IT201900006602A1 - Composizione farmaceutica per il trattamento del dolore neuropatico - Google Patents

Description

TITOLO

"Composizione farmaceutica per il trattamento del dolore neuropatico"

CAMPO DELL'INVENZIONE

La presente invenzione riguarda una composizione farmaceutica costituita da una combinazione di trazodone e gabapentin o pregabalin o mirogabalin avente un effetto migliorativo nel trattamento del dolore neuropatico, in particolare del dolore derivante da neuropatia diabetica.

STATO DELL’ARTE

Il dolore fisiologico è un importante meccanismo di protezione progettato per avvertire del pericolo derivante da stimoli potenzialmente dannosi provenienti dall'ambiente esterno. Il dolore neuropatico è definito come dolore iniziato o causato da una lesione primaria o disfunzione del sistema nervoso. Il dolore neuropatico è spesso debilitante e causa di perdita di capacità lavorativa e di scarsa qualità della vita. Ne consegue quindi anche un danno economico e sociale.

I farmaci analgesici attualmente utilizzati nel trattamento del dolore neuropatico includono farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), antidepressivi, analgesici oppiacei e anticonvulsivi [Woolf CJ, Mannion RJ, dolore neuropatico: eziologia, sintomi, meccanismo e gestione. Lancet 1999; 353: 1959-1964].

Tuttavia, il dolore neuropatico è notoriamente difficile da trattare con i farmaci attualmente disponibili. Di conseguenza, lo sviluppo di nuovi farmaci è sempre stato uno dei principali obiettivi dell'industria farmaceutica.

La neuropatia diabetica è una delle complicanze sintomatiche a lungo termine più comuni nei pazienti con diabete mellito sia di tipo 1 che di tipo 2. Alla diagnosi iniziale, il 7,5% dei pazienti soffre già di neuropatia periferica diabetica dolorosa e circa il 45-50% sarà afflitto da questa complicanza dopo 25 anni.

Il dolore neuropatico diabetico è generalmente descritto come sensazione di formicolio, bruciore, puntura, lancinante o anche come sensazione di shock elettrico. Di solito è considerato da moderato a grave e spesso peggiora di notte causando disturbi del sonno. Il dolore può essere costante e accompagnato da allodinia cutanea, che può influenzare sostanzialmente la qualità della vita dei pazienti, influenzando la capacità di svolgere le attività quotidiane ed avendo un'influenza negativa sull'umore. Il dolore può anche essere un motivo di ritiro dalle attività ricreative e sociali e può essere associato alla depressione.

Anche se tradizionalmente il primo passo nella gestione del dolore neuropatico diabetico è stato quello di migliorare e ottimizzare il controllo glicemico, di solito sono necessari farmaci aggiuntivi per il controllo del dolore.

Le opzioni di trattamento attuali includono antidepressivi come agenti triciclici e inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina, analoghi dell'acido γaminobutirrico (GABA) come pregabalin, gabapentin e mirogabalin, oppioidi e trattamenti topici.

Il gabapentin è un noto anticonvulsivo, attualmente approvato per il trattamento dell'epilessia e del dolore neuropatico. Gabapentin è efficace nella gestione del dolore neuropatico e la gestione della neuropatia diabetica ha trovato nel gabapentin il miglior equilibrio tra sicurezza ed efficacia.

Il gabapentin è ora ampiamente raccomandato come trattamento di prima linea per la neuropatia diabetica periferica da diverse linee guida come l'American Academy of Neurology, National Institute for Health and Care Excellence, European Federation of Neurological Societies e Neuropathic Pain Special Interest Group dell'International Association for the Study of Pain.

Sfortunatamente, non c'è consenso su un unico farmaco più efficace e la monoterapia raramente fornisce un adeguato sollievo dal dolore. La gestione clinica del dolore neuropatico diabetico continua a rappresentare una sfida terapeutica e la risposta ai trattamenti esistenti è spesso inadeguata. Un'ampia gamma di farmaci, usati da soli o in combinazione, ha dimostrato di ridurre significativamente il dolore neuropatico rispetto al placebo in studi randomizzati controllati, ma il sollievo dal dolore rimane inadeguato per la maggior parte dei pazienti.

Il trazodone è un noto antidepressivo con un meccanismo d'azione multirecettoriale e viene proposto come trattamento alternativo ai farmaci antidolorifici approvati, come uno dei farmaci non approvati (off-label) potenzialmente efficaci. Basse dosi di trazodone sono già state utilizzate nell'impostazione del dolore neuropatico.

Khurana ha osservato un buon effetto del trazodone nel sollievo dal dolore e nell'intorpidimento in 6 pazienti diabetici affetti da neuropatia diabetica periferica, quando somministrato a 100 mg/giorno in dose suddivisa (Khurana RC., “Treatment of painful diabetic neuropathy with trazodone, JAMA vol. 250, n.11, 1983).

Successivamente, 31 pazienti diabetici adulti con polineuropatia simmetrica distale simmetrica dolorosa sono stati trattati con dosi di trazodone orale pari a 50 o 100 mg/giorno. Dopo 2 settimane di terapia, il 61,3% dei pazienti ha avuto sollievo sintomatico e il 22,6% ha avuto un sollievo completo. Dopo la fine dello studio tutti i pazienti che avevano ottenuto il sollievo sintomatico hanno continuato ad assumere trazodone senza riduzione dei risultati o sviluppo di effetti collaterali. Gli autori hanno concluso che il trazodone sembrava essere una buona alternativa agli antidepressivi triciclici considerando l'efficacia, il profilo di sicurezza e il rapido inizio dell'azione (Wilson RC., “The use of low dose Trazodone in the treatment of painful diabetic neuropathy”, J. Am. Podiatr. Med. Assoc. 1999 Sep; 89(9):468-71).

EP1663398B1 descrive una combinazione di un ligando alfa-2-delta come gabapentin e pregabalin con un inibitore selettivo della ricaptazione della noradrenalina come (S,S)-reboxetina per il trattamento del dolore neuropatico.

WO2013/002584 descrive una composizione antidolorifica che comprende due o più componenti selezionati da (a) antagonista del recettore 5-HT2, (b) un antagonista del recettore P2X, e (c) uno qualsiasi degli agonisti del recettore della glicina, un antagonista del trasportatore di glicina, un agonista del recettore dell'acido gamma-aminobutirrico (GABA) e un antagonista del trasportatore GABA 1 (GABA1).

WO2017/067870 descrive una composizione farmaceutica che comprende una combinazione sinergica di trazodone in quantità tale da fornire una dose pari o inferiore a 1 mg/kg e gabapentin in quantità tale da fornire una dose pari o inferiore a 15 mg/kg, con un rapporto in peso tra trazodone e gabapentin compreso tra 1:15 e 1:5, per l'uso nel trattamento del dolore cronico, in particolare dolore infiammatorio indotto nei topi mediante iniezione di acido acetico, e dolore neuropatico indotto nei ratti dalla legatura del nervo sciatico.

Una rassegna dell'uso del gabapentin nel trattamento del dolore neuropatico è stata pubblicata da Kukkar A. et al, " Implications and mechanism of action of gabapentin in neuropathic pain", Arch. Pharm. Ris. (2013) 36:237-251. Un effetto superiore è stato osservato dalla combinazione di gabapentin e venlafaxine nel modello di dolore neuropatico e dalla co-somministrazione di gabapentin con donepezil e/o duloxetine contro il dolore neuropatico indotto dalla legatura dei nervi spinali e nel modello di lesione dei nervi risparmiati.

Trazodone e una combinazione di trazodone e pregabalin sono stati studiati in un trattamento di 12 e 24 settimane di fibromialgia come rivelato in Morillas-Arques et al. , "Trazodone for the treatment of fibromyalgia: an open-label, 12-week study", BMC Musculoskeletal Disorders 2010, 11:204 e Calandre et al.

"Trazodone plus pregabalin combination in the treatment of fibromyalgia: a twophase, 24-week, open-label uncontrolled study", BMC Musculoskeletal Disorders 2011, 12:95.

Una combinazione di trazodone con fentanil e paracetamolo è stata studiata in un modello murino di dolore viscerale, mostrando un potente effetto sinergico antinocicettivo, come rivelato in Fernández-Dueñas e altri, "Fentanyl-trazodoneparacetamolo combinazione di tre farmaci: Analgesia multimodale in un modello murino di dolore viscerale", Farmacologia, Biochimica e Comportamento 98 (2011) 331-336.

RIASSUNTO DELL'INVENZIONE

La Richiedente ha affrontato il problema di fornire una composizione farmaceutica per il trattamento del dolore neuropatico, in particolare del dolore derivante da neuropatia diabetica, con una migliore attività rispetto alle composizioni note nell'arte.

In vista dei risultati noti nell’arte, la Richiedente ha ipotizzato che la combinazione di trazodone e gabapentin potesse essere utilizzata per il trattamento del dolore da neuropatia diabetica, e in generale del dolore neuropatico.

La Richiedente ha sorprendentemente riscontrato che il trazodone può essere utilizzato in associazione con il gabapentin in quantità relative molto basse, con un rapporto in peso tra trazodone e gabapentin compreso tra 1:40 e 1:100.

In particolare, la Richiedente ha sorprendentemente trovato che la combinazione di trazodone con gabapentin con un rapporto in peso tra trazodone e gabapentin compreso tra 1:40 e 1:100 ha un effetto migliorativo nel ridurre il dolore derivante da neuropatia diabetica, in soggetti trattati per nove settimane con una terapia incrementale di gabapentin alla quale è stata aggiunta una cosomministrazione di trazodone.

L’effetto riscontrato dalla Richiedente è ancora più sorprendente in quanto combinazioni con un rapporto in peso tra trazodone e gabapentin superiore a 1:40 (per esempio 1:30) non mostravano pressoché nessun effetto migliorativo nel ridurre il dolore da neuropatia diabetica.

In vista dei risultati ottenuti con il gabapentin, la Richiedente ritiene che un analogo effetto possa essere riscontrato anche con pregabalin o mirogabalin, principi attivi analoghi al gabapentin con medesimo effetto terapeutico e meccanismo di azione ma con maggiore potenza, utilizzandoli in associazione con il trazodone con il medesimo rapporto in peso.

Pertanto, in un primo aspetto, la presente invenzione si riferisce ad una composizione farmaceutica che comprende (a) una combinazione di (i) un primo principio attivo scelto nel gruppo che consiste di trazodone e di un suo sale, e (ii) un secondo principio attivo scelto nel gruppo che consiste di gabapentin, pregabalin, mirogabalin, un loro sale, e un loro profarmaco, e (b) almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile, per uso nel trattamento del dolore derivante da neuropatia diabetica, dove detta composizione farmaceutica comprende un rapporto in peso tra detto primo principio attivo e detto secondo principio attivo, espresso come rapporto in peso trazodone : gabapentin o pregabalin o mirogabalin, compreso tra 1:40 e 1:100.

In un secondo aspetto la presente invenzione riguarda un metodo per il trattamento del dolore derivante da neuropatia diabetica in un soggetto in stato di necessità che comprende la somministrazione di una quantità efficace di una composizione farmaceutica che comprende (a) una combinazione di (i) un primo principio attivo scelto nel gruppo che consiste di trazodone e di un suo sale, e (ii) un secondo principio attivo scelto nel gruppo che consiste di gabapentin, pregabalin, mirogabalin, un loro sale, e un loro profarmaco, e (b) almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile, dove detta composizione farmaceutica comprende un rapporto in peso tra detto primo principio attivo e detto secondo principio attivo, espresso come rapporto in peso trazodone : gabapentin o pregabalin o mirogabalin, compreso tra 1:40 e 1:100.

BREVE DESCRIZIONE DEI DISEGNI

Le Figure 1 e 2 mostrano graficamente i risultati dello studio clinico descritto nell’esempio 1. Sull’asse delle ordinate sono rappresentati gli scostamenti medi dal valore all’inizio del trattamento della percezione del dolore da parte dei soggetti trattati mentre sull’asse delle ascisse sono riportate le settimane di trattamento.

DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE

L’espressione “espresso come rapporto in peso trazodone : gabapentin o pregabalin o mirogabalin” come utilizzata nella presente descrizione e rivendicazioni significa che il rapporto tra il primo principio attivo ed il secondo principio attivo è sempre espresso tra il peso equivalente di trazodone come tale contenuto nella composizione farmaceutica (anche se presente come sale) ed il peso equivalente di gabapentin o pregabalin o mirogabalin come tale contenuto nella composizione farmaceutica (anche se presente come sale o profarmaco).

Il termine “trazodone” come utilizzato nella presente descrizione e rivendicazioni rappresenta il principio attivo 2-(3-[4-(3-clorofenil) piperazin-1-il]propil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-one avente la seguente formula di struttura (I):

Il termine “gabapentin” come utilizzato nella presente descrizione e rivendicazioni rappresenta il principio attivo acido 2-[1-(amminometil)cicloesil] acetico avente la seguente formula di struttura (II):

Il termine “pregabalin” come utilizzato nella presente descrizione e rivendicazioni rappresenta il principio attivo acido (S)-3-(amminometil)-5-metilesanoico avente la seguente formula di struttura (III):

Il termine “mirogabalin” come utilizzato nella presente descrizione e rivendicazioni rappresenta il principio attivo acido (1R,5S,6S)-6-(amminometil)-3-etil-biciclo(3.2.0)ept-3-ene-6-acetico avente la seguente formula di struttura (IV):

La composizione farmaceutica secondo la presente invenzione contiene (i) una quantità di un primo principio attivo scelto nel gruppo che consiste di trazodone e di un suo sale, e (ii) una quantità di un secondo principio attivo scelto nel gruppo che consiste di gabapentin, pregabalin, mirogabalin, un loro sale, e un loro profarmaco tale da fornire un rapporto in peso tra detto primo principio attivo e detto secondo principio attivo, espresso come rapporto in peso trazodone : gabapentin o pregabalin o mirogabalin, compreso tra 1:40 e 1:100, preferibilmente tra 1:50 e 1:90, e più preferibilmente tra 1:60 e 1:80.

Secondo un aspetto preferito della presente invenzione, può essere utilizzato qualsiasi valore all'interno del suddetto rapporto in peso trazodone : gabapentin o pregabalin o mirogabalin, come, ad esempio, 1:40, 1:41, 1:42, 1:43, 1:44, 1:45, 1:46, 1:47, 1:48, 1:49, 1:50, 1:51, 1:52, 1:53, 1:54, 1:55, 1:56, 1:57, 1:58, 1:59, 1:60, 1:61, 1:62, 1:63, 1:64, 1:65, 1:66, 1:67, 1:68, 1:69, 1:70, 1:71, 1:72, 1:73, 1:74, 1:75, 1:76, 1:77, 1:78, 1:79, 1:80, 1:81, 1:82, 1:83, 1:84, 1:85, 1:86, 1:87, 1:88, 1:89, 1:90, 1:91, 1:92, 1:93, 1:94, 1:95, 1:96, 1:97, 1:98, 1:99 e 1:100.

La quantità del primo e del secondo principio attivo contenuta nella composizione farmaceutica secondo la presente invenzione potranno essere variabili in funzione del dosaggio necessario a raggiungere l’effetto desiderato, purché il rapporto in peso tra detto primo principio attivo e detto secondo principio attivo, espresso come rapporto in peso trazodone : gabapentin o pregabalin o mirogabalin, rimanga compreso tra 1:40 e 1:100, preferibilmente tra 1:50 e 1:90, e più preferibilmente tra 1:60 e 1:80.

Vantaggiosamente, la composizione farmaceutica della presente invenzione comprende una quantità di primo principio attivo equivalente ad una quantità di trazodone compresa tra 2,50 e 1,00 mg, preferibilmente da 2,00 a 1,11 mg, e più preferibilmente da 1,67 a 1,25 mg, per una quantità di secondo principio attivo equivalente a 100 mg di gabapentin o pregabalin.

Preferibilmente, la composizione farmaceutica della presente invenzione comprende una quantità di primo principio attivo equivalente ad una quantità di trazodone compresa tra 0,250 e 0,100 mg, preferibilmente tra 0,200 e 0,111 mg, e più preferibilmente tra 0,167 e 0,125 mg, per una quantità di secondo principio attivo equivalente a 10 mg di mirogabalin.

Le composizioni di gabapentin note nell’arte generalmente comprendono da 100 mg a 800 mg di gabapentin, in particolare 100 mg, 300 mg, 400 mg, 600 mg o 800 mg di gabapentin. Secondo l’invenzione, a tali composizioni, il trazodone può essere aggiunto in modo da fornire un rapporto in peso, espresso come rapporto in peso trazodone: gabapentin, compreso tra 1:40 e 1:100, preferibilmente tra 1:50 e 1:90, e più preferibilmente tra 1:60 e 1:80 per uso combinato nel trattamento del dolore neuropatico diabetico.

Secondo una prima forma di realizzazione, la composizione farmaceutica secondo la presente invenzione comprende quindi una quantità di secondo principio attivo equivalente a 100 mg di gabapentin e una quantità di primo principio attivo equivalente ad una quantità di trazodone compresa tra 2,50 e 1,00 mg, preferibilmente da 2,00 a 1,11 mg, e più preferibilmente da 1,67 a 1,25 mg.

Secondo una seconda forma di realizzazione, la composizione farmaceutica secondo la presente invenzione comprende quindi una quantità di secondo principio attivo equivalente a 300 mg di gabapentin e una quantità di primo principio attivo equivalente ad una quantità di trazodone compresa tra 7,50 e 3,00 mg, preferibilmente da 6,00 a 3,33 mg, e più preferibilmente da 5,00 a 3,75 mg.

Secondo una terza forma di realizzazione, la composizione farmaceutica secondo la presente invenzione comprende quindi una quantità di secondo principio attivo equivalente a 400 mg di gabapentin e una quantità di primo principio attivo equivalente ad una quantità di trazodone compresa tra 10,00 e 4,00 mg, preferibilmente da 8,00 a 4,44 mg, e più preferibilmente da 6,67 a 5,00 mg.

Altre forme di realizzazione della composizione farmaceutica secondo la presente invenzione possono essere considerate nell’ambito dell’invenzione purché sia mantenuto il rapporto in peso trazodone : gabapentin.

Le composizioni di pregabalin note nell’arte generalmente comprendono da 25mg a 300mg di pregabalin, in particolare 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 225 mg e 300 mg di pregabalin. Secondo l’invenzione, a tali composizioni, il trazodone può essere aggiunto in modo da fornire un rapporto in peso, espresso come rapporto in peso trazodone : pregabalin, compreso tra 1:40 e 1:100, preferibilmente tra 1:50 e 1:90, e più preferibilmente tra 1:60 e 1:80 per uso combinato nel trattamento del dolore neuropatico diabetico.

Secondo una prima forma di realizzazione, la composizione farmaceutica secondo la presente invenzione comprende quindi una quantità di secondo principio attivo equivalente a 50 mg di pregabalin e una quantità di primo principio attivo equivalente ad una quantità di trazodone compresa tra 1,25 e 0,50 mg, preferibilmente da 1,00 a 0,56 mg, e più preferibilmente da 0,83 a 0,63 mg.

Secondo una seconda forma di realizzazione, la composizione farmaceutica secondo la presente invenzione comprende quindi una quantità di secondo principio attivo equivalente a 100 mg di pregabalin e una quantità di primo principio attivo equivalente ad una quantità di trazodone compresa tra 2,50 e 1,00 mg, preferibilmente da 2,00 a 1,11 mg, e più preferibilmente da 1,67 a 1,25 mg.

Secondo una terza forma di realizzazione, la composizione farmaceutica secondo la presente invenzione comprende quindi una quantità di secondo principio attivo equivalente a 300 mg di pregabalin e una quantità di primo principio attivo equivalente ad una quantità di trazodone compresa tra 7,50 e 3,00 mg, preferibilmente da 6,00 a 3,33 mg, e più preferibilmente da 5,00 a 3,75 mg.

Altre forme di realizzazione della composizione farmaceutica secondo la presente invenzione possono essere considerate nell’ambito dell’invenzione purché sia mantenuto il rapporto in peso trazodone : pregabalin.

Le composizioni di mirogabalin note nell’arte generalmente comprendono da 2,5mg a 30mg di mirogabalin, in particolare 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg e 30 mg di mirogabalin. Secondo l’invenzione, a tali composizioni, il trazodone può essere aggiunto in modo da fornire un rapporto in peso, espresso come rapporto in peso trazodone : mirogabalin, compreso tra 1:40 e 1:100, preferibilmente tra 1:50 e 1:90, e più preferibilmente tra 1:60 e 1:80 per uso combinato nel trattamento del dolore neuropatico diabetico.

Secondo una prima forma di realizzazione, la composizione farmaceutica secondo la presente invenzione comprende quindi una quantità di secondo principio attivo equivalente a 5 mg di mirogabalin e una quantità di primo principio attivo equivalente ad una quantità di trazodone compresa tra 0,125 e 0,050 mg, preferibilmente da 0,100 a 0,056 mg, e più preferibilmente da 0,083 a 0,063 mg.

Secondo una seconda forma di realizzazione, la composizione farmaceutica secondo la presente invenzione comprende quindi una quantità di secondo principio attivo equivalente a 10 mg di mirogabalin e una quantità di primo principio attivo equivalente ad una quantità di trazodone compresa tra 0,250 e 0,100 mg, preferibilmente da 0,200 a 0,111 mg, e più preferibilmente da 0,067 a 0,125 mg.

Secondo una terza forma di realizzazione, la composizione farmaceutica secondo la presente invenzione comprende quindi una quantità di secondo principio attivo equivalente a 15 mg di mirogabalin e una quantità di primo principio attivo equivalente ad una quantità di trazodone compresa tra 0,375 e 0,150 mg, preferibilmente da 0,300 a 0,167 mg, e più preferibilmente da 0,250 a 0,187 mg.

Altre forme di realizzazione della composizione farmaceutica secondo la presente invenzione possono essere considerate nell’ambito dell’invenzione purché sia mantenuto il rapporto in peso trazodone : mirogabalin.

I profarmaci di gabapentin o pregabalin o mirogabalin sono inclusi nell'ambito della presente invenzione. Il farmaco modificato chimicamente, o profarmaco, dovrebbe avere un profilo farmacocinetico diverso da quello del genitore, consentendo un più facile assorbimento attraverso l'epitelio mucosale, una migliore formulazione e/o solubilità del sale, una migliore stabilità sistemica (ad esempio, per un aumento dell'emivita plasmatica).

Tali modifiche chimiche possono essere i) derivati esteri, ii) derivati ammide, iii) derivati carbammato, iv) derivati N-acilossialchilici, v) derivati N-acilossialcossicarbonilici, vi) peptidi e vii) qualsiasi loro combinazione.

L'estere può essere derivato dal gruppo carbossilico della molecola del farmaco con mezzi noti. L'ammide può essere derivata dal gruppo carbossilico o dal gruppo amminico della molecola del farmaco con mezzi noti. I derivati dell'estere o dell'ammide possono essere scissi, ad esempio, da esterasi o lipasi.

Il peptide può essere accoppiato alla molecola del farmaco attraverso la formazione di legami ammidici con il gruppo carbossilico o il gruppo amminico della molecola del farmaco con mezzi noti. I peptidi possono essere riconosciuti da proteinasi specifiche o non specifiche.

Il carbammato, l'N-acilossialchil derivato e l'N- acilossialcossicarbonil derivato possono essere derivati dal gruppo amminico della molecola del farmaco con mezzi noti. Tali derivati possono essere scissi da esterasi e/o decomporsi spontaneamente.

Esempi utili di farmaci idonei sono descritti, per esempio, in Stella V.J. et al., "Strategie di Prodrug per superare la scarsa solubilità in acqua", Advance Drug Delivery Reviews 59 (2007) 677-694, e in Simplicio A.L. et al., "Prodrugs for Amines", Molecules 2008, 13, 519-547.

Un esempio particolarmente utile di profarmaco di gabapentin è rappresentato dal gabapentin enacarbil, nome chimico IUPAC acido 2-(1-{[({1-[(2-metilpropanoil)ossi]etossi}carbonil)ammino]metil}cicloesil) acetico, rappresentato dalla seguente formula di struttura:

I sali di trazodone, gabapentin, pregabalin e mirogabalin sono inclusi nell'ambito della presente invenzione. Il sale può essere formato con composti organici e inorganici fisiologicamente accettabili aventi una funzione acida o basica.

Esempi tipici di adatti acidi inorganici fisiologicamente accettabili sono l'acido cloridrico, l'acido bromidrico, l'acido solforico, l'acido fosforico e l'acido nitrico.

Esempi tipici di idonei acidi organici fisiologicamente accettabili sono l'acido acetico, l'acido ascorbico, l'acido benzoico, l'acido citrico, l'acido fumarico, l'acido lattico, l'acido maleico, l'acido metansolfonico, l'acido ossalico, l'acido paratoluensolfonico, l'acido benzensolfonico, l'acido succinico, l'acido tannico e l'acido tartarico.

Esempi tipici di basi inorganiche fisiologicamente accettabili sono idrossidi, carbonati e carbonati di ammonio, calcio, magnesio, sodio e potassio, ad esempio idrossido di ammonio, idrossido di calcio, carbonato di magnesio, carbonato di sodio e idrogenocarbonato di potassio.

Esempi tipici di adatte basi organiche fisiologicamente accettabili sono: arginina, betaina, betaina, caffeina, colina, N,N-dibenzylethylenediamine, dietilammina, 2-dietilamminoetanolo, 2-dimetilamminoetanolo, etanolamina, etilendiammina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, N-metilglucamina, glucamina, glucosamina, istidina, N-(2-idrossietil)piperidina, N-(2-idrossietil)pirrolidina, isopropilammina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, teobromina, trietilammina, trimetilammina, tripropilammina e trometamina.

Preferibilmente, la composizione farmaceutica secondo la presente invenzione è per uso sistemico.

Più preferibilmente la composizione farmaceutica secondo la presente invenzione è formulata per la somministrazione orale o parenterale.

Preferibilmente, la composizione farmaceutica secondo la presente invenzione è preparata in forme di dosaggio adeguate.

Esempi di forme di dosaggio adeguate sono: compresse, capsule, compresse rivestite, granuli e soluzioni e sciroppi per somministrazione orale; creme, unguenti e cerotti antisettici per somministrazione topica; supposte per somministrazione rettale e soluzioni sterili per somministrazione per iniezione, aerosol o somministrazione oftalmica.

Le forme di dosaggio preferite sono rappresentate da compresse, compresse rivestite, capsule e soluzioni per somministrazione orale.

Le forme di dosaggio della composizione farmaceutica della presente invenzione possono essere preparate secondo tecniche ben note ai chimici farmaceutici, tra cui la miscelazione, la granulazione, la compressione, la dissoluzione, la sterilizzazione e simili.

Vantaggiosamente, queste forme di dosaggio sono formulate in modo da garantire un rilascio controllato nel tempo del principio attivo. In particolare, a seconda del tipo di terapia, il tempo di rilascio richiesto può essere molto breve, normale o lungo.

Preferibilmente, la composizione farmaceutica della presente invenzione è contenuta in una singola forma di dosaggio.

La presente invenzione include inoltre forme di dosaggio multiple contenenti rispettivamente le quantità di primo e secondo principio attivo da assumere simultaneamente in modo da somministrare detti primo e secondo principio attivo in un rapporto in peso tra detto primo principio attivo e detto secondo principio attivo, espresso come rapporto in peso trazodone : gabapentin o pregabalin o mirogabalin, compreso tra 1:40 e 1:100, preferibilmente tra 1:50 e 1:90, e più preferibilmente tra 1:60 e 1:80.

A titolo di esempio forme di dosaggio comprendenti 100 mg di gabapentin o pregabalin possono essere associate a forme di dosaggio comprendenti da 2,50 a 1,00 mg, preferibilmente da 2,00 a 1,11 mg, e più preferibilmente da 1,67 a 1,25 mg di trazodone per uso combinato nel trattamento del dolore neuropatico diabetico.

Analogamente, forme di dosaggio comprendenti 10 mg di mirogabalin possono essere associate a forme di dosaggio comprendenti da 0,250 a 0,100 mg, preferibilmente da 0,200 a 0,111 mg, e più preferibilmente da 0,167 a 0,125 mg di trazodone per uso combinato nel trattamento del dolore neuropatico diabetico.

L'eccipiente farmaceuticamente accettabile può essere selezionato dal gruppo che comprende addensanti, glidanti, leganti, disintegranti, riempitivi, diluenti, conservanti, stabilizzanti, tensioattivi, tamponi, fluidificanti, lubrificanti, umettanti, assorbenti, sali per regolare la pressione osmotica, emulsionanti, aromi, coloranti, edulcoranti e simili.

Eccipienti particolarmente preferiti sono sodio carbonato, magnesio carbonato, magnesio stearato, talco, zuccheri, lattosio, pectina, destrina, amido (in particolare amido di mais), sodio amido glicolato, gelatina, cellulosa microcristallina, metilcellulosa, etilcellulosa, sodio carbossimetilcellulosa, povidone, burro di cacao, biossido di titanio (E171), ossido di ferro rosso e ossido di ferro giallo (E172), e simili.

La composizione farmaceutica secondo la presente invenzione si è dimostrata sorprendentemente utile nel trattamento del dolore derivante da neuropatia diabetica, ma si ritiene che possa essere utilizzata anche nel trattamento del dolore derivante da altri tipi di neuropatie, in particolare nevralgia post-erpetica, e dolore neuropatico post-chirurgico.

Gli esempi che seguono hanno lo scopo di illustrare ulteriormente la presente invenzione, senza tuttavia limitarla.

ESEMPI

ESEMPIO 1 – studio clinico

Lo studio clinico è stato effettuato su una popolazione di 142 pazienti con neuropatia diabetica di entrambi i sessi e con età compresa tra 18 e 75 anni. I pazienti sono stati divisi in tre gruppi e sottoposti ad uno studio clinico randomizzato in doppio-cieco controllato con placebo a gruppi paralleli, con modalità “double-dummy” per i pazienti del gruppo 2.

Il gruppo 1 veniva trattato con 20 mg di trazodone (10 gocce di soluzione di trazodone cloridrato al 6%) tre volte al giorno per 8 settimane, per un totale di 60 mg al giorno.

Il gruppo 2 veniva trattato con 10 mg di trazodone (5 gocce di soluzione di trazodone cloridrato al 6%) tre volte al giorno per 8 settimane, per un totale di 30 mg al giorno.

Il gruppo 3 veniva trattato con placebo, 10 gocce di una soluzione orale tre volte al giorno per 8 settimane.

Durante la nona settimana, conclusiva ai fini dello studio clinico, il gruppo 1 è stato trattato con 10 mg di trazodone tre volte al giorno per un totale di 30 mg al giorno, mentre sia il gruppo 2 che il gruppo 3 sono stati trattati con placebo.

La soluzione di trazodone cloridrato al 6% conteneva trazodone cloridrato (6%), macrogol (35%), propilene glicol (30%), acido citrico (0,5%), saccarosio (0,15%), sodio idrossido (0,125%), propil gallato (0,10%), di sodio edetato (0,05%), e acqua purificata quanto basta a 100 mL. La soluzione di placebo è identica alla soluzione di trazodone, ma priva di principio attivo.

La somministrazione di gabapentin è avvenuta con una posologia incrementale per tutti i pazienti trattati secondo il regime di dosaggio indicato nella seguente Tabella 1 utilizzando capsule comprendenti 100 mg, 300 mg e 400 mg di gabapentin disponibili in commercio (Neurontin®, Pfizer). Le capsule contengono lattosio monoidrato, amido di mais e talco come eccipienti, e combinazioni di coloranti E171 e E772.

TABELLA 1

La seguente Tabella 2 illustra il rapporto trazodone: gabapentin per ciascun gruppo 1 e 2 nel corso del trattamento:

TABELLA 2

I pazienti trattati hanno compilato all’inizio del trattamento ed alla fine di ciascuna settimana di trattamento il modulo abbreviato di valutazione del dolore (Brief Pain Inventory Short Form, BPI-SF), comprendente una serie di questioni relative all’autovalutazione del dolore (Zelman DC, et al., “Validation of a modified version of the brief pain inventory for painful diabetic peripheral neuropathy”, J. Pain Symptom Manage. 2005 Apr; 29(4):401-10).

In particolare, i pazienti hanno valutato l’intensità del dolore media nella settimana precedente la valutazione (questione 5) e nel momento della valutazione (questione 6) su una scala da 0 a 10 dove 0 rappresenta “nessun dolore” e 10 rappresenta un “dolore più forte di quanto si possa immaginare”.

Ad ogni visita le valutazioni sono state raccolte ed elaborate in modo da determinare lo scostamento dal valore medio ottenuto per ciascun gruppo all’inizio del trattamento. I risultati sono stati raccolti nelle seguenti Tabelle 3 e 4, dalle quali sono stati rispettivamente ottenuti i grafici riportati nelle Figure 1 e 2.

TABELLA 3

* p<0,05 vs gruppo 3

** p<0,1 vs gruppo 3

*** p<0,5 vs gruppo 3

TABELLA 4

* p<0,05 vs gruppo 3

** p<0,1 vs gruppo 3

*** p<0,5 vs gruppo 3

La Figura 1 descrive lo scostamento dal valore iniziale dell’intensità del dolore nella settimana precedente la valutazione (questione 5). Alla fine della 4^ e 5^ settimana il gruppo 2 mostrava una significativa riduzione del dolore di quasi un punto rispetto al gruppo 1 e 3, che si manteneva quindi su valori pari a circa mezzo punto nelle settimane successive.

La Figura 2 descrive lo scostamento dal valore iniziale dell’intensità del dolore al momento della valutazione (questione 6). Alla fine della 4^ settimana e per tutto il periodo successivo fino al termine del trattamento, il gruppo 2 mostrava una significativa riduzione del dolore di quasi un punto rispetto al gruppo 3 e di circa mezzo punto rispetto al gruppo 1.

L’effetto ottenuto con i pazienti del gruppo 2 è tanto più sorprendente se si considera che la quantità di trazodone somministrata al gruppo 2 è la metà di quella somministrata al gruppo 1, al punto da rendere plausibile un effetto sinergico legato alle quantità relative di trazodone e gabapentin per rapporti inferiori a 1:40.

L’effetto ottenuto con i pazienti del gruppo 2 mostra inoltre un andamento lineare e progressivamente decrescente nelle ultime settimane di trattamento, dando quindi la sensazione che il prolungamento del trattamento avrebbe potuto portare a ulteriori riduzioni della percezione del dolore, a differenza dell’andamento risultante dai pazienti del gruppo 1 e 3 dove la curva sembra mostrare un andamento costante, con un appiattimento dopo la sesta settimana.

Nella seguente Tabella 5 sono state infine riportate per ciascun gruppo di pazienti e per le risposte date alla questione 5 (i) le somme di tutti gli scostamenti ottenuti ad ogni visita, (ii) la percentuale di pazienti con una riduzione di almeno il 50% rispetto al valore iniziale, e (iii) il relativo indice NNT (numero necessario da trattare).

TABELLA 5

** p<0,5 vs gruppo 3

Questi risultati hanno confermato l’effetto sorprendente del trattamento del gruppo 2, con un notevole incremento della riduzione complessiva del dolore rispetto sia al gruppo 1 che al gruppo 3, e con un valore NNT estremamente favorevole e promettente.

ESEMPIO 2 – formulazioni

Le seguenti Tabelle 6 e 7 forniscono alcuni esempi non limitativi di formulazioni di trazodone e gabapentin per uso secondo la presente invenzione:

TABELLA 6

TABELLA 7

Claims (17)

1. RIVENDICAZIONI 1. Una composizione farmaceutica che comprende (a) una combinazione di (i) un primo principio attivo scelto nel gruppo che consiste di trazodone e di un suo sale, e (ii) un secondo principio attivo scelto nel gruppo che consiste di gabapentin, pregabalin, mirogabalin, un loro sale, e un loro profarmaco, e (b) almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile, per uso nel trattamento del dolore derivante da neuropatia diabetica, dove detta composizione farmaceutica comprende un rapporto in peso tra detto primo principio attivo e detto secondo principio attivo, espresso come rapporto in peso trazodone : gabapentin o pregabalin o mirogabalin, compreso tra 1:40 e 1:100.
2. 2. La composizione farmaceutica per uso secondo la rivendicazione 1, dove detta composizione farmaceutica comprende un rapporto in peso tra detto primo principio attivo e detto secondo principio attivo, espresso come rapporto in peso trazodone : gabapentin o pregabalin o mirogabalin, compreso tra 1:50 e 1:90.
3. 3. La composizione farmaceutica per uso secondo la rivendicazione 1, dove detta composizione farmaceutica comprende un rapporto in peso tra detto primo principio attivo e detto secondo principio attivo, espresso come rapporto in peso trazodone: gabapentin o pregabalin o mirogabalin, compreso tra 1:60 e 1:80.
4. 4. La composizione farmaceutica per uso secondo la rivendicazione 1, dove detta composizione farmaceutica comprende una quantità di primo principio attivo equivalente ad una quantità di trazodone compresa tra 2,50 e 1,00 mg, preferibilmente da 2,00 a 1,11 mg, e più preferibilmente da 1,67 a 1,25 mg, per una quantità di secondo principio attivo equivalente a 100 mg di gabapentin o pregabalin.
5. 5. La composizione farmaceutica per uso secondo la rivendicazione 1, dove detta composizione farmaceutica comprende una quantità di secondo principio attivo equivalente a 100 mg di gabapentin e una quantità di primo principio attivo equivalente ad una quantità di trazodone compresa tra 2,50 e 1,00 mg, preferibilmente da 2,00 a 1,11 mg, e più preferibilmente da 1,67 a 1,25 mg.
6. 6. La composizione farmaceutica per uso secondo la rivendicazione 1, dove detta composizione farmaceutica comprende una quantità di secondo principio attivo equivalente a 300 mg di gabapentin e una quantità di primo principio attivo equivalente ad una quantità di trazodone compresa tra 7,50 e 3,00 mg, preferibilmente da 6,00 a 3,33 mg, e più preferibilmente da 5,00 a 3,75 mg.
7. 7. La composizione farmaceutica per uso secondo la rivendicazione 1, dove detta composizione farmaceutica comprende una quantità di secondo principio attivo equivalente a 400 mg di gabapentin e una quantità di primo principio attivo equivalente ad una quantità di trazodone compresa tra 10,00 e 4,00 mg, preferibilmente da 8,00 a 4,44 mg, e più preferibilmente da 6,67 a 5,00 mg.
8. 8. La composizione farmaceutica per uso secondo la rivendicazione 1, dove detta composizione farmaceutica comprende una quantità di secondo principio attivo equivalente a 50 mg di pregabalin e una quantità di primo principio attivo equivalente ad una quantità di trazodone compresa tra 1,25 e 0,50 mg, preferibilmente da 1,00 a 0,56 mg, e più preferibilmente da 0,83 a 0,63 mg.
9. 9. La composizione farmaceutica per uso secondo la rivendicazione 1, dove detta composizione farmaceutica comprende una quantità di secondo principio attivo equivalente a 100 mg di pregabalin e una quantità di primo principio attivo equivalente ad una quantità di trazodone compresa tra 2,50 e 1,00 mg, preferibilmente da 2,00 a 1,11 mg, e più preferibilmente da 1,67 a 1,25 mg.
10. 10. La composizione farmaceutica per uso secondo la rivendicazione 1, dove detta composizione farmaceutica comprende una quantità di secondo principio attivo equivalente a 300 mg di pregabalin e una quantità di primo principio attivo equivalente ad una quantità di trazodone compresa tra 7,50 e 3,00 mg, preferibilmente da 6,00 a 3,33 mg, e più preferibilmente da 5,00 a 3,75 mg.
11. 11. La composizione farmaceutica per uso secondo la rivendicazione 1, dove detta composizione farmaceutica comprende una quantità di primo principio attivo equivalente ad una quantità di trazodone compresa tra 0,250 e 0,100 mg, preferibilmente tra 0,200 e 0,111 mg, e più preferibilmente tra 0,167 e 0,125, per una quantità di secondo principio attivo equivalente a 10 mg di mirogabalin.
12. 12. La composizione farmaceutica per uso secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni dove detto sale è formato con acidi o basi organici e inorganici fisiologicamente accettabili.
13. 13. La composizione farmaceutica per uso secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni dove detto profarmaco è scelto nel gruppo che comprende esteri, ammidi, carbammati, N-acilossialchili, N-acilossialcossicarbonili, peptidi e loro combinazioni.
14. 14. La composizione farmaceutica per uso secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni dove detto profarmaco è gabapentin enacarbil.
15. 15. La composizione farmaceutica per uso secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni dove detto primo principio attivo e detto secondo principio attivo sono incorporati in una singola forma di dosaggio oppure sono rispettivamente incorporati in una prima forma di dosaggio contenente detto primo principio attivo ed in una seconda forma di dosaggio contenente detto secondo principio attivo.
16. 16. La composizione farmaceutica per uso secondo la rivendicazione 15 dove detta forma di dosaggio è scelta nel gruppo che consiste di compresse, compresse rivestite, capsule e soluzioni per somministrazione orale.
17. 17. La composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni per uso nel trattamento del dolore derivante da nevralgia posterpetica e dolore neuropatico post-chirurgico.