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TW200305408A - Substituted imidazolidines, process for their preparation, their use as medicament or diagnostic, and medicament comprising them - Google Patents

Substituted imidazolidines, process for their preparation, their use as medicament or diagnostic, and medicament comprising them Download PDF

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Publication number
TW200305408A
TW200305408A TW091136596A TW91136596A TW200305408A TW 200305408 A TW200305408 A TW 200305408A TW 091136596 A TW091136596 A TW 091136596A TW 91136596 A TW91136596 A TW 91136596A TW 200305408 A TW200305408 A TW 200305408A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
scope
patent application
amine
compound
crc4
Prior art date
Application number
TW091136596A
Other languages
English (en)
Inventor
Uwe Heinelt
Hans-Jochen Lang
Armin Hofmeister
Klaus Wirth
Original Assignee
Aventis Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Gmbh filed Critical Aventis Pharma Gmbh
Publication of TW200305408A publication Critical patent/TW200305408A/zh

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Description

200305408 A7 B7 五、發明說明（1 ) 本發明係關於具下式I之經取代之四氫咪唑類，
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中， R1及R2各自獨立為CN，（CrC5)-烷基，（G-G)-烯基， (C2-C5)-炔基，（C3-C6)_環烷基或(C4-C6)-環烯基， 其中，所有的碳鏈及碳環為未經取代或各自獨立的 被1-11個氟原子或被多至兩個選自包括0H， NH2，NHCH3，N(CH3)2 及 OCH3 之基團所取代； 或R1及R2與其所連接之兩個碳原子一起為一個五至八 員飽和或不飽和碳環， 但R1及R2所連接之兩個碳原子之間沒有任何雙 鍵，且 該環為未經取代或被M2個氟原子或被多至兩個選 自包括CH3及OCH3之基團所取代； R3 為 F，a，Br，I，（CrC4)-烷基，（CrC4)_烯基，（Cr C6)-環烷基，OH，（C「C4)·烷氧基，Ο苯基，CN， N02 或 NH2 ; 其中，苯基為未經取代或被多至兩個選自包括 CH3，F，C卜Br，I，OH及OCH3之基團所取代； 士 At2Ecr 办：* 田 cbBRBB!食 4# 准 ΛΖ *0 狄衫、 200305408 Α7 Β7 五、發明說明（2) 且 其中，該碳鏈或碳環為未經取代或被1-Π個氟原子 所取代； R4至R6各自獨立為H，F，Cl，Br，I，（CrC4)-烧基， (CrC4)-烯基 ’（c3_c6)-環烷基，OH，（crc4)·烧氧 基，CN，N02 ’ NH2 ’（CrC4){基胺基或(CVC4)c 炫基胺基； 其中，該碳鏈或碳環為未經取代或被1β11個氟原子 所取代； R7 為 Η，F，Ch Br ’ I，（Cl_C4)_烷基，（CrC4)_烯基， (CrC6)-環烷基 ’ 〇H，（crc4)-烷氧基，CN，N〇2 或 nh2 ; 其中，碳鏈或碳環為未經取代或被1_1丨個氟原子所 取代； 及其製藥上可接受之鹽類，及三氟醋酸鹽類。 較佳者為式I化合物，其中， 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 R1及R2各自獨立為（Ci-C5)-烷基，（c2—⑴-烯基，（c2_c5)-炔基，（CrC6)-環烷基或(C4_C6)·環稀基， 其中，所有的碳鏈及碳環為未經取代或各自獨立的 被mi個氟原子或被多至兩個選自包括NHCH3， N(CH3)2及OCH3之基團所取代； 或R1及R2與其所連接之兩個碳原子一起為一五至八員 飽和或不飽和碳環， 但R1及R2所連接之兩個碳原子之間沒有任何雙 -4- •鉍2EP办湞田cb撕闭古《逾掊敁八糯、—--------- 200305408 A7 B7 五、發明說明（3) 鍵，且 該環為未經取代或被1-12個氟原子或被多至兩個選 自包括CH3及OCH3之基團所取代； R3 為 F，C卜 Br，I，（CrC4)-烷基，（ci-c4)-烯基，（Cr C6)-環烷基，OH，（CrC4)-烷氧基，〇苯基，CN， N02 或 NH2 ; 其中，苯基為未經取代或被多至兩個選自包括 CH3，F，a，Br，OH及〇CH3之基團所取代；且 其中，該碳鏈或碳環為未經取代或被Ml個氟原子 所取代； 訂 R4 至 R6 各自獨立為 Η，F，Cl，Br，CH3，OH， OCH3，CN，N02，NH2，NHCH3，N(CH3)2 ; 其中，該甲基為未經取代或被1-3個氟原子所取 代； R7 為 η，F，a，Br，！，（CrC冷烷基，（c广C4)_ 烯基， (C3-C6)-環烷基，OH，（(VQ)-烷氧基，CN，N〇2 或 nh2 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 其中，該碳鏈或碳環為未經取代或被卜u個氟原子 所取代； "、氣藥上可接受之鹽類，及三氟醋酸鹽類。 特別佳者為下列式I化合物： 氣^氣i二氣甲基苯基X八氫笨並亞味唾-2_基)胺氫 (2’6_—氣苯基)-(八氩苯並亞咪唑基）胺三氟醋酸
200305408 A7 B7
鹽， 順式-(2,6-二氣苯基)-(八氫苯並亞咪嗤基）胺三氟萨駿 鹽， (R，R)-(2,6-二氣苯基)-(八氫苯並亞咪唑_2-基）胺三氣醋駿 rrvfe 鹽， 反式-(八氫苯並亞咪唑-2-基）-(2-苯氧基苯基）胺氫氣化 物， 反式_(2,6_二氣苯基）-(4,5-二異丙基亞四氫味嗤_2_基）胺 氫氣化物， 反式-(2,6-二氣苯基）-(4,5-二環丙基亞四氫_ σ坐_2_基）胺 三氟醋酸鹽， 順式-(2,6-二氣笨基）-(4,5_二環丙基亞四氫π米唾_2_基）胺 氫氣化物， 反式-(2,6-二氣苯基）-(4,5-二乙基亞四氫味唾基）胺氮 氯化物， (2,6-二氣苯基Η4,5-二甲基亞四氫咪唑-2-基）胺墙酸鹽， 反式-(2,6-二氣苯基)-(六氫環戊基亞咪唑基）胺三氟醋 酸鹽。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 尤其佳者為下列式I化合物： (S,S)-(2?6-,一氣苯基)-(八氫苯並亞米嗤-2-基）胺三氟醋酸 鹽， 順式-(2,6-一氣苯基)-(八氮苯並亞味嗤_2-基）胺三氣醋酸 鹽， (R，R)-(2,6-二氣苯基)-(八氫笨並亞咪唑_2_基）胺三氟醋酸 -6- ^ζύ,ιβ tb 食接 /r»XTC、Λ/1 i«枝入 ο 1Λ v OCT7 八你、 A7 B7 200305408 五、發明說明（5) 鹽， 反式-(2,6-二氣苯基）-(4,5-二異丙基亞四氫咪唑-2-基）胺 氫氣化物， 反式-(2,6-二氣苯基）-(4,5-二環丙基亞四氮嗦嗤-2-基）胺 三氟醋酸鹽， 順式-(2,6-二氣苯基）-(4,5-二環丙基亞四氫咪唑-2-基）胺 氫氣化物， 反式-(2,6-二氣苯基）-(4,5-二乙基亞四氫咪唑_2_基）胺氫 ， 氣化物， (2,6-二氣苯基)-(4,5-二甲基亞四氫咪唑-2-基)胺硝酸鹽， 反式-(2,6-二氣苯基)-(六氫環戊基亞咪唑-2-基）胺三氟醋 酸鹽。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 適當的酸加成鹽類為所有藥理上可接受的酸類，例 如，齒化物，特別為氫氣化物，乳酸鹽，硫酸鹽，擰檬 酸鹽，酒石酸鹽，醋酸鹽，磷酸鹽，甲基磺酸鹽，對甲 苯磺酸鹽，己二酸鹽，反式丁烯二酸鹽，葡糖酸鹽，谷 胺酸鹽，丙三醇磷酸鹽，順式丁烯二酸鹽及帕摩酸鹽。 此基團亦相當於生理上可接受的陰離子；以及三氟醋酸 鹽。 如果式I化合物含有一個或多個不對稱中心，該化 合物可為S-及R-構型。該化合物可以光學異構物，非對 映立體異構物，消旋物或其混合物存在。 式I化合物可再以互變異構體或以互變異構體結構 之混合物存在。 、 -7- 200305408 A7 B7 五、發明說明（ο 其特別係指下列互變異構體： R3 R4 R5
Η n^Vri R4 HN^y R7 R2 R5 R6
R3 H I N
R7 R4、 ΊΓ
H I N
R1 R5^ R2 R3
H 、R7
HN
R1 R2 如果R1及R2不相同且如果氮-碳雙鍵具有足夠的構 型穩定性，其亦可存在有兩個雙鍵異構物：
R1
R2 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 R4
R3 NCS 該所提及之碳基團，或部分或完全氟化或經取代之 破基團，可為直鍵或分支。 本發明亦闡述所使用之化合物的製備方法。 因此，由式I所說明之物質可依精於此方面技藝之 人士所已知之方法由異硫氰酸鹽II母化合物及適當的二 胺類III來製備。 H2N\/R1
III H2N R2 將該硫脲衍生物，其係以中間體形成，用甲基碘 士 rtf:*；田 tbonsn 古接道 Λ/ΐ 祕狄 r^if\ ^ /.ν ^ Λ 200305408 Α7 ---- Β7 五、發明說明（7) (合成法’ 1974，41-42)或碳化二亞胺（合成法，1977， 864 865)予以環化得到相關之四氫咪峻【。如果本文中所 使用之異硫氰酸鹽Π非市售可得者，其可藉由已知於文 獻中之方法由相關之苯胺，使用精於此方面技藝之人士 所已知之方法’例如，藉由用硫光氣（醫藥化學期刊， 1975 18 90-99)或硫幾基：_^(justusLiebigSAnn·
Chem” 1962, 657, 1〇4)處理而製備。 除了上述異硫氰酸鹽II,亦可成功的將異氰酸鹽IV 與式III型式之胺進行反應而得到式J化合物。於此，以 中間體形成之脲衍生物係用磷醯氣予以環化而得到相關 之式I四氫咪唑。 R4
令人驚奇的，於本發明中可證明所說明之化合物為 鈉/風交換子(NHE)，特別為NHE3之有效抑制劑。
迄今已知該NHE3抑制劑係衍生自醯基胍型式(Ep-A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 825 178 ’ HOE 96/F226)，降葙基胺型式（DE 199 60 204.2-HMR 99/L 073)，2-脈喳喏啡型式（w〇 〇1 79 186 A1)或苯曱月米型式(WO 01 21582 Al，WO 01 72 742 A1) 之化合物。角鯊胺，其亦以NHE3抑制劑來說明（μ.唐諾 威等，Am· J· Physiol· 276 (細胞物理學，45) : C136- C144)，不同於式I化合物，並非立即有效而僅在一小時 -9- 士把££ 口瘩：*田士田撕由·»谁mXTC、Λλ «从〆,乂搞、 200305408 Α7 ______ B7 五、發明說明（〇 -- 後達到其最大效用。 克隆啶’其類似於此處說明之化合物，為 一已知弱麵抑_。然而，其於老鼠之麵3的作 用，IC4 620μΜ，則極溫和。相對的，其顯示出對於 ΝΗΕ2之某種選擇性，此時其IC5〇為叫即歐洛斯基 等，生物化學期刊’ 268，25536)。因此，其可更準確的 指出克隆啶為-NHE2抑制劑。除了弱麵作用，克隆 疋對於腎上腺素激導性α2受體及咪唾咐η受體具有高 度親和性，而傳介一強降血壓作用（恩斯柏格等，歐洲藥 理學期刊，134，1，1987)。 式Ϊ化合物可提高ΝΗΕ3活性且降低II及α2活性。 在多種生物體中，尤其是膽囊，腸及腎，中發現有 ΝΗΕ3，（賴瑞菲格等，Biochem· Cell· Biol. 76 : 735- 741 ’ 1998)，但亦可在大腦中偵測到（Ε·瑪等，神經科 學，79 : 591-603)。 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 由於其不可預期的特性，式I化合物可適用來治療 因缺氣造成的疾病。由於其藥理特性，該化合物極適於 用作為具有心保護組成分之心律不整治療劑，用於預防 梗塞及治療梗塞以及治療心絞痛’且其亦可以一預防方 式抑制，或強烈的降低會促成缺血引發之傷害的病理生 理過程，特別為那些引爆缺血引發的心臟心律不整者。 由於其對於病理性氧氣不足及缺氧情況之保護作用，根 據本發明之式I化合物，如同細胞Na+/H+交換機制，可 用作為治療由缺氧所造成之所有急性或慢性傷害，或此 -10- W· 2E P 洛田 ....... 一 200305408 A7 B7 五、發明說明（9) 之原發性或次發性疾病的醫藥品。此相關於其 時作為醫藥品之用途，例如，器官移植，其 ★ 。 τ於移植之前或期間保護提供者體内之器 ^保護已移出之器官’例如，藉由用生理浴液處理或 以及保護轉移至生物接受體之期間的器官。該化 入期Hit*例如’々臟錢周邊血管之血管造形外科植 =:為具有保護作用之有用的化合物。由於其對抗 、备害之保護作用’該化合物亦適用作為治療神經 =統’特別為⑽，缺血之醫藥品，其中，其可用來治 之：如’中風或大腦水腫。再者，根據本發明所使用 心胺化合物亦適用於治療休克型式，例如，過敏性， 〜臟性，血容積過少及細菌性休克。 用Λ I者，該化合物可引發呼吸驅動上之改良且因此可 來〜療下列臨床條件及疾病之呼吸狀況：紊亂之中樞 呼吸驅動（例如，中樞睡眠窒息，嬰兒猝死，術後氧氣不 ^與肌肉有關之呼吸疾病，長期換氣後之呼吸疾病， ;W山區適應期間之呼吸疾病，阻塞及睡眠窒息之混合 W|| 1? 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 ^ ’伴隨著氧氣不足及高二氧化碳血症之急性及慢性 肺病。 另外，該化合物可提高上呼吸道之肌肉張力，因此 可以抑制打鼾。 種含有NHE抑制劑及羰基脫水梅抑制劑（例如’ 乙醜醋胺），後者可造成代謝性酸血症且因此提高呼吸的 之組成物，由於可提昇活性化合物之作用及降低 -11· ^^r*xTc\A/i 200305408 Α7 Β7 五、發明說明（10) 使用之效果被證明為有利的。 經顯示根據本發明所使用之化合物具有溫和的輕瀉 作用且因此可有利的用作為輕瀉劑或於即將發生之腸道 阻塞的情況時，可特別有利的預防腸道區域伴隨著阻塞 之缺血性傷害。 再者，其亦可預防膽結石之生成。 再者，根據本發明所使用之式I化合物可對於細胞 增生產生一強大的抑制作用，例如，纖維組織母細胞增 生及平滑血管肌肉細胞之增生。因此，式I化合物為其 中細胞增生為原發性或次發性起因之疾病之有價值的適 當治療劑，且因此可用作為抗動脈粥樣硬化試劑，對抗 糖尿病後期併發症，癌症，纖維性疾病，例如，肺纖維 變性，肝纖維變性或腎纖維變性，器官肥大及增生，特 別為前列腺增生或前列腺肥大之試劑。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 根據本發明之化合物為細胞鈉/質子相向轉運(Na/H 交換子）之有效抑制劑，其在極多的疾病（原發性高血 壓，動脈粥樣硬化，糖尿病等）甚至於那些容易被測量之 細胞，例如，紅血球，血小板或白血球中產生。因此， 根據本發明所使用之化合物適用為著名且簡單的科學工 具，例如，於其在確定及鑑別某種型式之高血壓，以及 動脈粥樣硬化，糖尿病，增生性疾病等時作為診斷之 用。再者，式I化合物適用於預防性治療以預防高血 壓，例如，原發性高血壓之發展。 又發現NHE抑制劑對於血清脂蛋白具有利的影響。 -12- 200305408 Α7 Β7 五、發明說明（11) 通常認為動脈硬化改變的生成，特別為冠心病，具超高 血脂濃度，”高脂蛋白症”為主要的危險因子。因此，於 預防及緩解動脈粥樣硬化改變上將所提高的血清脂蛋白 降低則極為重要。因此，根據本發明所使用之化合物可 藉由除去一起因危險因子而用於預防及緩解動脈粥樣硬 化之改變。由於對抗内皮功能障礙徵侯群對於血管之保 護，式I化合物為預防及治療冠狀動脈痙瘤，動脈粥樣 硬化形成及動脈粥樣硬化，左心室肥大及擴張型心肌 病，及jk栓性疾病之有價值的製藥。 因此，所提及之化合物可有效的用來製備用於預防 及治療睡眠窒息及與肌肉有關之呼吸疾病的醫藥品；用 來製備用於預防及治療打鼾的醫藥品；用來製備可降血 壓的醫藥品；用來製備具有輕瀉作用而用於預防及治療 腸道阻塞的醫藥品；用來製備用於預防及治療中樞及周 邊器官局部缺血及再灌注所誘發之疾病的醫藥品，例 如，急性腎衰竭，中風，内因性休克狀態，腸道疾病 等；用來製備用於治療高膽固醇血症的醫藥品；用來製 備用於預防動脈粥樣硬化形成及動脈粥樣硬化的醫藥 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 品；用來製備用於預防及治療因膽固醇濃度上昇所誘發 之疾病的醫藥品；用來製備用於預防及治療因内皮功能 障礙所誘發之疾病的醫藥品；用來製備用於治療外寄生 蟲侵襲的醫藥品；用來製備合併有降灰壓劑，宜為血管 緊張素轉換酶(ACE)抑制劑及血管緊張素受體拮抗劑， 以用於治療所提及之疾病的醫藥品。經證明，式I之 -13- 士 亦：* 田 士田081 由换造八 Λ/1 指 士fe 广 ΟΙΛν 007 /乂移、 200305408 Α7 Β7 五、發明說明（12) NHE抑制劑與一可降低血脂濃度之活性化合物，宜為 HMG-CoA 還原酶抑制劑（例如，lovastatin 或 pravastatin)，（其可產生降脂作用且因此可提高式I之 NHE抑制劑的降脂特性）之組成具有強化的作用且可減 少活性物質的使用。 所請求者係可降低所上昇之血脂濃度之新穎製劑的 式I鈉/質子交換抑制劑之給藥以及鈉/質子交換抑制劑與 具有降血壓及/或降血脂作用之製劑的組成。 於此情況中含有化合物I之製劑可經口給藥，非經 腸胃給藥，經靜脈給藥，經直腸給藥或吸入給藥，較佳 之給藥方式係根據疾病之特別的臨床狀況而定。於此情 況中化合物I可單獨或與製藥賦形劑一起使用，其可作 為獸醫用藥及人類用藥兩者。 凡精於此方面技藝之人士根據其專業知識應熟知適 用於所要之製藥配劑中之賦形劑。除了溶劑，凝膠形成 劑，栓劑基質，錠劑賦形劑及其他活性化合物載體之 外，亦可使用，例如，抗氧化劑，分散劑，乳化劑，消 泡劑，橋味劑，防腐劑，助溶劑或染劑。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 於經口給藥之型式時，該活性化合物係與適用於此 之適當添加劑，例如，賦形劑，安定劑或惰性稀釋劑一 起混合，且藉由習用方法製成適當的給藥型式，例如， 錠劑，包埋錠劑，硬明膠膠囊，水性，醇性或油性溶 液。可使用之惰性載體為，例如，金合歡膠，氧化鎂， 碳酸鎂，磷酸鉀，乳糖，葡萄糖或澱粉，特別為玉米澱 -14- •Jr^t2E.P rr'XTCN AA 4A 广 ΟΙΛν OOI 人\ 你、 200305408 Α7 Β7 五、發明說明（13) 粉。於此情況時，製劑可製成乾性或濕性顆粒。可能的 油性賦形劑或溶劑為，例如，植物油或動物油，例如， 向曰葵油或態魚肝油。 於經皮下或經靜脈給藥時，如果想要，該所使用之 活性化合物係與習用於此之物質，例如，助溶劑，乳化 劑或其他賦形劑一起製成溶液，懸浮液或乳化液。適當 的溶劑為，例如，水，生理食鹽水溶液或醇類，例如， 乙醇，丙醇，丙三醇，以及糖溶液，例如，葡萄糖或甘 露糖醇溶液，或所提不同溶劑之混合物。 適用於以氣溶膠或喷劑型式給藥之製藥配劑為含有 式I活性化合物於製藥上無毒性溶劑，例如，特別為乙 醇或水，或此等溶劑之混合物中的溶液，懸浮液或乳化 液。 如果想要，配劑中亦可含有其他製藥賦形劑，例 如，表面活化劑，乳化劑及安定劑，以及推進劑。此等 製劑中習慣上含有大約〇·1至10，特別為大約〇·3至3 體重％濃度之活性化合物。 式I活性化合物之給藥劑量及給藥頻率係根據所使 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 用之化合物的勢能及作用期間而定；再者，亦根據所要 治療之疾病的性質及嚴重性以及根據所要治療之哺乳類 的性別，年齡，體重及個別反應而定。 平均來說，於體重為大約75公斤之患者的情況時， 式I化合物之每曰劑量為至少0.001毫克/公斤，宜為0.1 毫克/公斤，至最多為30毫克/公斤，宜為1毫克/公斤體 -15- 士把技 P 亦：* 田 士《!«1命4»法,广"KTC：、Λ/Ι 拍故 / Ο 1 Λ V 00*7 /X Λ 200305408 A7 B7 五、發明說明（14) 重。於急性發作疾病時，例如，直接於心肌棱塞之後， 甚至需要較高且尤其是較頻繁之劑量，例如，每天多至 4次個別劑量。特別是在經靜脈給藥之情況時，例如， 於加護病房之梗塞患者的情況時，可能需要每天給藥多 至200毫克/公斤。 實驗及實例之說明： 維持時間 三氟醋酸 液體色層分離質譜 質譜 化學電離，正性型式 電喷灑，正性型式 使用之縮寫 Rt TFA LCMS MS CI+ ES+ 通論： 下文中所述之維持時間（Rt)係根據採用下列參數的 LCMS測量： 方法A : 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 固定相： Merck Purospher 3μ 2x 55mm 流動相： 95% Η20(0·05% TFA)——> 95% 乙腈； 4分鐘；95%乙赌；1·5分鐘—5%乙 腈；1分鐘；0.5毫升/分鐘 方法Β : 固定相： YMC J’sphereODS Η80 2x33 mm 流動相： 95% Η20(0·05% TFA) —^ 95% 乙腈； -16- 士 从技口 你：* 田 tbOBQB 古 4# 灌 mXTC、Λλ 拍 007 /乂你、 200305408 A7 B7 五、發明說明（15) 2·3分鐘’· 95%乙腈；1分鐘—5%乙 腈；〇·1分鐘；1毫升/分鐘。 製備性HPLC係根據下列條件進行： 固定相： Merck PurosPher Rpi8(10pm) 250x 25mm 流動相： 90% Η2〇(〇·〇5% TFA) —>90% 乙腈； 40分鐘；25毫升/分鐘 如果該化合物為鏡像異構上純的，則給予構型及/或 光學旋轉之符號。如果沒有這些數據，則表示該化合物 為消旋物或不具有光學活性。 實例1 : (S，S)-(2,6-二氣苯基)_(八氫苯並亞咪唑基）胺 三氟醋酸鹽
經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 將2,6-二氯苯基異硫氰酸醋（600毫克)及（is，2S)_(+)_ 1，2-二胺基環己烷(336毫克）溶解於甲笨(30毫升）中並於 70°C攪拌3小時。將混合物予以靜置過夜且然後將溶劑 於減壓下移除，並將乙醚加到殘質上。然後將產生的硫 脲用空吸法過濾出來。分離出840毫克所要的產物。 然後將此方法所得到的硫脲(420毫克）之一餾份與甲 苯（15毫升）換合且快速的於回流中加熱。然後將溶解於 甲苯(5毫升）中之N，N _二環己基碳化二亞胺(226毫克）逐 滴加入，並將混合物於7〇。(：攪拌5小時。將混合物予以 -17- 200305408 Α7 發明說明（l6 靜置過夜且然、後將產生的沉殿過渡出來並將濾液韻至 乾。然後將殘質藉由製備性HPLC予以純化。將純餾份 合併’將乙腈用-旋轉蒸發器移除並將含水得 到70毫克所要的化合物。 LCMS-Rt : 3·69 分鐘，（A) MS (ES+，M+H+) : 284·2 Γ二Γ2’6-二氣笨基)-(八氣笨並亞咪一
將2,6-二氣苯基異硫氰酸酯(6 胺基環己院(336毫克)如實例i 克)及順式-1，: 由第-步賴得到的_毫切遷巾=行反應並處宠 步驟進行反應。_112毫克料⑽毫克於1 LcMS-Rt : 3.65 分鐘，⑷ ° 物。 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製
Ms (Cl+，Μ+Η+) : 284.1 三氟_ 〜亞紗2-基 HN、
H TFA
CI
CI -18- r ^ Λ/ljLg^ ^ΟΙΛν 007 200305408 Α7 _ Β7 五、發明說明（17) 首先將2,6-二氣苯基異硫氰酸酯（5〇毫克)及(R，R)_(_ )-l，2-二胺基環己烷(28毫克）加到曱苯（15毫升）中並於回 流中加熱15分鐘。然後將n，N，-二環己基碳化二亞胺(76 毫克）加入，並將混合物再維持於回流中。將混合物靜置 過夜且然後將甲苯移除並將殘質藉由製備性HPLC予以 純化。由於首次純化僅得到受污染之餾份，用一不同的 管柱’但其他條件相同，重複色層分離㈣^ Nucleosil l〇〇_5-C18 250X 25mm ;流速20毫升/分），但具另一個 相同條件。合併純餾份，將乙腈用一旋轉蒸發器移除並 將含水相凍乾。如此得到1〇毫克所要的化合物。 LCMS-Rt : 3.70 分鐘，（A) MS (C1+，M+H+) : 284.0 實例4:反式_(八氫苯並亞咪唑基)_(入苯氧基笨基）胺 氫氣酸鹽
經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 a)2-苯氧基苯基異硫氰酸酯 將克(〇·〇ιι莫耳)硫羰基二咪嗤加到一含有丨85 克(0.01莫耳)2-笨氧基苯胺於50毫升THF之溶液中並將 混合物於室溫攪拌4小時，於藉由蒸餾法將溶劑移除之 後得到一褐色不定型產物。 -19- 〇—~- ----- 200305408 Α7 Β7 五、發明說明（18) b) N-(反式-2-胺基環己基)-N’-(2-苯氧基苯基)硫錁 將一含有1.6克2-苯氧基苯基異硫氰酸酯於10毫升 THF之溶液加到一含有0.8克反式-1，2-二胺基環己烷於 30毫升THF之溶液中，並將混合物於室溫攪拌約4小 時。將溶劑蒸發並隨即將殘質於矽膠上用一含有10份醋 酸乙酯，5份正庚烷，5份二氣甲烷，5份甲醇及1份濃 氨水溶液之混合物進行管柱色層分離，得到呈一不定型 油狀產物之所要的化合物。 c) 反式-(八氮苯並亞味β坐-2-基)-(2-苯氧基苯基）胺氫氣化 物 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 將3.4克曱基碘加到一含有1.03克N_(反式_2-胺基 環己基）-N’-(2-苯氧基苯基）硫脲於30毫升乙醇之溶液 中，並將反應混合物置放回流中5小時。將混合物予以 靜置過夜且然後將溶劑蒸餾出來並將殘質用水處理且隨 即用飽和碳酸氫鈉溶液予以鹼化。將含水相用醋酸乙酯 萃取並將有機萃取相蒸發，且然後將該油性殘質於矽膠 上用一含有10份醋酸乙酯，5份正庚烷，5份二氣甲 娱*，5份甲醇及1份濃氨水溶液之混合物進行管柱色層 分離。如此得到一油狀產物，將其溶解於醋酸乙酯中並 用一 HC1氣體於二乙醚之飽和溶液予以酸化。將溶劑蒸 餾出來且然後將殘質溶解於水中並予以凍乾。如此得到 0.49克固體，熔點為110°C。 MS(ES+，M+H+) ·· 308.2 實例5 ··反式-(2-氣-6-三氟甲基苯基)-(八氫苯並亞咪唑- -20- 200305408 Α7 Β7 五 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 發明說明（Ϊ9) 2-基)胺氫氣化物
a) N-(反式_2_胺基環己基)-N’-(2-氣_6_三氟甲基苯基)脲 將一含有0.46克反式-1,2-二胺基環己烷於10毫升 THF之溶液加到一含有1·6克2-氣-6-三氟甲基苯基異氰 酸酯於30毫升THF之溶液中，並將混合物於室溫攪拌 約3小時。將混合物予以靜置過夜且然後將溶劑蒸餾出 來，得到0.57克呈半固體黃色產物之所要的化合物。 b) 反式_(2_氣_6_三氟甲基苯基Η八氫苯並亞咪唑-2-基）胺 氫氣化物 將含於20毫升磷醢氣(POCl3)之0.57克Ν-(反式-2-胺基環己基)-N，-(2-氣-6-三氟甲基苯基）脲於回流中沸騰 4-5小時。將P〇ci3蒸餾出來，將水加到殘質上並將pH 用2N NaOH調整至7-8。然後將混合物用醋酸乙酯萃 取’將有機溶劑蒸餾出來並將殘質於矽膠上用一含有20 份醋酸乙酯，1〇份正庚烷及3份冰醋酸之混合物進行管 柱色層分離。藉由蒸餾法移除洗提液之後，將白色固體 殘質溶解於一點點醋酸乙酯中並用一含有HC1氣體於二 乙醚之飽和溶液予以酸化。將溶劑藉蒸餾法移除且將殘 質用二異丙基醚處理而得到〇·4克呈一固體之所要的產 物，熔點為160-165。(：。 -21- 200305408 A7 B7 五、發明說明（20) MS (C1+，M+H+) : 318.3 實例6:反式-(4,5-二第三丁基亞四氫味0坐-2-基)-(2,6-二
氯苯基）胺氫氣化物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 首先將2,6-二氣苯基異硫氰酸酯（150毫克）及反式-2,2,5,5-四甲基己烧-3,4-二胺（127毫克）-類似於合成法， 1999，2，228 ;於消旋型式-加到甲苯（1.5毫升）中並於 回流中加熱15分鐘。然後將溶解於2毫升甲笨之N，N’-二環己基碳化二亞胺（126毫克）加入，並將混合物置於回 流中。於靜置過夜之後，將曱苯於減壓下移除並將殘質 藉由製備性HPLC予以純化。將純餾份合併，將乙腈用 一旋轉蒸發器移除並將含水相用飽和碳酸鉀溶液中和並 用醋酸乙酯萃取三次。將合併之醋酸乙酯相用飽和氣化 鈉溶液清洗且然後於硫酸鎂上乾燥。將乾燥劑過濾出 來，將混合物濃縮且然後將殘質於水中提取，將2 N氫 氣酸加入並將混合物凍乾。如此得到111毫克所要的化 合物。 LCMS-Rt ·· 4.43 分鐘，（A) MS (C1+，M+H+) : 342·2 實例7:反式-(2,6-二氣苯基)-(4,5-二異丙基亞四氫咪唑-2_基）胺氫氣化物 -22- 200305408 A7 B7 五、發明說明（21)
經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 首先於室溫時將反式-2,5-二甲基己烷-3,4-二胺（226 毫克)-類似於合成法，1999，2，228 ;於消旋型式-加到 THF(2.5毫升）中並將2,6-二氯苯基異硫氰酸酯以一次一 點點(150，80及40毫克部分）的加入。然後將N，N’-二 環己基碳化二亞胺（324毫克）加入，並將混合物再於室溫 攪拌。為了完成反應，再加入一些N，N’-二環己基碳化 二亞胺。將混合物予以靜置過夜，且然後將產生的沉澱 用空吸法過濾出來並將濾液濃縮。將殘質藉由製備性 HPLC予以純化。將純餾份合併，將乙腈用一旋轉蒸發 器移除並將含水相用飽和碳酸鉀溶液中和並用醋酸乙酯 萃取三次。將合併之醋酸乙酯相用飽和氣化鈉溶液清洗 且然後於硫酸鎂上乾燥。將乾燥劑過濾出來並將混合物 濃縮，且然後將殘質於水中提取，將2 N氫氯酸加入並 將混合物凍乾。如此得到220毫克所要的化合物。 LCMS_Rt ·· 1·93 分鐘，（B) MS (ES+，Μ+ΗΤ) : 314·1 下表所說明之化合物係根據每個實例中說明者合 成·· -23- 士 ΛΑ2Ε卩吞珀tb田闭古换逢Λ/Ι拍枝广ΟΙΛν /乂移、 200305408 A7 ^ k B7 五、發明說明（22 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 鹽 類似 於 實例 MS [M+H+] LCMS-Pt [分] 8 Cl TFA 7 309.0 (ES+) 1.84(B) 9 9c；xi^ Cl HCI 7 309.1 (ES+) 1.87(B) 10 Cl HCI 7 286.1 (ES+) 1.75 (B) 11 c. Ν' ΛΝ=<νΡ Η TFA 7 270.1 (ES+) 1.56(B) 12 调 Cl HN〇3 -裝， 訂· 丨線· -24- 200305408 A7 B7 五、發明說明（23 ) 藥理數據： 測試說明：
於此測試中，於酸化，其於NHE能作動時啟動（即 使於不含碳酸氫鹽之條件下），之後確定細胞内pH(pHi) 之回復。為此目的，用pH-敏感性螢光染料bCECF (calbiochem，使用先質BCECF-AM)來確定p%。首先將 細胞用BCECF負載。BCECF螢光係於’’比例螢光分光 計”來測定（光子技術國際公司，南布魯斯威，新澤西 州，美國），其激發波長為505及440nm且發射波長為 535nm，且用校準製圖法轉換為pHi。將細胞培育於 NH4C1 緩衝液(pH7.4)(NH4Cl 緩衝液：115mM NaC卜 20mM NH4C1，5mM KC卜 ImM CaCl2，ImM MgS04， 20mM Hepes，5mM葡萄糖，1毫克/毫升BSA ;用1 M 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製
NaOH建立ρΗ7·4)，即使於BCECF負載期間。細胞内之 酸化係藉由添加975微升不含有NH4C1之緩衝液（參見如 下）至25微升整份之於NH4C1緩衝液中培育之細胞而誘 發。於NHE1之情況時紀錄隨即之pH回復率達兩分 鐘，於NHE2之情況時達5分鐘且於NHE3之情況時達 3分鐘。於計算測試物質之抑制力時，首先將細胞於完 全或絕對不發生pH回復之緩衝液中研究。為了要完成 pH回復（100% )，將細胞於含有Na+之緩衝液中培育 (133.8mM NaC卜 4.7mM KC1，1.25mM CaCl2，1.25mM MgCh，〇·97ιηΜ Na2HP〇4，0.23mM NaH2P〇4，5mM Hepes，5mM葡萄糖，用1M NaOH建立pH7.0)。為了測 -25- 200305408 A7 B7 五、發明說明（24) 定0°/。值，將細胞培育於不含Na+之緩衝液（133.8mM膽 鹼氣化物，4.7mM KC1，1.25mM CaCl2，1.25mM MgCl2，0.97mM K2HP〇4，0.23mM KH2P〇4，5mM Hepes，5mM葡萄糖，用1M NaOH建立ρΗ7·0)。將欲測 試物質加到含有Na+之緩衝液中。於物質之測試濃度時 細胞内pH之回復係以最大回復百分比表示。使用 Sigma-Plot計畫，用pH回復百分比計算個別NHE次型 之所提及之物質的IC5〇值。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 結果： 實例 ΙΟ50[μΜ] (rNHE3) 5 19 7 1.1 12 -3 -26-

Claims (1)

  1. 200305408 六、申請專利範圍 1·一種具下式之四氫咪唑
    R1 其中， R1及R2各自獨立為CN，（CrC5)_烷基，（C2-G)-烯基， (C2-C5)-炔基，（CrC6)-環烷基或(C4-C6)-環烯基， 其中，所有的碳鏈及碳環為未經取代或各自獨立的 被1-11個氟原子或被多至兩個選自包括OH， NH2，NHCH3，N(CH3)2 及 OCH3 之基團所取代； 或R1及R2與其所連接之兩個碳原子一起為一個五至八 員飽和或不飽和碳環， 但R1及R2所連接之兩個碳原子之間沒有任何雙 鍵，且 該環為未經取代或被M2個氟原子或被多至兩個選 自包括CH3及OCH3之基團所取代； 經 濟 部 智 慧 財 產 局 貝 工 消 费 合 作 社 印 製 R3 為 F，a，Br，I，（CrC4)-烷基，（CrC4)-烯基，（C3-C6)-環烷基，OH，（CrC4)_烷氧基，Ο苯基，CN， N02 或 NH2 ; 其中，苯基為未經取代或被多至兩個選自包括 CH3，F，a，Br，I，OH及OCH3之基團所取代； 且 其中，該碳鏈或碳環為未經取代或被1-11個氟原子 -27 - ::糸1 mxTC、λ /1 八放 8 〇〇 29 A B c D 200305408 六、申請專利範圍 所取代； R4至R6各自獨立為Η，F，a，Br，I，（Crc4)_烧基， (CrC4)-烯基，（C3-C6)_環烷基，OH，（crc4)_烷氧 基，CN，N〇2，NH2，（CrC4)-烷基胺基或二 烧基胺基， 其中，該碳鏈或碳環為未經取代或被Ml個氟原子 所取代； R7 為 Η，F，Cl，Br，I，(CPC4)-烧基，(<：广(：4)·稀基， (C3-C6)-環烧基 ’ 〇H ’（C1-C4)-烧氧基 ’ CN，N〇2 或 NH2 ; 其中，該碳鏈或碳環為未經取代或被Ml個氟原子 所取代； 及其製藥上可接受之鹽類，及三氟醋酸鹽類。 2.如申請專利範圍第1項中之式I化合物，其中， R1及R2各自獨立為（CrC5)-烷基，（C2-C〇-烯基，（C2-C5)-炔基，（C3-C6)-環烧基或(C4-C6)-環稀基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中，所有的碳鏈及碳環為未經取代或各自獨立的 被Ml個氟原子或被多至兩個選自包括NHCH3， N(CH3)2& 〇CH3之基團所取代； 或R1及R2與其所連接之兩個碳原子一起為一個五至八 員飽和或不飽和破環， 但R1及R2所連接之兩個碳原子之間沒有任何雙 鍵，且 該環為未經取代或被M2個氟原子或被多至兩個選 -28 - 士从痒泣田士田田古接癯WcV/f掊枝八你、 200305408 六、申請專利範圍 自包括CH3及0<：113之基團所取代； R3 為 F，Cl，Br，I，（CrC4)_烷基，（CrC4)-烯基，（Cr C6)-環烷基，OH，（CrC4)-烷氧基，Ο苯基，CN， N02 或 NH2 ; 其中，苯基為未經取代或被多至兩個選自包括 CH3，F，a，Br，OH及OCH3之基團所取代；且 其中，該碳鏈或碳環為未經取代或被1-11個氟原子 所取代； R4 至 R6 各自獨立為 Η，F，Cl，Br，CH3，OH， OCH3，CN，N02，NH2，NHCH3，N(CH3)2 ; 其中，該甲基為未經取代或被1-3個氟原子所取 代； R7 為 Η，F，a，Br，I，（CrC4)-烷基，（CrC4)·烯基， (C3_C6)_環烷基，OH，（CrC4)-烷氧基，CN，N02 或 nh2 ; 其中，該碳鏈或碳環為未經取代或被1-11個氟原子 所取代； 及其製藥上可接受之鹽類，及三氟醋酸鹽。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 3·如申請專利範圍第1或2項中之式I化合物，其係選 自包含下列者： 反式-(2-氣-6-三氟甲基笨基)-(八氫苯並亞咪唑-2-基）胺氫 氣化物， (S，S)-(2,6-二氣笨基)-(八氫苯並亞咪唑-2-基）胺三氟醋酸 鹽， -29 - 士 At 压口 亦：* 田 士田胡由接浓 «狄 Ο 1 Π v 00^7 /X ^ Λ 200305408 六、申請專利範圍 順式-(2,6-二氣苯基)_(八氫苯並亞咪唾基）胺三氟醋酸 鹽， (R，R)-(2,6-二氣苯基)_(八氫苯並亞咪嗤_2_基)胺三氟醋酸 鹽， 反式-(八氫苯並亞咪唑-2-基)_(2·苯氧基苯基）胺氫氯化 物， 反式-(2,6-一氣苯基）-(4,5-二異丙基亞四氫咪嗤-2-基）胺 氳氣化物， 反式-(2,6-一亂苯基）_(4,5_二環丙基亞四氫味u坐-2-基）胺 三氟醋酸鹽， 順式-(2,6-二氣苯基）-(4,5-二環丙基亞四氫咪唑-2-基）胺 氫氣化物， 反式-(2,6-一氣苯基）-(4,5-二乙基亞四氫味α圭-2-基）胺氫 氣化物， (2,6·二氣苯基)-(4,5-二甲基亞四氫咪嗤-2-基)胺确酸鹽， 反式-(2,6-二氣苯基)-(六氫環戊基亞咪唑_2_基）胺三氟醋 酸鹽。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 4·如申請專利範圍第1至3項中一或多項之式I化合 物，其係選自包含下列者： (S，S)-(2,6-二氣笨基)-(八氫苯並亞咪唑_2_基）胺三氟醋酸 鹽， 順式-(2,6-二氣苯基)-(八氫苯並亞咪唑-2-基）胺三氟醋酸 鹽， (11，1〇_(2,6_二氣苯基)-(八氫苯並亞咪唑-2-基)胺三氟醋酸 -30 - 200305408 六、申請專利範圍 鹽， 反式-—風i本基）-(4,5- -^異丙基亞四風11 米嗤-2 -基）胺 氫氣化物， 反式-(2,6-二氣苯基）-(4,5-二環丙基亞四氫咪n坐-2-基）胺 三氟醋酸鹽， 順式-(2,6-二氣苯基）-(4,5-二環丙基亞四氫味嗤-2-基）胺 氫氣化物， 反式-(2,6-二氣苯基）-(4,5-二乙基亞四氫味唾-2-基）胺氫 氣化物， (2,6-二氣苯基)-(4,5-二曱基亞四氫味ϋ圭-2-基)胺頌酸鹽， 反式-(2,6-^一氣本基）-(六風ί哀戊基亞味峻-2·基）胺三貌醋 酸鹽。 5· —種如申請專利範圍第1項中之化合物I於製備用來治 療或預防呼吸驅動疾病之醫藥品的用途。 6·—種如申請專利範圍第丨項中之化合物〗於製備用來 治療或預防呼吸疾病，特別為與睡眠有關之呼吸疾 病，例如睡眠窒息之醫藥品的用途。 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 7·—種如申請專利範圍第丨項中之化合物〖於製備用來 治療或預防打鼾之醫藥品的用途。 8· 一種如申請專利範圍第1項中之化合物I於製備用來治 療或預防急性或慢性腎疾病，特別為急性腎衰竭及 慢性腎衰竭之醫藥品的用途。 9·種如申請專利範圍第1項中之化合物ϊ於製備用來 /σ療或預防腸功能障礙之醫藥品的用途。 -31 .
    200305408 六、申請專利範圍 10. —種如申請專利範圍第1項中之化合物I於製備用來 治療或預防膽囊功能障礙之醫藥品的用途。 11· 一種如申請專利範圍第1項中之化合物I於製備用來 治療或預防周邊及中樞神經系統之缺血狀態及中風 之醫藥品的用途。 12. —種如申請專利範圍第1項中之化合物I於製備用來 治療或預防周邊器官及四肢缺血狀態之醫藥品的用 途。 13· —種如申請專利範圍第1項中之化合物I於製備用來 治療休克狀態之醫藥品的用途。 14· 一種如申請專利範圍第1項中之化合物I於製備用於 外科手術及器官移植之醫藥品的用途。 15· —種如申請專利範圍第1項中之化合物I於製備用來 將外科植入時之植入物防腐及儲存之醫藥品的用 途。 16· —種如申請專利範圍第1項中之化合物I於製備用來 治療其中細胞增生為原發性或繼發性原因之疾病之 醫藥品的用途。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 17· —種如申請專利範圍第1項中之化合物I於製備用來 治療或預防脂肪代謝障礙之醫藥品的用途。 18· —種如申請專利範圍第1項中之化合物I於製備用來 治療或預防外寄生蟲感染之醫藥品的用途。 19.一種醫藥品，其係包括有效量之如申請專利範圍第1 -32 - 士 At 拉口 办：* 田 古拷逢 ο 1 ο v οο^7 /.v *ac Λ 200305408 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 至3項中一或多項之化合物I。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 士 闭 tb < 200305408 (一） 、本案指定代表圖爲：第__圖（無) (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明：
    無 本案若有化學式時，請揭示最能_示發明特徵的 ‘ 化學式： ·
    R6 第2-2頁
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