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DE10048715A1 - Verwendung von Aminosäure zur Behandlung von Schmerz - Google Patents

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DE10048715A1
DE10048715A1 DE10048715A DE10048715A DE10048715A1 DE 10048715 A1 DE10048715 A1 DE 10048715A1 DE 10048715 A DE10048715 A DE 10048715A DE 10048715 A DE10048715 A DE 10048715A DE 10048715 A1 DE10048715 A1 DE 10048715A1
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Gruenenthal GmbH
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Aminosäuren, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel, enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von Aminosäuren zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Schmerz.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Aminosäuren, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von Aminosäuren zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Schmerz.
  • Das cyclische GABA Analoge Gabapentin ist ein klinisch erprobtes Antiepileptikum. Gabapentin zeigt zudem weitere interessante, medizinische relevante Eigenschaften, insbesondere als Analgetikum. Interessant sind deshalb neue Strukturklassen, die Affinität zur Gabapentin-Bindungsstelle aufweisen. Es besteht bei den genannten Indikationen weiterer Bedarf an Substanzen, die in ihren Eigenschaften Übereinstimmungen mit Gabapentin zeigen, beispielsweise in der analgetischen Wirkung.
  • Die Behandlung chronischer und nichtchronischer Schmerzzustände hat in der Medizin eine große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an gut wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.
  • Klassische Opioide wie Morphin sind bei der Therapie starker bis stärkster Schmerzen gut wirksam. Ihr Einsatz wird jedoch durch die bekannten Nebenwirkungen z.B. Atemdepression, Erbrechen, Sedierung, Obstipation und Toleranzentwicklung limitiert. Außerdem sind sie bei neuropathischen oder inzidentiellen Schmerzen, unter denen insbesondere Tumorpatienten leiden, weniger wirksam.
  • Aufgabe der Erfindung war es daher, neue Strukturen, die Affinität zur Gabapentin-Bindungsstelle und/oder entsprechende physiologische Wirksamkeiten, beispielsweise in Hinblick auf Analgesie, aufweisen, aufzufinden.
  • Gegenstand der Erfindung sind daher Aminosäuren der allgemeinen Formel I,
    Figure 00020001
    worin
    R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C1-10-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Aryl, C1-10-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; oder
    R1 und R2 zusammen einen (CH2)3-6-Ring bilden, gesättigt oder ungesättigt, substituiert oder unsubstituiert, in dem 0–2 C-Atome durch S, O oder NR4, ersetzt sein können,
    mit R4 ausgewählt aus: N; C1-10-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
    in Form ihrer Razemate; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; ihrer Basen und/oder physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze.
  • Die erfindungsgemäßen Substanzen binden an die Gabapentin-Bindungsstelle und zeigen eine ausgeprägte analgetische Wirkung.
  • Im Sinne dieser Erfindung versteht man unter Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Resten gesättigte und ungesättigte, verzweigte, unverzweigte und cyclische Kohlenwasserstoffe, die auch mindestens einfach substituiert sein können. In Bezug auf Cycloalkyl umfaßt der Begriff auch Cycloalkyle, in denen ein oder 2 Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom, S, N oder O ersetzt sind. Vorzugsweise sind die Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Reste Methyl, Ethyl, Vinyl (Ethenyl), Propyl, Allyl (2-Propenyl), 1-Propinyl, Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, Cyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, CHF2, CF3 oder CH2OH.
  • Dabei versteht man im Zusammenhang mit Alkyl und Cycloalkyl unter dem Begriff substituiert im Sinne dieser Erfindung die Substitution eines Wasserstoffrestes durch F, Cl, Br, I, NH2, SH oder OH, wobei unter „mehrfach substituiert" Resten Reste zu verstehen ist, daß die Substitution sowohl an verschiedenen als auch an gleichen Atomen mehrfach mit den gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgt, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH-CHCl2. Besonders bevorzugte Substituenten sind hier F, Cl und Hydroxy.
  • Unter einem Aryl-Rest werden Phenyl- oder Naphthyl-Reste verstanden, die auch mindestens einfach substituiert sein können. Die Phenylreste können auch mit weiteren Ringen kondensiert sein.
  • Unter einem Heteroaryl-Rest werden 5- oder 6-gliedrige ungesättigte, gegebenenfalls mit einem ankondensierten Arylsystem versehene, heterocyclische Verbindungen verstanden, die ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe von Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten und auch einfach oder mehrfach substituiert sein können. Beispielhaft seien aus der Gruppe der Heteroaryle Furan, Benzofuran, Thiophen, Benzothiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin und Chinazolin aufgeführt.
  • Dabei versteht man im Zusammenhang mit Aryl und Heteroaryl unter substituiert die Substitution des Aryls oder Heteroaryls mit OR22, einem Halogen, vorzugsweise F und/oder Cl, einem CF3, einem CN, einem NO2, einem NR23R24, einem C1-6-Alkyl (gesättigt), einem C1-6-Alkoxy, einem C3-8-Cycloalkoxy, einem C3-8-Cycloalkyl oder einem C2-6-Alkylen.
  • Dabei steht der Rest R22 für H, einen C1-10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-, einen unsubstituierten Aryl-, einen unsubstituierten Heteroaryl- oder für einen über eine C1-3-Alkylen-Gruppe gebundenen unsubstituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest,
    die Reste R23 und R24, gleich oder verschieden, für N, einen C1-10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-, einen unsubstituierten Aryl-, einen unsubstituierten Heteroaryl- oder einen über eine C1-3-Alkylen-Gruppe gebundenen unsubstituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeuten,
    oder die Reste R23 und R24 bedeuten zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR25CH2CH2 oder (CH2)3_6, und
    der Rest R25 steht für H, einen C1-10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-, einen unsubstituierten Aryl-, einen unsubstituierten Heteroaryl- oder für einen über eine C1-3-Alkylen-Gruppe gebundenen unsubstituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest.
  • Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen sauren Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch – insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier – verträglich sind. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid.
  • Beispiele für physiologisch verträgliche Säuren sind: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxasäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1,2-dihydro1λ6-benzo[d]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethyl-benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure. Bei basischen Salzen wird meist ein Salz mit einem Metallion, z.B.: Alkali- oder Eralkali-Ion gebildet.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung sind bei den erfindungsgemäßen Aminosäuren gemäß Formel I
    R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus H; C1-10-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; vorzugsweise einer der Reste R1 und R2 C1-2-Alkyl bedeutet und der andere C2-10-Alkyl, vorzugsweise unsubstituiert, unverzweigt und gesättigt, oder
    bilden R1 und R2 zusammen Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind die erfindungsgemäßen Aminosäuren ausgewählt aus der folgenden Gruppe:
    • – 2-Amino-3-methyl-heptansäure
    • – 2-Amino-3-methyl-octansäure
    • – 2-Amino-3-methyl-nonansäure
    • – 2-Amino-3-methyl-decansäure
    • – 2-Amino-3-ethyl-hexansäure
    in Form ihrer Razemate; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; ihrer Basen und/oder physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze.
  • Die erfindungsgemäßen Substanzen sind toxikologisch unbedenklich, so daß sie sich als pharmazeutischer Wirkstoff in Arzneimitteln eignen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens eine erfindungsgemäße Aminosäure , sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einem erfindungsgemäßen substituierten Aminosäure gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, so auch auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße Aminosäuren in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen Aminosäuren verzögert freisetzen. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.
  • Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,005 bis 1000 mg/kg, bevorzugt 0,05 bis 5 mg/kg wenigstens einer erfindungsgemäßen Aminosäure appliziert.
  • In einer bevorzugten Form des Arzneimittel liegt eine enthaltene erfindungsgemäße Aminosäure als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vor.
  • Gabapentin ist ein bekanntes Antiepileptikum mit antikonvulsiver Wirkung. Neben dieser wird Gabapentin von auch in verschiedenen anderen Indikation eingesetzt, unter anderem von behandelnden Ärzten bei Migräne und bipolaren Störungen sowie Hitzewallungen (z.B. in der Postmenopause) verschrieben (M. Schrope, Modern Drug Discovery, September 2000, S. 11). Andere Indikationenen, in denen Gabapentin ein therapeutisches Potential zeigt, wurden während der Humanstudien und im klinischen Gebrauch identifiziert (J.S. Bryans, D.J. Wustrow; „3-Substituted GABA Analogs with Central Nervous System Activity: A Review" in Med. Res. Rev. (1999), S. 149–177). In diesem Übersichtsartikel wird detailliert die Wirkung von Gabapentin aufgelistet. So ist Gabapentin wirksam in der Behandlung chronischer Schmerzen und Verhaltensstörungen. Insbesondere sind aufgeführt: Antikonvulsive und antiepileptische Wirkungen, der Einsatz gegen chronischen, neuropathischen Schmerz, insbesondere thermische Hyperalgesie, mechanische Allodynie, Kälte Allodynie. Weiter wirkt es gegen durch Nervenschädigungen ausgelöste Neuropathie, insbesondere eben neuropathischen Schmerz, wie auch inflammatorischen und postoperativen Schmerz erfolgreich. Gabapentin ist auch erfolgreich bei antipsychotischen Effekten insbesondere als Anxiolytikum. Weitere überprüfte Indikationen umfassen: Amyotropische Laterale Sklerose (ALS), Reflex Sympasthetic Dystrophy (RSD), Spastische Lähmung, Restless Leg Syndrom, Behandlung von Symptomen und Schmerz aufgrund von Multipler Sklerose, erworbener Nystagmus, Behandlung der Symptome der Parkinsonschen Krankheit, der schmerzvollen diabetischen Neuropathie und psychatrischer Störungen, z.B. bipolare Störungen, Stimmungsschwankungen, manisches Verhalten. Weiter erfolgreich war der Einsatz von Gabapentin bei erythromelalgischem Schmerz, postpoliomyelitisem Schmerz, trigeminaler Neuralgie und postherpetischer Neuralgie (Bryans und Wustrow (1999), a.a.O.). Allgemein bekannt und auch dem genannten Übersichtsartikel anhand der Beispiele zu entnehmen ist auch die allgemeine Wirksamkeit in neurodegenerativen Erkrankungen. Solche Neurodegenerativen Erkrankungen sind z.B. Morbus Alzheimer, Morbus Huntington, Morbus Parkinson und Epilepsie. Bekannt ist auch die Wirksamkeit von Gabapentin bei gastrointestinalen Schädigungen.
  • Alle erfindungsgemäßen Substanzen verdrängen Gabapentin von seiner – auch in der Wissenschaft bisher noch unbekannten – Bindungsstelle. Das impliziert aber, daß die erfindungsgemäßen Substanzen an der gleichen Bindungsstelle binden und über sie physiologische wirken werden, vermutlich mit dem gleichen Wirkungsprofil wie Gabapentin. Daß diese Annahme der gleichen Wirkung bei gleicher Bindungsstelle auch zutrifft, wird durch die analgetische Wirkung bewiesen. So verdrängen die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht nur Gabapentin von seiner Bindungsstelle sondern wirken auch – wie Gabapentin – deutlich analgetisch.
  • Daher ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Aminosäure zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem, chronischem oder akutem Schmerz, von Epilepsie und/oder von Migräne.
  • Die erfindungsgemäßen Substanzen sind auch zur Behandlung insbesondere mit neuropathischem Schmerz verbundener Symptome aber auch anderen verwandten Indikationen einsetzbar. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung einer erfindungsgemäßen Aminosäure zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hyperalgesie und Allodynie, insbesondere thermischer Hyperalgesie, mechanischer Hyperalgesie und Allodynie und Kälte Allodynie, oder von inflammatorischem oder postoperativem Schmerz.
  • Auch in anderen Indikationen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen einsetzbar. Daher ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Aminosäure zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hitzewallungen, Beschwerden in der Postmenopause, Amyotropischer Lateraler Sklerose (ALS), Reflex Sympasthetic Dystrophy (RSD), Spastischer Lähmung, Restless Leg Syndrom, erworbenem Nystagmus; psychatrischen bzw. neuropathologischen Störungen, wie bipolaren Störungen, Anxiety, Panikanfällen, Stimmungsschwankungen, manischem Verhalten, Depressionen, manisch-depressivem Verhalten; schmerzvoller diabetischer Neuropathie, Symptomen und Schmerzen aufgrund von Multipler Sklerose oder der Parkinsonschen Krankheit, neurodegenerativen Erkrankungen, wie Morbus Alzheimer, Morbus Huntington, Morbus Parkinson und Epilepsie; gastrointestinaler Schädigung; von erythromelalgischem oder postpoliomyelitischem Schmerz, trigeminaler oder postherpetischer Neuralgie; oder als Antikonvulsivum, Analgetikum oder Anxiolytikum.
  • Dabei kann es bevorzugt sein, wenn eine verwendete Aminosäure gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vorliegt.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung eines nichthumanen Säugetieres oder Menschen, das oder der eine Behandlung medizinisch relevanter Symptome benötigt, durch Verabreichung einer therapeutisch wiksamen Dosis einer erfindungsgemäßen Aminosäure , oder eines erfindungsgemäßen Arzneimittels. Die Erfindung betrifft insbesondere entsprechende Verfahren zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem, chronischem oder akutem Schmerz; Migräne, Hyperalgesie und Allodynie, insbesondere thermischer Hyperalgesie, mechanischer Hyperalgesie und Allodynie und Kälte Allodynie, oder von inflammatorischem oder postoperativem Schmerz; Epilepsie, Hitzewallungen, Beschwerden in der Postmenopause, Amyotropischer Lateraler Sklerose (ALS), Reflex Sympasthetic Dystrophy (RSD), Spastischer Lähmung, Restless Leg Syndrom, erworbenem Nystagmus; psychatrischen bzw. neuropathologischen Störungen, wie bipolaren Störungen, Anxiety, Panikanfällen, Stimmungsschwankungen, manischem Verhalten, Depressionen, manisch-depressivem Verhalten; schmerzvoller diabetischer Neuropathie, Symptomen und Schmerzen aufgrund von Multipler Sklerose oder der Parkinsonschen Krankheit, neurodegenerativen Erkrankungen, wie Alzheimer Disease, Huntington's Disease, Parkinson Disease und Epilepsie; von erythromelalgischem oder postpoliomyelitischem Schmerz, trigeminaler oder postherpetischer Neuralgie.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Aminosäure in einer Form, wie nachfolgend beschrieben.
  • Allgemeines Verfahren zur Darstellung der substituierten α-Aminosäuren
  • Für die synthetischen Arbeiten sind in der Literatur beschriebene Reaktionen angewandt, sowie im Hause bekannte Erfahrungen eingebracht worden. Erfindungsgegenstand ist auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1 gemäß Schema 1: Schema 1:
    Figure 00100001
  • Die Deprotonierung des Isocyanessigsäurethylesters mit Basen wie Butyllithium, Natriumhydrid oder Kalium.-tert.butylat und anschließende Umsetzung mit Ketonen der allgemeinen Formel 2 in Tetrahydrofuran führt zu (E,Z)-2-Formylaminoacrylsäureethylestern der allgemeinen Formel 3. Durch Umsetzung von (E,Z)-2-Formylaminoacrylsäureethylestern der allgemeinen Formel 3 mit Pd/H2 erhält man Formylamino-Ethylester der allgemeinen Formel 4. Reaktion der Formylamino-Ethylester der allgemeinen Formel 4 mit Salzäure führt zu den Aminosäuren der allgemeinen Formel 1. Die Diastereomerentrennung erfolgt auf geigneter Stufe mittels HPLC, Säulenchromatographie oder Kristallisation. Die Enantiomerentrennung erfolgt auf der Endstufe gleichfalls mittels HPLC, Säulenchromatographie oder Kristallisation. Man erhält nach diesem Verfahren die Aminosäuren der allgemeinen Formel 1 als Hydrochloride. Durch Basenfreisetzung oder Umfällung nach konventionellen Methoden erhält man weitere Salzformen.
  • Salzbildung
  • Die Verbindungen der Formel I lassen sich mit physiologisch verträglichen Säuren, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxasäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1,2-dihydro1λ6-benzo[d]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethyl-benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure, in der sich bekannter Weise in ihre Salze überführen. Vorzugsweise wird die Salzbildung in einem Lösungsmittel, beispielsweise Diethylether, Diisopropylether, Essigsäurealkylester, Aceton und/oder 2-Butanon oder auch Wasser durchgeführt. Zur Herstellung der Hydrochloride eignet sich darüber hinaus Trimethylchlorsilan in wäßriger Lösung. Möglich ist auch die Überführung in basische Salze unter Verwendung von Metall-Ionen, z.B.: Alkali und Erdalkali-Ionen.
  • Im folgenden wird die Erfindung weiter durch Beispiele erläutert, ohne sie darauf zu beschränken.
    •
  • Die folgenden Beispiele zeigen erfindungsgemäße Verbindungen sowie deren Darstellung und mit diesen durchgeführte Wirksamkeitsuntersuchungen.
  • Dabei gelten generell folgende Angaben:
  • Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell bei den herkömmlichen Anbietern erworben (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI etc. oder synthetisiert).
  • Die Analytik erfolgte über ESI-Massenspektrometrie oder HPLC.
  • Synthetisierte Beispiele:
  • Repräsentative Beispiele des oben genannten Anspruchs sind:
    • 1)
      Figure 00120001
      rac-2-Amino-3-methyl-heptansäure Hydrochlorid als D/L:-Gemisch von 1:1
    • 2)
      Figure 00120002
      rac-2-Amino-3-methyl-octansäure Hydrochlorid als D/L-Gemisch von 1:1
    • 3)
      Figure 00130001
      rac-D-2-Amino-3-methyl-octansäure Hydrochlorid
    • 4)
      Figure 00130002
      rac-D-2-Amino-3-methyl-nonansäure Hydrochlorid
    • 5)
      Figure 00130003
      rac-L-2-Amino-3-methyl-nonansäure Hydrochlorid
    • 6)
      Figure 00140001
      rac-2-Amino-3-methyl-decansäure Hydrochlorid als D/L-Gemisch von 1:1
    • 7)
      Figure 00140002
      rac-Amino-3-ethyl-hexansäure Hydrochlorid als D/L-Gemisch von 1:1
  • Verfahren
  • Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
  • Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht optimiert.
  • Alle Temperaturen sind unkorrigiert.
  • Als stationäre Phase für die Säulenchromatographie wurde Kieselgel 60 (0.040–0.063 mm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt.
  • Die dünnschichtchromatographischen Untersuchungen wurden mit HPTLC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt.
  • Die Mischungsverhältnisse der Laufmittel für alle chromatographischen Untersuchungen sind stets in Volumen/Volumen angegeben.
  • Die Angabe Ether bedeutet Diethylether.
  • Soweit nicht anders angegeben, wurde Petrolether mit dem Siedebereich von 50°C–70°C benutzt.
  • Vorschrift 1
  • Darstellung von Beispiel 6:
  • Figure 00150001
    rac-2-Amino-3-methyl-decansäure Hydrochlorid als D/L-Gemisch von 1:1 (1)
  • 1. Glycinethylester-Hydrochlorid (2)
    Figure 00150002
  • 247.3 g Thionylchlorid und 130 g Glycin wurden bei –10°C in 1000 ml Ethanol gegeben. Nach Entfernen des Eisbades wurde ein weiteres Äquivalent Glycin portionsweise hinzugegeben. Die Mischung wurde anschließend 2 h unter Rückfluß gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde am Rotationsverdampfer der überschüssige Alkohol und das Thionylchlorid entfernt. Der erhaltene weiße Feststoff wurde zweimal mit Ethanol versetzt und dieses wiederum am Rotationsverdampfer entfernt, um anhaftendes Thionylchlorid vollständig zu entfernen. Nach Umkristallisation aus Ethanol erhielt man 218.6 g (90.4% d.Th.) der Titelverbindung 3.
  • 2. Formylaminoessigsäureethylester (3)
    Figure 00160001
  • 218 g Glycinethylester-Hydrochlorid (2) wurden in 1340 ml Ethylformiat suspendiert. 223 mg Toluolsulfonsäure wurden zugeben und die Mischung wurde zum Rückfluß erhitzt. Nun wurden 178 g Triethylamin zu der siedenen Lösung zugetropft und die Reaktionslösung wurde über Nacht unter Rückfluß gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das ausgefallene Ammoniumchlorid-Salz abfiltriert, das Filtrat wurde auf ca. 20% des Ursprungvolumens eingeengt und auf –5°C gekühlt. Das erneut ausgefallene Ammoniumchlorid-Salz wurde abfiltriert, das Filtrat erneut eingeengt und bei 1 mbar destilliert. Man erhielt so 184 g (90.3% d. Th.) der Titelverbindung 3.
  • 3. Isocyanessigsäureethylester (4)
    Figure 00160002
  • 50 g Formylaminoessigsäureethylester (3) und 104 g Diisopropylamin wurden in 400 ml Dichlormethan gegeben und auf –3°C gekühlt. Dann wurden 70.1 g Phosphorylchlorid in 400 ml Dichlormethan hinzugetropft und anschließend wurde eine weitere Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Nachdem das Eisbad entfernt und Raumtemperatur erreicht wurde, wurde vorsichtig mit 400 ml 20%iger Natriumcarbonat-Lösung hydrolysiert. Nach 60 minütigem Rühren bei RT wurden 400 ml Wasser und dann 200 ml Dichlormethan hinzugegeben. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde zweimal mit je 100 ml 5%iger Na2CO3-Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer evaporiert und das zurückbleibende braune Öl wurde destilliert. Man erhilet so 34.16 g (79.3% d. Th.) der Titelverbindung 4.
  • 4. (E)I(Z)-2-Formylamino-3-methyldec-2-ensäure-ethylester (5)
    Figure 00170001
  • Zu einer Suspension von 23 g Kalium-tert.-butylat in 148 ml THF wurden bei –70°C bis –60°C unter Rühren eine Lösung von 22 g Isocyanessigsäureethyl-ester in 49 ml THF eingetropft. Man ließ 20 min nachrühren; anschließend wurden bei dieser Temperatur 27.7 g 2-Nonanon in 24 ml THF zugetropft. Nach Erwärmen auf RT wurden 11.7 ml Eisessig hinzugefügt. 15 min nach Zugabe des Eisessigs (DC-Kontrolle: Ether:Hexan 4:1) wurde das Lösemittel evaporiert. Der Rückstand wurde mit 300 ml Diethylether und 200 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde zweimal mit je 120 ml Ether gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 80 ml 2N NaHCO3-Lösung gewaschen und über MgSO4 gerocknet. Anschließend wurde das Lösemittel evaporiert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mit 200 n-Hexan digeriert. Der Feststoff wurde abfiltriert viermal mit je 80 ml Hexan gewasche und im Ölpumpenvakuum getrocknet. Man erhielt so 34.8 g (69.9% d.Th.) (E)- und (Z)-2-Formylamino-3-methyldec-2-ensäure-ethylester (5) (E/Z-Verhälnis: 1:1) als weißen Feststoff.
  • 5. 2-Formylamino-3-methyl-decansäureethylester als D/L-Gemisch von 1:1 (6)
    Figure 00180001
  • 5 g (E)/(Z)-2-Formylamino-3-methyldec-2-ensäure-ethylester (5) (E/Z-Verhälnis: 1:1) wurden unter Stickstoffatmosphäre in 100 ml Methanol bei RT gelöst und anschließend mit 0.25g Pd-C (5%ig) versetzt. Das Gemisch wurde anschließend unter Wasserstoffatmosphäre hydriert. Nach Beendigung der Hydrierung (DC-Kontrolle: Ether : Hexan 4:1) wurde der Ansatz über 50 ml Filtererde abgesaugt und die Filtererde mit Methanol gewaschen. Die organische Phase wurde vom Lösemittel befreit. Man erhielt so 5.1 g (86% d.Th) 2-Formylamino-3-methyldecansäureethylester als D/L-Gemisch von 1:1 (6).
  • 6. rac-2-Amino-3-methyl-decansäure Hydrochlorid als D/L-Gemisch von 1:1 (1)
    Figure 00180002
  • 5 g 2-Formylamino-3-methyl-decansäureethylester als D/L-Gemisch von 1:1 (6) wurden bei RT zu 300 ml 6N Salzsäure gegeben und anschließend 24 h unter Rückfluß gerührt (DC-Kontrolle: Dichlormethan : Methanol : Eisessig: 35 : 5 : 3). Nach Abkühlen auf RT wurde unter Eiskühlung weitergerührt. Der ausgefallene weiße Feststoff wurde abgesaugt, mit Ether gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 4.2 g (94.9% d.Th.) rac-2-Amino-3-methyl-decansäure Hydrochlorid als D/L-Gemisch von 1:1 (1)
  • Vorschrift 2:
  • Darstellung von Beispiel 1
  • Figure 00190001
    rac-2-Amino-3-methyl-heptansäure Hydrochlorid als D/L:-Gemisch von 1:1 (7)
  • Durch Einsatz von 2-Hexanon anstelle von 2-Nonanon in Vorschrift 1 erhielt man rac-2-Amino-3-methyl-heptansäure Hydrochlorid als D/L:-Gemisch von 1:1 (7)
  • Vorschrift 3: Darstellung von Beispiel 2
  • Figure 00190002
    rac-2-Amino-3-methyl-octansäure Hydrochlorid als D/L-Gemisch von 1:1 (8)
  • Durch Einsatz von 2-Heptanon anstelle von 2-Nonanon in Vorschrift 1 erhielt man rac-2-Amino-3-methyl-octansäure Hydrochlorid als D/L-Gemisch von 1:1 (8)
  • Vorschrift 4: Darstellung von Beispiel 7
  • Figure 00200001
    rac-Amino-3-ethyl-hexansäure Hydrochlorid als D/L-Gemisch von 1:1 (9)
  • Durch Einsatz von 3-Hexanon anstelle von 2-Nonanon in Vorschrift 1 erhielt man rac-Amino-3-ethyl-hexansäure Hydrochlorid als D/L-Gemisch von 1:1 (9)
  • Vorschrift 5: Darstellung von Beispiel 3
  • Figure 00200002
    rac-D-2-Amino-3-methyl-octansäure Hydrochlorid (10)
  • Die Vorgehensweise entsprach der in Vorschrift 1; Teil 1, 2, 3, 4; lediglich wurde hier das in Vorschrift 1 verwendete 2-Nonanon durch 2-Heptanon ersetzt Unterschiede traten ab Vorschrift 1 Teil 5 auf.
  • 5) D-2-Formylamino-3-methyl-octansäureethylester (11)
    Figure 00210001
  • 5 g (E)/(Z)-2-Formylamino-3-methyloct-2-ensäure-ethylester (12) (E/Z-Verhälnis: 1:1) wurden unter Stickstoffatmosphäre in 100 ml Methanol bei RT gelöst und anschließend mit 0.25 g Pd-C (5%ig) versetzt. Das Gemisch wurde anschließend unter Wasserstoffatmosphäre hydriert. Nach Beendigung der Hydrierung (DC-Kontrolle: Ether : Hexan 4:1) wurde der Ansatz über 50 ml Filtererde abgesaugt und die Filtererde mit Methanol gewaschen. Die organische Phase wurde vom Lösemittel befreit und an Kieselgel mit Ether/Hexan (4:1) chromatographiert. Als erste Fraktion erhielt man 2.2 g (40% dTh) D-2-Formylamino-3-methyl-octansäureethylester (11).
  • 6. rac-D-2-Amino-3-methyl-octansäure Hydrochlorid (10)
    Figure 00210002
  • 2.2 g D-2-Formylamino-3-methyl-octansäureethylester (11) wurden bei RT zu 300 ml 6N Salzsäure gegeben und anschließend 24 h unter Rückfluß gerührt (DC-Kontrolle: Dichlormethan : Methanol : Eisessig: 35 : 5 : 3). Nach Abkühlen auf RT wurde unter Eiskühlung weitergerührt. Der ausgefallene weiße Feststoff wurde abgesaugt, mit Ether gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 2 g (90% d.Th.) rac-D-2-Amino-3-methyl-octansäure Hydrochlorid (10).
  • Vorschrift 7: Darstellung von Beispiel 4 und Beispiel 5
  • Figure 00220001
  • Die Vorgehensweise entsprach der in Vorschrift 1; Teil 1, 2, 3, 4; lediglich wurde hier das in Vorschrift 1 verwendete 2-Nonanon durch 2-Octanon ersetzt Unterschiede traten ab Vorschrift 1 Teil 5 auf.
  • 5) D-2-Formylamino-3-methyl-nonansäureethylester (14) und L-2-Formylamino-3-methyl-nonansäureethylester (15)
    Figure 00220002
  • 5 g (E)/(Z)-2-Formylamino-3-methylnon-2-ensäure-ethylester (16) (E/Z-Verhälnis: 1:1) wurden unter Stickstoffatmosphäre in 100 ml Methanol bei RT gelöst und anschließend mit 0.25 g Pd-C (5%ig) versetzt. Das Gemisch wurde anschließend unter Wasserstoffatmosphäre hydriert. Nach Beendigung der Hydrierung (DC-Kontrolle: Ether : Hexan 4:1) wurde der Ansatz über 50 ml Filtererde abgesaugt und die Filtererde mit Methanol gewaschen. Die organische Phase wurde vom Lösemittel befreit und an Kieselgel mit Ether/Hexan (4:1) chromatographiert. Als erste Fraktion erhielt man 2.2 g (40% d.Th.) D-2-Formylamino-3-methyl-nonansäureethylester (14) und als zweite Fraktion 1 g (22% d.Th.) L-2-Formylamino-3-methylnonansäureethylester (15)
  • 6. rac-D-2-Amino-3-methyl-nonansäure Hydrochlorid (12) und rac-L-2-Amino-3-methyl-nonansäure Hydrochlorid (13
    Figure 00230001
  • 1 g D-2-Formylamino-3-methyl-nonansäureethylester (14) bzw 1 g L-2-Formylamino-3-methyl-nonansäureethylester wurden bei RT zu 150 ml 6N Salzsäure gegeben und anschließend 24 h unter Rückfluß gerührt (DC-Kontrolle: Dichlormethan : Methanol Eisessig:35 : 5 : 3). Nach Abkühlen auf RT wurde unter Eiskühlung weitergerührt. Der ausgefallene weiße Feststoff wurde abgesaugt, mit Ether gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 0.9 g (90% d.Th.) rac-D-2-Amino-3-methyl-nonansäure Hydrochlorid (12) bzw 0.9 g (90% d.Th.) rac-L-2-Amino-3-methyl-nonansäure Hydrochlorid (13).
  • Pharmakologische Untersuchungen
  • Bindungsassay
  • Beim Bindungsassay wird Gabapentin benutzt, um die Bindung und Affinitäten der ausgewählten Verbindungen zu überprüfen. Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird über die Verdrängung von Gabapentin von seiner Bindungsstelle gemessen. Wenn die ausgewählten Verbindungen Gabapentin von seiner Bindungsstelle verdrängen können, so kann man erwarten, daß sie dem Gabapentin vergleichbare pharmakologische Eigenschaften entfalten z.B. als Agenz gegen Schmerz oder Epilepsie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine gute Hemmung/Verdrängung von Gabapentin in diesem Assay. Die untersuchten Verbindungen weisen daher in diesem biochemischen Assay eine Affinität zur bislang unbekannten Gabapentin-Bindungsstelle auf.
  • Für Gabapentin wurde ein IC50-Wert von 60 nM ermittelt. Einige der synthetisierten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zeigen eine deutlich bessere Affinität als die Vergleichssubstanz Gabapentin.
  • Figure 00240001
  • Analgesieprüfung im Writhing-Test an der Maus
  • Die antinociceptive Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde im Phenylchinon-induzierten Writhing-Test, modifiziert nach I.C. Hendershot, J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237–240 (1959) an der Maus untersucht.
  • Dazu wurden männliche NMRI-Mäuse mit einem Gewicht von 25–30 g eingesetzt. Gruppen von 10 Tieren pro Substanzdosis wurden 10 Minuten nach intravenöser Gabe einer erfindungsgemäßen Verbindung 0.3 ml/Maus einer 0,02%igen wäßrigen Lösung von Phenylchinon (Phenylbenzochinon, Fa. Sigma, Deisenhofen; Herstellung der Lösung unter Zusatz von 5% Ethanol und Aufbewahrung im Wasserbad bei 45°C) intraperitoneal appliziert. Die Tiere wurden einzeln in Beobachtungskäfige gesetzt. Mittels eines Drucktastenzählers wurde die Anzahl der Schmerz-induzierten Streckbewegungen (sogenannte Writhingreaktionen = Durchdrücken des Körpers mit Abstrecken der Hinterextremitäten) 5–20 Minuten nach der Phenylchinon-Gabe ausgezählt. Als Kontrolle wurden Tiere mitgeführt, die physiologische Kochsalzlösung i.v. und Phenyylchinon i.v. erhielten.
  • Alle Substanzen wurden in der Standarddosis von 10 mg/kg getestet. Die prozentuale Hemmung (% Hemmung) der Writhingreaktionen durch eine Substanz wurde nach folgender Formel berechnet: %Hemmung = 100 – [WR behandelte Tiere/WR Kontrolle × 100]
  • Alle untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine Wirkung im Writhing Test.
  • Die Ergebnisse ausgewählter Writhing-Untersuchungen sind in der Tabelle 1 zusammengefaßt. Gabapentin zeigt einen ED50 von 38 mg/kg.
  • Tabelle 1: Analgesieprüfung im Writhing-Test an der Maus
    Figure 00250001

Claims (9)

  1. Verwendung einer Aminosäure der allgemeinen Formel I,
    Figure 00260001
    worin R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus N; C1-10-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Aryl, C1_10-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; oder R1 und R2 zusammen einen (CH2)3-6-Ring bilden, gesättigt oder ungesättigt, substituiert oder unsubstituiert, in dem 0–2 C-Atome durch S, O oder NR4, ersetzt sein können, mit R4 ausgewählt aus: H; C1-10-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; in Form ihrer Razemate; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; ihrer Basen und/oder physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, neuropathischem oder chronischem Schmerz, von Epilepsie und/oder Migräne.
  2. Aminosäuren der allgemeinen Formel I,
    Figure 00270001
    worin R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C1-10-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Aryl, C1-10-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; oder R1 und R2 zusammen einen (CH2)3-6-Ring bilden, gesättigt oder ungesättigt, substituiert oder unsubstituiert, in dem 0–2 C-Atome durch S, O oder NR4, ersetzt sein können, mit R4 ausgewählt aus: H; C1-10-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; in Form ihrer Razemate; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; ihrer Basen und/oder physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze.
  3. Aminosäuren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus N; C1-10-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; vorzugsweise einer der Reste R1 und R2 C1-2-Alkyl bedeutet und der andere C2-10-Alkyl, vorzugsweise unsubstituiert, unverzweigt und gesättigt, oder R1 und R2 zusammen Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bilden.
  4. Aminosäuren gemäß einem der Ansprüche 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt sind aus der folgenden Gruppe: – 2-Amino-3-methyl-heptansäure – 2-Amino-3-methyl-octansäure – 2-Amino-3-methyl-nonansäure – 2-Amino-3-methyl-decansäure – 2-Amino-3-ethyl-hexansäure in Form ihrer Razemate; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; ihrer Basen und/oder und/oder physiologisch verträglichen sauren und basischen Salze.
  5. Arzneimittel enthaltend wenigstens eine Aminosäure gemäß einem der Ansprüche 2 bis 4, sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.
  6. Arzneimittel gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß eine enthaltene Aminosäure gemäß einem der Ansprüche 2 bis 4, als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vorliegt.
  7. Verwendung einer Aminosäure gemäß einem der Ansprüche 2 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hyperalgesie und Allodynie, insbesondere thermischer Hyperalgesie, mechanischer Hyperalgesie und Allodynie und Kälte Allodynie, oder von inflammatorischem oder postoperativem Schmerz.
  8. Verwendung einer Aminosäure gemäß einem der Ansprüche 2 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hitzewallungen, Beschwerden in der Postmenopause , Amyotropischer Lateraler Sklerose (ALS), Reflex Sympasthetic Dystrophy (RSD), Spastischer Lähmung, Restless Leg Syndrom, erworbenem Nystagmus; psychatrischen bzw. neuropathologischen Störungen, wie bipolaren Störungen, Anxiety, Panikanfällen, Stimmungsschwankungen, manischem Verhalten, Depressionen, manisch-depressivem Verhalten; schmerzvoller diabetischer Neuropathie, Symptomen und Schmerzen aufgrund von Multipler Sklerose oder der Parkinsonschen Krankheit, neurodegenerativen Erkrankungen, wie Morbus Alzheimer, Morbus Huntington, Morbus Parkinson und Epilepsie; gastrointestinaler Schädigung; von erythromelalgischem oder postpoliomyelitischem Schmerz, trigeminaler oder postherpetischer Neuralgie; oder als Antikonvulsivum, Analgetikum oder Anxiolytikum.
  9. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1, 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine verwendete Aminosäure gemäß einem der Ansprüche 2 bis 4, als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vorliegt.
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