TW200526249A - Combinations comprising alpha-2-delta ligands - Google Patents

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200526249 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種α-2-δ配位體與雙重血清素-去甲腎上 腺素再攝取抑制劑（DSNRI)或選擇性血清素再攝取抑制劑 (SSRI)及選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI)中之一 者或兩者之協同組合，其用於疼痛之治療。本發明亦係關 於一種藉由使用有效量之α-2-δ配位體與DSNRI或SSRI及 SNRI中之一者或兩者的協同組合來治療疼痛之方法。 【先前技術】 α-2-δ受體配位體為可鍵接至人類鈣通道α-2-δ子單位之 任何子型的任何分子。鈣通道α-2-δ子單位包括已在下列文 獻中描述之諸多受體子型：例如，Ν· S· Gee，J· Ρ· Brown, V. U. Dissanayake，J. Offord，R· Thurlow及 G. N_ Woodruff， 271 (10): 5768-76，1996，（類型 1); Gong，J. Hang，W. Kohler，Z. Li及 T-Z. Su，/.Mem心.5M/.184 (1):35-43, 2001，（類型 2及 3) ; E. Marais，Ν· Klugbauer及 F· Hofmann， Mol.Pharmacol 5 9 (5):1243-1248, 2001 ^ (II ^ 2A3) ； AN. Qin，S. Yagel，M. L. Momplaisir，Ε· E· Codd 及 M. R· D’Andrea. Mo/.P/zarmaco/· 62 (3): 485-496，2002，（I員型 4) ° 該等受體子型亦稱作GAB A類似物。 α-2-δ配位體已被描述用於諸多適應症。最著名之α-2-δ配 位體-加巴喷丁（gabapentin)(Neurontin®，1-(胺基甲基）-環己 基乙酸）-最初描述於包括US4024175之同族專利之專利文 獻中。該化合物被批准用於治療癲癇症及神經痛。 95403.doc 200526249 第二種α-2-δ配位體-普瑞巴林（pregabalin)，（S)-(+)_4-胺 基-3-(2-甲基丙基）丁酸-於歐洲專利申請案公告號 EP641330中經描述為一種有用於治療癲癇的抗抽搐治療 劑，及於EP0934061中用於治療疼痛。 此外，國際專利申請案公告第WO0128978號說明一系列 的新穎雙環胺基酸，其醫藥上可接受之鹽，及其之以下化 學式之藥物前體：

III IV 其中η係1至4之整數，其中當有立體中心時，1各中心可分 別為R或S，較佳之化合物係其中η為2至4之整數之以上化學 式I-IV之化合物。 最近的國際專利申請案公告第WO02/85839號說明以下 化學式之α-2-δ配位體： 95403.doc 200526249

其中R1及R2係各自獨立地選自Η、1至6個碳原子之直鏈或 支鏈烷基、3至6個碳原子之環烷基、苯基及苄基，限制條 件為：除了在式（XVII)之三環辛烷化合物之狀況下之外， R1與R2不同時為氫；與下列各物之組合一起用於治療包括 疼痛在内的諸多適應症：選擇性血清素再攝取抑制劑，例 如氟西汀（fluoxetine)、巾白羅西汀（paroxetine)、西酉太普蘭 (citalopram)及舍曲林（sertraline);混合血清素-去甲腎上腺 素再攝取抑制劑，例如米那普余（milnacipran)、文拉法辛 (venlafaxine)、度洛西汀（duloxetine);及選擇性去甲腎上腺 95403.doc 200526249 素再攝取抑制劑，例如瑞波西汀（reboxetine)。 在本發明之申請日未公開之國際專利申請案第 PCT/IB03/00976號描述了下式z之化合物··

其中Ri為氫或視情況經一至五個氟原子取代之（CrC6)烧 基； R2為氫或視情況經一至五個氟原子取代之（Ci-C6)烷基； 或

Ri及R2連同其所附著至之碳原子形成一個三至六員環烷 基環； I為（cvc6)烧基、（(33<6)環烷基、（c3_C6)環烷基-(Ci-C3) 烧基、苯基、苯基-(Cl_c3)烷基…比啶基、π比啶基_(Ci-c3) 烷基、苯基-N(H)-、或啦啶基_N(H)_，其中每一前述烷基部 分皆可視情況經一至五個氟原子取代、較佳經零至三個氟 原子取代’且其中該苯基及該吡啶基及該苯基气Ci-c3)烷基 及该σ比咬基-(Ci-C3)烷基之苯基及吡啶基部分可視情況分 別經一至三個取代基取代，較佳為經零至兩個取代基取 代’該等取代基係獨立地選自氯、氟、胺基、硝基、氰基、 (C1-C3)烧基胺基、視情況經一至三個氟原子取代之（c^c3) 烷基及視情況經一至三個氟原子取代之（Ci-C3)烷氧基； R*4為氫或視情況經一至五個氟原子取代之（CrCj烧基；

Rs為氫或視情況可經一至五個氟原子取代之（Ci_c6)燒 95403.doc -9- 200526249 基；及 R6為氫或（CVC6)烷基； 或其醫藥上可接受之鹽。 許多類型的神經病症皆源自利、用特定單胺神經傳遞素 (monoamine neurotransmitter)來傳送訊號之腦迴路中的干 擾。單胺神經傳遞素包括（例如）血清素（5-HT)、正腎上腺素 (去甲腎上腺素）及多巴胺。此等神經傳遞素自神經元之末端 行進越過一小間隙（意即，突觸間隙）並黏合至第二個神經元 之表面上的受體分子。此黏合引起細胞内變化，該細胞内 變化可啓動或激活後突觸神經元中之響應或變化。鈍化主 要藉由將神經傳遞素向後傳輸（即再攝取）入前突觸神經元 中而發生。 選擇性血清素再攝取抑制劑（S SRI)藉由以傳入神經元抑 制血清素之再攝取而起作用。此項技術中熟知之SSRI包括 (但不限於）舍曲林（Zoloft®)、舍曲林代謝物去甲基舍曲林、 氟西汀（Prozac®)、正氟西汀（norfluoxetine)(氟西汀去甲基代 謝物）、氟伏沙明（fluvoxamineKLuvox®)、帕羅西汀（Seroxat⑧， Paxil,及其替代調配物Paxil-CR⑧、西酞普蘭（Celexa®)、西 酞普蘭代謝物去甲基西駄普蘭、依地普蘭 (escitalopram)(Lexapro⑧）、d，l-苯氟拉明（fenfluramine) (Pondimin®)、非莫西汀（femoxetine)、依夫西汀（ifoxetine)、 氰基多沙必（cyanodothiepin)、立替西汀（litoxetine)、達泊 西、;丁（dapoxetine)、奈法嗤酮（nefazodone)(Serxone⑧）、塞瑞 拉明（cericlamine)及曲嗤 S同（trazodone)(Desyrel®)。 95403.doc -10- 200526249 選擇性去甲腎上腺素（或正腎上腺素）再攝取抑制劑 (SNRI)藉由增加去甲腎上腺素含量而作用。此項技術中熟 知之SNRI包括（但不限於）瑞波西汀（Edronax®)及瑞波西汀 之所有對映異構體（意即（R/R，S/S，R/S，S/R))、地昔帕明 (desipramine)(Norpramin ⑧）、麥普替林（maprotiline) (Ludiomil®)、洛夫帕明（lofepramineXGamanil®)、米氮平 (mirtazepine)(Remeron⑧）、經丙替林（oxaprotiline)、非左拉 明（fezolamine)、托莫西汀（tomoxetine)、米安色林（mianserin) (Bolvidon®)、丁胺苯丙酮（buproprion) (Wellbutrin®)、丁胺 苯丙_代謝物羥基丁胺苯丙酮、語米芬辛（nomifensine) (Merital®)及維洛沙嗓（viloxazine)(Vivalan®)。 抑制血清素及正腎上腺素兩者之再攝取的雙重血清素一 去甲腎上腺素再攝取抑制劑（DSNRI)包含文拉法辛 (Effexor®)、文拉法辛代謝物0-去甲基文拉法辛、氣米帕明 (clomipramineXAnafranil,、氣米帕明代謝物去甲基氣米帕 明、度洛西汀（Cymbalta®)、米那普命及丙u米唤（imipramine) (Tofranil® 或 Janimine⑧）。 本發明中所引用之所有專利案及公開案之内容皆以引用 的方式倂入本文。 【發明内容】 已發現：藉由α-2-δ配位體與雙重血清素-去曱腎上腺素再 攝取抑制劑（DSNRI)或選擇性A清素再攝取抑制劑（SSRI) 及選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI)中之一者或兩 者之組合治療可導致疼痛治療中之改良。而且，當同時（連 95403.doc -11 - 200526249 績地或獨立地）投藥時，α-2-δ配位體與DSNRI或SSRI及 SNRI中之一者或兩者可以協同方式交互作用以控制疼痛。 此協同允許減少每種化合物所需之劑量、從而導致副作用 之減少並增強該等化合物之臨床效用。 因此’作為第一態樣，本發明提供一種包括仏2_δ配位體 與雙重血清素·去甲腎上腺素再攝取抑制劑（dsnri)或選擇 性血清素再攝取抑制劑（SSRI)及選擇性去曱腎上腺素再攝 取抑制劑（SNRI)中之一者或兩者之組合產物或其醫藥上可 接X之鹽，其限制條件為：排除與血清素再攝取抑制劑（特 定。之為氟西汀、帕羅西汀、西酞普蘭及舍曲林）、混合血 /月素去甲月上腺素再攝取抑制劑（特定言之為米那普侖、文 拉法辛及度洛西汀）及去甲腎上腺素再攝取抑制劑（特定言 之為瑞波西汀）組合之WO02/85839中之化合物⑴_(χχν)。 作為-替代或進-步之態樣，本發明提供—種包括 配位體與刪_SSRI及SNRI中之_料兩者的協同組合 產物或其醫藥上可接受之鹽。 猎由下式（I)來說明本發明之有效環…2_δ配位體··

X

其中X為緩酸或叛酸生物電子等排體 η為〇、1或2 ;及

R 、Rla、R2、R

95403.doc R及R4a係獨立地選自Η及 起以形成一C3-C7環烷基 -12- 200526249 環，其視情況經一或兩個選自Cl_C6烷基之取代基取代，或 其醫藥上可接受之鹽。 2 在式（I)中，R1、Rla、R2a、RjR4a 適合地為h，且 R2及R3係獨立地選自Η及甲基，或RU、R2a、R3a及R4^H， 且R1與R2或R2與R3可一起以形成一 C3_c?環烷基環，其視情 況經一或兩個甲基取代基取代。適合之羧酸生物電子等排 體係選自四唑基及噁二唑酮基。χ較佳為羧酸。

在式（I)中，R1、Ria、Rh、Rh、R4&R4a 較佳為 Η，且r2 與R3係獨立地選自H或甲基，或Rla、R2a、1133及114&為11且 R1與R2或R2與R3—起以形成一C4_Cs環烷基環，或當ng〇 時，R1、Rla、Rh、Rh、R4 及 R4a為 11且112與]^3 形成一環戊 基壤，或當η為 1時，R1、Rla、R2a、R3a、rir4、h&r2 與化兩者皆為甲基，或R1、RU、R2a、R3a、R4及R4a為h且 R與R3形成環丁基環；或當η為2時，Rl、Rla、r2、R2a、r3、 R3a、R4及 11钝為 H，或 n為 〇，R1、Rla、R2a、R3a、尺4及 R4a 為H且R2與R3形成環戊基環。 藉由下式（11)來說明本發明之有效非環ce-2-δ配位體： ^ 私s

其中： η為0或卜R1為氫或（CVC6)烧基；R2為氫或（Ci-C6)烧基； R3為氫或（cvc6)烷基；r4為氫或（Ci_c6)烷基；r5為氫或 (Ci-D烧基；且R6為氫或（Ci_C6成基，或其醫藥上可接受 95403.doc -13- 200526249 之鹽。 根據式（II)，適合地，R1為CVC6烷基，R2為甲基，R3-R6 為氫且η為0或1。更適合地，R1為甲基、乙基、正丙基或正 丁基，R2為甲基，R3-R6為氫且η為0或1。當R2為甲基、R3-R6 為氫且η為0時，R1適合地為乙基、正丙基或正丁基。當R2 為甲基、R3-R6為氫且η為1時，R1適合地為甲基或正丙基。 式（II)之化合物適合地為3S，5R組態。 用於本發明之α-2-δ配位體之實例為彼等在下列專利中 一般或具體地揭示之化合物：US 4 024175，詳言之為加巴喷 丁； EP 641330，詳言之為普瑞巴林；US5563175、 W09733858、W09733859、WO9931057、WO9931074、 WO9729101、WO02085839，詳言之為[(lR，5R，6S)-6_(胺基 甲基）雙環[3.2.0]庚-6-基]乙酸；W0993 1075，詳言之為3-(1-胺基甲基-環己基甲基）-4Η-[1，2,4]噁二唑-5-酮及C-[1-(1H-四唑-5-基甲基）-環庚基]·甲胺；W09921824，詳言之為 (3S，4S)-(1-胺基甲基-3,4-二甲基-環戊基）-乙酸； WOO 190052、WOO 128978，詳言之為（1α，3α，5α)(3-胺基-甲 基-雙環[3_2·0]庚-3-基）-乙酸；ΕΡ0641330、W09817627、 W00076958，詳言之為（3S，5R)-3-胺基曱基-5-甲基-辛酸； PCT/IB03/00976，詳言之為（3S，5R)-3-胺基-5-甲基-庚酸、 (3S，5R)-3-胺基-5-甲基-壬酸及（3S，5R)-3-胺基-5-甲基-辛 酸；EP1178034、EP1201240、WO9931074、W003000642、 WO0222568、W00230871、W00230881、W002100392 > W002100347、WO0242414、WO0232736及 WO022888 卜或 95403.doc -14- 200526249 八商τττ上了接雙之鹽，δ亥專專利案中之全部以引用的方式 倂入本文中。 本發明之較佳α-2-δ配位體包括：加巴喷丁、普瑞巴林、 [(1R，5R，6S)_6_(胺基甲基）雙環[3·2〇]庚基]乙酸、3_(1_ 胺基甲基_環己基甲基）-4Η-[1，2,4]噁二唑_5_酮、 四唑_5·基甲基）_環庚基]·甲胺、（3S，4SH1-胺基甲基-3,4-二 曱基-環戊基）-乙酸、（1α，3α，5α〇(3_胺基_甲基-雙環[32〇]庚 -3-基）-乙酸、（3s，5R)-3-胺基甲基巧_曱基-辛酸、（3s，5r)_3· 胺基-5-曱基-庚酸、（3S，5R)_3_胺基_5•甲基_壬酸及 (3S，5R)-3-胺基-5-甲基-辛酸，或其醫藥上可接受之鹽。本 發明之尤其較佳之α-2-δ配位體係選自加巴噴丁、普瑞巴 林、[(lR，5R，6S)-6-(胺基甲基）雙環[3 2 〇]庚_6_基]乙酸及 (1α，3ο:，5ο〇(3-胺基-曱基-雙環[3·2〇]庚_3_基）-乙酸，或其醫 藥上可接受之鹽。 根據本發明之有效SSRI&含彼等包括於US4536518之揭 示内容中的SSRI，意即，式（111)之順異構化合物：

(III) 其中Ri係選自由氫及1至3個碳原子之正常烷基組成之 群’ R2為1至3個碳原子之正常烧基，z為

95403.doc -15· 200526249 X及Y係各自選自由氫、氟、氯、溴、三氟曱基、1至3個 碳原子之烷氧基及氰基組成之群，其中X及γ中之至少一者 不為氫，且W係選自由氫、氟、氯、溴、三氟曱基及1至3 個碳原子之烷氧基組成之群，且其中術語”順異構”係指環 己烯環上NRiR2與Ζ部分之相對方位，而該化合物為對 映異構體或該（1S)-對映異構體與相應之對映異構體 或其前藥或其之醫藥上可接受之鹽或該前藥之醫藥上可接 受之鹽的外消旋混合物。式（111)之尤其較佳之化合物為舍 曲林。 用於本發明之SSRI之實例為在下列專利中一般或具體揭 示之化合物：U.S· 4,536,518，詳言之為舍曲林；us 4,943,59G [RE 34,712]、U.s. 4,65G，884 ,詳言之為西酜普 闌；U.S. 3，198,834 ,詳言之為d，卜苯氟拉明；u s. 3,912,743、4,571，424,詳言之為非莫西、;了 ； u s. 4,314,〇8i、 4,626,549,詳言之為1西、;了 ； US 4，G85,225，詳言之為說 伏西汀（flUV〇Xetine); U.S· 3,912,743、4,007，196，詳言之 為帕羅西汀、依夫西汀、氰基多沙必及立替西彳，或豆醫 藥上可接受之鹽，該等專利中之全部以引用的方式倂I本 文中。 適用於本發明之SSRI包括舍曲林、舍曲林代謝物去甲基 舍曲林、氟西汁、正氟西讓西江去f基代謝物)、氣伏沙 羅以丁及其替代調配物paxll_CR@、西酞普蘭、西酿 : 物去甲基西敌普蘭、依地普蘭、㈣氟拉明、非 莫西〉丁、依夫…丁、氰基多沙必、立替…丁、達泊西;丁、 95403.doc » 16- 200526249 奈法唑酮、塞瑞拉明及曲唑酮，或其醫藥上可接受之鹽。 SSRI較佳為舍曲林或其醫藥上可接受之鹽。 本發明之有效SNRI包含US4229449中所揭示之化合物， 意即’對應於式（IV)之化合物之外消旋物及光學異構體，

較佳為對應於式（IV)的經取代之丙醇胺及嗎啉衍生物， 其中： η及〜獨立地為1、2或3 ; 可為相同或不同的基團尺與心各自可為氫、鹵素、鹵代 C^C：6烷基、羥基、烷氧基、視情況經取代之(^广匕烷 基、視情況經取代之芳基-Cl-C6烷基、視情況可經取代之芳 基氧基、_n〇2、

其中R5及R0獨立地為氫或C「C6烷基，或兩個相鄰的尺基 團或兩個相鄰的心基團一起形成_0_CH2-0_基團； R2為氫、視情況經取代之Cl-Cl2烷基，或芳基-Ci_c6烷基； 可為相同或不同的基團R3與R4各自可為氫、視情況經取 代之CrC：6烷基、CrC4烯基、C2_C：4炔基、視情況經取代之 芳基-CrC4烷基、視情況經取代之CrC?環烷基，或心及^^ ， 鉍其所黏合至之氮原子形成一個五員或六員、飽和或不飽 95403.doc •17- 200526249 和、視情況經取代之雜單環基團，其視情況包含屬於〇、s 的其他雜原子；或起形成2_Cu 團。較佳的式（IV)之化合物之代表為瑞波西汀。 土 用於本發明之麵之實例為下列專利中一般或具體揭 不之化合物：U.S· 4,229,449、5，㈣，433、5,391，735，詳t ； BP 908,788,980,231 . U.S. 3,454,554 -#Ι 之為地昔帕明；U.S· 3,399,2G1，詳言之為麥普替林^ 申請案第6, 6G3,256號、U.S. 3,534，G41，詳言之為米安舍林 (mianSerin) ; U.S. 4,062,843，詳言之為米氮平；卩 s 4,314,081. 4,018,895 ^ 4,194,009, 4,535，186、4,611，〇78，詳言之為文拉法辛，及μ 3风m、3,885，G46，詳言之為丁胺苯丙_，絲丙替林 及非左拉明’或其醫藥上可接受之鹽’該等專利中之全部 白以引用的方式倂入本文中。 根據本發明之SNRI特定實例包括瑞波西汁及瑞》皮西汀 之所有對映異構體（意即’（R/R，S/S，R/S，S/R))、地昔帕明、 麥普替林、洛夫㈣、米氮平、文拉法辛（描述於美國專利 第4,761，5〇1號中)、羥丙替林、非左拉明、托莫西汀、米安 舍林及丁胺苯㈣、T胺苯㈣代謝物㈣丁胺苯丙剩、 =米芬辛或維洛沙嗪，或其醫藥上可接受之鹽。snri較佳 自麥普替林、地昔帕明 丁日念金 乜曰阳月丁月女本丙酮、瑞波西汀及s，s_ 瑞波西汀，或其醫藥上可接受之鹽。 可藉由式（V)之化合物來說明根據本發明之有效励RI。 95403.doc -18- (V) 200526249

其中本環A與苯環B可各自獨立地經萘基置換，且其中當 本衣A、、’工示基置換日丁，將結構I之_性氧（ethereai 〇Xygen)與 R3、R4及NWR2所附著之碳原子附著至萘基之相鄰環碳原

子，且该等相鄰環碳原子中之任一者皆不與該萘基之稠合 環碳原子相鄰； η及m係獨立地選自1、2及3 ;

R1及R2係獨立地選自氫、（Ci_C4)烷基、（C2_C4)烯基石 (C2_C4)炔基，或汉1及尺2連同其所附著至之氮原子形成一告 含-或兩個雜原子之四至八員飽和環，該等雜原子包含R 與R2所附著至之氮原子’其中若存在第二雜原子，則該第 二雜原子係選自氧、氮及硫，限制條件為：該環不能含有 兩個相鄰氧原子或兩個相鄰硫原子，且其中該環於可利用 =黏合部位（binding site)可視情況經_至三個獨立地選自 备基及（CVC6)烧基之取代基取代； R3及R4係獨立地選自氫及視情況經一至三個氟原子取代 之（Cl_C4)烧基，或R3與R4連同其所附著至之碳原子形成四 至八員飽和碳環；且其中該環於可㈣之黏合部位可視情 :經-至三個獨立地選自經基及(Ci_C6)貌基之取代基取 代， 或R2與R3連同R2所附著 至之氮原子及R3所 附著至之碳原 95403.doc -19- 200526249 子形成一包含一或兩個雜原子之四至八員飽和環，該等雜 原子包含R2所附著至之氮原子，其中若存在第二雜原子， 則該第二雜原子係選自氧、氮及硫，限制條件為··該環不 能含有兩個相鄰氧原子或兩個相鄰硫原子，且其令該環於 可利用之黏合部位可視情況經一至三個獨立地選自羥基或 (Ci-C6)烷基之取代基取代； 每一 X係獨立地選自氫、鹵基（意即氯基、氟基、溴基或 碘基）、視情況經一至三個氟原子取代之（C1_C4)烷基、視情 況經一至三個氟原子取代之（C1_C4)烷氧基、氰基、硝基、 胺基、（CVC4)烷基胺基、雙-[(CVC4)烷基]胺基、nr5(c = 0)(cvc4)烷基、s〇2Nr5r6及SOp(CVC6)烷基，其中r5&r6 係獨立地選自氫及（Ci-C6)烷基，且p為〇、;及 每一 Y係獨立地選自氫、（Cl_c6)烷基及鹵基； 限制條件為：⑷僅NRiR2、CR3R4& r2ncr3中之一者可 =成:環；且（b)當⑴“與“皆為氫，（⑴…與…係獨立地 選自氫及（CrCU)烷基，且（iiipfB為單環或分別經一或兩個 鹵基雙取代之環時，至少一個x必須不為氫；及其醫藥上可 接叉之鹽。根據式V之化合物描述於貿〇 〇〇/5〇38〇中。 根據本發明之適合之DSNRI係選自文拉法辛、文拉法辛 代4t物〇-去甲基文拉法辛、氯米帕明、氣米帕明代謝物去 甲基氯米帕明、度洛西汀、米那普侖及丙咪嗪，或其醫藥 上可接文之鹽。根據本發明之較佳DSNRI係選自米那普 时、度洛西汀及文拉法辛或其醫藥上可接受之鹽。 任何特定DSNRI、SSRI或SNRI之適合性可藉由利用文獻 95403.doc -20- 200526249 方法牙估其效力及選擇性、接著根據標準醫藥規範 (standard pharmaceutical practices)評估其毒性、吸收、代 謝、藥物動力學等等而容易地得以判定。

作為本發明之一替代或進一步之態樣，提供一種組合， 其包括加巴喷丁或其醫藥上可接受之鹽，及選自文拉法 辛、文拉法辛代謝物去甲基文拉法辛、氯米帕明、氯米 帕月代謝物去甲基氯米帕明、度洛西汀、米那普侖及丙咪 禾之DSNRI，或選自舍曲林、氣西$丁、氣伏沙明、帕羅西 丁西醜、曰’蘭、d，l_苯氟拉明、非莫西；丁、曲嗤g同、塞瑞拉 明、依夫西汀、氰基多沙必及立替西汀或其醫藥上可接受 之鹽的SSRI與選自瑞波西汀、S，S-瑞波西江、地昔帕明、 麥晋替林、洛夫帕明、米安舍林、米氮平、經丙替林、非 左拉明、托莫西>、丁或丁胺苯丙酮、或其醫藥上可接受之鹽 的SNRI中之-者或兩者，及其醫藥上可接受之鹽。尤其較 佳之組合包括加巴噴了及舍曲林、轉普侖、度洛西^、

文拉法辛、麥普替#、地昔帕明、丁胺苯賴、瑞波西汁 或S，S-瑞波西汀中之一者及其醫藥上可接受之鹽。 作為本發明之-替代或進—步之態樣，提供—種組合， 其包括普瑞巴林及選自文拉法辛、文拉法辛代謝物〇-去甲 基文拉法辛、氣米帕明、氣米帕明代謝物去甲基氣米帕明、 度洛西、米那普命及丙味嗓之DSNRI，或具有選自舍曲 林、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、西酞普蘭、认苯氟拉 明、非莫西汀、曲唑酮、塞瑞拉明、依夫西汀、氰基多沙 必及立替西汀、或其醫藥上可接受之鹽的ssri與選自瑞波 95403.doc -21 · 200526249 西汀、s，s-瑞波西汀、地昔帕明、麥普替林、洛夫帕明、 米安舍林、米氮平、羥丙替林、非左拉明、托莫西汀或丁 胺苯丙酮、或其醫藥上可接受之鹽的SNRI中之一者或兩 者、及其醫藥上可接受之鹽的組合。尤其較佳之組合包括 晋瑞巴林、及舍曲林、米那普侖、度洛西汀、文拉法辛、 麥普替林、地昔帕明、丁胺笨㈣、瑞波西、汀或s，s-瑞波 西>丁中之一者、及其醫藥上可接受之鹽。 作為本發明之一替代或進一步之態樣，提供一種組合， 其包括（1α，3α，5α〇(3-胺基-曱基_雙環[3 2 〇]庚_3_基>乙酸或 其醫藥上可接受之鹽，及DSNRI、或中之一者 或兩者。適當地，本發明提供一種組合，其包括（1α，3α，5α)(3_ 月女基-甲基-雙環[3.2.0]庚-3-基）-乙酸或其醫藥上可接受之 鹽，及選自文拉法辛、文拉法辛代謝物〇_去甲基文拉法辛、 虱米帕明、氯米帕明代謝物去甲基氯米帕明、度洛西汀、 米那普命、及丙味嗪之DSNRI，或選自舍曲林、氣西江、 氟伏沙明、帕羅西汀、西酞普蘭、d山苯氟拉明、非莫西；丁、 曲唑酮、塞瑞拉明、依夫西汀、氰基多沙必及立替西汀、 或，、西市上可接欠之鹽的SSRI與選自瑞波西汀、s，s-瑞波 西'、地昔帕明、麥普替林、洛夫帕明、米安舍林、米氮 平羟丙潫林、非左拉明、托莫西汀或丁胺苯丙酮、或其 w藥上可接％之鹽的SNRI中之一者或兩者，及其醫藥上可 接又之鹽。尤其較佳之組合包括（丨以»)(3_胺基-甲基_雙 衣[3.2.〇]庚_3-基).乙酸、及舍曲林、米那普侖、度洛西汀、 文拉去ψ麥晋替林、地昔帕明、丁胺苯丙晒、瑞渡西汀 95403.doc -22- 200526249 或s，s-瑞波西汀及其醫藥上可接受之鹽中之—者。 作為本發明之又一較佳態樣，該組合係選自： 加巴噴丁及舍曲林； 加巴噴丁及米那普侖； 加巴噴丁及度洛西汀； 加巴喷丁及文拉法辛； 加巴喷丁及麥普替林； 加巴噴丁及地昔帕明； 加巴噴丁及丁胺笨丙酮； 加巴噴丁及瑞波西汀； 加巴喷丁及s，s-瑞波西汀； 普瑞巴林及舍曲林； 普瑞巴林及米那普侖； 普瑞巴林及度洛西汀； 普瑞巴林及文拉法辛； 普瑞巴林及麥普替林； 普瑞巴林及地昔帕明； 普瑞巴林及丁胺苯丙姻； 普瑞巴林及瑞波西汀； 普瑞巴林及S，S -瑞波西汀； [(lR，5R，6S)-6-(胺基曱基）雙環[3·2·0]庚_6_基]乙酸及舍 曲林； - [(lR，5R，6S)-6-(胺基甲基）雙環[3·2·〇]庚-6-基]乙酸及米 • 那普侖； 95403.doc -23- 200526249 [(lR，5R，6S)-6-(胺基甲基）雙環[3·2·0]庚-6-基]乙酸及度 洛西汀； [(lR，5R，6S)-6-(胺基甲基）雙環[3.2.0]庚-6-基]乙酸及文 拉法辛； [(lR，5R，6S)-6-(胺基甲基）雙環[3.2.0]庚-6-基]乙酸及麥 普替林； [(lR，5R，6S)-6-(胺基甲基）雙環[3·2.0]庚-6-基]乙酸及地 昔帕明； [(lR，5R，6S)]-6-(胺基甲基）雙環[3·2·0]庚-6-基]乙酸及丁 胺苯丙酮； [(lR，5R，6S)-6-(胺基甲基）雙環[3·2·0]庚-6-基]乙酸及瑞 波西汀； [(lR，5R，6S)-6-(胺基甲基）雙環[3·2·〇]庚-6-基]乙酸及S，S-瑞波西汀； (1〇:，3〇:，5〇〇(3-胺基-甲基-雙環[3.2.〇]庚-3-基）-乙酸及舍曲 林； (1α，3α，5α〇(3-胺基-甲基-雙環[3·2·〇]庚-3-基）-乙酸及米那 普侖； (la，3ce，5o〇(3-胺基-甲基-雙環[3·2·〇]庚-3-基）-乙酸及度洛 西>丁， (1〇:，3〇:，5〇0(3-胺基-甲基-雙環[3.2.0]庚-3-基）-乙酸及文拉 法辛； (1〇:，3&，5〇:)(3-胺基-甲基-雙環[3.2.〇]庚-3-基）-乙酸及麥晋 替林； 95403.doc -24- 200526249 (1〇^，3%5〇0(3-胺基-甲基-雙環[3.2.0]庚-3-基）-乙酸及地昔 帕明； (1α，3α，5α〇(3-胺基-甲基-雙環[3·2·0]庚-3-基）-乙酸及丁胺 苯丙酮； (1〇:，3〇;，5〇〇(3-胺基-甲基-雙環[3.2.0]庚-3-基）-乙酸及瑞波 西汀； (1α，3α，5ο〇(3-胺基-甲基-雙環[3.2.0]庚-3-基）-乙酸及S，S-瑞波西汀； (38,48)-(1-胺基甲基-3,4-二甲基-環戊基）_乙酸及舍曲林； (3S，4S)-(1-胺基甲基-3,4-二甲基_環戊基）_乙酸及米那普 命， (3S，4SH1-胺基甲基-3,4-二甲基-環戊基）-乙酸及度洛西 汀； (3S，4SH1-胺基甲基-3,4-二甲基-環戊基）_乙酸及文拉法 辛； (3S，4S)-(1-胺基甲基-3,4-二甲基-環戊基）-乙酸及麥普替 林； (3S，4S)-(1-胺基甲基-3,4_二甲基-環戊基）-乙酸及地昔帕 明； (3S，4S)-(1-胺基曱基-3,4-二甲基環戊基）-乙酸及丁胺笨 丙酉同； (3S，4S)-(1-胺基甲基-3,4-二曱基-環戊基）_乙酸及瑞波西 汀；及 (3S，4S)-(1-胺基甲基-3,4-二甲基-環戊基）-乙酸及S，S-瑞 95403.doc -25- 200526249 波西、;丁； 或其醫藥上可接受之鹽。 單一劑型的本發明之組合適合投藥至任何哺乳動物受檢 者，較佳為人類。可以每天投藥一次（o.d·)、兩次（b.i.d·)或 一夂（ta_d·) ’適合為b.i.d·或t.i.d·，更適合為b.i.d·，最適合 為 o.d· 〇

因此，作為本發明之一進一步之態樣，提供7α_2_δ配位 體與DSNRI或證认训附之一者或兩者之組合、尤其是 協同組合在製造用於疼痛之治癒性、預防性或減輕性治療 之每天一次、兩次或三次、適合為每天兩次或三次、更適 -為母天兩人表適合為母天一次的投藥藥劑中的用途。 或者，提供一種用於哺乳動物受檢者之疼痛的治癒性、 預防性或減輕性治療的方法，其包括每天一次、兩次或三 次:適合為每天兩次或三次、更適合為每天兩次、最適合 為每天一次地投藥α-2_δ配位體與DSNRI或“以及snri中 之一者或兩者之有效、尤其為協同組合。

一或多種組份之間的協同交互作用、該效用的最佳範 及用於該效用的各種組份的絕對劑量範圍的判定可藉由 不同w/w比率範圍及劑量向需要治療之患者投藥該等电 而得=最終量測。對於人類，對患者進行臨床研究之複 性及高成本使得將此測試形態用《協同作用^要模型| 付不切貫際。然而’對一個物種的協同作用之觀洌可成 另一物種及本文所描述的存在之動物模型之效應的i 量測協同效果，且此等研究之結果亦可用於藉由應用藥4 95403.doc -26- 200526249 血漿濃度比率範圍

動力學/樂效學方法來預測有效劑量及 及其他物種所需之絕對劑量及血漿濃度 觸摸痛量測法來最佳證明動物t之協同作用。因為此等模 型中之平臺效應（plateau effect)，所以其價值最佳按協同作 用之觀”來，平疋，對神經痛患者此協同作用將轉變為劑量 節約優勢。其中用於治療神經痛之現有藥劑僅引起局部回 應的其他模型更適合於預測可協同作用以便以兩種組份之 最大容許劑量產生增加之最大療效之組合的潛能。 因此，作為本發明之一進一步之態樣，提供一種用於人 類投樂之協同組合，其包括^^-^配位體與DSNRI、SSRI^ SNRI、或其醫藥上可接受之鹽中之一者，以主要用於識別 協同交互作用的對應於在非人類動物模型、較佳大鼠模型 上所觀察到之絕對範圍的w/w之組合範圍而組合。適合地， 人類之比率範圍對應於選自下列重量份之非人類範圍： 1:50至50:1，1:50至20:1，1:50至 10:1，1:50至 1:1，1:2〇至 50:1 ， 1:20至 20:1 ， 1:20至10:1 ， 1:20至 1:1 ， 1:1〇至5〇:1 ， 1:10至 20:1，1:1〇至 10:1，1:10至 1:卜 1:1至5〇:卜 ^至⑼q 及1:1至10:1。更適合地，人類範圍對應於重量份為1:1〇至 20:1之非人類範圍。較佳地，人類範圍對應於重量份約為 1:1至10:1之協同非人類範圍。 對於人類，若干實驗疼痛模型可用於人體以證明對動物 95403.doc -27- 200526249 具有已證實之協同作用的藥劑對與該協同作用相容之人類 亦有效果。適合此目的之人類模型的實例包含熱/辣椒素模 型（Petersen，K.L. & Rowbotham，M.C. (1999) NeuroRep〇rt 10，1511-1516)、i.d 辣椒素模型（Andersen，O.L.，Felsby，S.， Nicolaisen，L·，Bjerring，P·，Jsesn，T.S· & Arendt-Nielsen，L. (1996) Pain 66，51-62)，包括重複性辣椒素損傷之使用 (Witting, N.5 Svesson, P.5 Arendt-Nielsen, L. &Jensen? T.S. (2000) Somatosensory Motor Res· 17, 5-12)，及總和或終結 回應（Curatolo，Μ·等人（2000)Anesthesiology 93，1517-1 530)。利用此等模型，痛覺過敏之疼痛強度或區域之主觀 評估可用作端點，或可採用依賴於生理電學或成像技術（諸 如功能性磁共振成像）的更客觀之端點（B〇rnh〇vd，κ.，

Quante，M·，Glauche，V·，Bromm，B·，Weiller，C· & Buchel，C_ (2002) Brain 125, 1326-1336)。在作出所有此等模型可在人 類中提供支持已在動物研究中觀察到的組合之協同作用的 根據這一結論之前，其要求客觀證實之根據。 對於本舍明’在人類中，適合之配位體與dsnri、 SSRI或SNRI之比率範圍係選自下列重量份· 1:5〇至5〇:i、 1:50 至 20:1、1:50至10:1、1:5〇至1:1、1:2〇至 5〇:1、12〇至 20· 1 1.20至 10:1、1:2〇至 1:1、1 · 10至 卜 1〇至 n、L ⑺ 至 10:1、1··10至 1:1、1:1至50:1、1:na1:u1〇:i，更 適合為1:10至20:1，較佳為1:1至1〇: i。 “協同之每一組份之最佳劑量可根據動物模型之公開程序 來判定。然而，對人類而言（即使在疼痛實驗模型中），用於 95403.doc 200526249 2九以判疋組合之每一組份的所有治療相關劑量之整個曝 路二應關係之成本可能很高。有必要、至少在最初有必要 估冲疋否可觀察到與以自動物中提供最佳協同作用之劑量 推斷出之劑量所得到的協同作用-致的效應。在從動物至 、j匕例放大劑量時，冑要考慮諸如相對體重/體表面 積、每-組份之相對吸收、分佈、新陳代謝及排泄及相對 血展蛋白質結合的因素’且由於此等原因，所預測之對於 人類（且亦對於患者）的最佳劑量比率可能與動物中所展示 之最佳劑量比率不同 '然而，熟習動物及人類藥物動力學 w者可理解並计异出此兩者之間的關係。對於在動物 研究中所使用之每一組份所獲得之血漿濃度在建立動物與 颂之間的橋梁上很重要，因為其關係到所期望的在人類 中提仏療效之每一組份的血漿濃度。藥物動力學/藥效學模 型（包3諸如等紅外線譜（isobol〇gram)、交互作用指數及回 應表面模型之方法）及模擬可有助於預測人類之協同劑量 比率，尤其是當已在人類中研究了此等組份中之任一者或 兩者時。 探知是否動物或人類中所觀察的任何最終協同僅歸因於 藥物動力學交互作用。舉例而言，藉由另一種化合物抑制 一種化合物之代謝可能給出藥效協同之錯誤印象。

—因此，根據本發明之另一態樣，提供一種用於向人類投 某之協同、、且a，δ亥組合包括α_2-δ配位體、及DSNR]^ SSRI 與SNRI或其醫藥上可接受之鹽中之—者或兩者，其中每一 組份之劑量範圍對應於在主要用於識別協同交互作用之非 95403.doc •29- 200526249 人類動物模型、較佳為大鼠模型中所觀察之絕對範圍。 適合地，用於人類之α-2-δ配位體的劑量在選自下列範圍 之範圍内：卜1200毫克、1-500毫克、1-100毫克、uo毫克、 1-25毫克、500-1200毫克、100-1200毫克、100_5〇〇毫克、 50-1200毫克、50-500毫克或50-100毫克，適合為5〇_1〇〇毫 克，b.i.d·或t.i.d·，適合為t.i.d.，且SSRI及/或SNRI之劑量 在選自下列範圍之範圍内：1-200毫克、1_1 〇〇毫克、uo 毫克、1-25毫克、1(Μ〇〇毫克、10_50毫克或1〇·25毫克，適 合為10-100毫克，b.i.d或t.i.d，適合為t.i.d。 熟習此項技術之讀者將易於瞭解，所需的用於提供治療 效果之本發明的α-2-δ配位體及DSNRI或SSRI與SNRI中之 一者或兩者之組合的血漿濃度範圍視待治療之物種及所使 用之組份而定。舉例而言，對於大鼠中之加巴噴丁，其 值自0.5 20微克/毫升至ι〇·5微克/毫升變化。 可使用標準PK/PD及異速生長方法來推斷在動物模型中 所觀察之血漿濃度值，以預測在不同物種、尤其人類中之 值。 口此作為本發明之另一態樣，提供一種用於向人類投 樂之協同組合，該組合包括仏2_5配位體 SNRI中之一者或兩者，彡中每一組份之血漿濃度範圍對應 於主要用於識別協同交互作用之非人類動物模型、較佳為 大鼠模型中所觀察之絕對範圍。適合地，對於大鼠模型中 之α-2_δ配位體’人類的金聚濃度範圍對應於gq5微克/毫升 至10 · 5微克/愛升的範圍。 95403.doc -30- 200526249 本發明之尤其較佳之組合包含其中組合之每一變量皆選 自每-變量之適合參數的組合。本發明之更佳之組合包含 . 《中組合之每-變量皆選自每-變量之更適合、最適合、 較佳或更佳之參數的組合。 【實施方式】 本發明之化合物可藉由熟習此項技術者熟知之方法來製 備m之’上文中所提及之該等專利、專射請案及 公開案中之每一者(其皆以引用的方式倂入本文译例說明 了根據本發明之可用於該等組合之化合物、醫藥組合物、 方法及套組（kit)，且涉及彼等化合物之製備方法。 本組合發明之化合物可以非溶劑化形態及包含水合形態 之溶劑化形態而存在。通常，包含水合形態之溶劑化形態 可含有同位素取代基（例如D20, d6_丙酮，d6_DMs〇)，該 等溶劑化形態等同於非溶劑化形態且包含在本發明之範疇 内。 本發明之某些化合物具有一或多個手性中心且每一中心 可存在於R或S組態中。本發明包括所有對映異構體及差向 異構體及其適當之混合物。非對映異構體或順及反式異構 體之分離可藉由習知技術（例如藉由本發明之化合物或適 &之鹽或其衍生物之立體異構混合物之分步結晶、層析咬 H.P.L.C·)來達成。 本發明之諸多α-2-δ配位體為胺基酸。因為胺基酸為兩性 •的，所以藥理相容之鹽可為適當之無毒無機或有機酸或鹼 * 之鹽。適合之酸加成鹽為乙酸鹽、天冬胺酸鹽、笨曱酸鹽、 95403.doc -31 - 200526249 苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氩鹽、樟腦磺酸鹽、檸 檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、反式丁烯二酸鹽、葡庚 糖酸鹽（gluceptate)、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽 (glucuronate)、苯紮鹽（hibenzate)、鹽酸鹽/氣化物、氫溴酸 鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、磷酸氫鹽、羥乙磺酸鹽、 D-及L-乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲 磧酸鹽、甲基硫酸鹽（methy 1 sulphate)、2-萘石黃酸鹽、煙酸 鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、棕櫚酸鹽（palmoate)、磷酸鹽、糖 質酸鹽、硬脂酸鹽、琥酸鹽硫酸鹽（succinate sulphate)、 D-及L-酒石酸鹽、及甲苯磺酸鹽。適合之鹼鹽係自形成無 毒鹽之驗形成，且實例為鈉、卸、銘、#5、鎮、鋅、膽鹼、 二乙醇胺、乙醇胺、精胺酸、甘胺酸（glycine)、胺基丁三 醇（tromethamine)、苄星、離胺酸、甲基葡胺及二乙胺鹽。 具有四級銨離子之鹽亦可藉由（例如）四甲基銨離子來製 備。本發明之化合物亦可形成為兩性離子。 本發明之胺基酸化合物之適合之鹽為氫氣酸鹽。對適合 鹽之評論參看 Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH，Weinheim，Germany (2002) 〇 亦在本發明之範疇内的是絡合物（clathrate)、包含藥物主 體（drug-host)之複合物，其中，與上述之溶劑化物形成對 比，該藥物及主體以非化學計量之量存在。對該等複合物 之評論參看 Haleblian 之 J Pharm Sci，Μ (8), 1269-1288 (August 1975) ° 95403.doc -32- 200526249 在下文中對本發明之化合物之參考包括對其鹽及對本發 明之化合物之溶劑化物及絡合物及其鹽之參考。 其多晶型物亦包括於本發明之化合物之本範疇内。 本發明之上述化合物之前藥包括在本發明之範疇内。經 化學改質之藥物或前藥應具有不同於母體之藥物動力學概 況，使能夠藉由上皮較容易吸收、較佳之鹽調配物及/或溶 解性、改良之系統安定性（例如，血漿半衰期中之增加）。該 等化學改質可為： (1) 可藉由（例如）酯酶或脂肪酶來分解之酯或醯胺衍生 物。對於自旨衍生物，該醋係藉由熟知方式自藥物分子之緩 酸部分衍生。對於醯胺衍生物，該醯胺可藉由熟知方式自 藥物分子之羧酸部分或胺部分衍生。 (2) 可藉由特定或非特定蛋白酶來識別之肽。肽可藉由熟 知方式經由與該藥物分子之胺或羧酸部分之醯胺結合形成 而耦合至藥物分子。 (3) 藉由前藥形態或經改質之前藥形態之薄膜選擇而在 作用處堆積之衍生物。 (4) 任何1至3之組合。 醯胺基-乙二醇酯及醯胺基-乳酸酯被稱作胺基酸之前藥 (Wermuth C.G_，Chemistry and Industry，1980:433-435) 〇 胺 基酸之羰基可藉由熟知方式來酯化。前藥及軟性藥物為此 項技術所已知（Palomino E·，Drugs of the Future, 1990; 15(4):361-368)。後兩處引用係以引用之方式倂入本文 中〇 95403.doc -33- 200526249

刺激之強度、 導速度之小直徑軸突。傷害感受器編碼有害 持續時間及性質且根據其至脊髓之局部解剖 組織投影來編碼該等刺激之位置。該等傷害感受器發現於 傷告感文神經纖維上，該等傷害感受神經纖維有兩種主要 類型：Α-δ纖維（有髓鞘的）與C纖維（無髓鞘的）。在經背角中 之複雜處理之後，由傷害感受器輸入產生之活動直接地或 經由腦幹轉驛核轉移至腹基底之丘腦並接著到達產生疼痛 感覺之皮質。 劇烈的急性疼痛及慢性疼痛可涉及藉由病理學過程驅策 之相同路徑，且由於此種間斷提供一種保護機制，且反而 有助於削弱與許多疾病狀態有關之症狀。疼痛是許多損傷 及疾病狀態之特徵。當經由疾病或損傷對身體組織產生實 貝k吾日’彳努害感受裔活動之特徵則會改變。在局部圍繞 k吾之周邊及害感受器終止之中心存在感受作用。此導 致在損害處及正常組織附近之超敏性。在 急性疼痛中’該等機制是有用的並允許發生修復過程，且 一旦損傷癒合，該超敏性即恢復正常。然而，在諸多慢性 疼痛狀態中，該超敏性遠比治癒過程長且通常係歸因於神 95403.doc -34- 200526249 反糸統傷吾。此傷宝紋登道^ 秀n吊v致傳入纖維之適應不良（W〇〇lf & Salter 2000 Science ?rr· \ncc λ^·,^ 8· 1765-1768)。當不適及反常之敏 感性成為患者症狀中的特徵時，臨床疼痛才出3¾。患者傾 向於成為完全異樣且可表現為各種疼痛症狀。存在諸多典 型之疼痛子型· 1)自發疼痛，其可為遲鈍、強烈或刺痛； 2)對有害刺激之疼痛回應被誇大（痛覺過敏）；3)由通常之無 。刺激而產生之疼痛（異常疼痛）（Meyw等人，1994 Textb〇〇k of Pam 13-44)。儘官有背部疼痛、關節疼痛、cns外傷或 神經痛之患者可具有類似的症狀，但潛在機制是不同的， 且因此可能要求不同之治療方案。由於不同的病理生理 學’因此可將疼痛劃分成諸多不同範圍，言亥等包括傷害感 受性疼痛、炎性疼痛、神經痛等等。應注意：某些類型之 疼痛具有多重病因且因此可分類入多個範圍，例如背痛、 癌性疼痛皆具有傷害感受性及神經性成份。 傷害感受性疼痛係由組織損傷或由具有導致損傷潛能之 劇烈刺激引起。疼痛傳入係藉由在損傷處傷害感受器所進 订的刺激之轉換、且使處於其末端水平之脊髓變得敏感而 得以激活。此接著在脊髓管（spinal tract)向上傳送至感受疼 痛之腦（Meyer等人，1994 Textbook of Pain 13-44)。傷害感 叉為之活化作用激活兩種類型之傳入神經纖維。有髓鞘的 Α-δ纖維傳遞迅速並負責劇痛及刺痛感覺，同時無髓鞘的。 纖維以較慢之速率傳遞並傳送鈍痛或酸痛。中等至劇烈急 性傷吾感叉疼痛為（但不限於）來自拉傷/扭傷、術後疼痛（在 任何類型之外科手術程序之後的疼痛）、外傷後疼痛、燒 95403.doc -35- 200526249 傷、心肌梗塞、急性胰腺炎及腎絞痛之疼痛的顯著特徵。 此外，與癌症相關之急性疼痛症候群通常歸因於治療之交 互作用’堵如化學療法毋性、免疫療法、激素療法及放射 線療法。中等至劇烈急性傷害感受疼痛為（但不限於）下列疼 痛之顯著特徵：癌性疼痛，其可能為與腫瘤相關之疼痛（例 如骨痛、頭部及面部疼痛、臟器痛）或與癌症治療相關聯之 疼痛（例如化學療法後之症候群、慢性外科手術後疼痛症候 群、放射療法後之症候群）；背痛，其可歸因於椎間盤突出 或椎間盤破裂，或腰小面關節（lumber facet joint)、龍藤關 節、脊椎旁肌肉（paraspinalmuscle)或後縱韋刃帶之異常。 將神經痛定義為由神經系統中之原發性損害（primary lesion)或功能障礙引發或導致之疼痛（Iasp定義）。神經損害 可由外傷及疾病導致且因此術語”神經痛”包含許多不同病 因之病症。該等包括（但不限於）糖尿病神經痛、帶狀癌療後 神經痛（Post herpetic neuralgia)、背痛、癌症神經痛、mv 神經痛、幻肢痛、腕隧道徵候群（Carpal Tunnel Syndrome)、 f艾性醇中毒、甲狀腺功能低下（hypothyroidism)、三叉神經 痛、尿毒癥、或維生素缺乏症。由於神經痛不具有保護作 用’因此神經痛是病態的。其經常在最初之病因消失後完 全出現’通常會持續多年，使患者之生活品質顯著下降 (Woolf and Mannion 1999 Lancet 3 53: 1959-1964)。神經痛 之症狀難以治療’因為即使在患有相同疾病之患者之間， 该專症狀經常是異樣的（Woolf & Decosterd 1999 Pain Supp. 6: S141-S147; Woolf and Mannion 1999 Lancet 353： 95403.doc •36· 200526249 1959-1964)。其包括自發疼痛，其可為持續、突發性及反常 之激發痛，諸如痛覺過敏（對有害刺激之增強的敏感）及異常 疼痛（對通常無害刺激之敏感）。 發炎過程為回應組織損傷或外來物質之存在而激發的一 系列複雜生物化學及細胞事件，其導致膨脹及疼痛的 (Levine and Taiwo 1994: Textbook of Pain 45-56) 〇 關節痛組 成炎性疼痛之大多數。風濕症疾病為發達國家中之最普遍 的慢性炎症之一，且風濕性關節炎為殘疾之通常原因。RA 之確切病因係未知的，但當前假設提出：遺傳學及微生物 學因素中之兩者皆可能很重要（Grennan & Jayson 1994 Textbook of Pain 397-407)。據估計：幾乎一千六百萬美國 人患有有症狀之骨關節炎（osteoarthritis (0A))或退化性關 節疾病（其中大多數人超過六十歲），且隨著人口年齡之增 長，預期此數字將增加至四千萬，使得其成為龐大數量之 公共健康問題（Houge & Mersfelder 2002 Ann Pharmacother· 36: 679-686; McCarthy 等人，1994 Textbook of Pain 387-395)。因為疼痛，所以大多數OA患者都尋求醫治。關 節炎在社會心理及生理功能上具有顯著影響，且已知其將 成為晚年生活中殘疾的主要原因。其他類型之炎性疼痛包 括（但不限於）炎性腸道疾病（IBD)。 其他類型之疼痛包括（但不限於）： -肌肉骨骼病症，包括（但不限於）肌痛、纖維肌痛、脊椎 炎、血清陰性（非風濕症）關節病、非關節風濕病、營養不良 (dystrophinopathy)、肝糖病（Glycogenolysis)、多發性肌炎、 95403.doc -37- 200526249 膿性肌炎。 -如藉由神經系統之損害或功能障礙而界定之中樞痛或 ”丘腦痛”，其包括（但不限於）中風後中樞痛（central post-stroke pain)、多發性硬化症、脊髓損傷、帕金森氏疾 病及癲癇症。 -心臟及血管痛，包括（但不限於）心絞痛、心肌梗塞、二 尖瓣狹窄、心包炎、裏諾氏現象（Raynaud，s phen〇men〇n)、

硬皮病（scleredoma)、硬皮病、缺血性骨骼肌病變（skeletal muscle ischemia) ° -臟器痛及腸胃病症。臟器包括腹腔之器官。該等器官包 括性器官、脾及消化系統之部分。與臟器相關聯之疼痛可 劃分為消化臟為’痛及非消化臟器痛。通常遇到之腸胃) 病症包括功能性腸道病症（FBD)及炎性腸道病症（ibd)。此 等GI病症包括目前僅能適度控制之廣闊範圍之疾病狀態，

包括：對於觸，為胃食道回流、消化不良、過敏性腸卷 候群（IBS)及功能性腹痛徵候群（FAps);而對於ibd，為^ ，氏疾病（Crohn’s disease)、回腸炎、幻責癌性結腸炎，索 等病症皆有規則地引起臟器痛。其他類型之臟器痛包括桌 痛絰、骨盆痛、膀胱炎及胰腺炎相關聯之疼痛。 -頭痛，包括（但不限於）偏頭痛、有預兆之偏頭痛、_ 也之偏頭痛、叢集性頭痛（elusterheadaehe)、緊張型頭痛 -口顏痛’包括(但不限於)牙痛、顳下肌臈痛。 本發明之組合在下列病症之治療中亦為有效：尿失林， 諸如真性應力性尿失禁（GSI)、應力性尿失禁（sui)或老:性 95403.doc -38- 200526249 尿失禁；膀胱過動症（OAB)，其包括先天逼尿肌不安定症、 繼發於神經疾病（例如帕金森氏疾病、多發性硬化症、脊髓 損傷及中風）之逼尿肌過度活動症及繼發於膀胱流出阻塞 (例如良性前列腺增生（BPH)、尿道緊縮或狹窄）之逼尿肌過 度/舌動症，仪間遺尿；歸因於上述病狀之組合的尿失禁（例 如與膀胱過動症相關聯之真性應力性尿失禁）；及尿症狀， 諸如頻率及急迫性。

該組合在大便失禁之治療中亦是有效的。

作為再進一步之怨樣，提供配位體及DSNRI4SSRI 與SNRI中之-者或兩者在用於疼痛、尤其神經痛之治癒 性、預防性或減輕性治療的藥物之製造中之用途，其限制 條件為：排除與血清素再攝取抑制劑（詳言之為氟西汀、帕 羅西’丁、西酞晋蘭及舍曲林）、混合血清素-去甲腎上腺素再 攝取抑制齊詳言之為米那普余、文拉法辛及度洛西汀）及去

曱腎上腺素再攝取抑制劑（詳言之為瑞波西汀广组合之 WO02/85839中之化合物⑴至（χχν)。 、 作為-替代特徵’本發明提供協同有效量之德位體 及DSNIU或簡與SNRI巾之—者或兩者在帛於_、尤其 神經痛之治癒性、預防性或減輕性治療的藥物之製造中之 用途。 作為一替代態樣，提供一種用於 .^ ^ K尽痛、尤其神經痛之治 癒性、預防性或減輕性治療之方法，其包含同時、連續或 獨立地向需要該治療之哺乳動物投藥治療有效量之一 位體及DSNRI或SSRI與SNRI中之一去十工心 有或兩者，其限制條件 95403.doc -39- 200526249 為：排除在WO02/85839中所揭示之組合，即式（iHxxv)化 合物之與血清素再攝取抑制劑（例如氟西汀、帕羅西汀、西 歐普蘭及舍曲林）、混合A清素_去甲腎上腺素再攝取抑制劑 (例如米那普命、文拉法辛及m丁）或〇腎上腺素再攝 取抑制劑（例如瑞波西汀）之組合。 作為一替代特徵，提供一種用於疼痛、尤其神經痛之治 癒性、預防性或減輕性治療之方法，其包含同時、連續或 獨立地向需要該治療之哺乳動物投藥治療協同量之仏2_δ配 位體及DSNRI或SSRI與SNRI中之一者或兩者。 本發明之α-2-δ配位體之生物活性可在放射配位體結合 分析法中利用[3Η]加巴喷丁及自豬腦組織衍生之子單元

來畺測（Gee N.S·，Brown J.P·，Dissanayake V.U.K·，〇ff〇rd J

Thurlow R.5 Woodruff G.N., J. Biol. Chern., 1996; 271:5879-5776)。結果可以μΜ4ηΜα2δ結合親和力來表示。 本發明之化合物充當選擇性血清素再攝取抑制劑的能力 可在活體中依照已建立之程序、例如根據US4536518之實例 來量測。 本务明之化合物充當雙重血清素_去甲腎上腺素或選擇 性去甲腎上腺素再攝取抑制劑的能力可根據已建立程序、 尤其在上文中所提及之文獻中的程序來量測。 可將本發明之組合之元素獨立地、同時或連續地投藥以 治療疼痛。亦可視情況將該組合與一或多個其他藥理活性 劑一起投藥。適合的可選之藥劑包括： ()鸦片《員止痛樂’例如嗎啡、海洛因、二氫嗎啡嗣、經 95403.doc -40- 200526249 氫嗎啡酮、經甲左嗎喃、烯丙左嗎喃、阿米酮、度冷丁、 芬太尼、可卡因、可待因、二氫可待因、氧可酮、二氫可 待因S同、丙氧吩、納米芬（nalmefene)、浠丙嗎啡、烯丙經 嗎啡酮、環丙甲經二氫酮、丁丙諾°非（buprenorphine)、布托 啡諾（butorphanol)、納布啡（nalbuphine)及戊唑星 (pentazocine)； (ii) 非固醇類抗炎藥物（NSAIDs)，例如阿司匹林、雙氯芬 酸（diclofenac)、地夫西納（diflusinal)、依託度酸（etodolac)、 聯苯丁酮酸、苯氧苯丙酸、氟苯乙醯水楊酸、氟聯苯丙酸、 異丁苯丙酸、消炎痛、S同基布洛芬（ketoprofen)、酮17各酸 (ketorolac)、抗炎酸、甲滅酸、萘丁美酮（nabumetone)、甲 氧萘丙酸、噁丙嗓（oxaprozin)、苯基丁氮酮、吡氧噻唤、 蘇靈大、甲苯酿σ比酸、氣苯醯二甲基η比洛乙酸及其醫藥上 可接受之鹽； (iii) 巴比妥酸鹽鎮靜劑，例如異戊巴比妥、阿波巴比妥、 仲丁巴比妥、布他比妥（butabital)、甲基苯巴比妥、甲巴比 妥、曱己炔巴比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、 甲丙巴比妥、塞米樂（theamylal)、戊硫代巴比妥及其醫藥 上可接受之鹽； (iv) 具有鎮靜作用之苯幷二氮呼（benzodiazepine)，例如氣 二氮環氧化物（chlordiazepoxide)、氣氮（ci〇razepate)、安定 (diazepam)、氟胺安定、氯羥安定、去曱羥基安定、羥基安 定、三嗤余（triazolam)及其醫藥上可接受之鹽； (v) 具有鎮靜作用之Η〖拮抗劑，例如笨海拉明、π比拉明、 95403.doc -41 · 200526249 異丙嗪、氯曲米通、氯環嗪及其醫藥上可接受之鹽； (VI) 混雜鎮靜劑，諸如苯乙哌啶酮、氨甲丙二酯、安眠酮、 一氯备安替比林及其醫藥上可接受之鹽； (VII) 骨骼肌鬆弛劑，例如氯苯胺丁酸（bacl〇fen)、肌安寧 (carisoprodol)、氣羥苯噁唑、環苯紮平（cycl〇benzapdne)、 美索巴莫（methocarbamol)、鄰甲苯海拉明（〇rphrenadine^ 其醫藥上可接受之鹽； (viii) NMDA受體拮抗劑，例如右甲嗎喃 (dextr〇methorphan)((+)-3-羥基_N_甲基嗎啡喃）及其代謝物 右羥嗎喃（dextrorphan)((+)_3-羥基·Ν_甲基嗎啡）、克他命、 二曱金鋼胺、吡咯並喹啉醌及順4-(膦酸基甲基）_2_哌啶羧 酸及其醫藥上可接受之鹽； (ix) 〇!-月上腺素活性化合物，例如多沙σ坐嗓（d〇xaz〇sin)、 他蘇洛辛（tamsulosin)、可樂寧及4-胺基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲磺酸酸胺基-1，2,3,4-四氫異喹啉-2-基）-5-(2-哌啶基）喹唑 啉； (X)二環抗抑鬱劑’例如地昔帕明、丙咪嗓、阿米替林 (amytriptiline)及去甲阿米替林； (xi) 抗驚厥劑，例如痛痙寧（carl3amazepine)及丙戊酸納 (valproate)； (xii) 速激肽（NK)拮抗劑，尤其為Nk-3、NK-2及NK-1，例 如拮抗劑、（aR，9R)-7-[3,5-雙（三氟甲基）苯曱基]-8,9，10，11-四氫-9-甲基-5-(4-曱基苯基）-7Η-[1，4]二氮芳辛基 [2，l-g][l，7]聯萘酮-6-13-二酮（TAK-637)、5-[[(2R，3S)-2- 95403.doc -42- 200526249 [(lR)-l-[3,5-雙（三氟曱基）苯曱基]乙氧基-3-(4-氟苯基）-4-嗎啉基]甲基]-1，2-二氫-3H-1，2,4-三唑-3-酮（MK-869)、蘭比 特（lanepitant)、達比特（dapitant)及3-[[2-甲氧基-5-(三氣甲 氧基）苯基]甲基胺基]-2-苯基·六氫。比啶（2S，3S); (xiii) 毒簟鹼拮抗劑，例如鹽酸羥丁寧（oxybutin)、托特羅 定（tolterodine)、丙略凡林、曲司氯敍（tropsium chloride)及 達非那新（darifenacin); (xiv) COX-2抑制劑，例如希樂操（celecoxib)、偉克適 (rofecoxib)及伐地考昔（valdecoxib); (xv) 非選擇性COX抑制劑（較佳具有GI保護），例如硝基氟 聯苯丙酸（11衍1：〇£1111^卩1>(^611)(11(31[-1026); (xvi) 煤焦油止痛劑，詳言之為撲熱息痛（paracetamol); (xvii) 精神抑制藥，諸如達旅唆醇； (xviii) 香草精類（Vanilloid)受體促效劑，例如樹脂氟瑞辛 (resinferatoxin)； (xix) 卜腎上腺素化合物，諸如之萘心安； (XX)局部麻醉劑，諸如美西律（mexiletine); (xxi) 皮質類固醇，諸如地塞米松； (xxii) 血清素受體促效劑及拮抗劑； (xxiii) 類膽鹼（煙鹼）止痛劑； (xxiv) 混雜藥劑，諸如Tramadol®; (xxv) PDEV抑制劑，諸如西地那非（sildenaHl)、伐地那非 (vardenafil)或特拉達非（taladafil)。 本發明擴展至一種可在疼痛、尤其神經痛之治癒性、預 95403.doc -43- 200526249

防性治療中同時、獨立或連續地使用的產物，其包括AM 配位體、湖_SSRms聰中之—者或兩者及諸如上文 所列舉之藥劑的一或多種其他治療劑。 可將本發明之組合單獨投藥，但其元素中之一者或全部 兩者通常可在與根據所要之投藥途徑及標準醫藥規範而選 擇的適合之醫藥賦形劑、稀釋劑或載劑之混合物中投藥。 若適當，則可添加助劑。助劑為防腐劑、抗氧化劑、調味 劑或著色劑。本發明之化合物可為立即釋放、延遲釋放、 改質釋放、持續釋放、脈衝釋放或控制釋放之類型。 籲 可將本發明之組合之元素按照（例如但不限於）下列途徑 來投藥··以錠劑、膠囊、多微粒及奈米微粒、凝膠、薄膜 劑（包括黏液黏著劑）、粉劑、丸劑（〇vule)、酒劑、口含劑（包 括液體填充的口含劑）"且嚼片、溶液、懸浮液及噴霧形態 進行口服、口腔或舌下投藥。亦可將本發明之化合物作為 滲透類劑型或以高能量分散液之形態或以如Uang&chen 之2001，Ashley出版物中所描述之經塗覆之粒子或快速溶 _ 解、快速崩解劑型來投藥。可將本發明之化合物作為經冷 凍乾燥或噴霧乾燥之結晶或非晶系產物來投藥。視需要， 本發明之化合物的適合調配物可為親水性或疏水性基質、 離子交換樹脂複合物、經塗覆或未塗覆之形態及如us 6,106,864中所描述之其他類型。此等醫藥組合物（例如錠劑）. 可含有諸如微晶纖維素、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸 · 氫鈣、甘胺酸（glycine)及澱粉（較佳為玉米、馬鈴薯、木薯 羼粉）、甘露醇之賦形劑、諸如澱粉羧乙酸鈉、克羅斯羧甲 95403.doc -44- 200526249 基纖維素納（crosscarmellose sodium)及某些複合石夕酸鹽之 崩解劑，及諸如聚乙烯°比σ各烧酮、經基丙基甲基纖維素 (HPMC)、三酸甘油酯（triglyceride)、羥基丙基纖維素 (HPC)、皂 土嚴糖（bentonite sucrose)、山梨醇、明膠（gelatin) 及阿拉伯樹膠之造粒黏合劑。另外，可向固體組合物中添 加潤滑劑，諸如硬脂酸鎮、硬脂酸、甘油山愉酸鹽、PEG 及滑石粉；或添加濕潤劑，例如月桂基硫酸鈉。另外，可 包括諸如碳水化合物、磷脂及蛋白質之聚合物。 快速分散或溶解劑量調配物（FDDF)可含有下列成份：阿 斯巴甜、乙醯磺胺酸卸（acesulfame potassium)、檸檬酸、 克羅斯叛曱基纖維素納（croscarmellose sodium)、交聯聚乙 烯°比洛酮、雙抗壞血酸（diascorbic acid)、丙稀酸乙酯、乙 基纖維素、凝膠、羥基丙基曱基纖維素、硬脂酸鎂、甘露 醇、甲基丙烯酸甲酯、薄荷調味劑、聚乙二醇、煙霧狀二 氧化石夕、二氧化石夕、澱粉魏乙酸納、十八烧醯反式丁烯二 酸鈉、山梨醇或木糖醇。本文所用之用於描述FDDF之術語 分散或溶解視所用藥物物質之可溶解性而定，意即，當藥 物物質為不溶性時可製備快速分散劑型，而當藥物物質為 可溶性時可製備快速溶解劑型。 諸如錠劑之固體劑型可按照下列標準方法來製造，例如 直接壓縮或濕式、乾式或熔融造粒、熔融凝結及擠壓方法。 可為單或多層之錠劑核心可用此項技術中已知的適當塗層 來塗覆。

相似類型之固體組合物亦可在諸如凝膠、澱粉或HPMC 95403.doc -45- 200526249 膠囊之膠囊中作為填充劑來使用。此點上之較佳賦形劑包 括乳糖、殿粉、纖維素、乳糖（milk sugar)或高分子量聚乙 二醇。液體組合物可在諸如明膠膠囊之軟或硬膠囊^作為 填充劑來使用。對於水性及油性懸浮液、溶液、糖椠及/或 酒劑，本發明之化合物可與甜味劑或芳香劑、染色物質或 染料，與乳化劑及/或懸浮劑，及與諸如水、乙醇、丙二醇、 甲基緘維素、褐澡酸或澡酸納、甘油、油類、親水膠劑及 其組合之稀釋劑組合。此外，含有此等化合物及賦形劑之 調配物可作為在使用之前與水或其他適合媒劑組成之乾燥 產品而出現。 液體形態製劑包括溶液、懸浮液及乳液，例如水或水丙 二醇溶液。對於經腸注射液，液體製劑可在聚乙二醇水溶 液中以溶解狀態調配。適合口服使用之水溶液可藉由在水 中溶解活性成份並添加如所描述之適合的著色劑、調味 劑、安定劑及增稠劑來製備。適合口服使用之水懸浮液可 藉由在水中以諸如天然或合成膠狀物、樹脂、甲基纖維素、 甲基纖維素鈉及其他熟知之懸浮劑之黏性材料來分散經細 分之活性組份而製得。 本發明之組合的元素亦可藉由注射來投藥，意即，靜脈 内、肌肉内、皮内、十二指腸内、腹膜内、動脈内、胸内、 〜至内、尿道内、胸骨内、顱骨内、脊柱内或皮下注射， 或其可藉由浸;主、無冑注射器或植入注射技術來投藥。對 於此種腸胃外投藥，其最佳以下列形態使用··無菌水溶液、 懸序液或乳液（或系統以便可包括微胞），其可含有此項技術 95403.doc 200526249 八物°之其他物質，例如充足之鹽或諸如葡萄糖之碳水化 =以使得溶㈣域㈣。若必要，勒將料水溶液 W緩衝_值較佳為3至9)。對於某些形態之腸胃外投 樂，其可以諸如包括單甘油醋或甘油二酉旨之固定油（㈤ oils)及包括油酸之脂肪酸的無g非水系統之形態來使用。 藉由為熟習此項技術者所熟知的標準醫藥技術，在無菌條 件下進行的適合之非經腸調配物之製備不難完成。或者， =性成份可為㈣形態以在使用前與適合之媒劑（例如無 菌、無熱原水）組成。 而且，本發明之組合之元素可在鼻内或藉由吸入來投 藥。其可方便地以乾粉（單獨作為（例如）含乳糖之乾燥換合 物’或（例如）含鱗脂之混合組份粒子）之形態自乾粉吸入器 或來自加壓容器、栗、喷霧器（spray)、霧化器（較佳為利用 電水力以產生細微薄霧之霧化器）或喷酒器之煙霧劑噴射 形式傳遞，其中可使用或不使用適合之推進劑，例如二氯 二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、諸如四氟 乙烷（HFA 134A[商標])或七氟丙烷（取八 227EA[商標])之氫氟鏈烷（hydrofluoroalkane)、二氧化碳、 諸如全氟碳（Perflubron(商標））之另一全氟化烴，或其他適 合氣體。在加壓懸浮微粒之狀況下，劑量單位可藉由提供 一用於傳遞經計量之量的閥來測定。加壓容器 '泵、噴霧 器（spray)、霧化器或喷灑器（nebuliser)可含有活性化合物之 溶液或懸浮液，例如，利用乙醇混合物（視情況為含水乙醇） 或適用於分散、溶解或擴展釋放之試劑及推進劑作為容 95403.doc -47- 200526249 劑，其可額外包含例如三油酸山梨聚糖酯（s〇rbitan tri〇leate) 之潤滑劑。可將吸入器或吹入器中使用之膠囊、泡狀物 (blister)及筒（cartridge)(例如自明膠或HPMC製得）調配成 含有本發明之化合物的粉末混合物、諸如乳糖或澱粉之適 合的粉末基底、及諸如1 -白胺酸、甘露醇或硬脂酸鎂之性 能調節劑。 在於用於吸入之乾粉調配物或懸浮調配物中使用之前， 本發明之組合的元素將微粉化至適合於藉由吸入來傳遞之 大小（通常認為小於5微米）。微粉化可藉由一系列方法（例如 螺旋噴射研磨、流化床喷射研磨、使用超臨界流體結晶）或 藉由噴霧乾燥來達成。 在利用電水力以產生細微薄霧之霧化器中使用的適合之 溶液調配物可含有每次致動（actuati〇n)1微克至1〇毫克之本 發明之化合物，且該致動體積可為丨至⑺❻μ。典型調配物 可包含本發明之組合之元素、丙二醇、無菌水、乙醇及氣 化鈉。替代溶劑（例如甘油或聚乙二醇）可替代丙二醇使用。 或者將本龟明之組合之元素以（例如）凝勝、水凝膠、 洗劑、溶液、膏狀物、藥膏、粉劑、敷料、泡沫、薄膜、 皮膚貼片、圓片（wafer)、植入物、海綿、纖維、端帶、微 乳液及其組合之形態局部地於表皮或經表皮投藥至皮膚、 «。人對於此等應用，本發明之化合物可懸浮或溶解二例 )匕3下列各物中之一或多者之混合物中：礦物油、液體 凡士林、白色凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯聚氧化丙稀化 合物、乳化蠟、包括合成單甘油醋或甘油二酯之固定油、 95403.doc -48- 200526249 及包括油酸之脂肪酸、水、單硬脂酸山梨聚糖酯、聚乙二 酵、液體石蠟、聚山梨醇酯60、十六烷基酯石蠟、十六醇 (eetearyl alc〇h〇l)、2-辛基十二醇、苯甲醇、諸如乙醇之醇 類。或者，可使用穿透增強劑。亦可使用下列各物：以毫 Μ粒子（諸如脂質體（ni〇s〇me)或微脂體（Hposome))或懸浮 或溶解之形態的聚合物、碳水化合物、蛋白質、磷脂質。 此外’其可利用離子電滲法（i〇nt〇ph〇resis)、電穿孔法 (electroporation)、聲音電滲法（phonophoresis)及超聲電渗 法（sonophoresis)來傳遞。 或者，可將本發明之組合之元素以（例如）栓劑或陰道栓 劑之形怨經直腸投藥。其亦可藉由陰道途徑（乂叫丨仙丨⑺加e) 投樂。舉例而言，該等組合物可藉由將藥物與適合之無刺 激性賦形劑（諸如可可油、合成甘油酯酯類或聚乙二醇）混合 來製備，該等賦形劑在常溫下為固體但在腔内液化及/或溶 解以釋放藥物。 亦可將本發明之組合之元素經由眼部途徑（oeiilar route) 投m於眼部使用’該等化合物可調配為等張、值經 調整之無菌鹽水中之微粉化懸浮液，或較佳為等張、p Η值 經調整之無菌鹽水中之溶液。可添加聚合物，諸如交聯之 聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質酸、纖維素聚合物(例如羥丙 基甲基纖維素、經乙基纖維素、甲基纖維素）或雜多糖聚合 物（例如結冷膠（gelang,。或者，可將其調配成諸如凡士 林或礦物油之軟膏，倂人生物降解（例如可吸收之凝膠海 綿、谬原質）或非生物降解（例如聚梦氧）的植入物、圓片、 95403.doc -49- 200526249 滴劑、晶體5或緩由判_相_ # i 、U粒或堵如脂質體或微脂體之泡狀系 統來傳遞。调配物可視情況盘 祝㈡况與啫如氯化苯甲烴銨之防腐劑 結合。此外，其可利用離子雷 丁私，乡去來傳遞。亦可利用（例如 但不限於）滴劑將其在耳中投藥。 複合物。藥物-環式糊精複合物之調配物可改質藥物分子之 命解I·生刀政率、味這遮蔽、生物利用率及/或安定特性。 藥物-環式糊精複合物一般適用於大多㈣型及投藥方 式。作為與藥物直接複合的替代方法，可將環式糊精用作 輔助添加劑’例如作為載劑、稀釋劑或增溶劑。〜、卜及^ 環式糊精為最常使用之環式糊精且在w〇_a_9i/⑴η、 本發明之組合之元素亦可與環式糊精（CyCl〇dextrin)組合 使用。已知環式糊精可形成具有藥物分子之包含或不包含 W〇-A-94/025 ! 8及 w〇_A_98/55 i48 中描述了 適合之實例。 術語”投藥"包括藉由病毒或非病毒技術之傳遞。病毒傳 遞機制包括（但不限於）腺病毒載體、腺相關聯之病毒（AAV) 載體、疱疹病毒載體、反轉錄病毒載體、豆狀病毒載體 (lentivirai vector)及桿狀病毒載體。非病毒傳遞機制包括脂 質調節之轉染、微脂囊（lips〇me)、免疫微脂囊 (imimm〇liposome)、脂質體〇ip〇fectin)、陽離子表面兩性分 子（CFA)及其組合。用於此等傳遞機制之途徑包括（但不限 於）黏膜、鼻、口服、非經腸、腸胃、局部或舌下途徑。 因此，作為本發明之進一步之態樣，提供一種包括一組 合及適合之賦形劑、稀釋劑或載劑之醫藥組合物，該組合 包括α-2-δ配位體、DSNRI或SSRI與SNRI中之一者戋兩者戋 95403.doc •50- 200526249 其醫藥上可接受之越，i限制狄从# 1 #限制條件為：排除與血清素再攝 取抑制劑（詳言之為氟西汀、帕 ^^ ^ ^ a ^ 、、隹四，丁、西酞晋闌及舍曲 林）此σ血'月素·去甲腎上腺素再攝取抑制劑（詳言之為米 那普侖、文拉法辛及度洛西汀）及去f腎上腺素再攝取抑制 劑（詳言之為瑞波西汀）結合之w〇〇2/85839之化合物 (i)-(xxv)。適合地，該組人物高 、σ物適合在疼痛、尤其神經痛之治 療中使用。 、作為本發明之替代態樣，提供_種包括—協同組合、及 適合之賦形劑、稀釋劑或載劑的醫藥組合物，該協同组人 包細-2-δ配位體、DSNRI或聊读snri中之一者或兩者^ 其西藥上可接X之鹽。適合地，該組合物適合在疼痛、尤 其神經痛之治療中使用。 對於非人類動物之投藥，本文所使用之術語”醫藥上"可 用”獸醫學上”來替代。 醫藥製劑之S素較佳為單位劑型。在此種形態下，將製 劑再分成含有適合量之活性組份的單位劑量。該單位劑型 可為經封裝之製劑，該封裝含有離散數量之製劑，諸如在 小瓶或安瓶中之已封裝之錠劑、膠囊及粉末。而且，該單 位劑型自身可為膠囊、錠劑、藥包（cachet)或口含^ (lozenge)，或其可為處於封裝形態的適當數量之該等劑型 中之任何一者。單位劑量製劑中之活性組份之量可根據= 定應用及該等活性組份之效力而自〇1毫克至丨§進行改變 或調整。在醫學使用中，可將藥物按每天三次以（例如）1㈧ 或300毫克之膠囊投藥。在治療使用中，將本發明之醫藥方 95403.doc 200526249 法中所利用之化合物以每天約0 01毫克至約1〇〇毫克/公斤 之初始劑量投藥。日劑量範圍較佳為約0 01毫克至約1〇〇毫 克/公斤。但是，該劑量可視患者、所治療之病狀之嚴重性 及所採用之化合物的要求而改變。熟習此項技術者可判定 用於特定情形之適當劑量。一般而言，治療是以小於化合 物之最佳劑量的較小劑量開始。然後，以較小之增量增加 劑量，直至達到此種情況下之最佳效果。為方便起見，必 要日^可將總的日劑篁分開並在一天中以份投藥。 對於獸醫用，將本發明之組合或獸醫學上可接受之鹽或 其溶劑化物作為根據普通獸醫規範適合的可接受之調配物 來投藥，且獸醫將判定最適合特定動物之劑量方法及投藥 途徑。 生物實例 方法 動物 將獲自 Charles River(Margate，Kent，U.K.)之雄性 Sprague

Dawley鼠（200-250克）以六個一組飼養在籠中。用食物及水 隨意地使所有動物處於12小時之光亮/黑暗週期（於7點〇〇分 開始光照）下。所有貫驗藉皆由不知道藥物治療之觀察員來 進行。 此項技術中之CCI外科手術 以異氟烷將動物麻醉。如先前Bennett及Xie於1988年所描 述將坐骨神經綁紮。在程序期間將動物置放在恆溫毯上。 在外科準備之後，藉由穿過股二頭肌之鈍器解剖將普通坐 95403.doc -52- 200526249 骨神經曝露在大腿中間。在最接近三叉坐骨神經之處，將 約7¾米之神經去除黏附組織，且將4條繃帶（4_〇絲）鬆散地 、、九在其周圍，其中留有約丨毫米的間隔。將切口分層閉合且 以局部抗生素來處理傷口。 組合對CCI所引起的靜態或動態異常疼痛維護之效應

對加巴嘴丁、DSNRI、SSRI及SNRI之劑量回應最先在CCI 核型中單獨執行。在固定比率設計之後對組合進行檢查。 執行對組合之各固定劑量比率之劑量反應。在各測試曰， 在、物冶療之鈾測定對弗雷氏毛（v〇n Frey hairs)之爪收回 臨限（pwt)基線及對棉棒刺激之爪收回反應時間（PWL)。 疼痛評估 靜怨異常疼痛可利用Semmes-Weinstein弗雷氏毛 (Stoelting，Illinois，UeS A )來量測。將動物置放進允許接達 其爪之下側的金屬絲網底的籠中。在試驗開始之前，讓動 物熟悉此環境。靜態異常疼痛藉由弗雷氏毛以上升次序之 力（〇·7、1·2、1.5、2、3·6、5.5、8.5、11·8、15·1 及 29 克） 碰觸動物之右後爪的趾面多達6秒來測試。一旦收回反應建 立’即將重新測試該爪，以下一個遞減之弗雷氏毛開始， 直至沒有反應出現。最高之29克力提高該爪並引發反應， 從而表示截止點。將引發反應所要求的最小的力以克記錄 為 PWT。 動恶疼痛藉由棉棒輕擊後爪之趾面來評估。對已完全習 十貝之不再活躍之鼠謹慎執行此程序，從而避免記錄下常規 之運動活動。在各時間點上至少採取三次量測，其平均數 95403.doc -53- 200526249 表示爪收回反應時間（Pwu 〇 v }右在15秒内未展示出任何反 應，則終止該程序且向動物沪 u轫物知派此收回時間。因此，15秒 有效地表示無收回。收回反應經常伴有爪之重複畏縮或 添。若動物在8秒之撫觸之前對棉花刺激作出反應，則可認 為會出現動態異常疼痛。 組合研究 ☆ 2-δ 配位體（p.0.)DSNRUtsSRIA^SNRi(sc.或 η)兩 者之劑量反應最先單獨執行。接著可檢查組合之諸多固定 劑量比率。按照藉由各分散比率之抗通脫作用的持續時間 而判定之各試驗之時程來執行各固定劑量比率之劑量反 應。可檢查按重量計之組合之各種固定劑量比率。 本發明之適合之DSNRI或SSRI及/或SNRI化合物可如文 獻中所描述來製備，或其在該等文獻之基礎上對熟習此項 技術者係顯而易見的。 本發明之適合之ce-2-δ配位體化合物可如下文或前述專 利文獻參考中所描述來製備，其藉由下列非限制實例及中 間物來說明。 化學實例 實例l.(3S，5R)3-胺基-5_甲基·辛酸氫氣化物（R)-2,6•二甲 基-壬-2-烯。在0°C下向THF(800毫升）中之（S)-香茅基漠化 物（50克，0.228莫耳）中添加LiCl(4.3克）、接著添加CuCl2(6.8 克）。30分鐘後，添加甲基氯化鎂（152毫升之THF中之3M溶 液，Aldrich)且將該溶液溫至室溫。10小時後。將該溶液冷 卻至0°C並小心地添加氯化銨之飽和水溶液。將所得之兩層 95403.doc -54- 200526249 分離並以醚萃取水相。乾燥（MgSCU)並濃縮組合之有機相 仔到（R)- 2,6 -二甲基-壬-2_烯。32.6克；93%。無需進_ +純 化即可使用。4 NMR (400 MHz; CDC13) δ 5·1 (m 1H) i % (m，2H)，1·62 (s，3H)，1.6 (s，3H)，1.3 (m，4H)，ΐ·2 (m，2h) 〇·8 (s，6H)。 (R)_4_甲基·庚酸。經50分鐘向丙酮（433毫升）中之（R)_2 6 二甲基·壬-2-烯（20克，〇·13毫升）中添加h2S〇4(33毫 升）/H20(146毫升）中之Cr03溶液（39克，0.39莫耳）。6小時 後，添加進一步量的H2S04(22毫升）/Η20(1〇〇毫升）中之 Cr〇3(26克，0.26莫耳）。12小時後，用鹽水稀釋該溶液並以 鍵举取違/谷液。乾燥（MgS〇4)並濃縮組合之有機相。急驟層 析（梯度為6:1至2:1的己烷/EtOAc)得到作為油之（r>4-甲基 -庚酸。12.1 克；65%。MS，m/z(相對強度）：143 [M_H，1〇〇%]。 (4R，5S)-4_甲基_3-((R)_4-甲基-庚醯基）_5_苯基_噁唑烷 _2_酮。在〇。〇：下向THF(500毫升）中之（R)-4-甲基-庚酸（19 克’ 0.132莫耳）及三乙基胺（4 9.9克，0.494莫耳）中添加三曱 基乙酿氣（20克’ 〇·ΐ7莫耳）。1小時後，添加LiCl(7.1克，〇·ΐ7 莫耳）、接著添加（4S，5R)-(+)-4-甲基-5苯基-2-噁唑烷酮3(30 克’ 0.17莫耳）。將該混合物溫至室溫，且在16小時後藉由 過渡移除濾液並在減小之壓力下濃縮溶液。急驟層析（7: i 的己烧/EtOAc)得到作為油之（4R，5S)_4-曱基-3-((R)-4-曱基 -庚自脏基）_5-笨基-。惡σ圭烧_2_酮。3 1 ·5克；79%。[a]D = + 5.5(CHC13 中之c 1)。MS，m/z(相對強度）·· 304[M+H，100%]。 (3S，5R)_5-甲基-3-((4R，5S)-4-甲基-2-氧基-5_ 苯基-噁唑 95403.doc -55- 200526249 炫-3-魏基）-辛酸第三丁基酯。在_5〇°c下向THF(200毫升） 中之（4R，5S)-4-甲基-3-((R)_4-甲基-庚醯基）_5_苯基-噁唑烷 -2-酮（12.1克，〇·〇4莫耳）中添加雙（三甲基矽烷基）胺納（THF 中之1M溶液，48毫升）。30分鐘後，添加第三丁基溴乙酸鹽 (15.6克，0.08莫耳）。將該溶液於-5(rc攪拌4小時且隨後溫 至室溫。16小時後，添加氯化銨之飽和水溶液並分離出兩 層。以醚萃取水相且乾燥（MgS〇4)並濃縮組合之有機相。急 驟層析（9:1的己烧/EtOAc)得到作為12克白色固體之 (3S，5R)-5-甲基-3_((4R，5S)-4_甲基-2-氧基_5_苯基噁唑烷 -3-羰基）-辛酸第三丁基酯；72%。[a]D =+30.2(CHCl3中之c 1)。13C NMR(100MHZ; CDC13) δ 176.47，171.24，152.72, 133.63，128·87，125.86，80.85，78.88，55.34，39.98，38 77, 38.15, 37.58, 30.60, 28.23, 20.38, 20.13, 14.50, 14.28。 (S)_2_((R)_2_甲基-戊基）-琥珀酸‘第三丁基酯。在〇〇c下 向水（73毫升）及THF(244毫升）中之（3S，5R)_5-甲基 -3-((4R，5S)-4-甲基-2-氧基-5-苯基-噁唑烷-3-羰基）-辛酸第 二丁基酉曰（10.8克’ 0.025莫耳）中添加預混合之Li〇H(51.2毫 升之0.8M溶液）及Η2〇2(14·6毫升之30%溶液）溶液。4小時後 添加進一步之12.8毫升的LiOH(0.8M溶液）及3.65毫升的 H2〇2(30%溶液）。30分鐘後添加亞硫酸氫鈉（7克）、硫酸氫 鈉（13克）及水（60毫升），接著添加己烷（100毫升）及醚（1〇〇 宅升）。將兩層分離並以牟取水層。將組合之有機相濃縮 成溶解於庚烷（3〇〇毫升）中之油。將所得之固體濾出並將濾 液乾燥（MgSCU)且濃縮以提供（S)-2-((R)-2-甲基·戊基）-號j白 -56- 95403.doc 200526249 酸4-第三丁基酯（6克，93%)，其無需進一步純化即可立即 使用。MS，m/z(相對強度）：257 [M+H，100%]。 (3S，5R)3-苄氧羰基胺基-5-甲基·辛酸，第三丁基醋。將 甲苯（200毫升）中之（S)-2-((R)-2-甲基-戊基）_琥站酸心第三 丁基酯（6.0克’ 23.22毫莫耳）及三乙胺（3.64毫升，26.19毫 莫耳）之溶液以二苯基磷醯疊氮（5.0毫升，23.22毫升）處理且 於室溫攪:拌0 · 5小時。在將反應混合物隨後於回流中加熱3 小時並簡單冷卻之後，添加苯甲醇（7.2毫升，69.7莫耳）且 將該溶液再加熱3小時。在反應混合物冷卻後，將其以乙鱗 (200毫升）稀釋且將組合之有機層連續以飽和NaHc〇3及鹽 水洗滌並乾燥（MgS〇4)。將經濃縮之有機組份藉由以8:1之 己烷：乙酸乙酯溶離之層析法（MPLC)純化以提供（3S，5R)-3-苄氧基羰基胺基-5 -甲基-辛酸，第三丁基酯（6.4克，75.8%)。 MS:M+1:364.2, 308.2。 (3S，5R)-3_胺基-5-甲基-辛酸，第三丁基酯。以5〇psi之 Pd/C(0.2克）及HjTHF(50毫升）中之（3S，5R)-3-苄氧基羰基 胺基-5-甲基-辛酸，第三丁基酯（2.14克，5·88毫莫耳）溶液 處理2小時。接著在真空中將反應混合物過濾並濃縮成油以 得到定量良率之（3S，5R)-3-胺基-5-曱基-辛酸，第三丁基 酯。MS:M+1:230.2, 174.1。 (3S，5R)_3_胺基-5_甲基-辛酸氫氣化物。將6NHC1(100毫 升）中之（3S，5R)-胺基-5 -甲基-辛酸，第三丁基酯（2.59克， 11·3毫莫耳）之漿料在回流下加熱18小時，冷卻並經矽藻土 過濾。在真空中將濾液濃縮至25毫升且收集所得晶體並乾 95403.doc -57- 200526249 燥以提供（3S，5R)-3-胺基-5-甲基·辛酸氫氯化物，熔點 142.5-142.7°C (1.2克，50.56%)。可自該濾液獲得第二次產 物（0.91g)。C9H19N02:HC1之分析值：c:51_55、Η:9·61、 Ν:6.68、Cl:16.91。實驗值：C:51.69、Η··9·72、Ν··6·56、

Cl:16.63。 (3S，5R)-3-胺基-5-甲基-辛酸氫氣化物。將包含於3〇毫升 曱基第二丁基醚中的5,3克2S-(2 R-甲基-戊基）-琥珀酸-4-第 二丁醋在室溫下與3.5毫升酯三乙基胺、隨後與6.4克二苯基 磷醯疊氮反應。在允許該反應放熱至45。(：並攪拌至少4小時 之後’允許將該反應混合物冷卻至室溫並靜置同時多相分 離。將下層丟棄且將上層以水、接著以稀鹽酸水溶液洗滌。 接著使上層與10¾升6Ν鹽酸水溶液組合並在45-65 °C下擾 拌。藉由真空蒸餾法將反應混合物濃縮至約丨〇-丨4毫升且允 許結晶同時冷卻至約5°C。在藉由過濾收集產物之後，將該 產物以甲苯洗滌並在甲苯中重新調成漿料。漿該產物藉由 於真空下加熱而得以乾燥，從而得到2 9克（67%)之白色晶 態產物。該產物可自鹽酸水溶液中重結晶。熔點丨37°c。 實例2.(3S，5R)-胺基_5_甲基-庚酸。 曱烧磺酸（S)_3,7_二甲基-辛-6_烯基酯。在〇。(：下向 CH2C12(800毫升）中之s-㈠·香茅醇（42.8克，0.274莫耳）及三 乙基胺（91毫升，〇·657莫耳）中添加CH2C12(200毫升）中之甲 烧磺酸氣（26毫升，〇·329莫耳）。2小時之後，將該溶液在0°C 下以IN HC1、隨後以鹽水洗滌。將有機相乾燥（MgS04)並濃 縮以提供標題化合物，油（60 5g，94%)，其無需進一步純 95403.doc -58- 200526249 化即可使用。MS，m/z(相對強度）：139[100%]，143[100%]。 (R)-2,6_二甲基-辛-2-烯。在(TC下向THF(1升）中之甲烷磺 酸（S)-3,7-二甲基-辛-6-烯基酯（60克，0.256莫耳）中添加氫 化鋰鋁（3.8克，0.128莫耳）。7小時之後，添加進一步之3.8 克氫化鋰鋁並將溶液溫至室溫。1 8小時之後，添加進一步 之3.8克的氫化鋰鋁。再21小時之後，將該反應以1N檸檬酸 小心地終止且以鹽水將溶液進一步稀釋。將所得之兩相分 離且將有機相乾燥（MgS04)並濃縮以提供作為油之標題化 合物，其無需進一步純化即可使用。MS，m/z(相對強 度）:139[M+H，100%]。 (R) -4-甲基·己酸。利用與（r)-4-甲基-庚酸之合成類似的 程序得到作為油之該酸（9.3克，56%)。MS，m/z(相對強 度）:129[Μ-Η，100ο/〇] 〇 (4R，5S)-4-甲基-3-((R)-4-甲基_己醯基）_5_苯基-噁唑烷 -2-酮。利用與（4R，5S)-4-甲基-3-((R)-4-甲基-庚醯基）-5-苯 基-噁唑烷-2-酮之合成類似的程序得到作為油之標題化合 物（3 5.7克，95%)。]\13，111/2(相對強度）：290[1^+11，100。 (3S，5R)_5-甲基-3-[l_((4R，5S)-4-甲基 _2_氧基-5-苯基-噁 唑烷-3-基）-甲醯氧基卜庚酸第三丁基酯。利用與（3S，5R)-5- 甲基-3-((4R，5S)-4-甲基-2-氧基-5-苯基-噁唑烷-3-羰基）-辛 酸第三丁基酯之製備類似的程序得到作為油之標題化合物 (7·48克；31%)。MS，m/z(相對強度）：178[100%]，169[100%]; [a]D=+21.6(CHCl3 中之 c 1)。 (S) -2-((R)_2_甲基·丁基）_玻珀酸4_第三丁基酯。在〇〇c下 95403.doc -59- 200526249 向H20(53毫升）及THF(176毫升）中之（3S，5R)_5_ f基 -3-[l-((4R，5S)-4-甲基-2-氧基-5-苯基-噁唑烷_3_基> 甲醯氧 基]-庚酸第三丁基酯（7·26克，0·018莫耳）中添加經預混合之 Li〇H(37毫升之〇·8Μ溶液）&Η2〇2(1〇·57毫升之3〇%溶液）溶 液並將該溶液溫至室溫。2小時之後，添加亞硫酸氫鈉（7 克）、亞硫酸鈉（13克）及水（60毫升）且將兩層分離並以醚萃 取水層。將組合之有機相濃縮成溶解於庚烷（2〇〇毫升）中之 油。將所得之固體濾除且將濾液乾燥（MgS〇4)並濃縮以提供 作為油之標題化合物（4·4克），其無需進一步純化即可使 用。MS，m/z(相對強度）：243[100%]。 (3S，5R)-3_苄氧羰基胺基_5_甲基-庚酸，第三丁基酯。此 化合物如上所述以（S)-2-((R)-2-甲基-丁基）琥珀酸，4-第三 丁基酯開始而得以製備以得到作為油之（3S，5R)-3-苄氧羰 基胺基-5-甲基庚酸，第三丁基酯（73.3%產量）。b NMR (400 MHz; CDC13) δ 0.84(t? 3H? J = 7.33 Hz), 0.89(d, 3H? J= 6.60 Hz)，1·12-1·38 (m5 4H)，1.41 (s，9H)，1.43-1.59 (m，2H)， 2.42 (m，2H)，4.05 (m，1H)，5.07 (t，2H J =12.95 Hz)，及 7.28-7.34 (m，5H) 〇 (3S，5R)-胺基-5-甲基-庚酸，第三丁基酯。此化合物如上 所述以（3S，5R)-3_苄氧羰基胺基-5-甲基-庚酸，第三丁基酯 取代（3S，5R)-3-苄氧羰基胺基_5_甲基-辛酸，第三丁基酯開 始而得以製備以得到標題化合物。4 NMR (400 MHz; CDCh) δ 0.84(重疊 t 及 d，6H)，1.08-1.16(m，2H)，1.27-1.30 (m，2H)，1·41 (s，9H)，1·62〇3ΐ* s，2H)，2·15 (dd，1H，/=8.54 95403.doc -60- 200526249 及 15·62Ηζ)，2.29(dd，1H，X15 及 15·37Ηζ)及 3.20(br s， 2H)。 (3S，5R)-胺基_5_甲基-庚酸氫氣化物。將3N HC1中之 (3S，5R)-胺基-5 -甲基-庚酸，第三丁基酯（144克，6.69毫莫耳） 之漿料於回流加熱3小時，經矽藻土過濾熱並濃縮至乾燥。 將所得固體在乙醚中濕磨以得到（3S，5r)_3-胺基-5_甲基_庚 酸氫氣化物，（0.95克，85%)，熔點 126.3-128.3。(：。 實例3.(3S，5R)-3-胺基-5_甲基-壬酸 (R)-4_甲基-辛酸。將氯化鋁（〇·39克，9.12毫莫耳）與氣化 銅（1)(0.61克，4.56毫莫耳）在周圍溫度下於45毫升THF中結 合並攪拌1 5分鐘，接著在添加溴化乙基鎂（thf中之1 μ溶 液，45毫升，45毫莫耳）期間冷卻至〇。〇逐滴添加（s)_香茅 基溴（5.0克，22.8毫莫耳）且允許將該溶液緩慢溫至周圍溫 度同時搜拌隔夜。該反應藉由小心地添加飽和nh4ci水溶液 而結束’且與Ε^Ο及飽和ΝΗβΙ水溶液授拌30分鐘。將多相 分離且將有機相乾燥（MgS〇4)並濃縮。粗製之（r)_2,6·二甲 基-癸-2-烯不經純化即可使用。在0。〇下向在5〇毫升丙㈣中 之（R)-2,6-二甲基-癸-2-烯（3.8克，22.8毫莫耳）溶液中添加 瓊斯試劑（Jones’ reagent)(H2S〇4水溶液中之2·7 Μ，40毫 升，108宅莫耳）且允許將該溶液緩慢溫至周圍溫度同時搜 拌隔夜。將混合物在EhO與KbO之間分隔，將多相分離，且 將有機層以鹽水洗滌、乾燥（MgSCU)並濃縮。將殘留物藉由 急驟層析（8·· 1之己烷：EtOAc)純化以提供作為無色油之禪題 化合物，2·14克（59%)。LRMS: m/z 156.9 (M+)。ί复斯气叫 95403.doc -61 - 200526249 可藉由結合26.7克Cr〇3、23毫升ΗβΟ4並以水稀釋至1〇〇毫 升來製備成2.7M溶液。 (4R，5S)_4-甲基-3-((R)_4-曱基_辛醯氧基）_5_苯基_嗔唾燒 -2_酮。在0〇c下向25毫升CIi2C12中之（R)_扣甲基_辛酸（214 克，13_5毫莫耳）添加3滴DMF、接著添加乙二醯氯〇42毫 升16 · 2案；莫耳）從而導致劇烈氣體逸出。將溶液直接溫至 周圍溫度、攪拌30分鐘並濃縮。同時，在_78。〇下向4〇毫升 THF中之噁唑烷酮（2·64克，14.9毫莫耳）溶液中逐滴添加正 丁基鐘（己烷中之1.6Μ溶液，9.3毫升，14.9毫莫耳）。將混 合物攪拌1 〇分鐘，此時逐滴添加在丨〇毫升之THF中的鹽 酸。在-78〇c下將反應攪拌30分鐘、接著直接溫至周圍溫度 並以飽和NHUC1結束。將混合物在玢2〇與飽和NH4C1水溶液 之間分隔，將多相分離，且將有機相乾燥（MgS〇4)並濃縮以 提供3.2克作為油之標題化合物。lRMS: m/z 318·2 (M+) 〇 (3S，5R)-5_ 甲基-3-((4R，5S)_4-甲基-2_ 氧基 _5_ 苯基-噁唑 烷_3_羰基）_壬酸第三丁基酯。在-78〇c下向3〇毫升ΤΗρ中之 又兴丙基胺（1.8宅升，12.6¾莫耳）溶液中添加正丁基經（己 烷中之1.6M溶液，7.6毫升，12.1毫莫耳），且將混合物攪拌 ίο分鐘，其間逐滴添加10毫升THF中之（4R，5s>4_甲基 3-((R)-4-甲基-辛醯氧基）_5_苯基-噁唑烷_2_酮（3·2克，ι〇ι 笔莫耳）。將溶液攪拌30分鐘，並在巧〇〇c下快速逐滴添加 第一丁基溴乙酸（1 · 8毫升，12 · 1毫莫耳），且經3小時將混合 物緩慢溫至1〇。〇將混合物在Et2〇與鹽飽溶液之 間刀隔，將多相分離，且將有機相乾燥（MgS〇〇並濃縮。將 95403.doc -62- 200526249 殘留物藉由急驟層析（16:1至8:1之己烷：EtOAc)純化以提供 作為2.65克（61%)無色晶態固體之標題化合物，熔點= 84-86°C。[δ]：)23 +17·1 (c = 1·〇〇, CHC13)。 (S)-2_((R)-2-甲基-己基）-號珀酸4-第三丁基酯。在〇〇c下 向 20 毫升 THF 中之（3S，5R)_5_ 曱基-3-((4R，5S)-4-甲基-2-氧 基-5-苯基-噁唑烧-3-羰基）-壬酸第三丁基酯（2.65克，6.14 毫莫耳）溶液中添加在10毫升H20中之LiOH單水合物（1.0 克’ 23.8毫莫耳）與過氧化氫（30重量％水溶液，5.0毫升）之 預冷（0°C)溶液。將混合物劇烈搜拌9〇分鐘，接著溫至周圍 溫度並攪拌90分鐘。在0°C下藉由添加100毫升的10〇/〇 NaHS〇3水溶液使反應結束，接著以Et2〇萃取。將多相分 離，且將有機相以鹽水洗滌、乾燥（MgS〇4)並濃縮。標題化 合物不經純化即可使用。 (3S，5R)-3-苄氧幾基胺基-5_甲基壬酸，第三丁基酯。此 化合物可類似於如上述之方法以（S)_2_((r)-2_甲基己基）琥 珀酸，4-第三丁基酯而非（8)-2_((11)_2-甲基戊基）琥珀酸，4_ 第二丁基酯開始而得以製備以提供作為油之標題化合物 (71.6%產量）。^HNMR (400 MHz; CDC13) δ 0.8 1 (t，3H，/= 4.40 Ηζ)，0.85(d，3Η，/= 6.55 Ηζ)，1·〇6·1·20(ηχ，7Η)，1.36(s， 9Η)，1.38-1.50(m，2Η)，2.36(m，2Η)，3.99(m，1Η)，5.02(m+s， 3H)，及 7.28-7.28(m，5H)。 (3S，5R)-3-胺基-5-甲基-壬酸，第三丁基酯。此化合物可 如上所述以（3S，5R)-3-苄氧羰基胺基甲基_壬酸，第三丁 基酯而非（3S，5R)-苄氧羰基胺基-5-甲基-辛酸，第三丁基醋 95403.doc -63- 200526249 開始而得以製備。產量=97%。iHNMR (400 MHz; CDC13) δ 0.82(重疊 d及 t，6Η)，1.02-1.08(m，1Η)，1.09-1.36(m，6Η)， 1.39(s，9H)，1.47(br s，1H)，1.80(s，2H)，2.13(dd，1H，J=8.54 &15.61HZ)，&2.27(dd，//f,J=4.15&15.38Hz)。 (3S，5R)_3-胺基_5_曱基-壬酸氫氣化物。將3N HC1(100毫 升）中之（3S，5R)_3-胺基-5-甲基-壬酸，第三丁基酯（ι·5〇克， 6.16毫莫耳）之混合物回流加熱3小時、經石夕藻土過濾熱並在 真空中濃縮成30毫升。收集所得之晶體、以額外之3N HC1 洗務並乾燥以提供標題混合物，溶點：142.5-143.3 °C。可 自濾液獲得額外之產物以提供1〇3克（70.4%)。 C10H21NO2 HCl之分析值：C: 53.68、9.91、ό·2ό、C1: 15.85。貫驗值：C: 53.89、Η: 10.11、Ν: 6.13。MS: M+l: 1 88.1 · 醫藥組合物實例 在下列實例中，術語，，活性化合物”或，，活性成份"係指根據 本發明之α-2-δ配位體及DSNRI或SSRI與SNRI中之一者或 兩者及/或其醫藥上可接受之鹽的適合組合或個別元素。 ⑴銘:劑組合物 下歹j、、且δ物A與B可藉由以晋維酮溶液將活性 成伤（a)至（c)及（a)至（d)濕式造粒、接著添加硬脂酸鎮並壓 縮而得以製備。 95403.doc -64- 200526249 組合物A 毫克/錠 毫克/旋 ⑻ 活性成份 250 250 (b) 乳糖B.P. 210 26 (c) 澱粉乙醇酸鈉 20 12 (d) 普維酮B.P. 15 9 (e) 硬脂酸鎂 5 3 500 300 組合物B 毫克/錠 毫克/錠 ⑻ 活性成份 250 250 (b) 乳糖150 150 - ⑷ 微晶纖維素PH 101 60 26 ⑹ 澱粉乙醇酸鈉 20 12 ⑻ 普維酮B.P. 15 9 (f) 硬脂酸鎂 5 3 500 300 組合物C 毫克/旋 活性成份 100 乳糖 200

95403.doc -65 200526249 殿粉 50 普維酮 5 硬脂酸鎮 4 359 下列組合物D及E可藉由直接壓縮該等混合活性成份來 製備。在調配物E中所用之乳糖為直接壓縮類型之乳糖。

組合物D 毫克/旋

活性成份 硬脂酸鎂 預塗膠之澱粉NF15 250 4 146 400 組合物E 活性成份 硬脂酸鎂 乳糖 微晶纖維素(Avicel) 組合物F(受控釋放型組合物） (a) 活性成份 毫克/鍵 250 5 145 100 500 毫克/旋 500

95403.doc -66- 200526249 ⑻ 羥基丙基甲基纖維素(Methocel K4M Premium) 112 (C) 乳糖B.R 53 ⑹ 普維酮B.P.C. 28 (e) 硬脂酸鎂 7 700 該組合物可藉由以普維酮（povidone)溶液將活性成份（a) 至（c)濕式造粒、接著添加硬脂酸鎂並壓縮而得以製備。 組合物G(腸溶包衣錠劑） φ 組合物C之腸溶包衣錠劑可藉由以25毫克/錠之諸如鄰苯 二甲酸乙酸纖維素、鄰苯二甲酸聚乙酸乙烯、鄰苯二甲酸 羥基丙基甲基纖維素或甲基丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯 (Eudragit L)之陰離子聚合物的腸溶聚合物來塗覆錠劑而得 以製備。除Eudragit L外，此等聚合物亦應包括10%(以所用 聚合物之量之重量計）之增塑劑以防止薄膜在應用或儲存 時破裂。適合之增塑劑包括鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三 丁酯及三乙酸甘油酯。 _ 組合物Η(腸溶包衣受控釋放型錠劑） 組合物F之腸溶包衣錠劑可藉由以50毫克/錠的諸如鄰苯 二曱酸乙酸纖維素、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯、鄰苯二甲酸 羥基丙基甲基纖維素或甲基丙烯酸與曱基丙烯酸甲酯 (Eudragit L)之陰離子聚合物之腸溶聚合物來塗覆錠劑而得 - 以製備。除Eudragit L外，該等聚合物亦應包括10%(以所用 _ 聚合物之量之重量計）之增塑劑以防止薄膜在應用或儲存 時破裂。適合之增塑劑包括鄰苯二曱酸二乙酯、檸檬酸三 95403.doc -67- 200526249 丁酯及三乙酸甘油酯。

(ii)膠囊組合物 組合物A 膠囊可藉由混合上述組合物D的成份並以所得混合物填 充兩部分硬明膠膠囊而得以製備。下文中之組合物B可以類 似之方式製備。 組合物B 毫克/膠囊 ⑻ 活性成份 250 (b) 乳糖B.P. 143 (〇) 澱粉乙醇酸鈉 25 (d) 硬脂酸鎂 2 420 組合物C 毫克/膠囊 ⑻ 活性成份 250 (b) 聚乙二醇4000 BP 350 600 膠囊可藉由熔融聚乙二醇4000 BP、將活性成份分散於熔 體中並以其填充入兩部分硬明膠膠囊而得以製備。

組合物D 毫克/膠囊 活性成份 250 卵磷脂 100 95403.doc -68- 200526249 花生油 450 膠囊可藉由將活性成份分散於卵磷脂及花生油中並以分 散液填充軟、彈性明膠膠囊而得以製備。 組合物E(受控釋放型膠囊） 毫克/膠囊 ⑻ 活性成份 250 ⑻ 微晶纖維素 125 (C) 乳糖BP 125 ⑹ 乙基纖維素 13 513 該受控釋放型膠囊調配物可藉由利用擠壓機擠壓混合成 份（a)至（c)、接著將擠出物團製成球狀並將其乾燥而得以製 備。將該等乾燥顆粒以釋放控制型薄膜（d)塗覆並填充入兩 部分的硬明膠膠囊中。 組合物F(腸溶包衣膠囊） _ 毫克/膠囊 ⑻ 活性成份 250 (b) 微晶纖維素 125 (c) 乳糖BP 125 (d) 鄰苯二曱酸乙酸纖維素 50 (e) 鄰苯二甲酸二乙酯 5 555 該腸溶膠囊組合物可藉由利用擠壓機擠壓混合成份（a)至 95403.doc -69- 200526249 (C)、接著將擠出物團製成球狀並將其乾燥而得以製備。將 該等乾燥顆粒以包含增塑劑（e)之腸溶薄膜（d)來塗覆並填 充入兩部分硬明膠膠囊中。 組合物G(腸溶包衣受控釋放型膠囊） 組合物E之腸溶膠囊可藉由以50毫克/膠囊的諸如鄰苯二 曱酸乙酸纖維素、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯、鄰苯二甲酸羥 基丙基甲基纖維素或甲基丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯 (Eudragit L)之陰離子聚合物之腸溶聚合物來塗覆該等受控 釋放型顆粒而得以製備。除EudragitL外，該等聚合物亦應 包括10%(以所用聚合物之量之重量計）之增塑劑以防止薄 膜在應用或儲存時破裂。適合之增塑劑包括鄰苯二甲酸二 乙酯、檸檬酸三丁酯及三乙酸甘油酯。 (iii) 靜脈内注射組合物 活性成份 0.200克 無菌、無熱原磷酸緩衝液(pH 9.0) 10毫升 在3 5-40°C下將活性成份溶解於大多數磷酸緩衝液中、接 著按體積處理並經無菌之微孔過濾器過濾入以無菌隔板 (closure)及上封（overseal)密封之無菌10毫升玻璃小瓶（類 型1)中。 (iv) 肌肉内注射組合物 活性成份 0.20 克 苯曱醇 0.10 克 聚乙二醇四氫喃甲基醚(GlycofUrol)75 1.45 克 適量的注射用水 3.00毫升 95403.doc -70- 200526249 將活性成份溶解在聚乙二醇四氫呋喃甲基醚（glycofurol) 中。接著添加苯甲醇並將其溶解，並添加水至3毫升。接著 將此混合物經無菌微孔過濾器過濾且將其密封在無菌3毫 升玻璃小瓶中（類型1)。 (V)糖漿組合物 活性成份 0.25 克 山梨醇溶液 1.50 克 甘油 1.00 克 苯甲酸鈉 0.005 克 調味劑 0.0125毫升 適量的純化水 5.0毫升 將苯甲酸鈉溶解在純化水及所添加之山梨醇溶液之一部 分中。添加並溶解活性成份。將所得溶液與甘油混合且接 著用純化水處理至所需之體積。 (vi)栓劑組合物 毫克/栓劑 活性成份 250 硬脂，BP (Witepsol HI5 - Dynamit NoBel) 1770 2020 在45°C的最大值下在蒸汽封套之平盤中熔融五分之一的 Witepsol H15。經2001m之篩網篩選活性成份，並利用配有 切割頭之混合設備（Silverson)將活性成份混合添加至炫融 之基質（molten base)，直至達成勻和分散體。 將混合物維持在45°C，將剩餘之Witepsol H1 5添加至經攪 95403.doc -71 - 200526249 拌以確保均質混合之懸浮液中。接著將整個懸浮液通過 25 01m的不銹鋼絲網，同時繼續攪拌、冷卻至40°C。在 38-40°C之溫度下，將2.02克的該混合物之等分試樣填充入 適合之塑膠模具中且將栓劑冷卻至室溫。 (vii) 陰道栓劑組合物 毫克/陰道栓劑 250 380 363 7 1000 活性成份(631m) 無水右旋糖(Dextrose) 馬鈐薯澱粉 硬脂酸鎂 將上述活性成份直接混合且陰道栓劑可藉由壓縮所得之 混合物而得以製備。 (viii) 經皮吸收之組合物 活性成份 200毫克 醇USP 0.1毫升 羥基乙基纖維素 將活性成份及醇USP與羥基乙基纖維素一起膠質化且封 裝入表面積為10平方公分之經皮吸收裝置中。 95403.doc -72-

Claims (1)

1. 200526249 十、申請專利範圍： 1. 一種用於治療疼痛之組合，其包括協同量之ce-2-δ配位體 與雙重血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（DSNRI)或選 擇性血清素再攝取抑制劑（SSRI)及選擇性去甲腎上腺素 再攝取抑制劑（SNRI)中之一者或兩者，或其醫藥上可接 受之鹽。 2. 如請求項1之組合，其中該α-2-δ配位體係選自下列各物： 加巴喷丁（gabapentin)、普瑞巴林（pregabalin)、 [(lR，5R，6S)-6-(胺甲基）雙環[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(1-胺 甲基-環己基甲基）-4Η-[1，2,4]噁二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑 -5-基甲基環庚基]-甲胺、（3S，4S)-(1-胺甲基-3,4-二甲基-環戊基）-乙酸、（1α，3α;，5α〇(3-胺基-甲基-雙環[3·2·0]庚-3-基）-乙酸、（3S，5R)-3-胺甲基-5·甲基-辛酸、（3S，5R)-3-胺 基-5-甲基-庚酸、（3S，5R)-3-胺基-5-甲基-壬酸及 (3S，5R)-3-胺基-5-甲基-辛酸，或其醫藥上可接受之鹽。 3. 如請求項1或2之組合，其中該ce-2-δ配位體為加巴喷丁。 4. 如請求項1或2之組合，其中該ce-2-δ配位體為普瑞巴林。 5. 如請求項1或2之組合，其中該ce-2-δ配位體係與SSRI或其 醫藥上可接受之鹽組合。 6. 如請求項1或2之組合，其中該SSRI係選自下列各物：舍 曲林（sertraline)、敗西汀（fluoxetine)、 敗伏沙明 (fluvoxamine)、帕羅西汀（paroxetine)、西駄普蘭 (citalopram)、d，l-苯 It 拉明（d，l-fenf!uramine)、非莫西汀 (femoxetine)、曲嗤酮（trazodone)、塞瑞拉明 95403.doc 200526249 (cericlamine)、依夫西汀（ifoxetine)、氰基多沙必 (cyanodothiepin)及立替西；丁（litoxetine)，或其醫藥上可接 受之鹽。 7·· 如請求項1或2之組合，其中該SSRI為舍曲林。 8. 如請求項1或2之組合，其中該ce-2-δ配位體係與SNRI或其 醫藥上可接受之鹽組合。 9. 如請求項1或2之組合，其中該SNRI係選自下列各物：瑞 波西汀（reboxetine)、S，S-瑞波西汀、地昔帕明 (desipramine)、麥普替林（maprotiline)、洛夫帕明 (lofepramine)、米安舍林（mianserin)、米氮平 (mirtazepine)、經丙替林（oxaprotiline)、非左拉明 (fezolamine)、托莫西、;丁（tomoxetine)及丁胺苯丙酮 (buproprion)，或其醫藥上可接受之鹽。 10. 如請求項1或2之組合，其中該SNRI係選自麥普替林、地 昔帕明、丁胺苯丙酮、瑞波西汀及S，S-瑞波西汀，或其醫 藥上可接受之鹽。 11·如請求項1或2之組合，其中該SNRI為S，S-瑞波西汀或其 醫藥上可接受之鹽。 12. 如請求項1或2之組合，其中該α-2-δ配位體係與DSNRI或 其醫藥上可接受之鹽組合。 13. 如請求項1或2之組合，其中該DSNRI係選自下列物質：文 拉法辛（venlafaxine)、文拉法辛代謝物0-去甲基文拉法 辛、氯米帕明（clomipramine)、氣米帕明代謝物去甲基氯 米帕明、度洛西、;丁（duloxetine)、米那普舍（milnacipran)、 95403.doc 200526249 及丙咪嗪（imipramine)，或其醫藥上可接受之鹽。 14·如明求項1或2之組合，其中該dsnrh^、選自米那普侖 '度 洛西汀及文拉法辛，或其醫藥上可接受之鹽。 種用於疼痛之治癒性、預防性或減輕性治療之醫藥組 合物，其包括治療有效量之如請求項i或2之組合、或其 醫樂上可接受之鹽及一適合之載劑或賦形劑。 16·種將協同有效量之α_2-δ配位體與DSNRI或ssrI&snri 中-者或兩者、或其醫藥上可接受之鹽用於製造疼痛之 治癒性、預防性或減輕性治療的藥物的用途。 17·如请求項16之用途，其中該疼痛為神經痛。 18. —種用於疼痛之治癒性、預防性或減輕性治療之組合， ”包括治療協同量之配位體與DSNRI或SSRI及 SNRI中之一者或兩者、或其醫藥上可接受之鹽，其中將 該配位體與該DSNRI或SSRI& SNRI中之〆者或兩 者同時、連續或獨立地投藥。 19·如請求項18之組合，其中該疼痛為神經痛。 95403.doc 200526249 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） 95403.doc