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BRPI0710177A2 - arilsulfonas heterocìclicas adequadas para tratar distúrbios que respondem à modulação do receptor 5ht6 de serotonina - Google Patents

arilsulfonas heterocìclicas adequadas para tratar distúrbios que respondem à modulação do receptor 5ht6 de serotonina Download PDF

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Publication number
BRPI0710177A2
BRPI0710177A2 BRPI0710177-5A BRPI0710177A BRPI0710177A2 BR PI0710177 A2 BRPI0710177 A2 BR PI0710177A2 BR PI0710177 A BRPI0710177 A BR PI0710177A BR PI0710177 A2 BRPI0710177 A2 BR PI0710177A2
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BR
Brazil
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alkyl
fluorinated
phenyl
alkoxy
halogen
Prior art date
Application number
BRPI0710177-5A
Other languages
English (en)
Inventor
Roland Grandel
Wilfried Martin Braje
Andreas Haupt
Sean Colm Turner
Udo Lange
Karla Drescher
Liliane Unger
Dan Plata
Original Assignee
Abbott Gmbh & Co Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Gmbh & Co Kg filed Critical Abbott Gmbh & Co Kg
Publication of BRPI0710177A2 publication Critical patent/BRPI0710177A2/pt

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Abstract

ARILSULFONAS HETEROCìCLICAS ADEQUADAS PARA TRATAR DISTúRBIOS QUE RESPONDEM à MODULAçãO DO RECEPTOR 5HT6 DE SEROTONINAA invenção se relaciona a compostos da fórmula (l) em que as variáveis têm significados dados nas reivindicações e na descrição. A invenção também se relaciona ao uso de um composto da fórmula (l) ou um sal farmaceuticamente aceitável para preparar um medicamento para o tratamento de um distúrbio médico suscetível ao tratamento com um ligante de receptor 5HT~ 6~.

Description

"ARILSULFONAS HETEROCÍCLICAS ADEQUADAS PARA TRATAR DISTÚRBIOS QUE RESPONDEM À MODULAÇÃO DO RECEPTOR 5HT6 DE SEROTONINA"
Antecedentes da Invenção
A presente invenção se relaciona a compostos heterocíclicos novos. Os compostos possuem propriedades terapêuticas valiosas e são adequados, em particular, para tratar doenças que respondem à modulação do receptor 5-HT6 de serotonina.
A serotonina (5-hidroxitriptamina, 5HT), um neurotransmissor monoamina e hor- mônio local, é formada pela hidroxilação e descarboxilação de triptofano. A maior concentra- ção é encontrada nas células de enterocromafina do trato gastrointestinal, o restante está predominantemente presente nas plaquetas e no Sistema Nervoso Central (SNC). 5HT está implicado em uma ampla variedade de vias fisiológicas e patofisiológicas. Na periferia, ela contrai vários músculos lisos e induz vasodilatação dependente de endotélio. No SNC, acre- dita-se que ela esteja envolvida em uma ampla gama de funções, incluindo o controle do apetite, humor, ansiedade, alucinações, sono, vômito e percepção de dor.
Neurônios que secretam 5HT são denominados serotonérgicos. A função de 5HT é exercida através de sua interação com neurônios específicos (serotonérgicos). Até agora, sete tipos de receptores de 5HT foram identificados: SHT1 (com subtipos 5HT1A, 5HT1B, 5HT1D, 5HT1e e 5HT1F), 5HT2 (com subtipos SHT2a, 5HT2B, e 5HT1C), 5HT3, 5HT4, 5HTS (com subtipos 5HT1A e 5HT1B), 5HT6 e 5HT7). A maioria desses receptores está acoplada a proteínas G que afetam as atividades da adenilato ciclase ou da fosfolipase Cy.
Os receptores 5HT6 humanos são acoplados positivamente à adenilato ciclase. Eles são distribuídos inteiramente nas regiões límbica, do corpo estriado e corticais do cére- bro e mostram uma alta afinidade por antipsicóticos.
Espera-se que a modulação do receptor 5HT6 por substâncias adequadas melhore certos distúrbios incluindo disfunções cognitivas, tal como um déficit de memória, cognição e aprendizado, em particular associado com doenças de Alzheimer, declínio cognitivo relacio- nado à idade e comprometimento cognitivo leve, distúrbio de déficit de atenção/síndrome de hiperatividade, distúrbios de personalidade, tal como esquizofrenia, em particular déficits cognitivos relacionados à esquizofrenia, distúrbios afetivos tal como depressão, ansiedade e distúrbios compulsivos obsessivos, distúrbios do movimento ou motores tal como doença de Parkinson e epilepsia, enxaqueca, distúrbios do sono (incluindo transtornos do ritmo circadi- ano), distúrbios de alimentação, tal como anorexia e bulimia, certos distúrbios gastrointesti- nais tal como síndrome do intestino irritável, doenças associadas com neurodegeneração, tal como acidente vascular cerebral, trauma espinhal ou de cabeça e lesões da cabeça, tal como hidrocefalia, vício por droga e obesidade.
Outro neurotransmissor com implicações na SNC é dopamina. Distúrbios no siste- ma transmissor dopaminérgico resultam em doenças do sistema nervoso central que inclu- em, por exemplo, esquizofrenia, depressão e doença de Parkinson. Essas doenças e outras, são tratadas com drogas que interagem com os receptores de dopamina.
Os receptores de dopamina são divididos em duas famílias. Por um lado, há o gru- po D2, que consiste em receptores D2, D3 e D4, e por outro lado, o grupo D1, que consiste em receptores D1 e D5. Enquanto os receptores D1 e D2 são amplamente distribuídos, recepto- res D3 parecem ser expressados seletivamente por região. Assim, esses receptores são preferencialmente encontrados no sistema límbico e nas regiões de projeção do sistema de dopamina mesolímbica, especialmente no nucleus accumbens, mas também em outras re- giões, tal como na amígdala. Devido a esta expressão seletiva por região comparativamen- te, estima-se que receptores D3 sejam um alvo tendo poucos efeitos colaterais e assume-se que embora um Iigante D3 seletivo teria as propriedades de antipsicóticos conhecidos, ele não teria seus efeitos colaterais neurológicos mediados por receptor D2 de dopamina (P. Sokoloff et ai, Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzheim. Forsch./Druq Res. 42(1): 224 (1992); P. Sokoloff et al., Molecular Cloning and Characteriza- tion of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347: 146 (1990)).
Compostos que têm uma afinidade pelo receptor D3 de dopamina foram descritos na técnica anterior em várias ocasiões, p. ex., em WO 95/04713, WO 96/23760, WO 97/45503, WO 99/58499 e no pedido de patente internacional não publicado PCT/EP 2005/011106.
Compostos que têm uma afinidade pelo receptor 5HT6 também foram descritos na técnica anterior, p. ex., em WO 2005/037830, WO 2005/026125, WO 00/05225 e WO 98/27081. Entretanto, suas afinidade e seletividade pelo receptor 5HT6 ou seus perfis farma- cológicos ainda não são satisfatórios.
É um objetivo da presente invenção prover compostos que têm uma alta afinidade e seletividade pelo receptor 5HT6 e opcionalmente uma alta afinidade e seletividade (em parti- cular contra D2) pelo receptor D3 de dopamina, permitindo assim o tratamento de distúrbios relacionados a ou afetados pelo receptor 5HT6. Espera-se que compostos que têm uma afi- nidade por ambos os receptores sejam adequados para tratar distúrbios relacionados a ou afetados tanto pelo receptor 5HT6 como pelo receptor D3, permitindo assim o tratamento de mais de um aspecto do respectivo distúrbio.
Os compostos também devem ter bom perfil farmacológico, p. ex., uma boa propor- ção cérebro plasma, uma boa biodisponibilidade, boa estabilidade metabólica, ou uma inibi- ção diminuída da respiração mitocondrial.
Sumário da Invenção
A invenção baseia-se no objetivo de prover compostos que agem como Iigantes de receptor 5HT6. Este objetivo é atingido surpreendentemente por meio de compostos da fór- <formula>formula see original document page 4</formula>
em que
η é 0, 1 ou 2;
G é CH2 ou CHR3;
R1 é H, alquila C1-C6, alquila C1-C6 substituída por cicloalquila C3-C6, hidroxialquila C1-C6, alquila C1-C6 fluorada, cicloalquila C3-C6, cicloalquila C3-C6 fluorada, alquenila C3-C6, alquenila C3-C6 fluorada, formila, acetila, propionila ou benzila;
R21 R3 e R4 são de forma independente uns dos outros, H, metila, fluormetila, diflu- ormetila ou trifluormetila;
Aé 1,4-fenileno ou 1,3-fenileno, que é opcionalmente substituído por um, dois, três ou quatro substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C4, alcoxila C1-C4, alquila C1-C4 fluorada e alcoxila C1-C4 fluorada;
E é NR5 ou CH2, em que R5 é H ou alquila C1-C3; Ar é um radical da fórmula A, B, C, D, E, F ou G
<formula>formula see original document page 4</formula> <formula>formula see original document page 5</formula>
em que
Ra é halogênio, hidroxila, alquila C1-C6, alquila Ci-C6 fluorada, hidroxialquila C1-C6, alcoxila C1-C6-Blquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquenila C2-C6 fluorada, cicloalquila C3-C6, cicloalquila C3-C6 fluorada, alcoxila C1-C6, hidroxialcoxila C1-C6, alcoxila C1-C6-alcoxila C1-C6, alcoxila C1-C6 fluorada, alquiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 fluorado, alquilsulfinila C1-C6, alquilsul- finila C1-C6 fluorada, alquilsulfonila C1-C6, alquilsulfonila C1-C6 fluorada, fenilsulfonila, piri- dilsulfonila, benziloxila, fenoxila, fenila, onde os radicais fenila e piridila nos 5 últimos radi- cais mencionados podem estar não substituídos ou podem portar 1 até 3 substituintes sele- cionados de alquila Ci-C4, alquila C1-C4 fluorada e halogênio, CN1 nitro, alquilcarbonila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6 fluorada, alquilcarbonilamino C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6fluorado, carboxila, NH-C(O)-NR6R7, NR6R7, NR6R7-alquileno C1-C6, O-NR6R7, em que R6 e R7 são, de forma independente um do outro, H, alquila C1-C4, alquila C1-C4Auorada ou alcoxila C1-C4 ou podem formar, juntos com N, um anel de 4, 5 ou 6 membros saturado ou insaturado, R9-CO- NR6-alquileno C1-C6, em que R6 é conforme definido acima e R9 é alquila C1-C4 ou fenila, onde o radical fenila pode não estar substituído ou pode portar 1 até 3 substituintes selecio- nados de alquila C1-C4, alquila C1-C4Auorada e halogênio, CH2-piridila, onde o radical piridila pode não estar substituído ou pode portar 1 até 3 substituintes selecionados de alquila C1- C4, alquila C1-C4 fluorada e halogênio, ou ser um anel heterocíclico de 3 até 7 membros aromático ou não aromático saturado ou insaturado como membros de anel 1, 2, 3 ou 4 he- teroátomos selecionados de N, O e S e/ou 1, 2 ou 3 grupos contendo heteroátomos selecio- nados de NR81 onde R8 é H, alquila C1-C4, alquila C1-C4 fluorada, alquilcarbonila C1-C4 ou alquilcarbonila C1-C4Auorada, SO, SO2 e CO e onde o anel heterocíclico pode portar 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de hidroxila, halogênio, alquila C1-C6, alquila C1-C6 fluorada, alcoxila C1-C6, alcoxila C1-C6Auoradal alquiltio C1-C61 alquiltio C1-C6Auoradol alquileno C1-C6 NR6R7, onde R6 e R7 são conforme definido acima, carboxila e alcoxicarbonila C1-C4;
Rb e Rc, de forma independente um do outro, são H, halogênio, CH3, OCH3, CH2F, OCH2F, CHF2, OCHF2, CF3, OCF3, CH2CH2F, OCH2CH2F, CH2CHF2, OCH2CHF2, CH2CF3 ou OCH2CF3;
Rd é definido como Ra;
Re é H ou é definido como Ra;
Rf é definido como Ra; k é Ο, 1, 2 ou 3; e
j é 0, 1,2, 3 ou 4;
com a condição de que Ra não seja F, CH2F1 CHF2, CF3 ou OCF3 se A for 1,4- fenileno, Ar for um radical da fórmula (A) e Rb e Rc forem H ou halogênio;
exceto compostos, onde R1 é propila, G é CH2, η é 1, A é 1,4-fenileno, E é NH, Ar é um radical de fórmula (F) e Rd é halogênio, alquila C1-C6, alquenila C2-C6 ou um anel hete- roaromático de 5 membros;
e seus sais de adição ácida fisiologicamente tolerados.
A presente invenção portanto está relacionada aos compostos da fórmula geral I e a seus sais de adição ácida fisiologicamente tolerados.
Em uma modalidade específica de compostos I, Ar é um radical da fórmula (A), (B), (C),(D) ou (E), onde os substituintes têm os seguintes significados:
Ra é halogênio, alquila C1-C6, alquila C1-C6 fluorada, hidroxialquila C1-C6, alcoxila C1-C6-Blquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquenila C2-C6 fluorada, cicloalquila C3-C6, cicloalquila C3-C6 fluorada, alcoxila C1-C6, hidroxialcoxila C1-C6, alcoxila C1-C6-alcoxila C1-C6, alcoxila C1-C6 fluorada, alquiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 fluorado, alquilsulfinila C1-C6, alquilsulfinila C1- C6 fluorada, alquilsulfonila C1-C6, alquilsulfonila C1-C6 fluorada, fenilsulfonila, benziloxila, fe- noxila, onde o radical fenila nos 3 últimos radicais mencionados podem não estar substituído ou pode portar 1 até 3 substituintes selecionados de alquila C1-C4, alquila C1-C4 fluorada e halogênio, CN, nitro, alquilcarbonila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6 fluorada, alquilcarbonilami- no C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6 fluorado, carboxila, NH-C(O)-NR6R7, NR6R7, NR6R7- alquileno C1-C6, O-NR6R7, em que R6 e R7 são, de forma independente um do outro, H, al- quila C1-C4, alquila C1-C4Auorada ou alcoxila C1-C4 ou podem formar, juntos com N, um anel de 4, 5 ou 6 membros saturado ou insaturado, ou ser um anel heterocíclico de 3 até 7 mem- bros saturado ou insaturado como membros de anel 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de N, O e S e/ou 1, 2 ou 3 grupos contendo heteroátomos selecionados de NR8, onde R8 é H, alquila C1-C4, alquila C1-C4 fluorada, alquilcarbonila C1-C4 ou alquilcarbonila C1-C4 fluora- da, SO, SO2 e CO e onde o anel heterocíclico pode portar 1, 2 ou 3 substituintes seleciona- dos de hidroxila, halogênio, alquila C1-C6, alquila C1-Cefluorada e alcoxila C1-C6 e
Rb e Rc, de forma independente um do outro, são H, halogênio, CH3, OCH3, CHF2, OCHF2, CF3 ou OCF3;
com a condição de que Ra não seja F, CH2F, CHF2, CF3 ou OCF3 se A for 1,4- fenileno e Rb e Rc forem H ou halogênio;
e seus sais de adição ácida fisiologicamente tolerados.
A presente invenção também está relacionada a uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da fórmula I e/ou pelo menos um sal de adição ácida de I tolerado fisiologicamente, onde adequadamente juntos com veículos fisiologicamente aceitáveis e/ou substâncias auxiliares.
A presente invenção também se relaciona a um método para tratar distúrbios que respondem à influência de antagonistas de receptor 5HT6 ou agonistas de 5HT6, o citado método compreendendo administrar uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da formula I
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que
η é O, 1 ou 2;
G é CH2 ou CHR3;
R1 é H, alquila C1-C6, alquila C1-C6 substituída por cicloalquila C3-C6, hidroxialquila C1-C6, alquila C1-C6 fluorada, cicloalquila C3-C6, cicloalquila C3-C6 fluorada, alquenila C3-C6, alquenila C3-C6 fluorada, formila, acetila, propionila ou benzila;
R2, R3 e R4 são de forma independente uns dos outros, H, metila, fluormetila, diflu- ormetila ou trifluormetila;
A é 1,4-fenileno ou 1,3-fenileno, que é opcionalmente substituído por um, dois, três ou quatro substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C4, alcoxila C1-C4, alquila C1-C4 fluorada e alcoxila C1-C4 fluorada;
E é NR5 ou CH2, em que R5 é H ou alquila C1-C3;
Ar é um radical da fórmula A, B, C, D, E, F ou G
fórmula I
<formula>formula see original document page 7</formula> <formula>formula see original document page 8</formula>
em que
Ra é halogênio, hidroxila, alquila C1-C6, alquila C1-C6 fluorada, hidroxialquila C1-C6, alcoxila C1-C6 alquila C1-C6, alquenila C2-C6l alquenila C2-C6 fluorada, cicloalquila C3-C6, cicloalquila C3-C6 fluorada, alcoxila C1-C6l hidroxialcoxila C1-C61 alcoxila C1-C6-Blcoxila C1-C61 alcoxila C1-C6 fluorada, alquiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 fluorado, alquilsulfinila C1-C6, alquilsul- finila C1-C6 fluorada, alquilsulfonila C1-C6, alquilsulfonila C1-C6 fluorada, fenilsulfonila, piri- dilsulfonila, benziloxila, fenoxila, fenila, onde os radicais fenila e piridila nos 5 últimos radi- cais mencionados podem não estar substituídos ou podem portar 1 até 3 substituintes sele- cionados de alquila C1-C4, alquila C1-C4 fluorada e halogênio, CN, nitro, alquilcarbonila C1-C6, alquilcarbonila C1-Cefluorada, alquilcarbonilamino C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6 fluorado, carboxila, NH-C(O)-NR6R7, NR6R7, NR6R7-alquileno C1-C6, O-NR6R7, em que R6 e R7 são, de forma independente um do outro, H, alquila C1-C4l alquila C1-C4Auorada ou alcoxila C1-C4 ou podem formar, juntos com N, um anel saturado ou insaturado de 4, 5 ou 6 membros, R9-CO- NR6-alquileno C1-C6, em que R6 é conforme definido acima e R9 é alquila C1-C4 ou fenila, onde o radical fenila pode não estar substituído ou pode portar 1 até 3 substituintes selecio- nados de alquila C1-C4, alquila C1-C4Auorada e halogênio, CH2-piridila, onde o radical piridila pode não estar substituído ou pode portar 1 até 3 substituintes selecionados de alquila C1- C4, alquila C1-C4 fluorada e halogênio, ou ser um anel heterocíclico de 3 até 7 membros aromático ou não aromático saturado ou insaturado como membros de anel 1, 2, 3 ou 4 he- teroátomos selecionados de N1 O e S e/ou 1, 2 ou 3 grupos contendo heteroátomos selecio- nados de NR81 onde R8 é H1 alquila C1-C4, alquila C1-C4 fluorada, alquilcarbonila C1-C4 ou alquilcarbonila C1-C4Auoradal SO1 SO2 e CO e onde o anel heterocíclico pode portar 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de hidroxila, halogênio, alquila C1-C6, alquila C1-C6 fluorada, alcoxila C1-C6, alcoxila C1-C6 fluorada, alquiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 fluorado, NR6R7- alquileno C1-C6, onde R6 e R7 são conforme definido acima, carboxila e alcoxicarbonila C1-C4;
Rb e R01 de forma independente um do outro, são H, halogênio, CH3, OCH3, CH2F, OCH2F, CHF2, OCHF2, CF3, OCF3, CH2CH2F, OCH2CH2F, CH2CHF2, OCH2CHF2, CH2CF3 ou OCH2CF3;
Rd é definido como Ra;
Re é H ou é definido como Ra;
Rf é definido como Ra;
k é O1 1, 2 ou 3; e
j é O, 1, 2, 3 ou 4;
e/ou pelo menos um sal de adição ácida fisiologicamente tolerado de I a um indiví- duo em necessidade deste.
A presente invenção se relaciona adicionalmente ao uso de um composto como de- finido para o método acima e/ou seus sais de adição ácida fisiologicamente tolerados, para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de um distúrbio médico suscetível ao tratamento com Iigante do receptor 5-HT6.
Em uma modalidade específica, o composto usado de acordo com a invenção ou no método da invenção é conforme acima definido, entretanto com as condições acima.
Em uma modalidade específica do uso e método da invenção, em compostos I, Ar é um radical da fórmula (A)1 (B)1 (C)1 (D) ou (E)1 onde os substituintes têm os seguintes signifi- cados:
R1 é H, alquila C1-C6, alquila C1-C6 substituída por cicloalquila C3-C6, hidroxialquila C1-C6, alquila C1-C6 fluorada, cicloalquila C3-C6, cicloalquila C3-C6 fluorada, alquenila C3-C6, 25 alquenila C3-C6fluorada, formila, acetila ou propionila;
Ra é halogênio, alquila C1-C6, alquila C1-C6 fluorada, hidroxialquila C1-C6, alcoxila C1-C6-alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquenila C2-C6 fluorada, cicloalquila C3-C61 cicloalquila C3-C6 fluorada, alcoxila C1-C6, hidroxialcoxila C1-C6, alcoxila C1-C6-alcoxila C1-C6, alcoxila C1-C6 fluorada, alquiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 fluorado, alquilsulfinila C1-C6, alquilsulfinila C1. C6 fluorada, alquilsulfonila C1-C6, alquilsulfonila Ci-C6 fluorada, fenilsulfonila, benziloxila, fe- noxila, onde o radical fenila nos 3 últimos radicais mencionados podem não estar substituído ou pode portar 1 até 3 substituintes selecionados de alquila C1-C4, alquila C1-C4 fluorada e halogênio, CN, nitro, alquilcarbonila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6 fluorada, alquilcarbonilami- no C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6 fluorado, carboxila, NH-C(O)-NR6R7, NR6R7, NR6R7- alquileno C1-C6, O-NR6R7, em que R6 e R7 são, de forma independente um do outro, H, al- quila C1-C4, alquila C1-C4Auorada ou alcoxila C1-C4 ou podem formar, juntos com N, um anel saturado ou insaturado de 4, 5 ou 6 membros, ou ser um anel heterocíclico de 3 até 7 mem- bros saturado ou insaturado como membros de anel 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de N1 O e S e/ou 1, 2 ou 3 grupos contendo heteroátomos selecionados de NR81 onde R8 é H, alquila C1-C4, alquila C1-C4 fluorada, alquilcarbonila C1-C4 ou alquilcarbonila C1-C4 fluora- da, SO, SO2 e CO e onde o anel heterocíclico pode portar 1, 2 ou 3 substituintes seleciona- dos de hídroxila, halogênio, alquila C1-C6, alquila C1-C6fluorada e alcoxila C1-C6 e
Rb e Rc de forma independente um do outro, são H, halogênio, CH3, OCH3, CHF2, OCHF2, CF3OU OCF3;
com a condição de que Ra não seja F, CH2F, CHF2, CF3 ou OCF3 se A for 1,4- fenileno e Rb e Rc forem H ou halogênio;
Descrição Detalhada da Invenção
Os comentários feitos a seguir em relação aos aspectos preferidos da invenção, p. ex., sobre significados preferidos das variáveis do composto I, sobre compostos I preferidos e sobre modalidades preferidas do método ou do uso de acordo com a invenção, ajustam-se em cada cado por si só ou em suas combinações.
As doenças que respondem à influência de antagonistas ou agonistas de receptor 5HT6 incluem, em particular, distúrbios e doenças do sistema nervoso central, em particular disfunções cognitivas, tal como um déficit de memória, cognição e aprendizado, em particu- lar associadas com doença de Alzheimer, declínio cognitivo relacionado à idade e compro- metimento cognitivo leve, distúrbio de déficit de atenção/síndrome de hiperatividade, distúr- bios de personalidade, tal como esquizofrenia, em particular déficits cognitivos relacionados à esquizofrenia, distúrbios afetivos tal como depressão, distúrbio bipolar, ansiedade e distúr- bios compulsivos obsessivos, distúrbios do movimento ou motores tal como doença de Pa- rkinson e epilepsia, enxaqueca, distúrbios do sono (incluindo transtornos do ritmo circadia- no), distúrbios de alimentação, tal como anorexia e bulimia, certos distúrbios gastrointesti- nais tal como síndrome do intestino irritável, doenças associadas com neurodegeneração, tal como acidente vascular cerebral, trauma espinhal ou de cabeça e lesões da cabeça, tal como hidrocefalia, vício por droga e obesidade.
De acordo com a invenção, pelo menos um composto da fórmula geral I que têm os significados mencionados no princípio é usado para tratar as indicações acima menciona- das. Contanto que os compostos da fórmula I de uma dada constituição possam existir em diferentes arranjos espaciais, por exemplo, se eles possuírem um ou mais centros de assi- metria, anéis polissubstituídos ou ligações duplas, ou como tautômeros diferentes, também é possível usar misturas enantioméricas, em particular racematos, misturas diastereoméri- cas e misturas tautoméricas, de preferência, entretanto, os respectivos enantiômeros, dias- tereômeros e tautômeros essencialmente puros dos compostos de fórmula I e/ou seus sais.
Particularmente, o átomo de carbono do anel contendo nitrogênio portando o grupo A pode ter configuração (S) ou (R). Entretanto, a configuração (S) é preferida. Além disso, o radical A pode estar em uma posição c/s ou trans dos substituintes R2, R3 ou R4 (se pelo menos um desses não for hidrogênio). Entretanto, a posição trans é preferida.
Também é possível usar sais fisiologicamente tolerados dos compostos da fórmula I, especialmente sais de adição ácida com ácidos fisiologicamente tolerados. Exemplos de ácidos orgânicos e inorgânicos fisiologicamente tolerados adequados são: ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácidos alquilsulfônicos C1-C4, tal como áci- do metanossulfônico, ácidos sulfônicos aromáticos, tais como ácido benzenossulfônico e ácido toluenossulfônico, ácido oxálico, ácido malêico, ácido fumárico, ácido lático, ácido tartárico, ácido adípico e ácido benzóico. Outros ácidos utilizáveis são descritos em Fortschritte der Arzneimit-telforschung [Advances in drug research], Volume 10, pp. 224 ff., Birkháuser Verlag, Basel e Stuttgart, 1966.
As frações orgânicas nas definições acima das variáveis são - como o termo halo- gênio - termos coletivos para listagens individuais dos membros de grupo individual. O pre- fixo Cn-Cm indica em cada caso o número possível de átomos de carbono no grupo.
O termo halogênio denota em cada caso flúor, bromo, cloro ou iodo, em particular flúor, cloro ou bromo.
Alquila C1-C4 é um grupo alquila de cadeia simples ou ramificada que têm até 4 átomos de carbono. Exemplos de um grupo alquila são: metila, etila, n-propila, iso-propila, n- butila, 2-butila, iso-butila ou terc-butila. Alquila C1-C2 é metila ou etila, alquila C1-C3 é adicio- nalmente n-propila ou isopropila.
Alquila C1-C6 é um grupo alquila de cadeia simples ou ramificada que tem 1 até 6 átomos de carbono. Exemplos, incluem alquila C1-C4Conforme mencionado acima e também pentila, 1-metilbutila, 2-metílbutila, 3-metilbutila, 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, hexila, 1,1- dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 1-metilpentila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, 1- etilbutila, 1,1,2-trimetilpropila, 1,2,2-trimetilpropila, 1 -etil-1 -metilpropila e 1 -etil-2-metilpropila. Alquila C1-C6 fluorada é um grupo alquila de cadeia simples ou ramificada que tem 1 até 6, especialmente 1 até 4 átomos de carbono (=alquila C1-C4 fluorada), em particular 1 até 3 átomos de carbono (=alquila C1-C3 fluorada), em que pelo menos um, p. ex., 1, 2, 3, 4 ou todos os átomos de hidrogênio são substituídos por um átomo de flúor tal como em flu- ormetila, difluormetila, trifluormetila, (R)-1-fluoretila, (S)-1-fluoretila, 2-fluoretila, 1,1- difluoretila, 2,2-difluoretila, 2,2,2-trifluoretila, 1,1,2,2-tetrafluoretila, (R)-1-fluorpropila, (S)-1- fluorpropila, 2-fluorpropila, 3-fluorpropila, 1,1-difluorpropila, 2,2-difluorpropila, 3,3- difluorpropila, 3,3,3-trifluorpropila, (R)-2-flúor-1-metiletila, (S)-2-flúor-1-metiletila, (R)-2,2- diflúor-1 -metiletila, (S)-2,2-diflúor-1-metiletila, (R)-1,2-diflúor-1-metiletila, (S)-1,2-diflúor-1 - metiletila, (R)-2,2,2-triflúor-1-metiletila, (S)-2,2,2-triflúor-1-metiletila, 2-flúor-1-(fluormetil)etila, 1-(difluormetil)-2,2-difluoretila, 1-(trifluormetil)-2,2,2-trifluoretila, 1-(trifluormetil)-1,2,2,2- tetrafluoretila, (R)-1-fluorbutila, (S)-1-fluorbutila, 2-fluorbutila, 3-fluorbutila, 4-fluorbutila, 1,1- difluorbutila, 2,2-difluorbutila, 3,3-difluorbutila, 4,4-difluorbutila, 4,4,4-trifluorbutila e semelhantes.
Alquila C3-C6 ramificada é alquila que tem 3 até 6 átomos de carbono pelo menos um sendo um átomo de carbono secundário ou terciário. Exemplos são isopropila, terc- butila, 2-butila, isobutila, 2-pentila, 2-hexila, 3-metilpentila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 1 -metil-1 -etilpropila.
Alquila C3-C6 ramificada fluorada é alquila que tem 3 até 6 átomos de carbono pelo menos um sendo um átomo de carbono secundário ou terciário em que pelo menos um, p. ex., 1, 2, 3, 4 ou todos os átomos de hidrogênio são substituídos por um átomo de flúor.
Alcoxila C1-C6 é um grupo alquila de cadeia simples ou ramificada que tem 1 até 6, em particular 1 até 4 átomos de carbono (= alcoxila C1-C4), que está ligado ao restante da molécula através de um átomo de oxigênio. Exemplos incluem metoxila, etoxila, n-propoxila, isopropoxila, n-butoxila, 2-butoxila, iso-butoxila, terc-butoxila pentiloxila, 1-metilbutoxila, 2- metilbutoxila, 3-metilbutoxila, 2,2-dimetilpropoxila, 1-etilpropoxila, hexiloxila, 1,1- dimetilpropoxila, 1,2-dimetilpropoxila, 1-metilpentiloxila, 2-metilpentiloxila, 3-metilpentiloxila, 4-metilpentiloxila, 1,1-dimetilbutiloxila, 1,2-dimetilbutiloxila, 1,3-dimetilbutiloxila, 2,2- dimetilbutiloxila, 2,3-dimetilbutiloxila, 3,3-dimetilbutiloxila, 1-etilbutiloxila, 2-etilbutiloxila, 1,1,2-trimetilpropoxila, 1,2,2-trimetilpropoxila, 1-etil-1-metilpropoxila e 1-etil-2-metilpropoxila.
Alcoxila C1-C6 fluorada é um grupo alcoxila de cadeia linear ou ramificada que tem 1 até 6, em particular 1 até 4 átomos de carbono (=alcoxila Ci-C4 fluorada), em que pelo menos um, p. ex., 1, 2, 3, 4 ou todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de flúor tal como em fluormetoxila, difluormetoxila, trifluormetoxila, (R)-l-fluoretoxila, (S)-1- fluoretoxila, 2-fluoretoxila, 1,1-difluoretoxila, 2,2-difluoretoxila, 2,2,2-trifluoretoxila, 1,1,2,2- tetrafluoretoxila, (R)-1-fluorpropoxila, (S)-1-fluorpropoxila, (R)-2-fluorpropoxila, (S)-2- fluorpropoxila, 3-fluorpropoxila, 1,1-difluorpropoxila, 2,2-difluorpropoxila, 3,3-difluorpropoxila, 3,3,3-trifluorpropoxila, (R)-2-flúor-1 -metiletoxila, (S)-2-flúor-1 -metiletoxila, (R)-2,2-diflúor-1 - metiletoxila, (S)-2,2-diflúor-1 -metiletoxila, (R)-1,2-diflúor-1-metiletoxila, (S)-1,2-difIúor-1- metiletoxila, (R)-2,2,2-triflúor-1-metiletoxila, (S)-2,2,2-triflúor-1 -metiletoxila, 2-flúor-1- (fluormetil)etoxila, 1-(difluormetil)-2,2-difluoretoxila, (R)-l-fluorbutoxila, (S)-1-fluorbutoxila, 2- fluorbutoxila, 3-fluorbutoxila, 4-fluorbutoxila, 1,1-difluorbutoxila, 2,2-difluorbutoxila, 3,3- difluorbutoxila, 4,4-difluorbutoxila, 4,4,4-trifluorbutoxila e semelhantes.
Hidroxialquila C1-C6 é um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada que tem 1 até 6, especialmente 1 até 4 átomos de carbono (=hidroxialquila C1-C4), em particular 1 até 3 átomos de carbono (=hidroxialquila C1-C3), em que um dos átomos de hidrogênio é substi- tuído por um grupo hidroxila, tal como em 2-hidroxietila ou 3-hidroxipropila. Alcoxila-C1-C6-alquila-C1-C6 é um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada que tem 1 até 6, especialmente 1 até 4 átomos de carbono, em particular 1 até 3 átomos de car- bono, em que um dos átomos de hidrogênio é substituído por um grupo Blcoxila-C1-C6, tal como em metoximetila, 2-metoxietila, etoximetila, 3-metoxipropila, 3-etoxipropila e seme- lhantes.
Alcoxila-C1-C6 -alcoxila-C1-C6 é um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada que tem 1 até 6, especialmente 1 até 4 átomos de carbono, em particular 1 até 3 átomos de car- bono, em que um dos átomos de hidrogênio é substituído por um grupo Blcoxila-C1-C6, tal como em 2-metoxietoxila, etoximetoxila, 2-etoxietoxila, 3-metoxipropoxila, 3-etoxipropoxila e semelhantes.
Alquilcarbonila-C1-C6 é um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada que tem 1 até 6, especialmente 1 até 4 átomos de carbono (=alquilcarboníla C1-C4), em particular 1 até 3 átomos de carbono (=alquilcarbonila C1-C3 fluorada), em que um dos átomos de hidrogê- nio é substituído por um grupo carbonila (CO), tal como em acetila e propionila.
Alquilcarbonila-C1-C6 fluorada é um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada que
tem 1 até 6, especialmente 1 até 4 átomos de carbono (=alquilcarbonila C1-C4 fluorada), em particular 1 até 3 átomos de carbono (=alquilcarbonila C1-C3 fluorada), em que um dos áto- mos de hidrogênio é substituído por um grupo carbonila (CO) e em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio remanescente, p. ex., 1, 2, 3, ou 4 dos átomos de hidrogênio são 20 substituídos por um átomos de flúor, tal como em trifluoracetila e 3,3,3-trifluorpropionila.
Alquilcarbonilamino-C1-C6 é um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada que tem 1 até 6, especialmente 1 até 4 átomos de carbono (=alquilcarbonilamino C1-C4), em par- ticular 1 até 3 átomos de carbono (=alquilcarbonilamino C1-C4), em que um dos átomos de hidrogênio é substituído por um grupo carbonilamino (CO-NH-), tal como em acetamido 25 (acetilamino) (CH3CONH-) e propionamido (CH3CH2CONH-).
Alquilcarbonilamino-C1-C6 fluorado é um grupo alquila de cadeia linear ou ramifica- da que tem 1 até 6, especialmente 1 até 4 átomos de carbono (=alquilcarbonil-amino C1-C4 fluorado), em particular 1 até 3 átomos de carbono (=alquilcarbonilamino C1-C4Auorado), em que um dos átomos de hidrogênio é substituído por um grupo carbonilamino (CO-NH-) e em 30 que pelo menos um dos átomos de hidrogênio remanescente, p. ex., 1, 2, 3, ou 4 dos áto- mos de hidrogênio são substituídos por um átomo de flúor, tal como em trifluoracetilamino e 3,3,3-trifluorpropionilamino.
Alquiltio-C1-C6 (também denominado alquilsulfanila-C1-C6 ) (ou Blquilsulfinila-C1-C6 ou alquilSulfonila-C1-C6, respectivamente) se refere a grupos alquila de cadeia linear ou ra- mificada que têm 1 até 6 átomos de carbono, p. ex., 1 até 4 átomos de carbono, que estão ligados ao restante da molécula através de um átomo de enxofre (ou S(O) no caso de al- quilsulfinila ou S(O)2O no caso de alquilsulfonila, respectivamente), em qualquer ligação no grupo alquila. Exemplos para Blquiltio-C1-C4 incluem metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio e n- butiltio. Exemplos de alquilsulfinila-C1-C4 incluem metilsulfinila, etilsulfinila, propilsulfinila, isopropilsulfinila e n-butilsulfinila. Exemplos de Blquilsulfonila-C1-C4 incluem metilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila, isopropilsulfonila e n-butilsulfonila.
Alquiltio-C1-C6 fluorado (também denominado alquilsulfanila-C1-C6 fluorada) é um grupo alquiltio de cadeia linear ou ramificada que tem 1 até 6, em particular 1 até 4 átomos de carbono, em que pelo menos um, p. ex., 1, 2, 3, 4 ou todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de flúor. Alquilsulfinila-C1-C6 fluorada é um grupo alquilsulfinila de cadeia linear ou ramificada que tem 1 até 6, em particular 1 até 4 átomos de carbono, em que pelo menos um, p. ex., 1, 2, 3, 4 ou todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de flúor. Alquilsulfonila-C1-C6 fluorada é um grupo alquilsulfonila de cadeia linear ou ramificada que tem 1 até 6, em particular 1 até 4 átomos de carbono, em que pelo menos um, p. ex., 1, 2, 3, 4 ou todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de flúor.
Cicloalquila C3-C6 é um radical cicloalifático que tem 3 até 6 átomos C, tal como ci- clopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila. O radical cicloalquila pode não ser substituído ou pode portar 1, 2, 3 ou 4 radicais alquila C1-C4, de preferência um radical metila. Um radi- cal alquila está de preferência localizado na posição 1 do radical cicloalquila, tal como 1- metilciclopropila ou 1-metilciclobutila.
Cicloalquila C3-C6 fluorada é um radical cicloalifático que tem 3 até 6 átomos C, tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila, em que pelo menos um, p. ex., 1, 2, 3, 4 ou todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de flúor, tal como em 1 - fluorciclopropila, 2-fluorciclopropila, (S)- e (R)-2,2-difluorciclopropila, 1,2- difluorciclopropila,2,3-difluorciclopropila, pentafluorciclopropila, 1-fluorciclobutila, 2- fluorciclobutila, 3-fluorciclobutila, 2,2-difluorciclobutila, 3,3-difluorciclobutila, 1,2- difluorciclobutila, 1,3-difluorciclobutila, 2,3-difluorciclobutila, 2,4-difluorciclobutila ou 1,2,2- trifluorciclobutila.
Alquenila C2-C6 é um radical de hidrocarboneto insaturado singularmente que tem 2, 3, 4, 5 ou 6 C-átomos, p. ex., vinila, alila (2-propen-1-il), 1-propen-1-ila, 2-propen-2-ila, metalila (2-metilprop-2-en-1-il) e semelhantes. Alquenila C3-C6 é, em particular, alila, 1- metílprop-2-en-1-ila, 2-buten-1-ila, 3-buten-1-ila, metalila, 2-penten-1-ila, 3-penten-1-ila, 4- penten-1-ila, 1-metilbut-2-en-1-il ou 2-etilprop-2-en-1-il.
Alquenila C2-C6 fluorada é um radical de hidrocarboneto insaturado singularmente que tem 2, 3, 4, 5 ou 6 C-átomos, I, em que pelo menos um, p. ex., 1, 2, 3, 4 ou todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de flúor tal como 1-fluorvinila, 2- fluorvinila, 2,2-fluorvinila, 3,3,3-fluorpropenila, 1,1-diflúor-2-propenila 1-flúor-2-propenila e semelhantes.
Alquileno C1-C6 é um grupo ligado com ponte de hidrocarboneto que tem 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, como metileno, etileno, 1,2- e 1,3-propileno, 1,4-butileno e se- melhantes.
Exemplos de radicais heteroaromáticos de 5 ou 6 membros compreendem 2-, 3-, ou 4-piridila, 2-, 4- ou 5-pirimidinila, pirazinila, 3- ou 4-piridazinila, 2- ou 3-tienila, 2- ou 3-furila, 2- ou 3-pirrolila, 2-, 3- ou 5-oxazolila, 3-, 4- ou 5-isoxazolila, 2-, 3- ou 5-tiazolila, 3-, 4- ou 5- isotiazolila, 3-, 4- ou 5-pirazolila, 2-, 4- ou 5-imidazolila, 2- ou 5-[1,3,4]oxadiazolila, 4- ou 5- [1,2,3]oxadiazolila, 3- ou 5-[1,2,4]oxadiazolila, 2- ou 5-[1,3,4]tiadiazolila, 4- ou 5- [1,2,3]tiadiazolila, 3- ou 5-[1,2,4]tiadiazolila, 1H-, 2H- ou 3H-1,2,3-triazol-4-ila, 2H-triazol-3- ila, 1H-, 2H- ou 4H-1,2,4-triazol e 1H- ou 2H-tetrazolila, que podem não ser substituídos ou que podem portar 1, 2 ou 3 dos radicais acima mencionados Ra.
Exemplos de um anel fenil fusionado a um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 ou 6 membros saturado ou insaturado compreendem indenila, indanila, naftila, 1,2- ou 2,3- diidronaftila, tetralina, benzofuranila, 2,3-diidrobenzofuranila, benzotienila, indolila, indazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzoxadiazolila, benzotiadiazolila, benzoxazinila, diidroben- zoxazinila, quinolinila, isoquinolinila, tetraidroisoquinolinila, cromenila, cromanila e seme- lhantes, que podem não ser substituídos ou que podem portar 1, 2 ou 3 dos radicais acima mencionados Ra. Este sistema fusionado pode estar ligado ao restante da molécula (mais precisamente ao grupo sulfonila) através de átomos de carbono da unidade fenila ou através de átomos de anel (C- ou N-átomos) do anel fusionado à fenila.
Exemplos para anéis heterocíclicos de 3 até 7 membros saturados ou insaturados (como radicais Ra) compreendem anéis heterocíclicos aromáticos ou não aromáticos, satu- rados ou insaturados. Exemplos, portanto, incluem, à parte dos radicais heteroaromáticos de 5 ou 6 membros acima definidos, aziridila, diaziridinila, oxiranila, azetidinila, azetinila, di- e tetraidrofuranila, pirrolinila, pirrolidinila, oxopirrolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, imidazolini- la, imidazolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, oxo-oxazolidinila, isoxazolinila, isoxazolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, oxotiomorfolinila, dioxotiomorfolinila e se- melhantes.
Se R6 e R7 formam juntos com N um anel de 4, 5 ou 6 membros, exemplos para este tipo de radical compreendem, à parte dos radicais heteroaromáticos de 5 ou 6 mem- bros acima definidos contendo pelo menos um átomo N como membro de anel, azetidinila, azetinila, pirrolinila, pirrolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, oxa- zolinila, oxazolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila e semelhantes.
Em compostos de fórmula I, η de preferência é 0 ou 1; isto é, o anel contendo nitro- gênio é um grupo azetidinila ou um grupo pirrolidinila; e particularmente, η é 1, o que signifi- ca que em uma modalidade particularmente preferida, o anel contendo nitrogênio é um anel de pirrolidinila.
De preferência, o radical R1 é selecionado de H, alquila-C1-C4, Blquila-C1-C4 que é substituída por cicloalquila-C3-C6 ou hidroxila, alquila-C1-C4 fluorada, alquenila-C2-C4 e benzila. Maior preferência é dada a H, propila, ciclopropilmetileno, etila fluorada, p. ex., 2- fluoretila, propila fluorada, p. ex., 3-fluorpropila, hidroxipropila, p. ex., 3-hidroxipropila, propi- onila, alila e benzila. De maior preferência, R1 é selecionado de H, propila, etila, metila, ci- clopropilmetileno, 2-fluoretila, 3-fluorpropila, 3-hidroxipropila, alila e benzila. Ainda de maior preferência, R1 é selecionado de H, propila, ciclopropilmetileno, 2-fluoretila, 3-fluorpropila, 3- hidroxipropila, alila ou benzila. Em uma modalidade particularmente preferida, R1 é H, n- propila ou alila, em particular H ou n-propila e especialmente H.
De preferência, R2, R3 e R4 são H, CH3 ou CH2F e de maior preferência H.
Se o grupo A é substituído, substituintes preferidos são selecionados de halogênio, em particular flúor, metila, difluormetila, trifluormetila, metoxila, difluormetoxila e trifluormeto- xila. Substituintes mais preferidos são selecionados de halogênio, em particular flúor e me- toxila. Especificamente, o substituinte é metoxila. Exemplos incluem 2-flúor-1,4-fenileno, 3- flúor-1,4-fenileno, 2-flúor-1,3-fenileno, 4 -flúor-1,3-fenileno, 2-metóxi-1,4-fenileno, 3-metóxi- 1,4-fenileno, 2-metóxi-1,3-fenileno e 3-metóxi-1,3-fenileno. Em uma modalidade específica, A é 1,4-fenileno não substituído ou 1,3-fenileno não substituído. Mais especificamente, A é 1,3-piridileno, em particular 1,3-piridileno não substituído.
O grupo E é de preferência NR5, de maior preferência NH ou NCH3 e em particular NH.
Em uma modalidade preferida da invenção, Ar é um radical da fórmula (A), (B), (C), (D) ou (E). Preferência particular é dada ao radical (A). Entre os radicais de piridila (B) até (E), é dada preferência aos radicais (C) e (E).
Nesses radicais Ar (A) até (E), Ra é de preferência selecionado do grupo que con- siste em halogênio, alquila-Ci-C6, alquila-C1-C6 fluorada, hidroxialquila C1-C6, alcoxila-CrCe- alquila-CrCe, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, cicloalquila C3-C6 fluorada, alcoxila C1-C6, alcoxila-Ci-Ce-alcoxila-C1-C6, alcoxila C1-C6 fluorada, alquiltio C1-C6 fluorado, alquilsulfonila C1-C6, fenilsulfonila, benziloxila, fenoxila, CN1 nitro, acetila, trifluoracetila, acetamido, carbo- xila, NH-C(O)-NH2, NR6R7, NR6R7-alquileno C1-C6, O-NR6R71 em que R6 e R7 são, de forma independente um do outro, H, alquila C1-C4, alquila C1-C4 fluorada ou alcoxila C1-C4 e um anel heterocíclico de 3 até 7 membros aromático ou não aromático saturado ou insaturado como membros de anel 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de N1 O e S e/ou 1, 2 ou 3 grupos contendo heteroátomos selecionados de NR81 onde R8 é conforme acima definido e é de preferência H ou alquila C1-C4 tal como metila, SO, SO2 e CO e onde o anel heterocícli- co de 3 até 7 membros pode portar 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de hidroxila, halo- gênio, alquila C1-C6, alquila C1-Cefluorada e alcoxila C1-C6.
De preferência, o anel heterocíclico de 3 até 7 membros saturado ou insaturado é selecionado de azetidin-1-ila, 2-metilazetidinila, 3-metoxiazetidinila, 3-hidroxiazetidinila, 3- fluorazetidinila, 2,2-difluorazetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, pirrolidin-2-ila, pirrolidin-3-ila, 2- e 3- fluorpirrolidin-1-ila, 2,2-difluorpirrolidin-1-ila, 3,3-difluorpirrolidin-1-ila, 2- e 3-metilpirrolidin-1- ila, 1 -metilpirrolidin-2-ila, 2,2-dimetilpirrolidin-1-ila, 3,3-dimetilpirrolidin-1-ila, 2-oxo-pirrolidin- 1-ila, 2- e 3-trifluormetilpirrolidin-1-ila, 2-oxo-oxazolidin-1-ila, piperidin-1-ila, 2-metilpiperidin- 1-ila, 2-fluorpiperidin-1-ila, 2,2-difluorpiperidin-1-ila, piperazin-1-ila, 4-metilpiperazin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, 1-oxotiomorfolin-4-ila, 1,1-dioxotiomorfolin-4-ila, pirrol-1-ila, pirrol-2-ila, pirrol-3-ila, 1 -metilpirrol-2-ila, 1 -metilpirrol-3-ila, furan-2-ila, furan-3-ila, tiofen-2-ila, tiofen-3-ila, 5-propiltiofen-2-ila, pirazol-1-ila, pirazol-3-ila, pirazol-4-ila, 1-metilpirazol-4-ila, 4- fluorpirazol-1-íla, imidazol-1-ila, imidazol-2-ila, 1-metilimidazol-2-ila, oxazol-2-ila, oxazol-4-ila, oxazol-5-ila, isoxazol-3-ila, isoxazol-4-ila, isoxazol-5-ila, tiazol-2-ila, tiazol-4-ila, tiazol-5-ila, 2- metiltiazol-4-ila, 2-metiltiazol-5-ila, [1,2,3]triazol-1-ila, [1,2,4]triazol-1-ila, [1,2,3]triazol-2-ila, [1,2,4]triazol-3-ila, [1,2,4]triazol-4-ila, 4-metil-[1,2,4]triazol-3-ila, 2-metil-[1,2,3]triazol-4-ila, [1,3,4]-oxadiazol-2-ila, [1,2,4]-oxadiazol-3-ila, [1,2,4]-oxadiazol-5-ila,[1,2,3]-oxadiazol-5-ila, 5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2-ila, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ila, [1,2,3]tiadiazol-4-ila, tetrazol-1- ila, tetrazol-5-ila, 2-metiltetrazol-5-ila, 1-metiltetrazol-5-ila, furazan-3-ila, pirid-2-ila, pirid-3-ila, pirid-4-ila, pirimidin-2-ila, pirimidin-4-ila, pirimidin-5-ila e 2-metilpirimidin-4-ila.
De maior preferência, o anel heterocíclico de 3 até 7 membros saturado ou insatu- rado é selecionado de anéis contendo nitrogênio tal como azetidin-1-ila, 2-metilazetidinila, 3- metoxiazetidinila, 3-hidroxiazetidinila, 3-fluorazetidinila, 2,2-difluorazetidin-1-ila, pirrolidin-1- ila, pirrolidin-2-ila, pirrolidin-3-ila, 2- e 3-fluorpirrolidin-1-ila, 2,2-difluorpirrolidin-1-ila, 3,3- difluorpirrolidin-1-ila, 2- e 3-metilpirrolidin-1-ila, 1 -metilpirrolidin-2-ila, 2,2-dimetilpirrolidin-1- ila, 3,3-dimetilpirrolidin-1-ila, 2-oxo-pirrolidin-1-ila, 2- e 3-trifluormetilpirrolidin-1-ila, 2-oxo- oxazolidin-1-ila, piperidin-1-ila, 2-metilpiperidin-1-ila, 2-fluorpiperidin-1-ila, 2,2- difluorpiperidin-1-ila, piperazin-1-ila, 4-metilpiperazin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, 1- oxotiomorfolin-4-ila, 1,1-dioxotiomorfolin-4-ila, pirrol-1-ila, pirrol-2-ila, pirrol-3-ila, 1-metilpirrol- 2-ila, 1 -metilpirrol-3-ila, pirazol-1-ila, pirazol-3-ila, pirazol-4-ila, 1-metilpirazol-4-ila, 4- fluorpirazol-1-ila, imidazol-1-ila, imidazol-2-ila, 1-metilimidazol-2-ila, oxazol-2-ila, oxazol-4-ila, oxazol-5-ila, isoxazol-3-ila, isoxazol-4-ila, isoxazol-5-ila, tiazol-2-ila, tiazol-4-ila, tiazol-5-ila, 2- metiltiazol-4-ila, 2-metíltiazol-5-ila, [1,2,3]triazol-1-ila, [1,2,4]triazol-1-ila, [1,2,3]triazol-2-ila, [1,2,4]triazol-3-ila, [1,2,4]triazol-4-ila, 4-metil-[1,2,4]triazol-3-ila, 2-metil-[1,2,3]triazol-4-ila, [1,3,4]-oxadiazol-2-ila, [1,2,4]-oxadiazol-3-ila, [1,2,4]-oxadiazol-5-ila, [1,2,3]-oxadiazol-5-íla, 5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2-ila, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ila, [1,2,3]tiadiazol-4-ila, tetrazol-1 - ila, tetrazol-5-ila, 2-metiltetrazol-5-ila, 1-metiltetrazol-5-ila, furazan-3-ila, pirid-2-ila, pirid-3-ila, pirid-4-ila, pirimidin-2-ila, pirimidin-4-ila, pirimídin-5-ila e 2-metilpirimidin-4-ila.
Ainda de maior preferência, o anel heterocíclico de 3 até 7 membros saturado ou insaturado é selecionado de anéis contendo nitrogênio que estão ligados ao anel de fenila ou piridila do grupo Ar através de seus átomos de nitrogênio, tal como azetidin-1-ila, 2- metilazetidin-1-ila, 3-metoxiazetidin-1-ila, 3-hidroxiazetidin-1-ila, 3-fluorazetidin-1-ila, 2,2- difluorazetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, 2- e 3-fluorpirrolidin-1-ila, 2,2-difluorpirrolidin-1-ila, 3,3- difluorpirrolidin-1-ila, 2- e 3-metilpirrolidin-1-ila, 2,2-dimetilpirrolidin-1-ila, 3,3-dimetilpirrolidin- 1-ila, 2-oxo-pirrolidin-1-ila, 2- e 3-trifluormetilpirrolidin-1-ila, 2-oxo-oxazolidin-1-ila, piperidin- 1-ila, 2-metilpiperidin-1-ila, 2-fluorpiperidin-1-ila, 2,2-difluorpiperidin-1-ila, piperazin-1-ila, 4- metilpiperazin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, 1-oxotiomorfolin-4-ila, 1,1- dioxotiomorfolin-4-ila, pirrol-1-ila, pirazol-1-ila, 4-fluorpirazol-1-ila, imidazol-1-ila, [1,2,3]triazol-1-ila, [1,2,4]triazol-1-ila, [1,2,3]triazol-2-ila, [1,2,4]triazol-3-ila, [1,2,4]triazol-4-ila, 4-metil-[1,2,4]triazol-3-ila, 2-metil-[1,2,3]triazol-4-ila, tetrazol-1-ila e tetrazol-2-ila.
Em uma modalidade ainda mais preferível alternativa, o anel heterocíclico de 3 até 7 membros saturado ou insaturado é selecionado de anéis heteroaromáticos contendo nitro- gênio ligados através de um átomos de carbono, de 5 ou 6 membros, de preferência 5 membros, tal como pirrol-2-ila, pirrol-3-ila, 1-metilpirrol-2-ila, 1 -metilpirrol-3-ila, pirazol-3-ila, pirazol-4-ila, 1-metilpirazol-4-ila, imidazol-2-ila, 1-metilimidazol-2-ila, oxazol-2-ila, oxazol-4- ila, oxazol-5-ila, isoxazol-3-ila, isoxazol-4-ila, isoxazol-5-ila, tiazol-2-ila, tiazol-4-ila, tiazol-5- ila, 2-metiltiazol-4-ila, 2-metiltiazol-5-ila, [1,2,3]triazol-2-ila, [1,2,4]triazol-3-ila, [1,2,4]triazol-4- ila, 4-metil-[1,2,4]triazol-3-ila, 2-metil-[1,2,3]triazol-4-ila, [1,3,4]-oxadiazol-2-ila, [1,2,4]- oxadiazol-3-ila, [1,2,4]-oxadiazol-5-ila, [1,2,3]-oxadiazol-5-ila, 5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2-ila, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ila, [1,2,3]tiadiazol-4-ila, tetrazol-5-ila, 2-metiltetrazol-5-ila, 1- metiltetrazol-5-ila, furazan-3-ila, pirid-2-ila, pirid-3-ila, pirid-4-ila, pirimidin-2-ila, pirimidin-4- ila, pirimidin-5-ila e 2-metilpirimidin-4-ila.
O anel heterocíclico é substituído ou não por um substituinte que é de preferência selecionado de halogênio, alquila C1-C4, alquila C1-C4 fluorada, alcoxila C1-C4 e alcoxila C1- C4 fluorada e em particular de halogênio, em particular flúor, alquila C1-C4, especialmente metila e alquila C1-C4 fluorada, especialmente metila fluorada.
Em uma modalidade preferida, Ra é selecionado do grupo que consiste em halo- gênio, alquila C1-C6, hidroxialquila C1-C6, alquila C1-C4 fluorada, alcoxila C1-C4, alcoxila C1-C4 fluorada, alcoxila C1-C4 alcoxila C1-C4, alquenila C2-C4, alquenila C2-C4 fluorada, NR6R7, O- NR6R7, alquileno-C1-C6-NR6R7, em que R6 e R7 são, de forma independente um do outro, H, alquila C1-C4 ou alcoxila C1-C4, ureido (NHCONH2) cicloalquila-C3-C6, cicloalquila-C3-C6 fluo- rada, acetila, carboxila, hidroxila, ciano, nitro, benzoxila, metilsulfanila, flúor-metilsulfanila, difluormetilsulfanila, trifluormetilsulfanila, metilsulfonila e um dos anéis heterocíclicos de 3 até 7 membros saturados ou insaturados acima mencionados, em particular azetidin-1-ila, 2- metilazetidinila, 3-metoxiazetidinila, 3-hidroxiazetidinila, 3-fluorazetidinila, 2,2-difluorazetidin- 1-ila, pirrolidin-1-ila, pirrolidin-2-ila, pirrolidin-3-ila, 2- e 3-fluorpirrolidin-1-ila, 2,2- difluorpirrolidin-1-ila, 3,3-difluorpirrolidin-1-ila, 2- e 3-metilpirrolidin-1-ila, 1 -metilpirrolidin-2-ila, 2,2-dimetilpirrolidin-1-ila, 3,3-dimetilpirrolidin-1-ila, 2-oxo-pirrolidin-1-ila, 2- e 3- trifluormetilpirrolidin-1-ila, 2-oxo-oxazolidin-1-ila, piperidin-1-ila, 2-metilpiperidin-1-ila, 2- fluorpiperidin-1-ila, 2,2-difluorpiperidin-1-ila, piperazin-1-ila, 4-metilpiperazin-1-ila, morfolin-4- ila, tiomorfolin-4-ila, 1-oxotiomorfolin-4-ila, 1,1-dioxotiomorfolin-4-ila, pirrol-1-ila, pirrol-2-ila, pirrol-3-ila, 1 -metilpirrol-2-ila, 1 -metilpirrol-3-ila, pirazol-1-ila, pirazol-3-ila, pirazol-4-ila, 1- metilpirazol-4-ila, 4-fluorpirazol-1-ila, imÍdazol-1-ila, imidazol-2-ila, 1-metilimidazol-2-ila, oxa- zol-2-ila, oxazol-4-ila, oxazol-5-ila, isoxazol-3-ila, isoxazol-4-ila, isoxazol-5-ila, tiazol-2-ila, tiazol-4-ila, tiazol-5-ila, 2-metiltiazol-4-ila, 2-metiltiazol-5-ila, [1,2,3]triazol-1-ila, [1,2,4]triazol- 1-ila, [1,2,3]triazol-2-ila, [1,2,4]triazol-3-ila, [1,2,4]triazol-4-ila, 4-metil-[1,2,4]triazol-3-ila, 2- metil-[1,2,3]triazol-4-ila, [1,3,4]-oxadiazol-2-ila, [1,2,4]-oxadiazol-3-ila, [1,2,4]-oxadiazol-5-ila, [1,2,3]-oxadiazol-5-ila, 5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2-ila, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ila, [1,2,3]tiadiazol-4-ila, tetrazol-1-ila, tetrazol-5-ila, 2-metiltetrazol-5-ila, 1-metiltetrazol-5-ila, furazan-3-ila, pirid-2-ila, pirid-3-ila, pirid-4-ila, pirimidin-2-ila, pirimidin-4-ila, pirimidin-5-ila e 2-metilpirimidin-4-ila.
Em uma modalidade mais preferida, Ra é selecionado do grupo que consiste em halogênio, alquila CrC6, alquila C1-C4 fluorada, alcoxila CrC4, OCF3l OCHF2, OCH2F1 2- fluoretoxila, 2,2-difluoretoxila, 2,2,2-trifluoretoxila, 1,1,2,2-tetrafluoretoxila, 1,1,2,2,2- pentafluoretoxila, alquenila C2-C4, cicloalquila C3-C6, cicloalquila C3-C6 fluorada, ureido, ace- tila, acetilemino, carboxila, hidroxila, ciano, nitro, benzoxila, trifluormetilsulfanila, metilsulfo- nila, azetidin-1-ila, 2-metilazetidinila, 3-metoxiazetidinila, 3-hidroxiazetidinila, 3- fluorazetidinila, 2,2-difluorazetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, pirrolidin-2-ila, pirrolidin-3-ila, 2- e 3- fluorpirrolidin-1-ila, 2,2-difluorpirrolidin-1-ila, 3,3-difluorpirrolidin-1-ila, 2- e 3-metilpirrolidin-1- ila, 1 -metilpirrolidin-2-ila, 2,2-dimetilpirrolidin-1-ila, 3,3-dimetilpirrolidin-1-ila, 2-oxo-pirrolidin- 1-ila, 2- e 3-trifluormetilpirrolidiη-1-ila, 2-oxo-oxazolidin-1-ila, piperidin-1-ila, 2-metilpiperidin- 1-ila, 2-fluorpiperidin-1-ila, 2,2-difluorpiperidin-1-ila, piperazin-1-ila, 4-metilpiperazin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, 1-oxotiomorfolin-4-ila, 1,1-dioxotiomorfolin-4-ila, pirrol-1-ila, pirrol-2-ila, pirrol-3-ila, 1 -metilpirrol-2-ila, 1 -metilpirrol-3-ila, pirazol-1-ila, pirazol-3-ila, pirazol- 4-ila, 1-metilpirazol-4-ila, 4-fluorpirazol-1-ila, imidazol-1-ila, imidazol-2-ila, 1-metilimidazol-2- ila, oxazol-2-ila, oxazol-4-ila, oxazol-5-ila, isoxazol-3-ila, isoxazol-4-ila, isoxazol-5-ila, [1,2,3]triazol-1-ila, [1,2,4]triazol-1-ila, [1,2,3]triazol-2-ila, [1,2,4]triazol-3-ila, [1,2,4]triazol-4-ila, 4-metil-[1,2,4]triazol-3-ila, 2-metil-[1,2,3]triazol-4-ila, [1,3,4]-oxadiazol-2-ila, [1,2,4]-oxadiazol- 3-ila, [1,2,4]-oxadiazol-5-ila, [1,2,3]-oxadiazol-5-ila, 5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2-ila, 5-metil- [1,2,4]-oxadiazol-3-ila, [1,2,3]tiadiazol-4-ila, tetrazol-1-ila, tetrazol-5-ila, 2-metiltetrazol-5-ila, 1-metiltetrazol-5-ila, furazan-3-ila, pirid-2-ila, pirid-3-ila, pirid-4-ila, pirimidin-2-ila, pirimidin-4- ila, pirimidin-5-ila e 2-metilpirimidin-4-ila.
Em uma modalidade alternativamente preferida, Ra tem a fórmula Ra <formula>formula see original document page 20</formula>
em que
Yé N, CH ou CF,
Ra1 e Ra2 são de forma independente um do outro selecionados de alquila C1-C2, em particular metila, alquila C1-C2 fluorada, em particular fluormetila, difluormetila ou triflu- ormetila, desde que Y seja CH ou CF um dos radicais Ra1 ou Ra2 também pode ser hidrogê- nio ou flúor, ou
Ra1 e Ra2 formam um radical (CH2)m em que 1 ou 2 dos átomos de hidrogênio po- dem ser substituídos por flúor e em que m é 2, 3 ou 4, em particular CH2-CH2, CHF-CH2 CF2- CH2, CH2-CH2-CH2, CHF-CH2-CH2, CF2-CH2-CH2, CH2-CHF-CH2, CH2-CF2-CH2.
Em caso de Ra1 e Ra2 serem diferentes um do outro, o radical da fórmula acima mencionada Ra pode ter configuração (R) ou (S) com respeito à unidade Y.
Exemplos para radicais preferidos da fórmula Ra compreendem isopropila, (R)-1- fluoretila, (S)-1-fluoretila, 2-fluoretila, 1,1-difluoretila, 2,2-difluoretila, 2,2,2-trifluoretila, (R)-1- fluorpropila, (S)-1-fluorpropila, 2-fluorpropila, 3-fluorpropila, 1,1-difluorpropila, 2,2- difluorpropila, 3,3-difluorpropila, 3,3,3-trifluorpropila, ciclopropila, ciclobutila, 1- fluorciclopropila, (S)- e(R)-2,2-difluorciclopropila e 2-fluorciclopropila.
Entre os radicais da fórmula Ra' são preferidos aqueles que portam 1, 2, 3 ou 4, em particular 1, 2 ou 3 átomos de flúor.
Rb e Rc, de forma independente um do outro, são H, halogênio, CH3, OCH3, CH2F, OCH2F, CHF2, OCHF2, CF3, OCF3, CH2CH2F, OCH2CH2F1 CH2CHF2, OCH2CHF2, CH2CF3 ou OCH2CF3. Se ambos, Rb e Rc, forem diferentes de H, prefere-se que um dentre Rb e Rc seja selecionado de halogênio e o outro seja selecionado de halogênio, CH3, OCH3, CH2F, OCH2F, CHF2, OCHF2, CF3, OCF3, CH2CH2F, OCH2CH2F, CH2CHF2, OCH2CHF2, CH2CF3 e OCH2CF3 e especificamente de CH3, OCH3l CH2F1 OCH2F, CHF2, OCHF2, CF3, OCF3, CH2CH2F e OCH2CH2F.
Exemplos preferidos para Ar1 em que Ar é um radical de fórmula (A)1 (B), (C), (D) ou (E)1 são em particular os seguintes: 3-metilfenila, 3-etilfenila, 3-propilfenila, 3-isopropilfenila, 3-sec-butilfenila, 3-isobutilfenila, 3-terc-butilfenila, 3-(1,1-dimetilpropil)-fenila, 3-vinilfenila, 3- isopropenilfenila, 3-fluorfenila, 3-clorofenila, 3-bromofenila, 3-iodofenila, 3-(fluormetil)fenila, 3-(difluormetil)fenila, 3-(trifluormetil)fenila, 3,5-bisítrifluormetiOfenila, 3-(1-fluoretil)-fenila, 3- ((S)-1 -fluoretil)-fenila, 3-((R)-1-fluoretil)-fenila, 3-(2-fluoretil)-fenila, 3-(1,1-difluoretil)-fenila, 3- (2,2-difluoretil)-fenila, 3-(2,2,2-trifluoretil)-fenila1 3-(3-fluorpropil)-fenila, 3-(2-fluorpropil)-fenila, 3-((S)-2-fluorpropil)-fenila, 3-((R)-2-fluorpropil)-fenila, 3-(3,3-difluorpropil)-fenila, 3-(3,3,3- trifluorpropil)-fenila, 3-( 1 -flúor-1 -metiletil)-fenila, 3-(2-flúor-1 -metiletil)-fenila, 3-((S)-2-flúor-1 - metiletil)-fenila, 3-((R)-2-flúor-1 -metiletil)-fenila, 3-(2,2-diflúor-1 -metiletil)-fenila, 3-((S)-2,2- diflúor-1 -metiletil)-fenila, 3-((R)-2,2-diflúor-1-metiletil)-fenila, 3-(2,2,2-triflúor-1-metiletil)-fenila, 3-((S)-2,2,2-triflúor-1-metiletil)-fenila, 3-(( R)-2,2,2-triflúor-1 -metiletil)-fenila, 3-(2-flúor-1 - fluormetiletil)-fenila, 3-(1-difluormetil-2,2-difluoretil)-fenila, 3-(1,1-dimetil-2-fluoretil)-fenila, 3- metoxifenila, 3-etoxifenila, 3-propoxifenila, 3-isopropoxifenila, 3-butoxifenila, 3-(fluormetoxi)- fenila, 3-(difluormetoxi)-fenila, 3-(trifluormetoxi)-fenila, 3-(2-fluoretoxi)-fenila, 3-(2,2- fluoretoxi)-fenila, 3-(2,2,2-trifluoretóxi)-fenila, 3-(1,1,2,2-tetrafluoretóxi)-fenila, 3- ciclopropilfenila, 3-ciclobutilfenila, 3-ciclopentilfenila, 3-(2,2-difluorciclopropil)-fenila, 3,4- difluorfenila, 3,5-diclorofenila, 2,3-diclorofenila, 2,5-diclorofenila, 4-bromo-3-fluorfenila, 3- bromo-2-fluorfenila, 2-bromo-3-fluorfenila, 3-cloro-4-fluorfenila, 3-bromo-2,5-difluorfenila, 4- bromo-2,5-difluorfenila, 5-bromo-2,4-difluorfenila, 3-bromo-2,4-difluorfenila, 4-cloro-3- (trifluormetil)-fenila, 2-cloro-5-(trifluormetil)-fenila,2-flúor-5-(trifluormetil)-fenila, 4-flúor-3- (trifluormetil)-fenila, 3-flúor-5-(trifluormetil)-fenila, 4-bromo-3-(trifluormetil)-fenila, 3-bromo-5- (trifluormetil)-fenila, 2-bromo-5-(trifluormetil)-fenila, 5-bromo-2-metoxifenila, 3-bromo-4- metoxifenila, 3-bromo-4-(trifluormetoxi)-fenila, 3,5-dibromo-4-(2-fluoretóxi)-fenila, 2-flúor-3- isopropilfenila, 4-flúor-3-isopropilfenila, 3-(1 -hidróxi-1 -metiletil)-feniia, 3-(2-hidróxi-2- metilpropenóico)-fenila, 3-acetil fenila, 3-acetilaminofenólica, 3-carboxifenacetina, 3-ciano fenila, 3-nitro fenila, 3-hidroxifenil, 3-(0-benzila)-fenila, 3-(2-metoxietânico)-fenila, 3-(CH2- N(CH3)2)-fenila, 3-(NH-CO-NH2)-fenila, 3-(metilsulfato)-fenila, 3-(trifluormetil)-fenila, 3- (trifluormetil)-fenila, 3-(trifluormetil)-fenila, 3-(metilsulfonal)-fenila, 3-(N-metóxi-N-metil- amino)-fenila, 3-(metoxiamino)-fenila, 3-(etoxiamino)-fenila, 3-(N-metilaminooxi)-fenila, 3- (N,N-dimetilaminooxi)-fenila, 2,5-dimetilfenila, 2,5-di-(trifluormetil)-fenila, 3,5-di-(trifluormetil)- fenila, 2,5-dimetoxifenila, 2-metóxi-5-metilfenila, 2-metóxi-5-(trifluormetil)-fenila, 3-(azetidin- 1-il)-fenila, 3-(2-metilazetidin-1-il)-fenila, 3-((S)-2-metilazetidin-1-il)-fenila, 3-((R)-2- metilazetidin-1-il)-fenila, 3-(3-fluorazetidin-1-il)-fenila, 3-(2,2-difluorazetidin-1-il)-fenila, 3-(3- metoxiazetidin-1-il)fenila, 3-(3-hidroxiazetidin-1-il)-fenila, 3-(pirrolidin-1-íl)-fenila, 3-(pirrolidin- 2-il)-fenila, 3-((S)-pirrolidin-2-il)-fenila, 3-((R)-pirrolidin-2-il)-fenila, 3-(pirrolidin-3-il)-fenila, 3- ((S)-pirrolidin-3-il)-fenila, 3-((R)-pirrolidin-3-il)-fenila, 3-(pirrolidin-1 -il)-5-(trifluormetil)-fenila, 5- (pirrolidin-1 -il)-2-metoxifenila, 3-(pirrolidin-1 -il)-4-metoxifenila, 5-(pirrolidin-1 -il)-2,4- difluorfenila, 3-(pirrolidin-1 -il)-2,4-difluorfenila, 3-(2-fluorpirrolídin-1 -il)-fenila, 3-((S)-2- fluorpirrolidin-1 -il)-fenila, 3-((R)-2-fluorpirrolidin-1 -il)-fenila, 3-(3-fluorpirrolidin-1 -il)-fenila, 3- ((S)-3-fluorpirrolidin-1-il)-fenila, 3-((R)-3-fluorpirrolidin-1 -il)-fenila, 3-(2,2-difluorpirrolidin-1 -il)- fenila, 3-(3,3-difluorpirrolidin-1-il)-fenila, 3-(2-metilpirrolidin-1-il)-fenila, 3-((S)-2-metilpirrolidin- 1-il)-fenila, 3-((R)-2-metilpirrolidin-1-il)-fenila, 3-(3-metilpirrolidin-1-il)-fenila, 3-((S)-3- metilpirrolidin-1 -il)-fenila, 3-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)-fenila, 3-(1-metilpirrolidin-2-il)-fenila, 3- ((S)-1-metilpirrolidin-2-il)-fenila, 3-((R)-1-metilpirrolidin-2-il)-fenila, 3-(1-metilpirrolidin-3-il)- fenila, 3-((S)-1-metilpirrolidin-3-il)-fenila, 3-((R)-1-metilpirrolidin-3-il)-fenila, 3-(2,2- dimetilpirrolidin-1 -il)-fenila, 3-(3,3-dimetilpirrolidin-1 -il)-fenila, 3-(2-trifluormetilpirrolidin-1-il )- fenila, 3-((S)-2-trifluormetilpirrolidin-1-il)-fenila, 3-((R)-2-trifluormetilpirrolidin-1-il)-fenila, 3-(3- trifluormetilpirrolidin-1 -il)-fenila, 3-((S)-3-trifluormetilpirrolidin-1 -il)-fenila, 3-((R)-3- trifluormetilpirrolidin-1 -il)-fenila, 3-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-fenila, 3-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenila, 3-(piperidin-1 -il)-fenila, 3-(2-metilpiperidin-1 -il)-fenila, 3-((S)-2-metilpiperidin-1 -il)-fenila, 3- ((R)-2-metilpiperidin-1 -il)-fenila, 3-(2-fluorpiperidin-1 -il)-fenila, 3-((S)-2-fluorpiperidin-1 -il)- fenila, 3-((R)-2-fluorpiperidin-1 -il)-fenila, 3-(2,2-difluorpiperidin-1 -il)-fenila, 3-(piperazin-1 -il)- fenila, 3-(4-metilpiperazin-1-il)-fenila, 3-(morfolin-4-il)-fenila, 3-(morfolin-4-il)-5-(trifluormetil)- fenila, 5-(morfolin-4-il)-2-metoxifenila, 3-(morfolin-4-il)-4-metoxifenila, 5-(morfolin-4-il)-2,4- difluorfenila, 3-(morfolin-4-il)-2,4-difluorfenila, 3-(tiomorfolin-4-il)-fenila, 3-(1-oxo-tiomorfolin-4- il)-fenila, 3-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-fenila, 3-(pirrol-1-il)-fenila, 3-(pirrol-2-il)-fenila, 3-(pirrol- 3-il)-fenila, 3-(1-metilpirrol-2-il)-fenila, 3-(1-metilpirrol-3-il)-fenila, 3-(furan-2-il)-fenila, 3-(furan- 3-il)-fenila, 3-(tiofen-2-il)-fenila, 3-(tiofen-3-il)-fenila, 3-(5-propiltien-2-il)-fenila, 3-(pirazol-1-il)- fenila, 3-(pirazol-3-il)-fenila, 3-(pirazol-4-il)-fenila, 3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenila, 3-(1 -etil- 1H-pirazol-4-il)-fenila, 3-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-fenila, 3-(4-fluorpirazol-1 -il)-fenila, 3-(1 H- imidazol-2-il)-fenila, 3-(imidazol-1 -il)-fenila, 3-(1 -metilimidazol-2-il)-fenila, 3-(oxazol-2-il)- fenila, 3-(oxazol-4-il)-fenila, 3-(oxazol-5-il)-fenila, 4-flúor-3-(oxazol-4-il)-fenila, 3-(isoxazol-3- il)-fenila, 3-(isoxazol-4-il)-fenila, 3-(isoxazol-5-il)-fenila, 3-(tiazol-2-il)-fenila, 3-(tiazol-4-il)- fenila, 3-(tiazol-5-il)-fenila, 3-(2-metiltiazol-4-il)-fenila, 3-(2-metiltiazol-5-il)-fenila, 3- ([1,2,3]triazol-1-il)-fenila, 3-([1,2,4]triazol-1-il)-fenila, 3-([1,2,3]triazol-2-il)-fenila, 3-(4H- [1,2,4]triazol-3-il)-fenila, 3-([1,2,4]triazol-4-il)-fenila, 3-(2H-[1,2,3]-triazol-4-il)-fenila, 3-(4-metil- 4H-[1,2,4]-triazol-3-il)-fenila, 3-(2-metil-2H-[1,2,3]-triazol-4-il)-fenila, 3-([1,3,4]-oxadiazol-2-il)- fenila, 3-(5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-fenila, 3-([1,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenila, 3-(5-metil- [1,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenila, 3-([1,2,4]-oxadiazol-5-il)-fenila, 3-([1,2,3]-oxadiazol-4-il)-fenila, 3- ([1,2,3]-oxadiazol-5-il)-fenila, 3-([1,2,3]tiadiazol-4-il)-fenila, 3-(1 H-tetrazol-5-il)-fenila, 3- (tetrazol-l-il)-fenila, 3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenila, 3-(1-metil-1 H-tetrazol-5-il)-fenila, 3- furazan-3-il-fenila, 3-(pirid-2-il)-fenila, 3-(pirid-3-il)-fenila, 3-(pirid-4-il)-fenila, 3-(pirimidin-2- il)-fenila, 3-(pirimidin-4-il)-fenila, 3-(2-metilpirimidin-4-il)-fenila, 3-(pirimidin-5-il)-fenila, 5- bromopiridin-3-ila, 3-bromo-2-cloropiridin-5-ila, 4-metilpiridin-2-ila, 6-metilpiridin-2-ila, 4- (trifIuormetiI)-piridiη-2-iIa, 6-(trifluormetil)-piridin-2-ila, 5-(trifluormetil)-piridin-3-ila, 5-(pirrolidin- 1-il)-piridin-3-ila, 3-(pirrolidin-1-ii)-2-cloropiridin-5-ila e 3-(morfolin-4-il)-2-cloropiridin-5-ila.
Em uma modalidade alternativamente preferida; Ar é um grupo da fórmula (F) ou (G), (F) sendo particularmente preferido.
Em compostos I, em que Ar é um radical (F), Rd é preferivelmente selecionado de halogênio, hidroxila, alquila C1-C4, alquila C1-C4 fluorada, alquilsulfonila C1-C4, alquilsulfonila C1-C4 fluorada, fenilsulfonila, piridilsulfonila, fenila, onde os radicais fenila e piridila nos 3 últimos radicais mencionados podem não estar substituídos ou podem portar 1 até 3 substi- tuintes selecionados de alquila C1.C4, alquila C1-C4 fluorada e halogênio, R9-CO-NR6- alquileno C1-C2l CH2-piridila, onde o radical piridila pode não estar substituído ou pode portar 1 até 3 substituintes selecionados de alquila C1-C4, alquila C1-C4 fluorada e halogênio e um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou aromático com- preendendo como membros de anel 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O e S e/ou 1, 2 ou 3 grupos contendo heteroátomos selecionados de NR81 onde R8 é H1 alquila C1-C4, alquila C1-C4 fluorada, alquilcarbonila C1-C4 ou alquilcarbonila C1-C4 fluorada e onde o anel heterocíclico pode portar 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de hidroxila, halogênio, alquila C1-C6, alquila C1-C6 fluorada, alcoxila C1-C6, alcoxila C1-C6Auorada, alquiltio C1-C6, alquiltio Ci-C6 fluorado, NR6R7-alquileno-Ci-C6, carboxila e alcoxicarbonila C1-C4, onde R6, R7 e R9 são conforme definido acima.
De maior preferência, Rd é selecionado de halogênio, alquila C1-C4, alquila C1-C4 fluorada, alquilsulfonila C1-C4, alquilsulfonila C1-C4 fluorada, fenilsulfonila, onde o radical fe- nila pode não estar substituído ou pode portar 1 até 3 substituintes selecionados de alquila C1-C4, alquila C1-C4 fluorada e halogênio e um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros compreendendo como membros de anel um átomo de nitrogênio ou um grupo NR81 onde R8 é H ou alquila C1-C4 e opcionalmente um ou dois heteroátomos adicionais selecionados de N,O,S e onde o anel heteroaromático pode portar 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alquila C1-C6 fluorada, alcoxila C1-C6, alcoxila C1-Cefluorada, alquil- tio C1 -C6 e alquiltio C1-C6 fluorado.
Ainda de maior preferência, Rd é selecionado de halogênio, alquila C1-C4, alquila C1. C4 fluorada, fenilsulfonila, onde o radical fenila pode não estar substituído ou pode portar 1 até 3 substituintes selecionados de alquila C1-C4, alquila C1-C4 fluorada e halogênio e um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros compreendendo como membros de anel um áto- mo de nitrogênio ou um grupo NR8, onde R8 é H ou alquila C1-C4C opcionalmente um ou dois heteroátomos adicionais selecionados de N, O, Se onde o anel heteroaromático pode portar 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alquila C1-C6Auorada, alcoxila C1-C6, alcoxila C1-C6Auorada, alquiltio C1-C6 e alquiltio C1-C6Auorado.
O radical heteroaromático de 5 membros pode estar ligado através de um átomo de carbono ou de um átomo de anel de nitrogênio.
O radical heteroaromático de 5 ou 6 membros é de preferência selecionado de oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridila e pirimidila. No caso do radical heteroaromático estar substituído, ele porta preferencialmente um substi- tuinte que é de preferência selecionado de halogênio, alquila C1-C6, alquila C1-C6 fluorada, alcoxila C1-C6, alcoxila C1-C6 fluorada, alquiltio C1-C6 e alquiltio C1-C6 fluorado e de maior preferência de F, CH3, CH2F1 CHF2l CF3, OCH3, OCH2F, OCHF2, OCF3, SCH3, SCH2F, SCHF2 e SCF3.
k é de preferência O, 1 ou 2, de maior preferência 0 ou 1 e em particular 1.
O radical tienila (F) pode estar ligado ao grupo sulfonila SO2 através de sua posição 2 ou 3, a posição 2 (= C-átomo adjacente ao átomo S do anel (S = posição 1)) sendo prefe- rida. Se o radical tienila portar um radical Rd1 este está de preferência ligado na posição 4 ou 5, de maior preferência na posição 5 (em relação à posição 2 ou 3 do átomo do anel ligado ao grupo sulfonila). Se o radical tienila portar dois radicais Rd1 estes estarão de preferência ligados na posição 4 ou 5.
Radicais Ar particularmente preferidos (F) são selecionados de tien-2-ila, tien-3-ila, 3-clorotien-2-ila, 4-clorotien-2-ila, 5-clorotien-2-ila, 3-bromotien-2-ila, 4-bromotien-2-ila, 5- bromotien-2-ila, 4,5-diclorotien-2-ila, 4,5-dibromotien-2-ila, 4-bromo-5-clorotien-2-ila, 3- bromo-5-clorotien-2-ila, 5-metiltien-2-ila, 5-etiltien-2-ila, 5-propiltien-2-ila, 5-trifluormetiltien-2- ila, 5-feniltien-2-ila, 5-(pirid-2-il)-tien-2-ila, 5-(fenilsulfonila)-tien-2-ila, 4-(fenilsulfonila)-tien-2- ila, 5-(pirid-2-ilsulfonil)-tien-2-ila, 5-(3-cloro-5-triflúor-pirid-2-ilsulfonil)-tien-2-ila, 5- (benzoilaminometil)-tien-2-ila, 5-((4-clorobenzoil)-aminometil)-tien-2-ila, 5-(acetilamino)tien-2- ila, 5-(pirazol-1-il)-tien-2-ila, 5-(pirazol-3-il)-tien-2-ila, 5-(pirazol-4-il)-tien-2-ila, 5-(pirazol-5-il)- tien-2-ila, 5-(4-fluorpirazol-1-il)-tien-2-ila, 5-(1-metil-5-trifluormetil-(1H)-pirazol-3-il)-tien-2-ila, 5-(1-metil-3-trifluormetil-(1H)-pirazol-5-il)-tien-2-ila, 5-(4-carbóxi-1-metil-5-metiltio-(1H)- pirazol-3-il)-tien-2-ila, 5-(4-aminometil-1-metil-5-metiltio-(1H)-pirazol-3-il)-tien-2-ila, 5- (isoxazol-3-il)-tien-2-ila, 5-(isoxazol-4-il)-tien-2-ila, 5-(isoxazol-5-il)-tien-2-ila, 5-(5- trifluormetilisoxazol-3-il)-tien-2-ila, 5-(oxazol-2-il)-tien-2-ila, 5-(oxazol-4-il)-tien-2-ila, 5- (oxazol-5-il)-tien-2-ila, 5-(2-metiloxazol-4-il)-tien-2-ila, 5-(2-metiloxazol-5-il)-tien-2-ila, 5- (isotiazol-3-il)-tien-2-ila, 5-(isotiazol-4-il)-tien-2-ila, 5-(isotiazol-5-il)-tien-2-ila, 5-(5- trifluormetilisotiazol-3-il)-tien-2-ila, 5-(tiazol-2-il)-tien-2-ila, 5-(tiazol-4-il)-tien-2-ila, 5-(tiazol-5- il)-tien-2-ila, 5-(2-metiltiazol-4-il)-tien-2-ila, 5-(2-metiltiazol-5-il)-tien-2-ila, 5-([1,2,3]-oxadiazol- 4-il)-tien-2-ila, 5-([1,2,3]-tiadiazol-4-il)-tien-2-ila, 5-(pirimidiη-2-il)-tieη-2-ila, 5-(pirimidin-4-il)- tien-2-ila, 5-(pirimidin-5-il)-tien-2-ila, 5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-tien-2-ila, 5-([1,3]-dioxolan-2- il)-tien-2-ila, 3-([1,3]-dioxolan-2-il)-tien-2-ila tien-2-ila, 5-((3-cloro-5-(trifluormetil)-piridin-2-il)- metil)-tien-2-ila, 5-[3-cloro-5-(trifluormetil)-pirid-2-ilsulfonil]-tien-2-ila, 2-clorotien-3-ila, 4- clorotien-3-ila, 5-clorotien-3-ila, 2-bromotien-3-ila, 4-bromotien-3-ila, 5-bromotien-3-ila, 2,5- diclorotien-3-ila, 2,5-dibromotien-3-ila, 2,4,5-triclorotien-3-ila, 4-bromo-2,5-diclorotien-3-ila, 2-cloro-5-metilsulfoniltien-3-ila, 2,5-dimetiltien-3-ila, 4-hidroxitien-3-ila, 2-feniltien-3-ila, 4- fenil-5-(trofluormetil)-tien-3-ila e 2-metoxicarbonil-4-fenil-5-(trifluormetil)-tien-3-ila.
Em compostos I, em que Ar é um radical (G)1 Re é de preferência selecionado de H, halogênio, alquila C1-C4 e alquila C1-C4 fluorada, de maior preferência de halogênio, alquila C1-C4 e alquila C1-C4 fluorada e de maior preferência de alquila C1-C4, especificamente CH3.
Rf é de preferência selecionado de halogênio, alquila C1-C4 e alquila C1-C4 fluorada, de maior preferência de halogênio, especificamente cloro.
j é de preferência 0 ou 1, em particular 1. No caso de j ser 1, Rf esta de preferência ligado na posição 4 ou em particular 5 (em relação à posição de Re).
Em compostos I, em que Ar é um radical (G), η é especificamente 0.
Radicais (G) Ar particularmente preferidos são selecionados de benzo[b]tiofen-2-ila, benzo[b]tiofen-3-ila, 3-metil-benzo[b]tiofen-2-ila, 5-metil-benzo[b]tiofen-2-ila, 5-flúor-3-metil- benzo[b]tiofen-2-ila, 5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofen-2-ila e 5-bromo-3-metil-benzo[b]tiofen-2-ila.
Em uma modalidade preferida, Aé 1,3-fenileno. Nesse caso, os radicais R1, R2, R3, R4, E e Ar com as variáveis Ra, Rb, Rc, Rd, Re e Rf possuem os significados gerais pu preferi- dos acima.
Em uma modalidade alternativamente preferida, A é 1,4-fenileno. Nesse caso, os radicais R11 R2, R3, R41 E e Ar com as variáveis Ra, Rb, Rc, Rd, Re e Rf possuem os significa- dos gerais pu preferidos acima. Entretanto, Ra neste caso é de preferência selecionado do grupo que consiste em alquila C1-C6, hidroxialquila C1-C6, alcoxila-C1-C6-alquila-C1-C6, al- quenila C2-C6, alquenila C2-C6 fluorada, cicloalquila C3-C6, cicloalquila C3-C6 fluorada, alco- xila C1-C6, hidroxialcoxila C1-C6, alcoxila C1-C6-alcoxila C1-C6, alquiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 fluorado, alquilsulfinila C1-C6, alquilsulfinila C1-C6 fluorada, alquilsulfonila C1-C6, alquilsulfonila C1-C6 fluorada, fenilsulfonila, benziloxila, fenoxila, fenila, onde o radical fenila nos 3 últimos radicais mencionados pode não estar substituído ou podem portar 1 até 3 substituintes sele- cionados de alquila C1-C4, alquila C1-C4 fluorada e halogênio, CN, nitro, alquilcarbonila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6 fluorada, alquilcarbonilamino C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6 fluorado, carboxila, NH-C(O)-NR6R7, NR6R7, NR6R7-alquileno C1-C6, O-NR6R7, em que R6 e R7 são, de forma independente um do outro, H, alquila C1-C4, alquila C1-C4Auorada ou alcoxila C1-C4 ou podem formar, juntos com N, um anel de 4, 5 ou 6 membros saturado ou insaturado, ou ser um anel heterocíclico de 3 até 7 membros compreendendo como membros de anel 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de N1 O e S e/ou 1, 2 ou 3 grupos contendo heteroátomos selecionados de NR8, onde R8 é conforme acima definido, SO1 SO2 e CO e onde o anel he- terocíclico pode portar 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de hidroxila, halogênio, alquila C1-C6, alquila C1-C6 fluorada e alcoxila C1-C6. De maior preferência, Ra nesse caso é seleci- onado do grupo que consiste em alquila C1-C6, hidroxialquila C1-C6, Blcoxila-C1-C4, alcoxila- C1-C4-Blquila-C1-C4, alquenila C2-C4, alquenila C2-C4 fluorada, NR6R7, ONR6R7, alquileno-C1- C6-NR6R7, em que R6 e R7 são, de forma independente um do outro, H, alquila C1-C4 ou al- coxila C1-C4, ureido (NHCONH2) cicloalquila-C3-C6, cicloalquila-C3-C6 fluorada, acetila, car- boxila, hidroxila, ciano, nitro, benzoxila, metilsulfanila, fluormetilsulfanila, difluormetilsulfanila, trifluormetilsulfanila, metilsulfonila e um dos anéis heterocíclicos de 3 até 7 membros satura- dos ou insaturados acima mencionados, em particular azetidin-1-ila, 2-metilazetidinila, 3- metoxiazetidinila, 3-hidroxiazetidinila, 3-fluorazetidinila, 2,2-difluorazetidin-1-ila, pirrolidin-1- ila, pirrolidin-2-ila, pirrolidin-3-ila, 2- e 3-fluorpirrolidin-1-ila, 2,2-difluorpirrolidin-1-ila, 3,3- difluorpirrolidin-1-ila, 2- e 3-metilpirrolidin-1-ila, 1 -metilpirrolidin-2-ila, 2,2-dimetilpirrolidin-1- ila, 3,3-dimetilpirrolidin-1-ila, 2-oxo-pirrolidin-1-ila, 2- e 3-trifluormetilpirrolidin-1-ila, 2-oxo- oxazolidin-1-ila, piperidin-1-ila, 2-metilpiperidin-1-ila, 3-(2-fluorpiperidin-1-il)-fenila, 3-((S)-2- fluorpiperidin-1 -il)-fenila, 3-((R)-2-fluorpiperidin-1 -il)-fenila, 3-(2,2-difluorpiperidin-1 -il)-fenila, piperazin-1-ila, 4-metilpiperazin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, 1-oxotiomorfolin-4-ila, 1,1-dioxotiomorfolin-4-ila, pirrol-1-ila, pirrol-2-ila, pirrol-3-ila, 1-metilpirrol-2-ila, 1-metilpirrol-3- ila, pirazol-1-ila, pirazol-3-ila, pirazol-4-ila, 1-metilpirazol-4-ila, 4-fluorpirazol-1-ila, imidazol-1- ila, imidazol-2-ila, 1-metilimidazol-2-ila, oxazol-2-ila, oxazol-4-ila, oxazol-5-ila, isoxazol-3-ila, isoxazol-4-ila, isoxazol-5-ila, tiazol-2-ila, tiazol-4-ila, tiazol-5-ila, 2-metiltiazol-4-ila, 2- metiltiazol-5-ila, [1,2,3]triazol-1-ila, [1,2,4]triazol-1-ila, [1,2,3]triazol-2-ila, [1,2,4]triazol-3-ila, [1,2,4]triazol-4-ila, 4-metil-[1,2,4]triazol-3-ila, 2-metil-[1,2,3]triazol-4-ila, [1,3,4]-oxadiazol-2-ila, [1,2,4]-oxadiazol-3-ila, [1,2,4]-oxadiazol-5-ila, [1,2,3]-oxadiazol-5-ila, 5-metil-[1,3,4]- oxadiazol-2-ila, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ila, [1,2,3]tiadiazol-4-ila, tetrazol-1-ila, tetrazol-5- ila, 2-metiltetrazol-5-ila, 1-metiltetrazol-5-ila, furazan-3-ila, pirid-2-íla, pirid-3-ila, pirid-4-ila, pirimidin-2-ila, pirimidin-4-ila, pirimidin-5-ila e 2-metilpirimidin-4-ila.
Ainda de maior preferência, Ra nesse caso é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-C6, alcoxila-CrC4, alquenila C2-C4, cicloalquila-C3-C6, cicloalquila-C3-C6 fluorada, ureido, acetila, acetilamino, carboxila, hidroxila, ciano, nitro, benzoxila, trifluormetilsulfanila, metilsulfonila, azetidin-1-ila, 2-metilazetidinila, 3-metoxiazetidinila, 3-hidroxiazetidinila, 3- fluorazetidinila, 2,2-difluorazetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, pirrolidin-2-ila, pirrolidin-3-ila, 2- e 3- fluorpirrolidin-1-ila, 2,2-difluorpirrolidin-1-ila, 3,3-difluorpirrolidin-1-ila, 2- e 3-metilpirrolidin-1- ila, 1 -metilpirrolidin-2-ila, 2,2-dimetilpirrolidin-1-ila, 3,3-dimetilpirrolidin-1-ila, 2-oxo-pirrolidin- 1 -ila, 2- e 3-trifluormetilpirrolidin-1-ila, 2-oxo-oxazolidin-1-ila, piperidin-1-ila, 2-metilpiperidin- 1 -ila, 3-(2-fluorpiperidin-1 -il)-fenila, 3-((S)-2-fluorpiperidin-1 -il)-fenila, 3-((R)-2-fluorpiperidin-1 - il)-fenila, 3-(2,2-difluorpiperidin-1-il)-fenila, piperazin-1-ila, 4-metilpiperazin-1-ila, morfolin-4- ila, tiomorfolin-4-ila, 1-oxotiomorfolin-4-ila, 1,1-dioxotiomorfolin-4-ila, pirrol-1-ila, pirrol-2-ila, pirrol-3-ila, 1 -metilpirrol-2-ila, 1 -metilpirrol-3-ila, pirazol-1-ila, pirazol-3-ila, pirazol-4-ila, 1- metilpirazol-4-ila, 4-fluorpirazol-1-ila, imidazol-1-ila, imidazol-2-ila, 1-metilimidazol-2-ila, oxa- zol-2-ila, oxazol-4-ila, oxazol-5-ila, isoxazol-3-ila, isoxazol-4-ila, isoxazol-5-ila, tiazol-2-ila, tiazol-4-ila, tiazol-5-ila, 2-metiltiazol-4-ila, 2-metiltiazol-5-ila, [1,2,3]triazol-1-ila, [1,2,4]triazol- 1 -ila, [1,2,3]triazol-2-ila, [1,2,4]triazol-3-ila, [1,2,4]triazol-4-ila, 4-metil-[1,2,4]triazol-3-ila, 2- metil-[1,2,3]triazol-4-ila, [1,3,4]-oxadiazol-2-ila, [1,2,4]-oxadiazol-3-ila, [1,2,4]-oxadiazol-5-ila, [1,2,3]-oxadiazol-5-ila, 5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2-ila, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ila, [1,2,3]tiadiazol-4-ila, tetrazol-1-ila, tetrazol-5-ila, 2-metiltetrazol-5-ila, 1-metiltetrazol-5-ila, furazan-3-ila, pirid-2-ila, pirid-3-ila, pirid-4-ila, 4-metilpiridin-2-ila, 6-metilpiridin-2-ila, 5- bromopiridin-2-ila, pirimidin-2-ila, pirimidin-4-ila, pirimidin-5-ila e 2-metilpirimidin-4-ila.
Neste caso, isto é, se Afor 1,4-fenileno, exemplos preferidos para Ar são em parti- cular os seguintes: 3-metilfenila, 3-etilfenila, 3-propilfenila, 3-isopropilfenila, 3-sec-butilfenila, 3-isobutilfenila, 3-terc-butilfenila, 3-(1,1-dimetilpropil)-fenila, 3-vinilfenila, 3-isopropenilfeníla, 3-metoxifenila, 3-etoxifenila, 3-propoxifenila, 3-isopropoxifenila, 3-butoxifenila, 3- ciclopropilfenila, 3-ciclobutilfenila, 3-ciclopentilfenila, 3-(2,2-difluorciclopropil)-fenila, 3-(1- hidróxi-1-metiletil)-fenila, 3-(2-hidróxi-2-metilpropil)-fenila, 3-cianofenila, 2,5-dimetilfenila, 2,5- di-(trifluormetil)-fenila, 3,5-di-(trifluormetil)-fenila, 2,5-dimetoxifenila, 2-metóxi-5-metilfenila, 2- metóxi-5-(trifluormetil)-fenila, 3-acetilfenila, 3-acetilaminofenila, 3-carboxifenila, 3-cianofenila, 3-nitrofenila, 3-hidroxifenila, 3-(0-benzil)-fenila, 3-(2-metoxietóxi)-fenila, 3-(CH2-N(CH3)2)- fenila, 3-(NH-CO-NH2)-fenila, 3-(metilsulfanil)-fenila, 3-(fluormetilsulfanil)-fenila, 3- (difluormetilsulfanil)-fenila, 3-(trifluormetilsulfanil)-fenila, 3-(metilsulfonil)-fenila, 3-(N-metóxi- N-metil-amino)-fenila, 3-(metoxiamino)-fenila, 3-(etoxiamino)-fenila, 3-(N-metilaminooxi)- fenila, 3-(N,N-dimetilaminooxi)-fenila, 3-(azetidin-1-il)-fenila, 3-(2-metilazetidin-1-il)-fenila, 3- ((S)-2-metilazetidin-1 -il)-fenila, 3-((R)-2-metilazetidin-1 -il)-fenila, 3-(3-fluorazetidin-1 -il)-fenila, 3-(2,2-difluorazetidin-1-il)-fenila, 3-(3-metoxiazetidin-1-il)fenila, 3-(3-hidroxiazetidin-1-il)- fenila, 3-(pirrolidin-1-il)-fenila, 3-(pirrolidin-2-il)-fenila, 3-((S)-pirrolidin-2-il)-fenila, 3-((R)- pirrolidin-2-il)-fenila, 3-(pirrolidin-3-il)-fenila, 3-((S)-pirrolidin-3-il)-fenila, 3-((R)-pirrolidin-3-il)- fenila, 3-(pirrolidin-1 -il)-5-(trifluormetil)-fenila, 5-(pirrolidin-1 -il)-2-metoxifenila, 3-(pirrolidin-1 - il)-4-metoxifenila, 5-(pirrolidin-1-il)-2,4-difluorfenila, 3-(pirrolidin-1-il)-2,4-difluorfenila, 3-(2- fluorpirrolidin-1 -il)-fenila, 3-((S)-2-fluorpirrolidin-1 -il)-fenila, 3-((R)-2-fluorpirrolidin-1 -il)-fenila, 3-(3-fluorpirrolidin-1 -il)-fenila, 3-((S)-3-fluorpirrolidin-1 -il)-fenila, 3-((R)-3-fluorpirrolidin-1 -il)- fenila, 3-(2,2-difluorpirrolidin-1 -il)-fenila, 3-(3,3-difluorpirrolidin-1 -il)-fenila, 3-(2-metilpirrolidin- 1 -il)-fenila, 3-((S)-2-metilpirrolidin-1 -il)-fenila, 3-((R)-2-metilpirrolidin-1 -il)-fenila, 3-(3- metilpirrolidin-1 -il)-fenila, 3-((S)-3-metilpirrolidin-1 -il)-fenila, 3-((R)-3-metilpirrolidin-1 -il)-fenila, 3-(1-metilpirrolidin-2-il)-fenila, 3-((S)-1-metilpirrolidin-2-il)-fenila, 3-((R)-1-metilpirrolidin-2-il)- fenila, 3-(1-metilpirrolidin-3-il)-fenila, 3-((S)-1-metilpirrolidin-3-il)-fenila, 3-((R)-1- metilpirrolidin-3-il)-fenila, 3-(2,2-dimetilpirrolidin-1-il)-fenila, 3-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-fenila, 3-(2-trifluormetilpirrolidin-1-il)-fenila, 3-((S)-2-trifluormetilpirrolidin-1 -il)-fenila, 3-((R)-2- trifluormetilpirrolidin-1-il)-fenila,3-(3-trifluormetilpirrolidin-1-il)-fenila, 3-((S)-3- trifluormetilpirrolidin-1 -il)-fenila, 3-((R)-3-trifluormetilpirrolidin-1 -il)-fenila, 3-(2-oxopirrolidin-1 - il)-fenila, 3-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenila, 3-(piperidin-1 -il)-fenila, 3-(2-metilpiperidin-1 -il)-fenila, 3-((S)-2-metilpiperidin-1-il)-fenila, 3-((R)-2-metilpiperidin-1 -il)-fenila, 3-(2-fluorpiperidin-1 -il)- fenila, 3-((S)-2-fluorpiperidin-1-il)-fenila, 3-((R)-2-fluorpiperidin-1-il)-fenila, 3-(2,2- difluorpiperidin-1-il)-fenila, 3-(piperazin-1-il)-fenila, 3-(4-metilpiperazin-1-il)-fenila, 3-(morfolin- 4-il)-fenila,3-(morfolin-4-il)-5-(trifluormetil)-fenila, 5-(morfolin-4-il)-2-metoxifenila, 3-(morfolin- 4-il)-4-metoxifenila, 5-(morfolin-4-il)-2,4-difluorfenila, 3-(morfolin-4-il)-2,4-difluorfenila, 3- (tiomorfolin-4-il)-fenila, 3-(1-oxo-tiomorfolin-4-il)-fenila, 3-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-fenila, 3- (pirrol-1 -il)-fenila, 3-(pirrol-2-il)-fenila, 3-(pirrol-3-il)-fenila, 3-(1-metilpirrol-2-il)-fenila, 3-(1- metilpirrol-3-il)-fenila, 3-(furan-2-il)-fenila, 3-(furan-3-il)-fenila, 3-(tiofen-2-il)-fenila, 3-(tiofen-3- il)-fenila, 3-(5-propiltien-2-il)-fenila, 3-(pirazol-1-il)-fenila, 3-(pirazol-3-il)-fenila, 3-(pirazol-4-il)- fenila, 3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-feni!a, 3-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-fenila, 3-(1-metil-1H-pirazol- 5-il)-fenila, 3-(4-fluorpirazol-1-il)-fenila, 3-(1H-imidazol-2-il)-fenila, 3-(imidazol-1-il)-fenila, 3- (1-metilimidazol-2-il)-fenila, 3-(oxazol-2-il)-fenila, 3-(oxazol-4-il)-fenila, 3-(oxazol-5-il)-fenila, 4-flúor-3-(oxazol-4-il)-fenila, 3-(isoxazol-3-il)-fenila, 3-(isoxazol-4-il)-fenila, 3-(isoxazol-5-il)- fenila, 3-(tiazol-2-il)-fenila, 3-(tiazol-4-il)-fenila, 3-(tiazol-5-il)-fenila, 3-(2-metiltiazol-4-il)-fenila, 3-(2-metiltiazol-5-il)-fenila, 3-([1,2,3]triazol-1-il)-fenila, 3-([1,2,4]triazol-1-il)-fenila, 3- ([1,2,3]triazol-2-il)-fenila, 3-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenila, 3-([1,2,4]triazol-4-il)-fenila, 3-(2H- [1,2,3]-triazol-4-il)-fenila, 3-(4-metil-4H-[1,2,4]-triazol-3-il)-fenila, 3-(2-metil-2H-[1,2,3]-triazol- 4-il)-fenila, 3-([1,3,4]-oxadiazol-2-il)-fenila, 3-(5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-fenila, 3-([1,2,4]- oxadiazol-3-il)-fenila, 3-(5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenila, 3-([1,2,4]-oxadiazol-5-il)-fenila, 3-([1,2,3]-oxadiazol-4-il)-fenila, 3-([1,2,3]-oxadiazol-5-il)-fenila, 3-([1,2,3]tiadiazol-4-il)-fenila, 3-(1 H-tetrazol-5-il)-fenila, 3-(tetrazol-1-il)-fenila, 3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenila, 3-(1-metil- 1H-tetrazol-5-il)-fenila, 3-furazan-3-il-fenila, 3-(pirid-2-il)-fenila, 3-(pirid-3-il)-fenila, 3-(pirid-4- il)-fenila, 3-(pirimidin-2-il)-fenila, 3-(pirimidin-4-il)-fenila, 3-(2-metilpirimidin-4-il)-fenila, 3- (pirimidin-5-il)-fenila, 5-bromopiridin-3-ila, 3-bromo-2-cloropiridin-5-ila, 4-metilpiridin-2-ila, 6- metilpiridin-2-ila, 4-(trifluormetil)-piridin-2-ila, 6-(trifluormetil)-piridin-2-ila, 5-(trifluormetil)- piridin-3-ila, 5-(pirrolidin-1-il)-piridin-3-ila, 3-(pirrolidin-1-il)-2-cloropiridin-5-ila e 3-(morfolin-4- il)-2-cloropiridin-5-ila.
Compostos I particularmente preferidos são aqueles de fórmulas I.a, I.b, I.c, I.d, I.e, I.f, I.g, I.h, I.i, I.k, I.l, I.m, I.n, I.o, I.p, I.q, I.r, I.s e I.t, em que R1 e Ar têm os significados acima definidos. Significados preferidos de R1 e Ar são conforme definido acima.
<formula>formula see original document page 28</formula> <formula>formula see original document page 29</formula> <formula>formula see original document page 30</formula>
Exemplos de compostos preferidos que são representados pelas fórmulas l.q, l.r, l.s e l.t são listados nas seguintes tabelas 1 até:
Tabela 1
Compostos de fórmula l.q em que R4 é metila e a combinação de R1 e Ar para um composto corresponde em cada caso a uma linha da Tabela A.
Tabela 2
Compostos de fórmula l.q em que R4 é fluormetila e a combinação de R1 e Ar para um composto corresponde em cada caso a uma linha da Tabela A.
Tabela 3
Compostos de fórmula l.q em que R4 é difluormetila e a combinação de R1 e Ar para um composto corresponde em cada caso a uma linha da Tabela A.
Tabela 4
Compostos de fórmula I.q em que R4 é trifluormetila e a combinação de R1 e Ar para um composto corresponde em cada caso a uma linha da Tabela A.
Tabela 5
Compostos de fórmula I.r em que R4 é metila e a combinação de R1 e Ar para um composto corresponde em cada caso a uma linha da Tabela A.
Tabela 6
Compostos de fórmula I.r em que R4 é fluormetila e a combinação de R1 e Ar para um composto corresponde em cada caso a uma linha da Tabela A.
Tabela 7
Compostos de fórmula I.r em que R4 é difluormetila e a combinação de R1 e Ar para um composto corresponde em cada caso a uma linha da Tabela A.
Tabela 8
Compostos de fórmula I.r em que R4 é trifluormetila e a combinação de R1 e Ar para um composto corresponde em cada caso a uma linha da Tabela A.
Tabela 9
Compostos de fórmula I.s em que R3 é metila e a combinação de R1 e Ar para um composto corresponde em cada caso a uma linha da Tabela A.
Tabela 10
Compostos de fórmula I.s em que R3 é fluormetila e a combinação de R1 e Ar para um composto corresponde em cada caso a uma linha da Tabela A.
Tabela 11
Compostos de fórmula I.s em que R3 é difluormetila e a combinação de R1 e Ar para um composto corresponde em cada caso a uma linha da Tabela A.
Tabela 12
Compostos de fórmula I.r em que R3 é trifluormetila e a combinação de R1 e Ar para um composto corresponde em cada caso a uma linha da Tabela A.
Tabela 13
Compostos de fórmula I.t em que R3 é metila e a combinação de R1 e Ar para um composto corresponde em cada caso a uma linha da Tabela A.
Tabela 14
Compostos de fórmula I.t em que R3 é fluormetila e a combinação de R1 e Ar para um composto corresponde em cada caso a uma linha da Tabela A.
Tabela 15
Compostos de fórmula I.t em que R3 é difluormetila e a combinação de R1 e Ar para um composto corresponde em cada caso a uma linha da Tabela A. Tabela 16
Compostos de fórmula I.t em que R3 é trifluormetila e a combinação de R1 e Ar para um composto corresponde em cada caso a uma linha da Tabela A.
Exemplos de compostos preferidos que são representados pelas fórmulas I.a, I.b, I.c, I.d, I.e, I.f, I.g, I.h, I.i, I.k, I.l, I.m, I.n, I.o, I.p, I.q, I.r, I.s e I.t, são os compostos individuais listados acima, onde as variáveis Ar e R1 têm os significados dados em uma linha da tabela A.
Tabela A
<table>table see original document page 32</column></row><table> <table>table see original document page 33</column></row><table> <formula>formula see original document page 34</formula> <table>table see original document page 35</column></row><table> <table>table see original document page 36</column></row><table> <table>table see original document page 37</column></row><table> <table>table see original document page 38</column></row><table> <table>table see original document page 39</column></row><table> <table>table see original document page 40</column></row><table> <table>table see original document page 41</column></row><table> <table>table see original document page 42</column></row><table> <table>table see original document page 43</column></row><table> <table>table see original document page 44</column></row><table> <table>table see original document page 45</column></row><table> <table>table see original document page 46</column></row><table> <table>table see original 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Compostos I da presente invenção podem ser sintetizados conforme resumido na vias sintéticas A, B e C abaixo. <formula>formula see original document page 117</formula>
Esquema 1:
No esquema 1, A, Ar, G, n, R2 e R4 são conforme definido acima. R' é R1 ou é um precursor de R1.
Via A
Na via A, o composto amino (11-1) é reagido com um derivado de ácido sulfônico adequado para dar a sulfonamida (1-1) (E = NH). Um derivado de ácido sulfônico adequado é, p. ex., o cloreto de sulfonila Ar-SO2Cl. A reação de sulfonação é de preferência efetuada na presença de uma base de acordo, de acordo com procedimentos padrões na técnica. Na reação retratada no esquema 1 acima, a sulfonação ocorre sob as condições de reação que são habituais para preparar compostos de arilsulfonamida ou ésteres arilsulfônicos, respec- tivamente e que são descritos, por exemplo, em J. March, Advanced Organic Chemistry, 3a edição, John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1985 p. 444Ff e a literatura citada a esse respeito, European J. Org. Chem. 2002 (13): 2094-2108, Tetrahedron 2001, 57(27): 5885-5895, Bio- organic and Medicinal Chemistry Letters, 2000, 10(8): 835-838 e Synthesis 2000 (1): 103- 108. A reação ocorre habitualmente em um solvente inerte, por exemplo, em um éter, tal como éter dietílico, éter diisopropílico, éter metil terc-butílico ou tetraidrofurano, um haloidro- carboneto, tal como diclorometano, um hidrocarboneto alifático ou cicloalifático, tal como pentano, hexano ou cicloexano, ou um hidrocarboneto aromático, tal como tolueno, xileno, cumeno e semelhantes, ou em uma mistura dos solventes acima mencionados. A reação com CI-SO2-Ar é habitualmente efetuada na presença de uma base auxiliar. Bases adequa- das são bases inorgânicas, tal como carbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou hidro- genocarbonato de sódio ou hidrogenocarbonato de potássio e bases orgânicas, por exemplo trialquilaminas, tal como trietilamina, ou compostos de piridina, tal como piridina, Iutidina e semelhantes. Os últimos compostos podem servir ao mesmo tempo como solventes. A base auxiliar é habitualmente empregada em pelo menos quantidades eqüimolares, com base no composto de amina (11-1).
Antes da reação de sulfonação, o radical NH2 pode ser convertido em um grupo NR5', em que R5, tem os significados diferentes de hidrogênio que são especificados para R5 (não mostrado no esquema 1).
Se na sulfonamida resultante (1'-1) R' não for o radical R1 desejado, mas um precur- sor deste, o composto pode ser modificado conforme resumido abaixo para obter o substi- tuinte R1 desejado. Um precursor é um radical que pode ser facilmente removido e substituí- do pelo grupo R1 desejado ou que pode ser modificado para dar R1. O precursor também pode ser um grupo N-protetor.
Se R' for alila, o grupo alila pode ser clivado para obter um composto em que R1 seja hidrogênio. A clivagem do grupo alila é obtida, por exemplo, pela reação do composto (1'-1) [R' = alila] com um agente capturador de alila, tal como ácido mercaptobenzóico ou ácido 1,3-dimetilbarbitúrico, na presença de quantidades catalíticas de compostos de paládio (0) ou compostos de paládio que são capazes de formar um composto de paládio (0) sob condições de reação, p. ex., dicloreto de paládio, tetraquis(trifenilfosfino)-paládio(0) ou tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), vantajosamente em combinação com ligantes de fos- fina, p. ex., triarilfosfinas, tal como trifenilfosfina, trialquilfosfinas, tal como tributilfosfina e cicloalquilfosfinas, tal como tricicloexilfosfina e especialmente com ligantes de quelado de fosfina, tal como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila ou 1,4-bis(difenilfosfino)butano, usando métodos conhecidos da literatura (com respeito à eliminação de N-alila na presença de áci- do mercaptobenzóico, veja WO 94/24088, com respeito à eliminação na presença de ácido 1,3-dimetilbarbitúrico, veja J. Am. Chem. Soe. 2001, 123(28): 6801-6808 e J. Org. Chem. 2002, 67(11): 3718-3723). Senão, a clivagem de N-alila também pode ser afetada pela rea- ção na presença de compostos de ródio, tal como tris(trifenilfosfina)cloro ródio(l), usando métodos conhecidos da literatura (veja J. Chem. Soc., Perkin Transaction I: Organic and Bio- Organic Chemistry 1999 (21):3089-3104 e Tetrahedron Asymmetry 1997 8(20): 3387-3391).
Se R' for benzila, esse substituinte também pode ser clivado para obter um com- posto (Γ-1) em que R' é H. As condições de reação para a clivagem são conhecidas na téc- nica. Tipicamente, o grupo benzila é removido por uma reação de hidrogenação na presença de um catalisador Pd, tal como Pd em carbono ou hidróxido de paládio. R' também pode ser um grupo protetor. O grupo protetor pode ser removido para dar um composto (M) em que R' é H. Grupos protetores adequados são conhecidos na técnica e são, por exemplo, selecionados de terc-butoxicarbonila (boc), benziloxicarbonila (Cbz), 9-fluorenilmetoxicarbonila (Fmoc), trifenilmetila (Trt) e nitrobenzenosulfenila (Nps). Um grupo protetor preferido é boc. Os grupos protetores podem ser removidos por métodos conhecidos, al como tratamento da amina protegida com um ácido, p. ex., ácido de halogê- nio, tal como HCI, HBr1 ou ácido trifluoracético, ou por hidrogenação, opcionalmente na pre- sença de um catalisador Pd.
O composto resultante, em que R' é H, pode então ser reagido, de uma maneira conhecida, no sentido de uma alquilação, com um composto R1-X. Neste composto, R1 é alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, haloalquila C1-C4, alcoxila-C1-C4-alquila-C1-C4 ou cicloal- quila-C3-C6-alquila-CrC4 e X é um grupo abandonador deslocável nucleofilicamene, p. ex., halogênio, trifluoracetato, alquilsulfonato, arilsulfonato, sulfato de alquila e semelhantes. As condições de reação que são requeridas para a alquilação foram adequadamente divulga- das, p. ex., em Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(7): 2443-2446 e também 2002, 12(5): 1917-1919.
A alquilação também pode ser obtida, no sentido de uma aminação redutora, por reação do composto (Γ-1) em que R' = H, com uma cetona ou aldeído adequado na presen- ça de um agente redutor, p. ex., na presença de um boroidreto tal como boroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio ou triacetoxiboroidreto de sódio. A pessoa versada está familiariza- da com as condições de reação que são requeridas para uma aminação redutora, p. ex., de Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(5): 795-798 e 12(7): 1269-1273.
No caso de R1 ser hidrogênio, a sulfonamida resultante (Γ-1) pode adicionalmente ser reagida com um haleto de acila para obter um composto da fórmula I em que R1 é al- quilcarbonila C1-C3. O grupo carbonila nesses compostos pode ser reduzido com diborano para obter compostos da fórmula geral I, em que R1 é alquila C2-C4. O grupo carbonila tam- bém pode ser reagido com um agente fluorante para obter um composto I em que R1 é 1,1- difluoralquila. Acilação e redução podem ser obtidas por métodos padrões, que são discuti- dos em Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 3a. ed. J. Wiley & Sons, Nova lorque 1985, p. 370 e 373 (acilação) e p. 1099 f. E na literatura citada nesta publicação (com res- peito à acilação, veja também Synth. Commun. 1986, 16: 267 e com respeito à redução, veja também J. Heterocycl. Chem. 1979, 16: 1525).
Via B
Na via Β, o composto substituído de bromo (II-2) é reagido com uma sulfonamida apropriada ArSO2NHR5 para dar a sulfonamida (Γ-1). A reação é geralmente efetuada sob condições de ativação, p. ex., sob condições de microonda. Catalisadores Pd, especial- mente Pd(O), ou Cu também pode ser usados para acoplamento (veja, p. ex., Org. Lett. 2000, 2, 1101; J. Am. Chem. Soe. 2002, 124, 6043; Org. Lett. 2003, 5, 4373; Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3885). Exemplos para catalisadores Pd(O) adequados são tetra- quis(trifenilfosfina)-paládio(0) e Pd2(dba)3 (tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio(O)), que são habitualmente usados na presença de uma tri(substituída)fosfina, p. ex., triarilfosfina tal como trifenilfosfina, tritolilfosfina ou xantfos, tri(ciclo)alquilfosfina tal como tris-n-butilfosfina, tri(terc-butil)fosfina ou tris(cicloexilfosfina). Esta via é especialmente útil em casos onde o cloreto de sulfonila correspondente não está disponível.
Senão, o substituinte bromo pode ser substituído por um substituinte amino, p. ex., por reação com uma benzofenona imina ou com lítio bis(trimetilsilil)amida na presença de um composto de paládio(O) tal como tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) na presença de uma tri(substituída)fosfina, p. ex., uma triariIfosfina tal como trifenilfosfina ou tritolilfosfina, tri(ciclo)alquilfosfina tal como tris-n-butilfosfina, tri(terc-butil)fosfina ou tris(cicloexilfosfina), de preferência na presença de um base tal como hidreto de sódio de acordo com o método descrito em, p. ex., J. Org. Chem., 68(2993): 8274-8276, ou J. Org. Chem. 2000, 65, 2612. O composto de amino resultante pode então ser submetido à reação de sulfonação da via A.
Via C
Na via C, composto (II-3) é reagido com um composto mercapto HS-Ar na presença de uma base, tal como hidreto de sódio ou alcóxido de sódio ou com um sal de metal alcali- no deste desse modo rendendo um composto de tioéter. A unidade tioéter é então oxidada a uma unidade sulfona, p. ex., por oxona, para dar a sulfona (Γ-2).
O substituinte Ar pode ser variado usando diferentes cloretos de sulfonila ou modifi- cando os substituintes do grupo Ar após a formação da sulfonamida (1'-1) ou a sulfona (1'-2) por métodos conhecidos. Por exemplo, um substituinte bromo do grupo Ar pode ser substi- tuído por um grupo pirrolidinila N-ligada de acordo com o procedimento descrito em Tetrahe- dron Asym. 1999, 10, 1831. Este acopiamento mediado por Pd é geralmente aplicável a to- dos os heterociclos contendo nitrogênio tal como azetidinila, pirazolidinila, imidazolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila e semelhantes. A reação também é aplicável a composto heterocíclicos portando um ou mais substituintes tal como halogênio, alquila ou alquila fluo- rada. Um substituinte bromo do grupo Ar pode adicionalmente ser substituído por um grupo isopropenila de acordo com um acopiamento Stille onde o composto bromo é reagido com um estanato de alqueníl tributila na presença de um catalisador de acopiamento Pd apropri- ado, p. ex., tetraquistrifenilfosfina paládio(O) (veja, p. ex., Tetrahedron, 2003, 59(34), 6545 e Bioorg. Med. Chem. 1999, 7(5): 665. O grupo isopropenila pode então ser convertido no grupo isopropila por métodos de hidrogenação conhecidos.
Compostos de fórmula (II)(II-1, N-2 e II-3) podem ser sintetizados conforme mostra- do abaixo.
1. Síntese de compostos (II-1) Esquema 2
<formula>formula see original document page 121</formula>
No esquema 2, A, G, η e R' são como definido acima.
A conversão do ácido (III) em seu éster metílico (IV) é realizada por técnicas pa- drões, p. ex., conforme descrito em Jerry March, Advanced Organic Chemistry, J. Wiley & Sons, 3a edição, p. 348ff. Por exemplo, o ácido é transformado no cloreto de ácido corres- pondente, p. ex., por reação dele com SOCI2. O cloreto é então convertido no éster por rea- ção com metanol.
A redução na etapa (ii) é adequadamente efetuada sob condições padrões para conversão de ésteres carboxílicos em alcoóis. Condições de reação e agentes redutores apropriados são descritos, p. ex., em Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3a edição, p. 1093ff. Agentes redutores típicos são hidretos metálicos e hidretos complexos. Exemplos de hidretos metálicos adequados incluem BH3, 9-BBN, AIH3 e AIH(I-Bu)2 (DIBAL- H), adequadamente na presença de solventes de complexação, tal como tetraidrofurano e dietiléter. Hidretos complexos são, p. ex., NaBH4, LiAIH4 e LiAIH(OR)3, onde R é Blquila-C1- C4, tal como metila, etila, isobutila ou terc-butila. Um agente redutor preferido é LiAIH4. A redução é adequadamente efetuada em solventes de complexação, tal como éteres de ca- deia aberta e cíclicos, p. ex., tetraidrofurano, éter dietílico, éter dipropílico, éter diisopropílico, éter dibutílico e éter metilbutílico. Um solvente preferido é tetraidrofurano.
Na etapa de mesilação (iii), a funcionalidade álcool é convertida em um melhor gru- po abandonador. A mesilação é realizada sob condições padrões, p. ex., por reação do ál- cool com cloreto de metanossulfonila na presença de uma base. Bases adequadas são, en- tre outros, alquil aminas, tal como dietil amina, trietil amina e etildiisopropil amina. Nesta etapa, outras funcionalidades representando bons grupos abandonadores, tal como trifluora- cetato, outros alquilsulfonatos, arilsulfonatos, p. ex., tosilatos, alquil sulfatos e semelhantes tosilato, podem ser introduzidos em vez do grupo metanossulfonila. Na etapa de ciclização (iv), composto (VI) ou um derivado adequado deste é reagi- do com uma amina primária NH2R'. No caso da amina primária ser um líquido, ela também pode ser usada como solvente, não sendo necessário solvente adicional. Se a amina for viscosa ou um sólido, a reação é vantajosamente efetuada em um solvente adequado.
A reação de etapa (v) ocorre sob as condições de reação que são habituais para uma reação de nitração em um radical aromático e que são descritas, por exemplo, em Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3a edição, p. 468Ff, Tetrahedron 1999, 55(33), pp. 10243-10252, J. Med. Chem. 1997, 40(22), pp. 3679-3686 e Synthetic Commun- nications, 1993, 23(5): 591-599. Por exemplo, composto (VII) é reagido com ácido nítrico concentrado ou um nitrato, tal como nitrato de sódio ou potássio, na presença de ácido sul- fúrico concentrado. O produto resultante (VIII) pode na forma de diferentes regioisômeros (p. ex., orto, meta ou para, se A for fenila ou uma heteroarila de 6 membros). No caso de A ser fenila ou uma heteroarila de 6 membros, o composto para-nitro geralmente predomina. En- tretanto, algum produto orto também pode ser obtido, enquanto o produto meta não é abso- lutamente produzido ou apenas em quantidades negligíveis. Por separar produtos orto e para, compostos de fórmula I, em que A é fenila 1,4-ligada, são acessíveis através do cami- nho de reação mostrado no esquema 2.
Na etapa (vi), o grupo nitro (VIII) é reduzido a um grupo NH2. Subseqüentemente, o grupo NH2 pode ser convertido em um grupo -NR5', em que R5, tem os significados diferen- tes de hidrogênio que são especificados para R5. As condições de reação que são requeri- das para etapa (vi) correspondem às condições habituais para redução de grupos nitro aro- máticos que foram descritas extensivamente na literatura (veja, por exemplo, J. March, Ad- vanced Organic Chemistry, 3a ed., J. Wiley & Sons, Nova lorque, 1985, p. 1183 e a literatura citada nesta referência). A redução é obtida, por exemplo, reagindo-se o composto nitro Vll com um metal tal como ferro, zinco ou estanho sob condições de reação ácida, isto é, usan- do hidrogênio nascente, ou usando um hidreto complexo tal como hidreto de lítio e alumínio ou boroidreto de sódio, de preferência na presença de compostos de metal de transição de níquel ou cobalto tal como NiCl2(P(fenil)3)2, ou CoCl2 (veja Ono et ai, Chem. Ind. (Londres), 1983 p. 480), ou usando NaBH2S3 (veja Lalancette et al., Can. J. Chem. 49, 1971, p. 2990), com ele sendo possível efetuar essas reduções, dependendo do reagente dado, em subs- tância ou em um solvente ou diluente. Senão, a redução pode ser efetuada com hidrogênio na presença de um catalisador de metal de transição, p. ex., usando hidrogênio na presença de catalisadores baseados em platina, paládio, níquel, rutênio ou ródio. Os catalisadores podem conter o metal de transição na forma elemental ou na forma de um composto com- plexo, de um sal ou de um óxido do metal de transição, com ele sendo possível, para a fina- lidade de modificar a atividade, usar co-ligantes habituais, p. ex., compostos de fosfina or- gânica, tal como trifeniIfosfina, tricicloexilfosfina ou tri-n-butilfosfinas ou fosfitos. O catalisa- dor é habitualmente empregado em quantidades de 0,001 até 1 mol por mol de composto nitro, calculado como metal catalisador. Em uma variante preferida, a redução é efetuada usando cloreto de estanho(ll) em analogia aos métodos descritos em Bioorganic and Medi- cinal Chemistry Letters, 2002, 12(15): 1917-1919 e J. Med. Chem. 2002, 45(21): 4679-4688.
A reação de Vll com cloreto de estanho(ll) é de preferência efetuada em um solvente orgâ- nico inerte, de preferência um álcool tal como metanol, etanol, isopropanol ou butanol.
Para compostos, em que η é 1 e A é fenileno (isto é, (I) é N-(pirrolidin-3-il)-fenil- sulfonamida), composto de partida (III) está, p. ex., comercialmente disponível ácido (S) ou (R) fenil-succínico ou uma mistura racêmica destes. Partindo do composto (III) (R) ou (S) enantiomericamente puro, pode ser obtido (S)- ou (R) puri: a)isômero (S)
<formula>formula see original document page 123</formula>
Na etapa (i), ácido (S)-fenilsuccínico comercialmente disponível é convertido no éter metílico (III); este é reduzido ao álcool (IV) que é reagido com cloreto de metilsulfonila. Cicli- zação com uma amina primária dá a fenil pirrolidina (VI). O grupo fenila é primeiro nitrado, então o grupo nitro é reduzido a uma função amino que é reagida com um cloreto de sulfo- nila para dar a amida de sulfonila desejada (l'-S). a)isômero (R)
O isômero (R) pode ser obtido de uma maneira análoga partindo de ácido (R)- c)Misturas racêmicas
Misturas isoméricas de composto Γ-S e Γ-R podem ser obtidas partindo de ra- cemato Ill ou de uma mistura de Ill-S e lll-R.
A pessoa versada apreciará que a síntese descrita no esquema 2 também é ade- quada para a preparação de compostos (II) e conseqüentemente de compostos (I), em que R21 R3 e R4 são diferentes de H, p. ex., partindo do composto (III) correspondentemente substituído. O mesmo se aplica à síntese de (I) enantiomericamente puro que pode ser sin- tetizado partindo-se do enantiômero (III) correspondente.
2 Síntese de compostos (11-2)
Compostos de fórmula (II-2) podem ser sintetizados efetuando-se na etapa (v) do esquema 2 uma halogenação em vez de uma nitração. Reações de halogenação de grupos arila e hetarila são métodos padrões muito difundidos e são, p. ex., discutidos em Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3a. Edição, p. 476ff.
3 Síntese de compostos (II-3)
A síntese desses compostos também pertence aos métodos de reação padrões e pode ser realizada pela monoalogenação do grupo metil de um composto de heteroarila ou arila substituída com metila .
4 Síntese de compostos I enantiomericamente puros
Além do método descrito no item 1., compostos (I) enantiomericamente puros tam- bém podem ser obtidos pela aplicação de técnicas de resolução padrão para precursores adequados destes. Por exemplo, composto Vlll (veja esquema 2 acima) ou compostos (II-2) ou (II-3) (veja esquema 1 acima), em que R' é um grupo protetor adequado, tal como benzi- la, pode ser reagido com ácido tartárico ou um derivado deste (p. ex., dietiltartarato, dipro- piltartarato, diisopropiltartarato, etc.) para proporcionar dois sais diasteroméricos. Esses po- dem ser separados de uma maneira habitual, p. ex., por métodos de extração ou cromato- gráficos ou de preferência por cristalização fracionada. Os assim separados sais diastereoi- soméricos são então convertidos em compostos enantiomericamente puros VIII, II-2 ou II-3 pela reação dos sais com uma base adequada para dar os emantiômeros S ou R dos com- postos VIII, II-2 ou II-3. Bases adequadas são, p. ex., hidróxidos metálicos, tal como hidróxi- do de potássio e hidróxido de sódio, hidróxidos de metais alcalino terrosos, tal como hidróxi- do de magnésio e hidróxido de cálcio, carbonatos de metais alcalinos, tal como carbonato de sódio e carbonato de potássio, carbonatos de metais alcalino terrosos, tal como carbonato de magnésio e carbonato de cálcio, óxidos de metais alcalinos tal como óxido de sódio e óxido de potássio e óxido de metais alcalino terrosos, tal como óxido de magnésio e óxido de cálcio; bases orgânicas, tal como alcoolatos, p. ex., metanolato de sódio, etanolato de sódio ou terc-butanolato de sódio, aminas, tal como dimetilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, dipropilamina, tripropilamina, diisopropilamina, diisopropiletilamina e semelhan- tes e compostos heterocíclicos básicos contendo nitrogênio, tal como piridina, picolina e Iuti- dina.
5 Sínteses específicas
5.1 Síntese de compostos, em que η é 1 (derivados de pirrolidinila sulfona) 5.1.1
Esquema 3:
<formula>formula see original document page 125</formula>
No esquema 3, A e R3 são conforme definido acima.
O anel de pirrolidina também está disponível por uma cicloadição dipolar [3+2] de uma azometina ilide não estabilizada a um derivado de hetarila ou 1-alquenilarila (IX) (p. ex., um vinil benzeno, R3 = H). Este procedimento é descrito geralmente em J. Org. Chem. 1987, 52, 235. O precursor do ilide, a amina N(CH2Rb)(CH2SiMe3)(CH2OCH3) (X), está comercial- mente disponível ou pode ser sintetizado a partir de NH2(CH2Rb), Me3SiCH2CI e HCHO na presença de metanol.
O composto (IX) 1-alquenil-(hetero)aromático pode ser sintetizado, p. ex., por um acoplamento de Stille de um halogeno benzeno, p. ex., um bromo benzeno, com o estanato de alquenol tributila correspondente, tal como estanato de isobutenil tributila ou vinila, na presença de um catalisador de acoplamento Pd apropriado, p. ex., tetraquistrifenilfosfina paládio(O) (veja, p. ex., Tetrahedron1 2003, 59(34), 6545 e Bioorg. Med. Chem. 1999, 7(5): 665). Escolhendo um isômero Stille especial (p. ex., estanato de eis- ou trans-isobutenil tri- butila), a eis- ou trans-alquil fenil pirrolidina correspondente pode ser preparada seletiva- mente.
Senão, o composto (IX) 1-alquenil-(hetero)aromático pode ser sintetizado por uma reação de Wittig de aldeído de arila com um reagente de Wittig tal como Pph3=CHR (R é H, alquila-C1-C3). Condições para a reação de Wittig são bem conhecidas na técnica e são, p. ex., discutidas em Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3a edição, página 845ff.
Vantajosamente, o composto (IX) 1-(hetero)alquenil-aromático porta adicionalmente um grupo nitro ou outro substituinte halogeno (X= NO2 ou halogênio). Neste caso, as etapas de reação subseqüentes podem ser efetuadas conforme resumido na via A ou B. Se X = H, o anel A pode ser primeiro nitrado como descrito no esquema 2, etapa (v) e então submetido à reação do esquema 2, etapa (vi) e esquema 1, via A; ou anel A pode ser halogenado e então submetido ao procedimento da via B.
O grupo CH2Rb do precursor amina vantajosamente corresponde ao grupo deseja- do R1 do composto final I ou senão é um grupo clivável, tal como benzila, que pode ser re- movido para dar a pirrolidina N-não substituída. A última pode subseqüentemente ser funci- onalizada como descrito acima (veja via A).
A síntese de hetarilpirrolidinas é, p. ex., descrita em Chem. Pharm. Buli. 1985, 33, 2762-66; J. Heterocyclic Chemistry, 1996, 1995-2005; J. Heterocyclic Chemistry, 2001, 38, 1039-1044; Tetrahedron Letters, 1992, 33(44): 6607-10; Heterocycles, 1998, 48(12): 2535- 2541 para Asendo piridileno. A síntese de tiazol e tiofeno vinil-substituído é, p. ex., descrita em Bioorg. Med. Chem. 1999, 7(5), 665.
5.1.2
Esquema 4:
<formula>formula see original document page 126</formula>
Fenilpirrolidinas também podem ser preparadas por uma cicloadição dipolar [3+2] de uma azometina ilide não estabilizada a um 1-alquenilbenzeno (XII) (veja, p. ex., Tetrahe- dron 1996, 52: 59). A pirrolina (XIII) resultante ou o produto final (Γ) é então hidrogenado à pirrolidina (XI) correspondente. Se a hidrogenação for efetuada sob condições quirais, p. ex., usando catalisadores quirais, os compostos de fenilpirrolidina enantiomericamente puros podem ser obtidos. Catalisadores de hidrogenação quiral são bem conhecidos na técnica. A conversão subseqüente à sulfonamida desejada pode ser efetuada como descrito na via A ou B.
5.1.3
Senão, compostos de hetarilpirrolidinila pode ser preparados a partir de haletos de hetarila que são submetidos a um acoplamento cruzado mediado por Pd com um composto de organozinco pirrolidina. Este processo é descrito em maiores detalhes abaixo na via F. 25 Nesta alternativa, também, o haleto de hetarila porta vantajosamente um grupo nitro. Neste caso, a conversão às sulfonamidas desejadas pode ser efetuada como descrito na via A. Senão, o haleto de hetarila porta um átomo de halogênio. Neste caso, a conversão às sulfo- namidas desejadas pode ser obtida como descrito na via B.
5.1.4
Compostos I, em que η é 1, G é CH2, Aé hetarileno ou arileno 1,3-ligado e E é NH, podem ser preparados de uma maneira similar comparada ao composto 1,4-ligado de uma 3-aminoarila ou hetaril-pirrolidina que reage com um cloreto de sulfonila apropriado. Vantajo- samente, o N-átomo do anel de pirrolidina é protegido por um grupo protetor baseado em uratano, como carbometoxila (-COOCH3), benziloxivarbonila (cbz) e terc-butiloxicarbonila (boc). Este grupo pode ser substituído pelo substituinte desejado R1 tratando o composto com um ácido, tal como ácido clorídrico, removendo assim o grupo ácido e então introduzin- do o substituinte desejado como descrito na via A.
A 3-aminoarila ou heteril-pirrolidina pode ser preparada por meio de uma reação de Heck onde uma pirrolina protegida reage com 1-iodo-3-nitrobenzeno ou com a piridina cor- respondente (2-iodo-4-nitropiridina ou 3-iodo-5-nitropiridina) sob condições Heck típicas.
Hidrogenação catalítica da ligação dupla de pirrolina e redução do grupo nitro de acordo com o procedimento descrito no esquema 2 dão o produto desejado.
A pirrolina N-protegida pode ser obtida reagindo pirrolina comercialmente disponível com o grupo protetor desejado, p. ex., com clorometilfumarato, benzilcloreto, Cbz-anidrido ou Boc-anidrido.
A pirrolina pode ser sintetizada em uma reação de metatese de dialilamina N- protegida na presença de um catalisador de metatese, p. ex., um catalisador de Grubbs.
5.2 Síntese de N-(azetidin-3-il)-sulfonamidas
Compostos I, em que η é 0 (compostos de azetidina) podem ser sintetizados como se segue:
Esquema 5:
<formula>formula see original document page 127</formula> No esquema 5, Ar e R1 são como definido acima, XeY são, de forma independente um do outro, CH ou N.
Partindo de 1-benzidril-azetidin-3-ol, desproteção mediada por Pd da amina (Te- trahedron 2002, 58: 9865-9870), formação de carbamato e subseqüente halogenação gera um intermediário que sofre inserção de Zn (Tetrahedron 1987, 43: 2203-2212; J. Org. Chem. 1988, 53: 2390-2392). As espécies de organozinco assim obtidas podem reagir com um 2- halo-nitro-anel apropriado (Synlett 1998, 4: 379-380; J. Am. Chem. Soe. 2003, 125, 12527- 12530) para dar o cerne de nitro-aril-azetidina. Se alguém utiliza um 2-halo-halo-anel, tam- bém há a possibilidade de realizar o acoplamento direto entre o haleto de aril-azetidina e as sulfonamidas apropriadas (Org. Lett. 2000, 2: 1101-1104; J. Am. Chem. Soe. 2002, 124: 6043-6048; Org. Lett. 2003, 5: 4373-4376; Tetrahedron Lett. 2003, 44: 3385-3386). A amina pode ser regenerada pela clivagem do carbamato (p. ex., com ácido trifluoracético no caso de um carbamato de Boc) e subseqüentemente convertida em uma amida pela reação com o cloreto de acila apropriado. O grupo nitro pode ser reduzido à amina através de cloreto de estanho ou hidrogenação catalítica (p. ex., Pd-C) e então convertido à sulfonamida desejada pela reação com o cloreto de sulfonila apropriado na presença de uma base tal como piridi- na. Redução final da amida através de hidroboração fornece os compostos finais.
É claro, a reação também se aplica a compostos em que o anel (hetero)aromático ligado ao grupo de azetidina é um radical heterocíclico de 5 membros, p. ex., tienila.
5.3 Síntese de N-(piperidin-3-il)-sulfonamidas
Adicionalmente às sínteses acima descritas (vias A, B e C), compostos I, em que η é 2 e E é NR5 (piperidin-3-il sulfonamidas) podem ser preparados começando de 3-arila ou 3-hetarila piperidinas comercialmente disponíveis. Esses compostos de partida podem então ser convertidos no derivado halogenado ou substituído por amono e então ser submetidos à trajetória sintética de via A ou B.
Uma pessoa versada apreciará prontamente que compostos da fórmula I também podem ser obtidos a partir de compostos estruturalmente similares por interconversão de grupo funcional. Em particular radicais Ra ligados por N podem ser introduzidos em com- postos da fórmula I pela reação do composto de halogênio correspondente, isto é, um com- posto da fórmula I, que em vez de Ra porta um átomo de halogênio, em particular um átomo de bromo ou iodo, com uma amina primária u secundária na presença de uma base, de preferência também na presença de um catalisador de paládio em termos de uma reação de Buchwald-Harwig.
Se não indicado de outro modo, as reações acima descritas são geralmente efetua- das em um solvente em temperaturas entre a temperatura ambiente e a temperatura de fer- vura do solvente empregado. Senão, a energia de ativação que é requerida para a reação pode ser introduzida na mistura de reação usando microondas, algo que provou ter valor, em particular, no caso das reações catalisadas por metais de transição (com respeito a rea- ções usando microondas, veja Tetrahedron 2001, 57, p. 9199Ff p. 9225 ff e também, de uma maneira geral, "Microwaves in Organic Synthesis", André Loupy (Ed.), WiIey-VCH 2002.
Os sulfonilcloretos CI-SO2-Ar estão disponíveis comercialmente ou podem ser pre- parados de acordo com métodos sintéticos padrões. Sulfonilcloretos contendo um radical Ra fluorado podem ser preparados por diferentes vias sintéticas, p. ex., pela reação de precur- sor hidroxila ou oxo adequado (p. ex., um composto CI-SO2-Ar, portanto um radical substi- tuído por hidroxila ou oxo) com reagentes fluoradores como DAST (dietilaminoenxofretrifluo- reto), morfolina-DAST, desoxo-flúor (trifluoreto de bis(2-metoxietil)aminoenxofre), reagente de Ishikawa (N,N-dietil-(1,1,2,3,3,3-hexafluorpropil)amina; Journal of Fluorine Chemistry, 1989, 43: 371-377). Mais convencionalmente, o grupo hidroxila de um composto aromático que porta um radical substituído por hidroxila, mas não um grupo clorossulfonila, é transfor- mado em um grupo abandonador que é então deslocado por um íon fluoreto (J. Org. Chem., 1994, 59: 2898-22901; Tetrahedron Letters, 1998, 7305-6; J. Org. Chem., 1998, 63: 9587- 9589, Synthesis, 1987, 920-21). Clorosulfonilação direta subseqüente com ácido clorosul- fônico (Heterocyccles, 2001, 55(9): 1789-1803; J. Org. Chem., 2000, 65: 1399-1406) ou um processo de duas etapas preparando primeiro os derivados de ácido sulfônico que são en- tão transformados nos sulfonilcloretos com, p. ex., ácido clorosulfônico, pentacloreto de fósforo (Eur. J. Med. Chem., 2002, 36: 809-828) e semelhantes, dá o sulfonilcloreto deseja- do (Tetrahedron Letters, 1991, 33(50): 7787-7788). Sulfonilcloretos também podem ser pre- parados por diazotação de precursor de amina adequado Ar-NH2 com nitrito de sódio sob condições ácidas e reação com dióxido de enxofre em ácido acético (esquema (iii); J. Org. Chem., 1960, 25: 1824-26); pela oxidação de heteroaril-tiós adequados HS-Arou heteroaril- benzil-tioéters C6H5-CH2-S-Ar com cloro (Synthesis, 1998, 36-38; J. Am. Chem. Soc., 1950, 74: 4890-92) diretamente aos cloretos de sulfonila correspondentes. Os adicionais são co- nhecidos na técnica ou podem ser preparados por métodos padrões.
Os sais de adição ácida de compostos I são preparados de uma maneira habitual pela mistura da base livre com um ácido correspondente, onde apropriado em solução em um solvente orgânico, por exemplo, um álcool inferior, tal como metanol, etanol ou propanol, um éter, tal como éter metil terc-butila ou éter diisopropílico, uma cetona, tal como acetona ou metil etil cetona, ou um éster, tal como acetato de etila.
Os compostos de acordo com a invenção da fórmula I têm uma afinidade surpreen- dentemente alta para receptores 5HT6. Compostos de fórmula I, em que A é 1,3-fenileno, 2,4-piridileno ou 3,5-piridileno e em particular 1,3-fenileno, são além disso, Iigantes de re- ceptor 5HT6 de dopamina altamente seletivos que, devido à sua baixa afinidade por outros receptores tal como receptores D1, receptores D5, receptores D4, receptores σΐ-adrenérgicos e/ou a2-adrenérgicos, receptores muscarínicos, receptores de histamina, receptores de opi- ato e, em particular, receptores D2 de dopamina, dão origem a Iigantes 5HT6 menos seleti- vos, de menores efeitos colaterais que outros. Compostos de fórmula I, em que A é 1,4- fenileno, mostram uma alta afinidade por receptores 5HT6 e opcionalmente também por re- ceptores D3 de dopamina. Devido à baixa afinidade deles por outros receptores tal como receptores D1, receptores D5, receptores D4, receptores σΐ-adrenérgicos e/ou a2- adrenérgicos, receptores muscarínicos, receptores de histamina, receptores de opiato e, em particular, receptores D2 de dopamina, eles dão origem a compostos menos seletivos, de menores efeitos colaterais que outros, tal como neurolépticos clássicos, que são antagonis- tas de receptor D2.
O composto da invenção pode ser um agonista de receptor 5HT6 de dopamina, in- cluindo atividade agonística parcial, ou um antagonista de receptor 5HT6 de dopamina, in- cluindo atividade agonista inversa.
A alta afinidade dos compostos de acordo com a invenção para receptores 5HT6 é refletida em constantes de ligação a receptor in vitro muito baixas (valores de Ki(SHT6)) ge- ralmente menos de 50 nM (nmol/L), de preferência menos de 10 nM, em particular menos de 5 nM. O deslocamento de 3H-LSD pode, por exemplo, ser usado em estudos de ligação de receptor para determinar afinidades de ligação a receptores 5HT6 e [125l]-iodosulpreto para determinar afinidades de ligação a receptores D3 de dopamina.
A seletividade D3ZD2 dos compostos de acordo com a invenção que também têm alta afinidade por receptores D3 de dopamina, isto é, a proporção Ki(D2)ZKi(D3) das constan- tes de ligação a receptor, é geralmente menos de 25, de preferência menos de 50, ainda melhor pelo menos 100. O deslocamento de [3H]SCH23390 ou [125l]espiperona pode ser usado, por exemplo, para efetuar estudos de ligação a receptor em receptores D1, D2 e D4.
Devido aos seus perfis de ligação, os compostos podem ser usados para tratar do- enças que respondem a Iigantes de receptor 5HT6 e opcionalmente a Iigantes de receptor D3 de dopamina (ou que sejam suscetíveis a tratamento com um Iigante de receptor 5HT6 e opcionalmente com um Iigante de receptor D3 de dopamina), isto é, eles são eficazes para tratar distúrbios médicos ou doenças em que exercem uma influência (modulando) nos re- ceptores 5HT6 e opcionalmente (modulando) nos receptores D3 de dopamina, levam a uma melhora no quadro clínico ou a que uma doença seja curada. Exemplos dessas doenças são distúrbios ou doenças do sistema nervoso central.
Distúrbios ou doenças do sistema nervoso central são entendidos como significan- do distúrbios que afetam a medula espinhal e em particular, o cérebro. Dentro do significado da invenção, o termo "distúrbio" denota perturbações eZou anormalidades que são geral- mente consideradas como sendo condições ou funções patológicas e que podem manifesta- rem-se na forma de mal funcionamentos, sintomas eZou sinais particulares. Embora o trata- mento de acordo com a invenção possa ser direcionado a distúrbios individuais, isto é, ano- malias ou condições patológicas, também é possível para várias anomalias, que podem es- tar ligadas causativamente umas às outras, estarem combinadas em padrões, isto é, sín- dromes, que podem ser tratadas de acordo com a invenção.
Os distúrbios que podem ser tratados de acordo com a invenção são em particular distúrbios que respondem a uma modulação do receptor 5HT6. Eles incluem disfunções cognitivas, tal como um déficit de memória, cognição e aprendizado, em particular associado com doença de Alzheimer, declínio cognitivo relacionado à idade e comprometimento cogni- tivo leve, distúrbio de déficit de atenção/síndrome de hiperatividade, distúrbios de personali- dade, tal como esquizofrenia, em particular déficits cognitivos relacionados à esquizofrenia, distúrbios afetivos tal como depressão, ansiedade e distúrbios compulsivos obsessivos, distúrbios do movimento ou motores tal como doença de Parkinson e epilepsia, enxaqueca, distúrbios do sono (incluindo transtornos do ritmo circadiano), distúrbios de alimentação, tal como anorexia e bulimia, certos distúrbios gastrointestinais tal como síndrome do intestino irritável, doenças associadas com neurodegeneração, tal como acidente vascular cerebral, trauma espinhal ou de cabeça e lesões da cabeça, tal como hidrocefalia, vício por droga e obesidade.
As doenças de vício incluem distúrbios psíquicos e distúrbios de comportamento que são causados pelo abuso de substâncias psicotrópicas, tal como substâncias farmacêu- ticas ou narcóticas e também outras doenças de vício, tal como vício de jogo (distúrbios de controle de impulso não classificado em outro lugar). Exemplos de substâncias viciadoras são: opióides (p. ex., morfina, heroína e codeína), cocaína; nicotina; álcool; substâncias que interagem com o complexo de canal de cloreto GABA, sedativos, hipnóticos e tranqüilizan- tes, por exemplo benzodiazepinas; LSD; canabinóides; estimulantes psicomotores, tal como 3,4-metilenodióxi-N-metilanfetamina (ecstasy); anfetamina e substâncias semelhantes a an- fetamina tal como metilfenidato e outros estimulantes incluindo cafeína. Substâncias viciado- ras que entram particularmente em consideração são opióides, cocaína, anfetamina ou sub- stâncias semelhantes a anfetaminas, nicotina e álcool.
Com respeito ao tratamento de doenças de vício, particular preferência é dada aqueles compostos de acordo com a invenção da fórmula I que por si só não possuam qual- quer efeito psicotrópico. Isto também pode ser observado em um teste usando ratos, que após terem sido administrados compostos que podem ser usados de acordo com a inven- ção, reduzem sua própria administração de substâncias psicotrópicas, por exemplo cocaína.
Compostos de fórmula I que têm uma alta afinidade para o receptor 5HT6 assim como para o receptor D3 de dopamina podem ser vantajosamente usados para tratar distúr- bios, de preferência distúrbios do SNC, que têm tanto impacto dopaminérgico como seroto- ninérgico. Embora o receptor 5HT6 esteja mais relacionado a funções cognitivas, o receptor D3 de dopamina está associado a sintomas positivos, tal como delírio, alucinação, pensa- mento desorganizado, fala desorganizada, desorganização, comportamento agitado ou ca- tatônico e sintomas negativos, tal como depleção de sentimentos, comprometimento da lin- guagem, perda de motivação, perda de vitalidade, déficits de atenção e recolhimento social. Assim, compostos de fórmula I que possuem uma alta afinidade pelo receptor 5HT6 assim como pelo receptor D3 de dopamina podem ser vantajosamente usados para tratar distúrbi- os, tal como doença de Alzheimer e em particular, esquizofrenia, que são caracterizados por disfunções cognitivas assim como por sintomas positivos e negativos.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, os compostos de acordo com a invenção são adequados para tratar distúrbios cujas causas podem pelo menos par- cialmente ser atribuídas a uma atividade anômala de receptores 5HT6.
De acordo com outro aspecto da presente invenção, o tratamento está direcionado, em particular, para aqueles distúrbios que podem ser influenciados, dentro do sentido de uma tratamento medicinal conveniente, pela ligação de pares de ligação administrados exo- geneamente de preferência (Iigantes) de receptores 5HT6.
As doenças que podem ser tratadas com os compostos de acordo com a invenção são freqüentemente caracterizados por desenvolvimento progressivo, isto é, condições aci- ma descritas alteram-se com o passar do tempo; geralmente, a gravidade aumenta e condi- ções podem possivelmente fundirem-se umas nas outras ou outras condições podem apa- recer além daquelas que já existem.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser usados para tratar um grande número de sinais, sintomas e/ou mal funcionamentos que estão conectados com os distúr- bios do sistema nervoso central e em particular, às condições acima mencionadas. Esses sinais, sintomas e/ou mal funcionamentos incluem, por exemplo, um perturbado relaciona- mento com a realidade, ausência de discernimento e habilidade para alcançar normas soci- ais habituais ou as demandas feitas pela vida, alterações de temperamento, alterações em tendências individuais, tal como fome, sono, sede, etc., e no humor, perturbações da habili- dade de observar e combinar, alterações de personalidade, em particular labilidade emocio- nal, alucinações, ego-perturbações, distração, ambivalência, autismo, despersonalização e falsas percepções, idéias delirantes, linguagem cantada, ausência de sincinesia, marcha de passo curto, postura flexionada do tronco e membros, tremor, pobreza de expressão facial, fala monótona, depressões, apatia, espontaneidade e determinação estorvadas, habilidade de associação empobrecida, ansiedade, agitação nervosa, gagueira, fobia social, distúrbio de pânico, sintomas de retraimento em associação com dependência, síndromes manifor- mes, estados de excitação e confusão, disforia, síndromes discinéticas e distúrbios de tique, p. ex., coréia de Huntington e síndrome de Gilles-de-la-Tourette, síndromes de vertigem, p. ex., vertigem posicionai periférica, rotacional e oscilatória, melancolia, histeria, hipocondria e semelhantes. Dentro do significado da invenção, um tratamento também inclui um tratamento preventivo (profilaxia), em particular como profilaxia de reincidência ou profilaxia de faze, assim como o tratamento de sinais agudos ou crônicos, sintomas e/ou mal funcionamentos. O tratamento pode ser orientado sintomaticamente, por exemplo como a supressão dos sintomas. Isto pode ser executado por um curto período, ser orientado a médio prazo ou pode ser um tratamento a longo prazo, por exemplo dentro do contexto de uma terapia de manutenção.
Os compostos de acordo com a invenção são preferencialmente adequados para tratar doenças do sistema nervoso central, de maior preferência para tratar disfunções cog- nitivas e em particular, para tratar disfunções cognitivas associadas com esquizofrenia ou doenças de Alzheimer.
Dentro do contexto do tratamento, o uso de acordo com a invenção dos compostos descritos envolve um método. Neste método, uma quantidade eficaz de um ou mais com- postos, geralmente formulados de acordo com práticas farmacêuticas e veterinárias, é ad- ministrada ao indivíduo a ser tratado, de preferência um mamífero, em particular um ser hu- mano, animal de produção ou animal doméstico. Quando tal tratamento é indicado e em que forma ele ocorrerá, depende do caso individual e está sujeito a avaliação médica (diagnósti- co) que leva em consideração sinais, sintomas e/ou mal funcionamentos que estão presen- tes, os riscos de desenvolver sinais, sintomas e/ou mal funcionamentos particulares e outros fatores.
Geralmente, o tratamento é executado por meio de administração única ou repetida diariamente, onde junto apropriada, ou alternando, com outros compostos ativos ou prepa- rações contendo composto ativo tal que uma dose diária de preferência de cerca de 0,1 até 1000 mg/kg de peso corporal, no caso de administração oral, ou de cerca de 0,1 até 100 mg/kg de peso corporal, no caso de administração parenteral, é fornecida a indivíduo a ser tratado.
A invenção também se relaciona à produção de composições farmacêuticas para tratar um indivíduo, de preferência um mamífero, em particular um ser humano, animal de produção ou animal doméstico. Assim, os Iigantes são administrados habitualmente na for- ma de composições farmacêuticas que compreendem um excipiente farmaceuticamente aceitável junto com pelo menos um composto de acordo com a invenção e, quando apropri- ado, outros compostos ativos. Essas composições podem, por exemplo, ser administradas oralmente, retalmente, transdermicamente, subcutaneamente, intravenosamente, intramus- cularmente ou intranasalmente.
Exemplos de formulações farmacêuticas adequadas são formas medicinais sólidas, tal como pós, grânulos, comprimidos, em particular comprimidos com filme, pastilhas, sa- chês, hóstias, comprimidos revestidos com açúcar, cápsulas, tal como cápsulas gelatinosas duras e cápsulas gelatinosas moles, supositórios ou formas medicinais vaginais, formas medicinais semi-sólidas, tal como pomadas, cremes, hidrogéis, pastas ou emplastros, e também formas medicinais líquidas, tal como soluções, emulsões, em particular emulsões óleo em água, suspensões, por exemplo loções, preparações para injeção e preparações para infusão e gotas oculares e gotas auriculares. Dispositivos de liberação implantada tam- bém podem ser usados para administrar inibidores de acordo com a invenção. Além disso, também é possível usar Iipossomos ou microesferas.
Na produção das composições, os compostos de acordo com a invenção são opci- onalmente misturados ou diluídos com um ou mais excipientes. Excipientes podem ser ma- teriais sólidos, semi-sólidos ou líquidos que servem como veículos, carreadores ou meio para o composto ativo.
Excipientes adequados são listados nas monografias medicinais especializadas. Além disso, as formulações podem compreender veículos farmaceuticamente aceitáveis ou substâncias auxiliares habituais, tal como deslizantes; agentes umidificantes; agentes emul- sificantes e de suspensão; conservantes; antioxidantes; anti-irritantes; agentes quelantes; auxiliares de revestimento; estabilizantes de emulsão; formadores de filme; formadores de gel; agentes que mascaram odor; corrigidores de sabor; resina; hidrocolóides; solventes; solubilizantes; agentes neutralizadores; aceleradores de difusão; pigmentos; compostos de amônio quaternário; agentes reengordurantes e superengordurantes; materiais brutos para pomadas, cremes ou óleos; derivados de silicone; auxiliares de dispersão; estabilizadores; esterilizadores; bases para supositório; auxiliares para comprimido, tal como aglutinantes, enchimentos, deslizantes, desintegrantes ou revestimentos; propulsores; agentes de seca- gem; opacificadores; espessantes; ceras; plastificantes e óleos minerais brancos. Uma for- mulação a esse respeito é baseada em conhecimento de especialista como descrito, por exemplo, em Fiedler, H. P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzen- de Gebiete [Enciclopédia de substâncias auxiliares para farmácia, cosmética e áreas relaci- onadas], 4a edição, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996.
Foi adicionalmente descoberto que distúrbios que têm tanto impacto dopaminérgico como serotoninérgico também podem ser tratados pelo uso combinado de um Iigante de receptor D3 de dopamina e de um Iigante de receptor 5HT6. Esta combinação não mostra surpreendentemente nenhum efeito adverso.
Conseqüentemente, um aspecto adicional da invenção se relaciona a uma compo- sição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto que tem uma afinidade pelo receptor D3 de dopamina e pelo menos um composto que tem uma afinidade pelo receptor 5HT6 e opcionalmente pelo menos um veículo fisiologicamente aceitável e/ou substância auxiliar.
A invenção também se relaciona ao uso de pelo menos um composto que tem uma afinidade pelo receptor D3 de dopamina junto com pelo menos um composto que tem uma afinidade pelo receptor 5HT6 ou da composição farmacêutica como definido acima para pre- parar um medicamento para o tratamento de uma doença do sistema nervoso central.
Os compostos a serem usados de acordo com a invenção ou na composição acima que tem uma afinidade pelo receptor D3 de dopamina de preferência não tem atividade ou nenhuma significativa para os receptores 5HT6 e vice-versa. De preferência, o composto que tem uma afinidade pelo receptor D3 de dopamina tem uma constante de ligação Kj ao re- ceptor D3 de dopamina de no máximo 150 nM e o composto que tem uma afinidade pelo receptor 5HT6tem uma constante de ligação Ki ao receptor 5HT6de no máximo 150 nM. De maior preferência, o composto que tem uma afinidade pelo receptor D3 de dopamina tem uma seletividade pelo receptor D3 de dopamina contra o receptor 5HT6 Kí(5HT6)/Kj(D3) de pelo menos 10, de maior preferência pelo menos 25 e em particular pelo menos 50 e o com- posto que tem uma afinidade pelo receptor de dopamina 5HT6 tem uma seletividade pelo receptor 5HT6 contra o receptor D3 de dopamina Kí(D3)/Kí(5HT6) de pelo menos 10, de maior preferência pelo menos 25 e em particular pelo menos 50.
Compostos que tem uma afinidade pelo receptor D3 de dopamina são amplamente conhecidos e são, por exemplo, descritos nas seguintes publicações:
WO 2006/058753, WO 2006/040176, WO 2006/040177, WO 2006/040178, WO 2006/040179, WO 2006/0040180, WO 2006/008592, WO 2006/015842, WO 2005/058328, WO 2004/89905, WO 2004/108706, WO 2004/080981, WO 2004/069830, WO 01/72306, WO 00/67847, WO 00/42038, WO 99/09015, WO 99/02503, WO 97/25324, WO 96/002519, os conteúdos das quais são completamente incorporados aqui como referência.
Compostos preferidos que têm uma afinidade pelo receptor D3 de dopamina são antagonistas de receptor D3 de dopamina.
Compostos que têm uma afinidade pelo receptor 5HT6 de dopamina também são bem conhecidos e são, por exemplo, descritos nas seguintes publicações:
WO 2006/081322, WO 2005/040124, WO 2003/080580, WO 2002/032863, WO 00/05225, WO 98/27081 e S. -H. Zhao et ai, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2007, os conteúdos das quais são completamente incorporados aqui como referência.
Compostos preferidos que têm uma afinidade pelo receptor 5HT6 de dopamina são antagonistas de receptor 5HT6 de dopamina.
Surpreendentemente, a combinação de composto que tem uma afinidade pelo re- ceptor D3 de dopamina e pelo menos um composto que tem uma afinidade pelo receptor 5HT6 não tem qualquer efeito adverso. Isto pode ser provado pelo ensaio (estudo de micro- diálise) descrito nos exemplos. Em particular, a afinidade de ligação a um ou outro receptor não é reduzida.
Foi descoberto adicionalmente que tratamento distúrbios que têm tanto impacto do- paminérgico como serotoninérgico também podem ser afetados pelo uso de compostos que tem uma afinidade tanto pelo receptor de dopamina D3 como pelo receptor 5HT6.
Conseqüentemente, a invenção se relaciona adicionalmente ao uso de pelo menos um composto que tem uma afinidade tanto pelo receptor de dopamina D3 como pelo recep- tor 5HT6 para preparar um medicamento para o tratamento de uma doença do sistema ner- voso central, exceto compostos da fórmula
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em que
Ar é um anel de arila ou hetarila substituído ou não substituído;
A é um anel de 3 até 7 membros de cicloalquila ou heterociclila substituída ou não substituída;
Hc é um anel de heterociclila ou heteroarila contendo nitrogênio substituído ou não substituído;
Q é C-K ou N, onde K é H, alquila inferior, halogênio ou ciano;
Z é O, S ou NR, onde R é H ou alquila inferior;
J é uma cadeia que tem o até 8 unidades selecionadas de metileno substituído ou não substituído; NR8, O e S, onde R8 é H ou hetarila, arila, heteroaralquila, aralquila, hetero- ciclila, cicloalquila ou alquila inferior substituída ou não substituída.
De preferência, o composto tem uma atividade antagonística SHT6ZD3 de dopamina combinada.
A invenção também se relaciona ao uso de pelo menos um composto que é um antagonista de receptor de dopamina D3 e também tem uma afinidade pelo receptor 5HT6 para preparar um medicamento para o tratamento de uma doença do sistema nervoso central.
De preferência, o composto tem uma atividade antagonística ao receptor 5HT6. De preferência, o composto tem uma atividade antagonística 5HT6/D3 de dopamina combinada.
Compostos que têm essas afinidades "misturadas" são, por exemplo, os compostos descritos em WO 2006/040182.
Entre os compostos da fórmula I descritos em WO 2006/040182, é dada preferência a compostos em que
- R1 é Η, η é 1, A é opcionalmente 1,4-fenileno substituído, E é NH e Ar é fenila portando na posição 4 (em relação a posição 1 do grupo SO2) um substituinte Ra e opcio- nalmente 1 ou 2 substituintes Ra adicionais, onde o substituinte Ra ligado na posição 4 é de preferência um radical Ra' e é em particular selecionada de isopropila ou isopropila fluorada, tal como 1-metil-2-flúor-1-etila, 1-metil-2,2-diflúor-1-etila ou 1-metil-2,2,2-triflúor-1-etila; ou
-R1 não é H e é em particular n-propila, η é 0, Aé opcionalmente 1,4-fenileno subs- 5 tituído e Ar é fenila portando na posição 4 (em relação a posição 1 do grupo SO2) um subs- tituinte Ra e opcionalmente 1 ou 2 substituintes Ra adicionais; ou
-R1 não é H e é em particular n-propila, η é 1, Aé opcionalmente 1,4-fenileno subs- tituído e Ar é fenila portando pelo menos um substituinte Ra.
Compostos mais preferidos são aqueles descritos como compostos I aqui, prefe- rência sendo dada aos compostos descritos aqui como preferidos.
Em particular, nos compostos da invenção que têm uma atividade misturada, R1 não é H. De preferência, R1 é selecionado de alquila C1-C4, em particular metila, etila ou particularmente propila, alquila C1-C4 fluorada, em particular 3-fluorpropila ou 2-fluorpropila, alquenila C3-C4, em particular alila, ciclopropilmetila ou benzila. Particularmente, de prefe- rência R1 é propila.
G é de preferência CH2 e η é de preferência 1.
Aé de preferência 1,4-fenileno, em particular 1,4-fenileno não substituído.
E é de preferência NH.
Ar é de preferência um grupo (A) ou (F).
Ra é de preferência halogênio, alquila C1-C4, alquila C1-C4 fluorada, alcoxila-C-i-C4,
Blcoxila-C1-C4 fluorada ou um anel heterocíclico insaturado ou saturado de 5 ou 6 membros. Rb e Rc são de preferência selecionados de H, halogênio e haloalquila C1-C4.
Rd é de preferência halogênio, alquila C1-C4, alquila C1-C4 fluorada ou um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros que não é substituído ou porta um substituinte selecionado de alquila C1-C4 e alquila C1-C4Auorada. Anéis de hetarila de 6 membros preferidos contêm um ou dois átomos de nitrogênio (particularmente sendo preferidos piridila e pirimidila) e em particular um átomo de nitrogênio. Anéis de hetarila de 5 membros preferidos contêm um átomo de nitrogênio e opcionalmente um ou dois heteroátomos adicionais selecionados de N, O e S.
k é de preferência 0 ou em particular 1.
O composto que tem uma afinidade "misturada" tanto pelo receptor D3 de dopamina como pelo receptor 5HT6 de preferência tem uma constante de ligação Ki ao receptor D3 de dopamina de no máximo 150 nM e ao receptor 5HT6de no máximo 150 nM. De maior prefe- rência, o composto que tem uma afinidade pelo receptor D3 de dopamina e pelo receptor 5HT6 tem uma constante de ligação Ki ao receptor D3 de dopamina de no máximo 100 nM e ao receptor 5HT6de no máximo 100 nM. Ainda de maior preferência, o composto que tem uma afinidade pelo receptor D3 de dopamina e pelo receptor 5HT6 tem uma constante de ligação Ki ao receptor D3 de dopamina de no máximo 50 nM e ao receptor 5HT6 de no máxi- mo 50 nM.
Distúrbios que têm tanto um impacto dopaminérgico como um serotoninérgico são distúrbios que respondem à modulação do receptor D3 de dopamina e do receptor 5HT6.
Distúrbios que têm tanto um impacto dopaminérgico como um serotoninérgico são em parti- cular disfunções cognitivas e especificamente associados com doença de Alzheimer e es- quizofrenia.
Os seguintes exemplos servem para explicar a invenção sem limitá-la. Os compostos foram caracterizados através de próton-RMN em d6-dimetilsulfóxido ou d-clorofórmio, se não expresso de outro modo, em um instrumento de RMN de 400 MHz ou 500 MHz (Bruker AVANCE), ou por espectrometria de massas, geralmente através de HPLC-EM em um gradiente rápido em material C18 (modo de ionização por eletro- pulverização), ou ponto de fusão.
As propriedades espectrais de ressonância magnética nuclear (RMN) se refere às alterações químicas (δ) expressadas em partes por milhão (ppm). A área relativa das altera- ções no espectro de RMN de 1H correspondem ao número de átomos de hidrogênio para um tipo funcional particular na molécula. A natureza da alteração, como diz respeito à multi- plicidade, é indicado como singleto (s), singleto amplo (s. br.), dupleto (d), dupleto amplo (d br.), tripleto (t), tripleto amplo (t br.), quarteto (q), quinteto (quint.) e multipleto (m).
Exemplos de Preparação:
1.Preparação dos intermediários a. Preparação de cloretos de sulfonila
a.1 cloreto de 3-bromo-4-trifluormetoxi-benzenossulfonila
Dois gramas de 1-bromo-2-(triflúor-metóxi)benzeno (8,3 mmol) foram dissolvidos em 30 mLde diclorometano. A0-5°C, 1,06g de ácido clorosulfônico (9,13 mmol), dissolvidos em 3 mL de diclorometano, foram adicionados gota-a-gota. A mistura de reação foi agitada por 30 min em temperatura ambiente. Adicionais 5,5 equivalente de clorossufônico em diclo- rometano foram adicionados para levar a reação à completude. Trabalho padrão foi seguido e cromatografia em sílica gel com n-heptano-diclorometano (6:4) como eluente deram 2,19 g do composto em epígrafe.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ [ppm] 8,3 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,5 (dd, 1H).
b. Preparação de 3-(3-aminofenil)-pirrolidinas b.1 1-(metoxicarbonil)-3-(3-aminofenil)-pirrolidina b. 1.1 1 -(metoxicarbonil)-pirrolina
Em um frasco de 5L ajustado a um agitador mecânico e um termopar, foram carre- gados 500g de carbonato de potássio pulverizado, 2,5L de diclorometano e agitação foi ini- ciada. A suspensão resultante foi resfriada a °C. Trezentos gramas de dialilamina foram carregados vagarosamente. Houve uma leve exotermia. Subseqüentemente, 292,95 g de metilcloroformato em 500 mL de CH2CI2 foram carregados a um funil de adição e a solução foi vagarosamente adicionada à amina por um período de 1 hora. Temperatura foi mantida abaixo de 10°C. Em seguida, deixou-se a mistura de reação aquecer a temperatura ambi- ente durante a noite. Após filtração da mistura de reação através de uma almofada de celite, o torrão do filtro foi lavado com diclorometano. A solução de diclorometano foi lavada com água e seca sobre MgSO4. Concentração sob vácuo deu o produto na forma de um óleo amarelo. Purificação adicional foi executada por destilação a vácuo. Em cerca de 10-12 mm de Hg1 três frações foram coletadas a 50-610C1 61-85°C e 85-90°C. As 2a. e 3a. frações fo- ram identificadas através de RMN para serem a dialilamina N-protegida desejada.
A N-carbometóxi dialil amina obtida (400 g) foi dissolvida em 1,5L de diclorometano purgado com nitrogênio por 10 minutos por borbulhamento de nitrogênio através da solução agitada. Em um frasco de 5L ajustado a um agitador mecânico e um funil de adição, foi car- regado o catalisador de Grubb (bis(tricicloexilfosfina)estirilruteniodicloreto (3 g, 3,9 mmol) sob uma purgação estável. Diclorometano foi adicionado e a solução escura resultante foi agitada a temperatura ambiente com borbulhamento de nitrogênio por 10 minutos. A solução de N-carbometóxi dialila amina foi adicionada à solução do catalisador por um período de 2 horas. Quando a adição estava completa, a solução foi agitada a temperatura ambiente por 2,5 dias. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada a um óleo, que foi subseqüente- mente purificado por destilação a vácuo. O produto desejado foi obtido como uma fervura líquida incolor clara em cerca de 90°C (10 mm de Hg). O RMN foi consistente com a estrutu- ra esperada.
1H-NMR (CDCI3): δ [ppm] 5,8-5,75 (m, 2H); 4,1 (m, 2H), 4,13 (m, 2H); 3,72 (s, 3H) b.1.2 1-(metoxicarbonil)-3-(3-aminofenil)-pirrolidina
Um frasco com gargalo 3 foi submetido a fluxo de nitrogênio por 10 minutos. Ace- tato de paládio e tri-o-tolil fosfina foi carregada ao frasco sob uma purgação leve de nitrogê- nio. Dimetil formamida anidra foi pré-purgada com nitrogênio por borbulhamento de nitrogê- nio através dela por vários minutos e foi então carregada ao catalisador Pd(OAc)2 e fosfina, com uma purgação de nitrogênio através do frasco. Subseqüentemente, diisopropiletil ami- na, a pirrolina obtida no exemplo b.1.1, 1-iodo-3-nitrobenzeno e carbonato de prata(II ) tam- bém foram carregados ao frasco. A mistura de reação foi agitada e aquecida sob nitrogênio a 100°C por 6 horas. Após cerca de 9 horas, a reação foi completada (análise t.l.c.). Após a mistura de reação ser resfriada a temperatura ambiente durante a noite, ela foi interrompida com 10% de carbonato de sódio e extraída com MTBE (éter metil terc-butílico) três vezes.
As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e concentradas. A olefina em excesso foi removida por destilação a vácuo. O resíduo escuro foi dissolvido em MTBE, car- regado em uma coluna de sílica e submetida a cromatografia com MTBE:heptano, gradiente de 1:9 até 2:8.
Foram então borradas 2,05 g do produto de pirrolina eluido em porções em 95 mL de metanol e hidrogenada usando 0,14 g de catalisador de Wilkinson (RhCl(PPh3)3; 2 mol%) e temperatura ambiente e 40 psi de pressão de hidrogênio para dar 1-(metoxicarbonil)-3-(3- aminofenil)-pirrolidina.
O produto foi então submetido a um tratamento ácido (HCl em metanol, TFA) para dar o composto em epígrafe.
CI-MS: 221,2 [M+H]+
c. Preparação de precursores enantiomericamente puros
c.(S)- e (R)-1-benzil-3-(3-nitrofenil)-pirrolidina
Foi reagido 3-nitrostireno com 2,5 mois de equivalentes de benzil metoximetil trime- tilsililmetil amina em diclorometano na presença de ácido trifluoracético.
A 54 g do cloreto de 1-benzil-3-(3-nitrofenil)-pirrolidina racêmica (48 de base livre) dissolvidos em etanol foi adicionado 1 equivalente molar de ácido L-tartárico. O tartarato precipitado foi isolado e recristalizado 4 vezes em metanol. O sal assim purificado foi isola- do, dissolvido e convertido na pirrolidina livre. Foram obtidos 24,9 g de (S)-1-benzil-3-(3- nitrofenil)-pirrolidina tendo > 99%ee.
II. Preparação de compostos I
EXEMPLO 1
1.1 Éster dimetílico do ácido (S)-2-fenil-succínico
Foram dissolvidos 5 g de ácido (S)-2-fenil-succínico (25,75 mmol) em 50 mL de metanol. A 4°C, 4,7 mL de cloreto de tionila (64,37 mmol) foram adicionados gota a gota. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h, os solventes foram evapo- rados sob pressão reduzida. O resíduo que restou foi dissolvido em éter dietílico, lavado uma vez com solução de NaHCO3 aquoso saturada, reextraído com éter dietílico e as ca- madas orgânicas combinadas secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas até a secura para dar 5,8 g do produto desejado.
ESI-MS: 223,1 [M+H]+
1.2 (S)-2-fenil-butano-1,4-diol
Hidreto de lítio e alumínio em 2,54 g (66,95 mmol) foram ressuspendidos sob resfri- amento em gelo em 25 mL de tetraidrofurano. Dissolvidos 5,8 g de éster dimetílico do ácido (S)-2-fenil-succínico (25,75 mmol) em 25 mL de tetraidrofurano foram adicionados vagaro- samente a 5-10°C. Agitação foi continuada por 15 minutos e então 15 mL de tetraidrofura- no/água (1:1) foram adicionados gota a gota. A suspensão foi ajustada a pH 3-4 com ácido clorídrico conc., filtrada e o filtro lavado com diclorometano. O filtrado foi evaporado até a secura, absorvida em dietiléter, lavada com solução de carbonato de sódio e hidrogênio sa- turada, reextraída com dietiléter e as frações orgânicas combinadas secas sob sulfato de magnésio e o solvente evaporado sob pressão reduzida para dar 4,2 g do diol.
ESI-MS: 189,1 [M+Na]+
1H-NMR(CDCI3): δ [ppm] 7,25-7,4 (m, 2H), 7,15-7,3 (m, 3H), 4,2-4,35 (m, 2H), 3,2 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 2,1-2,3 (m, 3H).
1.3 éster (S)-4-metnosulfonilóxi-3-fenil-butílico do ácido metanossulfônico
Foram dissolvidos 4,19 g de (S)-2-fenil-butano-1,4-diol (25,21 mmol) em 50 mL de diclorometano. Foram adicionados 10,53 mL de trietilamina (75,6 mmol) e sob resfriamento por gelo, 5 mL de cloreto de metanossulfonila (64,34 mmol). A agitação foi continuada por 15 minutos e então 40 mL de água foram adicionados. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa extraída com diclorometano. As frações orgânicas combinadas foram secas sob sulfato de magnésio, filtradas e o solvente evaporado sob pressão reduzida para dar 8,37 g do produto.
1.4(S)-3-fenil-1-propil-pirrolidina
Foram dissolvidos 2,0 g de éster (S)-4-metnosulfonilóxi-3-fenil-butílico do ácido metanossulfônico (5,51 mmol) em 5 mL de n-propilamina (60,82 mmol). A mistura de reação foi agitada por 15h em temperatura ambiente, adicionado éter dietílico, a fase orgânica lava- da duas vezes com água. Afase aquosa foi aquosa foi reextraída uma vez com dietiléter, as frações orgânicas combinadas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o solvente eva- porado sob pressão reduzida para dar 1,09 g do produto.
MS: 190,1 [M+Hf
1.5 (S)-3-(4-nitro-fenil)-1-propil-pirrolidina
Foram dissolvidos 0,3 g de (S)-3-fenil-1-propil-pirrolidina (1,48 mmol) em 2 mL de ácido sulfúrico conc. Sob argônio e resfriamento por gelo. Foram adicionados 165,16 mg de nitrato de potássio (1,63 mmol) em porções pequenas. A mistura de reação foi agitada por 15 minutos sob resfriamento por gelo, por 15h em temperatura ambiente e vertida em gelo moído. A solução aquosa foi tornada alcalina com 25% de hidróxido de sódio, extraída três vezes com éter dietílico, a fase aquosa reextraída uma vez com dietiléter, as frações orgâni- cas combinadas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o solvente evaporado sob pressão reduzida para dar 0,326 g de um óleo acastanhado. Uma segunda reação deu ou- tros 0,919 g do produto desejado.
ESI-MS: 235,1 [M+H]+
1H-NMR (CDCI3): δ [ppm]8,15 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 3,4-3,5 (m, 1H), 2,9-3,0 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,3-2,6 (m, 4H), 1,8-1,9 (m, 1H), 1,5-1,65 (m, 3H), 0,95 (m, 3H).
1.6(S)-3-(4-amino-fenil)-1-propil-pirrolidina
Foram dissolvidos 0,907 g de (S)-3-(4-nitro-fenil)-1-propil-pirrolidina (3,59 mmol) em 20 mL de metanol, adicionados 7,0 g de dicloreto de estanho (31,02 mmol) e a mistura de reação foi agitada até refluxo por 1 hora. O metanol foi evaporado, 60 mL de hidróxido de sódio 1N e diclorometano adicionados e as fases separadas após extensiva agitação. Afase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano, as frações orgânicas combinadas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o solvente evaporado sob pressão reduzida para dar 0,744 g do composto amino bruto.
ESI-MS: 205,2 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm]6,9 (d, 2H), 6,45 (d, 2H), 4,7 (s, amplo, 2H), 3,1 (m, 1H),2,85 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,25-2,45 (m, 3H), 2,1 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,4-1,5 (m, 2H), 0,85 (m, 3H).
1.7 3-trifluormetoxi-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-benzenosulfonamida e seu cloreto
Foram dissolvidos 0,4 g de (S)-3-(4-amino-fenil)-1-propil-pirrolidina (1,96 mmol) e 0,455 g de cloreto de 3-trifluormetoxi-fenilsulfonil comercialmente disponível (1,86 mmol) em 15 mL de tetraidrofurano. Foram adicionados 0,82 mL de trietilamina (5,87 mmol) e a mistura de reação agitada por 15 h em temperatura ambiente. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida, o resíduo tratado com água e ajustado a um pH alcalino com solução de hidróxido de sódio. A fração aquosa foi extraída três vezes com éter dietílico, as frações or- gânicas combinadas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel com acetato de etila/metanol (2,5-3%) como eluente, dando 0,225 g do composto purificado.
ESI-MS: 429,15 [M+H]+
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ [ppm] 7,7 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,15 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 5,3 (bs, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,5 (m, 1H), 2,45 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 0,9 (t, 3H).
Este material foi dissolvido em 15 mL de éter dietílico e 1 mL de diclorometano, 0,61 mL de HCI 1N em éter dietílico e após formação de um precipitado, a suspensão evaporada sob pressão reduzida para dar 0,235 g de um precipitado branco.
EXEMPLO 2
4-bromo-3-flúor-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-benzenosulfonamida
Foram obtidos 0,289 g do produto desejado seguindo o mesmo procedimento sinté- tico como descrito para 3-trifluormetoxi-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]- benzenosulfonamida usando 4-bromo-3-flúor-benzeno-sulfonilcloreto comercialmente dispo- nível.
ESI-MS: 441,0/443,0 [M+H]+
1H-NMR (CDCI3): δ [ppm] 7,65 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 3,3 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,35-2,5 (m, 3H), 2,3 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,5 (m, 2H), 0,9 (m, 3H).
EXEMPLO 3 4-bromo-3,6-diflúor-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-benzenosulfonamida Foram obtidos 0,131 g do produto desejado seguindo o mesmo procedimento sinté- tico como descrito para 3-trifluormetoxi-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]- benzenosulfonamida usando 4-bromo-3,6-diflúor-benzenosulfonilcloreto comercialmente disponível.
ESI-MS: 459,0/461,0 [M+H]+
1H-NMR (CDCI3): δ [ppm]7,55 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 4,7 (s, muito amplo, 2H), 3,3 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,4-2,6 (m, 3H), 2,25 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 0,85 (m, 3H).
EXEMPLO 4
3-trifluormetil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-benzenosulfonamida Foram obtidos 0,11 g do produto desejado seguindo o mesmo procedimento sintéti- co como descrito para 3-trifluormetoxi-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]- benzenosulfonamida usando 3-trifluormetil-benzenosulfonilcloreto comercialmente disponível.
ESI-MS: 427,2 [M+H]+
EXEMPLO 5
cloreto de 3,4-diflúor-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-benzenosulfonamida ESI-MS: 381,2 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 11,25 (bd, 1H), 10,55 (m, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,1 (m, 2H), 3,2-3,8 (m, 5H), 2,9-3,15 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,7 (m, 2H), 0,9 (t, 3H).
EXEMPLO 6
N-(3-pirrolidin-3-il-fenil)-3-trifluormetóxi-benzenosulfonamida 6.1 éster metílico do ácido 3-[3-(3-trifluormetóxi-benzenossulfonilamino)-fenil]- pirrolidina-1 -carboxílico
Este composto foi obtido seguindo o mesmo procedimento sintético como descrito para 3-trifluormetoxi-N-[4-((S)-1 -propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-benzenosulfonamida pela reação de 1-(metoxicarbonil)-3-(3-aminofenil)-pirrolidina como obtido no exemplo b.1 com cloreto de 3-trifluormetóxi-benzenossulfonil comercialmente disponível. ESI-MS: 445,1 [M+H]+
6.2 N-(3-pirrolidin-3-il-fenil)-3-trifluormetóxi-benzenosulfonamida Éster metílico do ácido 3-[3-(3-trifluormetóxi-benzenossulfonilamino)-fenil]- pirrolidina-1 -carboxílico (0,105 g; 0,24 mmol) foi dissolvido em 2,5 mL de etanol e 0,9 mL de HCl concentrado foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida em um sistema de microondas (CEM) a 90-150°C por várias horas até o consumo do material de partida. A mistura foi então concentrada a vácuo e a fase aquosa ácida extraída duas vezes com die- tiléter. Afase aquosa foi ajustada a pH 9 com NaOH1 extraída três vezes com dietiléter e as frações orgânicas combinadas secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o solvente eva- porado até a secura para dar 45 mg do produto.
ESI-MS: 387,15 [M+H]+
EXEMPLO 7
N-((S)-3-pirrolidin-3-il-fenil)-3-trifluormetóxi-benzeno sulfonamida 7.1 (S)-1-benzil-3-(3-amino-fenil)-pirrolidina
Foi dissolvida (S)-1-benzil-3-(3-nitro-fenil)-pirrolidina (1 g, 3,54 mmol) em metanol, 4,5 g de dicloreto estanoso (19,94 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agita- da por 1,5 h sob condições de refluxo. Quando o material de partida foi consumido, o sol- vente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo tratado com uma mistura de NaOH aquoso 1 N/acetato de etila e filtrado sobre celite. Fases foram separadas, a fase aquosa foi extraída com acetato de etila e as frações orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas até a secura para dar 0,75 g de um óleo amarelado.
7.2 N-[3-((S)-1-benzil-pirrolidin-3-il)-fenil]-3-trifluormetóxi-benzeno sulfonamida
Foram dissolvidos (S)-1-benzil-3-(3-amino-fenil)-pirrolidina (0,4 g, 1,59 mmol) e 3- trifluormetoxi-benzeno sulfonilcloreto comercialmente disponível (0,39 g, 1,5 mmol) em 30 mL de tetraidrofurano. Foram adicionados 0,66 mL de trietilamina (3,75 mmol) e a mistura foi agitada por 16 h em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi tratado com água/dietiléter. Após ajustar a fase aquosa a pH alcalino com NaOH aquoso 1 N, a fração aquosa foi extraída com éter dietílico e as frações orgânicas combinadas secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel usando um sistema de cromatografia semi- automatizado da Isco Companion para dar 0,512 g do composto desejado.
ESI-MS: 477,1 [M+H]+
7.3 N-((S)-3-pirrolidin-3-il-fenil)-3-trifluormetóxi-benzenosulfonamida N-[3-((S)-1-benzil-pirrolidin-3-il)-fenil]-3-trifluormetóxi-benzeno sulfonamida (0,5 g, 1,05 mmol) foi dissolvida em ácido acético glacial e Pd 10% em carvão foi adicionado sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi então hidrogenada por 5 h a 70°C.
Subseqüentemente, o catalisador foi removido por filtração em celite. O filtrado foi concen- trado sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com água e o pH ajustado a alcalino com NaOH aquoso 1 Ν. A fração aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila e uma vez com diclorometano e as frações orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de mag- nésio, filtradas e evaporadas. O sólido branco remanescente foi triturado com 10 mL de die- tiléter e o precipitado foi filtrado e seco para dar 0,18 g do composto em epígrafe. ESI-MS: 387,0 [M+H]+
1H-NMR (DMSO): δ [ppm]7,75 (d, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,0 (t, 1H), 6,85 (s, 1Η), 6,8 (d, 1 Η), 6,7 (d, 1Η), 3,3 (m, 1H), 3,0-3,2 (m, 3H), 2,7 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 1,7 (m, 1H).
EXEMPLO 8
N-[4-metóxi-3-(1-propil-pirrolidin-3-il)-fe 8.1 1-[3-(2-metóxi-fenil)-pirrolidin-1-il]-propan-1-ona
Foi dissolvido 3-(2-metóxi-fenil)-pirrolidina (1,64 g, 9,25 mmol) comercialmente dis- ponível em 50 mL de tetraidrofurano, 1,873 g de trietilamina (18,51 mmol) foram adicionados e após resfriamento a 0-5°C, 1,325 g de anidrido de ácido propiônico (10,18 mmol), dissolvi- do em algum tetraidrofurano, foram adicionados gota a gota. Após agitação por 30 minutos, o material de partida foi consumido e 2 mL de amônia 7 N em metanol foram adicionados.
Após agitação em temperatura ambiente por 10 minutos, os solventes foram evaporados sob pressão reduzida, o resíduo foi tratado com dietiléter, lavado uma vez com bicarbonato de sódio aquoso saturado, seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e o solvente foi evapora- do novamente para dar 2,2 g do produto desejado.
ESI-MS: 234,1 [IVWH]+
8.2 1 -[3-(2-metóxi-5-nitro-fenil)-pirrolidin-1 -il]-propan-1 -ona
Foi dissolvida 1-[3-(2-metóxi-fenil)-pirrolidin-1-il]-propan-1-ona (0,7 g, 3 mmol) em 10 mL de nitrometano. Em -5°C até -10°C, uma mistura de 0,290 g de ácido nítrico, 0,5 g de água e 5,52 g de ácido sulfúrico foram adicionados em 25 minutos e a mistura de reação foi agitada por outra 1 h em temperatura baixa e 16 h em temperatura ambiente. Gelo foi adici- onado, a mistura de reação foi ajustada a pH alcalino com NaOH aquoso 50% e a fase aquosa foi extraída duas vezes com dietiléter. As frações orgânicas foram combinadas, se- cas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar 0,85 g do produto desejado como uma mistura de isômeros e pequenas quantida- des do derivado dinitro que foi usado na próxima reação sem purificação adicional.
ESI-MS: 279,1 [M+H]+
8.3 1 -[3-(2-metóxi-5-amino-fenil)-pirrolidin-1 -il]-propan-1 -ona
Foi dissolvida 1-[3-(2-metóxi-5-nitro-fenil)-pirrolidin-1-il]-propan-1-ona (0,85 g; 3,05 mmol) em 50 mL de metanol. Foram adicionados 3,65 g de dicloreto estanoso (16,18 mmol) e a mistura de reação foi agitada por 2 h sob condições de refluxo. Quando o material de partida foi consumido, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi tratado com uma mistura de NaOH aquoso 1 N/acetato de etila e filtrado. Fases foram separadas, a fase aquosa foi extraída com acetato de etila e as frações orgânicas combinadas foram se- cas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas até a secura para dar 0,44 g de pro- duto bruto que foi usado na próxima reação sem purificação adicional.
ESI-MS: 249,1 [M+H]+
8.4 N-[4-metóxi-3-(1-propionil-pirrolidin-3-il)-fenil]-3-trifluormetóxi- benzenosulfonamida
Reagiram 1-[3-(2-metóxi-5-amino-fenil)-pirrolidin-1-il]-propan-1-ona (0,44 g, 1,77 mmol) e 3-trifluormetóxi-benzeno sulfonilcloreto comercialmente disponível (0,23 g, 0,89 mmol) como descrito acima, para dar, após purificação através de cromatografia em sílica gel usando um instrumento da ISCO Companion, 0,198 g do composto desejado.
ESI-MS: 473,1 [M+H]+
8.5 N-[4-metóxi-3-(1^ropil-pirrolidin-3-il)-fenil]-3-trifluormetóxi-benzenosulfonamida
N-[4-metóxi-3-(1-propionil^irrolidin-3-il)-fenil]-3-trifluormetóxi-benzenosulfonamida (0,19 g, 0,4 mmol) foi dissolvida em 15 mL de tetraidrofurano e 2 mL de complexo boranote- traidrofurano 1M em tetraidrofurano foram adicionados gota a gota. A mistura de reação foi aquecida até refluxo por 30 minutos, 2 mL de ácido clorídrico aquoso 2 N foram adicionados e a mistura foi submetida a refluxo novamente por 3 h. Após agitação por 16 h em tempera- tura ambiente, o solvente foi evaporado, o resíduo foi tratado com água e o pH foi ajustado a pH alcalino com NaOH aquoso 1 Ν. Afração aquosa foi extraída duas vezes com dietiléter, as frações orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o sol- vente foi evaporado. O produto bruto foi submetido a cromatografia em uma coluna chroma- bond usando 0-5% de diclorometano/metanol como eluente, para dar 0,777 mg do composto em epígrafe.
ESI-MS: 459,1 [M+H]+
1H-NMR(CDCI3): δ [ppm]7,65 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,5 (s, amplo, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,6 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,3-2,5 (vários m, 3H), 2,15 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,5 (m, 2H), 0,9 (t, 3H).
EXEMPLO 9
(3-azetidin-3-il-fenil)-amida do ácido 5-cloro-3metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfônico
Seguindo o mesmo procedimento como descrito no Exemplo 1.7, 3-(3- aminofenil)azetidino-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,40 mmol) foi acoplado com clo- reto de 5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonila (118 mg, 0,42 mmol) para dar 3-(3-(5-cloro- 3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamido)azetidino-1-carboxilato de terc-butila (140 mg, 71%).
ESI-MS: 437,0 [M+H]+
Foi agitado 3-(3-(5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamido)-azetidino-1 - carboxilato de terc-butila (140 mg, 0,28 mmol) em ácido fórmico (3 mL) a O0C por 3 h. A so- lução foi concentrada, dissolvida em água, HCI concentrado adicionado e a solução con- centrada por liofilização para dar o composto em epígrafe (113 mg, 93%) como uma espuma branca.
ESI-MS: 393,0 [M+H]+
Os compostos dos Exemplos 10 até 32 foram preparados seguindo o mesmo pro- cedimento.
EXEMPLO 10
N-(3-azetidin-3-il-fenil)-3-(2-metil-tiazol-4-il)-benzenosulfonamida ESI-MS: 386,1 [M+H]+
EXEMPLO 11
N-(4-azetidin-3-il-fenil)-3-trifluormetil-benzenosulfonamida ESI-MS: 357,1 [M+H]+
EXEMPLO 12
(3-azetidin-3-il-fenil)-amida do ácido tiofeno-2-sulfônico
ESI-MS: 294,9 [Μ+Η]+
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ (ppm) 3,82 (m, 2H), 3,92 (m, 1H), 4,04 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,68 (d, 1H).
EXEMPLO 13
N-(3-azetidin-3-il-fenil)-3,5-bis-trifluormetil-benzenosulfonamida ESI-MS: 425,0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) : δ (ppm) 3,93 (m, 3H), 4,15 (m, 2H), 6,71 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,04 (t, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,20 (s, 1H).
EXEMPLO 14
N-(3-azetidin-3-il-fenil)-2,5-dimetóxi-benzenosulfonamida ESI-MS: 349,0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) : δ (ppm) 3,78 (m, 2H), 3,70 (m, 3H), 3,91 (m, 3H), 6,94 (t, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,23 (d, 1H).
EXEMPLO 15
N-(3-azetidin-3-il-fenil)-3-flúor-benzenosulfonamida ESI-MS: 306,9 [M+H]+
1H NMR (400 MHz1 DMSO): δ (ppm) 3,81 (m, 2H), 3,91 (m, 1H), 4,04 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,56 (m, 1H).
EXEMPLO 16
(3-azetidin-3-il-fenil)-amida do ácido 2,5-dicloro-tiofeno-3-sulfônico ESI-MS: 362,9 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) : δ (ppm) 3,93 (m, 3H), 4,14 (m, 2H), 6,71 (d, 1H), 6,81 (d,1H), 6,85 (s, 1H),7,06 (t,1H), 7,10 (s, 1H).
EXEMPLO 17
N-(3-azetidin-3-il-fenil)-3-cloro-benzenosulfonamida ESI-MS: 322,9 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ (ppm) 3,86 (m, 2H), 3,94 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 6,87 (t, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,72 (m, 2H). EXEMPLO 18
N-(3-azetidin-3-il-fenil)-3,5-dicloro-benzenosulfonamida ESI-MS: 356,9 [M+H]+
1H NMR (400 MHz1 DMSO) : δ (ppm) 3,90 (m, 3H), 4,11 (m, 2H), 6,66 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,03 (t, 1H), 7,62 (m, 2H).
EXEMPLO 19
N-(3-azetidin-3-il-fenil)-3-metil-benzenosulfonamida ESI-MS: 303,0[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) : δ (ppm) 2,31 (s, 3H), 3,78 (m, 2H), 3,93 (m, 3H), 6,93 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,57 (s, 1H).
EXEMPLO 20
N-(3-azetidin-3-il-fenil)-5-bromo-2-benzenosulfonamida ESI-MS: 399,0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ (ppm) 3,78 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,91 (m, 3H), 6,95 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,80 (s, 1H).
EXEMPLO 21
(3-azetidin-3-il-fenil)-amida do ácido 5-benzenosulfonil-tiofeno-2-sulfônico ESI-MS: 435,0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) : δ (ppm) 3,91 (m, 3H), 4,14 (m, 2H), 6,66 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,80 (s, 1H).
EXEMPLO 22
N-(3-azetidin-3-il-fenil)-2-metóxi-5-metil-benzenosulfonamida ESI-MS: 333,0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) : δ (ppm) 1,78 (m, 3H), 2,20 (s, 3H), 3,81 (m, 3H), 4,14 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,80 (s, 1H).
EXEMPLO 23
(3-azetidin-3-il-fenil)-amida do ácido 5-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-tiofeno-2- sulfônico
ESI-MS: 417,1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) : δ (ppm) 3,85 (s, 3H), 3,91 (m, 3H), 4,10 (m, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,89 (m, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,58 (m, 1H). EXEMPLO 24
N-(3-azetidin-3-il-fenil)-3-ciano-benzenosulfonamida
ESI-MS: 313,9 [M+H]+
EXEMPLO 25
N-(3-azetidin-3-il-fenil)-3-metóxi-benzenosulfonamida ESI-MS: 319,0 [M+H]+
EXEMPLO 26
(4-azetidin-3-il-fenil)-amida do ácido 5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfônico ESI-MS: 393,3 [M+H]+
EXEMPLO 27
N-(4-azetidin-3-il-fenil)-4-flúor-3-oxazol-4-il-benzenosulfonamida ESI-MS: 374,1 [M+H]+
EXEMPLO 28
N-(4-azetidin-3-il-fenil)-4-flúor-3-oxazol-5-il-benzenosulfonamida
ESI-MS: 374,1 [M+Hf
EXEMPLO 29
N-(3-azetidin-3-il-fenil)-3-difluormetóxi-benzenosulfonamida ESI-MS: 355,1 [M+H]+
EXEMPLO 30
N-(4-azetidin-3-il-fenil)-3-difluormetóxi-benzenosulfonamida
ESI-MS: 355,1 [M+H]+
EXEMPLO 31
N-(3-azetidin-3-il-fenil)-3-trifluormetil-benzenosulfonamida ESI-MS: 357,1 [M+H]+
EXEMPLO 32
N-(3-azetidin-3-il-fenil)-3-trifluormetóxi-benzenosulfonamida ESI-MS: 373,1 [M+H]+
EXEMPLO 33
(4-azetidin-3-il-fenil)-metil-amida do ácido 5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2- sulfônico
3-(4-(5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamido)fenil)azetidino-1-carboxilato de terc-butila (216 mg, 0,44 mmol) foi agitado em THF (5 mL) e NaH (25 mg, 0,53 mmol) foi adicionado. Após agitação a temperatura ambiente por 15 min, iodeto de metila (0,028 mL, 0,44 mmol) foi adicionado e a agitação continuada por 116 h. A solução foi concentrada a vácuo, dissolvida em água (pH 11) e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram se- cos (MgS04), filtrados e concentrados para dar 3-(4-(5-cloro-N,3-dimetilbenzo[b]tiofeno-2- sulfonamido)fenil)azetidino-1-carboxilato de terc-butila (= composto de partida metilado no amido-N) (185 mg, 83%).
ESI-MS: 508,1 [M+H]+
Foi agitado 3-(4-(5-cloro-N,3-dimetilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamido)fenil)azetidino-1- carboxilato de terc-butila (185 mg, 0,36 mmol) em ácido fórmico (3 mL) a 0°C por 3,5 h. A solução foi concentrada, dissolvida em água, HCl concentrado foi adicionado e a solução foi concentrada por liofilização para dar o composto em epígrafe (144 mg, 87%) como uma es- puma branca.
ESI-MS: 408,1 [M+H]+
EXEMPLO 34
3-((S)-2,2-diflúor-1-metil-etil)-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]- benzenosulfonamida
Seguindo o mesmo procedimento como descrito no Exemplo 1.7, (S)-3-(4-amino- fenil)-1 -propil-pirrolidina foi acoplada com cloreto de (S)-3-(1,1-difluorpropan-2-il)benzeno-1- sulfonila para dar o composto em epígrafe.
ESI-MS: 424,1 [M+H]+
Os compostos dos Exemplos 35 até 58 foram preparados seguindo o mesmo procedimento.
EXEMPLO 35
[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida do ácido 5-isoxazol-5-il-tiofeno-2-sulfônico
ESI-MS: 418,1 [M+H]+
EXEMPLO 36
[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida do ácido 5-isoxazol-3-il-tiofeno-2-sulfônico ESI-MS: 418,1 [M+H]+
EXEMPLO 37
[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida do ácido 5-oxazol-5-il-tiofeno-2-sulfônico ESI-MS: 418,1 [M+H]+
EXEMPLO 38
3-((S)-2-metil-pirrolidin-1-il)-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]- benzenosulfonamida
ESI-MS: 428,1 [M+H]+
EXEMPLO 39
[4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenil]-amida do ácido tiofeno-2-sulfônico ESI-MS: 418,1 [M+H]+
Seguindo o mesmo procedimento como descrito no Exemplo 1.7, 4-(1- propilazetidin-3-il)anilina foi acoplada com cloreto de tiofeno-2-sulfonila para dar o composto em epígrafe.
ESI-MS: 337,0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz1 DMSO) : δ (ppm) 0,88 (t, 3H), 1,45 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 3,97 (m, 3H), 4,22 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 7,11 (m, 3H), 7,29 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,84 (m, 1H).
EXEMPLO 40
2,5-dicloro-N-[4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenil]-benzenosulfonamida ESI-MS: 400,8 [M+H]+ EXEMPLO 41 N-[4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenil]-3-trifluormetil-benzenosulfonamida ESI-MS: 400,8 [M+H]+
EXEMPLO 42 N-[4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenil]-3,5-bis-trifluormetil-benzenosulfonamida ESI-MS: 467,1 [M+H]+
EXEMPLO 43 2,5-dimetil-N-[4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenil]-benzenosulfonamida ESI-MS: 359,1 [M+H]+
EXEMPLO 44 3-cloro-4-flúor-N-[4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenil]-benzenosulfonamida ESI-MS: 383,0 [M+H]+
EXEMPLO 45 3-flúor-N-[4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenil]-benzenosulfonamida ESI-MS: 349,0 [M+H]+
EXEMPLO 46 [4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenil]-amida do ácido 2,5-dicloro-tiofeno-3-sulfônico ESI-MS: 404,9 [M+H]+
EXEMPLO 47 [4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfôníco ESI-MS: 370,9 [M+H]+
EXEMPLO 48 3-cloro-N-[4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenil]-benzenosulfonamida ESI-MS: 365,1 [M+H]+
EXEMPLO 49 3,5-dicloro-N-[4-(1-propil-azetídin-3-il)-fenil]-benzenosulfonamida ESI-MS: 400,8 [M+Hf
EXEMPLO 50 3-metil-N-[4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenil]-benzenosulfonamida ESI-MS: 345,1 [M+H]+
EXEMPLO 51 2,3-dicloro-N-[4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenil]-benzenosulfonamida ESI-MS: 400,8 [M+H]+
EXEMPLO 52 3-bromo-N-[4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenil]-benzenosulfonamida ESI-MS: 410,9 [M+H]+ EXEMPLO 53 [4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenil]-amida do ácido 5-isoxazol-3-il-tiofeno-2-sulfônico
ESI-MS: 404,0 [M+H]+
EXEMPLO 54 3,4-diflúor-N-[4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenil]-benzenosulfonamida
ESI-MS: 367,0 [M+H]+
EXEMPLO 55 3-ciano-N-[4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenil]-benzenosulfonamida
ESI-MS: 356,3 [M+H]+
EXEMPLO 56 4-flúor-3-oxazol-4-il-N-[4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenil]-benzenosulfonamida
ESI-MS: 416,1 [M+H]+
EXEMPLO 57 4-flúor-3-oxazol-4-il-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-benzenosulfonamida
ESI-MS: 430,1 [M+H]+
EXEMPLO 58 4-flúor-3-oxazol-5-il-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-benzenosulfonamida
ESI-MS: 430,1 [M+H]+
EXEMPLO 59 cloreto de [4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida do ácido 5-bromo-tiofeno-2- sulfônico
59.1 éster dimetílico do ácido (S)-2-fenil-succínico
Foram dissolvidos 5 g de ácido (S)-2-fenil succínico (25,75 mmol) em 50 mL de metanol. A 4°C, 4,7 mL de cloreto de tionila (64,37 mmol) foram adicionados gota a gota. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2h, os solventes foram evapora- dos sob pressão reduzida. O resíduo que permaneceu foi dissolvido em éter dietílico, lavado uma vez com solução de NaHCO3 aquosa saturada, reextraído com éter dietílico e as fra- ções orgânicas combinadas secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas até a secura para dar 5,8 g do produto desejado.
ESI-MS: 223,1 [M+H]+
59,2 (S)-2-fenil-butano-1,4-diol
Foram ressuspendidos 2,54 g de hidreto de lítio e alumínio (66,95 mmol) sob resfri- amento por gelo em 25 mL de tetraidrofurano. Foram adicionados 5,8 g de éster dimetílico do ácido (S)-2-fenil succínico (25,75 mmol) dissolvidos em 25 mL de tetraidrofurano vagaro- samente a 5-100C. Agitação foi continuada por 15 minutos e então 15 mL de tetraidrofura- no/água (1:1) foram adicionados gota a gota. A suspensão foi ajustada a pH 3-4 com ácido clorídrico conc., filtrada e o filtro lavado com diclorometano. O filtrado foi evaporado até a secura, absorvidos em dietiléter, lavados com solução de bicarbonato de sódio saturada, reextraído com dietiléter e as frações orgânicas combinadas secas sobre sulfato de magné- sio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para dar 4,2 g de diol.
ESI-MS: 189,1 [M+Na]+
1H-NMR (CDCI3): δ [ppm] 7,25-7.4 (m, 2H), 7,15-7.3 (m, 3H), 4,2-4,35 (m, 2H), 3,2 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 2,1-2,3 (m, 3H).
59.3 éster (S)-4-metanossulfonilóxi-3-fenil-butilíco do ácido metanossulfônico
Foram dissolvidos 4,19 g de (S)-2-fenil-butano-1,4-diol (25,21 mmol) em 50 mL de diclorometano. Foram adicionados 10,53 mL de trietilamina (75,6 mmol) e sob resfriamento em gelo, 5 mL de cloreto de metanossulfonila (64,34 mmol). Agitação foi continuada por 15 minutos e então 40 mL de água foram adicionados. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa extraída com diclorometano. As frações orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o solvente evaporado sob pressão reduzida para dar 8,37 g do produto.
59.4(S)-3-fenil-1 -propil-pirrolidina
Foram dissolvidos 2,0g de éster (S)-4-metanossulfonilóxi-3-fenil-butilíco do ácido metanossulfônico (5,51 mmol) em 5 mL de n-propilamina (60,82 mmol). A mistura de reação foi agitada 15 h em temperatura ambiente, adicionado éter dietílico, a fase orgânica lavada duas vezes com água. A fase aquosa reextraída uma vez com dietiléter, as frações orgâni- cas combinadas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o solvente evaporado sob pressão reduzida para dar 1,09 g do produto.
ESI-MS: 190,1 [M+H]+
59.5(S)-3-(4-nitro-fenil)-1 -propil-pirrolidina
Foram dissolvidos 0,3 g de (S)-3-fenil-1-propil-pirrolidina (1,48 mmol) em 2 mL de ácido sulfúrico conc. sob argônio e resfriamento por gelo. Foram adicionados 165,16 mg de nitrato de potássio (1,63 mmol) em porções pequenas. A mistura de reação foi agitada por 15 minutos sob resfriamento por gelo, por 15h em temperatura ambiente e vertida em gelo moído. A solução aquosa foi tornada alcalina com 25% de hidróxido de sódio, extraída três vezes com éter dietílico, a fase aquosa reextraída uma vez com dietiléter, as frações orgâni- cas combinadas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o solvente evaporado sob pressão reduzida para dar 0,326 g de um óleo acastanhado. Uma segunda reação deu ou- tros 0,919 g do produto desejado.
ESI-MS: 235,1 [M+H]+
1H-NMR(CDCI3): δ [ppm]8,15 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 3,4-3,5 (m, 1H), 2,9-3,0 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,3-2,6 (m, 4H), 1,8-1,9 (m, 1H), 1,5-1,65 (m, 3H), 0,95 (m, 3H). 59.6 (S)-3-(4-amino-fenil)-1-propil-pirrolidina
Foram dissolvidos 0,907 g de (S)-3-(4-nitro-fenil)-1-propil-pirrolidina (3,59 mmol) em 20 mL de metanol, adicionados 7,0 g de dicloreto de estanho (31,02 mmol) e a mistura de reação foi agitada até refluxo por 1 hora. O metanol foi evaporado, 60 mL de hidróxido de sódio 1N e diclorometano adicionados e as fases separadas após extensiva agitação. A fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano, as frações orgânicas combinadas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o solvente evaporado sob pressão reduzida para dar 0,744 g do composto amino bruto.
ESI-MS: 205,2 [M+H]+
1H-NMR (DMSOd6): δ [ppm]6,9 (d, 2H), 6,45 (d, 2H), 4,7 (s, amplo, 2H), 3,1 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,25-2,45 (m, 3H), 2,1 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,4-1,5 (m, 2H), 0,85 (m, 3H).
59.7 cloreto de [4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida do ácido 5-bromo-tiofeno- 2-sulfônico
Foram dissolvidos 400 mg de cloreto de (S)-3-(4-amino-fenil)-1-propil-pirrolidina (1,66 mmol) e 435 mg de (0,33 mmol) de cloreto de 5-bromotiofeno-2-sulfonila (1,66 mmol) em 15 mL de tetraidrofurano. Foram adicionados 1,2 mL de trietilamina (8,3 mmol) e a mistu- ra de reação agitada por 15 h em temperatura ambiente. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida, o resíduo tratado com água e ajustado a um pH alcalino com solução de hidróxido de sódio. A fração aquosa foi extraída três vezes com éter dietílico, as frações orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o solvente evapo- rado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel com etil diclorometano/metanol (0-6%) como eluente, dando 45 mg do composto purificado. Este material foi dissolvido em 10 mL de éter dietílico e 0,055 mL de HCl 1 N em éter dietíli- co foram adicionados e após formação de um precipitado, a suspensão foi evaporada sob pressão reduzida para dar 50 mg de um precipitado branco.
ESI-MS: 431,0 [M+H]+
1H-NMR (DMSO): δ [ppm]11,2 e 11.0 (2 s, amplo, 1H), 10,65 (m, 1H), 7,2-7,4 (vários m, 4H), 7,1 (m, 2H), 3,0-3,8 (vários m, 7H), 2,3 (m, 1H), 1,85-2.0 (m, 1H), 1,7 (m, 2H), 0,9 (m,3H).
EXEMPLO 60
[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida do ácido 5-propil-tiofeno-2-sulfônico
O produto em epígrafe foi obtido seguindo o mesmo procedimento sintético como descrito no Exemplo 59 usando 5-propil-tiofeno-2-sulfonilcloreto que por si só foi preparado a partir de 2-propil-tiofeno comercialmente disponível através de reação com ácido cloros- sulfônico.
ESI-MS: 393,1 [M+H]+
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ [ppm] 7,3 (d, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,65 (d, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 2,75 (m, 3H), 2,5 (m, 3H), 2,3 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,5-1,7 (m, 4H), 0,9 (m, 6H). EXEMPLO 61
cloreto de 3-bromo-N-[4-((S)-1 -propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-trifluormetóxi- benzenossulfonamida
O produto em epígrafe foi obtido seguindo o mesmo procedimento sintético como descrito no Exemplo 59 usando 3-bromo-4-trifluormetóxi-benzenossulfonilcloreto comercial- mente disponível.
ESI-MS: 507,05/509,05 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ [ppm] 11,1-11,4 (amplo, 1H), 10,6 (amplo, 1H), 8,15 (s, 1H); 7,9 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,35 (d,1H), 7,3 (d, 1H), 7,1 (d, 2H), 3,2-3,8 (vários m, 4H), 2.95-3,15 (vários m, 3H), 2,8 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,7 (m, 2H), 0,9 (t, 3H).
EXEMPLO 62
[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida do ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfônico O produto em epígrafe foi obtido seguindo o mesmo procedimento sintético como descrito no Exemplo 59 usando 5-cloro-tiofeno-2-sulfonilcloreto comercialmente disponível.
ESI-MS: 385,0 [M+H]+
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ [ppm] 7,25 (d, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 6,8 (d, 1H), 5,1 (bs, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,4-2,6 (vários m, 3H), 2,3 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 0,9 (t, 3H).
EXEMPLO 63
cloreto de N-(3-piperidin-3-il-fenil)-3-trifluormetóxi-benzenossulfonamida
ESI-MS: 401,0 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ [ppm] 10,55 (amplo, 1H), 9,35 (amplo, 1H), 9,2 (amplo, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,2 (t, 1H), 7,0 (m, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 2,8-3,0 (m, 3H), 1,7-1,9 (m, 3H), 1,5-1,65 (m, 1H).
EXEMPLO 64
cloreto de 3-ciano-N-[4-((S)-1 -propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-benzenossulfonamida O produto em epígrafe foi obtido seguindo o mesmo procedimento sintético como descrito no Exemplo 59 usando 3-cianobenzenossulfonilcloreto comercialmente disponível.
ESI-MS: 370,4 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10,8 (amplo, 2H), 8,2 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,8 (t, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 3,0-3,8 (vários m, 7H), 2,3 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,7 (m, 2H), 0,9 (t, 3H).
EXEMPLO 65
N-[3-((S)-1-benzil-pirrolidin-3-il)-fenil]-3-trifluormetil-benzeno sulfonamida
O produto em epígrafe foi obtido seguindo o mesmo procedimento sintético como descrito no Exemplo 59 usando sulfonilcloreto de 3-trifluormetil-benzeno comercialmente disponível. ESI-MS: 461,1 [M+H]+
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ [ppm] 8,0 (s (1H), 7,9 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,2-7,4 (vários m, 6H), 7,15 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,25 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,75 (m, 1H).
EXEMPLO 66
cloreto de [4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida do ácido 5-piridin-2-il-tiofeno-2- sulfônico
O produto em epígrafe foi obtido seguindo o mesmo procedimento sintético como descrito no Exemplo 59 usando 5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonilcloreto comercialmente dispo- nível.
ESI-MS: 428,1 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10,8-11,2 (amplo, 1H), 10,6 (m, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,9 (t, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,3-7-4 (m, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 3,8 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,3-3,5 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,0-3,15 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,7 (m, 2H), 0,9 (t, 3H).
EXEMPLO 67
N-[3-((S)-pirrolidin-3-il)-fenil]-3-trifluormetil-benzeno sulfonamida
Uma solução de N-[3-((S)-1-benzil-pirrolidin-3-il)-fenil]-3-trifluormetil-benzeno sulfo- namida (620 mg, 1,34 mmol) (Exemplo 65) em metanol (30 mL) foi hidrogenada usando o reator de hidrogenação Η-Cube® da ThaIesNano empregando um cartucho de catalisador paládio 10% em carvão. Após concentração da solução sob pressão reduzida, o produto bruto foi purificado com cromatografia em sílica gel com acetato de etila/metanol (1:1; 0:1) como eluente, dando 328 mg do produto purificado.
ESI-MS: 371,0 [M+H]+
1H-NMR (MeOD, 400 MHz): δ [ppm] 7,9 (m, 2H), 7,7 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 6,7-6,85 (m, 3H), 3,2-3,3 (m, 2H), 3,05-3,15 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 1,7 (m, 1H).
EXEMPLO 68
cloreto de [4-((S)-1-alil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida do ácido 5-piridin-2-il-tiofeno-2- sulfônico
O produto em epígrafe foi obtido seguindo o mesmo procedimento sintético como descrito para cloreto de [4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida do ácido 5-bromo-tiofeno- 2-sulfônico (Exemplo 59) usando 4-((S)-1-alil-pirrolidin-3-il)-fenilamina e 5-piridin-2-il-tiofeno- 2-sulfonilcloreto comercialmente disponível.
ESI-MS: 426,1 [M+H]+
EXEMPLO 69
cloreto de ((S)-4-pirrolidin-3-il-fenil)-amida do ácido 5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfônico Foram dissolvidos 36 mg de Pd2(dba)3 (0,04 mmol) e 24 mg de 1,4-bis- (difenilfosfino)-butano (0,06 mmol) em 10 mL de tetraidrofurano. Após agitação por 20 min, [4-((S)-1-alil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida do ácido 5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfônico (235 mg, 0,55 mmol) (Exemplo 68) e ácido 2-mercapto-benzóico (160 mg, 1,04 mmol) foram adicio- nados, cada um como uma solução em 3 mL de tetraidrofurano. A mistura de reação foi agitada por 20 h em temperatura ambiente. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e extraído com HCl 0,5 N. Afase aquo- sa foi ajustada a um pH alcalino com solução de hidróxido de sódio e então extraídos três vezes com diclorometano. As frações orgânicas combinadas, secas sobre sulfato de mag- nésio, filtradas e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purifi- cado por cromatografia (Chromabond C-18) com H20/acetonitrila (95:5; 0:100; 95:5)/0,1% de ácido acético como eluente. A uma solução do também obtido óleo em 2-propanol HCI em dietiléter foi adicionado. O sólido formado foi filtrado e seco em um forno a vácuo para obter 8 mg do composto em epígrafe.
ESI-MS: 386,0 [M+H]+
1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz): δ [ppm] 8,5 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,1 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 3,4 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 1,7-1,85 (m, 1H).
EXEMPLO 70
3-bromo-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-benzenossulfonamida
O produto em epígrafe foi obtido seguindo o mesmo procedimento sintético como descrito no Exemplo 59 usando 3-bromo-benzenossulfonilcloreto comercialmente disponível.
ESI-MS: 423,0/425,0 [M+H]+
EXEMPLO 71
N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-3-pirrolidin-1-il-benzenossulfonamida Foram dissolvidos 0,4 g de 3-bromo-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]- benzenossulfonamida (0,94 mmol), 0,156 mL de pirrolidina (1,89 mmol), 160 mg de terc- butanolato de sódio (1,66 mmol) e 540 mg de sulfato de sódio em 15 mL de tetraidrofurano e aquecidos até 50°C. Foram adicionados 120 mg de 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (0,19 mmol) e 85 mg de tri(diebenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,09 mmol) e a reação agita- da por 4 h sob refluxo. Após a elaboração, o material de partida parcialmente convertido foi reagido novamente sob as mesmas condições de reação até a completude. Os solventes foram evaporados pressão reduzida, o resíduo foi tratado com diclorometano e água, a fra- ção orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel com diclo- rometano/metanol (0-20%) como eluente usando um instrumento da ISCO companion semi- automatizado, dando 0,309 g do produto purificado.
ESI-MS: 414,1 [M+H]+
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ [ppm] 7,2 (m, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,0 (m, 3H), 6,8 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,2 (m, 4H), 3,0 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,3-2,5 (vários m, 3H), 2,25 (m, 1H), 2,0 (m, 4H), 1,75 (m, 1H), 1,5 (m, 2H), 0,9 (t, 3H).
EXEMPLO 72 cloreto de 3-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-N-[4-((S)-1 -propil-pirrolidin-3-il)-fenil]- benzenossulfonamida
Foram obtidos 0,023 g do produto desejado seguindo o mesmo procedimento sinté- tico como descrito no Exemplo 71.
ESI-MS: 482,2/443,0 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 10,8-11,2 (amplo, 1H), 10,2 (m, 1H), 7,2-7,35 (vários m, 3H), 7,1 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,7 (d, 1H), 2,9-3,9 (vários m, 8H), 2,3 (m, 1H), 1,8-2,1 (vários m, 4H), 1,6-1,75 (vários m, 3H), 1,0 (d, 3H), 0,9 (t, 3H).
EXEMPLO 73
cloreto de [4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida do ácido 5-pirazol-1-il-tiofeno-2- sulfônico
Foram dissolvidos 0,2 g de [4-((S)-1-propil-pirro!idin-3-il)-fenil]-amida do ácido 5- bromo-tiofeno-2-sulfônico (0,47 mmol), 0,038 g de pirazol (0,56 mmol), 0,005 g de Cu2O (0,03 mmol), 0,015 g de salicilaldoxim (0,11 mmol) e 0,3 g de carbonato de césio (0,93 mmol) em 3 mL de acetonitrila e aquecidos em um instrumento de microondas (CEM) a 120°C por 4 h. A mistura de reação foi filtrada sobre celite, o filtrado foi evaporado sob pres- são reduzida, o resíduo foi tratado com diclorometano e água e a fração orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado. A a fração orgânica foi evaporada sob pressão redu- zida e o produto bruto foi purificado com HPLC preparativo dando 0,02 g do produto purifi- cado.
ESI-MS: 417,1 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10,65-11,0 (amplo, 1H), 10,55 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,15 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 2,9-3,85 (vários m, 7H), 2,3-2,4 (m, 1H), 1,85-2,1 (m, 1H), 1,6-1,75 (m, 2H), 0,9 (t, 3H).
EXEMPLO 74
cloreto de [4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida do ácido 4,5-dicloro-tiofeno-2- sulfônico
O produto em epígrafe foi obtido seguindo o mesmo procedimento sintético como descrito no Exemplo 59 usando 4,5-dicloro-tiofeno-2-sulfonilcloreto comercialmente dispo- nível.
ESI-MS: 419/421 [M+H]+ 1H-NMR (DMSO-Cl6, 400 MHz): δ [ppm] 10,9-11,2 (amplo, 1Η), 10,8 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,2 (d, 2H), 3,8 (m, 1H), 3,2-3,7 (vários m, 3H), 2,95-3,2 (m, 3H), 2,35 (m, 1H), 1,9-2,1 (m, 1H), 1,6-1,8 (m, 2H), 0,9 (t, 3H).
EXEMPLO 75
cloreto de [4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida do ácido 5-[1,2,3]tiadiazol-4-il- tiofeno-2-sulfônico
O produto em epígrafe foi obtido seguindo o mesmo procedimento sintético como descrito no Exemplo 59 usando 5-[1,2,3]tiadiazol-4-il-tiofeno-2-sulfonilcloreto comercial- mente disponível.
ESI-MS: 435,1 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10,55-10,85 (amplo, 1H), 10,6 (s, 1H), 9,7 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 3,2-3,8 (vários m, 4H), 2,95-3,2 (m, 3H), 2,35 (m, 1H), 1,85-2,1 (m, 1H), 1,6-1,75 (m, 2H), 0,9 (t, 3H).
EXEMPLO 76
cloreto de [4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida do ácido 5-trifluormetil-tiofeno- 2-sulfônico
Foi preparado 5-trifluormetil-tiofeno-2-sulfonilcloreto a partir de 2-trifluormetil- tiofeno comercialmente disponível através de reação com ácido clorosulfônico em dicloro- metano e subseqüente cromatografia em sílica gel (1H-RMN do sulfonilcloreto (CDCI3, 400
MHz): δ [ppm] 7,9 (1H, d)).
ESI-MS: 419,1 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10.8-11,1 (amplo, 2H), 7,8 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,25-7,4 (m, amplo, 2H), 7,1-7,2 (d, 2H), 3,2-3,9 (vários m, 4H), 2,9-3,2 (m, 3H), 2,35 (m, 1H), 1,85-2,1 (m, 1H), 1,6-1,8 (m, 2H), 0,95 (t, 3H).
EXEMPLO 77
cloreto de N-[3-((S)-1 -metil-pirrolidin-3-il)-fenil]-3-trifluormetil-benzenossulfonamida
O produto foi obtido após aminação redutora de N-[3-((S)-pirrolidin-3-il)-fenil]-3- trifluormetil-benzenossulfonamida (do Exemplo 67) com formaldeído e boroidreto de sódio e triacetoxila em diclorometano na presença de ácido acético.
ESI-MS: 385,0 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10,5-11,0 (amplo, 2H), 7,9-8,1 (m, 3H), 7,8 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,1. (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 3,0-3,8 (m, 5H), 2,85 (s, 3H), 2,3 (m, 1H), 1.85-2,05 (m, 1H).
EXEMPLO 78
[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida do ácido 5-(2-metil-tiazol-4-il)-tiofeno-2- sulfônico
O produto em epígrafe foi obtido seguindo o mesmo procedimento sintético como descrito no Exemplo 59 usando 5-(2-metil-tiazol-4-il)-tiofeno-2-sulfonilcloreto comercial- mente disponível.
ESI-MS: 448,1 [M+Hf
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 9,7-11,0 (amplo, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 3,25 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,7 (s, 3H), 2,6-2,7 (m, 2H), 2,3-2,5 (m, 3H), 2,1-2,2 (m, 1H), 1,6-1,7 (m, 1H), 1,4-1,5 (m, 2H), 0,8-0,9 (t, 3H).
EXEMPLO 79
N-[3-((S)-pirrolidin-3-il)-fenil]-2-flúor-5-trifluormetil-benzenossulfonamida
O produto foi preparado como descrito para a síntese de a N-[3-((S)-pirrolidin-3-il)- fenil]-3-trifluormetil-benzenossulfonamida (Exemplo 67). Desproteção do derivado de N- benzila foi obtida através de hidrogenação no H-cube™.
ESI-MS: 389,1 [M+H]+
EXEMPLO 80
N-[3-((S)-pirrolidin-3-il)-fenil]-3-flúor-5-trifluormetil-benzenossulfonamida
O produto foi preparado como descrito para a síntese de a N-[3-((S)-pirrolidin-3-il)- fenil]-3-trifluormetil-benzenossulfonamida (Exemplo 67). Desproteção do derivado de N- benzila foi obtida através de hidrogenação no H-cube™.
ESI-MS: 389,0 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 8,05 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,0 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,8 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5,8 (muito amplo, 2H), 3,4 (m, 1H), 3,2 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 1,75 (m, 1H).
EXEMPLO 81
N-[3-((S)-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-flúor-5-trifluormetil-benzenossulfonamida
O produto foi preparado como descrito para a síntese de a N-[3-((S)-pirrolidin-3-il)- fenil]-3-trifluormetil-benzenossulfonamida (Exemplo 67). Desproteção do derivado de N- benzila foi obtida através de hidrogenação no H-cube™.
ESI-MS: 389,0 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 8,05 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,0 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,8 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5,8 (muito amplo, 2H), 3,4 (m, 1H), 3,2 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 1,75 (m, 1H).
EXEMPLO 82
N-[3-((S)-pirrolidin-3-il)-fenil]-2-metóxi-5-trifluormetil-benzenossulfonamida
O produto foi preparado como descrito para a síntese de a N-[3-((S)-pirrolidin-3-il)- fenil]-3-trifluormetil-benzenossulfonamida (Exemplo 67). Desproteção do derivado de N- benzila foi obtida através de hidrogenação no H-cube™.
ESI-MS: 401,1 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 8,0 (s, 1H), 7,9 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,1 (m, 1 Η), 7,0 (m, 1Η), 6,85-6,95 (m, 2Η), 3,9 (s, 3Η), 3,0-3,4 (vários m, 4H), 2,65 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 1,6 (m, 1H).
EXEMPLO 83
3,5-dibromo-4-(2-flúor-etóxi)-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]- benzenossulfonamida
O sulfonilcloreto correspondente foi preparado a partir de 2,6-dibromofenol comer- cialmente disponível através de reação com 1-bromo-2-flúor-etano e carbonato de césio e formação subseqüente do sulfonilcloreto através de reação ácido cloro sulfônico (1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) de 3,5-dibromo-4-(2-flúor-etóxi)-fenilsulfonilcloreto δ [ppm] 8,2 (s, 2H), 4,9 (m,1H), 4,8 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,4 (m, 1H)).
ESI-MS: 565,0 [M+H]+
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ [ppm] 7,85 (s, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 4,85 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,45-2,6 (m, 3H), 2,3 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,6 (m, 2H), 0,95 (t, 3H). FAVOR COPIAR FÓRMULA RESSONANTE, p. 170
EXEMPLO 84
cloreto de 3-difluormetóxi-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]- benzenossulfonamida
O produto em epígrafe foi obtido seguindo o mesmo procedimento sintético como descrito no Exemplo 59 usando 3-difluormetóxi-benzenossulfonilcloreto comercialmente disponível.
ESI-MS: 411,5 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10,2-11,1 (muito amplo, 2H), 7.65 (m, 2H),7,5 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 3,1-3,8 (m, 5H), 3,1 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 1.9-2,0 (m, 1H), 1,6-1,75 (m, 2H), 0,9 (t, 3H).
EXEMPLO 85
5-bromo-2,4-diflúor-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-benzenossulfonamida
O produto em epígrafe foi obtido seguindo o mesmo procedimento sintético como descrito no Exemplo 59 usando 5-bromo-2,4-diflúor-benzenossulfonilcloreto comercialmente disponível.
ESI-MS: 459,0/461,0 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10,9 (muito amplo), 8,1 (t, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 3,15-3,8 (m, 5H), 3,1 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 1,9-2,0 (m, 1H), 1,6-1,75 (m, 2H), 0,9 (t, 3H).
EXEMPLO 86
cloreto de 3-bromo-2,4-diflúor-N-[4-((S)-1 -propil-pirrolidin-3-il)-fenil]- benzenossulfonamida O produto em epígrafe foi obtido seguindo o mesmo procedimento sintético como descrito no Exemplo 59 usando 3-bromo-2,4-diflúor-benzenossulfonilcloreto comercialmente disponível.
ESI-MS: 459,4/461,4 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10,9 (muito amplo), 7.9 (q, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 3,15-3,8 (m, 5H), 3,1 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 1,9-2,0 (m, 1H), 1,6-1,75 (m,2H), 0,9 (t, 3H).
EXEMPLO 87
cloreto de N-[4-((S)-1 -propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-3,5-bis-trifluormetil- benzenossulfonamida
O produto em epígrafe foi obtido seguindo o mesmo procedimento sintético como descrito no Exemplo 59 usando 3,5-bis-trifluormetóxi-benzenossulfonilcloreto comercial- mente disponível.
ESI-MS: 481,1 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10,8 (muito amplo), 8,5 (s, 1H), 8,25 (s, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 3,15-3,7 (m, 5H), 3,1 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 1.9-2,0 (m, 1H), 1,6- 1,75 (m,2H), 0,9 (t, 3H).
EXEMPLO 88
cloreto de 3-bromo-N-[4-((S)-1 -propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-5-trifluormetil- benzenossulfonamida
O produto em epígrafe foi obtido seguindo o mesmo procedimento sintético como descrito no Exemplo 59 usando 3-bromo-5-trifluormetil-benzenossulfonilcloreto comercial- mente disponível.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10.7 (muito amplo), 8,3 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 3,15-3,7 (m, 5H), 3,1 (m, 2H), 2,25-2,4 (m, 1H), 1,85-2,05 (m, 1H), 1,6-1,75 (m, 2H), 0,9 (t, 3H).
EXEMPLO 89
cloreto de N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-2,5-bis-trifluormetil- benzenossulfonamida
O produto em epígrafe foi obtido seguindo o mesmo procedimento sintético como descrito no Exemplo 59 usando 2,5-bis-trifluormetil-benzenossulfonilcloreto comercialmente disponível.
ESI-MS: 481,1 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10,5-11,0 (muito amplo), 8,35 (s, 1H), 8,25 (s, 2H), 7,3 (amplo, 2H), 7,1 (d, 2H), 3,2-3,8 (m, 4H), 2,9-3,1 (m, 3H), 2,25-2,4 (m, 1H), 1,8- 2,05 (m, 1H), 1,6-1,75 (m, 2H), 0,9 (t, 3H).
EXEMPLO 90 cloreto de [4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida do ácido 5-metil-tiofeno-2- sulfônico
O produto em epígrafe foi obtido seguindo o mesmo procedimento sintético como descrito no Exemplo 59 usando 5-metil-tiofeno-2-sulfonilcloreto comercialmente disponível.
ESI-MS: 465,1 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 11,1-11,2 (muito amplo), 10,85-11,0 (muito amplo), 10,4 (m, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,1 (d, 2H), 6,8 (s, 1H), 3,2-3,8 (m, 4H), 2,95-3,2 (m, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,25-2,4 (m, 1H), 1,85-2,1 (m, 1H), 1,6-1,75 (m, 2H), 0,9 (t, 3H).
EXEMPLO 91
2-metóxi-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-5-trifluormetil-benzenossulfonamida
O produto em epígrafe foi obtido seguindo o mesmo procedimento sintético como descrito no Exemplo 59 usando 2-metóxi-5-trifluormetil -benzenossulfonilcloreto comercial- mente disponível.
ESI-MS: 443,1 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ [ppm] 10,9 (muito amplo), 10,25 (muito amplo), 7,95 (m, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,9-3,8 (vários m, 7H), 2,25- 2,35 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 1H), 1,6-1,75 (m, 2H), 0,9 (t, 3H).
EXEMPLO 92
N-((R)-3-pirrolidin-3-il-fenil)-3-trifluormetil-benzenossulfonamida
O produto foi preparado como descrito para a síntese de a N-[3-((S)-pirrolidin-3-il)- fenil]-3-trifluormetil-benzenossulfonamida (Exemplo 67). Desproteção do derivado de N- benzila foi obtida através de hidrogenação no H-cube™.
ESI-MS: 371,1 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ [ppm] 8,0 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,0 (t, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,0-3,2 (m, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,05- 2,2 (m, 1H), 1,6-1,75 (m, 1H).
EXEMPLO 93
3-(2-metil-tiazol-4-il)-N-((S)-3-pirrolidin-3-il-fenil)-benzenossulfonamida
O produto foi preparado como descrito para a síntese de a N-[3-((S)-pirrolidin-3-il)- fenil]-3-trifluormetil-benzenossulfonamida (Exemplo 67). Desproteção do derivado de N- benzila foi obtida através de hidrogenação com formato de amônio e Pd/C 10%.
ESI-MS: 400,1 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ [ppm] 8,4 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,0 (s, 1H), 6,8-6,9 (m, 2), 3,2 (m, 1H), 2,85-3,1 (m, 3H), 2,7 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,0-2,1 (m, 1H), 1,5-1,65 (m, 1H).
EXEMPLO 94 cloreto de N-[4-((3S,5R)-5-metil-1 -propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-3-trifluormetil- benzenossulfonamida
O produto foi preparado através dos seguintes intermediários:
<formula>formula see original document page 164</formula>
94.1 éster 2-metílico e éster 1-terc-butílico do ácido (2S,4S)-4-fenil-pirrolidina-1,2- dicarboxílico
Foram dissolvidos 4,48 g de ácido (2S,4S)-boc-4-fenil-pirrolidina-2-carboxílico (15,37 mmol) em 50 mL de dimetilformamida. Foram adicionados 2,59 g de carbonato de potássio (18,76 mmol) e 2,66 g de iodeto de metila (18,76 mmol) e a reação foi agitada por 48 h em temperatura ambiente. Elaboração padrão com acetato de etila rendeu 5,3 do produto.
ESI-MS: 206,1 (-Boc), 250,1 (-tBu) [M+H]+
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ [ppm] 7,2-7,35 (m, 5H), 4,4-4,55 (m, 1H), 3,9-4,1 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 1,45 (m, 9H).
94.2 éster 1-terc-butílico do ácido (2S,4S)-2-hidrometil-4-fenil-pirrolidina-1- carboxílico
Foram vagarosamente adicionados 4,2 g de éster 2-metílico e éster 1-terc-butílico do ácido (2S,4S)-4-fenil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (13,75 mmol) em 30 mL de tetraidrofu- rano. Agitação foi continuada por 5 h a 0-5°C e por 14 h em temperatura ambiente. Para elaboração, a mistura de tetraidrofurano/água (1:1) foi vagarosamente adicionada à mistura de reação a 0°C. O solvente foi então evaporado sob pressão reduzida, água foi adicionada e o pH foi ajustado até cerca de 5 com ácido cítrico aquoso a 20%. Afase aquosa foi extraí- da quatro vezes com acetato de etila, as frações foram orgânicas combinadas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar 3,85 de produto.
ESI-MS: 222,1 (-tBu) [M+H]+
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ [ppm] 7,2-7,4 (m, 5H), 4,15 (m, 1H), 3,65-3,8 (m, 3H), 3,35-3,5 (m, 2H), 3,1 (amplo, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,5 (s, 9H).
94.3 éster 1-terc-butílico do ácido (2S,4S)-2-metanossulfonilmetil-4-fenil-pirrolidina- 1-carboxílico
A 2,5 g de éster 1-terc-butílico do ácido (2S,4S)-2-hidroximetil-4-fenil-pirrolidina-1- carboxílico (9,01 mmol) em 70 mL diclorometano foram adicionados 1,92 g de trietilamina (18,02 mmol) e 1,03 g de metanossulfonilcloreto (9,01 mmol), dissolvidos em 5 mL de diclo- rometano. A reação foi agitada por 16 h em temperatura ambiente e dando 3,4 g de produto após elaboração padrão.
ESI-MS: 300,1 (-tBu) [M+H]+
94.4 éster 1-terc-butílico do ácido (2R,4S)-2-metil-4-fenil-pirrolidina-1-carboxílico
Foram dissolvidos 3,4 g de éster 1-terc-butílico do ácido (2S,4S)-2- metanossulfonilmetil-4-fenil-pirrolidina-1-carboxílico (9,56 mmol) em 50 mL de tetraidrofura- no. Após adição de 15,1 mL de lítio-dimetilaminoboroidreto (14,34 mmol; 1 M em tetraidrofu- rano), 1,93 mL de trietilborano (1 M em tetraidrofurano) foram adicionados e a mistura de reação agitada sob refluxo por 20 min. Elaboração padrão deu 2,7 g de produto bruto que foi purificado através de cromatografia em sílica gel usando um instrumento da ISCO Compani- on, dando 1,69 g de produto purificado.
ESI-MS: 206,1 (-tBu) [M+H]+
1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ [ppm] 7,2-7,35 (m, 5H), 3,9-4.0 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,3 (d, 3H), 2,15 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 1,4 (s, 9H).
94.5 (2R,4S)-2-metil-4-fenil-pirrolidina
Foram dissolvidos 1,68 g de éster 1-terc-butílico do ácido (2R,4S)-2-metil-4-fenil- pirrolidina-1 -carboxílico (6,42 mmol) em 40 mL de diclorometano e 19,2 mL (38,56 mmol) de HCI 2N em dietiléter adicionados gota a gota. Após agitação em temperatura ambiente por 16 h, os solventes foram evaporados, o resíduo foi dissolvido em água, o pH foi ajustado a pH 9 com hidróxido de sódio aquoso e a fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas até a secura sob pressão reduzida para dar 1,05 g de produto.
ESI-MS: 162,2 [M+H]+
94.6 (2R,4S)-2-metil-4-fenil-1 -propil-pirrolidina
Foram dissolvidos 1,05 g de (2R,4S)-2-metil-4-fenil-pirrolidina (6,51 mmol) em 30 mL de diclorometano, 0,58 g de ácido acético, 0,56 g de aldeído propiônico (9,76 mmol) e 2,07 g de triacetoxiboroidreto (9,76 mmol) foram vagarosamente adicionados em porções.
Após agitação em temperatura ambiente por 90 min., o solvente foi evaporado, água foi adi- cionada e o pH foi ajustado a pH 6. A fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila, as fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas até a secura sob pressão reduzida para dar 1,48 g de produto.
ESI-MS: 204,1 [M+H]+
Nitração seguida por redução do grupo nitro com cloreto estanoso e acoplamento da anilina com cloreto de 3-trifluormetil-fenil sulfonila foi realizada como já descrito para ou- tros exemplos para dar 0,088 g de cloreto de N-[4-((3S,5R)-5-metil-1-propil-pirrolidin-3-il)- fenil]-3-trifluormetil-benzenossulfonamida.
ESI-MS: 427,1 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ [ppm] 10,65 (amplo, 1H), 10,5 (1H), 7,95-8,1 (m, 3H), 7,8 (t, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 3,8 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 1,7 (m, 2H), 1,4 (d, 3H), 0,9 (t, 3H).
EXEMPLO 95
N-[4-(trans-4-fluormetil-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-3-trifluormetil- benzenossulfonamida
O produto foi preparado através dos seguintes intermediários:
<formula>formula see original document page 166</formula>
95.1 éster 1-terc-butílico do ácido trans-3-fluormetil-4-fenil-pirrolidina-1-carboxílico Foram dissolvidos 1,5 g de éster 1-terc-butílico do ácido trans-3-hidroximetil-4-fenil- pirrolidina-1-carboxílico (5,41 mmol) em 20 mL de diclorometano e 1,31 g de dietilaminoen- xofretrifluoreto (DAST, 8,1 mmol) em 2 mL de diclorometano foram adicionados a 0°C. A mistura de reação foi agitada por 72 h em temperatura ambiente, diclorometano e água adi- cionais foram adicionados, a fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada até a secura para dar 1,7 g de um óleo amarelado claro. O produto bruto foi purificado através de cromatografia em sílica gel usando n-heptano/acetato de etila (6:4) como eluente para dar 1,08 g de produto.
ESI-MS: 224,1 (-Boc) [M+H]+
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ [ppm] 7,2-7,4 (m, 5H), 4,45 (m, 0,5H), 4.35 (m, 1H), 4,25 (m, 0,5H), 3,9 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,2 (m, 1H), 2,5-2,7 (m, 1H), 1,45 (s,9H).
95.2 trans-3-fluormetil-4-fenil-pirrolidina
ESI-MS: 180,1 [M+H]+
95.3 trans-3-fluormetil-4-fenil-1 -propil-pirrolidina
ESI-MS: 222,1 [M+H]+
95.4 trans-3-fluormetil-4-(4-nitro-fenil)-1 -propil-pirrolidina
ESI-MS: 267,1 [M+H]+
95.5 trans-3-fluormetil-4-(4-amino-fenil)-1 -propil-pirrolidina
ESI-MS: 237,1 [M+HJ+
Acoplamento de trans-3-fluormetil-4-(4-amino-fenil)-1-propil-pirrolidina com cloreto de 3-trifluormetil-fenil sulfonila usando métodos já descritos por outros exemplos deram 0,155 g de N-[4-(trans-4-fluormetil-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-3-trifluormetil- benzenossulfonamida
ESI-MS: 445,1 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ [ppm] 10,6 (amplo, 1H), 8,0-8,1 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,8 (t, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 4,4 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 2,9 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 1,5-1,6 (m, 2H), 0,9 (t, 3H).
EXEMPLO 96
cloreto de 3-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]- benzenossulfonamida
Foram obtidos 0,047 g do produto desejado seguindo o mesmo procedimento sinté- tico como descrito para 3-trifluormetoxi-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]- benzenosulfonamida (Exemplo 1) usando 3-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)- benzenossulfonilcloreto comercialmente disponível.
ESI-MS: 427,0 [M+H]+
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ [ppm] 8,4 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,6 (s, 3H), 2,55 (m, 3H), 2,3 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,6 (m, 2H), 0,95 (t, 3H).
EXEMPLO 97
trifluoracetato de 3-flúor-N-[4-((S)-1 -propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-benzenossulfonamida Foram obtidos 0,0065 g do produto desejado seguindo o mesmo procedimento
sintético como descrito para 3-trifluormetoxi-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]- benzenosulfonamida (Exemplo 1) usando 3-flúor-benzenossulfonilcloreto comercialmente disponível.
ESI-MS: 363,1 [M+H]+
EXEMPLO 98
3-cloro-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-benzenossulfonamida
Foram obtidos 0,118 g do produto desejado seguindo o mesmo procedimento sinté- tico como descrito para 3-trifluormetoxi-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]- benzenosulfonamida usando 3-cloro-benzenossulfonilcloreto comercialmente disponível.
ESI-MS: 379,1 [M+H]+
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ [ppm] 7,75 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 3,3 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2,4-2,55 (m, 3H), 2,3 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 0,95 (t, 3H).
EXEMPLO 99
3-(2-metil-tiazol-4-il)-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-benzenossulfonamida
Foram obtidos 0,113 g do produto desejado seguindo o mesmo procedimento sinté- tico como descrito para 3-trifluormetoxi-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]- benzenosulfonamida (Exemplo 1) usando 3-(2-metil-tiazol-4-il)-benzenossulfonilcloreto co- mercialmente disponível.
ESI-MS: 442,0 [M+H]+
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ [ppm] 8,4 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,2-3,5 (m, amplo, 2H), 2,9-3,0 (m, 3H), 2.7 (s, 3H), 2,35 (m, 1H), 2,0-2,1 (m, 1H), 1,75-1,9 (m, 2H), 0,95 (t, 3H).
EXEMPLO 100
N-[4-((S)-1-alil-pirrolidin-3-il)-fenil]-3-trifluormetil-benzenossulfonamida
Foram obtidos 0,01 g do produto desejado seguindo o mesmo procedimento sintéti- co como descrito para 3-trifluormetoxi-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]- benzenosulfonamida (Exemplo 1) usando 3-trifluormetil-benzenossulfonilcloreto comercial- mente disponível.
ESI-MS: 411,1 [M+H]+
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ [ppm] 7,95 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,15 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 5,9 (m, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,1-3,2 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 1,8 (m, 1H).
EXEMPLO 101
N-((S)-4-pirrolidin-3-il-fenil)-3-trifluormetil-benzenossulfonamida
Foram dissolvidos 0,071 g de tris-(dibenzilidenaceton)-paládio(0) (0,08 mmol) e 0,033 g de 1,3-bis-(difenilfosfino)-butano (0,08 mmol) em 20 mL de tetraidrofurano e agita- dos por 30 min. Foram adicionados 0,32 g de N-[4-((S)-1-alil-pirrolidin-3-il)-fenil]-3- trifluormetil-benzenossulfonamida (0,78 mmol), dissolvidos em 5 mL de tetraidrofurano à solução, seguidos por 0,129 g de ácido 2-mercaptobenzóico (0,84 mmol). A mistura de rea- ção foi agitada em temperatura ambiente por 72 h, o solvente foi evaporado e foram adicio- nados diclorometano e ácido clorídrico aquoso 1 N. Afase aquosa foi ajustada a pH básico, extraída com diclorometano e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio aquosa, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas até a secura sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia em sílica gel usando um instrumento ISCO da Companion para dar 0,01 g de produto.
ESI-MS: 371,1 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ [ppm] 8,0 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,7 (t, 1H), 6.95 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 3,3 (m, 1H), 3,05-3,2 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 1,7 (m, 1H).
EXEMPLO 102
4-flúor-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-3-trifluormetil-benzenossulfonamida
Foram obtidos 0,253 g do produto desejado seguindo o mesmo procedimento sinté- tico como descrito para 3-trifluormetóxi-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]- benzenosulfonamida (Exemplo 1) usando 3-trifluormetil-4-flúor-benzenossulfonilcloreto co- mercialmente disponível.
ESI-MS: 431,2 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10,5 (amplo, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 3,2-3.6 (m, 5H), 3,0 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 0,9 (t, 3H).
EXEMPLO 103
cloreto de 3-flúor-N-[4-((S)-1 -propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-5-trifluormetil- benzenossulfonamida
Foram obtidos 0,080 g do produto desejado seguindo o mesmo procedimento sinté- tico como descrito para 3-trifluormetóxi-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]- benzenosulfonamida (Exemplo 1) usando 3-flúor-5-trifluormetil-benzenossulfonilcloreto co- mercialmente disponível.
ESI-MS: 431,4 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10,55 (amplo), 8,1 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 3,2-3,6 (m, 5H), 3,1 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,7 (m, 2H), 0,9 (t, 3H).
EXEMPLO 104
2-flúor-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-5-trifluormetil-benzenossulfonamida
Foram obtidos 0,103 g do produto desejado seguindo o mesmo procedimento sinté- tico como descrito para 3-trifluormetóxi-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]- benzenosulfonamida (Exemplo 1) usando 2-flúor-5-trifluormetil-benzenossulfonilcloreto co- mercialmente disponível.
ESI-MS: 431,1 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ [ppm] 10,7 (muito amplo, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 3,1-3.6 (m, 5H), 2,9-3,0 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,6 (m, 2H), 0,9 (t, 3H).
EXEMPLO 105
3-morfolin-4-il-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-benzenossulfonamida Foram obtidos 0,033 g do produto desejado seguindo o mesmo procedimento sinté- tico como descrito para N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-3-pirrolidin-1-il- benzenossulfonamida (Exemplo 71) usando morfolina como amina.
ESI-MS: 430,5 [M+H]+
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ [ppm] 7,2-7,35 (m, 2H), 7,1-7,2 (m, 3H), 6,95-7,05 (m, 3H), 3,8 (t, 4H), 3,3 (m, 1H), 3,1 (t, 4H), 3,05 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,4-2,6 (m, 3H), 2,3 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 0,95 (t, 3H).
EXEMPLO 106
cloreto de N-[4-(cis-2-metil-1 -propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-3-trifluormetil- benzenossulfonamida
Foram preparados 0,015 g do produto como descrito para a síntese de N-[4- ((3S,5R)-5-metil-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-3-trifluormetil-benzenossulfonamida (Exemplo 94) a partir de ácido Boc-cis-3-fenil-pirrolídín-2-carboxílico:
106.1 éster 2-metílico e éster 1-terc-butílico do ácido cis-3-fenil-pirrolidin-1,2- dicarboxílico
ESI-MS: 206,1 (-Boc), 250,1 (-tBu) [M+H]+
106.2 éster terc-butílico do ácido cis-2-hidroximetil-3-fenil-pirrolidin-1-carboxílico ESI-MS: 222,1 (-tBu) [M+H]+
106.3 éster terc-butílico do ácido cis-2-metanossulfaniloximetil-3-fenil-pirrolidin-1- carboxílico
ESI-MS: 256,2 (-Boc), 299,9 (-tBu) [M+H]+
106.4 éster terc-butílico do ácido cis-2-metil-3-fenil-pirrolidin-1-carboxílico ESI-MS: 206,1 (-tBu) [M+H]+
106.5 cis-2-metil-3-fenil-pirrolidina ESI-MS: 162,1 [M+H]+
106.6 cis-2-metil-3-fenil-1 -propil-pirrolidina ESI-MS: 204,1 [M+H]+
106.7 cis-2-metil-3-(4-nitro)fenil-1-propil-pirrolidina ESI-MS: 249,1 [M+H]+
106.8 cis-2-metil-3-(4-amino)fenil-1 -propil-pirrolidina ESI-MS: 219,1 [M+H]+
Acoplamento da anilina com cloreto de 3-trifluormetil-fenil sulfonila foi realizado como já descrito para outros exemplos para dar 0,015 g do produto final. ESI-MS: 427,1 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ [ppm] 10,3 (muito amplo), 8,0 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 3,8 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3,3-3.6 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 2,2 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 0,85 (t, 3H), 0,7 (d, 3H). EXEMPLO 107
cloreto de N-[4-((3S,5S)-5-metil-1 -propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-3-trifluormetil- benzenossulfonamida
Foram preparados 0,053 g do produto como descrito para a síntese de N-[4- ((3S,5R)-5-metil-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-3-trifluormetil-benzenossulfonamida (Exemplo 94) a partir de ácido (2R,4S)-Boc-4-fenil-pirrolidin-2-carboxílico:
107.1 éster 2-metílico e éster 1-terc-butílico do ácido (2R,4S)-4-fenil-pirrolidin-1,2- dicarboxílico
ESI-MS: 206,0 (-Boc), 250,0 (-tBu) [M+H]+
107.2 éster terc-butílico do ácido (2R,4S)-2-hidroximetil-4-fenil-pirrolidin-1- carboxílico
ESI-MS: 222,1 (-tBu) [M+H]+
107.3 éster terc-butílico do ácido (2R,4S)-2-metanossulfaniloximetil-4-fenil-pirrolidin- 1-carboxílico
ESI-MS: 256,1 (-Boc), 300,1 (-tBu) [M+H]+
107.4 éster terc-butílico do ácido (2S,4S)-2-metil-4-fenil-pirrolidin-1-carboxílico ESI-MS: 206,1 (-tBu) [M+H]+
107.5 (2S,4S)-2-metil-4-fenil-pirrolidina ESI-MS: 162,1 [M+H]+
107.6 (2R,4S)-2-metil-4-feniI-1 -propil-pirrolidina ESI-MS: 204,1 [M+H]+
107.7 (2S,4S)-2-metil-4-(4-nitro)fenil-1-propil-pirrolidina ESI-MS: 249,1 [M+H]+
107.8 (2S,4S)-2-metil-4-(4-amino)fenil-1 -propil-pirrolidina ESI-MS: 219,1 [M+H]+
Acoplamento da anilina com cloreto de 3-trifluormetil-fenil sulfonila foi realizado como já descrito para outros exemplos para dar 0,053 g do produto final.
ESI-MS: 427,1 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10.6 (muito amplo), 8,05 (m, 1H), 8,0 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 3,3-3,6 (m, 4H), 3,2 (amplo, 1H), 2,9 (amplo, 1Η), 2,4 (amplo, 1 Η), 1,75 (amplo, 2Η), 1,65 (amplo, 1 Η), 1,4 (amplo, 3H), 0,9 (amplo, 3H).
III. Exemplos de formas de administração galênica
A) Comprimidos
Comprimidos da seguinte composição são prensados em uma prensa de comprimi- do da maneira habitual:
40 mg de substância do Exemplo 8
120 mg de amido de milho
13,5 mg de gelatina
45 mg de Iactose
2,25 mg de Aerosil® (ácido silícico quimicamente puro em dispersão submicrosco- picamente fino)
6,75 mg de amido de batata (como uma pasta 6%)
B) Comprimidos revestidos com açúcar
20 mg de substância do Exemplo 8
60 mg de composição de cerne
70 mg de composição de sacarificação
A composição de cerne consiste em 9 partes de amido de milho, 3 partes de Iactose e 1 parte de copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinila 60:40. A composição de sacarifi- cação consiste em 5 partes de açúcar de cana, 2 partes de amido de milho, 2 partes de car- bonato de cálcio e 1 parte de talco. Os comprimidos revestidos com açúcar que foram pre- parados desta maneira são subseqüentemente providos com um revestimento resistente a suco gástrico.
IV. Investigações biológicas
Estudos de ligação a receptor:
A substância a ser testada foi dissolvida em metanol/Chemophor® (BASF-AG) ou em dimetil sulfóxido e então diluída com água até a concentração desejada.
Receptor 5HT6 humano:
Caracterização dos compostos desta invenção para o receptor 5HT6 humano no ensaio de ligação e para o ensaio funcional de adenilil ciclase
Os compostos foram dissolvidos em uma concentração de 10"2 M ou 10~3 M em DMSO. Diluições adicionais foram realizadas em tampão de incubação.
Ensaios de ligação
O procedimento para o ensaio de ligação foi baseado no método de Monsma et ai, (1993) Mol. Pharmacol. 43: 320-327. A reação de ligação foi efetuada em um volume total de 0,250 mL por 60 min a 37°C. Membranas de células HEK-293 expressando estavelmente o receptor 5HT6 humano foram incubadas com 2 nM 3H-LSD na presença ou ausência de várias concentrações de composto teste por 60 min a 37°C. Ligação não específica foi defi- nida com 100 μΜ de serotonina (5-HT). Ensaios foram realizados em duplicata. Radioligante livre e ligado foi separado por filtração e radioatividade ligada determinada por contagem de cintilação líquida.
Avaliação:
A ligação de Iigante específico aos receptores foi definida como a diferença entre a ligação total e a ligação não específica determinada na presença de um excesso de 5-HT não marcada. Os resultados são expressados como um porcentual de ligação específica controle obtida na presença de composto. Os valores de IC50 (concentração causando me- tade de uma inibição máxima de ligação específica controle) e coeficientes de Hill (nH) fo- ram determinados por análise de regressão não linear das curvas de competição usando preenchimento de curva de equação de Hill.
As constantes de inibição (Ki) foram calculadas a partir da equação de Cheng Pru- soff (Ki = IC50/(1+(L/KD)), onde L = concentração de radioligante no ensaio e KD = afinidade do radioligante pelo receptor).
Ensaio funcional de adenilil ciclase
Membranas de células HeLa humanas expressando estavelmente receptores 5HT6 humano foram incubadas por 20 min a 37°C em HBSS, 1 mM de MgCI2, 1 mM de CaCI2, 100 mM de IBMX1 pH 7,4 na presença e ausência de compostos teste. Para efeito agonístico, compostos foram incubados sozinhos. Para inibição de efeitos antagonísticos aumento de cAMP induzido por (5-HT) serotonina a 0,3 μΜ foi determinado.
Avaliação: Acúmulo de cAMP foi determinado por quantificação EIA.
Receptor D3 de dopamina:
A mistura de ensaio (0,250 ml_) foi composta de membranas derivadas de ~106 cé- lulas HEK-293 possuindo receptores D3 de dopamina humana expressados estavelmente, 0,1 nM de [125l]-iodosulpreto e tampão de incubação (ligação total) ou, além disso, substân- cia teste (curva de inibição) ou 1μΜ de espiperona (ligação não específica). Cada mistura de ensaio foi corrida em triplicata.
O tampão de incubação continha 50 mM de tris, 120 mM de NaCI, 5 mM de KCI, 2 mM de CaCI2, 2 mM de MgCI2 e 0,1% de albumina sérica bovina, 10 μΜ de quinolona e 0,1% de ácido ascórbico (preparado fresco diariamente). O tampão foi ajustado a pH 7,4 com HCI.
Receptor D2l de dopamina:
A mistura de ensaio (1 mL) foi composta de membranas de ~106 células HEK-293 possuindo receptores D2l de dopamina humana expressados estavelmente (isoforma longa) e 0,1 nM de [125l]-iodoespiperona e tampão de incubação (ligação total) ou, além disso, substância teste (curva de inibição) ou 1μΜ de haloperidol (ligação não específica). Cada mistura de ensaio foi corrida em triplicata. O tampão de incubação continha 50 mM de tris, 120 mM de NaCI1 5 mM de KCI1 2 mM de CaCI2, 2 mM de MgCI2 e 0,1% de albumina sérica bovina. O tampão foi ajustado a pH 7,4 com HCI.
Medição e análise:
Após terem sido incubadas a 25°C por 60 minutos, as misturas de ensaio foram fil- tradas através de um filtro de fibra de vidro Whatman GF/B sob vácuo usando um dispositivo coletador de célula. Os filtros foram transferidos para frascos de cintilação usando um siste- ma de transferência de filtro. Após 4 mL de Ultima Gold® (Packard) terem sido adicionados, as amostras foram agitadas por uma hora e a radioatividade foi então contada em um con- tador Beta (Packard, Tricarb 2000 ou 2200CA). Os valores de com foram convertidos em dpm usando uma série de interrupção padrão e o programa pertencente ao instrumento.
As curvas de inibição foram analisadas por meio de análise de regressão não linear iterativo usando o Sistema de Análise Estatística (SAS) que é similar ao programa "LIGAND" descrito por Munson e Rodbard.
Os resultados dos estudos de ligação a receptor são expressados como constantes de ligação a receptor Kí(5HT6), Ki(D3) e Ki(D2), respectivamente, como previamente descrito aqui e dado na tabela 6.
Nesses testes, os compostos de acordo com a invenção exibem afinidades muito boas pelos receptores 5HT6 (<50 nM, ou < 10 nM, freqüentemente < 5 nM). Alguns dos compostos, em particular aqueles que têm um grupo 1,4-fenileno como grupo A, também exibem afinidades muito boas pelo receptor D3 (<50 nM, ou < 10 nM, freqüentemente < 5 nM) e se ligam seletivamente ao receptor D3, quando comparadas à afinidade pelo receptor D2.
Os resultados dos testes de ligação são dados na tabela 6. Tabela 6:
<table>table see original document page 174</column></row><table> <table>table see original document page 175</column></row><table> <table>table see original document page 176</column></row><table> Ensaio para testar a compatibilidade de Iigantes de receptores 5HT6 e D3 de dopa- mina
Estudos de microdiálise
Acredite-se amplamente que um aumento na função colinérgica aumenta o desem- penho cognitivo, um aumento de acetilcolina (Ach) extracelular cortical podem ser conside- rados como um marcador bioquímico para potenciais efeitos pró-cognitivos.
Portanto, estudos de microdiálise em ratos que se movem livremente foram realiza- dos. Os efeitos de ligantes ao receptor 5HT6, ligantes de D3 seletivos ou a combinação de ambos os princípio, na liberação de acetilcolina no córtex pré-frontal médio e no hipocampo foram investigados: uma cânula guia foi implantada no córtex pré-frontal médio (AP = 2,5; ML = 0,6; DV = -0,2) e a segunda no hipocampo (AP = -5,5; ML = 4,5; DV = -4,5). Cinco até 7 dias após a cirurgia, 2 sondas de microdiálise (CMA/12, comprimento de membrana de 3 mm) foram vagarosamente abaixadas na posição final. No dia do experimento, o composto teste ou seu veículo (2 mL/kg) foi administrado intraperitonealmente. Frações de microdiali- sado (seis frações de 20 min antes e seis frações após administração de composto) foram analisadas por acetilcolina em cromatografia líquida de alta resolução em combinação com detecção eletroquímica (para métodos veja Fox et ai, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 313: 176 até 190 e descrição detalhada abaixo).
Ligantes de receptor 5HT6 e ligantes de receptor D3 seletivos aumentaram níveis de ACh extracelular de maneira dose-dependente no córtex pré-frontal médio e no hipocampo. A combinação tanto de Iigantes de receptor 5HT6 como de Iigantes de receptor D3 resultou em pelo menos um efeito aditivo de ambos princípios no córtex pré-frontal médio e no hipo- campo, sugerindo assim que a combinação de ambos os princípios pode oferecer um bene- fício terapêutico em distúrbios do SNC caracterizados por funções cognitivas deterioradas, incluindo demência e esquizofrenia.
Além disso, ligantes de receptores D3ZSHT6 misturados também aumentam níveis de ACh de microdialisado no córtex pré-frontal médio e no hipocampo. Com base em com- parações de dose, compostos combinando D3/5HT6 dentro da molécula são mais potentes
Experimentos de microdiálise
Cirurgia
Para profilaxia de dor, Rimadyl® (3 mg/kg, i. p.) foi administrado antes da cirurgia. Ratos Sprague-Dawley machos individuais (290 - 320 g de peso corporal) anestesiados com pentobarbital (60 mg/kg, i. p., Narcoren®, Rhone-Merieux GmbH, França) foram monta- dos em uma estrutura estereotáxica KOPF e duas cânulas de guia de microdiálise (CMA/12, Axel Semrau GmbH, Alemanha) foram implantadas no córtex pré-frontal médio (AP = 2,5; ML = 0,6; DV = -0,2) e a segunda no hipocampo (AP = -5,5; ML = 4,5; DV = -4,5). A cânula guia foi presa com cimento dental (pó de Technovit, No. do produto 5071, fluido iniciador de polimerização de TTechnovit No. do produto 2060, Kulzer GmbH, Alemanha) e 4 parafusos âncora no crânio. Deixou-se os ratos recuperarem-se da cirurgia por 5-7 dias. O dia anterior ao experimento, cada animal foi transferido em um sistema que permitia livre movimento (CMA/120, Axel Semrau GmbH, Alemanha), consistindo em uma tigela plástica, adesão de arame, braço de contrapeso, montagem de elo móvel que conecta entrada e saída da sonda com a bomba de perfusão). Em seguida, uma sonda de microdiálise CMA/12 (comprimento de membrana de 3 mm) foi vagarosamente abaixada para a posição final. A sonda foi sub- metida a perfusão com solução de Ringer (147 mM de NaCl, 4,0 mM de KCl e 2,4 mM de CaCl2, contendo 1μΜ de neoestigmina), por cerca de uma hora (CMA/102 bomba de micro- diálise, Axel Semrau GmbH, Alemanha; 1,5 uL/min). A sonda foi submetida a perfusão no- vamente 24 horas depois por pelo menos 1 hora antes das frações de microdialisado serem coletadas a cada 20 minutos. Seis frações antes e seis frações depois da administração intraperitoneal do composto teste ou veículo foram analisadas por níveis no microdialisado de acetilcolina por HPLC com detecção eletroquímica.
Ensaio de níveis de acetilcolina em microdialisado
Dez microlitros de cada fração de microdialisado foram injetados em uma coluna de fase reversa (kit SepStik para Acetilcolina MF-8908; coluna de microboro, tamanho de partí- cula 10 μm, 530 χ 1,0 mm acoplado a um reator de enzima imobilizada 50 χ 1,0 mm,tamanho de partícula 10 μm, contendo acetilcolina e colina oxidase; BAS, EUA) usando um autosampler refrigerado (sistema autosampler de duplo injetor HTC PAL, Axel Semrau, Alemanha). Afase móvel consistiu em 50 mmol/L de Na2HPO4 (pH 8,5) e 5 mL/L de Kathon. A taxa de fluxo foi de 0,14 mL/min (bomba de fluxo Rheos, Axel Semrau GmbH, Alemanha) e o tempo de corrida da amostra foi menor que 15 minutos. Acetilcolina e colina foram medi- das através de um detector eletroquímico (LC-4C, BAS, EUA) com um eletrodo de trabalho de platina ajustada a + 500 mV contra um eletrodo de referência de Ag/AgCl. O sistema foi calibrado por soluções padrões (acetilcolina, colina) contendo 1 pmol/10 μL de injeção. Ace- tilcolina foi identificada por seus tempo de retenção e altura de pico com um método padrão externo usando software de cromatografia (Chrom Perfect®, versão 4.4.22, Justice Labora- tory Software, EUA).
Dados de microdiálise (área sob a curva 0-120 min) foram avaliados por signifi- cância usando análise de um caminho de variância (ANOVA) seguida por teste post hoc de comparação par a par de Dunnett usando software GraphPad Prism ν 4.0.

Claims (44)

1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser da fórmula (I) <formula>formula see original document page 179</formula> em que η é 0, 1 ou 2; G é CH2 ou CHR3; R1 é H, alquila C1-C6, alquila C1-C6 substituída por cicloalquila C3-C6, hidroxialquila C1-C6, alquila C1-C6 fluorada, cicloalquila C3-C6, cicloalquila C3-C6 fluorada, alquenila C3-C6, alquenila C3-C6fluorada, formila, acetila, propionila ou benzila; R21 R3 e R4 são de forma independente uns dos outros, H1 metila, fluormetila, diflu- ormetila ou trifluormetila; Aé 1,4-fenileno ou 1,3-fenileno, que é opcionalmente substituído por um, dois, três ou quatro substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C4, alcoxila C1-C4, alquila C1-C4 fluorada e alcoxila C1-C4 fluorada; E é NR5 ou CH2, em que R5 é H ou alquila C1-C3; Ar é um radical da fórmula A, B, C, D, E, F ou G <formula>formula see original document page 179</formula> <formula>formula see original document page 180</formula> em que Ra é halogênio, hidroxila, alquila C1-C6, alquila Ci-C6 fluorada, hidroxialquila C1-C6, alcoxila CrC6-alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquenila C2-C6 fluorada, cicloalquila C3-C6, cicloalquila C3-C6 fluorada, alcoxila C1-C6, hidroxialcoxila C1-C6, alcoxila C1-C6-Blcoxila C1-C6, alcoxila C1-C6 fluorada, alquiltio C1-C61 alquiltio C1-C6 fluorado, alquilsulfinila C1-C6, alquilsul- finila Ci-C6 fluorada, alquilsulfonila C1-C6, alquilsulfonila C1-C6 fluorada, fenilsulfonila, piri- dilsulfonila, benziloxila, fenoxila, fenila, onde os radicais fenila e piridila nos 5 últimos radi- cais mencionados podem estar não substituídos ou podem portar 1 até 3 substituintes sele- cionados de alquila C1-C4, alquila C1-C4 fluorada e halogênio, CN, nitro, alquilcarbonila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6 fluorada, alquilcarbonilamino C1-C6, alquilcarbonilamino C1-Cefluorado, carboxila, NH-C(O)-NR6R71 NR6R71 NR6R7-alquileno C1-C6, O-NR6R71 em que R6 e R7 são, de forma independente um do outro, H, alquila C1-C4, alquila C1-C4Auorada ou alcoxila C1-C4 ou podem formar, juntos com N, um anel de 4, 5 ou 6 membros saturado ou insaturado, R9-CO- NR6-alquileno C1-C6, em que R6 é conforme definido acima e R9 é alquila C1-C4 ou fenila, onde o radical fenila pode não estar substituído ou pode portar 1 até 3 substituintes selecio- nados de alquila C1-C4, alquila C1-C4Auorada e halogênio, CH2-piridila, onde o radical piridila pode não estar substituído ou pode portar 1 até 3 substituintes selecionados de alquila C1- C4, alquila C1-C4 fluorada e halogênio, ou ser um anel heterocíclico de 3 até 7 membros aromático ou não aromático saturado ou insaturado como membros de anel 1, 2, 3 ou 4 he- teroátomos selecionados de N, O e S e/ou 1, 2 ou 3 grupos contendo heteroátomos selecio- nados de NR8, onde R8 é H, alquila C1-C4, alquila C1-C4 fluorada, alquilcarbonila C1-C4 ou alquilcarbonila C1-C4Auorada, SO, SO2 e CO e onde o anel heterocíclico pode portar 1, 2 ou -3 substituintes selecionados de hidroxila, halogênio, alquila C1-C6, alquila C1-C6 fluorada, alcoxila C1-C6, alcoxila C1-C6Auorada, alquiltio C1-C6, alquiltio C1-C6Auorado, alquileno C1-C6 NR6R71 onde R6 e R7 são conforme definido acima, carboxila e alcoxicarbonila C1-C4; Rb e R01 de forma independente um do outro, são H, halogênio, CH3, OCH3, CH2F, OCH2F1 CHF2, OCHF2, CF3, OCF3l CH2CH2F1 OCH2CH2F1 CH2CHF2l OCH2CHF2, CH2CF3 ou OCH2CF3; Rd é definido como Ra; Re é H ou é definido como Ra; Rf é definido como Ra; k é Ο, 1, 2 ou 3; e j é 0, 1, 2, 3 ou 4; com a condição de que Ra não seja F, CH2F, CHF2, CF3 ou OCF3 se A for 1,4- fenileno, Ar for um radical da fórmula (A) e Rb e Rc forem H ou halogênio; exceto compostos, onde R1 é propila, G é CH2, η é 1, Aé 1,4-fenileno, E é NH, Ar é um radical de fórmula (F) e Rd é halogênio, alquila C1-C6, alquenila C2-C6 ou um anel hete- roaromático de 5 membros; e seus sais de adição ácida fisiologicamente tolerados.
2. Composto da fórmula (I)1 como reivindicado pela reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de Ar ser um radical da fórmula A, B, C, D ou E.
3. Composto da fórmula (I), como reivindicado pela reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de R1 ser H, alquila C1-C6, alquila C1-C6 substituída por cicloalquila C3-C6, hidroxialquila C1-C6, alquila C1-C6 fluorada, cicloalquila C3-C6, cicloalquila C3-C6 fluorada, alquenila C3-C6, alquenila C3-C6 fluorada, formila, acetila ou propionila; Ar é um radical da fórmula A1 B1 C1 D ou E; Ra é halogênio, alquila C1-C6, alquila C1-C6 fluorada, hidroxialquila C1-C6l alcoxila C1-C6-alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquenila C2-C6 fluorada, cicloalquila C3-C6, cicloalquila C3-C6 fluorada, alcoxila C1-C6, hidroxialcoxila C1-C6, alcoxila C1-C6-alcoxila C1-C6, alcoxila - 20 C1-C6 fluorada, alquiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 fluorado, alquilsulfinila C1O6, alquilsulfinila C1. C6 fluorada, alquilsulfonila C1-C6l alquilsulfonila C1-C6 fluorada, fenilsulfonila, benziloxila, fe- noxila, onde o radical fenila nos 3 últimos radicais mencionados podem não estar substituído ou pode portar 1 até 3 substituintes selecionados de alquila C1-C4, alquila C1-C4 fluorada e halogênio, CN, nitro, alquilcarbonila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6 fluorada, alquilcarbonilami- no C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6 fluorado, carboxila, NH-C(O)-NR6R71 NR6R71 NR6R7- alquileno C1-C6, O-NR6R7, em que R6 e R7 são, de forma independente um do outro, H, al- quila C1-C4, alquila C1-C4Auorada ou alcoxila C1-C4 ou podem formar, juntos com N, um anel de 4, 5 ou 6 membros saturado ou insaturado, ou ser um anel heterocíclico de 3 até 7 mem- bros saturado ou insaturado como membros de anel 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de N, O e S e/ou 1, 2 ou 3 grupos contendo heteroátomos selecionados de NR8, onde R8 é H, alquila C1-C4, alquila C1-C4 fluorada, alquilcarbonila C1-C4 ou alquilcarbonila C1-C4 fluora- da, SO, SO2 e CO e onde o anel heterocíclico pode portar 1, 2 ou 3 substituintes seleciona- dos de hidroxila, halogênio, alquila C1-C6, alquila C1-Cefluorada e alcoxila C1-C6 e Rb e Rc, de forma independente um do outro, são H, halogênio, CH3, OCH3, CHF2, OCHF2, CF3 ou OCF3; com a condição de que Ra não seja F, CH2F, CHF2, CF3 ou OCF3 se A for 1,4- fenileno e Rb e Rc forem H ou halogênio; e seus sais de adição ácida fisiologicamente tolerados.
4. Composto, como reivindicado pela reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de Ar ser um radical da fórmula (F) ou da fórmula (G).
5. Composto, como reivindicado pela reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de Rdser selecionado de halogênio, hidroxila, alquila C1-C4, alquila C1-C4 fluorada, alquilsul- fonila C1-C4, alquilsulfonila C1-C4 fluorada, fenilsulfonila, piridilsulfonila, fenila, onde os radi- cais fenila e piridila nos 3 últimos radicais mencionados podem estar não substituídos ou podem portar 1 até 3 substituintes selecionados de alquila C1-C4, alquila C1-C4 fluorada e halogênio, R9-CO-NR6-alquileno C1-C6, CH2-piridila, onde o radical piridila pode não estar substituído ou pode portar 1 até 3 substituintes selecionados de alquila C1-C4, alquila C1-C4 fluorada e halogênio e um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros aromático ou insaturado como membros de anel 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O e S e/ou 1, 2 ou 3 grupos contendo heteroátomos selecionados de NR81 onde R8 é H, alquila C1-C4, alquila C1- C4 fluorada, alquilcarbonila C1-C4 ou alquilcarbonila C1-C4 fluorada e onde o anel heterocícli- co pode portar 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de hidroxila, halogênio, alquila C1-C6, alquila C1-C6 fluorada, alcoxila C1-C6, alcoxila C1-C6 fluorada, alquiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 fluorado, NR6R7-alquileno-C1-C6, carboxila e alcoxicarbonila C1-C4, onde R6, R7 e R9 são conforme definido na reivindicação 1.
6. Composto, como reivindicado pela reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de Rd ser selecionado de halogênio, alquila C1-C4, alquila C1-C4 fluorada, alquilsulfonila C1- C4, alquilsulfonila C1-C4 fluorada, fenilsulfonila, onde o radical fenila pode não estar substi- tuído ou pode portar 1 até 3 substituintes selecionados de alquila C1-C4, alquila C1-C4 fluora- da e halogênio e um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros compreendendo como mem- bros de anel um átomo de nitrogênio ou um grupo NR8, onde R8 é H ou alquila C1-C4 e opci- onalmente um ou dois heteroátomos adicionais selecionados de N, O, S e onde o anel hete- roaromático pode portar 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C6, alquila C1-C6fluorada, alcoxila C1-C6, alcoxila C1-C6 fluorada, alquiltio C1-C6 e alquiltio C1-C6 fluorado.
7. Composto, como reivindicado pela reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de Re ser selecionado de H1 halogênio, alquila C1-C4 ou alquila C1-C4 fluorada, Rf ser alquila C1-C4 ou alquila C1-C4 fluorada e j ser O ou 1.
8. Composto, como reivindicado em qualquer das reivindicações precedentes, CARACTERIZADO pelo fato de η ser O ou 1.
9. Composto, como reivindicado em qualquer das reivindicações precedentes, CARACTERIZADO pelo fato de R1 ser hidrogênio, metila, etila, n-propila, 2-fluoretila, 3- fluorpropila, 3-hidroxipropila, ciclopropilmetila, alila ou benzila.
10. Composto, como reivindicado pela reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de R1 ser hidrogênio, n-propila ou alila.
11.Composto, como reivindicado em qualquer das reivindicações precedentes, CARACTERIZADO pelo fato de R2, R3 e R4 serem H.
12.Composto, como reivindicado em qualquer das reivindicações precedentes, CARACTERIZADO pelo fato de E ser H.
13. Composto, como reivindicado em qualquer das reivindicações 1 até 3 e 8 até -12, CARACTERIZADO pelo fato de Ra ser selecionado a partir de radicais da fórmula Ra' <formula>formula see original document page 183</formula> em que Yé N, CH ou CF, Ra1 e Ra2 são de forma independente um do outro selecionados de alquila C1-C2, alquila C1-C2 fluorada e alcoxila C1-C2, desde que Y seja CH ou CF um dos radicais Ra1 ou Ra2 também pode ser hidrogênio ou flúor, ou Ra1 e Ra2 formam um radical (CH2)m em que 1 ou 2 dos átomos de hidrogênio po- dem ser substituídos por flúor, hidroxila, alquila C1-C2 ou alcoxila C1-C2, em que uma unida- de CH2 pode ser substituída por O, S, SO1 SO2 ou Nr0, em que Rd é H ou alquila C1-C2 e em que m é 2, 3, 4, 5 ou 6.
14. Composto, como reivindicado em qualquer das reivindicações precedentes, CARACTERIZADO pelo fato do radical Ra ser selecionado de halogênio, alquila C1-C6, al- quila C1-C6 fluorada, alcoxila C1-C6, alcoxila C1-C6 fluorada, alquilsulfonila C1-C6, alquilsulfo- nila C1-C6 fluorada, CN, nitro, alquilcarbonila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6 fluorada, alquilcar- bonilamino C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6 fluorado ou um anel heterocíclico de 3 até 7 membros saturado ou insaturado como membros de anel 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecio- nados de N, O e S e/ou 1, 2 ou 3 grupos contendo heteroátomos selecionados de NR8, onde R8 é como definido na reivindicação 1, SO, SO2 e CO e onde o anel heterocíclico pode por- tar 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de hidroxila, halogênio, alquila C1-C6, alquila C1-C6 fluorada e alcoxila C1-C6.
15. Composto, como reivindicado em qualquer das reivindicações precedentes, CARACTERIZADO pelo fato da configuração absoluta no átomo de carbono que porta o grupo Aser (S).
16. Composto, como reivindicado em qualquer das reivindicações precedentes, CARACTERIZADO pelo fato de A ser 1,3-fenileno, que é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C4, alcoxila C1-C4, alquila C1-C4 fluorada e alcoxila C1-C4 fluorada.
17. Composto, como reivindicado nas reivindicações 1 até 15, CARACTERIZADO pelo fato de A ser 1,4-fenileno, que é opcionalmente substituído por um ou mais substituin- tes selecionados de halogênio, alquila C1-C4, alcoxila C1-C4, alquila C1-C4 fluorada e alcoxila C1-C4 fluorada.
18. Composto, como reivindicado pela reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de Ra ser alquila C1-C6, hidroxialquila C1-C6, alcoxila C1-C6alquila C1-C6, alquenila C2- C6, alquenila C2-C6 fluorada, cicloalquila C3-C6, cicloalquila C3-C6 fluorada, alcoxila C1-C6, hidroxialcoxila C1-C6, alcoxila CrCe-alcoxila C1-C6, alquiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 fluorado, alquilsulfinila C1-C6, alquilsulfinila C1-C6 fluorada, alquilsulfonila C1-C6, alquilsulfonila C1-C6 fluorada, fenilsulfonila, benziloxila, fenoxila, onde o radical fenila nos 3 últimos radicais men- cionados podem não estar substituído ou pode portar 1 até 3 substituintes selecionados de alquila C1-C4, alquila C1-C4 fluorada e halogênio, CN1 nitro, alquilcarbonila C1-C6, alquilcarbo- nila C1-C6 fluorada, alquilcarbonilamino C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6 fluorado, carboxila, NH-C(O)-NR6R7, NR6R7, NR6R7-alquileno C1-C6, O-NR6R7, em que R6 e R7 são, de forma independente um do outro, H, alquila C1-C4, alquila C1-C4 fluorada ou alcoxila C1-C4 ou po- dem formar, juntos com N, um anel de 4, 5 ou 6 membros saturado ou insaturado, ou ser um anel heterocíclico de 3 até 7 membros saturado ou insaturado como membros de anel 1, 2, -3 ou 4 heteroátomos selecionados de N, O e S e/ou 1, 2 ou 3 grupos contendo heteroáto- - 20 mos selecionados de NR8, onde R8 é como definido na reivindicação 1, SO1 SO2 e CO e onde o anel heterocíclico pode portar 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de hidroxila, halo- gênio, alquila C1-C6, alquila C1-C6fluorada e alcoxila C1-C6.
19. Composto, como reivindicado em qualquer das reivindicações precedentes, CARACTERIZADO pelo fato do anel Ra heterocíclico de 3 até 7 membros saturado ou in- saturado ser selecionado de azetidinila, pirrolidinila, oxopirrolidinila, oxo-oxazolidinila, piperi- dinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, 1-oxotiomorfolinila, 1,1-dioxotiomorfolinila, pirro- lila, furanila, tienila, pirazolila, imidazolinila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazo- lila, oxadiazolila, furazanila, tiadiazolila e tetrazolila, onde o radical heterocíclico pode não estar substituído ou pode portar 1 até 3 substituintes selecionados de halogênio, alquila C1. C4 ou alquila C1-C4 fluorada, alcoxila C1-C4 e hidroxila.
20. Composto, como reivindicado pela reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato do anel Ra heterocíclico de 3 até 7 membros saturado ou insaturado ser selecionado de azetidinila, pirrolidinila, oxopirrolidinila, oxo-oxazolidinila, piperidinila, morfolinila, furanila, tienila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila e triazolila, onde o radical hetero- cíclico pode não estar substituído ou pode portar 1 até 3 substituintes selecionados de halo- gênio e alquila C1-C4.
21. Composto, como reivindicado por qualquer dentre as reivindicações 19 ou 20, CARACTERIZADO pelo fato do anel heterocíclico de 3 até 7 membros saturado ou insatu- rado compreender como membro do anel pelo menos um átomo de nitrogênio ou pelo me- nos um grupo NR8.
22. Composto, como reivindicado em qualquer das reivindicações 1 até 3 e 8 até 12, CARACTERIZADO pelo fato de Ra ser selecionado de halogênio, alquila C1-C4, alquila C1-C4 fluorada, CN, um anel heterocíclico de 5 membros compreendendo como membros de anel um átomo de nitrogênio ou um grupo NR8, onde R8 é H ou alquila C1-C4 e opcional- mente um ou dois heteroátomos adicionais selecionados de N, O, S e onde o anel heteroa- romático pode portar 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C4, alquila C1-C4 fluorada, alcoxila C1-C4 e hidroxila e um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 mem- bros ligado através de um átomo de nitrogênio opcionalmente contendo separadamente deste átomo de nitrogênio um heteroátomo adicional ou grupo contendo heteroátomo sele- cionado de O e NR8, onde R8 é H ou alquila C1-C4, onde o radical heterocíclico pode portar 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C4, alquila C1-C4 fluorada, alco- xila C1-C4 e hidroxila.
23. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de compreender pelo menos um composto, como reivindicado em qualquer das reivindicações precedentes, opci- onalmente junto com pelo menos um veículo ou substância auxiliar fisiologicamente aceitável.
24. Método para tratar um distúrbio médico suscetível ao tratamento com um Iigante de receptor 5HT6, o citado método sendo CARACTERIZADO pelo fato de compreender ad- ministrar uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da fórmula I <formula>formula see original document page 185</formula> em que η é 0, 1 ou 2; G é CH2 ou CHR3; R1 é H, alquila C1-C6, alquila C1-C6 substituída por cicloalquila C3-C6, hidroxialquila C1-C6, alquila C1-C6 fluorada, cicloalquila C3-C6, cicloalquila C3-C6 fluorada, alquenila C3-C6, alquenila C3-C6fluorada, formila, acetila, propionila ou benzila; R2, R3 e R4 são de forma independente uns dos outros, H, metila, fluormetila, diflu- ormetila ou trifluormetila; A é 1,4-fenileno ou 1,3-fenileno, que é opcionalmente substituído por um, dois, três ou quatro substituintes selecionados de halogênio, alquila C1-C4, alcoxila C1-C4, alquila C1-C4 fluorada e alcoxila C1-C4 fluorada; E é NR5 ou CH2, em que R5 é H ou alquila C1-C3; Ar é um radical da fórmula A, B, C1 D, E, F ou G <formula>formula see original document page 186</formula> em que Ra é halogênio, hidroxila, alquila CrC6, alquila C1-C6 fluorada, hidroxialquila C1-C6, alcoxila C1-C^alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquenila C2-C6 fluorada, cicloalquila C3-C6, cicloalquila C3-C6 fluorada, alcoxila C1-C6, hidroxialcoxila C1-C6, alcoxila C1-C6-Blcoxila C1-C6, alcoxila C1-C6 fluorada, alquiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 fluorado, alquilsulfinila C1-C6, alquilsul- finila C1-C6 fluorada, alquilsulfonila C1-C6, alquilsulfonila C1-C6 fluorada, fenilsulfonila, piri- dilsulfonila, benziloxila, fenoxila, fenila, onde os radicais fenila e piridila nos 5 últimos radi- cais mencionados podem estar não substituídos ou podem portar 1 até 3 substituintes sele- cionados de alquila C1-C4, alquila C1-C4 fluorada e halogênio, CN, nitro, alquilcarbonila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6 fluorada, alquilcarbonilamino C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6fluorado, carboxila, NH-C(O)-NR6R71 NR6R71 NR6R7-alquileno C1-C6, O-NR6R7, em que R6 e R7 são, de forma independente um do outro, H1 alquila C1-C4, alquila C1-C4 fluorada ou alcoxila C1-C4 ou podem formar, juntos com N, um anel de 4, 5 ou 6 membros saturado ou insaturado, R9-CO- NR6-alquileno C1-C6, em que R6 é conforme definido acima e R9 é alquila C1-C4 ou fenila, onde o radical fenila pode não estar substituído ou pode portar 1 até 3 substituintes selecio- nados de alquila C1-C4, alquila C1-C4 fluorada e halogênio, CH2-piridila, onde o radical piridila pode não estar substituído ou pode portar 1 até 3 substituintes selecionados de alquila C1- C4, alquila C1-C4 fluorada e halogênio, ou ser um anel heterocíclico de 3 até 7 membros aromático ou não aromático saturado ou insaturado como membros de anel 1, 2, 3 ou 4 he- teroátomos selecionados de N, O e S e/ou 1, 2 ou 3 grupos contendo heteroátomos selecio- nados de NR8, onde R8 é H, alquila C1-C4, alquila C1-C4 fluorada, alquilcarbonila C1-C4 ou alquilcarbonila C1-C4 fluorada, SO, SO2 e CO e onde o anel heterocíclico pode portar 1, 2 ou - 3 substituintes selecionados de hidroxila, halogênio, alquila C1-C6, alquila C1-C6 fluorada, alcoxila C1-C6, alcoxila C1-C6 fluorada, alquiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 fluorado, NR6R7- alquileno-C1-C6, onde R6 e R7 são conforme definido acima, carboxila e alcoxicarbonila C1-C4; e Rb e Rc, de forma independente um do outro, são H, halogênio, CH3, OCH3, CH2F, OCH2F, CHF2, OCHF2, CF3, OCF3, CH2CH2F, OCH2CH2F, CH2CHF2, OCH2CHF2, CH2CF3 ou OCH2CF3; Rd é definido como Ra; Re é H ou é definido como Ra; Rf é definido como Ra; k é O1 1, 2 ou 3; e j é O1 1,2, 3 ou 4; e/ou pelo menos um sal de adição ácida fisiologicamente tolerado deste a um indi- víduo em necessidade deste.
25. Método, como reivindicado pela reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de Ar ser um radical da fórmula A, B, C, D ou E; Ra é halogênio, alquila C1-C6, alquila C1-C6 fluorada, hidroxialquila C1-C6, alcoxila C1-C6-Blquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquenila C2-C6 Auorada, cicloalquila C3-C6, cicloalquila C3-C6 fluorada, alcoxila C1-C6, hidroxialcoxila C1-C6, alcoxila C1-C6-alcoxila C1-C6, alcoxila C1-C6 fluorada, alquiltio C1-C6l alquiltio C1-C6 fluorado, alquilsulfinila C1-C6, alquilsulfinila C1- C6 fluorada, alquilsulfonila C1-C6, alquilsulfonila C1-C6 fluorada, fenilsulfonila, benziloxila, fe- noxila, onde o radical fenila nos 3 últimos radicais mencionados podem não estar substituído ou pode portar 1 até 3 substituintes selecionados de alquila C1-C4, alquila C1-C4 fluorada e halogênio, CN, nitro, alquilcarbonila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6 Auorada1 alquilcarbonilami- no C1-C61 alquilcarbonilamino C1-C6 fluorado, carboxila, NH-C(O)-NR6R71 NR6R71 NR6R7- alquileno C1-C61 O-NR6R71 em que R6 e R7 são, de forma independente um do outro, H1 al- quila C1-C4, alquila C1-C4Auorada ou alcoxila C1-C4 ou podem formar, juntos com N1 um anel de 4, 5 ou 6 membros saturado ou insaturado, ou ser um anel heterocíclico de 3 até 7 mem- bros saturado ou insaturado como membros de anel 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de N1 O e S e/ou 1, 2 ou 3 grupos contendo heteroátomos selecionados de NR81 onde R8 é H1 alquila C1-C4, alquila C1-C4 fluorada, alquilcarbonila C1-C4 ou alquilcarbonila C1-C4Auora- da, SO1 SO2 e CO e onde o anel heterocíclico pode portar 1, 2 ou 3 substituintes seleciona- dos de hidroxila, halogênio, alquila C1-C6, alquila C1-Cefluorada e alcoxila C1-C6 e Rb e Rc, de forma independente um do outro, são H, halogênio, CH3, OCH3, CHF2, OCHF2, CF3 ou OCF3;
26. Método, como reivindicado pela reivindicação 24 ou 25, CARACTERIZADO pelo fato do composto I ser como definido em quaisquer das reivindicações 1 até 22.
27. Método, como reivindicado em quaisquer das reivindicações 24 até 26, CARACTERIZADO pelo fato do distúrbio médico ser uma doença do sistema nervoso cen- tral.
28. Método, como reivindicado pela reivindicação 27, CARACTERIZADO pelo fato de tratar disfunções cognitivas.
29. Método, como reivindicado pela reivindicação 28, CARACTERIZADO pelo fato de tratar disfunções cognitivas associadas com doenças de Alzheimer e esquizofrenia.
30.Uso de um composto da fórmula I, como definido na reivindicação 24, e/ou de seus sais de adição ácida fisiologicamente tolerados, CARACTERIZADO pelo fato de ser para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de um distúrbio mé- dico suscetível ao tratamento com Iigante de receptor 5-HT6.
31. Uso, como reivindicado na reivindicação 30, CARACTERIZADO pelo fato do composto I ser como definido na reivindicação 25.
32. Uso, como reivindicado na reivindicação 30 ou 31, CARACTERIZADO pelo fato do composto I ser como definido em quaisquer das reivindicações 1 até 22.
33. Uso, como reivindicado pelas reivindicações 30 até 32, CARACTERIZADO pelo fato do distúrbio médico ser uma doença do sistema nervoso central.
34. Uso, como reivindicado pela reivindicação 33, CARACTERIZADO pelo fato de ser para o tratamento de disfunções cognitivas.
35. Método, como reivindicado pela reivindicação 34, CARACTERIZADO pelo fato de ser para o tratamento de disfunções cognitivas associadas com doenças de Alzheimer e esquizofrenia.
36.Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de compreender pelo menos um composto que tem uma afinidade pelo receptor de dopamina D3 e pelo menos um composto que tem uma afinidade pelo receptor 5HT6 e opcionalmente pelo menos um veí- culo e/ou substância auxiliar fisiologicamente aceitável.
37.Uso, CARACTERIZADO pelo fato de ser de pelo menos um composto que tem uma afinidade pelo receptor de dopamina D3 junto com pelo menos um composto que tem uma afinidade pelo receptor pelo receptor 5HT6 ou da composição farmacêutica, como defi- nida na reivindicação 36, que prepara um medicamento para o tratamento de uma doença do sistema nervoso central.
38.Composição ou uso, como reivindicado pelas reivindicações 36 ou 37, CARACTERIZADO pelo fato do composto que tem uma afinidade pelo receptor de dopami- na D3 ter uma constante de ligação Ki ao receptor D3 de dopamina de no máximo 150 nM e o onde o composto que tem uma afinidade pelo receptor 5HT6tem uma constante de ligação Ki ao receptor 5HT6de no máximo 150 nM.
39.Uso de pelo menos um composto que tem uma afinidade tanto pelo receptor de dopamina D3 como pelo receptor 5HT6, CARACTERIZADO pelo fato de ser para preparar um medicamento para o tratamento de um doença do sistema nervoso central, exceto com- postos da fórmula onde Ar é um anel de arila ou hetarila substituído ou não substituído; A é um anel de 3 até 7 membros de cicloalquila ou heterociclila substituída ou não substituída; Hc é um anel de heterociclila ou heteroarila contendo nitrogênio substituído ou não substituído; Q é C-K ou N, onde K é H, alquila inferior, halogênio ou ciano; Z é O, S ou NR1 onde R é H ou alquila inferior; J é uma cadeia que tem 0 até 8 unidades selecionadas de metileno substituído ou não substituído; NR8, O e S, onde R8 é H ou hetarila, arila, heteroaralquila, aralquila, hetero- ciclila, cicloalquila ou alquila inferior substituída ou não substituída.
40. Uso de pelo menos um composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser um anta- gonista de receptor de dopamina D3 e também ter uma afinidade pelo receptor 5HT6 para preparar um medicamento para o tratamento de um doença do sistema nervoso central.
41. Uso, como reivindicado na reivindicação 39 ou 40, CARACTERIZADO pelo fato da constante de ligação do composto para o receptor D3 de dopamina e para o receptor 5HT6 Ki ser no máximo 150 nM.
42.Uso, como reivindicado pelas reivindicações 37 até 41, CARACTERIZADO pelo fato de ser para o tratamento de disfunções cognitivas.
43.Uso, como reivindicado pela reivindicação 42, CARACTERIZADO pelo fato de ser para o tratamento de disfunções cognitivas associadas com doenças de Alzheimer e esquizofrenia.
44.Uso, como reivindicado por quaisquer das reivindicações 39 até 43, CARACTERIZADO pelo fato do composto ser como definido em qualquer uma das reivindicações 1 até 22, 24 ou 25.
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