DE3712385A1

DE3712385A1 - 2-(phenylimino)imidazolidine

Info

Publication number: DE3712385A1
Application number: DE19873712385
Authority: DE
Inventors: Franz Dr Esser; Helmut Dr Staehle; Herbert Dipl Chem Dr Koeppe; Georg Dipl Chem Dr Speck; Joachim Dr Mierau; Ludwig Dr Pichler; Erich Dr Lehr
Original assignee: Boehringer Ingelheim GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim GmbH
Priority date: 1987-04-11
Filing date: 1987-04-11
Publication date: 1988-10-27

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von substituierten 2-(Phenylimino)-imidazolidinen als Arzneimittel, neue 2-(Phenylimino)-imidazolidine und deren Herstellung.

2-(Phenylimino)-imidazolidine, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel sind bekannt, so z. B. aus den DE-OS 19 29 950 und 23 16 377, wobei die blutdrucksenkenden Eigenschaften dieser Verbindungsklasse im Vordergrund stehen.

Verbindungen der allgemeinen Formel:

worin

R₁und R₂, die gleich oder verschieden sein können, Fluor, Chlor, Brom oder Jod und R₃eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert, bedeuten, sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze

weisen überraschende pharmakologische Eigenschaften auf.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind α₁-adrenerge Agonisten mit hoher Rezeptoraffinität und besitzen beispielsweise zentralnervös aktivierende Eigenschaften.
Die antidepressiven Eigenschaften dieser Verbindungen wurden in tierexperimentellen Untersuchungen deutlich. Weiterhin zeigen Verbindungen der allgemeinen Formel I cardio- und cytoprotektive Wirkungen.
Die cardioprotektive Wirkung wurde durch Hemmung der isoprenalinstimmulierten Aufnahme von ⁴⁵Ca⁺⁺-Ionen in die Herzmuskulatur an Ratten nachgewiesen.
Cytoprotective Eigenschaften der genannten Verbindungen konnten weiterhin im Hypoxie-Toleranz-Test nachgewiesen werden.

Aufgrund pharmakologischer Befunde können Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze erfindungsgemäß beispielsweise bei den nachfolgend aufgeführten Indikationen als Cardioprotektivum und Cytoprotektivum angewendet werden:
Schutz von Zellen vor dem Zugrundegehen im Streß, insbesondere durch Hypoxie,
Verhinderung der disseminierten Nekrose im Verlauf der koronaren Herzkrankheit und der Herzinsuffizienz,
ischämische Herzerkrankung,
cerebrale Stoffwechselstörungen,
hirnorganisches Psychosyndrom,
Cerebralsklerose,
cerebrale Apoplexie,
Zellschädigungen infolge von Drogenmißbrauch, insbesondere durch Alkoholismus.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, in denen R₁ Chlor und R₂ Brom sind, oder Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R₁ und R₂ Halogen und R₃ die Isopropylgruppe bedeuten.

Besonders bevorzugt ist 2-(2-Brom-6-chlor-4-isopropylphenylimino)-imidazolidin und dessen Säureadditionssalze.

Die Erfindung betrifft weiterhin neue 2-(Phenylimio)- imidazolidine der allgemeinen Formel

worin

R₁und R₂, die gleich oder verschieden sein können, Fluor, Chlor, Brom oder Jod und R₃eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder Hydroxy, bedeuten sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze mit der Maßgabe, daß wenn R₁ und/oder R₂ Brom oder Chlor bedeuten R₃ nicht Methyl und wenn R₁ Brom und R₂ Chlor bedeutet, R₃ nicht tert.-Butyl sein kann.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach bekannten Analogieverfahren, so z. B. wie in den DE-OS 19 29 950 offenbart, hergestellt werden. Entsprechende Verfahren sind in dem nachfolgenden Reaktionschema dargestellt.

Die Umsetzung der einzelnen Komponenten erfolgt zweckmäßigerweise in inerten organischen Lösungsmitteln - wie z. B. halogenierten Kohlenwasserstoffen, Alkoholen, Acetonitril oder Tetrahydrofuran - bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.

Die Synthese der Ausgangsverbindungen erfolgt ebenfalls nach allgemein bekannten Analogieverfahren.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R₁ Chlor und R₂ Brom bedeuten, können durch Bromierung von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R₂=Wasserstoff hergestellt werden. Die Reaktion erfolgt zweckmäßigerweise in inerten Lösungsmitteln, wie z. B. halogenierten Kohlenwasserstoffen, z. B. Chloroform, Dichlormethan etc., Essigester u. a. bei Temperaturen zwischen -10°C und Raumtemperatur durch Umsetzung mit Brom. Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R₁ und R₂ Brom bedeuten, können durch Bromierung von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R₁ und R₂ Wasserstoff erhalten werden. Die Reaktionsbedingungen zur Durchführung der Umsetzung sind wie zuvor angegeben.

Zur Salzbildung geeignete Säuren sind z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, 8-Chlortheophyllin und dergl.

Die Verbindungen können allein oder gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

Entsprechend können Drag´es durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drag´eüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack,, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drag´ehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.

Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.

Die den Wirkstoff, beziehungsweise die Wirkstoffkombination enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.

Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol, beziehungsweise dessen Derivate, herstellen.

Zum Zweck der transdermalen Applikation können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in entsprechend geeignete Träger (Pflaster), beispielsweise aus Polyacrylaten, eingearbeitet werden. Geeignete Adjuvantien können eingesetzt werden, um die Freigaberate zu erhöhen.

Als therapeutisch wirksame Einzeldosis wird bei oralen Applikationen eine Dosis von 1 bis 50 mg vorgeschlagen.

Pharmakologische Versuchsergebnisse

Hypoxie-Toleranz-Test (Mod. nach Hoffmeister et al., Arzneim.-Forsch. (Drug Res. 32, 346-360 (1982).

Versuchstier:Maus, Anzahl der Tiere 10 Applikationsart:p. o. Substanz:2-(2-Brom-6-chlor-4-isopropylphenylimino)- imidazolidin · HBr

Radio ⁴⁵Ca-Test (Mod. nach D. Arndts, Arzneimittelforschung 25, 1279-1284 (1975)
Substanz:2-(2-Brom-6-chlor-4-isopropyl phenylimino)-imidazolidin · HBr
IC₅₀ : 0,18 mg/kg (Ratte)

Beispiel 2-(2-Brom-6-chlor-4-isopropylphenylimino)-imidazolidin-hydrobromid

a) 16,1 g KSCN (0,167 Mol) werden in 565 ml Aceton gelöst und bei 15°C 19,25 ml Benzoylchlorid eingerührt. Zu der Mischung gibt man 28,4 g 2-Chlor-4-isopropylanilin (0,167 Mol) und erhitzt 3¼ Stunden am Rückfluß. Nach Abkühlen gießt man auf 925 ml Eiswasser, trennt den entstandenen amorphen Niederschlag ab und wäscht mit Wasser. Der so erhaltene N-(2-Chlor-4-isopropylphenyl)- N′-benzoylthioharnstoff wird mit 38 ml Wasser, 38 g KOH und 112 ml Ethanol versetzt und während 1 Stunde auf 60°C erhitzt. Dann verdünnt man mit 350 ml Wasser und destilliert das Ethanol unter vermindertem Druck ab. Der dabei abgeschiedene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet; man erhält somit 27 g (2-Chlor-4-isopropylphenyl)-thioharnstoff (Ausbeute 70,5%), Fp.: 144-146°C.

b) 27 g (2-Chlor-4-isopropylphenyl)-thioharnstoff werden mit 120 ml Methanol und 11 ml Methyljodid versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene homogene Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt; dabei erhält man 43,75 g N-(2-Chlor-4-isopropylphenyl)-S-methyl- isothiuroniumjodid (Ausbeute 100%).

c) 43,75 g N-(2-Chlor-4-isopropylphenyl)-S-methyl- isothiuroniumjodid, 120 ml Methanol und 11,8 ml Ethylendiamin werden vereinigt und 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, der Rückstand in verd. HCl aufgenommen und 2mal mit Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wird durch Zugabe von verd. NaOH auf pH 6 eingestellt, mit weiteren 6 ml 5 N NaOH versetzt und 2mal mit Ether extrahiert. Mittels 5 N NaOH wird nun die wäßrige Phase stark alkalisch gestellt, wobei sich ein Öl abscheidet, das kristallisiert. Die Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert; somit erhält man 6,2 g 2-(2-Chlor-4-isopropylphenyl-imino)-imidazolidin (Ausbeute 22%), Fp.: 139-140°C.

d) 2,33 g 2-(2-Chlor-4-isopropylphenylimino)- imidazolidin (9,8 mMol) werden in 10 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und bei 0-8°C 0,5 ml Brom (9,8 mMol) zugetropft. Der Reaktionslösung werden 10 ml Essigester zugesetzt, wobei es zur Abscheidung eines Feststoffes kommt, der mit Essigester/Ether und schließlich mit Ether gewaschen wird. Nach Trocknung verbleiben 3 g 2-(2-Brom-6-chlor- 4-isopropylphenylimino)-imidazolidin-hydrobromid (Ausbeute 70%), Fp.: 231-232°C.

Beispiel A: Tabletten

2-(2-Brom-6-chlor-4-isopropylphenylimino)-
imidazolidin HBr 10 mg Milchzucker 65 mg Maisstärke125 mg sek. Calciumphosphat 40 mg lösliche Stärke 3 mg Magnesiumstearat 4 mg kolloidale Kieselsäure 4 mg insgesamt250 mg

Herstellung

Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Hilfsstoffe vermischt, intensiv mit einer wäßrigen Lösung der löslichen Stärke durchgeknetet und in üblicher Weise mit Hilfe eines Siebes granuliert. Das Granulat wird mit dem Rest der Hilfsstoffe vermischt und zu Drag´ekernen von 250 mg Gewicht verpreßt, die dann in üblicher Weise mit Hilfe von Zucker, Talkum und Gummi arabicum dragiert werden.

Beispiel B: Ampullen

2-(2-Brom-6-chlor-4-isopropylphenylimino)-
imidazolidin HBr 1,0 mg Natriumchlorid18,0 mg dest. Wasser ad 2,0 ml

Herstellung

Wirkstoff und Natriumchlorid werden in Wasser gelöst und unter Stickstoff in Glasampullen abgefüllt.

Beispiel C: Tropfen

2-(2-Brom-6-chlor-4-isopropylphenylimino)-
imidazolidin HBr0,02 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester0,07 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester0,03 g entmineralisiertes Wasser ad100 ml

Beispiel D: Injektionslösung

2-(2-Brom-6-chlor-4-isopropylphenylimino)-
imidazolidin HBr1,5 Teile Natriumsalz der Ethylendiamintetraessigsäure0,2 Teile dest. Wasser ad100,0 Teile

Herstellung

Der Wirkstoff und das Natriumsalz der Ethylendiamintetraessigsäure werden in genügend Wasser gelöst und mit Wasser auf das gewünschte Volumen aufgefüllt. Die Lösung wird von suspendierten Partikeln filtriert und in 2-ml-Ampullen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 20 mg Wirkstoff.

Claims

1. Verwendung von 2-(Phenylimino)-imidazolidinen der allgemeinen Formel worinR₁und R₂, die gleich oder verschieden sein können, Fluor, Chlor, Brom oder Jod und R₃eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert, bedeuten, sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze als Arzneimittel mit zentralnervös aktivierender, cyto- und cardioprotektiver Wirkung.

2. Neue 2-(Phenylimino)-imidazolidine der allgemeinen Formel worinR₁und R₂, die gleich oder verschieden sein können, Fluor, Chlor, Brom oder Jod und R₃eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder Hydroxy bedeuten, sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze mit der Maßgabe, daß wenn R₁ und/oder R₂ Brom oder Chlor nicht Methyl und wenn R₁ Brom und R₂ Chlor bedeutet R₃ nicht tert.-Butyl sein kann.

3. 2-(2-Brom-6-chlor-4-isopropylphenylimino)- imidazolidin sowie seine pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.

4. Analogieverfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Anilin der allgemeinen Formel worin R₁, R₂ und R₃, wie zuvor definiert, sind mit einer der folgenden Verbindungen oder oder umsetzt und
die nach den Verfahren a-c enthaltenden Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

5. Analogieverfahren zur Herstellung von 2-(Phenylimino)-imidazolidinen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 2 worin R₁ und R₃ wie zuvor definiert sind und R₂ Brom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit R₂=Wasserstoff bromiert.

6. Analogieverfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 2, worin R₁ und R₂ Brom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit R₁ und R₂ beide Wasserstoff bromiert.

7. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 2 enthalten.

8. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 2 mit üblichen Hilfs- oder Trägerstoffen, Spreng- oder Schmiermitteln oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet.

9. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 2 zur Herstellung eines Arzneimittels.