TW200524923A - Substituted thiazole-benzoisothiazole dioxide derivatives, process for their preparation and their use - Google Patents

Description

200524923 、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於經取代之噻唑-苯並異噻唑二氧化物衍生物 及其生理容許之鹽類與生理功能的行生物類。 【先前技術】 具有類似結構的苯並異噻唑二氧化物衍生物及其供治療糖尿病 的用途已被揭露於較早的文獻(WO 02/11722)。 10 15 【發明内容】 本發明的目的是提供一種化合物，有可能以其用於預防及治療 糖尿病，此化合物呈現具治療可利用的降血糖效果，特別是相 較WO 02/11722之化合物類，此類化合物具有增進的效果或增 進的ADME概況(吸收、分佈、新陳代謝與排泄）。 本發明因此係關於式I的化合物，

20 其中各代表符號的意義為 R1，R2 分別獨立地為Η，芳基，COOH，（CrC6)-亞烷基 -COOH ’ _COO(CrC6)-烷基，（CrC6)-亞烷基 _COO(CrC6)-烷基，（Cl-c6)_烷基，（c2-c6)-烯基， 200524923 (crc6)-亞烷基-芳基，雜環基，（crc6)-亞烷基-雜環 基，CF3，OCF3，CN，（CHDu-OH，0-(CrC6)-烷基， CO-(CrC6)-烷基，-c(o)o-烷基，COOH， CON(R9)(R10)，其中芳基與雜環基可經取代一或多 5 個的F、α、Βι*、（CH2)〇-2OH，（CrC6)-烷基，（C2-C6)_ 烯基，（C2_C6)_炔基，CF3，OCF3，N(R9)(Rl〇)，六氫 σ比咬酮，六氫σ比啡，六氫°比__，N_(Ci_C6-亞烧基) 六氫吡呼，N-(CrC6-亞烷基）六氫吡畊酮，嗎啉，硫 嗎啉，N02，CN，0_(CrC6)_烷基，S(O)0-2_(CrC6)-10 烷基，SO2_N(R9)(R10)，CCKCVC6)-烷基，-COOH， (CrC6)_亞烷基-COOH，COO(CrC6)·烷基，（CrC6)· 亞烷基-coo(crc6)-烷基，（C3-C1G)·環烷基，苯基， 其中這些六氫吡啶酮，六氫吡畊，六氫吡畊酮， N-(CrC6>亞烷基)六氳吼畊，N-(CrC6-亞烷基)六氳 15 吡畊酮，嗎啉，硫嗎啉與苯基環可經取代一或多個的 F、CL· Br、（CH2V2OH、COOH、CN、N02、-0-(CrC6)-烷基、_NH-0-(CrC6)-烷基、-(C0)-NH_0-(CrC6)-亞 烷基-N(R9)(R10)、-(C〇HCrC6)_烷基、-(CVQ)-烷 基、CF3、OCF3、N(R9)(R10); 2〇 R3 H，（CrC6)-烷基，（CrC6)-亞烷基芳基，-(0)-芳基， (CrC6)-亞烷基-雜環基，CO_(CrC6)_烷基，其中芳基 與雜環基可經取代一或多個的F、Cl、Br、（CrC6)-烷基、COOH、COO_(CrC6)_烷基、CF3或OCF3 ; R4，R5 分另U獨立地為Η，F，Cl，Br，(CrC6)-烧基，CF3， 25 0CF3，N02，N(R9)(R10)，CN，0-(CrC6)-烷基， C〇_(CrC6)-烷基，COOH，（CrC6)-亞烷基-COOH， CON(R9)(R10)，（CrC6)_ 亞烷基 _CON(R9)(R10)， -6- 200524923 C00(crc6)-烷基，（CrC6)_亞烷基-coo(crc6)-烷 基，S(〇V2-(CrC6)-烷基，s(〇)2-N(R9)(R10)， CH2OH，CH2OCH3 ; R6，R7分別獨立地為H，F，CL· Br，（Crc6)-烷基，環丙基， 5 四氟環丙基，二氟環丙基；或 R6與R7 —起形成=CH2基； R8 Η，CH3，CF3，CH2OH ; R9 Η ’（CrC4)-烧基； RIO Η，（CrC4)_烷基；或 10 R9與R10 一起與其所附接的N原子形成3_9員的環系統； 以及其生理容許的鹽類。 較佳的式I化合物為其中的一個或多個基具有下述意義者： R1 方基’（Cl*"C6)-烧基 ’（C2_C6)-稀基 ’（Ci_C6)_亞烧基- 15 芳基，雜環基，（Crc6)_亞烷基-雜環基，cf3，OCF3， CN，（CHJwOH，0-(CrC6)-烷基，CCKCrCd-烷基， C(0)0_烧基，COOH，CON(R9)(R10)，其中的芳基與 雜環基可經取代一個或多個的F、Cl、Br、 (CH2)0-2〇H、（Ci_C6)，烧基、（C2_C6)_稀基、（C2-C6)-快 2〇 基、CF3、OCF3、N(R9)(R10)、六氫吡啶酮、六氫吡 畊、六氫吼畊酮、N-(CrC6-亞烷基）六氫啦畊、 N-(CrC6-亞烧基)六氫咐^井酮、嗎琳、硫嗎嘛、N〇2、 CN、0-(Ci_C6)-烧基、S(0)G-2-(Cl-C6)-烧基、 SO2-N(R9)(R10)、CO-(CrC6)-烷基、-COOH、（CrC6)-25 亞烷基-COOH、_COO(CrC6)_烷基、（QrC6)_亞烷基 -COO(CrC6)-烷基、（C3-C10)-環烷基、苯基，其中這 些六氫。比咬酮，六氫吼。井，六氫σ比17井酮，N-(CrC6)- 亞烷基)-六氫吼畊，N-(CrC6-亞烷基)六氫吼啡酮，嗎 啉，硫嗎啉與苯基環可經取代一或多個的？、0、81·、 (CH2)〇.2OH、COOH、CN、N02、-0-((^-(^6)-烷基、 -NH_CKCrC6)-烷基、-(CCO-NH-CKCrCO-亞烷基 •N(R9)(R10)、_(C0)_ (CrC6)-烷基、-(CVQ)·烷基、 CF3、OCF3、N(R9)(R10); H，芳基，COOH，（CVQ)-亞烷基-COOH，-COO(CrC6)-烷基，（crc6)-亞烷基-coo(crc6)-烷基；（crc6)_烷 基，（c2-c6)-烯基，（crc6)_亞烷基-芳基，雜環基， (CrC6)-亞烷基-雜環基，CF3，OCF3，CN， -(CHd^OH，CKCrCd-烧基，CO^CVCd-烧基， C(0)0_烷基，COOH，CON(R9)(R10)，其中芳基與雜 環基可經取代一或多個的f、α、Br、（ch2)0_2oh、 (crc6)-烷基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、CF3、 0CF3、N(R9)(R10)、六氫吼唆酮、六氫吼σ井、六氫 吡啡酮、N-(CrC6-亞烷基)六氫吡畊、N_(CrC6-亞烷 基)六氫吡畊酮、嗎啉、硫-嗎啉、N02、CN、0-(CrC6)· 烷基、烷基、SO2-N(R9)(R10)、 C0_(CrC6)，烷基、-COOH、（CrC6)_亞烷基-COOH、 -coo(crc6)-烷基、（crc6)_亞烷基-coo(crc6)-烷 基、（c3-c1G)-環烷基、苯基； Η，（CrC6)-烷基，（CrC6)-亞烷基-芳基，-c(0)-芳基， (crc6)-亞烷基-雜環基，co-(crc6)·烷基； 分別獨立地為Η，F，a，Br，（CrC6)-烷基，CF3， 0CF3，N02，N(R9)(R10)，CN，〇_(CrC6)_烷基， C0-(CrC6)-烧基，COOH，（CrC6)-亞烧基-COOH， -CON(R9)(R10)，（CrC6)-亞烷基-CON(R9)(R10)， 200524923 R6，R7 COO(CrC6)-烷基，（crc6)-亞烷基-coo(crc6)-烷 基，S(0)〇-2-(CrC6)_ 烷基，S(O)2-N(R9)(R10)， CH2OH，CH2OCH3 ; 分別獨立地為Η，F，α，Br，（CVC6)-烷基，環丙基， 5 四氟環丙基，二氟環丙基；或 R6 與 R7 一起形成=ch2之基； R8 Η，CH3，CF3，CH2OH ; R9 Η ’（C1-C4)-炫基； R10 Η，（CrC4)-烷基；或 R9與Rl〇 —起與其附接的N原子形成3-9員的環系； 與其生理可容許之鹽類。 特別佳的化合物為式I的化合物，其中一個或多個基具如下意義 者： 15 R1 苯基’萘基，硫萘基’吼咬基，其中苯基，萘基，硫 萘基與吡啶基可經取代一或多個的ρ，C1，Br， (CH2)〇_2OH，（C「C6)-烧基，（C2-C6)-烯基，（C2-C6)-炔 基 ’ CF3 ’ OCF3 ’ N(R9)(R10)，六氫ϋ比0定_，六氫ϋ比 畊，六氫吼畊酮，N-(CrC6_亞烷基）六氫批畊， 20 N-(CrCV亞烷基)六氫吡畊酮，嗎啉，硫嗎啉，N〇2， CN ’ 0-(CrC6)-烷基，S(0)w(CrC6)-烷基， SO2-N(R9)(R10)，CO-(CrC6)-烧基，COOH，（C「C6)-亞烷基-COOH，COO(CrC6)-烷基，（crC6)-亞烷基 -COCKCrC6)-烧基，C3-C10-環烧基，笨基，其中這些 25 六氫吡啶酮，六氫吡畊，六氫吡畊酮，N-(Crc6)_亞 烧基)-六鼠ϋ比啡’ N-(Ci-C6·亞烧基）六氫ϋ比σ井_，嗎 琳，硫嗎琳與苯基環可經取代一或多個的F，c卜Br， -9- 200524923 (CH2)〇_2OH，COOH，CN，N〇2，-CKCrC6)-烷基， -NH_0_(CrC6)-烷基，-(C0)_NH_0-(CrC6)·亞烷基 -N(R9)(R10)，-(C〇HCrC6)·烷基，-(CVQ)-烷基， CF3，OCF3，N(R9)(R10); 5 R2 H，（CrC6)-烷基，COOH，（CrC6)-亞烷基-COOH， -COO(CrC6)_烷基，（CrC6)-亞烷基-COO(CrC6)-烷 基； R3 H，（CrC6)-烷基，（CrC6)-亞烷基-芳基，_C(0)_芳基， (CrC6)-亞烷基-雜環基，CO-(CrC6)-烷基； 10 R4，R5 Η ; R6，R7 Η ； R8 Η ； R9 Η，（CrC4)-烷基； R10 Η，（CrC4)-烷基； 15 以及其生理容許之鹽類。 極佳的式I化合物為其中一或多個基具如下意義者： R1 苯基，其苯基，萘基，硫萘基與吼啶基可經取代一或 多個的F，Cl，Br，（CH2)〇.2OH，（CrC6)-烷基，（C2-C6>* 20 烯基，（C2-C6)-炔基，CF3，OCF3，N(R9)(R10)，六氫 n比咬酮，六氫咐^井，六氫比喷酮，N-(CrC6-亞烧基） 六氫β比畊，N-(CrC6-亞烧基）六氳吡σ井酮，嗎琳，硫 嗎啉，Ν02，CN，0-(CrC6)-烷基，SaVHCVCO-烷基，SO2-N(R9)(R10)，CO-(CrC6)-烷基，COOH， 25 (CrC6)-亞烷基-COOH，COO(CrC6)-烷基，（CrC6)- 亞烷基-coo(crc6)-烷基，c3-c1(r環烷基，苯基，其 中這些六氫ϋ比咬酮，六氫°比°井，六氫π比σ井酮，N-(CrC6- 200524923 亞烷基)六氫吡畊，N-(CrCV亞烷基)六氫吡畊_，嗎 啉，硫嗎啉與苯基環可經取代一或多個的F、Cl、Br、 (CH2)0-2〇H、COOH、CN、N02、-0-(CrC6)_烷基、 -NH-0-(CrC6)·烷基、-(COhNH-CKCVC6)-亞烷基 -N(R9)(R10)、_(C0)_ (CrC6)-烷基、-(CrC6)_燒基、 CF3、OCF3、N(R9)(R10); H，（CrC6)-烷基，-(COCKQ-Q)-烷基，-(CrC6>亞烷 基-CCOXHCrQ)-烷基，-COOH，-(CrC6)-亞烷基 _COOH ; 10 H ’（CrC6)-烷基，（crC6)-亞烷基-芳基，_C(0)_芳基， (CrC6)·亞烷基-雜環基，c〇-(CrC6)-烷基； 15 R4，R5 Η R6，R7 Η R8 Η R9 Η R10 Η 以及其生理可容許之鹽類 本發明係關於呈其外消旋異構物、外消旋的混合物與純態 鏡像物與其非鏡像的異構物與其混合物之式⑴化合物。 20 如果基(radical)或取代基在式!化合物中可能出現不止一個 時，它們全部，分別獨立地，可具有所述的意義且可以相同或 相異。 藥學可接受的鹽類特別適於供醫藥應用，乃由於其在水中 的溶解性要大於其原型或鹽基型化合物在水中的溶解度，這些 鹽類必須具有藥學可接受的陰離子或陽雜子，適當的藥學可接 受的本發明的化合物之鹽類為其與無機酸類，例如氫氣酸、氫 溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸形成的鹽類，以及與有機酸類，例 25 200524923 :二:ΓΓ苯甲酸、檸檬酸、乙續酸、反丁烯二酸、葡 基乙俩、乳酸、乳糖酸、順丁浠二酸、 蘋果自文、甲硕酸、琥珀酸、對_ 適當的鮮可接受的祕_二鹽:、 二=驗土金屬鹽類(例如鎂與觸、唾美他莫(2-胺基-2-工土土-1，3-丙一醇）、二乙醇胺、離胺酸或乙二胺。 ::學不能接受的陰離子(例如三氣乙酸)形-成之鹽類，同 樣屬於本發_架_，為有㈣巾間 10 15 20

接受，及/或供使用於非治療性用途，例二=;τ t明書中之”生理功能的衍生物，，是指任—種本發明的式 &之生理*許之fT生物’例如—種⑽，其在經投藥給哺 孔動物(例如人類)後，能(直接或間接)形成式⑺的化合物或其一 種具活性的代謝物。 •生理功能的衍生物包括本發明的化合物之前劑，如已被揭 露的，例如，於H· Okada et al·，Chem· Pharm· Buii· 1994,叹 57 61中，這樣的刚劑在活體中可被代謝成本發明的化合物，這 些前劑本身可能具有活性或不具活性。

本發明的化合物也可能呈各式各樣的型式存在，例如不定 形物與結晶型的多形性物，本發明化合物之所有的多形體均被 涵蓋於本發明的架構中且為本發明的目標之一。 說明書中所稱的，，式I的化合物，，是指如上述的式〗化合物、與 其鹽類、溶劑化物及如所述的生理功能的衍生物。 烧基是指具有一個或多個碳之直鏈或支鏈的烴鏈，例如， 曱基，乙基，異丙基，第三丁基，己基。 此烷基可以經取代一或多個適當的基，例如： F ’ Cl，Br，I，CF3，N02，N3，CN，C00H，COCKQ-Q)烷基， C0NH2，C0NH(CrC6)烧基，C0N[(CrC6)烧基]2，環烷基， -12- 25 200524923 (c2_c6)-烯基，（c2_c6)-炔基，0-(CrC6)-烷基，0_C0-(Crc6)-烷 基，o-co-(crc6)-芳基，0-C0-(CrC6)-雜環基，Ρ03Η2，S〇3H， S02-NH2 ’ 802ΝΗ(ςνί：6)-烷基，S02N[(CrC6)-烷基]2，s-(crc士 烷基，S-(CH2)n-芳基，S-(CH2)n-雜環基，SO-(CrC6)_烷基， 5 SO-(CH2)n-芳基，s〇-(CH2)n-雜環基，802-((^-06)-燒基， S02-(CH2)n_芳基，s〇2-(CH2)n-雜環基，802_ΝΗ((：Η2)η-芳基， S02-NH(CH2)n-雜環基，s〇2-N(CrC6)-烷基)(CH2)n-芳基， S02-N(CrC6)-烷基）(CH2)n-雜環基，S02_N((CH2)n-芳基）2， S〇2_N((CH2)n_(雜環基)2，其中n可以是〇_6，且芳基或雜環基 10 可經取代至多達2個的F，Cl，Br，OH，CF3，Ν〇2，CN，〇CF3， 〇-((ν<:6)_ 烷基，（CVQ)-烷基，NH2 ; C(NH)(NH2)，NH2， NH-CCrQ)-烷基，N((CrC6)-烷基）2，NH(CrC7)-醯基， NH-CO-(CrC6)-烷基，NH-COO-CCrQ)-烷基，NH-CO-芳基， NH-CO-雜環基，NH-COO-芳基，NH-COO-雜環基， 15 NH-CO_NH-(CrC6)-烷基，NH-CO-NH-芳基，NH-CO-NH-雜環 基 ’ N(Ci_C6)-烧基-CO-(Ci-C6)-烧基，N(Ci-C6)_ 烧基 _COO-(CrC6)-烷基，N(CrC6)-烷基-CO-芳基，N(CrC6)-烷基 -CO-雜環基，Ν(〇ν(：6)-烷基-COO-芳基，N(CrC6)-烷基-COO-雜環基，N(CrC6)-烷基-CO-NIHCrQ)-烷基），N(CrC6)-烷基 2〇 -CO-NH-芳基，N(CrC6)-烷基-CO-NH-雜環基，N((CrC6)-烷 基)-CO_N-(CrC6)-烷基)2，N((CrC6)-烷基)-CO-N((CrC6)-烷基)-芳基，N((CrC6)-烷基)-CO-N((CrC6)-烷基)-雜環基，N((CrC6)-烧基)-CO-N-(芳基)2 ’ N((Ci_C6)_烧基)-CO-N-(雜環基)2，N(芳 基）_CO-(CrC6)-烷基，N(雜環基）-CCKCrC6)-烷基，N(芳 25 基)_COO_(CrC6)-烷基，N(雜環基)-COO-(CrC6)-烷基，N(芳 基KX)-芳基，N(雜環基)-CO-芳基，N(芳基)_COO-芳基，N(雜 環基）-CO〇-芳基，N(芳基）-CO-NH-(CrC6)-烷基），N(雜環 200524923 基）_CO-NH-(CrC6)-烷基），N(芳基）-CO_NH-芳基，N(雜環 基）-CO-NH-芳基，N(芳基）-CO-N-(CrC6)_ 烷基）2，N(雜環 基)-CO-N-(CrC6)-烷基)2，N(芳基)-CO-N((CrC6)-烷基)-芳基， N(雜環基:hCO-NaCrQ)-烷基)-芳基，N(芳基)-CO-N-(芳基)2， 5 N(雜環基)-CO-N-(芳基)2，芳基，CKCH2)n-芳基，〇-(CH2)n-雜 環基，其中η可以是0-6,其中的芳基或雜環基可經取代1至3 個的F、a、Br、I、OH、CF3、Ν02、CN、OCF3、0-(CrC6)_ 烷基、（CrC6)_烷基、NH2、NH(CrC6)-烷基、N((CrC6)-烷基)2、 S02-CH3、COOH、coo-(crc6)-烷基、conh2。 10 烯基指的是具有兩個或多個碳與一或多個雙鍵的直鏈或支 鏈的烴鏈，例如乙烯基，嫦丙基，戊浠基，此烯基可經取代一 或多個的適當的取代基，例如：F，Cl，Br，I，CF3，N02，N3， CN，COOH，COO(CrC6)烷基，CONH2，CONH(CrC6)烷基， CON[(CrC6)烷基]2，環烷基，（CrC1())-烷基，（C2-C6))-炔基， 15 〇"*(Ci-C6)-烧基 ’ 0-C0_(Ci_C6)-烧基，0-C0-(Ci_C6)-芳基， 0-C0-(CrC6)_雜環基，P〇3H2，S03H，S02-NH2，S02NH(CrC6)-烷基，S02N[(CrC6>·烷基]2，S_(CrC6)_烷基，S-(CH2)n-芳基， S-(CH2)n-雜環基，SCKCVC6)-烷基，SO_(CH2)n-芳基，SO-(CH2)n-雜環基，S02-(CrC6)_烷基，S02-(CH2)n-芳基，S〇2-(CH2)n-雜環 20 基，S02-NH(CH2)n-芳基，S02-NH(CH2)n•雜環基，S02-N(CrC6)- 烷基）(CH2)n-芳基，S02-N(CrC6)-烷基）(CH2)n_ 雜環基， S02-N((CH2)n_芳基)2，S02_N((CH2)n-(雜環基)2，其中η 可為 0-6，且芳基或雜環基可經取代至多達兩個的ρ，c卜Br，ΟΗ， CF3，N02 ’ CN ’ OCF3，0-(CrC6)-烷基，（Q-Q)-烷基，NH2 ; 25 C(NH)(NH2)，NH2，NH_(CrC6)_ 烷基，N((CrC6)-烷基）2， NH(CrC7)-醯基，NH-CO-(CrC6)-烷基，NH-COCKQ-C^)-烷 基，NH-CO-芳基，NH-CO-雜環基，NH-COO-芳基，NH-COO· 200524923 雜環基，NH_CO-NH_(CrC6)_ 烷基，NH-CO-NH-芳基， NH_CO-NH-雜環基，N(CrC6)_烷基-CO-(CrC6)-烷基，N(CrC6)-烷基-COO-(CrC6)-烷基，N(CrC6)-烷基_CO_芳基，N(CrC6)-烷基-CO-雜環基，N(CrC6)-烷基-COO-芳基，N(CrC6>烷基 5 -COO-雜環基，N(CrC6)-烷基-CO_NH-(CrC6)-烷基），N(CrC6)- 烷基-CO-NH-芳基，N(CrC6)-烷基-CO-NH-雜環基，N((CrC6)-烷基VCO-NXCrQ)-烷基)2，N((CrC6)_烷基)-CO_N((CrC6)-烷 基）-芳基，N((CrC6)-烷基）-CO-N((CrC6)-烷基）-雜環基， NaCVQ)-烷基)_CO-N-(芳基)2，NRCVQ)-烷基)-CO-N-(雜環 1〇 基)2，N(芳基)-CO-(CrC6)-烷基，N(雜環基)-CCKC「C6)-烷基， N(芳基HXKHCVQ)·烷基，N(雜環基)-COO_(C「C6)_烷基，N(芳 基)-CO-芳基，N(雜環基)_CO_芳基，N(芳基)-COO-芳基，N(雜 環基)-COO-芳基，N(芳基)_CO-NH-(CrC6)-烷基），N(雜環 基）-CO-NH-(CrC6)-烷基），N(芳基)_CO-NH-芳基，N(雜環 15 基）-CO-NH-芳基，N(芳基）-CO_N-(CrC6)-烷基)2，N(雜環 基)-CO-N_(CrC6)-烷基)2，N(芳基)-CO-N((CrC6)-烷基)-芳基， N(雜環基)-CO-N((CrC6)-烷基)-芳基，N(芳基)-CO-N-(芳基)2， N(雜環基)-CO-N·(芳基)2，芳基，0-(CH2)n-芳基，〇-(CH2)n-雜 環基，其η可為0-6,其中的芳基或雜環基可經取代1至3個的 2〇 F，C卜 Br，I，OH，CF3，Ν02，CN，OCF3，0-(CrC6)-烷基， (CVQ)·烷基，NH2，NH(CrC6)-烷基，N((CrC6)-烷基)2， S02-CH3，COOH，COCKCVC6)-烧基，conh2。 炔基是指具有兩個或多個碳與一或多個三鍵的直鍵或支鍵 的烴鏈，例如乙炔基，丙炔基，戍炔基，己炔基，此炔基可經 25 取代一或多個適當的基，例如：F，C卜Br，I，CF3，N〇2，N3， CN，COOH，COO(CrC6)烧基，CONH2，CONH^CVQ)烷基， C〇N[(CrC6)烧基]2，環烧基，（C2-C6)-烯基，（CrC1())-烧基， -15- 200524923 〇-(Ci-C6)-烧基 0-C0-(CrC6)-烧基，〇_C〇-(CrC6)-芳基， 0-C0-(CrC6)-雜環基，p〇3H2，S03H，S〇2-NH2，S02NH(CrC6)-烷基，S02N[(CrC6)_烷基]2，S-(CrC6)_烷基，s_(CH2)n_芳基， S-(CH2)n_#環基，SO_(CrC6)_烧基，SO_(CH2)n-芳基，SO_(CH2)n-5 雜環基，s〇2-(C「C6)_烷基，S02-(CH2)n-芳基，s〇2-(CH2)n-雜環 基，S02-NH(CH2)n-芳基，S02-NH(CH2)n，環基，s〇2-N(CrC6)-烷基）(CH2)n-芳基，S02_N(CrC6)_ 烷基）(CH2)n-雜環基， S〇2_N((CH2)n•芳基h，S〇2_N((CH2)n_(雜環基)2，其中n 可為 0-6，且芳基或雜環基可經取代至多達兩個的f，Cl，Br，OH， 10 CF3，N〇2，CN，OCF3，0-(CrC6)-烷基，（CVQ)-烷基，NH2， C(NH)(NH2)，NH2，NH^CrCJ-烧基，NaCrCJ-烧基）2 , NH(CrC7)-醯基，NH-CCKQ-Q)·烷基，NH_COO-(CrC6)-烷 基，NH-CO-芳基，NH-CO-雜環基，NH-COO-芳基，NH_COO· 雜環基，NH-CO_NH-(CrC6)_ 烷基，NH_CO-NH-芳基， 15 NH-CO-NH-雜環基，N(CrC6)·烷基-CCKCrQ)·烷基，N(CrC6)_ 烷基-COCKCVQ)-烷基，N(CrC6)烷基-CO·芳基，N(CrC6)-烷基-CO-雜環基，N(CrC6)-烷基-COO-芳基，N(CrC6>烷基 -COO·雜環基，N(CrC6)-烷基-CO-NiHCrQ)-烷基），NCCi-Q)-烷基-CO-NH-芳基，N(CrC6)-烷基-CO-NH-雜環基，N((CrC6)-20 烷基)_CO-N-(CrC6)-烷基)2，N((CrC6)-烷基)-CO_N((CrC6)-烷 基）-芳基，N((CrC6)-烷基）_CO-N((CrC6)-烷基）-雜環基， N((CrC6)-烷基)-CO-N-(芳基)2，N((CrC6)-烷基)-CO-N-(雜環 基)2，N(芳基HXHCVQ)-烷基，N(雜環基)-CCKCVC6)-烷基， N(芳基)-COO_(CrC6)-烷基，N(雜環基)-COCHCVC}烷基，N(芳 25 基)-CO-芳基，N(雜環基)-CO-芳基，N(芳基)-COO-芳基，N(雜 環基）-COO_芳基，N(芳基)-CO-NH-(CrC6)-烷基），N(雜環 基）-CO-NH-(CrC6)-烷基），N(芳基）-CO-NH-芳基，N(雜環 200524923 基）_CO_NH-芳基，N(芳基）_CO-N-(CrQ)-烷基）2，N(雜環 基)_CO_N-(CrC6>烷基)2，N(芳基)-CO_N((CrC6)-烷基)-芳基， N(雜環基)-CO-N((CrC6)-烷基)-芳基，N(芳基)-CO-N-(芳基)2， N(雜環基)-CO-N-(芳基)2，芳基，0-(CH2)n-芳基，〇_(CH2)n-雜 5 環基，其中η可為0-6,其中的芳基或雜環基可經取代丨至3 個的 F，Cl，Br，I，OH，CF3，N〇2，CN，OCF3，（^(CVC^)· 烷基，（CrC6)-烷基，NH2，NH(CrC6)-烷基，N((crc6)_烷基)2， S02-CH3，COOH，coo-(crc6)-烷基，conh2 〇 芳基指的是苯基，萘基’聯苯基，四氫萘基，alpha-或beta-10 四氫萘_-(tetralon-)，茚滿-或茚滿-1-酮-基。 此芳基可經取代一或多個的適當基例如F，Cl，Br，I，CF3， N02，N3，CN，COOH，COCKCrCJ烷基，conh2，conh(cvc6) 烷基，CON[(CrC6)烷基]2，環烷基，（CrC1G)-烧基，（C2-C6)-烷 基 ’（C2-C(5)·快基 ’ 0-(Ci_C6)-烧基 〇-CO_(Ci_C6)-燒基， 15 〇-co-(crc6)-芳基，o-co_(crc6)-雜環基，p〇3H2，so3H， S02_NH2，SC^NI^CVC^)·烷基，SC^NIXCVQ)·烷基]2，S_(CrC6)-烷基，S_(CH2)n-芳基，S-(CH2)n-雜環基，SCKCrQ)-烷基， SO-(CH2V 芳基，so-(CH2)n-雜環基，so2-(crc6)-烷基， S02_(CH2)n•芳基，S02-(CH2)n-雜環基，SCVNE^CHA-芳基， 20 S02-NH(CH2)n-雜環基，S02-N(CrC6)·烷基)(CH2)n-芳基， S02_N(CrC6)-烷基）(CH2)n-雜環基，S02_N((CH2)n-芳基）2， S02，N((CH2)n-(雜環基)2，其中n可為〇-6,且芳基或雜環基 可經取代至多達兩個的F，Cl，Br，OH，CF3，Ν〇2, CN，〇CF3， 〇-(CrC6)-烷基，（CrC6)-烷基，NH2，C(NH)(NH2)，NH2， 25 NH-(CrC6)-烷基，N((CrC6)·烷基）2，NH(CrC7)-醯基， NH-CO-(CrC6)-烷基，NH-COO-(CrC6)-烷基，NH-CO-芳基， NH-CO-雜環基，NH-COO-芳基，NH-COO-雜環基， -17- 200524923 NH-CO-NH-CCVQ)-烷基，NH-CO-NH-芳基，nH-CO-NH-雜環 基 ’ N(C「C6)-院基-CO-(Ci_C6)-烧基，N(Ci-C6)-烧基 -COO-(CVC6)_烧基，N(Ci-C6)-烧基-CO_芳基，n(Ci-C6)-烧基 -CO-雜環基 ’ N(Ci-C6)-烧基-COO-芳基 ’ N(Ci-C6)-烧基-COO-5 雜琢基 ’ N(Ci-C；6)-烧基-CO_NH-(Ci-C6)-烧基），N(Ci_C6)_烧基 -CO-NH-芳基，N(crc6)-烷基-CO-NH-雜環基，N((CrC6)-烷 基)-CO-N-(CrC6)-烷基)2，N((crc6)-烷基KO-NCCCrQ)-烷基)-芳基，N((CrC6)_烷基)-CO-N((CrC6)-烷基)_雜環基，N((CrC6)-烷基)-CO-N-(芳基)2，N((CrC6)-烷基)-CO_N-(雜環基)2，N(芳 10 基）_C〇-(CVC6)-烷基，N(雜環基）-CO-(CrC6)·烷基，N(芳 基)-COO-(CVC6)-烷基，N(雜環基)-COCKCrC6)-烷基，N(芳 基)-CO-芳基，N(雜環基)-CO-芳基，N(芳基)-COO-芳基，N(雜 環基)_COO-芳基，N(芳基)-CO_NH_(CVC6)-烷基），N(雜環 基)-CO-NH-(CrC6)_烷基），N(芳基）-CO-NH_芳基，N(雜環 15 基）-CO-NH-芳基，N(芳基）-CO_N-(CrC6)_ 烷基）2，N(雜環 基)-CO-N-(CrC6)·烷基），N(芳基)-CO-N((CrC6)-烷基)_芳基， N(雜環基)_CO-N((CrC6)-烷基)-芳基，N(芳基)-CO_N-(芳基)2， N(雜環基)-CO_N_(芳基)2，芳基，0-(CH2)n-芳基，〇-(CH2)n-雜 環基，其中η可為〇 - 6，其中的芳基或雜環基可經取代丨至3 20 個的F，cn，Br，I，OH，CF3，N02，CN，OCF3，0_(CVC6)- 烷基，（CrQ)-烷基，NH2，NH(CrC6)-烷基，N((CrC6)_烷基)2， S02-CH3，COOH，COO-CCrCd-烧基，CONH2。 環烧基是指一種環系統，其包含一或多個的環，其為飽和 或不飽和的（帶有一或兩個雙鍵)型式且其絕大部分由碳原子構 25 成’例如環丙基，環戊基，環戊烯基，環己基或金鋼烷基。 環烧基可經取代一或多個適當的基，例如：F，Cl，Br，j， CF3，N02，N3，CN，COOH，COO(CrC6)烷基，C〇NH2， 200524923 CONH(CrC6)烷基，CON[(CrC6)烷基]，環烷基，（CrC1G)-烷基， (C2-C6)-烯基，（C2-C6)-炔基，烷基0-C0-(CrC6)-烷 基，0-CO-(Ci_C6)-芳基，0-C0-(Ci-C6)·雜壤基 ’ PO3H2 ’ SO3H， S〇2-NH2，S02NH(CrC6)-烷基，S02N[(CrC6)-烷基]2，SJCVQ)-5 烷基，S-(CH2)n-芳基，S-(CH2)n-雜環基，SO-(CrC6)-烷基， SO-(CH2)n-芳基，SO-(CH2)n-雜環基，S02-(CrC6)-烷基， S02-(CH2)n-芳基，S02_(CH2)n-雜環基，802-ΝΗ(αΐ2ν芳基， S02-NH(CH2)n-雜環基，S02-N(CrC6)-烷基）(CH2)n_ 芳基， S02_N(CVC6)_ 烧基）(CH2)n-雜環基，S02_N((CH2)n-芳基）2， 10 S〇2_N((CH2)n-(雜環基)2，其中n可為〇-6,且此芳基或雜環基 可經取代至高達兩個的F，Cl，Br，OH. CF3，N02，CN，〇CF3， 0-(CrC6)_烷基，（G-C6)-烷基，NH2，C(NH)(NH2)，NH2， NH-(CrC6)_ 烷基，N((CrC6)-烷基）2，NH(CrC7)-醯基， NH-CO-(CrC6)-烷基，NH_COO(CrC6)-烷基，NH-CO-芳基， 15 NH-CO-雜環基，NH-COO-芳基，NH_COO-雜環基， NH_CO_NH-(CrC6)-烷基，NH-CO-NH-芳基，NH-CO-NH·雜環 基 ’ N(CVC6)·烷基-CCKQ-Q)-烷基，N(CrC6)-烷基 •COO-(CVC6)-烷基，N(CrC6)-烷基 _CO-芳基，N(CrC6)_烷基 -CO_雜環基，N(CrC6)_烷基_coo_芳基，N(CrC士烷基_coo_ 20 雜環基，N(CrC6)-烧基-CO-NH-(CrC6)_烷基），N(CrC6)-烧基 _C0-NH-芳基，N(CrC6)_烷基-CO-NH-雜環基，N((CrC6)-烷 基)-CO-N-(CrC6)-烷基)2，N((CrC6)_烷基)-CO-NGCrQ)-烧基)-芳基，N((CVC6)·烷基)-CO-N((CrC6)-烷基)-雜環基，N((CrC6)-烧基)-C〇K芳基)2，N((CrC6)_烷基)-CO_N_(雜環基)2，N(芳 25 基）-C〇-(Ci-C6)-烷基，N(雜環基）-CCKCrC6)-烷基，N(芳 基)-COO-(CrC6)-烷基，N(雜環基)-COO(CrC6)_烷基，N(芳 基）CO方基’ n(雜壞基)-CO-芳基，N(芳基)_COO-芳基，N(雜 200524923 環基)-COO-芳基，N(芳基）-CO-NH-(CrC6)_烷基），N(雜環 基）_CO_NH-(CrC6)·烷基），N(芳基）-CO-NH-芳基，N(雜環 基）-CO-NH-芳基，N(芳基）_CO_N-(CrC6)-烧基）2，N(雜環 基)-CO-N-(CrC6)-烷基)2，N(芳基ΚΌ-Ν(((ν€：6)·烷基)-芳基， 5 Ν(雜環基)-CO-N((CrC6)-烷基)-芳基，Ν(芳基)-CO-N-(芳基)2， N(雜環基)-CO-N-(芳基)2，芳基，〇-(CH2)n-芳基，〇-(CH2)n-雜 環基，其中η可為0 - 6，其中的芳基或雜環基可經取代丨至3 個的F，d，Br，I，OH，CF3，N02，CN，〇CF3，0-(CrC6)-烧基 ’（CrC6)_烧基，NH2，NH(CrC6)-烧基，N((CrC6)-烧基)2， 10 so2_ch3，COOH，coo-(crc6)_烷基，conh2 〇 雜環或雜環基是指環與環系中，除了碳，也包含雜原子， 例如氮、氧或硫，也被包含於此的環系為其中雜環或雜環基被 稠合至苯環核者。 適當的"雜環性環”或"雜環基”為吖啶基(acridinyl)，偶氮 15 環丁基(azocinyl)，苯並咪唑基，苯並呋喃基，苯並噻吩基，苯 並硫苯基，苯並噁唑基，苯並噻唑基，苯並三唑基，苯並四唑 基，苯並異噁唑基，苯並異噻唑基，苯並咪氮雜啉基 (benzimidazalinyl)，咔唑基(carbazolyl)，4aH-咔唑基，咔波琳基 (carbolinyl)，喹唑啉基，喹啉基，4H-喹啉畊基(4H-quinolizinyl)， 20 啥°惡琳基，喹克琳。定基(quinuclidinyl)，色滿基(chromanyl)，色 烯基(chromenyl)，噌琳基(cinnolinyl)，十氫喹啉基，2H，6H-1，5,2-二噻畊基，二氫呋喃並[2,3-b]-四氫呋喃，呋喃基，呋喃氮雜基 (furazanyl)，味峻琳 °定基（imidazolidinyl)，味 n坐淋基 (imidazolinyl)，味嗤基（imidazolyl)，IH-σ引嗤基，ϋ引 π朵琳基 25 (indolinyl)，叫卜朵琳。井基(indolizinyl)，σ弓卜朵基，3Η_,。朵基，四 苯並呋喃基，四色滿基，異吲唑基，異吲哚啉基，異吲哚基， 異喹啉基（苯並咪唑基），異噻唑基，異噁唑基，嗎啉基，萘唆 200524923 基，八氫異喹淋基，β惡二ϋ坐基，1，2,3-ϋ惡二嗤基，1，2,4-σ惡二峻 基，1，2,5-σ惡二坐基，1，3,4_σ惡二嗤基，嗔°坐唆基，嚼嗤基，。惡 口坐°定基，鳴β定基，11 非σ定基（phenanthridinyl)，啡淋基 (phenanthrolinyl)，啡 口井基（phenazinyl)，α非嗟。井基 5 (phenothiazinyl)，_ σ惡嗟卩井基（phenoxathiinyl)，3卜嗯 口井基 (phenoxazinyl)，献。井基(phthalazinyl)，六氫°比。井基，六氫π比口定 基，蝶咬基，嗓呤基(purynyl)，吼喃基，井基，坐琳唆基 (pyroazolidinyl)，°比嗤琳基（pyrazolinyl)，σ比嗤基，噫。井基 (pyridazinyl)，吼咬並嚼嗤類（pyridooxazoles)，吼咬並口米嗤類 10 (pyridoimidazoles)，β比《定並嘆嗤類(pyridothiazoles)，吼咬基， 嘧啶基，吡咯啶基，吡咯啉基，2H-吡咯基，吡咯基，四氧呋喃 基，四氫異喹啉基，四氳喹啉基，6H-1，2,5-噻噠畊基 (thiadazinyl)，噻唑基，l，2,3-噻二唑基，1，2,4-噻二唑基，1，2,5-噻二唑基，1，3,4·噻二唑基，噻吩基，三唑基，四唑基與二苯並 15 σ比喃基(xanthenyl) 〇 °比啶基代表2-，3-與4-吼啶基，噻吩基代表2-與3-噻 吩基，呋喃基代表2-與3-呋喃基。 此外也被包括者為這些化合物相關的N-氧化物類，即，例 如，1-氧-2-，3-或比。定基。 20 也被包括在内者為這些雜環基的衍生物，其為稠合一或多 個苯環者。 此雜環性環或雜環性基可經取代一或多個的適當基，例 如：F，Cl，Br，I，CF3，Ν02，N3，CN，COOH，COO(CrC6) 烧基，CONH2，CONH(CrC6)烧基，C0N[(C1-C6)烷基]2，環烷 25 基，（Ci-Ci士烧基，（C2-C6)-烯基，（C2-C6)_炔基，0-(CrC6)-烷 基 ’ 〇-C〇-(Ci_C6)-烷基，o-co-(crc6)-芳基，o-co-(crc6)-雜環基；P〇3H2，S03H，S02-NH2，S02NH(CrC6)-烷基， 200524923 S02N[(CrC6>^^]2 , S«(CrC6)^^ ^ S-(CH2)n^^ , S-(CH2)n-雜環基，S〇—(CrC核基，SO-(CH2)n-芳基，S0-(CH2)n，環基， so2_(crc6)_燒基，s〇HCH2V芳基，s〇2_(CH2)n-雜環基， SCVNH(CH2)n_芳基，S〇2-NH(CH2)n-雜環基，S〇2-N(CrC6)-烧 5 基）(CH2V 芳基，SCVN(CrC6)-烷基）(CH2)n_ 雜環基， S02-N((CH2)n-芳基)2，s〇2_N((CH2)n_(雜環基)2，其中 n 可為 0-6 ’且此务基或雜環基可經取代至高達2個的F，〔卜Br，OH， CF3，Ν〇2，CN，〇Cf3，0_((：ν(：6)_烧基，（CrC6)_烧基，Νη2 ; C(NH)(NH2 ’ ΝΗ2，NH-(CrC6)-烧基，N((CrC6)-烧基）2， 10 NH(Ci_C7)-醯基，NH-CO-((VC6)-烧基，NH-COCKCVC6)-烧 基，NH-CO-芳基，NH_CO-雜環基，NH_COO-芳基，NH-COO-雜環基，NH_CO_NH-(CrC6)_ 烷基，NH-CO-NH·芳基， NH-CO-NH·雜環基，烷基-CCKCrC6)-烷基，N(CrC6)· 烷基-COO-(CrC6)-院基，N(CrC6)-烧基-CO:芳基，N(CrC6)-15 烷基-C0-雜環基，N(CrC6)-烷基-COO-芳基，N(CrC6)_烷基 -COO-雜環基，N(CrC6)_烷基-CO_NH-(CrC6)-烷基），N(CrC6)-烷基-CO-NH-芳基，N(CrC6)-烷基-CO-NH-雜環基，N((CrC6)-院基)-CO_N-(CrC6)-烧基)2，NiXCVQ)-烧基)-CO-N((CrC6)-烧 基）-芳基，N((CrC6)_烷基）-CO-N((CrC6)-烷基）-雜環基， 20 N((CrC6)_烷基)-CO-N-(芳基)2，N((CrC6)_烷基)-CO-N-(雜環 基)2，N(芳基)_CO_(CrC6)-烷基，N(雜環基)-CO-(CrC6)·烷基， N(芳基 hCOCKCi-Q)-烷基，N(雜環基)-COCKCrC^)-烷基，N(芳 基)-CO-芳基，N(雜環基)-CO-芳基，N(芳基)_COO-芳基，N(雜 環基）-COO-芳基，N(芳基)-CO-NH-(CrC6)_烷基），N(雜環 25 基）-CO-NH-(CrC6)-烷基），N(芳基）-CO-NH-芳基，N(雜環 基）-CO-NH-芳基，N(芳基）-CO-N-(CrC6)-烷基 h，N(雜環 基)-CO->HCrC6)-烷基)2，N(芳基KO-NaQ-Q)-烷基)-芳基， -22- 200524923 N(雜環基)-CO_N((CrC6)-烷基)-芳基，N(芳基ΚΧ)-Ν-(芳基)2， Ν(雜環基)-CO_N_(芳基)2，芳基，〇-(CH2)n-芳基，〇_(CH2)n, 環基，其中η可能為0-6,其中芳基或雜環基可經取代一至三 個的F，a，Br，I，OH，CF3，NO〗，CN，OCF3，〇-(crC6)_ 烷基，（CrC6)-烧基，NH2，ΝΗ(〇ν〇：6)_烧基，N((cvc6)-烧基)2， S02-CH3，COOH，COO-(CrC6)-烷基，CONH2。 要達到想要的生物效果而使用之式I化合物的量，取決於許 夕的因素’例如被選擇的特定化合物、使用目的、投藥模式與 患者的臨床情況，每曰的投藥量一般是從〇·3毫克對毫克 的範圍（典型地為從3毫克至5〇毫克間），為每天對每公斤體重 而建議，例如使用3-10毫克/公斤/天之用量；供靜脈内劑量可 為，例如，自0.3毫克至1.0毫克/公斤之範圍，其可能適當地 對每公斤體重與在每分鐘下，以10奈克到100奈克的量注入，供 此種投藥方式的適當之注入溶液可含有，例如，在每毫升中包 含自0·1奈克至10毫克，典型地為自丨奈克至10毫克的藥物量; 單獨的劑量可含有，例如，自i毫克到10克的活性組成分，因而， 供注射的小玻璃瓶，可含有，例如，從1毫克至100毫克的藥物， 而可經口服的單劑的調配物，例如，膠囊劑或錠劑，可含有， 例如，從1.0到1000毫克，典型地為自1〇至6〇〇毫克之藥物， 供冶療上述病況下，式I的化合物可以化合物本身被使用，但宜 以可接受的載劑將其調配成藥學組成物使用，當然，此載劑必 須為可被接受的，即，應能相容於叙成物中之其他成分且無害 ;ά者健康者，此載劑可以是固體或液體或兩者且宜能與化合 物作成單劑，例如作成錠劑，其可含有自0.05%至95%重量計 的活性組成分，其它藥學活性的物質同樣地可存在於藥學組成 物中，包括其他的式〗化合物，本發明的藥學組成物可依已知的 -23- 200524923 配藥方法的當中-個製備，其基本上包括混合各活性組成分與 藥學可接受的載體及/或賦形劑。 本發明的藥學組成物為那些適於供口服、經直腸、局部地、 經口腔(例如舌下的）與非經消化道的(例如皮膚下、肌肉内、皮 5 喊靜脈⑴賴者，軸投藥最適當的H要視各個案例下受 治療的病況的本質和嚴重度以及被使用於各案例下的式〗化合 物的本質而定，被塗覆的調配劑與被包覆的緩釋調配物也屬於 本發明範圍裡，較佳者為抗曝抗之娜物，適當的對胃 液具抗性的塗覆物包括醋酸纖維素鄰苯二甲酸鹽、聚乙稀醋酸 10 _苯二甲酸鹽、㈣基甲基纖維素鄰苯二甲酸鹽和以及異丁 稀酸與與甲基異丁稀酸酯的陰離子聚合物。 供口服投與的適當的藥學化合物為呈分開的單位劑型者， 譬如，例如，膠囊、藥包、可吮吸的錠劑或錠劑，每個包含被 限疋於疋畺之式I化合物；為粉末劑或顆粒劑，為溶液劑或懸 15 浮劑而存在於水水或非水的液體中者；或為油·在·水或水在油 之乳化液，這些組成物，可以如已提過的，使用任一種適當的 配藥方法製備，其包括將活性組成分和載體(其也可能包含一種 或更多另外的組成分)密切混合的步驟，組成物的產生通常在均 勻及均質地混合活性組成分與一種液體及/或研細的固體載 20 劑，有必要的話，再將產物塑形，因而，例如，錠劑可能由壓 擠或模塑化合物的粉末或顆粒，其中適當地加有一或多種額外 的組成分而得，壓擠的錠劑的製備，可在適當的機器内，經由 壓擠呈流動形式之化合物(例如粉末或顆粒型式），其間已適當 的混雜入粘結劑、潤滑劑、惰性稀釋劑及/或一或多種介面活性 25 劑而製之，模塑的錠劑可能藉由模塑化合物而產生，係於適當 的機器中，將呈現粉末形式的化合物以惰性稀釋劑弄濕後模塑 而成。 -24- 200524923 供經由口腔（舌下的）投與的適當的藥學組成物包含可吮吸 的錠劑’其含有式m化合物與風味劑，財使賴糖和水溶性 阿拉伯膠或膠黃樹膠(tragacanth)，與糖錠(pastilles)，其包括在 惰性基質（譬如明膠和丙三醇或蔗糖和水溶性阿拉伯膠）中的錠 5 劑。 供非經胃腸投與的藥學組成物包括，較好地為滅過菌的式工 化6物之水性製備物，其更好為與將被接受者的血液為等渗性 者，這些製劑宜經由靜脈内注入，雖然其也可能經由皮膚下、 肌肉内或皮内注射方式投與，這些製劑宜由混合化合物與水產 10 生，並將所得溶液滅菌及作成與血液為等滲液，本發明的可注 射的組成物一般包含自〇·1%至5%重量計的活化合物。 供直腸投與的藥學組成物較好地為呈單-劑量之栓劑型 式，這些可由混合式I的化合物與一個或更多種傳統的固體載 劑(例如可可脂），並將所得混合物塑形而得。 15 適於供局部使用在皮膚之藥學組成物，較好地是以軟膏、 乳液、化妝水、膏劑、喷劑、氣霧劑或油劑的形式，可被使用 的載劑為礦脂、羊毛脂、聚乙二醇、酒精與由二種或更多種的 這些物質之組合物，有效組成分一般存在於組成物的濃度為自 0.1至15%重量計，例如，自〇·5至2%。 也可使用經由皮膚的投與，適於供經由皮膚投與的藥學組 成物，可以成為單獨膏藥的型式，其適於供長期接觸患者的表 皮，這樣膏藥適當地包含活性組成分在水溶液中，其係被適當 地緩衝、被溶化及/或被分散在膠黏劑或被分散在聚合物的水溶 液，適當的活性組成分的濃度是大約在1%到35%，更好為在 大約到15%，特別地，活性成分是以如所述的以電子輸送 (electrotransport)或離子穿透（iontophoresis)法進行，例如，見

Pharmaceutical Research，2(6): 318 (1986)。 -25- 200524923 式(i)的化合物也可併用其他的活性組成分被投與。 適於供併用的其他活性組成分為：在汉〇比Liste 2〇〇3, chapter丨2中被提及的所有的糖尿病治療劑，他們被與本發明 的式I化合物併用，特別是作為協同作用的改善，併用的活性組 5 成的投與’可將各活性組成分分開投與，或將多數的活性組成 分組合成-醫藥製劑投與，列於下面的大部分的活性組成分為 被揭露於：The USP Dictionary 〇f USAN and Internati〇nal Drug

Names，US Pharmacopeia，Rockville 200 卜 糖尿病治療劑包括胰島素和胰島素衍生物，譬如，例如， 10 Lantus⑧（參見www.lantus.com)4HMR 1964年，速效胰島素(參 見US 6,221，633)，GLP-1衍生物，譬如，例如，那些被揭露在 WO 97/26265、WO 99/03861、wo 01/04156、WO 00/34331、 WO 00/34332、WO 91/11457 及 US 6,380,357 與 口服有效的降 血糖(hypoglycemic)活性組成分。 15 口服有效的降血糖有效成分包括，較佳地，磺醯胺脲類， 雙脈類(biguanidines) ’美格利耐得類(megiitinides)，氧雜二嗤 林 11定二 _ 類（oxadiazolidinediones)，嗟唾唆二 _ 類 (thiazolidinediones) ’葡萄糖普酵素(giucosidase)抑制劑類，胰高 血糖素拮抗劑類，GLP-1興奮劑類，鉀通道開啟者，譬如，例 20 如，那些被揭露在 Novo Nordisk A/S 的 WO 97/26265及 WO 99/03861中者，騰島素增敏劑(sensitizers)，介入在糖質新生的 刺激及/或肝醣分解的肝臟酵素的抑制劑類，葡萄糖再攝取的調 節劑類’改變油脂新陳代謝的化合物類，譬如抗高脂血的活性 組成分和抗脂質(antilipidemic)的活性組成分，減少食物攝入的 25 化合物類，PPAR與PXR興奮劑類與作用於beta細胞的ATP-依 賴的鉀通道之活性組成分。 -26- 200524923 本發明的一具體實例中，式I的化合物係併用一種HMGCoA 還原酵素抑制劑，譬如，辛發司他汀(simvastatin)、福發司他汀 (fluvastatin)、普發司他汀(pravastatin)、羅發司他汀(lovastatin)、 阿托發司他汀(atorvastatin)，西里發司他；丁(cerivastatin)，羅速 5 發司他 ί丁 (rosuvastatin)。 本發明的一具體實例中，式I的化合物係併用膽固醇吸收抑 制劑，譬如，例如，伊哲麥布(ezetimibe)，提奎塞得(tiqueside)， 帕馬奎塞得(pamaqueside) 〇 本發明的一具體實例中，式I的化合物被併用以PPAR 10 gamma興奮劑，譬如，例如，羅西格利他宗(rosiglitazone)，派 歐格利他宗(pioglitazone)，JTT-501，GI 262570。 本發明的另一具體實例中，式I的化合物係併用於一種 PPARalpha 興奮劑，譬如，例如，（JW 9578，GW7647。 本發明的另一具體實例中，式j的化合物係併用於一種混雜 15 的PPAR alpha/gamma 興奮劑，譬如，例如，gw 1536，AVE 8042’AVE 8134’AVE 0847,或如揭露於PCT/US 11833、PCT/US 11490、DE10142734.4 中者。 本發明的一具體實例中，式〗的化合物係併用於一種纖維酸 醋(fibrate)，譬如，例如，非諾纖維酸恂肋仙她）、克羅纖維酸 20 (dofibrate)、本札纖維酸(bezafibrate)。 本發明的另一具體實例中，式j的化合物係併用一種]^丁]? 抑制劑，譬如，例如，英普利他派得(丨呵丨itapide)，BMS_2〇丨㈣， R-103757 〇 本發明的—具體實例巾，式I的化合㈣併詩膽汁酸吸收 25 抑制劑(參見，例如，US 6,245,744或US 6,221，897)，譬如， 例如，HMR 1741。 -27> 200524923 本發明的一具體實例中，式I的化合物係併用於一種CETP 抑制劑’譬如，例如，JTT_7〇5。 本發明的一具體實例中，式I的化合物係併用於一種聚合物 膽汁iSL及附劑，譬如，例如，貴舒酵(ch〇lestyramine)，可雷斯 5 維連(colesevelam)。

本發明的一具體實例中，式I的化合物係併用於一種LDL 受體誘發劑（參見US 6,342,512)，譬如，例如，HMR1171， HMR1586。 本發明的一具體實例中，式I的化合物係併用於一種ACAT 〇 抑制劑，譬如，例如，阿瓦辛邁(avasimibe)。 本發明的一具體實例中，式〗的化合物係併用於一種抗氧 劑，譬如，例如，OPC-14117。 本發明的一具體實例中，式][的化合物係併用於脂蛋白脂肪 刀解酵素抑制劑’譬如’例如，N0-1886 〇 5 本發明的一具體實例中，式I的化合物係併用於一種ATP- 擰檬酸鹽分解酵素抑制劑，譬如，例如，SB-204990。 本發明的一具體實例中，式1的化合物係併用於角鯊烯合成 酵素抑制劑，譬如，例如，BMS-188494。 本發明的一具體實例中，式I的化合物係併用於一種脂蛋白 0 ⑷拮抗劑，譬如，例如，CI-1027或菸鹼酸。 本發明的一具體實例中，式I的化合物係併用於脂肪分解酵 素抑制劑，譬如，例如，羅氏纖(orlistat)。 本發明的一具體實例中，式I的化合物係與胰島素併用。 本發明的一具體實例中，式I的化合物係併用於一種續醯基 5 脲(sulfonylurea)，譬如，例如，托布他邁(tolbutamide)、格利本 克邁（glibenclamide)、格利比茲得（glipizide)或格利美比立得 (glimepiride)。 200524923 本發明的一具體實例中，式i的化合物係併用於一種雙胍類 (biguanide) ’ 譬如’例如，美特否明（metformin)。 本發明的一具體實例中，式I的化合物係併用於一種美格利 耐得(meglitinide)，譬如，例如，雷巴格利耐得(repaglinide)。 5 本發明的一具體實例中，式I的化合物係併用於一種噻唑啉 咬二酮（thiazolidinedione)，譬如，例如，唑格利他宗 (troglitazone)、西格利他宗（cigiitazone)、皮歐格利他宗 (pioglitazone)、羅西格利他宗（rosigiitazone)或揭露於Re(Jdy 博 士的研究基金之WO 97/41097中的化合物，特別是5-[[4 [(3,4_ 0 二氫冬甲基)4_酮基-2-喹唑琳基甲氧基]苯基]甲基]_2,4_嘆唑琳 唆二酮。 本發明的一具體實例中，式I的化合物係併用於一種 萄糖苷酶抑制劑，譬如，例如，米格利多（mig丨it〇l)或糖祿 (acarbose) 〇 5 本發明的一具體實例中，式I的化合物係併用於一種活性組 成分，其係作用於beta細胞的ATP-依賴的鉀通道，例如，托布 他邁(tolbutamide)、格利本克邁(giibenclamide)、格利比吉得 (glipizide)、格利美比里得（glimepiride)或雷巴格利耐得 (repaglinide)。 0 本發明的一具體實例中，式丨的化合物係併用於多於一種的 上述的化合物，例如併用磺醯基脲與美特否明、併用磺醯基脲 與糖祿、雷巴格利耐得與美特否明、胰島素與一種磺醯基脲、 胰島素與美特否明、胰島素與唑格利他宗、胰島素和羅發司他 汀，等等。 5 本發明的另一具體實例中，式I的化合物係併用於CART調 節物（參見”老鼠模式下的可卡因-安非他命_調節的轉譯影響能 里新陳代謝、焦慮和胃排空"Asakawa，A，et al·，Μ·:激素和新 -29- 200524923 陳代謝的研究⑽D，33(9)，554·558)，贈拮抗劑類，例如笑 孤酸鹽(CGP 71683Α))，MC4興奮劑類（例如，丨_胺基·12 3 4-四氫萘[2-(3a_苯甲基_2_甲基|酮基_2,3,3^6，丄六氫 吼唾並[4,3♦比咬-5.基)小(4'氣苯基氧乙基]醯胺；㈣ 01/91752))，俄列新(orexin)拮抗劑類(例如，丨_(2_甲基苯並嚼嗤 -6-基)_3-[1，5]萘啶_4_基脲，鹽酸鹽（SB-334867_A))，H3 興&劑 類（3-環己基小（4,4-二甲基1，4,6,7-四氫咪唑並[4,5_c]e比咬_5_基) 丙院-1-酮草酸鹽(wo 00/63208)); TNF興奮劑類，CRF拮抗$ 類(例如，[2_甲基_9-(2,4,6-三甲基苯基)-9H_l，3,9-三氮雜苐冰基] 二丙基胺(WO 00/66585))，CRF BP拮抗劑類(例如，尿皮質^ (urocortin))，尿皮質素興奮劑類，点3興奮劑類(例如，丨_(4_氣_3_ 15 20

甲磺酿基甲基苯基)-2-[2-(2,3-二曱基-1H-吲哚基氧）乙基·胺 基]乙醇鹽酸鹽（WO 01/83451))，MSH(促黑激素）興奮劑類， CCK-A興奮劑類（例如，{2-[4-(4-氣·2,5-二甲氧基苯基 環己基-乙基)噻唑-2-基胺基甲醯基]-5,7-二甲基吲哚小基}乙酸 三氟乙酸鹽(WO 99/15525))，5-羥色胺再攝取抑制劑類(例如， 右旋安非他命），混雜的5-羥色胺能的和去甲腎上腺素的化合物 類(例如，WO 00/71549)，5ΗΤ興奮劑類，例如1-(3•乙基苯並吱 喃-7-基)六氫吡畊草酸鹽(WO 01/09111)，蛙皮素興奮劑類，胃 泌素(galanin)拮抗劑類，生長激素(例如，人類生長激素），生長 激素-釋放的化合物類（6-苯甲氧基小(2-二異丙基胺基乙基胺 基甲醯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三-丁基酯（W0 01/85695))，TRH興奮劑類（參見，例如，EP 0 462 884)，不偶 合的蛋白質2或3調節物類，體瘦素(leptin)興奮劑類(參見，例 如，Lee，Daniel W·; Leinung，Matthew C.; Rozhavskaya-Arena，

Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach -30- 25 200524923 to the treatment of obesity· Drugs of the Future (2001)，26(9) 873-881)，DA興奮劑類[(溴克里普丁(br〇m〇criptine)、多普克辛 (Doprexin))’脂肪酶/澱粉酶(iipase/amyiase)抑制劑類(例如，w〇 00/40569) ’ PPAR調節劑類(例如，w〇 00/78312)，RXR調節劑 5 類或TR-yS興奮劑類。 本發明的一具體實例中，其他的活性組成分為體瘦素 (leptin)，參見，例如，”perspectives the therapeutic use 〇f leptin”，Salvador，Javier; Gomez-Ambrosi，Javier; Fruhbeck，

Gema，Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 10 1615-1622 。 一具體實例中，其他種的活性組成分為右旋安非他命或安 非他命。 一具體實例中，其他的活性組成分為抗高血壓劑，譬如， 例如，一種ACE抑制劑。 15 在一具體實例中，其他的活性組成分為芬氟拉明 (fenfluramine)或右旋芬氟拉明（dexfenfluramine) 〇 在另一具體實例中，其他的活性組成分為西布待明 (sibutramine) 〇 在一具體實例中，其他的活性組成分是羅氏纖(orlistat)。 20 在一具體實例中’其他的活性組成分為美井朵（mazindol) 或芬特明(phentermine)。 在一具體實例中，式I的化合物是與膨鬆劑(bulking agent) 併用，較好為不溶解的膨鬆劑類(參見，例如，carob/Caromax⑧ (Zunft H J; et al·，供治療高膽固醇的角豆樹黏漿狀物質(Carob 25 Pulp)製劑，ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct)，18(5)， 230-6·) ’ Caromax是一種含有角豆樹的產品，得自Nutrinova， Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark 200524923 HOchst，65926 Frankfurt/Main))，與Caromax®的併用可合成一製 劑或將式I化合物與Caromax®分開併用，Caromax®可以被作成 食物型式使用，例如被作成烘焙食品或被作成穆茲利棒(muesli) 食用。 5 將被讚賞的是，本發明的化合物極適於與一或多種的上述 的化合物併用，且可選擇地併用其他的活性物質，這些應被視 為屬於本發明的相關範圍。

-32- 200524923

-33- 200524923 【實施方式】 詳述如下的實例，是用於說明本發明，不是指本發明僅限 於此。

實例 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 Fp. 1 Η Η Η Η Η Η Η 2 Η Η Η Η Η Η Η 3 Η Η Η Η Η Η Η 4 Br Η Η Η Η Η Η Η 5 9 ch3 Η Η Η Η Η Η 6 Η Η Η Η Η Η Η -34- 200524923

7 H H H H H H H 8 Q H H H H H H H 9 g·。、. H H H H H H H 10 H H H H H H H 11 H H H H H H H 12 9 H H H H H H H 13 COOH H H H H H H H 14 H H H H H H H 15 火 6 H H H H H H H 16 VFP V H H H H H H H -35- 200524923 17 ,Ν Η Η Η Η Η Η Η 18 Φ Η Η Η Η Η Η Η 19 ςτΝ Η Η Η Η Η Η Η 20 0 ΗΝ』 Ψ ) Η Η Η Η Η Η Η 21 Η Η Η Η Η Η Η 22 ΟΗ 1 Η Η Η Η Η Η Η 23 〇 jh2 Η Η Η Η Η Η Η

-36- 200524923

24 0 H H H H H H H 25 ό 9 H H H H H H H 26 $ H H H H H H 27 § H H H H H H H 28 ζΓ H H H H · H H H 29 OH J^0H y H H H H H H H -37- 200524923

200524923 37 Η Η Η Η Η Η 38 ch3 Η Η Η Η Η Η 39 9 Η Η Η Η Η Η 40 ☆ ch3 Η Η Η Η Η Η 41 ch3 Η Η Η Η Η Η 42 ch3 Η Η Η Η Η Η 43 Η Η Η Η Η Η Η

-39- 200524923

-40- 200524923

52 H H H H H H H 53 p HO式 H H H H H H H 54 ΟγΟΗ H H H H H H H 55 c H H H H H H H 56 ό $ DH H H H H H H H 57 ^j^Cs-^OH H H H H H H H 58 Λ H 〇TK H H H H H

-41 - 200524923 64 0 9 Η Η Η Η Η Η 65 Η Η Η Η Η Η 66 OH A 。窄 Η 〇> Η Η Η Η Η 67 〇/ Η Η Η Η Η Η Η 68 Η Η Η Η Η Η Η

-42- 200524923 69 〇 丫 ό φ Η Η Η Η Η Η Η 72 Φ Η Η Η Η Η Η Η Η 73 6 φ Η Η Η Η Η Η Η Η 74 ΗΟχρ $ Η Η Η Η Η Η Η

-43- 200524923

75 0 \ H H H H H H 76 〇rF 9 H H H H H H H 77 〇rc, v H H H H H H H 78 T H H H H H H H -44- 200524923 79 .OH 0 $ Η Η Η Η Η Η Η 80 Η Η Η Η Η Η Η 81 ^°rF Η Η Η Η Η Η Η 82 ηΛ ό Η Η Η Η Η Η Η 83 Η Η Η Η Η Η Η -45- 200524923 84 ό 9 Η Η Η Η Η Η Η 85 Η Η Η Η Η Η Η 86 Η Η Η Η Η Η Η 87 Η Η Η Η Η Η Η 88 Ο Η Η Η Η Η Η Η -46- 200524923 89 0 φ Η Η Η Η Η Η Η 90 Η2Νγ^ Η Η Η Η Η Η Η 91 Δ V Η Η Η Η Η Η Η 92 Η Η Η Η Η Η Η 93 Η Η Η Η Η Η Η

-47- 200524923 94 σ 9 Η Η Η Η Η Η Η 95 Η Η Η Η Η Η Η 96 Η Η Η Η Η Η Η 106 Φ0Η Η Η Η Η Η Η Η 107 9 φ Η Η Η Η Η Η -48- 200524923 108 0 κγ0、 Η Η Η Η Η 109 〇/ \ Η Η Η Η Η 110 ? ch3 Η Η Η Η Η 111 ? Η Η Η Η Η

-49- •200524923 114 0 9 Η CV Η Η Η Η Η 115 ΟγΟΗ ό $ Η CV Η Η Η Η Η 116 0 9 Η Η Η Η Η Η 117 Η Η Η Η Η Η 118 § Η Ο^— Η Η Η Η Η

-50- 200524923

119 c 3 H CV H H H H H 120 1 H H H H H H H 121 c ί H c$ H H H H H H 122 c (} H s H H H H H 123 Br H H H H H H

-51 - 200524923 124 0 H Η Η Η Η Η 125 >ry〇 Η Η Η Η Η Η 126 VFP ? Λ Η Η Η Η Η Η 127 Λ Η Η Η Η Η Η 128 0 9 Η Η Η Η Η Η -52- 200524923 129 0 $ Η Η Η Η Η Η 130 0 9 Η Η Η Η Η Η 131 Η Η Η Η Η Η 132 Η Η Η Η Η Η Η 133 Η 0^ Η Η Η Η Η

-53- 200524923 134 0 V Η Η Η Η Η Η 135 V $ Η Η Η Η Η Η Η 138 OH Η Η . Η Η Η Η Η 139 0 Λ V 1 Η 〇<^〇Η Η Η Η Η Η -54- 200524923 化合物的活性被測試如下： 供偵測磷酸酶的抑制作用之酵素試驗系統 進行試管分析測試式I的化合物之填酸酶-抑制的效果，酵素製 劑與分析方式如下。 5 取得酵素製劑 A)細胞培養： 將Sf9細胞(=斜紋夜蛾近緣種(Spodoptera frugiperda)細胞類型; 由invitrogen取得）以帶有10%熱-去活化的胎兒小牛血清 (Gibco-BRL)之Grace’s補充的培養基中，置於28°C下的解離瓶 10 (spinner flask)中培養，係根據如下的實驗設計協定進行：

Summers and Smith (A Manual for Methods for Baculoviruns Vectors and Insect Culture Procedures [公報序號 15555]· Texas A & M University, Texas Agricultural Experiment Station, College Station，TX，1987)。 15 重組昆蟲桿狀病毒(Baculovirus)轉移載體(transfer vectors)之建 構：經由引子與附接的克隆位置及適當的cDNA模板(例如，可 得自invitrogen)，藉由聚合酶鏈反應，可製得供人類PTP1B的 調控與活化區域(regulatory and catalytic domains)之cDNA 編 碼，但不帶有羧基-終端的疏水區域(對應於1-299 aa)，然後將 20 其克隆進入昆蟲桿狀病毒表現載體上(Amersham Pharmacia

Biotech·)，重組的昆蟲桿狀病毒是藉助於Bac-對-Bac昆蟲桿狀 病毒表現系統（可從Gibco-BRL獲得），此基因被克隆入 pFASTBAC施者質粒(可由Life Technologies獲得），所得的質 粒被轉形至合格的DH10BAC大腸埃希氏菌細胞（可由Life 25 Technologies獲得），經轉移及抗生素選擇後，將重組質粒DNA 自選擇的E.coli菌落分離出，並再用於供Sf9昆蟲細胞的轉移 200524923 感染，在培養基上澄液中的病毒微粒被放大三次至至高達500 毫升的病毒儲備容量。 B)重組蛋白質的生產： 500毫升旋轉培養的Sf9細胞之昆蟲桿狀病毒感染主要係根據 5 如所描述在Summers與Smith (參見上面）中方法，Sf9細胞在 300 g下離心5分鐘製得密度為1 -3 X 1〇6細胞/毫升的丸粒，除 去上層清液，將細胞再懸浮於適當的病毒儲備液(MOI 10)中， 成1 X 1〇7細胞/毫升的密度，在室溫下仔細振搖1.5小時後，添 加入新鮮的培養基以使細胞的密度為1 X 1〇6細胞/毫升，再於 10 28°C下，在懸浮液中培養細胞達適當的期間。 c)經感染的Sf9細胞之細胞分劃與完全的細胞萃取物： 在感染之後，取用一定分量使用SDS-PAGE及西方墨點分析法 進行蛋白質表現的分析，細胞的分劃依描述於Cromlish，W. and Kennedy，Β· Biochem· Pharmacol. 52: 1777-1785，1996.之方法 15 進行，完全的細胞萃取物是在確定次數的感染後得自1毫升分 量的經感染的Sf9細胞，丸粒狀細胞(300xg，5分鐘）經填酸緩 衝的鹽液(4°C)洗滌一遍後，再懸浮於50微升的水並經反復冷 凍/溶化予以環裂，蛋白質濃度的測定是藉助布雷得佛(Bradford) 方法測定，以牛血清白蛋白作為標準。 20 分析方法： A)磷胜肽(phosphopeptide)的去填酸化作用： 這個分析係基於從共識的(consensus)受質胜肽之碟酸鹽釋放， 其係於奈莫耳濃度的範圍下，利用提供給微滴定板格式使用之 孔雀綠/翻酸銨的方法偵測（Lanzetta，P.A.，Alvarez，L.J.， 25 Reinach，P.S·，Candia，0·Α· Anal Biochem· 100: 95-97, 1979)，此 十二（三磷酸胜肽）（dodecatrisphosphopeptide) TRDIYETDYYRK (Biotrend，Cologne)係對應於胰島素受體的 200524923 活化區域(catalytic domain)之1142-1153氨基酸且被（自動)磷酸 化於赂胺酸殘基1146，1150與1151，使用分析用緩衝液(4〇毫 莫耳濃度Tris/HCl，酸鹼度7.4，1毫莫耳濃度EDTA，20毫莫 耳濃度〇丁丁)將此重組11?丁？16稀釋，相當於1〇〇〇-1500毫莫耳/ 分鐘/毫克的蛋白質活性與(一個20微升部份），然後在缺乏或存 在所要濃度的試驗物質（5微升）（DMSO的最後濃度最大為 2%) ’在總體積為90微升之分析緩衝液下進行預培養(Μ分鐘 30°C)，要進行去磷酸化作用時，將胜肽受質（1〇微升，預暖至 30°C)加至缺乏或存在試驗物質之預培養的酵素製劑（最後的濃 度為0.2-200微莫耳濃度)並且繼續培養1小時，其後經添加刚 馨 微升的孔雀綠鹽酸鹽(0·45%，3份)、鉬酸銨四水合物(4·2%，4ν HC1中，1份)與〇.5%Tween20作為中止液予以停止反應，在 22°C下培養30分鐘，發色，測定650奈米下的吸光，使用微滴 定板讀取機(分子篩)讀取數據，每種樣品包括空白樣品各進行 二次重復试驗，PTP1B活性的測定係以每分鐘每毫克的蛋白 質釋放的填酸鹽的奈莫耳數而定以磷酸鉀為標準，重組 hPTPlB受試驗物質的抑制作用是以相當於碌酸酶對照組的百 分比來計算，IQo值顯示明顯符合於四-參數非線性邏輯回歸曲 線。 馨^ B)對-硝基苯基磷酸鹽的斷裂·· 這個分析用是根據在標準條件下斷裂產生硝基酚期間，非生理 的受質，對-硝基苯基磷酸鹽的吸光改變而分析(Tonks，N.K.，

Diltz, C.D:? Fischer, E.H. J. Biol. Chem. 263: 6731-6737, 1988;

Burke T.R·，Ye，B·，Yan，X.J·，Wang，S.M，Jia，Z.C.，Chen· L·,

Zhang，Ζ·Υ·，Barford，D. Biochemistry 35: 15989-15996, 1996)， 此抑制劑以適當的稀釋度被吸管吸取至含有〇.5_5 mM的對_石肖 基苯基填酸酯之反應混合物内，使用下述的緩衝液(總體積1〇〇 -57- 200524923 微升）：（a) 100 mM 乙酸鈉(pH 5·5)，50 mM NaQ，0.1% (w/v) 牛血清白蛋白，5 mM麵胱甘肽，5 mM DTT，0.4 mM EGTA與 1 mM EDTA ; (b) 50 mM Hepes/KOH (pH 7.4)，100 mM NaQ， 0.1% (w/v)牛血清白蛋白，5 mM麵胱甘肽，5 mM DTT與1

mM EDTA，反應是經添加酵素開始並於微滴定板中，在25°C 下進行1小時，反應係經添加100微升的0.2 N NaOH使之中 止，酵素的活性是以適當校正值測定405奈米下受試化合物與 對-硝基苯基磷酸鹽的吸光而定，結果是以相當於對照組的百 分比表示，比較以試驗物質處理的樣品與未處理的樣品中形成 的對-石肖基苯紛的里（奈莫耳/分鐘/毫克蛋白質），計算平均與標 馨 準偏差，並就抑制曲線的線性部位進行回歸分析以決定IC5〇 值。

表2:生物的活性 實例 IC-50 (βΜ) 1 >80 2 27.8 ' 3 8.8 4 6.2 5 一 ---—- 15.9 6 48.0 7 7.9 8 5.9 9 6.3 10 5.3 ~ 11 6.2 12 >80 13 >80 14 2.77 -58- 200524923 10 15 20 從表中顯然可知，式I的化合物抑制麟赂胺酸磷酸酶IB (PTP1B)的活性並因而非常適於供降低血糖值，他們因此極適於 供治療哺乳動物之第I和II型的糖尿病、胰島素抗性、脂質代 謝障礙症、新陳代謝徵候/X徵候群(syndr〇me/syndr〇me χ)、病 理性肥胖病及減重之用，式j的化合物，由於其對1>11)16的抑 制作用，也適於供治療高血糖症、高血壓、動脈粥樣硬化、免 疫系統之功能不良、自動免疫的疾病、過敏疾病，馨如，例如， 哮喘、關節炎、骨_炎、„疏鬆症、增殖性疾病，例如癌 =3(_sis)，因成長因素、激素或細胞激素㈣ok) 增加產生，其誘發生長激素的釋放而發生的疾病， ，類化合物也適於供治療神經系統的疾病 氏症或多發性硬化症，此類化人μ⑥^爾滋海默 它精神病學_譬如，適:f安和其 :::::分裂症’供治療與畫夜生理節律；的 用毒口口的治療，它們也適 關展病與供歷 的疾病、皮膚病與真菌疾病。冑色素从、類固醇代謝 依類似方製劑破更詳細描述如下而其他式I的化合物可 實驗的部分：

O -59- 25 200524923 溶解於乙腈（250毫升）之(2-氟硝基苯甲基溴化物（30 克，0.128莫耳）的溶液被加至溶解於水(375毫升)之Na2S〇3(27.36 克’ 0.128莫耳）的溶液中，在室溫下將混合物攪動24小時，溶 劑在真空下被蒸餾除去，殘留物被攪入100毫升的異丙醇内，濾 下固體，經少量異丙醇和二乙基醚洗滌。 收量：28.15克 10

將磺酸1的鈉鹽（35.19克，0.1368莫耳）置入p〇cl3 (43〇 毫升），然後加入PCI5 (28.78克，0.137莫耳），在迴流下將混 合物加熱5小時，在真空下濃縮，殘留物倒入至冰/水中分出呈 現淡黃色固體之反應產物，將其濾下。 收量：30·3克

1 2 -60- 25 200524923 將溶解於CH2C12 (125毫升)的磺醯基氯1(30.3克，0.12莫 耳）的溶液，在室溫下滴入至濃氨水(90毫升，1.2莫耳），在室 溫下攪動20小時，然後以1NHC1將其酸化至pH 1，然後在減 壓下蒸餾除去有機層，其間，產物被分出，呈現為淡黃色固體， 5 然後濾下產物。 收量：25.01 克（89.4%)·

10 15 將二氮雜雙環十一烯(34.1克，33.42毫升，0.22莫耳），在 室溫下，加至溶解於DMF (1升)之化合物1 (25 g，0.107莫耳）的 溶液中，再於130°C下將反應混合物攪拌2小時，再於真空中蒸 餾除去溶劑，殘留物置入水中（400毫升），加入HC1 (2N，400毫 20 升），並將產品以二氯甲烷萃取多次，併合的有機層被乾燥 (Na2S04)並將溶劑在減壓下被蒸餾除去，殘餘的殘留物被攪拌 入少量的冷的異丙醇，並且濾下反應產物。 收量：20.8 克（91.3%)

25

02N -61 - 200524923 將535¾克的瑣基化合物溶解於100毫升的甲醇/thf混合物 (1:1)中，並加入5莫耳％ Pd (10%附在活性碳上），然後以氫氣 在氫化裝置内，室溫下進行氫化反應，直到不再消耗氫氣(反應 時間：1小時），催化劑被經由通過Celite®助濾劑被滤除，減壓 下將濾液濃縮，油質殘留物被攪拌入少量的二乙醚内，過濾， 以正戊烷洗滌後在真空中乾燥。 收量：397毫克(86%理論值） 10 h2n

將上面製得368毫克(2毫莫耳）的胺溶解於30毫升的絕對 THF内，在室溫下攪動中，加入25〇微升的乙氧基羰基異硫氰酸 15 酯，然後在室溫下將混合物攪拌4小時。 溶劑在減壓下被去除，油質殘留物被攪入至二乙醚，並濾 下反應產物。 收量：613毫克(97%理論值），米黃色晶體

將504毫克(1·6毫莫耳)的胺基曱酸酯懸浮於1〇毫升的THF/ 水(1:1)中’並且在室溫下，攪動中，加入3·2毫升(3·2毫莫耳) 的1 MNaOH水溶液，在室溫下將反應混合物攪動5小時。 -62- 200524923 接著在減壓下將反應混合物的體積濃縮至約成為原體積之 1/3，添加2 NHC1水溶液將反應混合物的酸鹼度調整至6，其間 硫脲慢慢地被生成，呈蒼白米黃色晶體出現，濾下產物，經水 洗滌。 5 收量：300毫克(77%理論值） 實例1 :

將73毫克(0.3毫莫耳）的硫脲溶解於5毫升的絕對酒精，並加 入85毫克(0.3毫莫耳)的4-(三氟甲氧基)苯醯基溴化物，反應混 15 合物被加熱迴流5小時，其後在減壓下除去溶劑，殘留物被置於 矽膠（15 -25# ;得自Merck)上進行層析純化，以1:1的乙酸乙酯 /正-庚烧混合液流洗。 收量：79毫克（61%理論值）

Claims (1)

1. 200524923 十、申請專利範圍： 1·具式I的化合物

   R5 其中各代表符號的意義為 Rl，R2分別獨立地為Η，芳基，COOH，（CrC6)-亞烷基 -COOH，-COO(CVC6)-烷基，（CrC6)-亞烷基 -coo(c「c6)-烷基，（crc6)-烷基，（c2-c6)-烯基， (crc6)-亞烷基-芳基，雜環基，（crc6)-亞烷基-雜環 基，CF3，OCF3，CN，（CHdwOH，0_(CrC6)烧 基，CO-(CrC6)-烷基，-c(0)0-烷基，COOH， CON(R9)(R10)，其中芳基與雜環基可經取代一或多 個的F、a、Br、（CH2)〇_2〇H，（CrC6)-烷基，（C2-C6)-烯基，（C2_C6)_炔基，CF3，OCF3，N(R9)(R10)，六 氫°比°定酮，六氫°比°井，六氫吼11 井酮，N-(CrC6-亞烧 基)六氫吡畊，N-(CrC6-亞烷基)六氳吼畊酮，嗎啉， 硫嗎啉，N02，CN，0-(CrC6)-烷基，s(〇v2-(crc6)-烷基，SO2-N(R9)(R10)，CO-(CrC6)-烷基，-COOH， (CrC6)-亞烷基-COOH，COO(CrC6)-烷基，（CrC6)-亞烷基-coo(crc6)-烷基，（c3-c1())-環烷基，苯基， 其中這些六氫η比淀酮，六氫吼°井，六氫°比σ井酮， N-(CrC6)-亞烷基)六氫吼畊，N-(CrC6-亞烷基)六氫 200524923 吡畊酮，嗎啉，硫嗎啉與苯基環可經取代一或多個 的 F、Cl、Br、（CH2)0_2〇H、COOH、CN、N〇2、 -0-(CrC6)·烧基、-NH-0-(CrC6)-烧基、 -(C0)-NH-0-(CrC6)-亞烷基 _n(R9)(R10)、 5 -(c〇)-(CrC6)·烧基、-(CrC6)-烧基、CF3、OCF3、 N(R9)(R10)； R3 H ’（Ci-C^)-烧基 ’（Ci-C6)_S烧基芳基，-(〇)-芳基， (crc6)-亞烷基-雜環基，c〇_(CrC6)-烷基，其中芳 基與雜環基可經取代一或多個的F、cn、Br、（CrC6)-10 烷基、COOH、COO-(CrC6)-烷基、CF3或OCF3 ; R4，R5 分別獨立地為Η，F，CL· Br，（CVQ)-烷基，CF3， 〇CF3，N02，N(R9)(R10)，CN，0-(CrC6)·烷基， C〇_(CrC6)-烷基，COOH，（CrC6)-亞烷基-COOH， CON(R9)(R10)，（CrC6)_ 亞烷基-CON(R9)(R10)， 15 COO(Ci-C6)-烧基 ’（C1-C6)-亞燒基-C00(Ci-C6)-烧 基，s(o)w(crc6)-烷基，S(O)2-N(R9)(R10)， CH2OH，CH2OCH3 ; R6，R7 分別獨立地為H，F，Q，Br，（CrC6)-烷基，環丙 基，四氟環丙基，二氟環丙基；或 2〇 R6與R7 —起形成=CH2基； R8 Η，CH3，CF3，CH2OH ; R9 H ’（CVQ)-烷基； R1° H，（CrC4)-烷基；或 R9與RIO —起與其所附接的n原子形成3-9員的環系統； 25 以及其生理容許的鹽類。 2·根據申請專利範圍第丨項的式〗化合物，其中各基的含義為： 200524923 R1 5 10 15 20 R2 芳基，（CrC6)-烷基，（C2-C6)-烯基，（CrC6)-亞烷基 -芳基，雜環基，（CrC6)·亞烷基-雜環基，CF3，OCF3， CN，（CHJwOH，0-(CrC6)-烷基，CO-(CrC6)-烷 基，C(0)0-烷基，COOH，CON(R9)(R10)，其中的 芳基與雜環基可經取代一個或多個的F、α、Br、 (CH2)〇-2〇H、（Ci_C6)_烧基、（C2_C6)-稀基、（C2-C6)-炔基、CF3、OCF3、N(R9)(R10)、六氫吡啶酮、六 氫吼啡、六氫吼畊酮、N-(CrC6-亞烷基)六氫吼畊、 N-(Ci_C6-亞烧基)六氮π比啡綱、嗎嚇^、硫嗎琳、N〇2、 CN、0-(CrC6)_ 烷基、S(O)0-2-(CrC6)_ 烷基、 SOrNCR^XRlOhCCKCrQ)-烷基、-COOH、（CrC6)-亞烷基-COOH、-COO(CrC6)-烷基、（C〇-C6)-亞烷基 -coo(crc6)-烷基、（c3-c10)-環烷基、苯基，其中這 些六氫0比咬酮，六氫β比喷，六氳β比U井_，N-(Ci-C6)_ 亞烧基)-六氫11比畊，N-(CrC6-亞烧基)六氳吼畊酮， 嗎啉，硫嗎啉與苯基環可經取代一或多個的F、C卜 Br、（CH2)〇_2OH、COOH、CN、N02、-0-(CrC6)-烷基、-NH_0_(CrC6)-烷基、-(COVNH-CHCrC^)-亞烷基-N(R9)(R10)、-(CO)- (CVC6)-烷基、-(CrC6)-烷基、CF3、OCF3、N(R9)(R10); H，芳基，COOH，（CrC6)-亞烷基 _COOH， -COO(Ci_C6)-烧基 ’（C1-C6)-亞烧基-COO(Ci_C6)-烧 基；（Ci-C6)-烧基 ’（C2-C6)-烯基，（Ci-C6)-亞烧基-芳 基，雜環基，（Crc6)-亞烷基-雜環基，CF3，OCF3， CN，-(CH2)1-6_0H，0_(Ci_C6)-烧基，CO-(Ci-C6)-烷基，C(0)0-烷基，COOH，CON(R9)(R10)，其中 芳基與雜環基可經取代一或多個的F、Cl、Br、 -66- 25 200524923 10 15 20 (CH2)〇_2OH、（crc6)-烷基、（c2_c6)_烯基、（c2-c6)-炔基、CF3、OCF3、N(R9)(R10)、六氫吡啶酮、六 氫0比_、六氫吼°井酮、N-(CrC6-亞烧基）六氫吼口井、 N-(CrC6-亞烷基）六氫吡畊酮、嗎啉、硫_嗎啉、 no2、CN、0-(CrC6)-烷基、S(O)0_2_(CrC6)·烷基、 S02-N(R9)(R10)、CO-(C r C6)-烷基、-COOH、(C r C6)-亞烷基-COOH、-COO(CrC6)-烷基、（CrC6)-亞烷基 -coo(crc6)-烷基、（C3-C1G)-環烷基、苯基； R3 Η，（CVQ)-烷基，（CrQ)-亞烷基-芳基，_C(0)_芳 基，（crc6)·亞烷基-雜環基，co-(crc6)-烷基； R4，R5分別獨立地為Η，F，C卜Br，（CVQ)-烷基，CF3， 〇CF3，N02，N(R9)(R10)，CN，0-CCVC6)-烷基， CO_(CrC6)_烷基，COOH，（CrC6)_亞烷基-COOH， -CON(R9)(R10)，（CrC6)_亞烷基-CON(R9)(R10)， coo(crc6)-烧基，（crc6)-亞烧基-coo(crc6)-烧 基，S(〇V2-(CrC6)-烷基，S(O)2-N(R9)(R10)， ch2oh，CH2OCH3 ; R6，R7分別獨立地為H，F，c卜Br，（CrC6)_烷基，環丙 基’四氟環丙基，二氟環丙基；或 R6與R7 —起形成=CH2之基； R8 H，CH3，CF3，CH2OH ; R9 H ’（CVC4)-烧基； R1° H ’（CVC4)-烧基；或 R9與Rl〇 一起與其附接的n原子形成3_9員的環系； 與其生理可容許之鹽類。 3·根據申請專利範圍第1或2項的式I化合物，其中各基的含義 為：

   -67· 25 200524923 10 15 20 R1 本基’奈基’硫萘基’ σ比咬基，其中苯基，蒸基， 硫萘基與吡啶基可經取代一或多個的F，Cl，Br， (CH2)G_2〇H，（CrC6)-烷基，（C2-C6)-烯基，（C2-C6)-炔基，CF3，〇CF3，N(R9)(R10)，六氫吡啶酮，六 氫吡畊，六氫吼畊酮，N-(CrC6-亞烷基)六氫吡畊， N-(Ci-C6-亞烧基)六氫吼π井酮，嗎琳，硫嗎淋，n〇2， CN，0_(CrC6)-烷基，S(O)0_2-(CrC6)-烷基， SO2-N(R9)(R10)，CO-(CrC6)-烷基，COOH，（CrC6)-亞烷基-COOH，COO(CrC6)-烷基，（CrC6)-亞烷基 -coo(crc6)_烷基，c3-c1(r環烷基，苯基，其中這 些六氫吡啶酮，六氫吡畊，六氫吡畊酮，N-(CrC6)-亞烧基)-六氫11比畊，N-(CrC6-亞烧基)六氫°比畊酮， 嗎啉，硫嗎啉與苯基環可經取代一或多個的F，C1， Br，（CH2)().2OH，COOH，CN，N〇2，-0-(CrC6)-烷基，_NH_0-(CrC6)-烷基，_(C0)-NH-0-(CrC6)· 亞烧基-N(R9)(R10) ’ -(CO)_(Ci_C(5)-烧基 ’ -(Ci-C(5)-烷基，CF3，OCF3，N(R9)(R10); R2 H，（CrC6)-烷基，COOH，（C「C6)-亞烷基-COOH， -COO(CrC6)-烷基，（CVQ)-亞烷基-COO(CrC6)-烷 基， R3 Η，（CrC6)-烷基，（CrC6)-亞烷基-芳基，-C(O)-芳 基，（CrC6)-亞烷基-雜環基，CO-(CrC6)-烷基； R4，R5 Η ； R6，R7 Η ； R8 Η ； R9 Η，（CrC4)-烷基； R10 Η ’（C1-C4)-烧基；

   -68- 25 200524923 . 蠓 以及其生理容許之鹽類。 4·根據申請專利範圍第丨至3項中任一項的化合物，其中各 基的含義為： 極佳的式I化合物為其中一或多個基具如下意義者： 5 R1 苯基，其中苯基，蓁基，硫萘基與吼啶基可經取代 一或多個的F，Cl，Br，（CH2V2OH，（CrC6)_烷基， (C2-C6)-烯基，（c2_c6)-炔基，CF3，OCF3， N(R9)(Rl〇)，六氫吼啶酮，六氫吼畊，六氫吼畊酮， N-(CrQ-亞烷基)六氫ϋ比畊，N_(CrC6-亞烷基)六氫 10 °比啡酮，嗎啉，硫嗎啉，N02，CN，0-(C「C6)-烷 d 基，SWVHCVQ)-烷基，SO2-N(R9)(R10)， CO-(CVC6)-烷基，COOH，（CrC6)-亞烷基-COOH， coo(crc6)-烧基，（crc6)·亞烧基-coo(crc6)-烧 基，c3-c1(r環烷基，苯基，其中這些六氫吼啶酮， 15 六氫吡畊，六氫吡畊酮，N-(CrC6-亞烷基）六氫吡 σ井，N-(CrC6-亞烧基)六氫η比π井酮，嗎淋，硫嗎淋與 苯基環可經取代一或多個的F、a、Br、（CH2)〇_2OH、 COOH、CN、N02、-0-(CrC6)-烷基、-NH-CKQ-Q)-烷基、-(C0)-NH-0-(CrC6)-亞烷基-N(R9)(R10)、 ’ 20 _(CO)- (CrC6)_烧基、-(CrCO-烧基、CF3、OCF3、 N(R9)(R10)； R2 H，（CrC6>烷基，C-(0)0-(CrC6)-烷基，-(CrC6)-亞烷基-C(0)0_(CrC6)-烷基，-COOH，-(C「C6)•亞 烷基-COOH ; 25 R3 H，（crc6)-烷基，（CrC6)-亞烷基-芳基，-C(O)-芳 基，（crc6)·亞烷基-雜環基，cchcvq)-烷基； R4，R5 Η ； -69- 200524923 R6，R7 Η ； R8 Η ； R9 Η ； R10 Η ； 5 以及其生理可容許之鹽類。 5·使用根據申請專利範圍第1至4項中一或多項的化合物供生 產醫樂品之用途。 6· —種醫藥品，其係包含一或多種的根據申請專利範圍第1至4 項中一或多項的化合物。 10 7· 一種醫藥品，其係包含根據申請專利範圍第1至4項中一或多 項的化合物與至少一種其他的活性組成分。 8·根據申請專利範圍第7項的醫藥品，其中其他的活性組成分 包含一或多種糖尿病治療劑，降血糖活性組成分，HMGCoA 還原酵素抑制劑，膽固醇吸收抑制劑，PPAR gamma興奮 15 劑，PPAR alpha 興奮劑，PPAR alpha/gamma 興奮劑，纖維 酸類(fibrates)，MTP抑制劑，膽汁酸吸收抑制劑，CETP抑 制劑，聚合物膽汁酸吸附劑，LDL受體誘發器，ACAT抑制 劑，抗氧化劑，脂蛋白脂肪酶抑制劑，ATP-檸檬酸鹽裂解 酶抑制劑，角鯊烯合成酶抑制劑，脂蛋白（a)拮抗劑，脂肪 20 分解酵素抑制劑，胰島素，磺醯基脲類(sulfonylureas)，雙 胍類(biguanides)，美格利替耐得(megiitinides)，噻唑利定二 酮(加32〇1丨出狀出01^)，《_葡萄糖苷酶(8111(：08丨(1&86)抑制劑， 作用於beta細胞之ATP-依賴的鉀通道之活性組成分，CART 興奮劑，NPY興奮劑，MC4興奮劑，俄列新(orexin)興奮 25 劑，H3興奮劑，TNF興奮劑，CRF興奮劑，CRF BP拮 抗劑，尿皮質素(urocortin)興奮劑’卢3 ATP興奮劑，MSH (促黑激素)興奮劑，CCK興奮劑，5-羥色胺再攝取抑制劑， 200524923 混合的5-羥色胺能的和去甲腎上腺素的化合物，5HT興奮 劑，娃皮素(bombesin)興奮劑，胃泌素(galanin)拮抗劑， 生長激素，釋放成長激素的化合物，TRH興奮劑，不偶合 (uncoupling)蛋白質2或3調節物，體痩素(leptin)興奮劑， 5 DA興奮劑（bromocriptine，Doprexin)，脂肪分解酵素/澱粉 酵素(lipase/amylase)抑制劑，PPAR調節物，RXR調節物 或TR-/3興奮劑或安非他命類。 9·根據申請專利範圍第1至4項中之一或多項的用途，供生產一 種醫藥品，供生產一種醫藥品，供減少血糖。 10 10·根據申請專利範圍第1至4項中之一或多項的用途，供生產一 種醫藥品，供治療第II型糖尿病。 11·根據申請專利範圍第1至4項中之一或多項的用途，供生產一 種醫藥品，供治療不正常的脂質與醣類新陳代謝。 12.根據申請專利範圍第1至4項中之一或多項的用途，供生產一 15 種醫藥品，供治療動脈硬化徵候。 13·根據申請專利範圍第1至4項中之一或多項的用途，供生產一 種醫藥品，供胰島素抗性之治療。 14·供製備一種包括根據申請專利範圍第1至4項中之一或多項 的化合物的醫藥品之方法，其係包含混合活性組成分與製藥 20 學上適當的載劑並使這些混合物轉變成適於供投與的劑型。 •71 - 200524923 戈表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。無/ (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無

   八 、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：