈粥樣硬化病灶之方法、預防斑塊碎裂 之方法及促進損傷復原之方法有關係。而且，其與抑制在 動脈粥樣硬化病灶中的單細胞·巨噬細胞累積之方法、抑 制在動脈粥樣硬化病灶中的基質蛋白酶表現之方法、抑制 動脈粥樣硬化病灶去穩定之方法、預防動脈粥樣硬化斑塊 碎裂之方法及治療不穩定心絞痛之方法有關係。 膽固醇吸收抑制效應或膽固醇降低效應的產生作用也與 治療谷固醇血癥之方法有關係。 式⑴化合物或其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、這種 鹽的溶劑化物或前體藥物也可以具有治療或預防阿滋海默 氏病之價值（參考例如WO 02/096415)。因此，在本發明進 一步的觀點中，其係提供式⑴化合物或其在醫藥上可接受 之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物治療或預 98051.doc -38- 200526572 防阿滋海默氏病的用途。 式（I)化合物或其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、這種 鹽的溶劑化物或前體藥物也可以具有治療或預防血管發炎 之價值（參考例如wo 03/026644)。因此，在本發明進一步 的觀點中，其係提供式⑴化合物或其在醫藥上可接受之 鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物治療或預防 血管發炎的用途。 根據本發明的該觀點進一步的特點，其係提供在需要膽 固醇吸收抑制效應的溫血動物中（如人類）產生該效應之方 法，該方法包含以有效量之式⑴化合物或其在醫藥上可接 受之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物投予該 動物。 可將以上定義之膽固醇吸收抑制活性以單獨醫療法施 行，或可以包含除了本發明化合物之外的一或多種其它物 質及/或治療。以同時、連續或單獨投予各個治療組份的 方式達到這種共同組合治療。根據本發明的該觀點，其係 提供包含如以上定義之式⑴化合物或其在醫藥上可接受之 鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物及如以上定 義之另外的膽固醇吸收抑制物質和用於共同組合治療高脂 血症之另外的降脂血試劑之醫藥產品。 在本發明的另一個觀點中，可將式⑴化合物或其在醫藥 上可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物 與膽固醇生物合成抑制劑或其在醫藥上可接受之鹽、溶劑 化物、這些鹽的溶劑化物或前體藥物締結投藥。適合的膽 98051.doc -39- 200526572 固醇生物合成抑制劑包括HMG c〇_A還原酶抑制劑、角繁 烯合成抑制劑及角1烯環氧酶抑制劑。適合的角f烯合成 抑制劑係角f司他；^ (squalestatin)i及適合的角請環氧酶 抑制劑係NB-598。 在本發明的該觀點中，可以將式⑴化合物或其在醫藥上 可接X之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物與 HMG C〇-A還原酶抑㈣或其在f藥上可接受之鹽、溶劑 化物、這些鹽的溶劑化物或前體藥物締結投藥。適合2 HMG Co_A還原酶抑制劑或其在醫藥上可接受之鹽、溶劑 化物、這些鹽的溶劑化物或前體藥物係本技藝熟知的司他 汀類。特殊的司他汀類係氟伐司他汀、羅伐司他汀 (lovastatin)、普伐司他汀（pravastatin)、辛伐司他汀、阿托 伐司他汀（atorvastatin)、塞瑞伐司他汀（cerivastatin)、貝 伐司他汀（bervastatin)、達伐司他汀（dalvastatin)、密伐司 他汀（mevastatin)及羅蘇伐司他汀（r〇suvastatin)或其在醫藥 上可接叉之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥 物。更多特殊的司他汀係匹塔伐司他汀（pitavastatin)或其 在醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前 體樂物。特殊的司他汀係阿托伐司他汀或其在醫藥上可接 叉之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物。更特 殊的司他汀係阿托伐司他汀鈣鹽。更多特殊的司它汀係羅 蘇伐司他汀或其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽 的溶劑化物或前體藥物。較佳的特殊司他汀係羅蘇伐司他 ί 丁約鹽。 98051.doc -40- 200526572 因此:在本發另外的特點中，其係提供式⑴化合物或 其在W藥上可接叉之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或 前體藥物與HMG CG-A還原酶抑制劑或其在醫藥上可接受 之I /合d化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物之結合 物。 因此，在本發明另外的特點中，其係提供在需要膽固醇 降低效應的這種治療的溫也動物中（如人類）產生該效應之 方法，該方法包含以有效量之式⑴化合物或其在醫藥上可 接文之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物與有 效量之HMG Co-A還原酶或其在醫藥上可接受之鹽、溶劑 化物、這種鹽的 >谷劑化物或前體藥物同時、連續或單獨投 藥。 根據本發明進一步的觀點，其係提供包含式⑴化合物或 其在W藥上可接^:之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或 月’J體藥物及HMG Co-A還原酶抑制劑或其在醫藥上可接受 之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物與在醫藥 上可接受之稀釋劑或載體缔結之醫藥組合物。 根據本發明進一步的觀點，其係提供包含式⑴化合物或 其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或 月’J體藥物及HMG Co-A還原酶抑制劑或其在醫藥上可接受 之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物之套組。 根據本發明進一步的觀點，其係提供包含以下之套組： a)第一種單位劑型的式（I)化合物或其在醫藥上可接受之 鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物； 98051.doc •41 · 200526572 b) 第二種單位劑型的HMG c〇-A還原酶抑制劑或其在醫藥 上可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥 物；及 c) 用於包括該第一種及第二種劑型的容器裝置。 根據本發明進一步的觀點’其係提供包含以下之套組： a) 第一種單位劑型的式⑴化合物或其在醫藥上可接受之 鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物與在醫藥上 可接受之稀釋劑或載體； b) 第一種單位劑型的HMG Co-A還原酶抑制劑或其在醫藥 上可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥 物；及 c) 用於包括該第一種及第二種劑型的容器裝置。 根據本發明進一步的觀點，其係提供式（I)化合物或其在 醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體 藥物及HMG Co-A還原酶抑制劑或其在醫藥上可接受之 鹽、，谷劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物製造在溫血 動物中（如人類）用於產生膽固醇降低效應之藥劑的用途。 根據本發明進一步的觀點，其係提供包含以有效量之式 (I)化合物或其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽的 溶劑化物或前體藥物一起與視需要在醫藥上可接受之稀釋 劑或載體及與有效量之HMG Co_A還原酶抑制劑或其在醫 樂上可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥 物一起與視需要在醫藥上可接受之稀釋劑或載體同時、連 續或單獨投予需要這種醫療治療的溫血動物（如人類）之結 98051.doc -42- 200526572 合治療法。 根據本發明進一步的觀點，其係提供包含以有效量之式 (I)化合物或其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽的 溶劑化物或前體藥物一起視需要與在醫藥上可接受之稀釋 劑或載體及基質金屬蛋白酶抑制劑同時、連續或單獨投藥 之結合治療法。

在本發明的另一個觀點中，可將式（I)化合物或其在醫藥 上可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物 與迴腸膽酸（IB AT)抑制劑或其在醫藥上可接受之鹽、溶劑 化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物締結投藥。已說明與 本發明化合物結合使用的具有IB AT抑制劑活性的適合的化 合物，參考例如在 WO 93/16055、WO 94/18183、WO 94/18184、WO 94/24087、WO 96/05188、WO 96/08484、 WO 96/16051 、WO 97/33882、WO 98/07749、WO

98/38182、WO 98/40375、WO 98/56757、WO 99/32478、 WO 99/35 135 、WO 99/64409、WO 99/64410、WO 00/01687、WO 00/20392、WO 00/20393、WO 00/20410、 WO 00/20437、WO 00/35889、WO 01/34570、WO 00/38725 > WO 00/38726、WO 00/38727、WO 00/38728 ' WO 00/38729、WO 00/47568、WO 00/61568、WO 01/66533、WO 01/68096、WO 01/68637、WO 02/08211、 DE 19825804、JP 10072371、US 5070103 ^ EP 251 315、 EP 417 725、EP 489 423、EP 549 967、EP 573 848、EP 624 593、EP 624 594、EP 624 595、EP 864 582、EP 869 121 98051.doc -43- 200526572 及EP 1 G7G 7G3所述之化合物’將這些專利中請案的内容 併入本文以供參考。特別將這些專利巾請案指名的實例併 入本文以供參考。更特別將這些專利申請案的請求項崤 入本文以供參考。 與本發明的化合物結合使用的其它適合的比八丁抑制劑類 別係1，2-苯并硫雜氮呼、丨，‘苯并硫雜氮呼及I〗-苯并硫雜 亂呼。更適合的IBAT抑制劑類別係笨并硫雜二氮呼。 一種與本發明的化合物結合使用的具有IBAT抑制活性之 特別適合的化合物係丁基_3_乙基·u-二氧離子 基_5_苯基-2,3,4,5-四氫-1，4·笨并硫雜氮呼_8_基口七_葡糖 σ比喃糖苷糖搭酸（EP 864 582)。 與本發明的化合物結合使用的具有IB AT抑制活性之進_ 步適合的化合物係S-8921(EP 597 107)。 與本發明的化合物結合使用的進一步適合的r Β Ατ抑 係化合物·· ㈣

98051.doc -44- 200526572 與本發明的化合物結合使用的特殊的IB AT抑制劑係選自 WO 02/50051的實例1-120的任一化合物或其在醫藥上可接 受之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物，並將 實例1-120的化合物併入本文以供參考。也將w〇 02/50051 之請求項1-1 5併入本文以供參考。與本發明的化合物結合 使用的選自WO 02/50051之特殊的IB AT抑制劑係選自以下 任一化合物： 1，1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基 _8-(N-{(R)-l，-苯 基-Γ-[Ν’-(羧甲基）胺甲醯基]甲基}胺甲醯基甲氧基卜 2.3.4.5- 四氫-1，5-苯并硫雜氮呼； 1，卜二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N，-(魏甲基）胺甲醯基]-4-羥苄基}胺甲醯基甲氧基）·2,3,4,5-四 氫-1，5-苯并硫雜氮呼； 1，卜二氧基二丁基_5_苯基-7-甲硫基·8气n-{(R)-1，-苯 基-1·-[Ν’-(2-硫乙基）胺甲醯基]甲基}胺甲醯基甲氧基卜 2.3.4.5- 四氫-l，5-苯并硫雜氮呼； 1，1_二氧基-3-丁基_3_乙基-5_苯基甲硫基冬匕 苯基-Γ-[Ν’-(2-硫乙基）胺甲醯基]甲基}胺甲醯基甲氧基> 2.3.4.5- 四氫-l，5-苯并硫雜氮呼； 1，卜一氧基-3,3-二丁基-5_苯基-7-曱硫基冬@-{(11)普[>^-(2-硫乙基）胺甲酿基]_4_羥苄基丨胺甲醯基甲氧基）_2,3,4,5· 四氫-1，5-笨并硫雜氮呼； 一氧基-3-丁基_3 -乙基-5_苯基-7-甲硫基冬(n-{(R)-〇；-[N -(2-硫乙基）胺甲醯基羥苄基}胺甲醯基甲氧基 98051.doc 200526572 2,3,4,5-四氫-1，5-苯并硫雜氮呼； 1，1-二氧基-3-丁基_3•乙基苯基_7_甲硫基_8_(N_{(R)_a_ [N’-(2-硫乙基）胺甲醯基]苄基丨胺甲醯基甲氧基>2,3,4,5_四 氫-1，5·苯并硫雜氮呼； 1，1-二氧基_3,3-二丁基_5-苯基_7-甲硫基-8_(义{(11)-(^1^，-(2-硫乙基）胺甲醯基]_4_羥苄基丨胺甲醯基甲氧基）_2,3,4,5_ 四氫-1，5-苯并硫雜氮呼； U_二氧基-3-丁基-3-乙基-苯基-7-甲硫基-8-(n_{(r)_… [Ν·-(5-緩戊基）胺甲醯基]苄基}胺甲醯基甲氧基）_2,3,4,5•四 氫-1，5_苯并硫雜氮呼； 1，1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8_(^^{(1〇_(^|^，_ (2_緩乙基）胺甲醯基]苄基}胺甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5 -笨并硫雜氮呼； i，1·二氧基_3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(Ν-{α-[Ν，-(2-硫 乙基）胺甲酸基]·2-氟苄基}胺甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-笨并硫雜氮呼； ^-二氧基^-丁基一-乙基^-苯基-了-甲硫基-心⑺-^化)-… [N’e(R)-(2·羥基-1-羧乙基）胺甲醯基]苄基}胺甲醯基甲氧 基）-2,3,4,5-四氫_1，5-苯并硫雜氮呼； 1，1-一氧基-3,3-二丁基-5-苯基_7-曱硫基-8-(1^{(尺)·^·^，-(R)<2-經基-1-羧乙基）胺甲醯基]苄基}胺甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氯-丨，％苯并硫雜氮呼； 1，卜二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7_甲硫基-8-(^_{(11)0!_(^-{(R)e：U[Nv(R)-(2-羥基_1-羧乙基）胺甲醯基l·2·羥乙基}胺曱 98051.doc 200526572 鼪基）苄基]胺甲醯基甲氧基）_2,3,4,5_四氫_ι，5_苯并硫雜氮 呼； 1，1-二氧基-3-丁基-3-乙基_5_苯基甲硫基-8_(N-{c^n，_ (羧甲基）胺甲醯基]苄基}胺甲醯基甲氧基>2,3,4,5_四氫-1，5 -苯并硫雜氮呼； U-二氧基-3-丁基-3·乙基-5-苯基_7_甲硫基_8-(Ν-{α-[Ν、 ((乙氧基）（甲基）磷醯基甲基）胺甲醯基]苄基}胺甲醯基甲氧 基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并硫雜氮呼； 1，1-二氧基-3-丁基_3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8_{义[(11)-〇:· (Ν’·{2_[(羥基）（甲基）磷醯基]乙基}胺甲酿基）节基]胺甲醯 基甲氧基}-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并硫雜氮呼； 1，1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基_7-甲硫基-8-(>^-{(11)-〇!_[^[，- (2-曱硫基-1-羧乙基）胺甲醯基]苄基}胺甲醯基甲氧基）_ 2,3,4,5-四氫-1,5-苯并硫雜氮呼； 1，1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{1^[(11)-〇:-(1^- {2-[(曱基）（乙基）磷醯基]乙基}胺甲醯基）_4_羥苄基]胺甲醯 基甲氧基}-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并硫雜氮呼； 1，1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基冬{1^-[(11)-〇;-(>^- {2-[(曱基）（經基）鱗醯基]乙基}胺甲酿基）-4-經苄基]胺甲醯 基曱氧基}-2,3,4,5-四鼠-1，5-本弁硫雜氣呼； 1，1_二氧基-3,3-二丁基-5_苯基_7-甲硫基_8-(义{(11)-〇^[(11)· N’-(2-甲基亞磺醯基-1-羧乙基）胺甲醯基]苄基}胺甲醯基甲 氧基）-2,3,4,5-四氮-1，5-本并硫雜氮呼；及 U1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-{(R)_a-[N，_ 98051.doc -47- 200526572 (2-硫乙基）胺甲醯基]羥苄基丨胺甲醯基甲氧基]_2,3,4,5· 四氣-1，5 _苯并硫雜氮呼； 或其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物 或前體藥物。 與本發明的化合物結合使用的特殊的IB AT抑制劑係選自 WO 03/020710的實例1-44的任一化合物或其在醫藥上可接 受之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物，並將 貝例1-44的化合物併入本文以供參考。也將w〇 03/020710 之請求項1-10併入本文以供參考。與本發明的化合物結合 使用的選自WO 03/020710之特殊的汨八丁抑制劑係選自以 下任一化合物： 1，1-一氧基-3,3-二丁基-5-苯基_7-甲硫基_8_(]^_{(11)_〇;_[]^，_ dWKRM-W-HR)-2,3,4,5,6^羥乙基）胺曱醯基]苄 基}胺甲酿基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-笨并硫雜氮呼； 1，1-二氧基-3- 丁基 _3-乙基 _5.苯基-7·甲硫基 [N,-(2-⑻-3-(RH-(R)-5-(R)_2,3,4,5,6-五經乙基）胺甲醯基] 节基}胺甲醯基甲氧基）-2,3,4,5，氫^苯并硫雜氮呼； 1，1-二氧基-3-丁基-3-乙基_5_苯基_7_甲硫基_8K(R)_a_ [’(⑻小胺甲醯基_2_羥乙基）胺曱醯基]节基}胺甲醯基甲 氧基）_2,3,4,5-四氫-1，5-苯并硫雜氮呼； 1，1_二氧基-3 -丁基-3-乙基-5-¾:其7田w» # 丞）本基-7_甲硫基_8_(N-{(R)-a-

[N1·(羥基胺甲醯基甲基）胺甲酼X T馱基]卞基}胺甲醯基甲氧基）- 2,3,4,5-四氫-1,5-苯并硫雜氮呼； 1，1-'一氧基-丁基-3 -乙基-笑其7田w» 本暴-7-曱硫基·8_[N_((R)-a-98051.doc -48- 200526572 {Ν’-[2-(Νΐ-嘧啶_2_基脲基）乙基]胺甲醯基}苄基）胺甲醯基 甲氧基]-2,3,4,5-四氫_1，5-苯并硫雜氮呼； 1，1 一氧基-3_ 丁基 乙基-5-苯基-7-甲硫基_8-|^-((11)-〇;- {Ν’-[2-(Ν’-σ比啶-2_基脲基）乙基]胺甲醯基}苄基）胺甲醯基 甲氧基]-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并硫雜氮呼； 1，1_二氧基_3_ 丁基_3_乙基-5-苯基_7_甲硫基_8_(Ν-{(κ)α_ [N -(1-特丁氧基羰基六氫σ比啶基甲基）胺甲醯基]苄基》 胺甲醯基甲氧基）-2,3,4,5_四氫_1，5_苯并硫雜氮呼； 1，1-一氧基-3-丁基-3_乙基-5-苯基_7_甲硫基-8-(1^-{(11)-〇；- [Ν’-(2,3-二經丙基）胺甲醯基]苄基}胺甲醯基甲氧基> 2.3.4.5- 四鼠-1，5_苯并硫雜氮呼； 1，1_二氧基-3-丁基-3_乙基_5_苯基_7_甲硫基|[N-((R)_a_ {>^-[2-(3,4-二羥苯基）_2-甲氧基乙基]胺甲醯基}苄基）胺甲 醯基甲氧基]-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并硫雜氮呼； 1，1_二氧基_3· 丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基 [N’-(2-胺乙基）胺甲醯基]苄基}胺甲醯基甲氧基）_2,3,4,5_四 氫-1，5 -苯并硫雜氮呼； 1，1-二氧基-3-丁基-3_乙基_5-苯基_7_曱硫基_8-(义{(11)^ [Ν’-(六氫呢啶-4-基甲基）胺甲醯基]苄基丨胺甲醯基甲氧基 2.3.4.5- 四氫-1，5-苯并硫雜氮呼；或 1，1-二氧基_3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(仏{(11)-0^ [Ν’-(2-Ν，Ν-二甲基胺基胺磺醯基乙基）胺甲醯基]苄基}胺甲 醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-笨并硫雜氮呼或其在醫藥上 可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物。 98051.doc -49- 200526572 與本發明的化合物結合使用的特殊的IBAT抑制劑係選自 WO 03/022825的貫例1-7的任一化合物或其在醫藥上可接 受之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物，並將 實例1-7的化合物併入本文以供參考。也將w〇 〇3/〇22825 之起求項1-8併入本文以供參考。與本發明的化合物結合 使用的選自WO 03/022825之特殊的IBAT抑制劑係選自以 下任一化合物： 1，1_二氧基-3(R)_3-丁基 _3_ 乙基-5-(R)-5-苯基-8-[N-((R)-a- φ 羧苄基）胺甲醯基甲氧基]_2,3,4,5-四氫-1，4-苯并硫雜氮 呼； 1，1-二氧基-3(S)-3-丁基 _3_ 乙基-5-(S)-5-苯基-8-[N-((R)-a- 魏苄基）胺甲醯基曱氧基]-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并硫雜氮 呼； 1，1-二氧基-3(11)-3-丁基-3-乙基-5-(1〇-5-苯基-8-(]^-{(1〇-(^ [N_(羧甲基）胺甲醯基]苄基}胺甲醯基甲氧基兴2,3,4,5_四 氫-1，4-苯并硫雜氮呼； · 1，1-二氧基-3(8)-3-丁基_3-乙基-5-(8)-5-苯基-8-(义{(11)-〇：-[N-(羧甲基）胺甲醯基]苄基}胺甲醯基甲氧基）_2,3,4,5_四 氮-1，4 -苯并硫雜氮呼； 3 ’5反式-1，1 -—氧基-3-乙基-3- 丁基-5-苯基-7 - >臭基-8-(N_ {(R)-°^[N-(緩甲基）胺甲醯基]苄基}胺甲醯基甲氧基）- 2.3.4.5- 四氫-1，4_苯并硫雜氮呼； 3.5- 反式-1，1-二氧基-3-(8>3-乙基-3-丁基_4-羥基_5-(幻_5-苯基-7-溴基-8-(N-{(R)-os[N-(羧甲基）胺甲醯基]苄基}胺甲 98051.doc -50- 200526572 醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并硫雜氮呼； 3.5- 反式-1，1-^一 氧基- 3_(R)-3 -乙基-3-丁基-4-經基- 5-(R)-5_ 苯基-7-溴基-8-(N-{(R)-a_[N-(羧甲基）胺甲醯基]苄基}胺甲 醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并硫雜氮呼； 3.5- 反式-1，1-二氧基-3 -乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)_a-[N-(羧甲基）胺甲醯基；]苄基）胺甲醯基甲氧基）_ 2,3,4,5_四氫-1，4_苯并硫雜氮呼； 3.5- 反式-1，1->一氧基-3-乙基-3 -丁基-5 -苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N-(2-硫乙基）胺甲醯基]-4-羥苄基}胺甲醯基甲 氧基）-2,3,4,5-四氫-1，4-苯并硫雜氮呼氨鹽； 1，1_二氧基-3_〇3-乙基-3-丁基-5-(8)-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N-(羧曱基）胺甲醯基]苄基}胺甲醯基甲氧基）_ 2.3.4.5- 四氫-1，4_苯并硫雜氮呼二乙胺鹽；及 1，1-二氧基-3-(尺)-3-乙基-3-丁基-5-(11)-5-苯基-7-曱硫基-8- (>^{(汉)-〇^[1^-(羧甲基）胺甲醯基]苄基}胺甲醯基甲氧基）- 2.3.4.5- 四氫-1，4-苯并硫雜氮呼二乙胺鹽；或其在醫藥上 可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物。 與本發明的化合物結合使用的特殊的IB AT抑制劑係選自 WO 03/022830的實例1 -4的任一化合物或其在醫藥上可接 受之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物，並將 實例1-4的化合物併入本文以供參考。也將w〇 03/022830 之請求項1 -8併入本文以供參考。與本發明的化合物結合 使用的選自WO 03/022830之特殊的IBat抑制劑係選自以 下任一化合物： 9805l.doc -51 - 200526572 1，1-二氧基-3_ 丁基-3 -乙基-4-羥基-5-苯基-7-(N-{(R)-a:-[N-(羧甲基）胺曱醯基]苄基}胺甲醯基甲硫基）_2,3,4,5-四氫苯 并噻呼； 1，1-二氧基-3-丁基-3-乙基-4-經基-5-苯基-7-(>1-{(以)-〇:-[1^-(2-硫乙基）胺甲醯基]-4-羥苄基}胺甲醯基甲硫基）-2,3,4,5-四氫苯并噻呼氨鹽； 込^二氧基一-丁基一-乙基-‘羥基乃-苯基^-^-化气羧基）-2-氟苄基]胺曱醯基曱硫基卜2,3,4,5-四氩苯并噻呼；及 1，1- 一氧基-3_ 丁基-3-乙基-4-經基-5-本基- 7- {Ν-[1-(竣基）· 1-(噻吩-2-基）甲基]胺甲醯基甲硫基}-2,3,4,5-四氫苯并噻 呼； 或其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物 或前體藥物。 與本發明的化合物結合使用的特殊的IB AT抑制劑係選自 WO 03/022286的實例1-39的任一化合物或其在醫藥上可接 受之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物，並將 貫例1-39的化合物併入本文以供參考。也將w〇 03/022286 之凊求項1 -10併入本文以供參考。與本發明的化合物結合 使用的選自WO 03/022286之特殊的][bat抑制劑係選自以 下任一化合物： 1，1·二氧基 _3,3_二丁基苯基 甲硫基 _8_(N_{(R)·仏[N_ ((R)-l-羧基-2-甲硫基乙基）胺甲醯基]_4_羥节基}胺曱醯基 甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯并硫雜二氮呼； 込1·—氧基-3,3-二丁基-5-苯基甲硫基_8jN_rr)[N_ 98051.doc -52- 200526572 ((S)-l-羧基-2-(R)_羥丙基）胺甲醯基]羥苄基丨胺甲醯基 甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯并硫雜二氮呼； 1，1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N- ((S)-l-竣基-2-甲丙基）胺甲醯基]—4-羥苄基}胺甲醯基甲氧 基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯并硫雜二氮呼； 1，1-一氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7_甲硫基-8-(1^-{(&)-〇:-[1^- ((S)-l-羧丁基）胺f醯基]_4_羥苄基}胺甲醯基甲氧基）_ 2.3.4.5- 四氫-1，2,5·苯并硫雜二氮呼； 1，1_二氧基-3,3_二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(义{(11)-〇!-[>^ ((3)-1-羧丙基）胺甲醯基]苄基}胺甲醯基曱氧基）-2,3,4,5-四 氫-1，2,5-苯并硫雜二氮呼； 1，1-一氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(1^-{(11)-〇；-[1^_ ((S)-l-羧乙基）胺甲醯基]苄基}胺甲醯基甲氧基）_2,3,4,5-四 氫-1,2,5 -苯弁硫雜二氮呼； 1，1-二氧基-3,3-二丁基 _5_ 苯基-7-甲硫基-8-(N_{(R)-a-[N_ ((S)-l-羧基-2-(R)-羥丙基）胺曱醯基]苄基}胺甲醯基甲氧 基）-2,3,4,5 -四氫-1，2,5 -苯并硫雜二氮呼； 1，1_二氧基_3,3_二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(义{(11)-〇:-[1^ (2-硫乙基）胺甲醯基]-4-羥苄基}胺甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氮-1，2,5 -本并硫雜二鼠呼； 1，1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基_7-甲硫基-8-(1^-{(化)-〇：-[]^-((S)-l-羧乙基）胺甲醯基]-4-羥苄基}胺曱醯基曱氧基）- 2.3.4.5- 四氫-1，2,5-苯并硫雜二氮呼； 1，1-二氧基_3,3-二丁基-5-笨基_7-甲硫基-8-(义{(11)-〇^[>^ 98051.doc -53- 200526572 甲醯基甲氧 -7-甲硫基⑼χΝ.

((R)-l-羧基-2-甲硫基乙基）胺甲醯基]苄基}胺 基）-2,3,4,5-四氫-l，2,5-笨并硫雜二氮呼； 1，1-二氧基-3,3-二丁基_5_苯基-7-甲硫

((s)-l-羧基-2-甲丙基）胺甲醯基]苄基}胺甲醯基甲氧基）_ 2,3,4,5_四氫-1，2,5_苯并硫雜二氮呼；

((S)-l-羧丙基）胺甲醯基]羥苄基丨胺甲醯基甲氧基）_ 2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯并硫雜二氮呼；及 U-—氧基-3,3-二丁基_5·苯基甲硫基-8_[义（(11)_^羧基_ 4·羥苄基）胺甲醯基甲氧基卜2,3,4,5_四氫_丨，2,5-苯并硫雜二 氮呼； 、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物 或其在醫藥上可接受之鹽 或前體藥物。 與本發明的化合物結合使用的特殊的IBAT抑制劑係選自 WO 03/091232的實例1-7的任一化合物或其在醫藥上可接 文之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物，並將 貫例1-7的化合物併入本文以供參考。也將w〇 〇3/〇91232 之晴求項1-10併入本文以供參考。與本發明的化合物結合 使用的選自WO 03/091232之特殊的IB AT抑制劑係選自以 下任一化合物： 98051.doc -54- 200526572 1，1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7_ 甲硫基 _8_(N_{(R)_a [n (2-(3)-3-(11)-4-(11)-5-(尺)-2,3,4,5,6-五羥己基）胺甲醯基]节

基}胺甲酿基甲氧基）-2,3,4,5-四氫·丨，2,5_苯并硫雜1 Z

呼； A

1，1-二氧基-3,3_二丁基-5-苯基-7_ 甲硫基[N (2-(S)_3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-五羥己基）胺甲醯美]4 經节基}胺甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，2,5_笨并硫"雜一 氮呼； 一 1，1_二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基 [1-(R)_2_(S)-1-羥基-1-(3,4-二羥苯基）丙_2_基]胺甲醯基卜 4-羥苄基）胺甲醯基甲氧基]-2,3,4,5_四氫·i，2,5_笨并硫=二 氮呼； i，1·二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基 {2-(S)-[N-(胺曱醯基甲基）胺甲酿基]吼略σ定小基羰曱基}胺 甲醯基）苄基]胺甲醯基甲氧基}_2,3,4,5_四氫q，2,5_笨并硫 雜—鼠呼； U-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基 _7_ 甲硫基-8-[N-((R)_a_{N_ [2-(3,4,5-三經苯基）乙基]胺甲醯基}苄基）胺甲醯基甲氧 基]-2,3,4,5-四氫-1，2,5-苯并硫雜二氮呼；及 1，1_二氧基-3,3-二丁基巧_苯基_7_甲硫基-8-(小{(1^_仏[小 (2-(R)-3-(S)-4(S)-5(R)-3,4,5,6-四羥基四氫 比喃-2-基甲基） 胺甲醯基]苄基}胺甲醯基甲氧基）-2,3,4,5•四氫_丨，2,5-苯并 硫雜二氮呼； 或其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物 98051.doc 200526572 或前體藥物。 與本發明的化合物結含使用的具有IBAT抑制活性的更多 適合的化合物具有以下的式（AI)結構：

(AI) 其中： R1及R2係獨立選自Cu烷基； R3係氫、羥基或鹵基； R4係視需要以羥基、甲氧基及甲基s(o)a(其中a係〇—2)取 代之cN4烷基；

R5係羥基或 hoc(o)ch(r6)nh-; R6係選自氫及視需要以羥基、甲氧基及甲基8(⑺a(其弓 係0-2)取代之Cl3烷基； ’、 或其在醫樂上可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化 或則體樂物；其先決條件係當R1及R2兩者皆係了基，r5 ’工基及R係、甲硫基甲基、甲基亞磺醯基甲基、甲碚美 基、經甲基、甲氧甲基時，則是氫；及其先決：： 田R及R兩者皆係丁基，R5係hoc(o)ch(r6)nh-，R6係 甲基及R4係經甲基時，則R3不是氫。 ’、 98051.doc -56- 200526572 與本發明的化合物結合使用的具有以上結構的適合的 IBAT抑制劑係選自以下任一化合物： 1,1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(义{(1〇-〇!-[]^，-((3)-1-羧乙基）胺甲醯基]苄基}胺甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四 氫-1，5 -笨并硫雜氮呼； 1，卜二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(1\[_{(11)-〇!-[1^- ((3)-1-羧丙基）胺甲醯基]苄基}胺甲醯基甲氧基）-2,3,4,5_四 氫-1，5 -苯并硫雜氮呼； 1，1 -一 氧基-3，3 - — 丁基-5-苯基-7_ 甲硫基-8-(N- {(R)-[Ν’_ ((3)-1-羧丁基）胺甲醯基]苄基}胺甲醯基甲氧基>2,3,4,5_四 氫-1，5 -苯并硫雜氮呼； 1，1 -氧基-3，3- — 丁基-5_ 苯基-7_ 甲硫基 _8_(N - {(R) -tt-[Ν’_ ((S)-l-羧基-2-曱丙基）胺曱醯基]苄基}胺曱醯基甲氧基兴 2.3.4.5- 四氫-1，5_苯并硫雜氮呼； 1，卜二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(义{(11)_〇^|^，-((S)-l-竣基-2-曱丁基）胺曱醯基]苄基}胺甲醯基甲氧基）_ 2,3,4,5_四氮-1，5 -苯弁硫雜氣呼； 1，1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(1^_{(化)-(^-[>^-((S)-l-叛基-3-甲丁基）胺曱醯基]苄基}胺甲醯基甲氧基）_ 2.3.4.5- 四氫-1，5-苯并硫雜氮呼； 1，卜二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基_8-(1{(化)-仏^，-((S)-l-敌基-2-羥丙基）胺曱醯基]苄基}胺曱醯基甲氧基）_ 2.3.4.5- 四氫-1，5_苯并硫雜氮呼； 1，1-二氧基-3,3-二丁基-5_苯基-7-曱硫基_8_(义{(11)-(^[^，-98051.doc -57- 200526572 ((S)-l-羧基-2-甲磺醯基乙基）胺甲醯基]节基丨胺甲醯基甲 氧基）-2,3,4,5_四氫-丨，5•笨并硫雜氮呼； 1，1-一氧基-3,3-二丁基_5_苯基_7_甲硫基_8_^_{(11)-〇：_[!^ ((S)-l-羧基-3-甲基磺醯基丙基）胺甲醯基]节基丨胺甲醯基 甲氧基卜二一/^-四氫-^-笨并硫雜氮呼； 1，1-二氧基-3,3-二丁基_5_苯基_7_甲硫基_8_(>1_{(11)普(^，_ ((S)-l-羧基-3-甲磺醯基丙基）胺甲醯基]苄基丨胺甲醯基甲 氧基）-2,3,4,5_四氫-i，5-苯并硫雜氮呼； 1，卜二氧基-3,3-二丁基-5_苯基_7-甲硫基_8-(^-{(尺)-(^[1^ ((S)-l-羧乙基）胺曱醯基]-4_羥苄基丨胺甲醯基甲氧基）_ 2.3.4.5- 四氫-1，5-苯并硫雜氮呼； 1，1-二氧基-3,3-二丁基-5_苯基-7-甲硫基-8-(^-{(11)-〇；-|^，-((S)-l-魏丙基）胺甲醯基]_4_羥苄基丨胺甲醯基甲氧基> 2.3.4.5- 四氫-1，5-苯弁硫雜氮呼； 1，1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7_甲硫基-8-(义{(11)-〇:-[1^- ((S)-l-叛丁基）胺甲醯基;羥苄基丨胺曱醯基甲氧基）_ 2.3.4.5- 四氫-1，5-苯并硫雜氮呼； 1，1_二氧基 _3,3·二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N，- ((S)-l-羧基-2-甲丙基）胺甲醯基]-4-羥苄基}胺甲醯基甲氧 基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并硫雜氮呼； 1，1-一氧基-3,3 - 一 丁基-5-苯基-7-甲硫基- 8-(N- {(R)-a-[N，_ ((S )-1-魏基-2-甲丁基）胺甲醯基]4-經苄基丨胺〒酸基甲氧 基）-2,3,4,5 -四氫-1，5_苯并硫雜氮呼； 1，1-一氧基-3,3-一丁基-5-苯基-7_甲硫基_8-(]^-{(11)-〇；-[]^、 98051.doc -58- 200526572 ((S)-l-竣基-3-甲丁基）胺甲酿基]經苄基}胺甲酸基甲氧 基）-2,3,4,5-四氫-1，5-笨并硫雜氮呼； 1，1_二氧基-3,3_二丁基_5-苯基_7-甲硫基-8-(义{(汉)_〇:-[：^’-((S)-l-魏基-2-經乙基）胺甲醯基]_4_經苄基}胺甲醯基甲氧 基）-2,3,4,5_四氫-1，5_苯并硫雜氮呼； 1，1-二氧基-3,3-二丁基-5_苯基-7-甲硫基-8-(1^-{(11)-〇;-[]^、 ((S)-l-羧基-2-羥丙基）胺甲醯基]_4_羥节基}胺甲醯基甲氧 基）_2,3,4,5_四氮-1，5-本弁硫雜氮呼； 1，1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(义{(1^)-仏1^’· ((S)-l-魏基-2-甲硫基乙基）胺甲酿基]-4-經苄基}胺甲醯基 甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并硫雜氮呼； 1，1-二氧基-3,3-二丁基-5-笨基_7-甲硫基-8-(1^{(11)-〇:-[^^ ((S)-l·魏基-2-甲基亞石黃酸基乙基）胺曱醯基]-4-經节基}胺 甲酸基甲氧基）-2,3，4,5 -四氣-1，5 -苯并硫雜氣呼； 1，1-二氧基_3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8_(1^-{(11)-(^|^，· ((S)-l-羧基-2- f磺醯基乙基）胺甲醯基]_4_經节基丨胺甲醯 基甲氧基）_2,3,4,5-四氫-1，5_苯并硫雜氮呼； 1，卜一氧基_3,3-一丁基-5-苯基-7_甲硫基-8_(义《（11)-(^|^’-((S)-l-緩基-2-甲氧基乙基）胺甲醯基]經苄基丨胺甲醯基 甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-笨并硫雜氮呼； 1，1-二氧基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基_8_(^“幻4_[1^ ((S)-l-羧基-3-甲硫基丙基）胺甲醯基]_4•羥苄基丨胺甲醯基 甲氧基）_2,3,4,5_四氫-1，5 -苯并硫雜氮呼· 1，1-二氧基-3,3-二丁基-5-笨基-7_甲硫基_8<斗{(11)-仏[1^ 98051.doc -59- 200526572 ((S)-l-羧基-3-甲基磺醯基丙基）胺甲醯基]_4_羥苄基丨胺曱 醯基曱氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并硫雜氮呼； 1，1-二氧基-3,3-二丁基_5_ 苯基_7•甲硫基彳 ((S)-l-羧基-3-甲磺醯基丙基）胺甲醯基]-ζμ羥苄基丨胺甲醯 基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并硫雜氮呼； 1,1-二氧基-3,3_二丁基_5_苯基甲硫基-8_(N_{(R)a吋Nf_ ((S)-l-羧丙基）胺甲醯基卜‘羥苄基}胺甲醯基甲氧基> 2,3,4,5_四氫_1，5_苯并硫雜氮呼；或 1，1_二氧基-3,3-二丁基 _5•苯基-7_ 甲硫基-8_(N-{(R)·仏[N、 ((3)-1-羧乙基）胺曱醯基]苄基}胺甲醯基甲氧基）_2,3,4,5_四 氫-1，5-苯并硫雜氮呼； 或其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物 或前體藥物。 與本發明的化合物結合使用的更多適合的IBAT抑制劑係 那些具有結構（BI)之化合物：

98051.doc -60- 200526572 Μ2係-CR22R23-或-NR24·，其先決條件係如果Μι係 -NR21-時，則 μ2係-CR22R23-; R1及R2的其中之一係選自氫、Cw烷基或CM烯基，而另 一個係選自CN6烷基或C2_6烯基； R3係選自鹵基、确基、氰基、經基、胺基、叛基、胺甲 醯基、巯基、胺磺醯基、Cw烷基、c2-6烯基、C2_6炔基、 Ci·6烷氧基、CN0烷醯基、Cu烷醯氧基、N_(CN6烷基）胺 基、Ν,Ν-πυ烷基）2胺基、CN6烷醯基胺基、N-CCu烷基） 胺甲醯基、烷基h胺甲醯基、cN6烷基S(0)a(其中 a係0至2)、C!·6烷氧羰基、烷基）胺磺醯基及％>^ (C 1 · 6烧基）2胺績酸基； v係 0-5 ; R5及R6的其中之一係式（BIA)之基：

R4及R7和其它的R5及R6係獨立選自氫、！|基、硝基、氰 基、說基、胺基、魏基、胺甲醯基、疏基、胺績醯基、 CN4烷基、c2_4烯基、C2_4炔基、Cw烷氧基、CN4烷醯基、 Ci-4烧酸氧基、N-(Ci_4烧基）胺基、N，N-(Ci_4烧基）2胺基、 Cw烷醯基胺基、N-(CN4烷基）胺甲醯基、烷基）2 胺曱醯基、Cw烷基S(0)a(其中a係0至2)、CN4烷氧羰基、 98051.doc -61 - 200526572 N-CCi·4烷基）胺磺醯基及Ν，Ν-((^4烷基h胺磺醯基；其中可 將R4及R7和其它的R5及R6視需要在碳上以一或多個R25取 代； Z係-〇-、-N(Ra)-、-S(〇)b-或 CH(Ra)-，其中 Ra係氫或 q 6 烷基及b係0-2 ; R8係氫、Cm烷基、碳環基或雜環基，其中可將R8視需 要在碳上以一或多個選自R26之取代基取代，及其中如果 該雜環基包括-NH-基時，則可將該氮視需要以選自R27之 基取代； R係氮或C 1 _ 4烧基； R及R11係獨立選自氫、Cl_4烷基、碳環基或雜環基； 或R10與R" 一起形成C2·6伸烷基；其中可將r1〇及r11或Ri〇 a R 起視需要在奴上獨立以一或多個選自R28之取代基 取代；及其中如果該雜環基包括-ΝΗ-部份時，則可將該氮 視需要以一或多個R29取代，· R係氫、C! _4烧基、碳環基或雜環基，其中可將ri2視 需要在碳上以一或多個選自R3〇之取代基取代，及其中如 果該雜環基包括-NH-部份時，則可將該氮視需要以一或多 個R31取代；

Rl3係氫、基、硝基、氰基、羥基、胺基、胺甲醯 基、巯基、胺磺醯基、羥胺基羰基、Ci,烷基、。_1〇烯 基、c2,炔基、CN1()烷氧基、CN1()烷氧羰基、Ci，烷醯 基、Cl,烷醯氧基、N-(Cl-1()烷基）胺基、N，N_(Ci，烷基）2 女土 N’lS^NJCwo烧基）3胺基、Cbio烧酿基胺基、Njq 98051.doc 200526572 ⑺院基）胺甲酸基、n，n_(Ci i〇烧基h胺曱醯基、Cl·〗。烷基 S(〇)a(其中a係〇至2)、n_(Ch〇烷基）胺磺醯基、n，n_(Ch〇 烷基）2胺磺醯基、n_(Ci ^烷基）胺磺醯基胺基、n，n_(c^ 烷基）2胺磺醯基胺基、CiiQ烷氧羰胺基、碳環基、碳環基 、雜環基、雜環基Ciig烷基、碳環基气口^伸烷

基）e R (Cl·10伸烷基）f_或雜環基-(C^o伸烷基）g_R33_(CiiQ 伸烷基）h-，其中可將汉13視需要在碳上以一或多個選自r36 之取代基取代；及其中如果該雜環基包括_NH_基時，則可 將該氮視需要以選自R37之基取代；或…3係式（bib)之基： R 16 ρ15 〇 其中 又係 _N(R38)·、_n(r38)c(〇)_、七及 _s(〇)a ;其中 &係 〇2 及R38係氫或Ch烷基； R14係氫或cN4烷基； R及R16係獨立選自氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺 基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯基、Ci 0烷基、Cw烯基、 C2-6炔基、C1-6烷氧基、cN6烷醯基、C"烷醯氧基、n-(Cn 6烧基）胺基、Ν，Ν-((^_6烷基）2胺基、c1-6院醯基胺基、n_ (Cw烷基）胺τ醯基、N，N_(Ci_6烷基）2胺甲醯基、烷基 S(0)a(其中&係〇至2)、Cl·6烷氧羰基、冰（Ci 6烷基）胺磺醯 基N，N_(C1-6烧基）2胺績醯基、碳環基或雜環基；其中可 98051.doc -63 - 200526572 將R 5及R16視需要在碳上獨立以一或多個選自之取代美 取代；及其中如果該雜環基包括_NH_基時，則可將該氮視 需要以選自R42之基取代； R係選自氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、胺甲 醯基、巯基、胺磺醯基、羥胺基羰基、Ci ig烷基、q 烯 基、C2_1G炔基、CU1G烷氧基、CiiQ烷醯基、烷醯氧 基、Ν-Α，烧基）胺基、N，冰（CiiG烧基）2胺基、Ci_i❶烷醯 基胺基、N-(Cl-1()烷基）胺甲醯基、Ci，烷氧羰基、n，… (CN10烷基h胺甲醯基、Cli〇烷基s(〇)a(其中a係〇至2)、 (C^o烷基）胺磺醯基、N，n_(Ciig烷基)2胺磺醯基、N_(q, 烷基）胺磺醯基胺基、N，N_(Ciig烷基h胺磺醯基胺基、碳 環基、碳環基烷基、雜環基、雜環基匕以烷基、碳環 基伸烷基）e_R43_(CNiG伸烷基）f_或雜環基气q心伸烷 基）g-R -(C^o伸燒基）h·;其中可將Rn視需要在碳上以— 或多個選自R之取代基取代；及其中如果該雜環基包括 -NH-基時，則可將該氮視需要以選自R48之基取代；或^7 係式（BIC)之基： V9 〇 R1 (BIC) 其中 R18係選自氫或CN4烷基； R係選自氫、南基、硝基、氰基、羥基、胺基、胺甲 98051.doc -64- 200526572 醯基、髓基、胺磺酸基、Cw烧基、Cu烯基、c2-6炔基、 Cu烷氧基、Ci_6院醯基、Cw烷醯氧基、N-(Ci_6烷基）胺 基、N，N-(Ci_6烧基）2胺基、Cu烧gf基胺基、n-(cN6垸美） 胺曱醯基、NXC"烧基）2胺曱醯基、Cl·6烷基s(〇)a(其中 a係0至2)、Cu烷氧羰基、NJC"烷基）胺磺醯基、n，n_ (Cw烷基h胺磺醯基、碳環基或雜環基；其中可將尺^9視需 要在碳上獨立以一或多個選自R51之取代基取代；及其中 如果該雜環基包括-NH-基時，則可將該氮視需要以選自 R52之基取代； R2G係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、胺甲酸 基、巯基、胺磺醯基、羥胺基羰基、Cl lG烷基、（^㈠埽 基、c2_1G炔基、c^o烷氧基、Cl-1G烷氧羰基、Ci，烷醯 基、Cwo烷醯氧基、Ν-Κμ烷基）胺基、nWmo烷基）2 胺基、NW^C^o烧基）3胺基、c1-1()烧醯基胺基、NJC， \ 1 -1 0 烧基）胺甲醯基、NKC^o烷基）2胺甲醯基、Ci i〇烷基 S(0)a(其中a係0至2)、NJCwo烧基）胺石黃醯基、N，N—(Cii。 烷基）2胺磺醯基、N-CC^o烷基）胺磺醯基胺基、N，N_(Ci, 烷基）2胺磺醯基胺基、CU1G烷氧羰基胺基、碳環基、碳環 基C^o烷基、雜環基、雜環基…^烷基、碳環基—（q ^伸 烷基）e-RWjCw。伸烷基）广或雜環基_(Ciig伸烷基）^54#… 伸烷基）h^其中可將R20視需要在碳上獨立以一或多個汉57 取代；及其中如果該雜環基包括屮H_基時，則可將該氮視 需要以選自R58之基取代； p係1-3 ;其中R15之實物可以相同或不相同； 98051.doc -65· 200526572 q係 0-1 ; r係0_3 ;其中之竇 只物可以相同或不相同； m係〇_2 ;其中rU 每 τ之貫物可以相同或不相同； η係1_2 ;其中R8之者札π Τ 之，、物可以相同或不相同； z係0-3 ;其中Ri9之實物 < X物可以相同或不相同； R係選自氫或C1-6燒基； R22及R23係獨立選自氫、經基、胺基、疏基、cm炫 基Cl·6烷氧基' N-(CN6烷基）胺基、N，N-(Ci 6烷基）2胺 基、Cb10烧基s(〇)a(其中&係〇至2); R24係選自氫、羥基、C!·6烷基、Cw烷氧基及cN6烷醯氧 基； R係選自_基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺 甲酸基、巯基、胺磺醯基、Cw烷基、c2-4烯基、C2-4炔 基、Ci·4烧氧基、Ci·4烷醯基、Cu烧醯氧基、N-CCw烷基） 胺基、N，N-(Ci-4烧基）2胺基、C"烷醯基胺基、N-(Ci-4烷 基）胺甲醯基、N，N-(Ci·4烷基）2胺甲醯基、Cl.4烷基 S(〇)a(其中a係0至2)、Cm烷氧羰基、N-(CU4烷基）胺磺醯 基及Ν，Ν-((^-4烷基）2胺磺醯基；其中可將R25視需要在碳上 獨立以一或多個R67取代； R26、R28、R30、R36、R41、R47、R51 及 R57係獨立選自鹵 基、硝基、氰基、羥基、胺基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯 基、羥胺基羰基、Cuo烧基、C2-10烯基、C2_10炔基、Cmq 烷氧基、C^o烷醯基、ci，烷醯氧基、CN1G烷氧羰基、N_ (Cwo烷基）胺基、N，N-(Cn1。烷基）2胺基、WnJCho烷 98051.doc • 66 - 200526572

土）基Cl]〇烷醯基胺基、n_(cn10烷基）胺甲醯基、 燒基)2胺"篮基、烧基s(〇)a(其巾“系〇至 2) N (Cl,烷基）胺磺醯基、ν，Ν-((^1()烷基）2胺磺醯基、 (1 ίο烷基）胺磺醯基胺基、n，n_(Ciig烷基h胺磺醯基胺土 烷氧碳基胺基、碳環基、碳環基心·10烷基、雜環 基才隹％基CN10烧基、碳環基瓜,伸烧基）^59_((：以〇伸 院基）r或雜環基_(c_伸燒基VR路；其中 可將 R26、R28、 3G R41、R47、R51及R57視需要在碳 上獨立以—或多個R63取代；及其中如果該雜環基包括 -NH-基時，則可將該氮視需要以選自R“之基取代； 9 7 〜

R

R

R29、R31、R37、R 42 R48、R52、R58及R64係獨立選 1 6烷基、Cw烷醯基、c1-0烷基續醯基、胺磺醯基、 (Cl·6烷基）胺磺醯基、N，N-(Cw烷基h胺磺醯基、Cl_6烷氧 絲、胺甲酿基、N_(Cl.6炫基）胺甲醯基、N，N_(Ci 6烧基^ 胺曱η醯基、节基、苯乙基、苯酿基、苯基績酿基及苯基； R32 6、5R33、R43、R44、R53、R54、R59及 R6°係獨立選自 _〇_ 、nr65-、-S(0)x-、-nr65c(o)nr66·、_NR65C⑻nr66·、 -〇C(〇)N==C— -NR65C(0)-或-C(0)NR6、；其中 r65 及 r66 係 獨立選自氫或CN6烷基，及X係0-2 ; R 係獨立選自鹵基、羥基、氰基、胺甲醯基、脲 基、胺基、硝基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯基、三氟甲 基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯 基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲醯基、乙醯基、甲 醯胺基、乙醯胺基、乙醯氧基、甲基胺基、二曱基胺基、 98051.doc -67- 200526572 N-甲基胺甲醯基、N，N-二甲基胺甲醯基、曱硫基、甲基亞 磺醯基、甲磺醯基、1甲基胺磺醯基及N，N_二甲基胺磺醯 基；及 e、f、g及h係獨立選自〇_2 ; 或其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物 或前體藥物。 與本發明的化合物結合使用的具有以上結構的另外適合 的IB AT抑制劑係選自以下任一化合物： (+/-)-反式-1，1-二氧基_3•乙基丁基苯基_7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N’-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-五羥已 基）胺甲醯基]苄基}胺甲醯基甲氧基卜^七^四氫-:^‘苯并 硫雜氮呼； (+/-)-反式-1，1-二氧基·3_乙基_3_ 丁基_5_苯基-7-甲硫基-8一 (N-{(R)-a-[N、（2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-五羥已 基）胺甲醯基]苄基}胺甲醯基甲氧基）-2,3,4,5_四氫-1，4-苯於 硫雜氮呼； 1，1·二氧基-3_ 乙基 _3_ 丁基-4_ 羥基-5·苯基 _7-(Ν-{α-[Ν’-(2一 (3)-3_(1〇-4-(11)_5_(11)_2,3,4,5,6-五羥己基）胺甲醯基]-2-氟 苄基}胺甲醯基甲硫基）_2,3,4,5-四氫苯并硫雜氮呼；或 1，1_二氧基-3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-7_(Ν-{1-[Ν’_(2一 (S)-3-(R)-4-(R)-5_(R)-2,3,4,5,6-五羥己基）胺甲醯基]小（環已 基）甲基}胺甲醯基甲硫基）_2,3,4,5-四氫苯并噻呼。 可以本技藝已知的方法製備式（AI)及（BI)化合物或其在 醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體 98051.doc -68- 200526572 藥物。 在本發明特殊的觀點中，IBAT抑制劑或其在醫藥上可接 又之鹽、,谷劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物係ιβΑΤ 抑制劑或其在醫藥上可接受之鹽。 因此，在本發明另外的特點中，其係提供式（I)化合物或 2在醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或 前體藥物與驗抑制劑或其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化 物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物之結合物。 · 因此，在本發明另外的特點中，其係提供在需要膽固醇 降低效應的這種治療的溫血動物中（如人類）產生該效應之 方法，該方法包含以有效量之式⑴化合物或其在醫藥上可 接文之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物與有 效量之IBAT抑制劑或其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、 這種鹽的溶劑化物或前體藥物同時、連續或單獨投予該動 物。 根據本發明進一步的觀點，其係提供包含式⑴化合物或參 其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或 前體藥物及IBAT抑制劑或其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化 物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物與在醫藥上可接受之稀 釋劑或載體締結之醫藥組合物。 根據本發明進一步的觀點，其係提供包含式⑴化合物或 其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或 月:J體藥物及IBAT抑制劑或其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化 物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物之套組。 98051.doc -69- 200526572 根據本發明進一步的觀點，其係提供包含以下之套組·· a) 第種單位劑型的式（I)化合物或其在醫藥上玎接受之 鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物； b) 第二種單位劑型的IBAT抑制劑或其在醫藥上玎接受之 鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物；及 c) 用於包括該第一種及第二種劑型的容器裝置。 根據本發明進一步的觀點，其係提供包含以下之套組： 句第一種單位劑型的式⑴化合物或其在醫藥上可接受之 鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物與在醫藥上 可接受之稀釋劑或載體； b) 第二種單位劑型的汨八丁抑制劑或其在醫藥上可接受之 鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物；及 c) 用於包括該第一種及第二種劑型的容器裝置。 根據本發明進一步的觀點，其係提供式⑴化合物或其在 醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體 藥物及IB AT抑制劑或其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、 這種鹽的溶劑化物或前體藥物製造在溫血動物中（如人類） 用於產生膽固醇降低效應之藥劑的用途。 根據本發明進一步的觀點，其係提供包含以有效量之式 (I)化合物或其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽的 溶劑化物或前體藥物一起與視需要在醫藥上可接受之稀釋 劑或載體及與有效量之IB AT抑制劑或其在醫藥上可接受之 鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物一起與視需 要在醫藥上可接受之稀釋劑或載體同時、連續或單獨投予 98051.doc -70- 200526572 需要這種醫療治療的溫血動物（如人類）之結合治療法。

在本發明的另一個觀點中，可將式（I)化合物或其在醫藥 上可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物 與PPARa及/或γ促動劑或其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化 物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物締結投藥。在本技藝中 熟知適合的PPARce及/或γ促動劑或其在醫藥上可接受之 鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物。這些包括 在 WO 01/12187、WO 01/12612、WO 99/62870、WO 99/62872、WO 99/62871、WO 98/57941、WO 01/40170、 WO 03/051821、WO 03/051822、WO 03/051826、 PCT/GB03/02584、PCT/GB03/02591、PCT/GB03/02598、J

Med Chem，1996，39，665，Expert Opinion on Therapeutic Patents，10(5)，623-634(特別係在第634頁所列之專利申請 案所述之化合物）及J Med Chem，2000, 43, 527所述之化合 物，將彼等全部併入本文以供參考。PPARa及/或γ促動劑 特別係指WY-14643、氣貝特（clofibrate)、菲諾貝特 _ (fenoHbrate)、貝扎貝特（bezafibrate)、GW 9578、托格利 他柔（troglitazone)、皮格利他柔（pioglitazone)、羅希格利 他柔（rosiglitazone)、艾格利他柔（eglitazone)、普格利他柔 (proglitazone)、NN622/拉佳利他薩（Ragaglitazar)、BMS 298585、BRL-49634、KRP-297、JTT-501、SB 213068、 GW 1929、GW 7845、GW0 207、L-796449、L-165041 及 GW 2433。PPARa及/或γ促動劑特別係指（S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-曱烷磺醯氧基苯基}乙氧基）苯基]丙酸及其在醫藥 98051.doc -71 · 200526572 上可接受之鹽。 因此，在本發明另外的特點中，其係提供式（I)化合物或 其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或 前體藥物與PPARa及/或一足動劑或其在醫藥上可接受之 鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物之結合物。 因此，在本發明另外的特點中，其係提供在需要膽固醇 降低效應的XI種治療的溫血動物中（如人類）產生該效應之 方法，该方法包含以有效量之式⑴化合物或其在醫藥上可 接文之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物與有 效置之PPARa及/或γ促動劑或其在醫藥上可接受之鹽、溶 劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物同時、連續或單獨 投予該動物。 根據本發明進一步的觀點，其係提供包含式⑴化合物或 其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或 前體藥物及PPARa及/或γ促動劑或其在醫藥上可接受之 鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物與在醫藥上 可接受之稀釋劑或載體締結之醫藥組合物。 根據本發明進一步的觀點，其係提供包含式（I)化合物或 其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或 前體藥物及PPARa及/或γ促動劑或其在醫藥上可接受之 鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物之套組。 根據本發明進一步的觀點，其係提供包含以下之套組： a)第一種單位劑型的式（I)化合物或其在醫藥上可接受之 鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物； 98051.doe -72- 200526572 b)第二種單位劑型的PPARa&/47促動劑或其在醫藥上可 接叉之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物；及 C)用於包括5亥弟一種及弟二種劑型的容器裝置。 根據本發明進一步的觀點，其係提供包含以下之套組： a) 第一種單位劑型的式⑴化合物或其在醫藥上可接受之 鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物與在醫藥上 可接受之稀釋劑或載體； b) 第一種單位劑型的PPARa及/或^促動劑或其在醫藥上可 接叉之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物；及 c) 用於包括該第一種及第二種劑型的容器裝置。 根據本發明進一步的觀點，其係提供式⑴化合物或其在 4藥上可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體 藥物及PPARa及/或γ促動劑或其在醫藥上可接受之鹽、溶 劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物製造在溫血動物中 (如人類）用於產生膽固醇降低效應之藥劑的用途。 根據本發明進一步的觀點，其係提供包含以有效量之式 ⑴化合物或其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽的 心劑化物或前體藥物一起與視需要在醫藥上可接受之稀釋 ^或載體及與有效量之PPARa及/或γ促動劑或其在醫藥上 可接叉之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物一 起與視需要在醫藥上可接受之稀釋劑或載體同時、連續或 單獨投予需要這種醫療治療的溫血動物（如人類）之結合治 療法。 在本發明的另一個觀點中，可將式⑴化合物或其在醫藥 98051.doc -73 - 200526572 上可接文之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物 與菸鹼酸衍生物或其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、這 種鹽的溶劑化物或前體藥物締結投藥。如本文所使用的 於驗酸代表包含吡啶_3_羧酸鹽結構或吡畊羧酸鹽結 構之化合物。菸鹼酸衍生物的實例包括菸鹼酸、戊四菸 鹼、尼可呋喃糖（nicofuranose)、NIASPAN®及阿昔皮莫斯 (acipimox) ° 因此，在本發明另外的特點中，其係提供式⑴化合物或 _ 其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或 鈾體藥物與於驗酸衍生物或其在醫藥上可接受之鹽、溶劑 化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物之結合物。 因此，在本發明另外的特點中，其係提供在需要膽固醇 降低效應的這種治療的溫血動物中（如人類）產生該效應之 方法，泫方法包含以有效量之式⑴化合物或其在醫藥上可 接又之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物與有 效量之菸鹼酸衍生物或其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化籲 物這種鹽的溶劑化物或前體藥物同時、連續或單獨投予 該動物。 根據本發明進一步的觀點，其係提供包含式⑴化合物或 /、在醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或 則體藥物及柊驗酸衍生物或其在醫藥上可接受之鹽、溶劑 化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物與在醫藥上可接受之 稀釋劑或載體締結之醫藥組合物。 根據本發明進一步的觀點，其係提供式（I)化合物或其在 98051.doc -74- 200526572 醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體 藥物及菸鹼酸衍生物或其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化 物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物製造在溫血動物中（如 人類）用於產生膽固醇降低效應之藥劑的用途。 在本發明的另一個觀點中，可將式（I)化合物或其在醫藥 上可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物 與膽酸隔離劑或其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、這種 鹽的溶劑化物或前體藥物締結投藥。適合的膽酸隔離劑包籲 括消膽胺、降膽寧及寇斯維蘭姆（c〇sevelam)鹽酸鹽。 因此’在本發明另外的特點中，其係提供式⑴化合物或 其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或 前體藥物與膽酸隔離劑或其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化 物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物之結合物。 因此，在本發明另外的特點中，其係提供在需要膽固醇 降低效應的這種治療的溫血動物中（如人類）產生該效應之 方法，該方法包含以有效量之式⑴化合物或其在醫藥上可春 接文之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物與有 效量之膽酸隔離劑或其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、 足種鹽的溶劑化物或前體藥物同時、連續或單獨投予該動 物。 根據本發明進-步的觀點，其係提供包含式⑴化合物或 ^在醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或 前體藥物及膽酸隔離劑或其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化 物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物與在醫藥上可接受之稀 98051.doc -75- 200526572 釋劑或載體締結之醫藥組合物。 根據本發明進一步的觀點，其係提供式（I)化合物或其在 醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體 藥物及膽酸隔離劑或其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、 這種鹽的溶劑化物或前體藥物製造在溫血動物中（如人類） 用於產生膽固醇降低效應之藥劑的用途。 根據本發明另外進一步的觀點，其係提供包含以有效量 之式（I)化合物或其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、這種 0 鹽的溶劑化物或前體藥物一起與視需要在醫藥上可接受之 稀釋劑或載體及與一或多種以下選自X組群的試劑： >抗高血壓化合物（例如，阿爾噻扎德（althiazide)、苯噻扎 德（benzthiazide)、凱托普（captopril)、卡維迪洛 (carvedilol)、氣 σ塞礼德（chlorothiazide)鈉、可樂尼定 (clonidine)鹽酸鹽、環嗟札德（cyclothiazide)、迪拉普 (delapril)鹽酸鹽、迪利伐洛（dilevalol)鹽酸鹽、多山柔 辛（doxazosin)甲石黃酸鹽、佛西諸普（fosinopril)鈉、脈發 鲁 辛（guanfacine)鹽酸鹽、美依多帕（methyidopa)、密托波 洛（metoprolol)號ίό酸鹽、莫西普（moexipril)鹽酸鹽、莫 那提皮（monatepil)馬來酸鹽、皮蘭色瑞（pelanserin)鹽酸 鹽、非諾辛苯薩明（phenoxybenzemine)鹽酸鹽、普柔辛 (prazosin)鹽酸鹽、普密多洛（primidolol)、奎那普 (quinapril)鹽酸鹽、奎那普拉特（quinaprilat)、瑞密普 (ramipril)、四柔辛（tetrazosin)鹽酸鹽、坎迪沙坦 (candesartan)、坎迪沙坦西利辛提（cilexetil)、泰爾密沙 98051.doc -76- 200526572 坦（telmisartan)、阿姆羅迪平（amlodipine)甲苯石黃酸鹽、 阿姆羅迪平馬來酸鹽和畢凡托洛（bevantolol)鹽酸鹽）； >血管緊張肽轉換酵素抑制劑（例如，阿拉色普 (alacepril)、阿拉退歐普（alatriopril)、阿提歐普 (altiopril) 、安寇維尼（ancovenin)、畢那尚普 (benazepril)、畢那尚普鹽酸鹽、畢那尚普拉特 (benazeprilat)、苯醯基凱托普（benzoylcaptopril)、凱托 普、凱托普半胱胺酸鹽、凱托普-谷胱甘肽、色瑞那普 (ceranapril)、色瑞諾普（ceranopril)、色若那普 (ceronapril)、西拉薩普（cilazapril)、西拉薩普拉特 (cilazaprilat)、迪拉普、迪拉普-二元酸、艾那拉普 (enalapril)、艾那拉普利特（enalaprilat)、艾那普 (enapril)、艾皮凱托普（epicaptopril)、佛若辛密幸 (foroxymithine)、佛斯非諾普（fosfenopril)、佛森諾普 (fosenopril)、佛森諾普鈉、佛西諾普、佛西諾普鈉、佛 西諾普拉特（fosinoprilat)、佛西諾普酸（fosinoprilic acid)、葛寇普（glycopril)、亥莫分（hemorphin)-4、依拓 普（idrapril)、依密達普（imidapril)、依多拉普 (indolapril)、依多拉普拉特（indolaprilat)、利斑薩普 (libenzapril)、利西諾普（lisinopril)、利西流明 (lyciumin)A、利西流明B、密山普（mixanpril)、莫西 普、莫西普拉特（moexiprilat)、莫維提普（moveltipril)、 慕拉色恩（muracein)A、慕拉色恩B、慕拉色恩C、潘托 皮（pentopril)、皮瑞多普（perindopril)、皮瑞多普拉特 98051.doc -77- 200526572 (perindoprilat)、皮伐洛普（pivalopril)、皮沃普 (pivopril)、奎那普、奎那普鹽酸鹽、奎那普拉特、瑞密 普、瑞密普拉特（ramiprilat)、斯賓瑞普（spirapril)、斯賓 瑞普鹽酸鹽、斯賓瑞普拉特（spiraprilat)、斯賓若普 (spiropril)、斯賓若普鹽酸鹽、提莫凱普（temocapril)、 斯莫凱普鹽酸鹽、提波泰德（teprotide)、轉多拉普 (trandolapril)、轉多拉普拉特（trandolaprilat)、烏提巴普 (utibapril)、薩畢西普（zabicipril)、薩畢西普拉特 (zabiciprilat)、柔非諾普（zofenopril)和柔發諾普拉特 (zofenoprilat))； >血管緊張肽II受體拮抗劑（例如，坎迪沙坦、坎迪沙坦西 利辛提、羅沙坦（losartan)、伐沙坦（valsartan)、依貝沙 坦（irbesartan)、它索沙坦（tasosartan)、泰爾密沙坦和艾 普若沙坦（eprosartan)); >腎上腺素能阻斷劑（例如，溴苄胺（bretylium tosylate)、 二氫麥角胺甲磺酸鹽、非托拉明（phentolamine)甲績酸 鹽、索立派汀（solypertine)酒石酸鹽、柔樂汀（zolertine) 鹽酸鹽、卡維迪洛或拉貝他洛（labetalol)鹽酸鹽）；α腎上 腺素能阻斷劑（例如，非斯皮瑞德（fenspiride)鹽酸鹽、 拉貝他洛鹽酸鹽、波波山（proproxan)和阿富柔辛 (alfuzosin)鹽酸鹽）；腎上腺素能阻斷劑（例如，阿色布 托洛（acebutolol)、阿色布托洛鹽酸鹽、阿普諾洛 (alprenolol)鹽酸鹽、阿提諾洛（atenolol)、布諾洛 (bunolol)鹽酸鹽、卡提歐洛（carteolol)鹽酸鹽、色利波 98051.doc -78- 200526572 洛（celiprolol)鹽酸鹽、色塔莫洛（cetam〇i〇i)鹽酸鹽、西 希羅波洛（cicloprolol)鹽酸鹽、迪斯波普諾洛 (dexpropranolol)鹽酸鹽、迪阿托洛（diacetolol)鹽酸鹽、 迪利伐洛鹽酸鹽、艾斯莫洛（esmol〇l)鹽酸鹽、艾山波洛 (exaprolol)鹽酸鹽、佛雷斯托洛（flest〇1〇1)硫酸鹽、拉貝 他洛鹽酸鹽、左畢他索洛（lev〇l3etax〇l〇l)鹽酸鹽、左布 諾洛（levobunolol)鹽酸鹽、密他洛（metalol)鹽酸鹽、密 托波洛、密托波洛酒石酸鹽、那多洛（naci〇i〇i)、帕馬托 洛（pamatolol)硫酸鹽、潘布托洛（penbut〇l〇l)硫酸鹽、普 克托洛（practolol)、波潘諾洛（p]：0pran〇i〇i)鹽酸鹽、索托 洛（sotalol)鹽酸鹽、提莫洛（tim〇i〇1)、提莫洛馬來酸 鹽、提普諾洛（tiprenolol)鹽酸鹽、托拉莫洛 (tolamolol)、畢索波洛（bisopr〇l〇l)、畢索波洛富馬酸鹽 和奈畢沃洛（nebivolol));或混合型腎上腺素能阻斷 劑； >腎上腺素能刺激劑（例如，氯嗟札德與美西多帕 (methyldopa)之結合產物、美依多帕氫氣噻扎德與美西 多帕之結合產物、可樂尼定鹽酸鹽、可樂尼定、氯嘴利 酮（chlorthalidone)與可樂尼定鹽酸鹽之結合產物和胍發 辛鹽酸鹽）； >通道阻斷劑，例如，約通道阻斷劑（例如，可利提亞尚 姆（clentiazem)馬來酸鹽、阿姆羅迪平甲苯磺酸鹽、依斯 瑞迪平（isradipine)、尼莫迪平（nimodipine)、非羅迪平 (felodipine)、尼伐迪平（nilvadipine)、尼非迪平 98051.doc -79- 200526572 (nifedipine)、提路迪平（teludipine)鹽酸鹽、迪爾提亞尚 姆（diltiazem)鹽酸鹽、貝佛斯迪爾（belfosdil)、維瑞帕密 爾（verapamil)鹽酸鹽或佛斯提迪爾（fostedil)); >利尿劑（例如，氫氯σ塞扎德與螺内酯之結合產物及氫氣 °塞札德與三胺蝶淀（triamterene)之結合產物）； >抗心絞痛劑（例如，阿姆羅迪平甲苯磧酸鹽、阿姆羅迪 平馬來酸鹽、畢他索洛鹽酸鹽、畢凡托洛鹽酸鹽、布托 波任（butoprozine)鹽酸鹽、卡維迪洛、賽帕尚特 (cinepazet)馬來酸鹽、密托波洛琥珀酸鹽、莫西多明 (molsidomine)、莫那提皮馬來酸鹽、普密多洛、瑞諾拉 任（ranolazine)鹽酸鹽、托西分（tosifen)或維瑞帕密爾鹽 酸鹽）； >血管擴張劑，例如，冠狀血管擴張劑（例如，佛斯提迪 爾、阿薩可樂任（azaclorzine)鹽酸鹽、闊莫那 (chromonar)鹽酸鹽、可樂尼退特（cl〇nitrate)、迪爾提亞 尚姆鹽酸鹽、迪比瑞達莫爾（dipyridamole)、拓普尼拉明 (droprenilamine)、赤蘚醇四硝酸鹽、二硝酸異山梨g旨、 單硝酸異山梨酯、利多氟任（lidoflazine)、密歐氟任 (mioflazine)鹽酸鹽、密西定（mixidine)、莫西多明、尼 寇瑞迪爾（nicorandil)、尼非迪平、尼索爾迪平 (nisoldipine)、硝基甘油、歐克斯普諾洛（〇xpren〇i〇i)鹽 酸鹽、戊硝醇（pentrinitrol)、派亥西林（perhexiline)馬來 酸鹽、異戊烯胺、波帕提爾（propatyl)硝酸鹽、提若迪林 (terodiline)鹽酸鹽、托拉莫洛和維瑞帕密爾）； 9805l.doc -80- 200526572 >抗凝血劑（選自阿加托班（argatroban)、畢伐利乳丁 (bivalirudin)、達提帕瑞（dalteparin)納、迪西乳丁 (desirudin)、迪庫馬若（dicumarol)、阿樸酸鈉、那發莫 斯泰特（nafamostat)甲石黃酸鹽、非波庫蒙 (phenprocoumon)、汀薩帕瑞（tinzaparin)鈉和瓦發瑞 (warfarin)納）； >抗血栓阻塞劑（例如，安那格利德（anagrelide)鹽酸鹽、 畢伐利乳丁、西羅他唑（cilostazol)、達提帕瑞鈉、達那 帕若依德（danaparoid)鈉、達柔西班（dazoxiben)鹽酸鹽、 艾非加退（efegatran)硫酸鹽、依諸山怕瑞（enoxaParin) 鈉、氟若托分（fluretofen)、依非托班（ifetroban)、依非 托班鈉、拉密非班（lamifiban)、羅退非班Otrafiban)鹽 酸鹽、奈普沙佳退（napsagatran)、歐保非班（orb〇fiban) 醋酸鹽、若西非班（roxifiban)醋酸鹽、西伯非班 (sibrafiban)、汀薩帕瑞（tinzaparin)納、退非那格爾 (trifenagrel)、阿伯西希馬（abcixiraab)和柔利莫馬阿瑞托 克斯（zolimomab aritox)); >血纖維蛋白原受體拮抗劑（例如，若西非班醋酸鹽、非 達發班（fYadafiban)、歐保非班醋酸鹽、羅退非班鹽酸 鹽、提若非班（tirofiban)、西密羅#班（xemilofiban)、單 株抗體7E3和西伯非班）； >血小板抑制劑（例如，西羅斯提柔（cilostezol)、可樂皮多 格（clopidogrel)硫酸氫鹽、依前列醇（epoprostenol)、依 前列醇鈉、提可樂皮丁（ticlopidine)鹽酸鹽、阿司匹靈 98051.doc -81 - 200526572 (aspirin)、依布波分（ibuprofen)、奈波山（naproxen)、蘇 林戴（sulindae)、美洒辛（indomethacin)、密非那美特 (mefenamate)、拓西肯（droxicam)、迪可樂非奈克 (diclofenac)、苯石黃唾酮和皮若西肯（piroxicam)、迪比瑞 達莫爾）； >小血板凝集抑制劑（例如，阿卡迪辛（acadesine)、貝瑞波 斯特（beraprost)、貝瑞波斯特鈉、西波斯替（ciprostene) #5、依提奇格（itezigrel)、利發瑞任（lifarizine)、羅退非 班鹽酸鹽、歐保非班醋酸鹽、歐沙格雷特（oxagrelate)、 非達發班、歐保非班、提若非班和西密羅非班）； >促進血液流動劑（例如，己酮可可驗（pentoxifylline)); >脂蛋白相關凝血抑制劑； >因子Vila抑制劑； >因子Xa抑制劑； >低分子量肝制凝素（包括，依諾山肝素（enoxaparin)、那 奪肝素（nardroparin)、達提肝素（dalteparin)、色·|£肝素 (certroparin)、帕那肝素（parnaparin)、瑞維肝素 (reviparin)和汀薩肝素（tinzaparin)); >角鯊烯合成酶抑制劑； >角鯊烯環氧酶抑制劑；

>肝乂受體（LXR)促動劑，例如，GW-3965和那些在WO 00224632 、WO 00103705 、WO 02090375 及 WO 00054759所述之促動劑（將這四個申請案的請求項1及指 名的實例併入本文以供參考）； 98051.doc -82- 200526572 >微粒體三酸甘油酯轉移蛋白質抑制劑，例如，因普利他 派德（implitapide)和那些在 w〇 〇3〇〇4〇2〇、w〇 03002533、WO 02083658 及 WO 00242291 所述之抑制劑 (將追四個申請案的請求項丨及指名的實例併入本文以供 參考）； 或其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物 或前體藥物一起與視需要在醫藥上可接受之稀釋劑或載體 同時、連續或單獨投予需要這種醫療治療的溫血動物（如 人類）之結合治療法。 因此，在本發明另外的特點中，其係提供式⑴化合物或 其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或 前體藥物與來自X組群之化合物或其在醫藥上可接受之 鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物之結合物。 因此，在本發明另外的特點中，其係提供在需要膽固醇 降低效應的這種治療的溫血動物中（如人類）產生該效應之 方法，該方法包含以有效量之式⑴化合物或其在醫藥上可 接受之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物與有 效量之來自X組群之化合物或其在醫藥上可接受之鹽、溶 劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物同時、連續或單獨 投予該動物。 根據本發明進一步的觀點，其係提供包含式（I)化合物或 其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或 前體藥物及來自X組群之化合物或其在醫藥上可接受之 鹽、〉谷劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物與在醫藥上 98051.doc -83- 200526572 可接受之稀釋劑或載體締結之醫藥組合物。 根據本發明進一步的觀點，其係提供式（I)化合物或其在 醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體 藥物及來自X組群之化合物或其在醫藥上可接受之鹽、溶 劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物製造在溫血動物中 (如人類）用於產生膽固醇降低效應之藥劑的用途。 除了彼等的醫療藥劑的用途之外，式（I)化合物或其在醫 藥上可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥 物也用作活體外及活體内試驗系統的發展及標準化的藥理 工具，以評估膽固醇吸收抑制劑在實驗室動物中（如貓、 狗、兔、猴子、老鼠及鼷鼠）的效應，成為尋找新的醫療 試劑的一部份。 許多在本文所述的中間物係新穎化合物，並因此提供成 為本發明進一步的觀點。例如，當在以上所論及的活體外 試驗檢定法測試時，式（VI)化合物展示膽固醇吸收抑制活 性’並因此提出成為本發明進一步的觀點。 因此，在本發明進一步的觀點中，其係提供式（VI)化合 物或其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化 物或前體藥物，其先決條件係該化合物不是 (苯基）小[2-(4-氟苯基）_2_羥基乙硫基]_4·(4_[Ν•陳甲基）胺 甲醯基甲氧基]苯基}氮雜環丁烷_2_酮。 因此，根據本發明進一步的觀點，其係提供包含式（VI) 化合物或其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶 劑化物或前體藥物與在醫藥上可接受之稀釋劑或載體締結 9805l.doc 200526572 之醫藥組合物，其先決條件係該化合物不是 (苯基）-3-[2-(4-氟苯基）-2-羥基乙硫基]_4_{4_[Ν_(羧甲基）胺 甲酿基甲氧基]苯基}氮雜環丁烷酮。 根據本發明另外的觀點，其係提供式（νι)化合物或其在 w藥上可接文之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體 某物用於預防或醫療治療溫血動物（如人類）之方法，其先 決條件係該化合物不是3_(R)-4-(R)-b(苯基）冬[2普氟苯 基）-2-搜基乙硫基>4·{4_[ν_(羧甲基）胺曱醯基甲氧基]苯 基}氮雜環丁烷-2-酮。 因此，根據本發明的該觀點，其係提供用作藥劑之式 (VI)化合物或其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽 的溶劑化物或前體藥物，其先決條件係該化合物不是3· ()(R) 1-(笨基）_3_[2_(4-氟苯基）-2-經基乙硫基] [N-(竣甲基）胺甲酿基甲氧基]苯基}氮雜環丁烧_2,。

:::康本^明的另一個特點，其係提供式(VI)化合物或 在醫樂上可接受之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或 體藥物製造在溫血動物中(如人類)用於產生膽固醇吸收 制效應之藥劑的用*，其先決條件係該化合物不是3_(P 4 (R) 1_(本基）-3·[2·(4_ 氟苯基）_2·歸乙硫基]_4_{4_[ν_( 甲基）胺甲酿基甲氧基]苯基}氮雜環丁院-2-嗣。 根據本發明的另_ ^ 在醫 則寺點，其係提供式㈤化合物或 溢铷制 &之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或 之：：;造用於治療在溫血動物(如人類)中❸高脂血症】 “的用途’其先決條件係該化合物不是3•⑻冰⑻- 98051.doc -85- 200526572 (苯基）-3-[2-(4_氟苯基）_2·經基乙硫奸4」4_[N领τ基）胺 甲醯基甲氧基]苯基}氮雜環丁烷_2_酮。 根據本發明進一步的特點，其係提供在需要膽固醇抑制 效應的這種治療的溫血動物中（如人類）產生該效應之方 法，該方法包含以有效量之式（VI)化合物或其在醫藥上可 接受之鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物投予 該動物，其先決條件係該化合物不是弘(幻-扣以)」-(苯基）_ 3-[2-(4-氟苯基）-2-羥基乙硫基>4_{4_[化（羧甲基）胺甲醯基 甲氧基]本基}氮雜環丁烧嗣。 根據本發明進一步的特點，其係提供在需要這種高脂血 症狀治療的溫血動物中（如人類）治療該症狀之方法，該方 法包含以有效量之式（VI)化合物或其在醫藥上可接受之 鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前體藥物投予該動 物其先决條件係該化合物不是3-(R)-4-(R)-l-(苯基）_3_ [2-(4-氟笨基）-2_羥基乙硫基]-4_{4-[ν_(羧甲基）胺甲醯基甲 氧基]苯基}氮雜環丁烧酮。 在以上其它的醫藥組合物、製程、方法、用途及藥劑製 U 4寸點中，本文所述之本發明化合物的替換物及較佳的具 體實施例也適用。 【實施方式】 實例 現在將以以下的非限制性實例例證本發明，其中在適當 時可以使用那些熟悉本技藝的化學家已知的標準技術及類 似於那些在這些實例中所述的技術，除非有#它另外的說 9805l.doc -86- 200526572 明，否則其中： ⑴蒸發作用係在真空中以旋轉蒸發作用完成及整理步驟係 在以過濾移除殘餘固體（如乾燥劑）之後完成； (ii) 所有的反應係在惰性氣體下於室溫下（典型係在1 8-251 之範圍内）以HPLC級溶劑在無水條件下完成，除非有其它 另外的說明； (iii) 在矽膠40-63微米（默克（Merck))上進行管柱色層分離法 (以閃蒸步驟）； (iv) 提供只做為例證的產率，並沒有必要為可獲得的最大 產率； (v) 通常以核（通常係質子）磁共振（NMR)及質譜法技術確認 最終的式⑴產物的結構；以δ規格（ppm，來自四甲基甲矽 烷的低磁場）在氘化CDC13中（除非有其它另外的說明）測量 磁共振化學位移值；以質子數據引證，除非有其它另外的 說明；在Varian Mercury-300 MHz、Varian Unity plus-400 MHz、Varian Unity plus-600 MHz 或在 Varian Inova-500 MHz光譜儀上記錄光譜，除非有其它另外的說明；在400 MHz下記錄數據；並將高峰多重性表示如下：s，單峰；d， 雙峰；dd，雙雙峰；t，三峰；tt，三三峰；q，四峰；tq， 三四峰；m，多峰；br，寬峰；ABq，AB四峰；ABd，AB雙 峰；ABdd，AB雙雙峰；dABq，雙AB四峰； 在任一以下的儀器上記錄質譜值：LCT、QTOF、ZQ質譜 儀，全部皆來自Waters。 LC-MS : 98051.doc -87- 200526572 使用Agilent 1100系列型式或Waters 1525幫浦在Synergi MAX-RP(Phenomenex)C12 3x50毫米4微米上以梯度洗提進 行分開作用。 使用 Waters 2700 Sample Manager注射樣品。 移動相： 通用的梯度使用從5%至95%乙腈。 使用包括10 mM醋酸銨或5 mM甲酸銨/5 mM甲酸之緩衝 液。 以配備轉換正及負離子化模式之電喷霧界面的Waters ZQ2000或 Waters ZMD記錄質譜值。以 Aglent 1100 PDA或 Waters 2996 DAD及以 Sedere Sedex 55或 75之蒸發光散射 (ELS)信號收集UV光譜值。 使用MassLynx軟體進行數據收集及評估。 使用具有以亮胺酸腦啡（m/z 556.2771)作為鎖住之任一 LCT 或QTOF MS(Waters)測定精確的質量數據。引證之質量離 子係（MH+)，除非有其它另外的說明。 除非在本文舉出進一步的細節，否則在PrEP LC2000 (Waters)，Cromasil Cg，7微米（Akzo Nobel)上進行分析性高 性能液相色層分離法（HPLC)，隨適合的組合物以MeCN及 去離子水之10 mM醋酸銨作為移動相； (vii) 通常不將中間物完全特徵化，並以薄層色層分離法 (TLC)、HPLC、紅夕卜線（IR)、MS或NMR分析評定純度； (viii) 其中無水的硫酸鈉溶液係乾燥劑；及 (ix) 可在以上或以下使用以下的縮寫： 98051.doc -88- 200526572 DCM 二氯甲烷； DMF N，N-二甲基甲醯胺； TBTU 〇-苯并三唑小基_n，n，N’，N’·四甲基四氟硼酸脲鹽

EtOAc 醋酸乙酯；

MeCN 乙腈； TFA 三氟醋酸； DMAP 4-(二甲基胺基）吡啶

BSA N，0-雙（三甲基甲矽烷基）乙醯胺；及 TBAF 四丁基氟化銨； NMM N-甲基嗎啉； TEA 三乙胺； DBN 1，5_ 二氮雜雙環-[4,3,0]-壬-5-烯。 實例1 (2R)-[(N_{[4_((2R，3R)-1-(4-氟苯基）_3-{[2-(4-氟苯基）-2-羥 乙基]硫代}-4-氧基氮雜環丁烷基）苯氧基]乙醯基丨甘胺 醯基）胺基](苯基）醋酸 將 1^{[4-((2匕311)-1-(4-氟苯基）-3_{[2_(4_氟苯基）_2_氧乙 基]硫代卜4-氧基氮雜環丁烷基）苯氧基]乙醯基}甘胺酸 (44¾克，0.081毫莫耳）、N-甲基嗎啉（18微升，〇16毫莫 耳）、（2R)-胺基（苯基）醋酸特丁酯（23毫克，〇11毫莫耳）及 TBTU(36宅克，0.11毫莫耳）加入二氯甲烷（3毫升）中，並將 反應混合物在室溫下攪拌L5小時。將混合物在使用二氣 甲烷/醋酸乙酯（1/1)作為洗提劑之矽膠上以管柱色層分離 法純化。將所得酯中間物溶解在甲酸（2毫升）中及將混合物 98051.doc -89· 200526572 在45°C下攪拌隔夜。將溶劑在減壓下蒸發及與甲苯共同蒸 發。將殘餘物溶解在甲醇（2毫升）中及加入NaBH4(i〇毫 克，0.26毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。加入 少量醋酸銨緩衝液及將甲醇蒸發。將殘餘物以使用乙腈/ 醋酸錢緩衝液（45:55)作為洗提劑之製備性HPLc純化。將 收集的餾份凍乾，獲得39毫克（71%，3個步驟）標題化合 物。CH-NMR，400 MHz，CD3OD): 1.8-2.0 (m，2H)，3.75 (d， 2H)，4.3 (d，1H)，4.55 (s，2H)，4.65-4.80 (m，2H)，5·05 (d， 1H)，7.0-7.4 (m，17H)，7.95 (dd，1H)，8.25 (t，1H)。 實例2 N_{[4-((2R，3R)-l-(4·氟苯基）_3-{[2-(4-氟苯基）-2-羥乙基] 硫代卜4-氧基氮雜環丁烷_2_基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯基_ N6-乙醯基-D-賴胺酸 將 N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基{[2-(4-氟苯基）-2-氧乙 基]硫代:^ -4-氧基氮雜環丁烷_2_基）苯氧基]乙醯基}甘胺酸 (20¾克，0.037毫莫耳）、N-甲基嗎啉（18微升，〇 16毫莫 耳）及TBTU(13毫克，0.041莫耳）加入ch2C12(2毫升）中， 並將反應混合物在30°C下攪拌小時。將乙醯基_D_賴 胺酸（14¾克，〇·〇74毫莫耳）及加入混合物中， 並將混合物在室溫下攪拌隔夜。將溶劑在減壓下蒸發，並 將甲醇（2¾升）及NaBH4(3〇毫克，〇·79毫莫耳）加入殘餘物 中。將反應混合物在室溫下攪拌丨小時。加入少量醋酸銨 緩衝液及將甲醇蒸發。將殘餘物以使用乙腈/醋酸銨緩衝 液（40:60)作為洗提劑之製備性HpLC純化。將收集的餾份 98051.doc -90- 200526572 凍乾，溶解在特丁醇中及再凍乾，獲得4毫克（1 5%，2個步 驟）標題化合物。CH-NMR，400 MHz，DMSO-d6): 1.2-1.8 (m，11H)，2.85-2.95 (m，2H)，3·7-3·8 (m，2H)，4.0-4.1 (bs， 1H)，4.25-4.3 (m，1H)，4.5 (s，2H)，4.7-4.8 (m，1H)，5_05 (dd，1H)，6.95-7.4 (m，12H)，7.7-7.8 (m，1H)，7.95-8.05 (m， 1H)，8.25-8.3 (m，1H)。 實例3 N-{[4-((2R，3R)小(4-氟苯基）-3·{[2-(4-氟苯基）·2-羥乙基] 石瓜代}-4 -氧基氮雜j辰丁烧-2 -基）苯氧基]乙酿基}-D-丙胺隨 基-D-苯基丙胺酸 將 N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）-3-{[2-(4_ 氟苯基）-2-羥乙 基]硫代卜4-氧基氮雜環丁烷_2_基）苯氧基]乙醯基卜D-丙胺 酸（12毫克，0.022毫莫耳）、D-苯基丙胺酸特丁酯鹽酸鹽（7 毫克，0.028毫莫耳）及4_甲基嗎啉（7毫克，0.065毫莫耳）溶 解在0.5毫升DCM中。將混合物在室溫下攪拌5分鐘。加入 TBTU(9毫克，0.028毫莫耳）及將反應混合物攪拌隔夜，並 接著在矽膠（2公克）上先以DCM及接著以DCM:MeOH (10:1)作為洗提劑純化。將包括產物的餾份濃縮，並加入 甲酸（1毫升）及將溶液攪拌隔夜。將甲酸蒸發，然後以加入 甲苯及蒸發作用移除殘餘甲酸。將殘餘物在甲醇：三乙胺 (40:1) (2毫升）中攪拌2.5天（所形成的甲酸酯之水解作用）， 將混合物濃縮，並將殘餘物以使用在〇·丨％醋酸銨緩衝液中 從20%至100% CH3CN梯度作為洗提劑之製備性HPLC純 化。以冷;東乾燥得到7.3毫克（48%)標題產物。M/z: 702.3 98051.doc -91 - 200526572 (M-l)，NMR (DMSO, 400 MHz):l.18 (d，3H)，2.85-2.96 (m 3H)，3.00-3.07 (m，1H)，4.05-4.12 (m，1H)，4·19-4·32 2H)，4.48 (dd，2H)，4.68-4.76 (m，1H)，5.0-5.07 (m，1H) 6.89-6.95 (m，2H)，7.05-7.17 (m，10H)，7.19-7.25 (m，2H) 7.30-7.36 (m，4H)，7.65-7.75 (m，1H)，8.12-8.18 (m 1H) 〇 實例4 N2-[(2R)-2-({[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）-3_{[2-(4_ 氟苯基）_2一 羥乙基]硫代卜4-氧基氮雜環丁烷·2-基）苯氧基]乙酿基}胺 基）-2-苯基乙醯基]-D-賴胺酸 將（2R)-({[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）-3·{[2-(4-氟苯基）_2_ 羥乙基]硫代} - 4 -氧基氮雜環丁烷-2 -基）苯氧基]乙醯基}胺 基）（苯基）醋酸（10毫克，0.016毫莫耳）、ν6-(特丁氧基罗炭 基）-D-賴胺酸特丁酯鹽酸鹽（7毫克，0.021毫莫耳）及义甲 基嗎啉（5毫克，0.048毫莫耳）溶解在DCM(0.5毫升）中。將 混合物攪拌，並在5分鐘之後，加入TBTU(7毫克，〇.021毫 莫耳）’並將反應混合物攪拌2小時。將產物在石夕膠塞上以 00^]\^011(100:5)作為洗提劑純化。將甲酸（〇」毫升）加入 純化產物中，並將混合物在40°C下攪拌2小時及接著在室 溫下攪拌隔夜。在減壓下移除甲酸，並加入甲苯，然後移 除溶劑。將殘餘物溶解在MeOH及少量三乙胺中，並在室 溫下攪拌隔夜。將產物以製備性HPLC(20:80_l〇〇:〇之 CH3CN/0.1 %醋酸銨）純化。將包括產物的鶴份康乾，並獲 付 4.0 爱克（33%)標題化合物。m/z: 745.4(M_1)。NMR (DMSO, 400 ΜΗζ)··1·19-2·30 (m，2H)，1.30-1.40 (m，2H)， 98051.doc -92- 200526572 1·40-1·52 (m，2H)，1.52-1.68 (m，2H)，2.63-2.75 (m，2H) 2.83-2.95 (m，2H)，3.7-3.8 (m，1H)，4.28 (dd，1H)，4.60 (dd 2H)，4.68-4.76 (m，1H)，5.04 (dd，1H)，5.48 (d，1H)，6 95 (d，2H)，7.05-7.17 (m，4H)，7.19-7.28 (m，5H)，7.30_7 4〇 (m，6H)，7.88 (d，1H)，8.55 (d，1H)。 實例5 N-{[4-((2R，3R)-l-(4·氟苯基）-3-{[2-(4-氟笨基）_2_經乙基] 硫代卜4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基} _L•色胺酿 基-D-苯基丙胺酸 將 N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）-3-{[2_(4-氟苯基）_2_羥乙 基]硫代卜4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基} _L-色胺 酸（0.015公克，0.022毫莫耳）溶解在CH2C12(2毫升）中。加 入H-D-Phe-OTBU鹽酸鹽（〇·〇〇7公克，0.027毫莫耳）及N_f 基嗎啉（0.007公克，0.067毫莫耳）。在1〇分鐘之後，加入 TBTU(0.009公克，〇·〇29毫莫耳）。將反應混合物在室溫下 攪拌2小時。接著將混合物通過短矽膠墊及以 EtOAc/CH2Cl2(25/75)洗提。收集及濃縮純顧份。以加入甲 酸（0·5毫升）水解所得特丁酯，接著在室溫下攪拌隔夜。將 所得產物濃縮及溶解在2毫升MeOH中。加入Et3N(0.1毫 升），以便於水解曱酸化產物。允許混合物攪拌隔夜。將 溶劑蒸發，並將殘餘物以使用在〇.1 M NH4OAc緩衝液中的 20-60% CE^CN梯度作為移動相之製備性HPLC純化。以冷 凍乾燥供應成為無色固體的標題產物（〇 0〇4公克，22%)。 M/z: 817.3 (M-1) 〇 lH NMR (CD3CN5 400 MHz) δ 2.82-3.20 98051.doc -93- 200526572 (m，6H)，4.07-4.15 (m，1Η)，4·29-4·39 (m，2H)，4.54-4.89 (m，4H)，6.74-7.53 (m，22H)，9.14-9.20 (m，ih) 〇 實例6 N-((2R)-2_{[(4-{(2R，3R)-3-[(2-羥基 _2_ 苯乙基）硫代]·4- 酮基-1-苯基氮雜環丁烷-2-基}苯氧基）乙醯基]胺基卜2-笨 基乙酸基）甘胺酸 將[4-((2R，3R)-3-{[(5,5-二甲基 _2_ 苯基-二氧雜環己 烧-2-基）曱基]硫代}-4-酮基-1-苯基氮雜環丁烧_2_基）苯氧 基]醋酸（0.050公克，0.094毫莫耳）溶解在ch2C12(5毫升） 中。加入N-[(2R)-2-胺基-2-苯基乙酸基]甘胺酸特丁酯 (0.030公克，0.112毫莫耳）及N-甲基嗎啉（〇·〇28公克， 〇·281毫莫耳）。在5分鐘之後，加入TBTU(0.039公克， 〇· 122耄莫耳）。在1小時之後’ HPLC顯示完全轉化為對應 的特丁酯。將反應混合物在矽膠上以色層分離法純化及以 EtOAc/CH2Cl2(25/75)洗提。收集及濃縮純餾份。將殘餘物 溶解在3毫升CHeh中及加入1毫升三氟醋酸。允許反應混 合物在室溫下攪拌2小時，然後將所得酸在真空中濃縮。 經由與甲苯（2毫升）的共同蒸發作用移除其餘的tfa。將酸 溶解在3毫升MeOH中及加入硼氫化鈉（1〇毫克，〇·264毫莫 耳）。在5分鐘之後，HPLC顯示完全轉化為對應的醇。加 入1¾升之0·1 M NH4〇Ac緩衝液中止反應及接著使混合物 浪縮。將殘餘物以使用在〇·1 M NH4OAc緩衝液中的20-60% CHsCN梯度作為移動相之製備性hplC純化及凍乾， 供應成為無色固體的標題產物（〇 〇32公克，54%)。M/z: 98051.doc -94- 200526572 638.5 (Μ·1)。nMR[ ( (CD3)2SO)， 400 MHz] δ 2.90^ 2.94 (m，2H)，3·45-3·65 (m，2H)，4·25-4·27 (m，1H)，4.59 (d，1H)，4·64 (d，1H)，4·68_4·75 (m，1H)，5.02-5.05 (m，1H)， 5·57 (d，1H)，6.94-7.41 (m，19H)，8.28 (s，br，1H)，8.55 (d， 1H) 〇 實例7 N_[(4-{(2R，3R)-3-[(2-羥基-2-苯乙基）硫代]冬氧基苯基 氣雜環丁烷-2-基}苯氧基）乙醯基]甘胺醯基苯基丙胺酸 將N-[(4_{(2R，3R)_4-氧基-3-[(2·氧基-2-苯乙基）硫代]小 苯基氮雜環丁烷-2-基}苯氧基）乙醯基]甘胺酸溶解在 CH2C12(3毫升）中。加入（R)_苯基丙胺酸特丁酷鹽酸鹽 (0.012公克，0 045毫莫耳）及义甲基嗎啉（0011公克， 0.113毫莫耳）。在5分鐘之後，加入tbtu(0.016公克， 〇·049毫莫耳）。在1小時之後，獲得完全轉化為對應的特丁 醋。將反應混合物在矽膠上以色層分離法純化及以 EtOAc/CH2Cl2(25/75)洗提。收集及濃縮純餾份。將殘餘物 /合解在3毫升CHeh及0.5毫升三氟醋酸中，並允許反應在 室溫下授拌隔夜。將所得酸濃縮及溶解在3毫升Me〇H中。 加入侧氫化鈉（〇·〇1〇公克，0.2 64毫莫耳）。在5分鐘之後， 獲知元全轉化為對應的醇。加入i毫升之〇1 M Nh4〇Ac緩 衝液中止反應。濃縮及接著使用在〇1 Μ ΝΗ4〇Α^.衝液中 的20-60% CH/N梯度作為移動相的製備性hplc純化，在 冷凍乾燥之後，供應成為無色固體的標題產物（〇 〇21公 克，84%)。M/z: 652.3 (M])。lH NMR [((CD3)2S〇)，4〇〇 98051.doc -95- 200526572 MHz] δ 2.85-3.05 (m, 4H), 3.62-3.80 (m, 2H), 4.18-4.35 (m, 2H)，4.48(d，lH)，4.51(d，lH)，4.68-4.78 (m，lH)，4.99-5.03(m，lH)，6_93_7.35(m，19H)，7.65-7.80 (m，lH)，8.23-8·29 (m，1H) 〇 實例8 N-[(2R)_2-({[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基）-2-羥乙基]硫代卜4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基}胺 基）-2-苯基乙醯基]-L_丙胺酸 將（2R)-({[4-((2R，3R)_l-(4-氟苯基）-3_{[2-(4-氟苯基）-2- 氧乙基]硫代}·4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基}胺 基）（苯基）醋酸（〇·〇40公克，0.065毫莫耳）溶解在CH2C12(5 毫升）中。加入L-丙胺酸特丁酯鹽酸鹽（0 014公克，0.078 毫莫耳）及N-甲基嗎啉（0.020公克，0.195毫莫耳）。在5分鐘 之後，加入TBTU(0.027公克，0.084毫莫耳）。允許反應攪 拌1小時，然後將所得特丁酯在以EtOAc/CH2Cl2(25/75)洗 提之石夕膠上以色層分離法純化。將純餾份濃縮，並溶解在 CH2C12(4^升）及二氟醋酸（〇·5毫升）中。在室溫下15小時 之後，獲得元全轉化為對應的酸。將反應混合物濃縮及以 與甲苯（3毫升）的共同蒸發作用移除tFA殘餘物。將粗酸溶 解在MeOH(3宅升）中及加入NaBH4 (0.010公克，〇·260毫莫 耳）。在5分鐘之後，獲得完全轉化為對應的醇。加入〇·丨Μ NH4〇Ac緩衝液（1耄升）中止反應。將反應濃縮及將殘餘物 以使用在0·1 M NKUOAc緩衝液中的2〇-50。/〇 CH3CN梯度作 為移動相之製備性HPLC純化。以冷凍乾燥供應成為無色 98051.doc -96- 200526572 固體的標題化合物（0.020公克，45%)。M/z: 688.4 (Μ-1)。 lR NMR[((CD3)2SO)? 400 MHz] δ 2.30-2.35 (m, 3H)? 2.86-2.94 (m，2H)，3.15-3.31 (m，1H)，4.26-4.28 (m，1H)，4.59 (d，1H)，4.64 (d，1H)，4.70-4.76 (m，1H)，5.04-5.07 (m，1H)， 5.46 (d，1H)，6.94-7.36 (m，17H)，8.43-8.55 (m，2H) 〇 實例9 N-[(2R)-2-({[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）-3-{[2_(4-氟苯基）-2- 羥乙基]硫代}-4-氧基氮雜環丁烷-2_基）苯氧基]乙醯基}胺 基）-2-苯基乙醯基]-D-丙胺酸 將（2RH{[4-((2R，3R)小(4-氟苯基）-3-{〇(4-氟苯基）-2- 氧乙基]硫代卜4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基}胺 基）（苯基）醋酸（0.040公克，0.065毫莫耳）溶解在ch2C12(5 毫升）中。加入D·丙胺酸特丁酯鹽酸鹽（0.014公克，0.078 毫莫耳）及N-甲基嗎琳（0.020公克，0.195毫莫耳）。在5分鐘 之後，加入TBTU(0.027公克，0.084毫莫耳）。允許反應擾 拌隔夜，並將所得特丁酯在矽膠上純化及以EtOAc/ CH2Cl2(25/75)洗提。將純德份濃縮。將殘餘物溶解在 CH2C12(4毫升）及三氟醋酸（0.5毫升）中。在室溫下ι·5小時 之後’獲得完全轉化為對應的酸。將反應混合物濃縮，並 以與曱苯（3毫升）的共同蒸發作用移除其餘的TFA。將粗酸 溶解在MeOH(3毫升）中及加入NaBH4(〇.〇l〇公克，0.260毫 莫耳）。在5分鐘之後’獲得完全轉化為對應的醇。加入1 μ NH4OAc緩衝液（1毫升）中止反應。將混合物濃縮及將殘餘 物以使用在〇·1 M NH40Ac緩衝液中的20-50% CH3CN梯度 98051.doc -97- 200526572 作為移動相之製備性HPLC純化。以冷凍乾燥得到成為益 色固體的標題化合物（0.024公克，54%)。μ/ζ:688·6 (M 1)。1h NMR[((CD3)2SO)，400 MHz] δ 1.UM.24 (m，3h) 2·89_2·94 (m，2H)，3·99_4·08 (m，1H)，4.26-4.30 (m，1H) 4.60 (d，1H)，4.64 (d，1H)，4.70-4.78 (m，1H)，5.02-5.08 (m 1H)，5.53-5.56 (d，1H)，6.94-7.40 (m，17H)，8.39-8.59 (m 2H) 〇 ’ 實例10 (2R)_{[(2R)-2_({[4-((2R，3R)小(4-氟苯基）-3-{[2_(4_ 氟苯 基）-2-羥乙基]硫代卜4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙酸 基}胺基）-2 -苯基乙酿基]胺基}(苯基）醋酸 將（2RH{[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）·3-{[2-(4-氟苯基）-2_ 氧乙基]硫代}-4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基）胺 基）（苯基）醋酸（0.040公克，0.065毫莫耳）溶解在CH2C12(5 毫升）中，並加入（2R)-胺基（苯基）醋酸特丁酯（〇〇16公克， 0.078毫莫耳）及N-甲基嗎啉（0.020公克，0.195毫莫耳）。在 5分鐘之後，加入TBTU(0.027公克，〇·〇84毫莫耳）。允許 反應在室溫下攪拌3小時，然後將所得特丁酯在矽膠上純 化及以EtOAc/CH2Cl2(25/75)洗提。將純餾份濃縮。將殘餘 物溶解在CHWhO毫升）及TFA(0.5毫升）中。允許反應混合 物在室溫下攪拌隔夜。將所得酸濃縮，並以與甲苯（3毫升） 的共同蒸發作用移除其餘少量的TFA。將酸溶解在MeOH(3 毫升）中及加入NaBH4(0.010公克，0260毫莫耳）。在5分鐘 之後’獲得完全轉化為對應的醇。加入1毫升〇. 1 Μ 98051.doc -98- 200526572 NH4OAc缓衝液中止反應。濃縮及接著使用在〇· i ^ NH4〇Ac緩衝液中的20-50% CHUCN梯度作為移動相之製備 性HPLC純化，並以純餾份的冷凍乾燥供應成為無色固體 的標題化合物（0.034 公克，70%)。M/z: 750_4 (M-1)。4 NMR[((CD3)2SO)，400 ΜΗζ] δ 2.88-2.94 (m，2H)，4.23-4.29 (m，1H)，4.56-4.65 (m，2H)，4.70-4.78 (m，1H)，4.91-5 〇6 (m，2H)，5.65-5.75 (m，1H)，6.93-7.42 (m，22H)，8.54-8.69 (m，2H)。 實例11 (2S)-{[(2R)-2-({[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）_3_{[2-(4· i 笨 基）-2-羥乙基]硫代}-4·氧基氮雜環丁烷_2-基）苯氧基]乙酿 基}胺基）-2-苯基乙醯基]胺基}(苯基）醋酸 將（2RH{[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）-3-{[2-(4·氟苯基）-2_ 氧乙基]硫代卜4-氧基氮雜環丁烷-2-基）笨氧基]乙醯基}胺 基）（苯基）醋酸（0.040公克，0.065毫莫耳）溶解在ch2C12(5 毫升）中。加入（2S)-胺基（苯基）醋酸特丁酯（〇〇16公克， 〇·〇78毫莫耳）及N-甲基嗎啉（0.020公克，〇·195毫莫耳）。在 5分鐘之後，加入TBTU(0.027公克，〇·〇84毫莫耳）。將反 應混合物在室溫下攪拌3小時。將所得特丁酯在矽膠上純 化及以EtOAc/CH2Cl2(25/75)洗提。將純餾份濃縮。將殘餘 物溶解在毫升）及TFA(0.5毫升）中。將反應混合物 在室溫下攪拌隔夜。將所得酸濃縮，並與甲苯（3毫升）的共 同蒸發作用移除其餘少量的TFA。將酸溶解在Me〇H(3毫 升）中及加入NaBHdO.OlO公克，0.260毫莫耳）。在5分鐘之 9805l.doc •99- 200526572 後，獲付完全轉化為對應的醇。加入丨毫升〇1 M NH4〇Ac 緩衝液中止反應。濃縮及接著使用在〇1 MNH4〇Ac緩衝液 中的之❻⑼/^⑶❿梯度^乍為移動相之製備性册以純化， 並以純鶴份的冷滚乾燥供應成為I色固ϋ的標題化合物 (0.037公克 ’ 76%)。Μ/ζ: 750 6 (Μ_1}。lH ^r[((CD3)2S〇)， 400 MHz] δ 2.87-2.94 (m5 2Η)5 4.25-4.28 (m, 1Η)? 4.58- 4·78(ιη，3Η)，5·01-5·07(ηι52Η)，5·65-5·74(ιη，1Η)，6·94-7.39 (m，22Η)，8.53-8.72 (m，2Η)。 實例12 % N-[(2R)-2-({[4-((2R，3R)小(4-氟苯基）-3_{[2-(4·氧苯基）_2_ 羥乙基]硫代：l·;氧基氮雜環丁烷-2_基）苯氧基]乙醯基}胺 基）-2 -苯基乙醯基]-D -絲胺酸 將（2RH{[4-((2R，3R)]_(4_ 氟苯基）_3·{[2♦氟苯基）_2_ 氧乙基]硫代}-4-氧基氮雜環丁烷-2_基）苯氧基]乙醯基}胺 基）（苯基）醋酸（0.040公克，〇 〇65毫莫耳）、〇_(特丁基）_D_ 絲胺酸特丁酯鹽酸鹽（0.020公克，〇〇78毫莫耳）及冰甲基 嗎啉（0.020公克，0.195毫莫耳）在室溫下溶解在魯 升）中。在5分鐘之後，加入TBTU(〇〇27公克，〇〇84毫莫 耳）。在1小時之後，獲得完全轉化為對應的特丁酯。將反 應混合物在矽膠上純化及以Et〇Ac/CH2C12(25/75)洗提。收 集及濃縮純餾份。將殘餘物溶解在3毫升CHeh及1毫升 TFA中。將反應混合物攪拌L5小時及濃縮。與甲苯（3毫 升）的共同蒸發作用共沸移除其餘少量的TFA。將粗酸溶解 在MeOH(3毫升）中及加入NaBH4(0.010公克，〇·26〇毫莫 98051.doc -100- 200526572 耳）。在5分鐘之後’獲得穿令鐘/卜炎难

〜付凡王轉化為對應的醇。加入〇1 M NH4〇Ac緩衝液（2毫升）中止反應。使用在0.1 μ mi4〇Ac緩 衝液中的20-50% CH3CN梯度作為移動相之製備性肌c純 化，接著以純顧份的冷;臾齡操彳丘虛士、A — 7 /果乾“供應成為無色固體的標題化 合物(0.032公克，71%)。M/z: 7〇4.7 ）。lH NMR [((CD批外 400 MHz] δ 2.88-2.94 (m，2Η)5 3·42_3 46 (m，1H)，3 58_ 3.61 (m, 1H)? 3.85-3.90 (m5 iH)? 4.26-4.29 (m? 1H), 4.59 (d，1H)，4.64 (d，1H)，4.70-4.77 (m，1H)，5.04-5.07 (m，1H)， 5.57-5.65 (m, 1H), 6.95-7.41 (m5 17H), 8.08-8.20 (m, 1H), 8.53-8.56 (m，1H)。 5 實例13 N-[(2R)-2-({[4-((2R，3R)_l_(4-氟苯基）_3-{[2_(4-氟苯基）-2_ 羥乙基]硫代卜4-氧基氮雜環丁烷-2_基）苯氧基]乙醯基}胺 基）-2-苯基乙醯基]_L-蘇胺酸 將（2RH{[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基氟苯基 氧乙基]硫代}-4-氧基氮雜環丁烷_2-基）苯氧基]乙醯基}胺 基）（苯基）醋酸（0.030公克，0.049毫莫耳）、〇·(特丁基）4_ 蘇胺酸特丁酯（0.014公克，〇·〇58毫莫耳）及N-甲基嗎啉 (0.015公克，0.146毫莫耳）溶解在ch2C12(4毫升）中。在5分 鐘之後，加入TBTU(0.020公克，0.063毫莫耳）。在1小時 之後，獲得完全轉化為對應的特丁酯。將反應混合物在矽 膠上純化及以EtOAc/CH2Cl2(25/75)洗提。收集及濃縮純餾 份。將殘餘物溶解在3毫升CH2C12及1毫升TFA中，並將混 合物攪拌1.5小時。將所得酸濃縮。與甲苯（3毫升）的共同 98051.doc • 101 - 200526572 条發作用共沸移除其餘少量的TFA。將粗酸溶解在MeOH(3 毫升）中及加入NaBH4(0.007公克，〇·ΐ95毫莫耳）。在5分鐘 之後，獲得完全轉化為對應的醇。加入〇·1 M NH4OAc緩衝 液（2毫升）中止反應。使用在οι μ NH4OAc緩衝液中的20-50% CHAN梯度作為洗提劑之製備性hplC純化，接著以 純顧份的冷凍乾燥供應成為無色固體的標題化合物（〇 〇25 公克，71%)。M/z: 721.1。4 NMR[((CD3)2SO)，400 MHz] δ 0.69 (d, 3H), 2.88-2.93 (m, 2H), 3.79-3.85 (m, 1H), 3.96- 4.01 (m，1H)，4.27-4.30 (m，1H)，4.60 (d，1H)，4·64 (d，1H)， 4.71-4.79 (m，1H)，5.02-5.08 (m，1H)，5.65-5.69 (m，1H)， 6.95-7.42 (m，17H)，8.01-8.09 (m，1H)，8.51-8.59 (m，1H)。 實例14 N2-[(2R)-2-({[4-((2R，3R)_ 1-(4-氟苯基）_3_{ [2-(4-氟苯基）-2- 羥乙基]硫代卜4-氧基氮雜環丁烷_2_基）苯氧基]乙醯基}胺 基）-2-苯基乙驢基]天冬醯胺 將（2R)-({[4-((2R，3R)-l_(4-氟笨基）-3-{[2-(4-氟苯基）-2- 氧乙基]硫代}-4-氧基氮雜環丁烷-2_基）苯氧基]乙醯基}胺 基）（本基）醋酸（0.030公克’ 〇·〇49毫莫耳）、L-天冬胺酸特 丁酯鹽酸鹽（0.013公克，0.058毫莫耳）及N-甲基嗎啉（0.015 公克’ 0.146宅莫耳）溶解在CH2C12(4毫升）中。在5分鐘之 後，加入TBTU(0.020公克，〇·〇63毫莫耳）。在1小時之 後’獲得完全轉化為對應的特丁酯。將反應混合物在矽膠 上純化及以EtOAc洗提。收集及濃縮純顧份。將殘餘物溶 解在3毫升CHWl2及1毫升TFA中，並將混合物攪拌〇·5小 98051.doc -102- 200526572 時。將所得酸濃縮。與甲苯（3毫升）的共同蒸發作用共沸移 除其餘少量的TFA。將粗酸溶解在MeOH(3毫升）中及加入 NaBH4(〇.〇〇7公克，〇195毫莫耳）。在$分鐘之後，獲得完 全轉化為對應的醇。加入〇1 M NHUOAc緩衝液（2毫升）中 止反應。使用在〇·1 M NH4〇Ac緩衝液中的20-40% CH3CN 梯度作為洗提劑之製備性hplc純化，接著以純餾份的冷 康乾燥供應成為無色固體的標題化合物（〇 〇24公克， 67%)。Μ/ζ: 731·6 (M-1)。咕丽R[((CD3)2SO)，400 MHz] δ 2.16-2.23 (m，1H)，2.32-2.42 (m，1H)，2.87-2.95 (m，2H)， 4.20-4.30 (m，2H)，4·59-4·78 (m，3H)，5.03-5.07 (m，1H)， 5.54-5.59 (m，1H)，6.68-6.73 (m，1H)，6.94-7.38 (m，17H)， 7.78-7.83 (m，1H)，8.22-8.37 (m，1H)，8·50-8·58 (m，1H)。 實例15 N-[(2R)-2-({[4-((2R，3R)-l-(4·氟苯基）_3-{[2-(4_ 氟苯基）·2_ 乙基]硫代}-4-氧基氮雜環丁烧_2-基）苯氧基]乙醯基}胺 基）-2 -苯基乙酿基]-天冬胺酸 將（2RH{[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基 氧乙基]硫代}-4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基）胺 基）（苯基）醋酸（0.020公克，0.032毫莫耳）、L-天冬胺酸二 特丁酯鹽酸鹽（0.011公克，〇·〇39毫莫耳）及沁甲基嗎琳 (0.010公克，0.097毫莫耳）溶解在CH2C12(3毫升）中。在5分 鐘之後，加入TBTU(0.014公克，0.042毫莫耳）。在i小時 之後，獲得完全轉化為對應的特丁酯。將反應混合物在石夕 膠上純化及以EtOAc/CH2Cl2(25/75)洗提。收集及濃縮純鶴 98051.doc -103- 200526572 份。將殘餘物溶解在3毫升CH2C12及1毫升TFA中。將反應 混合物攪拌2小時，並將所得酸濃縮。與甲苯（3毫升）的共 同蒸發作用共沸移除其餘少量的TFA。將粗酸溶解在 MeOH(3毫升）中及加入NaBH4(0.005公克，0.130毫莫耳）。 在5分鐘之後，獲得完全轉化為對應的醇。加入〇. 1 μ NH4〇Ac緩衝液（2毫升）中止反應。使用在〇·ι M NH4OAc緩 衝液中的10-40% CH3CN梯度作為洗提劑之製備性HPLC純 化’接著以純餾份的冷凍乾燥供應成為無色固體的標題化 合物（0.018 公克，76%)。M/z: 715.7 (M_18)。4 NMR[((CD3)2SO)，400 ΜΗζ] δ 2.00-2.08 (m，1H)，2.31-2.50 (m，1H)，2.88-2.94 (m，2H)，4.18-4.22 (m，1H)，4.27-4.30 (m，1H)，4.60-4.78 (m，3H)，5.03-5.08 (m，1H)，5.55-5.65 (m，1H)，6.97-7.40 (m，17H)，8.22-8.39 (m，1H)，8.50-8.59 (m，1H) 〇 實例16 N-[(2R)-2-({[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基）-2- 羥乙基]硫代}-4-氧基氮雜環丁烧-2-基）苯氧基]乙醯基}胺 基）-2-苯基乙醯基]-D-纈胺酸 將（2R)_({[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）·3_ {[2-(4-氟苯基）-2- 氧乙基]硫代}-4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基}胺 基）（苯基）醋酸（0.010公克，0.016毫莫耳）、D-纈胺酸特丁 酯鹽酸鹽（0.004公克，0.020毫莫耳）及N-甲基嗎啉（〇·〇〇5公 克，0.049毫莫耳）溶解在CH2C12(3毫升）中。在5分鐘之 後，加入TBTU(0.007公克，0.021毫莫耳）。在1小時之 98051.doc 200526572 後’獲得完全轉化為對應的特丁酯。將反應混合物在矽膠 上純化及以EtOAc/CH2Cl2(25/75)洗提。收集及濃縮純餾 份。將殘餘物溶解在3毫升CH2C12及0.5毫升TFA中。將反 應混合物攪拌1 ·5小時及濃縮。與甲苯（3毫升）的共同蒸發 作用共沸移除其餘少量的TFA。將粗酸溶解在MeOH(2毫 升）中及加入NaBH4(0.002公克，〇·〇65毫莫耳）。在5分鐘之 後’獲得完全轉化為對應的醇。加入H M NH4OAc緩衝液 (2毫升）中止反應。使用在01 μ NH4OAc緩衝液中的SOSO% CHsCN梯度作為移 動相之製備性HPLC純化， 接著以 純顧份的冷凍乾燥供應成為無色固體的標題化合物（〇 〇〇4 公克 ’ 34%)。M/z: 716.6 (M-1)。4 NMR[((CD3)2SO)，400 MHz] δ 0.81-0.85 (m, 6H), 1.98-2.09 (m, 1H)? 2.88-2.93 (m, 2H)，3.92-3.98 (m，1H)，4.22-4.30 (m，1H)，4.60 (d，1H)， 4.64 (d，1H)，4.70-4.78 (m，1H)，5.02-5.07 (m，1H)，5.62 (d， 1H)，6.94-7.40 (m，17H)，8.18-8.22 (m，1H)，8.52 (d，1H)。 實例17 N-[(2R)-2-({[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基）-2- 經乙基]硫代卜4-氧基氮雜環丁烷_2_基）苯氧基]乙醯基}胺 基）-2-苯基乙醯基]-L-纈胺酸 將（2R)-({[4-((2R，3R)-l-(4_ 氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基 >2- 氧乙基]硫代}-4-氧基氮雜環丁烷_2-基）苯氧基]乙醯基}胺 基）（本基）醋酸（0.020公克’ 0.032毫莫耳）、L -纟頡胺酸特丁 酯鹽酸鹽（0.008公克，0.039毫莫耳）及N-曱基嗎啉（〇〇1〇公 克’ 0.097¾莫耳）>谷解在CH2C!2(4毫升）中。在5分鐘之 98051.doc -105- 200526572 後’加入TBTU(0.〇14公克，0 042毫莫耳）。在i小時之 後，獲得完全轉化為對應的特丁酯。將反應混合物在矽膠 上純化及以EtOAc/CH2Cl2(25/75)洗提。收集及濃縮純餾 份。將殘餘物溶解在3毫升CH2C12及1毫升TFA中。將反應 混合物攪拌1.5小時及濃縮。與甲苯（3毫升）的共同蒸發作 用共沸移除其餘少量的TFA。將粗酸溶解在MeOH(3毫升） 中及加入NaBH4(〇.〇〇5公克，0.130毫莫耳）。在5分鐘之 後’獲得完全轉化為對應的醇。加入〇1 M NH40Ac緩衝液 (2毫升）中止反應。使用在ο」M nh4〇Ac緩衝液中的2(μ 50% CHsCN梯度作為洗提劑之製備性hplc純化，接著以 純德份的冷凍乾燥供應成為無色固體的標題化合物（〇 〇11 公克，47%)。Μ/ζ: 716·5 (M-1)。巾 NMR[((CD3)2SO)，400 MHz]5 0.60(d，3H)，0.68(d，3H)，1.95-2.05 (m，lH)，2.88-2.94 (m，2H)，4.00-4.08 (m，1H)，4.27-4.30 (m，1H)，4·61 (d，1H)，4.64 (d，1H)，4.70-4.78 (m，1H)，5.02-5.09 (m，1H)， 5.64-5.75 (m，1H)，6.94-7.44 (m，17H)，8.39-8.45 (m，1H)， 8.50-8.58 (m，1H)。 實例18 N-((2R)-2-{[(4-{(2R，3R)-3-[(2-羥基-2-苯乙基）硫代]-4-酮 基-1-苯基氮雜環丁烷-2-基}苯氧基）乙醯基]胺基}-2-苯基 乙酿基）-L -絲胺酸 將[4-((2R，3R)-3-{[(5,5-二甲基-2-苯基-1，3-二氧雜環己 烧-2-基）甲基]硫代}-4 -氧基-1-苯基氮雜環丁烧-2 -基）苯氧 基]醋酸（0.030公克，0.056毫莫耳）、N-[(2R)-2-胺基-2-苯 98051.doc -106- 200526572 基乙醯基]-〇-(特丁基）_L_絲胺酸特丁酯（〇 〇24公克，〇 〇68 毫莫耳）及N-甲基嗎啉（〇·〇ΐ7公克，〇169毫莫耳）溶解在 CH2Cl2(5t升）中。在5分鐘之後，加入TBTU(〇〇23公克， 0.073笔莫耳）。在1小時之後，獲得完全轉化為對應的特丁 酯。將反應混合物在矽膠上純化及以Et〇Ac/CH2C12(25/75) 洗提。收集及濃縮純餾份。將殘餘物溶解在3毫升CH2Cl2 及1笔升TFA中。將反應混合物攪拌隔夜及濃縮。與甲苯p 毫升）的共同蒸發作用共沸移除其餘少量的TFA。將粗酸溶 解在MeOH(4t升）中及加ANaBH4(〇〇〇9公克，〇 225毫莫 耳）。在5分釦之後，獲得完全轉化為對應的醇。加入〇·丨m NKUOAc緩衝液（2¾升）中止反應。使用在〇」％ NH4OAc緩

衝液中的20-50% ChCN梯度作為移動相之製備性HpLC純 化’接著以純餾份的冷凍乾燥供應成為無色固體的標題化 合物（0.022 公克，58%)。M/z: 668 5 (μ」）。iH NMR

[((CD3)2SO)5 400 MHz] δ 2.89-2.94 (m, 2Η), 3.30-3.35 (m, 1H)5 3.46-3.50 (m5 1H)5 3.94-4.00 (m? lH), 4.25-4.27 (m5 lH)，4.60(d，lH)，4.65(d，lH)，4.69-4.77 (m，lH)，5.00-5.05(m，lH)，5.59-5.66 (m，lH)，6.94-7.39 (m，19H)，8.20-8.25 (m, 1H), 8.50-8.58 (m，1H)。 實例19 N-{[4-((2R，3R)小(4_ 氟苯基）-3_{[2-(4-氟苯基）-2- 羥乙基] 硫代卜4_氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基卜D-丙胺醯 基纈胺酸 將1{[4-((211，叫1-(4_氟苯基）小{[2_(4_1苯基）_2_氧乙 98051.doc -107- 200526572 基]硫代卜4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基卜D-丙胺 酸（0.040公克，0.072毫莫耳）溶解在CH2C12(5毫升）中。加 入D-纈胺酸特丁酯鹽酸鹽（0.018公克，0.087毫莫耳）、N-甲基嗎啉（0.022公克，0.216毫莫耳）及TBTU(0.030公克， 0.094毫莫耳）。在1.5小時之後，獲得特丁酯。將反應混合 物在矽膠上純化及以CH2Cl2/EtOAc(75/25)洗提。收集及濃 縮純餾份。將殘餘物溶解在CEbChG毫升）及TFA(1毫升） 中。將反應混合物攪拌3小時及濃縮。將粗酸溶解在

MeOH(4毫升）中及加入NaBH4(0.011公克，0.289毫莫耳）。 在5分鐘之後，獲得完全轉化為對應的醇。加入〇1 M NHWAc緩衝液（1毫升）中止反應。將反應混合物濃縮，並 將殘餘物以使用在〇·1 M NH4OAc緩衝液中的20-50% CH3CN作為洗提劑之製備性ΗΡιχ純化。得到成為無色固 體的標題化合物（0.039 公克，82%)。M/z: 654.5 (M-1)。4 NMR[((CD3)2SO)，400 ΜΗζ] δ 0.79 (d，6H)，1.21 (d，3H)， 1.96-2.05 (m，1H)，2.85-2.95 (m，2H)，3.19-3.97 (m，ih)， 4.22-4.29 (m，1H)，4.35-4.42 (m，1H)，4.48 (d，1H)，4.53 (d， 1H)，4.70-4.78 (m，1H)，5.02-5.04 (m5 1H)，6.94-7.36 (m， 12H)，7.70-7.77 (m，1H)，8_15 (d，1H)。 實例20 N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基）-2-羥乙基] 硫代卜4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基}-D-丙胺醯 基-D -丙胺酸 將义{[4_((213幻-1-(4-氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基）-2-氧乙 98051.doc -108- 200526572 基]硫代}-4 -氧基氮雜環丁烧-2-基）苯氧基]乙醯基卜D -丙胺 酸（0.040公克，0.072毫莫耳）溶解在ch2C12(5毫升）中。加 入D-丙胺酸特丁酯鹽酸鹽（〇·〇16公克，〇 〇87毫莫耳）、N_ 甲基嗎啉（0·022公克，〇·216毫莫耳）及TBTU(0.030公克， 〇·〇94毫莫耳）。在1.5小時之後，獲得全完轉化為特丁酯。 將反應混合物在石夕膠上純化及以EtOAc/CH2Cl2(25/75)洗 提。收集及濃縮純餾份。將殘餘物溶解在CH2C12(3毫升）及 TFA(1毫升）中。在室溫下2小時之後，獲得完全轉化為 酉义。將反應合物漢縮，並與甲苯（3毫升）的共同蒸發作用 共沸移除其餘少量的TFA。將粗酸溶解在MeOH(3毫升）中 及加入NaBH4(0.011公克，〇·289毫莫耳）。在5分鐘之後， 獲得完全轉化為對應的醇。加入0.1 M NH4〇Ac緩衝液（1毫 升）中止反應。將反應混合物濃縮，並將殘餘物以使用在 0·1 M NH4〇Ac緩衝液中的20-50% CI^CN梯度作為移動相 之製備性HPLC純化。以純餾份的冷凍乾燥得到成為無色 固體的標題化合物（0.039公克，86%)。M/z·· 626.4 (M-1)。 lU NMR[((CD3)2SO)? 400 MHz] δ 1.17-1.22 (m, 6Η)5 2.82- 2.96(m，2H)，3.90-3.98 (m，lH)，4.25-4.35 (m，2H)，4.48-4.54(m，2H)，4.70-4.78 (m，lH)，5.02-5.06 (m，lH)，6.94· 7·37 (m，12H)，7.85-7.92 (m，1H)，8·16 (d，1H)。 實例21 ^-{[4-((211，311)-1_(4-氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基）-2-經乙基] 硫代} -4-氧基氮雜環丁炫-2-基）苯氧基]乙酸基} 丙胺龜 基賴胺酸 98051.doc -109- 200526572 將 N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）小{[2-(4_ 氟苯基）_2_氧乙 基]硫代卜4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基卜D-丙胺 酸（0.040公克，0.072毫莫耳）溶解在ch2C12(5毫升）中。加 入N6-(特丁氧基羰基）賴胺酸特丁酯鹽酸鹽（〇 〇29公克， 0.087毫莫耳）、N-甲基嗎啉（〇 022公克，〇·2ΐ6毫莫耳）及 TBTU(0.030公克，0.094毫莫耳）。在^小時之後，獲得完 全轉化為醋。將反應混合物在矽膠上純化及以Et〇Ac/ CH2Ch(25/75)洗提。收集及濃縮純餾份。將殘餘物溶解在 CHzChO毫升）及TFA(1毫升）中，並攪拌隔夜及形成對應的 酸。將反應混合物濃縮，並與甲苯（3毫升）的共同蒸發作用 共沸移除其餘少量的TFA。將粗酸溶解在Me〇H(3毫升）中 及加入NaBH4(0.011公克，〇·288毫莫耳）。在5分鐘之後， 完成還原作用。加入0·1 M NH4〇Ac緩衝液（1毫升）中止反 應。將混合物濃縮，並將殘餘物以使用在〇1 M 1^1^〇心緩 衝液中的10-50% CHsCN梯度作為洗提劑之製備性Ηριχ純 化。以純餾份的冷凍乾燥供應成為無色固體的標題化合物 (0.039公克，79%)。M/z: 685.1。4 NMR[((CD3)2SO)，400 MHz] δ 1.21 (d5 3H)5 1.22.1.69 (m5 6H), 2.62-2.70 (m, 2H)? 2.82-2.93 (m5 2H), 3.78-3.84 (m, 1H)5 4.22^4.33 (m5 2H), 4.48 (d，1H)，4.52 (d，1H)，4.70-4.78 (m，1H)，5.01-5.06 (m， 1H)，6·95·7·37 (m，12H)，7.56-7.63 (m，ih)，8.27 (d，1H)。 實例22 N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氣苯基）_3_{[2_(4•氟苯基）_2_經乙基] 硫代}-4-氧基氮雜環丁燒|基）苯氧基]乙醯基卜關㈣ 98051.doc -110- 200526572 基-D -絲胺酸 將 氟苯基）_3-{[2_(4_ 氟苯基）_2_ 氧乙 基]砍代}-4-氧基氮雜環丁烷基）苯氧基]乙醯基卜D_纈胺 酸（11¾克，18.9微莫耳）溶解在DCM(2毫升）中。加入〇_ (特丁基）-D-絲胺酸特丁酯鹽酸鹽（6·3毫克，24·8微莫耳）及 Ν-甲基嗎琳（1〇微升，91微莫耳）。在$分鐘之後，加入 TBTU(8.2毫克，25·5微莫耳），並將白色懸浮液的反應混 合物攪拌隔夜。確認酯的形成。Μ/ζ: 780·5(Μ-Η)。在減壓 下移除溶劑。將殘餘物溶解在甲酸（丨毫升）中，並在5〇。〇下 擾拌5小時及在室溫下攪拌隔夜。lC-MS分析顯示產物的 甲酸鹽加成物的形成。Μ/ζ: 698·2(Μ+Η)及696·2(Μ-Η)。在 減壓下移除甲酸，使用甲苯（3χ1毫升）有助於該移除作用。 將黃色油性殘餘物溶解在甲醇（1毫升）中及加入三乙胺（15〇 微升’ 0.12毫莫耳）。將反應混合物攪拌1小時。分析甲酸 鹽；Μ/ζ: 670·1(Μ+1)及 668·0(Μ-1)。將硼氫化鈉（8·4 毫 克’ 0.22毫莫耳）加入甲醇溶液中。將混合物攪拌5分鐘。 加入醋酸銨（7毫克）及在減壓下移除溶劑。將殘餘物在C8 管柱上以製備性HPLC純化。使用在0.1 Μ醋酸銨緩衝液中 從20至50% MeCN梯度作為洗提劑。在冷凍乾燥之後，獲 得成為白色固體的標題化合物（3.8毫克，30%)。H-NMR (400 MHz，DMSO-d6): 0.80 (m，6H)，1.95-2.05 (m，1H)， 2.87-2.93 (m, 2H)5 3.46-3.60 (m? 2H)5 3.86 (brs? 1H)5 4.19-4.32 (m，2H)，4·59 (br，2H)，4.69-4.77 (m，1H)，5·05 (m， 1H)，6.96 (d，2H)，7.06-7.18 (m，4H)，7.20-7.26 (m，2H)， 98051.doc -Ill - 200526572 7.30-7.39 (m, 4H), 7.70-7.77 (brs, 1H), 7.96-8.01 (d, 1H) ° M/z: 670.1 (M-H) o 實例23 N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）-3-{[2_(4_ 氟苯基）_2_羥乙基] 硫代}-4-氧基氮雜環丁炫-2-基）笨氧基]乙醯基）甘胺醯基_ D-纈胺酸 將 N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氟笨基）_3-{[2_(4_ 氟苯基）_2_氧乙 基]硫代}-4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯 基綠胺酸（0.022公克，0.034毫莫耳）溶解在甲醇（2毫升） 中。加入NaBH4(0.0025公克，0.066毫莫耳），並根據LC- MS，在完成反應時加入數滴醋酸。在減壓下移除溶劑， 並將殘餘物在使用在0·1 Μ醋酸銨緩衝液中的35% MeCN作 為洗提劑之Kromasil C8管柱上以製備性HPLC純化。在冷 凍乾燥之後，獲得0.015公克（68%)標題產物。NMR (400 MHz，CD3COOD) 0.90 (d，3H)，0.93 (d，3H)，2.10-2.20 (m， 1H)，2.90-3.06 (m，2H)，3.99 (s，2H)，4.03 (d，0.5H)，4.05 (d，0.5H)，4.27-4.34 (m，1H)，4.60 (s，2H)，4.79-4.84 (m， 1H)，4.89 (d，0.5H)，4.91 (d，0.5H)，6.95-7.03 (m，4H)，7.06 (d，2H)，7.25-7.30 (m，2H)，7.30-7.37 (m，4H)。 實例24 (2R)-環己基[(N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）_3-{[2-(4-氟苯 基）-2-經乙基]硫代卜4_氧基氮雜環丁烷_2_基）笨氧基]乙醯 基}甘胺醯基）胺基]醋酸 將（2R)-環己基[(N_{[4-((2R，3R)-卜(4_ 氟笨基）·弘{[2-(4_ 98051.doc -112- 200526572 氟苯基）-2-氧乙基]硫代卜4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基] 乙醯基}甘胺醯基）胺基]醋酸（0.0085公克，0.013毫莫耳）溶 解在甲醇（2毫升）中。加入NaBH4(0·006公克，0·159毫莫 耳），並根據LC-MS，在完成反應時加入數滴醋酸。在減 壓下移除溶劑，並將殘餘物在使用在0.1 Μ醋酸銨緩衝液 中的35%、40%及接著50% MeCN之逐步梯度作為洗提劑之

Kromasil C8管柱上以製備性HPLC純化。在冷凍乾燥之 後，獲得0.007公克（82%)標題產物。NMR (500 MHz， CD3COOD) 1.05-1.33 (m，5H)，1.60-1.87 (m，6H)，2·91_3·07 (m，2H)，3.94-4.06 (m，3H)，4.32 (d，1H)，4·60 (s，2H)， 4.79-4.86 (m，1H)，4.90 (d，0·5Η)，4.92 (d，0.5H)，6.96-7.03 (m，4H)，7·03·7·08 (brd，2H)，7.25-7.31 (m，2H)，7.31-7.38 (m，4H)。 實例25 N-{[4_((2R，3R)-l-(4·氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基）-2-羥乙基] 硫代}-4-氧基氮雜環丁烷基）苯氧基]乙醯基丨甘胺醯基-3-(三甲基甲矽烷基）丙胺酸 將3-(三甲基甲矽烷基）丙胺酸乙酯（2〇毫克，〇1〇6毫莫 耳）溶解在1.5毫升Et3N、0·2毫升MeOH及0.2毫升H20中， 並攪拌5天。 將〉谷劑在40 °C的減壓下蒸發。加入1毫升Et3N及蒸發。 將 N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）-3_{[2-(4_ 氟苯基）-2_ 氧乙 基]硫代；氧基氮雜環丁烷_2_基）苯氧基]乙醯基}甘胺酸 (宅克 〇.〇37宅莫耳）溶解在1.5毫升無水DMF中。加入 98051.doc -113- 200526572 N-甲基嗎琳（oolo毫升，〇i〇9毫莫耳）及TBTU( 15毫克， 〇·〇47毫莫耳），並將混合物攪拌1.5小時。加入以上水解之 胺基酸的EhN-鹽，並將混合物攪拌3小時。加入數滴水及 將混合物攪拌15分鐘。加入MeOH(2毫升）及NaBH4(約15毫 克）。在15分鐘之後，加入約20毫克nh4Ac。將混合物留置 隔夜及在C8管柱上以製備性HPLC純化。使用在〇.1 Μ醋酸 銨中從20-50% MeCN梯度作為移動相。收集及凍乾純產物 餾份。質量：14.5毫克。將固體放入4〇。(3的真空烘箱中5 小時。M/z: 684 (M-l)。NMR (400 MHz，DMSO-d6): 8.23 (t，1H)，7.88-7.98 (m，1H)，7·30_7·38 (m，4H)，7·20-7·25 (m，2H)，7.05-7.18 (m，4H)，6.98 (d，2H)，5.02-5.07 (m， 1H)，4.67-4.76 (m，1H)，4.51 (s，2H)，4.24-4.33 (m，1H)， 4.05-4.15 (m，1H)，3.65-3.80 (m，2H)，2.82-2.98 (m，2H)， 〇·85-1·〇3 (m，2H)，0.04 (s，9H) 〇 實例26 N-{[4_((2R，3R)-1-(4-氟苯基）-3-氟苯基）_2·羥乙基] 硫代卜4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯基_ 酪胺酸 將在DCM(2毫升）中的 3_(R)-4_(R)_l-(4-氟苯基）-3_[(4-氟 苯酿基）甲硫基]-4-{4-[N-(羧甲基）胺曱醯基甲氧基]苯基} 氮雜環丁烷-2-酮（0.0227公克，〇·〇42毫莫耳）、（R)·酪胺酸 特丁酯（0.0144公克，〇·〇61毫莫耳）與Ν-甲基嗎啉（〇〇12毫 升’ 0 · 111毫莫耳）之混合物在室溫下攪拌。加入 TBTU(0.018公克，0.056毫莫耳）及將混合物攪拌隔夜。加 200526572 入二氧醋酸（0.65毫升），並在數小時之後完成水解。在減 壓下移除溶劑’並將殘餘物在使用在〇15%三氟醋酸緩衝 液中的5-100% MeCN梯度作為洗提劑之Kromasil C8管柱上 以製備性HPLC純化。在減壓下移除溶劑之後，將化合物 (M/z 704.1)溶解在甲醇（2毫升）中。加入NaBH4(〇.〇〇4公 克’0· 105毫莫耳），並在反應完成時加入數滴醋酸。在減 壓下移除溶劑’並將殘餘物在使用在〇 · 1 Μ醋酸銨緩衝液 中的35% MeCN作為洗提劑之Kromasil C8管柱上以製備性 HPLC純化。在冷凍乾燥之後，獲得〇〇21公克（71%)標題產 物。NMR (400 MHz，CD3COOD) 2.85-3.10 (m，4H)，3·90 (ABq，2Η)，4.03 (d，〇·5Η)，4.05 (d，0·5Η)，4·51 (dd，1Η)， 4.55 (ABq，2H)，4.79-4.84 (m，1H)，4.89 (d，0·5Η)，4·90 (d， 〇·5Η)，6.62-6.67 (m，2H)，6.95-7.05 (m，8H)，7.25-7.37 (m， 6H) 〇 實例27 N-{[4_((2R，3R)-l-(4_ 氟苯基）-3_{[2_(4-氟苯基）-2-羥乙基] 石’11代}-4_氧基氮雜環丁烧-2 -基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯基_ D-脯胺酸 將在DCM(2毫升）中的 3-(R)_4-(R)-l-(4-氟苯基）-3-[(4-氟 笨酿基）甲硫基]-4-{4-[N-(羧甲基）胺甲醯基甲氧基]苯基} 氮雜環丁烷-2-酮（0.0197公克，0.036毫莫耳）、（R)-脯胺酸 特丁酯（0.0118公克，0.069毫莫耳）與N-甲基嗎啉（0.012毫 升’ 0.111毫莫耳）之混合物在室溫下攪拌。加入 TBTU(0.018公克，0.056毫莫耳）及將混合物攪拌隔夜。加 98051.doc -115- 200526572 入三氟醋酸（0.65毫升），並在數小時之後完成水解。在減 壓下移除溶劑，並將殘餘物在使用在〇· 15%三氟醋酸緩衝 液中的5-100% MeCN梯度作為洗提劑之Kromasil C8管柱上 以製備性HPLC純化。在減壓下移除溶劑之後，將化合物 (M/z 638.08)溶解在甲醇（2毫升）中。加入NaBH4(〇.〇〇4公 克’ 0 · 10 6毫莫耳）’並在反應完成時加入數滴醋酸。在減 壓下移除溶劑，並將殘餘物在使用在〇·1 Μ醋酸銨緩衝液 中的35% MeCN作為洗提劑之Kromasil C8管柱上以製備性 HPLC純化。在冷凍乾燥之後，獲得0.020公克（85%)標題產 物。NMR(400 MHZ，CD3COOD)1.8(M·94(m，lH)，l·94-2.10 (m, 1.5H), 2.12-2.35 (m? 1.5H), 2.90-3.06 (m, 2H), 3.49-3.67 (m，2H)，3.85 (d，0·5Η)，4.00-4.07 (m，1.5H)， 4.14-4.24 (m，1H)，4.35 (dd，0·5Η)，4·41 (brd，0.5H)，4.57 (s，1H)，4.59 (s，1H)，4.78-4.84 (m，1H)，4.89 (d，0.5H)， 4.91 (d，0·5Η)，6.95-7.08 (m，6H)，7.25-7.38 (m，6H)。 實例28 N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）-3_{[2_(4_ 氟苯基）-2-羥乙基] 硫代}-4-氧基氮雜環丁烧-2-基）苯氧基]乙酿基丨甘胺醢基_ L-蘇胺酸 將 N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）_3-{[2-(4_ 氟苯基）-2-氧乙 基]硫代}-4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基丨甘胺醯 基-L-蘇胺酸（0.014公克，0.022¾莫耳）溶解在甲醇（2毫升） 中。加入NaBH4(0.003公克，0.079毫莫耳），並在完成反應 時加入數滴醋酸。在減壓下移除溶劑，並將殘餘物在使用 -116- 98051.doc 200526572 在0·1 Μ醋酸銨緩衝液中的35% MeCN作為洗提劑之 Kromasil C8管柱上以製備性hPLc純化。在冷凍乾燥之 後’獲得0.012公克（85%)標題產物。NMR (400 MHz， CD3COOD)l.14 (d，3H)，2.91-3.07 (m，2H)，4.00-4.08 (m， 3H), 4.21-4.30 (m? 1H), 4.35 (d? 1H), 4.60 (s, 2H), 4.78- 4.85 (m，1H)，4.89 (d，0.5H)，4.91 (d，0·5Η)，6.96-7.03 (m， 4H)，7.04-7.08 (m，2H)，7.24-7.38 (m，6H)。 實例29 N_{[4_((2R，3R)-1_(4-氟苯基）_3_{[2_(4_氟苯基）_2_羥乙基] 硫代}-4-氧基氮雜環丁烷_2_基）苯氧基]乙醯基丨甘胺醯基_ D-賴胺酸 將在 DCM(2 毫升）中的 3-(R)-4-(R)-l-(4-氟苯基）-3-[(4-氟 苯醯基）甲硫基]-4-{4-[N-(羧甲基）胺甲醯基甲氧基]苯基} 氮雜環丁烷-2-酮（0.0209公克，0.039毫莫耳）、N6-(特丁氧 基幾基）-D-賴胺酸特丁酯鹽酸鹽（〇〇2〇5公克，〇〇6〇毫莫 耳）與N-甲基嗎啉（〇〇12毫升，〇111毫莫耳）之混合物在室 溫下攪拌。加入TBTU(0.018公克，0.056毫莫耳）及將混合 物攪拌隔夜。加入三氟醋酸（0·65毫升），並在數小時之後 το成水解。在減壓下移除溶劑，並將殘餘物在使用在 0.15%三氟醋酸緩衝液中的5_1〇〇% 度作為洗提劑 之Kromasil C8管柱上以製備性HPLC純化。在減壓下移除 溶劑之後，將化合物（M/z 669.13)溶解在甲醇（2毫升）中。 加入NaBH4(0.005公克，〇·132毫莫耳），並在反應完成時加 入數滴醋酸。在減壓下移除溶劑，並將殘餘物在使用在 98051.doc -117- 200526572 〇·1 Μ醋酸銨緩衝液中的35% MeCN作為洗提劑之Kromasil C8管柱上以製備性HPLC純化。在冷凍乾燥之後，獲得 0.020 公克（83%)標題產物。NMR (400 MHz，CD3COOD) 1.34-1.47 (m，2H)，1.56-1.74 (m，3H)，1.84-1.93 (m，1H)， 2.84-3.07 (m，4H)，3.94 (ABq，2H)，4.02 (d，0.5H)，4.05 (d， 0.5H)，4.27 (dd，1H)，4.61 (s，2H)，4.79-4.85 (m，1H)，4.90 (d，0.5H)，4·91 (d，0.5H)，6.95-7.08 (m，6H)，7.24-7.38 (m， 6H)。 實例30 N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基）-2-羥乙基] 硫代卜4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯基-L-天冬醯胺 將 N-{[4-((2R，3R)-l_(4-氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基）-2-氧乙 基]硫代} -4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯 基-L-天冬醯胺（0.020公克，0.031毫莫耳）溶解在甲酵（2毫 升）中。加入NaBH4(0.004公克，0·106毫莫耳），並接著根 據LC-MS，在完成反應時加入數滴醋酸。在減壓下移除溶 劑，並將殘餘物在使用在0· 1 Μ醋酸銨緩衝液中的35% MeCN作為洗提劑之Kromasil C8管柱上以製備性HPLC純 化。在冷凍乾燥之後，獲得0.016公克（80%)標題產物。 NMR (400 MHz, CD3COOD) 2.62 (dd，1H)，2.73 (dd，1H)， 2.90-3.07 (m，2H)，3.89-4.08 (m，3H)，4.55 (dd，1H)，4·60 (ABq，2H)，4.78-4.85 (m，1H)，4.90 (d，0·5Η)，4.92 (d， 0_5H)，6.96-7.09 (m，6H)，7.24-7.38 (m，6H) 〇 98051.doc -118- 200526572 實例31 N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）-3-{[2_(4-氟苯基）-2_羥乙基] 硫代卜4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯基_ L -蛋胺酸 將 N_{[4_((2R，3R)-1-(4-氟苯基）-3-{[2_(4-氟苯基）_2_ 氧乙 基]硫代} -4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基丨甘胺醯 基蛋胺酸（0.015公克’ 0·022毫莫耳）溶解在甲醇（2毫升） 中。加入NaBH4(〇.〇〇4公克，0.106毫莫耳），並在完成反應 時加入數滴Sf酸。在減壓下移除溶劑，並將殘餘物在使用 在0.1 Μ醋酸銨緩衝液中的35% MeCN作為洗提劑之 Kromasil C8管柱上以製備性HPLC純化。在冷；東乾燥之 後’獲得0.015公克（99%)標題產物。NMR (400 MHz, CD3COOD) 1.86-2.00 (m，1H)，2.04 (s，3H)，2.07-2.18 (m， 1H)，2.45-2.51 (m，2H)，2.90-3.08 (m，2H)，3·97 (s，2H)， 4.04 (d，0.5H)，4_06 (d，0.5H)，4.36-4.43 (m，1H)，4.60 (s， 2H)，4.77-4.85 (m，1H)，4.90 (d，0.5H)，4.92 (d，0.5H)， 6 · 9 5 - 7 · 0 8 (m，6 H)，7 · 2 5 - 7 · 3 8 (m，6 H) o 實例32 N- {[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基）-3- {[2-羥基-2-(4-甲氧基苯基） 乙基]硫代卜4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基}甘胺 醯基-D-纈胺酸 將义{[4-((211，311)-1-(4-氟苯基）-3-{[2-(4-甲氧基苯基）-2_ 氧乙基]硫代}-4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基}甘 胺醯基-D-纈胺酸（0.015公克，0.023毫莫耳）溶解在甲醇（3 9S051.doc -119- 200526572 毫升）中。加入NaBH4(0.006公克，0.158毫莫耳），並在完 成反應時加入數滴醋酸。在減壓下移除溶劑，並將殘餘物 在使用在0.1 Μ醋酸銨緩衝液中的25% MeCN作為洗提劑之 Kromasil C8管柱上以製備性HPLC純化。在冷康乾燥之 後，獲得0.014公克（93%)標題產物。NMR (500 MHz， CD3COOD) 0·93 (d，3H)，0_95 (d，3H)，2.12-2.22 (m，1H)， 2.91-3.07 (m，2H)，3.75 (s，1.5H)，3.76 (s，1.5H)，3.94-4·06 (m，3H)，4·33 (d，1H)，4.60 (s，2H)，4.72-4.78 (m，1H)， 4.81-4.88 (m，1H)，6.79-6.83 (m，2H)，6.97-7.08 (m，4H)， 7.20-7.36 (m，6H)。 實例33 义{[4_((211，3尺)-1-(4-氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基）-2_羥乙基] 硫代卜4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯基_ D-亮胺酸 將在 DCM(2毫升）中的 3-(R)_4-(R)-l-(4-氟苯基）-3-[(4-氟 苯醯基）曱硫基]-4-{4-[N-(羧甲基）胺甲醯基甲氧基]苯基} 氮雜環丁烷-2-酮（〇.〇1 5公克，0.028毫莫耳）、D_亮胺酸特 丁酯鹽酸鹽（0.010公克，0.045毫莫耳）與N-甲基嗎琳 (0.0092毫升，0·083毫莫耳）之混合物在室溫下攪拌。加入 TBTU(0.〇12公克，0·037毫莫耳）及將混合物攪拌隔夜。加 入二氟醋酸（1 ·〇毫升），並在2小時之後，在減壓下移除溶 劑’並將殘餘物在使用在〇_丨5%三氟醋酸緩衝液中的5_ 100% MeCN梯度作為洗提劑之Kromasil C8管柱上以製備 性HPLC純化。在減壓下移除溶劑之後，將化合物（M/z 98051.doc -120- 200526572 654.25)溶解在甲醇（2毫升）中。加入NaBH4(0_005公克， 0.1 32毫莫耳）及將混合物攪拌5分鐘。加入數滴醋酸，並在 減壓下移除溶劑及將殘餘物在使用在0·1 Μ醋酸銨緩衝液 中的35% MeCN作為洗提劑之Kromasil C8管柱上以製備性 HPLC純化。在冷凍乾燥之後，獲得0.014公克（70%)標題產 物。NMR(400 MHz，CD3COOD)0·09-0·94(m，6H)，l·52- 1.74 (m，3H)，2.90-3.07 (m，2H)，3.97 (s，2H)，4.02 (d， 0·5Η)，4·04 (d，0·5Η)，4.40 (d，0.5H)，4.42 (d，0·5Η)，4·59 (s，2Η)，4.78-4.84 (m，1Η)，4·89 (d，0.5Η)，4·91 (d，0.5Η)， 6-95-7.08 (m，6Η)，7.24-7.37 (m，6Η)。 實例34 N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基）-3-{[2-羥基-2-(4-甲氧基笨基） 乙基]硫代}-4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基}甘胺 酸基-D -賴胺酸 將在 DCM(2 毫升）中的 N-{[4-((2R，3R)-l_(4_ 氟苯基）-3_ {[2-(4-曱氧基苯基）_2-氧乙基]硫代}-4-氧基氮雜環丁烧_2_ 基）苯氧基]乙醯基}甘胺酸（0.0177公克，0.032毫莫耳）、 N6-(特丁氧基羰基）賴胺酸特丁酯鹽酸鹽（〇·〇141公克， 0·042毫莫耳）與Ν-甲基嗎啉（0.0106毫升，0.096毫莫耳）之 混合物在室溫下攪拌。加入TBTU(0.013公克，〇·〇42毫莫 耳）及將混合物攪拌2小時。在0.5小時之後，加入另外的 Ν6-(特丁氧基羰基賴胺酸特丁酯鹽酸鹽（0.004公克， 0.012毫莫耳）。加入tbTU(0.008公克，0.025毫莫耳）及將 混合物再攪拌10分鐘。加入三氟醋酸（0.65毫升），並在3小 98051.doc • 121 - 200526572 時之後’在減壓下移除溶劑。將殘餘物在使用在〇· 1 5 %之1 Μ 醋酸錄緩衝液中的5-100% MeCN梯度作為洗提劑之 Kromasil C8管柱上以製備性HPLC純化。在減壓下移除溶 劑之後，將中間物（M/z 681.4)溶解在甲醇（3毫升）中。加入 NaBHdO.OOS公克，0.211毫莫耳），並在反應完成時加入數 滴醋酸。在減壓下移除溶劑，並將殘餘物在使用在〇.丨M 醋酸銨緩衝液中的35% MeCN作為洗提劑之Kromasil C8管 柱上以製備性HPLC純化。在冷凍乾燥之後，獲得〇 〇2〇公 克（91%)標題產物。NMR (500 MHz，CD3COOD)1.41-1.52 (m，2H)，1.58-1.78 (m，3H)，1.90-2.02 (m，1H)，2.86-3.08 (m，4H)，3·76 (s，1·5Η)，3.77 (s，1.5H)，3.90-4.06 (m，3H)， 4.48(dd，lH)，4.60-4.62 (m，2H)，4.73-4.78 (m，lH)，4.83- 4.89 (m? 1H)5 6.80-6.84 (m5 2H)? 6.98-7.08 (m, 4H), 7.21- 7.31 (m，4H)，7.31-7.36 (m，2H)，8.20 (d，NH)，8.54 (t， NH)。 ’ 實例35 N -{[4-((2R，3R)-l-(4-1 苯基）-3-{[2_(心氟苯基）_2，乙基] 硫代M-氧基氮雜環丁燒I基）苯氧基]乙酸基·谷胺醯 基苯基丙胺酸 將 N2-{[4-((2R，3RM_(4-氟苯基）3·{[2_(4_ 氣苯基）_2_ 經 乙基]硫代Μ_氧基氮雜環丁院_2基）苯氧基]乙醒基Β•谷 胺酿胺（15毫克’ 〇_〇244毫莫耳）、D_苯基丙胺酸特丁醋鹽 I鹽（8宅克，0.0310毫莫耳）及仏甲基嗎琳（1〇毫克，〇_ 毫莫耳）洛解在—氯曱烷（〇 5毫升）中。加入ΤΒΤυ(ι〇毫 98051.doc -122- 200526572 克’ 0.0313毫莫耳）及將混合物在室溫下攪拌1小時。將溶 劑蒸發及將殘餘物溶解在甲酸（0.5毫升）中。將混合物加熱 至45-50 C及在該溫度下攪拌6小時。將反應混合物在減壓 下蒸舍。加入甲醇（5宅升）及蒸發。將殘餘物溶解在甲醇（1 宅升）中。加入2滴TEA及將混合物在室溫下攪拌隔夜。將 溶劑蒸發，並將殘餘物以使用乙腈/醋酸銨緩衝液（4〇:6〇) 作為洗提劑之製備性HPLC純化。在冷凍乾燥之後，獲得 12¾ 克（64%)標題化合物。ifj-NMR (300 MHz，DMSO)_ 1.55-1.97 (m，4H)，2.77-3.10 (m，4Η)，4·20-4·38 (m，3H)， 4.49 (s，2H)，4.66-4.78 (m，lH)，4.99-5.07 (m，1H)，6.70 (s， 1H)，6.88-7.40 (m，19H)，8.00-8.20 (m，2H)。 實例36 1^2-{[4-((211，31〇-1-(4-氟苯基）-3-{[2_(4_氟苯基）_2-羥乙基] 硫代卜4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基卜L-谷胺醯 基絡胺酸 將 N2-{[4-((2R，3R)_l-(4_ 氟笨基）_3_{[2_(4-氟苯基）-2-羥 乙基]硫代卜4-氧基氮雜環丁烷_2_基）苯氧基]乙醯基卜^谷 胺醯胺（22¾克’ 〇.〇359毫莫耳）、酪胺酸特丁酯鹽酸鹽 (10¾克，0.0421毫莫耳）&N•甲基嗎啉（14毫克，〇 138毫莫 耳）溶解在二氣甲烷（〇·5毫升）中。加入TBTU(14毫克， 0.0436¾莫耳）及將混合物在室溫下攪拌隔夜。將溶劑蒸發 及將殘餘物溶解在甲酸（1毫升）中。將混合物在45_5〇^下 攪拌4小時及接著在減壓下蒸發。加入甲醇（1〇毫升）及蒸 發。將殘餘物溶解在甲醇（2毫升）中。加入3滴ΤΕΑ及將混 98051.doc -123- 200526572 合物在室溫下攪拌隔夜。將溶劑蒸發，並將殘餘物以使用 乙腈/醋酸銨緩衝液（40:60)作為洗提劑之製備性hplC純 化。在冷凍乾燥之後，獲得15毫克（54%)標題化合物。1;[^ NMR (300 MHz，DMSO)·· 1.60-2.00 (m，4H)，2.69-3.0 (m， 4H)，4·09-4·18 (m，1H)，4.22-4.35 (m，3H)，4.49 (s，2H)， 4.65-4.78 (m，1H)，4.97-5.08 (m，1H)，6·56 (d，2H)，6.70 (s， 1H)，6.86-7.40 (m，18H)，7.77-7.91 (m，1H)，8.12 (d，1H)， 9.10 (bs，1H)。 實例37 N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氣苯基）-3-{[2-(4·氣苯基）-2-羥乙基] 硫代}-4-氧基氮雜環丁院-2-基）苯氧基]乙酿基}甘胺酸基_ D-丙胺酸 將 N-{[4-((2R，3R)-l_(4-氯苯基）_3-{[2_(4_氣苯基）_2_ 氧乙 基]硫代}-4-氧基氮雜環丁烷基）苯氧基]乙醯基丨甘胺酸 (20毫克，0.0349毫莫耳）及N-甲基嗎啉（20毫克，〇 198毫莫 耳）溶解在二氯甲烷（〇·5毫升）中。加入TBTU(n毫克， 0.0530毫莫耳）及將混合物在室溫下攪拌15分鐘。加入夂環 己基丙胺酸（9毫克，0·0526毫莫耳）及在室溫下持續攪 拌1小時。將溶劑蒸發及將殘餘物溶解在甲醇（〇·5毫升） 中。加入NaBH4(10毫克，〇·264毫莫耳）及將混合物在室溫 下攪拌15分鐘。將3滴醋酸加入反應混合物中。將產物以 使用乙腈/醋酸銨緩衝液（45:55)作為洗提劑之製備性HpLc 分離。在冷凍乾燥之後，獲得3毫克〇2%)標題化合物。以 LC/MiCr〇mass Q T0F micro Ms 技術分析產物。 98051.doc -124- 200526572 728.1973 (計算量 728.1964) ° 實例38 N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基）_2_ 羥乙基] 硫代卜4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯基一 3-環己基-D-丙胺酸 將1^-{[4-((211，311)-1-(4-氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基）-2-氧乙 基]硫代卜4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基}甘胺酸 (30毫克，0.0555毫莫耳）及N-甲基嗎啉（30毫克，0.296毫莫 耳）溶解在DMF(0.5毫升）中。加入TBTU(23毫克，0.0717毫 莫耳）及將混合物在室溫下攪拌15分鐘。加入弘環己基_D_ 丙胺酸（15毫克，0.0876毫莫耳）及在室溫下持續攪拌隔 夜。將溶劑在減壓下蒸發及將殘餘物溶解在甲醇（1毫升） 中。加入NaBH4(l〇毫克，0.264毫莫耳）及將混合物在室溫 下授拌1 〇分鐘。將3滴醋酸加入反應混合物中。將產物以 使用乙腈/醋酸銨緩衝液（40:60)作為洗提劑之製備性HPLC 分離。在冷凍乾燥之後，獲得19毫克（49%)標題化合物。 W-NMR (300 MHz，DMSO): 0.68-0.93 (m，2H)，1·〇-ΐ·75 (m，11Η)，2·78-3·〇〇 (m，2Η)，3·73 (s，2Η)，4.00-4.14 (m， 1H)，4.23-4.35 (m，1H)，4·51 (s，2h)，4.65-4.78 (m，1H)， 4.99-5.09 (m，1H)，6.90-7.44 (m，12H)，7.72-7.86 (m，1H)， 8·26 (t, 1H)。 實例39 N-{[4-((2R，3R)-i_(4_ 氟苯基）-3-{[2·(4_ 氟苯基）_2_羥乙基] 硫代卜4-氧基氮雜環丁烷_2-基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯基_ 98051.doc -125- 200526572 L-苯基丙胺酸 將 N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）-3-{[2-(4·氟苯基）_2•氧乙 基]硫代}-4 -氧基氮雜環丁烧-2-基）苯氧基]乙酿基丨甘胺酿 基苯基丙胺酸（7毫克，0.010毫莫耳）溶解在ι_5毫升 MeOH中，並加入NaBH4(2毫克，0_053毫莫耳）。將混合物 攪拌30分鐘及以過量NHAc中止。LC/MS顯示約15%原 料。將混合物以HW稀釋及在C8管柱（25x300毫米）上使用 製備性色層分離法純化。使用在0· 1 Μ醋酸銨緩衝液中從 20%至40% MeCN梯度作為移動相。收集及部份濃縮產物 餾份。將混合物凍乾，得到2毫克（29%)。M/z: 688 (Μ-ΐ) 。 NMR (400 MHz， MeOD): 6.95-7.36 (m， 17H)， 4.90 (dd， 1H)，4.53-4.59 (m，4H)，4.03 (dd，1H)，3.90 (q，2H)，3·17 (dd，1H)，2.90-3.05 (m，3H)。 實例40 N_{[4_((2R，3R)_ 1-(4-氟苯基）-3-{[2-(4_ 氟苯基）-2_羥乙基] 硫代}-4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯基-4-甲基亮胺酸 將 N_{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基）-3-{[2_(4-氟苯基）-2-氧乙 基]硫代卜4 -氧基氮雜環丁烷基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯 基-4-曱基亮胺酸特丁酯（約26毫克，〇 〇36毫莫耳）溶解在 1·5毫升甲酸中，並在4〇°c下加熱1.5小時。將曱酸在減壓 下蒸發。以LC/MS分析確認酸中間物。M/z: 668。將粗混 合物溶解在2毫升MeOH中。加入NaBH4(15毫克，〇·40毫莫 耳）及將混合物攪拌1〇分鐘。加入NH4Ac(30毫克）。將粗混 98051.doc -126- 200526572 合物以1毫升水稀釋及在C8管柱（50x30〇毫米）上使用製備 性HPLC純化。使用在〇·ι μ醋酸銨緩衝液中從20%至40% MeCN梯度作為移動相。以凍乾得到36毫克白色固體。 NMR顯示有水及HOAc的存在。將產物在40°C的真空烘箱 中經1.5小時乾燥。質量13毫克（52%)。M/z: 668 (M-1)。 NMR (400 MHz, DMSO): 8.22 (t, 1H), 7.53-7.65 (m, 1H)5 7.30-7.38 (m，4H)，7.20-7.25 (m，2H)，7.05-7.17 (m，4H)， 6·98 (d，2H)，5.02-5.06 (m，1H)，4.68-4.76 (m，1H)，4.51 (s， 2H)，4.24-4.32 (m，1H)，4.01-4.09 (m，1H)，3.60-3.77 (m， 2H)，2.82-2.98 (m，2H)，1.64 (dd，1H)，1.33 (dd，1H)，0.83 (s，9H) 〇 實例41 N-{[4-((2R，3R)_l-(4-氟苯基）-3·{[2_(4-氟笨基）-2-羥乙基] 硫代卜4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基卜D_絲胺醯 基苯基丙胺酸 將在 DCM(3 毫升）中的 N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）-3· {[2-(4-氟苯基）-2-經乙基]硫代卜4-氧基氮雜環丁燒-2-基）苯 氧基]乙醯基}-D-絲胺酸（非對映異構混合物）（〇 〇〇8公克， 0.014毫莫耳）、D -苯基丙胺酸特丁 g旨鹽酸鹽（〇 公克， 0.018毫莫耳）與N-甲基嗎啉（〇·〇〇6毫升，0.055毫莫耳）之溶 液在室溫下攪拌5分鐘。加入TBTU(0.008公克，0 025毫莫 耳）。在3天之後，完成轉化為酯（Μ/ζ: 776.1)，並將混合物 在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在甲酸（3毫升）中及將溶液授 拌25小時。將混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物溶解在 98051.doc -127- 200526572

MeOH(4毫升）及ΤΕΑ(1毫升）中。將溶液在4〇。〇下攪拌6小 時。在減壓下移除溶劑。將殘餘物以使用在〇. 1 Μ醋酸銨 緩衝液中的20-50% MeCN梯度作為洗提劑之製備性HPLC 純化。在冷凍乾燥之後，獲得成為白色固體的〇 〇〇5公克 (53%產率）標題產物。M/z: 720.1。iH NMR (DMSO，400 ΜΗζ): δ 2.78-2.96 (m? 3H)5 3.03-3.11 (m? 1H)5 3.44-3.60 (m，2H)，4.20-4.36 (m，3H)，4.51 (s，2H)，4.67-4.76 (m， 1H)，5.01-5.06 (m，1H)，5.70 (bs5 1H)，6.90-6.98 (m，2H)， 7·〇5-7·25 (m，11H)，7.29-7.37 (m，4H)，7.48-8.00 (m，2H)。 實例42 {[4-((2R，3R)_ 1-(4-氟苯基）-3 _{[2-(4-氟苯基）_2-羥乙基] 硫代卜4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基卜心絲胺醯 基絲胺酸 將在 DCM(3 毫升）中的 N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基）-2-羥乙基]硫代卜4-氧基氮雜環丁烷·2-基）苯 氧基]乙酿基}_D-絲胺酸（0_008公克，0014毫莫耳）、〇 -特 丁基-D-絲胺酸特丁酯鹽酸鹽（〇·005公克，〇〇19毫莫耳）與 Ν-甲基嗎啉（0·006毫升，0·055毫莫耳）之溶液攪拌5分鐘。 加入TBTU(0.〇〇8公克，0.025毫莫耳）。在3天之後，完成 轉化為酯（Μ/ζ: 772.5)，並將混合物在減壓下濃縮。將殘餘 物溶解在甲酸（3毫升）中及將溶液在室溫下攪拌26小時。將 混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物溶解在Me〇H(4毫升）及 TEA(1毫升）中。將溶液在4(rc下攪拌6小時。在減壓下移 除溶劑。將殘餘物以使用在〇· 1 Μ醋酸銨緩衝液中的2〇_ 98051.doc -128- 200526572 50% MeCN梯度作為洗提劑之製備性HPLC純化。在冷;東乾 燥之後，獲得成為白色固體的0.005公克（52〇/〇產率）標題化 合物。M/z:660·l。lHNMR(DMSO，400 MHz):δ2.83- 2.95(m，2H)，3.42-3.66 (m，4H)，3.91-4_01(m，lH)，4.25-4.31 (m，1H)，4.32-4.39 (m，1H)，4.54 (ABq，2H)，4.68-4.76 (m，1H)，5·02,5·06 (m，1H)，5.68 (bs，1H)，6.94-7.00 (m 2H)，7.05-7.18 (m，4H)，7·19-7·26 (m，2H)，7.29-7.39 (m 4H)，7·74-7·81 (m，1H)，7.99 (d，1H)。 實例43 N-{[4-((2R，3R)_l-(4_氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基）-2-羥乙基] 硫代}-4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯基_ 2-丁基正亮胺酸 將 N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基）-2-氧乙 基]硫代卜4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯 基-2- 丁基正亮胺酸（0 009公克，〇·〇ΐ2毫莫耳）溶解在 MeOH(3毫升）中。加入NaBH4(〇.〇〇7公克，〇·185毫莫耳）及 將混合物攪拌10分鐘。加入醋酸銨緩衝液（〇·丨Μ，3毫升） 及在減壓下移除大部份甲醇。將其餘溶液以使用在〇. 1 Μ 醋酸銨緩衝液中的20-50% MeCN梯度作為洗提劑之製備性 HPLC純化。在冷凍乾燥之後，獲得成為白色固體的〇.〇〇8 公克（94%產率）標題化合物。m/z: 712.1。士 NMR (DMSO, 400 ΜΗζ): δ 0.73^0.83 (m, 6H)? 0.89-1.22 (m, 8H), 1.59- 1.71 (m，2H)，1·94-2·〇6 (m，2H)，2.83-2.96 (m，2H)，3·73 (d，2H)，4.23-4.28 (m，1H)，4.51 (s，2H)，4.68-4.76 (m，1H)， 98051.doc -129- 200526572 5.02-5.07 (m，lH)，5.68(bs，lH)，6.94-7.00(m，2H)，7.05-7.18 (m，4H)，7.19-7.26 (m，2H)，7.29-7.39 (m，4H)，7.53 (s，1H)，8.30-8.36 (m，1H)。 實例44 N-{[4-((2R，3R)小(4-氟苯基）-3-{[2-(4_氟苯基）-2-羥乙基] 硫代} -4-氧基氮雜環丁烧-2-基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯基_ S-甲基半胱胺酸 將在 DCM(5 毫升）中的 N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）_3_ {[2-(4-氟苯基）-2-氧乙基]硫代卜4-氧基氮雜環丁烧-2-基）苯 氧基]乙醯基}甘胺酸（0_015公克，0.028毫莫耳）、S-甲基· L-半胱胺酸特丁酯（〇·〇14公克，0.073毫莫耳）與N-甲基嗎 啉（0.012毫升，〇_1〇9毫莫耳）之溶液攪拌5分鐘。加入 TBTU(0.0 13公克’ 0.042¾莫耳）。在20小時之後，完成轉 化為酯（M/Z: 714.1)，並將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物 溶解在甲酸（3毫升）中及將溶液在4〇°C下攪拌22小時。將混 合物以甲苯（2毫升）稀釋及再在減壓下移除溶劑。將殘餘物 溶解在MeOH(4毫升）中及將NaBH4以小量加入溶液中（總計 0.035公克，0.925毫莫耳），直到完成還原作用為止。加入 醋酸銨缓衝液（〇·1 Μ , 3毫升）及在減壓下移除大部份甲 醇。將其餘溶液以使用在0el Μ醋酸銨緩衝液中的2〇_5〇% MeCN梯度作為洗提劑之製備性HpLC純化。在冷凍乾燥之 後，獲得成為白色固體的〇〇13公克（72%產率）標題化合 物。M/z: 660.3。4 NMR (DMSO, 400 ΜΗζ): δ 2.66-2.74 (m，Η)，2.82-3.02 (m，3Η)，3.67-3.82 (m，2Η)，4.02-4.12 (m， 98051.doc -130- 200526572 1H)，4.24-4.31 (m，1H)，4·52 (s，2H)，4.68-4.77 (m，1H)， 5.01-5.07 (m，1H)，6.95-7.02 (m，2H)，7.05-7.18 (m，4H)， 7.19-7.26 (m，2H)，7.29-7.40 (m，4H)，7.73-7.82 (m，1H)， 8.30-8.37 (m，1H)。 實例45 N-{[4-((2R，3R)-l_(4-氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基）_2-羥乙基] 硫代卜4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基丨甘胺醯基_ L -異亮胺酸 將在 DCM(5 毫升）中的 N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基）-2-氧乙基]硫代卜4-氧基氮雜環丁烷基）苯 氧基]乙醯基}甘胺酸（0.015公克，〇·〇28毫莫耳）、L-異亮胺 酸特丁酯鹽酸鹽（0.008公克，0.036毫莫耳）與N-甲基嗎琳 (0.012毫升，0.109毫莫耳）之溶液攪拌5分鐘。加入 TBTU(0.012公克，0.036毫莫耳）。在22小時之後，完成轉 化為酯（Μ/ζ: 710.2)，並將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物 溶解在曱酸（3毫升）中及將溶液在40°C下攪拌20小時。將混 合物以甲苯（2毫升）稀釋及在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶 解在MeOH(4毫升）中及將NaBHU以小量加入溶液中（總計 0.060公克，1.59毫莫耳），直到完成還原作用為止。加入 酷酸銨緩衝液（0_ 1 Μ，3毫升）及在減壓下移除大部份甲 醇。將其餘溶液以使用在〇·1 Μ醋酸銨緩衝液中的2〇_5〇% MeCN梯度作為洗提劑之製備性HPLC純化。在冷;東乾燥之 後，獲得成為白色固體的0.010公克（57%產率）標題化人 物。M/z: 656.2。1H NMR (DMSO, 400 ΜΗζ): δ 〇·76-〇 84 98051.doc -131 - 200526572 (m，6H)，1.05-1.17 (m，1Η)，1·32-1·44 (m，1H)，1.67-1.78 (m，1H)，2·82-2·95 (m，2H)，3.78 (d，2H)，4.03-4.11 (m， 1H)，4.23-4.29 (m，1H)，4·51 (s，2H)，4.68-4.77 (m，1H)， 5.01-5.07 (m，1H)，6.94-7.01 (m，2H)，7.05-7.26 (m，6H)， 7.29-7.39 (m，4H)，7.79-7.89 (m，1H)，8.22-8.28 (m，1H)。 實例46 N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）-3-{[2_(4-氟苯基）_2_羥乙基] 硫代卜4-氧基氮雜環丁烧-2-基）苯氧基]乙醯基}-L-丙胺驢 基-D -顯胺酸 將在 DCM(4 毫升）中的 N-{[4-((2R，3R)-l-(4_ 氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基）-2-氧乙基]硫代}-4-氧基氮雜環丁烷基）笨 氧基]乙醯基卜L-丙胺酸（0.015公克，0.027毫莫耳）、D-織 胺酸特丁酯鹽酸鹽（0.008公克，0.038毫莫耳）與N-甲基嗎 琳（0.030毫升，0.272毫莫耳）之溶液攪拌5分鐘。加入 TBTU(0.013公克，0.041毫莫耳）。在3小時之後，完成轉 化為S旨（Μ/ζ: 710.2)，並加入TFA(3毫升）。在4小時之後， 將混合物以甲苯（2毫升）稀釋及在減壓下移除溶劑。將殘餘 物溶解在MeOH(4毫升）中及將NaBH4以小量加入溶液中（總 計0.065公克，；l72毫莫耳），直到完成還原作用為止。加 入醋酸銨緩衝液（〇· 1 Μ，3毫升）及在減壓下移除大部份甲 醇。將其餘溶液以使用在〇 · 1 Μ醋酸敍緩衝液中的2 〇 _ $ 〇 y MeCN梯度作為洗提劑之製備性hplC純化。在冷;東乾燥之 後’獲得成為白色固體的〇·〇 14公克（77%產率）標題化入 物。M/z: 656.1。1H NMR (DMSO, 400 ΜΗζ): δ 0.75-0 83 98051.doc •132- 200526572 (m，6H)，1·22 (d，3H)，1.95-2.07 (m，1H)，3.83-3.96 (m， 2H)，3.98-4.06 (m，1H)，4·24_4·31 (m，1H)，4.40-4.54 (m 3H)，4.67-4.76 (m5 1H)，5.0卜5.07 (m，1H)，6.91-7.98 (m 2H)，7.05-7.17 (m，4H)，7.19-7.25 (m，2H)，7.29-7.39 (m， 4H)，7.84-7.95 (m，1H)，8-07 (d，1H)。 實例47 l-[(N-{[4-((2R,3R)-l-(4-氟苯基）-3_{[2_(4-氟笨基）_2_羥乙 基]硫代} - 4 -氧基氣雜壤丁烧-2 -基）本氧基]乙酿基丨甘胺酿 基）胺基]環戊烷羧酸 將]^-{[4-((2匕3化)-1-(4-氟苯基）_3_{|>(4_氟笨基）_2-氧乙 基]硫代} -4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基丨甘胺酸 (0.015公克，0.028毫莫耳）、ΝΜΜ(0·012毫升，〇·1〇9毫莫 耳）及TBTU(0.011公克，0_034毫莫耳）在30°C下溶解在 DMF (2毫升）中。在30分鐘之後，加入1-胺基-1-環戊烧竣 酸（0·004公克，0.030毫莫耳，97%)及將混合物在3〇。〇下攪 拌1小時。以水（0.2毫升）中止反應及將混合物以MeOH(2毫 升）稀釋。加入NaBH4(0.015公克，0.397毫莫耳）及將混合 物授拌10分鐘。加入醋酸錄緩衝液（〇· 1 Μ，3毫升）及在減 壓下移除大部份甲醇。將其餘溶液以使用在〇. 1 Μ醋酸銨 緩衝液中的20-50% MeCN梯度作為洗提劑之製備性HPLC 純化。在冷凍乾燥之後，獲得成為白色固體的標題化合物 (0·009 公克，49%產率）。M/z: 654.0。1H NMR (DMSO, 400 ΜΗζ): δ 1.56-1.66 (m5 4H), 1.78-1.87 (m5 2H), 1.97- 2.07 (m，2H)，2.84-2.94 (m，2H)，3.74 (d，2H)，4.24-4.29 98051.doc -133- 200526572 (m，1H)，4.51 (s，2H)，4.68-4.76 (m，1H)，5.02-5.07 (m， 1H)，6.92-7.00 (m，2H)，7.05-7.26 (m，6H)，7.29-7.39 (m， 4H)，8.09-8.15 (m，2H)。 實例48 N-{[4-((2R，3R)_ 1-(4-氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基）-2-羥乙基] 硫代卜4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯基-N-苄基甘胺酸 將TBTU(0.011公克，0.034毫莫耳）加入在30°C下在 DMF(2 毫升）中的 N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基）-3_ {[2-(4-氟 苯基）-2-氧乙基]硫代卜4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙 醯基}甘胺酸（〇·〇15公克，0.028毫莫耳）與ΝΜΜ(0·020毫 升，0.182毫莫耳）之溶液中。在30分鐘之後，加入Ν-节基 甘胺酸（0.005公克，0.030毫莫耳，98%)及將混合物在3〇。〇 下攪拌1小時。以水（0.2毫升）中止反應及將混合物以

MeOH(2毫升）稀釋。加入NaBH4(0.015公克，〇·397毫莫耳） 及將混合物搜拌1 〇分鐘。加入醋酸銨緩衝液（〇 · 1 Μ，3毫 升）及在減壓下移除大部份甲醇。將其餘溶液以使用在〇.丄 Μ醋酸銨緩衝液中的20_5〇% “扎^^梯度作為洗提劑之製備 性HPLC純化。在冷凍乾燥之後，獲得成為白色固體的標 越化合物（0.010 公克，53%產率）。Μ/ζ: 690.0。1Η (DMSO, 400 ΜΗζ): δ 2.83-2.94 (m? 2H), 3.91 (s, 1H), 3.98, 4·09 (m，3H)，4.25-4.29 (m，1H)，4.50 (s，2H)，4.54 (s，1H) 4.62 (s，1H)，4.68-4.76 (m，1H)，5.02-5.07 (m，1H)，d 7.02 (m，2H)，7·05-7·40 (m，15H)，8.14-8.21 (m，1H)。 98051.doc -134- 200526572 實例49 [(N_{[4_((2R，3R)-l-(4-氟苯基）_3_{〇(4-氟苯基）-2-羥乙基] 硫代卜4 -氧基氮雜環丁烷-2 -基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯基） 胺基](二苯基）醋酸 將TBTU(0.016公克，0.050毫莫耳）加入在30°C下在 DMF(2毫升）中的义{[4-((211，311)-1-(4-氟苯基）-3-{[2_(4-氟 苯基）-2-氧乙基]硫代卜4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙 醯基}甘胺酸（0.020公克，0.037毫莫耳）與ΝΜΜ(0.012毫 升，0.109毫莫耳）之溶液中。在30分鐘之後，加入2,2-二 苯基甘胺酸（0.009公克，0·037毫莫耳，98%)及將混合物在 30°C下攪拌2.5小時。以水（0.2毫升）中止反應及將混合物 以MeOH(2毫升）稀釋。加入NaBH4(0.020公克，0.529毫莫 耳）及將混合物攪拌10分鐘。加入醋酸銨緩衝液（〇. 1 Μ，3 毫升）及在減壓下移除大部份甲醇。將其餘溶液以使用在 0·1 Μ醋酸銨緩衝液中的20-50% MeCN梯度作為洗提劑之 製備性HPLC純化。在冷凍乾燥之後，獲得成為白色固體 的標題化合物（0.012公克，44%產率）。M/z: 752.0。1H NMR (DMSO, 400 ΜΗζ): δ 2.83-2.95 (m，2H)，3.75 (d，2H)， 4.24-4.28 (m5 1H), 4.54 (s, 1H)? 4.68-4.75 (m5 1H)5 5.02- 5.06(m，lH)，6.95-7.03 (m，2H)，7.04-7.38 (m，20H)，8.43-8.51 (m，1H)，8.90 (s，1H)。 實例50 N-{[4-((2R，3R)_l-(4-氟苯基）-3-{[2-(4_ 氟苯基）-2-羥乙基] 硫代}-4-氧基氮雜環丁烧-2-基）苯氧基]乙酸基}甘胺醯基甘 98051.doc •135· 200526572 胺酸 將 N_{[4-((2R，3R)_ 1-(4-氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基）-2-氧乙 基]硫代}-4 -乳基氣雜環丁烧-2 -基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯 基甘胺酸（0·011公克，0.018毫莫耳）溶解在MeOH(3毫升） 中。加入NaBH4(0.013公克，0.344毫莫耳）及將混合物攪拌 1 〇分鐘。加入酷酸敍緩衝液（0.1 Μ，3毫升）及在減壓下移 除大部份甲醇。將其餘溶液以使用在〇 · 1 Μ醋酸錄緩衝液 中的20-50% MeCN梯度作為洗提劑之製備性HpLC純化。 在冷凍乾燥之後，獲得成為白色固體的標題化合物（〇.〇11 公克，97%產率）。Μ/ζ: 600.0。1Η NMR (DMSO，400 ΜΗζ): δ 2.97-2.84 (m，2Η)，3.44-3.50 (m，2Η)，3.74 (d， 2H)，4.26-4.32 (m，1H)，4.46-4.54 (m，2H)，4.67-4.76 (m， 1H)，5.02-5.07 (m，1H)，6.95-7.01 (m，2H)，7.05-7.26 (m， 6H)，7.30-7.40 (m，4H)，7-60-7.80 (m，1H)，8.32-8.38 (m 1H)。 實例51 N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基）-3-{[2-(4-氟笨基）_2羥乙基] 硫代卜4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基卜D·纈胺醯 基-L -絲胺酸 將 N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）-3-{[2-(4_ 氟笨基）_2_氧乙 基]硫代}-4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基卜D·顯胺 酸（6_9毫克，11.8微莫耳）溶解在DCM(3毫升）中。加入〇_ (特丁基）-L -絲胺酸特丁 @旨鹽酸鹽（3 · 7毫克，14 · 2微莫耳）及 N-甲基嗎啉（5.5微升，50微莫耳）。在5分鐘之後，加入 98051.doc •136- 200526572 TBTU(4.6毫克，14·3微莫耳）及將反應混合物攪拌隔夜。 確認酯的形成。Μ/ζ: 780·57(Μ-1)。將混合物在DCM(5毫 升）與水性KHS〇4(5毫升，pH 2)之間萃取。將有機相以水 性NaHC〇3(5毫升，pH 9)清洗。將水相以DCM(2x5毫升）萃 取。將合併的有機相經NaJO4乾燥，過濾及濃縮。加入甲 酸（1 ·5宅升）及將反應混合物攪拌隔夜。獲得甲酸鹽中間 物。在減壓下移除溶劑，加入甲苯（3χ1毫升）及蒸發。將殘 餘物溶解在MeOH(1.5毫升）中，並加入三乙胺（9〇微升， 0·65毫莫耳）及將反應混合物攪拌1小時。加入硼氫化鈉 (4.0¾克，〇·ΐΐ毫莫耳）及將反應混合物攪拌1小時。加入 醋酸銨（15毫克）。在減壓下移除溶劑及將殘餘物在使用C8 管柱之製備性HPLC上純化。使用在〇.丨M醋酸錄緩衝液中 從20%至50% MeCN梯度作為洗提劑。在凍乾之後，獲得 成為白色固體的標題化合物（5·3毫克，67%)。HRMS計算 為 C33H35F2N308S 671 ·2113，實測值 672·2192[Μ+Η]+。 實例52 N-{[4-((2R，3R)-l-(4_ 氟苯基）_3_{[2_(4_ 氟苯基）-2-經乙基] 硫代卜4-氧基氮雜環丁烷_2_基）苯氧基]乙醯基}_D_纈胺醯 基甘胺酸 將 N-{[4-((2R，3R)小(‘I 苯基）_3_{[2_(4_氟苯基氧乙 基]硫代：1-4-氧基氮雜環丁烷基）笨氧基]乙醯基}_D-纈胺 酉文（11 _8笔克，0.02毫莫耳）、甘胺酸特丁酯鹽酸鹽（4.6毫 克，0.03毫莫耳）及N-曱基嗎啉（1〇微升，〇〇9毫莫耳）溶解 在DCM(1.5^升）中。在5分鐘之後，力口〜ΤΒτυ及將反應混 98051.doc -137- 200526572 合物攪拌3·5小時。確認酯的形成。M/z: 694.0 (M-Η)。將 混合物在DCM(3毫升）與水性KHS〇4(5毫升，pH 3)之間萃 取。將水相以DCM(2x5耄升）萃取。將合併的有機相以水 (2x5毫升）清洗，經NaJCU乾燥，過濾及濃縮。加入甲酸（3 毫升）及將溶液在40°C下加熱隔夜。在減壓下移除溶劑， 加入甲苯及蒸發。將殘餘物溶解在甲醇（3毫升）中及加入硼 氫化鈉（8.5毫克，0.23毫莫耳）。將反應混合物攪拌15分 鐘。在減壓下移除溶劑。將殘餘物在C8管柱上以製備性 HPLC純化。使用在〇·ι μ醋酸銨緩衝液中從20%至50% MeCN梯度作為洗提劑。在凍乾之後，獲得成為白色固體 的標題化合物（6.2毫克，48%)。HRMS計算為 C32H33F2N307S 641.2007，實測值642·2086[Μ+Η]+。 實例53 N-{[4_((2R，3R)-l-(4·氟苯基）_3·{[2-(4_氟苯基）-2-羥乙基] 硫代卜4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基}·〇_纈胺醯 基-L-纈胺酸 將 N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基）-2-氧乙 基]硫代卜4-氧基氮雜環丁烷基）苯氧基]乙醯基卜纈胺 酸（11·5毫克’ 〇·〇2毫莫耳）、L_纈胺酸特丁酯鹽酸鹽（5 3毫 克’ 0·025毫莫耳）及N-甲基嗎啉（10微升，〇·〇9ΐ毫莫耳）溶 解在〇0^4(1.5毫升）中。在5分鐘之後，加入了]3丁1；(7.8毫 克’ 0_024毫莫耳）及將反應混合物攪拌隔夜。加入另外的 L-顯胺酸特丁酯鹽酸鹽〇.5毫克，7·2微莫耳）、Ν_甲基嗎 琳（6.5微升，58微莫耳）及tbtu(2.0毫克，6.0微莫耳， 98051.doc 200526572 0·3 1田羞），並將混合物授拌2·5小時。確認酯的形成。 Μ/ζ· 736·1 (M-Η)。將反應混合物在水性別8〇4(5毫升， pH 3)與DCM(5毫升）之間萃取。將有機相經Na2S〇4乾燥， 過濾及濃縮。將殘餘物溶解在甲酸毫升）中及在4(rc下加 熱隔夜。在減壓下移除溶劑。加入甲苯及在減壓下移除。 將殘餘物溶解在MeOH(2毫升）中及加入硼氫化鈉（81毫 克’ 0.21晕莫耳）。將混合物授拌3〇分鐘。加入醋酸銨（16 毫克）及在減壓下移除溶劑。將殘餘物在C8管柱上以製備 性HPLC純化。使用在〇」M Nh4〇Ac緩衝液中從2〇0/〇至5〇0/〇 MeCN梯度作為洗提劑。在凍乾之後，獲得成為白色固體 的標題化合物（7.3毫克，54%)。11〜]^11(400]^取，〇]^〇- d6): 0·70 (d，3H)，0.79 (d，3H)，0.83 (d，6H)，2·〇〇 (m，2H)， 2.86-2.92 (m，2H)，4.07 (brs，1H)，4.25-4.29 (m，1H)，4.40 (m，1H)，4.59 (brs，2H)，4.72 (m，1H)，5.03 (d，0.5H)，5.05 (d，0·5Η)，5·68 (brs，1H)，6.95 (d，2H)，7.06-7.16 (m，4H)， 7.19-7.24(m，2H)，7.29-7_37(m，4H)，7.80(d，lH)，8.05- 8.15 (brs，1H)。M/z: 682.1 (M-H)。 實例54 N-{[4-((2R，3R)_ 1-(4-氟苯基）-3_{[2-(4-氟苯基）-2-羥乙基] 硫代} -4-氧基氮雜環丁烧-2-基）苯氧基]乙醯基} 纟領胺醯 基纈胺酸 將 N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基）-3_{[2-(4-氟笨基）_2·氧乙 基]硫代卜4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基卜D-續胺 酸（11.9毫克，0.02毫莫耳）、D-纈胺酸特丁酯鹽酸鹽（5.6毫 98051.doc -139- 200526572 克’ 〇。〇27毫莫耳）及N-甲基嗎啉（10微升，0.092毫莫耳）溶 解在〇0“（1.5毫升）中。在5分鐘之後，加入丁6丁11(8.2毫 克’ 0.0255毫莫耳）及將反應混合物攪拌隔夜。加入另外的 L-纖胺酸特丁酯鹽酸鹽（1·7毫克，8」微莫耳）、N-甲基嗎 琳（6.5微升，58微莫耳）及TBTU(2毫克，6.2微莫耳），並將 混合物攪拌3小時。確認酯的形成。μ/ζ: 736.2 (M-Η)。在 減麼下移除溶劑及將殘餘物在使用DCM:MeOH(8:2)作為洗 提劑之矽膠（1公克）上純化。收集及濃縮餾份。將殘餘物溶 解在甲酸（1毫升）中及將所得溶液在25_3(rc下攪拌隔夜。 將溶劑蒸發，並加入甲苯及在減壓下移除。將殘餘物溶解 在甲醇（1毫升）中及加入硼氫化鈉（8_8毫克，〇·23毫莫耳）。 將混合物攪拌30分鐘。加入醋酸銨（丨8毫克）及在減壓下移 除溶劑。將殘餘物在C8管柱上以製備性Hplc純化。使用 在0·1 Μ醋酸銨緩衝液中從2〇%至50% MeCN梯度作為洗提 劑。在凍乾之後，獲得成為白色固體的標題化合物（2 · 5毫 克，18%)。H-NMR (400 MHz，DMSO-d6): 0.75 (d，3H) 0.79-0.87 (m，9H)，1·92-2·〇6 (m，2H)，2.86-2.92 (m，2H)， 4.01 (brs，1H)，4.25 (d，0.5H)，4.28 (d，0.5H)，4.32 (t，ih)， 4.57 (d，2H)，4.67-4.76 (m，iH)，5·03 (d，〇.5H)，5 〇5 (d， 0.5H)，5.69 (brs，1H)，6.93 (d，2H)，7.04-7.17 (m，4H)， 7·18-7·25 (m，2H)，7.29-7.38 (m，4H)，7.85 (d，1H)，7.96 (brs，1H)。M/z: 682.1 (M-H)。 實例55 N-{[4-((2R，3R)-l-(4_ 氟苯基）-3_{[2_(4_氟苯基）_2•羥乙基] 98051.doc -140- 200526572 硫代}-4-氧基氮雜環丁烷_2_基）苯氧基]乙醯基卜D_纈胺醯 基-L-蛋胺酸 將 N_{[4-((2R，3R)_ 1-(4-氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基）-2-氧乙 基]硫代卜4-氧基氮雜環丁烷·2-基）苯氧基]乙醯基卜仏纈胺 酸（13.3宅克’ 0.023毫莫耳）、l-蛋胺酸特丁酯鹽酸鹽（7.4 耄克，0.031毫莫耳）及基嗎啉（1〇微升，〇〇91毫莫耳） 溶解在1毫升中。在5分鐘之後，加入ΤΒΤυ (8·9毫克， 〇_〇28毫莫耳）及將所得懸浮液攪拌隔夜。加入另外的^蛋 胺酸特丁酯鹽酸鹽（2.1毫克，0_087毫莫耳）、n—甲基嗎啉（5 微升，45微莫耳）&TBTU(21毫克，6·54微莫耳），並將混 合物授拌2小時。確認酯的形成。μ/ζ: 768·1(Μ-Η)及 770·0(Μ+Η)。將黃色懸浮液在矽膠（丨公克）上純化及使用 £1〇八(：:〇0]\4(15:85)洗提。收集純餾份及加入甲酸（1.5毫 升）。將溶液在50°C下攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑。加 入甲苯及在減壓下移除。將殘餘物溶解在甲醇（丨毫升）中及 加入硼氫化鈉（9.9毫克，〇·26毫莫耳）。將所得反應混合物 稅拌10分鐘。加入醋酸錄（18.9毫克）及在減壓下移除溶 劑。將殘餘物在C8管柱上以製備性hPLC純化。使用在〇1 Μ醋酸銨緩衝液中從20%至40% MeCN梯度作為洗提劑。在 凍乾之後，獲得成為白色固體的標題化合物（4·6毫克， 28%)。H-NMR (400 MHz，DMSO-d6): 0.75 (d，3Η)，0.79 (d， 3H)，1.79-1.97 (m，3H)，1.99 (s，3H)，2.36-2.44 (m，2H)， 2.86-2.92 (m, 2H)5 2.24-4.35 (m? 3H), 4.58 (d3 2H)? 4.67- 4.76 (m，1H)，5.03 (d，0.5H)，5.5 (d，0.5H)，5.63 (t，1H)， 98051.doc -141 - 200526572 6.95(d，2H)，7.05-7.16(m，4H)，7.18-7.24(m，2H)，7.30-7.38 (m，2H)，7·82 (d，1H)，7·37 (d，1H)。M/z: 714·〇 (M-l) 及 716.1 (M+H)。 實例56 &[(4-{(2反，3以)-1-(4-氟苯基>3-[(2-經基_2—苯乙基）硫 代]-4-氧基氮雜環丁烷-2_基丨苯氧基）乙醯基]甘胺醯基 縛胺酸 將（4-{(2R，3R)-l-(4-氟苯基）-4_ 氧基-3_[(2_ 氧基 _2_ 苯乙 基）硫代]氮雜環丁烷-2-基}苯氧基）醋酸（15毫克，〇〇43毫 莫耳）、甘胺醯基-D-纈胺酸特丁酯鹽酸鹽（14·3毫克，〇〇54 毫莫耳）及Ν-甲基嗎啉（14微升，〇·13毫莫耳）溶解在DCM(2 耄升）中。在5分鐘之後，加入TBTU(16 9毫克，〇 〇53毫莫 耳）及將反應混合物攪拌2·5小時。確認酯的形成。Μ/ζ: 678·35(Μ+Η)。在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解在 EtOAc:DCM(l:3)中及在使用Et0Ac:DCM(1:3)作為洗提劑 之矽膠（1公克）純化。收集及濃縮餾份。將殘餘物（〇〇29公 克）溶解在DCM(3毫升）及TFA(0.5毫升）中。將反應混合物 攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑，並加入甲苯及在減壓下移 除。將黃色殘餘物溶解在MeOH(2毫升）中及加入硼氫化鈉 (16.2毫克，0.43毫莫耳）。將反應混合物攪拌1〇分鐘。加 入醋酸銨（31·4毫克）及在減壓下移除溶劑。將殘餘物在C8 ’柱上以製備性HPLC純化。使用在〇· 1 Μ醋酸按緩衝液中 從20%至50% MeCN梯度作為洗提劑。在束乾之後，獲得 成為白色固體的標題化合物（7.6毫克，28 %)。H-NMR (400 98051.doc -142- 200526572 MHz，DMSO-d6)·· 0.79 (d，3H)，0.81 (d，3H)，1.95-2.05 (m， 1H)，2·84_2·96 (m，2H)，3.79 (d，2H)，3.98-4.04 (m，1H)， 4.27 (d，0.5H)，4.30 (d，0·5Η)，4·51 (s，2H)，4.66-4.75 (m， 1H)，5.02 (d，0.5H)，5.04 (d，0.5H)，6.98 (d，2H)，7.10-7.17 (m，2H)，7.19-7.32 (m，7H)，7.36 (d，2H)，7.77 (t，1H)，8.26 (t，1H)。M/z: 622.1(M-H)及 624·2(Μ+Η)。 實例57 &{[4_((211，31〇_1-(4-氟苯基）-3-{[2-羥基-2-(4-甲基苯基）乙 基]硫代卜4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯 基纈胺酸 將[4-((2R，3R)-l_(4-氟苯基）-3_{[2-(4-甲基苯基）-2-氧乙 基]硫代卜4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]醋酸（15.0毫克， 〇·〇43毫莫耳)、甘胺基垂d-結頁胺g复特丁酉旨鹽酸鹽(1〇·8毫 克，0.04毫莫耳）及Ν-甲基嗎啉（10微升，〇.〇9毫莫耳）溶解 在DCM(2毫升）中。在5分鐘之後，加入TBTU(12.1毫克， 0·04毫莫耳）及將反應混合物攪拌隔夜。確認酯的形成。 Μ/ζ: 690·13(Μ-Η)及692·15(Μ+Η)。將反應混合物在矽膠（1 公克）上純化及以EtOAc:DCM(l:4)洗提。將收集的餾份濃 縮。將油性殘餘物溶解在DCM(1.5毫升）中及加入TFA(1毫 升）中。將反應混合物攪拌2.5小時。將溶劑蒸發。加入甲 苯及蒸發，有助於移除TFA。將殘餘物溶解在甲醇（1.5毫 升）中及加入硼氫化鈉（12.2毫克，0.32毫莫耳）。加入另外 的石朋氫化鈉（4.2毫克，0.11毫莫耳）及將混合物攪拌15分 鐘。在減壓下移除溶劑及將殘餘物在C 8管柱上以製備性 98051.doc -143 - 200526572 HPLC純化。使用在〇· 1 Μ醋酸銨緩衝液中從2〇〇/0至50% MeCN梯度作為洗提劑。在凍乾之後，獲得成為白色固體 的標題化合物（1〇·4毫克，52%)。H-NMR (4〇〇 MHz， DMSO-d6): 0.80 (d，6H)，1·95-2·05 (m，1H)，2.24 (brs，3H)， 2·80_2·94 (m，2H)，3.78 (d，2H)，4·00 (brs，1H)，4.23 (d， 〇·5Η)，4.27 (d，0.5H)，4.51 (s，2H)，4.61-4.70 (m，1H)，5.00 (m，1H)，6.97 (d，2H)，7.06 (d，2H)，7.10-7.18 (m，4H)， 7.19-7.25 (m，2H)，7·34 (d，2H)，7.76 (brs，1H)，8.26 (t， 1H)。M/z: 636.1 (M-H)及 638.1 (M+H)。 實例58 N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基）-2-羥乙基] 硫代卜4-氧基氮雜環丁烷_2_基）苯氧基]乙醯基卜D_纈胺醯 基-D-酪胺酸 將 N-{[4-((2R，3R)-l_(4-氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基）_2_氧乙 基]硫代卜4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基卜D_纈胺 酸（14·7毫克，0.025毫莫耳）、D-酪胺酸特丁酯鹽酸鹽（1〇.5 毫克，0.038毫莫耳）及Ν-甲基嗎啉（10微升，91微莫耳）溶 解在DCM(1.5毫升）中。在5分鐘之後，加入TBTU(9.9毫 克，0.031毫莫耳）及將反應混合物攪拌隔夜。加入另外的 D-酪胺酸特丁酯鹽酸鹽（3.6毫克，0.013毫莫耳）、Ν-甲基 嗎啉（10微升，91微莫耳）及TBTU(3.1毫克，9_7微莫耳）。 將混合物攪拌3小時。確認酯的形成。Μ/ζ: 800·07(Μ-Η)及 802·08(Μ+Η)。加入水性KHS04(3毫升）及將混合物（ρΗ 2) 以DCM(3x5毫升）萃取。將合併的有機相以水（2xi〇毫升）清 98051.doc -144- 200526572 洗，經NaeO4乾燥，過濾及濃縮。將油性殘餘物（224毫 克）溶解在DCM(1.5毫升）中及加入TFA(1.0毫升）。將混合 物攪拌隔夜。將溶劑蒸發。加入甲苯及在減壓下移除。將 殘餘物浴解在甲醇（2¾升）中及加入硼氫化鈉（14毫克）。將 溶液攪拌10分鐘。加入醋酸銨（15毫克）及在減壓下移除溶 劑。將殘餘物在C8管柱上以製備性Hplc純化。使用在〇」 Μ醋酸錄緩衝液中從20%至5〇% MeCN梯度作為洗提劑。在 凍乾之後’獲得成為白色固體的標題化合物（8 4毫克， 45%)。1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6): 0·70 (d，3H)，0.76 (d，3H)，1.90-1.99 (m，1H)，2.73-2.80 (m，1H)，2.86-2.95 (m，3H)，3.96-4.04 (m，ih)，4·06-4·12 (m，1H)，4.27 (d， 0.5H)，4.29 (d，0.5H)，4·50·4·61 (m，2H)，4.67-4.76 (m， 1H)，5.02 (d，0.5H)，5.04 (d，0.5H)，6.53 (d，2H)，6.91 (q， 4H)，7·04-7·15 (m，4H)，7.18-7.25 (m，2H)，7.30-7.38 (m， 4H)，7.58-7.65 (brs，1H)，7.91 (d，1H)。M/z: 746·0(Μ-Η)。 實例59 N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基氟苯基 >2-羥乙基] 硫代}-4-氧基氮雜環丁烷_2 —基）苯氧基]乙醯基卜d-纈胺醯 基-D -賴胺酸 將 N-{[4-((2R，3R)-；U(4-氟苯基）-3_{[2-(4_ 氟苯基）_2_氧乙 基代}-心氧基氮雜環丁烧-2-基）苯氧基]乙醯基卜d-纈胺 酸（14.7毫克，0.025毫莫耳）、N6·(特丁氧基羰基）-〇•賴胺 酸特丁酯鹽酸鹽（10.3毫克，〇·〇3毫莫耳）及n-甲基嗎啉（10 微升，91微莫耳）溶解毫升）中。在5分鐘之後， 9805 l.doc -145- 200526572 加入ΤΒΤυ(9·8毫克，〇·〇3毫莫耳）及將反應混合物攪拌隔 夜。加入另外的N6-(特丁氧基羰基賴胺酸特丁酯鹽酸 鹽（3.4毫克，〇·〇ι毫莫耳）、N-甲基嗎啉（5微升，45微莫耳） 及TBTU(3.3毫克，〇.〇1毫莫耳），並將混合物攪拌2小時。 加入水性KHS〇4(3毫升）及將混合物（ρΗ 3)以DCM (3x5毫 升）萃取。將合併的有機相以水（2X5毫升）清洗及經Na2S04 乾燥。在減壓下移除溶劑。將粗殘餘物（17·1毫克）溶解在 DCM(1.5毫升）及TFA(1毫升）中。將溶液攪拌1.5小時。在 _ 減壓下移除溶劑。加入甲苯及蒸發，有逐於移除TFA。將 殘餘物溶解在甲醇（2毫升）中及加入硼氫化鈉（丨15毫克， 0·30毫莫耳）。將混合物攪拌約1 $分鐘。在減壓下移除溶劑 之後’將殘餘物在C8管柱上以製備性HPLC純化。使用在 〇·1 Μ醋酸銨緩衝液中從2〇%至50% MeCN梯度作為洗提 劑。在凍乾之後，獲得成為白色固體的標題化合物（7 8毫 克，43%)。1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6): 0.75 (d，3H)， 〇·79 (d，3H)，1·17-1·63 (m，4H)，1·96-2·06 (m，1H)，2.61- · 2·69 (m，2H)，2.85-2.93 (m，2H)，3.72-3.80 (m，1H)，4.12 (t， !H), 4.27 (s5 0.5H), 4.30 (s, 0.5H), 4.53-5.64 (m? 2H)5 4.67- 4·76 (m，ih)，5.01-5.05 (m，1H)，6.94 (d，2H)，7.03-7.16 (m，4H)，7.29-7.39 (m，4H)，7.50-7.57 (brs，1H)，8.05 (d， 1H)。m/z: 713· 1。 實例60 N_[(M(2R，3R)-3-[(2-羥基-2-苯乙基）硫代]-4-氧基小苯基 氮雜環丁烧-2-基}苯氧基）乙醯基]甘胺醯基類胺酸 98051.doc -146- 200526572 將[4_((2R，3R)-3-{[(5,5-二甲基-2-笨基 q，3_二氧雜環己 烷-2-基）甲基]硫代卜4-氧基-1-苯基氮雜環丁烷基）苯氧 基]醋酸（12.6毫克，0.024毫莫耳）及N-甲基嗎啉（丨5微升， 0.14毫莫耳）溶解在DCM(2毫升）中。在〇5小時之後，加入 另外的DCM(2耄升）、N-甲基嗎琳（2〇微升，〇· 1 §毫莫耳）及 甘胺醯基-D-纈胺酸特丁酯鹽酸鹽（9〇毫克，〇〇34毫莫 耳），並將混合物授拌1 〇分鐘。加入TBTU(i〇·5毫克， 0.033毫莫耳）及將混合物攪拌隔夜。確認酯的形成。M/z: 746· 1。在減壓下移除溶劑，並將殘餘物在C8管柱上以製 備性HPLC純化。使用在〇· 1 M醋酸銨緩衝液中從2〇%至 50 /〇 MeCN梯度作為洗提劑。在凍乾之後，將所獲得的化 合物溶解在DCM(2毫升）中及加aTFA(1毫升）。將反應混 合物攪拌2.5小時。確認酯的水解作用。Μ/ζ· 6〇4·2。在減 壓下移除溶劑。進行與甲苯的共同蒸發作用，有助於移除 TFA。將殘餘物溶解在甲醇（2毫升）中及加入硼氫化鈉（9.2 毫克’ 0.24毫莫耳）。在丨5分鐘之後，將溶劑蒸發，並將殘 餘物在C8管柱上以製備性]^11^(：：純化。使用在〇1 Μ醋酸銨 緩衝液中從20%至50%撾…^^梯度作為洗提劑。在凍乾之 後’獲得成為白色固體的標題化合物（4 〇毫克，“％)。^^ NMR (4〇〇 MHz，DMSO-d6): 0.78 (d，6Η)，1.95-2.04 (m， 1H)，2.83-2.97 (m，2H)，3.76 (d，2H)，3.89-3.95 (m，1H)， 4·26 (d，0.5H)，4.30 (d，0.5H)，4.51 (s，2H)，4.67-4.75 (m， !Η)5 5.01 (d5 0.5H)? 5.03 (d? 0.5H), 6.98 (d, 2H)? 7.03 (t, 1H)，7·17·7·22 (m，3H)，7·23·7·32 (m，6H)，7 36 (d，2H)， 98051.doc -147- 200526572 7·55-7·65 (m，1H)，8.29 (t，1H)。M/z: 603-96 (M-Η)。 實例61 N-{[4-((2R，3R)_l_(4-氣苯基）_3-{[2-(4-氣苯基）-2_羥乙基] 硫代卜4-氧基氮雜環丁烷_2_基）苯氧基]乙醯基丨甘胺醯基_ D-綠胺酸 將[4_((2R，3R)-l-(4_氣苯基）_3_{[2_(4-氣苯基氧乙基] 硫代}-4-氧基氮雜環丁烷基）苯氧基]醋酸（15.3毫克， 〇·〇3宅莫耳）、N-甲基嗎啉（10微升，〇 〇91毫莫耳）及甘胺醯 基-D-綠胺酸特丁酯鹽酸鹽（1〇·4毫克，〇〇39毫莫耳）溶解在 DCM(2毫升）中。在10分鐘之後，加入TBTU(11.9毫克， 0.037毫莫耳）及將混合物攪拌隔夜。確認特丁酯中間物。 Μ/ζ: 727·8(Μ-Η)。將反應混合物在水（1〇毫升，以 KHS04(2M)酸化成pH 3)與DCM(3xlO毫升）之間萃取。將合 併的有機相以水（2x20毫升）清洗，經Na2S04乾燥，過濾及 濃縮。將油性殘餘物溶解在DCM(2毫升）中及加入TFA(1.3 毫升）。將混合物攪拌隔夜。將溶劑蒸發及進行與甲苯的 共同蒸發作用，有助於移除TFA。將殘餘物溶解在甲醇（2 毫升）中及加入硼氫化鈉（12.3毫克，0.33毫莫耳）。在15分 鐘之後，加入醋酸銨（1 7毫克）及在減壓下移除溶劑。將殘 餘物在C8管柱上以製備性HPLC純化。使用在〇·；! μ醋酸銨 緩衝液中從20%至50% MeCN梯度作為洗提劑。在;東乾之 後’獲得成為白色固體的標題化合物（15.1毫克，77%)。 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6)·· 0.78 (d，3H)，0.80 (d，3H)， 0.95-1.03 (m，1H)，2.83-3.00 (m5 2H)，3.75-3.80 (m，2H)， 98051.doc -148- 200526572 3.93-4.00 (t，1H)，4.30 (d，0·5Η)，4.36-4.38 (brs，0·5Η)， 4.52 (s，2H)，4·69-4·77 (m，1H)，5.02 (d，0.5H)，5·06 (d， 0.5H)，6.96-7.00 (m，2H)，7·18-7·22 (m，2H)，7.31-7.38 (m， 8H)，7.60-7.74 (m，1H)，8.28 (t，1H)。M/z: 671.9 (M+H)。 實例62 N-{[4-((2R，3R)-l-(4_ 氣苯基）-3-{[2_(4-氯苯基）-2-羥乙基] 硫代卜4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯基-D-賴胺酸 將 1^_{[4_((2&，3幻-1-(4-氣苯基）-3_{[2-(4-氣苯基）-2-氧乙 基]&代}-4 -氧基氮雜環丁烧-2 -基）苯氧基]乙酿基}甘胺酸 (14.6毫克，0.026毫莫耳）及N-曱基嗎啉（2〇微升，0.18毫莫 耳）溶解在DCM(2毫升）中。加入N6-(特丁氧基羰基）賴 胺酸特丁酯鹽酸鹽（11·1毫克，〇.033毫莫耳），並在5分鐘 之後，將TBTU(9.8毫克，0.031毫莫耳）加入懸浮液中。將 混合物擾拌隔夜。加入另外的Ν6-(特丁氧基羰基）賴胺 酸特丁酯（4.8毫克，0.014毫莫耳）、N-甲基嗎啉（1〇微升， 91微莫耳）及TBTU(4.6毫克，0.014毫莫耳），並將混合物攪 拌2.5小時。確認酯的形成。Μ/ζ: 855·4(Μ-Η)。加入dcm (3宅升）及水（5耄升），並將溶液KHS04(2M)酸化成pH 3。 將有機相以水（2x5毫升）清洗。將合併的水相以dcm(2x5* 升）萃取。將有機相經NajO4乾燥，過濾及在減壓下濃 縮。將油性殘餘物溶解在DCM(1.5毫升）中及加aTFA(1毫 升）。將混合物攪拌2.5小時。將混合物濃縮及進行與甲苯 的共同蒸發作用，有助於移除TFA。將殘餘物溶解在甲醇 98051.doc -149- 200526572 (2毫升）中及加入硼氫化鈉（10.4毫克，0.027毫莫耳）。在15 分鐘之後，加入醋酸銨緩衝液（0.1 Μ，1.5毫升）及在減壓 下移除溶劑。將殘餘物在C8管柱上以製備性HPLC純化。 使用在0·1 Μ醋酸銨緩衝液中從20%至50% MeCN梯度作為 洗提劑。在凍乾之後，獲得成為白色固體的標題化合物 (1〇·8 毫克，59%)。H-NMR (400 MHz，DMSO-d6): 1.18-1·36 (m，2H)，1.41-1.70 (m，4H)，2.71 (t，2H)，2.84-2.97 (m， 2H)，3.72-3.75 (brd，2H)，3.93 (m，1H)，4.30 (d，0·5Η)，4.34 (d，0.5H)，4.52 (s，2H)，4.68-4.77 (m，1H)，5·03 (d，0.5H)， 5.07 (d，0.5H)，6.98 (d，2H)，7.20 (d，2H)，7.31-7.38 (m， 8H)，7.63-7.72 (m，1H)，8·34 (t，1H)。M/z: 705.1。 實例63 (2R)-2-[(N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）_3-{[2-(4-氟苯基）-2- 羥乙基]硫代卜4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基}甘 月女基）胺基]-4 -苯基丁酸 將 1^-{[4_((2&，311)-1-(4-氟苯基）-3-{[2-(4-|^苯基）-2-氧乙 基]硫代}-4-氧基氮雜環丁烧-2-基）苯氧基]乙醯基}甘胺酸 (14.4毫克，〇·〇27毫莫耳）及义曱基嗎啉（15微升，〇.14毫莫 耳）溶解在DMF(3毫升）中。在5分鐘之後，加入TBTU(10.3 毫克’ 0.032毫莫耳）及將混合物在3〇°C下攪拌20分鐘。加 入（2R)-2-胺基-4-苯基丁酸（5.7毫克，0.032毫莫耳）及將混 合物在室溫下攪拌1 ·5小時。確認酸中間物的形成。M/z: 702.0。加入MeOH(2.5毫升）及硼氫化鈉，並將混合物攪拌 20分鐘。加入醋酸銨（Η毫克）。將混合物濃縮及在C8管柱 98051.doc -150- 200526572 上以製備性HPLC純化。使用在〇 ·丨M醋酸銨緩衝液中從 20%至45% MeCN梯度作為洗提劑。在凍乾之後，獲得成 為白色固體的標題化合物（9·4毫克，5〇%)。H_NMR (4⑼ MHz, DMSO-d6): 1.74-1.87 (m5 1H)5 1.89-1.99 (m? 1H)5 2.49-2.53 (m，2H)，2.82-2.98(m，2H)，3.77(d，2H)，3.94- 4.01 (m5 1H), 4.27 (d, 0.5H)? 4.31 (d, 0.5H), 4.53 (s, 2H)? 4.68-4.77 (m，1H)，5.02 (d，〇.5H)，5.05 (d，0.5H)，6.99 (d， 2H)? 7.05-7.16 (m, 7H), 7.19-7.26 (m? 4H), 7.30-7.38 (m, 4H)，7.78-7.88 (dd，1H)，8.35 (t，1H)。M/z: 702.0 (M-H)。 實例64 (2R)-2-[(N-{[4-((2R，3R)-i-(4_ 氟苯基）-3」[2·(4_ 氟苯基）_2_ 羥乙基]硫代卜4-氧基氮雜環丁烷-2_基）苯氧基]乙醯基}甘 胺醯基）胺基]-4-(4-經笨基）丁酸 將 N-{[4-((2R，3R)_l_(4-氟苯基）-3」[2_氟苯基）-2_氧乙 基]硫代}-4-氧基氮雜環丁烷基）苯氧基]乙醯基}甘胺酸 (15.2毫克，0.028毫莫耳）及N-甲基嗎琳（15微升，〇·ΐ4毫莫 耳）溶解在DMF(2毫升）中。加入tbTU(10.5毫克，〇·〇33毫 莫耳），並在20分鐘之後，加入（211)-2-胺基_4_(4_羥苯基） 丁酸鹽酸鹽（9.2毫克，〇·033毫莫耳）。將反應混合物攪拌 1.5小時。確認酸中間物的形成。Μ/ζ: 718.3。加入 MeOH(2毫升）及硼氫化鈉（10·7毫克，〇·28毫莫耳），並將混 合物攪拌20分鐘。加入醋酸銨（34毫克）及在減壓下移除甲 醇。將殘餘物在C8管柱上以製備性HPlc純化。使用在〇1 Μ醋酸敍缓衝液中從20%至45% MeCN梯度作為洗提劑。在 98051.doc -151 - 200526572 凍乾之後，獲得成為白色固體的標題化合物（9.6毫克， 47%)。H-NMR (400 MHz，DMSO-d6): 1.75-1.86 (m，1H)， 1.89-1.98 (m，1H)，2.41 (t，2H)，2.81-2.98 (m, 2H)，3.78 (d， 2H)，3.97-4.05 (m，1H)，4.27 (d，0.5H)，4.31 (d，0.5H)，4.53 (s，2H)，4.67-4.76 (m，1H)，5.02 (d，0.5H)，5·05 (d，0.5H)， 6.62 (d，2H)，6.91 (d，2H)，6.98 (d，2H)，7.05-7.16 (m，4H)， 7.20-7.25 (m，2H)，7.30-7.39 (m，4H)，7.87-7.97 (m，1H)， 8.30 (t，1H)，8.91-9.30 (br，1H)。M/z: 718.0 (M-H)。 實例65 N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基）-3-{[2-羥基-2-(4-甲氧基苯基） 乙基]硫代} _4_氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基}甘胺 酷基-D-丙胺酸 將 N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基）_3· {[2-(4-甲氧基苯基）-2- 氧乙基]硫代卜4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基}甘 胺酸（0.04公克，0.072毫莫耳）及N-甲基嗎啉（0.022公克， 0.217毫莫耳）溶解在Ch2C12(4毫升）中。加入D-丙胺酸特丁 酯鹽酸鹽（0.016公克，0.087毫莫耳）及TBTU(0.030公克， 0.094毫莫耳）。在2小時之後，將反應混合物在矽膠上純化 及以EtOAc/CH2Cl2(25/75)洗提。收集及濃縮純餾份。將殘 餘物溶解在CH2C12(3毫升）及TFA(2毫升）中。在2小時之後 完成水解作用。將反應混合物濃縮，並加入MeOH(3毫升） 及NaBH4(0.011公克，0.290毫莫耳）。將混合物攪拌5分 鐘。加入0·1 M NH4OAc緩衝液（2毫升）中止反應及將溶劑 療發。將殘餘物以使用在0.1 M NH4OAc緩衝液中的0-50% 98051.doc -152- 200526572 CH3CN作為洗提劑之HPLC純化。以純餾份的冷凍乾燥供 應成為無色固體的標題化合物（0.030公克，66%)。M/z: 624.2 (M-1) 〇 !H NMR[((CD3)2SO), 400 MHz] δ 1.16 (d, 3Η)，2.83-2.93 (m，2Η)，3.68-3.74 (m，5Η)，3.88-3.95 (m， 1H)，4.23-4.26 (m，1H)，4·51 (s，2H)，4.60-4.70 (m，1H)， 5-00-5.03 (m，1H)，6.81-7.37 (m，12H)，7.74-7.79 (m，1H)， 8.29-8.34 (m，1H)。 實例66 W(N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基）-2-羥乙 基]硫代} -4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯 基）胺基]環丙烷羧酸 將N-甲基嗎啉（0.037公克，0.370毫莫耳）及TBTU(0.039 公克，0.120毫莫耳）加入在30。(：下在〇]\^(2毫升）中的^ {[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）-3_{[2-(4_ 氟苯基）-2-氧乙基]硫 代}-4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基}甘胺酸（0.025 公克，0.046毫莫耳）之溶液中。在1小時之後，加入1-胺基 環丙烧魏酸（0·01 9公克，〇· 1 85毫莫耳）。在1小時之後，加 入水（1毫升）中止反應。在10分鐘之後，加入MeOH (2毫 升）及NaBH4(0.035公克，0.925毫莫耳）。在5分鐘之後，獲 得完全轉化為對應的醇。加入〇·1 M NH4OAc緩衝液（2毫 升）中止反應。將產物以製備性HPLC(在0.1 M NH4OAc緩 衝液中的0-50% CHAN之洗提劑）純化。以純餾份的冷凍 乾燥供應成為無色固體的標題化合物（0.045公克，78%)。 lU NMR[((CD3)2SO)5 400 MHz] δ 0.78-0.88 (m5 2Η), 1.08- 98051.doc -153 - 200526572 1.22(m，2H)，2.84-2.94 (m，2H)，3.63-3.72 (m，2H)，4.24-4.29(m，lH)，4.48-4.52 (m，2H)，4.68-4.75 (m，lH)，5.03-5.06 (m，1H)，6.96_7·37 (m，12H)，7.78-8.36 (m，2H) 〇 實例67 N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氣苯基）-3-{[2-(4-氯苯基）-2-羥乙基] 硫代}-4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯基_ 3-甲基-D-纈胺酸 將TBTU(0.020公克，0.063毫莫耳）加入在3(TC下在 CH2C12(5 毫升）中的 N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氣苯基）-3-{[2-(4- 氯苯基）-2-氧乙基]硫代}-4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基] 乙醯基}甘胺酸（0.030公克，0.052毫莫耳）及N-曱基嗎琳 (0.016公克，0.157毫莫耳）之溶液中。在3〇分鐘之後，加 入D-特亮胺酸（0.008公克，0.063毫莫耳）及將混合物授摔 30分鐘。將反應混合物濃縮。加入甲苯（2毫升）及蒸發。加 入MeOH(3毫升）及硼氫化鈉（0.020公克，0.523毫莫耳）。在 5分鐘之後，獲得完全轉化為對應的醇。加入〇丨m NH4〇Ac緩衝液（1毫升）中止反應及將混合物濃縮。將殘餘 物以使用在〇·1 M NH4〇Ac緩衝液中的0>_5〇% 0 作為洗 提劑之製備性HPLC純化。以純餾份的冷凍乾燥 無色固體的標題化合物（0.021公$ .

△見，58%)。iH NMR[((CD3)2SO)，400 MHz] δ 0.85 (s 、，州），2.82-2.98 (m， 2H)，3.75-3.81 (m，2H)，3.910.96 (m，1H) 4,〇 ^-^9-4.37 (m? 1H)，4.52 (s，2H)，4.70-4.78 (m，1H)，5 01 ς ^ ，·υί-5·〇6 (m，1H)， 6.97-6.99 (m, 2H)? 7.19-7.21 (m5 2H) 7 7 ^ 2·7·36 (m，8H)， 98051.doc -154- 200526572 7.52-7.63 (m，1H)，8.27-8.32 (m，1H)。 實例68 N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基）_2-羥乙基] 硫代卜4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯基· D -色胺酸 將TBTU(0.016公克，0.051毫莫耳）加入在30°C下在 〇]\^(2毫升）中的义{[4-((211，311)-1-(4_氟苯基）-3-{[2-(4-氟 苯基）-2-氧乙基]硫代卜4_氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙 醯基}甘胺酸（0.025公克，0.046毫莫耳）與N-曱基嗎啉 (0.014公克，0.139毫莫耳）之溶液中。在1小時之後，加入 DMSO(l毫升）及D-色胺酸（0.019公克，〇·〇92毫莫耳）。在 10分鐘之後，加入水（1毫升）中止反應。將混合物攪拌1〇分 鐘，並加入MeOH(l毫升）及NaBH4(0.035公克，0.925毫莫 耳）。在5分鐘之後，獲得完全轉化為對應的醇。加入〇.ι % NHWAc缓衝液（1毫升）中止反應。將反應混合物濃縮，並 將殘餘物以使用在0· 1 M NEUOAc緩衝液中的〇_5〇% CH3CN 作為洗提劑之製備性HPLC純化。得到成為無色固體的標 通化合物（0.028 公克，83%)。M/z: 727.0 (M-1)。4 NMR[((CD3)2SO)，400 MHz] δ 2.79-3.18 (m，4H)，3.61-3·80 (m，2H)，4.26-4.34 (m，2H)，4.43-4.54 (m，2H)，4·68_4·78 (m，1H)，4.97-5.04 (m，1H)，6.84-7.55 (m，17H)，7·65_7·82 (m，1H)，8.22-8.25 (m，1H)，10.73 (s，1H)。 實例69 N-{[4-((2R，3R)小(4-默苯基）_3_{[2_(4·氟苯基）_2_ 經乙基] 98051.doc -155 - 200526572 硫代卜4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基丨甘胺醯基_ D-組胺酸 將TBTU(0.016公克，0.051毫莫耳）加入在3〇。〇下在 DMF(2 毫升）中的 N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）-3-{[2-(4-氟 苯基）-2-氧乙基]硫代} -4-氧基氮雜環丁烷基）苯氧基]乙 醯基}甘胺酸（0.025公克，0.046毫莫耳）與N-甲基嗎琳 (0.014公克，0.139毫莫耳）之溶液中。在1小時之後，加入 D-組胺酸（0.014公克，0.092毫莫耳）及四丁基溴化敍（0 003 公克，0.009毫莫耳）。將反應混合物攪拌隔夜（30%轉化作 用）及以加入水（2毫升）中止反應。使用在〇·ι μ NH40Ac緩 衝液中的0-50% CH^CN作為洗提劑之製備性pjpLC純化， 供應_中間物，加入MeOH(3毫升）及NaBH4(0.005公克， 0.139毫莫耳），使其還原。在5分鐘之後，獲得完全轉化為 對應的醇。加入0.1 M NEUO Ac緩衝液（2毫升）中止反應及 將混合物濃縮。使用在0.1 M NHUOAc緩衝液中的0-40% CHAN作為洗提劑之製備性HPLC純化，供應成為無色固 體的標題化合物（0.001公克，4.5%)。M/z: 680.0。4 NMR[((CD3)2SO)，400 MHz] δ 2.82-2.93 (m，4H)，3.71-3.80 (m，2Η)，4.11-4.30 (m，2Η)，4.52 (s，2Η)，4.68-4.73 (m， 1H)，5·04_5·07 (m，1H)，6-68-7.50 (m，14H)，7.90-7.96 (m， 1H)，8.27-8.33 (m，1H)。 實例70 N-{[4_((2R，3R)小(4-氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基）_2-羥乙基] 硫代卜4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯基_ 98051.doc -156- 200526572 3-(2 -奈基）-D-丙胺酸 將TBTU(0.019公克，〇·060毫莫耳）加入在3〇下在 CH2C12(5 毫升）中的 N-{ [4-((2R，3R)_ 1-(4-氟苯基）-3-{[2-(4- 氟笨基）-2-氧乙基]硫代}_4-氧基氮雜環丁烧_2-基）苯氧基] 乙醯基}甘胺酸（0.025公克，0.046毫莫耳）與N_甲基嗎啉 (0.014公克，0.139毫莫耳）之溶液中。在1小時之後，加入 DMF(3毫升）、DMSO(l毫升）及D-(2_萘基）丙胺酸（〇 〇11公 克’ 0.051¾莫耳）。在1小時之後，加入水（1毫升）中止反 應。加入NaBH4(0.035公克，0.925毫莫耳）。在5分鐘之 後，獲得完全轉化為對應的醇。加入〇· 1 M NH40Ac緩衝液 (1毫升）中止反應及將混合物濃縮。使用在〇·1 M NH4OAc 缓衝液中的0-55% CH^CN作為洗提劑之製備性HPLC純 化，供應成為無色固體的標題化合物（〇.〇17公克，48%)。 M/zJSS.OCM-lpiHNMRl^CDASCOJOOMHz]^^-3.27(m，4H)，3.55_3.83(m，2H)，4.25-4.55 (m，4H)，4.68-4.79(m，lH)，4.92-5.02 (m，lH)，6.72-7.80(m，20H)，8.26· 8·30 (m，1H)。 實例71 N_{[4-((2R，3R)小(4_ 氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基）-2-羥乙基] 硫代} -4-氧基氮雜環丁烧-2-基）苯氧基]乙醯基}甘胺酿基-3-甲基-D-丙胺酸 將TBTU(0.021公克，〇·〇67毫莫耳）加入在3〇°C下在 CH2C12(5 毫升）中的 N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基）-3-{〇(4- 氟苯基）-2-氧乙基]硫代}-4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基] 98051.doc -157- 200526572 乙醯基}甘胺酸（0.030公克，〇·〇56毫莫耳）與N-甲基嗎啉 (0.017公克，0.166毫莫耳）之溶液中。在15小時之後，加 入D-特亮胺酸（0.011公克，〇 〇83毫莫耳）。在3〇分鐘之 後，獲得完全轉化為對應的醯胺。加入水（丨毫升）中止反 應。在10分鐘之後，加入Me0H(3毫升）及NaBH4(〇〇42& 克，1.11¾莫耳）。在5分鐘之後，加入ο」M NH4〇Ac緩衝 液（1毫升）中止反應。將反應混合物濃縮，並使用在01 M NEUOAc緩衝液中的0-50% c^cN作為洗提劑之製備性 HPLC純化。獲得成為無色固體的標題化合物（〇 〇25公克， 69%)。M/z: 654.0 (M-1)。4 NMR[((CD3)2SO)，400 MHz] 5 0.86(s，9H)，2.82-2.98 (m，2H)，3.76-3.81(m，2H)，3.92-3·96 (m，1H)，4.26-4.33 (m，1H)，4.52 (s，2H)，4.68-4.76 (m，1H)，5·02-5·07 (m，1H)，6.97-7.37 (m，12H)，7.58-7.63 (m，1H)，8.29-8.34 (m，1H)。 實例72 N-{[4-((2R，3R)_ 1-(4-氟苯基）_3· {[2-(4-氟苯基）-2-羥乙基] 硫代} - 4 -氧基氮雜環丁烷· 2 -基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯基- (311，43,511)-3,4,5,6-四羥基-〇-正亮胺酸 將 N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基）_3_{[2-(4-氟苯基）-2-氧乙 基]硫代} -4-氧基氮雜環丁烷基）苯氧基]乙醯基}甘胺酸 (0.025公克’ 0.046毫莫耳）在3〇°C下溶解在DMSO(2毫升） 中。加入N_甲基嗎啉〇14公克，〇139毫莫耳）及tbTU (0.01 8公克’ 0.056毫莫耳）。在1小時之後，加入D_葡糖胺 酸（0.018公克’ 0.092毫莫耳）及四丁基溴化銨（o.ooi公克， 98051.doc -158- 200526572 0-005宅莫耳）。將混合物攪拌15分鐘。加入另外的 TBTU(18毫克，〇 〇56毫莫耳）。在3〇分鐘之後，發生約 30%·胺形成作用。加入0·1 M NH4OAc緩衝液（2毫升）中止 反應。將S同中間物以使用在〇1 μ NH4OAc緩衝液中的〇-50% CHAN作為洗提劑之製備性hplC純化及冷凍乾燥。 加入MeOH (3毫升）及NaBH4(0.005公克，0.139毫莫耳）。 在5分鐘之後，加入〇·ι μ NH4OAc緩衝液（1毫升）中止反 應。將混合物濃縮，並使用在〇·1 M NH4OAc緩衝液中的〇_ 50% CH/N作為洗提劑之製備性HPLC純化，得到成為無 色固體的標題化合物（〇·〇〇5公克，16%)。M/z: 718.0 (Μ-ΐ) 。 4 NMR[((CD3)2SO)， 400 ΜΗζ] δ 2.82-2.94 (m， 2H)， 3.34-3.56 (m，4H)，3.76-3.80 (m，2H)，3·87-3_90 (m，1H)， 4.07-4.11(m，lH)，4.27-4.32 (m，lH)，4.52(s，2H)，4.68-4.76(m，lH)，5.02-5.07 (m，lH)，6.97-7.39 (m，12H)，7.63-7.70 (m，1H)，8.25-8.35 (m，1H)。 實例73 义{[4_((2化，311)-1-(4-氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基）-2-經乙基] 硫代}-4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯基_ /3-苯基-D-苯基丙胺酸 將TBTU(0.018公克，0.056毫莫耳）加入在30 °C下在 CH2C12(5 毫升）中的 N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基）-2 -氧乙基]硫代卜4 -氧基氮雜環丁烧-2-基）笨氧基] 乙醯基}甘胺酸（〇·〇25公克，0.046毫莫耳）與N-甲基嗎啉 (0.023公克，0.231毫莫耳）之溶液中。在1.5小時之後，加 9805l.doc •159- 200526572 入/3-苯基苯基丙胺酸三氟醋酸鹽（0.033公克，0.092毫莫 耳）。將混合物攪拌5分鐘。加入水（1毫升）及將混合物濃 縮。加入MeOH(3毫升）及NaBH4(0.017公克，0.462毫莫 耳）。在5分鐘之後，加入〇」μ NH4OAc緩衝液（1毫升）中 止反應及接著將混合物濃縮。使用在〇·；[ M NH4OAc緩衝液 中的0-45% CH3CN作為洗提劑之製備性HPLC純化及凍 乾，得到成為無色固體的標題化合物（0.021公克，59%)。 M/z: 764.1 (M-1)。4 NMR[((CD3)2SO)，400 ΜΗζ] δ 2·82_ 2.95 (m5 2Η), 3.42-3.49 (m, 1H), 3.66-3.74 (m, 1H), 4.25-4.33 (m，2H)，4.42 (d，1H)，4.47 (d，1H)，4.69-4.76 (m，1H)， 5.03-5-12 (m，2H)，6.94-7.38 (m，22H)，8.10-8.14 (m，1H)， 8.18-8.24 (m，1H)。 實例74 (2R)-4-環己基-2-[(N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基）-2-羥乙基]硫代}-4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基] 乙醯基}甘胺醯基）胺基]丁酸 將 N-{[4_((2R，3R)-1-(4-氟苯基）_3_ {[2-(4-氟苯基）-2_ 氧乙 基]硫代} -4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基}甘胺酸 (0.025公克，0.046毫莫耳）在30°C下溶解在DMF(2毫升） 中。加入N-甲基嗎啉（0.034公克，0.333毫莫耳）及TBTU (0.043公克，0.133毫莫耳）。在1小時之後，加入（2R)-2-胺 基-4-環己基丁酸鈉（0.039公克，0.189毫莫耳）、DMSO(2毫 升）及四丁基溴化銨（0.004公克，0.011毫莫耳）。將混合物 攪拌1小時及加入水（1毫升）。在1小時之後，加入MeOH(2 98051.doc -160- 200526572 毫升）及NaBH4(〇.〇84公克，2.220毫莫耳）。在5分鐘之後， 獲得完全轉化為對應的醇。加入〇·1 M NH4OAc緩衝液（2毫 升）中止反應。將混合物以製備性HPlc(在0.1 M NH4OAc 緩衝液中的〇_50% ch3cn之洗提劑）純化。以純餾份的冷 康乾燥得到成為無色固體的標題化合物（〇 〇34公克， 43%) 〇 M/z: 708.1 (M-l)〇 lH NMR[((CD3)2SO)5 400 MHz] δ 0.75-1.62 (m，15H)，2.82-2.99 (m，2H)，3.68-3.78 (m， 2H), 3.90-3.96 (m5 1H), 4.23-4.35 (m5 1H)? 4.50 (s5 2H), 4.69-4.75 (m，1H)，5.01-5.07 (m，1H)，6.95-7.39 (m，12H)， 7.68-7.80 (m，1H)，8.20-8.34 (m，1H)。 實例75 (2R)-環戊基[(N-{[4-((2R，3R)_l-(4-氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯 基）-2-羥乙基]硫代卜4_氧基氮雜環丁烷_2_基）苯氧基]乙醯 基}甘胺醯基）胺基]醋酸 將 N-{[4_((2R，3R)-1-(4-氟苯基）-3-{[2-(4·氟苯基）-2-氧乙 基]硫代卜4·氧基氮雜環丁烷基）苯氧基]乙醯基丨甘胺酸 (0.035公克’ 0.065毫莫耳）在3〇°C下溶解在DMF(2毫升） 中。加入N-甲基嗎琳（0 026公克，〇·259毫莫耳）及TBTU (0.027公克’ 0.084毫莫耳）。在1小時之後，加入（2R)_胺基 (環戊基）醋酸（0.014公克，0.097毫莫耳）。將混合物攪拌i 小時及加入水（1毫升）。在1〇分鐘之後，加入Me〇H(2毫升） 及NaBH4(0.037公克，0.971毫莫耳）。在5分鐘之後，獲得 完全轉化為對應的醇。加入〇·1 M NH4〇Ac緩衝液（2毫升） 中止反應。將混合物以製備性HPLC(在0.1 M NH4OAc緩衝 98051.doc -161 - 200526572 液中的0-50% CH3CN之洗提劑）純化。以純餾份的冷凍乾 燥得到成為無色固體的標題化合物（0 018公克，42%)。 Μ/ζ: 666·0 (M-1)。咕 NMR[ ( (CD3)2SO)，400 ΜΗζ] δ 1.19-1.62 (m，8Η)，2·09-2·19 (m，1Η)，2·83-2·95 (m，2Η)， 3·78 (d，2Η)，4·06_4·10 (m，1Η)，4.25-4.30 (m，1Η)，4.51 (s， 2H)，4.68-4.75 (m，1H)，5.03-5.06 (m，1H)，6.97-7.37 (m， 12H)，7.95-8.00 (m，1H)，8.22 (t，1H)。 實例76 N_{[4-((2R，3R)-1_(4-氟苯基）小{[2-(4_ 氟苯基）-2-經乙基] 硫代卜4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯基-3 -甲基-D -異綠胺酸 將 N-{[4-((2R，3R)-l-(4_ 氟苯基）-3_{[2-(4-氟苯基）-2-氧乙 基]硫代卜4-氧基氮雜環丁烧-2-基）苯氧基]乙醯基}甘胺酸 (〇_〇35公克，0.065毫莫耳）在30°C下溶解在DMF(2毫升） 中。加入N-甲基嗎啉（0.026公克，0.259毫莫耳）及TBTU (0.027公克，0.084毫莫耳）。在1小時之後，加入3_甲基_D-異纈胺酸（0.013公克，0.097毫莫耳）。將混合物攪拌2小時 及加入水（1毫升）。在10分鐘之後，加入MeOH(2毫升）及 NaBH4(〇.〇37公克，0.971毫莫耳）。在5分鐘之後，獲得完 全轉化為對應的醇，並加入〇·1 M NH4OAc緩衝液（2毫 升）。將混合物以製備性HPLC(在0.1 M NH4OAc緩衝液中 的0-50% CH^CN之洗提劑）純化。以純餾份的冷凍乾燥供 應成為無色固體的標題化合物（0.020公克，47%)。M/z: 654.0 (M-1) 〇 !H NMR[((CD3)2SO)5 400 MHz] δ 0.79 (d5 98051.doc -162· 200526572 3H)，0.87(d，3H)，i.29(s，3H)，2.00-2.07 (m，lH)，2.84-2.94 (m，2H)，3.73 (d，2H)，4.25-4.28 (m，1H)，4.51 (s，2H)， 4.69_4_75 (m，1H)，5.03-5.06 (m，1H)，6.97-7.37 (m，12H)， 7.82 (s，1H)，8.24 (t，1H) 〇 實例77 N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）-3_{[2-(4_ 氟苯基）-2-羥乙基] 硫代卜4-氧基氮雜環丁烷_2_基）苯氧基]乙醯基丨甘胺醯基_ S-(特丁基）-D-半脱胺酸 將 N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）-3-{[2_(4-氟苯基）-2-氧乙 基]硫代} -4-氧基氮雜環丁烷基）苯氧基]乙醯基}甘胺酸 (20毫克，0.037毫莫耳）及N-甲基嗎啉（2〇微升，〇18毫莫 耳）溶解在DMF(3毫升）中。加入TBTU(14.6毫克，0.046毫 莫耳）及將混合物在30°C下攪拌45分鐘。加入S-(特丁基）-D-半胱胺酸鹽酸鹽（9.7毫克，0.045毫莫耳）及將反應混合 物攪拌1.5小時。確認標題化合物的酮的形成。m/z: 700.0。加入甲醇（2毫升）及硼氫化鈉4·3毫克，〇·38毫莫 耳），並將混合物攪拌30分鐘。加入醋酸銨緩衝液（〇· 1 μ， 2毫升）及將混合物濃縮。將殘餘物在C8管柱上以製備性 HPLC純化。使用在〇·ι μ NH4OAc緩衝液中從20%至45% MeCN梯度作為洗提劑。在減壓下自收集的餾份移除 MeCN。將其餘的水溶液以HC1 (1M)酸化成pH 1及以DCM 萃取。將有機相在減壓下濃縮，並將殘餘物溶解在MeCN 及水中。在凍乾之後，獲得成為白色固體的標題化合物 (16.5毫克，65%)。H-NMR (400 MHz，DMSO-d6): 1.21 (s， 98051.doc -163- 200526572 9H)，2.71-2.78 (m，1H)，2.82-2.86 (m，3H)，2.74-2.80 (m， 2H)，2.18-2.26 (m，1H)，4.27 (d，0.5H)，4.30 (d，0·5Η)，4·51 (s，2H)，2.67-2.76 (m，1H)，5.03 (d，0·5Η)，5.05 (d，0.5H)， 6.98(d，2H)，7.05-7.17(m，4H)，7.20-7.25 (m，2H)，7.30-7.39 (m，4H)，7.94-8.06 (b，1H)，8.26 (t，1H)。M/z: 700.0 (M-H)及 702.1 (M+H)。 實例78 N-{[4_((2R，3R)-l-(4·氟苯基）_3-{[2-(4-氟苯基）_2-羥乙基] 硫代} -4-氧基氮雜環丁烧-2-基）苯氧基]乙酿基}甘胺酸基_ N，2-二曱基丙胺酸 將TBTU(0.018公克，0.056毫莫耳）加入在30°C下在 DMF(3 毫升）中的 N-{[4-((2R，3R)-l-(4_ 氟苯基）-3-{[2-(4-氟 苯基）-2-氧乙基]硫代}-4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙 醯基}甘胺酸（0.020公克，0.037毫莫耳）與ΝΜΜ(0·012毫 升’0· 109毫莫耳）之混合物中。將反應混合物擾拌2〇分 鐘’然後加入2-(曱基胺基）異丁酸（〇·〇〇5公克，0.038毫莫 耳）。將混合物在30°C下攪拌20小時，然後加入水（1毫升） 中止反應。將混合物以MeOH(2毫升）稀釋及加入NaBH4 (0·018公克，0.486毫莫耳）。在10分鐘之後，加入〇·ι M醋 酸錢緩衝液（2毫升）中止反應及在減壓下移除大部份甲醇。 將其餘溶液以使用在0.1 Μ醋酸銨緩衝液中的20-50%

MeCN梯度作為洗提劑之製備性HPLC純化。以純餾份的冷 ;東乾燥得到成為白色固體的希望產物C0.012公克，50%產 率）〇 98051.doc 200526572 精確量·· 642.211(M+1)+。 實例79 (2R)-3-(4-氰苯基）-2-{[({[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）-3-{〇 (4-氟苯基）-2-羥乙基]硫代}-4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧 基]乙醯基}胺基）乙醯基]胺基}丙酸 將（2R)-3-(4-氰苯基）-2-{[({[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基）-2-氧乙基]硫代}-4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯 氧基]乙醯基}胺基）乙醯基]胺基}丙酸（0.006公克，0.0084 毫莫耳）溶解在甲醇（1.5毫升）中。加入NaBH4(0.0035公 克，0.092毫莫耳），並根據LC-MS，在完成反應時加入數 滴醋酸。在減壓下移除溶劑，並將殘餘物在使用在〇. 1 Μ 醋酸銨緩衝液中的33·5%、43%及接著55.5% MeCN之逐步 梯度作為洗提劑之Kromasil C8管柱上以製備性HPLC純 化。在冷凍乾燥之後，獲得0.005公克（83%)希望產物。 NMR (500 MHz, CD3COOD) 2.91-3.12 (m, 3H)? 3.26-3.32 (m，1H)，3.91 (ABq，2H)，4.03-4.07 (m，1H)，4.57 (s，2H)， 4.65(brt，lH)，4.80-4.85 (m，lH)，4.90-4.93 (m，lH)，6.97-7.08 (m，6H)，7.26-7.32 (m，2H)，7.32-7.41 (m，6H)，7.60 (d，2H)。 實例80 1^{[4-((2化，3幻-1-(4-氟苯基）-3-{[2-羥基_2-(4-戊苯基）乙 基]硫代}-4-氧基氮雜環丁烧-2-基）笨氧基]乙醯基}甘胺酸 基-3-環己基-D-丙胺酸 將TBTU(0.019公克，0.059毫莫耳）加入在3〇。〇下在 98051.doc -165- 200526572 DMF(2毫升）中的[4-((211,311)-1-(4-氟苯基）-4·氧基 _3_{[2_氧 基-2-(4-戊苯基）乙基]硫代}氮雜環丁烷_2_基）苯氧基]醋酸 (0.020公克，0.037毫莫耳）與ΝΜΜ(0·012毫升，〇·ΐ〇9毫莫 耳）之溶液中。在15分鐘之後，加入甘胺醯基環己基 丙胺酸（0.009公克，0.039毫莫耳）及將混合物在3〇t下授 拌22小時。加入水（1毫升）中止反應，然後將混合物以

MeOH(2毫升）稀釋。將NaBH4(0.020公克，0.529毫莫耳）加 入該溶液中及將混合物攪拌10分鐘。加入0·1 Μ醋酸銨緩 衝液（3毫升）中止該反應及在減壓下移除大部份甲醇。將其 餘溶液以使用在0·1 Μ醋酸鍈缓衝液中的20-60% Me CN梯 度作為洗提劑之製備性HPLC純化。以純餾份的冷康乾燥 得到成為白色固體的希望產物（0.009公克，32%產率）。 1H NMR (CD3OD，400 ΜΗζ) δ : 0.82-l.〇3(m，5H)，l.l〇-1.45(m，8H)，1.48-1.74 (m，8H)，1.75-1.85 (m，lH)，2.51-2.60 (m，2H)，2.89-3.08 (m，2H)，3·91-4·04 (m，3H)，4·42-4.49(m，lH)，4.56-4.60 (m，2H)，4.71-4.87(m，2H)，6.95- 7.10 (m，6H)，7-18-7.35 (m，6H)。 實例81 义（{4-[(211，311)_1-(4-氟苯基）-3-({2-羥基-2-[4-(甲硫基）苯 基]乙基}硫代）-4-氧基氮雜環丁烷-2-基]苯氧基}乙醯基）甘 胺醯基-3-環己基_D-丙胺酸 將TBTU(0.025公克，0.078毫莫耳）加入在室溫下在 DMF(3 毫升）中的{4-[(2R，3R)-l-(4-氟苯基）-3-({2-羥基-2-[4-(甲硫基）苯基]乙基}硫代）-4-氧基氮雜環丁烷-2-基]苯氧 98051.doc -166- 200526572 基}醋酸（0·020公克，〇·〇39毫莫耳）與ΝΜΜ(0·025毫升， 0.227毫莫耳）之溶液中。將反應混合物攪拌90分鐘，然後 加入甘胺醯基-3-環己基丙胺酸（0.010公克，0.044毫莫 耳）。將混合物攪拌22小時，然後加入水（1毫升）中止反 應。將混合物以MeOH(l毫升）稀釋及接著加入NaBH4 (0.016公克，0.423毫莫耳）。在10分鐘之後，加入0·1 Μ醋 酸銨緩衝液（2毫升）中止反應及在減壓下移除大部份甲醇。 將其餘溶液以使用在0.1 Μ醋酸銨緩衝液中的20-60% MeCN梯度作為洗提劑之製備性HPLC純化。以純餾份的冷 凍乾燥得到成為白色固體的希望產物（0.009公克，32%產 率）。 ES- m/z: 723.1 (M-Ι)·。1H NMR (DMSO，500 ΜΗζ) δ : 0.75-0.95 (m，2Η)，1.05-1.35 (m，4Η)，1.42-1.72 (m，7Η)， 2.43-2.47 (m，3H)，2·85·2·97 (m，2H)，4.15-4.23 (m，1H)， 4.26-4.32 (m，lH)，4.53(s，2H)，4.65-4.74 (m，lH)，5.01-5.07 (m，1H)，5.66 (bs，1H)，6.97-7.03 (m，2H)，7.13-7.29 (m，8H)，7.35-7.41 (m，2H)，7.96-8.06 (m，1H)，8·22_8·29 (m, 1H)。 實例82 1^-({4-[(211，31〇-1-(4-氟苯基）-3-({2-羥基-2-[4-(曱硫基）苯 基]乙基}硫代）·4-氧基氮雜環丁烷_2-基]苯氧基}乙醯基）甘 胺醯基-D-纈胺酸 將在 DCM(3毫升）中的{4-[(211，311)-1-(4-氟苯基）-3-({2_經 基-2-[4-(曱硫基）苯基]乙基}硫代）-4-氧基氮雜環丁烷-2-基] 98051.doc • 167· 200526572 笨氧基}醋酸（0.015公克，0.029毫莫耳）、甘胺醯基_D_纈胺 酸特丁酯鹽酸鹽（0.009公克，0.034毫莫耳）與N-甲基嗎琳 (〇·〇13毫升，0.118毫莫耳）之溶液在室溫下攪拌1〇分鐘， 然後加入TBTU(0.014公克，0.044毫莫耳）。在π小時之 後，完成轉化為中間物（Μ/ζ: 724.7，Μ+1)。將溶液以 TFA(2宅升）稀釋’並允許混合物檀拌2小時。將所得酸 (M/z: 668.6，M+1)濃縮及將殘餘物溶解在MeOH(3毫升） 中。將NaBH4(80毫克，2.11毫莫耳）分批加入該溶液中， 直到完成酮的還原為止（LC/MS)。加入〇· 1 μ醋酸銨緩衝液 (3毫升）中止反應，然後在減壓下移除大部份甲醇。將其餘 溶液以使用在0.1 Μ醋酸銨緩衝液中的20-50% MeCN梯度 作為洗提劑之製備性HPLC純化。以純餾份的冷凍乾燥得 到成為白色固體的希望產物（〇.〇 14公克，70%)。 ES- M/z: 669.0 (M-1)-。1H NMR (CD30D，400 ΜΗζ) δ 0.88-0.98 (m，6Η)，2.10-2.23 (m，1Η)，2.40-2.47 (m，3Η) 2.89-3.08 (m，2H)，3.93-4.06 (m，3H)，4.31 (d，1H)，4.59 (s 2H)，4.73-4.84 (m，2H)，6.95-7.07 (m，4H)，7.13-7.18 (m 2H)，7.21-7.34 (m，6H)。 ’ 實例83 N-({4-[(2R，3R)-l-(4-氟笨基）_3_({2_ 羥基(甲硫基）笨 基]乙基}硫代）-4-氧基氮雜環丁烷基]苯氧基丨乙醯基）甘 胺醯基-3-甲基-D-纈胺酸 將TBTU(0.020公克，0.062毫莫耳）加入在室溫下在 DMF(3毫升）中的氟苯基）_3-({2-羥基、 98051.doc -168- 200526572 [4-(甲硫基）苯基]乙基}硫代）-4-氧基氮雜環丁烷-2-基]苯氧 基}醋酸（〇_〇20公克，〇_〇39毫莫耳）與ΝΜΜ(0·020毫升， 0.182毫莫耳）之溶液中。將反應混合物攪拌6〇分鐘，然後 加入甘胺醯基-3-甲基-D-纈胺酸（0.008公克，〇·〇43毫莫 耳）。將混合物攪拌18小時，然後加入水（1毫升）中止反 應。將混合物以MeOH(l宅升）稀釋及加入NaBH4(〇.〇40公 克，1.06毫莫耳）。在1〇分鐘之後，加入〇1 M醋酸銨緩衝 液（2毫升）t止反應及在減壓下移除大部份甲醇。將其餘溶 液以使用在0·1 Μ醋酸銨緩衝液中的20-60% MeCN梯度作 為洗提劑之製備性HPLC純化。以純餾份的冷凍乾燥得到 成為白色固體的希望產物（〇·〇〇6公克，22%產率）。 ES- m/z: 683.0 (Μ-1)·。1Η NMR (DMSO，500 ΜΗζ) δ : 0.88-0.94 (m，9Η)，2.44-2.46 (m，3Η)，2.85-2.98 (m，2Η)， 3.80-3.87 (m，2Η)，4.01-4.07 (m，1Η)，4·27-4·35 (m，1Η)， 4.55(s，2H)，4.66-4.75(m，lH)，5.01-5.07(m，lH)，6.97- 7.03 (m? 2H)? 7.14-7.29 (m? 8H)? 7.36-7.41 (m5 2H), 7.70- 7.85 (m，1H)，8.28-8.33 (m，1H)。 實例84 仏{[4-((211，311)-1-(4-氟苯基）_3_几2_(心氟苯基）_2-羥乙基] 硫代}-4-氧基氮雜環丁烷-2_基）苯氧基]乙醯基）甘胺醯基_ ‘甲基-D-亮胺酸 將 N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氧苯基）-3-{ [2-(4-氟苯基）-2-氧乙 基]硫代卜4-氧基氮雜環丁烷-2_基）苯氧基]乙醯基}甘胺酸 (20¾克，0.037¾莫耳）溶解在。加入.甲 98051.doc 200526572 基嗎啉（13微升，118毫莫耳）及TBTU(15毫克，〇·〇47毫莫 耳）’並將混合物授拌1小時。加入召-特丁基丙胺酸（Η 毫克，0.076毫莫耳）及將混合物攪拌3小時。加入水（〇.2毫 升）及將混合物攪拌15分鐘。加入]y[eOH(2毫升）及 NaBH4(15毫克）。在15分鐘之後，加入丽4Ac(約2〇毫克）。 在C8管柱上使用製備性HPLC進行純化作用。使用在〇1 M 丽々Ac中的20-50% MeCN梯度作為移動相。以凍乾作用得 到 17.5¾:克（70%)標題化合物。m/z: 668 (M-l)。NMR (400 鲁 MHz，DMSO): 8·24 (t，1H)，7.77-7.87 (m，1H)，7.32-7.40 (m，4H)，7.22-7.27 (m，2H)，7.07-7.19 (m，4H)，6.99 (d， 2H)，5·06 (dd，1H)，4.70-4.78 (m，1H)，4.53 (s，2H)，4·31 (dd，1H)，4.09-4.17 (m，1H)，3.65-3.81 (m，2H)，2·84-3·〇〇 (m，2H)，1.65 (dd，1H)，1.42 (dd，1H)，0.86 (s，9H)。 實例85 N-{[4-((2R，3R)_ 1-(4-氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基）-2-羥乙基] 硫代卜4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯基-_ 3 -環戊基-D -丙胺酸 將TBTU(0.039公克，0.12毫莫耳）加入在氮氣下在DMF (2 毫升）中的 N-{[4-((2R，3R)-l-(4_ 氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯 基）-2-氧乙基]硫代卜4-氧基氮雜環丁烷基）苯氧基]乙醯 基}甘胺酸（0·05公克，0.092毫莫耳）與N-甲基嗎啉（0.037公 克’ 0 · 3 7毫莫耳）之 >谷液中。在1 · 5小時之後，加入3 -環戊 基-D-丙胺酸（0.022公克，0.139毫莫耳）。允許反應攪拌1小 時’然後加入水（1毫升）。在10分鐘之後，加入MeOH(2毫 98051.doc -170- 200526572 升）及NaBH4(〇.〇35公克，0.925毫莫耳）。在5分鐘之内達到 完全轉化為對應的醇。加入〇·1 M NH4OAc緩衝液（2毫升） 中止反應，並將產物以混合物的製備性HPLC(在0.1 M NH4〇Ac緩衝液中的ο·%% cHsCN之洗提劑）分離。以純館 份的冷凍乾燥供應成為無色固體的希望化合物（〇 〇31公 克，49%)。M/z: 680.7 (M-1)。4 NMR[((CD3)2SO)，400 MHz] δ 0·97」·1〇 (m，2H)，1.38-1.81 (m，9H)，2.84-2.94 (m， 2H)，3.77 (d，2H)，4.11-4.16 (m，1H)，4.25-4.28 (m，1H)， φ 4.51(s，2H)，4.69-4.75 (m，lH)，5.03-5.06 (m，lH)，6.97· 7.37 (m，12H)，8·02_8·06 (m，1H)，8.22 (t，1H)。 實例86 >^{[4-((2&，3汉)-1-(4_氟苯基）_3_{[2_羥基-2-(4-甲氧基笨基） 乙基]硫代卜4-氧基氮雜環丁烷_2-基）苯氧基]乙醯基}甘胺 酿基-3 -甲基-D -織胺酸 將TBTU(0.〇34公克，0.105毫莫耳）加入在氮氣下在 DMF(2毫升）中的[4-((2R，3R)_ 1-(4-氟苯基）_3_{[2-(4-甲氧基 春 苯基）-2-氧乙基]硫代卜4_氧基氮雜環丁烷_2_基）苯氧基]醋 酸（0.04公克’ 0.081毫莫耳）與1^•甲基嗎啉（〇〇33公克， 0.325¾莫耳）之溶液中。在15小時之後，加入甘胺醯基·^ 曱基纈胺酸三氟醋酸鹽（〇〇37公克，〇121毫莫耳）。允 許混合物攪拌1小時，然後加入水（1毫升）。在1〇分鐘之 後’加入MeOH(2毫升）及化邱4(〇〇31公克，〇·8〇7毫莫 耳）。在5分知之内達到完全轉化為對應的醇。加入〇·丨μ NH4〇Ac緩衝液（2¾升）中止反應，並將產物以混合物的製 98051.doc -171 · 200526572 備性HPLC(在0·1 M NH4OAc緩衝液中的〇_5〇% CH3CN之洗 提劑）分離。以純餾份的冷凍乾燥供應成為無色固體的希

望化合物（0.027公克，50%)。Μ/ζ: 666·7 (M-1)。4 NMR

[((CD3)2SO)，400 MHz] δ 0.88 (s，9H)，2.81-2.93 (m，2H)， 3.69-3.70 (m，3H)，3.82(d，2H)，4.03-4.07 (m，lH)，4.22-4.25 (m，1H)，4·51 (s，2H)，4.61-4.68 (m，1H)，5 01-5 〇3 (m，1H)，6.81-7.36 (m，12H)，7·81_7·86 (m，1H) S 25 (t

1H) 〇 實例87 N-({4-[(2R，3R)-3-{[2-(4-乙氧基苯基）_2_經乙基]硫代 (4-氟苯基）-4-氧基氮雜環丁烷-2-基]苯氧基}乙醯基）甘胺 醯基-3-甲基-D-纈胺酸 將TBTU(0.033公克，〇·1〇2毫莫耳）加入在氮氣下在 DMF(2毫升）中的{4-[(2匕311)_3_{[2-(4_乙氧基苯基>2_氧乙 基]硫代卜1 -(4-氟苯基）-4-氧基氮雜環丁烷基]苯氧基}醋 酉文（0·04公克，0.078毫莫耳）與N-甲基嗎啉（〇〇32公克， 0.314毫莫耳）之溶液中。在45分鐘之後，加入甘胺醯基_3_ 甲基-D-纈胺酸三氟醋酸鹽（〇〇31公克，〇1〇2毫莫耳允 許混合物攪拌15分鐘，然後加入水（1毫升）。在1〇分鐘之 後，加入MeOH(2毫升）&NaBH4(〇〇3〇公克，〇 785毫莫 耳）。在5分鐘之内達到完全轉化為對應的醇。加入〇ι m NH4〇Ac緩衝液（2毫升）中止反應，並將產物以混合物的製 備HHPLC(在0.1 M NH4〇Ac緩衝液中的〇_5〇% CH3cN之洗 提劑）分離。以純餾份的冷凍乾燥供應成為無色固體的希 98051.doc -172- 200526572

望化合物（0.027 公克，50%)。M/z: 680.8 (Μ-l)。4 NMR

[((CD3)2SO)5 400 MHz] δ 0.89 (s? 9H)? 1.26-1.30 (m, 3H) 2.81-2.92 (m，2H)，3.82 (d，2H)，3.93-3.99 (m，2H)，4·05_ 4.08 (m，1H)，4.22-4.25 (m，1H)，4.51 (s，2H)，4·6(Μ·67 (m，1H)，5.01-5.03 (m，1H)，6.79-7.36 (m，12H) 7 82 7 87 (m，1H)，8.25 (t，1H)。 實例88 N-{[4-((2R，3R)-l-(4_ 氟苯基）-3-{[2-(4_ 氟苯基）-2-羥乙基] 硫代}-4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯基_ S-(4-甲氧基苄基）-D-半胱胺酸 將N_甲基嗎啉（20微升，0.18毫莫耳）加入在dMF(3毫升） 中的 N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）_3_{[2·(4_ 氟苯基）-2_ 氧乙 基]硫代}-4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基}甘胺酸 (21.3毫克，0.039毫莫耳）之攪拌溶液中。加入tbTU(151 毫克，0.047毫莫耳）及將混合物在30°c下攪拌35分鐘。加 入S-(4-甲氧基苄基）-D-半胱胺酸（12.8毫克，〇·〇53毫莫 耳）’並將混合物在30°C下攪拌1小時及在室溫下攪拌1 ·5小 時。確認標題化合物的酮的形成。Μ/ζ: 764.11 (Μ+1)及 762·06(Μ-1)。加入甲醇（3毫升）及硼氫化鈉（15毫克，〇4〇 毫莫耳），並將混合物擾拌20分鐘。加入醋酸錄（25毫克）及 在減壓下移除甲醇。將其餘DMF-溶液在C8管柱上以製備 性HPLC純化，UV 240/260奈米。使用在〇·ι μ NH4OAc中 從20至47% MeCN梯度作為洗提劑。在減壓下自收集的餾 份移除MeCN。將其餘水溶液以KHS04 (2M)酸化成pH 1及 98051.doc • 173 - 200526572 以DCM萃取。將有機相在減壓下濃縮，並將殘餘物溶解在 MeCN及水中。在凍乾之後，獲得成為白色固體的標題化 合物（1〇·7 毫克，36〇/〇)。11屮]\^(4〇0]^1^，1)1^〇-(16)·· 2.60- 2.80 (m? 2H)? 2.83-2.97 (m, 2H)5 3.63-3.66 (bd? 2H)5 3.69 (s，3H)，3.77-3.81 (bd，2H)，4.24-4.33 (m，2H)，4.52 (s， 2H)，4.67-4.76 (m，1H)，5.03 (d，〇.5H)，5·〇6 (d，〇.5H)， 5.60- 5.90 (b，1H)，6.82 (d，2H)，6.98 (d，2H)，7.05-7.25 (m， 8H)，7.30-7.38 (m，4H)，8.00-8.10 (b，1H)，8.30 (t，1H)。 M/z: 764.07 (M-l)。 實例89 N-{[4-((2R，3R)-l-(4_ 氟苯基）-3-{[2·(心氟苯基）羥乙基] 硫代}-4-氧基氮雜環丁烷_2-基）苯氧基]乙醯基丨甘胺醯基_ 0-苄基絲胺酸 將N-甲基嗎啉（15微升，〇·ΐ4毫莫耳）加入在DMF(2毫升） 中的 >1-{[4-((211，31^_1_(4_氟苯基）_3_{[2_(4_氣苯基）_2_氧乙 基]硫代}-4-氧基氮雜環丁烷_2_基）革氧基]乙醯基丨甘胺酸 (20.3毫克，0.038毫莫耳）之攪拌溶液中。加入tbtu(148 毫克，0.046毫莫耳）及將混合物在3〇它下攪拌15小時。加 入〇-节基絲胺酸（8·8毫克，〇〇45毫莫耳）及將混合物攪 拌隔仪。確認標題化合物的酮的形成。Μ/ζ· 718 〇4(m+i) 及716·〇2(Μ-1)。加入甲醇（3毫升）及硼氫化納（ι〇·3毫克， 0.27毫莫耳），並將混合物攪拌15小時。加入醋酸銨（川毫 克）及在減壓下移除甲醇。將其餘DMF_溶液在以管柱上以 製備性肌C純化’ UV 24〇/26〇奈米。使用在〇 ι μ 98051.doc -174- 200526572

MeCN梯度作為洗提劑。收集 。將其餘水溶液以HC1(1M) 將合併的有機相濃縮，並將殘 NH4OAc緩衝液中從20至45% A 純餾份及在減壓下移除MeCN 酸化成pH 1及以DCM萃取。將 餘物溶解在MeCN及水中。在;東乾之後，獲得成為白色固

(m’ 1H)，3.83 (d，2H)，4.25 (d，0.5H)，4.27 (d，0.5H)，4.39- 4.44 (m, 1H), 4.46 (d5 2H), 4.51 (s, 2H)? 4.68-4.75 (m? 1H)? 5.03 (d，0.5H)，5.06 (d，0.5H)，6.98 (d，2H)，7.05-7.17 (m， 4H)，7.20-7.26 (m，3H)，7.28-7.39 (m，8H)，8.20 (d，1H)， 8.25 (t，1H) o M/z: 718.10 (M_l)。 實例90 N-{[4-((2R，3R)-l-(4_氟苯基）_3_{[2_(4_氟苯基）_2•羥乙基] 石IL代}-4-氧基氮雜環丁烧-2-基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯基_ S-(4-甲苄基）-D-半胱胺酸 將N-甲基嗎啉（15微升，〇·ΐ4毫莫耳）加入在DMF(2.0毫 升）中的 N-{[4-((2R，3R)_ 1-(4-氟苯基）_3_ {[2-(4-氟苯基）-2- 氧乙基]硫代}-4-氧基氮雜環丁烷基）苯氧基]乙醯基}甘 胺酸（19·9毫克’ 0.037毫莫耳）之擾拌溶液中。加入 TBTU(14.4毫克，0.045毫莫耳）及將混合物在3〇°C下攪拌 45分鐘。加入S-(4_曱苄基）-D-半胱胺酸（10.5毫克，0.047 毫莫耳）及將混合物在30°C下攪拌1小時。確認標題化合物 的酮的形成。Μ/ζ: 748·02(Μ+1)。加入甲醇（2毫升）及硼氫 化鈉（14.7毫克，0.39毫莫耳），並將混合物攪拌30分鐘。 98051.doc -175- 200526572 加入醋酸銨（20毫克）及在減壓下移除甲醇。將其餘DMF-溶 液在C8管柱上以製備性HPLC純化，UV-偵測240/260奈 米。使用在0·1 M NH4OAc緩衝液中從20至50% MeCN梯度 作為洗提劑。收集純餾份及在減壓下移除MeCN。將其餘 水溶液以HC1(1M)酸化成pH 1及以DCM萃取。將合併的有 機相濃縮，並將殘餘物溶解在MeCN及水中。在凍乾之 後，獲得成為白色固體的標題化合物（8.7毫克，31.5%)。 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.24 (s，3H)，2.60-2.68 (m， 1H)，2.72-2.79 (m，1H)，2.86-2.94 (m，2H)，3.68 (s，2H)， 3.82 (d，2H)，4.25 (d，0.5H)，4.27 (d，0.5H)，4.39-4.46 (m， 1H)，4.52 (s，2H)，4·67·4·77 (m，1H)，5.03 (d，0.5H)，5.06 (d，0.5H)，5.60-5.67 (bs，1H)，6.98 (d，2H)，7.05-7.18 (m， 8H)，7.20-7.25 (m，2H)，4.30-4.39 (m，4H)，8.23-8.32 (m， 2H)，12.80-12.95 (bs，1H)。M/z: 748.04 (M-l)。 實例91 N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）-3-{[2_(4_ 氟苯基）-2-羥乙基] 硫代卜4-氧基氮雜環丁烧-2-基）苯氧基]乙醯基}甘胺隨基_ D -鳥胺酸 將 1^{[4-((211，311)-1-(4-氟苯基）-3-{[2-(4_氟苯基）-2-氧乙 基]硫代}-4 -氧基氮雜環丁烧-2 -基）苯氧基]乙酿基}甘胺酿 基-D-鳥胺酸（0.021公克，0.032毫莫耳）溶解在甲醇（1.5毫 升）中。加入NaBH4(0.0032公克，0.085毫莫耳），並根據 LC-MS，在約15分鐘之後完成反應。加入數滴醋酸。在減 壓下移除溶劑，並將殘餘物在使用在〇· 1 Μ醋酸銨緩衝液 98051.doc -176- 200526572 中的37% MeCN作為洗提劑之Kromasil C8管柱上以製備性 HPLC純化。在冷凍乾燥之後，獲得0.018公克（85%)希望產 物。 NMR (500 MHz，CD3COOD) 1.62-1.80 (m，3H)，1.91-2.00 (m，1H)，2.92-3.10 (m，4H)，3.98 (ABq，2H)，4.05 (d，0.5H)， 4.08 (d，0_5H)，4·27·4·32 (m，1H)，4.64 (s，2H)，4.82-4.87 (m，1H)，4.93 (d，0.5H)，4.94 (d，0·5Η)，6·99-7·06 (m，4H)， 7.09 (d，2H)，7.28-7.33 (m，2H)，7.33-7.41 (m，4H)。 實例92 N-{[4-((2R，3R)-l_(4-氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基）-2_羥乙基] 硫代} -4-氧基氮雜環丁烷_2_基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯基_ N，N - 一甲基-L -賴胺酸醋酸鹽 將 N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基）-2-氧乙 基]硫代卜4 -氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯 基-N6，N6-二甲基—L-賴胺酸（〇.〇5公克，0.007毫莫耳）溶解 在甲醇（1.5毫升）中。加入他6^14(0.〇〇65公克，〇.〇172毫莫 耳），並根據LC-MS，在約15分鐘之後完成反應。加入數 滴醋酸。在減壓下移除溶劑，並將殘餘物在使用在〇. 1 Μ 醋酸錢緩衝液中的33.5% MeCN作為洗提劑之Kromasil C8 管柱上以製備性HPLC純化。在冷凍乾燥之後，獲得成為 醋酸鹽的0.004公克（73%)希望產物。 NMR (500 MHz，CD3COOD) 1.33-1.43 (m，2H)，1.62-1.78 (m，3H)，1.85-1.98 (m，4H)，2.83 (s，6H)，2.91-3.08 (m， 4H)，3.94 (s，2H)，4.02 (d，0.5H)，4.05 (d，0·5Η)，4.25-4.30 98051.doc -177- 200526572 (m，1H)，4.61 (s，2H)，4.79-4.85 (m，1H)，4.90 (d，0.5H)， 4.92(d，0.5H)，6.96-7.08 (m，6H)，7.25-7.30 (m，2H)，7.3〇- 7.38 (m，4H)。 實例93 N-{[4-((2R，3R)-l-(4·氟苯基）_3][2_(4_ 氟苯基）_2_羥乙基] 硫代：h4-氧基氮雜環丁烷基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯基_ b，b-二甲基-D-苯基丙胺酸 將N-甲基嗎啉（3〇微升，〇·027毫莫耳）加入在〇1^(2毫 升）中的 N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）·3-{[2-(4-氟苯基）-2- 氧乙基]硫代}-4-氧基氮雜環丁烷_2-基）苯氧基]乙醯基}甘 胺酸（25.2毫克，〇·〇47毫莫耳）之攪拌溶液中。加入 TBTU(18.0毫克，0.056毫莫耳）及將混合物在3〇。(：下攪拌i 小時。加入二曱基-D-苯基丙胺酸三氟醋酸鹽及將混合 物在30 C下擾拌1 ·25小時。確認標題化合物的酮的形成。 Μ/ζ: 716·07(Μ+1)及 714·05(Μ-1)。加入水（〇·5毫升）。加入 曱醇（2毫升）及硼氫化鈉（18·2毫克，0.48毫莫耳），並將混 合物攪拌25分鐘。加入醋酸銨（30毫克）及在減壓下移除甲 醇。將其餘DMF-溶液以製備性HPLC純化。使用在〇.1 μ NH4〇Ac緩衝液中從20至48% MeCN梯度作為洗提劑。在減 壓下移除MeCN，並將其餘水溶液以HC1(1M)酸化成pH 1及 以DCM萃取。將有機相在減壓下濃縮，並將殘餘物溶解在 MeCN及水中。在凍乾之後，獲得成為白色固體的標題化 合物（20·5 毫克，62%)。H-NMR (400 MHz，DMSO-d6): 1.27-1.32 (m，6H)，2.75-3.05 (m，2H)，3.55-3.67 (m，1H)， 98051.doc -178- 200526572 3.79(dd，lH)，4.25-4.30 (m，0.5H)，4.40(s，0.5H)，4.45-4.53 (m，3H)，4.68-4.78 (m，1H)，4.99 (d，0.5H)，4.05 (d， 0.5H)，6.88-6.98 (m，2H)，7.05-7.17 (m，5H)，7.20-7.40 (m， 10H)，7.45-7.75 (m，1H)，8.22 (t，lH)〇 M/z: 718.09 (M+l) 及 716.07 (M-l)。 實例94 1-(4-氟苯基）-3-(R)_[2-(4-氟苯基）-2-羥基乙硫基]-4-(R)_{4-[N-(a-(R)-{N-[2-(羥基）-l-(S)-(羧基）乙基]胺曱醯基}苄基） 胺甲醯基甲氧基]苯基}氮雜環丁烷-2-酮 將NaBH4(0.005公克，0.135毫莫耳）加入在MeOH(3毫升） 中的1-(4-氟苯基）-3-(R)-[(4-氟苯醯基）甲硫基]-4-(R)-{4-[N-(a-(R)-{N_〇(羥基）-l-(S)-(羧基）乙基]胺甲醯基}苄基） 胺甲醯基甲氧基]苯基}氮雜環丁烷-2-酮（0.039公克，0.055 毫莫耳）之溶液中。在10分鐘之後，加入水（2毫升）及醋酸 (2滴）’然後在減壓下移除大部份溶劑。將殘餘物以使用在 〇·1 Μ醋酸銨緩衝液中的20-60% MeCN梯度作為洗提劑之 製備性HPLC純化。在冷凍乾燥之後，獲得成為白色固體 的 〇·〇38 公克（96%)希望產物。nMR (DMSO，500 MHz): 2.90-3.00 (m，2H)，3.50 (dd，1H)，3.60 (dd，1H)，4.15-4.30 (m，2H)，4.60 (ABq，2H)，4.70-4.80 (m，1H)，5.00-5.05 (m， 1H)，5.65 (d，1H)，6.95-7.45 (m，17H)，8.30-8.45 (m，2H); m/z: 706.4。 實例95 1-(4-1 苯基）-3-(R)-〇(4-氟笨基）_2-羥基乙硫基]-4-(R)-{4-98051.doc -179- 200526572 [N_〇(R)-{N-[2-(特丁氧基）-l-(S)-(羧基）乙基]胺甲醯基} 苄基）胺甲醯基甲氧基]苯基}氮雜環丁烷-2-酮 將NaBH4(0.004公克，0.108毫莫耳）加入在MeOH(3毫升） 中的1-(4-氟苯基）_3-(R)-[(4-氟苯醯基）甲硫基]-4-(R)_{4-[N-(〇KR)-{N-[2-(特丁氧基）-l-(S)-(羧基）乙基]胺甲醯基} 苄基）胺甲醯基甲氧基]苯基}氮雜環丁烷-2-酮（0.002公克， 0.003毫莫耳）之溶液中。在10分鐘之後，加入水（1毫升）及 醋酸（2滴），然後在減壓下移除大部份溶劑。將殘餘物以使 用在0·1 Μ醋酸銨緩衝液中的20-60% MeCN梯度作為洗提 劑之製備性HPLC純化。在冷凍乾燥之後，獲得成為白色 固體的0.002公克（〜定量產率）希望產物。NMR (DMSO, 500 MHz): 1.00 (s5 9H), 2.90-3.00 (m? 2H), 3.40-3.55 (m5 2H), 4.20-4.30 (m，2H)，4.60 (ABq，2H)，4.70-4.80 (m，1H)， 5.00-5.05 (m，1H)，5.70 (d，1H)，6·95-7·45 (m，17H)，8.20 (bs，1H)，8.35 (d，1H); m/z: 762.5。 實例96 1_(4-氟苯基）-3-(R)-〇(4-氟苯基）-2-羥基乙硫基]-4-(R)-{4- [N-{N-[2-(羥基）-l-(R)_(羧基）乙基]胺甲醯基甲基丨胺甲醯 基曱氧基]苯基}氮雜環丁烧-2-酮 將NaBH4(0.010公克，〇·264毫莫耳）加入在Me〇H(3毫升） 中的1-(4-氟苯基）-3-(R)-[(4-氟苯醯基）甲硫基]_4-(R)-{4- [N-{N-[2-(經基）-l-(R)·(羧基）乙基]胺甲醯基甲基}胺甲醯 基甲氧基]苯基}氮雜環丁烷_2_酮（〇·〇28公克，〇·〇45毫莫 耳）之溶液中。在10分鐘之後，在減壓下移除溶劑，並將 98051.doc -180- 200526572 殘餘物以使用在0· 1 Μ醋酸铵緩衝液中的20 — 50% MeCN梯 度作為洗提劑之製備性HPLC純化。在冷;東乾燥之後，獲 得成為白色固體的0.014公克（50%)希望產物。NMR (CD3COOD， 400 MHz): 3.00-3.20 (m，2H)，3.95 (dd，1H)， 4·00-4·15 (m，2H)，4·25 (ABq，2H)，4·70 (s，2H)，4.70-4.80 (m，1H)，4.85-5.00 (m，2H)，6.95-7.10 (m，6H)，7.25-7.45 (m，6H); m/z: 630.1。 實例97 1-(4-氟苯基）-3-(R)-[2_(4-氟苯基）-2-羥基乙硫基]_4_(R)_{4_ [N-{N-[2-(苯基）-l-(R)_(羧基）乙基]胺甲醯基甲基}胺甲醯 基甲氧基]笨基}氮雜環丁烷-2-酮 將1-(4-氟苯基）-3_(R)-[(4_氟苯醯基）甲硫基 [N-{N-[2-(本基）-1 -(R)-(緩基）乙基]胺甲醯基甲基}胺甲醯 基曱氧基]笨基}氮雜環丁烧-2-_(15毫克，0.022毫莫耳）溶 解在曱醇（1毫升）中，並加入硼氫化鈉（4毫克）。將溶劑蒸 發及將殘餘物以使用在〇· 1 Μ醋酸銨緩衝液中從丨〇%至 100% MeCN梯度作為移動相之製備性HPLC純化。將產物 餾份凍乾，得到8毫克（53%)希望產物。NMR (400 MHz， CD3COOD): 3.02-3.17 (m, 3H)? 3.19-3.25 (m, 1H), 4.06- 4·17 (m，3H)，4·66 (s，2H)，4.87-4.96 (m，3H)，6.97-7.05 (m，6H)，7.10-7.40 (m，12H); m/z: 688.3 (m-H)。 用於以上實例之原料的製備作用 方法 方法1 98051.doc -181 - 200526572 N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基）-2_氧乙基] 硫代卜4 -氧基氮雜環丁烷_ 2 -基）苯氧基]乙醯基} - D -丙胺酸 將[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基氧乙基] 硫代}-4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]醋酸（50毫克，0.1 毫莫耳）、D-丙胺酸特丁酯（23毫克，0.12毫莫耳）及4-甲基 嗎啉（31毫克，0.31毫莫耳）溶解在DCM(1.5毫升）中，並在 室溫下攪拌5分鐘。加入TBTU(40毫克，0.12毫莫耳）及將 反應混合物攪拌2小時。加入TFA(0.7毫升）及將溶液搜拌 90分鐘。在減壓下移除TFA及DCM，並將殘餘物溶解在 DCM中及以水清洗。將有機層經硫酸鈉乾燥及在減壓下移 除溶劑，得到55毫克（95%)標題產物。m/z: 553.0(1。。 方法2 [4-((21311)-3-((:(5,5·二甲基-2·苯基-L3-二氧雜環己 烷-2-基）甲基]硫代}-4-氧基-1-苯基氮雜環丁烷_2_基）苯氧 基]醋酸 將水（2.5毫升）及二乙胺（1 _55公克）加入在Me〇H(25毫升） 中的5_二甲基·2·苯基]，3_二氧雜環己 烷-2-基）甲基]硫代}-4-氧基苯基氮雜環丁烷_2_基）笨氧 基]醋酸乙酯（0.86公克，1.53毫莫耳）之溶液甲。將反應在 ⑽下if拌48小時。將溶劑蒸發及將殘餘物以使用在〇1 M NH4〇Ac緩衝液中的20_70% CH3CN梯度之製備性HpLc 純化。以純館份的冷束乾燥得到成為&色固冑的標題化合 物。1H NMR[((CD3)2SO)，400 MHz]: 〇.50 (s，3H)，i 15 (s 3H),2.93 (d, 1H),2.96 (d, 1H), 3.2 1-3.37 (m^ 98051.doc -182- 200526572 1H)，4.28 (s，2H)，4.97 (d，1Η)，6·83-7·41 (m，14H)。 方法3 ^^-[(4-{(2&，311)-4-氧基-3-[(2-氧基-2-苯基乙基）硫代]_1-苯 基氮雜環丁烧-2-基}苯氧基）乙酿基]甘胺酸 將甘胺酸特丁酯（0.015公克，〇·112毫莫耳）及小甲基嗎 琳（0.028公克，0.281毫莫耳）加入在ch2C12(5毫升）中的[4_ ((211，311)-3-{[(5,5-二甲基—2-苯基-1，3-二氧雜環己烷-2-基） 甲基]硫代}-4-氧基-1-苯基氮雜環丁烷-基）苯氧基]醋酸 (0.050公克，0.094毫莫耳）之溶液中。在1〇分鐘之後，加 入丁6丁1；(0.039公克，〇.122毫莫耳）。將反應攪拌隔夜。將 所得特丁酯在矽膠上純化及以EtOAc/CH2Cl2(25/75)洗提。 收集及濃縮純餾份。加入CH2C12(4毫升）及TFA(1毫升）。在 2小時，將溶劑蒸發，並將殘餘物以使用在ο ι μ NH4OAc 緩衝液中的20-70% CH3CN作為洗提劑之製備性HPLC純 化。以純鶴份的冷凍乾燥得到成為無色固體的標題產物。 M/z: 503.5 (M-1) 〇 lU NMR[ (CD3CN), 400 MHz] δ 3.84 (d, 2H)，4.18 (d，1H)，4.24 (s，2H)，4·50 (s，2H)，5·04 (d，1H)， 6·99-7·12 (m，3H)，7.25-7.66 (m，9H)，7·94-7·96 (m，2H)。 方法4 (2R)-({[4-((2R，3R)-l_(4·氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基）-2-氧乙 基]硫代卜4-氧基氮雜環丁烷_2_基）苯氧基]乙醯基}胺 基）（苯基）醋酸 將[4-((2R，3R)-l-(4_l 苯基）-3-{[2-(4 -氟苯基）-2-氧乙基] 硫代}-4-氧基氮雜環丁烧-2-基）苯氧基]醋酸（〇.40公克， 98051.doc -183 - 200526572 0.827毫莫耳）溶解在CH2C12(40毫升）中，並加入（2R)-胺基 (苯基）醋酸特丁醋（0.206公克，〇·993毫莫耳）及冰甲基嗎啉 (0.251公克，2.48毫莫耳）。在1〇分鐘之後，加入tbtu (0.345公克，1.076¾莫耳）。將反應攪拌隔夜。將所得特 丁酯濃縮及在矽膠上純化（以Et〇Ac/CH2C12(25/75)洗提）。 收集及》辰細純顧份。加入CH2C12(25毫升）及TFA(3毫升）。 將混合物挽拌5天及在減壓下移除溶劑。將殘餘物以使用 在0·1 M NH4〇Ac緩衝液中的20-70% CI^CN梯度之製備性 HPLC純化。以純餾份的冷凍乾燥得到成為無色固體的標 題產物。M/z: 615.50 (M-l)。咕 NMR[((Cd3)2SO)，4〇〇 ΜΗζ] δ 4.35 (d，1H)，4.36 (d，1H)，4.40 (d，1H)，4.53 (d， 1H)，4.58 (d，1H)，4.94 (d，1H)，5.19 (d，1H)，6.97-7.40 (m， 15H)，8.02-8.06 (m，2H)，8.26-8.32 (m，1H)。 方法5 N-{[4-((2R，3R)_ 1-(4-氟苯基）_3-{[2-(4-氟笨基）_2-氧乙基] 硫代}-4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基卜D_纈胺酸 將[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）-3-{[2_(4-氟苯基）-2-氧乙基] 硫代}-4-氧基氮雜環丁烧-2-基）苯氧基]酷酸（5〇 〇毫克， 0.10¾莫耳）溶解在DCM(2宅升）中。加入顯胺酸特丁酉旨 鹽酸鹽（28.4毫克，0_14毫莫耳）及N-甲基嗎啉（3〇微升， 〇·31毫莫耳）。在5分鐘之後，加入TBTU(43.7毫克，〇 14毫 莫耳）及將混合物攪拌隔夜。確認標題化合物的特丁 g旨中 間物。M/z: 637·1 (M-Η)。在減壓下移除溶劑。將黃色殘餘 物溶解在甲酸（1_5毫升）中及在50°C下加熱5小時。將溶劑 98051.doc -184- 200526572 蒸發及將殘餘物在C8管柱上以製備性hplC純化。使用在 0·1 Μ醋酸敍緩衝液中從20至50% MeCN梯度作為洗提劑。 在束乾之後’獲得成為白色固體的標題化合物（3〇·5毫克， 51%) 〇 1H-NMR (400 MHz, DMS-d6): 0.74 (t, 6H), 1.98- 2.07 (m，1H)，3.84 (brs，1H)，4·32 (d，1H)，4.35 (s，1H)， 4·36 (s，1H)，4.50 (brs，2H)，5.16 (d，1H)，6.96 (d，2H)， 7.10-7.17 (m，2H)，7·19-7·24 (m，2H)，7.31-7.38 (m，4H)， 7.66 (brs，1H)，7.99-8.04 (m，2H)。M/z: 583.0 (M+H)及 581.0 (M-H) 〇 方法6 N-{[4_((2R，3R)-l-(4-氟苯基）-3-{[2·(4_ 氟苯基氧乙基] 硫代}-4-氧基氮雜環丁烷_2-基）苯氧基]乙醯基丨甘胺醯基· D-纈胺酸 將在DCM(2毫升）中的氟苯基）-3_ [(4_氟 苯醯基）甲硫基]-4-{4-[N-(羧甲基）胺甲醯基甲氧基]苯基} 氮雜環丁烷-2-酮（0.0229公克，0.042毫莫耳）、（R)-纈胺酸 特丁酷鹽酸鹽（0.0121公克，〇·〇58毫莫耳）與N-甲基嗎啉 (0.012毫升’ 0.111毫莫耳）之混合物在室溫下攪拌。加入 TBTU(0.018公克，0.056毫莫耳）及將混合物攪拌隔夜。加 入三氟醋酸（0.65毫升），並根據LC-MS，在數小時之後完 成水解作用。在減壓下移除溶劑，並將殘餘物在使用在 0.15%三氟醋酸緩衝液中的5_丨〇〇% MeCN梯度作為洗提劑 之Kromasil C8管柱上以製備性HPLC純化。在減壓下移除 溶劑，並獲得0·022公克（81%)標題產物。M/z 640.06。 98051.doc -185- 200526572 方法7 N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基）-3-{〇(4-氟苯基）-2•氧乙基] 硫代}-4-氧基氮雜環丁烧_2_基）苯氧基]乙醯基丨甘胺醯基_ L -蘇胺酸 將在DCM(2毫升）中的3-(R)_4_(R)_1-(‘氟苯基）_3_ [(4_氟 苯醯基）甲硫基>4-{4-[N-(羧甲基）胺甲醯基甲氧基]苯基} 氮雜環丁炫-2-g同（0.0188公克，0.035毫莫耳）、〇-(特丁基）_ L-蘇胺酸特丁酯（0.0151公克，〇·065毫莫耳）與n-甲基嗎啉 (0.012毫升，0.111毫莫耳）之混合物在室溫下攪拌。加入 TBTU(0.018公克，0.056毫莫耳）及將混合物攪拌隔夜。加 入三氟醋酸（0·65毫升），並根據LC-MS，在數小時之後完 成水解作用。在減壓下移除溶劑，並將殘餘物在使用在 〇· 15%二氟醋酸緩衝液中的5-100% MeCN梯度作為洗提劑 之Kromasil C8管柱上以製備性HPLC純化。在減壓下移除 溶劑，並獲得0.014公克（63%)標題產物。M/z 641.92。 方法8 N{[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基）-2-氧乙基] 硫代卜4 -氧基氮雜環丁烷_2_基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯基_ L-天冬醯胺 將在 DCM(2愛升）中的 3-(R)-4-(R)_l-(4·氣苯基）_3-[(4-氟 笨酿基）甲硫基]·4-{4-[N-(羧曱基）胺甲醯基甲氧基]苯基} 氮雜環丁烷-2-酮（0.0213公克，0.039毫莫耳）、L-天冬胺酸 特丁酯鹽酸鹽（00141公克，〇〇63毫莫耳）與N-曱基嗎琳 (0·012毫升，〇·ιπ毫莫耳）之混合物在室溫下攪拌。加入 98051.doc -186 - 200526572 TBTU(0.018公克，0.056毫莫耳）及將混合物攪拌隔夜。加 入三氟醋酸（0·65毫升），並根據LC-MS，在數小時之後完 成水解作用。在減壓下移除溶劑，並將殘餘物在使用在 0.1 5%三氟醋酸緩衝液中的5-100% MeCN梯度作為洗提劑 之Kromasil C8管柱上以製備性HPLC純化。在減壓下移除 溶劑’並獲得0.020公克（77%)標題產物。M/z 655.1 1。 方法9 N-{[4-((2R，3R)-l_(4·氟苯基）-3-{[2_(4-氟苯基）-2-氧乙基] 硫代卜4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基丨甘胺醯基_ L-蛋胺酸 將在DCM(2毫升）中的 3-(R)-4-(R)-l-(4-氟苯基）-3-[(4-氟 笨酸基）甲硫基]-4-{4-[N-(羧甲基）胺甲醯基甲氧基]苯基} 氮雜環丁烧-2-酮（0.0197公克，0.036毫莫耳）、L-蛋胺酸特 丁酯鹽酸鹽（0.0144公克，〇·〇6〇毫莫耳）與N-甲基嗎琳 (〇·〇12毫升，〇·ΐπ毫莫耳）之混合物在室溫下攪拌。加入 TBTU(0.018公克，0.056毫莫耳）及將混合物攪拌隔夜。加 入三氟醋酸（0.65毫升），並根據LC-MS，在數小時之後完 成水解作用。在減壓下移除溶劑，並將殘餘物在使用在 〇.15%三氟醋酸緩衝液中的5_100%]^6€1^梯度作為洗提劑 之Kromasil C8管柱上以製備性HPlc純化。在減壓下移除 溶劑’並獲得0.015公克（61%)標題產物。M/z 672.10。 方法10 N_[(爷氧基）羰基]甘胺醯基-D-纈胺酸特丁酯 將在DCM(20毫升）中的[(苄氧基）羰基]甘胺酸（2.4公 98051.doc 200526572 克’ 11·5毫莫耳）纈胺酸特丁酯鹽酸鹽（2·4公克，ll 4 毫莫耳）與N-甲基嗎啉（2.53毫升，22.9毫莫耳）之混合物在 室溫下攪拌。加入TBTU(4.79公克，14.9毫莫耳）及將混合 物攪拌3天。在減壓下移除溶劑。加入水及將混合物以甲 苯萃取兩次。將有機層以食鹽水清洗，乾燥（Na2S〇4)，過 濾及濃縮。將粗產物以使用4··1:1之DCM:EtOAc·•丙酮作為 洗提劑之閃蒸色層分離法純化，得到3.92公克（94%)標題 化合物。NMR (500 MHz，CD3COOD) 0·88-0·99 (m，6H)， 1.48 (s，9H)，2.08-2.19 (m，1H)，3.85 (ABq，2H)，4.24 (d， 1H)，5.12 (ABq，2H)，7.28-7.41 (m，5H)。 方法11 甘胺醯基-D-纈胺酸特丁酯鹽酸鹽 將N-[(苄氧基）羰基]甘胺醯基-D-纈胺酸特丁酯（3.89公 克，10.7毫莫耳）與Pd/木炭（95%，0.3公克）在EtOH(95%， 80毫升）中混合及在H2氣下攪拌2小時。將混合物經C鹽521 過濾及將溶劑在減壓下蒸發。加入MeCN(25毫升）及吡啶 鹽酸鹽（1.25公克，10.8毫莫耳）。將溶劑在減壓下蒸發， 得到 2.3 公克（81%)標題產物。NMR (500 MHz，CD3COOD) 0.96-1.01 (m，6H)，1.49 (s，9H)，2·13·2·23 (m，1H)，3·76 (AB，2H)，4.28-4.33 (m，1H)。 方法12 N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基）-3-{〇(4-甲氧基苯基）-2-氧乙 基]硫代}_4_氧基氮雜環丁烧-2-基）笨氧基]乙醯基}甘胺醯 基纈胺酸 98051.doc -188- 200526572 將在DCM(2毫升）中的[4-((2R，3R)]_(4_氟苯基）_3·怕· (4-甲氧基苯基）-2-氧乙基]硫代卜4_氧基氮雜環丁烷_2•基） 苯氧基]醋酸（0.0153公克，0·031毫莫耳）、甘胺醯基_d_纈 胺酸特丁酯鹽酸鹽（0.0099公克，〇.037毫莫耳）與^甲基嗎 啉（0.010毫升，0.091毫莫耳）之混合物在室溫下攪拌。加 入TBTU(0.016公克，0.050毫莫耳）及將混合物攪拌3乃小 時。加入三氟醋酸（0.5毫升），並在3·5小時之後，在減犀 下移除溶劑。將殘餘物在使用在〇·15%三氟醋酸緩衝液中 的5-100% MeCN梯度作為洗提劑之Kromasil C8管柱上以製 備性HPLC純化。在減壓下移除溶劑，並獲得〇〇15公克 (74%)標題產物。M/z 652.20。 方法13 N-{[4-((2R，3R)_ 1-(4-氟苯基）-3-{[2-(4-甲氧基苯基）_2_ 氧乙 基]硫代卜4-氧基氮雜環丁烷_2_基）苯氧基]乙醯基}甘胺酸 將在DCM(2毫升）中的[4_((2R，3R)-l-(4-氟苯基）-3_几2_ (4-甲氧基苯基）-2-氧乙基]硫代卜4_氧基氮雜環丁烷基） 苯氧基]醋酸（0.150公克，〇·30毫莫耳）、甘胺酸特丁酯鹽酸 鹽（0.0635公克，〇·38毫莫耳）與Ν-甲基嗎啉（〇·ι〇毫升， 0.91毫莫耳）之混合物在室溫下攪拌。加入tbtu(〇.128公 克〇 _ 4〇宅莫耳）及將it*合物撲掉隔夜。加入三就醋酸（4. 〇 Φ升），並在2小日守之後，在減壓下移除溶劑。將殘餘物在 使用在0.1 Μ醋酸銨緩衝液中的35% MeCN作為洗提劑之 Kromasil C8管柱上以製備性HPLC純化。在減壓下移除溶 劑’並獲得0.159公克（95%)標題產物。M/z 553.02。 98051.doc •189- 200526572 方法14 N_{[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）-3-{[2·(4_ 氟苯基）_2•氧乙基] 硫代}-4-氧基氮雜環丁烷_2_基）苯氧基]乙醯基丨甘胺醯基— 2-丁基正亮胺酸 將 N-{[4-((2R，3R)_ 1-(4-氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基）-2-氧乙 基]硫代} -4-氧基氮雜環丁烷基）苯氧基]乙醯基丨甘胺酸 (0.020公克’ 0.037毫莫耳）及ΝΜΜ(0·040毫升，0.363毫莫 耳）在30°C下溶解在DCM(5毫升）中。分批加入TBTU(總計 0.016公克，0.050毫莫耳）及將混合物攪拌i小時。加入2-丁基正亮胺酸（0.007公克，0.037毫莫耳）及將混合物在30 °C下攪拌1 8小時。將反應混合物在減壓下濃縮，並將殘餘 物以使用在0·1 Μ醋酸銨緩衝液中的20-50% MeCN梯度作 為洗提劑之製備性HPLC純化。在冷凍乾燥之後，獲得成 為白色固體的0.009公克（34%產率）標題產物。M/z: 710.1。1H NMR (DMSO, 400 MHz)·· δ 0.73-0.82 (m，6H)， 0·88_1·22 (m，8H)，1.56-1.69 (m，2H)，1.96-2.07 (m，2H)， 3.71 (d，2H)，4.32 (d，1H)，4.36 (ABq，2H)，4·52 (s，2H)， 5.16(d，lH)，6.95-7.01(m，2H)，7.11-7.26(m，4H)，7.30-7.40 (m，4H)，7.61 (s，1H)，7.98-8.06 (m，2H)，8.25-8.42 (m，1H)。 方法15 N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基）-2-氧乙基] 硫代}-心氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基卜l-丙胺酸 將 DCM(4 毫升）中的[4-((2R，3R)-l_(4-氟苯基）-3-{|>(4- 98051.doc -190- 200526572 氟苯基）-2-氧基]硫代}-4-氧基氮雜環丁烷_2-基）苯氧基]醋 酸（0.020公克，0.041毫莫耳）、L-丙胺酸特丁酯鹽酸鹽 (0.009公克，0.050毫莫耳）與N-甲基嗎啉（0.018毫升， 0.163毫莫耳）之溶液授拌5分鐘。加入TBTU(0.017公克， 0.053毫莫耳）。在3小時之後，確認酯的形成。Μ/ζ: 611 · 1。加入TFA(3毫升）。在2小時之後，將混合物以甲苯 (2宅升）稀釋及在減壓下移除溶劑。將殘餘物以使用在〇· j Μ醋酸敍緩衝液中的20-50% MeCN梯度作為洗提劑之製備 性HPLC純化。在冷凍乾燥之後，獲得成為白色固體的 0.023 公克（>98%)標題產物。m/z: 555.1。1H NMR (DMSO, 400 MHz): 5 1.17 (d，3H)，3.73-3.82 (m，1H)，4.33 (d，1H)， 4.35 (ABq，2H)，4.43 (s，2H)，5.15 (d，1H)，6.92-7.98 (m， 2H)，7.10-7.24 (m，4H)，7.29-7.39 (m，4H)，7.84 (d，1H)， 7.97-8.04 (m，2H) 〇 方法16 N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）_3_U2_(4_ 氟苯基）-2_ 氧乙基] 硫代}-4-氧基氮雜環丁烷基）苯氧基]乙醯基丨甘胺醯基_ L-苯基丙胺酸 將n-umgrjrm，·氟苯基）_3_{[>(4-氟苯基）_2_氧乙 基]硫代卜4-氧基氮雜環丁烷基）苯氧基]乙醯基丨甘胺醯 基-L-苯基丙胺酸甲酯（2〇毫克，〇〇29毫莫耳）溶解在16毫 升MeOH及0.2毫升h2〇中。加入Et3N(0.2毫升，ι·44毫莫 耳）及將混合物攪拌隔夜。將混合物加熱至8〇它經7小時。 將混合物以使用C8管柱（25χ3〇〇毫米）之製備性Ηριχ純 98051.doc -191 - 200526572 化。使用在0。1 Μ醋酸銨中從20%至40% MeCN梯度作為移 動相。將產物餾份濃縮及凍乾，得到7毫克（36%)。M/z: 688。 方法17 N {[4_((211，3尺)-1-(4-氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基）_2-氧乙基] 硫代:ί -4-氧基氮雜環丁烷_2_基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯基_ L-苯基丙胺酸甲酉旨 將 氟苯基）_3-{[2_(心氟苯基）-2_ 氧乙 基]硫代}-4·氧基氮雜環丁烷_2-基）苯氧基]乙醯基}甘胺酸 (66毫克，〇·ΐ2毫莫耳）溶解在2毫升DCM中。加入N_甲基嗎 啉（40微升，〇·36毫莫耳）、L_(s)_苯基丙胺酸甲酯鹽酸鹽 (33毫克，0.15毫莫耳）及最終加入TBTU(45毫克，〇 14毫莫 耳）。將混合物攪拌隔夜。將粗混合物在5公克Si〇2上以閃 洛色層分離法純化。使用Et〇Ac:己烷（1:1)，dcm及最終 DCM·丙酮（4:1)作為洗提劑。將收集的餾份濃縮，得到π 毫克（78%)標題化合物。謝2:7〇2(]^+1)。 方法18 N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）小{[2♦氟苯基）_2_氧乙基] 硫代卜4_氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯 4-甲基亮胺酸特丁酉旨 將N-{[4-((2R，3R)小(心氟苯基）-3-{[2·(4·氧笨基）·2·氧乙 基]硫代卜4_氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基}甘胺酸 (20¾克，0.037毫莫耳）溶解在3毫升DCM中。加入甲基 嗎琳（9微升’ 〇.()82毫莫耳）&tbtu(i4毫克，㈣料毫莫 98051.doc -192- 200526572 耳）。在5分鐘之後，加入4_甲基亮胺酸特丁醋（9毫克， 0.045毫莫耳）及將混合物攪拌2小時。加入另外的甲基亮 胺酸特丁醋（約3毫克，0.015毫莫耳p在15分鐘之後:二 入水（2毫升）及將混合物使用2M KHS〇4酸化成pH 2。將水 相以2毫升DCM萃取，並將合併的有機相以]毫升水清洗， 經NkSO4乾燥及過濾。在減壓下移除溶劑，得到標題化合 物。M/z: 724。 方法19 N-{[4-((2R，3R)小(4_ 說苯基）·3_{[2·(4_ 氟苯基）_2 氧乙基] 硫代}-4-氧基氮雜環丁烷_2_基）笨氧基]乙醯基丨甘胺醯基甘 胺酸 將在 DCM(5 毫升）中的[4-((2R，3RH-(4·氟苯基 >3_{[2_ (4-氟苯基）-2-氧乙基]硫代卜4-氧基氮雜環丁烷基）苯氧 基]醋酸（0.200公克，〇·414毫莫耳）、甘胺醯基甘胺酸甲酯 鹽酸鹽（0.090公克，0.493毫莫耳）與N-甲基嗎啉（〇15〇毫 升）之溶液攪拌10分鐘。加入TBTU(0.170公克）及將混合物 攪拌20小時。確認酯的形成。Μ/ζ: 612·〇。在減壓下移除 溶劑。將殘餘物溶解在MeOH(5毫升）、水（1毫升）與 Et3N(0.5耄升）之混合物中。將溶液在5〇艺下擾拌18小時。 加入DBN(0.050毫升，0.405毫莫耳）及將混合物在5〇°c下 攪拌2小時。加入醋酸銨緩衝液（〇·丨M，3毫升）及將混合物 濃縮。將殘餘物以使用在〇·1 Μ醋酸銨緩衝液中的20-50% MeCN梯度之製備性HPLC純化。在冷凍乾燥之後，獲得成 為白色固體的標題產物（0.094公克，38%產率）。M/z: 98051.doc -193- 200526572 598.2 ° 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 3·50 (d，2H)，3·75 (d， 2H)，4.32 (d，1H)，4.35 (ABq，2H)，4·46-4·53 (m，2H)，5.15 (d，1H)，6.94-7.00 (m，2H)，7.10-7.25 (m，4H)，7.29-7.39 (m，4H)，7.68-7.81 (m，1H)，7·98-8·04 (m，2H)，8.30-8.36 (m，1H) 〇 方法20 {[(5,5-二甲基-2-苯基-1，3-二氧雜環己烷-2-基）甲基]硫代} 醋酸乙酯 將[(2_氧基-2_苯乙基）硫代]醋酸乙酯（1〇.8公克，45.3毫 莫耳）溶解在甲苯（250毫升）中。加入2,2-二甲基-1，3 -丙烷 二醇（37.6公克，0.36莫耳）及對-甲苯磺酸（觸媒，5〇〇毫 克）。將混合物在丁 -史塔克（Dean-St ark)裝置中在回流下搜 拌2小時及在室溫下隔夜。將混合物在減壓下濃縮。將粗 油以閃蒸色層分離法（己烷：EtOAc-7:l)純化，得到成為無 色油的11.2公克（70%)標題化合物。ijj-NMR (CDC13，200 MHz): δ 0.6 (s，3H)，1·2-1·3 (t，3H)，1·4 (s，3H)，3.0 (s， 2Η)，3·2 (s，2Η)，3·5 (s，4Η)，4.1-4.2 (q，2Η)，7.3-7.6 (m，5Η)。 方法21 {[(5,5-二甲基-2-苯基-1，3-二氧雜環己烷-2·基）甲基]硫代} 醋酸 將{[(5,5-二甲基-2-苯基-1，3-二氧雜環己烷_2_基）甲基]硫 代}醋酸乙酯（11.2公克，34.3毫莫耳）溶解在THF(15〇毫升） 中及冷卻至0°C。加入在水（40毫升）中的Li〇H(2 88公克， 68.7¾莫耳）及將混合物攪拌19小時。將溶劑蒸發。將粗產 98051.doc -194· 200526572 物在水與一乙鱗之間萃取。將水層使用2m HC1酸化成pH 6 及以chaI2卒取兩次。將合併的cH2Cl2層乾燥（Na2S〇4)及 在減壓下濃縮’得到成為白色固體的9.8公克（96%)標題化 合物。H-NMR (CDC13，200 MHz): 5 0.6 (s，3H)，1.4 (s， 3H)，3.0 (s，2H)，3.3 (s，2H)，3.5(s，4H)，7.3-7.6(m，5H)。 方法22 (4S)-3-({[(5,5_二甲基苯基-1%二氧雜環己烷基）甲 基]硫代}乙醯基）-4-苯基-丨，^噁唑烷 -2-酮 將{[(5,5-二曱基-2-苯基·ι，3_二氧雜環己烷基）甲基]硫 代}醋酸（9.9公克，33·〇毫莫耳）溶解在無水CH2Cl2 (25〇毫 升）中及冷卻至〇 °c。加入n，N，-二環己基碳化二醯亞胺 (DCC ’ 7.63公克’ 37.0毫莫耳）及4-(二甲基胺基）吡啶 (DMAP ’ 8.57公克，70.0毫莫耳），並將混合物在〇°c下攪 拌20分鐘。加入（s)-(+)-4-笨基-2-噁唑烷酮（5·38公克， 3 3.0毫莫耳）及將混合物在室溫下攪拌7〇小時。將混合物過 濾’在減壓下濃縮及以閃蒸色層分離法（己烷：Et〇Ac-7:3) 純化。供應成為白色固體的1〇·2公克（70%)標題化合物。 iH-NMR (CDC13, 200 ΜΗζ):〇·6 (s，3Η)，1.3 (s，3Η)，2.8 (s， 2Η)，3.4 (s，4Η)，3.8 (s，2Η)，4.1-4.15 (dd，1Η)，4.6-4.8 (t， 1H)，5.35-5.45 (dd，1H)，7.25-7.45 (m，9H) 〇 方法23 (4-{(lS，2R)-l-苯胺基-2-{[(5,5-二曱基-2-苯基-1，3-二氧雜 環己烷-2-基）甲基]硫代卜3_氧基-3-[(4S)-2_氧基-4-苯基· 1，3-嚷唾烧-3-基]丙基}苯氧基）醋酸乙酯 98051.doc -195 - 200526572 將原鈦酸四異丙酯（〇·5毫升，1.7毫莫耳）在。C之惰性氣 體下加入在CH2C12(50毫升）中的TiCl4(在CH2CU 1M，5.1 毫升，5.1毫莫耳）之溶液中。將混合物攪拌10分鐘。經2〇 分鐘逐滴加入在無水CH2C12(60毫升）中的（48)-3-({[(5,5-二 甲基-2-苯基-1，3-二氧雜環己烷-2-基）甲基]硫代}乙醯基）-4-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮（3.0公克，6.8毫莫耳），並將混合 物攪拌10分鐘。經30分鐘逐滴加入在無水CH2C12(60毫升） 中的{4-[(苯基亞胺基）甲基]苯氧基}醋酸乙酯（3.8公克， 13.6毫莫耳），並將混合物冷卻至-40°C及攪拌20分鐘。經 10分鐘逐滴加入乙基二異丙胺（2.3毫升，13.6毫莫耳）及將 混合物在-40°C下攪拌6小時。將混合物冷卻至-78°C及加入 異丙醇（90毫升）。將混合物緩慢溫熱至室溫隔夜。加入 H20( 100毫升）及將混合物在室溫下攪拌35分鐘。加入 NH4C1 (10%)及將混合物以二乙醚萃取兩次。將合併的有 機層以水清洗，乾燥（MgS04)及在減壓下濃縮。以閃蒸色 層分離法（5:1，接著7:3及接著6:4之己烧：EtO Ac)純化，得 到成為黃色固體的2.13公克（43%)標題化合物。^-NMR (CDC13，200 ΜΗζ):5 0·6 (s，3H)，1.2-1.4 (m，6H)，2.8-3.0 (m，2H)，3·3_3·5 (m，4H)，4.5-4.7 (m，3H)，5.3-5.5 (m，lH)， 5.7-5.8 (d，1H)，6.4-6.5 (d，2H)，6.6-6.9 (m，4H)，6.9-7.0 (d，2H)，7.0-7.5 (m，7H)。M/z: 747.3 (M++Na)。 方法24 [4-((2R，3R)-3-{[(5,5-二甲基-2·苯基-1，3-二氧雜環己烷-2-基）甲基]硫代}-4-氧基-1-苯基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]醋 98051.doc -196- 200526572 酸乙酯 將（4-{(lS，2R)-l-苯胺基-2-{[(5,5-二甲基-2_苯基-1，3-二 氧雜環己烷-2-基）甲基]硫代}-3-氧基-3-[(4S)-2-氧基-4-苯 基-1，3-噁唑烷-3-基]丙基}苯氧基）醋酸乙酯（2·1公克，2.9 毫莫耳）溶解在無水甲苯（200毫升）中及在惰性氣體下加熱 至90°C。加入Ν，0-雙（三曱基甲矽烷基）乙醯胺（BSA，2.1 毫升，8.7毫莫耳）及將混合物在90°C下攪拌1小時。在45°C 下加入四丁基氟化銨（TBAF，觸媒，0.1公克）及將混合物 在4 5 C下擾拌1 8小時。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物 以閃蒸色層分離法（5:1之己烷：EtOAc)純化。供應成為黃色 油的0.98公克（60%)標題化合物。iH-NMR (CDC13，200 ΜΗζ):0.6 (s，3H)，1·2-1·4 (m，6H)，3.0-3.2 (t，寬峰，2H)， 3.3-3.5 (m，4H)，4·95 (d，1H)，4.2-4.4 (q，2H)，4.6 (s，2H)， 4.8 (d，1H)，6.9-7.1 (m，3H)，7.2-7.6 (m，11H)。MS (Cl) M/z: 584.2 (M++Na)。 方法25 (4-{(18,211)-2-{[(5,5-二曱基-2-苯基-1，3-二氧雜環己烷-2_ 基）曱基]硫代}-l-[(4-氟苯基）胺基]_3-氧基_3_[(43)_2_氧基· 4-笨基-1，3-σ惡嗤烧-3-基]丙基}苯氧基）醋酸特丁酯 將原鈦酸四異丙酯（〇·51毫升，18毫莫耳）在。c之惰性氣 體下加入在CH2C12(50毫升）中的丁冗14(在CH2C12中1Μ，5.1 *升，5·1毫莫耳）之溶液中。將混合物攪拌1〇分鐘。經2〇 分鐘逐滴加入在無水CH2Cl2(5〇毫升）中的（4S)_3气{[(5,5_二 曱基-2-笨基_1，3-二氧雜環己烧|基）曱基]硫代}乙醯基）_ 98051.doc -197- 200526572 4-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮（3.0公克，6.8毫莫耳）。在分鐘 之後，經30分鐘逐滴加入在無水CH2C12(50毫升）中的（4-{[(4-氟苯基）亞胺基]甲基}苯氧基）醋酸特丁酯（4.5公克， 13.6毫莫耳）。將混合物冷卻至-30°C及攪拌20分鐘。經10 分鐘逐滴加入在20毫升無水CH2C12中的乙基二異丙胺（2·3 毫升，13.4毫莫耳）及將混合物在-30°C下攪拌6小時。將混 合物冷卻至-78°C。加入異丙醇（60毫升）及使溫度經隔夜上 升。加入H20(100毫升）及將混合物在室溫下攪拌35分鐘。 將混合物以二乙醚萃取兩次。將合併的有機層以水清洗， 乾燥（MgS04)及在減壓下濃縮。以閃蒸色層分離法（5:1之 己烷：EtOAc)純化，供應成為黃色固體的2.95公克（56%)標 題化合物。M/z: 793.3 (M++Na)。 方法26 {4-[(211，31〇-3-{[(5,5_二甲基-2-苯基-1，3-二氧雜環己烷-2-基）甲基]硫代} -1 - (4 -氟苯基）-4-氧基氮雜環丁烧-2-基]苯氧 基}醋酸特丁酯 將（4-{(13,211)-2-{[(5,5-二甲基-2-苯基-1，3-二氧雜環己 院-2-基）甲基]硫代卜1-[(4-氟苯基）胺基]·3_氧基- 3-[(4S)-2_ 氧基-4-苯基-1，3-噁唑烧-3-基]丙基}苯氧基）醋酸特丁酉旨 (2·6公克，3.4毫莫耳）溶解在無水甲笨（25〇毫升）中及在惰 性氣體下加熱至90°C。加入Ν，0-雙（三甲基甲矽烷基）乙醯 月女（BSA，2.5¾升，10.3¾莫耳）及將混合物在9〇 °c下撥掉1 小時。將混合物冷卻至45°C及加入四丁基氟化銨（Tbaf， 觸媒，0.5公克）。將混合物在45°C下攪拌2小時。將混合物 98051.doc -198- 200526572 在減壓下濃縮及以閃蒸色層分離法（^丨之己烷·]^〇人(：）純 化。供應成為黃色固體的〇·65公克（31%)標題化合物。# NMR (CDC13, 200 ΜΗζ): δ 0.6 (s，3H)，1.2 (s，3H)，1.5 (s，9Η)，2·9-3·1 (q，寬峰，2Η)，3·4 (q，4Η)，4.0 (s，1Η)，4.5 (s，2H)，4.8(s，lH)，6.9-7.0(m，4H)，7.2-7.3(m，5H)，4.3- 4·4 (m，4H) 〇 方法27 (4_{(2R，3R)-l-(4_氟苯基）-4-氧基-3-[(2-氧基-2-苯乙基）硫 代]氮雜環丁烷-2-基}苯氧基）醋酸 將{4-[(2R，3R)-3_{[(5,5·二甲基-2_ 苯基·1，3-二氧雜環己 烧-2-基）甲基]硫代}β1_(4_氟苯基）-4-氧基氮雜環丁烷_2_基] 本氧基}醋酸特丁酯（1.34公克，2.21毫莫耳）溶解在甲酸（20 宅升）中及擾拌90分鐘。將混合物在減壓下濃縮（溫度<3〇 C )。將粗油以閃蒸色層分離法（60:40:0·1之己烧：丙酮：曱 酸）純化，供應成為淡黃色固體的〇·7公克（68%)標題化合 物。1H-NMR (CDC13, 200 ΜΗζ): δ 4.15 (d，1Η)，4.22 (d， 2H)， 4.71(s，2H)，4.91(d，lH)，6.92-7.00 (m，4H)，7.24- 7.30 (m，4H)，7.46-7.63 (m，3H)，7.94-7.99 (d，2H)。MS (Cl) M/z: 464.2 (M-l)。 方法28 ({[2-(4-曱氧基笨基）-5,5_二甲基-1，3-二氧雜環己烧_2-基] 曱基}硫代）醋酸乙酯 將{[2-(4-甲氧基苯基）-2-氧乙基]硫代}醋酸乙酯（9.57公 克，35.7毫莫耳）溶解在苯（250毫升）中。加入2,2-二甲基- 98051.doc -199- 200526572 1，3-丙烧二醇（29·7公克’ 0.29莫耳）及對-甲苯石黃酸（5〇〇毫 克）。將混合物在丁史塔克裝置中在回流下攪拌3小時及在 室溫下隔夜。將混合物在減壓下濃縮。加入CH2Cl2，並將 溶液以Hw及食鹽水清洗兩次。將有機相乾燥（MgS〇4)及 過濾。在減壓下濃縮，供應粗油，將其以閃蒸色層分離法 (7:1之己烷..EtOAc)純化，供應成為無色油的5·95公克 (47%)標題化合物。iH-NMR (CDC13，200 MHz): δ 0.6 〇, 3Η)，1.2-1.4 (m，6Η)，3·0 (s，2Η)，3·2 (s，2Η)，3·4 (s，4Η)， 3·8 (s，3Η)，4.2 (q，2Η)，6·9 (d，2Η)，7.4 (d，2Η) 〇 方法29 ({[2-(4-甲氧基苯基）-5，5-二甲基-1，3-二氧雜環己烧基] 甲基}硫代）醋酸 將（{[2-(4-甲氧基苯基）-5,5-二甲基-1，3-二氧雜環己烷 基]曱基}硫代）醋酸乙S旨（5.95公克，16.8毫莫耳）溶解在 THF(75毫升）中及冷卻至〇 °c。加入在水（40毫升）中的 LiOH(2.11公克，50.4毫莫耳）及將混合物攪拌90分鐘。加 入水及將混合物以二乙醚萃取兩次。將水層使用2M HC1酸 化，直到pH =4為止，並以CHzCh萃取兩次。將合併的 CHAh層乾燥（Na2S〇4)及在減壓下濃縮，得到成為白色固 體的5.4公克（>98%)標題化合物。i-NMR (CDC13，200 MHz): δ 0.6 (s，3H)，1.4 (s，3H)，3.0 (s，2H)，3·4 (s，2H)， 3·5 (s，4H)，3·9 (s，3H)，6·9 (d，2H)，7.4 (d，2H) 〇 方法30 (4S)-3_[({[2-(4-甲氧基苯基）-5,5-二甲基-1，3-二氧雜環己 98051.doc •200- 200526572 烧-2-基]甲基}硫代）乙醯基]-4 -苯基-1，3-σ惡嗤烧-2-酉同 將（{[2-(4-甲氧基本基）-5,5-二甲基-1，3-二氧雜環己院·2_ 基]甲基}硫代）醋酸（5.4公克，16·5毫莫耳）溶解在無水 CH2C12(80毫升）中及冷卻至(TC。加入在20毫升CH2Cl2中的 N，N’-二環己基碳化二醯亞胺（DCc，3.76公克，18.2毫莫 耳）及4-(二甲基胺基）。比。定（£)^1八？，4.04公克，33.1毫莫 耳），並將混合物在0°C下攪拌30分鐘。加入（SH+)_4•苯 基-2-噁唑烷酮（2.69公克，16·5毫莫耳）及將混合物在室溫 下攪拌17小時。將混合物過濾，在減壓下濃縮及以閃蒸色 層分離法（4:1及接著2:1之己烷：Et〇Ac)純化。供應成為白 色固體的5.69公克（73%)標題化合物。ijj-NMR (CDC13，200 MHz): δ 0.6 (s，3H)，1_3 (s，3H)，2.8 (s，2H)，3.4 (s，4H)， 3.8 (s，2H)，3.8 (s，3H)，4.3 (dd，1H)，4.7 (t，1H)，5.4 (dd， 1H)，6.9 (d，2H)，7.3 (m，7H) 〇 方法31 (4-{(lS，2R)-l-[(4- l 苯基）胺基]甲氧基苯基 5,5-二曱基-1，3-二氧雜環己烷_2_基]甲基}硫代）_3_氧基_3_ [(4S)-2-氧基-4-苯基]，3“惡錢小基]丙基}苯氧基）醋酸特 丁酯 將原鈦酸四異丙酷（0·31毫升，1.06毫莫耳）在ot之惰性 氣體下加入在CH2C12(50毫升）中的TiCl4(在CH2Cl2t 1M， 3.18笔升，3.18耄莫耳）之溶液中。將混合物攪拌1〇分鐘。 、，工20刀4里逐滴加入在無水€；112(：：12(5〇毫升）中的（4s)_3_[({[2_ (4·甲氧基苯基）-5>二甲基_1，3-二氧雜環己烧I基]甲基} 98051.doc 200526572 硫代）乙醯基]-4-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮（2.00公克，4.24毫莫 耳）。將混合物攪拌10分鐘。經30分鐘逐滴加入在無水 CH2C12(50毫升）中的（4-{[(4-氟苯基）亞胺基]甲基}苯氧基） 醋酸特丁酯（2.79公克，8.48毫莫耳）。將混合物冷卻至-30 °C及攪拌20分鐘。經10分鐘逐滴加入在10毫升無水CH2C12 中的乙基二異丙胺（1.45毫升，8.48毫莫耳）及將混合物在 -30 °C下攪拌5小時。將混合物冷卻至-78 °C。加入異丙醇 (60毫升）及允許溫度經隔夜上升。加入H20( 100毫升），並 _ 將混合物攪拌20分鐘及以二乙謎萃取兩次。將合併的有機 層以水清洗，乾燥（MgS04)及在減壓下濃縮。以閃蒸色層 分離法（3:1之己烷：EtOAc)純化，供應成為黃色固體的2.00 公克（59%)標題化合物。iji-NMR (CDC13, 200 ΜΗζ): δ 0.6 (s，3Η)，1·3 (s，3Η)，1·5 (s，9Η)，2.6-2.9 (m，2Η)，3·3_3·5 (m，4H)，3.8 (s，3H)，4·1·4·3 (m，2H)，4.5 (s，2H)，4.6-4.8 (m，2H)，5.0-5.4 (s，寬峰，1H)，5.4 (m，1H)，5.7 (d，1H)， 6.4 (m，2H)，6.6-6.8 (m，4H)，6.8-7.0 (m，4H)，7.1-7.4 (m， · 7H)。 方法32 1-(4-氟苯基）-3-Q曱氧基苯基）_5,5_二甲 基-1，3-二氧雜環己烷-2_基]甲基丨硫代）_仁氧基氮雜環丁烷-2-基]苯氧基}醋酸特丁酯 將（4-{(lS，2R)-l-[(4-氟笨基）胺基]-2-({[2-(4-甲氧基苯 基）-5,5-二甲基-13-二氧雜環己烷基]甲基丨硫代弘氧 基3 [(4S)-2 -氧基—4 -苯基_ι，3-α惡峻炫-3-基]丙基}苯氧基） 98051.doc -202- 200526572 醋酸特丁酯（2.0公克，2.5毫莫耳）溶解在無水甲苯（200毫 升）中及在惰性氣體下加熱至9〇。(：。加入队〇_雙（三甲基甲 矽烷基）乙醯胺（BSA，1·8毫升，7.5毫莫耳）及將混合物在 90 C下攪拌1小時。將混合物冷卻至45 t ,並加入四丁基 氟化銨（TBAF，150毫克）及將混合物在45°c下擾拌2小時。 將混合物在減壓下濃縮及經由短的二氧化矽管柱過濾（4: j 之己烧：EtOAc)。將粗油以閃蒸色層分離法（5:1之己 烧：EtOAc)純化，得到成為黃色固體的〇·65公克（41%)標題 化合物。1H-NMR (CDC13, 200 ΜΗζ): δ 0.6 (s，3Η)，1.3 (s， 3Η)，1.5 (s，9Η)，3.0-3.2 (m，2Η)，3.3-3.5 (m，4Η)，3.8 (s， 3H)，4.0 (d，1H)，4.5 (s，2H)，4.8 (d，1H)，6.8-7.0 (m，6H)， 7.2-7.4 (m，6H)。 方法33 [4-((211，311)-1-(4-氟苯基）_3_{[2-(4-甲氧基甲基）-2-氧乙基] 硫代}-4-氧基氮雜環丁烷基）苯氧基]醋酸 將{4-[(2R，3R)-l-(4-氟苯基甲氧基苯基）_5,5- 二甲基-1，3-二氧雜環己烷_2_基]甲基}硫代）-4_氧基氮雜環 丁烷-2-基]苯氧基}醋酸特丁酯（〇·65公克，1〇2毫莫耳）溶 解在甲酸（10毫升）中及攪拌9〇分鐘。將混合物在減壓下濃 縮（溫度<30°C)，並將粗油以閃蒸色層分離法（6〇:4〇:〇1之 己烷：丙酮：甲酸）純化，供應成為淡黃色固體的〇·45公克 (88%)標題化合物。h-NMR (CDC13，200 ΜΗζ): δ 3.9 (s， 3H)，4.1(d，lH)，4.1(s，2H)，4.7(s，2H)，4.9(d，lH)，6.9-7·1 (m，6Η)，7·2·7·4 (m，4Η)，7.9-8.0 (d，2Η)。MS (Cl) 98051.doc -203 - 200526572 M/z: 494.1 (M+-1)，495.1 (M+) 〇 方法34 ({[5,5-二甲基-2-(4-甲基苯基）-l，3_二氧雜環己烷基]甲 基}硫代）醋酸乙酯

將{[2-(4-甲基苯基）-2 -氧乙基]硫代}醋酸乙g旨（12.2公 克，48.4毫莫耳）溶解在苯（350毫升）中。加入2,2_二甲基-1，3-丙烧二醇（40.3公克，0.387莫耳）及對-甲苯績酸（1公 克）。將混合物在丁史塔克裝置中在回流下授拌2小時，冷 卻及在減壓下濃縮。加入CH2C12，並將有機相以食鹽水清 洗兩次及乾燥（MgSCU)。過濾及在減壓下濃縮，供應粗 油，將其以閃蒸色層分離法（8:1之己烷：EtOAc)純化，供應 成為澄清油的10·0公克（61%)標題化合物。Ih-NMR (CDC13，200 MHz): δ 0.6 (s，3H)，1.2-1.4 (m，6H)，2_4 (s， 3H)，3.0 (s，2H)，3.2 (s，2H)，3.4-3.5 (m，4H)，4·2 (q，2H)， 7.2-7.4 (m，4H)。 方法35 ({[5，5-二甲基-2-(4-甲基苯基）-1，3_二氧雜環己烷基]甲 基}硫代）醋酸 將（{[5,5-二甲基-2-(4-甲基苯基）-1，3-二氧雜環己烷_2_ 基]甲基}硫代）醋酸乙酯（10.1公克，29·8毫莫耳）溶解在 THF(150毫升）中及冷卻至〇°c。加入在水（50毫升）中的 LiOH(3.76公克，89.5毫莫耳）及將混合物在室溫下攪拌2小 時。將混合物在減壓下濃縮。加入水及將混合物以二乙峻 萃取。將水層使用2M HC1酸化成pH 3及以CHzCl2萃取兩 98051.doc -204- 200526572 次。將合併的CH2C12層乾燥（Na2S04)及在減壓下濃縮，供 應成為白色固體的8.7公克（94%)標題化合物。i-NMR (CDC13, 200 MHz): δ 0.6 (s，3H)，1.2 (s5 3H)，2.4 (S，3H)， 3.0 (s，2Η)，3·4 (s，2Η)，3·4 (s，4Η)，7.2-7.4 (m，4Η) 〇 方法36 (4S)-3-[({[5,5-二甲基-2-(4-甲基苯基）-1，3-二氧雜環己烷· 2-基]曱基}硫代）乙醯基]-4-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮 將（{[5,5-二曱基-2-(4-甲基苯基）-1,3-二氧雜環己烷_2-基]甲基}硫代）醋酸（8.7公克，28.0毫莫耳）溶解在無水 CH2Cl2(120毫升）中及冷卻至〇°c。加入在30毫升CH2Cl2中 的N，N’-二環己基碳化二醯亞胺（DCC，6_35公克，30.8毫莫 耳）及4-(二甲基胺基）吡啶（DMAP，6.85公克，％」毫莫 耳）。將混合物在0°C下攪拌30分鐘。加入（SH+)_4-苯基_ 2-噁唑烷酮（4.57公克，28.0毫莫耳）及將混合物在室溫下搜 拌19小時。將混合物過濾，在減壓下濃縮及以閃蒸色層分 離法（5:1及接著4:1之己烷：EtOAc)純化。供應成為白色固 體的7·07公克（55%)標題化合物。^-NMR (CDC13，200 MHz)·· δ 0·6 (s，3H)，1.2 (s，3H)，2.4 (s，3H)，2·8 (s，2H) 3.4 (s，4H)，3.8 (s，2H)，4.3 (dd，1H)，4·7 (t，1H)，5·4 (dd 1H)，7.2-7.5 (m，9H)。 方法37 (4-{(13,2幻-2-({[5,5-二甲基-2-(4-甲基苯基）-1，夂二氧雜環 己烧-2-基]甲基}硫代）-l-[(4-氟苯基）胺基]-3-氧基 2-氧基-4-苯基-1，3-噁唑烷-3-基]丙基}苯氧基）醋酸特丁酿 98051.doc -205 - 200526572 將原鈦酸四異丙酯⑺·37毫升，123毫莫耳）在〇它之惰性 氣體下加入在CH2C12(50毫升）中的Ticl4(在ch2C12中1M， 3.3¾升，3.3¾莫耳）之溶液中。將混合物攪拌1〇分鐘。經 20分鐘逐滴加入在無水CH2Cl2(5〇毫升）中的（4S)-3_[({[5,5- 二甲基-2-(4-甲基苯基）4，3-二氧雜環己烷基]甲基}硫 代）乙醯基]-4-苯基-i，3-噁唑烷酮（2.0公克，4.4毫莫耳） 及將混合物授拌1 〇分鐘。經3 〇分鐘逐滴加入在無水 CH2C12(50毫升）中的（4-{[(4-氟苯基）亞胺基]甲基}苯氧基）_ 醋酸特丁酯（2.9公克，8.8毫莫耳）。將混合物冷卻至_30°C 及攪拌20分鐘。經10分鐘逐滴加入在10毫升無水ch2C12中 的乙基二異丙胺（1.5毫升，8_8毫莫耳）。將混合物在-30°C 下攪拌4小時。將混合物冷卻至-78 °C及加入異丙醇（60毫 升）。允許溫度經2小時達到室溫。加入h20( 100毫升），並 將混合物攪拌20分鐘及以二乙醚萃取兩次。將合併的有機 層以水清洗，乾燥（MgS04)及在減壓下濃縮。以閃蒸色層 分離法（5:1及接著4:1之己烷：EtOAc)純化，供應成為白色 籲 固體的2.55公克（74%)標題化合物。^-NMR (CDC13，200 MHz): δ 0.6 (s，3H)，1.3 (s，3H)，1.5 (s，9H)，2.4 (s，3H)， 2·6-2·9 (m，2H)，3.3-3.5 (m，4H)，4.1-4.3 (m，1H)，4.5 (s， 2H)，4.6-4.8 (m，2H)，5.0-5.3 (s，寬峰，1H)，5.2 (m，1H)， 5.7(d，lH)，6.4(m，2H)，6.6-6.8(m，4H)，6.9(m，2H)，7.1-7.4 (m，9H) o 方法38 {4-[(2R，3R)-({[5,5-二甲基-2-(4-甲基苯基）-l，3-二氧雜環己 9805l.doc -206- 200526572 院-2-基]曱基}硫代）-1-(4-氟苯基）-4-氧基氮雜環丁烧基] 苯氧基}醋酸特丁酯 將（4-{(lS，2R)-2-({[5,5-二甲基-2-(4-甲基苯基）_ι，3-二氧 雜環己烷-2-基]甲基}硫代）44(4-氟苯基）胺基]_3_氧基_3_ [(4S)-2-氧基-4-苯基-1，3-噁唑烷基]丙基}笨氧基）醋酸特 丁酯（2.55公克，3.25毫莫耳）溶解在無水甲笨（25〇毫升）中 及在惰性氣體下加熱至9〇。〇。加入n，〇-雙（三甲基甲石夕烧 基）乙醯胺（BSA，2.38毫升，9.75毫莫耳）及將混合物在9〇 C下攪拌1小時。將混合物冷卻至451，並加入四丁基氟 化銨（TBAF，0.25公克）及將混合物在45t下攪拌i小時。 將混合物在減壓下濃縮及以閃蒸色層分離法（6:1之己 烷：EtOAc)純化。供應成為白色固體的1〇6公克（52%)標題 化合物。1H-NMR (CDC13, 200 ΜΗζ)·· δ 0.6 (s，3H)，1_3 (s， 3Η)，1.5 (s，9Η)，2.4 (s，3Η)，3.0-3.2 (m，2Η)，3.3-3.5 (m， 4H)，3.9 (d，1H)，4.5 (s，2H)，4.8 (d，1H)，6.8-7.0 (m，6H)， 7· 1 -7·4 (m，6H)。 方法39 [4-((211，311)-1-(4_氣苯基）-3-{(；2-(4-甲基苯基）-2_氧乙基]硫 代} - 4 _氧基氮雜環丁烷_ 2 —基）苯氧基]醋酸 將{4_[(211，311)_3-({[5,5-二甲基_2-(4-甲基苯基）-1，3-二氧 雜環己烷-2-基]甲基}硫代氟苯基）-4-氧基氮雜環丁 烷―2 —基]苯氧基}醋酸特丁酯（1·〇4公克，1.67毫莫耳）溶解 在甲(20笔升）中及授拌分鐘。將混合物在減壓下濃縮 (溫度<30。〇，並將粗油以閃蒸色層分離法（6〇:4(h〇1之己 98051.doc -207- 200526572 烧：丙酬i:甲酸）純化’供應成為淡黃色固體的〇·72公克 (90%)標題化合物。iH-NMr (CDC13，2〇〇 ΜΗζ》^ 2 4 (s， 3H)，4.1 (d，1H)，4.2 (s，2H)，4.7 (s，2H)，4.9 (d，1H)，6·9 (m5 6H), 7.2-7.4 (m5 4H)5 7.8 (d5 2H) 〇 MS (Cl) M/z: 478.1 (M+-1) 〇 方法40 (4-{(EH(4-氯笨基）亞胺基]甲基}苄基）醋酸特丁酯 將在無水DMF(70毫升）中的NaH(在礦物油中的6〇0/〇， 3.69公克，92·2毫莫耳）之懸浮液冷卻至。逐滴加入在 無水DMF(35毫升）中的4-羥基苯醛（1〇〇公克，82〇毫莫耳） 之溶液。將混合物在〇°C下攪拌4〇分鐘。加入溴基醋酸特 丁酯（12· 1毫升，82·5毫莫耳）及將混合物在室溫下擾拌j 7 小時。將混合物在減壓下濃縮。加入二乙趟，並將混合物 以10% NHUCl、水及食鹽水清洗。將有機相乾燥 (MgSCU)，在減壓下濃縮及以閃蒸色層分離法（在己烷中的 10%-20% EtOAc)純化。得到成為無色油的（4_甲醯基苯氧 基）醋酸特丁酯（17.4公克，73.4毫莫耳，90%產率）。將該 中間物溶解在無水甲苯（120毫升）中及加入心氯基苯胺 (9.37公克，73.4¾莫耳）。將混合物在丁史塔克裝置中回 流20小時，冷卻及在減壓下濃縮。加入己烧，並將所形成 的沉殿物過滤，以冷己烧清洗兩次及乾燥。供應成為黃色 固體的20.0公克（79%)標題化合物。ijj-NMR (CDC13，200 MHz): δ 1.5 (s，9H), 4.6 (s，2H)，7·〇 (d，2H)，7·2 (d，2H)， 7·4 (d，2H)，7.8 (d，2H)，8·4 (s，1H)。MS (Cl) M/z: 368.0 98051.doc -208 - 200526572 (M++Na，100)，369.0 (20)，370.0 (30)，371.0 (10)。 方法41 ({[2-(4-氯苯基）-5,5-二甲基-1，3-二氧雜環己烷-2-基]甲基} 硫代）醋酸乙酉旨 將{[2_(4_氣苯基）-2-氧乙基]硫代}醋酸乙酯（8· 15公克， 29.9¾莫耳）>谷解在甲苯（165毫升）中。加入2,2-二甲基-1，3_ 丙烷二醇（24.8公克，238毫莫耳）及對-甲苯磺酸（300毫 克）。將混合物在丁史塔克裝置中在回流下攪拌2.5小時及 在減壓下濃縮。將粗產物溶解在CH2C12中。將混合物以 H2〇(3x)及食鹽水清洗，乾燥（Na2s〇4)及在減壓下濃縮。將 殘餘物以閃蒸色層分離法（9:1之己烷：EtOAc)純化，得到成 為黃色油的3·36公克（31%)標題化合物。MS (Cl) M/z: 381.0 (M++Na，100)，382.0 (15)，383,0 (30)，384 (5)。 方法42 ({[2-(4-氣苯基）-5,5-二甲基-1，3-二氧雜環己烷-2-基]曱基} 硫代）醋酸 將（{[2-(4-氣苯基）-5,5-二甲基-1，3-二氧雜環己烷-2-基] 曱基}硫代）醋酸乙酯（3.36公克，9.36毫莫耳）溶解在 THF(45毫升）中及冷卻至〇°c。加入在水（12毫升）中的Li〇H (0·79公克，18.8毫莫耳）及將混合物在室溫下授拌18小 時。將溶劑蒸發。將粗產物在水與二乙醚之間萃取。將水 層使用2Μ HC1酸化成pH 6及以CHaCh萃取兩次。將合併的 CKbCh層乾燥（NazSO4)及在減壓下濃縮，供應成為普色油 的2.98公克（96%)標題化合物。111以馗11(€〇(：13,300 1^1^：). 98051.doc -209- 200526572 δ 0.62 (s，3H)，1.34 (s，3H)，2.95 (s，2H)，3·34 (s，2H)，3·45 (s，4H)，7·4 (m，4H)。 方法43 (4S)-3-[({ [2-(4-氣苯基）_5,5-二甲基_ι，3-二氧雜環己烷-2- 基]甲基}硫代）乙酸基]苯基-1，3_。惡嗤烧酮 將（{[2-(4-氣苯基二甲基_丨，弘二氧雜環己烷_2_基] 曱基}硫代）醋酸（2·〇〇公克，6 〇5毫莫耳）溶解在無水 CH2C12(45毫升）中及冷卻至〇。〇。加入Ν，Ν，-二環己基碳化 二醯亞胺（DCC，1.43公克，6.93毫莫耳）及4-(二甲基胺基） 吡啶（DMAP，1·7〇公克，ΐ〇·4毫莫耳），並將混合物在〇°c 下擾拌20分鐘。加入（S)_(+)_4_苯基|噁唑烷酮（14〇公 克’ 11.5毫莫耳）及將混合物在室溫下攪拌7〇小時。將混合 物過濾，在減壓下濃縮及以閃蒸色層分離法（在己烷中的 20-30% EtOAc)純化。供應成為白色固體的127公克（44%) 標題化合物。W-NMR (CDC13，300 ΜΗζ): δ 0·62 (s，3H)， 1.34(s，3H)，2.78(s，2H)，3.42(s，4H)，3.85(s，2H)，4.27-4.33 (dd, 1Η)5 4.69-4.78 (t5 1Η), 5.34-5.42 (dd, 1H), 7.29-7.38 (m，9H)。 方法44 (4-{(13,211)-1-[(4-氣苯基）胺基]_2-({[2-(4-氯苯基）-5,5-二甲基-1，3-二氧雜環己烷-2-基]甲基}硫代）-3-氧基_3-[(4S)-2 -氧基_4_笨基-1，3-σ惡嗤烧-3-基]丙基}苯氧基）醋酸特 丁酯 將原鈦酸四異丙酯（0.23毫升，0.77毫莫耳）在〇°C之惰性 98051.doc -210- 200526572 氣體下加入在CH2C12(22毫升）中的丁1(：：14(在(：：112€：12中1M， 2.25毫升，2·25毫莫耳）之溶液中。將混合物攪拌1〇分鐘。 經45分鐘逐滴加入在無水CH2Cl2(25毫升）中的（4s)_3_[(^2_ (4-氣苯基）-5,5-二甲基-l，3-二氧雜環己烷基]甲基丨硫代） 乙醯基]-4-苯基-L3-噁唑烷-2-酮（144公克，3〇3毫莫耳）及 將混合物攪拌1〇分鐘。經8〇分鐘逐滴加入在無水 CH2C12(25毫升）中的（4·{⑻_[(4-氣苯基）亞胺基]甲基}苯氧 基）醋酸特丁酯（2.09公克，6.04毫莫耳）。將混合物冷卻至籲 -40 C及攪拌20分鐘。經40分鐘逐滴加入乙基二異丙胺 (1.03宅升’ 6.02毫莫耳）及將混合物在_40°C下攪拌10分 鐘。將混合物冷卻至-78°C及加入異丙醇（80毫升）。允許溫 度經3小時達到室溫。加入nh4c1( 10%，80毫升）及將混合 物攪拌35分鐘。加入食鹽水（2〇〇毫升）及將混合物以4〇〇毫 升二乙醚萃取兩次。將合併的有機層乾燥（MgS〇4)及在減 壓下濃縮。以閃蒸色層分離法（在己烷中的10%_20% Et0Ac)純化，供應成為白色固體的1.69公克（65%)標題化 籲 合物。^-NMR (CDC13, 200 ΜΗζ): δ 0.65 (s, 3H)，1.3 (s， 3Η)，1·5 (s，9Η)，2·6·2·9 (m，2Η)，3·4 (m，4Η)，4.2 (m，1Η)， 4·5 (s，2Η)，4.6-4.8 (m，2Η)，5·3 (m，1Η)，5·7 (d，1Η)，6·4 (m，2H)，6·7_7·4 (m，15H)。 方法45 {4-[(2R，3R)-l-(4_ 氣苯基）-3_({[2-(4_ 氣苯基）-5,5-二曱基-1，3-二氧雜環己烷-2-基]甲基}硫代）-4-氧基氮雜環丁烷-2-基]本氣基}醋酸特丁 g旨 98051.doc -211 - 200526572 將（4_{(lS，2R)-l-[(4-氯苯基）胺基]-2_({[2•(‘ 氣苯基）· 5,5-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-2-基]甲基}硫代）_3_氧基_3-[(4S)-2 -氧基-4 -苯基-1，3-σ惡嗤烧-3-基]丙基}苯氧基）醋酸特 丁酯（1.69公克，2.06毫莫耳）溶解在無水甲苯（14〇毫升）中 及在惰性氣體下加熱至90°C。加入Ν，0-雙（三甲基甲石夕烧 基）乙醯胺（BSA，1.48毫升，6·05毫莫耳）及將混合物在90°c 下攪拌1小時。將混合物冷卻至451，並加入四丁基氟化 敍（TBAF，0.1公克），將混合物在45°C下攪拌1小時及在室 溫下隔夜。將混合物在減壓下濃縮及以閃蒸色層分離法 (在己烧中的10%-20% EtOAc)純化。供應成為白色固體的 0.84 公克（61%)標題化合物。iH-NMR (CDCh，200 ΜΗζ): δ 0·6 (s，3Η)，1.2 (s，3Η)，1.5 (s，9Η)，2.9-3.1 (t，寬峰，2H)， 3·4 (s，4H)，4·0 (s，1H)，4·5 (s，2H)，4.8 (s，1H)，6.9 (d， 2H)，7.2-7.4 (m，10H) 〇 方法46 [4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）-4-氧基 氧基 _2_(4-戊苯基） 乙基]硫代}氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]醋酸 將（4-{(2R，3R)-l-(4-氟苯基）-3-[(3-硝基。比啶 _2_基）二硫 代]-4-氧基氮雜環丁烧-2-基}苯氧基）醋酸特丁酯（0.20公 克’ 0.36毫莫耳）在室溫下溶解在丙酮（1〇毫升）中。加入水 (2.5宅升）及二本膦（0.094公克，〇·36毫莫耳）。將混合物在 室温下搜拌30分鐘及接著在減壓下濃縮，供應成為棕色油 的粗硫醇。將該粗硫醇立即溶解在ch2ci2(i〇毫升）中，並 加入2->臭基-1-(4 -戊苯基）己-丨—酮㈧^公克，〇·72毫莫耳） 98051.doc -212· 200526572 及接著加入Ε“Ν(0·1〇毫升，〇·72毫莫耳）。將混合物在室 溫下攪拌20小時，在減壓下濃縮及以閃蒸色層分離法（4: i 之己烷：EtOAc)純化。供應[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）-4•氧 基-3-{[2-氧基-2-(4-戊苯基）乙基]硫代}氮雜環丁烷-2-基）苯 氧基]醋酸特丁酯與2-[(3-硝基啦啶-2-基）硫代]-1-(4-戊苯 基）乙酮的0.21公克混合物。將該混合物溶解在jjCOOH (10 毫升）中及在室溫下攪拌18小時。在減壓下濃縮及以閃蒸 色層分離法（60:40:0.1之己烷：丙酮·.HCOOH)純化，供應成 為淡黃色固體的0.11公克（61%)希望化合物。 'H-NMR (CDC13, 300 MHz): δ 0.8-1.0 (m, 3H), 1.2-1.5 (m, 4H)，1.6-1.8 (m，2H)，2·7 (t，2H)，4·1 (d，1H)，4.2 (s，2H)， 4.7 (s，2H), 4.9 (d，1H)，6.9-7.1 (m，4H)，7.2-7.4 (m，6H)， 7.9 (d，2H) 〇 方法47 (2R)-2-胺基_4_環己基丁酸鈉 將（2R)-2-胺基-4-環己基丁酸乙酯鹽酸鹽（4·〇〇公克， 18·75毫莫耳）溶解在MeOH/水（10/5毫升）中。加入氫氧化鈉 (1_50公克，37.5〇毫莫耳）。將反應混合物攪拌1小時及濃 縮’得到成為無色固體的標題化合物（包括1 〇〇莫耳％之氯 化鈉）。iH NMR[ ( (CD3)2SO)，400 ΜΗζ] δ 0.83-0.97 (m， 2H)，1·1(Μ·33 (m，6H)，！ 48」78 (m，7H)，315 (如，m)。 方法48 N-{[4-((2R，3R)-i-(4-氣苯基）-3-{[2-(4-氣苯基）_2•氧乙基] 硫代卜心氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基}甘胺酸 98051.doc -213- 200526572 將[4_((2R，3R)-l-(4-氣苯基）-3-{〇(4-氣苯基）-2-氧乙基] 硫代}-4-氧基氮雜環丁烷-2-基）笨氧基]醋酸（302.1毫克， 0.585毫莫耳）溶解在DCM(6毫升）中。加入N-甲基嗎啉（19〇 微升’ 1.728毫莫耳）及甘胺酸特丁酯鹽酸鹽（133.4毫克， 0.80毫莫耳）。在1〇分鐘之後，加入ΤΒτυ(224·3毫克，0.67 毫莫耳）及將反應混合物攪拌60小時。確認標題化合物的 特丁酯中間物。Μ/ζ: 626·88(Μ-Η)。加入DCM(10毫升）及 水（15毫升），並將混合物使用KHS04(2M)酸化成pH 3。將 有機相以水（2x15毫升）清洗。將合併的水相以DCM(1(^ 升）萃取’經Na2S〇4乾燥，過濾及濃縮。將在dcM(10毫 升）及TFA(4毫升）中的殘餘物（5〇〇毫克）溶液攪拌隔夜。在 減壓下移除溶劑。加入甲苯及蒸發，有助於移除TFA。將 殘餘物在C8管柱上以製備性HPLC純化。使用在0.1 Μ醋酸 敍緩衝液中從20至50% MeCN梯度作為洗提劑。在凍乾之 後，獲得成為白色固體的標題化合物（166·9毫克，5〇0/〇)。 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6): 3.51 (d，2Η)，4.33 (d，1Η)， 4.34 (s，1H)，4·36 (s，1H)，4.47 (s，2H)，5.17 (d，1H)，6.96 (d，2H)，7.16-7.21 (m，2H)，7.35 (d，4H)，7.54-7.59 (m，2H)， 7.83-7.90 (brs，1H)，7·91-7·95 (m，2H)。M/z: 571.04 (M-H) 及 572.88 (M+H)。 方法49 (2R)-環己基氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯 基）-2-氧乙基]硫代卜4_氧基氮雜環丁烷_2_基）苯氧基]乙醯 基}甘胺醯基）胺基]醋酸 98051.doc -214- 200526572 將TBTU(0.0092公克，〇·〇29毫莫耳）加入在DMF(2毫升） 中的3-(R)-4-(R)-l-(4-氟苯基）-3-[(4-氟笨醯基）甲硫基卜4-{4-[N-(羧甲基）胺甲醯基甲氧基]苯基}氮雜環丁烷酮 (0.016公克，0.030毫莫耳）與N-甲基嗎啉（0·1〇1毫升，〇·98 毫莫耳）之混合物中。將混合物在Ν2氣下攪拌隔夜。加入 另外的TBTU(0.0092公克，0.029毫莫耳）及將混合物在35〇c 下授拌2小時。加入（2R)-胺基（環己基）贈酸鹽酸鹽（〇 〇〇68 公克，0.035¾莫耳）。將混合物在35°C下授拌2小時及在室 溫下隔夜。在減壓下移除溶劑，並將殘餘物在使用在 0· 15%二氟醋酸緩衝液中的5-100% MeCN梯度作為洗提劑 之Kromasil C8管柱上以製備性HPLC純化。在減壓下移除 溶劑，並獲得0·009公克（47%)標題產物。M/z: 680.01。 方法50 N2-[(苄氧基）羰基]-N5-(特丁氧基羰基）_D_鳥胺酸特丁酯 將N2-[(苄氧基）羰基]-；^5_(特丁氧基羰基）-〇_鳥胺酸〇公 克’ 2·73毫莫耳）溶解在甲苯（5毫升）申及維持在1〇〇。〇。逐 滴加入N，N-二甲基甲醯胺特丁基縮醛（1·5毫升，6·25毫莫 耳）。在40分鐘之後，允許混合物冷卻至室溫及維持3天。 將有機層以NaHCOr溶液及食鹽水清洗，乾燥（Na2S〇4)， 過濾及在減壓下移除溶劑。獲得〇·67公克（58%)希望產 物。 NMR (500 MHz，CD3COOD) 1.35-1.71 (m，21Η)，1·72·1·85 (m，lH)，3.06(t，2H)，4.05(dd，lH)，5.11(ABq，2H)，7.29_ 7·40 (m，5Η) 〇 98051.doc -215- 200526572 方法51 N5-(特丁氧基羰基）-D-鳥胺酸特丁酯 將N2-[(苄氧基）羰基]-N5-(特丁氧基羰基）_D_鳥胺酸特丁 酯（0.67公克，1.83毫莫耳）與Pd/木炭（95%，〇 115公克）在 EtOH(95%，20毫升）中混合，並在H2氣下攪拌5小時又u 分鐘。將混合物經C鹽521過濾及將溶劑在減壓下蒸發，得 到〇·45公克（85%)希望產物。 NMR (500 MHz，CD3COOD) 1.41-1.76 (m，22Η)，3.07 (t 2H)，3.32-3.36 (m，1H)。 ’ 方法52 甘胺醯基-3-環己基-D-丙胺酸 將N-(特丁氧基羰基）甘胺酸（2·〇公克，ιι·4毫莫耳）及 DIPEA(4.0公克’ 31¾莫耳）溶解在二氣曱烧（25毫升）中。 加入TBTU(4.1公克’ 12_8毫莫耳）及將混合物在室溫下授 拌15分鐘。加入3-環己基丙胺酸（2·ι公克，12.2毫莫耳） 及將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物轉移至 分液漏斗中及接著以水/醋酸溶液（100毫升之5%醋酸）萃 取。將有機層分開及在減壓下蒸發。將殘餘物溶解在甲酸 (20毫升）中及將混合物在40°C下攪拌隔夜。在減壓下移除 甲酸。將殘餘物以水（50毫升）清洗及接著在丙酮（25毫升） 中於室溫下攪拌1小時。將固體物質過濾及以丙酮（2〇毫升） 清洗。獲得530毫克（20%)標題化合物。 lH-NMR (300 MHz, CD3COOD)： 0.8-1.9 (m, 13H), 3.9-4.1 (m，2H)，4.55-4.65 (m，1H) 〇 98051.doc -216· 200526572 方法53 二甲基-D-苯基丙胺酸三敦醋酸鹽 將N-(特丁氧基幾基）-b，b-二甲基-D-苯基丙胺酸特丁基敍 鹽（51.2爱克’ 〇·14宅莫耳）溶解在DCM(15毫升）中。加入水 (10毫升）及將混合物以HC1(1M)酸化成pH 1。將有機相以 水（3x10毫升）清洗及將水相以DCM(3xl0毫升）萃取。在減 壓下移除溶劑。將殘餘物溶解在DCM(4毫升）中，並加入 TFA(2.5毫升）及將混合物攪拌2小時。在減壓下移除溶劑 及將殘餘物在真空下經隔夜乾燥。獲得成為白色固體的標 題化合物（3 6.1 毫克，85%)。M/z: 194.18 (M+1)。 方法54 甘胺醢基-3-甲基-D-纈胺酸三氟醋酸鹽 將TBTU(0.99公克，3·08毫莫耳）加入在CH2C12(50毫升） 中的N-(特丁氧基羰基）甘胺酸（〇·45〇公克，2·569毫莫耳）與 Ν-甲基嗎啉（1.30公克，12.84毫莫耳）之30。(：溶液中。在15 小時之後，加入D-特亮胺酸（0·303公克，2 31毫莫耳）。在 30分鐘之後，加入水（1毫升）中止反應。將混合物濃縮，並 將殘餘物經由使用在0.1 M NH4〇Ac緩衝液中的〇_4〇% CH/N作為洗提劑之製備性HPLC純化。收集及濃縮純鶴 伤。將CH2C12(10毫升）及tfa(3毫升）加入殘餘物中。在3〇 分鐘之後，獲得完全轉化為對應的胺基酸。將反應混合物 /辰縮，得到成為無色固體的希望化合物（〇·359公克， 3.67 (m，2H)，4.16 (d，1H)，7.90-8.00 (m，3H)，8 47 (d 98051 .doc -217- 200526572 1H)。 方法55 {4-[(2R，3R)-3-{[2-(4-特τ苯基氧乙基]硫代}小(心氟笨 基）-4-氧基氮雜環丁烷-2·基]苯氧基}醋酸 將（4_{(2R，3R)-l-(4-版苯基）_3_[(3_硝基吼啶_2·基）二硫 代]-4-氧基氮雜環丁烷_2_基}苯氧基）醋酸特丁酯⑼如公 克，0_36毫莫耳）在室溫下溶解在丙酮（1〇毫升）中，接著加 入水（2.5毫升）及三苯膦（0·094公克，〇·36毫莫耳）。將混合 物在室溫下攪拌15分鐘及接著在減壓下濃縮，供應成為棕 色油的粗硫醇。將該粗硫醇立即溶解在CH2C12(8毫升）中， 並加入2-溴基-1_(4’-特丁苯基）己―丨·酮（〇 15公克，〇·72毫莫 耳）及接著加入EtsNCO.lO毫升，〇·72毫莫耳）。將混合物在 室溫下攪拌1 ·5小時，在減壓下濃縮及以閃蒸色層分離法 (4:1之己烷：EtOAc)純化。供應{4_[(2R，3R)-3-{[2-(4•特丁 苯基）-2-氧乙基]硫代}-1-(4-氟苯基>4-氧基氮雜環丁烷-2-基]苯氧基}醋酸特丁酯與1-(4-特丁苯基）-2-[(3-硝基吨啶-2-基）硫代]乙酮的0.26公克混合物。將該混合物溶解在甲 酸（10毫升）中及在室溫下攪拌17小時。在減壓下濃縮及以 閃蒸色層分離法（70:30:0.1之己烷：丙酮：甲酸）純化，供 應成為白色固體的0.08公克（43%)希望產物。 ^-NMR (CD3C1, 200 MHz): δ 1.30 (s5 9H), 4.10 (s, 1H), 4_15 (s，2H)，4.60 (s，2H)，4.85 (s，1H)，6.80-7.00 (m，4H)， 7.15-7.30 (m，4H)，7.60-7.70 (m，2H)，7·80-7·90 (m，2H)。 方法56 98051.doc -218- 200526572 叫{4-[(况3叫3-{[2_(4_特丁苯基）_2_經乙基]硫代Η* 氟苯基）-4-氧基氮雜環丁烧_2_基]苯氧基}乙酸基）甘胺酿 基-3-環己基-D-丙胺酸 將TBTU(0.019公克，〇·〇59毫莫耳）在室溫下加入在 DMF(3^ 升）中的{4-[(2R，3R)-3-{[2-(4-特 丁苯基）_2_ 氧乙 基]硫代}-1-(4-氟苯基>4-氧基氮雜環丁烷-2_基]苯氧基}醋 酸（0.020公克，0.038毫莫耳）與ΝΜΜ(0·013毫升，0.118毫 莫耳）之溶液中。在90分鐘之後，加入甘胺醯基_3_環己基_ D-丙胺酸（0.009公克，〇·〇39毫莫耳）及將混合物攪拌18小 時，然後加入水（1毫升）中止反應。將混合物以乂…^^毫 升）稀釋及加入NaBH4(0.025公克，〇·661毫莫耳）。在10分 4里之後，加入0· 1 Μ醋酸銨緩衝液（2毫升）中止反應及在減 壓下移除大部份甲醇。將其餘溶液以使用在〇· 1 Μ醋酸銨 緩衝液中的20-60% MeCN梯度作為洗提劑之製備性HPLC 純化。以純餾份的冷凍乾燥得到成為白色固體的希望產物 (0.010公克，36%產率）。 ES- m/z: 733.2 (M-1)。1H NMR (DMSO，500 ΜΗζ) δ : 0.70-0.93 (m，2Η)，1.00-1.35 (m，13Η)，1.35-1.71 (m，7Η)， 2·84-2·96 (m，2H)，3.72-3.80 (m，2H)，4.12-4.22 (m，1H)， 4.22-4.28 (m? 1H)5 4.50 (s, 2H), 4.60-4.72 (m, 1H), 4.98-5.03(m，lH)，6.94-7.01(m，2H)，7.09-7.39 (m，10H)，7.94-8.03 (m，1H)，8.19-8.27 (m，1H)。 方法57 {4-[(2R，3R)-3_{[2-(4-乙氧基苯基）-2-氧乙基]硫代}-l-(4-氟 98051.doc -219· 200526572 苯基）-4-氧基氮雜環丁烷基]苯氧基丨醋酸 將（4-{(2R，3R)-i_(心氟苯基）-3-[(3_硝基吡啶_2_基）二硫 代]-4-氧基氮雜環丁烷-2_基}苯氧基）醋酸特丁酯（〇·25公 克，0.45毫莫耳）在室溫下溶解在丙酮（1〇毫升）中。加入水 (2.5毫升）及三苯膦（012公克，〇·45毫莫耳）。將混合物在 室溫下攪拌15分鐘及接著在減壓下濃縮，供應成為棕色油 的粗硫醇。將該粗硫醇立即溶解在CH2Cl2(1〇毫升）中，並 加入2·溴基-3'_乙氧基乙醯苯（〇·22公克，0.90毫莫耳）及接 著加入Et3N(0.13毫升，〇_9〇毫莫耳）。將混合物在室溫下 攪拌19小時，在減壓下濃縮及以閃蒸色層分離法（3:1之己 烷：EtOAc)純化。供應無色油，將其溶解在甲酸（1〇毫升）中 及在室溫下攪拌1 8小時。在減壓下濃縮及以閃蒸色層分離 法（60:40:0.1之己烧：丙_ :甲酸）純化，供應成為淡黃色固 體的〇·13公克（57%)希望產物。 ^-NMR (CD3C1, 200 MHz): δ 1.4 (t? 3H), 4.O.4.I (m5 5H)5 4.5 (s，2H)，4.8 (d，2H)，6.8-7.0 (m，6H)，7·1_7·3 (m，4H)， 7·9 (d，2H) 〇 方法58 (4-{[(4-氟苯基）亞胺基]曱基}苯氧基）醋酸特丁酉旨 將（心甲醯基苯氧基）醋酸特丁酯（21 ·6公克，〇 〇9莫耳）溶 解在無水甲苯（150毫升）中及加入4-氟基笨胺（8·8毫升， 0.091莫耳）。將混合物在丁史塔克裝置中回流23小時，冷 卻及在減壓下濃縮。加入己烷及在減壓下濃縮，供應成為 灰白色固體的30·0公克（定量產率）標題化合物。NMR (2⑻ 98051.doc -220- 200526572 MHz): 1.5 (s，9H)，4.6 (s，2H)，7.0-7.2 (m，6H)，7.8 (d，2H)， 8.4 (s，1H)。 方法59 (4S)-3-({[(4-甲氧基苄基）硫代]乙醯基}_4_苯基]，3_喔唾 院-2 -酉同 將（4-甲氧基苄硫基）-醋酸（1.3公克，6.1毫莫耳）溶解在 無水DCM(40毫升）中及冷卻至〇它。加入N，N，-二環己基碳 化二醯亞胺（6·1公克，6·1毫莫耳）及〇ΜΑΡ(1·6公克，12.9 毫莫耳），並將混合物攪拌30分鐘。加入（SH+)-4-苯基-2-坐烧酮（1·〇公克，6.1莫耳）及將混合物在室溫下擾拌24 小時。將混合物過濾，在減壓下濃縮及以閃蒸色層分離法 (8:2及接著1:1之己烷：EtOAc)純化。供應成為白色固體的 1.7 公克（77%)標題化合物。NMR (200 MHz): 3.46-3.59 (m， 3H)，3.74-3.76 (m，4H)，4·23-4·28 (m，1H)，4·68 (t，1H)， 5.38-5.42 (m，1H)，6.78 (d，2H)，7.14 (d，2H)，7.32-7.40 (m， 5H)。 方法60 (4-{(lR)-l-(4-氟基苯胺基）-2-[(4-甲氧基苄基）琉代卜3_氧 基- 3-[(4S)-2-氧基-4-苯基-1，3-°惡嗤烧-3-基]丙基}苯氧基） 醋酸特丁酯 將TiCl4(在DCM中1M，7.2毫升，7.2毫莫耳）加入在 DCM(40毫升）中的原鈦酸四異丙酯（〇·71毫升，2.4毫莫耳） 之溶液中及維持在。C之惰性氣體下。將混合物攪拌15分 鐘，接著加入在無水DCM(20毫升）中的（4S)-3-({[(4-甲氧 98051.doc -221 - 200526572 基卞基）硫代]乙酿基}-4 -苯基-1，3-°惡嗤烧- 2-S同（3.4公克， 9 · 6愛莫耳）’並將混合物授掉5分鐘。接著加入在無水 DCM(30毫升）中的（4-{[(4-氟苯基）亞胺基]甲基}苯氧基）酷 酸特丁 S旨（6.3公克，19.0¾莫耳），並使混合物成為_4〇。0及 搜拌20分鐘。加入乙基二異丙胺（3.3毫升，19.0毫莫耳）及 將混合物在-40 C下攪拌19小時。接著使混合物成為-78 °C，加入異丙醇（50毫升）及緩慢溫熱至室溫隔夜。加入水 (100毫升）及將混合物在室溫下攪拌35分鐘，並接著以二乙 _萃取兩次。將合併的有機層以水清洗，乾燥（MgS〇〇及 在減壓下濃縮。將粗產物溶解在曱醇中及形成灰白色沉殺 物。以過據及乾燥供應成為灰白色固體的1·7公克（26%)標 題化合物。NMR (200 ΜΗζ):1·5 (s，9Η)，3·65 (s，1Η)，3 8 (s，3Η)，4.1 (m，1Η)，4·4-4·6 (m，4Η)，5.0-5.2 (m，2Η)，5.4 (m，1H)，6.4-6.6 (m，2H)，6.7-7.4 (m，15H)。 方法61 3-(R)-4-(R)-l-(4-氟苯基）-3-(4_ 甲氧基苄硫基）_4_[4•(特 丁 氧基羰基甲氧基）苯基]氮雜環丁烷 將（4-{(lR)-l-(4-氟基苯胺基）_2_[(4_甲氧基节基）硫代] 氧基-3-[(4S)-2-氧基-4-苯基-唑烷_3_基]丙基丨苯氧 基）醋酸特丁醋（1.3公克，丨.9毫莫耳）溶解在無水甲苯（14〇 毫升）中及在惰性氣體下加熱至9『c。加入bsa(i4毫升， 5 · 7宅莫耳）及將混合物在9〇。〇下：}#姓！ , D士 你υ L卜攪拌1小時。接著將混合物 冷卻至45t及加入TBAF(無水，〇1公克）。在以小時之 後，加入另外的BSA(0.5毫升，2.〇毫莫耳）及在价之溫度 98051.doc -222- 200526572 下再維持6小時。在冷卻之後，將混合物在減壓下濃縮及 以閃蒸色層分離法（5:1之己烧：EtOAc)純化。供應成為白色 固體的0.55公克（55%)標題化合物。NMR (200 MHz): 1.5 (s，9H)，3.7 (s，3H)，3.9 (m，3H)，4.5 (m，3H)，6.7 (d5 2H)， 6·8-7·0 (m，4H)，7.0-7.2 (m，6H)。 方法62 3-(R)-4-(R)-i -(4-氟苯基硝基。比啶-2-)二硫代]-4-[4- (特丁氧基幾基甲氧基）苯基]氮雜環丁烧 將 3-(R)-4-(R)-l-(4-氟苯基）-3-(4-甲氧基苄硫基）-4-[4- (特丁氧基羰基甲氧基）苯基]氮雜環丁烷-2-酮（〇·65公克， 1 ·24毫莫耳）溶解在DCM(5〇毫升）中及在惰性氣體下成為〇 °C。加入3-硝基-2^比啶硫基氣（〇·28公克，1.49毫莫耳）及 將混合物在〇。(：下攪拌75分鐘。接著加入另外的3_硝基_2_ 定硫基氣（0.05公克，〇·27毫莫耳）及將混合物在下再 擾拌45分鐘。在減壓下濃縮及以閃蒸色層分離法（4:丨及接 著2:1之己烷：EtOAc)純化，供應成為黃色油的〇·67公克 (97%)希望產物。NMR (200 ΜΗζ)·· 1.6 (s，9Η)，4.3 (d，1Η)， 4.5 (s，2H)，5·2 (d，1H)，6.8-7.0 (m，4H)，7.1-7.3 (m，4H)， 7.4 (m，1H)，8·5 (d，1H)，8.9 (d，1H)。 方法63 3_(R)-4-(R)-l-(4-氟苯基）_3_[(4_氟苯醯基）甲硫基]_心[4_(特 丁氧基羰基曱氧基）苯基]氮雜環丁烧_2-酮 將 3-(R)-4-(R)-l-(4-氟苯基）_3_[(3_ 硝基 比啶 _2•基）二硫 代]-4-[4-(特丁氧基羰基甲氧基）苯基]氮雜環丁烷_2_酮 98051.doc -223 - 200526572 (0.67公克，1·2毫莫耳）在室溫下溶解在丙酮（5〇毫升）中， 接著加入水（10毫升）及三丁膦（〇·3〇毫升，12毫莫耳）。將 混合物在室溫下攪拌3〇分鐘及接著在減壓下濃縮，供應成 為棕色油的粗硫醇。將該粗硫醇立即溶解在DCM(4〇毫升） 中，亚加入2-溴基-4’-氟基乙醯苯（〇·29公克，13毫莫耳）及 接著加入Et3N(0.20毫升，L4毫莫耳）。將混合物在室溫下 攪拌90分鐘，在減壓下濃縮及以閃蒸色層分離法（七丨之己 烷：EtOAc)純化。供應成為白色固體的〇·42公克（兩個步驟 總計 65%)標題化合物。NMR (2〇〇 44 (§，9η)，4 (d，J=2.4 Ηζ，1Η)，4.13 (d，J=3.8 Ηζ，2Η)，4.48 (s，2Η)， 4.81 (d，J=2.2 Hz，1H)，6.83-6.93 (m，4H)，7.05-7.21 (m， 6H)，7·90-7·97 (m，2H)。 方法64 3-(R)-4-(R)_ 1 _(4_ 鼠苯基）_3_[(4_i 苯酸基）甲硫基]_4_[4_(竣 基甲氧基）苯基]氮雜環丁烷-2-酮 將3_(R)_4_(R)-1_(4-氟苯基）-3_[(4-氟苯醯基）甲硫基]-4_ [4-(特丁氧基羰基甲氧基）苯基]氮雜環丁烷酮（〇.42公 克，0.78毫莫耳）在0。(：下溶解在DCM(3〇毫升）中，並逐滴 加入TFA(7.5毫升）。將混合物經數小時緩慢成為室溫及接 著在室溫下攪拌隔夜。在減壓下濃縮及以閃蒸色層分離法 (EtOAc ’接著在Et0Ac中的5〇/〇 Me〇H)純化，供應成為白 色固體的0.32公克（85%)標題化合物。NMR (CD3〇D，3⑼ MHz): 4.1 (d5 1H)5 4.2 (s? 2H)5 4.5 (s5 2H), 5.0 (d, 1H)? 6.9- 7.0 (m，4H)，7.1-7.3 (m，6H)，8.0 (m，2H) 〇 98051.doc -224- 200526572 方法65 N-[(2R)-2-胺基-2-苯基乙醯基；]_〇-(特丁基卜^絲胺酸特 丁酯 將N-((2R)-2-{[(苄氧基）羧基]胺基卜2-苯基乙酸基） (特丁基）-L-絲胺酸特丁酯（方法15，3·3公克，6·8毫莫耳） 溶解在EtOH(95%，30毫升）中，並加入觸媒量pd/c(5%)(在 水中50%)及在大氣壓下於室溫下進行3小時氫化作用。將 反應混合物經由矽藻土過濾及將溶劑蒸發，得到標題化合 物（2.35 公克，98%)。NMR (500 MHz，CD3〇D): 1.1 (s 9H)，1·45 (s，9H)，3·45-3·8 (m，2H)，4.5 (t，1H)，4.55 (s， 1H)，4.85 (s，2H)，7.3-7.5 (m，5H) o 方法66 1-(4-氟笨基）-3-(R)-[(4 -氟苯驢基）甲硫基 (R)-{N-[2-(特丁氧基特丁氧基羰基）乙基]胺甲醯 基}苄基）胺甲醯基甲氧基]苯基}氮雜環丁炫^2-酮 將在DMF(6毫升）中的! _(4_氟苯基>3-[(4_氟 苯醯基）甲硫基]-4-[4-(羧基甲氧基）苯基]氮雜環丁烷·2_酮 (0.090公克，0.186毫莫耳）、Ν_[(2Κ)·2_胺基-2_苯基乙醯 基]-0-(特丁基）-L-絲胺酸特丁酯（方法8 ; 〇 〇98公克， 0.280毫莫耳）與Ν-甲基嗎啉（〇·〇62毫升，0.563毫莫耳）之溶 液在室溫下攪拌10分鐘，然後加入ΤΒΤυ(〇·〇96公克， 0.299¾莫耳）。在22小時之後，將水（15毫升）加入反應混 合物中及以醚（3x10毫升）萃取三次。將合併的有機層以食 鹽水（10¾升）清洗，經MgSCU乾燥及濃縮。將殘餘物在使 98051.doc -225 - 200526572 用庚烷：EtOAc(6:4)作為洗提劑之矽膠上以閃蒸色層分離法 純化。獲得成為白色固體的0.053公克（35%)希望產物。 NMR (400 MHz): 0.90 (s，9H)，1·45 (s，9H)，3.35 (dd，1H)， 3.65 (dd，1H)，4.10 (d，1H)，4.15 (ABq，2H)，4.50 (ABq， 2H)，4.50-4.60 (m，1H)，4.85 (d，1H)，5·55 (d，1H)，6.40 (d， 1H)，6.90-7.00 (m, 4H)，7.10-7.40 (m，11H)，7.90-8.00 (m， 3H); m/z: 816.7 〇 方法67 1-(4-氟本基）-3-(11)-[(4-氣苯醯基）甲硫基]-4-(&)-{4_[]^-(〇；-(R)-{N-[2-(羥基）-l-(S)-(羧基）乙基]胺甲醯基}苄基）胺甲醯 基甲氧基]苯基}氮雜環丁烷-2-酮 及 方法68 1-(4-氣苯基）-3-(R)_[(4-1 苯醯基）甲硫基]-4-(R)-{4-[N-( α _ (R)-{N-[2-(特丁氧羧基）乙基]胺甲醯基}节基）胺 甲醯基甲氧基]苯基}氮雜環丁烷酮 將TFA(2毫升）加入在室溫下在dCm(5毫升）中的^(4·氟 苯基）-3-(R)-[(4-氟苯醯基）甲硫基]-4_(Ιι)_{4·[Ν_( α _(R> {N-[2-(特丁氧特丁氧基羰基）乙基]胺甲醯基}苄 基）胺曱醯基曱氧基]笨基}氮雜環丁烷_2-酮（〇 〇5〇公克， 0.061毫莫耳）之溶液中。在2·5小時之後，在減壓下移除溶 劑及將殘餘物以使用在〇· i Μ醋酸銨緩衝液中的2〇_6〇% MeCN梯度之製備性hplc純化。在冷康乾燥之後，獲得 0.039公克（90%) 1-(4-氟苯基）-3-(RH(心氣苯酿基）甲硫基]一 98051.doc -226- 200526572 4-(11)-{4-[1\[-(〇^(11)-{]^-[2-(經基）-1-(8)-(魏基）乙基]胺甲醯 基}苄基）胺甲醯基甲氧基]苯基}氮雜環丁烷。Nmr (DMSO, 400 MHz): 3.35 (dd，1H)，3.50 (dd，1H)，3·95-4·〇5 (m，1Η)，4.30 (d，1Η)，4·35 (ABq，2Η)，4·60 (ABq，2Η)， 5.15 (d，1H)，5.65 (d，1H)，6.90-7.00 (m，2H)，7.10-7.40 (m， 13H)，7·95-8·05 (m，2H)，8.25 (d，1H)，8·55 (d，1H); M/z· 704.5。獲得 0.002 公克（4%) 1-(4-氟苯基）-3-(R)-[(4-i 苯驢 基）甲硫基]-4_(R) - {4_[N-(a-(R)_ {N-[2-(特丁 氧基）小⑻_(叛 基）乙基]胺甲醯基}苄基）胺甲醯基甲氧基]苯基}氮雜環丁 烧-2-酉同。NMR (CD3COOD，400 ΜΗζ): 1·〇〇 (s，9H)，3 50 (dd, 1H)，3.80 (dd，1H)，4·20-4·30 (m，3H)，4.70 (s，2H) 4·80-4·85 (m，1Η)，5.00-5.05 (m，1Η)，5.90-6.00 (m，1Η)， 6.95-7.05 (m，4H)，7.15-7.50 (m，11H)，8.00-8.10 (m，2H); M/z: 760.5。兩者係白色固體。 方法69 3-(R)-4-(R)-l-(4-氟苯基）_3-[(4-氟苯醯基）甲硫基 (緩曱基）胺曱醯基甲氧基]苯基}氮雜環丁烧—酮 將在DCM(5毫升）中的3-(Κ)·4·(κ)_!_(4_氟苯基）-3-[(‘氟 苯醯基）甲硫基]羧基甲氧基）苯基]氮雜環丁烷_2_酮 (0.200公克，0.414毫莫耳）、甘胺酸特丁酯鹽酸鹽（〇113公 克，0.674毫莫耳）與^甲基嗎琳（〇·ι8〇毫升，丨·63毫莫耳） 之浴液在至溫下攪拌1〇分鐘，然後加入TBTU(〇193公克， 0.601宅莫耳）。在25小時之後，完成轉化為酯（^2·· 5 97·43(Μ+1))，並將TFA(2毫升）加入溶液中。在^小時之 98051.doc -227- 200526572 後，在減壓下移除溶劑及將殘餘物以使用在〇·丨M醋酸銨 緩衝液中的20-50% MeCN梯度之製備性HpLC純化。在冷 凍乾燥之後，獲得成為白色固體的〇〇93公克（41%)希望產 物。NMR (DMS0, 500 MHz): 3必⑷ 2H)，4 35 ⑷ ih)， 4.40 (ABq，2H)，4·50 (s，2H)，5.20 (d，1H), 6.95-7.05 (m， 2H)，7.15-7.40 (m，8H)，8.00-8.15 (m，3H); m/z·· 541.3。 方法70 1-(4-氟苯基）-3-(R)_[(4·氟苯醯基）甲硫基]_4_(r)-{4_[n_{n_ [2-(羥基）-1-(R)_(羧基）乙基]胺甲醯基甲基}胺甲醯基甲氧 基]苯基}氮雜環丁烧-2-酮 將在〇0]^(4毫升）中的3-(11)-4-(11)-1-(4-氟苯基）-3-[(4-氟 苯醯基）甲硫基]-4-{4-[N-(羧甲基）胺甲醯基甲氧基]苯基} 氮雜環丁烷-2-酮（0.030公克，〇·056毫莫耳）、D-絲胺酸特 丁酯鹽酸鹽（0.017公克，0.067毫莫耳）與Ν-甲基嗎啉（〇〇19 耄升，0.172毫莫耳）之溶液在室溫下攪拌1〇分鐘，然後加 入TBTU(0.023公克，0.072毫莫耳）。在22小時之後，完成 轉化為酯（Μ/ζ: 740·58(Μ+1)+)。將TFA(1.5毫升）加入溶液 中，並在2小時之後，在減壓下移除溶劑及將殘餘物以使 用在〇·1 Μ醋酸銨緩衝液中的20-50% MeCN梯度之製備性 HPLC純化。在冷凍乾燥之後，獲得成為白色固體的〇 公克（〜定量）希望產物。NMR (CD3COOD，400 MHz): 3.95 (dd，1H)，4.10 (dd，1H)，4.20-4.30 (m，5H)，4·65 (s，2H) 4.70-4.80 (m，lH)，5.00(d，lH)，6.95-7.10(m，4H)，7l5-7-45 (m，6H)，8.00-8.10 (m，2H); m/z: 628.4。 98051.doc •228- 200526572 方法71 1-(4-氟苯基）_3_(11)-[(4_氟苯醯基）甲硫基]_4-(κ)_{4^ν_{Ν-[2-(苯基羧基）乙基]胺甲醯基甲基}胺甲醯基甲氧 基]苯基}氮雜環丁烷-2-酮 將3-(R)-4-(R)-l-(4_氟苯基）-3-[(4-氟苯醯基）甲硫基]-4-{4-[N-(羧甲基）胺甲醯基甲氧基]苯基}氮雜環丁烷酮（21 毫克’ 0.039毫莫耳）、D-苯基丙胺酸特丁酯HC1(12毫克， 0.047毫莫耳）與4-甲基嗎啉（12毫克，〇·ΐ2毫莫耳）在DCM(1 毫升）中混合。在5分鐘之後，加入TBTU(15毫克，〇·〇46毫 莫耳）及將混合物攪拌20小時。在減壓下移除溶劑及將殘 餘物在以1 · 1之己烧：Et〇Ac作為洗提劑之二氧化石夕上以色 層分離法純化。將產物溶解在甲酸中及攪拌2〇小時。在減 壓下移除甲酸，然後加入甲苯及蒸發，得到（21毫克， 64%) 〇 Μ/ζ 686·3(Μ-Η)、 方法72 {4-[(2R，3R)-l-(4-氟笨基）_3-({2-羥基 _2-[4_(甲硫基）笨基] 乙基}硫代）-4-氧基氮雜環丁烷_2_基]苯氧基丨醋酸 將（4-{(2R，3R)-l-(4_ 氟苯基）-3_[(3_硝基 σ比啶 _2_基）二硫 代]-4-氧基氮雜環丁烷_2_基}苯氧基）醋酸特丁酯（〇·25公 克，0.45¾莫耳）在室溫下溶解在丙酮（1〇毫升）中，接著加 入水（2.5毫升）及三笨膦（〇12公克，〇·45毫莫耳）。將混合 物在室溫下攪拌15分鐘及接著在減壓下濃縮，供應成為枰 色油的粗硫醇。將該粗硫醇立即溶解在CH2C12(i〇毫升） 中，並加入2-溴基硫甲基乙醯苯（〇·22公克，〇·9〇毫莫 98051.doc -229- 200526572 耳）及接著加入Et3N(0· 13毫升，〇·90毫莫耳）。將混合物在 室溫下攪拌19小時，在減壓下濃縮及以閃蒸色層分離法 (4:1 及接著 3:1 之己烷：EtOAc)純化。供應{4-[(2R，3R)-l-(4-氟苯基）-3-({2-[4-(甲硫基）苯基]-2-氧乙基}硫代）-4-氧基氮 雜環丁烷-2-基]苯氧基}醋酸特丁酯與1-[4-(甲硫基）苯基]-2-[(3-確基α比ϋ定-2-基）硫代]乙酮的〇·4公克混合物。將該混 合物溶解在HCOOH(l 5毫升）中及在室溫下攪拌19小時。在 減壓下濃縮及以閃蒸色層分離法（60:40:0.1之己烷：丙 _ 酮：HCOOH)純化，供應成為淡黃色固體的〇·16公克（70%) 希望化合物。 ^-NMR (CD3C1, 200 MHz): δ 2.5 (s5 3H)? 4.0 (d, 1H)? 4.1 (s，2H)，4.6 (s，2H)，4.8 (d，1H), 6.8-7.0 (m，4H)，7.1-7.3 (m，6H)，7.8 (d，2H)。 方法73 N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）-3-{[2·(4-氟苯基氧乙基] 硫代}-4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯基-_ D -鳥胺酸 將在DCM(3毫升）中的 3-(R)_4_(R)-l-(4-氟苯基）-3·[(4·氟 苯醯基）甲硫基]-4-{4-[Ν-(羧甲基）胺甲醯基甲氧基]苯基} 氮雜環丁烧-2_酮（0.020公克，0.037毫莫耳）、ν5·(特丁氧 基碳基）-D-鳥胺酸特丁酯（0·012公克，〇〇42毫莫耳）與沁甲 基嗎啉（0.012毫升，〇.iii毫莫耳）之混合物在室溫下攪 拌。加入TBTU(0.018公克，〇·〇56毫莫耳）及將混合物攪拌 隔夜。加入三氟醋酸（1.〇毫升），並在6小時之後，在減壓 98051 .doc -230 - 200526572 下移除溶劑。將殘餘物在使用在01 M醋酸銨緩衝液中的 5 100/。MeCN梯度作為洗提劑2Kr〇masil C8管柱上以製傷 性HPLC純化。在減遷下移除溶劑之&，獲得〇•州公克 (87%)希望產物。m/z 655.21。 方法74 N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氣苯基 >3_{[2_(4_氟苯基广 2_氧乙基] 硫代}-4-氧基氮雜環丁烷·2_基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯基· N6，N6-二甲基_L_賴胺酸 將3-(R)-4-(R)-l-(4-氟苯基）-3_[(4_氟苯醯基）甲硫基]_4_ {4-[N-(羧甲基）胺甲醯基甲氧基]苯基}氮雜環丁烷_2__ (0.010公克，0.018毫莫耳）及N-甲基嗎啉（〇〇〇6毫升， 0.055毫莫耳）溶解在〇MF(0.5毫升）中。加入tbtu(〇 〇〇99 公克’ 0·031毫莫耳）。將混合物在N2氣下於3〇_4〇〇c下攪拌 30分鐘。加入N6，N6-二甲基-L_賴胺酸鹽酸鹽（0·0045公克， 0.021毫莫耳），並將混合物在3〇-4〇〇c下攪拌數小時及接著 在室溫下隔夜。加入數滴水及在減壓下移除溶劑。將殘餘 物在使用在0·1 Μ醋酸銨緩衝液中的5-i〇〇〇/0 MeCN梯度作 為洗提劑之Kromasil C8管柱上以製備性hplC純化。在減 壓下移除溶劑之後，獲得0.005公克（39%)希望產物。M/z 697.31 〇 方法75 N-{[4_((2R，3R)_l-(4-氟苯基）-3_{[2-(4-氟苯基）-2-氧乙基] 硫代卜4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基}甘胺酸 將在 DCM(2 毫升）中的[4-((2R，3R)-l_(4-氟苯基）-3-{[2- 98051.doc -231 - 200526572 (4-f氧基苯基）-2-氧乙基]硫代卜4_氧基氮雜環丁烷·2_基） 苯氧基]醋酸（0.0153公克，0·031毫莫耳）、甘胺醯基_d_纈 胺酸特丁酯鹽酸鹽（0.0099公克，〇·037毫莫耳）與N_f基嗎 啉（0·010毫升，0.091毫莫耳）之混合物在室溫下攪拌。加 入TBTU(0.016公克，〇·〇5〇毫莫耳）及將混合物攪拌35小 時。加入三氟醋酸（〇·5毫升），並在3·5小時之後，在減厣 下移除溶劑。將殘餘物在使用在〇·15%三氟醋酸緩衝液中 的5-100% MeCN梯度作為洗提劑之Kromasil C8管柱上以製 備性HPLC純化。在減壓下移除溶劑，並獲得〇〇15公克 (74%)標題產物。M/z 652.20。 方法76 [4-((2R，3R)-l-(4-氣苯基）-3-{[2-(4-氯苯基）_2_氧乙基]硫 代} - 4 -氧基鼠雜丁烧_ 2 -基）苯氧基]醋酸 將{4-[(2R，3R)-l-(4_ 氯苯基）·3-({[2_(4-氣苯基）-5,5_二甲 基-1，3-二氧雜環己烷-2-基]甲基}硫代）-4-氧基氮雜環丁烷_ 2-基]苯氧基}醋酸特丁酯（ι·69公克，2.57毫莫耳）溶解在甲 酸（25毫升）中及攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮（溫度 <30°C )及將粗油以閃蒸色層分離法（60:4〇:〇.1之己烷：丙酮： 甲酸）純化，供應成為淡黃色固體的1·〇8公克（81%)標題化 合物。iH-NMR (CDC13，200 ΜΗζ):5 4·0-4·2 (m，3Η)，4.7 (s，2H)，4·9 (d，1H)，6.9 (d，2H)，7.2-7.4 (m，6H)，7.5 (d， 2H)，7.9 (d，2H)。MS (Cl) M/z: 514.2 (M·)，515.2 (30)， 516.1 (70)，517.2 (20)。 式（VI)及XV之中間物實例 98051.doc -232- 200526572 方法77 N-{[4-((2R，3R)-l_(4-氟苯基）-3-{[2-(4_ 氟苯基）-2-羥乙基] 石瓜代}-4 -氧基氮雜ί展丁烧_2_基）苯氧基]乙酿基卜D-丙胺酸 將 N-{[4_((2R，3R)小(4-氟苯基）-3-{[2-(4_ 氟苯基）-2-氧乙 基]硫代卜4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基卜D-丙胺 酸溶解在甲醇（1 ·5毫升）中。加入硼氫化鈉及將混合物攪拌 30分鐘。加入醋酸銨/Η20溶液（2毫升）及將甲醇蒸發。將 產物以製備性1^1^(20:80-100:0之(^3€1^/0.1%醋酸銨緩 衝液）純化。將包括產物的餾份凍乾，並獲得27毫克（48%) 標題產物。Μ/ζ: 555·0(Μ_1)。 方法78 N-{[4-((2R，3R)-l_(4-氟苯基）_3-{[2-(4-氟苯基）-2-羥乙基] 硫代卜4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基}-L-色胺酸 將[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基）-2-氧乙基] 硫代卜4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]醋酸（0.050公克， 〇·1〇3毫莫耳）溶解在CH2C12(5毫升）中。加入色胺酸特丁酯 鹽酸鹽（0.037公克，〇_12毫莫耳）及N-曱基嗎啉（31毫克， 0·31毫莫耳）。在10分鐘之後，加入tbTU(43毫克，0.13毫 莫耳）及將混合物攪拌4小時。將粗酯在矽膠上純化及以 EtOAc/CH2Cl2(25/75)洗提。將包括純酯的餾份濃縮。加入 CH2C12(5毫升）及TFA(1毫升），並將反應攪拌4小時。將混 合物濃縮及與曱苯（2X5毫升）的共同蒸發作用共沸移除其 餘少量的TFA。將殘餘物溶解在5毫升MeOH中及加入硼氫 化鈉（0.0 16公克，0.414毫莫耳）。在5分鐘之後，加入0.1 Μ 98051.doc -233 - 200526572 NH4〇Ac緩衝液（1毫升）中止反應。將混合物濃縮及以製備 性HPLC(在0·1 Μ醋酸銨緩衝液中的20-50% CH3CN梯度）純 化。以純餾份的冷凍乾燥得到成為無色固體的標題化合物 (0.040公克，58%)。M/z: 670·3 (M-1)。巾 NMR[((CD3)2SO)， 400 MHz] δ 2.85-2.95 (m5 2H)5 3.07-3.12 (m5 1H), 3.22- 3.27 (m，1H)，4.24-4.27 (m，1H)，4.34-4.38 (m，1H)，4.41 (s，2H)，4.70-4.76 (m，1H)，5.01-5.04 (m，1H)，6.80-7.35 (m，16H)，7.50-7.53 (m, 1H)，7·85_7·92 (m，1H)，10.76 (s 1H)。 方法79 N2-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基）-3 [2-(4-氟苯基）_2_ 羥乙 基]硫代}-4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基卜L-谷胺 醯胺 將[4-((2R，3R)-l-(4_氟苯基）-3_{[2_(4_氟苯基）_2_氧乙基] 石μ代}-4-氧基氮雜環丁烧_2·基）苯氧基]醋酸（5〇毫克， 0.103耄莫耳）、L-谷胺酸特丁酯鹽酸鹽（3〇毫克，〇124毫 莫耳）及Ν-甲基嗎啉（40毫克，〇·396毫莫耳）溶解在二氣甲 院（1毫升）中。加入TBTU(40毫克，0.125毫莫耳）及將混合 物攪拌90分鐘。將溶劑蒸發及將殘餘物溶解在$酸（1毫升） 中°將混合物加熱至45-5(TC經4小時。將反應混合物在減 壓下洛發。加入甲苯（5毫升）及蒸發。將殘餘物溶解在甲醇 (1¾升）中。加入NaBH4(30毫克，0.793毫莫耳）及將混合物 攪拌15分鐘。加入醋酸（50毫克，〇·83毫莫耳）及將反應混 合物在減壓下蒸發。將殘餘物以使用乙腈/醋酸銨緩衝液 98051.doc -234· 200526572 (35:65)作為洗提劑之製備性hPLC純化。在冷凍乾燥之 後’獲得47毫克（74%)標題化合物。iH NMr (300 MHz， DMSO): 1.72-2.16 (m，4H)，2.81-2.95 (m，2H)，4·08-4·20 (m，1H)，4.26-4.31 (m，1H)，4·50 (s，2H)，4.65-4.78 (m， 1H)，5.03-5.08 (m，1H)，6·68 (s，1H)，6.89-7.44 (m，14H)， 8.29 (d，1H) 〇 方法80 N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）_3_{[2-(4-氟苯基）-2•羥乙基] 硫代卜4-氧基氮雜環丁烷_2_基）苯氧基]乙醯基卜絲胺酸 將在 DCM(4 毫升）中的[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基）-2-氧乙基]硫代}-4-氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧 基]醋酸（0.050公克，0.103毫莫耳）、〇-(特丁基）-D-絲胺酸 特丁酯鹽酸鹽（0.032公克，0.147毫莫耳）與N-甲基嗎啉 (0.035毫升，〇·3 18毫莫耳）之溶液攪拌5分鐘。加入 TBTU(0.044公克，0.137毫莫耳）。在3小時之後，確認酯 的形成。Μ/ζ: 683.1。加入TFA(2毫升）及將混合物授拌22 小時。在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解在MeOH(4毫升） 中及以少量加入NaBH4(總計0.130公克，3.44毫莫耳）。加 入0·1 Μ醋酸敍緩衝液（3毫升）中止反應。在減壓下移除溶 劑。將其餘溶液以使用在0·1 Μ醋酸銨緩衝液中的20-60% MeCN梯度作為洗提劑之製備性HPLC純化。在冷;東乾燥之 後’獲得成為白色固體的0.021公克（36%產率）標題產物。 Μ/ζ: 573·1。1H NMR (DMSO，400 ΜΗζ): δ 2.84·2·96 (m， 2H)，3·47 (dd，1H)，3.69 (dd，1H)，3.97-4.06 (m，lH)，4.27- 98051.doc • 235 - 200526572 4.32 (m，1H)5 4.52 (ABq，2H)，4·68-4·77 (m，1Η)，5·〇4一5 〇9 (m，1H)，5.65 (bs，1H)，6.99 (d，2H)，7.07-7.41 (m，ι〇Η)， 7.89 (d，1H)。 那些熟悉本技藝的人認知可在本發明的範圍内修改實 例，這是本發明不限於特殊的具體實施例的原因。 吸收作用 式⑴化合物的吸收作用。 以 Caco-2細胞模式（Gastroenterology 1989，96，736)測試 化合物（I) Caco 值 (10_6公分/秒） N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）-3_{[2-(4_ 氣本基）-2-經乙基]硫代-氧基氮雜環 丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯基_D_ 纈胺酸 0.06 N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）-3-{[2-(4_ 氟苯基）-2-羥乙基]硫代}-4-氧基氮雜環 丁烧-2-基）苯氧基]乙醯基}甘胺酸基七_ 酪胺酸 0.07 N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基 氣本基乙基]硫代}-4 -氧基氮雜王署 丁烧-2-基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯基七 賴胺酸 0.2 1-(4-氟苯基）-3-(R)-[2-(4-氟苯基 基乙硫基]-4-(R)-{4-[N-{N-[2-(苯基 (R)-(羧基）乙基]胺甲醯基甲基}胺甲酉落 基甲氧基]苯基}氮雜環丁烷-2-酮 0.09 98051.doc •236-

Claims (1)

1. 200526572 十、申請專利範圍： 1。 種式（I)化合物，

   其中： R係IL、Cw烧基、C3-6環烧基或芳基；其中可將該 Cl-6烧基視需要以一或多個羥基、胺基、胍基、胺甲醯 基、羧基、CN6烷氧基、烷基）胺基、N’NjCu烧 基）2胺基、CVC6烷羰基胺基、Cu烷基S(0)a(其中&係〇_ 2)、C^i哀烧基或芳基取代；及其中可將任何芳基視需 要以一或兩個選自鹵基、羥基、Cu烷基或Cw烷氧基之 取代基取代； R2及R5係獨立為氫、支鏈或非支鏈CN0烷基、CM環燒基 或芳基；其中可將該Cw烷基視需要以一或多個羥基、 胺基、胍基、氰基、胺曱醯基、羧基、Cw烷氧基、芳 基 Ci_6 院氧基、（Ci-C^Si、N-(C1-6 烧基）胺基、n，N-(C 、1-6 烧基）2胺基、Ci·6烧基S(0)a、C3·6環烧基、芳基或芳夷 Cu烷基S(0)a(其中a係0-2)取代；及其中可將任何芳基 視需要以一或兩個選自鹵基、羥基、Cw烷基或Cw燒氧 基之取代基取代； 98051.doc 200526572 R3係氫、&基、自基、Cl_6燒氧基或c“统基 R4係氫、鹵基或CN6烷氧基； R係氫、Cw烷基或芳基c1-6烷基； 其中R5及R2可以形成具有2_7個碳原子之環，及其中尺6及 R2可以形成具有3-6個碳原子之環； 此鹽之溶劑化物 或其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化物 或前體藥物； Γ —、條件 m 合物不是 3_(R)_4_(RM·(苯基）·3-[2-(4-=基）·2·㈣乙硫基]邻例叫⑻小淡基）_2_⑽ ^基]胺甲醯基甲基}胺甲酸基甲氧基）苯基]氮雜環丁 Μ·酮或3讲4偶小(苯基）_3·[2·(4·氟苯基）_2經基乙 4 基]-M4-[N-((R)_a-{N倘小⑽基）2 -(羥基）乙基]胺 2. 一酿基}卞基）胺甲酿基甲氧基]苯基}氮雜環丁烷_2·酮。 種式（12)化合物，

   R係氯、Cl.6烧基'、C3-6環烧基或芳基；其中可將該 C"烷基視需要以-或多個羥基、胺基、胍基、胺甲醢 98051.doc 200526572 基、羧基、CN6烷氧基、N-CCw烷基）胺基、烷 基）2胺基、CVC6烷羰基胺基、CN6烷基S(0)a(其中&係〇_ 2)、C3—6環烧基或芳基取代；及其中可將任何芳基視需 要以一或兩個選自鹵基、羥基、CN6烷基或CN6烷氧基之 取代基取代； R2及R5係獨立為氫、支鏈或非支鏈匕·6烷基、C3-6環烷基 或芳基；其中可將該Cw烷基視需要以一或多個羥基、 胺基、胍基、氰基、胺甲醯基、羧基、Cw烷氧基、芳 基匸“烷氧基、（C「C4)3Si、Ν-βυ烷基）胺基、Ν,Ν-βυ 烧基）2胺基、Ci·6烧基S(0)a、C3·6環烧基、芳基或芳基 Cw烧基S(0)a(其中a係0-2)取代；及其中可將任何芳基 視需要以一或兩個選自鹵基、羥基、Cw烷基或c〖-6烷氧 基之取代基取代； R係氫、烧基、鹵基、Ci_6烧氧基或c1-6烧基S-; R4係氫、鹵基或烷氧基； R6係氫、烷基或芳基Cw烷基； 其中R及R可以形成具有2-7個碳原子之環，及其中r6及 R2可以形成具有3-6個碳原子之環； 或其在醫藥上可接文之鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物 或前體藥物； 其先決條件係該化合物不是(苯基）·3-[2_(4_ 氟苯基）·2-羥基乙硫基]-‘[‘(NjN-KR)」·（羧基）_2-(羥 基）乙基]胺甲醯基甲基}胺甲醯基甲氧基）苯基]氮雜環丁 烷-2-酮或(苯基）_3_[2_(4_氟苯基•羥基乙 98051.doc 200526572 硫基]-4-{4-[>^((11)-〇:-{斗[(8)-1-(羧基）-2_(羥基）乙基]胺 甲醯基}苄基）胺甲醯基甲氧基]苯基丨氮雜環丁烷_2_酮。 3.如請求項1或2之化合物，其中·· Rl係氫或苯基。 4·如請求項1或2之化合物，其中： R2係氫、支鏈或非支鏈Cl6烷基、c3_6環烷基或芳基；其 中可將該烷基視需要以一或多個羥基、胺基、醯胺 基、Cw烷基s(0)a(其中a係〇_2)、C3_6環烷基或芳基取 代；及其中可將任何芳基視需要以羥基、烷基、烷氧基 或氰基取代。 5·如請求項1或2之化合物，其中： R3係氫、CrQ烷基、鹵基或曱氧基。 6·如請求項1或2之化合物，其中： R3係氫、甲基、氯、氟、Cl_6烷基S-或甲氧基。 7·如請求項1或2之化合物，其中： R係氣或鹵基。 8·如請求項1或2之化合物，其中： R係氣或氟。 9·如請求項1或2之化合物，其中： R6係氫、Cw烷基、芳基Cw烷基或R6及R2形成具有3-6 個碳原子之環。 10·如請求項1之化合物，其中： R1係氫； R2係視需要以c3_6環烷基取代之支鏈或非支鏈Cu烷基、 98051.doc 200526572 烷基S·、視需要以羥基或氰基取代之芳基、胺基、N-(Ci·6烧基）胺基、烧基）2胺基或芳基c1-6烧基 S(〇)a(其中 a係 0-2); R3及R4係鹵基； R5係氫或CU6烷基；及 R6係氫。 η· 一或多種選自以下的化合物： Ν-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基）-2-經乙基] 硫代卜4-乳基氮雜環丁烧-2-基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯 基-Νό-乙醯基_D-賴胺酸； W4-氟苯基）-3-(R)-[2-(4-氟苯基）-2_羥基乙硫基]-4-(R)-{4-[N-{N_[2-(苯基羧基）乙基]胺甲醯基甲基}胺 甲酿基甲氧基]笨基}氮雜環丁烷-2-酮； N-{[4_((2R，3R)-1_(4_氟苯基）_3_{[2_(4_ 氟苯基）_2_羥乙基] 硫代卜4-氧基氮雜環丁烷-2_基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯 基纈胺酸； N、{[4-((2R，3R)小苯基）-3」[2_(心氣苯基羥乙基] 1代卜4-氧基氮雜環丁烷_2_基）苯氧基]乙醯基丨甘胺醯 基酪胺酸； N_UM(2K’3R)-1_(4_ 敗苯基）冬{[>(4•氣苯基）_2，乙基] 硫代氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯 基-D-脯胺酸； I 氟苯基）_3·{[2_(4_ 氟苯基）_2_經乙基] 石"代卜4_氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯 98051.doc 200526572 基-D-賴胺酸； N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基）-3-{[2-羥基-2-(4-甲氧基苯 基）乙基]硫代卜4-氧基氮雜環丁烧基）苯氧基]乙醯基} 甘胺醯基-D-纈胺酸； N-{[4-((2R，3R)-l_(4_ 氟苯基）-3-{[2-(4·氟苯基）_2•羥乙基] 硫代}-4-氧基氮雜環丁烷_2_基）苯氧基]乙醯基丨甘胺醯 基-2-丁基正亮胺酸； N-{[4-((2R，3R)-l-(4_ 氟苯基)-3-{[2-(4-氟苯基）_2_羥乙基] 硫代} _4-氧基氮雜環丁烷_2_基）苯氧基]乙醯基丨甘胺醯 基-S-曱基半胱胺酸； N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氣苯基）-3-{[2_(4-氣苯基）-2·羥乙基] 硫代}-4-氧基氮雜環丁烷基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯 基-3-環己基-D-丙胺酸； N-{[4-((2R，3R)_l_(4_ 氟苯基）-3-{[2_(4-氟苯基）_2_羥乙基] 硫代：l·;氧基氮雜環丁烷基）苯氧基]乙醯基）甘胺醯 基- 3-¾己基丙胺酸； ’{[4-((211，31^1-(4_氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基）-2-羥乙基] 硫代卜4-氧基氮雜環丁烷基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯 基-4 -甲基亮胺酸； N-{[4_((2R，3R)-b(4_ 氟苯基）_3-{[2-(4_氟苯基）-2-羥乙基] 硫代}-4-氧基氮雜環丁烷基）苯氧基]乙醯基卜L_丙胺 醯基-D-纈胺酸； N-{[4-((2R，3R)4'(4_ 氟苯基）-3-{[2-羥基-2-(4-曱基苯基） 乙基]硫代卜4-氧基氮雜環丁烷_2_基）苯氧基]乙醯基}甘 200526572 月女Si&基_ D -顯胺酸； N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氯苯基）-3-{[2-(4-氣苯基）-2-羥乙基] 石瓜代}-4-氧基氮雜環丁炫基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯 基-D -綠胺酸； N-{[4-((2R，3R)-l-(4_氣苯基）_3_{[2_(4_氣苯基）-2_羥乙基] 硫代卜4-氧基氮雜環丁烷-2_基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯 基-3-甲基-D-纖胺酸； N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）_3_{[2_(4·氟苯基）-2_羥乙基] 硫代卜4-氧基氮雜環丁烷_2-基）苯氧基]乙醯基丨甘胺醯 基-3-(2-萘基）_D-丙胺酸； N-{[4-((2R，3R)-l-(4_ 氟苯基）·3_{[2-(4-氟苯基）_2·羥乙基] 硫代}-4-氧基氮雜環丁烷基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯 基-3-甲基纈胺酸； N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氣苯基）_3_{[2♦氧苯基）冬經乙基] 硫代卜4-氧基氮雜環丁烷_2_基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯 基-(311，48,511)-3,4,5,6-四羥基-〇_正亮胺酸； N-{[4-((2R，3R)小(4-敗苯基）·3_{[2♦氟苯基>2，乙基] 硫代卜4-氧基氮雜環丁烷基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯 基-Ν，2-二甲基丙胺酸； N-({4-[(2R，3R)小(4-氟苯基）_3_({2_經基 _2·[4_(甲硫基）苯 基]乙基}硫代）-4-氧基氮雜環丁烷-2_基]苯氧基}乙醯基） 甘胺醯基-3-甲基纈胺酸； N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）_3_{[2-(4_ 氟苯基）_2_經乙基] 硫代}-4-氧基氮雜環丁烷_2_基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯 98051.doc 200526572 基-S-(4-甲苄基）-D-半胱胺酸； N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）-3-{[2-(4-氟苯基）_2經乙基] 硫代：l·;氧基氮雜環丁烷-2-基）苯氧基]乙醯基}甘胺醯 基-S-(特丁基）-D-半胱胺酸； N-{[4-((2R，3R)-l-(4-氟苯基）_3_{[2_(4·氟苯基）_2_經乙基] 硫代卜4-氧基氮雜環丁烷-2-基）笨氧基]乙醯基丨甘胺酿 基-b，b-二甲基-D-苯基丙胺酸。 12· —種製備式⑴化合物或其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化 物、此鹽之溶劑化物或前體藥物之方法，該方法（其中可 麦基係如式（I)之疋義’除非有其它另外的說明）包含： 製程1)將式（II)化合物： OH

   (Π) 與式（III)化合物：

   (其中L係可置換基）反應； 製程2)將式（IV)之酸： 200526572

   或其活化型衍生物；與式（v)之胺： R6

   〇 R2 R5 (V) OH

   反應， 製程3):將式（VI)之酸：

   (VI)

   或其活化型衍生物；與式（VII)之胺：

   R2 R5 (VII) 反應； 製程4):將式（VIII)化合物 200526572 R8

   還原； 奢 製程5):將式（IX)化合物：

   與式（X)化合物： OH R

   L (其中L係可置換基）反應； 製程6):將式（XI)化合物： 200526572 R6

   (XI) (其中L係可置換基）與式（XII)化合物： OH

   反應； 製程7):將式（XIII)化合物：

   (XIII)

   (其中C(0)0R基係酯基）去酯化； 並接著在若必要或希望時： i) 將式（I)化合物轉化為另一式（I)化合物； ii) 移除任何保護基； iii) 形成在醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化 物或前體藥物；或 200526572 iv)分開二或多個對映異構物； L係可置換基’適合的L係例如含_基或續酿氧基，例 如，氣基、溴基、甲烷磺醯氧基或甲苯_4-磺醯氧基； C(0)0R係酯基，適合的c(〇)〇R係曱氧基羰基、乙氧 基魏基、特丁氧基碳基及节氧基幾基。 13· —種式（XV)化合物或其可水解之酯類或醯胺類，

   (XV) 其中： R1係氫、Cw烷基、c3 6環烷基或芳基；其中可將該 Cu烷基視需要以一或多個羥基、胺基、胍基、胺甲醯 基、羧基、CU6烷氧基、N_(Ci 6烷基）胺基、N，N_(C"烷 基）2胺基、CVC6烷羰基胺基、Cl_6烷基S(0)a(其中a係0-2)、Cw環燒基或芳基取代；及其中可將任何芳基視需 要以一或兩個選自鹵基、羥基、cl6烷基或Ci6烷氧基之 取代基取代； R及R係獨立為氫、支鏈或非支鏈烷基、Cw環烷基 或芳基；其中可將該Ci-6烷基視需要以一或多個羥基、 胺基、胍基、胺曱醯基、羧基、0烷氧基、芳基6烷 98051.doc •12- 200526572 氧基、（CrCASi、n_(cN6 烷基）胺基、N，N-(Ci-6 烷基）2 胺 基、Cw烷基s(o)a、芳基Ci_6烷基s(〇)a(其中以系〇-2)、 C3—6環烧基或芳基取代；及其中可將任何芳基視需要以 一或兩個選自is基、羥基、Cl_6烷基或C1-6烷氧基之取代 基取代； R3係氫、烷基、鹵基、Cw烷氧基或Cw烷基S-; R4係氫、鹵基或CU6烷氧基； R6係氫、烷基或芳基Cw烷基； R7係羥基或(^.3烷氧基； 其中R及R2可以形成具有2-7個碳原子之環，及其中r6及 R2可以形成具有3-6個碳原子之環； 或其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物 或前體藥物； 其先決條件係該化合物不是3-(R)-4-(R)-1 -(苯基）_3_[2-(4-氟苯基）-2-經基乙硫基]-4-[4-(1^-{1^-[(尺)-1-(竣基）-2-(羥基）乙基]胺曱醯基甲基}胺曱醯基甲氧基）苯基]氮雜環 丁院或 3_(r)-4-(R)-1-(苯基）-3-[2-(4 -氟笨基）_2_經基 乙硫基]-4-{4-[N-((R)-a-{N_[(S)小（羧基）-2-(羥基）乙基] 胺甲醯基}苄基）胺曱醯基曱氧基]苯基}氮雜環丁烧-2-酉同0 9805l.doc -13 - 200526572 七、 指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明·· 八、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   (I)

   98051.doc