[go: up one dir, main page]

NO179638B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av tiazolderivater - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av tiazolderivater Download PDF

Info

Publication number
NO179638B
NO179638B NO903438A NO903438A NO179638B NO 179638 B NO179638 B NO 179638B NO 903438 A NO903438 A NO 903438A NO 903438 A NO903438 A NO 903438A NO 179638 B NO179638 B NO 179638B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mixture
compound
salt
give
thiazole
Prior art date
Application number
NO903438A
Other languages
English (en)
Other versions
NO903438L (no
NO903438D0 (no
NO179638C (no
Inventor
Masaaki Matsuo
Takashi Ogino
Norihiro Igari
Hachiro Seno
Kyoichi Shimomura
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB898918045A external-priority patent/GB8918045D0/en
Priority claimed from GB909003930A external-priority patent/GB9003930D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of NO903438D0 publication Critical patent/NO903438D0/no
Publication of NO903438L publication Critical patent/NO903438L/no
Publication of NO179638B publication Critical patent/NO179638B/no
Publication of NO179638C publication Critical patent/NO179638C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av,nye tiazolderivater.
Mer spesielt, angår oppfinnelsen fremstillingen av nye tiazolderivater og farmasøytisk akseptable salter derav, som har farmakologiske virkninger.
EP-A-0 117 082 beskriver tiazolderivater som er nyttige som kardiotoniske midler og anti-ulcer-midler.
Arzneimittel-Forschung 1976, 26, 1543-47 beskriver kjemo-terapeutisk aktive nitrodifenylsulfoner som viser en god systemisk aktivitet mot tuberkel-basiller og plasmodia. Fordelene ved disse forbindelser var imidlertid ubetydelige sammenlignet med diamino-difenylsulfon.
Et formål ved foreliggende oppfinnelse er således å tilveie-bringe en fremgangsmåte for fremstilling av nye og nyttige tiazolderivater og farmasøytisk akseptable salter derav.
Tiazolderivatene eller deres farmasøytisk akseptable salter, er egnet for terapeutisk behandling av reumatisme, nefritt, trombocytopeni, svulster, eller bivirkninger av et antitumor-middel, i mennesker og dyr.
Tiazolderivatene fremstillet i henhold til oppfinnelsen som er nye, representeres gjennom den følgende generelle formel (I):
hvor
R<1> er hydrogen eller C,-C6 alkanoyl, C,-C6 alkansulfonyl eller
benzoyl, som kan være substituert med halogen,
R<2> er hydrogen, C,-C6 alkyl, hydroksy (C,-C6) alkyl, halogen eller
karboksy,
A er -C(=N0R4)- [hvor RA er G,-c6 alkyl],
-S- eller -CH2S- [hvor m er 0, 1 eller 2], og l l
(°)m (<0>)m
R3
^ er fenyl, toluolyl, xylyl,,kumenyl eller naftyl, som kan være substituert med halogen, hydroksy, C,-C6 alkoksy, nitro,
amino eller C,-C6 alkanoylamino; eller en pyridyl-, pyrimidinyl-, imidazolyl-, tetrazolyl- eller tiadiazolyl-gruppe som kan være substituert med C:- C6 alkyl, amino, hydroksy eller halogen (C,-C6) alkyl, forutsatt at R<3> er en pyridyl-, pyrimidinyl-, imidazolyl-, tetrazolyl- eller tiadiazolyl-gruppe som kan være substituert med C,-C6 alkyl, amino, hydroksy eller halogen(C,-C6) alkyl når A er -S-
i (°)m [hvor m er 0, 1 eller 2].
Den nye forbindelse (I) kan i henhold til oppfinnelsen, fremstilles etter følgende fremgangsmåter.
hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<4> og A hver er som definert ovenfor,
R<5> er acyl som kan være substituert med halogen, R6 er acylamino,
X er halogen,
1 er 0 eller 1,
n er 0 eller 1 og
q er 1 eller 2,
forutsatt at q er 2 når n er 1.
Utgangsforbindelser med formel [II] kan fremstilles etter fremgangsmåten vist i det følgende.
hvor R<1> og X hver er som definert ovenfor og R<7> er lavere alkyl eller hydroksy(lavere)alkyl.
I beskrivelsen ovenfor og i det følgende er passende eksempler på de ulike definisjoner som faller inn under opp-finnelsens ramme, mer utførlig forklart.
Passende " C^- C6 alkyl" kan være en rett eller forgrenet kjede, så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, heksyl eller lignende.
Passende eksempler på " C^- C6 alkyl"-deler i betegnelsen "hydroksy (C,-C6) alkyl" og halogen (C,-C6) alkyl kan være de som er nevnt ovenfor.
Passende "halogen (C,-C6) alkyl" kan innbefatte "monohalogen-(C.,-C6) alkyl" [f.eks. klormetyl, brommetyl, fluormetyl, etc], "dihalogen (C.,-^) alkyl" [f. eks. diklormetyl, dibrommetyl, difluor-metyl, etc] og "trihalogen (C,-C6) alkyl" [f. eks. triklormetyl, tribrommetyl, trifluormetyl, trifluoretyl, etc] og lignende.
Passende " C^- C6 alkoksy" kan innbefatte metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, t-butoksy, pentyloksy, heksyloksy og lignende.
Passende "halogen" kan innbefatte fluor, klor, brom og jod.
(C,-C6) alkanoyl kan omfatte formyl, acetyl, propionyl, butyryl," isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, heksanoyl, etc. (C.,_C6) alkansulfonyl kan omfatte metansulfonyl, etansulfonyl, propansulfonyl, butansulfonyl, pentansulfonyl, heksansulfonyl, etc.
Passende farmasøytisk akseptable salter av de nye forbindelser [I] er konvensjonelle ugiftige salter og innbefatter et salt av en organisk syre [f.eks. formiat, acetat, trifluoracetat, maleat, tartrat, metansulfonat, benzensulfonat, toluensulfonat, etc] et salt av en uorganisk syre [f.eks. hydroklorid, hydro-bromid, sulfat, fosfat, etc], et salt med en aminosyre [f.eks. arginin, glutaminsyre, ornitin, etc.], et metallsalt så som et alkalimetallsalt [f.eks. natriumsalt, kaliumsalt, etc] og et jordalkalimetallsalt [f.eks. kalsiumsalt, magnesiumsalt, etc], et ammoniumsalt, et salt av en organisk base [f.eks. trimetylamin-salt, trietylaminsalt, pyridinsalt, pikolinsalt, dicykloheksyl-aminsalt, N,N<1->dibenzyletylendiaminsalt, etc] og lignende.
Det skal i denne sammenheng bemerkes at forbindelsene [Ia] til [lp] ligger innenfor rammen av forbindelsen [I] og når det gjelder passende salter av disse forbindelsene [Ia] til [lp] henvises til de som er eksemplifisert for forbindelse [I].
Fremgangsmåtene for fremstilling av de nye forbindelsene [I] eller salter derav, er forklart mer utførlig i det følgende.
Prosess 1
Den ønskede forbindelse [Ib] eller et salt derav, kan fremstilles ved å deacylere en forbindelse [Ia] eller et salt derav.
For denne deacyleringsreaksjon kan det benyttes en konvensjonell fremgangsmåte, så som hydrolyse og lignende.
Hydrolyse utføres fortrinnsvis i nærvær av en syre.
Passende syrer kan være en uorganisk syre [f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, etc], en organisk syre [f.eks. maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, propionsyre, benzensulfon-syre, p-toluensulfonsyre, etc], en sur ionebytter-harpiks og lignende. Dersom organiske syrer som trifluoreddiksyre og p-toluensulfonsyre benyttes i denne reaksjon, utføres omsetningen fortrinnsvis i nærvær av kation-bindende midler [f.eks. anisol, etc.].
Egnet syre for denne hydrolyse velges ut fra hvilken type acylgruppe som skal fjernes.
Hydrolysen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel som ikke ugunstig påvirker omsetningen, så som vann, metanol, etanol, propanol, tert-butylalkohol, tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid, dioksan eller en blanding derav, og de ovennevnte syrer kan dessuten, dersom de er flytende, benyttes som oppløsningsmiddel.
Reaksjonstemperaturen ved denne hydrolyse er ikke av avgjørende betydning, og reaksjonen kan utføres under avkjøling, ved romtemperatur eller under oppvarming.
Når utgangsforbindelsen [Ia] eller et salt derav, har en acylaminogruppe for R<3>, omdannes gruppen herunder til en amino-gruppe.
Prosess 2
Den ønskede forbindelse [Ic] eller et salt derav, kan fremstilles ved å omsette en forbindelse [II] eller et salt derav, med en forbindelse [III] eller dens salt.
Egnede salter av forbindelsene [II] og [III] kan være de samme som de som er eksemplifisert som basesalter av de nye forbindelser [I].
Denne omsetning utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel som metanol, etanol, propanol, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid eller et annet organisk oppløsningsmiddel som ikke ugunstig påvirker omsetningen.
Dersom det benyttes en fri form av forbindelse [III] ved denne reaksjon, foretas omsetningen fortrinnsvis i nærvær av en konvensjonell base, så som et alkalimetallhydrid [f.eks. natrium-hydrid, kaliumhydrid, etc], jordalkalimetallhydrid [f.eks. kalsiumhydrid, magnesiumhydrid, etc], alkalimetallhydroksyd [f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, etc], alkalimetall-karbonat [f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, etc], alkali-metallbikarbonat [f.eks. natriumbikarbonat, kaliumbikarbonat, etc], alkalimetallfluorid [f.eks. kaliumfluorid, cesiumfluorid, etc], alkalimetallalkoksyd [f.eks. natriummetoksyd, natrium-etoksyd, kalium-tert-butoksyd, etc], trialkylamin [f.eks. trimetylamin, trietylamin, etc], pikolin, 1,5-diazabicyklo-
[4,3,0]non-5-en, 1,4-diazabicyklo[2,2,2]-oktan, 1,5-diazabicyklo-[5,4,0]undecen-5 eller lignende.
Reaksjonstemperaturen er ikke av avgjørende betydning, og omsetningen utføres vanligvis ved romtemperatur, eller under avkjøling, oppvarming eller koking.
Prosess 3
Den ønskede forbindelse [le] eller et salt derav, kan fremstilles ved å redusere en forbindelse [Id] eller et salt derav.
Reduksjonen kan utføres på konvensjonell måte, det vil si ved kjemisk reduksjon eller ved katalytisk reduksjon.
Egnede reduksjonsmidler for bruk ved kjemisk reduksjon er en kombinasjon av metall (f.eks. tinn, sink, jern, etc.) og ammoniumklorid eller en base (f.eks. ammoniakk, natriumhydroksyd, etc), en kombinasjon av metall (f.eks. tinn, sink, jern, etc.) eller en metallforbindelse (f.eks. kromklorid, tinn(II)klorid, kromacetat, etc.) og en organisk eller uorganisk syre (f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, trifluoreddiksyre, p-toluensulfonsyre, saltsyre, hydrogenbromidsyre, etc), alkalimetallborhydrid (f.eks. litiumborhydrid, natriumborhydrid, kaliumborhydrid, etc), alkali-metallcyanoborhydrid (f.eks. natriumcyanoborhydrid, etc.) eller alkalimetallammoniumhydrid (f.eks. litiumaluminiumhydrid, etc.) eller lignende.
Egnede katalysatorer for bruk ved katalytisk reduksjon er de konvensjonelle katalysatorene, så som platina (f.eks. platina-plate, platinasvamp, platinasort, kolloidalt platina, platina-oksyd, platinatråd, etc), palladium (f.eks. palladium på kull, kolloidalt palladium, palladium på bariumsulfat, palladium på bariumkarbonat, etc), nikkel (f.eks. redusert nikkel, nikkel-oksyd, Raney-nikkel, etc), kobolt (f.eks. redusert kobolt, Raney-kobolt, etc), jern (f.eks. redusert jern, Raney-jern, etc), kobber (f.eks. redusert kobber, Raney-kobber, Ullman-kobber, etc) eller lignende.
Reduksjonen utføres herunder vanligvis i et oppløsningsmiddel så som vann, alkohol (f.eks. metanol, etanol, propanol, etc), eddiksyre, dioksan, tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, eller et annet organisk oppløsningsmiddel som ikke ugunstig påvirker omsetningen, eller en blanding derav. Dersom ovennevnte reduksjonsmiddel er flytende, kan det også dessuten benyttes som oppløsningsmiddel.
Reaksjonen kan utføres under avkjøling eller oppvarming.
Prosess 4
En forbindelse [lg] eller et salt derav, kan fremstilles ved å oksydere en forbindelse [If] eller et salt derav.
Oksydasjonen utføres i denne prosess på konvensjonell måte med et konvensjonelt oksydasjonsmiddel som kan oksydere en -S-gruppe til en -SO- eller -S02-gruppe, eller en -SO-gruppe til en -S02-gruppe.
Passende eksempler på slike oksydasjonsmidler er uorganiske persyrer eller salter derav (f.eks. perjodsyre, persvovelsyre, etc.) eller natrium- eller kaliumsaltet derav, en organisk persyre eller salter derav (f.eks. perbenzosyre, 3-klorperbenzosyre, permaursyre, pereddiksyre, klorpereddiksyre, trifluorpereddiksyre, etc. eller natrium- eller kaliumsalter derav, etc), ozon, hydrogenperoksyd, urea-hydrogenperoksyd og lignende.
Denne reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en forbindelse som utgjøres av et metall fra gruppe Vb eller VIb i det periodiske system, for eksempel wolframsyre, molybdensyre, vanadiumsyre, etc, eller deres salter med et alkalimetall (f.eks. natrium, kalium, etc), et jordalkalimetall (f.eks. kalsium, magnesium, etc.) eller ammonium, etc, eller vanadiumpentoksyd.
Oksydasjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel så som vann, eddiksyre, etylacetat, kloroform, diklormetan, tetrahydrofuran, dioksan, N,N-dimetylformamid eller et annet oppløsnings-middel som ikke ugunstig påvirker reaksjonen.
Det er ingen spesiell begrensning når det gjelder reaksjonstemperaturen, og omsetningen utføres vanligvis ved romtemperatur eller under avkjøling.
Prosess 5
Den ønskede forbindelse [Ik] eller et salt derav, kan fremstilles ved å halogenere en forbindelse [Ij] eller et salt derav.
Passende halogeneringsmidler for denne reaksjon kan være konvensjonelle halogeneringsmidler, som for eksempel halogen [f.eks. klor, brom, jod, etc], sulfurylhalogenider [f.eks. sulfurylklorid, sulfurylbromid, etc], N-halogensuccinimid [f.eks. N-klorsuccinimid, N-bromsuccinimid, etc], pyridinium-hydrohalogenid-perhalogenid [f.eks. pyridiniumhydrobromid-perbromid, pyridiniumhydroklorid-perklorid, etc], kvartære ammonium-perhalogenider [f.eks. fenyltrimetylammonium-perbromid, etc], omega-trihalogenacetofenon [f.eks. omega-tribromacetofenon, etc], kobber(II)- eller kaliumbromid, selenoksyklorid, eller lignende. Valget av disse halogeneringsmidlene avgjøres av hvilket utgangsmateriale [Ij] som skal benyttes.
Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel så som kloroform, metylenklorid, karbontetraklorid, eddiksyre, en blanding av hydrogenhalogenid [f.eks. hydrogen-bromid, hydrogenklorid, etc] og eddiksyre, vann, dimetylformamid eller lignende.
Reaksjonstemperaturen er ikke av avgjørende betydning, og den utføres vanligvis under avkjøling, ved romtemperatur eller under oppvarming eller koking.
Prosess 6
Den ønskede forbindelse [Ia] eller et salt derav, kan fremstilles ved å acylere en forbindelse [Ib] eller et reaktivt derivat ved aminogruppen, eller et salt derav.
Egnede reaktive derivater ved aminogruppen av forbindelse [Ib] innbefatter konvensjonelle derivater benyttet ved amidering, som for eksempel imino-type Schiffske baser eller deres tautomere enamintype-isomer, dannet ved omsetning av en forbindelse [Ib] med en karbonylforbindelse, et silylderivat dannet ved omsetning av en forbindelse [Ib] med en silylforbindelse, så som trimetylsilyl-acetamid, bis(trimetylsilyl)acetamid eller lignende, et derivat dannet ved omsetning av forbindelse [Ib] med fosfortriklorid eller fosgen og lignende.
Passende acyleringsmidler for denne omsetning innbefatter en organisk syre, så som en alkansyre [f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, etc], en aren-karboksylsyre [f.eks. benzosyre, toluenkarboksylsyre, etc] som kan inneholde halogen, lavere alkansulfonsyre [f.eks. metansulfonsyre, etc], arylisocyanat [f.eks. fenylisocyanat, etc] som kan inneholde halogen, og deres reaktive derivater.
Egnede reaktive derivater kan være konvensjonelle derivater, så som et syrehalogenid [f.eks. syreklorid, syrebromid, etc], et syreazid, et syreanhydrid, et aktivert amid, en aktivert ester eller lignende. Når fri syre benyttes som acyleringsmiddel, utføres acyleringsreaksjonen fortrinnsvis i nærvær av et konvensjonelt kondensasjonsmiddel, så som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid eller lignende.
Denne omsetning utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel som ikke ugunstig påvirker reaksjonen, så som vann, tetrahydrofuran, kloroform, dioksan, pyridin, metylenklorid, N,N-dimetylformamid eller lignende.
Reaksjonstemperaturen er ikke av avgjørende betydning, og reaksjonen kan utføres ved en hvilken som helst temperatur fra avkjøling til koking.
Prosess 7
Den ønskede forbindelse [II] eller et salt derav, kan fremstilles ved å acylere en forbindelse [le] eller deres reaktive derivater ved aminogruppen, eller et salt derav.
Når det gjelder egnede reaktive derivater ved aminogruppen, henvises til de som er eksemplifisert under Prosess 6.
Reaksjonen kan utføres i det vesentlige på samme måte som Prosess 6, og omsetningsmåte og reaksjonsbetingelser [f.eks. acyleringsmiddel, oppløsningsmiddel, reaksjonstemperatur, etc] for denne omsetning er som forklart under prosess 6.
Prosess 8
Den ønskede forbindelse [lp] eller et salt derav, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse [Io] eller et salt derav, med et hydroksylaminderivat [VII] eller et salt derav.
Et passende salt av et hydroksylaminderivat [VII] kan være et hydrohalogenid (f.eks. hydroklorid, etc).
Denne omsetningen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsningsmiddel så som vann, alkohol (f.eks. metanol, etanol, propanol, etc), tetrahydrofuran, dioksan, etylacetat, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, eller et hvilket som helst annet organisk oppløsningsmiddel som ikke ugunstig påvirker omsetningen. Dersom forbindelsen [VII] er flytende, kan også den benyttes som oppløsningsmiddel.
Reaksjonsteitiperaturen er ikke av avgjørende betydning, og omsetningen kan utføres under avkjøling eller under oppvarming eller koking.
Fremgangsmåter for fremstilling av utgangsforbindelsene [II] eller salter derav, er utførlig forklart i det følgende.
Prosess A
Forbindelsen [II<1>] eller et salt derav, kan fremstilles ved halogenering av en forbindelse [VIII] eller et salt derav.
Egnede salter av forbindelsene [II'] og [VIII] kan være de som er eksemplifisert for forbindelse [I].
Denne omsetning kan utføres hovedsakelig som under Prosess 5, og når det gjelder reaksjonsmåte og reaksjonsbetingelser [f.eks. halogeneringsmiddel, oppløsningsmiddel, reaksjonstemperatur, etc] for denne reaksjon vises det til Prosess 6.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen og farmasøytisk akseptable salter derav, er nye og har farmakologiske virkninger som gjør dem egnet for behandling og/eller forebyggelse av reumatisme (f.eks. reumatisk artritt, etc), nefritt, trombocytopeni [f.eks. idiopatisk trombocytopenisk purpura, sekundær trombocytopenisk purpura, trombocytopeni som følge av bivirkninger av et antitumor-middel (f.eks. mitomycin C, etc.) etc], svulster, bivirkninger av antitumor-midler (f.eks. reduksjon av kroppsvekt, etc.) og lignende.
For å vise anvendeligheten av de nye forbindelsene [I], er den antireumatiske, anti-nefrittiske og blodplateøkende aktivitet, samt aktivitet for å lette bivirkninger av antitumor-midler, forklart i det følgende.
Antireumatisk aktivitet
Test 1 Effekt på kollagenindusert artritt hos mus
Metode:
Ti DBA/1 hannmus ble benyttet i hver gruppe. Type II storfekollagen ble oppløst i 0,1M eddiksyre og emulgert i komplett Freund's adjuvans (CFA). Musene ble "primed" intradermalt med 125 iiq Type II kollagen i CFA, i haleroten. Musene ble behandlet 21 dager etter samme prosedyre. Fra behandlingsdagen, ble medikamenter gitt oralt én gang daglig i tre uker, og musene ble inspisert ukentlig for synlige tegn på artritt. For å vurdere virkningen av medikamentene ble det benyttet en artritt-indeks. Artritt-indeksverdien ble oppnådd ved å poengberegne hvert lem med en gradering på 0-3, som representerte leddfortykning og erytem (Grad 1), synlige leddforstyrrelser (Grad 2) og påvisbar ankylose (Grad 3) og summering av poengene for fire lemmer.
Resultater:
Anti- nefrittisk aktivitet
Test 2 Effekt på klorotisk GVH-sykdom (nefritt)
Metode:
Seks uker gamle hunnmus (57BL/6 x DBA/2)F1 og DBA/2 ble benyttet. Graft-versus-host (GVH) sykdom ble indusert i (57BL/6 x DBA/2)F1 mus med to injeksjoner av DBA/2 miltceller gitt med 5 dagers mellomrom. Hver injeksjon inneholdt 5 xlO<7> celler. Fra 3. dag etter den andre celleinjeksjon, ble medikamentet administrert oralt én gang daglig i 8 uker. For å bestemme nyresykdommen, ble proteinuri målt 8 uker etter siste celleinjeksjon. Konsentrasjonen av serumalbumin i urinen ble bestemt ved singel-radial-immuno-diffusjonsmetoden ved bruk av anti-museserum albumin-antiserum fra kanin. Ti mus per gruppe ble benyttet. Anti-nefrittisk virkning av forbindelsen ble uttrykt som hemmingen av albuminuri.
Resultater:
Blodplateantalls- økende aktivitet
Test 3 Økende effekt på blodpateantallet redusert av
mitomycin C
Metode:
En testforbindelse ble gitt oralt én gang per dag i 5 dager til ddY hannmus med en alder på 6 eller 7 uker. Dyrene ble benyttet i grupper på 10. Mitomycin C (heretter omtalt som MMC) i en dosering på 3,2 mg/kg ble gitt intravenøst til mus på dag 0, 2 og 4 etter den første dosering med testforbindelsen. Blodplateantallet ble tellet 5 dager etter den avsluttende dosering med testforbindelsen, hvorunder blodprøver ble tatt fra øyehulen (the orbital plexus) og blodplatene tellet med en automatisk blod-analysator. Blodplateantallet i hver gruppe ble beregnet på basis av blodplateantallet (%) funnet i gruppen som ikke fikk testforbindelse.
Resultater:
Lindrende virkning på bivirkninger av anti- tumormidler
Test 4 Gjenoppbyggende effekt på kroppsvekten etter
reduksjon med MMC
Metode:
En testforbindelse ble gitt oralt én gang daglig i 5 dager til ddY hannmus med en alder på 6 eller 7 uker. Dyrene ble benyttet i grupper på 10. MMC i en dose på 3,2 mg/kg ble gitt intravenøst til mus på dag 0, 2 og 4 etter den første dosering med testforbindelsen. Kroppsvekten til musene ble målt på dagene 0 og 8.
Kroppsvekten til dyrene i gruppen som ikke fikk testforbindelse og som kun ble gitt MMC, som ovenfor, ble målt på dag 0 og dag 8 som kontroll.
Resultater:
(gjennomsnitt av 10 mus)
For terapeutisk administrasjon ble forbindelse [I] og farmasøytisk akseptable salter derav, benyttet i form av konvensjonelle farmasøytiske preparater, så som pulvere, fine granuler, granulater, tabletter, drasjeer, mikrokapsler, kapsler, suppositorier, oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, siruper og lignende. Om ønskes, kan preparatene inneholde fortynnings- eller sprengmidler (f.eks. sukrose, laktose, stivelse, krystallinsk cellulose, lav-substituert hydroksypropylcellulose, syntetisk aluminiumsilikat, etc), bindemidler (f.eks. cellulose, metyl-cellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, polypropylpyrrolidon, polyvinylpyrrolidon, gelatin, gummi arabicum, polyetylenglykol, etc), farvestoffer, søtningsmidlér, glattemidler (f.eks. magnesiumstearat) eller lignende.
Doseringen av forbindelsene fremstillet i henhold til foreliggende oppfinnelse, avhenger av pasientens alder, kroppsvekt, tilstand, etc., og midlene gis i alminnelighet oralt i en døgndose på 1 mg til 1 g som forbindelse [I] eller et salt derav, fortrinnsvis 10 mg til 100 mg, beregnet på samme basis, 1 til 3 ganger per dag. Typiske enhetsdoser kan være 5 mg, 10 mg, 2 0 mg, 50 mg, 100 mg eller lignende.
Fremstilling 1
En blanding av 2-acetylamino-4-hydroksymetyltiazol (7,0 g) og N-klorsuccinimid (6,5 g) i eddiksyre (70 ml) ble oppvarmet til 4 0°C i 3,5 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet tilsatt vandig natriumbikarbonat. Blandingen ble ekstrahert med en blanding av etylacetat og tetrahydrofuran (1:1), vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og residuet utgnidd med isopropyleter. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med isopropyleter og tørket i vakuum for å gi 2-acetylamino-5-klor-4-hydroksymetyltiazol (7,3 g, utbytte: 78,5%).
Smp.: 145-146°C
IR (Nujol) : 3150, 1690, 1550, 1285 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 60MHz, ppm): 2,17 (3H, s); 4,17 (2H, d,
J=5Hz), 5,17 (1H, t, J=5Hz)
MS: M<+2>208, M<+1>207, M 206, m/e 164, 147, 135
Fremstilling 2
En blanding av 2-amino-4-metyltiazol-hydroklorid (1,5 g) og N-klorsuccinimid (1,6 g) i eddiksyre (15 ml) ble oppvarmet til 40°C i 5,5 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann og oppløsningen justert til pH 8,5 med natriumbikarbonat. Blandingen ble ekstrahert med en blanding av tetrahydrofuran og etylacetat (1:1), vasket med vandig mettet natriumklorid og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk for å gi 2-amino-5-klor-4-metyltiazol (1,4 g, utbytte: 94,6%, olje).
NMR (DMSO-d6, 200MHz, ppm): 2,09 (3H, s), 7,00 (2H, br s)
MS: M<+2>150, M<+1>149, M 148, m/e 133, 113, 99
Fremstilling 3
Til en oppløsning av 2-amino-4-metyltiazol-hydroklorid
(3,0 g) i eddiksyre (20 ml) ble det tilsatt N-bromsuccinimid (4,0 g) ved romtemperatur under omrøring. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer og reaksjonsblandingen helt over i isopropyleter under isavkjøling. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med etyleter og tørket i vakuum for å gi 2-amino-5-brom-4-metyltiazol-hydroklorid (4,1 g, utbytte: 89,1%).
Smp.: 175-178°C (dekomp.)
IR (Nujol) : 3200, 2500-2700, 1635 cm'<1>
NMR (DMS0-d6, 200MHz, ppm): 2,14 (3H, s), 8,90 (3H, br s)
MS: M<+3>196, M<*2>195, M<+1>194, M, 193, m/e 192, 191,
149, 123, 113
Eksempel 1
En blanding av 2-amino-4-(4-aminobenzoyl)tiazol (6 g) og metoksyamin-hydroklorid (13 g) i metanol (800 ml) ble omrørt ved
romtemperatur i 16 timer. Reaksonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, hvorpå residuet ble tilsatt vann. Oppløsningen ble justert til pH 8,5 ved bruk av 10% vandig natriumbikarbonat under is-avkjøling. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert fra etanol for å gi 2-amino-4-[(4-amino-fenyl)metoksyiminometyl]tiazol (4,9 g, utbytte: 72,1%).
Smp.: 181-183°C
IR (Nujol) : 3350, 3100, 1605, 1510, 1380 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 60MHz, ppm): 3,73 (3H, s), 5,29 (2H, s),
6,46 (2H, d, J=9Hz), 6,95 (1H, s), 7,00 (2H, d, J=9Hz) MS: M<+1> 249, M 248, m/e 217, 203
Eksempel 2
En blanding av 2-acetylamino-4-klormetyltiazol (1,9 g), 4-nitrotiofenol (1,6 g) og kaliumkarbonat (2,0 g) i N,N-dimetylformamid (50 ml) ble oppvarmet til 100°C i 3 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet utgnidd med vann. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket i vakuum for å gi 2-acetylamino-4-(4-nitrofenyltiometyl)tiazol (2,95 g, utbytte: 95,5%.
Smp.: 165-166°C
IR (Nujol): 3150, 1655, 1595, 1545, 1500, 1335, 1290 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, 60MHz, ppm): 2,17 (3H, s), 4,67 (2H, s),
7,15 (1H, s), 7,60 (2H, d, J=8Hz), 8,17 (2H, d, J=8Hz) MS: M<+1>310, M 309, m/e 267, 246, 155, 124, 113
Eksempel 3
Til en blanding av 2-acetylamino-4-(4-nitrofenyltiometyl)-tiazol (11 g) og ammoniumklorid (2 g) i en blanding av tetrahydrofuran (200 ml), etanol (200 ml) og vann (100 ml) ble det porsjonsvis tilsatt jernpulver (17 g) ved 8 0°C under omrøring. Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 3 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble sugfiltrert og filtratet konsentrert under redusert trykk, hvorpå residuet ble utgnidd med vann. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket i vakuum for å gi 2-acetylamino-4-(4-aminofenyltiometyl)tiazol (9,3 g, utbytte: 93,6%).
IR (Nujol): 3400, 3250, 3150, 1690, 1545, 1370, 1220 cm'<1>
NMR (DMS0-d6, 90MHz, ppm): 2,10 (3H, s) , 3,90 (2H, s),
5,20 (2H, s), 6,50 (2H, d, J=8Hz), 6,70 (1H, s),
7,05 (2H, d, J=8Hz), 12,10 (1H, s)
MS: M<+1> 280, M 279, m/e 236, 220, 216, 205
Eksempel 4
Til en oppløsning av 2-acetylainino-4-(4-aminof enyltiometyl) - tiazol (9,0 g) i etylacetat (300 ml) ble det porsjonsvis tilsatt 3-klorperbenzosyre (17 g) ved 5°C under omrøring. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med vandig natriumbikarbonat og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk for å gi et faststoff. Faststoffet ble kolonnekromatografert på silikagel (silikagel 60, 70-230 mesh; Merck: 300 g) og eluert med en blanding av kloroform og metanol (10:1). Fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse ble kombinert og konsentrert under redusert trykk for å gi 2-acetylamino-4-(4-aminofenylsulfonyl-metyl)tiazol (4,85 g, utbytte: 48,3%)
Smp.: 135-137°C
IR (Nujol): 3450, 3350, 3200, 1680, 1635, 1595, 1550,
1300 cm'<1>
NMR (DMS0-d6, 60MH, ppm): 2,17 (3H, s), 4,50 (2H, s),
6,17 (2H, s), 6,63 (2H, d, J=8Hz), 6,90 (1H, s),
7,35 (2H, d, J=8Hz)
Eksempel 5
En oppløsning av 2-acetylamino-4-(4-aminofenylsulfonyl-metyl)tiazol (4,8 g) i en blanding av eddiksyre (35 ml) og 6N vandig saltsyre (10 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 2,5 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann, hvorpå oppløsningen under omrøring, ble justert til pH 8,0 ved bruk av 10% vandig natriumbikarbonat. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket i vakuum for å gi 2-amino-4-(4-aminofenylsulfonylmetyl)tiazol (2,50 g, utbytte: 60,2%)
Smp.: 203-206°C (dekomp.)
IR (Nujol): 3450, 3350, 1630, 1595, 1530, 1380 cm'<1>
NMR (DMS0-d6, 60MHz, ppm): 4,20 (2H, s) , 6,03 (2H, s) ,
6,27 (1H, s), 6,57 (2H, d, J=8Hz), 6,85 (2H, s),
7,3 3 (2H, d, J=8Hz)
MS: M 269, m/e 205, 162, 140, 113
Eksempel 6
En blanding av 4-nitrotiofenol (9,3 g) , 2-amino-4-klormetyl-tiazol-hydroklorid (11 g) og kaliumkarbonat (20 g) i N,N-dimetylformamid (200 ml) ble oppvarmet til 85-90°C i 5 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet utgnidd med vann. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket i vakuum for å gi 2-amino-4-(4-nitrofenyltiometyl)tiazol (15,80 g, utbytte: 98,6%)
IR (Nujol): 3400, 3100, 1630, 1530, 1340 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 60MHz, ppm): 4,23 (2H, s), 6,60 (1H, s),
7,03 (2H, s), 7,63 (2H, d, J=9Hz), 8,20 (2H, d, J=9Hz) MS: M<+1> 268, M 267, m/e 237, 177, 113
Eksempel 7
Til en blanding av 2-amino-4-(4-nitrofenyltiometyl)tiazol
(15 g) og ammoniumklorid (2 g) i en blanding av tetrahydrofuran (100 ml), etanol (150 ml) og vann, ble det porsjonsvis tilsatt jernpulver (15 g) ved 80°C under omrøring. Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble sugfiltrert og filtratet konsentrert under redusert trykk. Residuet ble ekstrahert med en blanding av tetrahydrofuran og etylacetat (1:1), vasket med mettet vandig natriumklorid og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningen ble inndampet i vakuum og residuet utgnidd med kloroform. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med eter og tørket i vakuum for å gi 2-amino-4-(4-aminofenyltiometyl)tiazol (10,50 g, utbytte: 73,0%).
Smp.: 130-132°C
IR (Nujol); 3425, 3350, 1630, 1605, 1595, 1535, 1495, 1440,
1380, 1340, 1280 cm'<1>
NMR (DMS0-d6, 90MHz, ppm): 3,70 (2H, s), 5,15 (2H, s),
6,10 (1H, s), 6,45 (2H, d, J=9Hz), 6,83 (2H, s),
7,00 (2H, d, J=9Hz)
MS: M<+1> 238, M 237, m/e 204, 124, 113
Eksempel 8
En oppløsning av 3-klorperben2osyre (4,9 g) i diklormetan (100 ml) ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av 2-amino-4-(4-aminofenyltiometyl)tiazol (5,1 g) i en blanding av diklormetan (2 00 ml) og N,N-dimetylformamid (10 ml) ved 5°C under omrøring. Blandingen ble omrørt ved 5°C i 1,5 timer. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med etylacetat og tørket i vakuum for å gi et faststoff. Faststoffet ble omkrystallisert fra etanol for å gi 2-amino-4-(4-aminofenylsulfinylmetyl)tiazol (4,70 g, utbytte: 86,3%)
IR (Nujol): 3350-3100, 1620, 1600, 1500, 1380, 1300 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, 60MHz, ppm): 3,87 (2H, s), 6,27 (2H, s),
6,67 (2H, d, J=9Hz), 7,00 (2H, s), 7,30 (2H, d,
J=9Hz), 7,67 (1H, s)
MS: M<+1> 254, M 253, m/e 237, 205, 156, 139
Eksempel 9
Til en oppløsning av 2-amino-4-(4-aminofenylsulfinylmetyl)-tiazol (2,8 g) i N,N-dimetylformamid (30 ml) ble det porsjonsvis tilsatt 3-klorperbenzosyre (2,6 g) ved 5°C under omrøring. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, hvorpå oppløsningen ble helt over i is-vann. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vandig natriumbikarbonat, vasket med vann og tørket i vakuum for å gi 2-amino-4-(4-aminofenylsulfonyl-metyl)tiazol (2,85 g, utbytte: 95,6%).
Smp.: 204-208°C (dekomp.)
IR (Nujol) : 3375, 3275, 3150, 1615, 1595, 1295, 1140 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 60MHz, ppm): 4,30 (2H, s), 6,10 (2H, s), 6,30
(1H, S), 6,67 (2H, d, J=8Hz), 6,95 (2H, s), 7,43
(2H, d, J=8Hz)
MS: M 269, m/e 220, 205.
Eksempel 10
En blanding av 2-acetylamino-5-klortiazol (5,3 g), 4-merkaptopyridin (3,4 g) og kaliumkarbonat i N,N-dimetylformamid (50 ml) ble oppvarmet til 120°C i 2,5 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet utgnidd med vann. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket i vakuum for å gi 2-acetylamino-5-(4-pyridyltio)tiazol (6,3 g, utbytte: 83,7%).
IR (Nujol): 3150, 1680, 1580, 1300 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 90MHz, ppm); 2,23 (3H, s), 7,10 (2H, d,
J=6Hz), 7,80 (1H, s), 8,40 (2H, d, J=6Hz), 11,90
1H, br s)
Eksempel 11
En blanding av 2-acetylamino-5-(4-pyridyltio)tiazol (4,7 g), eddiksyre (35 ml) og 6N vandig saltsyre (10 ml) ble tilbakeløps-behandlet i 2 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet oppløst i vann. Oppløsningen ble justert til pH 8,5 med vandig natriumbikarbonat under isavkjøling. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket i vakuum for å gi 2-amino-5-(4-pyridyltio)-tiazol (2,7 g, utbytte: 69,5%).
Smp.: 180-185°C (dekomp.)
IR (Nujol): 3270, 3150, 1630, 1580, 1380 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 90MHz, ppm): 7,13 (2H, d, J=6Hz), 7,30
(1H, s), 7,60 (2H, s), 8,40 (2H, d, J=6Hz),
MS: M<+1>210, M 209, m/e 188, 150, 131, 99
Eksempel 12
Til en blanding av 2-amino-5-(4-pyridyltio)tiazol (4,0 g) i en blanding av kloroform (300 ml) og N,N-dimetylformamid (10 ml) ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 3-klorperbenzosyre
(4,5 g) i kloroform (100 ml) ved 5°C under omrøring. Blandingen ble omrørt ved 5°C i 2 6 timer under isavkjøling. Reaksjonsblandingen ble vasket med vandig natriumbikarbonat og vann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk for å gi et faststoff. Faststoffet ble kolonnekromatografert på silikagel (silikagel 60, 70-230 mesh; Merck: 250 g) og eluert med en blanding av kloroform og metanol (10:1). Fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse ble kombinert og
konsentrert under redusert trykk for å gi 2-amino-5-(4-pyridyl-sulfinyl)tiazol (2,5 g, utbytte: 58,1%).
Smp.: 193-195°C
IR (Nujol): 3350, 3250, 1610, 1575, 1525, 1280, 1220 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 60MHz, ppm): 7,62 (2H, d, J=6Hz), 7,87
(1H, s), 7,97 (2H, s), 8,80 (2H, d, j=6Hz),
MS: M 225, m/e 209, 177, 147, 131
Eksempel 13
En blanding av 2-acetylamino-5-klortiazol (5,3 g), 2-merkaptopyridin (3,5 g) og kaliumkarbonat (6,2 g) i N,N-di-metyl f ormamid (50 ml) ble oppvarmet til 130°C i 3,5 timer under
omrøring. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet utgnidd med vann. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket i vakuum for å gi 2-acetylamino-5-(2-pyridyltio)tiazol (5,70 g, utbytte: 76,0%)
Smp.: 185-188°C (dekomp.)
IR (Nujol): 3150, 1695, 1575, 1300, 1280, 1230 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 60MHz, ppm): 2,20 (3H, s), 7,00-7,40 (2H, m),
7,70-7,90 (2H, m), 8,50 (1H, m), 12,40 (1H, s)
MS: M<+1> 252, M 251, m/e 209, 176, 167
Eksempel 14
En blanding av 2-acetylamino-5-(2-pyridyltio)tiazol (5,0 g) i en blanding av eddiksyre (50 ml) og vandig 6N saltsyre (10 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet oppløst i vann. Oppløsningen ble justert til pH 8,5 med vandig natriumbikarbonat, hvorpå blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og residuet utgnidd med en oppløsning av saltsyre i etanol. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med isopropyleter og tørket i vakuum for å gi 2-amino-5-(2-pyridyltio)tiazol-dihydroklorid (4,60 g, utbytte: 85,8%).
Smp.: 220-225°C (dekomp.)
IR (Nujol): 2550-2300, 1620, 1595 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 60MHz, ppm): 7,20-7,60 (2H, m), 7,70-8,00
(4H, m), 8,55 (1H, m), 10,50 (3H, br s)
MS: m/e 209 (fri), 187, 167, 123
Eksempel 15
Til en oppløsning av 2-amino-5-(2-pyridyltio)tiazol-dihydroklorid (4,0 g) i kloroform (100 ml) ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 3-klorperbenzosyre (5,0 g) i kloroform (100 ml) ved 5°C under omrøring. Blandingen ble omrørt ved 5°C i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med vandig natriumbikarbonat og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk for å gi et faststoff. Faststoffet ble kolonnekromatografert på silikagel (silikagel 60, 70-230 mesh; Merck: 100 g) og eluert med en blanding av kloroform og metanol (10:1). Fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse ble kombinert og konsentrert under redusert trykk for å gi 2-amino-5-(2-pyridylsulfinyl)tiazol (3,4 g, utbytte: 78,9%).
Smp.: 200-202°C (dekomp.)
IR (Nujol): 3300, 3150, 1630, 1575, 1270, 1225 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 90MHz, ppm): 7,40-7,60 (1H, m), 7,70
(1H, s), 7,73 (2H, s), 7,90-8,20 (2H, m),
8,60 (1H, m)
MS: M 225, m/e 209, 147, 115
Eksempel 16
Til en oppløsning av 2-amino-5-(2-pyridyltio)tiazol (5,7 g) i kloroform (450 ml) ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 3-klorperbenzosyre (15 g) i kloroform (100 ml) ved 5°C under omrøring. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med vandig natriumbikarbonat og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk for å gi 2-amino-5-(2-pyridylsulfonyl)tiazol
(2,2 g, utbytte: 33%).
Smp.: 178-182°C (dekomp.)
IR (Nujol): 3375, 3300, 3150, 1645, 1610, 1525, 1320,
1220 cm"<1>
NMR (DMSC~d6, 60MHz, ppm): 7,55-7,80 (2H, m), 8,00-8,30
(4H, m), 8,77 (1H, m)
MS: M<*1> 242, M 241, m/e 177, 156, 135
Eksempel 17
En blanding av 2-acetamido-5-klortiazol (14,3 g), 2-merkaptopyrimidin (10 g) og vannfri kaliumkarbonat (22,4 g) i N,N-dimetylformamid (2 80 ml) ble omrørt ved 150°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann under omrøring og isavkjøling. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Det organiske lag ble konsentrert under redusert trykk for å gi et faststoff. Faststoffet ble utgnidd med vann og bunnfallet oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket i vakuum for å gi 2-acet-amido-5-(2-pyrimidinyltio)tiazol (12,30 g, utbytte: 60,2%).
Smp.: 225°C (dekomp.)
IR (Nujol): 3170, 1645, 1555, 1310 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 60MHz, ppm): 2,20 (3H, s), 7,33 (1H, t,
J=4Hz), 7,70 (1H, s), 8,68 (2H, d, J=4Hz), 12,33
(1H, br s)
MS: M<+2> 254 , M<+1> 253, M 252, m/e 210, 168
Eksempel 18
2-acetamido-5-(2-pyrimidinyltio)tiazol i en blanding av etanol og konsentrert saltsyre ble tilbakeløpsbehandlet under
omrøring. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet oppløst i vann. Oppløsningen ble justert til pH 12 med vandig natriumhydroksyd under omrøring og isavkjøling. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med vann og tørket over
magnesiumsulfat. Det organiske lag ble konsentrert under redusert trykk for å gi et faststoff. Faststoffet ble kolonnekromatografert på silikagel og eluert med en blanding av kloroform og metanol
(100:1). Fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse ble kombinert og inndampet til tørrhet i vakuum for å gi 2-amino-5-(2-pyrimidinyltio)tiazol (2,02 g, utbytte: 22,0%) .
Smp.: 175-177°C
IR (Nujol): 3270, 3100, 1655, 1565, 1555, 1540 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 60MHz, ppm): 7,13-7,57 (4H, m), 8,40-8,77
(2H, m)
MS: M<+2>212, M<*1> 211, M 210, m/e 168, 124
Eksempel 19
En blanding av 2-acetylamino-5-klortiazol (5,3 g), l-metyl-2-merkaptoimidazol (3,6 g) og kaliumkarbonat (6,2 g) i N,N-dimetylformamid (50 ml) ble oppvarmet til 13 0°C i 5,5 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet utgnidd med vann. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket i vakuum for å gi 2-acetylamino-5-(l-metylimidazol-2-yltio)tiazol (6,95 g, utbytte: 91,2%)
Smp.: 155-160°C (dekomp.)
IR (Nujol): 3400, 1690, 1565, 1300 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 90MHz, ppm): 2,10 (3H, s), 3,70 (3H, s),
6,90 (1H, s), 7,26 (1H, s), 7,60 (1H, s)
MS: M<+1>255, M 254, m/e 212, 179, 170, 114
Eksempel 20
En oppløsning av 2-acetylamino-5-(l-metylimidazol-2-yltio)-tiazol (7,0 g) i en blanding av eddiksyre (100 ml) og vandig 6N saltsyre(20 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 3,5 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet justert til pH 8 med vandig natriumbikarbonat under isavkjøling. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket i vakuum for å gi 2-amino-5-(l-metylimidazol-2-yl-tio)tiazol (4,9 g, utbytte: 83,9%)
Smp.: 180-190°C (dekomp.)
IR (Nujol): 3300, 3150, 1620, 1530, 1280, 1220 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, 60MHz, ppm): 3,77 (3H, s), 7,03 (1H, s),
7,25 (1H, s), 7,37 (1H, s)
MS: M<+1>213, M 212, m/e 179, 170, 126, 114
Eksempel 21
Til en blanding av 2-amino-5-(4-pyridyltio)tiazol (2,5 g) og pyridin (3 g) i N,N-dimetylformamid (25 ml) ble det dråpevis tilsatt 4-fluorbenzoylklorid (2,7 g) ved 5°C under omrøring. Blandingen ble omrørt ved 5°C i 4 timer under isavkjøling. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet utgnidd med vann. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket i vakuum for å gi 2-(4-fluor-benzoylamino)-5-(4-pyridyltio)tiazol (2,5 g, utbytte: 63,1%).
Smp.: 220-225°C (dekomp.)
IR (Nujol): 3150, 1670, 1605, 1587, 1550, 1295, 1230 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 60MHz, ppm): 7,10-7,67 (4H, m), 7,95 (1H, s),
8,10-8,60 (4H, m) , 12,85 (1H, s)
MS: M<+1> 332, M 331, m/e 209, 123, 95
Eksempel 2 2
En blanding av 4-klormetyl-2-formylaminotiazol (1,86 g), 4-merkaptopyridin (1,23 g) og kaliumkarbonat (1,8 g) i N,N-dimetylformamid (20 ml) ble oppvarmet til 100°C i 2 timer under
omrøring. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet utgnidd med vann. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket i vakuum for å gi 2-formylamino-4-(4-pyridyltiometyl)tiazol (1,7 g, utbytte: 68,0%).
Smp.: 182-184°C
IR (Nujol): 1675, 1650, 1585, 1560, 1270 cm"<1>
NMR(DMSO-d6, 60MHz, ppm): 4,30 (2H, s), 7,15 (1H, s),
7,33 (2H, d, J=6Hz), 8,33 (2H, d, J=6Hz), 8,45
(1H, s.)
MS: M<+1> 252, M 251, m/e 223, 155, 141, 113
Eksempel 2 3
En blanding av 2-formylamino-4-(4-pyridyltiometyl)tiazol (1,6 g) og N-klorsuccinimid (1,5 g) i eddiksyre (25 ml) ble oppvarmet til 4 0-50°C i 5 timer under omrøring, hvorpå blandingen fikk stå ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet utgnidd med vandig natriumbikarbonat. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket i vakuum for å gi 5-klor-2-formylamino-4-(4-pyridyltiometyl)tiazol (0,85 g, utbytte: 46,8%).
Smp.: 200-203°C (dekomp.)
IR (Nujol): 1680, 1665, 1587, 1300 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, 60MHz, ppm): 4,37 (2H, s), 7,40 (2H, d,
J=6Hz), 7,47 (2H, d, J=6Hz), 8,53 (1H, s), 12,50
(1H, s)
MS: M<+3>288, M<+2> 287, M<+1> 286, M 285, m/e 256, 250,
175, 147
Eksempel 24
En oppløsning av 5-klor-2-formylamino-4-(4-pyridyltiometyl)-tiazol (4,9 g) i en blanding av etanol (25 ml), tetrahydrofuran (20 ml) og konsentrert saltsyre (7 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet oppløst i vann. Oppløsningen ble justert til pH 8 med vandig natriumbikarbonat under isavkjøling. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket i vakuum for å gi 2-amino-5-klor-4-(4-pyridyltiometyl)tiazol (0,26 g, utbytte:' 56,6%).
IR (Nujol): 3350, 3250, 1685, 1530 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, 60MHz, ppm): 4,13 (2H, s), 7,33 (2H, d,
J=6Hz), 7,43 (2H, s), 8,50 (2H, d, J=6Hz);
MS: M<+2>259, M<+1> 258, M 257, m/e 220, 147, 111
Eksempel 25
En blanding av 4-klormetyl-2-formylaminotiazol (1,76 g), 4-nitrotiofenol (1,7 g) og kaliumkarbonat (1,8 g) i N,N-dimetylformamid (20 ml) ble oppvarmet til 100°C under omrøring. Reaksjonsblandingen ble helt over i is-vann og omrørt ved 5°C i
1 time. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket i vakuum for å gi 2-formylamino-4-(4-nitrofenyltio-metyl) tiazol (2,3 g, utbytte: 78%)
Smp. : 158-160°C
IR (Nujol) : 3500, 1680, 1595, 1550, 1330 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, 60MHz, ppm); 4,40 (2H, s), 7,13 (1H, s),
7.56 (2H, d, J=8Hz), 8,10 (2H, d, J=8Hz),
8,50 (1H, s)
MS: M 295, m/e 265, 141, 113
Eksempel 2 6
Til en blanding av 2-formylamino-4-(4-nitrofenyltiometyl)-tiazol (2,2 g) og ammoniumklorid (0,5 g) i en blanding av tetrahydrofuran (30 ml), etanol (50 ml) og vann (10 ml) ble det porsjonsvis tilsatt jernpulver ved 80°C under omrøring. Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble sugfiltrert og residuet utgnidd med vann. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket i vakuum for å gi 2-formylamino-4-(4-aminofenyltiometyl)tiazol
(1,6 g, utbytte: 81%)
Smp.: 180-182°C
IR (Nujol): 3350, 3300, 1680, 1625, 1600, 1325, 1290 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 60MHz, ppm): 4,00 (2H, s), 5,23 (2H, s),
6.57 (2H, d, J=8Hz), 6,83 (1H, s), 7,10 (2H, d,
J=8Hz), 8,50 (1H, s)
MS: M<+1> 266, M 265, m/e 237, 205, 141, 124
Eksempel 2 7
En blanding av eddiksyreanhydrid (1,84 g) og maursyre (0,9 g) ble oppvarmet til 50°C i 0,5 timer under omrøring. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og ble deretter tilsatt 2-formyl-amino-4- (4-aminof enyltiometyl) tiazol (1,6 g). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6,5 timer og deretter helt over i is-vann. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket i vakuum for å gi 2-formylamino-4-(4-formylaminofenyltio-metyl)tiazol (1,7 g, utbytte: 96,7%).
Smp.: 195-197°C (dekomp.)
IR (Nujol): 3150, 1680, 1660, 1595, 1525, 1310, 1290 cm'<1>
NMR (DMSO-d6, 60MHz, ppm): 4,30 (2H, s), 7,10 (1H, s),
7,47 (2H, d, J=8Hz), 7,73 (2H, d, J=8Hz), 8,40
(1H, s) , 8,60 (1H, s) , 10,33 (1H, s) , 12,20 (1H, s)
MS: M<+1> 294, M 293, m/e 265, 153, 141, 113
Eksempel 28
Til en oppløsning av 2-formylamino-4-(4-formylaminofenyl-tiometyl) tiazol (2,9 g) i eddiksyre (30 ml) ble det porsjonsvis tilsatt N-klorsuccinimid ved 50°C under omrøring. Blandingen ble oppvarmet til 50°C under omrøring. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet utgnidd med vann. Blandingen ble ekstrahert med en blanding av etylacetat og tetrahydrofuran (1:1), vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk for å gi et faststoff. Faststoffet ble kolonnekromatografert på silikagel (silikagel 60, 70-230 mesh; Merck: 150 g) og eluert med en blanding av kloroform og metanol (10:1). Fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse ble kombinert og konsentrert under redusert trykk for å gi 5-klor-2-formylamino-4-(4-formylamino-fenyltiometyl)tiazol (2,0 g, utbytte: 61,2%).
Smp.: 130-150°C (dekomp.)
IR (Nujol): 3350, 3200, 1710, 1690-1640, 1590 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, 90MHz, ppm): 4,80 (2H, s), 7,26 (2H, d,
J=8Hz), 7,56 (2H, d, J=8Hz), 8,25 (1H, s), 8,50
(1H, s), 10,23 (1H, s), 12,57 (1H, s)
MS: M 327, m/e 298, 292, 263, 234, 204
Eksempel 29
En oppløsning av 5-klor-2-formylamino-4-(4-formylamino-fenyltiometyl)tiazol (3,5 g) i en blanding av konsentrert saltsyre (9 ml), metanol (30 ml) og tetrahydrofuran (30 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet oppløst i vann. Oppløsningen ble justert til pH 8 med vandig natriumbikarbonat under omrøring og isavkjøling. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket i vakuum for å gi et faststoff. Faststoffet ble kolonnekromatografert på silikagel (silikagel 60, 70-230 mesh; Merck: 150 g) og eluert med en blanding av kloroform og metanol (10:1). Fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse ble kombinert og konsentrert under redusert trykk for å gi 2-amino-4-(4-aminofenyltiometyl)-5-klortiazol (2,3 g, utbytte: 79,3%)
Smp.: 158-163°C (dekomp.)
IR (Nujol): 3325, 3200, 3150, 1620, 1595, 1495, 1325,
1290 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, 60MHz, ppm): 4,33 (2H, s), 5,50 (2H, br s)
6,60 (2H, d, J=8Hz), 7,10 (2H, d, J=8Hz), 7,25
(2H br s)
MS: M 271, m/e 267, 236, 221, 204, 124
Eksempel 3 0
En blanding av 2-acetylamino-5-klor-4-hydroksymetyltiazol
(1 g), 4-merkaptopyridin (0,6 g) og kaliumkarbonat (1 g) i N,N-dimetylformamid (20 ml) ble oppvarmet til 110°C i 8 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble helt over i is-vann og sugfiltrert. Filtratet ble ekstrahert med en blanding av etylacetat og tetrahydrofuran (1:1) og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk for å gi et faststoff. Faststoffet ble kolonnekromatografert på silikagel (silikagel 60, 70-230 mesh; Merck: 75 g) og eluert med en blanding av kloroform og metanol (10:1). Fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse ble kombinert og konsentrert under redusert trykk for å gi 2-acetylamino-4-hydroksymetyl-5-(4-pyridyltio)-tiazol (0,90 g, utbytte: 64,3%)
Smp.: 220-222°C (dekomp.)
NMR (DMSO-d6, 90MHz, ppm): 2,16 (3H, s), 4,40 (2H, d,
J=6Hz), 5,13 (1H, t, J=6Hz), 7,05 (2H, d, J=6Hz),
8,30 (2H, d, J=6Hz), 12,43 (1H, s)
MS: M<+1>282, M 281, m/e 239, 220, 205, 188
Eksempel 31
En blanding av 2-acetylamino-4-hydroksymetyl-5-(4-pyridyl-tio) tiazol (3,0 g) i en blanding av konsentrert saltsyre (8 ml) og etanol (100 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 2,5 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet utgnidd med aceton. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med isopropyleter og omkrystallisert fra en blanding av etanol og isopropyleter for å gi 2-amino-4-hydroksymetyl-5-(4-pyridyltio)tiazol-dihydroklorid (2,5 g, utbytte: 75,3%)
Smp.: 231-237°C (dekomp.)
IR (Nujol): 3350, 2300, 1610, 1560 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 90MHz, ppm): 4,30-455 (3H, m), 7,80 (2H, d,
J=6Hz), 8,65 (2H, d, J=6Hz), 8,83 (4H, br s)
MS: M 239, m/e 222, 210, 188
Eksempel 3 2
Ved å gå ut fra 2-amino-5-(4-pyridyltio)tiazol, ble 2-amino-5-(4-pyridylsulfonyl)tiazol (0,73 g, utbytte: 17,1%) oppnådd på tilsvarende måte som i Eksempel 16.
Smp.: 217°C (dekomp.)
IR (Nujol): 3260, 3100, 1620, 1580, 1525 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, 90MHz, ppm): 7,73-7,86 (3H, m), 8,20
(2H, br s), 8,55 (2H, d, J=6Hz)
MS: M<1>"<2>243, M<*1> 242, M<+> 241, m/e 209, 195
Eksempel 3 3
En blanding av 2-acetylamino-5-klortiazol (1,76 g), 5-merkapto-2-metyl-1,3,4-tiadiazol (1,3 g) og kaliumkarbonat (2,0 g) i N,N-dimetylformamid (40 ml) ble oppvarmet til 12 0°C i 4 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, hvorpå residuet ble tilsatt vann. Blandingen ble ekstrahert med en blanding av tetrahydrofuran og etylacetat (1:1), vasket med vandig mettet natriumklorid og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk for å gi et faststoff. Faststoffet ble kolonnekromatografert på silikagel (silikagel 60, 70-230 mesh; Merck: 150 g) og eluert med en blanding av kloroform og metanol (10:1). Fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse ble kombinert og konsentrert under redusert trykk for å gi 2-acetylamino-5-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yltio)tiazol (1,65 g, utbytte: 60,7%)
Smp.: 242-244°C
IR (Nujol): 3250, 1695, 1550, 1300 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 200 MHZ, ppm): 2,19 (3H, s), 2,63 (3H, s),
7,95 (1H, s), 12,58 (1H, s)
MS: M1"1 273, M 272, m/e 230, 188, 155, 131
Eksempel 34
2-acetylamino-5-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yltio)tiazol
(3,3 g) i en blanding av etanol (70 ml), tetrahydrofuran (50 ml) og vandig 6N saltsyre (200 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 6,5 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet oppløst i vann. Oppløsningen ble justert til pH 8,5 med vandig natriumbikarbonat og ekstrahert med en blanding av tetrahydrofuran og etylacetat (1:1). Det organiske lag ble vasket med mettet vandig natriumklorid og tørket over magnesiumsulfat. Den organiske oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk for å gi et faststoff. Faststoffet ble kolonne-kromatograf ert på silikagel (silikagel 60, 70-230 mesh, Merck: 150 g) og eluert med en blanding av kloroform og metanol (10:1). Fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse ble kombinert og konsentrert under redusert trykk for å gi 2-amino-5-(2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yltio)tiazol (0,85 g, utbytte: 58,2%)
Smp.: 203-205°C (dekomp.)
IR (Nujol): 3450, 3300, 3100, 1640, 1520, 1485, 1220 cm"<1 >NMR (DMS0-d6, 200MHz, ppm): 2,63 (3H, s), 7,42 (1H, s),
7,75 (2H, s)
MS: M<+1> 231, M 230, m/e 188, 154, 131, 113
Eksempel 35
En blanding av 2-acetylamino-5-klortiazol (1,76 g), 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol (1,2 g) og kaliumkarbonat (2 g) i N,N-dimetylformamid (40 ml) ble oppvarmet til 130°C i 3 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet utgnidd med vann. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket i vakuum for å gi et faststoff. Faststoffet ble kolonnekromatografert på silikagel (silikagel 60, 70-230 mesh; Merck: 150 g) og eluert med en blanding av kloroform og metanol (10:1). Fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse ble kombinert og konsentrert under redusert trykk for å gi 2-acetylamino-5-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltio)tiazol (2,1 g, utbytte: 82,0%)
Smp.: 208-210°C
IR (Nujol): 3450, 3250, 3150, 1690, 1665, 1550, 1295,
1225 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, 200MHz, ppm): 2,17 (3H, s), 4,11 (3H, s),
7,89 (1H, s), 12,51 (1H, s)
MS: M<+1> 257, M 256, m/e 214, 173, 159, 131
Eksempel 3 6
2-acetylamino-5-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltio)tiazol (2,0 g) i en blanding av etanol (20 ml) og vandig 6N saltsyre (5 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 4 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet justert til pH 8 med vandig natriumbikarbonat under isavkjøling. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og faststoffet omkrystallisert fra etanol for å gi 2-amino-5-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yltio)tiazol (0,81 g, utbytte: 48,5%)
Smp.: 186-188°C (dekomp.)
IR (Nujol) : 3400, 3250, 3150, 1612, 1510, 1490, 1215 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, 200MHz, ppm): 4,03 (3H, s), 7,38 (1H, s),
7,63 (2H, s)
MS: M<+1> 215, M 214, m/e 131, 89, 83
Eksempel 37
En blanding av 2-amino-5-bromtiazol-hydroklorid (2,2 g), 4-amino-2-merkaptopyrimidin (2,2 g) og kaliumkarbonat (6,5 g) i N,N-dimetylformamid (100 ml) ble oppvarmet til 90°C i 2,5 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, hvorpå vann ble tilsatt til residuet. Oppløsningen ble ekstrahert med en blanding av tetrahydrofuran og etylacetat (1:1), vasket med mettet vandig natriumklorid og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk for å gi et faststoff. Faststoffet ble kolonnekromatografert på silikagel (silikagel 60, 70-230 mesh; Merck: 250 g) og eluert med en blanding av kloroform og metanol (10:1). Fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse ble kombinert og konsentrert under redusert trykk for å gi et faststoff. Faststoffet ble utgnidd med etanol for å gi 2-amino-5-(4-aminopyrimidin-2-yltio)tiazol (1,25 g, utbytte: 55,6%)
Smp.: 185-187°C (dekomp.)
IR (Nujol): 3450, 3300, 3175, 3100, 1645, 1630, 1580,
1545, 1340 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 200MHz, ppm): 6,16 (1H, d, J=6Hz), 6,99
(2H, s), 7,07 (1H, s), 7,32 (2H, s), 7,86
(1H, d, J=6Hz),
MS: M<*1> 226, M 225, m/e 183, 139
Eksempel 3 8
En blanding av 2-amino-5-brom-4-metyltiazol-hydroklorid (1,15 g), 2-merkaptopyrimidin (0,6 g) og kaliumkarbonat (1,7 g) i N,N-dimetylformamid (20 ml) ble oppvarmet til 9 0°C i 3,5 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble helt over i is-vann. Blandingen ble ekstrahert med en blanding av tetrahydrofuran og etylacetat (1:1), vasket med vandig mettet natriumklorid og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk for å gi et faststoff. Faststoffet ble kolonnekromatografert på silikagel (silikagel 60, 70-230 mesh; Merck: 100 g) og eluert med en blanding av kloroform og metanol (10:1). Fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse ble kombinert og konsentrert under redusert trykk for å gi 2-amino-4-metyl-5-(2-pyrimidinyl-tio)tiazol (0,65 g, utbytte: 58,0%)
Smp.: 165-170°C (dekomp.)
IR (Nujol): 3300, 3175, 1630, 1555, 1490, 1320 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 200MHz, ppm): 2,10 (3H, s), 7,24-7,33 (1H, m)
7,33 (2H, s), 8,64 (2H, d, J=5Hz)
MS: M<+1> 225, M 224, m/e 209, 191, 182, 166, 145
Eksempel 3 9
En blanding av 2-amino-5-brom-4-metyltiazol-hydroklorid
(4,5 g), 2-merkaptopyridin (2,3 g) og kaliumkarbonat (7,0 g) i N,N-dimetylformamid (100 ml) ble oppvarmet til 90°C i 3 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, hvorpå vann ble tilsatt til residuet. Blandingen ble ekstrahert med en blanding av tetrahydrofuran og etylacetat, vasket med mettet vandig natriumklorid og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk for å gi et faststoff. Faststoffet ble kolonnekromatografert på silikagel (silikagel 60, 70-230 mesh; Merck: 300 g) og eluert med en blanding av kloroform og metanol (10:1). Fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse ble kombinert og konsentrert under redusert trykk for å gi en olje. Oljen ble igjen kolonne-kromatograf ert på silikagel (silikagel 60, 70-230 mesh; Merck: 200 g) og eluert med en blanding av diklormetan og aceton (5:1). Fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse ble kombinert og konsentrert under redusert trykk for å gi 2-amino-4-metyl-5-(2-pyridyltio)tiazol (2,1 g, utbytte: 47,9%)
NMR (DMS0-d6, 200MHz, ppm): 2,13 (3H, s), 6,97 (1H, m),
7,15 (1H, m), 7,28 (2H, s), 7,65 (1H, m), 8,40
(1H, m)
MS: M<+1> 224, M 223 , m/e 208, 190, 181, 145, 111
Eksempel 4 0
En blanding av 2-amino-4-metyl-5-(2-pyridyltio)tiazol (1,7 g) og 3-klorperbenzosyre (1,8 g) i en blanding av kloroform (20 ml) og diklormetan (50 ml) ble omrørt ved 5°C i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med vandig natriumbikarbonat og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk for å gi et faststoff. Faststoffet ble kolonnekromatografert på silikagel (silikagel 60, 70-230 mesh; Merck: 100 g) og eluert med en blanding av kloroform og metanol (10:1). Fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse ble kombinert og konsentrert under redusert trykk for å gi 2-amino-4-metyl-5-(2-pyridylsulfinyl)-tiazol (0,95 g, utbytte: 52,2%)
Smp.: 190-193°C (dekomp.)
NMR (DMSO-d6, 200MHz, ppm): 2,38 (3H, s), 7,50-7,58 (1H, m)
7,70 (2H, S), 7,96 (1H, d, J=8Hz), 8,07-8,16 (1H, m), 8,6-8,63 (1H, m)
MS: M<+1>240, M 239, m/e 223, 191, 161, 129, 111
Eksempel 41
En blanding av 2-acetylamino-5-bromtiazol (1,9 g), 2-merkaptoimidazol (0,9 g) og kaliumkarbonat (1,5 g) i N,N-dimetylformamid (30 ml) ble oppvarmet til 90°C i 2,5 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ekstrahert med metanol. Oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk for å gi et faststoff. Faststoffet ble kolonnekromatografert på silikagel (silikagel 60, 70-230 mesh; Merck: 150 g) og eluert med en blanding av kloroform og metanol (10:1). Fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse ble kombinert og konsentrert under redusert trykk for å gi 2-acetyl-amino-5-(2-imidazolyltio)tiazol (1,8 g, utbytte: 87,4%)
Smp.: 2 3 0-2 3 5°C (dekomp.)
IR (Nujol): 3150, 3100, 1710, 1550, 1290 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, 200MHz, ppm): 2,1 (3H, s), 6,80 (1H, s),
7,08 (2H, s), 7,6 (1H, s), 12,3 (1H, s)
MS: M<+1>241, M 240, m/e 198, 156, 100
Eksempel 42
2-acetylamino-5-(2-imidazolyltio)tiazol (1,8 g) i en blanding av konsentrert saltsyre (10 ml) og etanol (50 ml) ble tilbakeløps-behandlet i 5 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet oppløst i vann. Oppløsningen ble justert til pH 8,5 med natriumbikarbonat under avkjøling. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket i vakuum for å gi 2-amino-5-(2-imidazolyltio)tiazol (0,35 g). Filtratet ble ekstrahert med en blanding av tetrahydrofuran og etylacetat (1:1), vasket med mettet vandig natriumklorid og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk for å gi et faststoff. Faststoffet ble kolonne-
krornatografert på silikagel (silikagel 60, 70-230 mesh; Merck: 100 g) og eluert med en blanding av kloroform og metanol (10:1). Fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse ble kombinert og konsentrert under redusert trykk for å gi 2-amino-5-(2-imidazolyltio)tiazol (0,55 g). Totalutbyttet av 2-amino-5-(2-imidazolyltio)tiazol var 0,90 g (utbytte: 60,4%)
Smp.: 209-211°C (dekomp.)
IR (Nujol): 3450, 3300, 1630, 1520, 1315 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 200MHz, ppm): 7,05 (2H, s), 7,15 (1H, s),
7,36 (2H, s)
MS: M<+1> 199, M 198, m/e 156, 139, 100
Eksempel 4 3
En blanding av 2-acetylamino-5-bromtiazol (1,8 g), 3-hydroksy-2-merkaptopyridin (1,3 g) og kaliumkarbonat (2,0 g) i N,N-dimetylformamid (40 ml ble oppvarmet til 90°C i 3,5 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet utgnidd med vann. Blandingen ble ekstrahert med en blanding av tetrahydrofuran og etylacetat (1:1), vasket med vandig mettet natriumklorid og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk for å gi et faststoff. Faststoffet ble kolonnekromatografert på silikagel (silikagel 60, 70-230 mesh; Merck: 150 g) og eluert med en blanding av kloroform og metanol (10:1). Fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse ble kombinert og konsentrert under redusert trykk for å gi 2-acetylamino-5-(3-hydroksypyridin-2-yl-tio)tiazol (2,4 g, utbytte: 89,9%)
Smp.: 236-238°C (dekomp.)
IR (Nujol): 3175, 1690, 1565, 1300 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 200MHz, ppm): 2,16 (3H, s), 7,02-7,17
(3H, m), 7,58 (1H, s), 7,83 (1H, d, J=6Hz),
10,70 (1H, s), 12,30 (1H, s)
MS: M<+1> 268, M 267, m/e 225, 183, 127
Eksempel 44
2-acetylamino-5-(3-hydroksypyridin-2-yltio)tiazol (2 g) i en blanding av etanol (40 ml), tetrahydrofuran (20 ml) og vandig 6N saltsyre (13 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 5 timer under
omrøring. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet oppløst i vann. Oppløsningen ble justert til pH 8,5 med vandig natriumbikarbonat og ekstrahert med en blanding av tetrahydrofuran og etylacetat (1:1). Det organiske lag ble vasket med vandig mettet natriumklorid og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk for å gi 2-amino-5-(3-hydroksypyridin-2-yltio)tiazol (1,15 g, utbytte: 68,9%)
Smp.: 128-130°C
IR (Nujol): 3500, 3400, 3300, 1640, 1570, 1520, 1500,
1330, 1200 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, 200MHz, ppm): 6,97-7,11 (3H, m), 7,29
(2H, s), 7,82 (1H, d, J=6Hz), 10,57 (1H, s)
MS: M<+1> 226, M 225, m/e 183, 139, 100
Eksempel 4 5
Til 2-amino-5-(3-hydroksypyridin-2-yltio)tiazol (4,6 g) i
en blanding av kloroform (100 ml), diklormetan (2 00 ml) og N,N-dimetylformamid (50 ml) ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 3-klorperbenzosyre (4,3 g) i kloroform (50 ml) ved 5°C under omrøring. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med fortynnet vandig saltsyre og det vandige lag vasket med etylacetat. Det vandige lag ble justert til pH 5,7 med natriumbikarbonat og ekstrahert med en blanding av tetrahydrofuran og etylacetat (1:1). Det organiske lag ble vasket med vandig mettet natriumklorid og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk for å gi et faststoff. Faststoffet ble kolonnekromatografert på silikagel (silikagel 60, 70-230 mesh; Merck: 250 g) og eluert med en blanding av kloroform og metanol (10:1). Fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse ble kombinert og konsentrert under redusert trykk for å gi 2-amino-5-(3-hydroksypyridin-2-ylsulfinyl)tiazol (0,65 g, utbytte: 12,2%)
Smp.: 155-158°C (dekomp.)
IR (Nujol): 3300, 3150, 1620, 1565, 1515, 1300 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, 200MHz, ppm): 7,29-7,40 (2H, m), 7,59
(1H, s), 7,75 (2H, s), 8,15 (1H, br s)
MS: m/e 225, 220, 205
Eksempel 4 6
En blanding av 2-acetylamino-5-bromtiazol (1 g), 3-merkaptopyridin-hydroklorid (lg) og kaliumkarbonat (1,5 g) i N,N-dimetylformamid (10 ml) ble oppvarmet til 90°C i 4,5 timer under omrøring. Reaksjnsblandingen ble helt over i is-vann. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket i vakuum for å gi 2-acetylamino-5-(3-pyridyltio)tiazol (0,9 g, utbytte: 81,8%)
Smp.: 203-205°C (dekomp.)
IR (Nujol) : 3170, 1700, 1570, 1300 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, 200MHz, ppm): 2,16 (3H, s), 7,33-7,39 (1H, s),
7,60 (1H, d, J=8Hz), 7,81 (1H, s), 8,42-8,54 (2H, m), 12,45 (1H, s)
MS: M<+1> 252, M 251, m/e 209, 176, 167, 111
Eksempel 47
2-acetylamino-5-(3-pyridyltio)tiazol (8,5 g) i en blanding av etanol (160 ml), tetrahydrofuran (50 ml) og vandig 6N saltsyre (100 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 4 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet oppløst i vann. Oppløsningen ble justert til pH 8,5 med vandig natriumbikarbonat, hvorpå bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket i vakuum for å gi 2-amino-5-(3-pyridyltio)tiazol (5,6 g, utbytte: 78,9%)
Smp.: 140-142°C
IR (Nujol): 3400, 3300, 3125, 1630, 1530, 1490 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 200MHz, ppm): 7,30 (1H, s) , 7, 32-7,39 (1H, m) ,
7,55 (2H, s), 7,57-7,61 (1H, m), 8,40 (2H, d, J=7Hz)
MS: M<+1> 210, M 209, m/e 167, 122, 99
Eksempel 48
2-amino-5-(3-pyridyltio)tiazol (3,0 g) i en blanding av diklormetan (100 ml) og kloroform (100 ml) ble dråpevis tilsatt en oppløsning av 3-klorperbenzosyre (3,4 g) i diklormetan (50 ml) ved 5°C under omrøring. Blandingen ble omrørt ved 5°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med vandig natriumbikarbonat og det vandige lag ekstrahert med en blanding av tetrahydrofuran og etylacetat (1:1), vasket med vandig mettet natriumklorid og tørket
over magnesiumsulfat. Oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og residuet omkrystallisert fra etanol for å gi 2-amino-5-(3-pyridylsulfinyl)tiazol (1,2 g, utbytte: 37,2%)
Smp.: 178-179°C
IR (Nujol): 3300, 3150, 1630, 1580, 1520, 1485, 1325,
1220 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 200MHz, ppm): 7,58-7,70 (1H, m), 7,80 (1H, s),
8,00 (2H, s), 7,98-8,05 (1H, m), 8,72 (2H, br s)
MS: M<+1> 226, M 225, m/e 209, 177, 147
Eksempel 4 9
En blanding av 2-amino-5-(3-pyridylsulfinyl)tiazol (1,6 g) og 3-klorperbenzosyre (1,8 g) i en blanding av kloroform (150 ml), diklormetan (50 ml) og N,N-dimetylformamid (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med fortynnet saltsyre og vasket med etylacetat. Det vandige lag ble justert til pH 8,5 med natriumbikarbonat og blandingen ekstrahert med en blanding av tetrahydrofuran og etylacetat (1:1). Det organiske lag ble vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og residuet utgnidd med etanol for å gi 2-amino-5-(3-pyridylsulfonyl)tiazol
(0,30 g, utbytte: 17,5%)
Smp.: 218-220°C (dekomp.)
IR (Nujol): 3420, 3300, 1650, 1520, 1310 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 200MHz, ppm): 7,63-7,70 (1H, m), 7,78
(1H, s), 8,20 (2H, s), 8,27 (1H, d, J=8Hz), 8,85
(1H, d, J=4Hz), 9,06 (1H, s)
MS: "M+1 242, M 241, m/e 177, 135, 99
Eksempel 50
En blanding av 2-acetylamino-5-bromtiazol (2,2 g), 2-merkapto-5-trifluormetylpyridin (1,9 g) og kaliumkarbonat
(2,0 g) i N,N-dimetylformamid (40 ml) ble oppvarmet til 90°C i 4,5 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet utgnidd med vann. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket i vakuum for å gi 2-acetylamino-5-(5-trifluormetylpyridin-2-yltio)tiazol (3,2 g, utbytte: 100%)
Smp.: 165-170°C (dekomp.)
IR (Nujol): 3175, 1695, 1640, 1600, 1565, 1330 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 200MHz, ppm): 2,19 (3H, s), 7,21 (1H, d,
J=12Hz), 7,83 (1H, s), 8,04-8,15 (1H, m), 8,18
(1H, br s), 12,53 (1H, s)
MS: M<+1> 321, M 320, M 319, m/e 277, 235, 191
Eksempel 51
2-acetylamino-5-(5-trifluormetylpyridin-2-yltio)tiazol
(3,2 g) i en blanding av etanol (60 ml), tetrahydrofuran (30 ml) og vandig 6N saltsyre (10 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 3 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet oppløst i vann. Oppløsningen ble justert til pH 8,5 med vandig natriumbikarbonat og ekstrahert med en blanding av tetrahydrofuran og etylacetat (1:1) og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk for å gi et faststoff. Faststoffet ble kolonnekromatografert på silikagel (silikagel 60, 70-230 mesh; Merck: 150 g) og eluert med en blanding av kloroform og metanol (10:1). Fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse ble kombinert og konsentrert under redusert trykk for å gi 2-amino-5-(5-trifluormetylpyridin-2-yltio)tiazol (2,1 g, utbytte: 75,8%)
Smp.: 135-138°C
IR (Nujol): 3400, 3300, 3100, 1640, 1600, 1560, 1520,
1330 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 200MHz, ppm): 7,26 (1H, d, J=8Hz), 7,33
(1H, s), 7,66 (2H, s), 7,81 (1H, d, J=8Hz), 8,80
(1H, s)
MS: M<+1> 278, M 277, m/e 235, 191, 146, 131
Eksempel 52
Til en oppløsning av 2-amino-5-(5-trifluormetylpyridin-2-yltio)tiazol (0,6 g) i diklormetan (20 ml) ble det porsjonsvis tilsatt 3-klorperbenzosyre (0,6 g) vd 5°C under omrøring. Blandingen ble omrørt ved 5°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med vandig natriumbikarbonat og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk for å gi et faststoff. Faststoffet ble kolonnekromatografert på silikagel (silikagel 60, 70-230 mesh; Merck: 30 g) og eluert med en blanding av kloroform og metanol (10:1). Fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse ble kombinert og konsentrert under redusert trykk for å gi 2-amino-5-(5-trifluormetylpyridin-2-ylsulfinyl)-tiazol (0,52 g, utbytte: 81,9%)
Smp.: 144-145°C
NMR (DMS0-d6, 200MHz, ppm): 7,82 (1H, s), 7,92 (2H, s),
8,21 (1H, d, J=8Hz), 8,56 (1H, d, J=8Hz), 9,08
(1H, s)
MS: M 293, m/e 277, 245, 226, 179, 147
Eksempel 53
En blanding av 2-acetylamino-5-bromtiazol (2,2 g), 4-amino-2-merkaptopyrimidin (1,3 g) og kaliumkarbonat (2,0 g) i N,N-dimetylformamid (50 ml) ble oppvarmet til 90°C i 2 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet utgnidd med vann. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket i vakuum for å gi et faststoff. Faststoffet ble kolonnekromatografert på silikagel (silikagel 60, 70-230 mesh; Merck: 200 g) og eluert med en blanding av kloroform og metanol (10:1). Fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse ble kombinert og konsentrert under redusert trykk for å gi 2-acetylamino-5-(4-aminopyrimidin-2-yltio)tiazol (1,3 g, utbytte: 48,7%)
Smp.: 255-258°C (dekomp.)
IR (Nujol): 3400, 3350, 3200, 1692, 1650, 1585, 1325,
1300 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 200MHz, ppm): 2,16 (3H, s), 6,17 (1H, d,
J=6Hz), 7,02 (2H, s), 7,59 (1H, s), 7,85 (1H, d, J=6Hz), 12,31 (1H, s)
MS: M<+1> 268, M 267, m/e 225, 205, 183
Eksempel 54
Ved å gå ut fra 2-acetylamino-5-bromtiazol ble 2-acetylamino-5-(4-hydroksypyrimidin-2-yltio)tiazol (0,35 g, utbytte: 28,8%) oppnådd etter en tilsvarende fremgangsmåte som i Eksempel 44.
IR (Nujol): 3150, 1665, 1565, 1535, 1300, 1275, 1230 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 200MHz, ppm): 2,18 (3H, s), 6,25 (1H, d,
J=6Hz), 7,70 (1H, s), 7,93 (1H, d, J=6Hz), 12,0-12,6
(2H, m)
MS: M<+1> 269, M 268, m/e 259, 197, 135
Eksempel 55
2-acetylamino-5-(4-hydroksypyrimidin-2-yltio)tiazol (3,7 g) i en blanding av etanol (100 ml), tetrahydrofuran (40 ml) og vandig 6N saltsyre (20 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 6,5 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet oppløst i vann. Oppløsningen ble justert til pH 8,5 med vandig natriumbikarbonat. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket i vakuum for å gi et faststoff. Faststoffet ble kolonnekromatografert på silikagel (silikagel 60, 70-230 mesh; Merck: 250 g) og eluert med en blanding av kloroform og metanol (10:1). Fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse ble kombinert og konsentrert under redusert trykk for å gi 2-amino-5-(4-hydroksypyrimidin-2-yltio)-tiazol (0,45 g, utbytte: 14,5%)
Smp.: 210-220°C (dekomp.)
IR (Nujol): 3450, 3350, 3125, 1675, 1510, 1230 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, 200MHz, ppm): 5,45 (1H, d, J=7Hz),
7,30-7,40 (3H, m), 7,64 (1H, m)
MS: m/e 220, 205, 132, 112
Eksempel 56
Ved å gå ut fra 2-acetylamino-5-bromtiazol, ble 2-acetyl-amino-5-(4-metylpyrimidin-2-yltio)tiazol (2,89 g, utbytte: 48,0%) oppnådd etter en tilsvarende fremgangsmåte som i Eksempel 67.
Smp.: 210°C (dekomp.)
IR (Nujol) : 3170, 1720, 1695, 1575, 1555, 1335 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, 200MHz, ppm): 2,19 (3H, s), 2,39 (3H, s),
7,16 (1H, d, J=5Hz), 7,70 (1H, s), 8,46 (1H, d,
J=5Hz), 12,38 (1H, s)
MS: M<+2>268, M<+1> 267, M 266, m/e 224 , 182, 165
Eksempel 57
2-acetylamino-5-(4-metylpyrimidin-2-yltio)tiazol, i en blanding av etanol og vandig 6N saltsyre ble tilbakeløpsbehandlet under omrøring. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet oppløst i vann. Oppløsningen ble justert til pH 10 med vandig natriumhydroksyd under avkjøling: Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert fra etanol for å gi 2-amino-5-(4-metylpyrimidin-2-yltio)tiazol (0,40 g, utbytte: 16,4%).
Smp.: 158-159°C
IR (Nujol): 3430, 3280, 3100, 1620, 1565, 1520, 1490,
1330, 1210 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, 200MHz, ppm): 2,39 (3H, s), 7,14 (1H, d,
J=5Hz), 7,15 (1H, s), 7,43 (2H, s), 8,47 (1H, d, J=5Hz) MS: M<+2>226, M<*1>225, M 224, m/e 182, 138
Analyse beregnet for C8H8N4S2<:>
C, 42,84; H, 3,59; N, 24,99
Funnet: C, 42,81; H, 3,50; N, 24,86
Eksempel 58
Til en oppløsning av 2-amino-5-(2-pyrimidinyltio)tiazol
(1,0 g) i pyridin (20 ml) ble det dråpevis tilsatt metansulfonyl-klorid (0,8 ml) ved 5°C under omrøring. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og vann tilsatt til residuet. Blandingen ble ekstrahert med en blanding av tetrahydrofuran og etylacetat (1:1), vasket méd vandig mettet natriumklorid og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk for å gi et faststoff. Faststoffet ble omkrystallisert fra 50% etanol for å gi 2-metansulfonylamino-5-(2-pyrimidinyltio)tiazol (0,60 g, utbytte: 43,8%)
Smp.: 200°C (dekomp.)
IR (Nujol): 3120, 1585, 1545, 1440, 1305, 1140 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 200MHz, ppm): 2,98 (3H, s), 7,35 (1H, t,
J=7Hz), 7,76 (1H, s), 8,71 (2H, d, J=7Hz), 12,89
(1H, br s)
MS: M<*2>290, M<+1>289, M 288, m/e 209, 168
Analyse beregnet for C8H8N^02S3:
C, 33,32; H, 2,80; N, 19,43
Funnet: C, 33,04; H, 2,74; N, 19,06
Eksempel 59
Ved å gå ut fra 2-amino-5-(2-pyrimidinyltio)tiazol ble 2-amino-5-(2-pyrimidinylsulfinyl)tiazol (0,52 g, utbytte: 32,2%) oppnådd etter en tilsvarende fremgangsmåte som i Eksempel 40.
Smp.: 206°C (dekomp.)
IR (Nujol): 3300, 3200, 1615, 1565, 1545, 1520, 1230,
1150 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 200MHz, ppm): 7,67 (1H, t, J=5Hz), 7,73
(1H, s) , 7,87 (2H, s) , 8,99 (2H, d, J=5Hz),
MS: M 226, m/e 210, 178, 168, 147
Analyse beregnet for C7H6NAOS2:
C, 37,16; H, 2,67; N, 24,76
Funnet: C, 36,78; H, 2,62; N, 24,62
Eksempel 60
Ved å gå ut fra 2-amino-5-(2-pyrimidinyltio)tiazol, ble 2-amino-5-(2-pyrimidinylsulfonyl)tiazol (0,464 g, utbytte: 8,1%) oppnådd etter en tilsvarende fremgangsmåte som i Eksempel 49.
Smp.: 214°C (dekomp.)
IR (Nujol): 3400, 3100, 1615, 1570, 1515, 1335, 1210,
1140 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 200MHz, ppm): 7,73 (1H, s), 7,80 (1H, t,
J=5Hz), 8,23 (2H, s), 9,05 (2H, d, J=5Hz)
MS: M<+2> 244 , M<+1> 243, M 242, m/e 178, 136

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel: hvor R<1> er hydrogen eller C.|-C6 alkanoyl, C,-C6 alkansulfonyl eller benzoyl, som kan være substituert med halogen, . R2 er hydrogen, C,-C6 alkyl, hydroksy ( C^- C6) alkyl, halogen eller karboksy, A er -C(=NOR4)- [hvor R<4> er C,-<C>6 alkyl], r3 er fenyl, toluolyl, xylyl, kumenyl eller naftyl, som kan være substituert med halogen, hydroksy, C,-C6 alkoksy, nitro, amino eller C.,-^ alkanoylamino; eller en pyridyl-, pyrimidinyl-, imidazolyl-, tetrazolyl- eller tiadiazolyl-gruppe som kan være substituert med C^- C6 alkyl, amino, hydroksy eller halogen (C,-C6) alkyl, forutsatt at R<3> er en pyridyl-, pyrimidinyl-, imidazolyl-, tetrazolyl- eller tiadiazolyl-gruppe som kan være substituert med C^- C6 alkyl, amino, hydroksy eller halogen (C,-C6) alkyl når A er -S-4. (°)m [hvor m er 0, 1 eller 2], og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved
(1) deacylering av en forbindelse med formel: eller et salt derav, for å gi en forbindelse med formel: eller et salt derav, hvor R<2>, R<3> og A hver er som definert ovenfor, R<5> er acyl som kan være substituert med halogen, eller (2) omsetning av en forbindelse med formel: eller et salt derav, med en forbindelse med formel: R<3> - SH eller et salt derav, for å gi en forbindelse med formel: eller et salt derav, hvor R<1>, R<2> og R<3> hver er som definert ovenfor, X er halogen og 1 er 0 eller 1, eller (3) reduksjon av en forbindelse med formel: eller et salt derav, for å gi en forbindelse med formel: eller et salt derav, hvor R<1>, R<2> og A hver er som definert ovenfor, eller
(4) oksydasjon av en forbindelse med formel: eller et salt derav, for å gi en forbindelse med formel: eller et salt derav, hvor R1;R<2>, R<3> og 1 hver er som definert ovenfor, n er 0 eller 1 og q er 1 eller 2, forutsatt at q er 2 når n er 1, eller
(5) halogenering av en forbindelse med formel: eller et salt derav, for å gi en forbindelse med formel: eller et salt derav, hvor R<1>, R<3>, A og X hver er som definert ovenfor, eller
(6) acylering av en forbindelse med formel: eller et reaktivt derivat ved aminogruppen eller et salt derav, for å gi en forbindelse med formel: eller et salt derav, hvor R2, R<3>, R<5> og A hver er som definert ovenfor, eller
(7) acylering av en forbindelse med formel: eller et reaktivt derivat ved aminogruppen eller et salt derav, for å gi en forbindelse med formel: eller et salt derav, hvor R<1>, R2 og A hver er som definert ovenfor, og R<6> er acylamino, eller
(8) omsetning av en forbindelse med formel: eller et salt derav, med en forbindelse med formel: H2NOR<4> eller et salt derav, for å gi en forbindelse med formel: eller et salt derav, hvor R<1>, R<2>, R<3> og R<4> hver er som definert ovenfor.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor R<1> og R<2> er hydrogen, A er -S(0)m- [hvor m er 0, 1 eller 2], og R<3> er pyridyl, pyrimidinyl, imidazolyl, tetrazolyl eller tiadiazolyl, karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.
NO903438A 1989-08-07 1990-08-06 Analogifremgangsmåte for fremstilling av tiazolderivater NO179638C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898918045A GB8918045D0 (en) 1989-08-07 1989-08-07 Thiazole derivatives,processes for production thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
GB909003930A GB9003930D0 (en) 1990-02-21 1990-02-21 Thiazole derivatives,processes for production thereof and pharmaceutical compositions comprising the same

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO903438D0 NO903438D0 (no) 1990-08-06
NO903438L NO903438L (no) 1991-02-08
NO179638B true NO179638B (no) 1996-08-12
NO179638C NO179638C (no) 1996-11-20

Family

ID=26295715

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO903438A NO179638C (no) 1989-08-07 1990-08-06 Analogifremgangsmåte for fremstilling av tiazolderivater

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0412404B1 (no)
JP (1) JPH0368567A (no)
KR (1) KR910004582A (no)
CN (1) CN1027370C (no)
AT (1) ATE133667T1 (no)
AU (1) AU635758B2 (no)
CA (1) CA2022731A1 (no)
DE (1) DE69025104T2 (no)
DK (1) DK0412404T3 (no)
ES (1) ES2082805T3 (no)
FI (1) FI96857C (no)
GR (1) GR3019009T3 (no)
HK (1) HK151596A (no)
HU (2) HUT57752A (no)
IE (1) IE902679A1 (no)
IL (1) IL95281A (no)
NO (1) NO179638C (no)
PH (1) PH26766A (no)
PT (1) PT94925B (no)
RU (2) RU2010026C1 (no)
TW (1) TW205041B (no)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU644281B2 (en) * 1991-04-24 1993-12-02 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Novel thiazole derivatives
FR2677021B1 (fr) * 1991-05-31 1993-10-01 Upsa Laboratoires Nouveaux derives de thiazole antagonistes des recepteurs a l'angiotensine ii; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
DE4119756A1 (de) * 1991-06-15 1992-12-17 Basf Ag Aminoalkylsubstituierte 5-mercaptothiazole, ihre herstellung und verwendung
AT402926B (de) * 1994-12-05 1997-09-25 Hafslund Nycomed Pharma Heterocyclische amide, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
IL117620A0 (en) * 1995-03-27 1996-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
TW513418B (en) * 1996-07-31 2002-12-11 Otsuka Pharma Co Ltd Thiazole derivatives, their production and use
US6262096B1 (en) 1997-11-12 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
IT1299198B1 (it) * 1998-03-05 2000-02-29 Nicox Sa Sali nitrati di farmaci antiulcera
US6214852B1 (en) 1998-10-21 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Company N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
US6414156B2 (en) 1998-10-21 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing azacycloalkanoylaminothiazoles
GB9823871D0 (en) 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
PT1169038E (pt) 1999-04-15 2012-10-26 Bristol Myers Squibb Co Inibidores cíclicos da proteína tirosina cinase
US6392053B2 (en) 1999-12-15 2002-05-21 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing arylacetylaminothiazoles
US6515004B1 (en) 1999-12-15 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
CA2419820A1 (en) 2000-08-17 2002-02-21 Lumera Corporation Design and synthesis of advanced nlo materials for electro-optic applications
DK1347971T3 (da) 2000-12-21 2006-05-15 Bristol Myers Squibb Co Thiazolylinhibitorer af tyrosinkinaser fra Tec-familien
EP1724270A3 (en) 2001-07-19 2007-01-03 Pfizer Italia S.r.l. Phenylacetamido-thiazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
EP1466912B1 (en) 2002-01-18 2013-04-24 Astellas Pharma Inc. 2-acylaminothiazole derivative or salt thereof
EP1647553A4 (en) 2003-07-17 2008-12-31 Astellas Pharma Inc 2-ACYLAMINOTHIAZOL DERIVATIVE OR SALT THEREOF
JP4774995B2 (ja) * 2005-01-12 2011-09-21 アステラス製薬株式会社 アシルアミノチアゾール誘導体を有効成分とする医薬組成物
US8841334B2 (en) 2006-05-31 2014-09-23 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7875639B2 (en) 2006-05-31 2011-01-25 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
MX2008015217A (es) 2006-05-31 2008-12-12 Abbott Lab Compuestos de tiazol como ligandos del receptor de canabinoides y usos de los mismos.
WO2008028093A1 (en) 2006-08-31 2008-03-06 Abbott Laboratories Compounds as cb2 cannabinoid receptor ligands
WO2008028094A1 (en) 2006-08-31 2008-03-06 Abbott Laboratories Compounds as cb2 cannabinoid receptor ligands
WO2008121558A1 (en) 2007-03-28 2008-10-09 Abbott Laboratories 1, 3-thiazol-2 (3h) -ylidene compounds as cannabinoid receptor ligands
US7872033B2 (en) 2007-04-17 2011-01-18 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
JP2010527929A (ja) 2007-05-18 2010-08-19 アボット・ラボラトリーズ カンナビノイド受容体リガンドとしての新規な化合物
US9193713B2 (en) 2007-10-12 2015-11-24 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
TWI437986B (zh) * 2008-01-31 2014-05-21 R Tech Ueno Ltd 噻唑衍生物及使用該衍生物作為ｖａｐ－１抑制劑之用途
EP2274306A1 (en) 2008-03-11 2011-01-19 Abbott Laboratories Novel compounds as cannabinoid receptor ligands
US8846730B2 (en) 2008-09-08 2014-09-30 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
AU2009293319A1 (en) 2008-09-16 2010-03-25 Abbott Laboratories Substituted benzamides as cannabinoid receptor ligands
PA8854001A1 (es) 2008-12-16 2010-07-27 Abbott Lab Compuestos novedosos como ligandos de receptores de canabinoides
CN101768155B (zh) * 2008-12-30 2012-09-05 天津药物研究院 一类含(氨甲基-五元芳香杂环-4-羰基)-吡咯烷-2-羧酸的衍生物、其制备方法和用途
CN101768130B (zh) * 2008-12-30 2012-07-04 天津药物研究院 含氨甲基五元芳香杂环4-羧酸类衍生物、其制备方法和用途
CN104151262B (zh) * 2014-07-07 2016-02-24 浙江大学 4,5-二取代-2-氨基噻唑化合物及其制备方法
CN104163802B (zh) * 2014-07-08 2016-04-27 浙江大学 2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB951885A (en) * 1961-05-13 1964-03-11 Sankyo Co A new process for the preparation of thiazole compounds
US4649146A (en) * 1983-01-31 1987-03-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same

Also Published As

Publication number Publication date
CA2022731A1 (en) 1991-02-08
NO903438L (no) 1991-02-08
NO903438D0 (no) 1990-08-06
PH26766A (en) 1992-09-28
KR910004582A (ko) 1991-03-29
HUT57752A (en) 1991-12-30
IL95281A (en) 1996-06-18
DE69025104T2 (de) 1996-07-04
HU211557A9 (en) 1995-12-28
RU2048468C1 (ru) 1995-11-20
IE902679A1 (en) 1991-02-27
AU6004590A (en) 1991-02-07
TW205041B (no) 1993-05-01
PT94925A (pt) 1991-04-18
NO179638C (no) 1996-11-20
ES2082805T3 (es) 1996-04-01
JPH0368567A (ja) 1991-03-25
RU2010026C1 (ru) 1994-03-30
CN1049337A (zh) 1991-02-20
EP0412404A2 (en) 1991-02-13
DK0412404T3 (da) 1996-02-26
EP0412404A3 (en) 1991-06-12
HU904912D0 (en) 1991-01-28
IL95281A0 (en) 1991-06-30
AU635758B2 (en) 1993-04-01
DE69025104D1 (de) 1996-03-14
ATE133667T1 (de) 1996-02-15
CN1027370C (zh) 1995-01-11
HK151596A (en) 1996-08-16
EP0412404B1 (en) 1996-01-31
FI903879A0 (fi) 1990-08-06
FI96857C (fi) 1996-09-10
GR3019009T3 (en) 1996-05-31
FI96857B (fi) 1996-05-31
PT94925B (pt) 1997-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO179638B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av tiazolderivater
EP0222576B1 (en) Heterocyclic oxophthalazinyl acetic acids
US9403823B2 (en) Protein kinase inhibitors
US5679678A (en) Thienithiazine derivatives
KR100222309B1 (ko) 치환된 2-아실아미노-5-티아졸, 그의 제조방법 및 그것을 포함하는 약제학적 조성물
PL215581B1 (pl) Pochodne 5-fenylotiazolu, kompozycje farmaceutyczne zawierajace te pochodne, zastosowanie lecznicze tych pochodnych i sposób ich wytwarzania
AU2006279536A1 (en) Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
NO313699B1 (no) Nye heterocykliske forbindelser, deres fremstilling, farmasöytiske preparater inneholdende forbindelsene samtmellomprodukter til bruk ved fremstillingen
CA2896818A1 (en) Azaindole derivatives as multi kinase inhibitors
JPH06287188A (ja) 新規複素環誘導体
JP2008528585A (ja) タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
WO1999021835A1 (en) QUINOLINE DERIVATIVES AS H+-ATPase INHIBITORS AND AS BONE RESORPTION INHIBITORS
NO884231L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazopyridin-derivater.
EP0858452A1 (en) Thiazole derivative as protein kinase c inhibitors
WO1996030370A2 (en) Thiazole and thiadiazole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions useful in the treatment of thrombocytopenia
US5256675A (en) Thiazole derivatives, processes for production thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
AU2003253364A1 (en) Thiazole derivatives
CA1093081A (en) Process for the production of aryl ureas
NO146096B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av thienothiazinderivater
JPH11503121A (ja) アミジン誘導体
CA1299181C (en) Heterocyclic oxophthalazinyl acetic acids
US7501428B2 (en) Quinazoline thiazolinones
US4935424A (en) 4 or 5-(substituted piperazinylalkyl)-2-aminothiazoles as antipsychotic agents
JP2004067510A (ja) 新規イミダゾール誘導体
NO143317B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive tiazindioksyder