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MXPA06003157A - Combinaciones de ligandos alfa-2-delta e inhibidores de la acetilcolina esterasa. - Google Patents

Combinaciones de ligandos alfa-2-delta e inhibidores de la acetilcolina esterasa.

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MXPA06003157A
MXPA06003157A MXPA06003157A MXPA06003157A MXPA06003157A MX PA06003157 A MXPA06003157 A MX PA06003157A MX PA06003157 A MXPA06003157 A MX PA06003157A MX PA06003157 A MXPA06003157 A MX PA06003157A MX PA06003157 A MXPA06003157 A MX PA06003157A
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MX
Mexico
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acid
methyl
ester
amino
sph
Prior art date
Application number
MXPA06003157A
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Inventor
Richard Griffith Williams
Original Assignee
Pfizer
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Publication date
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Abstract

La presente invencion se refiere a una combinacion de un ligando alfa-2-delta y un inhibidor de AChE para uso en terapia, particularmente en el tratamiento del dolor, particularmente dolor neuropatico; son ligandos alfa-2-delta particularmente preferidos gabapentina y pregabalina; son inhibidores de AChE particularmente preferidos donepezil (Aricept(r)), tacrina (cognex(r)), rivastigmina (Exelon(r)), fisostgmina (Synapton(r)), galantamina (Reminyl), metrifonato (Promem), neostigmina (Prostigmina) e icopezil.

Description

COMBINACIONES DE LIGANDOS ALFA-2-DELTA E INHIBIDORES DE LA ACET1LCOLINA ESTERASA CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a una combinación de un ligando alfa-2-delta y un inhibidor de acetilcolina esterasa, particularmente para el tratamiento del dolor y trastornos relacionados. También se refiere a un procedimiento para tratar el dolor y trastornos relacionados mediante el uso de cantidades eficaces de combinaciones del ligando alfa-2-delta e inhibidor de acetilcolina esterasa.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Un ligando del receptor alfa-2-delta es cualquier molécula que se une a cualquier subtipo de la subunidad alfa-2-delta de los canales de calcio humanos. La subunidad a!fa-2-delta de los canales de calcio comprende varios subtipos que se han descrito en la bibliografía: por ejemplo N. S. Gee, J. P. Brown, V. U. Dissanayake, J. Offord, R. Thurlow, y G. N. Woodruff, J-Biol-Chem 271 (10):5768-76, 1996, (tipo 1 ); Gong, J. Hang, W. Kohler, Z. Li, y T-Z. Su, J. Membr. Biol. 184 (1 ):35-43, 2001 , (tipos 2 y 3); E. Marais, N. Klugbauer, y F. Hofmann, Mol. Pharmacol. 59 (5):1243-1248, 2001. (tipos 2 y 3); y N. Qin, S. Yagel, M. L. Momplaisir, E. E. Codd, y M. R. D'Andrea. Mol. Pharmacol. 62 (3):485-496, 2002, (tipo 4). También pueden conocerse como análogos del GABA. Los ligandos alfa-2-delta se han descrito para numerosas indicaciones. El mejor ligando alfa-2-delta conocido, gabapentina (Neurontin®), ácido 1-(aminometil)-ciclohexilacético, se describió por primera vez en la bibliografía de patentes en la familia de patentes que comprende el documento US4024175. El compuesto está aprobado para el tratamiento de la epilepsia y del dolor neuropático. Un segundo ligando alfa-2-delta, pregabalina, ácido (S)-(+)-4-amino-3-(2-metilpropil)butanoico, se describe en la publicación de solicitud de patente europea número EP0641330 como tratamiento anti-convulsivo útil en el tratamiento de la epilepsia y en el documento EP0934061 para el tratamiento del dolor. Además, la Publicación de Solicitud de Patente Internacional N° WO01/28978, describe una serie de nuevos aminoácidos bicíclicos, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus profármacos de fórmula: en la que n es un número entero de 1 a 4, cuando hay estereocentros, cada centro puede ser independientemente R o S, prefiriéndose los compuestos de las Fórmulas l-IV anteriores en las que n es un número entero de 2 a 4. La solicitud de Patente Internacional N° PCT/IB03/00976, no publicada en la fecha de presentación de la presente invención, describe compuestos de la siguiente fórmula I: en la que Ri es hidrógeno o alquilo (CrC6) opcionalmente sustituido con uno a cinco átomos de flúor; R2 es hidrógeno o alquilo (CrC6) opcionalmente sustituido con uno a cinco átomos de flúor; o Ri y R2, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo de tres a seis miembros; R3 es alquilo (CrCe), cicloalquilo (C3-C6), cicloalquil (C3-C6)- alquilo (CrC3), fenilo, fenil-alquilo (C C3), piridilo, piridil-alquilo (C C3), fenil- N(H)-, o piridil-N(H)-, donde cada uno de los restos alquilo anteriores puede estar opcionalmente sustituido con uno a cinco átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y donde dicho fenilo y dicho piridilo y los restos fenilo y piridilo de dicho fenil-alquilo (CrC3) y dicho piridil- alquilo (C1-C3), respectivamente, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes, seleccionados independientemente entre cloro, fluoro, amino, nitro, ciano, alquilamino (C1-C3), alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor y alcoxi (C1-C3) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; R4 es hidrógeno o alquilo (C Ce) opcionalmente sustituido con uno a cinco átomos de flúor; R5 es hidrógeno o alquilo (CrC6) opcionalmente sustituido con uno a cinco átomos de flúor; y R6 es hidrógeno o alquilo (CrC6); y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos. Los inhibidores de acetilcolina esterasa ("Inhibidores de AChE") se han indicado para el tratamiento de trastornos cognitivos tales como la demencia del tipo de la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada. En particular, clorhidrato de donepezil, clorhidrato de (+)-2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-2-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1H-inden-1-ona (ARICEPT®) se ha comercializado para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Ahora se ha descubierto que la terapia de combinación con un ligando alfa-2-delta y un inhibidor de AChE da lugar a una mejora en el tratamiento del dolor. Además, cuando se administran de forma simultánea, secuencial o por separado, el ligando alga-2-delta y el inhibidor de AChE pueden interactuar de una manera sinérgica para controlar el dolor. Esta sinergia permite una reducción de la dosis requerida de cada compuesto, lo que conduce a una reducción de los efectos secundarios y a un aumento de la utilidad clínica de los compuestos. Por consiguiente, la invención proporciona, como primer aspecto, un producto de combinación que comprende un ligando alfa-2-delta y un inhibidor de AChE. Preferiblemente, los compuestos se combinan en una proporción para proporcionar una interacción sinérgica. Como aspecto alternativo o adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento curativo, profiláctico o paliativo del dolor, particularmente dolor neuropático, que comprende una combinación de un ligando alfa-2-delta y un inhibidor de AChE. Preferiblemente, los compuestos se combinan en una proporción para proporcionar una interacción sinérgica. Los ejemplos de ligandos alfa-2-delta para uso en la presente invención son aquellos compuestos descritos de forma general o específicamente en los documentos US4024175, particularmente gabapentina, EP641330, particularmente pregabalina, US5563175, W09733858, W09733859, WO9931057, WO9931074, WO9729101, WO02085839, particularmente ácido [(1R,5R,6S)-6- (aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético, WO9931075, particularmente 3-(1- aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona y C-[1-(1/V-tetrazoI-5- ilmet¡l)-c¡cloheptil]-metilam¡na, W09921824, particularmente ácido (3S,4S)-(1 - aminomet¡l-3,4-d¡metil-c¡clopent¡l)-acético, WO0190052, WO01/28978, particularmente ácido (1 a,3 ,5a)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético, EP0641330, W09817627, WO0076958, particularmente ácido (3S,5R)-3- aminometil-5-metil-octanoico, PCT/IB03/00976, particularmente ácido (3S,5R)- 3-amino-5-metil-heptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanoico y ácido (3S,5ft)-3-amino-5-metil-octanoico, EP1 178034, EP1201240, WO9931074, WO03000642, WO0222568, WO02/30871 , WO0230881 , WO02100392, WO02100347, WO0242414, WO0232736 y WO0228881 y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, todos los cuales se incorporan en este documento como referencia. Los ligandos alfa-2-delta preferidos de la presente invención incluyen: gabapentina, pregabalina, ácido [(1 R,5 ?,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético, 3-(1 -aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1 -(1 H-tetrazol-5-ilmetil)-c¡cloheptil]-metilam¡na, ácido (3S,4S)-(1 -aminometil-3,4-dimet'il-ciclopentil)-acético, ácido (1 ,3a,5a)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-octanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-heptanoico, ácido (3S,5R)-3-am¡no-5-met¡l-nonanoico y ácido (3S,5 ?)-3-amino-5-metil-octanoico. Los ligandos alfa-2-delta cíclicos útiles de la presente invención pueden representarse por la siguiente fórmula (I): en la que X es un ácido carboxílico o bioisoestero de ácido carboxíllco; n es 0,1 ó 2; y R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4 y R a se seleccionan independientemente entre H y alquilo Ci-C6, o R1 y R2 o R2 y R3 se toman juntos para formar un anillo de cicloalquilo C3-C7, que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. En la fórmula (I), adecuadamente, R1, R1a, R2a, R3a, R4 y R4a son H y R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H y metilo, o R1a, R2a, R3a y R4a son H y R1 y R2 o R2 y R3 se toman juntos para formar un anillo de cicloalquilo C3-C7| que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes metilo. Un bioisoestero de ácido carboxílico adecuado se selecciona entre tetrazolilo y oxadiazolonilo. X es preferiblemente un ácido carboxílico. En la fórmula (I), preferiblemente, R1, R a, R2a, R3a, R4 y R4a son H y R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H y metilo, o R1a, R2a, R3a y R4a son H y R1 y R2 o R2 y R3 se toman juntos para formar un anillo de cicloalquilo C4-C5, o, cuando n es 0, R1, R1a, R2a, R3a, R4 y R4a son H y R2 y R3 forman un anillo de ciclopentilo, o, cuando n es 1 , R , R1a, R2a, R3a, R4 y R4a son H y R2 y R3 son ambos metilo o R1, R1a, R2a, R3a, R4 y R a son H y R2 y R3 forman un anillo de ciclobutilo, o, cuando n es 2, R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4 y R4a son H, o, n es 0, R1, R1a, R2a, R3a, R4 y R4a son H y R2 y R3 forman un anillo de ciclopentilo. Los ligandos alfa-2-delta acíclicos útiles de la presente invención pueden representarse por la siguiente fórmula (II): en la que: n es 0 ó 1 , R es hidrógeno o alquilo (Ci-C6); R2 es hidrógeno o alquilo (C-i-Ce); R3 es hidrógeno o alquilo (C Ce); R4 es hidrógeno o alquilo (CrC6); R5 es hidrógeno o alquilo (CrC6) y R2 es hidrógeno o alquilo (CrC6), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. De acuerdo con fórmula (II), adecuadamente R1 es alquilo Ci R2 es metilo, R3-R6 son hidrógeno y n es 0 ó 1. Más adecuadamente, R1 es metilo, etilo, /7-propilo o n-butilo, R2 es metilo, R3-R6 son hidrógeno y n es 0 ó 1 Cuando R2 es metilo, R3-R6 son hidrógeno y n es 0, R1 es adecuadamente etilo, p-propilo o n-butilo. Cuando R2 es metilo, R3-Rs son hidrógeno y n es 1 , R1 es adecuadamente metilo o n-propilo. Los compuestos de fórmula (II) están adecuadamente en la configuración 3S,5f?. Son ejemplos de inhibidores de AChE para uso con la invención donepezil (Aricept®), tacrina (cognex®), rivastigmina (Exelon®), fisostgmina (Synapton®), galantamina (Reminyl), metrifonato (Promem), neostigmina (Prostigmin), icopezil, hupazina A, zanapezilo (TAK 147), estacofilina, fenserina, (5f?,9 ?)-5-(r-cloro-2-hidroxi-3-metoxibenciliden-amino)- 1 -etiliden-7-metil-1 ,2,5,6,9, 10-hexah¡dro-5,9-metanocicloocta[ib]pir¡d¡n-2-ona (ZT 1), los derivados de galantamina SPH 1371 , SPH 1373 y SPH 1375, tolserina, clorhidrato de 1 -(3-fluorobencil)-4-[(2-fluoro-5,6-dimetoxi-1 -indanona-2-il)metil]piperidina (ER 127528), tiatolserina, clorhidrato de (-)-12-amino-3-cloro-9-etil-6, 7,10,11-tetrahidro-7,1 -metanocicloocta[£)]quinolina (huperina X), hemifumarato de 4-[1(S)-(metilamino)-3-(4-nitrofenoxi)propil]feniléster del ácido N,A/-dimetilcarbámico (RS 1259), ipidacrina (Amiridin), velnacrina (Mentane®), eptastigmina (heptilfisostigmina), zifrosilona (2,2,2-trifluoro-1-[3-(trimetilsilil)fenil]etanona), hemifumerato de 2-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-2,3-dihidro-9-metoxi-1H-pirrolo[3,4-ib]quinolin-1-ona (T 82), 1 ,3-dicloro-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-j ]-quinazolina (Cl 1002), ¿.-tartrato de 2,4a,9-trimetil-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1 ,2-oxazino[6,5-¿>]indol-6-il éster del ácido N-heptilcarbámico (CHF 2060), clorhidrato de 3-(2-[1-(1 ,3-dioxolan-2-ilmetil)piperidin-4-il]etil)-3,4-dihidro-2A -1 ,3-benzoxazin-2,4-diona (E 2030), (3aS,8af?)-1 ,3a,8-trimetil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexahidropirrolo[2,3-ib]indol-5-il éster del ácido A -[10-(dietilamino)decil]carbámico (MF 247), 5-amino-6-cIoro-4- hidroxi-3,4-dihidro-1H-tiopirano-[3,4-í}]quinolina (MF 8615), L-bitartrato de (3aS,8af?)-1 ,3a,8-trimetil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexahidropirrolo[2,3-b]¡ndol-5-il éster del ácido N-[8-(c/'s-2,6-dimetilmorform-4-il)octil]carbámico hidrato (MF 268), (-)- N-(3-piperidinopropil)-/V-desmetilgalantamina (SPH 1286), carbamato de N- propargil-3/?-aminoindan-5-il-etilmetilo (TV 3326), y sus sales farmacéuticamente aceptables. Son inhibidores de AChE preferidos para uso con la invención donepezil (Aricept®), tacrina (cognex®), rivastigmina (Exelon®), fisostgmina (Synapton®), galantamina (Reminyl), metrifonato (Promem), neostigmina (Prostigmina) e icopezilo y sus sales farmacéuticamente aceptables. El inhibidor de AChE más preferido para uso con la invención es donezepil. La idoneidad de cualquier inhibidor de AChE particular puede determinarse fácilmente mediante la evaluación de su potencia y selectividad usando procedimientos bibliográficos seguido de la evaluación de su toxicidad, absorción, metabolismo, farmacocinética, etc, de acuerdo con prácticas farmacéuticas convencionales. Como aspecto alternativo o preferido de la presente invención, se proporciona una combinación que comprende gabapentina y un inhibidor de AChE seleccionado entre donepezil (Aricept®), tacrina (cognex®), rivastigmina (Exelon®), fisostgmina (Synapton®), galantamina (Reminyl), metrifonato (Promem), neostigmina (Prostigmin), icopezilo, hupazina A, zanapezilo (TAK 147), estacofilina, fenserina, (5f?,9f?)-5-(r-cloro-2-hidroxi-3- m9toxibenciliden-amino)- -etiIiden-7-metil-1 ,2,5,6,9, 0-hexahidro-5,9- metanocicloocta[b]piridin-2-ona (ZT 1), los derivados de galantamina SPH 1371 , SPH 1373 y SPH 1375, tolserina, clorhidrato de 1-(3-fluorobencil)-4-[(2- fluoro-5,6-dimetox¡-1-indanona-2-il)metil]p¡peridina (ER 127528), tiatolserina, clorhidrato de (-)-12-amino-3-cloro-9-etil-6,7,10,11-tetrahidro-7, 1- metanocicIoocta[b]quinolina (huperina X), hemifumarato de 4-[1(S)-(metilamino)-3-(4-nitrofenoxi)propil]fen¡l éster del ácido ?/,/V-dimetilcarbámico (RS 1259), ipidacrina (Amiridin), velnacrina (Mentane®), eptastigmina (heptilfisostigmina), zifrosilona (2,2,2-trifluoro-1 -[3-(trimetilsilil)fen¡l]etanona), hemifumerato de 2-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-2,3-dihidro-9-metoxi-1 H-pirrolo[3,4-jb]qu¡nolin-1-ona (T 82), 1 ,3-dicloro-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-ib]-qu¡nazolina (Cl 1002), L-tartrato de 2,4a,9-trimetil-2,3,4!4a,9,9a-hexah¡dro-1 ,2-oxazino[6,5-£>]¡ndol-6-¡I éster del ácido N-heptilcarbámico (CHF 2060), clorhidrato de 3-(2-[1-(1 ,3-dioxolan-2-ilmetil)piperidin-4-il]etil)-3,4-dihidro-2H-1 ,3-benzoxazin-2,4-diona (E 2030), (SaS.ea/^-l ,3a,8-trimetil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexahidropirrolo[2,3-ib]indol-5-il éster del ácido A/-[10-(dietilamino)decil]carbám¡co (MF 247), 5-amino-6-cloro-4-hidroxi-3,4-dihidro-1 H-tiopirano-[3,4-b]quinol¡na (MF 8615), L-bitartrato de (3aS,8aR)-1 ,3a,8-trimetil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexahidropirrolo[2,3-ib]indol-5-il éster del ácido /V-[8-(c/s-2,6-dirnetilmorfolin-4-il)octil]carbárnico hidrato (MF 268), (-)-/V-(3-piperidinopropil)-/\/-desmetilgalantam¡na (SPH 1286), carbamato de N-propargil-3R-aminoindan-5-il-etilmetiIo (TV 3326) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Como aspecto alternativo o preferido de la presente invención, se proporciona una combinación que comprende pregabalina y un inhibidor de AChE seleccionado entre donepezil (Aricept®), tacrina (cognex®), rivastigmina (Exelon®), fisostgmina (Synapton®), galantamina (Reminyl), metrifonato (Promem), neostigmina (Prostigmin), ¡copezilo, hupazina A, zanapezilo (TAK 147), estacofilina, fenserina, (5f?,9f?)-5-(r-cloro-2-hidroxi-3- metoxibenciliden-amino)-11-etiliden-7-metil-1 ,2,5,6, 9,10-hexahidro-5,9- metanocicloocta[¿)]piridin-2-ona (ZT 1 ), los derivados de galantamina SPH 371 , SPH 1373 y SPH 1375, tolserina, clorhidrato de 1-(3-fluorobencil)-4-[(2-fluoro-5,6-dimetoxi-1-indanona-2-il)metil]piperidina (ER 127528), tiatolserina, clorhidrato de (-)-12-amino-3-cloro-9-etil-6,7, 0,1 -tetrahidro-7,11-metanocicloocta[b]quinolina (huperina X), hemifumarato de 4-[1(S)-(metilamino)-3-(4-nitrofenoxi)propil] fenil éster del ácido A/,A/-dimetilcarbámico (RS 1259), ipidacrina (Amiridin), velnacrina ( entane®), eptastigmina (heptilfisostigmina), zifrosilona (2,2,2-trifluoro-1 -[3-(trimetilsilil)fenil]etanona), hemifumerato de 2-[2-(1 -bencilpiperidin-4-il)etil]-2,3-dihidro-9-metoxi-1 H-pirrolo[3,4-ib]quinolin-1-ona (T 82), 1 ,3-dicloro-6,7,8,9,10, 2-hexahidroazep¡no[2,1-6]-quinazolina (Cl 1002), L-tartrato de 2,4a,9-trimetil-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1 ,2-oxazino[6,5-ib]indol-6-il éster del ácido N-heptilcarbámico (CHF 2060), clorhidrato de 3-(2-[1-(1 ,3-d¡oxolan-2-ilmetil)piperidin-4-il]etil)-3,4-dihidro-2H- ,3-benzoxazin-2,4-diona (E 2030), (3aS,8af?)-1 ,3a,8-trimetil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexahidropirrolo[2,3-b]indol-5-il éster del ácido A/-[10-(d¡etilamino)decil]carbámico (MF 247), 5-amino-6-cloro-4- hidroxi-3,4-dihidro-1H-t¡opirano-[3,4-b]quinol¡na (MF 8615), L-bitartrato de (3aS,8aR)-1 ,3a,8-trimetil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexahidropirrolo[2,3-b]indol-5-il éster del ácido A/-[8-(c/s-2,6-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l)octil]carbámico hidrato (MF 268), (-)- A/-(3-piper¡d¡nopropil)-/V-desmetilgalantamina (SPH 1286), carbamato de N- propargil-3f?-aminoindan-5-il-etilmetilo (TV 3326), y sus sales farmacéuticamente aceptables. Una combinación particularmente preferida comprende gabapentina y donezepil. Como alternativa, se proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento curativo, profiláctico o paliativo del dolor, particularmente dolor neuropático, que comprende un ligando alfa-2-delta seleccionado entre pregabalina o gabapentina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un inhibidor de AChE seleccionado entre donepezil (Aricept®), tacrina (cognex®), rivastigmina (Exelon®), fisostgmina (Synapton®), galantamina (Reminyl), metrifonato (Promem), neostígmina (Prostigmin), icopezil, hupazina A, zanapezil (TAK 147), estacofilina, fenserina, (5R,9R)-5-(r-cloro-2-hidroxi-3-metoxibenciliden-amino)-11-etiliden-7-met¡l-1 ,2,5,6,9, 10-hexahidro-5,9-metanocicloocta[jb]piridin-2-ona (ZT 1 ), los derivados de galantamina SPH 1371 , SPH 1373 y SPH 1375, tolserina, clorhidrato de 1-(3-fluorobencil)-4-[(2-fluoro-5,6-dimetoxi-1-indanona-2-¡l)met¡l]piper¡dina (ER 127528), tiatolserina, clorhidrato de (-)-12-amino-3-cloro-9-etil-6,7, 10,11 -tetrahidro-7,11-metanocicloocta[<b]quinolina (huperina X), hemifumarato de 4-[1 (S)-(metilamino)-3-(4-nitrofenoxi)propil]fenil éster del ácido N,N- dimetilcarbámíco (RS 1259), ipidacrina (Amiridin), velnacrina (Mentane®), eptastigmina (heptilfisostigmina), zifrosilona (2,2,2-trifluoro-1-[3- (trimetilsilil)fenil]etanona), hemifumerato de 2-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)et¡l]-2,3- dihidro-9-metoxi-1/V-pirrolo[3,4-ib]quinolin-1-ona (T 82), 1 ,3-dicloro- 6,7,8,9,10,12-hexah¡droazepino[2,1-jb]-quinazolina (Cl 1002), L-tartrato de 2,4a,9-trimetil-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1 ,2-oxazino[6,5-ib]indol-6-il éster del ácido N-heptilcarbámico (CHF 2060), clorhidrato de 3-(2-[1-(1 ,3-dioxolan-2- ¡Imet¡l)p¡per¡din-4-il]etil)-3,4-d¡hidro-2H-1 ,3-benzoxazin-2,4-diona (E 2030), (3aS,8aR)-1 ,3a,8-trimet¡l-1 ,2,3,3a,8,8a-hexah¡dropirrolo[2,3-<b]indol-5-¡l éster del ácido /V-[ 0-(dietilamino)decil]carbámico (MF 247), 5-amino-6-cloro-4- hidroxi-3,4-dihidro-1 r -tiopirano-[3,4-jb]quinolina (MF 8615), L-bitartrato de (3aS,8a ?)- ,3a,8-trimetil-1 ^.S.Sa.S.Sa-hexahidropirroloP.S-^indol-S-il éster del ácido N-[8-(c/s-2,6-d'imetilmorfolin-4-il)octil]carbámico hidrato (MF 268), (-)-A/-(3-piperidinopropil)-/V-desmetilgalantamina (SPH 1286), carbamato de N-propargil-3R-aminoindan-5-il-etilmetilo (TV 3326), y sus sales farmacéuticamente aceptables. Como otro aspecto alternativo o preferido de la presente invención, se proporciona una combinación que comprende ácido [(1 R,5 6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de AChE. Adecuadamente, se proporciona una combinación que comprende ácido [(1f?,5R,6S)-6-(aminometil)bic¡clo[3.2.0]hept-6-il]acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de AChE seleccionado entre donepezil (Aricept®), tacrina (cognex®), rivastigmina (Exelon®), fisostgmina (Synapton®), galantamina (Reminyl), metrifonato (Promem), neostigmina (Prostigmin), icopezil, hupazina A, zanapezil (TAK 147), estacofilina, fenserina, (5R,9 )-5-(r-cloro-2-hidroxi-3-metoxibenc¡liden-amino)- 11-etil¡den-7-met¡l-1 ,2,5,6,9,10-hexah¡dro-5,9-metanoc¡cloocta[d]pir¡d¡n-2-ona (ZT 1 ), los derivados de galantamina SPH 1371 , SPH 1373 y SPH 1375, tolserina, clorhidrato de 1-(3-fIuorobencil)-4-[(2-fluoro-5,6-dimetoxi-1-indanona- 2-il)metil]piperidina (ER 127528), tiatolserina, clorhidrato de (-)-12-amino-3- cloro-9-etil-6,7,10, 1-tetrahidro-7,11-metanocicloocta[¿)]quinol¡na (huperina X), hemifumarato de 4-[1 (S)-(metilamino)-3-(4-nitrofenoxi)propil] fenil éster del ácido ?/,/V-dimetilcarbámico (RS 1259), ipidacrina (Amiridin), velnacrina (Mentane®), eptastigmina (heptilfisostigmina), zifrosilona (2,2,2-trifluoro-1-[3-(trimetilsilil)fenil]etanona), hemifumerato de 2-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-2,3-d¡hidro-9-metoxi-1 H-pirrolo[3,4-¿»]quinolin-1-ona (T 82), ,3-dicloro-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-j ]-quinazolina (Cl 1002), L-tartrato de 2,4a,9-trimetil-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1 ,2-oxazino[6,5-i ]indol-6-il éster del ácido N-heptilcarbámico (CHF 2060), clorhidrato de 3-(2-[1-(1 ,3-dioxolan-2-¡lmetil)p¡peridin-4-il]etil)-3,4-dihidro-2A -1 ,3-benzoxazin-2,4-diona (E 2030), (3aS,8a/?)-1 ,3a,8-trimetil-1 ^.S.Sa.S.Sa-hexahidropirrolop.S-blindol-S-il éster del ácido A/-[10-(d¡etilamino)decil]carbámico (MF 247), 5-amino-6-cloro-4-hidroxi-3,4-dihidro-1 W-tiopirano-[3,4-ib]quinolina (MF 8615), L-bitartrato de (3aS,8a/?)-1 ,3a,8-trimetil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexahidropirroio[2,3-£»]indol-5-il éster del ácido V-[8-(c/'s-2,6-dimetilmorfolin-4-¡l)oct¡l]carbámico hidrato (MF 268), (-)- A/-(3-p¡peridinopropil)-/V-desmetilgalantamina (SPH 1286), carbamato de N-propargil-3R-aminoindan-5-¡l-etilmet¡lo (TV 3326) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Preferiblemente, la combinación comprende ácido [( R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético y donepezil o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Como alternativa, se proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento curativo, profiláctico o paliativo del dolor, particularmente dolor neuropático, que comprende una combinación que comprende ácido [(1 ?,5 ?,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de AChE. Como otro aspecto preferido más de la presente invención, la combinación se selecciona entre: gabapentina y donepezil; gabapentina y tacrina; gabapentina y rivastigmina; gabapentina y fisostigmina; gabapentina y galantamina; gabapentina y metrifonato; gabapentina y neostigmina; gabapentina e icopezil; pregabalina y donepezil; pregabalina y tacrina; pregabalina y rivastigmina; pregabalina y fisostigmina; pregabalina y galantamina; pregabalina y metrifonato; pregabalina y neostigmina; pregabalina e icopezil; Ácido [(1R,5f?,6S)-6-(am¡nometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acét¡co y donepezil; Ácido [(1 ?,5 ?,6S)-6-(aminometil)biciclo[3,2.0]hept-6-il]acético y tacrina; Ácido [(1r?,5 ?,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético y rivastigmina; Ácido [(1f?,5f?,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético y fisostigmina; Ácido [(1 R,5 ?,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético y galantamina; Ácido [(1 R.SfJ.eSJ-e^aminometilJbiciclotS^.OJhept-e-ilJacético y metrifonato; Ácido [(1 R,5f?,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]ac§tico y neostigmina; Ácido [(1 /?,5f?,6S)-6-(aminomet¡l)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético e icopezil; Ácido (1 a,3 ,5 )(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético y donepezil; Ácido (1 a,3a,5a)(3-amino-met¡l-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético y tacrina; Ácido (1 a,3a,5a)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético y rivastigmina; Ácido (1 ,3a,5a)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético y fisostigmina; Ácido (1 a,3 ,5a)(3-amino-metil-bicicIo[3.2.0]hept-3-il)-acético y galantamina; Ácido (1 a,3 ,5 )(3-amino-metil-b¡ciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético y metrifonato; Ácido (1 ,3 ,5 )(3-am¡no-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-i!)-acético y neostigmina; y Ácido (1 a,3a,5a)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético e icopezil; Ácido (3S,4S)-(1-Aminometil-3,4-dimetil-c¡cIopentil)-acético y donepezil; Ácido (SS^SHI-Aminometil-S^-dimetil-ciclopentilJ-acético y tacrina; Ácido (3S,4S)-(1 -Aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético y rivastigmina; Ácido (3S,4S)-(1 -Aminometil-3,4-dimetil-ciclopentü)-acético y fisostigmina; Ácido (3S,4S)-(1-Aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético y galantamina; Ácido (3S,4S)-(1-Aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético y metrifonato; Ácido (3S,4S)-(1-Aminometil-3,4-dimetil-ciclopentiI)-acético y neostigmina; y Ácido (3S,4S)-(1-Aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acét¡co e icopezil; o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los mismos. La combinación de la presente invención en una única forma de dosificación es adecuada para la administración a cualquier sujeto mamífero, preferiblemente un ser humano. La administración puede realizarse una vez al día (o.d.), dos veces al día (b.i.d.) o tres veces al día (t.i.d.), de forma adecuada b.i.d. o t.i.d., de forma más adecuada b.i.d, de forma aún más adecuada o.d.. Además, como otro aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para el tratamiento curativo, profiláctico o paliativo del dolor en un sujeto mamífero que comprende administrar una vez al día, dos veces al día o tres veces al día, de forma adecuada dos o tres veces al día, de forma más adecuada dos veces al día, de forma aún más adecuada una vez al día, una combinación eficaz, particularmente sinérgica, de un ligando alfa-2-delta y un inhibidor de AChE. Al determinar una interacción sinérgica entre uno o más componentes, el intervalo óptimo para los intervalos de dosis eficaz y absoluta de cada componente para que tengan efecto puede medirse de forma definitiva mediante la administración de los componentes a lo largo de diferentes intervalos de relaciones p/p y dosis a pacientes en necesidad de tratamiento. Para los seres humanos, la complejidad y coste de realizar estudios clínicos en pacientes hace que sea poco práctico el uso de esta forma de ensayo como principal modelo para la sinergia. Sin embargo, la observación de la sinergia en una especie puede predecir el efecto en otras especies y existen modelos animales, como se describe en este documento, para medir un efecto sinérgico y los resultados de tales estudios también pueden usarse para predecir los intervalos de relaciones de dosis eficaz y concentración en plasma y las dosis absolutas y concentraciones en plasma requeridas en otras especies mediante la aplicación de los procedimientos de farmacocinética/farmacodinámica. Las correlaciones establecidas entre modelos animales y efectos observados en seres humanos sugieren que la sinergia en animales se demuestra mejor usando mediciones de alodinia estática y dinámica en roedores que han sufrido procedimientos quirúrgicos (por ejemplo lesión por constricción crónica) o químicos (por ejemplo estreptozocina) para inducir la alodinia. Debido a los efectos estacionales en tales modelos, su valor se evalúa mejor en cuanto a las acciones sinérgicas que en pacientes con dolor neuropático se traduciría por ventajas de ahorro de la dosis. Otros modelos en los que los agentes existentes usados para el tratamiento del dolor neuropático dan sólo una respuesta parcial son más adecuados para predecir el potencial de combinaciones que actúan sinérgicamente para producir un aumento de la eficacia máxima en dosis toleradas al máximo de los dos componentes. De esta forma, como aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una combinación sinérgica para la administración a seres humanos que comprende un ligando alfa-2-delta y un inhibidor de AChE, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en un intervalo de combinación p/p que corresponde a los intervalos absolutos observados en un modelo animal no humano, preferiblemente un modelo de rata, principalmente usado para identificar una interacción sinérgica. De forma adecuada, el intervalo de relaciones en seres humanos corresponde a un intervalo no humano seleccionado entre 1 :50 a 50:1 partes en peso, 1:50 a 20:1 , 1 :50 a 10:1 , 1 :50 a 1 :1 , 1:20 a 50:1, 1 :20 a 20:1 , 1:20 a 10:1 , 1 :20 a 1:1, 1:10 a 50:1 , 1 :10 a 20:1 , 1:10 a 10:1, 1 :10 a 1 :1 , 1:1 a 50:1, 1 :1 a 20:1 y 1 :1 a 10:1. De forma más adecuada, el intervalo humano corresponde a un intervalo no humano de 1:10 a 20:1 partes en peso. Para seres humanos, varios modelos de dolor experimentales pueden usarse en seres humanos para demostrar que los agentes que muestran sinergia en animales también tienen efectos en seres humanos compatibles con los de la sinergia. Los ejemplos de modelos humanos que pueden ajustarse para este propósito incluyen el modelo de calor/capsaicina (Petersen, K.L & Rowbotham, M.C. (1999) NeuroReport 10, 1511-1516), el modelo de capsaicina i.d (Andersen, O.L., Felsby, S., Nicolaisen, L, Bjerring, P., Jsesn, T.S. & Arendt-Nielsen, L. (1996) Pain 66, 51-62), incluyendo el uso de traumatismo por capsaicina repetido (Witting, N., Svesson, P., Arendt- Nielsen, L. & Jensen, T.S. (2000) Somatosensory Motor Res. 17, 5-12), y respuestas de sumación o wind-up (Curatolo, M. y col. (2000) Anesthesiology 93, 1517 - 1530). Con estos modelos, puede usarse la evaluación subjetiva de la intensidad de dolor o de áreas de hiperalgesia como puntos finales, o pueden emplearse puntos finales más objetivos, dependientes de las tecnologías electrofisiológica o de formación de imágenes (tales como formación de imagen por resonancia magnética funcional) (Bornhovd, K., Quante, M., Glauche, V., Bromm, B., Weiller, C. & Buchel, C. (2002) Brain 125, 1326-1336). Todos estos modelos requieren pruebas de validación objetiva antes de que pueda concluirse que proporcionan pruebas en seres humanos que avalan las acciones sinérgicas de una combinación que se han observado en estudios animales. Para la presente invención en seres humanos, un intervalo de relaciones de ligando alfa-2-delta: inhibidor de AChE adecuado se selecciona entre 1:50 a 50:1 partes en peso, 1 :50 a 20:1, 1 :50 a 10:1, 1 :50 a 1 :1 , 1 :20 a 50:1, 1:20 a 20:1 , 1:20 a 10:1 , 1:20 a 1:1, 1 :10 a 50:1 , 1 :10 a 20:1 , 1:10 a 10:1, 1 :10 a 1:1 , 1 :1 a 50:1 , 1 :1 a 20:1 y 1:1 a 10:1 , de forma más adecuada 1:10 a 20:1 , preferiblemente, 1:1 a 10:1. Las dosis óptimas de cada componente para la sinergia pueden determinarse de acuerdo con procedimientos publicados en modelos animales. Sin embargo, en seres humanos (incluso en modelos experimentales de dolor) el coste puede ser muy alto para estudios en los que se determina toda la relación de exposición-respuesta de todas las dosis terapéuticamente relevantes de cada componente de una combinación. Puede ser necesario, al menos inicialmente, estimar si los efectos que pueden observarse son coherentes con la sinergia en dosis que se han extrapolado de aquellas que dan una sinergia óptima en animales. Al ajustar a escala las dosis de animales a seres humanos, se necesita tener en cuenta factores tales como peso corporal relativo/área de superficie corporal, absorción relativa, distribución, metabolismo y excreción de cada componente y unión a proteínas en plasma relativa y, por estas razones, la relación de dosis óptima pronosticada para un ser humano (y también para pacientes) probablemente no sea la misma que la relación de dosis mostrada como óptima en animales. Sin embargo, la relación entre las dos puede entenderse y calcularse por parte de un especialista en la técnica de farmacocinética animal y humana. Un aspecto importante a tener en cuenta a la hora de establecer la unión entre los efectos en animales y en seres humanos son las concentraciones en plasma obtenidas para cada componente usado en los estudios animales, ya que están relacionadas con la concentración en plasma de cada componente de la que se esperaría que se proporcionase una eficacia en seres humanos. El modelo farmacocinético/farmacodinámico (incluyendo procedimientos tales como isobologramas, índice de interacción y modelo de superficie de respuesta) y simulaciones pueden ayudar a predecir las relaciones de dosis sinérgica en seres humanos, particularmente si uno o ambos componentes ya se ha estudiado en seres humanos.
Es importante determinar si cualquier sinergia concluida observada en animales o seres humanos es debida solamente a interacciones farmacocinéticas. Por ejemplo, la inhibición del metabolismo en un compuesto por otro podría dar una falsa impresión de la sinergia farmacodinámica. De esta forma, de acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una combinación sinérgica para la administración a seres humanos que comprende un ligando alfa-2-delta y un inhibidor de AChE o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde el intervalo de dosis de cada componente corresponde a los intervalos absolutos observados en un modelo animal no humano, preferiblemente el modelo de rata, usado principalmente para identificar una interacción sinérgica. De forma adecuada, el intervalo de dosis del ligando alfa-2-delta en seres humanos corresponde a un intervalo de dosis de 1-20 mg/kg, de forma más adecuada 1-10 mg/kg, en la rata. De forma adecuada, la dosis del ligando alfa-2-delta para uso en un ser humano está en un intervalo seleccionado entre 1-1200 mg, 1-500 mg, 1-100 mg, 1-50 mg, 1-25 mg, 500-1200 mg, 100-1200 mg, 100-500 mg, 50-1200 mg, 50-500 mg o 50-100 mg, de forma adecuada 50-100 mg, b.i.d. o t.i.d., de forma adecuada t.i.d., y la dosis del inhibidor de AChE está en un intervalo seleccionado entre 1-200 mg, 1-100 mg, 1-50 mg, 1-25 mg, 10-100 mg, 10-50 mg o 10-25 mg, de forma adecuada 10-100 mg, b.i.d. o t.i.d., de forma adecuada t.i.d.. Para un lector especialista será evidente que los intervalos de concentración en plasma de las combinaciones de ligando alfa-2-delta e inhibidor de AChE de la presente invención requeridas para proporcionar un efecto terapéutico dependen de la especie a tratar, los componentes usados. Por ejemplo, para la gabapentina en la rata, el intervalo de valores de Cmax es de 0.520 µg/ml a 10.5 µg/ml. Usando procedimientos de PK PD y alométricos convencionales, es posible extrapolar los valores de concentración en plasma observados en un modelo animal para predecir los valores en una especie diferente, particularmente un ser humano. De esta forma, como aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una combinación sinérgica para la administración a seres humanos que comprende un ligando alfa-2-delta y un inhibidor de AChE, donde el intervalo de concentración en plasma de cada componente corresponde a los intervalos absolutos observados en un modelo animal no humano, preferiblemente modelo de rata, usado principalmente para identificar una interacción sinérgica. Las combinaciones particularmente preferidas de la invención incluyen aquellas en las que cada variable de la combinación se selecciona entre los parámetros adecuados para cada variable. Las combinaciones todavía más preferibles de la Invención incluyen aquellas en las que cada variable de la combinación se selecciona entre los parámetros más adecuados, aún más adecuados, preferidos o más preferidos para cada variable.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos de la presente invención de la combinación pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas, que pueden contener sustituciones isotópicas (por ejemplo, D20, d6-acetona, d6-DMSO), equivalen a formas no solvatadas y están dentro del alcance de la presente invención. Algunos de los compuestos de la presente invención poseen uno o más centros quirales y cada centro puede existir en la configuración R(D) o S(L). La presente invención incluye todas las formas enantioméricas y epiméricas así como las mezclas apropiadas de las mismas. La separación de diastereoisómeros o de isómeros cis y trans puede conseguirse por técnicas convencionales, por ejemplo por cristalización fraccionada, cromatografía o H.P.L.C. de una mezcla estereoisomérica de un compuesto de la invención o una sal o derivado adecuado del mismo. Varios ligandos alfa-2-delta de la presente invención son aminoácidos. Como los aminoácidos son anfóteros, las sales farmacológicamente compatibles pueden ser sales de ácidos o bases inorgánicos u orgánicos no tóxicos apropiados. Son sales de adición de ácidos adecuadas las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, hidrogene-fosfato, isetionato, D- y L- lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, palmoato, fosfato, sacarato, estearato, succinato, sulfato, D- y L-tartrato y tosilato. Las sales de bases adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas y son ejemplos las sales sódica, potásica, de aluminio, calcio, magnesio, cinc, colina, diolamlna, olamina, arginina, glicina, trometamina, benzatina, lisina, meglumina y dietilamina. Las sales con iones de amonio cuaternario también pueden prepararse con, por ejemplo, el ión tetrametil-amonio. Los compuestos de la invención también pueden formarse como un zwitterión. Además, como varios inhibidores de AChE de la presente invención son aminas y varios ligandos alfa-2-delta tienen una funcionalidad de ácido, un aspecto adicional de la presente invención comprende una forma de sal que contiene los dos componentes, particularmente en una combinación 1 :1. Una forma de sal de combinación adecuada es la sal formada por una combinación 1 :1 de gabapentina y donepezil. Una sal adecuada para compuestos aminoácidos de la presente invención es la sal clorhidrato. Para un análisis sobre sales adecuadas véase Stahl y Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use", Wiley-VCH, Weínheim, Alemania, (2002). Dentro del alcance de la invención también están los clatratos, complejos de inclusión fármaco-huésped en los que, al contrario que los solvatos mencionados anteriormente, el fármaco y el huésped están presentes en cantidades no estequiométricas. Para un análisis de tales complejos, véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 de Haleblian (Agosto 1975). En lo sucesivo, todas las referencias a compuestos de la invención incluyen referencias a sales de los mismos, a solvatos y clatratos de compuestos de la invención y a sales de los mismos. Dentro del presente alcance de los compuestos de la invención también se incluyen polimorfos de los mismos. En el alcance de la presente invención se incluyen profármacos de los compuestos anteriores de la invención. El fármaco químicamente modificado, o profármaco, debe tener un perfil farmacocinético diferente del precursor, permitiendo una absorción más fácil a través del epitelio de la mucosa, mejor formulación y/o solubilidad de la sal, mejor estabilidad sistémica (para un aumento de la semivida en plasma, por ejemplo). Estas modificaciones químicas pueden ser (1) Derivados éster o amida que pueden escindirse, por ejemplo, por esterasas o lipasas. Para los derivados éster, el éster se deriva del resto ácido carboxílico de la molécula del fármaco por medios conocidos. Para derivados amida, la amida puede derivarse del resto ácido carboxílico o del resto amina de la molécula del fármaco por medios conocidos. (2) Péptidos que pueden reconocerse mediante proteinasas específicas o no específicas. Un péptido puede acoplarse a la molécula del fármaco mediante la formación de enlaces amida con el resto amina o ácido carboxílico de la molécula del fármaco por medios conocidos. (3) Derivados que se acumulan en un sitio de acción a través de la selección por membrana de una forma profármaco o forma profármaco modificada. (4) Cualquier combinación de 1 a 3. Los ésteres aminoacil-glicólicos y -lácticos se conocen como profármacos de aminoácidos (Wermuth C.G., Chemistry and industry, 1980:433-435). El grupo carboniio de los aminoácidos puede esterificarse por medios conocidos. Los profármacos y fármacos suaves se conocen en la técnica (Palomino E., Drugs of the Future, 1990; 15(4):361-368). Las últimas dos referencias se incorporan en este documento como referencia. La combinación de la presente invención es útil para el tratamiento general del dolor, particularmente dolor neuropático. El dolor fisiológico es un importante mecanismo protector diseñado para alertar del peligro de estímulos potencialmente perjudiciales del medio externo. El sistema funciona mediante un conjunto especifico de neuronas sensoriales primarias y se activa exclusivamente por estímulos nocivos mediante mecanismos de transducción periférica (Millan 999 Prog. Neurobio. 57: 1- 64 para un análisis integratlvo). Estas fibras sensoriales se conocen como nociceptores y se caracterizan por axones de diámetro pequeño con velocidades de conducción lentas. Los nociceptores codifican la intensidad, duración y calidad del estímulo nocivo y, por medio de su proyección topográficamente organizada hacia la médula espinal, la localización del estímulo. Los nociceptores se encuentran en fibras nerviosas nociceptivas de las que hay dos tipos principales, fibras A-delta (mielinadas) y fibras C ( no mielinadas). La actividad generada por la entrada del nociceptor se transfiere después de procesamiento complejo en el asta dorsal, directamente o mediante núcleos de transmisión del tallo encefálico al tálamo ventrobasal y después a la corteza, donde se genera la sensación de dolor. El dolor agudo intenso y el dolor crónico pueden implicar los mismos caminos generados por procedimientos patofisiológicos y como tales pueden dejar de proporcionar un mecanismo protector y en su lugar contribuir a síntomas debilitantes asociados con un amplio intervalo de enfermedades. El dolor es una característica de muchos traumatismos y estados de enfermedad. Cuando se produce una lesión sustancial, por enfermedad o traumatismo, en el tejido corporal, se alteran las características de la activación del nociceptor. Hay una sensibilización en la periferia, localmente alrededor de la lesión y centralmente donde terminan los nociceptores. Esto lleva a una hipersensibilidad en el sitio de la lesión y en el tejido normal cercano. En el dolor agudo estos mecanismos pueden ser útiles y permitir que tengan lugar los procesos de reparación y que la hipersensibilidad vuelva al nivel normal una vez que la lesión se ha curado. Sin embargo, en muchos estados de dolor crónico, la hipersensibilidad dura más que el proceso de curación y esto normalmente es debido a una lesión en el sistema nervioso. Esta lesión lleva normalmente a una maladaptación de las fibras aferentes (Woolf & Salter 2000 Science 288: 1765-1768). El dolor clínico está presente cuando el malestar y la sensibilidad anormal se encuentran entre los síntomas del paciente. Los pacientes tienden a ser heterogéneos y pueden presentar diversos síntomas de dolor. Existen varios subtipos típicos de dolor: 1) dolor espontáneo que puede ser sordo, ardiente o punzante; 2) las respuestas dolorosas a estímulos nocivos son exageradas (hiperalgesia); 3) el dolor se produce por estímulos normalmente inocuos (alodinia) (Meyer y col., 1994 Textbook of Pain 13-44). Aunque los pacientes con dolor de espalda, dolor artrítico, traumatismo en el SNC o dolor neuropático pueden tener síntomas similares, los mecanismos subyacentes son distintos y, por lo tanto, pueden requerir distintas estrategias de tratamiento. Por lo tanto el dolor puede dividirse en varias áreas distintas debido a sus diferentes fisiopatologías, incluyendo dolor nociceptivo, inflamatorio, neuropático, etc. Debe apreciarse que algunos tipos de dolor tienen múltiples etiologías y por tanto pueden clasificarse en más de un área, por ejemplo, el dolor de espalda, el dolor por cáncer tienen componentes nociceptivos y neuropáticos. El dolor nociceptivo se induce por lesión en un tejido o por estímulos intensos que tienen el potencial de causar una lesión. Los aferentes del dolor se activan por la transducción de estímulos por los nociceptores en el sitio de la lesión y sensibilizan la médula espinal al nivel de su terminación. Después se transmite por el tracto espinal al cerebro donde se percibe el dolor (Meyer y col., 1994 Textbook of Pain 13-44). La activación de los nociceptores activa dos tipos distintos de fibras nerviosas aferentes. Las fibras A-delta mielinadas transmiten rápidamente y son responsables de las sensaciones de dolor agudo y punzante, mientras que las fibras C no mielinadas transmiten a menor velocidad y conducen el dolor sordo o generalizado. El dolor nociceptivo agudo de moderado a grave es una característica destacada, aunque sin limitación, del dolor de las torceduras/esguinces, dolor postoperatorio (dolor después de cualquier tipo de procedimiento quirúrgico), dolor post-traumático, quemaduras, infarto de miocardio, pancreatitis aguda y cólico renal. Además, los síndromes de dolor agudo relacionado con el cáncer se deben normalmente a interacciones terapéuticas tales como toxicidad de la quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal y radioterapia. El dolor nociceptivo agudo de moderado a grave es una característica destacada, pero sin limitación, del dolor por cáncer que puede ser dolor relacionado con tumores (por ejemplo dolor de huesos, dolor de cabeza y de cara, dolor visceral) o asociado con terapia contra el cáncer (por ejemplo, síndromes postquimioterapia, síndromes de dolor crónico postquirúrgico, síndromes postradiación), dolor de espalda que puede deberse a discos intervertebrales herniados o rotos o a anomalías de las articulaciones de la faceta lumbar, articulaciones sacroilíacas, músculos paraespinales o del ligamento longitudinal posterior. El dolor neuropático se define como dolor iniciado o causado por una lesión o disfunción primaria en el sistema nervioso (definición IASP). El daño en el nervio puede causarse por traumatismo y enfermedad y por tanto la expresión "dolor neuropático" abarca muchos trastornos con diversas etiologías. Estos incluyen, pero sin limitación, neuropatía diabética, neuralgia post herpética, dolor de espalda, neuropatía por cáncer, neuropatía por VIH, dolor del miembro fantasma, Síndrome de Túnel carpiano, alcoholismo crónico, hipotiroidismo, neuralgia del trigémino, uremia o deficiencias vitamínicas. El dolor neuropático es patológico ya que no tiene un papel protector. Normalmente está presente después de que la causa original se haya disipado, durando habitualmente años, reduciendo de forma significativa la calidad de vida del paciente (Woolf y Mannion 1999 Lancet 353: 1959- 1964). Los síntomas del dolor neuropático son difíciles de tratar ya que suelen ser heterogéneos incluso entre pacientes con la misma enfermedad (Woolf & Decosterd 1999 Pain Supp. 6: S141-S147; Woolf y Mannion 1999 Lancet 353: 959- 964). Incluyen dolor espontáneo, que puede ser continuo o paroxístico y dolor evocado anormal, tal como hiperalgesia (mayor sensibilidad a un estímulo nocivo) y alodinia (sensibilidad a un estímulo normalmente inocuo). El procedimiento inflamatorio es una serie compleja de eventos bioquímicos y celulares activados en respuesta a lesión en tejidos o a la presencia de sustancias extrañas, lo que da como resultado hinchazón y dolor (Levine y Taiwo 994: Textbook of Pain 45-56). El dolor artrítico compone la mayoría de los dolores inflamatorios de la población. La enfermedad reumatoide es una de las afecciones inflamatorias crónicas más comunes en países desarrollados y la artritis reumatoide es una causa común de incapacidad. Se desconoce la etiología exacta de la RA, aunque las hipótesis actuales sugieren que tanto los factores genéticos como los microbiológicos pueden ser importantes (Grennan & Jayson 1994 Textbook of Pain 397-407). Se ha estimado que casi 16 millones de americanos tienen osteoartritis sintomática (OA) o una enfermedad degenerativa de las articulaciones, la mayoría de los cuales tienen más de 60 años y se espera que esta cifra aumente a 40 millones al aumentar la edad de la población, haciendo de éste un problema de salud pública de enorme magnitud (Houge & Mersfelder 2002 Ann Pharmacother. 36: 679-686; cCarthy y col., 1994 Textbook of Pain 387-395). La mayoría de los pacientes con OA buscan atención médica debido al dolor. La artritis tiene un impacto significativo en la función psicosocial y física y se sabe que es la causa principal de incapacidad en etapas avanzadas de la vida. Otros tipos de dolor inflamatorio incluyen, pero sin limitación, enfermedades inflamatorias del intestino (IBD). Otros tipos de dolor incluyen, pero sin limitación: Trastornos musculoesqueléticos incluyendo, pero sin limitación, mialgia, fibromialgia, espondilitis, artropatías sero-negativas (no reumatoides), reumatismo no articular, distrofinopatía, glucogenolisis, polimiositis, piomiositis. Dolor central o "dolor talámico" definido como dolor causado por lesión o disfunción del sistema nervioso incluyendo, pero sin limitación, dolor central post-apoplejía, esclerosis múltiple, lesión en la médula espinal, enfermedad de Parkinson y epilepsia. Dolor de corazón y vascular incluyendo, pero sin limitación, angina, infarto de miocardio, estenosis mitral, pericarditis, fenómeno de Raynaud, esclerodoma, isquemia del músculo esquelético. Dolor visceral y trastornos gastrointestinales. Las visceras abarcan los órganos de la cavidad abdominal. Estos órganos incluyen los órganos sexuales, bazo y parte del sistema digestivo. El dolor asociado con las visceras puede dividirse en dolor visceral digestivo y dolor visceral no digestivo. Los trastornos gastrointestinales (Gl) encontrados habitualmente incluyen los trastornos funcionales del intestino (FBD) y las enfermedades inflamatorias del intestino (IBD). Estos trastornos del Gl incluyen un amplio intervalo de estados de enfermedad que en la actualidad sólo se controlan de forma moderada, incluyendo, - para FBD, reflujo gastroesofágico, dispepsia, el síndrome del intestino irritable (IBS) y síndrome de dolor funcional abdominal (FAPS) y -para IBD, enfermedad de Crohn, ileítis y colitis ulcerosa, todas las cuales producen regularmente dolor visceral . Otros tipos de dolor visceral incluyen el dolor asociado con la dismenorrea, dolor pélvico, cistitis y pancreatitis. Dolor de cabeza incluyendo, pero sin limitación, migraña, migraña con aura, migraña sin aura, dolor de cabeza en acúmulos, dolor de cabeza de tipo tensión. Dolor orofacial incluyendo, pero sin limitación, dolor dental, dolor miofacial temporomandibular. Como un aspecto alternativo, se proporciona el uso simultáneo, secuencial o por separado de una combinación sinérgica de un ligando alfa-2-delta y un inhibidor de AChE en la fabricación de un medicamento para el tratamiento curativo, profiláctico o paliativo del dolor, particularmente dolor neuropático. Como una característica preferida, el uso comprende de forma adecuada una cualquiera de las combinaciones mencionadas anteriormente en este documento. Como otro aspecto alternativo, se proporciona un procedimiento para el tratamiento curativo, profiláctico o paliativo del dolor, particularmente dolor neuropático, que comprende administración simultánea, secuencial o por separado de una cantidad terapéuticamente sinérgica de un ligando aIfa-2- delta y un inhibidor de AChE a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento. Como una característica preferida, el procedimiento comprende de forma adecuada una cualquiera de las combinaciones mencionadas anteriormente en este documento. La actividad biológica de los ligandos alfa-2-delta de la invención puede medirse en un ensayo de unión con radioligando usando [3H]gabapentina y la subunidad a2d derivada de tejido cerebral porcino (Gee N.S., Brown J.P., Dissanayake V.U.K., Offord J., Thurlow R., Woodruff G.N., J. Biol. Chem., 1996; 271 : 5879-5776). Los resultados pueden expresarse en términos de afinidad de unión a2d µ? o nM. La actividad inhibidora de AChE puede determinarse mediante los procedimientos descritos por Ellman, GL y col, Biochem, Pharmacol. 1961 ,7 88-95. La solución de ensayo consta de un tampón fosfato sódico 0.1 M, pH 8.0, con la adición de tetraisopropilpirofosforamida 100 µ? (/so-OMPA), 5,51-ditiobis(ácido 2-nitrobenzoico) (DTNB) 100 µ?, 0.02 unidades/ml de AChE (Sigma Chemical Col, de eritrocitos humanos) y yoduro de acetiltiocolina 200 µ?. El volumen de ensayo final fue de 0.25 mi. Los compuestos de ensayo se añadieron a la solución de ensayo antes de la adición de enzimas, después de lo cual continuó un período de preincubación de 20 minutos con enzima seguido de adición del sustrato. Se registraron cambios en la absorvancia a 412 nM durante 5 minutos. Las velocidades de reacción se compararon y se calculó el porcentaje de inhibición debido a la presencia de compuestos de ensayo. La inhibición de butirilcolinesterasa se midió como se ha descrito anteriormente para AChE mediante la omisión de la adición de /so-OM-PA y la sustitución de encima y sustrato por 0.02 unidades/ml de BuChE (Sigma Chemical Co., de suero de caballo) y butiriltiocoiina 200 µ? respectivamente. Microdiálisis in vivo. Se implantaron en ratas Sprague-Dawley macho en el cuerpo estriado una cánula de guía y sondas de diálisis (Bioanalytical Systems, West Lafayette, IN) y se sometieron a una superfusión a una velocidad de 3 ml/min. El fluido de diálisis fue un tampón de Ringer (pH 7.2) que contenía fisostigmina 500 nM para reducir la degradación de Ach por AChE. Se recogieron fracciones (60 µ?) cada 20 minutos durante 2 horas antes de la administración del fármaco y durante 3 horas después de la administración oral del fármaco. Las muestras (50 µ?) se usaron directamente para el análisis por HPLC del contenido de Ach como se ha descrito anteriormente. La liberación de Ach basal se definió como el contenido de Ach medio en las tres fracciones justo antes de la administración del fármaco. El contenido de Ach en todas las fracciones se convirtió en un porcentaje de estos valores de control basal.
Los elementos de la combinación de la presente invención pueden administrarse por separado, simultánea o secuencialmente. Como aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un envase que comprende una combinación sinérgica de un ligando alfa-2-delta y un inhibidor de AChE y un recipiente adecuado. La combinación también puede administrarse opcionalmente con uno o más agentes farmacológicamente activos distintos. Los agentes opcionales adecuados incluyen: (i) analgésicos opioides, por ejemplo, morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levalorfano, metadona, meperidina, fentanilo, cocaína, codeína, dihidrocodeína, oxicodona, hidrocodona, propoxifeno, nalmefeno, nalorfina, buprenorfina, butorfanol, nalbufina y pentazocina; (ii) antagonistas opioides, por ejemplo naloxona, naltrexona (iii) fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), por ejemplo aspirina, diclofenaco, difluinsal, etodolaco, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, nabumetona, naproxeno, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulindaco, tolmetina, zomepiraco, y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables; (iv) sedantes de barbiturato, por ejemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metarbita!, metohexital, pentobarbital, fenobartital, secobarbital, talbutal, teamilal, tiopental y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables; (v) benzodiazepinas que tienen una acción sedante, por ejemplo clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam, triazolam y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, (vi) antagonistas de Hi que tienen una acción sedante, por ejemplo, difenhidramina, pirilamina, prometacina, clorfeniramina, clorciclizina y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables; (vii) sedantes diversos tales como glutetimida, meprobamato, metaqualona, dicloralfenazona y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables; (viii) relajantes musculoesqueléticos, por ejemplo, baclofeno, tolperisona, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamol, orfrenadina y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables; (ix) antagonistas del receptor de NMDA, por ejemplo dextrometorfano ((+)-3-hidroxi-A/-metilmorfinano) y su metabolito dextrorfano ((+)-3-hidroxi-N-met¡lmorfinano), ketamina, memantina, pirroloquinolina quinona y ácido c/'s-4-(fosfonometil)-2-piperidincarboxílico y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, compuestos alfa-adrenérgicos activos, por ejemplo doxazosina, tamsulosina, clonidina y 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina; (x) antidepresivos tricíclicos, por ejemplo desipramina, imipramina, amitriptilina y nortriptilina; (xi) anticonvulsivo, por ejemplo, carbamazepina, valproato, lamotrigina; (xii) inhibidores de la recaptación de serotonina, por ejemplo fluoxetina, paroxetina, citalopram y sertralina; (xiii) inhibidores mixtos de la recaptación de serotonina-noradrenalina, por ejemplo milnaciprán, venlafaxina y duloxetina; (xiv) inhibidores de la recaptación de noradrenalina, por ejemplo reboxetina; (xv) antagonistas de taquicinina (NK), particularmente antagonistas de NK-3, NK-2 y NK-1, por ejemplo, (af?,9f?)-7-[3,5-bis(trifluoromet¡l)bencil]-8,9,10,11-tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H- [1 ,4]diazocino[2,1-g][1 ,7]naftiridin-6-13-diona (TAK-637), 5-[[(2f?,3S)-2-[(1R)-1-[3l5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]metil]-1 ,2-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (MK-869), lanepitant, dapitant y 3-[[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]metilamino]-2-fenil-piperidina (2S.3S); (xvi) antagonistas muscarínicos, por ejemplo oxibutina, tolterodina, propiverina, cloruro de tropsio y darifenacina; (xvii) inhibidores de COX-2, por ejemplo, ceiecoxib, rofecoxib, y valdecoxib; (xviii) inhibidores de COX no selectivos (preferiblemente con protección Gl), por ejemplo nitroflurbiprofeno (HCT-1026); (xix) analgésicos de alquitrán de mineral, en particular, paracetamol; (xx) neurolépticos, tales como droperidol; (xxi) agonistas del receptor vainilloide, por ejemplo resinferatoxina; (xxii) compuestos beta-adrenérgicos tales como propranolol; (xxiii) anestésicos locales, tales como mexiletina, lidocaína; (xxiv) corticosteroides, tales como dexametasona (xxv) agonistas y antagonistas del receptor de serotonina; (xxvi) analgésicos colinérgicos (nicotínicos); y (xxvii) agentes diversos, tales como Tramadol®. De esta forma, la presente invención se refiere a un producto que comprende un ligando alfa-2-delta, un inhibidor de AChE, y uno o más agentes terapéuticos distintos, tales como los indicados anteriormente, para uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento curativo, profiláctico del dolor, particularmente dolor neuropático. La combinación de la invención puede administrarse sola aunque uno o ambos elementos se administrarán generalmente en una mezcla con excipiente(s), diluyente(s) o vehículo(s) farmacéutico(s) adecuado(s) seleccionado(s) con respecto a la vía de administración deseada y a la práctica farmacéutica convencional. Si es apropiado, pueden añadirse auxiliares. Son auxiliares conservantes, antioxidantes, aromatizantes o colorantes. Los compuestos de la invención pueden ser del tipo de liberación inmediata, retrasada, modificada, sostenida, por pulsos o controlada.
Los elementos de la combinación de la presente Invención pueden administrarse, por ejemplo, pero sin limitación, siguiendo la vía: oral, bucal o sublingual en forma de comprimidos, cápsulas, multi y nano- partlculados, geles, películas (incluyendo mucoadhesivas), polvo, óvulos, elixires, grageas (incluyendo cargadas de líquido), gomas de mascar, soluciones, suspensiones y pulverizadores. Los compuestos de la invención también pueden administrarse como forma de dosificación osmótica, o en forma de una dispersión de alta energía o como partículas recubiertas o forma de dosificación de disolución rápida, disgregación rápida como se describe en Ashley Publications, 2001 por Liang y Chen. Los compuestos de la invención pueden administrarse como productos cristalinos o amorfos, secados por liofillzación o secados por pulverización. Las formulaciones adecuadas de los compuestos de la invención pueden estar en una matriz hidrófila o hidrófoba, complejo de resina de intercambio iónico, una forma recubierta o no recubierta y otros tipos como se describe en el documento US 6,106,864 según se desee. Tales composiciones farmacéuticas, por ejemplo, comprimidos, pueden contener excipientes tales como celulosa microcristalina,' lactosa, citrato sódico, carbonato cálclco, fosfato cálcico dibásico, glicina y almidón (preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), manitol, disgregantes tales como almidón glicolato sódico, croscarmelosa sódica y ciertos silicatos complejos, y aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, hidroxlpropilmetllcelulosa (HPMC), trigllcéridos, hidroxipropilcelulosa (HPC), bentonita, sacarosa, sorbitol, gelatina y goma arábiga. De forma adicional, los agentes de lubricación pueden añadirse a composiciones sólidas tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo, PEG y talco o agentes humectantes, tales como lauril sulfato sódico. De forma adicional, pueden incluirse polímeros tales como carbohidratos, fosfolípidos y proteínas. Las formulaciones de dosificación de dispersión o disolución rápida (FDDF) pueden contener los siguientes ingredientes: aspartamo, acesulfamo potásico, ácido cítrico, croscarmelosa sódica, crospovidona, ácido diascórbico, acrilato de etilo, etilcelulosa, gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa, estearato de magnesio, manitol, metacrilato de metilo, aroma de menta, polietilenglicol, sílice de pirólisis, dióxido de silicio, almidón glicolato sódico, estearil fumarato sódico, sorbitol o xilitol. Los términos dispersar o disolver como se usan en este documento para describir las FDDF dependen de la solubilidad de la sustancia fármaco usada, es decir, cuando la sustancia fármaco es insoluble puede prepararse una forma de dosificación de dispersión rápida y cuando la sustancia fármaco es soluble puede prepararse una forma de dosificación de disolución rápida. Las formas de dosificación sólidas, tales como comprimidos se fabrican por procedimientos convencionales, por ejemplo, compresión directa o granulación en húmedo, en seco o en estado fundido, congelación en estado fundido y procedimiento de extrusión. Los núcleos de comprimido que pueden ser mono- o multi-capa pueden recubrirse con recubrimientos apropiados conocidos en la técnica.
Pueden emplearse también composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas, tales como cápsulas de gelatina, almidón o HPMC. Los excipientes preferidos a este respecto incluyen lactosa, almidón, una celulosa, azúcar de la leche o polietilenglicoles de alto peso molecular. Pueden emplearse composiciones líquidas como cargas en cápsulas duras o blandas tales como cápsulas de gelatina. Para suspensiones, soluciones, jarabes y/o elixires acuosos y oleosos, los compuestos de la invención pueden combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, colorantes o pigmentos, con agentes emulsionantes y/o de suspensión y con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, metilcelulosa, ácido algínico o alginato sódico, glicerina, aceites, agentes hidrocoloides y combinaciones de los mismos. Además, las formulaciones que contienen estos compuestos y excipientes pueden presentarse en forma de producto seco para su constitución con agua u otros vehículos adecuados antes de su uso. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones acuosas o soluciones de propilenglicol en agua. Para inyección parenteral, las preparaciones líquidas pueden formularse en solución en una solución de polietilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, aromas, estabilizantes y agentes espesantes adecuados según se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse dispersando el componente activo dividido finamente en agua con un material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y otros agentes de suspensión bien conocidos. Los elementos de la combinación de la presente invención también pueden administrarse por inyección, es decir, por vía intravenosa, intramuscular, intracutánea, intraduodenal, o intraperitoneal, intraarterial, intratecal, intraventricular, intrauretral, intrasternal, intracraneal, intraespinal o subcutánea, o pueden administrarse por infusión, con inyectores sin aguja o técnicas de inyección de implantes. Para tal administración parenteral se usan de forma óptima en forma de una solución, suspensión o emulsión estéril acuosa (o un sistema de forma que pueda incluir micelas) que puede contener otras sustancias conocidas en la técnica, por ejemplo, sales o carbohidratos suficientes tales como glucosa para hacer que la solución sea isotónica con la sangre. Las soluciones acuosas deben estar tamponadas adecuadamente (preferiblemente a un pH de 3 a 9), si es necesario. Para algunas formas de administración parenteral, se pueden usar en forma de un sistema no acuoso estéril tal como aceites fijos, incluyendo mono- o diglicéridos y ácidos grasos, incluyendo ácido oleico. La preparación de formulaciones parenterales adecuadas en condiciones estériles, por ejemplo, liofilización, se realiza fácilmente por técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas para los especialistas en la técnica. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado (por ejemplo, agua estéril sin pirógenos) antes de su uso. Además, los elementos de la combinación de la presente J invención pueden administrarse por vía intranasal o por inhalación. Se administran convenientemente en forma de polvo seco (sólo, en forma de mezcla, por ejemplo un mezcla seca con lactosa, o partícula de componentes mixtos, por ejemplo con fosfolípidos) desde un inhalador de polvo seco o una presentación de pulverización en aerosol desde un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una neblina fina) o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano (HFA 134A [marca comercial] o 1,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA [marca comercial]), dióxido de carbono, un hidrocarburo perfluorado adicional tal como Perflubrón (marca comercial) u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. El recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo, por ejemplo, usando una mezcla de etanol (opcionalmente, etanol acuoso) o un agente adecuado para dispersar, solubilizar o prolongar la liberación y el propulsor como disolvente, que puede contener adicionalmente un lubricante, por ejemplo, trioleato de sorbitán. Las cápsulas, blísters y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina o HPMC) para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse para contener una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador del rendimiento tal como l-leucina, manitol o estearato de magnesio. Antes de usar en una formulación de polvo seco o de suspensión para inhalación, los elementos de la combinación de la invención se micronizan a un tamaño adecuado para la administración por inhalación (considerada típicamente menor de 5 micrómetros). La micronización puede realizarse por una diversidad de procedimientos, por ejemplo, por trituración por chorro en espiral, trituración por chorro en lecho fluido, uso de cristalización con fluido supercrítico o por secado por pulverización. Una formulación en solución adecuada para uso en un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una nebulización fina puede contener de 1 µg a 10 mg del compuesto de la invención por actuación y el volumen de actuación puede variar de 1 µ? a 100 µ?. Una formulación típica puede comprender los elementos de la combinación de la invención, propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico. Pueden usarse disolventes alternativos en lugar de propilenglicol, por ejemplo, glicerol o polietilenglicol. Como alternativa, los elementos de la combinación de la invención pueden administrarse por vía tópica a la piel, mucosa, por vía dérmica o transdérmica, por ejemplo en forma de un gel, hidrogel, loción, solución, crema, pomada, polvo fino, aposito, espuma, película, parche para la piel, obleas, implante, esponjas, fibras, vendajes, microemulsiones y combinaciones de los mismos. Para tales aplicaciones, los compuestos de la invención pueden suspenderse o disolverse, por ejemplo en una mezcla con uno o más de los siguientes vehículos: aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, compuesto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsionante, aceites fijos, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos y ácidos grasos incluyendo ácido oleico, agua, monoestearato de sorbitán, un polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, ésteres cetílicos, cera, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico, alcoholes tales como etanol. Como alternativa, pueden usarse potenciadores de penetración. También se pueden usar polímeros, carbohidratos, proteínas, fosfolípidos en forma de nanopartículas (tales como niosomas o liposomas) o suspenderse o disolverse. Además, pueden administrarse usando iontoforesis, electroporación, fonoforesis y sonoforesis. Como alternativa, los elementos de la combinación de la invención pueden administrarse por vía rectal, por ejemplo en forma de un supositorio o pesario. Puede administrarse también por vía vaginal. Por ejemplo, estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con excipientes no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, ésteres de glicéridos sintéticos o polietilenglicoles, que son sólidos a temperaturas convencionales pero que se licúan y/o disuelven en la cavidad para liberar el fármaco. Los elementos de la combinación de la invención también pueden administrarse por vía ocular. Para uso oftálmico, los compuestos pueden formularse en forma de suspensiones micronizadas en solución salina estéril isotónica con pH ajustado o, preferiblemente, en forma de soluciones en solución salina estéril isotónica con pH ajustado. Puede añadirse un polímero tal como ácido poliacrílico reticuiado, poli(alcohol vinílico), ácido hialurónico, un polímero celulósico (por ejemplo hídroxipropilmetiicelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa), o un polímero heteropolisacárido (por ejemplo goma de gelano). Como alternativa, pueden formularse en una pomada tal como vaselina o aceite mineral, incorporarse en implantes biodegradables (por ejemplo esponjas sobre geles absorbibles, colágeno) o no biodegradables (por ejemplo silicona), obleas, gotas, lentes o pueden administrarse mediante sistemas de partículas o vesículas tales como niosomas o liposomas. Las formulaciones pueden combinarse opcionalmente con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Además, pueden administrarse usando ¡ontoforesis. También pueden administrarse en el oído usando, por ejemplo, aunque sin limitación, gotas. Los elementos de la combinación de la invención también pueden usarse en combinación con una ciclodextrina. Se sabe que las ciclodextrinas forman complejos de inclusión y de no inclusión con las moléculas de fármaco. La formación de un complejo fármaco-ciclodextrina puede modificar las propiedades de solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad de una molécula de fármaco. Los complejos fármaco-ciclodextrina son generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Como alternativa a la complejación directa con el fármaco, la ciclodextrina puede usarse en forma de un aditivo auxiliar, por ejemplo, como vehículo, diluyente o solubilizador. Las más utilizadas para estos propósitos son las ciclodextrinas alfa, beta y gamma, ejemplos de las cuales pueden encontrarse en los documentos WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 y WO-A-98/55148. El término "administrado" incluye la administración por técnicas virales o no virales. Los mecanismos de administración virales incluyen, pero sin limitación, vectores adenovirales, vectores virales adenoasociados (AAV), vectores virales herpes, vectores retrovirales, vectores lentivirales y vectores baculovirales. Los mecanismos de administración no virales incluyen transfección mediada por lípidos, liposomas, inmunoliposomas, lipofectina, anfífilos faciales catiónicos (CFA) y combinaciones de ios mismos. Las vías para tales mecanismos de administración incluyen, pero sin limitación, la vía mucosal, nasal, oral, parenteral, gastrointestinal, tópica o sublingual. De esta forma, como aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una combinación que comprende un ligando alfa-2-delta, un inhibidor de AChE y un excipiente, diluyente o vehículo adecuado. De forma adecuada, la composición es adecuada para uso en el tratamiento del dolor, particularmente dolor neuropático. Como aspecto alternativo de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una combinación sinérgica que comprende un ligando alfa-2-delta, un inhibidor de AChE y un excipiente, diluyente o vehículo adecuado. De forma adecuada, la composición es adecuada para uso en el tratamiento del dolor, particularmente dolor neuropático.
Para una administración animal no humana, el término "farmacéutico" como se usa en este documento puede reemplazarse por "veterinario". El elemento de la preparación farmacéutica está preferiblemente en una forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del compuesto activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades específicas de la preparación, tales como comprimidos, cápsulas, y polvos envasados en viales o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, oblea, o gragea por sí misma, o puede ser un número apropiado de cualquiera de estas en forma envasada. La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria puede variarse o ajustarse de 0.1 mg a 1 g de acuerdo con la aplicación particular y la potencia de los componentes activos. En el uso médico el fármaco puede administrarse tres veces al día, por ejemplo, en forma de cápsulas de 100 ó 300 mg. En el uso terapéutico, los compuestos utilizados en el procedimiento farmacéutico de esta invención se administran en una dosificación inicial de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg/kg al día. Se prefiere un intervalo de dosis diario de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg/kg. Sin embargo, las dosificaciones pueden variarse dependiendo de las necesidades del paciente, de la gravedad de la afección que se esté tratando, y de los compuestos que se estén empleando. La determinación de la dosificación apropiada para una situación particular está dentro del alcance de la técnica. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosificaciones más pequeñas que son menores que la dosis óptima de los compuestos. Posteriormente, la dosificación se aumenta en pequeños incrementos hasta que se logra el efecto óptimo en esas circunstancias. Por conveniencia, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, si se desea. Para el uso veterinario, una combinación de acuerdo con la presente invención o sales o solvatos de la misma aceptables en veterinaria, se administra en forma de formulación adecuadamente aceptable de acuerdo con la práctica veterinaria normal y el veterinario determinará el régimen de dosificación y la vía de administración que será más apropiado para un animal particular.
EJEMPLOS BIOLOGICOS Procedimientos Los siguientes procedimientos biológicos pueden usarse para determinar la actividad de las combinaciones de la presente invención.
Animales Ratas Sprague Dawley macho (200-250 g), obtenidas de Charles River, (Márgate, Kent, U.K.) se agrupan en grupos de 6. A todos los animales se les mantiene en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas (luces encendidas a las 07h 00 min) con comida y agua ad libitum. Todos los experimentos se realizan por un observador que ignora los tratamientos con fármacos.
Cirugía CCI en la rata Los animales son anestesiados con isoflurano. El nervio ciático se liga como se ha descrito previamente por Bennett y Xie, 1988. A los animales se les coloca en una manta homeotérmica durante la duración del procedimiento. Después de la preparación quirúrgica, el nervio ciático común se expone al nivel de la mitad del muslo por disección roma a través del bíceps femoral. En la zona cercana a la trifurcación del nervio ciático, aproximadamente 7 mm del nervio se libera del tejido adherente y se realizan 4 ligaduras (seda 4-0) flojas alrededor de este dejando un espacio de aproximadamente 1 mm. La incisión se cierra en capas y la herida se trata con antibióticos tópicos.
Efecto de las combinaciones en el mantenimiento de la alodinia estática v dinámica inducida por CCI Primero pueden realizarse en el modelo CCI curvas de dosis-respuestas al ligando alfa-2-delta y al inhibidor de AChE en solitario. Las combinaciones se examinan siguiendo un diseño de relación fija. Se realiza una curva de dosis-respuesta a cada relación de dosis fija de la combinación. En cada día de ensayo, se determinan antes del tratamiento con fármaco los umbrales de retirada de la pata iniciales (PWT) frente a filamentos de von Frey y tiempos de espera para la retirada de la pata (PWL) frente a los estímulos con un trozo de algodón. El ligando alfa-2-delta se administra p.o. directamente seguido de la administración s.c. del inhibidor de AChE y PWT y PWL se vuelven a examinar durante hasta 5 horas. Los datos se expresan en el punto temporal de 2 horas para los datos tanto estáticos como dinámicos ya que este punto temporal representa los efectos antialodínicos máximos.
Evaluación de alodinia La alodinia estática puede medirse usando filamentos de von Frey de Semmes-Weinstein (Stoelting, Illinois, Estados Unidos). A los animales se les coloca en jaulas con fondo de malla de alambre dejando acceso a la parte inferior de sus patas. Los animales se habitúan a este medio antes del comienzo del experimento. La alodinia estática se ensaya tocando la superficie plantar de la pata trasera derecha de los animales con filamentos de von Frey en orden ascendente de fuerza durante hasta 6 segundos. Una vez que se establece la respuesta de retirada, la pata se vuelve a ensayar, comenzando con el siguiente filamento de von Frey descendente hasta que no se produce ninguna respuesta. La fuerza más alta, que levanta la pata así como suscita una respuesta, representa por tanto el punto límite. La cantidad más baja de fuerza requerida para suscitar una respuesta se registra como el PWT en gramos. La alodinia dinámica se evalúa golpeando ligeramente la superficie plantar de la pata trasera del animal con un trozo de algodón. Hay que tener cuidado al realizar este procedimiento en ratas muy habituadas que no son activas, para evitar registrar actividad motora general. Se toman al menos tres mediciones en cada punto temporal, la media de las cuales representa el tiempo de espera para la retirada de la pata (PWL). Si no se muestra reacción en un periodo de 15 segundos, el procedimiento termina y a los animales se les asigna ese periodo de tiempo de retirada. De esta forma, 15 segundos representan de manera eficaz que no hay retirada. Una respuesta de retirada suele ir acompañada de estremecimientos o lameduras repetidas de la pata. Se considera que la alodinia dinámica está presente si los animales responden al estímulo con el algodón antes de un periodo de 8 segundos de golpecítos.
Estudios de combinación Primero se realizan curvas de dosis-respuestas al ligando alfa-2-delta y al inhibidor de AChE solos. Después se examinan diversas relaciones de dosis fijas del ligando alfa-2-delta:inhibidor de AChE. Se realizan curvas de dosis-respuestas a cada relación de dosis fija con el período de tiempo para cada experimento determinado por la duración de la acción antialodínica de cada relación por separado. Los inhibidores de AChE adecuados de la presente invención pueden prepararse como se describe en las referencias o son obvios para los especialistas en la técnica en función de esos documentos. Los compuestos del ligando alfa-2-delta adecuados de la presente invención pueden prepararse como se describe a continuación en este documento o en las referencias bibliográficas de patente mencionadas anteriormente, particularmente en el documento PCT/IB02/01146, que se ilustran mediante los siguientes ejemplos e intermedios no limitantes.
Ejemplos de Química EJEMPLO 1 Clorhidrato del ácido (3S,5/?)-3-amino-5-metil-octanoico.( ?)-2,6-D¡metil- ???-2-eno.
A bromuro de (S)-citronelilo (50 g, 0.228 moles) en THF (800 mi) a 0°C se le añadió LiCI (4.3 g) seguido de CuCI2 (6.8 g). Después de 30 minutos, se añadió cloruro de metilmagnesio (152 mi de una solución 3 M en THF, Aldrich) y la solución se calentó a temperatura ambiente. Después de 10 horas, la solución se enfrió a 0°C y se añadió cuidadosamente una solución saturada acuosa de cloruro amónico. Las dos fases resultantes se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron, dando (R)-2,6-dimetil-non-2-eno. 32.6 g; 93%. Se usó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz; CDCI3) d 5.1 (m, 1 H), 1.95 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.6 (s, 3H), 1.3 (m, 4H), 1.2 (m, 2H), 0.8 (s, 6H); 13C RMN (100 MHz; CDCI3) d 131.13, 125.28, 39.50, 37.35, 32.35, 25.92, 25.77, 20.31, 19.74, 17.81 , 14.60. Ácido (f?V4-met¡l-heptano¡co. A (R)-2,6-dimetil-non-2-eno (20 g, 0.13 moles) en acetona (433 mi) se le añadió una solución de Cr03 (39 g, 0.39 moles) en H2SC (33 ml)/H20 (146 mi) durante 50 minutos. Después de 6 horas, se añadió una cantidad más de Cr03 (26 g, 0.26 moles) en H2S04 (22 ml)/H20 (100 mi). Después de 12 horas, la solución se diluyó con salmuera y la solución se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ) y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (gradiente de 6:1 a 2:1 de hexano/EtOAc) dio ácido ( ?)-4-metil-heptanoico en forma de un aceite. 12.1 g; 65%. EM, m/z (intensidad relativa): 143 [M-H, 100%]. ('4/?.5S)-4-Metií-3-((ffl-4-metil-heptanoin-5-fen¡l-oxazolidin-2-ona. Al ácido (R)-4-metil-heptanoico (19 g, 0.132 moles) y trietilamina (49.9 g, 0.494 moles) en THF (500 mi) a 0°C se le añadió cloruro de trimetilacetilo (20 g, 0.17 moles). Después de 1 hora, se añadió LiCI (7.1 g, 0.17 moles) seguido de (4R,5S)-(+)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona) 3 (30 g, 0.17 moles). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y después de 16 horas el filtrado se retiró por filtración y la solución se concentró a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (7:1 de hexano/EtOAc) dio (4 5S)-4-metíl-3-((f?)-4-metil-heptanoil)-5-fenil-oxazolidin-2-ona en forma de un aceite. 3 .5 g; 79%. [CC]D = +5.5 (c 1 en CHCI3). EM, m/z (intensidad relativa): 304 [M+H, 00%].
Ester ferc-butílico del ácido (3S.5ffl-5-metil-3-((4f?.5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidin-3-carbonil)-octanoico. A (4 5S)-4-metil-3-((R)-4-metil-heptanoil)-5-fenil-oxazolidin-2-ona (12.1 g, 0.04 moles) en THF (200 mi) a -50°C se le añadió ib/'s(trimetiisi il)amiduro sódico (48 mi de una solución 1 M en THF). Después de 30 min, se añadió bromoacetato de í-butilo (15.6 g, 0.08 moles). La solución se agitó durante 4 horas a -50°C y después se calentó a temperatura ambiente. Después de 16 horas, se añadió una solución saturada acuosa de cloruro amónico y las dos fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con éter y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (9:1 de hexano/EtOAc) dio éster ferc-butílico del ácido (3S,5 ?)-5-met¡l-3-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-feniI-oxazolidin-3-carbonil)-octanoico en forma de un sólido blanco 12 g; 72%. [ojo = +30.2 (c 1 en CHCI3). 3C RMN (100 MHz; CDCI3) d 176.47, 171.24, 152.72, 133.63, 128.87, 125.86, 80.85, 78.88, 55.34, 39.98, 38.77, 38.15, 37.58, 30.60, 28.23, 20.38, 20.13, 14.50, 14.28. 4-ferc-butil éster del ácido (S)-2-((ff)-2-metil-penti0-succínico. A éster ferc-butílico del ácido (3S,5f?)-5-met¡l-3-((4 ,5S)-4-metil- 2-oxo-5-fenil-oxazolidin-3-carbonil)-octanoico (10.8 g, 0.025 moles) en H2O (73 mi) y THF (244 mi) a 0°C se le añadió una solución premezclada de LiOH (51.2 mi de una solución 0.8 M) y H202 (14.6 mi de una solución al 30%). Después de 4 horas, se añadieron 12.8 mi más de LiOH (solución 0.8 M) y 3.65 mi más de H2O2 (solución al 30%). Después de 30 minutos, se añadieron bisulfito sódico (7 g), sulfito sódico (13 g) y agua (60 mi) seguido de hexano (100 mi) y éter (100 mi). Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se concentraron hasta un aceite que se disolvió en heptano (300 mi). El sólido resultante se retiró por filtración y el filtrado se secó (MgSO4) y se concentró, proporcionando 4-terc-butil éster del ácido (S)-2-((f?)-2-metil-pentil)-succínico (6 g, 93%) que se usó inmediatamente sin purificación adicional. EM, m/z (intensidad relativa): 257 [M+H, 100%]. Ácido (3S,5/?)-3-bencilox¡carbon¡lamino-5-met¡l-octano¡co, éster ferc-butílico. Una solución de 4-terc-butil éster del ácido (S)-2-((ft)-2-metil-pentil)-succínico (6.0 g, 23.22 mmoles) y trietilamina (3.64 mi, 26.19 mmoles) en tolueno (200 mi) se trató con difenilfosforilazida (5.0 mi, 23.22 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Después de calentar la mezcla de reacción a reflujo durante 3 h y de enfriarla brevemente, se añadió alcohol bencílico (7.2 mi, 69.7 mmoles) y la solución se calentó durante 3 h más. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción, ésta se diluyó con éter etílico (200 mi) y ia fase orgánica combinada se lavó sucesivamente con NaHC03 saturado y salmuera y se secó (Na2S04). El componente orgánico concentrado se purificó por cromatografía (MPLC) eluyendo con 8:1 de hexanos:acetato de etilo, proporcionando ácido (3S,5R)-3- benciloxicarbonilamino-5-metil-octanoico, éster ferc-butílico (6.4 g, 75.8%). EM: M+1 : 364.2.308.2, Ácido (35,5f?)-3-amino-5-metil-octanoico, éster ferc-butílico. Una solución de ácido (3S,5R)-3-benciloxicarbonilamino-5-metil-octanoico, éster ferc-butílico (2.14 g, 5.88 mmoles) en THF (50 mi) se trató con Pd/C (0.2 g) y H2 a 344.737 kPa (50 psi) durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se concentró hasta un aceite al vacío, dando el ácido (3S,5f?)-3-amino-5-metil-octanoico, éster íerc-butílico con rendimiento cuantitativo. EM: M+1: 230.2, 174.1.
Clorhidrato del ácido (3S,5f?)-3-amino-5-metil-octanoico. Una suspensión de ácido (3S,5ft)-amino-5-metil-octanoico, éster ferc-butílico (2.59 g, 1.3 mmoles) en HCI 6 N (100 mi) se calentó a reflujo durante 18 horas, se enfrió y se filtró sobre Celite. El filtrado se concentró al vacío hasta 25 mi y los cristales resultantes se recogieron y se secaron, proporcionando clorhidrato del ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico, p.f. 142.5-142.7°C (1.2 g, 50.56%). Se obtuvo un segundo cultivo (0.91 g) del filtrado. Anál. cale, para C9H19N02- HCI: C: 51.55, H: 9.61, N: 6.68, Cl: 16.91. Encontrado: C: 51.69, H: 9.72, N: 6.56, Cl: 16.63.
Sal ácida clorhidrato del ácido (3S.5 ?)-3-amino-5-metil- octanoico. Se hacen reaccionar 5.3 g de 4-íerc-butil éster del ácido 2S-(2R-metil-pentil)-succín¡co contenido en 30 mi de metil ferc-butil éter a temperatura ambiente con 3.5 mi de trietilamina seguido de 6.4 g de difenilfosforilazida. Después de dejar que la reacción produzca una exotermia a 45°C y de agitar durante al menos 4 horas, la mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente y se deja en reposo mientras las fases se separan. La fase inferior se desecha y la fase superior se lava con agua, seguido de HCI acuoso diluido. Después, la fase superior se combina con 10 mi de HCI acuoso 6 N y se agita a 45-65°C. La mezcla de reacción se concentra por destilación al vacío hasta aproximadamente 10-14 mi y se deja cristalizar mientras se enfría a aproximadamente 5°C. Después de recoger el producto por filtración, el producto se lava con tolueno y se resuspende en tolueno. El producto se seca por calentamiento al vacío dando como resultado 2.9 g (67%) de un producto cristalino blanco. El producto puede recristalizarse en HCI acuoso, p.f. 137°C, 1H RMN (400 MHz, D6-DMSO) d 0.84-0.88 (solapamiento d y t, 6H), 1.03-1.13 (m, 1 H), 1.16-1.37 (m, 4H), 1.57-1.68 (m, 2H), 2.55 (dd, 1H, J = 7, 17 Hz), 2.67 (dd, 1 H, J = 6, 17 Hz), 3.40 (m, 1 H), 8.1 (s a, 3H), 12.8 (s a, 1 H).
EJEMPLO 2 Ácido (3S,5/?)-amino-5-rnetil-heptanoico (S)-3,7-Dimetil-oct-6-en¡l éster del ácido metanosulfónico. A S-(-)-citronelol (42.8 g, 0.274 moles) y trietilamina (91 mi, 0.657 moles) en CH2CI2 (800 mi) a 0°C se le añadió cloruro de metanosulfonilo (26 mi, 0.329 moles) en CH2CI2 (200 mi). Después de 2 horas a 0°C, la solución se lavó con HCI 1 N y después con salmuera. La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite (60.5 g, 94%) que se usó sin purificación adicional. EM, m/z (intensidad relativa): 139 [100%], 143 [100%].
(R)-2.6-Dimetil-oct-2-eno. A (S)-3,7-dimetil-oct-6-enll éster del ácido metanosulfónico (60 g, 0.256 moles) en THF (1 I) a 0°C se le añadió hidruro de litio y aluminio (3.8 g, 0.128 moles). Después de 7 horas, se añadieron 3.8 g más de hidruro de litio y aluminio y la solución se calentó a temperatura ambiente. Después de 18 horas, se añadieron 3.8 g más de hidruro de litio y aluminio. Después de 21 horas más, la reacción se interrumpió cuidadosamente con ácido cítrico 1 N y la solución se diluyó de nuevo con salmuera. Las dos fases resultantes se separaron y la fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite que se usó sin purificación adicional. EM, miz (intensidad relativa): 139 [M+H, 100%]. Ácido (/?)-4-metil-hexanoico. Se utilizó un procedimiento similar a la síntesis del ácido (R)-4-metil-heptanoico, dando el ácido en forma de un aceite (9.3 g, 56%). IR (película) 2963, 2931, 2877, 2675, 1107, 1461, 1414 cm"1; EM, m/z (intensidad relativa): 129 [M-H, 100%]. (4 5S)-4-Metil-3-((R)-4-metil-hexanoil)-5-fenil-oxazolidin-2-ona. Se utilizó un procedimiento similar a la síntesis de (4R,5S)-4-metil-3-((f?)-4-metil-heptanoil)-5-fenil-oxazolidin-2-ona, dando el compuesto del título en forma de un aceite (35.7 g, 95%). EM, m/z (intensidad relativa): 290 [M+H, 100%].
Ester ferc-butílico del ácido (3S.5ffl-5-metil-3-ri-((4 5S)-4-metíl-2-oxo-5-fenil-oxazolidin-3-il)-metanoin-heptanoico. Se siguió un procedimiento similar a la preparación de éster ferc-butílico del ácido (3S,5/?)-5-metil-3-((4 5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidin-3- carbonil)-octanoico, dando el compuesto del título en forma de un aceite (7.48 g; 31 %). EM, m/z (intensidad relativa): 178 [100%], 169 [100%]; [a]D = + 21.6 (d en CHCI3). 4-ferc-Butil éster del ácido (5)-2-((ff)-2-metil-but¡Q-succínico. A éster ferc-butílico del ácido (3S,5 ?)-5-metil-3-[1-((4ft,5S)-4- metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidin-3-il)-metanoil]-heptanoico (7.26 g, 0.018 moles) en H20 (53 mi) y THF (176 mi) a 0°C se le añadió una solución premezclada de üOH (37 mi de una solución 0.8 M) y H202 (10.57 mi de una solución al 30%) y la solución se calentó a temperatura ambiente. Después de 2 horas, se añadieron bisulfito sódico (7 g), sulfito sódico (13 g) y agua (60 mi), las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se concentraron hasta un aceite que se disolvió en heptano (200 mi). El sólido resultante se retiró por filtración y el filtrado se secó (MgS04) y se concentró, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite (4.4 g) que se usó sin purificación adicional. EM, m/z (intensidad relativa): 243 [100%]. Ácido (3S.5R)-3-benc¡loxicarbonilamino-5-metil-heptanoico, éster ferc-butílico. Este compuesto se preparó como se ha descrito anteriormente comenzando con ácido (S)-2-((R)-2-metil-butil)succínico, 4-ferc-butil éster, dando ácido (3S,5 ?)-3-bencilox¡carbonilamino-5-metil-heptanoico, éster íerc- butílico en forma de un aceite (rendimiento del 73.3%). 1H RMN (400 MHz; CDCI3) d 0.84 (t, 3H, J = 7.33 Hz), 0.89 (d, 3H, J = 6.60 Hz), 1 .12-1.38 (m, 4H), 1 .41 (s, 9H), 1.43-1.59 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 4.05 (m, 1 H), 5.07 (t, 2H, J = 12.95 Hz) y 7.28-7.34 (m, 5H). Ácido (3S,5f?)-amino-5-metil-heptanoico, éster íerc-butílico. Este compuesto se preparó como se ha descrito anteriormente comenzando con ácido (3S,5/ )-3-bencilox¡carbonilamino-5-metil-heptanoico, éster íerc-butílico en lugar de ácido (3S,5R)-3-benciloxicarbonilamino-5-metil-octanoico, éster terc-butílico, dando el compuesto del título. H RMN (400 MHz; CDCI3) d 0.84 (solapamiento t y d, 6H), 1 .08-1.16 (m, 2H), 1.27-1.30 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.62 (s a, 2H), 2.15 (dd, 1 H, J = 8.54 y 15.62 Hz), 2.29 (dd, H, J = 4.15 y 15.37 Hz), y 3.20 (s a, 2H).
Clorhidrato del ácido (3S,5fi)-amino-5-metil-heptanoico. Una suspensión del ácido (3S,5R)-amino-5-rnetil-heptanoico, éster íerc-butílico (1.44 g, 6,69 mmoles) en HCI 3 N se calentó a reflujo durante 3 horas, se filtró mientras permanecía caliente sobre Celite y se concentró a sequedad. La trituración del sólido resultante en éter etílico proporcionó clorhidrato del ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-heptanoico, (0.95 g, 85%) p.f. 126.3- 28.3°C. Anál. cale, para C8Hi7N02- HCh 0.1 H2O; C; 48.65, H: 9.29, N: 7.09, Cl; 17.95. Encontrado: C: 48.61 , H; 9.10, N: 7.27, Cl: 17.87. EM: M+1 : 160.2 EJEMPLO 3 Ácido (3S,5f?)-3-amino-5-metil-nonanoico Ácido ( ?)-4-metil-octanoico. Se combinaron cloruro de litio (0.39 g, 9.12 mmoles) y cloruro de cobre (I) (0.61 g, 4.56 mmoles) en 45 mi de THF a temperatura ambiente y se agitaron durante 15 minutos, después se enfriaron a 0°C, momento en el que se añadió bromuro de etilmagnesio (solución 1 M en THF, 45 mi, 45 mmoles). Se añadió gota a gota bromuro de (S)-citronelilo (5.0 g, 22.8 mmoles) y la solución se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente con agitación durante una noche. La reacción se interrumpió mediante la adición cuidadosa de NH4CI sat. (ac.) y se agitó con Et20 y NH4CI sat. (ac.) durante 30 minutos. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró. El ( ?)-2,6-dimetil-dec-2-eno bruto se usó sin purificación. A una solución de (R)-2,6-dimetil-dec-2-eno (3.8 g, 22.8 mmoles) en 50 mi de acetona a 0°C se le añadió reactivo de Jones (2.7 M en H2S04 (ac), 40 mi, 108 mmoles) y la solución se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente con agitación durante una noche. La mezcla se repartió entre Et20 y H20, las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (8:1 de hexanos:EtOAc) proporcionando 2.14 g (59%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro: EMBR: m/z 156.9 (M+). El reactivo de Jones se preparó en forma de una solución 2.7 M combinando 26.7 g de Cr03, 23 mi de H2S04 y diluyendo a 100 mi con H20. (4R,5S)-4-Metil-3-((ffl-4-metil-octano¡n-5-fenil-oxazol¡din-2-ona. Al ácido (r?)-4-metil-octanoico (2.14 g, 13.5 mmoles) en 25 mi de CH2CI2 a 0°C se le añadieron 3 gotas de DMF, seguido de cloruro de oxalilo (1.42 mi, 16.2 mmoles), dando como resultado un desprendimiento vigoroso de gas. La solución se calentó directamente a temperatura ambiente, se agitó durante 30 minutos y se concentró. Mientras tanto, a una solución de la oxazolidinona (2.64 g, 14.9 mmoles) en 40 mi de THF a -78°C se le añadió gota a gota p-butillitio (sol. 1.6 M en hexanos, 9.3 mi, 14.9 mmoles). La mezcla se agitó durante 10 minutos, momento en el que se añadió gota a gota el cloruro de ácido en 10 mi de THF. La reacción se agitó durante 30 minutos a -78°C, después se calentó directamente a temperatura ambiente y se interrumpió con NH4CI sat. La mezcla se repartió entre Et20 y NH4CI sat. (ac), las fases se separaron y la fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró, formando 3.2 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. EMBR: m/z 318.2 (M+).
Ester ferc-butílico del ácido (3S,5 ?)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2- oxo-5-fenil-oxazolidin-3-carbon¡n-nonano¡co. A una solución de diisopropilamina (1.8 ml, 12.6 mmoles) en 30 ml de THF a -78°C se le añadió n-butillitio (sol. 1.6 M en hexanos, 7.6 ml, 2.1 mmoles) y la mezcla se agitó durante 10 minutos, momento en el que se añadió gota a gota (4f?,5S)-4-metil-3-((f?)-4-metil-octanoil)-5-fenil-oxazolidin-2- ona (3.2 g, 10.1 mmoles) en 10 ml de THF. La solución se agitó durante 30 minutos, se añadió rápidamente gota a gota bromoacetato de í-butilo (1.8 ml, 12.1 mmoles) a -50°C y la mezcla se dejó calentar lentamente a 10°C durante 3 horas. La mezcla se repartió entre Et2Ü y NH4Cl sat. (ac), las fases se separaron y la fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (de 16:1 a 8:1 de hexanos:EtOAc), proporcionando 2.65 g (61%) del compuesto del título en forma de un sólido cristalino incoloro, p.f. = 84-86°C. [a]D23 +17.1 (c = 1.00, CHCI3). 4-ferc-Butil éster del ácido (SV2-((ffl-2-Metil-hexiO-succínico. A una solución de éster ferc-butílico del ácido (3S,5f?)-5-metil-3-((4 ?,5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidin-3-carbonil)-nonanoico (2.65 g, 6.14 mmoles) en 20 ml de THF a 0°C se le añadió una solución pre-enfriada (0°C) de LiOH monohidrato (1.0 g, 23.8 mmoles) y peróxido de hidrógeno (sol. acuosa al 30% en peso, 5.0 ml) en 10 ml de H20. La mezcla se agitó vigorosamente durante 90 minutos, después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 90 minutos. La reacción se interrumpió a 0°C mediante la adición de 100 mi de NaHS03 al 10% (ac.) y después se extrajo con E.2O. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. El compuesto del título se usó sin purificación. Ácido (3S,5 ?)-3-benc¡lox¡carbonilamino-5-metilnonanoico, éster ferc-butílico. Este compuesto se preparó de manera similar a la que se ha descrito anteriormente comenzando con ácido (S)-2-((R)-2-metilhexil)succínico, 4-ferc-butil éster en lugar de ácido (S)-2-((f?)-2-metilpentil)succínico, 4-terc-butil éster, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite (rendimiento del 71.6%). 1H RMN (400 MHz; CDCI3) d 0.81 (t, 3H, J = 4.40 Hz), 0.85 (d, 3H, J = 6.55 Hz), 1.06-1 .20 (m, 7H), 1.36(s, 9H), 1 .38-1.50 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 3.99 (m, 1 H), 5.02 (m+s, 3H), y 7.28-7.28 (m, 5H). Ácido (3S.5 )-3-amino-5-metil-nonanoico, éster ferc-butílico. Este compuesto se preparó como se ha descrito anteriormente comenzando con ácido (3S,5f?)-benciloxicarbon¡lam¡no-5-metil-nonanoico, éster ferc-butílico en lugar de ácido (3S,5R)-3-benciloxicarbonilamino-5-metil-octanoico, éster ferc-butílico. Rendimiento = 97%. 1H RMN (400 MHz; CDCI3) d 0.82 (solapamiento d y t, 6H), 1.02-1.08 (m, 1 H), 1.09-1.36 (m, 6H), 1.39 (s, 9H), 1.47 (s a, 1 H), 1.80 (s, 2H), 2.13 (dd, 1 H, J = 8.54 y 15.61 Hz) y 2.27 (dd, 1H, J = 4.15 y 15.38 Hz).
Clorhidrato del ácido (3S,5 ?)-3-amino-5-metil-nonanoico. Una mezcla de ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-nonano¡co, éster ferc-butílico (1.50 g, 6.16 mmoles) en HCI 3 N (100 mi) se calentó a reflujo durante 3 horas, se filtró mientras permanecía caliente sobre Celite y se concentró hasta 30 mi al vacío. Los cristales resultantes se recogieron, se lavaron con más HCI 3 N y se secaron, proporcionando el compuesto del título, p.f. 142.5-143.3°C. Se obtuvieron más cultivos del filtrado, proporcionando 1.03 g (70.4%). } Anál. cale, para C10H2iNO2- HCI: C: 53.68, H: 9.91 , N: 6.26, Cl: 15.85. Encontrado: C: 53.89, H: 10.1 , N: 6.13. EM: M+1 : 188.T.
EJEMPLO 4 Ácido (2/?,4/?)-2-aminometil-4-met¡l-heptanoico Ácido 5R-metil-3R-(4S-metil-2-oxo-5R-feniloxazoiidin-3-carboniDoctanoico. Una solución de éster ferc-butílico del ácido (3/?,5R)-5-metil-3-((4S,5R)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidin-3-carbonil)-octano¡co (3.9 g, 9.34 mmoles) en diclorometano (150 mi) se trató con ácido trifluoroacético (7.21 mi, 93.4 mi) y se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Después de retirar los disolventes y el reactivo al vacío, el residuo resultante se trituró en 100 mi de hexanos, proporcionando 3.38 g del compuesto del título (100%) p.f. 142-143°C.
Ester bencílico del ácido F4f?-metil-2/?-(4S-metil-2-oxo-5/?-feniloxazolidin-3-carbonil)hept¡ncarbámico. Una solución de ácido 5f?-metil-3 ?-(4S-metil-2-oxo-5R-fenlloxazolldin-3-carbon¡l)octano¡co (1.98 g, 5.48 mmoles) y trietilamina (0.92 mi, 6.57 mmoles) se trató con difenilfosforilazida (1.2 mi, 5.48 mmoles), se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y después se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar brevemente, la mezcla de reacción se trató con alcohol bencílico (2.8 mi, 27.4 mmoles) y se calentó durante 3 h más a reflujo. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con éter etílico (150 mi), se lavó sucesivamente con NaHC03 sat. y salmuera, se secó ( gS04) y se concentró al vacío hasta un aceite. La cromatografía (MPLC, elución con 4:1 de hexanos:acetato de etilo) proporcionó el compuesto del título (2.0 g, 78.3%) en forma de un aceite. EM M+1 = 467.1. Ácido 2r?-(bencilox¡carbonilaminomet¡D-4 -metilheptanoico. Una solución de éster bencílico del ácido 4R-metil-2f?-(4S-metil- -oxo-5R-feniloxazolidin-3-carbonil)heptil]carbámico (4.12 g, 8.83 mmoles) en :1 de THF:agua (100 mi) se enfrió a 0°C y se trató con una mezcla de LiOH 0.8 N (17.5 mi, 14 mmoles) y H202 al 30% (4.94 mi, 44 mmoles). Después de agitar la mezcla de reacción en frío durante 3 horas, ésta se inactivo con una suspensión de NaHS03 (2.37 g) y Na2S03 (4.53 g) en agua (30 mi) y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con éter etílico (200 mi), se repartió y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó (MgS04). El extracto orgánico concentrado se cromatografió (MPLC) eluyendo con acetato de etilo, dando 1.25 g de ácido 2 ?-(benciloxicarbonilaminometil)-4f?-metilheptanoico (46%). EM M+1 = 308.1.
Clorhidrato del ácido f2R4f?)-2-amino-4-metil-heptanoico. Una mezcla del ácido 2R-(benciloxicarbonilaminometil)-4f?-metil-heptanoico (1.25 g, 4.07 mmoles) y Pd/C (20%, 0. g) en metanol (50 mi) se hidrogenó a 344.737 kPa (50 psi) durante 18 horas. Después de retirar el catalizador por filtración, el disolvente se retiró al vacío y el sólido resultante se trituró en éter, proporcionando clorhidrato del ácido (2S,4R)-2-amino-4-metil-heptanoico (0.28 g, 40%) p.f. 226.3-228.0°C. EM M+1 = 174.0, Anál. cale, para ?9??9??2-0.1 H20 C: 61.75 H: 11.06 N: 8.00. Encontrado C: 61.85 H: 10.83 N: 8.01.
EJEMPLO 5 Clorhidrato del ácido 2-aminometil-4,4-dimetil-heptanoico Ester etílico del ácido 2-ciano-4.4-d¡metil-hepta-2,6-dieno¡co. Una solución de 2,2-dimetil-pent-4-enal (5.0 g, 44 mmoles), éster etílico del ácido ciano-acético (5.12 mi, 48 mmoles), piperidina (1.3 mi, 14 mmoles) y ácido acético (4.52 mi, 80 mmoles) en 170 mi de tolueno se calentó a reflujo durante 18 horas en un matraz equipado con un separador Dean-Stark. Se recogieron varios mi de agua en el purgador. La reacción se enfrió y se lavó sucesivamente con HC1 1 N, NaHC03 y salmuera. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron hasta un aceite. Este aceite se cromatografió eluyendo con el 20% de EtOAc en hexano, dando una combinación de dos lotes, total 8.3 g (91 %). 1H RMN (400 MHz; CDCI3) 1.28 (s, 6H), 1.32 (t, 3H, J = 7 Hz),. 2.26 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 4.27 (c, 2H, J = 7.2 Hz), 5.08 (d, 1H, J = 12 Hz), 5.10 (d, 1H, J = 4 Hz), 5.72 (m, 1 H).
Clorhidrato del ácido 2-aminometil-4,4-dimetil-heptanoico. Se disolvió éster etílico del ácido 2-ciano-4,4-dimetil-hepta-2,6-dlenoico (5.88 g, 28 mmoles) en una mezcla de 91 mi de etanol y 6 mi de HCI y se trató con 0.4 g de ??¼. La reacción se realizó a 689.475 kPa (100 psi) de presión de hidrógeno a temperatura ambiente durante 15 horas. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró, dando 3.8 g del producto deseado éster etílico del ácido 2-aminometil-4,4-d¡metil-heptanoico en forma de un aceite. EM (IQPA): 216.2 (M+1 )+. Este aceite se calentó a reflujo en 75 mi de HCI 6 N durante 18 horas. Mientras se enfriaba la reacción, se formó un precipitado. El sólido se filtró, se lavó con otra solución de HCI y se trituró con éter, dando el compuesto del título puro. EM (IQPA): 188.1 (M+1)+. 186.1 (M-1)+. 1H RMN (400 MHz; CD3OD): 0.91 (9H, m), 1.30 (5H, m), 1.81 (dd, 1 H, J = 7.2 Hz, 14.4 Hz), 2.72 (1 H, m), 3.04 (2H, m); Anál. cale, para Ci0H21NO2- HCI: C: 53.68, H: 9.91 , N: 6.26, Cl: 15.85; Encontrado: C: 53.83, H: 10.15, N: 6.22, Cl: 15.40. P.f.: 229.5- 231.0°C.
EJEMPLO 6 Ácido (S)-3-amino-5,5-dimetil-octanoico. 3-(4,4-Dimetil-heptanoil)-(R)-4-metil-(S)-5-fenil-oxazol¡din-2-ona: Una solución del ácido 4,4-dimetil-heptanoico (1.58 g, 10 mmoles) y trietilamina (4.6 mi) en 50 mi de THF se enfrió a 0°C y se trató con cloruro de 2,2-dimetil-propionilo (1.36 mi). Después de una hora, se añadieron 4/?-metil-5S-fenil-oxazolidin-2-ona (1.95 g, 11 mmoles) y cloruro de litio (0.47 g, 11 mmoles) y la mezcla se agitó durante 18 horas. El precipitado se filtró y se lavó minuciosamente con más THF. El filtrado se concentró al vacío, dando un sólido oleoso. Este sólido se disolvió en 200 mi de Et20, se lavó sucesivamente con NaHC03 saturado, HCI 0.5 N y NaCI saturado, se secó ( gS04) y se concentró al vacío, dando el compuesto del título en forma de un aceite (3.0 g, 95%). 1H RMN (400 Hz; CDCI3): 0.73-0.84 (m, 12H), 1.10-1.22 (m, 4H), 1.46-1.54 (m, 2H), 2.75-2.87 (m, 2H), 4.70 (m, H, J = 7 Hz), 5.59 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.22-7.37 (m, 5H).
Ester ferc-butílico del ácido 5,5-dimetil-(S)-3-((R)-4-metil-2-oxo-(S)-5-fenil-oxazol¡din-3-carbonil)-octanoico: De acuerdo con el ejemplo 1, 5.07 g (16 mmoles) de 3-(4,4-dimetil-heptanoil)-4-metil-5-fenil-oxazolidin-2-ona, 18 mi (1 N, 18 mmoles) de una solución de NaHMDS y 4.72 mi (32 mmoles) de éster ferc-butílico del ácido bromo-acético dieron 3.40 g (49.3%) del compuesto del título en forma de un sólido cristalino, p.f.: 83-85°C. 4-ferc-Butil éster del ácido (S)-2-(2,2-dimetil-pentil)-succínico: De acuerdo con el ejemplo 1 , 3.4 g (7.9 mmoles) de éster ferc-butílico del ácido 5,5-d¡metil-3-(4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolid¡n-3-carbonil)-octanoico, 16 mi (12.8 mmoles) de LiOH 0.8 N y 4.5 mi de H202 al 30% dieron 2.42 g (>100%) del compuesto del título en forma de un aceite. 1H RMN (400 MHz; CDCI3): 0.77-0.82 (m, 9H), 1.14-1.29 (m, 5H), 1.42 (s, 9H), 1.77 (dd, 1H, J = 8 Hz, 16 Hz), 2.36 (dd, 1H, J = 6 Hz, 16 Hz), 2.59 (dd, 1H, J = 8 Hz, 16 Hz), 2.75-2.85 (m, 1 H). Éster ferc-butílico del ácido (5)-3-benciloxicarbonilamino-5,5- dimetil-octanoico: De acuerdo con el ejemplo 1, 2.14 g (7.9 mmoles) de 4-terc-butil éster del ácido 2-(2,2-dimetil-pentil)-succínico, 1.7 mi de DPPA, 1.1 mi de Et3N y 2.44 mi de BnOH proporcionaron 1.63 g (54.8% en dos etapas) del compuesto del título en forma de un aceite. 1H RMN (400 MHz; CDCI3): 0.78-0.89 (m, 9H), 1.10-1.30 (m, 5H), 1.36 (s, 9H), 2.39 (t, 2H, J = 5 Hz), 4.95-4.05 (m, H), 5.00 (s, 2H), 5.09 (d, 1 H, J = 9.6 Hz), 7.22-7.30 (m, 5H). Éster ferc-butílico del ácido (S)-3-amino-5,5-dimetil-octanoico: De acuerdo con el ejemplo 1, 1.63 g de éster ferc-butílico del ácido 3-bencilox¡carbonilamino-5,5-dimetil-octanoico y 0.2 g de Pd al 20%/C formaron el compuesto del título. EM, m/z, 244.2 (M+1)+.
Clorhidrato del ácido (S)-3-amino-5,5-dimetil-octanoico: De acuerdo con el ejemplo 1 , se trató éster ferc-butílico del ácido 3-amino-5,5-dimeti!-octanoico con HCI 3 N, proporcionando 286 mg del compuesto del título en forma de un sólido. EM (IQPA), m/z. 188.1 (M+1)+. 186.1 (M-1 )+.
Anál. cale, para C10H21NO2- HCI- 0.12H2O: C: 53.17, H: 9.92, N: 6.20, Cl: 15.69; Encontrado: C: 53.19, H: 10.00, N: 6.08, Cl: 15.25, a = +20° (MeOH). P.f.: 94.2-195.2°C.
EJEMPLO 7 Ácido 2-aminometil-3-(1-metil-ciclopropil)-propiónico.
Ester etílico del ácido 2-c¡ano-3-(1-metil-ciclopropil)-acrílico. A -metilciclopropano-metanol (Aldrich, 1. 3 mi, .6 mmoles) en 50 mi de CH2CI2 se le añadió alúmina neutra (2.5 g) y después PCC (2.5 g, 11.6 mmoles), y la mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de un lecho corto de 1 cm de gel de sílice al vacío y se aclaró con Et20. El filtrado se concentró a aprox. un volumen total de 5 mi. Al residuo se le añadieron THF (10 mi), cianoacetato de etilo (1.2 mi, 11.3 mmoles), piperidina (5 gotas) y finalmente ácido acético (5 gotas). Todo se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se repartió entre Et20 y NaHC03 ac. sat. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del residuo (EtOAc al 10-»15%/hexanos) proporcionó 0.53 g (25%) del éster en forma de un aceite incoloro que cristalizó tras un periodo de reposo. Anál. cale, para C10H13NO2: C, 67.02; H, 7.31 ; N, 7.82.
Encontrado: C, 66.86; H, 7.47; N, 7.70.
Ester etílico del ácido 2-aminometil-3-(1-metil-ciclopropil)- propiónico. A éster etílico del ácido 2-ciano-3-(1-metil-ciclopropil)-acrílico (0.45 g, 2.51 mmoles) en 16 mi de EtOH:THF (1:1) se le añadió Ni Raney (0.4 g) y la mezcla se hidrogenó en un agitador Parr a 330.948 kPa (48 psi) durante 15.5 h. Después, se añadió catalizador de Pearlman (0.5 g) y la hidrogenación se continuó durante 15 h más. La mezcla se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del residuo MeOH al 2?3?4?5?6?8%/CH2CI2 proporcionó 0.25 g (54%) del aminoéster en forma de un aceite incoloro. EMBR: m/z 186.1 (M+1). Ácido 2-aminometil-3-(1 -metil-ciclopropiQ-propiónico. A una solución de éster etílico del ácido 2-aminornetil-3-(1-metil-ciclopropil)-propiónico (0.25 g, 1.35 mmoles) en 10 mi de metanol a 0°C se le añadió NaOH ac. al 10% (10 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se concentró para retirar el metanol. El residuo se enfrió a 0°C y se acidificó a pH 2 con HCi conc. Después de dejar calentar a temperatura ambiente, la mezcla se cargó sobre resina de intercambio iónico DOWEX-50WX8-100 y se eluyó con H20 hasta que se volvió neutra según el ensayo de tornasol. La elución se continuó con NH4OH ac. al 5% (100 mi) y las fracciones alcalinas se concentraron, proporcionando 0.15 g (71%) del aminoácido en forma de un sólido incoloro. EMBR: m/z 158.0 ( +1), EJEMPLO 8 Ácido (3S,5/?)-3-amino-5-metil-octanoíco.
Ester ferc-butílico del ácido (5S)-5-metil-octa-2,6-dienoico. A una solución de éster etílico del ácido (S)-3-metil-hex-4-enoico* ( .0 g, 6.4 mmoles) en 30 mi de tolueno a -78°C se le añadió gota a gota DIBAH (1.0 M en THF, 6.4 mi) durante 5 min. La mezcla se agitó a -78°C durante 45 min, momento en el que se añadieron 5 gotas de metanol, dando como resultado un desprendimiento vigoroso de H2. Se añadió metanol hasta que no se observó más desprendimiento de gas (aprox. 5 mi). En este momento, el baño de refrigeración se retiró y se añadieron aprox. 5 mi de tartrato de Na+K+ ac. sat. Cuando la mezcla alcanzó la temperatura ambiente, se añadieron más tartrato de Na+K+ ac. sat. y Et20 y la agitación se continuó hasta que las fases fueron casi transparentes (aprox. 1 h). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró a un volumen total de aprox. 10 mi debido a la volatilidad^ La mezcla bruta se combinó con un lote más de aldehido preparado a partir de 10 mmol del éster mediante el procedimiento anterior y el total se usó sin purificación. A una suspensión de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral) en 25 mi de THF se le añadió gota a gota ?,?-dimetilfosfonoacetato de í-butilo (3.0 mi, 15 mmoles) durante 1 h de tal forma que el desprendimiento de H2 estuvo bajo control. Después de que se completara la adición, el aldehido bruto en tolueno (volumen total de aprox. 20 mi) se añadió rápidamente gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se repartió entre EÍ20 y NH4CI ac. sat., las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del residuo (EtOAc al 0->3- 5%/hexanos) proporcionó 1.0 g (29%, dos etapas) del éster insaturado en forma de un aceite amarillo pálido: H RMN (CDCI3) d 6.75 (m, 1 H), 5.66 (m, 1 H), 5.30 (m, 2H), 2.03-2.29 (m, 3H), 1.58 (d, J = 6.1 Hz, 3H), .41 (s, 9H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H). * El éster etílico del ácido (S)-3-metil-hex-4-enoico se preparó a partir de (S)-frans-3-penten-2-ol [Liang, J.; Hoard, D. W.; Van Khau, V.; Martinelli, M. J.; Moher, E. D.; Moore, R. E.; Tius, M. A. J. Org. Chem., 1999, 64, 1459] mediante transposición de Johnson-Claisen con trietilortoacetato de acuerdo con el protocolo bibliográfico [Hill, R. K.; Soman, R.; Sawada, S., J. Org. Chem., 1972, 37, 3737]. Éster ferc-butílico del ácido (3R,5S)-3-|"bencil-(1-fenil-etil)-amino]-5-metil-oct-6-enoico. A una solución de (S)-(-)-A/-bencil-a-metilbencilamina (0.60 mi, .85 mmoles) en 9.0 mi de THF a -78°C se le añadió rápidamente gota a gota n-butillitio (1.6 M en hexanos, 1.6 mi) dando como resultado un color rosa oscuro. La mezcla se agitó a -78°C durante 30 min, momento en el que se añadió lentamente gota a gota éster terc-butílico del ácido (5S)-5-metil-octa-2,6-dienoico (0.5 g, 2.38 mmoles) en 1.0 mi de THF, dando como resultado un color castaño pálido que se oscureció a lo largo de 3 h. La mezcla se agitó durante 3 h a -78°C y después se inactivo con NH4CI ac. sat. La mezcla se dejó calentar a ta, se agitó durante una noche y después se repartió entre EtOAc y NH4CI ac. sat. Las fases se concentraron y la fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del residuo (EtOAc al 3?5%/hexanos) proporcionó 0.52 g (52%) del aminoéster en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (CDCI3) d 7.34 (m, 2H), 7.20 (m, 8H), 5.27 (m, 2H), 3.74 (m, 1 H), 3.72 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 3.41 (d, J = 14.9 Hz, 1 H), 3.27(m, H), 2.38 (m, 1 H), 1.98 (dd, J = 3.7, 14.2 Hz, 1H), 1.81 (dd, J = 9.3, 14.4 Hz, 1 H), 1.54 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.24 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.99 (m, 2H), 0.74 (d, J = 6.6 Hz, 3H). Ácido (3S,5f?)-3-amino-5-metil-octanoico. A una solución de éster ferc-butílico del ácido (3R,5S)-3-[bencil-(1-fenil-etil)-amino]-5-metil-oct-6-enoico (0.92 g, 2.18 mmoles) en 50 mi de MeOH se le añadió Pd al 20%/C (0.20 g) y la mezcla se hidrogenó en un agitador Parr a 330.948 kPa (48 psi) durante 23 h. La mezcla se filtró y se concentró. Al aminoéster bruto en 10 mi de CH2CI2 se le añadió 1.0 mi de ácido trifluoroacético y la solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en la cantidad mínima de H20 y se cargó sobre una resina de intercambio iónico DOWEX-50WX8-100. La columna se eluyó con H20 hasta que se volvió neutra según el ensayo de tornasol, después se continuó con NH4OH ac. al 5% (100 mi). Las fracciones alcalinas se concentraron, proporcionando 0.25 g (66%, dos etapas) del aminoácido en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (CD3OD) d 3.41 (m, 1H), 2.36 (dd, J = 5.1 , 16.6 Hz, 1 H), 2.25 (dd, J = 8.1, 16.6 Hz, 1 H), 1.42 (m, 2H), 1.24 (m, 1H), 1.12 (m, 2H), 1.00 (m, 1 H), 0.73 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.68 (t, J = 6.8 Hz, 3H). EMBR: m/z 172.1 (M-1).
EJEMPLO 9 Ácido 2-aminometil-8-metil-nonanoico.
Se utilizó un procedimiento similar al del ácido 2-aminometiI-4,4,8-trimetil-nonanoico para preparar el ácido 2-aminometil-8-metil-nonanoico a partir de 6-metil-1-heptanol m/z 202.1 (M+). Ácido 2-aminometil-4,8-dimet¡l-nonano¡co (R)-2,6-Dimetilheptan-1-ol Se suspendieron limaduras de magnesio (2.04 g, 84 mmoies) y un cristal de yodo en 5 mi de THF para la adición de 1 -bromo-3-metil-butano (0.3 mi, puro). La mezcla se calentó para comenzar la formación de Grignard. El resto de 1-bromo-3-metilbutano (8.63 mi, 72 mmoies) se diluyó en THF (60 mi) y se añadió gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se enfrió a -5°C. Se añadió gota a gota una solución de cloruro de cobre (1.21 g, 9 mmoies) y LiCl (0.76 g, 18 mmoies) en THF (50 mi) manteniendo la temperatura por debajo de 0°C. La mezcla resultante se agitó durante 20 min y se añadió gota a gota (f?)-3-bromo-2-metilpropanol en THF (20 mi) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 0°C. Se dejó que la mezcla alcanzara lentamente la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se inactivo con hidróxido amónico y agua. La mezcla se diluyó con EtOAc y se extrajo con 3 x 20 mi de EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El aceite residual se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (90/ 0 de Hexano/EtOAc), dando 2.67 g de (ft^e-dimetilheptan-l-ol. (/?)-1 -yodo-2,6-dimetilheptano A una mezcla de trifenilfosfina soportada (6.55 g, 19.67 mmoies) en CH2CI2 a 0°C se le añadieron yodo (4.99 g, 19.67 mmoies) e imidazol (1.33 g, 19.67 mmoles). La mezcla se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 1 h y se enfrió a 0°C para la adición gota a gota de (f?)-2,6- dimet¡lheptan-1-ol en CH2CI2 (5 mi). Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h, momento en el que se filtró a través de una capa de celite y los sólidos se lavaron con CH2CI2. El filtrado se concentró y el producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, dando (R)-1 -yodo-2,6-dimetilheptano (2.44 g).
Ester -butílico del ácido (4f?)-4,8-dimetilnonanoico A diisopropilamina (0.827 mi, 5.9 mmoles) en THF (8 mi) a -78°C se le añadió nBuLI (2.65 mi de una solución 2.6 M en pentano). La solución se agitó durante 30 min a -78°C, seguido de la adición de acetato de í-butilo (0.8 mi, 5.9 mmoles). La mezcla se agitó a -78°C durante 2 h y después se añadieron (/?)-1-yodo-2,6-dimetilheptano (0.3 g, 1.18 mmoles) y HMPA (1.5 mi) en THF (1 mi). La reacción se agitó a -78°C, se dejó que alcanzara lentamente la temperatura ambiente durante una noche y después se calentó a 35°C para completar la reacción. La reacción se interrumpió mediante la adición de cloruro amónico (solución acuosa saturada) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 10 mi). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. La cromatografía sobre gel de sílice (98/2 de hexano/EtOAc) proporcionó 0.25 g de éster t-butílico del ácido (4 )-4,8-dimetilnonanoico. Ácido (4R)-4,8-dimetilnonanoico Se trató éster f-butílico del ácido (4f?)-4,8-dimetilnonanoico en 25 mi de CH2CI2 a 0°C con TFA (6 mi). La mezcla se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. El disolvente se retiró por rotavapor y la mezcla se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (95/5 de hexano/EtOAc), dando 0.962 g de ácido (4R)-4,8-dimetilnonanoico, m/z 185 (M-). 3-(4 8-Dimetil-nonanoil)-4(S)-metil-5(f?)-fenil-oxazolidin-2-ona: Se utilizó un procedimiento similar al de (4f?,5S)-4-met¡l-3-(R)-4-metil-heptanoil)-5-oxazolidin-2-ona, dando 3-(4ft,8-d¡metil-nonanoil)-4(S)-metil-5(R)-fenil-oxazol¡d¡n-2-ona (1.35 g) m/z 346.5 (M+). Éster bencílico del ácido [4R,8-dimetil-2/?-(4f?-met¡l-2-oxo-5f?-fenil-oxazolid¡n-3-carbonil)-non¡ll-carbám¡co A una solución de 3-(4(R),8-dimetil-nonanoil)-4(S)-metil-5( ?)-fenil-oxazolidin-2-ona (1.05 g, 3.04 mmoles) en CH2CI2 (12 mi) y TiCI4 (3.04 mi de una solución 1 M en CH2CI2) se le añadió diisopropil etil amina (0.55 mi, 3.19 mmoles) a -20°C. La solución roja oscura resultante se agitó a -20°C durante 30 min antes de la adición de una solución de carbamato de N-metoximetilbencilo (0.652 g, 3.34 mmoles) en CH2CI2 (3.5 mi) y T¡CI4 (3.34 mi). La mezcla se agitó a 0°C durante 4 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de una solución acuosa saturada de cloruro amónico. La mezcla se extrajo con CH2CI2 (3 x 15 mi). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con HC1 1 N y se neutralizaron con NaOH, seguido de lavado con salmuera. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4), se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (95/5 de hexano/EtOAc), dando 0.555 g de éster bencílico del ácido [4R,8-dimetil-2f?-(4f?-met¡l-2-oxo-5R-fenil-oxazolid¡n-3-carbonil)nonil]-carbám¡co. Ácido 2( :?V(benciloxicarbonilamino-metil)-4(/?),8-dimetil-nonanoico: Se utilizó un procedimiento similar al del éster f-butílico del ácido (S)-2-((f?)-2-metil-pentil)succínico, proporcionando 0.198 g de ácido 2(/?)-(benciloxicarbonilamino-metil)-4(f?),8-dimetil-nonanoico. Ácido 2-aminometil-4,8-dimetilnonanoico: Se trató ácido 2(R)-(benciloxicarbonilamino-metil)-4( :?),8-dimetil-nonanoico (0.148 g, 0.566 mmoles) con hidrógeno en presencia de Pd al 20%/C, dando 0.082 g de ácido 2-aminomet¡l-4,8-dimetilnonanoico después de la filtración y la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (85/15 de CH2CI2/MeOH). m/z 2 6.3 (M+).
EJEMPLO 10 Ácido 2-aminometil-4A8-trimetil-nonano¡co Ester metílico del ácido 2,2,6-trimetil-heptanoico: A diisopropilamina (1.54 mi, 1.03 mmoles) en THF (22 mi) a - 78°C se le añadió nBuLi (6.89 mi de una solución 1.6 M en hexano). La solución se agitó durante 30 min a -78°C, seguido de la adición de isobutirato de metilo (0.97 mi, 8.48 mmoles). La mezcla se agitó a -78°C durante 2 h y después se añadieron 1-yodo-4-metilpentano (1.8 g, 8.48 mmoles) y DMPU (0.55 mi, 4.24 mmoles) en THF (6 mi). La reacción se agitó a -78°C y se dejó que alcanzara lentamente la temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de cloruro amónico (solución acuosa saturada) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 10 mi). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. La cromatografía sobre gel de sílice (99/1 de hexano/EtOAc) proporcionó 1.57 g de éster metílico del ácido 2,2,6-trimetil-heptanoico. 2.2.6-Trimetil-heptan-1 -ol Se recogió éster metílico del ácido 2,2,6-trimetil-heptanoico (1.97 g, 10.6 mmoles) en tolueno (65 mi) y se enfrió a -78°C. Se añadió gota a gota DiBALH (12.7 mi de una solución 1 N en tolueno). Después de 45 min, se añadieron 1.5 mi de DiBALH. Después de 2 h, la reacción se interrumpió mediante la adición de 15 mi de MeOH a -78°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y después se enfrió de nuevo a -78°C para la adición de 10 mi de HCI 1 N. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 15 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El aceite residual se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (95/5 de Hexano/EtOAc), dando 2,2,6- Trimetil-heptan-1-ol (0.88 g). m/z 59 ( +). 2.2,6-Trimetil-heptanal Se combinó clorocromato de piridinio (PCC, 4.17 g, 19.4 mmoles) con alúmina neutra (14.6 g) en CH2CI2 y se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. El alcohol se diluyó en CH2CI2 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución se filtró a través de una capa de sílice y los sólidos se lavaron con CH2CI2. El filtrado se evaporó dando 1.05 g m/z 157 (M+) de 2,2,6-Trimetil-heptanal que se usó sin purificación adicional.
Ester bencílico del ácido 2-ciano-4A8-trimetil-non-2-enoico A una mezcla de 2,2,6-trimetil-heptanal (1.05 g, 6.73 mmoles), piperidina (0.19 mi, 2.01 mmoles) y cianoacetato de bencilo (1.29 g, 7.4 mmoles) en tolueno (50 mi) se le añadió ácido acético glacial (0.72 g, 12.1 mmoles). El matraz se equipó con un purgador Dean-Stark y la mezcla se calentó a reflujo durante 8. La mezcla se enfrió, se trató con HCI diluido y las fases se separaron. Los extractos orgánicos se lavaron con una solución saturada de bicarbonato sódico seguido de salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El aceite residual se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (98/2 de hexano/EtOAc), dando 1.3 g de éster bencílico del ácido 2-ciano-4,4,8-trimetil-non-2-eno¡co m/z 314 ( +). Ácido 2-am¡nometil-4,4,8-trimetil-nonanoico Se trató éster bencílico del ácido 2-ciano-4,4,8-trimetil-non-2-enoico (1.3 g, 4.14 mmoles) en THF (50 mi) con hidrógeno en presencia de Pd al 20%/C, dando una mezcla del ácido ciano y el éster metílico ciano. La mezcla se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, dando 278 mg de 80105 x 41-1-2. Después, el ácido se trató con hidrógeno en presencia de Ni Raney en MeOH/NH4OH, dando 0.16 g de ácido 2-aminometil-4,4,8-trimetil-nonanoico, m/z 230.3 (M+).
EJEMPLO 11 Ácido 2-aminometil-4-etil-octanoico.
Se utilizó un procedimiento similar al del ácido 2-aminometil-4,4,8-trimetil-nonanolco para preparar ácido 2-aminometil-4-etil-octanoico a partir de 2-etilhexanal. m/z 202.1 (M+).
EJEMPLO 12 Ácido 2-aminometil-4-etil-8-metil-nonanoico.
Se utilizó un procedimiento similar al del ácido 2-aminometil-4,4,8-trimetil-nonanoico para preparar ácido 2-aminometil-8-metii-nonanoico a partir de ciclopropilcarboxilato de 2,6-di-f-butil-4-metilfenilo. m/z 230.2 (M+).
EJEMPLO 13 Ácido 3-amino-2-f1-f4-metil-pentiI)-ciclopropilmetin-propiónico.
Se utilizó un procedimiento similar al del ácido 2-aminometil-4,4,8-trimetil-nonanoico para preparar ácido 2-aminometil-8-metil-nonanoico a partir de ciclopropilcarboxilato de 2,6-di-f-butil-4-metilfenilo, m/z 228.2 (M+).
EJEMPLO 14 Ácido 2-aminometil-4-etil-hexanoico.
Se usó un procedimiento similar al del ácido 2-aminometil-4,8-dimetil-nonanoico para preparar ácido 2-aminometil-4-etil-hexanoico a partir de ácido 4-etil hexanoíco, m/z 1 4.1.
EJEMPLO 15 Ácido 3(S)-amino-3,5-dimetil-heptanoico. (1,3-Dimetil-pentil¡deno)-amida del ácido 2-metil-propano-2(S)- sulfínico Una solución de (S)-(-)-2-metil-2-propanosulfonamida (500 mg, 4.1 mmoles), 4-metil-2-hexanona (470 mg, 4.1 mmoles) y etóxido de titanio (IV) (1.7 mi, 8.3 mmoles) se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió en 20 mi de salmuera con agitación rápida. La solución resultante se filtró a través de celite y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 25% en hexano), dando 575 mg de (1,3-dimetil-pentil¡deno)-amida del ácido 2-metiI-propano-2(S)-sulfínico en forma de un aceite amarillo.
Ester metílico del ácido 3.5-dimetil-3-(2-metil-propano-2(S)-sulfinilaminoVheptanoico A una solución a -78°C de ¿>/s(trimetilsilil)amiduro de litio (5.1 mi de una solución 1 M en THF) en THF (6 mi) se le añadió gota a gota acetato de metilo (0.41 mi, 5.1 mmoles). Después de agitar durante 20 min, se añadió gota a gota una solución de trüsopropóxido de clorotitanio (2.5 mi, 10 mmoles) en THF (3 mi). Después de 1 hora, se añadió gota a gota ( ,3-dimetil- pentilideno)-am¡da del ácido 2-metil-propano-2(S)-sulfínico (560 mg, 2.6 mmoles) en THF (3 mi) a -78°C. La reacción se agitó a -78°C durante 5 h y después se interrumpió mediante la adición de 10 mi de una solución de cloruro amónico y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con 10 mi de agua y se filtró. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 30% en hexano), dando 360 mg de éster metílico del ácido 3,5-dimetil-3-(2-metil-propano-2(S)-sulfiniIamino)-heptanoico. Ácido 3(S)-amino-3,5-dimetil-heptanoico: Se disolvió éster metílico del ácido 3,5-dimetil-3-(2-metil-propano-2(S)-sulfinilamino)-heptanoico (360 mg, 1.2 mmoles) en HCI 6 N (2 mi) y dioxano (2 mi) y se calentó a 100 C durante 6 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (15 mi). Los extractos orgánicos se purificaron por cromatografía de intercambio iónico, dando ácido 3(S)-amino-3,5-dimetil-heptanoico (270 mg) y después repurificación por cromatografía sobre gel de sílice (70:25:5 de CH2CI2/MeOH/NH4OH), dando 203 mg de ácido 3(S)-amino-3,5-dimetil-heptanoico en forma de un sólido blanco, m/z 74 (CgHigNO2+H).
EJEMPLO 16 Ácido 3(S)-amino-3,5-dímetil-nonano¡co.
Se usó un procedimiento similar al del ácido 3(S)-amino-3,5-dimetil-heptanoico para preparar ácido 3(S)-amino-3,5-dimetil-nonanoico, m/z Ejemplos de Composición Farmacéutica En los siguientes ejemplos, la expresión "compuesto activo" o "ingrediente activo" se refiere a una combinación adecuada o elemento individual de un ligando alfa-2-delta y un inhibidor de AChE y/o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la presente invención. (i) Composiciones en comprimido Las siguientes composiciones A y B pueden prepararse mediante la granulación en húmedo de los ingredientes (a) a (c) y (a) a (d) con una solución de povidona, seguido de la adición del estearato de magnesio y compresión.
Composición A mq/comprimido mq/comprimido (a) Ingrediente activo 250 250 (b) Lactosa B.P. 210 26 (c) Almidón Glicolato Sódico 20 12 (d) Povidona B.P. 15 9 (e) Estearato de Magnesio 5 3 500 300 Composición B mq/comprimido mq/comprimido (a) Ingrediente activo 250 250 (b) Lactosa 150 150 (c) Avicel PH 101 60 26 (d) Almidón Glicolato Sódico 20 12 (e) Povidona B.P. 15 9 (f) Estearato de Magnesio 5 3 500 300 Composición C mq/comprimido Ingrediente activo 100 Lactosa 200 Almidón 50 Povidona 5 Estearato de magnesio 4 359 Las siguientes composiciones D y E pueden prepararse mediante compresión directa de los ingredientes mezclados. La lactosa usada en la formulación E es del tipo de compresión directa.
Composición D mg/comprimido Ingrediente activo 250 Estearato de Magnesio 4 Almidón Pregelatinizado NF15 146 400 Composición E mg/comprimido Ingrediente activo 250 Estearato de Magnesio 5 Lactosa 145 Avicel 100 500 Composición F (composición de liberación controlada) mg/comprimido (a) Ingrediente activo 500 (b) Hidroxipropilmetilcelulosa . 2 (Methocel K4M Premium) (c) Lactosa B.P. 53 (d) Povidona B.P.C. 28 (e) Estearato de magnesio 7 700 La composición puede prepararse por granulación en húmedo de los ingredientes (a) a (c) con una solución de povidona, seguido de la adición del estearato de magnesio y la compresión.
Composición G (Comprimido con recubrimiento entérico) Los comprimidos con recubrimiento entérico de la composición C pueden prepararse recubriendo los comprimidos con 25 mg/comprimido del polímero entérico tal como celulosa acetato ftalato, polivinilacetato ftalato, hidroxipropilmetil celulosa ftalato, o polímeros aniónicos de ácido metacrílico y éster metílico del ácido metacrílico (Eudragit L). Excepto para Eudragit L, estos polímeros deberían incluir también el 10% (en peso de la cantidad del polímero usado) de un plastificante para evitar que la membrana se rompa durante la aplicación o en el almacenamiento. Los plastificantes adecuados incluyen ftalato de dietilo, citrato de tributilo y triacetina.
Composición H (comprimido de liberación controlada con recubrimiento entérico) Los comprimidos con recubrimiento entérico de la Composición F pueden prepararse recubriendo los comprimidos con 50 mg/comprimido de un polímero entérico tal como celulosa acetato ftalato, polivinilacetato ftalato, hidroxipropilmetil celulosa ftalato, o polímeros aniónicos de ácido metacrílico y éster metílico del ácido metacrílico (Eudragit L). Excepto para Eudragit L, estos polímeros deberían incluir también el 10% (en peso de la cantidad del polímero usado) de un plastificante para evitar que la membrana se rompa durante la aplicación o en el almacenamiento. Los plastificantes adecuados incluyen ftalato de dietilo, citrato de tributilo y triacetina. 7 Composiciones en cápsula Composición A Las cápsulas pueden prepararse mezclando los ingredientes de la Composición D anterior y cargando cápsulas de gelatina dura de dos partes con la mezcla resultante. La composición B (más adelante) puede prepararse de una manera similar.
Composición B mg/cápsula (a) Ingrediente activo 250 (b) Lactosa B.P. 143 (c) Almidón Glicolato Sódico 25 (d) Estearato de magnesio 2 420 Composición C mg/cápsula (a) Ingrediente activo 250 (b) Macrogol 4000 BP 350 600 Las cápsulas pueden prepararse fundiendo el Macrogol 4000 BP, dispersando el ingrediente activo en la masa fundida y cargando con ello las cápsulas de gelatina dura de dos partes.
Composición D mg/cápsula Ingrediente activo 250 Lecitina 100 Aceite de Cacahuete 100 450 Las cápsulas pueden prepararse dispersando el ingrediente activo en la lecitina y aceite de cacahuete y cargando cápsulas de gelatina elásticas blandas con la dispersión.
Composición E (Cápsula de liberación controlada) mg/cápsula (a) Ingrediente activo 250 (b) Celulosa Microcristalina 125 (c) Lactosa BP 125 (d) Etil Celulosa 13 513 La formulación de cápsulas de liberación controlada puede prepararse extruyendo ingredientes mezclados (a) a (c) usando un extrusor, después esferonizando y secando el extruido. Los sedimentos secados se recubren con una membrana de control de liberación (d) y se cargan en cápsulas de gelatina dura de dos partes.
Composición F (Cápsula entérica) mq/cápsula (a) Ingrediente activo 250 (b) Celulosa Microcristalina 125 (c) Lactosa BP 125 (d) Celulosa Acetato Ftalato 50 (e) Ftalato de dietilo 5 555 La composición de cápsula entérica puede prepararse extruyendo ingredientes mezclados (a) a (c) usando un extrusor, después esferonizando secando el extruido. Los sedimentos secos se recubren con una membrana entérica (d) que contiene un plastificante (e) y se cargan en cápsulas de gelatina duras de dos partes.
Composición G (Cápsula de liberación controlada con recubrimiento entérico) Las cápsulas entéricas de la Composición E pueden prepararse recubriendo los sedimentos de liberación controlada con 50 mg/cápsula de un polímero entérico tal como celulosa acetato ftalato, polivlnilacetato ftalato, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, o polímeros aniónicos de ácido metacrílico y éster metílico de ácido metacrílico (Eudragit L). Excepto para Eudragit L, estos polímeros deberían incluir también el 10% (en peso de la cantidad del polímero usado) o un plastificante para evitar que la membrana se rompa durante la aplicación o en el almacenamiento. Los plastificantes adecuados incluyen ftalato de dietilo, citrato de tributilo y triacetina.
Composición para invección intravenosa Ingrediente activo 0.200 g Tampón fosfato sin pirógeno, estéril (pH 9.0) hasta 10 mi El ingrediente activo se disuelve en la mayor parte del tampón fosfato a 35-40°C, después se lleva a un volumen y se filtra a través de un filtro de microporos estéril en viales de vidrio de 10 mi estériles (tipo 1) que se cierran herméticamente con cierres y sobrecierres estériles.
Composición para invección intramuscular Ingrediente activo 0.20 g Alcohol Bencílico 0.10 g Glicofurol 75 1.45 g Agua para inyección es. hasta 3.00 mi El ingrediente activo se disuelve en el glicofurol. Después, el alcohol bencílico se añade y se disuelve, y se añade agua hasta 3 mi. Después, la mezcla se filtra a través de un filtro microporoso estéril y se cierra herméticamente en viales de vidrio de 3 mi estériles (tipo 1). (v) Composición en jarabe Ingrediente activo 0.25 g Solución de Sorbitol 1.50 g Glicerol 1.00 g Benzoato Sódico 0.005 g Aromatizante 0.0125 mi Agua Purificada es. hasta 5.0 mi El benzoato sódico se disuelve en una porción del agua purificada y se añade la solución de sorbitol. El Ingrediente activo se añade y se disuelve. La solución resultante se mezcla con el glicerol y después se lleva al volumen requerido con el agua purificada. (vi) Composición en supositorio mg/supositorio Ingrediente activo 250 Grasa dura, BP (Witepsol H15 - Dynamit NoBel) 770 2020 Se funde una quinta parte de Witepsol H15 en un recipiente recubierto de vapor a 45°C como máximo. El ingrediente activo se tamiza a través de un tamiz de 200 Im y se añade a la base fundida con mezcla, usando un equipo Silverson equipado con un cabezal de corte, hasta que se consiga una dispersión lisa. Manteniendo la mezcla a 45°C, el Witepsol H 5 restante se añade a la suspensión que se agita para asegurar una mezcla homogénea. Después, la suspensión entera se pasa a través de un tamiz de acero inoxidable de 250 Im y, con agitación continua, se deja enfriar a 40°C. A una temperatura de 38-40°C, alícuotas de 2.02 g de la mezcla se cargan en 02 los moldes de plástico adecuados y los supositorios se dejan enfriar a temperatura ambiente. (vii) Composición en pesario mg/pesario Ingrediente activo (63 Im) 250 Dextrosa Anhidra 380 Almidón de Patata 363 Estearato de Magnesio 7 1000 Los ingredientes anteriores se mezclan directamente pesarios se preparan mediante compresión de la mezcla resultante. (viii) Composición transdérmica Ingrediente activo 200 mg Alcohol USP 0.1 mi Hidroxietil celulosa El ingrediente activo y el alcohol USP se gelifican con hidroxietil celulosa y se envasan en un dispositivo transdérmico con un área de superficie de 10 cm2. Habiendo descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.

Claims (14)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1. - Una combinación que comprende un ligando alfa-2-delta y un inhibidor de AChE o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de ellos.
2. - La combinación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque los componentes están en una relación sinérgica.
3. - La combinación de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizada además porque el ligando alfa-2-delta se selecciona entre gabapentina, pregabalina, ácido [(1R,5/?,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-¡l]acético, 3-(1-aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1 -(1 H-tetrazol-5^metil)-cicloheptil]-metilamina, ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético, ácido (1 a,3 ,5 )(3-amÍno-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-¡l)-acético, ácido (3S,5 ?)-3-aminometil-5-metil-octanoico, ácido (3S,5f?)-3-amino-5-metil-heptanoico, ácido (3S,5/?)-3-amino-5-metil-nonanoico y ácido (3S,5f?)-3-amino-5-metil-octanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
4. - La combinación de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizada además porque el inhibidor de AChE se selecciona entre donepezil (Aricept®), tacrina (cognex®), rivastigmina (Exelon®), fisostgmina (Synapton®), galantamina (Reminyl), metrifonato (Promem), neostigmina (Prostigmin), icopezil, hupazina A, zanapezilo (TAK 147), estacofilina, fenserina, (5ft,9R)-5-(r-cloro-2-hidroxi-3-metoxibenciliden- amino)-11-etiliden-7-metil-1 ,2,5,6,9, 10-hexahidro-5,9- metanocicloocta[jb]piridin-2-ona (ZT 1), los derivados de galantamina SPH 1371 , SPH 1373 y SPH 1375, tolserina, clorhidrato de 1-(3-fluorobencil)-4-[(2-fluoro-5,6-dimetoxi-1-indanona-2-il)metil]piperidina (ER 127528), tiatolserina, clorhidrato de (-)-12-amino-3-cloro-9-etil-6,7,10, 1-tetrahidro-7, 1-metanocicloocta[¿»]quinolina (huperina X), hemifumarato de 4-[1(S)-(metilamino)-3-(4-nitrofenoxi)propil]feniléster del ácido A ,A-dimetilcarbámico (RS 1259), ipidacrina (Amiridin), velnacrina (Mentane®), eptastigmina (heptilfisostigmina), zifrosilona (2,2,2-trifluoro-1 -[3-(trimetilsil¡l)fenil]etanona), hemifumerato de 2-[2-(1-bencilpiperidin-4-iI)etil]-2,3-dihidro-9-metoxi-1 - -pirrolo[3,4-¿»]quinolin-1-ona (T 82), 1 ,3-dicloro-6,7,8,9,10, 2-hexahidroazepino[2,1-£>]-quinazolina (Cl 1002), L-tartrato de 2,4a,9-trimetil-2,3,4,4a, 9,9a-hexahidro-1 ,2-oxazino[6,5-ib]indol-6-il éster del ácido N-heptilcarbámico (CHF 2060), clorhidrato de 3-(2-[1-(1 ,3-d¡oxolan-2-¡lmetil)piperidin-4-il]etil)-3,4-dihidro-2W- ,3-benzoxazin-2,4-diona (E 2030), (3aS,8af?)-1 ,3a,8-trimetil-1 ^.S.Sa.S^a-hexahidropÍrrolop.S-ibJindoI-S-il éster del ácido A/-[ 0-(dietilamino)decil]carbámico (MF 247), 5-amino-6-c!oro-4-hidroxi-3,4-dihidro-1H-tiopirano-[3,4-ó]quinolina (MF 8615), /.-bitartrato de (3aS,8aR)-1 ,3a,8-trimetil- ,2,3,3a,8,8a-hexahidropirrolo[2,3-b]indol-5-il éster del ácido N-[8-(c/s-2,6-dimetilmorfolin-4-il)octil]carbámico hidrato (MF 268), (-)- A/-(3-p¡peridinoprop¡l)-A/-desmet¡lgalantamina (SPH 1286), carbamato de N- proparg¡l-3f?-aminoindan-5-¡l-et¡lmet¡lo (TV 3326), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
5. - La combinación de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizada además porque el inhibidor de AChE se selecciona entre: Donepezil; Tacrina; Rivastigmina; Fisostigmina; Galantamina; Metrifonato; Neostigmina; e Icopezil; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
6. - La combinación de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizada además porque el inhibidor de AChE es donepezil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. - Una composición farmacéutica que comprende una combinación como la que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-6.
8. - El uso de una combinación como la que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento curativo, profiláctico o paliativo del dolor.
9. - El uso que se reclama en la reivindicación 8, en donde el dolor es dolor neuropático.
10. - Una combinación que comprende gabapentina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un inhibidor de AChE seleccionado entre donepezil (Aricept®), tacrina (cognex®), rivastigmina (Exelon®), fisostgmina (Synapton®), galantamina (Reminyl), metrifonato (Promern), neostigmina (Prostigmin), icopezil, hupazina A, zanapezilo (TAK 147), estacofilina, fenserina, (5/?,9 ?)-5-(r-cloro-2-hidroxi-3-metoxibenciliden- amino)-11 -et¡l¡den-7-metil-1 ,2,5,6,9,10-hexahidro-5-metanocicloocta[jb]pir¡din- 2-ona (ZT 1 ), los derivados de galantamina SPH 1371 , SPH 1373 y SPH 1375, tolserina, clorhidrato de 1-(3-fIuorobencil)-4-[(2-fluoro-5,6-dimetoxi-1-indanona-2-il)metil]piperidina (ER 127528), tiatolserina, clorhidrato de (-)-12-amino-3-cloro-9-etil-6,7,10,11-tetrahidro-7,11-metanocicloocta[jb]quinolina (huperina X), hemifumarato de 4-[1 (S)-(metilamino)-3-(4-nitrofenoxi)propil]feniléster del ácido N,N-dimetilcarbám¡co (RS 1259), ipidacrina (Amiridin), velnacrina (Mentane®), eptastigmina (heptilfisostigmina), zifrosilona (2,2,2-trifluoro-1-[3-(trimetilsilil)fen¡l]etanona), hemifumerato de 2-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-2,3-dihidro-9-metoxi-1H-pirrolo[3,4-ib]quinolin-1-ona (T 82), 1 ,3-d¡cloro-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-ib]-quinazolina (Cl 1002), L-tartrato de 2,4a,9-trimetil-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1 ,2-oxazino[6,5-jb]indol-6-il éster del ácido N-heptilcarbámico (CHF 2060), clorhidrato de 3-(2-[1 -(1 ,3-dioxolan-2-¡lmetil)piperidin-4-il]etil)-3,4-dihidro-2H-1 ,3-benzoxazin-2,4-diona (E 2030), (3aS,8aR)-1 ,3a,8-trimetil-1 ,2,3,3a,8;8a-hexahidropirrolo[2,3-£>]indol-5-il éster del ácido A/-[10-(dietilamino)decil]carbámico (MF 247), 5-amino-6-cloro-4-hidroxi-3,4-dihidro-1H-tiopirano-[3,4-ib]quinolina (MF 8615), L-bitartrato de (3aS,8af?)-1 ,3a,8-trimetil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexahidropirroIo[2,3-b]indol-5-il éster del ácido A -[8-(c/'s-2,6-d¡metiImorfolin-4-il)octil]carbámico hidrato (MF 268), (-)-/V-(3-piperidinopropil)-N-desmetilgalantamina (SPH 1286), carbamato de A/-propargil-3R-aminoindan-5-il-etilmetilo (TV 3326), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
11. - La combinación de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque comprende gabapentina y donepezil o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
12. - Una combinación que comprende pregabalina y un inhibidor de AChE seleccionado entre donepezil (Aricept®), tacrina (cognex®), rivastigmina (Exelon®), fisostgmina (Synapton®), galantamina (Reminyl), metrifonato (Promem), neostigmina (Prostigmin), icopezil, hupazina A, zanapezilo (TAK 147), estacofilina, fenserina, (5R,9 ?)-5-(r-cloro-2-hidroxi-3-metoxibenciliden-amino)-1 -etiliden-7-metil-1 ,2,5,6,9,10-hexahidro-5,9-metanocicloocta[jb]piridin-2-ona (ZT 1 ), los derivados de galantamina SPH 1371 , SPH 1373 y SPH 1375, tolserina, clorhidrato de 1-(3-fluorobencil)-4-[(2-fluoro-5,6-dimetoxi-1-indanona-2-il)metil]piperidina (ER 127528), tiatolserina, clorhidrato de (-)- 2-amino-3-cloro-9-etil-6,7, 10, 11 -tetrahidro-7, -metanocicloocta[ib]quinolina (huperina X), hemifumarato de 4-[1 (S)-(metiIamino)-3-(4-nitrofenoxi)propil]feniléster del ácido N,N-dimetiicarbámico (RS 1259), ¡pidacrina (Amiridin), velnacrina (Mentane®), eptastigmina (heptilfisostigmina), zifrosilona (2,2,2-trifluoro-1 -[3-(trimetilsilil)fenil]etanona), hemifumerato de 2-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-2,3-dihidro-9-metoxi-1 H-pirrolo[3,4-í?]quinolin-1-ona (T 82), 1,3-d¡cloro-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-ib]-quinazolina (Cl 1002), L-tartrato de 2,4a,9-trimetil-2,3,4,4a, 9, 9a-hexahidro-1 ,2-oxazino[6,5-ib]indol-6-il éster del ácido N-heptilcarbámico (CHF 2060), clorhidrato de 3-(2-[1-(1 ,3-dioxolan-2- ilm6t¡l)p¡peridin-4-il]etil)-3,4-dihidro-2H-1 ,3-benzoxaz¡n-2,4-d¡ona (E 2030), (3aS,8a/?)-1 ,3a,8-tr¡metil-1 ,2,3,3a ,8a-hexahidropirrolo[2,3-j ]¡ndol-5-¡l éster del ácido A/-[10-(dietilamino)decil]carbám¡co (MF 247), 5-amino-6-cloro-4- hidroxi-3,4-dihidro-1H-tiopirano-[3,4-ib]quinolina (MF 8615), /.-bitartrato de (3aS,8a ?)-1 ,3a,8-tr¡metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexahidropirrolo[2,3-b]indol-5-il éster del ácido A/-[8-(c/s-2,6-dimetilmorfolin-4-il)octil]carbám¡co hidrato (MF 268), (-)- /V-(3-piperidinopropil)- \-desmetilgalantamina (SPH 1286), carbamato de N- propargil-3R-am¡noindan-5-il-etilmet¡lo (TV 3326), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
13. - La combinación de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque comprende pregabalina y donepezil o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
14. - Una composición farmacéutica para el tratamiento curativo, profiláctico o paliativo del dolor, que comprende un ligando alfa-2-delta seleccionado entre pregabalina o gabapentina y un inhibidor de AChE seleccionado entre donepezil (Aricept®), tacrina (cognex®), rivastigmina (Exelon®), fisostgmina (Synapton®), galantamina (Reminyl), metrifonato (Promem), neostigmina (Prostigmin), icopezil, hupazina A, zanapezilo (TAK 147), estacofilina, fenserina, (5R,9f?)-5-(r-cloro-2-hidroxi-3-metoxibenciliden-amino)-11 -etiliden-7-metil-1 ,2,5,6,9, 0-hexahidro-5,9-metanocicloocta[b]piridin-2-ona (ZT 1 ), los derivados de galantamina SPH 1371, SPH 1373 y SPH 1375, tolserina, clorhidrato de 1 -(3-fluorobencil)-4-[(2-fIuoro-5,6-dimetoxi-1-indanona-2-il)metil]piperidina (ER 127528), tiatolserina, clorhidrato de (-)-12-amino-3-cIoro-9-et¡!-6,7,10, 1 -tetrahidro-7, - metanocicloocta[6]quinolina (huperina X), hemifumarato de 4-[1(S)- (meíilamino)-3-(4-nitrofenoxi)propil]feniléster del ácido /V,A/-dimetilcarbámico (RS 1259), ipidacrina (Amiridin), velnacrina (Mentane®), eptastigmina (heptilfisostigmina), zifrosilona (2,2,2-trifluoro-1-[3-(trimetilsilil)fenil]etanona), hemifumerato de 2-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-2,3-d¡hidro-9-mefoxi-1H-pirrolo[3,4-o]quinolin-1-ona (T 82), 1 ,3-dicloro-6,7,8,9,10,12-hexahidroazepino[2,1-o]-quinazolina (Cl 1002), L-tartrato de 2,4a,9-trimet¡l-2,3,4,4a, 9, 9a-hexahidro-1 ,2-oxazino[6,5-¿)]indol-6-¡l éster del ácido N-heptilcarbámico (CHF 2060), clorhidrato de 3-(2-[1-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)piperidin-4-il]etil)-3,4-dihidro-2H-1 ,3-benzoxazin-2,4-diona (E 2030), (3aS,8a/?)-1 ,3a,8-trimetil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexahidropirrolo[2,3-6]indol-5-il éster del ácido A/-[10-(dietilamino)decil]carbámico (MF 247), 5-amino-6-cloro-4-hidroxi-3,4-dihídro-1 --tiopirano-[3,4-¿?]qu¡nolina (MF 8615), ¿-bitartrato de (3aS,8aR)^ ,3a,8-trimetil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexahidropirroIo[2,3-b]indol-5-il éster del ácido /V-[8-(c/s-2,6-dimetilmorfolin-4-il)oct¡l]carbámico hidrato (MF 268), (-)-A/-(3-piperidinopropil)-/V-desmetilgalantamina (SPH 1286), carbamato de N-propargil-3ft-aminoindan-5-il-etilmetilo (TV 3326), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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