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TW205041B - - Google Patents

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TW205041B
TW205041B TW079105854A TW79105854A TW205041B TW 205041 B TW205041 B TW 205041B TW 079105854 A TW079105854 A TW 079105854A TW 79105854 A TW79105854 A TW 79105854A TW 205041 B TW205041 B TW 205041B
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TW
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salt
thiazole
amino
group
Prior art date
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TW079105854A
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English (en)
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Fujisawa Pharmaceutical Co
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Publication date
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Priority claimed from GB909003930A external-priority patent/GB9003930D0/en
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Description

A6 B6 五、發明説明（1 ) 本發明為有關新穎之噻唑衍生物。 詳言之，為有関具有藥理活性之新穎噻唑衍生物，其 製法，其製藥組成物及其用法。 故本發明之一目的為提供新穎而有用之噻唑衍生物及 其製藥容許鹽。 本發明之另一目的為提供此噻唑衍生物及其製藥容許 鹽之製法。 本發明之另一目的為提供此噻唑衍生物及其製藥容許 盏之裂藥组成物。 本發明之另一目的在爲供唑衍生物及其製藥容許 鹽之用法，以治療人及動物之風濕.腎炎，血小板减少 症，腫瘤或抗癌劑之副作用。 、《--·... - .............. . ., _____ .., 本發明之目的噻唑衍生物為新穎而可用下式（I)表示 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •装. 2
3 式中R1為氫或可取代箸鹵素之醯基. (I) •訂. R2為氫，低烷基，羥低烷基，鹵素或羧基， A 為-CH2 , -CO-, -C ( = HOR4 ) - [R4 為低烷基], -S-或-CH2S- : [ m 為 0 , 1 或 2 ], •線·
基 胺 基 硝 基 氣 烷 低 基 羥 素 鹵 著 Η代 0)取 /1. 可 為 m m R 經濟部中央橾準局印裝 鹵 或 基 羥 基 胺 基 烷 低 著 代 取 可 或 基 芳 之 基 胺 0 或 甲 4(210X297公发）
五、發明說明（2)低烷基之含N不飽和雜琿基，但當A為-C0 -時，R3為可 取代着鹵素，《基，低烷氣基，硝基，胺基或醯胺基之芳基。 本發明之目的物（I)可依如下製法製造。 剪法 R5-nh
[la] 2 去酵化 A-R' h2n
A-R' [lb]
(ΟΗ2)λ-Χ
R R3-5H [III]
N
今 / 、S R^-KN
R CH2)^-S-R- {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) [Ic] 還 原
A-〇-N〇- R -
[Ie] _〇· ΝΉ- 經濟部中央抹準局印欠.
R -HN (CH?),-S-R -1 (〇) q [if] [igl 甲 4(210X 297 公发） A6 B6 五、發明説明（3 ) 剪法 5
[Ih] [工幻 梨法 fi
(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
甲 4(210X 297公发） •装· .訂. *綠· 〇5〇4i A6 B6 五、發明説明（/+) \/製法 9 S ii H2N-C-NH-R [V] 1 R3-CH2-CH2-CO-CH-
.3; [IV] [Im] S II 1 H2N-C-NH-Rj [V]
N
CO-R' (請先Kl讀卄面之注意事項再瑱寫本页) R -CO-CO-CH-,-Χ 2
R -HN •装 [VI] [In] 製法1 1
H2NOR^ [VII] ->
訂 CO-R' Ρ-ΗΝ' " N C(=NOR4)-R3 中 式
X 經濟部中央標準局印製 R2可醛鹵 ο]，為為為為為
4 R 7 m R 箸 -代基 ， 取胺素 上 - 同基 各醯U之 及 素 或或 6
IP •線. 甲 4(210X 297 公发） A6 B6
五、發明説明（5) q 為1或2 , 但當η為1時，q為2。 其中原料[I ]可依如下裂法製造。 靱法 A
經濟部中央抹準局印裝 [VIII] [II’] 式中R 1及X各同上， R7為低烷基或羥低烷基。 本文中包括在本發明範圍内之各種定義之適例及示例 說明如下。 所諝"低•乃指,否則另行規。 適當之"低烷基”，可包括直或分技者，如甲基，乙基 ，丙基，異*丙基，丁基，異丁基，第三丁基，戊基，己 基等。 在「羥低烷基」及「鹵低烷基」中之「低烷基」部分 之適例可參照上面例示者。 適當之「鹵低烷基」包括一鹵低烷基[如氣甲基，溴 甲基，氣甲基等]，二鹵低烷基[如二氯甲基，二溴甲基 ，二氣甲基等],及三鹵低烷基[如三氛甲基.三溴甲基 ，三氣甲基，三氣乙基等]等。 適當之「低烷氣基」可包括甲氣基，乙氧基，丙氣基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. .線· -7 - 甲 4(210X 297 公发） 經濟部中央抹準局印製 k〇5(K丄 A6 __B6 五、發明說明（6) ，異丙氧基，丁氣基，異丁氣基，第三丁氧基，戊氧基 ，己氣基等。 適當之「鹵素」可包括氟，氛，溴及碘。 二甲 「芳基」之適例可包括笨基，甲苯基/^異€苯基，苯 基等。 適當之醛基可包括脂族醛基，芳族醯基及取代著芳基 之脂族醯基。 脂族醯基可包括飽和或不飽和之非環狀或環狀者，如 低烷醯基（如甲醯基，乙醯基，丙醛基，丁醯基，異丁 睡基，戊醛基，異戊醢基，待戊醛基，己醒基等），低 烷氣羰基如甲氣羰基，乙氣羰基，丙氣羰基，丁氣羰基 ，第三丁氣羰基等），低烷磺醛基（如甲磺蹈基，乙磺醯 基，丙磺醛基，丁磺藍基，戊磺醛基，己磺醛基等）， 低烯醛基（如丙烯醛基，甲基丙烯醛基，丁烯醛基等）， 胺甲醛基等。 芳族醛基可包括芳醛基（如苄醛基，甲苯甲醛基，二 甲苯甲醛基等）等。 -------- 取代著芳基之脂族醛基可包括芳低烷醛基，如苯 低烷醛基（如苯乙醛基，苯丙醯基，苯己頤基等），芳低 烷氣羰基，如苯低烷氣羰基（如苄氣羰基，苯乙氧羰基 等），苯氣低烷醛基（如苯氣乙醯基，苯氧丙醛基等）等 〇 在「醛胺基」中之醛基部分之適例可參照前所例示者 甲 4(210X 297公发） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •故* 線-
fJ A6 B6 五、發明説明（7 ) 〇 適當之「含N不飽和雜環基」可為含至少一値®原子 者，可包括單環或多環式雜環基，宜為不飽和含1〜4N 之3〜6員雜單環基，如吡咯基，毗咯啉基，眯唑基，吡 唑基，吡啶基，嘧啶基，吡哄基，嗒哄基，三唑基（如4 H-1,2,4-三唑基，1H-1,2,3-三唑基，2H-1,2,3-三唑基 等），四唑基（如1H -四唑基，2H -四唑基等）等；含1〜5N 之不飽和稠合雜環基，例如吲垛基，異吲哚基，吲畊基 ，苯駢眯唑基，睦啉基，異睡啉基，吲唑基，苯駢三唑 基.，四唑駢塔哄基，如四唑駢[1,5-b]嗒哄基等）等； 含1〜2値0及1〜3個N之不飽和3〜6員雜單環基，如曙唑 基，異晖唑基，嗶二唑基（如1,2,4 -吗二唑基，1,3,4-吗二唑基，1,2,5 -噚二唑基等）等。 含1〜2値0及1〜3屆N之不飽和稠合雜環基（如苯駢吗唑 基，苯駢吗’二唑基等）； 含1〜2個S及1〜3個N之不飽和3〜6員雜單環基，如噻唑 基，噻二唑基（如1,2,4-噻二唑基，1,3,4-噻二唑基，1,2,5-¾二唑基等）等。 含1〜2値$及1〜3値S之不飽和稠合雜環基（如苯駢噻唑 基，苯駢噻二唑基等）等； 該雜環基可有1〜4取代基.如前述低烷基。 目的化合物（I)之裂藥容許鹽為習用無毒鹽，可包括 有機酸鹽（如甲酸鹽，乙酸鹽，三氣乙酸鹽，反丁烯二 甲 4(210X 297公«) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· .訂. 205041 A6 B6 五、發明説明（8) 酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽等 ),無機酸鹽（如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽等) ,與胺基酸之鹽（如魚精胺酸鹽，麩胺酸鹽，鳥胺酸鹽 等），鹼金屬鹽（如鈉鹽，鉀鹽），鹼土金屬鹽（如鈣鹽， 鎂鹽等），铵鹽，有機鹼鹽（如三甲胺鹽，三乙胺鹽，吡 啶鹽，甲基吡啶鹽，二環己胺鹽，H,N -二苄基乙二胺鹽 〇 因化合物[la]〜[Ip]包括在化合物（I)之範圍内，故 化合物[la]〜[Ip]之適當鹽可參照上述目的物（I)。 下面詳述目的物（I)或其鹽之製法。 裂法1 目的物[I b ]或虞鹽可將化合物[la]或其鹽去醛化來製造 Ο 此去醛化反應之適當方法可包括如水解等習用者。 此水解宜。在酸之存在下進行。 適當之酸為無機酸（如鹽酸，氫溴酸，硫酸等），有機 酸（如甲酸，乙酸，三氣乙酸，丙酸，苯磺酸，甲苯磺 酸等），酸性離子交換樹脂等。在此反應若用有機酸， 如三氣乙酸及對甲苯磺酸時，宜在陽離子吸收劑（如大 茴香酸等）之存在下反應。 適用於此水解之酸可依欲去除之醛基之種類來選擇。 水解常在對反應不良影銮之習用溶劑，如水，甲醇， 乙醇，丙醇，第三丁醇，四氫呋喃，N,H-二甲基甲醛胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •装. .訂. .線· 經濟部中央抹準局印裝 -10- 甲4(210X ‘297公发） toso^1 A6 B6 經濟部中央揉準局印焚· 五、發明說明（9 ) ，二喝烷或其混液中進行，若上述酸為液體時，也可當 作溶劑。 此水解之反應溫度無嚴格限定，常在冷卻，室溫或加 熱下進行。 若原料[la]或其鹽有醛胺基R3時，此基也可轉變為 胺基。 製法2 目的物[Ic]或其鹽可令化合物[K ]或其發與化合物 [H ]或其鹽反應來製造。 化合物[I]及[I ]之適當鹽可參照目的物[I ]者。 此反應常在如甲醇，乙醇，丙醇，四氫呋喃，二晖烷 ，二甲基甲醛胺或任何其他對反應無不良影逛之有機溶 劑中進行。 若化合物[m]以自由型使用時，反應宜在習用鹼之存 在下進行，.諸如龄金屬氫化物[如NaH, KH等],鹼土金 屬氫化物[如CaH2 ,MgH2等]，鹼金靥氫氧化物[如NaOH ,K0H等],鹼金屬碳酸鹽[如磺酸鈉，碩酸鉀等]，鹼金 屬重磺酸鹽[如重磺酸鈉，重磺酸鉀等],鹼金屬氣化物 [KF, CsF等]，鹼金屬烷氣化物[如甲醇納，乙醇鈉，第 三丁醇鉀等]，三烷胺[如三甲胺，三乙胺等],甲基吡 啶，1 , 5 -二吖雙環[4 , 3 , 0 ]壬-5 -烯，1 , 4 -二吖雙環[2 , 2 ,2]辛烷，1,5 -二吖雙環[5,4,0]十一碩烯-5等。 反應溫度無蔌格限定，常在室溫，冷卻，加溫或加熱 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，蛑· •訂. 線. -1 1 - 甲 4(210X297 2；%*) 經濟部中央橾準局印裝 ϊ〇δ〇4ΐ Α6 __^_ Β6 五、發明説明（10)' 下進行。 製法 3 目的物[Ie]或基鹽可還原化合物[Id]或其留[來製造。 還原可依包括化學還原及觸媒還原之常法進行。 用於化學還原之適當還原劑為金屬[如錫，鋅，鐵等] 與氛化銨或鹼（如氨，NaOH等）之組合，金屬（如錫，鋅 ，鐵等）或金屬化合物（如氱化鉻，氛化亞鍚，乙酸鉻等 )與有機或無機酸[如甲酸，乙酸，丙酸，三氣乙酸，對 甲苯酸，鹽酸，氫溴酸等]之組合。鹼金屬硼氫化物（如 硼氫化鋰，硼氫化鈉，硼氫化鉀等），鹼金屬氡硼氫化 物（如氡硼氫化納等）或龄金屬鋁氫化物（如氳化鋰鋁等） 等。 用於觸媒還原之適當觸媒為習用者，如鉑觸媒[如鉑 板，海綿鉑，鉑黑，膠狀鉑，氣化鉑，鉑線等]，耙觭 媒[如海綿览，把黑，氣化把，钯/5#,膠狀把，把/ 硫酸f目，耙/碩酸鋇等],鎳觸媒[如還原鎳，氧化錁， 來鎳等],鈷觸媒[如還原鈷，阮來鈷等],鐵觸媒[如 還原鐵，阮來鐵等]，銅觸媒[如還原銅，阮來銅，伍曼 銅等]等。 還原作用常在如水，醇[如甲醇，乙醇，丙醇]，乙酸 ,二噚烷，四氫呋喃，Ν,Ν-二甲基甲醛胺，二甲亞碾或 對反應無不良影銮之任何其他溶劑或其混液等中進行。 此外，若所用還原劑為液體，則也可當作溶劑。 甲4(210Χ ‘297公发） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .¾. •線· _-12- A6 B6 205041· 五、發明説明（11 ) 反應常在冷卻〜加溫或加熱下進行。 製法4 化合物[Is]或其鹽可令化合物[If]或其鹽氧也來製造 0 此氧化乃用能氧化-S -為-SO -或- S〇2 ,或- so -為 -so2之習用氧化劑依常法施行。 這種氣化劑之適例為無機過酸（如過碘酸，過硫酸等） 或其鈉或鉀鹽，有機過酸或其鹽（如過苯甲酸，3 -氛過苯 甲酸，過甲酸，過乙酸，氛過乙酸，三氣過乙酸等或其 納或鉀鹽等），臭氣，過氧化氫，尿素-過氧化氫等。 此反應宜在含週期表Vb或VIb族金屬之化合物之存在 下進行，如銪酸，钼酸，钒酸等或·其與鹼金靥（如鈉，鉀 等），鹼土金靥（如鈣，鎂等）或銨等之鹽，或五氣化钒 0 此氧化常.在如水，乙酸，乙酸乙酯，氮仿，二氛甲烷 ，四氫呋喃，二晖烷，Η,Ν -二甲基甲醛胺或任何其他對 此反應無不良影鎏之溶劑中進行。 反應溫度無特別限定，常在室溫或冷卻下進行。 製法 5 目的物[Ii]或其鹽可令化合物〔Ih]或其留氣化來製造 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) k. •線· 經濟部中央抹準局印裝 丁氧 三用 第習 酸他 氣其 次何 如任 合), 化等 酸鉀 氮酸 次錳 括高 包如 可ί 劑 化 氧 之 當), 適等 酯 鹽 酸 錳 高 甲 4(210X 297公发） 205041 A6 B6 經濟部中央搮準局印裝 五、發明説明（12 ) 化劑。 反應常在水，乙酸，乙醚，二嗶烷，二氯甲烷，氯仿 ,Ν,Ν -二甲基甲醛胺，二甲亞碾或任何其他對反應無不 良影饗之有機溶劑，或其混液中進行。若上述酸為液體 ,則也可當作溶劑。 反應可在冷卻〜加溫或加熱下進行。 製法δ 目的物[Ik]或其鹽可令化合物[Π]或其鹽鹵化來裂造 0 適當鹵化劑可包括習用者，諸如鹵素[如氛，溴，碘 等],磺醯鹵[如磺醛氯，磺醛溴等],N -鹵丁二醯亞胺[ 如N -氣丁二醛亞胺，N -溴丁二醛亞胺等]，過鹵化氫鹵 酸吡錠[如過溴化氫溴酸吡錠，過氛化鹽酸吡錠等]，過 鹵化第四较[如過溴化苯三甲较等],ω-i鹵苯乙酮[ 如ω-三溴苯乙酮等]，溴化銅或鉀，氧氛化硒等。這些 鹵化劑可依所用原料[Ij]之種類來選擇。 反應常在習用溶劑中進行，如氯仿，二氛甲烷，四氯 化磺，乙酸，鹵化氫[如溴化氫，氛化氫等]與乙酸之混 液，水，二甲基甲醛胺等。 反應溫度無簌格限定，常在冷卻，室溫.或加溫或加 熱下進行。 製法 7 目的物[la]或其鹽可將化合物[lb]或其在胺基之反應 (請先閑¾背面之注意事項再填寫本頁) .蛑. .訂· .線· -14- 甲4(210X 297公发） 2050“ A6 B6 五、發明説明（13) 性·衍生物或其鹽醛化來製造。 化合物[lb]在胺基之適當反應性衍生物包括習用於韹 胺化反應者，諸如由化合物[lb]與羰基化合物反應而成 之許夫氏鹼型亞胺或其互變異構烯胺型異構物，由化合 物[lb]與如三甲基矽烷乙醛胺，雙（三甲基矽烷基）乙酵 胺等矽烷基化合物反應而成之矽烷基衍生物，由化合物 [lb]與三氨化磷或光氣反應而成之衍生物等。 適用之醛化劑包括有機酸，如烷酸[如甲酸，乙酸， 丙酸等],芳羧酸（如苯甲酸，甲苯羧酸等）而可取代者 鹵素，低烷磺酸[如甲磺酸等]，異氰酸芳酯[如異氘酸 苯酯等]而可有鹵素，及其反應性衍生物。 適當之反應性衍生物可為習用者，諸如醛鹵[如醯氛 ，醛溴等]，醛基em,酐，活化醯胺，活化酯等。若 以自由酸為醛化劑時，醛化反應宜在如Η,Ν' -二環己基 碩化二亞·胺等缩合劑之存在下進行。 此反應常在如水，四氫呋喃，氛仿，二嗶烷，吡啶， 二氯甲烷，H,N -二甲基甲鏗胺等對反應無不良影蜜之溶 劑中進行。 反應溫度無蔌格限定，反應可在冷卻〜加熱之任何溫度進 行。 8 法 裂 (請先«讀背面之注意事項再填.¾本页) .¾.. •訂· •線. 經濟部中央橾準局印裝 物造 合裂 化來 將化 可舔 鹽以 其予 或鹽 1]其 [I或 物物 的生 目衍 性 0 反 之 基 胺 在 其 或 甲 4(210X 297公发） A6 B6 205041 五、發明説明（14 ) 在胺基之適當性反應性衍生物可參照在製法7例示者 Ο 此反應可仿製法7,故其反應方式及反應條件·[如醯化 劑，溶劑，反應溫度等]可參照製法7。 製法 9 目的物[Im]或其鹽可令化合物[IV]或其鹽與化合物[V ]或其鹽之反應來製造。 化合物[IV]及[V]之適當鹽可參照化合物[I]例示者。 化合物[V]之適例可為硫胺甲醯基衍生物，如硫P, N-酵基脾[如N -甲醒基硫P, H -乙酸基硫P, N -丙酸基 硫脲，可取代著鹵素之N -苄趦基硫脲等]等。 反應常在如水，甲醇，乙醇，異丙醇，四氫呋喃，二 噚烷，氛仿，二氛甲烷.二甲基乙醛胺，二甲基甲醯胺 或任何其他反應無不良影銎之溶劑中進行。這些溶劑中 ，親水性溶.劑可與水併用。 反應溫度無簌格限定，常在室溫，加溫或加熱下反應 〇 裂法10 目的物[In]或其鹽可令化合物[VI]或其鹽與化合物 [V]或其鹽反應來製造。 化合物[VI]之適當鹽可如同在目的物[I]之例示者。 此反應可仿製法9,故其反應方式及反應條件[如溶劑 ,反應溫度等]可參照製法9。 -16- 甲4(210X 297公发） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .¾. •線· 經濟部中央揉準局印装 205041 A6 B6 經濟部中央梯準局印裝 五、發明說明（15 ) 製法1 1 目的物[Ip]或其鹽可令化合物[1〇]或其鹽與羥胺衍生 物[VII]或其鹽反應來製造。 羥胺衍生物[VII]之適當鹽可為氫鹵酸鹽（如鹽酸鹽等 )〇 此反應常在習用溶劑中進行，諸如水，醇（如甲醇， 乙醇，丙醇等），四氫呋喃，二噚烷，乙酸乙酯，N , N-二甲基甲醇胺，二甲亞涵或任何其他對反應無不良影蜜 之有機溶劑。若化合物[VII]為液體時，也可當作溶劑 〇 反應溫度無簌格限定，可在冷卻〜加溫或加熱下進行 0 下面詳述原料[I ]或其鹽之製法。 製法A 化合物[I. ’]或其鹽可令化合物[VIII]或其鹽鹵化來 製造。 化合物[I ']及[VIII]之適當鹽可如同在目的物[I]例 示者。 此反應可仿製法6,故其反應方式及反應筷件[如鹵化 劑，溶劑，反應溫度等]可參照製法6。 目的物及其製藥容許鹽為新穎而具有藥理活性，可用 以防治風濕（如風濕性關節炎等），醫炎，血小板減少症 [如原發性血小板減少紫斑症，次發性血小板減少紫斑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) k. •訂* •線· -17- 甲 4(210X 297 公发） 205041 A6 B6 五、發明説明（1每 症，由抗癌劑（如mitomycin C等）副發之血小板減少症 等]，癌症，抗癌劑之副作用（如體重減輕等）等.。 為證實目的物[I]之有用性，其抗風濕，抗腎炎，增 加血小板及減輕抗癌劑副作用之活性詳述如下。 抗風濕活性 試驗1小白鼠中置效果 方法： 毎组用10隻雄DBA/1小白鼠。將I型牛膠原溶在0.1M 乙酸，而在完全F「eund氏佐藥（CFA)乳化後，在尾根部 皮内注射1 2 5 w g II型膠原。2 1日後，以同法對小白鼠挑 釁，從該日起毎日口服藥一次，一連3週。每週檢視關 節炎症狀。為評價藥效，採用之閧節炎指數乃得自評分 各趾0〜3疾病程度，代表關節腫脹及红斑（1级），可見 關節病（2级）及可察関節粘連（3级），而合併4趾之分數 (請先《讀背面之注意事項再填离本页) .蛑. : 物 果合 结化 最 割 垄 制 經濟部中央抹準局印製 例例例例例例 •綠· 千 4(210X297公发） 205041 A6 B6 五、發明説明（17) 例 37 100 50 例 38 100 31 例 40 100 44 抗 腎炎 活 性 試 驗 2 對慢性GVH病（腎炎）之效果 方 法 採用 6週齡雌（57BL/6 X DBA/2)F!及 DB A/2/J 〜白鼠。 每 隔5日二次注射DBA/2脾細胞5 X 107 在 (57BL/6 X DBA/2) Fi 小白鼠來誘導 植物抗宿主（GV Η )病 。第 2次 注 射細 胞 之3日起毎日口服藥一次共8週 0 為话 計腎 病. 在 最後 细 胞注 射之8週後，測定蛋白尿。 尿中血清蛋白 素 之濃 度 乃用 免抗小白鼠血清蛋白素抗 血 清依 ασ 早一 放射 免 疫擴 散 法測 定。每组用十隻小白鼠。 化 合物 之抗 腎炎 活 性以 尿 中蛋 白素之抑制表示。 结 果： » 化 合物 ©1 S ( m κ / k r ) 尿 中蛋 白 素 之抑 制 率 m 例 7 100 52 例 18 100 98 例 23 100 96 例 29 100 90 例 30 100 98 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •打· •線· -19- 甲 4(210X297'/：«) A6 B6 205041 五、發明說明h8) 例 33 100 70 例 35 100 7 4 例 37 100 100 例 38 100 78 血小板數增加活性 試驗 3對由mitomycin C減少血小板之增加效果 .........· ----__________________________ .. - ........ .............- 方法： 對6或週龄ddY雄小白鼠口服供試化合物，毎日一次， 共5曰，毎組10隻。開始服藥之〇, 2及4日靜脈注射 mitomycin C (以下簡稱MMC)3.2 mg/kg。最後服藥後5曰 間計數血小板數，乃從眶蕞採血，而用自動血液分析器 計數血小板，以從無供試化合物組所得之血小板（％ )以 基本計算各組之血小板數。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局印裝 结果： 化会物 · 割晉（m g / k g ) rftt小板數（％ ) 例 14 32 164 例 15 32 150 例 30 32 184 例 3 1 32 154 例 33 32 2 10 例 40 32 165 例 68 32 135 抗 癌劑副作用 之減輕活性 .綠. -20- 甲 4(210X297公发） A6 B6 205041 五、發明説明（19) 試驗對被MMC減輕體重之恢復效果 方法： 對6或7週龄雄ddY小白鼠口服供試化合物一日一次， 共5日，毎組10隻。開始予投供試化合物之0, 2及4日後 ，靜脈注射MMC 3.2 mg/kg。在0及8日測定體重。 以僅投予MMC之無供試化合物組在0及8日測定之體重 為對照。 结果： (請先聞請背面之注意事项再填寫本页) •線· 經 濟 部 央 搮 準 局 印 (1 0隻小白鼠之平均） 治療投予時，目的物（I)及其製藥容許發可以習知製 -2 1 供試化合 量之劑量 Cmg/kg) 體重 (克） 0曰 8曰 H M C及例3 0之化合物 100 32.7 3 1.1 Μ M C及例3 1之化合物 100 32.6 3 1.1 M MC及例68之化合物 100 32.6 30.2 Μ M C (無供試化合物） - 32.6 28.6 f 4(210X297 公发） 205041 A6B6 經濟部中央揉準局印裝 五、發明説明（20 ) 藥劑型使用，諸如粉劑，細粒，顆粒，錠，九，微膠囊 ,膠囊，栓劑，溶劑，憨浮液，乳液，糖漿等。.必要時 將此組成物分散於稀釋劑或崩散劑（如蔗糖，乳糖，澱 粉，結晶缕維素，低取代翔丙基纖維素，合成矽酸鋁等） ,粘合劑（如纖維素，甲基绻維素，羥丙基潘維素，羥 丙基甲基绻维素，聚丙基吡咯啶酮，聚乙烯吡咯啶 明膠，阿拉伯膠，聚乙二醇等），著色劑，矯味劑，潤 滑劑（如硬脂酸鎂等）等。 本發明組成物之劑量取決於病人之年齡，體重，體況 等，一般口服一日劑量為1 mg〜1克，宜10〜100 mg目 的化合物（I)或其製藥容許鹽，分1〜3次投舆。典型單 位劑量可為5, 10, 20, 50, 100 rag等，惟這些當然僅 為示例。 下面舉例說明本發明。裂備例 1 . 混合2 -乙酵胺基-4-羥甲基噻唑7.0克及N -氯丁二醯亞 胺6.5於乙酸70ml,而攪拌加熱40C3.5小時後，減壓濃 縮而加重碩酸納水。次以乙酸乙酯及四氫呋喃（1:1)混 液萃取而水洗後，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。以異丙醚 碾製。濾集沈澱而以異丙醚洗淨，真空乾燥，得2 -乙醛 胺基-5-氛-4-羥甲基噻唑7.3克，産率78.5%。 熔點 ：1 45 - 1 46 C IR(石油蟠）·· 3150, 1690，1550, 1285 cm- 1 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .^· ，訂· •線. -22- 甲 4(210X297 公发）
A B 205041 五、發明説明（21) KMR(DMS〇-d6 ,60ΜΗΖ, ρριπ)： 2.17(3H,s), 4.17(2H, d , J = 5Hz) , 5 . 17 (1H , t , J = 5Hz) 質譜 ：M+ 2 208, M+ 1 207, M 206, m/e 164 ,147, 135 製備例 2 混合2 -胺基-4 -甲基噻唑鹽酸鹽1 .5克及N -氯丁二醯亞胺 1 , 6克於乙酸1 5 m 1 ,而IS拌加熱4 0 Ό 5 . 5小時後，倒入冰 水中，而以重碩酸納調整為PH8.5,次以乙酸乙酯與四 氫呋喃（1:1)混液萃取，而以飽合食鹽水洗濯後，以硫 酸镁乾燥，減壓蒸除溶劑，得2 -乙胺基-5-氛-4-甲基噻 唑1.4克，産率：94.6%,油狀。
NMR(DHS0-d6 .200MHZ, ρρπ) ： 2.09(3H,s), 7.00(2H ,b r , s ) 質譜 ：Μ + 2 1 5 0 , Μ + 1 1 49 , Μ 1 48，i/e 1 3 3 # , 113, 99 製備例 3 將2 -胺基-4-甲基噻唑鹽酸鹽3.0克溶在乙酸20ml,而 在室溫攪拌下作一次添加N -氯丁二醯亞胺4.0克。在室 溫攪拌1 . 5小時後，在冰冷下倒入異丙醚中。濾集沈殿 而以乙醚洗淨後，真空乾燥，得2 -胺基-5-溴-4 -甲基 噻唑鹽酸鹽4.1克，産率89.1%。 熔點 ：175-178C (分解） IR(石油蟠）：3200, 2500-2700， 1635 cm— 1 -23 - 甲 4(210Χ 297公发） (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· .線. 經濟部中央橾準局印焚 A6 B6 205041 五、發明説明（22 ) NMR (DMSO-d 6 .200MHZ, ppm) :2 . 14 (3H， s ) , 8 . 90 (3H b r s ) 質 譜 ： M + 3 196 ,M + 2 195 , M + 1 194, Μ 19 3, m / e 192 , 191, 149, 123, 113 例 1 將 1-乙醍基- 2 - ( 4 -確 苯 基）乙 烷9 . 6克及溴化吡錠過溴 化 物 1 8克溶在乙酸 及35% Η Βι·/乙酸21ml。而在室溫攪5 小 時 後，以異丙醚 洗濯 而 傾析。 於殘渣加硫P6克 ,乙 酸 納 8克及乙醇 150 ml, 而 在5 0 t：加熱攪拌2小時後 ,真 空 m 縮而加水。 調 整為 PH8 後。 以乙酸乙酯 萃取而 以10 % 鹽 酸水洗濯， 以 硫酸 m 乾燥， 真空蒸除溶劑，在矽膠 柱 (矽膠6 0，7 0 〜2 3 0薛 孔 ，黙克裂造，300 克）層析（氛 仿 甲醇=10 : 1)0 合併含目的 物之部分而 減壓濃 縮， 得 2 - 胺基-4-甲 基- 5- (4 -硝苄基 )噻唑20克， 産 率 16.2%。 I R (石油蟠）： 3200 . 3 2 5 0 , 3 3 5 0 , 1 6 3 0 , 1 6 0 5, 1515 1 3 5 0 cm - 1 NMR(DMS〇-ds ,90MHZ, ppm) ： 2.20(3H,s), 4.10(2H, s), 7.50(2H, d, J=9Hz), 8.16(2H, d, J=9Hz) ,8 . 85 (2H , s) 質譜 ：M+ 1 250, M 249, m/e 234 ,204 , 1 90, 1 27 M濟部中央搮準局印裝 例 2 -24- 甲 4 (210X297 i 发） A6 B6 205041 五、發明説明（23 ) 高錳酸鉀4克溶在水400nl,而在80〜90t：搜拌下分添 2 -胺基-4 - 5- (4 -苄硝基）噻唑2.3克。攪拌回流2小 時後，過濾而在冰冷下以烯鹽酸調整為PH2.0。濾集沈 澱而水洗後.真空乾燥，得2 -胺基- 5- (4 -硝苄基）-4 -噻 唑羧酸1.5克，産率75.0%。 IR(石油嬙）：3500，2650, 2550, 1710, 1690, 1605 ,1 5 2 5, 1 3 50 cm - 1 NMR(DMS〇-d6 .60MHZ, ppm)： 7.70(2H,s), 8.25(2H, d , J = 10Hz) , 8 . 43 (2H, d, J = 10Hz) 質譜 ：M293，m/el92，167 例 3 混合2 -胺基- 5- (4-硝苄基）-4-噻唑羧酸2.6克及10% 稱50ml及
Pd-C(l克，50%濕）於#氫呋喃50nl之混液，而在大氣 壓下氫化2小時後，過濾而減壓澴縮，殘渣以乙醚碾製 。濾集沈殿而以乙醚洗淨後，真空乾燥，得2-胺基-5-(4-胺苄醛基）-4-噻唑羧酸2. 10克，産率90.0%。 熔點 ：290 - 29 5 X：(分解） IR (石油蟠）：3 47 0 , 3 3 7 0 , 27 0 0 - 2 5 00, 1 6 9 0 - 1 66 0 , 1600 cm- 1 NMRiDMSO-de .60HHZ, ppm)： 5.73(2H, br s), 6.80 (2 H , d , J = 1 0 H z ) , 6 · 8 0 ( 2 H , b r , s ) , 7 . 7 0 ( 2 H . d , J = 10Hz) 質譜 ：m/e 220, 205, 151, 137, 120 -25 - 甲 4(210X 297L'发） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •綵· 經濟部中央橾準局印裝 A6 B6 205041 五、發明説明（24) 例 4 (請先聞讀背面之注意事項再填努本页) 混合氛甲基-(4-硝苯基）二酮2克，硫P1.5克及乙酸 納1.6克於乙醇20ml,而搜拌加熱501C4小時後，.真空濃 縮，以水碾裂。濾集沈澱而水洗後，真空乾燥。所得固 箧在矽繆於（黙克，矽膠60, 70〜230篩孔，100克）層析 (氮仿：甲醇= 10:1)。合併含目的物之部分而減壓濃缩 得2 -胺基- 4- (4 -硝苄醛基）噻唑0.71克，産率32.4%。 熔點 ：1 9 4 - 1 9 8 1C (分解） IR(石油插）：3300-3450, 1660，1600, 1520， 1350 cm' 1 NHR(DMS0-ds ,9〇HHZ, ppm) ： 7.30(2H,s), 7.60(1H, s), 8.15(2H, d, J=9Hz), 8.30C2H, d, J=9Hz) 質譜 ：H+ 1 250, H 249, m/e 219, 205, 99 例 5 .打· •線· 混合2-胺基-4- (4-硝苄醛基）噻唑0.7克及10% Pd-C (1 克，50%濕）於四氫呋喃50ml,甲醇50ml及乙酸5ml之混 液，而在大氣壓下氫化7小時後，過濾而減壓濃縮，溶 在水而以重碩酸納水調整為pH 8.0。濾集沈澱而水洗後 ，真空乾燥，得2 -胺基- 4- (4 -胺苄醛基）噻唑0.54克， 産率87 . 7%。 熔點 ：180-18410(分解） IR(石油蟠）：3150, 3350, 3450，1620, 1595 cm- 1 經 濟 部
X 央 抹 局 印 - 2 6 - 裝 甲 4(210X 297公发） 205041 A6 B6 經濟部中央揉準局印裂 五 '發明説明（25 ) ,NMR(DMS〇-d6 .90MHZ, ppm)： 6.00(2H,s), 6.55(2H, ,d, J=9Hz), 7.10(2H,s), 7.25(lH,s), 7.93 (2H, d, J=9Hz) 質譜 ：M+ 1 220, M 219, m/e 205， 160, 120 例6 混合2 -胺基-4-(4 -胺苄韹基）唾唑6克及甲氧胺鹽酸鹽1 3 克於甲醇800ml,而在室溫攪拌16小時後，減壓濃缩而 加水，在冰冷下以1 0 %重磺酸納水調整為pH 8 . 5。濾集 沈澱而水洗後，從乙醇再结晶，得2 -胺基-4 - [( 4 -胺年篆 碁）甲氣亞胺甲基]噻唑4.9克，産率72.1%。 熔點 ：181-183¾ IR(石油蠟）：3350，3100, 1605, 1510, 1380 cm" 1 HMR(DMS0-d6 .60MHZ, ppm)： 3.73(3H,s), 5.29(2H, s), .6.46(2H, d, J = 9Hz), 6:95(lH,s), 7.00(2 H , d , J = 9 H z ) 質譜 ：1 249, M 248, m/e 217, 203 例 7 混合2 -胺基- 5- (4 -硝苯磺醛基）噻唑4.0克及氛化銨於 乙醇80ml,四氫呋喃40ml及水30nl之混液，而在 拌下分添鐵粉4克。攪拌回流1.5小時後，吸引過濾而減 壓濃縮，以水碾製。濾集沈澱而水洗後，真空乾燥，得 2 -胺基- 5- (4 -胺苯磺醯基）噻唑3.10克，産率86.6%。 (請先聞讀计面之注意事項再填寫本頁) •裝· •訂· •線· -27 - 甲 4(210X2971'发） 205041 A6 B6 經濟部中央搮準局印製 五、發明説明（26 ) 熔點 ：218-2191C IR(石油蠟）：3400, 3300, 1620, 1595，15 3 5，1380 cm' 1 NMR(DMS0-d6 .90MHZ, ppb)： 6.07(2H,s), 6.57C2H, ,d, J=9Hz), 7.43(2H,d, J=9Hz), 7.40(lH,s) ,7 . 77 (2H , s) 質語 ：M+ 1 256, H 255, m/e 191, 140 例8 混合2-乙醛胺基-4-氛甲基噻唑1.9克，4-硝基硫酚 1.6克及磺酸鉀2.0克於Ν,Ν-二甲基甲醛胺50ml,而在 1 0 0 攪拌加熱3小時後，減壓濃縮，以水碾製。濾集沈 澱而水洗後，真空乾燥.得2 -乙鏗胺基- 4- (4 -硝苯硫甲 基）喹唑2 . 95克，産率95 · 5%。 熔點 ：1 6 5 - 1 6 6 υ IR(石油锻）：3150, 1655. 1595, 1545， 1500， 1335 ,1290cm· 1 NMR(DMS〇-d6 .60MHZ, ρρπι) ： 2.17(3H,s), 4.67(2H, s), 7.15(lH,s), 7.60(2H, d, J=8Hz), 8.17( 2H,d, J=8Hz) 質譜 ：M+ 1 310， M 309, ra/e 267， 246， 155 ,124, 113 例 9 混合2 -乙醛胺基- 4- (4 -硝苯硫甲基）噻唑11克及氛化 (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· .打· .線. -28- 甲 4(210X 297L'发） 經濟部中央橾準局印裝 205041 A6 ____B6 五、發明説明（27 ) _ 銨2克於四氫呋喃200ml,乙醇200ml及水100ml之混液， 而在80t攪拌下分添鐵粉17克。攪拌回流3小時後，吸 引過濾而減壓濃縮，以水碾製。濾集沈澱而水洗後，真 空乾燥，得2 -乙醯胺基- 4- (4 -胺苯硫甲基）噻唑9.3克， 産率93 . 6%。 IR(石油锻）：3400, 3 2 5 0 , 3 1 5 0, 1690, 1 5 4 5, 1 3 7 0 ,1220cm- 1 NMR(DMS〇-d6 .90MHZ, ρρπ)： 2.10(3H,s), 3.90(2H, s), 5.20(2H,s), 6.50(2H, d, J=8Hz), 6.70( 1 H , s )，7 · 0 5 ( 2 H , d , J = 8 H z ) , 1 2 . 1 0 (1 H , s ) 質譜 ：M+ 1 280, M 279, m/e 236, 220， 216 205 例 10 2 -乙醛胺基- 4- (4 -胺苯硫甲基）噻唑9.0克溶在乙酸乙 酯3 0 0 m 1 ,而在5 C jf拌下分添3 -氛過苯甲酸1 7克。在室 溫搜拌1 6小時後，以重磺酸鈉水洗濯，以硫酸鎂乾燥. 減壓蒸除溶劑。所得固體在矽膠柱（矽膠60, 70〜230篩 孔，黙克製造，300克）層析（氣仿：甲醇合併 含目的物之部分而减壓滠縮，得2 -乙醛胺基- 4- (4 -胺苯 磺醛甲基）噻唑4.85克，産率48.3%。 熔點 ：1 3 5 - 1 37 = IR(石油蟠）：3450, 3350， 3200, 1680, 1635， 1595 1550, 1300cm- 1 -29- 甲4(210X 297乂发） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -¾. .打. -線. 205041 A6 B6 經濟部中央採準局印奴 五、發明説明（28 ) HMR(DMS0-d6 ,60ΗΗΖ, ρρπ) ： 2.17(3H,s), 4.50(2H, s), 6.17(2H,s), 6.63(2H, d, J=8Hz), 6.90( 1H,s) , 7 . 35 (2H , d , J = 8Hz) 例 11 將2 -乙醯胺基- 4- (4 -胺苯磺醒甲基）噻唑4.8克溶在乙 酸35ml及6N鹽酸10ml,而攢拌回流2.5小時後，倒入冰 水中而以10%重碩酸納水攪拌調整為PH8.0。濾集沈澱 而水洗後，真空乾燥，得2 -胺基- 4- (4 -胺苯磺醯甲基） 唾唑2.50克，産率60. 2%。 熔點 ：203-206υ IR(石油蠟）：3450， 3350, 1630, 1595, 1530， 1380 era' 1 NMR(DMS〇-d6 ,60ΜΗΖ, ρρπ) ： 4.20(2H,s), 6.03(2Η, s), 6.27(lH,s), 6.57(2Η, d, J=8Hz), 6.85( 2Η, s), 7.33(2Η, d, J=8Hz) 質譜 ：Μ 2 6 9, m/e 20 5, 1 6 2, 1 40 , 1 1 3 例 12 混合4 -硝基硫酚9.3克，2 -胺基-4-氯甲基噻唑鹽酸鹽 11克及碩酸鉀20克於Ν,Ν -二甲基甲醛胺200ral,而在85 〜90CiS拌加熱5小時後，減壓濃縮，以水碾製。濾集 沈澱而水洗後，真空乾燥，得2 -胺基- 4- (4 -硝苯硫甲基 )噻唑15 . 80克，産率98 . 6%。 IR(石油撖）：3400, 3100, 1630, 1530, 1340 -30- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝_ •訂. 線· 甲4(210X 297公«) 205041 A6 B6 五、發明説明（29 ) cm* 1 HMR(DHS0-d6 ,60MHZ, ppm) ： 4.23(2H,s), 6.60(1H, s), 7.03(2H,s), 7.63(2H, d, J=9Hz)； 8.20( 2H, d, J=9Hz) 質譜：M + 1 2 6 8 , M 2 6 7，m / e 2 3 7 , 1 7 7 , 1 1 3 例13 混合2 -胺基- 4- (4 -硝苯硫甲基）噻唑15克及氛化銨2克 於四氫呋喃1 0 0 m 1 ,乙醇1 5 0 m 1及水之混液，而在8 0 t搜 拌下分添鐵粉15克。攪拌回流2小時後，吸引過濾而減 壓濃縮。次以四氳呋喃與乙酸乙酯1:1混液萃取而以飽 和食鹽水洗濯後，以硫酸鎂乾燥，真空蒸除溶劑，以氛 仿碾裂。濾集沈澱而以乙醚洗淨後，真空乾燥，得2 -胺 基-4-(4-胺苯硫甲基）喹唑10.50克，産率73.0%。 熔點 ：1 3 0 - 1 3 2 ¾ IR(石油撖）：3425,3350,1630,1605,1595,1535, 1495,1440,1380,1340,1280cm- 1 NMR (DMSO-ds , 90MHZ, ppa ) ： 3·70 ( 2H , s) , 5 . 1 5 (2H， s ) , 6 . 1 0 (1 H , s) , 6.45 (2H, d. J = 9Hz) , 6.83( 2H，s) , 7·00 (2H, d，J = 9Hz) 質譜 ：M+i 2 3 8, M 2 3 7, m/e 204, 1 24, 1 1 3 例 (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· .訂. •線. 經濟部中央橾準局印製 在5 溶 唑 克噻 \7 4基 酸甲 甲硫 苯苯 過胺 氣4- 烷 甲 氣 基 胺 I 2 入 滴 而 烷 甲 氯 二 在 克 及 甲 4 (210X297 公发） 205041 A6 B6 經濟部中央揉準局印裝 五、發明説明（30) 二甲基甲醯胺10ml 5¾攪拌溶液中。在5T：搜拌1.5小時 後，濾集沈澱而以乙酸乙酯洗淨，真空乾燥，所得固Μ 從乙醇再结晶，得2 -胺基-4-(4 -胺篆亞續I査甲基）噻唑4 · 7 0 克，産率86 . 3%。 IR(石油蟠）：3350-3100,1620,1600,1500,1380， 1 3 00 cm - 1 NMR(DMS〇-d6 .60MHZ, p p in) ： 3.87(2H,s), 6.27(2Η, s)，6 . 67 (2Η , d，J = 9Hz) , 7 . 00 (2Η，s), 7 . 30 (2H , d , J = 9Hz) , 7 . 67 (1H , s) 質譜 ：M+ 1 254，M 253 , m/e 237, 20 5，156, 139 例15 將2 -胺基-4 - ( 4 -硝策亞难醯甲基）喹唑2. 8克溶在N,N -二甲 基甲甦胺3〇1111,而在5它搜拌分添3-氛過苯甲酸2.6克， 在室溫攪拌2小時後，倒入冰水中。濾集沈澱而以重磺 酸納水及水洗淨後，真空乾燥，得2 -胺基- 4- (4 -硝_査 甲基）¾唑2.85克，産率95.6%。 熔點 ：20 4 -208 ¾ IR(石油撖）：3375,3275,3150,1615,1595,1295， 1140cm' 1 HMR(DHS〇-d6 ,60HHZ, ppm)： 4.30(2H,s), 6.10(2H, s), 6.30(lH,s), 6.67(2H, d. J=8Hz), 6.95( 2H , s) , 7 . 43 (2H, d, J = 8Hz) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· .訂· ，線. -32- 甲 4(210X 297公发）
205041 ___._B6_ 五、發明說明（31 ) 質譜 ：M269,m/e220, 205 例16 混合2 -乙醛胺基-5-氛噻唑5克，4 -硝硫酚4.S3克及磺 酸鉀7.8克於N,H-二甲基甲S胺l〇〇ml,而在1201C加熱 攪拌3小時。濾集沈殺而水洗後，真空乾燥。所得固體 在矽謬柱（黙克製诰之矽騵60,70〜230篩孔，200克）靥析 (過己烷：^酸乙酯= 3:1)。合併含目的物之部分而減壓 濃缩，刖i尋2 -乙醛胺基- 5- (4 -硝苯硫基）噻唑3.74克， 産率50 . 2%。 會 熔點 ：2 5 0 - 2 5 5 1C (分解） IR(石油媸）：3 1 5 0,1 6 9 5,1 59 5,1 5 5 0,1 5 0 5,1 3 40, 1300,1230cm' 1 NHR(DHS〇-d6 .60HHZ, ppm) ： 2.23(3H,s), 7.40C2H, d, J=8Hz), 7.90(1H, s), 8.23(2H, d,J=8Hz) 12.43(lH,br s) 質譜 . ：M+ 1 296, M 2 9 5,n/e 265,253,223, 181,166 例17 混合2 -乙醛胺基- 5- (4 -硝琴硫基）噻唑2.8克及氛化较 0.3克於乙醇60ml,水30ml及四氫呋喃20ml之混液，而 在8 0它抿拌下分添戤粉3克。抿拌回流3小時後。吸引過 濾而减壓锻缩，以水碾製。猫集沈殿而水洗後，舆空乾 燥，得2 -乙醛胺基-5 - ( 4 -胺苯硫基）略·唑2 · 0克，産率 7 9.5% 〇 {請先聞請背面之注意事邛再填窵本页) •装· .打· .球. 經濟邙中央採準局印災· -33 - 甲 4(210X ‘297 公发） A6 B6 205041 五、發明説明（32) 熔點 ：255-2571 (分解） IR(石油蟥）：3450,3375,1680, 1620,1595,1.380, 1300cm' 1 NMR(DMS〇-d6 ,60MHZ, ppm)： 2.17(3H,s), 5.40(2H, s), 6.60(2H, d, J=9Hz), 7.20(2H,d, J=9Hz) 7.58(1H, s),12.15(lH,s) S m ： M+ 1 26 6, H 265, m/e 223, 1 9 1, 1 8 1 例18 2 -乙醛胺基- 5- (4 -胺苯硫基）噻唑2.5克溶在乙酸20ml 及6 N鹽酸5 π 1之混液，而擬拌回流4小時後.倒入冰水中 ，而在冰冷攪拌下以IN HaOH調整為pH 10。濂集沈澱而 水洗後，真空乾燥，得2 -胺基- 5- (4 -硝苯硫基）噻唑1.70 克，産率8 1 . 5%。 IR(石油蟠）：340 0·, 3300,3150,1630,1600,1515, I 1380 cm' 1 NHR(DMS〇-d6 ,60MHZ, ppm) ： 5.27(2H,s), 6.60(2H, d, J = 9Hz ) , 7. 10 (2H, d, J = 9Hz), 7.17(lH,s), 7.27 (2H , s) 質譜 ：1 224,M 223,m/e 191,164,136,125 例19 將2 -胺基- 5- (4 -胺苯硫基）噻唑4.0克溶在氣仿140tnl 及Ν,Ν -二甲基甲醯胺20ml之混液，而在51〇醍拌下滴加' 3 -氛過苯甲酸4.65克與氛仿50ml之溶液。在5¾ 拌4小 -3 4 - 甲4(210X 297乂潑） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· ,線· 經濟部中央揉準局印处* 205041 A6 B6 五、發明説明（33) 時後，濾集沈澱而以10%重碩酸納水及水洗濯，真空乾 燥，得2-胺基-5-(4-胺苯亞磺醛基）噻唑3.75克，産率 87 . 5% 〇 熔點 ：173-175Ό IR(石油蠟）：350 0,3 35 0,3 22 5,1 6 40,1 5 9 5,1 5 2 5, 1 3 8 0, 1 3 2 0 , 1 2 2 5 cm- 1 NMR(DMS0-d6 ,9〇MHZ, ppm) ·· 5.67(2H,s), 6.97(2H, d , J = Hz ) , 7 . 23 (2H, d, J = 9Hz), 7.50(1H, s), 7 . 62 (2H . s) 質譜 ：M+ 1 2 40 , M 23 9 , ra/e 223，191 , 147，140 例20 將2-乙醛胺基- 5- (4 -胺苯硫基）噻唑6.6克溶在二氛甲 烷300ul及Ν,Ν -二甲基甲醛胺50ml之混液，而在5Ό攪拌 下滴加3 -氛過苯甲酸5.9克與二氛甲烷100nl之混液。在 5 C贤拌2 <、時後，減壓濃縮而倒入1 〇 %重磺酸納水中。 次以四氫呋喃/乙酸乙酯（1:1)萃取而以飽和食鹽水洗 濯後，以硫酸镁乾燥，減壓澴縮，得2 -乙醯胺基- 5- (4-胺苯亞磺醛基）噻唑5.0克，産率71.1%。 熔點 ：1 9 4 - 1 96 10 (分解） IR(石油蟠）：3350,3175,1 7 10,1630,1695,1550, 1 3 8 0 , 1 3 00,1 2 3 0 cm' 1 HMR(DMS0-d6 ,60ΜΗΖ, ρρπ) ： 2.17(3H.s), 5.80(2H, 經濟部中央抹準局印裝 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) br s ) , 6 . 70 (2H , d, J = 9Hz), 7.37 ( 2H , d , J = 9Hz), -35 - 甲4(210X 297公发） 經濟部中央橾準局印焚 205041 A6 B6 五、發明説明（) 7 . 9 ( 1 Η，s ) 質譜 ：Μ+ 1 282, Μ 281,m/e 265,234，. 222 ,191 例21 混合2-乙醛胺基- 5-(4-胺苯亞磺醛基）噻唑5.0克於6H -鹽酸1〇1111及乙酸351111之混液，而}1拌回流3.5小時後， 以水稀釋，而在冰冷下以碩酸納水調整為PH8。濾集沈 澱而水洗後，真空乾燥，得2 -胺基- 5- (4 -胺苯亞磺醒基 )噻唑4 · 5克，産率100%。 熔點 ：2 0 5 -2 0 8 C (分解） NMR(DHS〇-d6 ,60MHZ, ppm) ： 5.27(2H,s), 6.55(2H, d,J=8Hz),6.67(2H, d, J=8Hz), 7.12C1H. s), 7.42(2H, s), 質譜 ：m/e 223,191,124,99 例22 混合2-乙.醛胺基-5-氯噻唑5.3克，4-氫硫基吡啶3. 4 克及碩酸鉀於Ν,Ν -二甲基甲醯胺50ml,而搪拌加熱120 T2.5小時後，減壓濃縮，以水碾製。濾集沈澱而水洗 後，真空乾燥，得2 -乙酲胺基- 5- (4 -Ptt啶硫基）噻唑6.3 克，産率83 . 7%。 IR(石油蟠）：31 5 0,1680,1580,1300cm- 1 NMR(DHS0-d6 ,90ΜΗΖ, ρριπ) ： 2.23(3H,s), 7.0 (2Η, d,J=6Hz), 7.80(lH,s), 8.40(2H, d, J=6Hz), 11.90(2H,br s) -36 - 甲 4(210X 297公«) {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. _線· 經濟部中央橾準局印裝 205041 A6 B6 五、發明說明（35) 例23 混合2 -乙醯胺基- 5- (4 -B比啶硫基）噻唑4.7克，乙酸35 ml及6N-鹽酸10m丨，而攪拌回流2小時後，減壓'濃縮，溶 在水，在冰冷下以重碩酸納水調整為P Η 8 . 5。濾集沈澱 而水洗後，真空乾燥，得2 -胺基- 5- (4 -Pit啶硫基）噻唑 2.7 克，産率 69.5%。 熔點 ：1 8 0 - 1 8 5 =(分解） IR(石油蟠）：3270,3150,1630,1580,1380cm- 1 HMR(DMS0-d6 ,90MHZ, ppm) ： 7.13(2H, d, J=6Hz), 7.30(lH,s), 7.60(2H,s), 8.40(2H, d, J=6Hz) 質譜：M + 1 2 1 0 , M 2 0 9 , π / e 1 8 8 , 1 5 0 , 1 3 1 , 9 9 例24 混合2 -胺基- 5- (4 -吡啶硫基）喹唑4.0克於氯仿300ml 及Ν,Ν -二甲基甲匿胺1〇π1,而在51〇攪拌滴加3 -氯過苯 甲酸4.5克.與氣仿100ml之溶液。在冰冷5OjS拌26小時 後，以重碩酸納水及水洗濯，以硫酸镁乾燥，減壓濃縮 ，所得固體在矽膠柱（黙克製造之矽膠60,70〜230篩孔 ,250克）層析（氣仿：甲醇10:1)。合併含目的物之部分 而減壓濃縮，得2-胺基- 5- (4 -批啶亞磺醛基）噻唑2.5克 ，産率 58 . 1%。 熔點 ：1 9 3 - 1 9 5 IR(石油蟠）：3350,3250,1610,1575,1525,1280, 1220cm- 1 (請先閑碛背面之注意事項再填寫本页) •装. •訂· •綠· -37 - 甲 4(210X 297 公发） 205041 A6 B6 五、.發明説明（36 ) NMR(DMS〇-d6 ,60HHZ, ppm) ： 7.62(2H, d , J = 6Hz), 7.87(1H, s), 7.97(2H, s), 8.80(2H, d, J= 6Hz) 質譜 ：M 22 5,m/e 2 09，1 77 , 1 47，131 例25 2-乙醯胺基- 5-(4-硝苯硫基）噻唑4.0克於乙酸30ml及 6 Η鹽酸9 in丨之混液，而攪拌回流3小時後，減壓濃縮，溶 在水，以重磺酸納水調整為ΡΗ8. 5。濾集沈澱而水洗後 ，真空乾燥，得2 -胺基- 5- (4 -硝苯硫基）噻唑2.6克，産 率 76 . 5%。 熔點 ：1 62 - 1 64 ¾ IR(石油撖）：3420,3270, ^=5-^0-, 1 6 8.0 ,1595,1580,1530 1 3 3 5, 1 2 1 5 cm- 1 NHR(DMS〇-de ,60MHZ, ppm)： 7.30(2H, d, J=8Hz), 7.4.0(1H, s), 7.50(2H,s), 8.20(2H,d,J = 8Hz) 質譜 ：M+1 2 5 4, M 253 , m/e 2 2 3 , 1 9 1，164，149 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) •装· 合 混 克 為 整 i調 氯水 於βϊ 克丙酸 1 Η面 ft 啶*碩 比重2 5:»拌i得 及«,Μ, 6¾下中燥 水乾 唑W冰空 喹k入真 )^ . 基在•礙 硫而後U 朴本，時Ki$fe 硝·1小水 -0 5" 4 3 . (4S3 殿 -κ Ψ 5 S 沈 'pm播 基甲P 胺基5 2-甲在 二，
Ey 濾 胺 0 丙 .線* 經濟部中央橾準局印裝 基- 5- (4 -硝苯硫基）喹唑2. 5克，産率78.7% 〇 熔點 ：2 2 7 - 2 2 9 C C分解） 38 甲 4(210X 297 公发） 205041 經濟部中央橾準局印ΐί A6 B6 五、發明説明（37 ) IR(石油蠘）：3150,1710,1595,1580,1555,1505, 1 3 40 , 11 8 0 cm- 1 NHR (DMSO-d 6 , 60HHZ , ppm) ： 1 . 20 (3H, t , J = 8Hz,s), 2.6(2H, q, J=8Hz), 7.45(2H, d, J=8Hz), 7.92(1H, s), 8.23(2H, d, J=8Hz) 質譜 ：M + i310, M 3 0 9 , a/e 2 8 0, 2 5 2，222 例27 混合2 -丙醯胺基-5-(4 -硝苯硫基）噻唑3克及氣化銨1 克於乙醇100ml.水30ml及四氫呋喃70ml之混液，而在 801播拌分添鐡粉。 &攪拌回流2小時後，吸引過濾而減壓濃縮，以水碾製。 濾集沈澱而水洗後，從乙醇再结晶，得2 -丙醯胺基- 5- ( 4-胺苯基硫基）噻唑2.6克，産率96.3%。
熔點 ：1 8 5 - 1 8 7 C HMR(DMS0-d6 ,60MHZ, ppm)： 1.30(3H, t, J=7Hz) ,2 . 50 (2H , q , J=7Hz) , 5 . 50 (2H , br , s), 6.60(2H, d, J=8Hz), 7.23(2H, d, J=8Hz), 7 . 60 ( 1 H, s) 質譜 ：M + :l 2 8 0 , M 2 7 9 , m/e 264 , 25 0， 222， 205 例28 混合2 -乙醯胺基-5-氣噻唑5. 3克，2 -氫硫基吡啶3.5 克及磺酸鉀6.2克於Ν,Ν-二甲基甲醛胺50ml,而攪拌加 熱1 3 0 3 . 5小時後，減壓濃縮，以水碾製。濾集沈澱而 -39 - 甲4(210Χ 297公沒） {請先閑讀背面之注意事項再填寫本页) •装· •線. A6 B6 205041 五、發明説明（38) 水洗後，真空乾燥，得2-乙醯胺基-5-(2-批啶硫基）噻 唑5. 70克，産率76.0%。 熔點 ：135-188T：(分解） IR(石油播）：3150,1695,1575,1300,1280，1230(：111-NMR(DMS0-d6 ,60MHZ, ppm) ： 2.20(3H,s), 7.00- 7.40(2H,m)> 7 . 7 0 - 7 . 9 0 ( 2 H,m) , 8.50 (1 H , m ),12.40(lH,s) 質譜 ：M+i 2 5 2,M 251 , ra/e 2 09, 1 7 6，167 例29 混合2 -乙醛胺基-5-(2 -批啶硫基）噻唑5.0克於乙酸50 ml及6N鹽酸10ml之混液，而搌拌回流2小時後，減壓滠 縮，溶在水，以重碩納水調整為PH8.5。次以乙酸乙酯 萃取而水洗後，以硫酸镁乾燥，減壓濃縮，以鹽酸/乙 醇碾裂。濾集沈澱而以異丙醚洗淨後， 真空乾燥，.得2 -胺基- 5- (2 -吡啶硫基）噻唑二.鹽酸鹽 4 . 60克，産率 85 . 8%。 熔點 ：2 2 0 - 2 2 5 (分解） IR(石油蟠）：2550-2300，1620，1595<：111-NMR(DMS〇-ds .60MHZ, p p in ) ： 7 . 2 0 - 7 . 6 0 ( 2 Η , m ), 7.70-8.00(4Η,ιπ), 8.55(lH,m)7l〇-50(3H,br s) 質譜 ：m/e 2 0 9 (f「ee) , 1 8 7, 1 6 7, 1 2 3 例30 將2 -胺基- 5- (2 -吡啶硫基）噻唑二鹽酸鹽4.0克溶在氮 甲 4(210X 297C发） (請先閲讀卄面之注意事項再填寫本页) .裝· 經濟部中央橾準局印裝 _- 40 - 經濟部中央揉準局印裝 205041 A6 __ B6 五、發明説明（39 ) 仿100ml,而在攪拌滴加3 -氯過苯甲酸5.0克與氛仿 1 0 0 m 1之溶液。在5 Ό擬拌1 . 5小時後，以重碩酸鈉水洗 濯，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。所得固體在矽膠柱 (黙克製造之矽膠60, 70〜230篩孔，100克）層析（氣仿 :甲醇= 10:1)。合併含目的物之部分而減壓濃縮，得2 -胺基-5-(2-口111啶亞磺醛基）噻唑3.4克，産率78.996。 熔點 ：2 0 0 - 2 02 t C分解） IR(石油蠟）：3300, 3150, 1630， 1575, 1270,1225 cm— 1 NMR(DMS〇-d6 .90MHZ, ppm)： 7.40-7.60(lH,m), 7.70(lH,s). 7.73(2H,s), 7 . 9 0 - 8 . 2 0 ( 2 H , m ), 8.60 ( 1 H, ra) 質譜 ：M225, n/e209, 147, 115 例31 將2 -胺基.-5-(2 -咐啶硫基）噻唑5. 7克溶在氛仿450ml ，而在5tfg拌滴加3 -氛過苯甲酸15克與氛仿100ml之溶 液。在室溫fi拌1 6小時後，以重碳酸納水洗濯，以硫酸 鎂乾燥，得2 -胺基-5-(2-½啶磺醛基）噻唑2.2克，産率 33¾ 〇 熔點 ：1 7 8 - 1 8 2 C C分解） IR(石油蟠）：3375, 3300，3150, 1645, 1610, 1525 ,1320, 1220 cm· 1 NMR(DMS0-d6 ,60HHZ, ppm) ： 7. 5 5 - 7.8 0 ( 2 Η , m ), -4 1 - 甲 4(210X297公沒） (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· _線· 205041 A6 B6 經濟部中央橾準局印吸 五、發明説明（4〇) 8.0 0 - 8.3 0 ( 4 H , m) , 8.77 (1 H , m) 質譜 ：M+ 1 242， Η 241, m/e 177, 156, 135 例32 混合2 -乙醯胺基-5-氛噻唑14.3克，2-氫硫基嘧啶ΐσ 克及無水碩酸鉀22.4克於Ν,Ν-二甲基甲醛胺2 8 0ml，而 在1 5 0 X：攪拌1小時後，在冰冷攪拌下倒入水中。次以乙 酸乙酯萃取而水洗後，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得 固謾以水碾製。濾集沈澱而水洗後，真空乾燥，得2 -乙 醯胺基-5-(2-嘧啶硫基）噻唑12.30克，産率60.2%。 熔點 ：225t：(分解） IR(石油撖）：3170, 1645, 1555, 1310 cm- 1 NMR(DMS0-de ,60MHZ, ppm) ： 2.20(3H,s), 7.33(1H, t,J=4Hz), 7.70(lH,s), 8 . 68 ( 2 Η , d , J = 4Hz), 12.33(lH,br s) 質譜 . ：M+ 2 254, M+ 1 253， M 252, m/e 210 ,168 例33 從2 -乙醛胺基- 5- (2 -嘧啶硫基）噻唑仿例40製得2 -胺 基- 5-(2-嘧啶硫基）噻唑2.02克，産率22.0%。 熔點 ：1 7 5 - 1 7 7 Ό IR(石油撖）：3270, 3100, 1655, 1565, 1555, 1540 cm- 1 NMR(DMS〇-de ,60MHZ, ppm) ： 7. 13 - 7.57 ( 4 Η,m), -42- (請先閲碛背面之注意事項再填寫本頁) .裝· _打. ’線. 甲 4(210Χ 297公发） 205041 A6 B6 五、發明說明（41) 8.40 - 8.7 7 ( 2 H,m) 質譜 :M+ 2 212, M+ 1 211, Μ 2 10, π/e 168 , 124 例34 混合2 -乙醯胺基-5-氣噻唑5.3克，1-甲基-2-氫硫基 眯唑3.6克及磺酸鉀6.2克於Ν,Ν-二甲基甲醛胺50ml,而 在1 3 0 加熱攪拌5 . 5小時後，減壓濃縮，以水碾製。濾 集沈澱而水洗後，真空乾燥，得2 -乙醛胺基-5-U -甲基 眯唑-2-基硫基)噻唑6.95克，産率91.2%。 熔點 ：155-1601 (分解） IR(石油撖）：3400, 1690, 1565, 1300 cm— 1 NMR(DMS〇-d6 ,90ΗΗΖ, ρρπ) ： 2.10(3H,s), 3.70C3H, s), 6.90(lH,s), 7.26(lH,s), 7.60(lH,s) 質譜 ：M+ 1 255, M 254. m/e 212, 179， 170 ,114 例35 , 將2-乙醛胺基- 5-(1-甲基眯唑-2-基硫基）噻唑7.0克 溶在乙酸1〇〇1111及0鹽酸2〇1111之混液，而攪拌回流3.5小 時後，減壓濃縮，而在冰冷下以重碩酸納水調整為PH8 。濾集沈澱而水洗後，真空乾燥，得2 -胺基- 5- (1-甲基 眯唑-2-基硫基）噻唑4. 9克，産率83.9%。 熔點 ：180-190X：C分择） IU石油蟠）：3300, 3150, 1620, 1530, 1280, 1220 經濟部中决梯準局印¾. {請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) .訂· .綠· cm' 1 -43- 甲4(210X 297公«) 205041 A6 B6 五、發明説明（42 ) NMR(DMS0-d6 ,60MHZ，ppm) : 3.77(3H，s)，7.03UH, s) 7.25(lH,s), 7.37(lH,s) 質譜 ：M+ 1 213, M 212, m/e 179, i70, 126 ,114 例36 將2 -乙醛胺基- 5- (4 -胺苯硫基）噻唑3.2克溶在吡啶64 ml,而在5t：攪拌添加甲磺醯氨1.52克。在51攪拌3小 時後，真空濃縮。所得固體在矽膠柱（黙克製造之矽膠 ,7〇〜230筛孑L, 200克）層析（氛仿：甲醇 50: 1,氣仿 :甲醇 20:1)〇合併含目的物之部分而真空乾燥，得2-乙醛胺基-5-(4-甲磺醛胺苯硫基）噻唑4.0克，産率96.6 %。 熔點 ：2 36 - 2 3 9 = IR(石油撖）：3 2 50, 3150. 1695, 1565， 1495，1330 . cm' 1 NMR(DMS〇-d6 ,60MHZ, ppm) : 2.16(3H，s), 3.30( 3H, s), 7.20-7.30(5H,m), 7.73(lH,s), 8.10(lH,s) 質譜 ：M+ 343, m/e 342, 301, 264, 222 例37 從2 -乙酸胺基- 5- (4 -甲磋醛胺苯硫基）噻唑仿例40製 得2 -胺基- 5- (4 -甲磺醛胺苯硫基）噻唑（2.28克，産率 64.9% ) 〇 經濟部中央抹準局印裂 (請先聞讀背面之注意事項再填窵本頁) •線. 熔點 ：1 8 5 - 1 8 7 ¾ -44- 甲 4(210X 297W 发） A6 B6 205041 五、發明説明（43 IR(石油蠟）：3430，3 260, 1 6 1 0, 1 5 1 0, 1320 cm— 1 NHR(DMS0-d6 .60MHZ, ppm) ： 3.00(3H,s), 7.20- 7.37(5H,m), 7.47(2H,br s), 9.76(lH,br s) 質譜 ：M+ 1 302, M + 301, m/e 222, 190 例38 混合2 -胺基-5- (4-批啶硫基）噻唑2. 5克及吡啶3克於 Η,Ν -二甲基甲鏗胺25ml,而在5°C冰冷攪拌下滴加4 -氣 苄醯氛2.7克。在5t：冰冷下攪拌4小時後，減壓嬝縮， 以水碾製。濾集沈澱而水洗後，真空乾燥，得2-U -氣 苄醯胺基）-5-(4-吼啶硫基）喹唑2.5克，産率63.1%。 熔點 ：220-225t (分解） IR (石油蝤）：3150, 1670, 1605, 1587, 1550, 1295 _ , 1230cm- 1 NMR(DMS0-ds .60MHZ, ppm) ： 7. 1 0 - 7.67 ( 4 Η , m ), 7.9 5.(lH,s), 8.10-8.60(4H,m), 12.85(lH，s) 質譜 ：M+ 1 3 3 2, M 331, m/e 2 0 9, 1 2 3, 9 5 例39 混合2,4-二氣硫酚之鉀鹽20克，2-乙醯胺基-5-氛噻 唑21克及無水碩酸鉀29.8克於Ν,Ν-二甲基甲醯胺400ml ，而在130 Ό攪拌7小時後，減壓濃縮，以水碾製。濾集 沈澱而水洗後，真空乾燥。所得固體在矽膠柱（黙克製 造之矽膠，7〇〜230篩孔，750克）層析（氛仿：甲醇 50 :1),合併含目的物之部分而真空蒸乾，得2 -乙醛胺基 -45- 甲4(210X 297W发） 一請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) .裝. •線_ 經濟部中央搮準局印裝 205041 A6 _B6 五、發明説明（44) -5-(2,4-二氣苯硫基）噻唑11.91克，産率38.5%。 熔點 ：1 5 6 - 1 7 0 ¾ (分解） IR(石油蠟）：3160, 3060, 1695, 1585, 1560, 1295 cm- 1 NMR (DMSO-de ,60HHZ, ppm) ： 2.20 (3H,s) , 6.90- 7.90(4H,m), 12.27(lH,br s) 質譜 ：M286, ra/e270, 243 例40 混合2-乙鏗胺基- 5-(2,4-二氣苯硫基）噻唑14. 8克於 乙醇150ral及濃鹽酸15ral之混液，而攪拌回流1,5小時後 ，減壓漤縮而溶在水，在冰冷攪拌下以NaOH水調整為pH 1 2。次以乙酸乙酯萃取而水洗後，以硫酸镁乾燥，減壓 蒺縮。所得固體在矽膠柱（Nakarai裂造之矽醪，130〜240 篩孔，300克）層析（氣仿：甲醇 100: 1)。合併含目的 物之部分而.真空蒸乾，得2 -胺基- 5- (2,4 -二氣苯硫基） 噻唑6.26克，産率49.6%。 熔點 ：116-1171 IR(石油蠟）：3410, 3090, 1625, 1 6 0 0, 1 5 1 5 cm* 1 NHR(DHS〇-d6 .60HHZ, ppm) ： 7.07-7.76(6H,m) 質譜 ：M+ 2 2 4 6，Μ 244, m/e 1 57 例41 從2 -胺基-5- (2, 4-二氣苯硫基）噻唑仿例30製得2 -胺 基-5 - ( 2 , 4二氟笨至項鐘基）噻唑2.37克，産率65.4%。 (請先閑讀背面之注意事項再填寫本页) .蛑. ,打· •線. 經濟部中央抹準局印¾. -4 6 - 甲4(210X 297公发） 205041 A6 __ B6 五、發明説明) 熔點 ：1 7 1 - 1 7 2 C IiU石油嬙）：3300, 3 1 00, 1 6 3 5, 1 6 0 5, 1 8 0 0 cm' 1 NMR(DMS0-d6 ,90MHZ, ppm) : 7.23-8.00(6H,m) 質譜 ：M+ 2 6 0, m/e 2 44 , 2 1 2 例42 混合4 -氛甲基-2 -甲醯腰基噻唑1.86克，4 -氫硫基吡 啶1.23克及磺酸鉀1.8克於Ν,Ν-二甲基甲醯胺20ml,而 加熱1 0 0 t下攪拌2小時後，減壓濃縮，以水碾製。濾集 沈澱而水洗後，真空乾燥，得2 -甲醯胺基- 4- (4 -批啶硫 甲基}噻唑1.7克。産率68.0%。 熔點 ：1 8 2 - 1 8 4 IR(石油插）：1675， 1650, 1585, 1565, 1270 cm_ 1 NMR(DMS〇-d6 .60MHZ, ppm)： 4.30(2H,s), 7.15(1H, s), 7.33 (2H , d , J = 6Hz) , 8.33(2H,d,J=6Hz ), 8 . 4 5 (1 H , s ) 質譜 ：1 252, M 251, m/e 223, 155, 141 .113 例43 混合2 -甲醛胺基- 4- (4 -批啶硫甲基）噻唑1.6克及N -氯 丁二醯亞胺1.5克於乙酸25ml,而jft拌加熱40〜50^05小 時後，在室溫放置16小時。減壓濃縮後，以重碩酸鈉水 碾製。濾集沈澱而水洗後.真空乾燥，得5 -氯-2-甲醛 胺基- 4- (4 -咐啶硫甲基）噻唑0.85克，産率46.8%。 (請先閲讀卄面之注意事項再填寫本页) •装· •打. •線· 經濟部中央搮準局印裝 甲 4(210X297公发） -47 - 205041 Α6 Β6 五、發明説明（46) 熔點 ：200-20310(分解） IR(石油蠟）：1680, 1665, 1587, 1300 cm— 1 NHR(DMS〇-d6 ,60HHZ, ppm)： 4.37(2H,s), 7.40(2H, d,J = 6Hz), 7 . 47 (2H,d,J = 6Hz) , 8.53(lH,s), 1 2 . 50 (1 H , s)
質譜 ：M+3288，M+2287, M+1286,M 285, m/e 265, 250, 175, 147 例4 4 將5-氮-2-甲醛胺基-4-(4 -批啶硫甲基）噻唑4..9克溶 在乙醇2 5 η 1 ,四氫呋喃2 0 m 1及濃鹽酸7 m 1之混液，而在 室溫攪拌4小時後，減壓蒺缩而溶在水，在冰冷下以重 碩酸筘水調整為PH8。濾集沈澱而水洗後，真空乾燥， 得2 -胺基-5-氛- 4- (4 - 定硫甲基）噻唑0.26克，産率 56 . 6克。 IR (石油.蟠）：3350, 3250, 1685, 1530 cm- 1 NMR(DMS0-de ,60HHZ, ppm)： 4.13(2H,s), 7.33(2H, d,J=6Hz), 7.43(2H,s), 8.50(2H,d,J=6Hz) 質譜 ：M+ 2 259， M+ 1 258, M 257， m/e 220 ,147, 111 例45 經濟部中决梯準局印^ (請先閑讀背面之注意事項再填窝本頁) .線. 混合4-氛甲基-2-甲醛胺基噻唑1.76克，4-硝酸酚1.7 克及碩酸鉀1.8克於Ν,Ν -二甲基甲醒胺20ml,而tt拌加 熱lOOt：後，倒入冰水中，而在5C搜拌1小時。濾集沈 -48 - 甲 4(210Χ 297公沒） 205041 經濟部中央橾準局印裝 A6 B6 五、發明説明（47 ) 澱而水洗後，真空乾燥，得2 -甲醯胺基- 4- (4 -硝苯硫甲 基）噻唑2 . 3克，産率78%。 熔點 ：158-16010 IR(石油蠟）：3500, 1 680, 1595, 1550, 1330 cm- 1 NHR(DMS0-de ,δΟΗΗΖ, ppm)： 4.40(2H,s), 7.13(1H, s), 7.56 (2H , d , J = 8Hz) , 8. 10 ( 2H , d , J = 8Hz ), 8 . 50 (1 H , s) 質譜 ：M295，m/e265, 141, 113 例46 混合2 -甲醛胺基- 4- (4 -硝苯硫甲基）噻唑2.2克及氛化 銨0.5克於四氩呋喃30ml,乙醇50ml及水10ml之混液， 而在30¾¾拌下分添鐵粉。抿拌回流2小時後，吸引過 濾而以水碾製。濾集沈澱而水洗後，真空乾燥，得2 -甲 醛胺基- 4- (4 -胺苯硫甲基）喹唑1.6克，産率81%。 熔點 . ：1 8 0 - 1 8 2 ^ IR(石油蠟）：3350, 3300, 1680, 1265, 1600, 1325 ,1 2 90 cm - 1 HMR(DMS〇-d6 ,60MHZ, ppm) ： 4.00(2H,s), 5.23(2H, s), 6.57((2H,d,J=8Hz), 6.83((lH,s), 7.10( 2H,d,J = 8.Hz), 8 . 50 ( 1 H , s ) g It ： M+ 1 2 6 6 . M 265 , m/e 2 3 7, 2 0 5, 1 4 1 ,124 例47 -49- 甲4(210X 297乂发） (請先閱碛背面之注意事項再填寫本頁) •裝. •線· 205041 A6 B6 五、發明説明（48) 混合乙酐1.84克及甲酸0.9克，而攪拌加熱50T0.5小 時後，冷卻至室溫而加2 -甲醛胺基- 4- (4 -胺苯硫甲基） 噻唑1.6克。在室溫攪拌6.5小時後，倒入冰水中。濾集 沈澱而水洗後，真空乾燥，得2 -甲醯胺基- 4- (4 -甲醯胺 苯硫甲基）噻唑1.7克，産率96.7%。 熔點 ：1 9 5 - 1 9 7 10 (分解） IR(石油蠟）：3150, 1680, 1660, 1595, 1525,1310, 1290 cm- 1 NMR(DMS0-d6 ,60ΜΗΖ, ρρπ) ： 4.30(2H,s), 7.10(1Η, s), 7.47 (2Η , d , J = 8Hz) , 7 . 73 ( 2 Η,d,J = 8 Ηζ ), 8.40(lH,s), 8.60(lH,s), 10.33(lH,s), 12.20 (1Η , s) 質譜 ：M+ 1 294, Μ 293, π/e 265, 153, 141 ,113 例48 _ 將2 -甲醯胺基- 4- (4 -甲醛胺苯硫甲基）喹唑2.9克溶在 乙酸30ml。而在50t：jS拌下分添N -氛丁二醛亞胺。在50 它加熱攪拌後，減壓濃缩而以水碾製。次以乙酸乙酯與 四氫呋喃（1:1)混液萃取而水洗後，以硫酸鎂乾燥，減 壓濃縮。所得固體在矽瞟柱（黙克製造之矽膠60, 70〜 230篩孔，150克）層析（氛仿：甲醇 10: 1)。合併含目的 物之部分而減壓S縮，得5 -氣-2-甲醯胺基- 4- U-甲醯 胺苯硫甲基）噻唑2.0克，産率61.2%。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝_ •打· .綵. 經濟部中央橾準局印製 甲 4(210Χ 297公发） -50 - 經濟部中央抹準局印裝 205041 A6 ____B6__ 五、發明説明（49 ) 熔點 ：130-150tM分解） ΪΜ石油撖）：3350, 3200, 1710, 1690-1640, 1590 C Π 一1 NMR(DMS〇-d6 ,9〇MHZ, ppm)： 4.80((2H,s), 7.26(2H ,d,J = 8Hz), 7 . 56 (2H,d,J = 8Hz) , 8.25(lH,s), 8.50(lH,s), 10.23(lH,s), 12.57(lH,s) 質譜 ：H 327, m/e 298, 292, 263, 234, 204 例49 將5-氣-2-甲醯胺基- 4-(4 -甲醛胺苯硫甲基）噻唑3.5 克溶在漫鹽酸9ml,甲醇30ml及四氫呋喃30ml之混液， 而在室溫攪拌4小時後，减壓濃缩而溶在水，在冰冷搜 拌以下重硝酸納諝整為PH8。濾集沈澱而水洗後，真空乾 燥。所得固饈在矽膠柱（黙克製造之矽膠60, 70〜230篩 孔，150克）層析（氛仿：甲醇10: 1)。合併含目的物之 部分而減壓.濃縮，得2 -胺基- 4- (4 -胺苯硫甲基）-5 -氛噻 唑2.3克，産率79.3%。 熔點 ：158-1631(分解） IR(石油蟠）：3325, 3200, 3150, 1620, 1595, 1495 ,1 325 , 1 290 cm - 1 NMR(DMS0-de .60MHZ, ppb) ： 4.33 (2H,s), 5.50(2H, br s), 6.60 (2H,d,J = 8Hz ) , 7. 10 (2H,d,J = 8Hz ) ,7.25 (2H , br s) 質譜 ：M 271, m/e 267, 236, 221, 204, 124 (請先閲讀背面之注意事項再填薄本页) •裝. .打. :線. -5 1- 甲 4(210X297 公廣） 經濟部中央揉準局印裝 205041 A6 __ B6 五、發明說明（50) 例50 混合2-乙g胺基-5-氨-4-羥甲基噻唑1克，4-氫硫基 吡啶0.6克及娟酸鉀1克於N,. N -二甲基甲醛胺20ml,而攢 拌加熱1 1 0 C 8小時後，倒入冰水中而吸引過濾。濾液以 乙酸乙酯與四氫呋喃1:1混液萃取而以硫酸鎂乾燥後， 減壓濃縮。所得固體在矽膠柱（黙克製造之矽膠60, 70 〜230篩孔，75克）層析（氯仿：甲醇 10: 1)。合併含目 的物之部分而減壓滠縮，得2 -乙醯胺基-4-羥甲基- 5- (4 -吡啶硫基）噻唑，0.40克，産率64.3%。 熔點 ：2 2 0 - 2 22 1C (分解） NMR(DMS〇-d6 ,9〇MHZ, ppm)： 2.16(3H,s), 4.40(2H, d,J=6Hz), 5 . 1 3 ( 1H, t , J=6 Hz ) , 7.05 ( (2H, d, J = 6
Hz), 8.30 ( 2H , d,J = 6Hz) , 12.43(lH,s) 質譜：M+ 1 282,M 281, in/e 239,220,205,188 例51 # 混合2 -乙醛胺基-4-羥甲基-5- (4-吼啶硫基）噻唑（3.0 克）於濃鹽酸8nl及乙醇l〇〇ml之混液，而搜拌回流2.5小 時後，減壓濃縮，以丙_碾製。濾集沈澱而以異丙醚洗 淨後，從乙醇及異丙醱混液再结晶，得2 -胺基-4 -羥甲 基-5-(4-抵啶硫基）噻唑二鹽酸鹽2.5克，産率75.3%。 熔點 ：231-23710(分解） IR(石油锻）：3350,2300,1610,1560 cm— 1 NMR(DMS0-d6 ,90MHZ, ppm)： 4.30-4.55(3Η,πι),7.80 -52- 甲4(210Χ 297公发） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. .綵. 205041 A6 B6 五、發明說明（51) (2H,d,J=6H2),8.65(2H,d,J=6Hz),8.83(4H,br s) 質譜 例52 ：Μ 239, n/e 222, 210, 188 從2 -按基- 5- (4 -批症硫基）唾挫仿例31製得2 -肢基- 5-(4 -咐啶磺醯基）噻唑0.73克，産率17.1%。 熔點 ：217C (分解） IR(石油锻）：3260,3100,1620,1580,15 2 5 cm- 1 NMR(DMS0-d6 ,90MHZ, ppm)： 7.73-7.86 (3H,m) 8.20(2H,br s),8.55 (2H,d,J=6Hz) 質譜 ：M+ 2 243, M+ 1 242 , M+ 241 , m/e 209 , 1 95 例53 混合2 -胺基-5- (4 -胺苯硫基）喹唑4.0克於乙酸40ral及 乙酐2.2克之混液，而在室溫攪拌4小時後，減壓滠縮而 以重碩酸筘水碾裂。濾集沈殿而水洗後，真空乾燥。所 得固體在砂.膠柱（黙克裂造之矽膠60，70〜230篩孔， 150克）層析（氣仿：甲醇1〇: 1)。合併含目的物之部 分而減壓濃縮，得2 -胺基- 5- (4 -乙醯胺苯硫基）唾唑2.1 克，産率44 . 2%。 熔點 ：240 -245 10 (分解） IR(石油蟠〉：3400,3325,3200,1660 1605,1595, 1320cm- 1 NMR(DMS〇-de .60HHZ, ρρπ) ： 2.10(3H,s), 7.26(2H,d ,J — 8 Hz). 7.30 (lH,s),7.50 (2H,s), .7.67 (2H , d , J = 8Hz) , 10 . 03 (1H , s) {請先Kl讀背面之注意事項再填寫本页) •裝· 線. 經 濟 部 中 央 揉 準 局 印 甲 4(210X 297 公发） -53 205041 A6 B6 經濟部中央抹準局印焚 五、發明説明（52 ) 質譜 ：M+ 1 266, Μ 265,m/e 223,207,190 例54 混合2 -胺基- 5- (4 -乙醛胺苯硫基）噻唑2.0克於氯仿100 m 1，而在5 Μ冷下攪拌滴加3 -氯過苯甲酸1.6克與氛仿50ml 之溶液。在拌2.5小時後，以重磺酸鈉水洗濯。濾 集沈澱而以重碩酸納水及水洗淨後，真空乾燥，得2-胺 基-5-(4-甲磺醛胺苯亞磺醛基）噻唑1.95克，産率92.6 %。 熔點 ：2 0 1 - 2 0 3 10 (分解） IR(石油蠟）：3320 ,3250,3100, 1615, 1515, 1325 1220,1150 cm- 1 NMR(DMS0-d3 ,δΟΜΗΖ, ppm) ： 3. 17 ( 3 Η , s ) ,7. 43 (2 Η , d,J = 8Hz) ,7.67(2H,d,J=8Hz) ,7.73(lH,s), 7 · 83 (2H , s) , 10 . 23 (1H,s) 質譜 ：.m/e 3 0 1 ,2 2 2, 1 9 0, 1 46, 1 2 4, 1 0 0 例55 混合2 -乙醛胺基-5-氛喹唑1.76克，4 -羥硫酚1.3克及 磺酸鉀2克於Ν,Ν -二甲基甲醯胺30ml,而It拌加熱120¾ 2. 5小時後，倒入冰水中。濾集沈澱而水洗後，真空乾 燥，得2 -乙醛胺基-5-(4 -羥苯硫基）喹唑1.5克，産率 56 . 6%。 熔點 ：2 6 5 - 267T： IR(石油蟠）：3300 ,3200,1675, 1600,1570,1305 (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) .¾. •訂. _線. -54- 甲4(210X 297公匁） 205041 經濟部中央揉準局印裂 A6 B6 五、發明説明（53) 1260 cm* 1 NMR(DMS〇-d 6 .2 0 0 HHZ, p p in) ： 2 . 1 4 ( 3 H , s ) , 6 . 7 5 ( 2 H , * d,J = 9Hz) , 7.20 (2H,d,J = 9Hz) , 7 . 63 (lH,s), 9.69 (lH,s), 12.28 (lH.s) 質谱:M+ 1 267, M 266,m/e 224,191,182,165,137 例56 混合2 -乙醛胺基- 5- (4 -羥苯硫基）噻唑1.5克於乙醇40 ml及6H鹽酸6ml之混液，而Μ拌回流4.5小時後，減壓濃 縮而溶在水，在冰冷以N a 0 Η水調整為ρ Η 1 0。濾集沈澱而 從乙醇與水（3 : 1 )混液再結晶，得2 -胺基-5 - ( 4 -羥苯硫 基）噻唑1.05克，産率84.0%。 熔點 ：187-1881 IR(石油撖）：3450,3350,3200,1625,1600,1500 1320,1245 cm" 1 NMR(DMS〇-d6 .200MHZ, ppm)： 6.74(2H,d,J=9Hz) 7.08(2H(d,J=9Hz),7.13(lH,s),7.34 (2H,s) ,9.58 (1H , s) 質譜 ：M+ 1 2 2 5，M 22 4 , m/e 192, 182 , 165 , 137 例57 混合2-乙醯胺基-5-氯三唑1.76克，4-甲氧基硫酚1.5 克碩酸鉀2.0克於H,N-二甲基甲醛胺30ml,而攪拌加熱 1 2 0 3 . 5小時後，倒入冰水中。濾集沈澱而從乙醇再结 晶，得2 -乙醯胺基- 5- (4 -甲氣苯硫基）噻唑2.2克，産率 -55 - 甲 4 (210X 297 公发） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. .線· 205041 A6 B6 五、發明説明（54) 78 · 6% 〇 熔點 ：190-191 1C IR(石油插）：3175,1695,1565,1490,1295,1250 cm- 1 NMR(DMS〇-d6 .200HHZ, ppm) ： 2.14(3H,s),3.74(3H,s) 6.93 (2H,d,J=9Hz),7.25 (2H,d,J=9Hz), 7.68 (lH,s),12.31 (lH，s) 質譜 ：M+ 1 281, M 280,ni/e 238,2 0 5,196,151 例58 混合2-乙醛胺基- 5-(4 -甲氧苯硫基）噻唑U.7克）於乙 醇40m丨及6N鹽酸6ml之混液，而IS拌回流4小時後，減壓 濃縮而溶在水，在冷卻下以NaOH水調整為pHIO。濾集沈 澱而水洗後，從乙醇再结晶，得2 -胺基-5 - ( 4 -甲氣苯硫 基）噻唑1.25克，産率86.8%。 熔點 ：119-120X： IR(石油燔）：3400,3275,3100,1635,1595,1520 1460,1240 era· 1 NMR(DMS0-d6 .200MHZ, ppra)：3.13(3H,s),6.91(2H, d , J = 9Hz) , 7 . 17 (lH,s),7.21 ( 2H , d , J=9Hz), 7.39 (2H,s) 質譜 ：M+ 1 23 9, M 238,π/e 206,196,151 例59 混合2-乙醛胺基-5-氛噻唑1.76克，5-氫硫基-2-甲基 -1,3,4-噻二唑1.3克及磺酸鉀2.0克於Ν,Ν-二甲基甲醛 (請先聞讀背面之注意事項再填駕本页) .装. •打. •線· 經濟部中央搮準局印浆 -56- 甲 4 (210X 297 公尨） 205041 A6 B6 五、發明説明（55) 胺4 0 m 1 ,而播拌加熱1 2 0 t 4小時後，減壓濃縮而加水。 次以四氫呋喃與乙酸乙酯（1:1)混液萃取而以飽和食鹽 水洗濯後，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。所得固體在 矽膠柱（黙克製造之矽膠60, 70〜230篩孔，150克）層析 (氛仿：甲醇= 10: 1)。合併含目的物之部分而減壓濃 缩，得2 -乙醛胺基- 5- (2 -甲基-1,3,4 -噻二唑-5-基硫基 )噻唑1.65克，産率60.7%。 熔點 ：242-244Ό IR(石油蠟）：3250,1695,1550,1300 cm- 1 HMR(DHS0-d 6 .2 0 0 HHZ, p p in) ： 2.19 (3H,s),2.63 (3H,s),7.95 (lH,s), 12.58 (lH，s) 質譜 ：M+ 1 273, M 272,m/e 2 3 0,1 8 8, 1 5 5, 1 3 1 例60 混合2-乙醛胺基- 5-(2 -甲基-1,3,4-噻二唑-5-基硫基 )噻唑3.3¾於乙醇70ml,四氫呋喃50nl及6N鹽酸200ml ，而攪拌回流6 . 5小時後，減壓濃縮而溶在水，以重磺 酸鈉水諝整為、PH8.5。次以四氫呋喃與乙酸乙酯（1:1)混 液萃取而以飽和食鹽水洗濯後，以硫酸鎂乾燥，減壓濃 縮。所得固髏在矽膠柱（黙克製造之矽膠60, 70〜230篩 孔，150克）層析（氛仿：甲醇 10:1)。合併含目的物之部分而減壓濃縮，得2 -胺基- 5- (2 -甲基-1,3,4 -噻二唑----〜. 5-基硫基）噻唑0.85克，産率58.2%。 熔點 ：2 0 3 - 20 5 ¾ (分解） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •訂. •線· 經濟部中央採準局印製 -57 - 甲 4(210X 297公发） 經濟部中央抹準局印焚 205041 A6 __B6 五、發明説明（56) IR(石油蟠）：3450,3300,3100,1640,1520,1485 1220 cm- 1 NMR(DHS〇-d 6 .200MHZ, ρρπι) ： 2.63 (3H,s),7.42 (1H , s) ,7 . 75 (2H , s) 質譜 ：M+ 1 231, M 2 3 0,m/e 1 8 8,1 5 4，1 3 1，1 1 3 例61 混合2-乙醯胺基-5-氯噻唑1.76克，5-氫硫基-1-甲基 -1H -四唑1.2克及磺酸鉀2克於Ν,Ν-二甲基甲醯胺40πΙ, 而攪拌加熱1 3 0 3小時後，減壓澴缩而以水碾製。濾集 沈澱而水洗後，真空乾燥，所得固體在矽膠柱（黙克製 造之矽膠60, 70〜230篩孔，150克）層析（氮仿：甲醇= 10: 1)。合併含目的物之部分而減壓濃缩，得2 -乙醛胺 基- 5- (1-甲基-1H "Ί挫-5-基硫基）噻唑2.1克，産率 82 . 0% 〇 熔點 ：2 0 8 - 2 1 0 = IR(石油锻）：3450 ,3250,3150,1690, 1665, 1550 ,1295,1225cm·1 NMR(DMS〇-d6 .200HHZ, ppm)： 2.17 (3H,s),4.11 (3H,s)7.89, (1H,s),12.51(1H,s) 質譜 ：M+ 1 257, M 256，m/e 214,173，159,131 例62 混合2 -乙醛胺基-5-(1-甲基-1H -四唑-5-基硫基）噻哩 2.0克於乙醇20ml及6N鹽酸5ml之混掖，而攪拌回流4小 -58- 甲 4(210X 297乂沒） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .¾. •訂. •線· A6 B6 205041 五、發明説明（57) 時後，減壓癀縮而在冰冷下以重碩酸鈉水諝整為p Η 8。 濾集沈澱而水洗後，從乙醇再結晶，得2 -胺基-5 - (1 -甲 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 基-1Η-四唑-5-基硫基）噻唑0.81克，産率48.5%。 _ '---------- 熔點 ：186-188t：(分解） IR(石油蟥）：3400,3250,3150, 1612, 1510，1490, 1215 cm- 1 NMR(DMS〇-d6 .200MHZ, ppm) ： 4.03(3H,s), 7.38(1H ,s) , 7.63 (2H , s) 質譜 ：M+ 1 2 2 5，M 214，n/e 131,89 , 83 例63 •訂· .線· 混合2-胺基-5-¾噻唑鹽酸鹽2.2克，4-胺基-2-氫硫 基嘧啶2.2克及磺酸鉀6.5克於1^-二甲基甲醛胺1〇〇1111 ，而攪拌加熱9 0 1C 2 . 5小時後，减壓S缩而加水。次以 四氫呋喃與，乙酸乙酯（1:1)混液萃取而以飽和食鹽水洗 濯，以硫酸鎂乾燥乾燥，減壓蒸除溶劑。所得固體在矽 膠柱（黙克製造之矽膠60, 70〜230篩孔，250克）層析（ 氛仿：甲醇 10: 1)。合併含目的物之部分而減壓蒺縮 ，以乙醇碾製，得2 -胺基- 5- (4 -胺基嘧症-2-基硫基）嘆 唑1.25克，産率55.6%。 熔點 ：185-18710 (分解） 經濟部中央揉準局印焚 · IR(石油撖）：3450,3300,3175,3100,1645,1630, 1580,1545,1340cm- 1 -59- 甲4(210X 297公发） 205041 A6 B6 經濟部中央抹準局印裂 五、發明説明（58) NMR(DMS0-d 6 .2 00 MHZ, ρρπ) ： 6. 16 (1 Η , d, J = 6 Ηζ ), 6.99(2H,s) ,7.07(lH,s) ,7.32(2H,s) ,7,86 (lH,d,J=6Hz) 質譜 ：M+ 1 226, Μ 22 5,m/e 183 , 139 例64 混合2-胺基-5-溴-4-甲基噻唑鹽酸鹽1.15克.2-氫硫 基嘧啶0.6克及磺酸鉀1.7克於Ν,Ν-二甲基甲醯胺，而攪 拌加熱9 ο υ 3 . 5小時後，倒入冰水中。次以四氫呋喃與 乙酸乙酯（1 : 1 )混液萃取而以飽和食鹽水洗濯後，以硫 酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得固體在矽膠柱（黙克製造之 矽膠60, 70〜230篩孔，100克）層析（氛仂：甲醇=1〇: 1)。合併含目的物之部分而减壓濃缩，得2 -胺基-4-甲 基- 5-(2-嘧啶硫基）噻唑0.65克，産率58.0%。 熔點 ：1 6 5 - 1 7 0 1 (分解） IM石油撖）：3300,3175,7630,1555,1490,1320， cm- 1 NMR(DMS0-d 6 .20 0 0 MHZ, p p in ) ： 2.10(3H,s), 7.24- -7.33(lH,ra)，7.33(2H,s),8.64(2H，d,J=5Hz) 質譜 ：M+ : 225, M 224,m/e 209,191,182,166， 145 例65 混合2 -胺基-5-溴-4-甲基噻唑鹽酸鹽4.5克，2 -氫硫 基吡啶2.3克及碩酸鉀7.0克於Μ,Ν-二甲基甲醯胺100ml (請先聞碛背面之注意事項再填寫本頁) .裝. •訂. •綵. -60 - 甲 4(210X 297公沒） 205041 A6 B6 經濟部中央採準局印裂 五 '發明説明（5¾ ，而攪拌加熱9 0它3小時後，減壓濃縮。次以四氫呋喃 與乙酸乙酯 之混液举取而以飽和食鹽水洗濯後，以 硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得固髏在矽膠柱（黙克，矽 S60,70〜230篩孔，300克），靥析（氯仿：甲酵=10:1)。 合併含目的物之部分而滅壓濃缠。所得油再於矽®柱（ 黙克，矽腰60,70〜230篩孔，200克）層析（二氯甲烷：丙酮 = 5:1)。合併含目的物之部分而減E濃编，得2 -胺基-4- 甲基-5 - ( 2 -咐qg硫基）噻唑2.1克，産率47.9%。 NMR(DMS〇-d 6 .2 0 0 MHZ, ppm)： 2. 13 (3 Η ,s) ,6.97 ( 1 Η , m) ,7.15(lH,in) ,7.28(2H,s) ,7.65(lH,m) ,8.40 (1H,m) 質譜 ：M+ 1 2 2 4，M 22 3,m/e 20 8 , 1 9 0，1 81 , 145 , 111 例66 混合2 -胺基-4-甲基- 5- (2 -Btt啶硫基）噻唑1.7克及3-氮過苯甲酸1.8克於氮仿20ml及二氮甲烷50ral之混液， 而在5 t攪拌3 . 5小時後，以重碩酸納水洗濯，以硫酸鎂 乾燥，減壓滠縮。所得固體在矽膠柱（黙克，矽膠60, 70〜230篩孔，100克）層析（氛仿：甲醇 1〇: 1)。合併 含目的物之部分而減壓濃缩，得2 -胺基-4-甲基- 5- (2-||_症亞磺醛基）唾唑0.95克，産率52.2%。 熔點 ：1 9 0 - 1 9 3 1 (分解） NMR(DMS〇-ds .200MHZ, ρριπ)： 2.38(3H,s),7.5〇-7.58(lH,m) ,7.70(2H,s) ,7.96(lH,d,J = 8Hz), 8.07-8.16(lH,m), 8.6-8.63(lH,m) -6 1- 甲4(210X 297CC发） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. •線. 205041 經濟部中央採準局印皱 A6 B6 五、發明說明（60) 質譜 ：M+ 1 240， Μ 239, m/e 223 ,191 ,161,1.2 9， 111 例67 混合2 -乙舔胺基-5-溴噻唑1.9克，2 -氫硫基眯唑0.9 克及碩酸鉀1.5克於-二甲基甲醛胺30ml,而攪拌加 熱9 0 1C 2 . 5小時後，減壓濃縮。次以甲醇萃取而減壓濃 縮。所得固饅在矽謬柱（黙克，5夕膠60, 70〜230篩孔 ,150克）層析（氛仿：甲醇 1〇: 1)。合併含目的物之 部分而減壓濃縮，得2 -乙醛胺基-5 - ( 2二1^_5硫基）噻唑 1.8 克，鼠率 87.4%。 熔點 ：2 3 0 - 2 3 5 1 (分解） IR(石油撖）：3150,3100,1710,1550,1290 cm- 1 NMR(DMS〇-de .2 0 0 HHZ, ppm) ： 2. 1 ( 3H , s ) , 6 . 80 ( 1 H , s ),7.08(2H,s),7.6(lH,s),12.3(lH,s) 質譜 ：.M+ 1 241, M 240,m/e 198.156,100 例68 混合2 -乙醒胺基- 5- (2 -眯唑硫基）噻唑1.8克於濃鹽酸 1 0 m 1與乙醇5 0 m 1之混液，而攪拌回流5小時後，減壓濃 縮而溶在水，在冷卻下以重碩酸納調整為P H S · 5。濾集 沈澱而水洗後，真空乾燥，得2 -胺基- 5- (2 -眯唑硫基） 噻唑0.35克。濾液以四氳呋喃與乙酸乙酯（1:1)混液萃 取而以飽和食鹽水洗濯後，以硫酸镁乾燥，減壓蒸除溶 劑。所得固體在矽膠柱（黙克，矽膠60, 70〜230篩孔， -62 - 甲 4(210X 297 公发） (請先閱請背面之注意事項再填寫本頁) •故· •線. A6 B6 205041 五、發明説明（61 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 100克）層析（氯仿：甲醇 10:1)。 合併含目的物之部 分而減壓濃縮，得2 -胺基-5-(2 -里唑硫基）喹唑.0 . 5 5克 。共得0.90克，産率60.4%。 熔點 ：2 0 9 - 2 1 It (分解） IR(石油蠟）：3450,3300,1630,1520,1315 cm- 1 NMR(DMS0-d6 .2 0 0 MHZ, ppm) ： 7.05 (2H,s) ,7. 15 (1 H , s),7.36(2H,s) 質譜 ：M+ 1 199, M 198,ra/e 156,139,100 例69 •打· 混合2 -乙醛胺基-5-溴噻唑1.8克，3 -羥基-2-氫硫基 吡啶1.3克及磺酸鉀2.0克於Ν,Ν-二甲基甲醯胺40ml,而 攪拌加熱9 0 Ό 3 . 5小時後，減壓濃縮，以水碾製。次以 四氫呋喃與乙酸乙酯（1:1)混液萃取而以飽和食發水洗 濯後，以硫酸鎂乾燥而减壓濃缩。所得固體在矽膠柱（ 黙克，矽顧.60, 70〜230篩孔，150克）層析（氣仿：甲醇 = 10: 1)。合併含目的物之部分而減壓濃縮，2 -乙醯胺 基- 5- (3-羥吡啶-2-基硫基）噻唑2. 4克，産率89.9%。 熔點 ：2 3 6 -2 38 1：(分解） •綵· IR(石油蟠）：3175,1690, 1565 ,1300 cm— 1 NMR(DMS〇-ds .2 0 0 HHZ, ppm) ： 2. 16 ( 3 Η , s ) , 7 . 02-7.17(3H.m) ,7.58(lH,s) ,7.83(lH,d,J = 6Hz). 10.70(lH,s) ,12.30(lH,s) 經濟部中央搮準局印裝 質譜 ：H+ 1 2 6 8, H 2 6 7 , m/e 2 2 5, 1 8 3, 1 2 7 甲 4(210X 297i'发） 205041 A6 B6 經濟部中央揉準局印裝 五、發明說明（62 ) 例70 混合2 -乙醛胺基- 5- (3-羥吡啶-2-基硫基）噻唑2.0克 於乙醇4 0 m 1 ,四氫呋喃2 0 b 1及6 N鹽酸1 3 in 1之混液，而攙 拌回流5小時後，減壓濃縮而溶在水，以重磺酸鈉水諝 整為PH8.5。次以四氫呋喃與乙酸乙酯（1:1)混液萃取而 以飽和食鹽水洗濯後，以硫酸鎂乾燥而減壓濃縮，得2 -胺基- 5- (3 -羥基吡啶-2 -基硫基）噻唑1.1 5克，産率68.9 %。
熔點 ：1 2 8 - 1 3 0 1C IR(石油撖）：3500,3400,3300,1640,1570,1520,1500 ,1330,1200 cm- 1 NMR(DMS〇-d 6 .200HHZ, ρρπ) ： 6.97-7.11(3Η,ιπ), 7.29(2H,s).7.82(lH,d,J=6Hz),10.57(lH,s) 質譜 ：1 2 2 6, Μ 225,n/e 183，139 , 100 例71 · 混合2 -胺基- 5- (3 -羥基吡啶-2 -基硫基）噻唑4.6克於 氛仿ΙΟΟπιΙ,二氣甲烷200ml及Ν,Ν-二甲基甲酵胺50m丨之 混液，而在51攪拌滴加3 -氯過苯甲酸4.3克與氛仿50ml 之溶液。在室溫擬拌5小時後，以稀鹽酸萃取而以乙酸 乙酯洗灌。水層以重磺酸納調整為PH5.7。次以四氫呋 喃與乙酸乙酯（1:1)混液萃取而以飽和食鹽水洗濯後， 以硫酸鎂乾燥減壓濃縮。所得固體在矽膠柱（黙克，砂 膠60，70〜230蒒孔，250克）層析（氛仿：甲醇1〇: 1) -64- 甲 4(210X 297公发） {請先閲讀背面之注意事項再填坧本頁) •装· 205041 A6 B6 經濟部中央搮準局印裝 五、發明説明（6》 合併含目的物之部分而減壓濃縮，得2 -胺基- 5- (3 -羥基 吡啶-2-基亞磺醯基）噻唑0.65克，産率12.2%。 熔點 ：155-158=(分解） IR(石油蠟）：3300,3150,1620,1565,1515,1300 cm- 1 NMR(DMS〇-ds ,200MHZ, ppm) : 7.29-7.40(2H,m), 7.59(lH，s)，7.75(2H，s),8.15(lH,br s) 質譜 ：m/e 225,220,205 例72 混合2 -乙醛胺基-5-溴噻唑1克，3 -氫硫基吡啶鹽酸鹽 1克及磺酸鉀1.5克於Ν,Ν -二甲基甲醯胺10ml,而攪拌加 熱9 0 TC 4 . 5小時後，倒入冰水中。濾集沈毅而水洗後， 真空乾燥，得2 -乙醛胺基- 5- (3 -吡啶硫基）噻唑0.9克， 産率81 . 8%。 熔點 .：203-205¾ (分解） IR(石油锻）：3170,1700,1570,1300 cm- 1 NMR(DMS0-d6 .200HHZ, ppm) ： 2.16(3H,s),7.33-7.39(lH,s),7.60(lH,d,J=8Hz),7.81(lH,s), 8.42-8·54 (2H，ra) , 12.45 (1H，s) M m - M+ 1 252, M 251,m/e 209,176,167,111 例73 混合2 -乙醛胺基- 5- (3 -吡啶硫基）噻唑8.5克於乙醇 16 0ml,四氫呋喃50ml及鹽酸100ml之混液，而攪拌回 -65- 甲 4 (210X297 乂沒） f' r ...........................................................................¾..............................打..............................線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 205041 A6 B6 五、發明説明（64 ) 流4小時後，減壓濃縮而溶在水，以重碳酸鈉水調整為 PH8.5。濾集沈澱而水洗後，真空乾燥，得2 -胺基- 5- (3 -吡啶硫基）噻唑5.6克，産率78.9%。 熔點 ：1 4 0 - 1 42 ¾ IR(石油蟠）：3400,3300,3125,1630,1530,1490 cm" 1 NMR(DMS〇-de .2 0 0 MHZ, p p in ) ： 7 . 3 0 (1 H , s ) , 7 . 3 2-7.39(lH,m) ,7.55(2H,s) ,7.57-7.61 (ΙΗ,πι), 8.40 (2H, d,J =7Hz) 質譜 ：M+ 1 210, M 2 0 9,m/e 1 6 7 , 1 2 2，99 例74 混合2 -胺基- 5- (3 -吡啶硫基）噻唑（3.0克）於二氮甲烷 lOOral及氮仿ΙΟΟπΙ之混液，而在51〇攪拌滴加3 -氯過苯 甲酸3.4克與二氮甲烷50ml之溶液。在5TC攪拌3小時後 ，以重磺酸納水洗濯》 水層以四氫呋喃與I酸乙酯（1 : 1 ) 混液萃取而以飽和食鹽水洗濯後，以硫酸鎂乾燥，減壓 滠縮而從乙醇再結晶，得2 -胺基- 5- (3 -吡啶亞磺醯基） 喹唑1.2克，産率37.2%。 熔點 ：1 7 8 - 1 7 9 1 IR(石油蠟）：3300,3150,1630,1580,1520,1485,13 2 5 ,1 2 2 0 cm ' 1 HMR(DMS〇-ds .2 0 0 HHZ, ppm) ： 7. 58 (1H, m) ,7. 80 (1 H, s),8.00(2H,s),7.98-8.05(lH,in),8.72(2H,br s) -66 - 甲 4(210X 297公«) (請先w讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· .線. 205041 A6 __B6 五、發明説明（65 ) 質譜 ：M+ 1 226, Μ 225，ra/e 209,177,147 例75 混合2 -胺基- 5- (3 -Ptt啶亞磺醯基）噻唑（1.6克.）及3 -氛 過苯甲酸1.8克於氛仿150ml,二氛甲烷50ml及Η,Ν-二甲 基甲醛胺5ml之混液，而在室溫攪拌3小時後，以稀鹽酸 萃取而以乙酸乙酯洗濯。水層以重磺酸鈉調整為PH8.5 後，以四氫呋喃與乙酸乙酯（1:1)萃取而水洗後，以硫酸 鎂乾燥，減壓濃缩，以乙醇碾製，得2 -胺基- 5- (3 -批啶 磺醯基）噻唑0.30克，産率17.5%。 熔點 ：2 1 8 - 2 2 0 1C (分解） IR (石油撖）：3420,3300, 1650, 1520, 1310 cm- 1 NMR(DMS〇-ds .2 0 0 MHZ, ppm)： 7.6 3 - 7.7 0 ( 1 Η ,m,) 7.78(lH.s) ,8.20(2H,s) ,8.27(lH,d,J = 8Hz), 8.85(lH,d,J=4Hz),9.06(lH,s) 質譜 ：M+ 1 242, M 241,n/e 177,135,99 例76 混合2 -乙醛胺基-5-溴喹唑2.2克，2 -氫硫基-5-三氣 甲吡啶1.9克及碩酸鉀2.0克於Ν,Ν-二甲基甲醯胺40ml, 而在9 0 t加熱攪拌4 . 5小時後，減壓濃縮而以水碾製。 濾集沈澱而水洗後，真空乾燥，得2 -乙匿胺基- 5- (5 -三 氣甲基吡啶-2-基硫基）喹唑3.2克，産率100%。 熔點 ：1 6 5 - 1 7 0 ¾ (分解） IR(石油蠟）：3175,1695,1640,1600,1565,1330 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) .装. ’打· •缘. 經濟部中央抹準局印奴 -67 - 甲 4 (210X 297 公发） A6 B6 205041 五、發明説明（66 ) C π _ 1 NMR(DMS0-d6 .200MHZ, ppm) ： 2.19(3H,s),7.21(lH, d，J=12Hz),7.83(lH，s),8.04-8.15(lH,r)，8.18 (1H , br s) , 1 2 . 53 (1 H,s) 質譜 ：M+ 1 321，M 3 20，M 319, m/e 277，2 3 5 , 191 例77 混合2 -乙醯胺基- 5- (5 -三氣甲基吡啶-2-基硫基）噻唑 (3.2克）於乙醇60ml,四氫蚨喃30ml及6N鹽酸10ml之混 液，而攪拌回流3小時後，減壓濃縮而溶在水，以重磺 酸納水調整為PH8.5。次以四氫呋喃與乙酸乙酯（1:1)混 液萃取而以飽和食鹽水洗濯後，以硫酸鎂乾燥而減壓濃 縮。所得固體在矽膠柱（黙克，矽瞟60, 70〜230篩孔， 150克）層析（氛仿：甲醇10: 1)。合併含目的物之部分 而減壓濃縮，得2 -胺基- 5- (5 -三氣甲基吡啶-2-基硫基） 噻唑2.1克，産率75. 8%。 熔點 ：1 3 5 - 1 3 8 1 IR(石油蟠）：3400,3300,3100,1640,1600,1560,1520 ,1330 cm' 1 NMR(DMS〇-d 6 .2 0 0 MHZ, PPm)： 7.26 (1 Η ,d,J = 8 Ηz ), 7.33(lH,s),7.66(2H,s),7.81(lH,d,J=8Hz), 8.80 ( 1 H , s ) 質譜 ：M+ 1 2 7 8, H 2 7 7,m/e 2 3 5,1 9 1,1 4 6,1 3 1 例78 -68- 甲 4(210X 297乂发） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. •訂· 經濟部中央採準局印裂 經濟部中央採準局印製 205041 A6 _B6 五、發明説明（67) 將2 -胺基- 5- (5 -三氣甲基吡啶-2-基硫基）噻唑0.6克 溶在二氯甲烷20ml,而在5¾¾拌下分添3 -氛過苯甲酸 0 . 6克。在5它攪拌3小時後，以重碩酸鈉水洗濯·，以硫 酸镁乾燥減壓濃缩。所得固體在矽膠柱（黙克，矽膠60 ，70〜230篩孔，30克）層析（氣仿：甲醇 10: 1)。合併 含目的物之部分而減壓濃缩，得2 -胺基- 5- (5 -三氣甲基 <Jtt啶-2-基亞磺醯基）噻唑0.52克，産率81.9%。 、......... 熔鲇 ：1 44- 1 45 1 ' HMR (DMS0-d6 , 2 0 0 MHZ, ppm) ： 7.82(lH,s),7.92(2H, s),8.21(lH,d,J=8Hz),8.56(lH,d,J=8Hz),9.08( 1H , s) 質譜 ：M 2 9 3, ra/e 2 7 7 , 2 4 5,2 2 6, 1 7 9, 1 47 例79 混合2 -乙S胺基-5-溴噻唑2.2克，4 -胺基-2-氫硫基 嘧啶1.3克；^5戾酸鉀於Ν,Ν -二甲基甲醯胺50ml,而攪拌 加熱9 0 1C 2小時後，減壓濃缩而以水碾製。濾集沈澱而 水洗後，真空乾燥。所得固體在矽膠柱（黙克，矽膠60, 70〜230篩孔，200克）層析（氣仿：甲醇 10: 1)。合併 含目的物之部分而減壓濃縮，得2 -乙醛胺基- 5- (4 -胺基 喃啶-2-基硫基）噻唑1.3克，産率48.7%。 熔點 ：255-258^0 (分解） IR(石油蟠）：3400,3350,3200,1692,1650,1585,1325 ,1300 cm" 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. •打. 線· -69- 甲 4(210X 297W发） 205041 A6 _ B6 五、發明説明（68) NMR(DMS0-d 6 .2 0 0 MHZ, ppm) ： 2. 16 ( 3 Η , s ) ,6. 17 (1 Η , (請先聞讀卄面之注意事項再填寫本頁) d(J=6Hz),7.02(2H,s),7.59(lH,s),7.85(lH,d,J = 6Hz) , 12 . 31 (1H , s) 質譜 ：M+ 1 2 6 8, M 2 6 7 , a/e 2 2 5，2 0 5 , 183 例80 從2 -乙醯胺基-5-溴噻唑仿例67製得2 -乙醛胺基- 5- (4 -羥基嘧啶-2-基硫基）噻唑0.35克，産率28.8%。 IR(石油蠟）：3150,1665,1565,1535,1300,1275,1230 cm— 1 NMR(DMS0-ds .200MHZ, ρρπι)： 2.18(3H,s),6.25(1H, d,J = 6Hz) ,7.70(lH,s) ,7.93(lH,d,J = 6Hz) ,12.0-12·6 (2H,m ) 質譜 ：H+ 1 269, M 268,m/e 259,197.135 例81 混合2-乙琴胺基- 5-(4-羥基嘧啶-2-基硫基）噻唑3.7 克於乙醇100ml,四氫呋喃40ml及6N鹽酸20ml之混液， 而攪拌回扁6 . 5小時後，減壓濃縮而溶在水，以重碩酸 銷水調整為PH8.5。濾集沈殿而水洗後，真空乾燥，所 得固證在矽膠柱（黙克，矽膠60, 70〜230篩孔，250克） .線. 層析（氛仿i甲醇10: 1)。合併含目的物之部分_減壓 濃缩，得2 -胺基- 5- (4 -羥基嘧啶-2-基硫基）噻唑0.45克 經濟部中央揉準局印^· 率點 産熔
解 分 V 甲 4(210X 297 公发） 205041 A6 B6 五、發明説明（69) IR(石油蟠）：3450,3350,3125, 1675 ,1510,1230 cm- 1 NMR (DMSO-ds , 200 MHZ , ρ ρ πι) ： 5.45(lH,d,J = 7Hz), 7.30-7.40(3H,m),7.64(lH，m) 質譜 ：m/e 220,205,132,112 例82 從2 -乙醯胺基-5-溴噻唑仿例67製得2 -乙醯胺基- 5- (4 -甲基嘧啶-2-基硫基）噻唑2.89克，産率48.0%。 熔點 ：210 t (分解） IR(石油撖）：3170,1720,1695,1575,1555,1335 cm* 1 NMR(DMS〇-ds .2 0 0 KHZ, ρ ρ πι) ： 2 . 1 9 ( 3 Η , s ) , 2 . 3 9 ( 3 Η , s),7.16(lH,d,J=5Hz),7.70(lH,s),8.46(lH(d,J =5Hz),12.38(lH,s) 質譜 ：2 268, Μ+ 1 2 6 7，Μ 2 6 6, m/e 2 2 4 , 1 8 2 , 165 例83 從2 -乙醛胺基- 5- (4 -甲基嘧啶-2-基硫基）噻唑仿例58 製得2 -胺基- 5- (4-甲基嘧啶-2-基硫基）噻唑0.40克，産 率 16 . 4% 〇 點 焰
V (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· .訂. •線. 蠟 油 石 經濟部中央橾準局印製 甲 4(210X 297 公发） 205041 A6 B6 五、發明説明（70 ) NMR(DHS〇-d 6 .2 0 0 MHZ, ppm)： 2.39 ( 3 Η , s ) , 7 . 1 4 (1 Η , d , J = 5Hz) ,7 .1 5 ( 1 Η ,S ),7. 43 (2Η , S ) ,8 . 47 ( 1 H , d , J = 5Hz ) 質 譜 ： M + 2 226 ,Μ + 1 2 2 5 , Μ 224 .m / e 182 ,138 元 素 分 析 C8 Η 8 Ν4 S 2 計 算 值 ： C 42 .84 , Η 3 . 59 , Η 24 . 99 實 m 值 ： C 42 .8 1 , Η 3 . 50 , Η 24 . 86 例 84 將 2 - 胺 基 -5 -(2- 嘧 啶 硫 基 )噻唑1 . 0 克 溶 在咄啶 2 0ml, 而 在 5Clt拌滴加甲磺醛氨〇 .8 η 1 。在 室 溫 攪拌24小時後 ， 減 壓 濃 縮 而 加 水 t 次 以 四 氫呋 喊L ‘酸 乙 酯（ 1 ： 1 )混液 萃 取 而 以 跑 和 食 鹽 水 洗 濯 後 ,以 硫酸 m 乾 燥而減 壓濃縮 從 50% 乙 醇 再 结 晶 > 得 2- 甲磺 醛胺 基 -5 -(2 -嘧 啶硫基 )哮唑0.60克，産率43.8%。 熔點 > :220=(分解）' IR(石油撖）：3120,1585,1545,1440,1305,1140 cm* 1NMR(DMS0-d 6 .2 0 0 MHZ, pPm) ： 2. 98 ( 3H, s) ,7 . 35 ( 1 H ,t,d=7Hz)>7.76(lH,s),8.71(2H,d,J=7Hz),12.89 (lH.br s) 質譜 ：M + 2 2 9 0，M + 1 2 8 9 , M 2 8 8 , m / e 2 0 9，1 6 8元素分析：C8 Hs N4 〇2 S3計算值 ：C 33.32,H 2.80, N 19.43 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •訂· .線_ 經濟部中央橾準局印裝 -72- 甲 4(210X 297公发） 2〇5〇4i A6 B6 五、發明説明（71) 實測值 ：C 33.04,Η 2.74,N 19.06 例85 從2 -胺基-5-(2 -嘧啶硫基）噻唑仿例66製得2 -陔基-δα-嘧啶亞 磺醛基 ） 噻唑 〇·52 克 ，産率 32.2%。 熔點 ：206 t；(分解） IR(石油撖）：3300,3200,1615,1565,1545,1520,1230 ,1150 cm' 1 HHR(DMS0-d6 .200MHZ, ρρπ) ： 7.67(lH,t,J=5Hz), 7.73(lH,s),7.87(2H,s),8.99(2H,d,J=5Hz) 質譜 ：Μ 226 , m/e 210 , 178, 16δ, 147 '元素分析：C·? H6 N4 os2 計算值 ：C 37. 16,Η 2.67.N 24.76 S 測值 ：C 36.73,Η 2.62,N 24.62 例86 從2 -胺基- 5- (2 -嘧啶碕基）噻唑仿例75製得2 -胺基-5-(2-嘧啶磺醛基）噻唑0.464克，産率8.1%。 熔點 ：214=(分解） IR(石油蟠）：3400,3100,1615,1570,1515,1335,1210 ,1140 cm' 1
NMR(DMS0-d 6 ,200ΗΗΖ, ρρπι) ： 7.73(1H,s),7.80,(1H ,t,d=5Hz),8.23(2H,s),9.05(2H.d,J=5Hz) 質镨 ：M+ 2 2 44 ,M+ 1 243, M 242.m/e 178,136 (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •打· •線· 經濟部中央揉準局印裂 -73- 甲 4(210X297公发）

Claims (1)

  1. .!年
    六、申請專利範圍 第79105854號「噻唑衍生物，其製法及其製藥組成物J 專利案 (82年3月修正> 1. 一種如下式（I)化合物及其製藥容許鹽
    (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央揉準局霣工消費合作社印製 式中R1為氮或可取代著鹵素tCi - 4烷醯基， 烷磺醯基或午醯基， R2為氳，Ci _ +烷基，羥Ci - 4烷基，鹵素 或羧基， A 為 -S-或-CH2 S- U為0 . 1或2之整數]丄 丄 (0 ) Β (0)Π R3為各可取代箸Ct - 4烷基，胺基，羥基或鹵 Ci - *烷基之含1〜4個N之不飽和5或6員雜單琿 基或含1〜2齒S及1〜3傾N之不飽和5或6員雜單 環基。 2. 如申讅專利範圍第1項之化合物，其中 R3為毗啶基，嘧啶基，咪唑基，四唑基或噻二唑基而 各可取代著Ci - *烷基，胺基，翔基或鹵Cl _ 4烷 基。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中 .裝. 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） A7 B7 C7 ---- 六、申請專利範圍 R 1為氫。 4如申諳專利範圍第3項之化合物，其中 R 2為氫。 5. 如申諳專利範圍第4項之化合物，其中 Α為-S- (m為0, 1或2之整數）。 I (0 ) I» 6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中 R3為毗啶基，嘧啶基，眯唑基，四唑基或噻二唑基。 7. —種製造如下式（I)化合物或其鹽之方法 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) I裝.
    訂 烴濟部中央標準曷w工消费合作杜印製 式中R1為氫或可取代著齒素之Ci - +烷酵基， Ct - 4烷磺醅基或苄醛基* R2為氫，Ci - *烷基，《Ci - ♦烷基，鹵素 或羧基， A 為 -S-或-CH2 S- [m為0. 1或2之整數] 1 i (0 ) η ( Ο ) m R3為各可取代箸Ct - 4烷基，胺基，M基或鹵 Ci - *烷基之含1〜4fliN之不飽和5或6貝雜單琛 基或含1〜2®S及1〜3傾N之不飽和5或6員雜單 環基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 此製法包括： U)將如下式化合物或其鹽去醯化 R-HN N
    R A-R' (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 鹽 其 或 物 合 化 式 下 如 得 而
    , C 上之 鹽 同素 其 各豳或或 A 箸，物 及代基合 3 取醏化 R 可苄式 , 為或下 2 5 基如 RR醯令 中 磺} 式 烷(2 C 基 _ 烷 R - S να/ R CH X 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 應 反 鹽 其 或 物 合 化 式 下 如 與 鹽 其 或 物 合 SH化 -式 3 - R 下 如 得 而 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） % A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 /< r1_HN ，(ce2)i-s-r: 式中R1 ,R2及R3各同上> X為鹵素，/為0或1，或 (3)令如下式化合物或其鹽 .2 N R (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) ^-ΗΝ
    CHA-S-R- (〇) η -丨裝. *^. R -ΗΝ 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 氣化而得如下式化合物或其鹽 (ch2、了 式中及 各同上， η為0或1，q為1或2，但若η為1時，q為2 ，或 (4)令如下式化合物或其鹽 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公蹵） 六、申請專利範圍
    鹽 其 或 物 合 化 式 下 如 得 而 化 0
    R A7 B7 C7 D7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 鹽 其 或 物 生 衍 性 應 反 或之 , 基 上胺 同在 各其 X 或 及物 A 合 ’ 化 丨式 下 1 如 R 令 中 } 式 5
    鹽 其 或 物 合 化 式 下 如 得 而 化 0 訂 "· 經濟部中央標準局Λ工消费合作社印製
    上 II 各 A 及 δ R 3 R 2 R 中 式 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4 ^見格（210 X 297公釐） A7 B7 _ D7_ 六、申請專利範園 8. —種用以治療風濕*腎炎，抗癌劑之副作用，及因抗癌 劑副發之血小板減少症之藥學組成物，内含有效量當作 有效成分之如申謫專利範圍第1項之化合物或其製藥容 許鹽，摻和製藥容許載體。 9. 如申誚專利範圍第1項之化合物或其製藥容許鹽，偽當 作醫藥以治療風濕，腎炎，抗癌劑之副作用，及因抗癌 劑副發之血小板減少症。 {請先閱讀背面之注意事項再填"本页) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中β鼷家《準(CNS) T4規格(210X297公釐) __ai 第79105854號專利案補充癌症藥理數據中文本 (81年1月修正） 生醱外從人末梢血淋巴球之IL-6誘導（産生效果 (實驗方法） 在板上各井注入添加人末楢血淋巴球（1χ6β細胞/ml) 及供試化合物之含0.1 %二甲亞颯之Cell Grother Η (培養液）lnl而保溫37C24小時。 取出上清而依 Enzyme Linked InBuno Solvent Assay (ELISA)法測定上清中IL-6之濃度。 (實驗結果） 供試化合物 劑量（U 1 / ID 1 ) IL-6濃度 實施例3 0 100 4 57.0 實施例31 100 457.0 實施例68 100 804.1 對 照 — 36.8 (結論） 這些實施例之化合物有IL-6誘導（産生）效果。
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