[go: up one dir, main page]

TR201908974T4 - Kiral 8-(3-amino-piperidin-1-il)-ksantinlerin imalatı için yöntem. - Google Patents

Kiral 8-(3-amino-piperidin-1-il)-ksantinlerin imalatı için yöntem. Download PDF

Info

Publication number
TR201908974T4
TR201908974T4 TR2019/08974T TR201908974T TR201908974T4 TR 201908974 T4 TR201908974 T4 TR 201908974T4 TR 2019/08974 T TR2019/08974 T TR 2019/08974T TR 201908974 T TR201908974 T TR 201908974T TR 201908974 T4 TR201908974 T4 TR 201908974T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
methyl
liters
group
mol
piperidine
Prior art date
Application number
TR2019/08974T
Other languages
English (en)
Inventor
Pfrengle Waldemar
Pachur Thorsten
Nicola Thomas
Duran Adil
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36010287&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TR201908974(T4) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of TR201908974T4 publication Critical patent/TR201908974T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Buluş, enansiyomer saflığında 8-(3-amino-piperidin-1-il)ksantinin imalatı için bir iyileştirilmiş yöntemle ilgilidir.

Description

TARIFNAME KIRAL 8-(3-AMINO-PIPERIDIN-1-IL)-KSANTINLERIN IMALATI ICIN YONTEM Bulus, kiral 8-(3-aminopiperidin- l -i1)-ksantinlerin, bunlarin enansiyomerlerinin ve bunlarin fizyolojik olarak tahammül edilebilir tuzlarinin imalati için bir iyilestirilmis yöntemle ilgilidir. Mevcut bulusun konulari, mevcut istemlerden alinabilir. Asagidaki genel yapiyi içeren, 0 3 NH R1\N N? 2 CAN l N/%N (I), | R2 Rhin 'Örnegin bir gerektiginde ornatilan arilrnetil- veya bir gerektiginde ornatilan heteroarilmetil-grubu, R2°nin ömegin bir alkil grubu ve R3°ün 'Örnegin bir gerektiginde ornatilan benzil grubu veya bir düz Zincirli veya dallanmis alkenil veya alkinil grubu anlamina TARIFNAME KIRAL 8-(3-AMINO-PIPERIDIN-1-IL)-KSANTINLERIN IMALATI ICIN YONTEM Bulus, kiral 8-(3-aminopiperidin- l -i1)-ksantinlerin, bunlarin enansiyomerlerinin ve bunlarin fizyolojik olarak tahammül edilebilir tuzlarinin imalati için bir iyilestirilmis yöntemle ilgilidir. Mevcut bulusun konulari, mevcut istemlerden alinabilir. Asagidaki genel yapiyi içeren, 0 3 NH R1\N N? 2 CAN l N/%N (I), | R2 Rhin 'Örnegin bir gerektiginde ornatilan arilrnetil- veya bir gerektiginde ornatilan heteroarilmetil-grubu, R2°nin ömegin bir alkil grubu ve R3°ün 'Örnegin bir gerektiginde ornatilan benzil grubu veya bir düz Zincirli veya dallanmis alkenil veya alkinil grubu anlamina TARIFNAME KIRAL 8-(3-AMINO-PIPERIDIN-1-IL)-KSANTINLERIN IMALATI ICIN YONTEM Bulus, kiral 8-(3-aminopiperidin- l -i1)-ksantinlerin, bunlarin enansiyomerlerinin ve bunlarin fizyolojik olarak tahammül edilebilir tuzlarinin imalati için bir iyilestirilmis yöntemle ilgilidir. Mevcut bulusun konulari, mevcut istemlerden alinabilir. Asagidaki genel yapiyi içeren, 0 3 NH R1\N N? 2 CAN l N/%N (I), | R2 Rhin 'Örnegin bir gerektiginde ornatilan arilrnetil- veya bir gerektiginde ornatilan heteroarilmetil-grubu, R2°nin ömegin bir alkil grubu ve R3°ün 'Örnegin bir gerektiginde ornatilan benzil grubu veya bir düz Zincirli veya dallanmis alkenil veya alkinil grubu anlamina geldigi 8-(3-amin0-piperidin-1-il)-ksantinler, özellikle de enzim dipeptidilpeptidaz-IV (DPP-IV) aktivitesi üzerindeki bir inhibisyon etkisinin dahil oldugu degerli farmakolojik özelliklere sahip olan bilesiklerin tarif edildigi uluslar arasi basvurular WO 02/068420, WO 04/018468, WO 04/018467, W02004/041820 ve WO 2004/046148"den 'önceden bilinmektedir. Bu yüzden, bu tip bilesikler, yüksek bir DPP-IV aktivitesiyle baglantili olan veya DPP-IV aktivitesinin azaltilmasiyla önleiiebilen veya hafifletilebilen hastaliklarin veya durumlarin, özellikle de diabetes mellitus/sekerli diyabet tip 1"in veya tip [1"nin, prediyabetin veya glukoz toleransi azalmasinin Önlenmesi veya tedavi edilmesi için uygundurlar. WO 04/018468 içerisinde, 8-(3-amin0piperidin-l-il)-ksantinlerin, genel formül (II)°nin bir uygun tersiyer-butiloksikarbonil-korumal1 türevinin korumasinin kaldirilmasi vasitasiyla imal edildikleri bir imalat yöntemi açiklanmaktadir. O 3 H R1 O /R N4\< "EKG o / OÄN N R2 (II) geldigi 8-(3-amin0-piperidin-1-il)-ksantinler, özellikle de enzim dipeptidilpeptidaz-IV (DPP-IV) aktivitesi üzerindeki bir inhibisyon etkisinin dahil oldugu degerli farmakolojik özelliklere sahip olan bilesiklerin tarif edildigi uluslar arasi basvurular WO 02/068420, WO 04/018468, WO 04/018467, W02004/041820 ve WO 2004/046148"den 'önceden bilinmektedir. Bu yüzden, bu tip bilesikler, yüksek bir DPP-IV aktivitesiyle baglantili olan veya DPP-IV aktivitesinin azaltilmasiyla önleiiebilen veya hafifletilebilen hastaliklarin veya durumlarin, özellikle de diabetes mellitus/sekerli diyabet tip 1"in veya tip [1"nin, prediyabetin veya glukoz toleransi azalmasinin Önlenmesi veya tedavi edilmesi için uygundurlar. WO 04/018468 içerisinde, 8-(3-amin0piperidin-l-il)-ksantinlerin, genel formül (II)°nin bir uygun tersiyer-butiloksikarbonil-korumal1 türevinin korumasinin kaldirilmasi vasitasiyla imal edildikleri bir imalat yöntemi açiklanmaktadir. O 3 H R1 O /R N4\< "EKG o / OÄN N R2 (II) geldigi 8-(3-amin0-piperidin-1-il)-ksantinler, özellikle de enzim dipeptidilpeptidaz-IV (DPP-IV) aktivitesi üzerindeki bir inhibisyon etkisinin dahil oldugu degerli farmakolojik özelliklere sahip olan bilesiklerin tarif edildigi uluslar arasi basvurular WO 02/068420, WO 04/018468, WO 04/018467, W02004/041820 ve WO 2004/046148"den 'önceden bilinmektedir. Bu yüzden, bu tip bilesikler, yüksek bir DPP-IV aktivitesiyle baglantili olan veya DPP-IV aktivitesinin azaltilmasiyla önleiiebilen veya hafifletilebilen hastaliklarin veya durumlarin, özellikle de diabetes mellitus/sekerli diyabet tip 1"in veya tip [1"nin, prediyabetin veya glukoz toleransi azalmasinin Önlenmesi veya tedavi edilmesi için uygundurlar. WO 04/018468 içerisinde, 8-(3-amin0piperidin-l-il)-ksantinlerin, genel formül (II)°nin bir uygun tersiyer-butiloksikarbonil-korumal1 türevinin korumasinin kaldirilmasi vasitasiyla imal edildikleri bir imalat yöntemi açiklanmaktadir. O 3 H R1 O /R N4\< "EKG o / OÄN N R2 (II) Bu yöntemde, özellikle de, kullanilan koruma grubunun neden oldugu, teknik ölçekte zor ayrilabilen kirlilikler olusuyordu. Bu yüzden, yöntem, 8-(3-amin0piperidin-l-il)-ksantinlerin teknik imalati için, özellikle de saflik açisindan sert gerekliliklerin yerine getirilmesinin zorunlu oldugu ilaç imalati için uygun degildi. Ayrica, metodun dezavantaji, 3-(tersiyer-butiloksikarbonilamino)-piperidinin enansiyomer safligindaki prekürsörünün/öncüsünün imalatinin çaba gerektirmesi ve pahali olmasi idi. Ancak, enansiyoiner safligindaki etken maddeler, yan etki riskindeii dolayi ve dozun bir minimuma düsürülmesi için, farmasötik kullanimda tercih edilmelidirler. Bu kosullar, bilinen yöntemin, enansiyomer safliginda 8-(3- aminopiperidin-l -il)-ksantinlerin teknik imalati için uygunluguna ters düserler. Bilinen imalat yönteminin yukarida tarif edilen dezavantajlarinin isigi altinda, mevcut bulusun görevi, enansiyomer safliginda 8-(3- aminOpiperidin-l-il)-ksantinlerin imalatina, erisimi kolay baslangiç maddeleri kullanilarak yüksek kimyasal ve optik saflikta ve büyük teknik çaba harcanmaksizin izin veren bir yöntemin hazirlanmasidir. Bu yeni yöntem, ayrica, teknik ölçekte sentez için ve bununla birlikte ticari kullanim için de uygun olmalidir. Bu görev, kiral 8-(3-aminopiperidin-l-il)-ksantinlerin imalati için, bulusa uygun yöntem sayesinde yerine getirilir. Yöntemin yüksek verimler elde edilmesini saglayan teknik yürütülebilirliginin yani sira, çok iyi kimyasal ve optik safliklar, bulusa uygun sentez yolunun diger avantajlaridir. Bu yöntemde, özellikle de, kullanilan koruma grubunun neden oldugu, teknik ölçekte zor ayrilabilen kirlilikler olusuyordu. Bu yüzden, yöntem, 8-(3-amin0piperidin-l-il)-ksantinlerin teknik imalati için, özellikle de saflik açisindan sert gerekliliklerin yerine getirilmesinin zorunlu oldugu ilaç imalati için uygun degildi. Ayrica, metodun dezavantaji, 3-(tersiyer-butiloksikarbonilamino)-piperidinin enansiyomer safligindaki prekürsörünün/öncüsünün imalatinin çaba gerektirmesi ve pahali olmasi idi. Ancak, enansiyoiner safligindaki etken maddeler, yan etki riskindeii dolayi ve dozun bir minimuma düsürülmesi için, farmasötik kullanimda tercih edilmelidirler. Bu kosullar, bilinen yöntemin, enansiyomer safliginda 8-(3- aminopiperidin-l -il)-ksantinlerin teknik imalati için uygunluguna ters düserler. Bilinen imalat yönteminin yukarida tarif edilen dezavantajlarinin isigi altinda, mevcut bulusun görevi, enansiyomer safliginda 8-(3- aminOpiperidin-l-il)-ksantinlerin imalatina, erisimi kolay baslangiç maddeleri kullanilarak yüksek kimyasal ve optik saflikta ve büyük teknik çaba harcanmaksizin izin veren bir yöntemin hazirlanmasidir. Bu yeni yöntem, ayrica, teknik ölçekte sentez için ve bununla birlikte ticari kullanim için de uygun olmalidir. Bu görev, kiral 8-(3-aminopiperidin-l-il)-ksantinlerin imalati için, bulusa uygun yöntem sayesinde yerine getirilir. Yöntemin yüksek verimler elde edilmesini saglayan teknik yürütülebilirliginin yani sira, çok iyi kimyasal ve optik safliklar, bulusa uygun sentez yolunun diger avantajlaridir. Bu yöntemde, özellikle de, kullanilan koruma grubunun neden oldugu, teknik ölçekte zor ayrilabilen kirlilikler olusuyordu. Bu yüzden, yöntem, 8-(3-amin0piperidin-l-il)-ksantinlerin teknik imalati için, özellikle de saflik açisindan sert gerekliliklerin yerine getirilmesinin zorunlu oldugu ilaç imalati için uygun degildi. Ayrica, metodun dezavantaji, 3-(tersiyer-butiloksikarbonilamino)-piperidinin enansiyomer safligindaki prekürsörünün/öncüsünün imalatinin çaba gerektirmesi ve pahali olmasi idi. Ancak, enansiyoiner safligindaki etken maddeler, yan etki riskindeii dolayi ve dozun bir minimuma düsürülmesi için, farmasötik kullanimda tercih edilmelidirler. Bu kosullar, bilinen yöntemin, enansiyomer safliginda 8-(3- aminopiperidin-l -il)-ksantinlerin teknik imalati için uygunluguna ters düserler. Bilinen imalat yönteminin yukarida tarif edilen dezavantajlarinin isigi altinda, mevcut bulusun görevi, enansiyomer safliginda 8-(3- aminOpiperidin-l-il)-ksantinlerin imalatina, erisimi kolay baslangiç maddeleri kullanilarak yüksek kimyasal ve optik saflikta ve büyük teknik çaba harcanmaksizin izin veren bir yöntemin hazirlanmasidir. Bu yeni yöntem, ayrica, teknik ölçekte sentez için ve bununla birlikte ticari kullanim için de uygun olmalidir. Bu görev, kiral 8-(3-aminopiperidin-l-il)-ksantinlerin imalati için, bulusa uygun yöntem sayesinde yerine getirilir. Yöntemin yüksek verimler elde edilmesini saglayan teknik yürütülebilirliginin yani sira, çok iyi kimyasal ve optik safliklar, bulusa uygun sentez yolunun diger avantajlaridir. Bulusa uygun yönteme göre, uygun ksantin prekürsörü (111), uygun enansiyomer safliginda veya rasemik 3-(ftalimido)piperidin ile, uygun çözücü maddeler içerisinde 20 ila 160°C; tercihen 80 ila 140°C araligindaki sicakliklarda sema 1°e göre dönüstürülür. Çözücü madde olarak tetrahidrofuran (THF), dioksan, N,N-dimetilformamid (DMF), dimetilasetamid (DMA), N-metil-Z-pirrolidon (NMP) veya dimetilsi'ilfoksit (DMSO) kullanilabilir. Tercihen NMP kullanilir. Akabinde ftalil koruma grubu, kendiliginden bilinen yöntemlere göre ayrilir. Olasi ayirma metotlari örnegin T.W. Greene tarafindan "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley 1981 içerisinde Sayfa 265 üzerinde tarif edilirler (örnegin etanol içerisinde hidrazin). i .i- 0:17 O ,R Hu "HH" N""çf'i › o .R N- ` R N ;Ps 0 R N "N, t' O x il'^-".i ,jîr- N 77;: 0 N !x 0-" N N Q" R' i'ii› [I I i v 0 f* ,Na RT""N""" *Na i i w_ 0 .__N_ N R. fl :i Yukaridaki formüllerde X örnegin bir flor-, klor- veya brom-atomu gibi halojenler grubundan, veya bir fenilsülfoniloksi-, p-toluensülfoniloksi-, Bulusa uygun yönteme göre, uygun ksantin prekürsörü (111), uygun enansiyomer safliginda veya rasemik 3-(ftalimido)piperidin ile, uygun çözücü maddeler içerisinde 20 ila 160°C; tercihen 80 ila 140°C araligindaki sicakliklarda sema 1°e göre dönüstürülür. Çözücü madde olarak tetrahidrofuran (THF), dioksan, N,N-dimetilformamid (DMF), dimetilasetamid (DMA), N-metil-Z-pirrolidon (NMP) veya dimetilsi'ilfoksit (DMSO) kullanilabilir. Tercihen NMP kullanilir. Akabinde ftalil koruma grubu, kendiliginden bilinen yöntemlere göre ayrilir. Olasi ayirma metotlari örnegin T.W. Greene tarafindan "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley 1981 içerisinde Sayfa 265 üzerinde tarif edilirler (örnegin etanol içerisinde hidrazin). i .i- 0:17 O ,R Hu "HH" N""çf'i › o .R N- ` R N ;Ps 0 R N "N, t' O x il'^-".i ,jîr- N 77;: 0 N !x 0-" N N Q" R' i'ii› [I I i v 0 f* ,Na RT""N""" *Na i i w_ 0 .__N_ N R. fl :i Yukaridaki formüllerde X örnegin bir flor-, klor- veya brom-atomu gibi halojenler grubundan, veya bir fenilsülfoniloksi-, p-toluensülfoniloksi-, Bulusa uygun yönteme göre, uygun ksantin prekürsörü (111), uygun enansiyomer safliginda veya rasemik 3-(ftalimido)piperidin ile, uygun çözücü maddeler içerisinde 20 ila 160°C; tercihen 80 ila 140°C araligindaki sicakliklarda sema 1°e göre dönüstürülür. Çözücü madde olarak tetrahidrofuran (THF), dioksan, N,N-dimetilformamid (DMF), dimetilasetamid (DMA), N-metil-Z-pirrolidon (NMP) veya dimetilsi'ilfoksit (DMSO) kullanilabilir. Tercihen NMP kullanilir. Akabinde ftalil koruma grubu, kendiliginden bilinen yöntemlere göre ayrilir. Olasi ayirma metotlari örnegin T.W. Greene tarafindan "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley 1981 içerisinde Sayfa 265 üzerinde tarif edilirler (örnegin etanol içerisinde hidrazin). i .i- 0:17 O ,R Hu "HH" N""çf'i › o .R N- ` R N ;Ps 0 R N "N, t' O x il'^-".i ,jîr- N 77;: 0 N !x 0-" N N Q" R' i'ii› [I I i v 0 f* ,Na RT""N""" *Na i i w_ 0 .__N_ N R. fl :i Yukaridaki formüllerde X örnegin bir flor-, klor- veya brom-atomu gibi halojenler grubundan, veya bir fenilsülfoniloksi-, p-toluensülfoniloksi-, metilsülfoniloksi- veya tiflormetilsülfoniloksi-grubu gibi sülfonik asit esterler grubundan seçilen bir ayrilma grubu anlamina gelir, R1 bir fenilkarbonilmetil-, benzi1-, naftilmetil-, piridinilmetil-, pirimidinilmetil-, kinolinilinetil-, izokinolinilrnetil-, kinazolinilrnetil-, kinoksalinilmetil-, naftiridinilmetil- veya fenantridinilmetil-grubunu gösterebilir, bu gruplar içerisinde her defasinda aromatik ya da heteroaromatik kisim, R2l ile bir kez veya iki kez omatilir, burada sübstitüentler ayni veya farkli olabilirler, Re1 bir hidrojen-, flor-, klor- veya brom-atoinu veya bir siyan-, metil-, triflormetil-, etil-, fenil-, metoksi-, diflormetoksi-, triflorinetoksi- veya etoksi-grubunu gösterebilir, veya iki R.d artigi, komsu karbon atomuna bagli olduklari sürece, ayrica bir -O-CHg-O- veya -O-CHZ-CHz-O- grubunu gösterebilirler, R2 bir metil-, eti1-, propil-, izopropi1-, siklopropil- veya fenil-grubu anlamina gelir ve R3 bir 2-buten-l-il-, 3-metil-2-buten-l-il-, 2-butin-l-il-, 2- florbenzil-, 2-klorbenzil-, 2-brombenzil-, 2-iy0tbenzil-, 2-inetilbenzi1-, 2-(triflorinetil)benzi1- veya 2-siyanbenzil-grubu anlamina gelir. X"in bir klor- veya brom-atoinunu gösterdigi, Rhin bir fenilkarbonilmetil-, benzil-, naftilmetil-, piridinilmetil-, piriinidinilmetil-, kinolinilinetil-, izokinolinilmetil-, kinazolinilinetil-, kinoksalinilmetil- veya naftiridinilinetil-grubunu gösterdigi, bu gruplar içerisinde her defasinda aromatik ya da heteroaromatik kismin, R2l ile bir kez veya iki kez ornatildigi, burada sübstitüentlerin ayni veya farkli olabildigi, ve Ra°nin bir hidrojen-, flor- veya klor-atomunu veya bir siyan-, meti1-, eti1-, metoksi- veya etoksi-grubunu gösterdigi, metilsülfoniloksi- veya tiflormetilsülfoniloksi-grubu gibi sülfonik asit esterler grubundan seçilen bir ayrilma grubu anlamina gelir, R1 bir fenilkarbonilmetil-, benzi1-, naftilmetil-, piridinilmetil-, pirimidinilmetil-, kinolinilinetil-, izokinolinilrnetil-, kinazolinilrnetil-, kinoksalinilmetil-, naftiridinilmetil- veya fenantridinilmetil-grubunu gösterebilir, bu gruplar içerisinde her defasinda aromatik ya da heteroaromatik kisim, R2l ile bir kez veya iki kez omatilir, burada sübstitüentler ayni veya farkli olabilirler, Re1 bir hidrojen-, flor-, klor- veya brom-atoinu veya bir siyan-, metil-, triflormetil-, etil-, fenil-, metoksi-, diflormetoksi-, triflorinetoksi- veya etoksi-grubunu gösterebilir, veya iki R.d artigi, komsu karbon atomuna bagli olduklari sürece, ayrica bir -O-CHg-O- veya -O-CHZ-CHz-O- grubunu gösterebilirler, R2 bir metil-, eti1-, propil-, izopropi1-, siklopropil- veya fenil-grubu anlamina gelir ve R3 bir 2-buten-l-il-, 3-metil-2-buten-l-il-, 2-butin-l-il-, 2- florbenzil-, 2-klorbenzil-, 2-brombenzil-, 2-iy0tbenzil-, 2-inetilbenzi1-, 2-(triflorinetil)benzi1- veya 2-siyanbenzil-grubu anlamina gelir. X"in bir klor- veya brom-atoinunu gösterdigi, Rhin bir fenilkarbonilmetil-, benzil-, naftilmetil-, piridinilmetil-, piriinidinilmetil-, kinolinilinetil-, izokinolinilmetil-, kinazolinilinetil-, kinoksalinilmetil- veya naftiridinilinetil-grubunu gösterdigi, bu gruplar içerisinde her defasinda aromatik ya da heteroaromatik kismin, R2l ile bir kez veya iki kez ornatildigi, burada sübstitüentlerin ayni veya farkli olabildigi, ve Ra°nin bir hidrojen-, flor- veya klor-atomunu veya bir siyan-, meti1-, eti1-, metoksi- veya etoksi-grubunu gösterdigi, metilsülfoniloksi- veya tiflormetilsülfoniloksi-grubu gibi sülfonik asit esterler grubundan seçilen bir ayrilma grubu anlamina gelir, R1 bir fenilkarbonilmetil-, benzi1-, naftilmetil-, piridinilmetil-, pirimidinilmetil-, kinolinilinetil-, izokinolinilrnetil-, kinazolinilrnetil-, kinoksalinilmetil-, naftiridinilmetil- veya fenantridinilmetil-grubunu gösterebilir, bu gruplar içerisinde her defasinda aromatik ya da heteroaromatik kisim, R2l ile bir kez veya iki kez omatilir, burada sübstitüentler ayni veya farkli olabilirler, Re1 bir hidrojen-, flor-, klor- veya brom-atoinu veya bir siyan-, metil-, triflormetil-, etil-, fenil-, metoksi-, diflormetoksi-, triflorinetoksi- veya etoksi-grubunu gösterebilir, veya iki R.d artigi, komsu karbon atomuna bagli olduklari sürece, ayrica bir -O-CHg-O- veya -O-CHZ-CHz-O- grubunu gösterebilirler, R2 bir metil-, eti1-, propil-, izopropi1-, siklopropil- veya fenil-grubu anlamina gelir ve R3 bir 2-buten-l-il-, 3-metil-2-buten-l-il-, 2-butin-l-il-, 2- florbenzil-, 2-klorbenzil-, 2-brombenzil-, 2-iy0tbenzil-, 2-inetilbenzi1-, 2-(triflorinetil)benzi1- veya 2-siyanbenzil-grubu anlamina gelir. X"in bir klor- veya brom-atoinunu gösterdigi, Rhin bir fenilkarbonilmetil-, benzil-, naftilmetil-, piridinilmetil-, piriinidinilmetil-, kinolinilinetil-, izokinolinilmetil-, kinazolinilinetil-, kinoksalinilmetil- veya naftiridinilinetil-grubunu gösterdigi, bu gruplar içerisinde her defasinda aromatik ya da heteroaromatik kismin, R2l ile bir kez veya iki kez ornatildigi, burada sübstitüentlerin ayni veya farkli olabildigi, ve Ra°nin bir hidrojen-, flor- veya klor-atomunu veya bir siyan-, meti1-, eti1-, metoksi- veya etoksi-grubunu gösterdigi, R2°nin bir metil-, etil-, propil-, izopropil-, siklopropil- veya fenil- grubu anlamina geldigi, ve R37ün bir 2-buten-l-il-, 3-metil-2-buten-l-il-, 2-butin-l-il-, 2- florbenzil-, 2-klorbenzil-, 2-br0mbenzil-, 2-iy0tbenzil-, 2-1netilbenzil-, 2-(trif10rmetil)benzil- veya 2-siyanbenzi1-grubu anlamina geldigi bilesikler için yöntem tercih edilir. X'in bir klor- veya brom-atoinunu gösterdigi, Rhin bir siyanbenzil-, (siyanpiridinil)1netil-, kinolinilmeti1-, (metilkinolinil)metil, izokinolinilmetil-, (metilizokinolinil)metil kinazolinilmetil-, (metilkinazolinil)metil-, kinoksalinilinetil-, (metilkinoksalinil)metil-, (dimetilkinoksalinil)metil- veya naftiridinilnietil-grubunu gösterdigi, Rz'nin bir 1netil-, siklopropil- veya fenil-grubu anlamina geldigi, ve R3s`1'1n bir 2-buten-l-il-, 3-metil-2-buten-l-il-, 2-butin-l-i1-, 2- klorbenzil-, 2-br01nbenzil- veya 2-siyanbenzil-grubu anlainina geldigi bilesikler için, ancak Özellikle de, X'in broni anlamina geldigi, 1-[(4-1netil-kinazo]in- 2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)- ksantin, 1-[(3-metil-izokinolin- 1 -il)meti1]-3-meti1-7-(2-butin-l -il)-8- ((R)-3-amino-piperidin-l -il)-ksantin ve 1-[(3-siyan0-piridin-2- il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l -il)-8-(3-(R)-a1ninopiperidin-l-il)-ksantin bilesikleri için yöntem özellikle tercih edilir. Her defasinda, (R)-3-(ftali1nido)piperidin, reaktif olarak kullanilir. Formül (III) bilesiklerinin imalati zaten yukarida alindi yapilari R2°nin bir metil-, etil-, propil-, izopropil-, siklopropil- veya fenil- grubu anlamina geldigi, ve R37ün bir 2-buten-l-il-, 3-metil-2-buten-l-il-, 2-butin-l-il-, 2- florbenzil-, 2-klorbenzil-, 2-br0mbenzil-, 2-iy0tbenzil-, 2-1netilbenzil-, 2-(trif10rmetil)benzil- veya 2-siyanbenzi1-grubu anlamina geldigi bilesikler için yöntem tercih edilir. X'in bir klor- veya brom-atoinunu gösterdigi, Rhin bir siyanbenzil-, (siyanpiridinil)1netil-, kinolinilmeti1-, (metilkinolinil)metil, izokinolinilmetil-, (metilizokinolinil)metil kinazolinilmetil-, (metilkinazolinil)metil-, kinoksalinilinetil-, (metilkinoksalinil)metil-, (dimetilkinoksalinil)metil- veya naftiridinilnietil-grubunu gösterdigi, Rz'nin bir 1netil-, siklopropil- veya fenil-grubu anlamina geldigi, ve R3s`1'1n bir 2-buten-l-il-, 3-metil-2-buten-l-il-, 2-butin-l-i1-, 2- klorbenzil-, 2-br01nbenzil- veya 2-siyanbenzil-grubu anlainina geldigi bilesikler için, ancak Özellikle de, X'in broni anlamina geldigi, 1-[(4-1netil-kinazo]in- 2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)- ksantin, 1-[(3-metil-izokinolin- 1 -il)meti1]-3-meti1-7-(2-butin-l -il)-8- ((R)-3-amino-piperidin-l -il)-ksantin ve 1-[(3-siyan0-piridin-2- il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l -il)-8-(3-(R)-a1ninopiperidin-l-il)-ksantin bilesikleri için yöntem özellikle tercih edilir. Her defasinda, (R)-3-(ftali1nido)piperidin, reaktif olarak kullanilir. Formül (III) bilesiklerinin imalati zaten yukarida alindi yapilari R2°nin bir metil-, etil-, propil-, izopropil-, siklopropil- veya fenil- grubu anlamina geldigi, ve R37ün bir 2-buten-l-il-, 3-metil-2-buten-l-il-, 2-butin-l-il-, 2- florbenzil-, 2-klorbenzil-, 2-br0mbenzil-, 2-iy0tbenzil-, 2-1netilbenzil-, 2-(trif10rmetil)benzil- veya 2-siyanbenzi1-grubu anlamina geldigi bilesikler için yöntem tercih edilir. X'in bir klor- veya brom-atoinunu gösterdigi, Rhin bir siyanbenzil-, (siyanpiridinil)1netil-, kinolinilmeti1-, (metilkinolinil)metil, izokinolinilmetil-, (metilizokinolinil)metil kinazolinilmetil-, (metilkinazolinil)metil-, kinoksalinilinetil-, (metilkinoksalinil)metil-, (dimetilkinoksalinil)metil- veya naftiridinilnietil-grubunu gösterdigi, Rz'nin bir 1netil-, siklopropil- veya fenil-grubu anlamina geldigi, ve R3s`1'1n bir 2-buten-l-il-, 3-metil-2-buten-l-il-, 2-butin-l-i1-, 2- klorbenzil-, 2-br01nbenzil- veya 2-siyanbenzil-grubu anlainina geldigi bilesikler için, ancak Özellikle de, X'in broni anlamina geldigi, 1-[(4-1netil-kinazo]in- 2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)- ksantin, 1-[(3-metil-izokinolin- 1 -il)meti1]-3-meti1-7-(2-butin-l -il)-8- ((R)-3-amino-piperidin-l -il)-ksantin ve 1-[(3-siyan0-piridin-2- il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l -il)-8-(3-(R)-a1ninopiperidin-l-il)-ksantin bilesikleri için yöntem özellikle tercih edilir. Her defasinda, (R)-3-(ftali1nido)piperidin, reaktif olarak kullanilir. Formül (III) bilesiklerinin imalati zaten yukarida alindi yapilari literatür içerisinde tarif edilmektedir ve kendiliginden bilinen yöntemlere göre gerçeklestirilir. Bir diger bulus konusu, optik açidan aktif 3-(ftalimid0)piperidinin imalati için bir yöntemdir. Burada 3-aminopiridin ilk önce kendiliginden bilinen yöntemler vasitasiyla hidrojenlenir. Bu sekilde elde edilen rasemik 3-aminopiperidin, daha sonra, ftalik asit anhidrit vasitasiyla, uygun ftalimide dönüstürülür. Rasemik, ham ftalimidin (IV) çözeltisinden, D-tartarik asit vasitasiyla, seçici olarak (R)- enansiyomer çökeltilebilir. Bu tuz çökeltisinin ana çözeltisinden, bunun disinda, L-tartarik asit ilave edilerek (IV)"ün (S)-enansiy0meri kolaylikla kazanilabilir, ve bunun için, ana çözelti içerisinde ihtiva edilen fazla D-tartarik asidin önceden ayrilmasina gerek olmaz. Formül (IV)°ün bilesiginin bu asiri kolay enansiyomer ayrilmasi uzman için sasirticidir. Hidrojenasyon reaksiyonundan elde edilen rasemik bazin, bunun için, önceden saflastirilmasi zorunlu degildir. Yöntem bizzat teknik ölçekte problemsiz isler. Ayrica 3-amin0piperidinin ftalik asit anhidritle bizzat gerçeklestirilen beklenmedik ölçüde temiz dönüsümü de bizzat sasirticidir, çünkü literatüre (örnegin US-Patent US 4,005,208"e, özellikle de Ornek 27"ye) göre, istenilen ürünün yaninda, halka azot atomunun açillenmis oldugu türevleri içeren karisimlar da beklenebilir. literatür içerisinde tarif edilmektedir ve kendiliginden bilinen yöntemlere göre gerçeklestirilir. Bir diger bulus konusu, optik açidan aktif 3-(ftalimid0)piperidinin imalati için bir yöntemdir. Burada 3-aminopiridin ilk önce kendiliginden bilinen yöntemler vasitasiyla hidrojenlenir. Bu sekilde elde edilen rasemik 3-aminopiperidin, daha sonra, ftalik asit anhidrit vasitasiyla, uygun ftalimide dönüstürülür. Rasemik, ham ftalimidin (IV) çözeltisinden, D-tartarik asit vasitasiyla, seçici olarak (R)- enansiyomer çökeltilebilir. Bu tuz çökeltisinin ana çözeltisinden, bunun disinda, L-tartarik asit ilave edilerek (IV)"ün (S)-enansiy0meri kolaylikla kazanilabilir, ve bunun için, ana çözelti içerisinde ihtiva edilen fazla D-tartarik asidin önceden ayrilmasina gerek olmaz. Formül (IV)°ün bilesiginin bu asiri kolay enansiyomer ayrilmasi uzman için sasirticidir. Hidrojenasyon reaksiyonundan elde edilen rasemik bazin, bunun için, önceden saflastirilmasi zorunlu degildir. Yöntem bizzat teknik ölçekte problemsiz isler. Ayrica 3-amin0piperidinin ftalik asit anhidritle bizzat gerçeklestirilen beklenmedik ölçüde temiz dönüsümü de bizzat sasirticidir, çünkü literatüre (örnegin US-Patent US 4,005,208"e, özellikle de Ornek 27"ye) göre, istenilen ürünün yaninda, halka azot atomunun açillenmis oldugu türevleri içeren karisimlar da beklenebilir. literatür içerisinde tarif edilmektedir ve kendiliginden bilinen yöntemlere göre gerçeklestirilir. Bir diger bulus konusu, optik açidan aktif 3-(ftalimid0)piperidinin imalati için bir yöntemdir. Burada 3-aminopiridin ilk önce kendiliginden bilinen yöntemler vasitasiyla hidrojenlenir. Bu sekilde elde edilen rasemik 3-aminopiperidin, daha sonra, ftalik asit anhidrit vasitasiyla, uygun ftalimide dönüstürülür. Rasemik, ham ftalimidin (IV) çözeltisinden, D-tartarik asit vasitasiyla, seçici olarak (R)- enansiyomer çökeltilebilir. Bu tuz çökeltisinin ana çözeltisinden, bunun disinda, L-tartarik asit ilave edilerek (IV)"ün (S)-enansiy0meri kolaylikla kazanilabilir, ve bunun için, ana çözelti içerisinde ihtiva edilen fazla D-tartarik asidin önceden ayrilmasina gerek olmaz. Formül (IV)°ün bilesiginin bu asiri kolay enansiyomer ayrilmasi uzman için sasirticidir. Hidrojenasyon reaksiyonundan elde edilen rasemik bazin, bunun için, önceden saflastirilmasi zorunlu degildir. Yöntem bizzat teknik ölçekte problemsiz isler. Ayrica 3-amin0piperidinin ftalik asit anhidritle bizzat gerçeklestirilen beklenmedik ölçüde temiz dönüsümü de bizzat sasirticidir, çünkü literatüre (örnegin US-Patent US 4,005,208"e, özellikle de Ornek 27"ye) göre, istenilen ürünün yaninda, halka azot atomunun açillenmis oldugu türevleri içeren karisimlar da beklenebilir. 0 o o SH. HN N / \ _'› HN _°_› Q 0 _ ftalik asit anhidrit N NHJ NH: 0 3-Amin0piridin rasemik-3-amin0piperidin ÜN 0 0" i 1 0 H N 0 "" N 0 (R)-3-ftalimidopiperidin_tartrat U" l(R)-(IV)J _› 0 D-(-)-tartarik asit Asagidaki örnekler bulusu daha yakindan açiklarlar: Ornek 1 3-(Ftalimid0)piperidinin R-enansiyomerinin D-tartarik asit tuzu a. Hidrojenasyon: / Hz N \ _II-r HN NH2 NH2 3-Amin0piridin rasemîk-3-amin0piperidin 0 o o SH. HN N / \ _'› HN _°_› Q 0 _ ftalik asit anhidrit N NHJ NH: 0 3-Amin0piridin rasemik-3-amin0piperidin ÜN 0 0" i 1 0 H N 0 "" N 0 (R)-3-ftalimidopiperidin_tartrat U" l(R)-(IV)J _› 0 D-(-)-tartarik asit Asagidaki örnekler bulusu daha yakindan açiklarlar: Ornek 1 3-(Ftalimid0)piperidinin R-enansiyomerinin D-tartarik asit tuzu a. Hidrojenasyon: / Hz N \ _II-r HN NH2 NH2 3-Amin0piridin rasemîk-3-amin0piperidin 0 o o SH. HN N / \ _'› HN _°_› Q 0 _ ftalik asit anhidrit N NHJ NH: 0 3-Amin0piridin rasemik-3-amin0piperidin ÜN 0 0" i 1 0 H N 0 "" N 0 (R)-3-ftalimidopiperidin_tartrat U" l(R)-(IV)J _› 0 D-(-)-tartarik asit Asagidaki örnekler bulusu daha yakindan açiklarlar: Ornek 1 3-(Ftalimid0)piperidinin R-enansiyomerinin D-tartarik asit tuzu a. Hidrojenasyon: / Hz N \ _II-r HN NH2 NH2 3-Amin0piridin rasemîk-3-amin0piperidin ,00 kg (106,25 mol) 3-aminopiridin, 500 g teknik aktif kömür ve 65 litre asetik asit, hidrojenasyon reaktörüne beslenir. 50 g Nishimura kataliz'or'ü (ticari olarak elde edilebilen bir rodyum/platin karisimi katalizörü), 2,5 litre asetik asit içerisine çamur halinde ilave edilir ve 2,5 litre asetik asitle sonradan çalkalaina yapilir. 50°C°de ve 100 bar°lik hidrojen yüksek basincinda hidrojen alimi durana kadar hidrojenleme yapilir ve akabinde 30 dakika daha 50°C"de hidrojeiiasyona devam edilir. Katalizör ve aktif kömür filtre edilerek ayrilir ve 10 litre asetik asitle sonradan yikanir. Urün çözeltisi saflastirilmaksizin daha da dönüstürülür. Reaksiyon, zorlayiciligi daha az olan basinçlarda da yürütülebilir. b. Agilleme: O HN HN ° › ftalik asit anhidrit N NH2 0 ,74 kg (106,25 mol) ftalik asit anhidrit reaktöre beslenir ve hidrojenasyondan elde edilen filtratla karistirilir. 7,5 litre asetik asitle sonradan çalkalama yapilir, ve akabinde reaksiyon karisimi geri akisa kadar isitilir, burada bir saat içerisinde kullanilan asetik asidin ,00 kg (106,25 mol) 3-aminopiridin, 500 g teknik aktif kömür ve 65 litre asetik asit, hidrojenasyon reaktörüne beslenir. 50 g Nishimura kataliz'or'ü (ticari olarak elde edilebilen bir rodyum/platin karisimi katalizörü), 2,5 litre asetik asit içerisine çamur halinde ilave edilir ve 2,5 litre asetik asitle sonradan çalkalaina yapilir. 50°C°de ve 100 bar°lik hidrojen yüksek basincinda hidrojen alimi durana kadar hidrojenleme yapilir ve akabinde 30 dakika daha 50°C"de hidrojeiiasyona devam edilir. Katalizör ve aktif kömür filtre edilerek ayrilir ve 10 litre asetik asitle sonradan yikanir. Urün çözeltisi saflastirilmaksizin daha da dönüstürülür. Reaksiyon, zorlayiciligi daha az olan basinçlarda da yürütülebilir. b. Agilleme: O HN HN ° › ftalik asit anhidrit N NH2 0 ,74 kg (106,25 mol) ftalik asit anhidrit reaktöre beslenir ve hidrojenasyondan elde edilen filtratla karistirilir. 7,5 litre asetik asitle sonradan çalkalama yapilir, ve akabinde reaksiyon karisimi geri akisa kadar isitilir, burada bir saat içerisinde kullanilan asetik asidin ,00 kg (106,25 mol) 3-aminopiridin, 500 g teknik aktif kömür ve 65 litre asetik asit, hidrojenasyon reaktörüne beslenir. 50 g Nishimura kataliz'or'ü (ticari olarak elde edilebilen bir rodyum/platin karisimi katalizörü), 2,5 litre asetik asit içerisine çamur halinde ilave edilir ve 2,5 litre asetik asitle sonradan çalkalaina yapilir. 50°C°de ve 100 bar°lik hidrojen yüksek basincinda hidrojen alimi durana kadar hidrojenleme yapilir ve akabinde 30 dakika daha 50°C"de hidrojeiiasyona devam edilir. Katalizör ve aktif kömür filtre edilerek ayrilir ve 10 litre asetik asitle sonradan yikanir. Urün çözeltisi saflastirilmaksizin daha da dönüstürülür. Reaksiyon, zorlayiciligi daha az olan basinçlarda da yürütülebilir. b. Agilleme: O HN HN ° › ftalik asit anhidrit N NH2 0 ,74 kg (106,25 mol) ftalik asit anhidrit reaktöre beslenir ve hidrojenasyondan elde edilen filtratla karistirilir. 7,5 litre asetik asitle sonradan çalkalama yapilir, ve akabinde reaksiyon karisimi geri akisa kadar isitilir, burada bir saat içerisinde kullanilan asetik asidin yaklasik %30"u damitilarak ayrilir. Reaksiyon çözeltisi 90°C°ye sogutulur. Urün çözeltisi saflastirilmaksizin daha da dönüstürüli'ir. c. Rasematin ayrilmasi: OH ° i( m HN o HN M0 / O 0 N 0" N 0 D-(-)-tartarik asit o (R)-3-l'talimidopiperidin_tartrat [(R)-(IV)l 50 litre mutlak etanol içerisinde 50°C'ye isitilmis 11,16 kg D-(-)- tartarik asit (74,38 mol) çözeltisi, 90°Csde açilleme reaksiyonu çözeltisine dozlanir. 10 litre mutlak etanolla sonradan çalkalanir ve 30 dakika 90°C,de sonradan karistirilir, bu sirada `ürün kristallesir. °C°ye sogutulduktan sonra, ürün santrifûjlenerek ayrilir ve mutlak etanolla yikanir. Ur'un çözeltisi saflastirilmaksizin daha da dönüstürülür. d. Yeniden kristallestirme: Neinli ham ürün, 50 litre asetondan ve 90 litre sudan olusan bir karisiin içerisinde, bir çözelti olusana kadar, geri akisa isitilir. Akabinde 5°C,ye sogutulur, bu sirada ürün tozlasir. Süspansiyon °C"de 30 dakika sonradan karistirilir, ürün santrifujlenerek ayrilir ve son olarak 20 litre asetondan ve 10 litre sudan olusan bir karisimla yaklasik %30"u damitilarak ayrilir. Reaksiyon çözeltisi 90°C°ye sogutulur. Urün çözeltisi saflastirilmaksizin daha da dönüstürüli'ir. c. Rasematin ayrilmasi: OH ° i( m HN o HN M0 / O 0 N 0" N 0 D-(-)-tartarik asit o (R)-3-l'talimidopiperidin_tartrat [(R)-(IV)l 50 litre mutlak etanol içerisinde 50°C'ye isitilmis 11,16 kg D-(-)- tartarik asit (74,38 mol) çözeltisi, 90°Csde açilleme reaksiyonu çözeltisine dozlanir. 10 litre mutlak etanolla sonradan çalkalanir ve 30 dakika 90°C,de sonradan karistirilir, bu sirada `ürün kristallesir. °C°ye sogutulduktan sonra, ürün santrifûjlenerek ayrilir ve mutlak etanolla yikanir. Ur'un çözeltisi saflastirilmaksizin daha da dönüstürülür. d. Yeniden kristallestirme: Neinli ham ürün, 50 litre asetondan ve 90 litre sudan olusan bir karisiin içerisinde, bir çözelti olusana kadar, geri akisa isitilir. Akabinde 5°C,ye sogutulur, bu sirada ürün tozlasir. Süspansiyon °C"de 30 dakika sonradan karistirilir, ürün santrifujlenerek ayrilir ve son olarak 20 litre asetondan ve 10 litre sudan olusan bir karisimla yaklasik %30"u damitilarak ayrilir. Reaksiyon çözeltisi 90°C°ye sogutulur. Urün çözeltisi saflastirilmaksizin daha da dönüstürüli'ir. c. Rasematin ayrilmasi: OH ° i( m HN o HN M0 / O 0 N 0" N 0 D-(-)-tartarik asit o (R)-3-l'talimidopiperidin_tartrat [(R)-(IV)l 50 litre mutlak etanol içerisinde 50°C'ye isitilmis 11,16 kg D-(-)- tartarik asit (74,38 mol) çözeltisi, 90°Csde açilleme reaksiyonu çözeltisine dozlanir. 10 litre mutlak etanolla sonradan çalkalanir ve 30 dakika 90°C,de sonradan karistirilir, bu sirada `ürün kristallesir. °C°ye sogutulduktan sonra, ürün santrifûjlenerek ayrilir ve mutlak etanolla yikanir. Ur'un çözeltisi saflastirilmaksizin daha da dönüstürülür. d. Yeniden kristallestirme: Neinli ham ürün, 50 litre asetondan ve 90 litre sudan olusan bir karisiin içerisinde, bir çözelti olusana kadar, geri akisa isitilir. Akabinde 5°C,ye sogutulur, bu sirada ürün tozlasir. Süspansiyon °C"de 30 dakika sonradan karistirilir, ürün santrifujlenerek ayrilir ve son olarak 20 litre asetondan ve 10 litre sudan olusan bir karisimla yikanir. Kurutma dolabi içerisinde etkisizlestirilerek 45°C°de kurutulur. Verim: 11,7 - 12,5 kg (teoretik degerin %29 - 31°i) Orn_ek2 1-[(4-iiieti1-kinazolin-2-il)metill-3-metil-7-( 2-butin-1 -il)-8-( 3 -(R)- amino-piperidin- 1 -i1)-ksantinin sentezi a. 2-klormetil-4-metil-kinazolin \ CI __D / N ,00 kg (73,98 mol) 2-amin0asetofenon beslenir ve 24,5 litre 1,4- dioksan ilave edilir. 10°C "ye sogutulan çözelti, üstten geçirilerek/iletilerek, 16,72 kg (458,68 mol) klor hidrojeniyle karistirilir. Reaksiyon karisimi 22 - 25°C "ye isitilir. Bu sicaklikta daha fazla klor hidrojeni üstten geçirilir. Ustten geçirilen toplam miktarin yaklasik yarisi -lO°C°ye sogutulur ve yine üstten geçirilir. Bunu takiben, olusan si'JSpansiyon - 10°C"de gece boyunca bekletilir. 2,5 litre 1,4-dioksan içerisinde 6,70 kg (88,78 mol) klorasetonitrilden olusan bir çözelti bir saat içerisinde -10°C°de ilave edilir. Besleme yikanir. Kurutma dolabi içerisinde etkisizlestirilerek 45°C°de kurutulur. Verim: 11,7 - 12,5 kg (teoretik degerin %29 - 31°i) Orn_ek2 1-[(4-iiieti1-kinazolin-2-il)metill-3-metil-7-( 2-butin-1 -il)-8-( 3 -(R)- amino-piperidin- 1 -i1)-ksantinin sentezi a. 2-klormetil-4-metil-kinazolin \ CI __D / N ,00 kg (73,98 mol) 2-amin0asetofenon beslenir ve 24,5 litre 1,4- dioksan ilave edilir. 10°C "ye sogutulan çözelti, üstten geçirilerek/iletilerek, 16,72 kg (458,68 mol) klor hidrojeniyle karistirilir. Reaksiyon karisimi 22 - 25°C "ye isitilir. Bu sicaklikta daha fazla klor hidrojeni üstten geçirilir. Ustten geçirilen toplam miktarin yaklasik yarisi -lO°C°ye sogutulur ve yine üstten geçirilir. Bunu takiben, olusan si'JSpansiyon - 10°C"de gece boyunca bekletilir. 2,5 litre 1,4-dioksan içerisinde 6,70 kg (88,78 mol) klorasetonitrilden olusan bir çözelti bir saat içerisinde -10°C°de ilave edilir. Besleme yikanir. Kurutma dolabi içerisinde etkisizlestirilerek 45°C°de kurutulur. Verim: 11,7 - 12,5 kg (teoretik degerin %29 - 31°i) Orn_ek2 1-[(4-iiieti1-kinazolin-2-il)metill-3-metil-7-( 2-butin-1 -il)-8-( 3 -(R)- amino-piperidin- 1 -i1)-ksantinin sentezi a. 2-klormetil-4-metil-kinazolin \ CI __D / N ,00 kg (73,98 mol) 2-amin0asetofenon beslenir ve 24,5 litre 1,4- dioksan ilave edilir. 10°C "ye sogutulan çözelti, üstten geçirilerek/iletilerek, 16,72 kg (458,68 mol) klor hidrojeniyle karistirilir. Reaksiyon karisimi 22 - 25°C "ye isitilir. Bu sicaklikta daha fazla klor hidrojeni üstten geçirilir. Ustten geçirilen toplam miktarin yaklasik yarisi -lO°C°ye sogutulur ve yine üstten geçirilir. Bunu takiben, olusan si'JSpansiyon - 10°C"de gece boyunca bekletilir. 2,5 litre 1,4-dioksan içerisinde 6,70 kg (88,78 mol) klorasetonitrilden olusan bir çözelti bir saat içerisinde -10°C°de ilave edilir. Besleme kabi 2 litre 1,4-dioksanla sonradan çalkalanir. Buiiu takiben, reaktör içerigi 6°C°ye isitilir ve yaklasik 2 saat sonradan karistirilir. Bir diger reaktör içerisine, 122 litre sudan ve 62,04 kg (775,31 mol) sodyumhidroksit-çözeltisinden (%50°lik) olusan bir karisiiii beslenir ve 6°C'ye sogutulur. Birinci reaktörden gelen reaksiyon karisimi porsiyonlar halinde ilave edilir. Iç sicaklik bu sirada maksimum 11 °C"dir. Akabinde birinci reaktör ilk olarak 6 litre 1,4-dioksanla ve ardiiidan 6 litre suyla sonradan çalkalanir. Olusaii süspansiyon 30 dakika daha 5°C°de sonradan karistirilir. Ur'ün filtre edilerek ayrilir, 41 litre suyla yikaiiir ve etkisizlestirilerek kurutma dolabi içerisinde °C'de kurutulur. Verim: 10,5 - 12,1 kg (teoretik degerin %74 - 85°i) b. 1 -l( 4-metil-kinaz01in-2-i1)metill-3 -metil-7-(2-butin-1-i1)-8-br0m- ksantin i ,-._ N __..__ __xx ' __,-"\._ _1 N _ _ /1\_ I I, .::T/f \ _., `CI MN \v.- N B NaECO. ,i `s', çy/"N \_`___ N / r ..M /, N ,':›4_ /--- N L\`\_II'J/J."\ _(1 N '57"`*z /-__ N \ \'/' T 0" 'N ,00 kg (33,66 mol) 3-meti1-7-(2-butin-1-i1)-8-brom-ksantin, 7,13 kg (37,02 mol) 2-klormetil-4-metil-kinazolin, 3,92 kg (37,02 mol) susuz sodyumkarbonat ve 30 litre N-metil-Z-pirrolidon, reaktör içerisine beslenir. Reaktör içerigi 140°C"ye isitilir ve 2 saat 140°C°de karistirilir. Reaksiyon sona erdikten sonra, reaksiyon karisimi 80°C "ye sogutulur ve 60 litre %96°lik etanolla ve ardindan 70°C°de 55 litre kabi 2 litre 1,4-dioksanla sonradan çalkalanir. Buiiu takiben, reaktör içerigi 6°C°ye isitilir ve yaklasik 2 saat sonradan karistirilir. Bir diger reaktör içerisine, 122 litre sudan ve 62,04 kg (775,31 mol) sodyumhidroksit-çözeltisinden (%50°lik) olusan bir karisiiii beslenir ve 6°C'ye sogutulur. Birinci reaktörden gelen reaksiyon karisimi porsiyonlar halinde ilave edilir. Iç sicaklik bu sirada maksimum 11 °C"dir. Akabinde birinci reaktör ilk olarak 6 litre 1,4-dioksanla ve ardiiidan 6 litre suyla sonradan çalkalanir. Olusaii süspansiyon 30 dakika daha 5°C°de sonradan karistirilir. Ur'ün filtre edilerek ayrilir, 41 litre suyla yikaiiir ve etkisizlestirilerek kurutma dolabi içerisinde °C'de kurutulur. Verim: 10,5 - 12,1 kg (teoretik degerin %74 - 85°i) b. 1 -l( 4-metil-kinaz01in-2-i1)metill-3 -metil-7-(2-butin-1-i1)-8-br0m- ksantin i ,-._ N __..__ __xx ' __,-"\._ _1 N _ _ /1\_ I I, .::T/f \ _., `CI MN \v.- N B NaECO. ,i `s', çy/"N \_`___ N / r ..M /, N ,':›4_ /--- N L\`\_II'J/J."\ _(1 N '57"`*z /-__ N \ \'/' T 0" 'N ,00 kg (33,66 mol) 3-meti1-7-(2-butin-1-i1)-8-brom-ksantin, 7,13 kg (37,02 mol) 2-klormetil-4-metil-kinazolin, 3,92 kg (37,02 mol) susuz sodyumkarbonat ve 30 litre N-metil-Z-pirrolidon, reaktör içerisine beslenir. Reaktör içerigi 140°C"ye isitilir ve 2 saat 140°C°de karistirilir. Reaksiyon sona erdikten sonra, reaksiyon karisimi 80°C "ye sogutulur ve 60 litre %96°lik etanolla ve ardindan 70°C°de 55 litre kabi 2 litre 1,4-dioksanla sonradan çalkalanir. Buiiu takiben, reaktör içerigi 6°C°ye isitilir ve yaklasik 2 saat sonradan karistirilir. Bir diger reaktör içerisine, 122 litre sudan ve 62,04 kg (775,31 mol) sodyumhidroksit-çözeltisinden (%50°lik) olusan bir karisiiii beslenir ve 6°C'ye sogutulur. Birinci reaktörden gelen reaksiyon karisimi porsiyonlar halinde ilave edilir. Iç sicaklik bu sirada maksimum 11 °C"dir. Akabinde birinci reaktör ilk olarak 6 litre 1,4-dioksanla ve ardiiidan 6 litre suyla sonradan çalkalanir. Olusaii süspansiyon 30 dakika daha 5°C°de sonradan karistirilir. Ur'ün filtre edilerek ayrilir, 41 litre suyla yikaiiir ve etkisizlestirilerek kurutma dolabi içerisinde °C'de kurutulur. Verim: 10,5 - 12,1 kg (teoretik degerin %74 - 85°i) b. 1 -l( 4-metil-kinaz01in-2-i1)metill-3 -metil-7-(2-butin-1-i1)-8-br0m- ksantin i ,-._ N __..__ __xx ' __,-"\._ _1 N _ _ /1\_ I I, .::T/f \ _., `CI MN \v.- N B NaECO. ,i `s', çy/"N \_`___ N / r ..M /, N ,':›4_ /--- N L\`\_II'J/J."\ _(1 N '57"`*z /-__ N \ \'/' T 0" 'N ,00 kg (33,66 mol) 3-meti1-7-(2-butin-1-i1)-8-brom-ksantin, 7,13 kg (37,02 mol) 2-klormetil-4-metil-kinazolin, 3,92 kg (37,02 mol) susuz sodyumkarbonat ve 30 litre N-metil-Z-pirrolidon, reaktör içerisine beslenir. Reaktör içerigi 140°C"ye isitilir ve 2 saat 140°C°de karistirilir. Reaksiyon sona erdikten sonra, reaksiyon karisimi 80°C "ye sogutulur ve 60 litre %96°lik etanolla ve ardindan 70°C°de 55 litre suyla seyreltilir. 60°C°de 4,04 kg (67,32 mol) asetik asit dozlanir ve 5 litre suyla sonradan çalkalanir. Elde edilen süspansiyon 30 dakika 60°C°de karistirilir, ardindan 23°C"ye sogutulur ve 30 dakika daha sonradan karistirilir. Akabinde ürün santrifujlenerek ayrilir ve ilk 'Önce litre %96°lik etanoldan ve 20 litre sudan olusan bir karisimla, ardindan 40 litre %96›lik etanolla ve 40 litre suyla yikanir. Kurutma dolabi içerisinde etkisizlestirilerek 45°C°de kurutulur. Verim: 11,6 - 12,6 kg (teoretik degerin %76 - 83711) c. l-f(4-metil-kinazolin-Z-il)metill-3 -metil-7-( 2-butin- 1 -il)-8-( 3-( R)- ftalimido-piperidin-l -il)-ksantin O i,---Z--' O __ct-33'::- (IJ-`:2 15/ Nü`, ,xx, N ,.\_`__, Nu› /xz-Q7__.I*JQV_.-'N N i^-\__-Pj ,l x` , __,- ..-.N ,. ` .i--- 4 tir › _ g› r-t _Ts "v/"N- 0 'N' "J \ç_-,i\v,,.-_r-4 [fikri/"N ' o iN-ý 0- i g" ,00 kg (22,06 mol) 1-[(4-metil-kinazolin-Z-il)inetil]-3-metil-7-(2- butin-l -il)-8-brom-ksantin, 12,59 kg (33,09 mol) 3- (ftalimid0)piperidin D-tartrat ve 17,5 litre N-metil-2-pirrolid0n, reaktör içerisine beslenir. Reaktör içerigi 140°C°ye isitilir. Sicakliga erisildikten sonra, 20 dakika içerisinde 11,4] kg (88,24 mol) diizopropiletilamin dozlanir. Besleme kabi 2,5 litre N-metil-2- pirrolidonla sonradan çalkalanir ve reaksiyon karisimi akabinde 2 saat 140°C"de karistirilir. Reaksiyon sona erdikten sonra, reaksiyon karisimi 60°C"ye sogutulur ve 80 litre metanolla seyreltilir. Olusan suyla seyreltilir. 60°C°de 4,04 kg (67,32 mol) asetik asit dozlanir ve 5 litre suyla sonradan çalkalanir. Elde edilen süspansiyon 30 dakika 60°C°de karistirilir, ardindan 23°C"ye sogutulur ve 30 dakika daha sonradan karistirilir. Akabinde ürün santrifujlenerek ayrilir ve ilk 'Önce litre %96°lik etanoldan ve 20 litre sudan olusan bir karisimla, ardindan 40 litre %96›lik etanolla ve 40 litre suyla yikanir. Kurutma dolabi içerisinde etkisizlestirilerek 45°C°de kurutulur. Verim: 11,6 - 12,6 kg (teoretik degerin %76 - 83711) c. l-f(4-metil-kinazolin-Z-il)metill-3 -metil-7-( 2-butin- 1 -il)-8-( 3-( R)- ftalimido-piperidin-l -il)-ksantin O i,---Z--' O __ct-33'::- (IJ-`:2 15/ Nü`, ,xx, N ,.\_`__, Nu› /xz-Q7__.I*JQV_.-'N N i^-\__-Pj ,l x` , __,- ..-.N ,. ` .i--- 4 tir › _ g› r-t _Ts "v/"N- 0 'N' "J \ç_-,i\v,,.-_r-4 [fikri/"N ' o iN-ý 0- i g" ,00 kg (22,06 mol) 1-[(4-metil-kinazolin-Z-il)inetil]-3-metil-7-(2- butin-l -il)-8-brom-ksantin, 12,59 kg (33,09 mol) 3- (ftalimid0)piperidin D-tartrat ve 17,5 litre N-metil-2-pirrolid0n, reaktör içerisine beslenir. Reaktör içerigi 140°C°ye isitilir. Sicakliga erisildikten sonra, 20 dakika içerisinde 11,4] kg (88,24 mol) diizopropiletilamin dozlanir. Besleme kabi 2,5 litre N-metil-2- pirrolidonla sonradan çalkalanir ve reaksiyon karisimi akabinde 2 saat 140°C"de karistirilir. Reaksiyon sona erdikten sonra, reaksiyon karisimi 60°C"ye sogutulur ve 80 litre metanolla seyreltilir. Olusan suyla seyreltilir. 60°C°de 4,04 kg (67,32 mol) asetik asit dozlanir ve 5 litre suyla sonradan çalkalanir. Elde edilen süspansiyon 30 dakika 60°C°de karistirilir, ardindan 23°C"ye sogutulur ve 30 dakika daha sonradan karistirilir. Akabinde ürün santrifujlenerek ayrilir ve ilk 'Önce litre %96°lik etanoldan ve 20 litre sudan olusan bir karisimla, ardindan 40 litre %96›lik etanolla ve 40 litre suyla yikanir. Kurutma dolabi içerisinde etkisizlestirilerek 45°C°de kurutulur. Verim: 11,6 - 12,6 kg (teoretik degerin %76 - 83711) c. l-f(4-metil-kinazolin-Z-il)metill-3 -metil-7-( 2-butin- 1 -il)-8-( 3-( R)- ftalimido-piperidin-l -il)-ksantin O i,---Z--' O __ct-33'::- (IJ-`:2 15/ Nü`, ,xx, N ,.\_`__, Nu› /xz-Q7__.I*JQV_.-'N N i^-\__-Pj ,l x` , __,- ..-.N ,. ` .i--- 4 tir › _ g› r-t _Ts "v/"N- 0 'N' "J \ç_-,i\v,,.-_r-4 [fikri/"N ' o iN-ý 0- i g" ,00 kg (22,06 mol) 1-[(4-metil-kinazolin-Z-il)inetil]-3-metil-7-(2- butin-l -il)-8-brom-ksantin, 12,59 kg (33,09 mol) 3- (ftalimid0)piperidin D-tartrat ve 17,5 litre N-metil-2-pirrolid0n, reaktör içerisine beslenir. Reaktör içerigi 140°C°ye isitilir. Sicakliga erisildikten sonra, 20 dakika içerisinde 11,4] kg (88,24 mol) diizopropiletilamin dozlanir. Besleme kabi 2,5 litre N-metil-2- pirrolidonla sonradan çalkalanir ve reaksiyon karisimi akabinde 2 saat 140°C"de karistirilir. Reaksiyon sona erdikten sonra, reaksiyon karisimi 60°C"ye sogutulur ve 80 litre metanolla seyreltilir. Olusan süspansiyon 30 dakika 50°C°de karistirilir, sonra 23°C°ye sogutulur ve 30 dakika sonradan karistirilir. Ardindan ürün santrifûjlenerek ayrilir ve 3 kez 20"ser litre metanolla yikanir. Kurutma dolabi içerisinde etkisizlestirilerek 45°C°de kurutulur. Verim: 12,0 - 12,5 kg (teoretik degerin %90 - 94°û) d. 1 -l(4-metil-kinazolin-2-il)metill-3-metil-7-( 2-butin- l -il)-8-( 3 -(R)- aminopiperidin-l -il)-ksantin U 1',- - O ,--- ` 1' N \_ . .i i" '1 .If `13., ..- N \ -- 'd `ti` F'. 'ibo-'J 'i ,. '\ "J :N`- N , ` *M N 4›- ' -- 9 N\ - ~ n 5. _ N / K' "I V 0-' ` N N & Q xxJ/AV: ' 'S `N N _ ;1 f NH 0 _1\.:;:f`\ V' 1800 g (3 mol) 1-[(4-metil-kinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1- il)-8-(3-(R)-ftalimido-piperidin-l-il)-ksantin, 18 litre toluen içerisinde 80-85°C"ye isitilir. Akabinde 75-80°C"de 1,815 litre (30 mol) etanolamin süpansiyona ilave edilir. Reaksiyonun tamamlanmasi için 2 saat 80-85°C"de sonradan karistirilir, bu sirada kati maddeler çözünürler. Bunu takiben fazlar ayrilir. Etanolamin fazi iki kez sicak (4"er litre) toluenle yikanir. Birlestirilen toluen fazlari iki kez 8'er litre 75-80°C sicakliktaki suyla yikanir. Toluen fazindan vakum altinda 22 litre toluen damitilarak ayrilir. Olusan süspansiyona 40-50°C›de 4 litre tersiyer-butilmetileter dozlanir ve ardindan 0-5°C,ye sogutma yapilir. Urün filtrasyon yoluyla izole edilir, tersiyer-butilmetileterle sonradan yikanir ve kuru emilir. Nemli hammadde akabinde 5 kati miktarda süspansiyon 30 dakika 50°C°de karistirilir, sonra 23°C°ye sogutulur ve 30 dakika sonradan karistirilir. Ardindan ürün santrifûjlenerek ayrilir ve 3 kez 20"ser litre metanolla yikanir. Kurutma dolabi içerisinde etkisizlestirilerek 45°C°de kurutulur. Verim: 12,0 - 12,5 kg (teoretik degerin %90 - 94°û) d. 1 -l(4-metil-kinazolin-2-il)metill-3-metil-7-( 2-butin- l -il)-8-( 3 -(R)- aminopiperidin-l -il)-ksantin U 1',- - O ,--- ` 1' N \_ . .i i" '1 .If `13., ..- N \ -- 'd `ti` F'. 'ibo-'J 'i ,. '\ "J :N`- N , ` *M N 4›- ' -- 9 N\ - ~ n 5. _ N / K' "I V 0-' ` N N & Q xxJ/AV: ' 'S `N N _ ;1 f NH 0 _1\.:;:f`\ V' 1800 g (3 mol) 1-[(4-metil-kinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1- il)-8-(3-(R)-ftalimido-piperidin-l-il)-ksantin, 18 litre toluen içerisinde 80-85°C"ye isitilir. Akabinde 75-80°C"de 1,815 litre (30 mol) etanolamin süpansiyona ilave edilir. Reaksiyonun tamamlanmasi için 2 saat 80-85°C"de sonradan karistirilir, bu sirada kati maddeler çözünürler. Bunu takiben fazlar ayrilir. Etanolamin fazi iki kez sicak (4"er litre) toluenle yikanir. Birlestirilen toluen fazlari iki kez 8'er litre 75-80°C sicakliktaki suyla yikanir. Toluen fazindan vakum altinda 22 litre toluen damitilarak ayrilir. Olusan süspansiyona 40-50°C›de 4 litre tersiyer-butilmetileter dozlanir ve ardindan 0-5°C,ye sogutma yapilir. Urün filtrasyon yoluyla izole edilir, tersiyer-butilmetileterle sonradan yikanir ve kuru emilir. Nemli hammadde akabinde 5 kati miktarda süspansiyon 30 dakika 50°C°de karistirilir, sonra 23°C°ye sogutulur ve 30 dakika sonradan karistirilir. Ardindan ürün santrifûjlenerek ayrilir ve 3 kez 20"ser litre metanolla yikanir. Kurutma dolabi içerisinde etkisizlestirilerek 45°C°de kurutulur. Verim: 12,0 - 12,5 kg (teoretik degerin %90 - 94°û) d. 1 -l(4-metil-kinazolin-2-il)metill-3-metil-7-( 2-butin- l -il)-8-( 3 -(R)- aminopiperidin-l -il)-ksantin U 1',- - O ,--- ` 1' N \_ . .i i" '1 .If `13., ..- N \ -- 'd `ti` F'. 'ibo-'J 'i ,. '\ "J :N`- N , ` *M N 4›- ' -- 9 N\ - ~ n 5. _ N / K' "I V 0-' ` N N & Q xxJ/AV: ' 'S `N N _ ;1 f NH 0 _1\.:;:f`\ V' 1800 g (3 mol) 1-[(4-metil-kinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1- il)-8-(3-(R)-ftalimido-piperidin-l-il)-ksantin, 18 litre toluen içerisinde 80-85°C"ye isitilir. Akabinde 75-80°C"de 1,815 litre (30 mol) etanolamin süpansiyona ilave edilir. Reaksiyonun tamamlanmasi için 2 saat 80-85°C"de sonradan karistirilir, bu sirada kati maddeler çözünürler. Bunu takiben fazlar ayrilir. Etanolamin fazi iki kez sicak (4"er litre) toluenle yikanir. Birlestirilen toluen fazlari iki kez 8'er litre 75-80°C sicakliktaki suyla yikanir. Toluen fazindan vakum altinda 22 litre toluen damitilarak ayrilir. Olusan süspansiyona 40-50°C›de 4 litre tersiyer-butilmetileter dozlanir ve ardindan 0-5°C,ye sogutma yapilir. Urün filtrasyon yoluyla izole edilir, tersiyer-butilmetileterle sonradan yikanir ve kuru emilir. Nemli hammadde akabinde 5 kati miktarda mutlak etanolla geri akisa isitilir ve sicak çözelti aktif kömür vasitasiyla berrak filtre edilir. Filtrat 20°C"ye sogutulduktan ve kristallesme basladiktan sonra, tersiyer-butilmetileterle iki kat hacme seyreltilir. Süspansiyon 2°C7ye sogutulur, 2 saat sonradan karistirilir, emilir ve vakumlu kurutma dolabi içerisinde 45°C "de kurutulur. Verim: 1174 g (teoretik degerin %83,2"si) (1 için alternatif yöntem: 1400 g (2,32 mol) l-[(4-metil-ki11azolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin- 1-il)-8-(3-(R)-ftalimid0-piperidin-l-il)-ksantin, 4,9 1 tetrahidrofuran içerisine beslenir ve akabinde 55-65°C"ye isitilir. Ardindan 350 ml su Ve ayrica 1433 g (2,32 mol) etanolamin, süspansiyona ilave edilir. Reaksiyonun tamamlanmasi için 3 saat 60-63°C,de sonradan karistirilir. Bunu takiben 619 ml %45'lik sudkostik ve ayrica 3,85 1 su eklenir ve dakika 55-65°C°de karistirilir. Reaksiyon karisimina daha sonra 5,6 1 toluen beslenir, 15 dakika karistirilir ve akabinde fazlar ayrilir. Organik faz 2,8 1 suyla 55-65°C°de yikanir ve ardindan ayrilir. Organik fazdan vakum altinda 4,2 1 damitilarak ayrilir. Bunu takiben 65-75°C'de 1,4 1 metilsikloheksan ilave edilir, bu sirada ürün kristallesir. Süspansiyon 8-16 saat 15-25°C°de karistirilir ve akabinde 0-5°C°ye sogutulur. Ur'ûn filtrasyon yoluyla izole edilir, 4,2 1 mutlak etanolla geri akisa isitilir ve sicak çözelti aktif kömür vasitasiyla berrak filtre edilir. Filtrat 20°C"ye sogutulduktan ve kristallesme basladiktan sonra, tersiyer-butilmetileterle iki kat hacme seyreltilir. Süspansiyon 2°C7ye sogutulur, 2 saat sonradan karistirilir, emilir ve vakumlu kurutma dolabi içerisinde 45°C "de kurutulur. Verim: 1174 g (teoretik degerin %83,2"si) (1 için alternatif yöntem: 1400 g (2,32 mol) l-[(4-metil-ki11azolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin- 1-il)-8-(3-(R)-ftalimid0-piperidin-l-il)-ksantin, 4,9 1 tetrahidrofuran içerisine beslenir ve akabinde 55-65°C"ye isitilir. Ardindan 350 ml su Ve ayrica 1433 g (2,32 mol) etanolamin, süspansiyona ilave edilir. Reaksiyonun tamamlanmasi için 3 saat 60-63°C,de sonradan karistirilir. Bunu takiben 619 ml %45'lik sudkostik ve ayrica 3,85 1 su eklenir ve dakika 55-65°C°de karistirilir. Reaksiyon karisimina daha sonra 5,6 1 toluen beslenir, 15 dakika karistirilir ve akabinde fazlar ayrilir. Organik faz 2,8 1 suyla 55-65°C°de yikanir ve ardindan ayrilir. Organik fazdan vakum altinda 4,2 1 damitilarak ayrilir. Bunu takiben 65-75°C'de 1,4 1 metilsikloheksan ilave edilir, bu sirada ürün kristallesir. Süspansiyon 8-16 saat 15-25°C°de karistirilir ve akabinde 0-5°C°ye sogutulur. Ur'ûn filtrasyon yoluyla izole edilir, 4,2 1 mutlak etanolla geri akisa isitilir ve sicak çözelti aktif kömür vasitasiyla berrak filtre edilir. Filtrat 20°C"ye sogutulduktan ve kristallesme basladiktan sonra, tersiyer-butilmetileterle iki kat hacme seyreltilir. Süspansiyon 2°C7ye sogutulur, 2 saat sonradan karistirilir, emilir ve vakumlu kurutma dolabi içerisinde 45°C "de kurutulur. Verim: 1174 g (teoretik degerin %83,2"si) (1 için alternatif yöntem: 1400 g (2,32 mol) l-[(4-metil-ki11azolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin- 1-il)-8-(3-(R)-ftalimid0-piperidin-l-il)-ksantin, 4,9 1 tetrahidrofuran içerisine beslenir ve akabinde 55-65°C"ye isitilir. Ardindan 350 ml su Ve ayrica 1433 g (2,32 mol) etanolamin, süspansiyona ilave edilir. Reaksiyonun tamamlanmasi için 3 saat 60-63°C,de sonradan karistirilir. Bunu takiben 619 ml %45'lik sudkostik ve ayrica 3,85 1 su eklenir ve dakika 55-65°C°de karistirilir. Reaksiyon karisimina daha sonra 5,6 1 toluen beslenir, 15 dakika karistirilir ve akabinde fazlar ayrilir. Organik faz 2,8 1 suyla 55-65°C°de yikanir ve ardindan ayrilir. Organik fazdan vakum altinda 4,2 1 damitilarak ayrilir. Bunu takiben 65-75°C'de 1,4 1 metilsikloheksan ilave edilir, bu sirada ürün kristallesir. Süspansiyon 8-16 saat 15-25°C°de karistirilir ve akabinde 0-5°C°ye sogutulur. Ur'ûn filtrasyon yoluyla izole edilir, 4,2 1 metilsikloheksanla sonradan yikanir ve kuru emilir ve vakumda °C"de kurutulur. Kurutulan hammadde (991 g) ardindan 5 kati miktarda metanolla geri akisa isitilir, aktif kömür ilave edilir ve filtre edilir. Filtrat, metanolun damitilarak ayrilmasi yoluyla, 1,5 1"lik bir hacme azaltilir. Filtratin 45- 55°C°7ye sogutulinasindan sonra, tersiyer-butilmetileterle dört kati hacme seyreltilir. Süspansiyon O-5°C"ye sogutulur, 2 saat sonradan karistirilir, emilir, tersiyer-butilmetileterle sonradan yikanir ve vakumlu kurutma dolabi içerisinde 35 °C"de kurutulur. Verim: 899 g (teoretik degerin %81,9"u) Ornek 3 1-[(3-siyano-piridin-Z-il)1netill-3-meti1-7-(2-butin-1-il)-8-(3 -(R)- amino-pineridin- 1 -il')-ksantin a. 3-siVan0-2-(k10rmetil)-piridin 165,5 g (0,98 mol) 2-hidr0ksimeti1-3-piridinkarboksamid, 270 m] fosforoksiklor'ûrle birlikte, 1 saat 90-1000C"ye isitilir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulur ve akabinde yaklasik 800 m1 50- 60°C sicakliktaki su içerisine damlatilir. Fosforoksiklorürün hidrolizinden sonra, sogutularak, sudkostikle nötralizasyon islemi yürütülür, bu sirada ürün çökelir. Filtre edilerek ayrilir, 300 ml suyla yikanir ve ardindan 35-400C"de kurutulur. Verim: 122,6 g (teoretik degerin %82°si) metilsikloheksanla sonradan yikanir ve kuru emilir ve vakumda °C"de kurutulur. Kurutulan hammadde (991 g) ardindan 5 kati miktarda metanolla geri akisa isitilir, aktif kömür ilave edilir ve filtre edilir. Filtrat, metanolun damitilarak ayrilmasi yoluyla, 1,5 1"lik bir hacme azaltilir. Filtratin 45- 55°C°7ye sogutulinasindan sonra, tersiyer-butilmetileterle dört kati hacme seyreltilir. Süspansiyon O-5°C"ye sogutulur, 2 saat sonradan karistirilir, emilir, tersiyer-butilmetileterle sonradan yikanir ve vakumlu kurutma dolabi içerisinde 35 °C"de kurutulur. Verim: 899 g (teoretik degerin %81,9"u) Ornek 3 1-[(3-siyano-piridin-Z-il)1netill-3-meti1-7-(2-butin-1-il)-8-(3 -(R)- amino-pineridin- 1 -il')-ksantin a. 3-siVan0-2-(k10rmetil)-piridin 165,5 g (0,98 mol) 2-hidr0ksimeti1-3-piridinkarboksamid, 270 m] fosforoksiklor'ûrle birlikte, 1 saat 90-1000C"ye isitilir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulur ve akabinde yaklasik 800 m1 50- 60°C sicakliktaki su içerisine damlatilir. Fosforoksiklorürün hidrolizinden sonra, sogutularak, sudkostikle nötralizasyon islemi yürütülür, bu sirada ürün çökelir. Filtre edilerek ayrilir, 300 ml suyla yikanir ve ardindan 35-400C"de kurutulur. Verim: 122,6 g (teoretik degerin %82°si) metilsikloheksanla sonradan yikanir ve kuru emilir ve vakumda °C"de kurutulur. Kurutulan hammadde (991 g) ardindan 5 kati miktarda metanolla geri akisa isitilir, aktif kömür ilave edilir ve filtre edilir. Filtrat, metanolun damitilarak ayrilmasi yoluyla, 1,5 1"lik bir hacme azaltilir. Filtratin 45- 55°C°7ye sogutulinasindan sonra, tersiyer-butilmetileterle dört kati hacme seyreltilir. Süspansiyon O-5°C"ye sogutulur, 2 saat sonradan karistirilir, emilir, tersiyer-butilmetileterle sonradan yikanir ve vakumlu kurutma dolabi içerisinde 35 °C"de kurutulur. Verim: 899 g (teoretik degerin %81,9"u) Ornek 3 1-[(3-siyano-piridin-Z-il)1netill-3-meti1-7-(2-butin-1-il)-8-(3 -(R)- amino-pineridin- 1 -il')-ksantin a. 3-siVan0-2-(k10rmetil)-piridin 165,5 g (0,98 mol) 2-hidr0ksimeti1-3-piridinkarboksamid, 270 m] fosforoksiklor'ûrle birlikte, 1 saat 90-1000C"ye isitilir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulur ve akabinde yaklasik 800 m1 50- 60°C sicakliktaki su içerisine damlatilir. Fosforoksiklorürün hidrolizinden sonra, sogutularak, sudkostikle nötralizasyon islemi yürütülür, bu sirada ürün çökelir. Filtre edilerek ayrilir, 300 ml suyla yikanir ve ardindan 35-400C"de kurutulur. Verim: 122,6 g (teoretik degerin %82°si) Yöntem adimi a"nin varyanti: 3-Siyano-2-(klormeti1)-piridin ,0 g (131,45 mmol) 2-hidroksimetil-3-piridinkarboksamid, 110 ml asetonitril içerisinde süspanse edilir ve 78°Csye isitilir. 15 dakika içerisinde 60,65 g (395,52 iniriol) fosforoksiklorür dozlanir ve 2 saat 81 °C°ye isitilir. 22°C"ye sogutulduktan sonra, reaksiyon karisimi, 200 ml 40°C sicakliktaki su içerisinde karistirilir. 100 ml toluen ilave edildikten soiira, sogutularak, sudkostikle nötralizasyon islemi yapilir. Fazlarin ayrilmasindan soiira, organik faz 100 ml suyla yikanir. Organik fazin ayrilmasi ve çözücü maddenin vakumda buharlastirilmasi sonucunda, ilk önce sivi yagimsi bir bakiye elde edilir, bu bakiye bekleyince kristallesir. Verim: 16,66 g (teoretik degerin %83°ü) b. 1-[(3-siyano-niridin-Z-il)metil]-3 -metil-7-(2-butin-1-il)-8-br0m- ksantin H H 0 [_,5;/ (Kiliç) &%Er _' 'IN Â" üfisz 202 g (0,68 mol) 3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-brom-ksantin, 188,5 g (1,36 mol) susuz potasyumkarbonat ve 1,68 litre N-inetil-Z-pirrolidon, reaktör içerisine beslenir ve 70°C"ye isitilir. Akabinde 119 g (0,75 mol) 2-klormetil-3-siyano-piridin, 240 m1 N-metil-Z-pirrolidin (NMP) içerisine damlatilir. Reaktör içerigi 19 saat 70°C"de karistirilir. Yöntem adimi a"nin varyanti: 3-Siyano-2-(klormeti1)-piridin ,0 g (131,45 mmol) 2-hidroksimetil-3-piridinkarboksamid, 110 ml asetonitril içerisinde süspanse edilir ve 78°Csye isitilir. 15 dakika içerisinde 60,65 g (395,52 iniriol) fosforoksiklorür dozlanir ve 2 saat 81 °C°ye isitilir. 22°C"ye sogutulduktan sonra, reaksiyon karisimi, 200 ml 40°C sicakliktaki su içerisinde karistirilir. 100 ml toluen ilave edildikten soiira, sogutularak, sudkostikle nötralizasyon islemi yapilir. Fazlarin ayrilmasindan soiira, organik faz 100 ml suyla yikanir. Organik fazin ayrilmasi ve çözücü maddenin vakumda buharlastirilmasi sonucunda, ilk önce sivi yagimsi bir bakiye elde edilir, bu bakiye bekleyince kristallesir. Verim: 16,66 g (teoretik degerin %83°ü) b. 1-[(3-siyano-niridin-Z-il)metil]-3 -metil-7-(2-butin-1-il)-8-br0m- ksantin H H 0 [_,5;/ (Kiliç) &%Er _' 'IN Â" üfisz 202 g (0,68 mol) 3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-brom-ksantin, 188,5 g (1,36 mol) susuz potasyumkarbonat ve 1,68 litre N-inetil-Z-pirrolidon, reaktör içerisine beslenir ve 70°C"ye isitilir. Akabinde 119 g (0,75 mol) 2-klormetil-3-siyano-piridin, 240 m1 N-metil-Z-pirrolidin (NMP) içerisine damlatilir. Reaktör içerigi 19 saat 70°C"de karistirilir. Yöntem adimi a"nin varyanti: 3-Siyano-2-(klormeti1)-piridin ,0 g (131,45 mmol) 2-hidroksimetil-3-piridinkarboksamid, 110 ml asetonitril içerisinde süspanse edilir ve 78°Csye isitilir. 15 dakika içerisinde 60,65 g (395,52 iniriol) fosforoksiklorür dozlanir ve 2 saat 81 °C°ye isitilir. 22°C"ye sogutulduktan sonra, reaksiyon karisimi, 200 ml 40°C sicakliktaki su içerisinde karistirilir. 100 ml toluen ilave edildikten soiira, sogutularak, sudkostikle nötralizasyon islemi yapilir. Fazlarin ayrilmasindan soiira, organik faz 100 ml suyla yikanir. Organik fazin ayrilmasi ve çözücü maddenin vakumda buharlastirilmasi sonucunda, ilk önce sivi yagimsi bir bakiye elde edilir, bu bakiye bekleyince kristallesir. Verim: 16,66 g (teoretik degerin %83°ü) b. 1-[(3-siyano-niridin-Z-il)metil]-3 -metil-7-(2-butin-1-il)-8-br0m- ksantin H H 0 [_,5;/ (Kiliç) &%Er _' 'IN Â" üfisz 202 g (0,68 mol) 3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-brom-ksantin, 188,5 g (1,36 mol) susuz potasyumkarbonat ve 1,68 litre N-inetil-Z-pirrolidon, reaktör içerisine beslenir ve 70°C"ye isitilir. Akabinde 119 g (0,75 mol) 2-klormetil-3-siyano-piridin, 240 m1 N-metil-Z-pirrolidin (NMP) içerisine damlatilir. Reaktör içerigi 19 saat 70°C"de karistirilir. Reaksiyon sona erdikten sonra, reaksiyon karisimina 2,8 litre su ilave edilir ve 25°C°ye sogutulur. Urün filtre edilerek ayrilir, 2 litre suyla yikanir ve kurutma dolabi içerisinde, etkisizlestirilerek, 70°C "de kurutulur. Verim: 257,5 g (teoretik degerin %91 "i) 0. 1-[(3-siyano-piridin-Z-il)metill-3 -metil-7-( 2 -butin- 1 -il)-8-( 3-( R)- ftalimidO-piperidin-l-il)-ksantin H N 0 _- - o r... "lik/ANANAS B i,.».:;:`_,,›~,îii,.«\v--N.) uz" "N . " / i `~- r'- N -- .-"'- V - .-"-" -' N. x""- › i' V 09 `N "1 "V" 0;5 M N \ \ D .H 4 ' l Ü':\/rf~x `Ka-"J 230 g (0,557 mol) l-[(3-siyano-piridin-Z-i1)1neti1]-3-1netil-7-(2-butin- l-il)-8-brom-ksantin, 318 g (0,835 mol) 3-(ftalimido)piperidin D- tartrat ve 1,15 litre N-metil-2-pirrolid0n, reaktör içerisine beslenir. Reaktör içerigi 140°C"ye isitilir. Sicakliga eristikten sonra, 20 dakika içerisinde 478 ml (2,78 mol) diizopropiletilamin dozlanir ve reaksiyon karisimi akabinde 2 saat 140°C"de karistirilir. Ardindan reaksiyon karisimi 75°C"ye sogutulur ve 720 ml metanolla seyreltilir. Daha sonra 68-60°C"de 2,7 litre su eklenir ve 25°C"ye sogutulur. Urün filtre edilerek ayrilir ve 2 litre suyla yikanir. Kurutma dolabi içerisinde, etkisizlestirilerek, 70°C7de kurutulur. Reaksiyon sona erdikten sonra, reaksiyon karisimina 2,8 litre su ilave edilir ve 25°C°ye sogutulur. Urün filtre edilerek ayrilir, 2 litre suyla yikanir ve kurutma dolabi içerisinde, etkisizlestirilerek, 70°C "de kurutulur. Verim: 257,5 g (teoretik degerin %91 "i) 0. 1-[(3-siyano-piridin-Z-il)metill-3 -metil-7-( 2 -butin- 1 -il)-8-( 3-( R)- ftalimidO-piperidin-l-il)-ksantin H N 0 _- - o r... "lik/ANANAS B i,.».:;:`_,,›~,îii,.«\v--N.) uz" "N . " / i `~- r'- N -- .-"'- V - .-"-" -' N. x""- › i' V 09 `N "1 "V" 0;5 M N \ \ D .H 4 ' l Ü':\/rf~x `Ka-"J 230 g (0,557 mol) l-[(3-siyano-piridin-Z-i1)1neti1]-3-1netil-7-(2-butin- l-il)-8-brom-ksantin, 318 g (0,835 mol) 3-(ftalimido)piperidin D- tartrat ve 1,15 litre N-metil-2-pirrolid0n, reaktör içerisine beslenir. Reaktör içerigi 140°C"ye isitilir. Sicakliga eristikten sonra, 20 dakika içerisinde 478 ml (2,78 mol) diizopropiletilamin dozlanir ve reaksiyon karisimi akabinde 2 saat 140°C"de karistirilir. Ardindan reaksiyon karisimi 75°C"ye sogutulur ve 720 ml metanolla seyreltilir. Daha sonra 68-60°C"de 2,7 litre su eklenir ve 25°C"ye sogutulur. Urün filtre edilerek ayrilir ve 2 litre suyla yikanir. Kurutma dolabi içerisinde, etkisizlestirilerek, 70°C7de kurutulur. Reaksiyon sona erdikten sonra, reaksiyon karisimina 2,8 litre su ilave edilir ve 25°C°ye sogutulur. Urün filtre edilerek ayrilir, 2 litre suyla yikanir ve kurutma dolabi içerisinde, etkisizlestirilerek, 70°C "de kurutulur. Verim: 257,5 g (teoretik degerin %91 "i) 0. 1-[(3-siyano-piridin-Z-il)metill-3 -metil-7-( 2 -butin- 1 -il)-8-( 3-( R)- ftalimidO-piperidin-l-il)-ksantin H N 0 _- - o r... "lik/ANANAS B i,.».:;:`_,,›~,îii,.«\v--N.) uz" "N . " / i `~- r'- N -- .-"'- V - .-"-" -' N. x""- › i' V 09 `N "1 "V" 0;5 M N \ \ D .H 4 ' l Ü':\/rf~x `Ka-"J 230 g (0,557 mol) l-[(3-siyano-piridin-Z-i1)1neti1]-3-1netil-7-(2-butin- l-il)-8-brom-ksantin, 318 g (0,835 mol) 3-(ftalimido)piperidin D- tartrat ve 1,15 litre N-metil-2-pirrolid0n, reaktör içerisine beslenir. Reaktör içerigi 140°C"ye isitilir. Sicakliga eristikten sonra, 20 dakika içerisinde 478 ml (2,78 mol) diizopropiletilamin dozlanir ve reaksiyon karisimi akabinde 2 saat 140°C"de karistirilir. Ardindan reaksiyon karisimi 75°C"ye sogutulur ve 720 ml metanolla seyreltilir. Daha sonra 68-60°C"de 2,7 litre su eklenir ve 25°C"ye sogutulur. Urün filtre edilerek ayrilir ve 2 litre suyla yikanir. Kurutma dolabi içerisinde, etkisizlestirilerek, 70°C7de kurutulur. Bu sekilde edilen ham ürün, ardindan, 1 litre inetanol içerisinde kaynama sicakliginda karistirilir, sicak filtre edilir, 200 ml metanolla yikanir ve ardindan 70°C7de etkisizlestirilerek kurutulur. Verim: 275 g (teoretik degerin %883) d. 3 l -[(3-siyaiio-piridin-2-il)metill-3 -metil-7-( 2-butin- l -il)-8-( 3-( R)- amino-piperidin- 1 -iD-ksantin N J; " ° eý/ \ N N / \ N / uN AM @Ölüm N V0 N N \ NHE 412,5 g (0,733 mol) 1-[(3-siyano-piridin-Z-il)metil]-3-metil-7-(2- butin-l-il)-8-(3-(R)-ftali1nid0-piperidin-l-il)-ksantin, 4125 ml toluen içerisinde 80°C°ye isitilir. Akabinde 75-80°C7de 445 ml etanolamin (7,33 mol) süspansiyona ilave edilir. Reaksiyonun tamanilanmasi için 2 saat 80-85°C"de sonradan karistirilir, bu sirada kati inaddeler çözünürler. Bunu takiben fazlar ayrilir. Etanolamin-fazi iki kez sicak (1"er litre) toluenle ekstrakte edilir. Birlestirilen toluen-fazlari iki kez 2"ser litre 75-80°C sicakliktaki suyla yikanir. Toluen-fazlari sodyumsülfatla kurutulur, filtre edilir ve akabinde vakumda damitina yoluyla yaklasik 430 ml°lik bir hacme azaltilir. Ardindan 50-55°C°de 1 litre tersiyer-butilmetileter dozlanir ve sonra 0-5°C"ye sogutulur. Bu sekilde edilen ham ürün, ardindan, 1 litre inetanol içerisinde kaynama sicakliginda karistirilir, sicak filtre edilir, 200 ml metanolla yikanir ve ardindan 70°C7de etkisizlestirilerek kurutulur. Verim: 275 g (teoretik degerin %883) d. 3 l -[(3-siyaiio-piridin-2-il)metill-3 -metil-7-( 2-butin- l -il)-8-( 3-( R)- amino-piperidin- 1 -iD-ksantin N J; " ° eý/ \ N N / \ N / uN AM @Ölüm N V0 N N \ NHE 412,5 g (0,733 mol) 1-[(3-siyano-piridin-Z-il)metil]-3-metil-7-(2- butin-l-il)-8-(3-(R)-ftali1nid0-piperidin-l-il)-ksantin, 4125 ml toluen içerisinde 80°C°ye isitilir. Akabinde 75-80°C7de 445 ml etanolamin (7,33 mol) süspansiyona ilave edilir. Reaksiyonun tamanilanmasi için 2 saat 80-85°C"de sonradan karistirilir, bu sirada kati inaddeler çözünürler. Bunu takiben fazlar ayrilir. Etanolamin-fazi iki kez sicak (1"er litre) toluenle ekstrakte edilir. Birlestirilen toluen-fazlari iki kez 2"ser litre 75-80°C sicakliktaki suyla yikanir. Toluen-fazlari sodyumsülfatla kurutulur, filtre edilir ve akabinde vakumda damitina yoluyla yaklasik 430 ml°lik bir hacme azaltilir. Ardindan 50-55°C°de 1 litre tersiyer-butilmetileter dozlanir ve sonra 0-5°C"ye sogutulur. Bu sekilde edilen ham ürün, ardindan, 1 litre inetanol içerisinde kaynama sicakliginda karistirilir, sicak filtre edilir, 200 ml metanolla yikanir ve ardindan 70°C7de etkisizlestirilerek kurutulur. Verim: 275 g (teoretik degerin %883) d. 3 l -[(3-siyaiio-piridin-2-il)metill-3 -metil-7-( 2-butin- l -il)-8-( 3-( R)- amino-piperidin- 1 -iD-ksantin N J; " ° eý/ \ N N / \ N / uN AM @Ölüm N V0 N N \ NHE 412,5 g (0,733 mol) 1-[(3-siyano-piridin-Z-il)metil]-3-metil-7-(2- butin-l-il)-8-(3-(R)-ftali1nid0-piperidin-l-il)-ksantin, 4125 ml toluen içerisinde 80°C°ye isitilir. Akabinde 75-80°C7de 445 ml etanolamin (7,33 mol) süspansiyona ilave edilir. Reaksiyonun tamanilanmasi için 2 saat 80-85°C"de sonradan karistirilir, bu sirada kati inaddeler çözünürler. Bunu takiben fazlar ayrilir. Etanolamin-fazi iki kez sicak (1"er litre) toluenle ekstrakte edilir. Birlestirilen toluen-fazlari iki kez 2"ser litre 75-80°C sicakliktaki suyla yikanir. Toluen-fazlari sodyumsülfatla kurutulur, filtre edilir ve akabinde vakumda damitina yoluyla yaklasik 430 ml°lik bir hacme azaltilir. Ardindan 50-55°C°de 1 litre tersiyer-butilmetileter dozlanir ve sonra 0-5°C"ye sogutulur. Ürün filtrasyon yoluyla izole edilir, tersiyer-butilmetileterle sonradan yikanir ve kurutma dolabi içerisinde 60°C"de kurutulur. Verim: 273 g (teoretik degerin %86ssi) Erime noktasi: 188 ± 3°C Örnekler 2"ye ve 33e analog olarak, ayrica, 1-[(3-metil-izokinolin-l- il)meti1]-3-meti1-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3 -amino-piperidin- 1 -i1)- ksantin imal edilir. Mevcut tarifnamenin 'Özel yapilandirmalari 1. Asagidaki sentez adimlarini: a) bir genel formül (III) bilesiginin, 0 R3 R1\N N/ A ' W o ?1 N R2 ki bu formül içerisindeX halojenler veya Sülfonik asit esterler grubundan seçilen bir ayrilma grubu anlamiiia gelir, ve Ürün filtrasyon yoluyla izole edilir, tersiyer-butilmetileterle sonradan yikanir ve kurutma dolabi içerisinde 60°C"de kurutulur. Verim: 273 g (teoretik degerin %86ssi) Erime noktasi: 188 ± 3°C Örnekler 2"ye ve 33e analog olarak, ayrica, 1-[(3-metil-izokinolin-l- il)meti1]-3-meti1-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3 -amino-piperidin- 1 -i1)- ksantin imal edilir. Mevcut tarifnamenin 'Özel yapilandirmalari 1. Asagidaki sentez adimlarini: a) bir genel formül (III) bilesiginin, 0 R3 R1\N N/ A ' W o ?1 N R2 ki bu formül içerisindeX halojenler veya Sülfonik asit esterler grubundan seçilen bir ayrilma grubu anlamiiia gelir, ve Ürün filtrasyon yoluyla izole edilir, tersiyer-butilmetileterle sonradan yikanir ve kurutma dolabi içerisinde 60°C"de kurutulur. Verim: 273 g (teoretik degerin %86ssi) Erime noktasi: 188 ± 3°C Örnekler 2"ye ve 33e analog olarak, ayrica, 1-[(3-metil-izokinolin-l- il)meti1]-3-meti1-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3 -amino-piperidin- 1 -i1)- ksantin imal edilir. Mevcut tarifnamenin 'Özel yapilandirmalari 1. Asagidaki sentez adimlarini: a) bir genel formül (III) bilesiginin, 0 R3 R1\N N/ A ' W o ?1 N R2 ki bu formül içerisindeX halojenler veya Sülfonik asit esterler grubundan seçilen bir ayrilma grubu anlamiiia gelir, ve R1 ila R3, yukarida bahsedildigi gibi tanimlanmistir, 3- (ftalimid0)piperidinle veya bunun bir enansiyomeriyle dönüstürülmesini, b) bu sekilde elde edilen genel formül (II) bilesiginin korumasinin kaldirilmasini, O 3 1 O /R N R \N N 0 Ã l % N 0 T N R2 ki bu formül içerisinde Rl ila R3, yukarida bahsedildigi gibi tanimlanmistir, ve c) gerektiginde fizyolojik olarak tahammül edilebilir bir tuza dönüstürmeyi kapsayan, bir genel formül (I) bilesiginin R1 ila R3, yukarida bahsedildigi gibi tanimlanmistir, 3- (ftalimid0)piperidinle veya bunun bir enansiyomeriyle dönüstürülmesini, b) bu sekilde elde edilen genel formül (II) bilesiginin korumasinin kaldirilmasini, O 3 1 O /R N R \N N 0 Ã l % N 0 T N R2 ki bu formül içerisinde Rl ila R3, yukarida bahsedildigi gibi tanimlanmistir, ve c) gerektiginde fizyolojik olarak tahammül edilebilir bir tuza dönüstürmeyi kapsayan, bir genel formül (I) bilesiginin R1 ila R3, yukarida bahsedildigi gibi tanimlanmistir, 3- (ftalimid0)piperidinle veya bunun bir enansiyomeriyle dönüstürülmesini, b) bu sekilde elde edilen genel formül (II) bilesiginin korumasinin kaldirilmasini, O 3 1 O /R N R \N N 0 Ã l % N 0 T N R2 ki bu formül içerisinde Rl ila R3, yukarida bahsedildigi gibi tanimlanmistir, ve c) gerektiginde fizyolojik olarak tahammül edilebilir bir tuza dönüstürmeyi kapsayan, bir genel formül (I) bilesiginin O 3 NH RKN N? 2 Ã l (%N (I), 0 N | R2 veya bunun bir enansiyoinerinin veya tuzunun imalati için yöntem olup, bu formül içerisinde Rl bir fenilkarbonilmetil-, benzil-, naftilmetil-, piridinilmetil-, pirimidinilmetil-, kinolinilmetil-, izokinolinilmetil-, kinazolinilmetil-, kinoksalinilinetil-, naftiridinilrnetil- veya fenantridinilmetil-grubu anlamina gelir, bu gruplar içerisinde her defasinda aromatik ya da heteroaromatik kisim, Ra ile bir kez veya iki kez ornatilir, burada sübstit'uentler ayni veya farkli olabilirler, ve Ra bir hidrojen-, flor-, klor- veya broin-atoniu veya bir siyan-, metil-, triflormetil-, eti1-, fenil-, metoksi-, diflormetoksi-, triflorinetoksi- veya etoksi-grubunu gösterir, veya iki Ra artigi, komsu karbon atomuna bagli olduklari sürece, ayrica bir -O-CHz-O- veya -O-CHz-CHz-O- grubunu gösterebilirler, R2 bir metil-, etil-, propil-, izopropil-, siklopropil- veya fenil-grubu anlamina gelir ve R3 bir 2-buten-l-il-, 3-metil-2-buten-l-il-, 2-butin-l-il-, 2- florbenzil-, 2-k10rbenzil-, 2-brombenzil-, 2-iy0tbenzil-, 2-metilbenzil-, 2-(triflorn1etil)benzil- veya 2-siyanbenzil-grubu anlamina gelir. O 3 NH RKN N? 2 Ã l (%N (I), 0 N | R2 veya bunun bir enansiyoinerinin veya tuzunun imalati için yöntem olup, bu formül içerisinde Rl bir fenilkarbonilmetil-, benzil-, naftilmetil-, piridinilmetil-, pirimidinilmetil-, kinolinilmetil-, izokinolinilmetil-, kinazolinilmetil-, kinoksalinilinetil-, naftiridinilrnetil- veya fenantridinilmetil-grubu anlamina gelir, bu gruplar içerisinde her defasinda aromatik ya da heteroaromatik kisim, Ra ile bir kez veya iki kez ornatilir, burada sübstit'uentler ayni veya farkli olabilirler, ve Ra bir hidrojen-, flor-, klor- veya broin-atoniu veya bir siyan-, metil-, triflormetil-, eti1-, fenil-, metoksi-, diflormetoksi-, triflorinetoksi- veya etoksi-grubunu gösterir, veya iki Ra artigi, komsu karbon atomuna bagli olduklari sürece, ayrica bir -O-CHz-O- veya -O-CHz-CHz-O- grubunu gösterebilirler, R2 bir metil-, etil-, propil-, izopropil-, siklopropil- veya fenil-grubu anlamina gelir ve R3 bir 2-buten-l-il-, 3-metil-2-buten-l-il-, 2-butin-l-il-, 2- florbenzil-, 2-k10rbenzil-, 2-brombenzil-, 2-iy0tbenzil-, 2-metilbenzil-, 2-(triflorn1etil)benzil- veya 2-siyanbenzil-grubu anlamina gelir. O 3 NH RKN N? 2 Ã l (%N (I), 0 N | R2 veya bunun bir enansiyoinerinin veya tuzunun imalati için yöntem olup, bu formül içerisinde Rl bir fenilkarbonilmetil-, benzil-, naftilmetil-, piridinilmetil-, pirimidinilmetil-, kinolinilmetil-, izokinolinilmetil-, kinazolinilmetil-, kinoksalinilinetil-, naftiridinilrnetil- veya fenantridinilmetil-grubu anlamina gelir, bu gruplar içerisinde her defasinda aromatik ya da heteroaromatik kisim, Ra ile bir kez veya iki kez ornatilir, burada sübstit'uentler ayni veya farkli olabilirler, ve Ra bir hidrojen-, flor-, klor- veya broin-atoniu veya bir siyan-, metil-, triflormetil-, eti1-, fenil-, metoksi-, diflormetoksi-, triflorinetoksi- veya etoksi-grubunu gösterir, veya iki Ra artigi, komsu karbon atomuna bagli olduklari sürece, ayrica bir -O-CHz-O- veya -O-CHz-CHz-O- grubunu gösterebilirler, R2 bir metil-, etil-, propil-, izopropil-, siklopropil- veya fenil-grubu anlamina gelir ve R3 bir 2-buten-l-il-, 3-metil-2-buten-l-il-, 2-butin-l-il-, 2- florbenzil-, 2-k10rbenzil-, 2-brombenzil-, 2-iy0tbenzil-, 2-metilbenzil-, 2-(triflorn1etil)benzil- veya 2-siyanbenzil-grubu anlamina gelir. 2. Yapilandirma 1"e uygun yöntem olup, burada X bir klor- veya brom-atomunu gösterir, R1 bir fenilkarbonilrnetil-, benzil-, naftilmetil-, piridinilinetil-, piriinidinilmetil-, kinolinilmetil-, izokinolinilinetil-, kinazolinilinetil-, kinoksalinilmetil- veya naftiridinilmetil-grubunu gösterir, bu gruplar içerisinde her defasinda aromatik ya da heteroaromatik kisim, R&i ile bir kez veya iki kez ornatilir, burada sübstitüentler ayni veya farkli olabilir, ve R.d bir hidrojen-, flor- veya klor-atomunu veya bir siyan-, meti1-, etil-, metoksi- veya etoksi-grubunu gösterir, R2 bir metil-, etil-, propil-, izopropil-, siklopropil- veya fenil-grubu anlamina gelir, ve R3 bir 2-buten-l-i1-, 3-1neti1-2-buten-l-il-, 2-butin-l-il-, 2- florbenzil-, 2-klorbenzil-, 2-br0mbenzil-, 2-iy0tbenzil-, 2-1netilbenzil-, 2-(trif10rinetil)benzi1- veya 2-siyanbenzil-grubu anlamina gelir. 3. Yapilandirma 2 'ye uygun yöntem olup, burada X bir klor- veya brom-atomunu gösterir, RI bir siyanbenzil-, (siyanpiridinil)metil-, kinolinilmetil-, (metilkinolinil)metil, izokinolinilmetil-, (metilizokinolinil)metil kinazolinilmetil-, (metilkinazolinil)metil-, kinoksalinilinetil-, (inetilkinoksalinil)meti1-, (dimetilkinoksalinil)metil- veya naftiridinilmetil-grubunu gösterir, R2 bir metil-, siklopropil- veya fenil-grubu anlamina gelir, ve R3 bir 2-buten-l-i1-, 3-metil-2-buten-l-il-, 2-butin-l-il-, 2- klorbenzil-, 2-br0mbenzil- veya 2-siyanbenzil-grubu anlainina gelir. 2. Yapilandirma 1"e uygun yöntem olup, burada X bir klor- veya brom-atomunu gösterir, R1 bir fenilkarbonilrnetil-, benzil-, naftilmetil-, piridinilinetil-, piriinidinilmetil-, kinolinilmetil-, izokinolinilinetil-, kinazolinilinetil-, kinoksalinilmetil- veya naftiridinilmetil-grubunu gösterir, bu gruplar içerisinde her defasinda aromatik ya da heteroaromatik kisim, R&i ile bir kez veya iki kez ornatilir, burada sübstitüentler ayni veya farkli olabilir, ve R.d bir hidrojen-, flor- veya klor-atomunu veya bir siyan-, meti1-, etil-, metoksi- veya etoksi-grubunu gösterir, R2 bir metil-, etil-, propil-, izopropil-, siklopropil- veya fenil-grubu anlamina gelir, ve R3 bir 2-buten-l-i1-, 3-1neti1-2-buten-l-il-, 2-butin-l-il-, 2- florbenzil-, 2-klorbenzil-, 2-br0mbenzil-, 2-iy0tbenzil-, 2-1netilbenzil-, 2-(trif10rinetil)benzi1- veya 2-siyanbenzil-grubu anlamina gelir. 3. Yapilandirma 2 'ye uygun yöntem olup, burada X bir klor- veya brom-atomunu gösterir, RI bir siyanbenzil-, (siyanpiridinil)metil-, kinolinilmetil-, (metilkinolinil)metil, izokinolinilmetil-, (metilizokinolinil)metil kinazolinilmetil-, (metilkinazolinil)metil-, kinoksalinilinetil-, (inetilkinoksalinil)meti1-, (dimetilkinoksalinil)metil- veya naftiridinilmetil-grubunu gösterir, R2 bir metil-, siklopropil- veya fenil-grubu anlamina gelir, ve R3 bir 2-buten-l-i1-, 3-metil-2-buten-l-il-, 2-butin-l-il-, 2- klorbenzil-, 2-br0mbenzil- veya 2-siyanbenzil-grubu anlainina gelir. 2. Yapilandirma 1"e uygun yöntem olup, burada X bir klor- veya brom-atomunu gösterir, R1 bir fenilkarbonilrnetil-, benzil-, naftilmetil-, piridinilinetil-, piriinidinilmetil-, kinolinilmetil-, izokinolinilinetil-, kinazolinilinetil-, kinoksalinilmetil- veya naftiridinilmetil-grubunu gösterir, bu gruplar içerisinde her defasinda aromatik ya da heteroaromatik kisim, R&i ile bir kez veya iki kez ornatilir, burada sübstitüentler ayni veya farkli olabilir, ve R.d bir hidrojen-, flor- veya klor-atomunu veya bir siyan-, meti1-, etil-, metoksi- veya etoksi-grubunu gösterir, R2 bir metil-, etil-, propil-, izopropil-, siklopropil- veya fenil-grubu anlamina gelir, ve R3 bir 2-buten-l-i1-, 3-1neti1-2-buten-l-il-, 2-butin-l-il-, 2- florbenzil-, 2-klorbenzil-, 2-br0mbenzil-, 2-iy0tbenzil-, 2-1netilbenzil-, 2-(trif10rinetil)benzi1- veya 2-siyanbenzil-grubu anlamina gelir. 3. Yapilandirma 2 'ye uygun yöntem olup, burada X bir klor- veya brom-atomunu gösterir, RI bir siyanbenzil-, (siyanpiridinil)metil-, kinolinilmetil-, (metilkinolinil)metil, izokinolinilmetil-, (metilizokinolinil)metil kinazolinilmetil-, (metilkinazolinil)metil-, kinoksalinilinetil-, (inetilkinoksalinil)meti1-, (dimetilkinoksalinil)metil- veya naftiridinilmetil-grubunu gösterir, R2 bir metil-, siklopropil- veya fenil-grubu anlamina gelir, ve R3 bir 2-buten-l-i1-, 3-metil-2-buten-l-il-, 2-butin-l-il-, 2- klorbenzil-, 2-br0mbenzil- veya 2-siyanbenzil-grubu anlainina gelir. 4. Yapilandirma 3'e uygun yöntem olup, burada X bir brom-atomu, R1 bir (4-metil-kinazolin-Z-il)metil-, (3-metil-iz0kinolin-l-il)metil- veya (3-siyan-piridin-Z-il)metil-grubu, R2 bir metil-grubu, ve R3 bir 2-butin-1-il-grubu anlamina gelir. . l"den 4"e kadar olan yapilandirmalardan birine uygun yöntem olup, burada adim a)°da, (R)-3-(ftalimid0)piperidin, reaksiyon partneri olarak kullanilir. 6. (R)-3-(ftalimido)piperidinin imalati için yöntem olup, asagidaki sentez adimlarini kapsar: a) rasemik-3-amino-piperidinin uygun çözücü maddeler içerisinde ftalik asit anhidritle dönüstürülmesi ve b) bu sekilde elde edilen rasemik 3-(ftalimid0)piperidinin bir çözeltisinden (R)-3-(ftalimid0)piperidinin D-tartarik asit ilave edilerek ayrilmasi ve çökelen tartratin izole edilmesi. 7. (5)-3-(fta1imid0)piperidinin imalati için yöntem olup, asagidaki sentez adimlarini kapsar: a) rasemik-3-amin0-piperidinin uygun çözücü maddeler içerisinde ftalik asit anhidritle dönüstürülmesi ve 4. Yapilandirma 3'e uygun yöntem olup, burada X bir brom-atomu, R1 bir (4-metil-kinazolin-Z-il)metil-, (3-metil-iz0kinolin-l-il)metil- veya (3-siyan-piridin-Z-il)metil-grubu, R2 bir metil-grubu, ve R3 bir 2-butin-1-il-grubu anlamina gelir. . l"den 4"e kadar olan yapilandirmalardan birine uygun yöntem olup, burada adim a)°da, (R)-3-(ftalimid0)piperidin, reaksiyon partneri olarak kullanilir. 6. (R)-3-(ftalimido)piperidinin imalati için yöntem olup, asagidaki sentez adimlarini kapsar: a) rasemik-3-amino-piperidinin uygun çözücü maddeler içerisinde ftalik asit anhidritle dönüstürülmesi ve b) bu sekilde elde edilen rasemik 3-(ftalimid0)piperidinin bir çözeltisinden (R)-3-(ftalimid0)piperidinin D-tartarik asit ilave edilerek ayrilmasi ve çökelen tartratin izole edilmesi. 7. (5)-3-(fta1imid0)piperidinin imalati için yöntem olup, asagidaki sentez adimlarini kapsar: a) rasemik-3-amin0-piperidinin uygun çözücü maddeler içerisinde ftalik asit anhidritle dönüstürülmesi ve 4. Yapilandirma 3'e uygun yöntem olup, burada X bir brom-atomu, R1 bir (4-metil-kinazolin-Z-il)metil-, (3-metil-iz0kinolin-l-il)metil- veya (3-siyan-piridin-Z-il)metil-grubu, R2 bir metil-grubu, ve R3 bir 2-butin-1-il-grubu anlamina gelir. . l"den 4"e kadar olan yapilandirmalardan birine uygun yöntem olup, burada adim a)°da, (R)-3-(ftalimid0)piperidin, reaksiyon partneri olarak kullanilir. 6. (R)-3-(ftalimido)piperidinin imalati için yöntem olup, asagidaki sentez adimlarini kapsar: a) rasemik-3-amino-piperidinin uygun çözücü maddeler içerisinde ftalik asit anhidritle dönüstürülmesi ve b) bu sekilde elde edilen rasemik 3-(ftalimid0)piperidinin bir çözeltisinden (R)-3-(ftalimid0)piperidinin D-tartarik asit ilave edilerek ayrilmasi ve çökelen tartratin izole edilmesi. 7. (5)-3-(fta1imid0)piperidinin imalati için yöntem olup, asagidaki sentez adimlarini kapsar: a) rasemik-3-amin0-piperidinin uygun çözücü maddeler içerisinde ftalik asit anhidritle dönüstürülmesi ve b) bu sekilde elde edilen rasemik 3-(ftalimido)piperidinin bir çözeltisinden (8)-3-(ftalimido)piperidinin L-tartarik asit ilave edilerek ayrilmasi ve çökelen tartratin izole edilmesi. 8. (8)-3-(ftalimid0)piperidinin imalati için yöntem olup, asagidaki sentez adimlarini kapsar: a) rasemik-3-amino-piperidinin uygun çözücü maddeler içerisinde ftalik asit anhidritle dönüstürülmesi Ve b) bu sekilde elde edilen rasemik 3-(ftalimido)piperidinin bir çözeltisinden (R)-3-(ftalimido)piperidinin D-tartarik asit ilave edilerek ayrilmasi ve çökelen tartratin izole edilmesi ve c) birinci tuz Çökeltme prosesinden elde edilen ana liköre L-tartrik asidin ilave edilmesi ve çökelen (8)-3-(ftalimido)piperidin-tartrat1n izole edilmesi. 9. 6°dan 8°e kadar olan yapilandirmalardan birine uygun yöntem olup, burada adim b)'de etanol, çözücü madde olarak kullanilir. . (R)-3-ftalimid0)piperidin. 11. (S)-3-ftalimido)piperidin. Mevcut patent hakki bildiriminin mevcut isteniler tarafindan kapsanmayan diger bilesenleri: b) bu sekilde elde edilen rasemik 3-(ftalimido)piperidinin bir çözeltisinden (8)-3-(ftalimido)piperidinin L-tartarik asit ilave edilerek ayrilmasi ve çökelen tartratin izole edilmesi. 8. (8)-3-(ftalimid0)piperidinin imalati için yöntem olup, asagidaki sentez adimlarini kapsar: a) rasemik-3-amino-piperidinin uygun çözücü maddeler içerisinde ftalik asit anhidritle dönüstürülmesi Ve b) bu sekilde elde edilen rasemik 3-(ftalimido)piperidinin bir çözeltisinden (R)-3-(ftalimido)piperidinin D-tartarik asit ilave edilerek ayrilmasi ve çökelen tartratin izole edilmesi ve c) birinci tuz Çökeltme prosesinden elde edilen ana liköre L-tartrik asidin ilave edilmesi ve çökelen (8)-3-(ftalimido)piperidin-tartrat1n izole edilmesi. 9. 6°dan 8°e kadar olan yapilandirmalardan birine uygun yöntem olup, burada adim b)'de etanol, çözücü madde olarak kullanilir. . (R)-3-ftalimid0)piperidin. 11. (S)-3-ftalimido)piperidin. Mevcut patent hakki bildiriminin mevcut isteniler tarafindan kapsanmayan diger bilesenleri: b) bu sekilde elde edilen rasemik 3-(ftalimido)piperidinin bir çözeltisinden (8)-3-(ftalimido)piperidinin L-tartarik asit ilave edilerek ayrilmasi ve çökelen tartratin izole edilmesi. 8. (8)-3-(ftalimid0)piperidinin imalati için yöntem olup, asagidaki sentez adimlarini kapsar: a) rasemik-3-amino-piperidinin uygun çözücü maddeler içerisinde ftalik asit anhidritle dönüstürülmesi Ve b) bu sekilde elde edilen rasemik 3-(ftalimido)piperidinin bir çözeltisinden (R)-3-(ftalimido)piperidinin D-tartarik asit ilave edilerek ayrilmasi ve çökelen tartratin izole edilmesi ve c) birinci tuz Çökeltme prosesinden elde edilen ana liköre L-tartrik asidin ilave edilmesi ve çökelen (8)-3-(ftalimido)piperidin-tartrat1n izole edilmesi. 9. 6°dan 8°e kadar olan yapilandirmalardan birine uygun yöntem olup, burada adim b)'de etanol, çözücü madde olarak kullanilir. . (R)-3-ftalimid0)piperidin. 11. (S)-3-ftalimido)piperidin. Mevcut patent hakki bildiriminin mevcut isteniler tarafindan kapsanmayan diger bilesenleri: 12. l'den 5'e kadar olan yapilandirmalara uygun yönteme göre elde edilebilen, asagidaki genel formüli'in bilesikleri o 3 R1\ NH2 N N l › Â / N (I), 0 li' N R2 veya bunlarin bir enansiyomeri, ki bu formül içerisinde Ri ila R3, 1'den 4'e kadar olan yapilandirmalardaki gibi tanimlanmistir, veya bir tuzu . 13. Yapilandirma 12'ye uygun bir bilesigi, gerektiginde bir veya daha fazla atil tasiyici maddenin ve/Veya seyreltici maddenin yaiiinda içeren ilaç. 14. Yapilandirma 12'ye uygun bir bilesigin, diabetes mellitus tip l°in veya tip II"nin, prediyabetin veya glukoz toleransi azalmasinin, artritin, adipozitin, allograft transplantasyonun, ve kalsitoninin neden oldugu osteoporozun tedavi edilmesi için kullanimi. 12. l'den 5'e kadar olan yapilandirmalara uygun yönteme göre elde edilebilen, asagidaki genel formüli'in bilesikleri o 3 R1\ NH2 N N l › Â / N (I), 0 li' N R2 veya bunlarin bir enansiyomeri, ki bu formül içerisinde Ri ila R3, 1'den 4'e kadar olan yapilandirmalardaki gibi tanimlanmistir, veya bir tuzu . 13. Yapilandirma 12'ye uygun bir bilesigi, gerektiginde bir veya daha fazla atil tasiyici maddenin ve/Veya seyreltici maddenin yaiiinda içeren ilaç. 14. Yapilandirma 12'ye uygun bir bilesigin, diabetes mellitus tip l°in veya tip II"nin, prediyabetin veya glukoz toleransi azalmasinin, artritin, adipozitin, allograft transplantasyonun, ve kalsitoninin neden oldugu osteoporozun tedavi edilmesi için kullanimi. 12. l'den 5'e kadar olan yapilandirmalara uygun yönteme göre elde edilebilen, asagidaki genel formüli'in bilesikleri o 3 R1\ NH2 N N l › Â / N (I), 0 li' N R2 veya bunlarin bir enansiyomeri, ki bu formül içerisinde Ri ila R3, 1'den 4'e kadar olan yapilandirmalardaki gibi tanimlanmistir, veya bir tuzu . 13. Yapilandirma 12'ye uygun bir bilesigi, gerektiginde bir veya daha fazla atil tasiyici maddenin ve/Veya seyreltici maddenin yaiiinda içeren ilaç. 14. Yapilandirma 12'ye uygun bir bilesigin, diabetes mellitus tip l°in veya tip II"nin, prediyabetin veya glukoz toleransi azalmasinin, artritin, adipozitin, allograft transplantasyonun, ve kalsitoninin neden oldugu osteoporozun tedavi edilmesi için kullanimi. TARIFNAME IÇERISINDE ATIF YAPILAN REFERANSLAR Basvuru sahibi tarafindan atif yapilan referanslara iliskin bu liste, yalnizca okuyucunun yardimi içindir ve Avrupa Patent Belgesinin bir kismini olusturmaz. Her ne kadar referanslarin derlenmesine büyük önem verilmis olsa da, hatalar veya eksiklikler engellenememektedir ve EPO bu baglamda hiçbir sorumluluk kabul etmemektedir. Tarifname içerisinde atifta bulunulan patent dökümanlari: . wo 02068420 A [0003] . wo 2004041820 A [0003] . wo 04018468 A [0003] [00041 . wo 2004046148 A [0003] . wo 04018467 A [0003] . US 4005208 A [0015] Tarifnamede belirtilen patentlestirilmemis literat'i'ir: ° T.W. GREENE. Protective Groups in Organic Synthesis. Wiley, 1981, 265 [0008] TARIFNAME IÇERISINDE ATIF YAPILAN REFERANSLAR Basvuru sahibi tarafindan atif yapilan referanslara iliskin bu liste, yalnizca okuyucunun yardimi içindir ve Avrupa Patent Belgesinin bir kismini olusturmaz. Her ne kadar referanslarin derlenmesine büyük önem verilmis olsa da, hatalar veya eksiklikler engellenememektedir ve EPO bu baglamda hiçbir sorumluluk kabul etmemektedir. Tarifname içerisinde atifta bulunulan patent dökümanlari: . wo 02068420 A [0003] . wo 2004041820 A [0003] . wo 04018468 A [0003] [00041 . wo 2004046148 A [0003] . wo 04018467 A [0003] . US 4005208 A [0015] Tarifnamede belirtilen patentlestirilmemis literat'i'ir: ° T.W. GREENE. Protective Groups in Organic Synthesis. Wiley, 1981, 265 [0008] TARIFNAME IÇERISINDE ATIF YAPILAN REFERANSLAR Basvuru sahibi tarafindan atif yapilan referanslara iliskin bu liste, yalnizca okuyucunun yardimi içindir ve Avrupa Patent Belgesinin bir kismini olusturmaz. Her ne kadar referanslarin derlenmesine büyük önem verilmis olsa da, hatalar veya eksiklikler engellenememektedir ve EPO bu baglamda hiçbir sorumluluk kabul etmemektedir. TR
TR2019/08974T 2004-11-05 2005-11-02 Kiral 8-(3-amino-piperidin-1-il)-ksantinlerin imalatı için yöntem. TR201908974T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004054054A DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2004-11-05 Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201908974T4 true TR201908974T4 (tr) 2019-07-22

Family

ID=36010287

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2019/08974T TR201908974T4 (tr) 2004-11-05 2005-11-02 Kiral 8-(3-amino-piperidin-1-il)-ksantinlerin imalatı için yöntem.

Country Status (34)

Country Link
US (6) US7820815B2 (tr)
EP (4) EP2287164B9 (tr)
JP (3) JP5063356B2 (tr)
KR (3) KR101383610B1 (tr)
CN (6) CN101048409B (tr)
AR (1) AR051947A1 (tr)
AU (1) AU2005300559B2 (tr)
BR (1) BRPI0517093B8 (tr)
CA (1) CA2586938C (tr)
CY (1) CY1115036T1 (tr)
DE (1) DE102004054054A1 (tr)
DK (2) DK2287164T5 (tr)
EA (3) EA029039B1 (tr)
ES (2) ES2731334T3 (tr)
HR (1) HRP20140373T2 (tr)
HU (1) HUE044308T2 (tr)
IL (2) IL182923A (tr)
ME (1) ME01667B (tr)
MX (2) MX2007005404A (tr)
MY (1) MY145604A (tr)
NO (1) NO20071522L (tr)
NZ (3) NZ589450A (tr)
PE (2) PE20060921A1 (tr)
PL (2) PL2287164T3 (tr)
PT (1) PT2287164E (tr)
RS (1) RS53166B (tr)
SG (3) SG185967A1 (tr)
SI (1) SI2287164T1 (tr)
TR (1) TR201908974T4 (tr)
TW (2) TWI374885B (tr)
UA (1) UA100221C2 (tr)
UY (1) UY29190A1 (tr)
WO (1) WO2006048427A1 (tr)
ZA (1) ZA200701996B (tr)

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1757606T1 (sl) * 2001-02-24 2009-10-31 Boehringer Ingelheim Pharma Ksantinski derivati za uporabo kot zdravila kot tudi postopek za njihovo pripravo
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7482337B2 (en) * 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7393847B2 (en) 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7179809B2 (en) * 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7439370B2 (en) 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
DE102004030502A1 (de) 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102004043944A1 (de) 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
KR101452915B1 (ko) 2006-05-04 2014-10-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 다형태
EP1852108A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
WO2008017670A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo [3, 2 -d] pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
WO2010018217A2 (en) 2008-08-15 2010-02-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Organic compounds for wound healing
MX2011002558A (es) 2008-09-10 2011-04-26 Boehringer Ingelheim Int Terapia de combinacion para el tratamiento de diabetes y estados relacionados.
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
AU2009331471B2 (en) 2008-12-23 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of organic compound
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
CN102316875A (zh) 2009-02-13 2012-01-11 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 用于治疗i型糖尿病、ii型糖尿病、葡萄糖耐量降低或高血糖症的sglt-2抑制剂
AU2010212823B2 (en) 2009-02-13 2016-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications comprising a DPP-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
PT2395983T (pt) 2009-02-13 2020-07-03 Boehringer Ingelheim Int Composição farmacêutica compreendendo um inibidor de sglt2, um inibidor de dp-iv e opcionalmente um agente antidiabético adicional e suas utilizações
JP2011057619A (ja) * 2009-09-10 2011-03-24 Tokai Univ 光学活性アミン化合物の製造方法、並びに、ジアステレオマー塩及びその製造方法
NZ598170A (en) 2009-10-02 2014-06-27 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical compositions comprising bi-1356 and metformin
KR20120107080A (ko) 2009-11-27 2012-09-28 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
KR101927068B1 (ko) 2010-05-05 2018-12-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법
MX2012012438A (es) 2010-05-05 2012-11-29 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones farmaceuticas que comprenden pioglitazona y linagliptina.
KR20220025926A (ko) 2010-06-24 2022-03-03 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
IT1403282B1 (it) * 2010-12-23 2013-10-17 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di linagliptin
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
AU2012252380B2 (en) * 2011-05-10 2016-09-08 Sandoz Ag Polymorph of Linagliptin benzoate
CN103781788B (zh) * 2011-07-15 2016-08-17 勃林格殷格翰国际有限公司 经取代的喹唑啉、其制备及其在药物组合物中的用途
CN102372691A (zh) * 2011-11-15 2012-03-14 海门慧聚药业有限公司 (r)-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸盐的制备工艺
WO2013074817A1 (en) 2011-11-16 2013-05-23 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of linagliptin
CN102516225A (zh) * 2011-11-18 2012-06-27 海门慧聚药业有限公司 新型医药中间体(r)-3-苯二甲酰亚胺哌啶盐酸盐的合成
US9056112B2 (en) 2011-12-28 2015-06-16 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparation of pure linagliptin
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9879011B2 (en) 2012-03-12 2018-01-30 Cadila Healthcare Limited Amorphous form of linagliptin and process for preparation thereof
WO2013171166A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp-4 inhibitor for use in the treatment of sirs and/or sepsis
JP6224084B2 (ja) 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2854812A1 (en) 2012-05-24 2015-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada
WO2013174769A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of keratinocytes as a biologically active substance in the treatment of wounds, such as diabetic wounds, optionally in combination with a dpp-4 inhibitor
CN103450201B (zh) * 2012-05-30 2017-04-12 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 手性8‑（3‑氨基哌啶‑1‑基）‑黄嘌呤的制备方法
WO2014033746A2 (en) * 2012-08-17 2014-03-06 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for the preparation of dipeptidylpeptidase inhibitors
CN103319483B (zh) 2012-10-19 2016-08-03 药源药物化学（上海）有限公司 一种利拉列汀重要中间体的制备方法
WO2014097314A1 (en) * 2012-12-17 2014-06-26 Mylan Laboratories Ltd An improved process for the preparation of linagliptin
CA2903577C (en) 2013-03-15 2023-10-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of linagliptin in cardio- and renoprotective antidiabetic therapy
HK1213818A1 (zh) 2013-04-05 2016-07-15 勃林格殷格翰国际有限公司 依帕列净的治疗用途
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CA2812519A1 (en) 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
ES2702174T3 (es) 2013-04-05 2019-02-27 Boehringer Ingelheim Int Usos terapéuticos de empagliflozina
DK2986304T3 (da) 2013-04-18 2022-04-04 Boehringer Ingelheim Int Farmaceutisk sammensætning, fremgangsmåder til behandling og anvendelser deraf.
US20160304520A1 (en) * 2013-07-11 2016-10-20 Wockhardt Limited An improved process for preparing Linagliptin and its key Intermediates
WO2015011609A1 (en) 2013-07-23 2015-01-29 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of linagliptin and an intermediate thereof
ITMI20131836A1 (it) * 2013-11-06 2015-05-07 Chemelectiva S R L Processo ed intermedi per la preparazione di linagliptina
WO2015087240A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of linagliptin and an intermediate thereof
WO2015107533A1 (en) * 2014-01-15 2015-07-23 Harman Finochem Limited A process for preparation of 1h-purine-2,6-dione, 8-[(3r)-3-amino-1-piperidinyl]-7 (2-butyn-1-yl)-3,7-dihydro-3-methyl-1-[(4-methyl-2quinazolinyl) methyl] and its pharmaceutically acceptable salts
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
JPWO2015137496A1 (ja) 2014-03-14 2017-04-06 武田薬品工業株式会社 複素環化合物の製造法
CN104496989A (zh) * 2014-12-26 2015-04-08 寿光富康制药有限公司 一种利格列汀工业化制备工艺
CN105367572B (zh) * 2014-12-26 2017-03-29 浙江永太科技股份有限公司 一种制备作为二肽基肽酶‑4抑制剂的化合物的中间体
CN104478879B (zh) * 2014-12-26 2016-03-02 浙江永太科技股份有限公司 一种作为二肽基肽酶-4抑制剂的化合物
CN104478880B (zh) * 2014-12-26 2016-03-02 浙江永太科技股份有限公司 作为dpp-iv抑制剂的双胍衍生物
CN105503873B (zh) * 2014-12-26 2017-03-22 浙江永太科技股份有限公司 一种作为二肽基肽酶‑4抑制剂的化合物的制备方法
CN104557935B (zh) * 2015-01-27 2016-08-17 江苏嘉逸医药有限公司 制备(r)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤的提纯方法
CN104844602B (zh) * 2015-04-14 2018-07-20 威海迪素制药有限公司 一种利格列汀的制备方法
CN104892609B (zh) * 2015-04-23 2017-06-20 深圳市海滨制药有限公司 一种利拉利汀中间体及其制备方法和应用
TWI682931B (zh) * 2015-05-29 2020-01-21 大陸商江蘇天士力帝益藥業有限公司 黃嘌呤衍生物、其藥物組成物、其製劑以及其用途
JP6901976B2 (ja) * 2015-06-25 2021-07-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング キサンチンをベースとする化合物の調製方法
EP3156048A1 (en) 2015-10-13 2017-04-19 Galenicum Health S.L. Stable pharmaceutical composition of linagliptin in the form of immediate release tablets
MX390363B (es) 2016-06-10 2025-03-20 Boehringer Ingelheim Int Combinacion de linagliptina y metformina
CN109922813A (zh) 2016-11-10 2019-06-21 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、治疗方法及其用途
US20180247672A1 (en) * 2017-02-24 2018-08-30 Entry Point Vr, Inc. Bundling Separate Video Files to Support a Controllable End-User Viewing Experience with Frame-Level Synchronization
IT201800005383A1 (it) 2018-05-15 2019-11-15 Intermedi e processi per la preparazione di linagliptin e suoi sali
HU231374B1 (hu) 2018-08-06 2023-04-28 Richter Gedeon Nyrt. Eljárás BOC-Linagliptin előállítására
CN110590780B (zh) * 2019-10-29 2020-10-09 深圳市第二人民医院 治疗糖尿病的药物利拉利汀的制备方法
EP4103157A1 (en) 2020-02-13 2022-12-21 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. Pharmaceutical composition comprising linagliptin and metformin
CN111187223B (zh) * 2020-03-09 2022-02-22 沧州那瑞化学科技有限公司 利拉利汀中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成方法
CN112592320A (zh) * 2020-12-22 2021-04-02 江苏慧聚药业有限公司 一种利拉利汀中间体的有关物质及其合成方法
EP4482835A1 (en) 2022-02-21 2025-01-01 KRKA, D.D., Novo Mesto Process for purification of linagliptin

Family Cites Families (420)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2056046A (en) * 1933-05-19 1936-09-29 Rhone Poulenc Sa Manufacture of bases derived from benz-dioxane
US2375138A (en) * 1942-05-01 1945-05-01 American Cyanamid Co Alkamine esters of aryloxymethyl benzoic acid
US2629736A (en) * 1951-02-24 1953-02-24 Searle & Co Basically substituted n-alkyl derivatives of alpha, beta, beta-triarylpropionamides
US2730544A (en) * 1952-07-23 1956-01-10 Sahyun Lab Alkylaminoalkyl esters of hydroxycyclohexylbenzoic acid
US2750387A (en) * 1953-11-25 1956-06-12 Searle & Co Basically substituted derivatives of diarylaminobenzamides
DE1211359B (de) * 1955-11-29 1966-02-24 Oreal Oxydationsmittelfreies Kaltfaerbemittel fuer menschliches Haar
US2928833A (en) * 1959-03-03 1960-03-15 S E Massengill Company Theophylline derivatives
US3174901A (en) * 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
US3454635A (en) * 1965-07-27 1969-07-08 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
US3673241A (en) * 1968-04-04 1972-06-27 Ciba Geigy Corp Substituted benzaldehyde guanylhydrazones
ES385302A1 (es) 1970-10-22 1973-04-16 Miquel S A Lab Procedimiento para la obtencion de derivados trisubstitui- dos de etilendiamina.
DE2205815A1 (de) 1972-02-08 1973-08-16 Hoechst Ag Piperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5512435B2 (tr) * 1972-07-01 1980-04-02
US4005208A (en) 1975-05-16 1977-01-25 Smithkline Corporation N-Heterocyclic-9-xanthenylamines
US4061753A (en) 1976-02-06 1977-12-06 Interx Research Corporation Treating psoriasis with transient pro-drug forms of xanthine derivatives
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
DE2758025A1 (de) 1977-12-24 1979-07-12 Bayer Ag Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE2929596A1 (de) 1979-07-21 1981-02-05 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von oxoalkyl-xanthinen
CY1306A (en) 1980-10-01 1985-12-06 Glaxo Group Ltd Aminoalkyl furan derivative
US4382091A (en) 1981-04-30 1983-05-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Stabilization of 1-substituted imidazole derivatives in talc
EP0109281A1 (en) 1982-11-15 1984-05-23 The Upjohn Company Compositions comprising flurbiprofen or ibuprofen
JPS6092912A (ja) 1983-10-27 1985-05-24 Nippon Denso Co Ltd 車高制御装置
FR2558162B1 (fr) 1984-01-17 1986-04-25 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FI79107C (fi) * 1984-06-25 1989-11-10 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av stabil -form av prazosinhydroklorid.
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
GB8515934D0 (en) * 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
US5258380A (en) * 1985-06-24 1993-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
ES2058061T3 (es) 1985-10-25 1994-11-01 Beecham Group Plc Derivado de piperidina, su preparacion y su uso como medicamento.
US5433959A (en) 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
EP0237608B1 (de) 1986-03-21 1992-01-29 HEUMANN PHARMA GMBH &amp; CO Kristalline, wasserfreie Sigma -Form von 2-[4-(2-Furoyl-(2-piperazin)-1-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1987006941A1 (en) 1986-05-05 1987-11-19 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
US5120712A (en) 1986-05-05 1992-06-09 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
AU619444B2 (en) 1986-06-02 1992-01-30 Nippon Chemiphar Co. Ltd. 2-(2-aminobenzylsulfinyl)- benzimidazole derivatives
US4968672A (en) 1987-01-02 1990-11-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Adenosine receptor prodrugs
US4743450A (en) 1987-02-24 1988-05-10 Warner-Lambert Company Stabilized compositions
JPS6440433A (en) 1987-08-05 1989-02-10 Green Cross Corp Aqueous liquid composition of thrombin
JPH0395177A (ja) 1988-05-19 1991-04-19 Chugai Pharmaceut Co Ltd 新規キノロンカルボン酸誘導体
US5329025A (en) * 1988-09-21 1994-07-12 G. D. Searle & Co. 3-azido compound
DE3926119A1 (de) 1989-08-08 1991-02-14 Bayer Ag 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivate
US5234897A (en) * 1989-03-15 1993-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazoles
GB8906792D0 (en) 1989-03-23 1989-05-10 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Treatment and compounds
DE3916430A1 (de) * 1989-05-20 1990-11-22 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivaten
IL94390A (en) 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
US5223499A (en) * 1989-05-30 1993-06-29 Merck & Co., Inc. 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists
US5332744A (en) * 1989-05-30 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
HU208115B (en) 1989-10-03 1993-08-30 Biochemie Gmbh New process for producting pleuromutilin derivatives
FR2654935B1 (fr) 1989-11-28 1994-07-01 Lvmh Rech Utilisation de xanthines, eventuellement incorporees dans des liposomes, pour favoriser la pigmentation de la peau ou des cheveux.
PH30484A (en) 1990-02-19 1997-05-28 Ciba Geigy Acy compounds pharmaceutical composition containing said compound and method of use thereof
KR930000861B1 (ko) 1990-02-27 1993-02-08 한미약품공업 주식회사 오메프라졸 직장투여 조성물
ES2064887T3 (es) 1990-09-13 1995-02-01 Akzo Nobel Nv Composiciones quimicas solidas estabilizadas.
GB9020959D0 (en) 1990-09-26 1990-11-07 Beecham Group Plc Novel compounds
US5084460A (en) * 1990-12-24 1992-01-28 A. H. Robins Company, Incorporated Methods of therapeutic treatment with N-(3-ouinuclidinyl)-2-hydroxybenzamides and thiobenzamides
US5591762A (en) 1991-02-06 1997-01-07 Dr. Karl Thomae Gmbh Benzimidazoles useful as angiotensin-11 antagonists
US5594003A (en) 1991-02-06 1997-01-14 Dr. Karl Thomae Gmbh Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-(benzimidazol-1-yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
US5602127A (en) 1991-02-06 1997-02-11 Karl Thomae Gmbh (Alkanesultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl)-1yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
GB9109862D0 (en) 1991-05-08 1991-07-03 Beecham Lab Sa Pharmaceutical formulations
DE4124150A1 (de) 1991-07-20 1993-01-21 Bayer Ag Substituierte triazole
US5300298A (en) * 1992-05-06 1994-04-05 The Pennsylvania Research Corporation Methods of treating obesity with purine related compounds
GB9215633D0 (en) 1992-07-23 1992-09-09 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
ATE165360T1 (de) * 1992-07-31 1998-05-15 Shionogi & Co Triazolylthiomethylthiocephalosporin- hydrochlorid, sein kristallines hydrat und seine herstellung
TW252044B (tr) * 1992-08-10 1995-07-21 Boehringer Ingelheim Kg
DE4242459A1 (de) * 1992-12-16 1994-06-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
EP0638567A4 (en) 1993-02-18 1995-05-10 Kyowa Hakko Kogyo Kk ADENOSINE INHIBITORS.
JP3726291B2 (ja) 1993-07-05 2005-12-14 三菱ウェルファーマ株式会社 安定な結晶構造を有するベンゾオキサジン化合物およびその製造法
FR2707641B1 (fr) 1993-07-16 1995-08-25 Fournier Ind & Sante Composés de l'imidazol-5-carboxamide, leur procédé de préparation leurs intermédiaires et leur utilisation en thérapeutique.
DE4339868A1 (de) 1993-11-23 1995-05-24 Merck Patent Gmbh Imidazopyridazine
DE4404183A1 (de) * 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine
US5545745A (en) 1994-05-23 1996-08-13 Sepracor, Inc. Enantioselective preparation of optically pure albuterol
CO4410190A1 (es) 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli 3-[4-(2-AMINOETOXI)-BENZOIL]-2-ARIL-6-HIDROXIBENZO [b] TIOFENO CRISTALINO
ATE248153T1 (de) 1994-10-12 2003-09-15 Euro Celtique Sa Neue benzoxazole
GB9501178D0 (en) * 1995-01-20 1995-03-08 Wellcome Found Guanine derivative
US5821366A (en) 1995-05-19 1998-10-13 Chiroscience Limited Xanthines and their therapeutic use
JPH08333339A (ja) * 1995-06-08 1996-12-17 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 光学活性なピペリジン酢酸誘導体の製造法
GB9523752D0 (en) 1995-11-21 1996-01-24 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
DE19543478A1 (de) 1995-11-22 1997-05-28 Bayer Ag Kristallines Hydrochlorid von {(R)-(-)-2- N-[4-(1,1-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl)-buytl]-aminomethyl}-chroman
FR2742751B1 (fr) * 1995-12-22 1998-01-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
ES2174132T3 (es) 1995-12-26 2002-11-01 Alteon Inc N-acil-a,omp-alquil-hidrazino-carboximidamidas.
DE122010000020I1 (de) * 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US5965555A (en) * 1996-06-07 1999-10-12 Hoechst Aktiengesellschaft Xanthine compounds having terminally animated alkynol side chains
WO1997046526A1 (en) 1996-06-07 1997-12-11 Eisai Co., Ltd. Stable polymorphs of donepezil (1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methylpiperidine) hydrochloride and process for production
US5958951A (en) * 1996-06-14 1999-09-28 Novo Nordiskials Modified form of the R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride
US5753635A (en) 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
EA001881B1 (ru) 1996-09-23 2001-10-22 Эли Лилли Энд Компани Форма d дигидрата оланзапина
WO1998018770A1 (en) 1996-10-28 1998-05-07 Novo Nordisk A/S A process for the preparation of (-)-3,4-trans-diarylchromans
UA65549C2 (uk) 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція
DE69732572T2 (de) 1996-11-12 2005-12-29 Novo Nordisk A/S Verwendung von glp-1 peptiden
GB9623859D0 (en) 1996-11-15 1997-01-08 Chiroscience Ltd Novel compounds
EA002754B1 (ru) 1996-12-24 2002-08-29 Байоджен, Инк. Устойчивые жидкие составы интерферона
DE19705233A1 (de) 1997-02-12 1998-08-13 Froelich Juergen C Verfahren zur Herstellung einer Formulierung enthaltend Arginin
US6011049A (en) 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
TR199902233T2 (tr) 1997-03-13 1999-12-21 Hexal Ag Aside duyarli benzimidazolerin amino asit/ siklodekstrin kombinasyonlari ile stabilizasyonu.
US5972332A (en) 1997-04-16 1999-10-26 The Regents Of The University Of Michigan Wound treatment with keratinocytes on a solid support enclosed in a porous material
ZA984697B (en) 1997-06-13 1999-12-01 Lilly Co Eli Stable insulin formulations.
CN1284079A (zh) * 1997-12-05 2001-02-14 阿斯特拉曾尼卡英国有限公司 新化合物
ID21411A (id) 1997-12-10 1999-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd Agen untuk mengobati daya tahan glukosa yang berisiko tinggi rusak
JPH11193270A (ja) * 1997-12-26 1999-07-21 Koei Chem Co Ltd 光学活性１−メチル−３−ピペリジンメタノールの製造方法
AU1688599A (en) 1998-01-05 1999-07-26 Eisai Co. Ltd. Purine derivatives and adenosine a2 receptor antagonists serving as preventives/remedies for diabetes
CA2819705C (en) 1998-02-02 2014-07-08 Trustees Of Tufts College Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
WO1999050248A1 (en) 1998-03-31 1999-10-07 Nissan Chemical Industries, Ltd. Pyridazinone hydrochloride compound and method for producing the same
CA2268621A1 (en) 1998-04-13 1999-10-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-pipirazinone-1-acetic acid derivative, production and use thereof
US6207207B1 (en) 1998-05-01 2001-03-27 Mars, Incorporated Coated confectionery having a crispy starch based center and method of preparation
DE19823831A1 (de) * 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
CN1185013C (zh) 1998-07-15 2005-01-19 旭化成株式会社 赋形剂
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
IT1312018B1 (it) * 1999-03-19 2002-04-04 Fassi Aldo Procedimento migliorato per la produzione di sali non igroscopicidella l(-)-carnitina.
AU4431000A (en) 1999-05-12 2000-12-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel use
US20040152659A1 (en) 1999-05-12 2004-08-05 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Method for the treatment of parkinson's disease comprising administering an A1A2a receptor dual antagonist
WO2000072799A2 (en) 1999-05-27 2000-12-07 The University Of Virginia Patent Foundation Method and compositions for treating the inflammatory response
US6545002B1 (en) 1999-06-01 2003-04-08 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 8-phenylxanthines useful as antagonists of A2B adenosine receptors
MEP45508A (en) 1999-06-21 2011-02-10 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and methods for the production thereof
US6448323B1 (en) 1999-07-09 2002-09-10 Bpsi Holdings, Inc. Film coatings and film coating compositions based on polyvinyl alcohol
ES2166270B1 (es) 1999-07-27 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de 8-fenil-6,9-dihidro-(1,2,4,)triazolo(3,4-i)purin-5-ona.
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6586438B2 (en) 1999-11-03 2003-07-01 Bristol-Myers Squibb Co. Antidiabetic formulation and method
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
NZ531929A (en) 1999-12-23 2006-01-27 Novartis Ag Use of nateglinide as a hypoglycemic agent for treating impaired glucose metabolism
CA2396079A1 (en) 2000-01-07 2001-07-19 Transform Pharmaceuticals, Inc. High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms
US6362172B2 (en) 2000-01-20 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
DK1741446T3 (da) 2000-01-21 2008-06-02 Novartis Pharma Ag Kombinationer indeholdende dipeptidylpeptidase-IV-inhibitorer og antidiabetiske midler
JP4621326B2 (ja) 2000-02-01 2011-01-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 テプレノンの安定化組成物
CA2369076A1 (en) * 2000-02-05 2001-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk
AU2001234114A1 (en) 2000-02-24 2001-09-03 Takeda Chemical Industries Ltd. Drugs containing combined active ingredients
EP1132389A1 (en) 2000-03-06 2001-09-12 Vernalis Research Limited New aza-indolyl derivatives for the treatment of obesity
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
GB0006133D0 (en) 2000-03-14 2000-05-03 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
JP2001278812A (ja) 2000-03-27 2001-10-10 Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd 錠剤用崩壊剤及びこれを用いた錠剤
ES2525041T3 (es) 2000-03-31 2014-12-16 Royalty Pharma Collection Trust Método para la mejora de la señalización de islotes en diabetes mellitus y para su prevención
JP2001292388A (ja) 2000-04-05 2001-10-19 Sharp Corp 再生装置
GB0008694D0 (en) 2000-04-07 2000-05-31 Novartis Ag Organic compounds
US6962998B2 (en) 2000-06-14 2005-11-08 Toray Industries, Inc. Processes for producing racemic piperidine derivative and for producing optically active piperidine derivative
JP2002193933A (ja) * 2000-06-14 2002-07-10 Toray Ind Inc 光学活性ピペリジン誘導体またはその酸塩の製造方法
US7078397B2 (en) 2000-06-19 2006-07-18 Smithkline Beecham Corporation Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
JP2004502690A (ja) 2000-07-04 2004-01-29 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 酵素ｄｐｐ−ｉｖのインヒビターである複素環式化合物
US6448281B1 (en) * 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
PT1308439E (pt) * 2000-08-10 2008-12-12 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Derivados de prolina e sua utilização como fármacos
US6821978B2 (en) * 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
US20060034922A1 (en) 2000-11-03 2006-02-16 Andrx Labs, Llc Controlled release metformin compositions
WO2002051836A1 (en) 2000-12-27 2002-07-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
FR2819254B1 (fr) 2001-01-08 2003-04-18 Fournier Lab Sa Nouveaux composes de la n-(phenylsulfonyl) glycine, leur procede de preparation et leur utilisation pour obtenir des compostions pharmaceutiques
DE10109021A1 (de) 2001-02-24 2002-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10117803A1 (de) 2001-04-10 2002-10-24 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
IL157179A0 (en) 2001-02-02 2004-02-08 Takeda Chemical Industries Ltd Fused heterocyclic compounds
WO2002066015A1 (en) 2001-02-16 2002-08-29 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Use of polyalkylamine polymers in controlled release devices
SI1757606T1 (sl) 2001-02-24 2009-10-31 Boehringer Ingelheim Pharma Ksantinski derivati za uporabo kot zdravila kot tudi postopek za njihovo pripravo
US6936590B2 (en) 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6693094B2 (en) 2001-03-22 2004-02-17 Chrono Rx Llc Biguanide and sulfonylurea formulations for the prevention and treatment of insulin resistance and type 2 diabetes mellitus
JP2002348279A (ja) 2001-05-25 2002-12-04 Nippon Kayaku Co Ltd 光学活性ピリジルケトン誘導体の製造方法並びに光学活性ピリジルケトン誘導体
DE10130371A1 (de) 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika
GB0115517D0 (en) 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
WO2003002553A2 (en) 2001-06-27 2003-01-09 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
ATE374181T1 (de) 2001-06-27 2007-10-15 Smithkline Beecham Corp Fluorpyrrolidine als dipeptidylpeptidaseinhibitoren
US6869947B2 (en) * 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
JP2005502624A (ja) 2001-07-03 2005-01-27 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 糖尿病を治療するための、ｄｐｐ−ｉｖを阻害するプリン誘導体
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
US7638522B2 (en) 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
EP1463727A2 (en) 2001-09-19 2004-10-06 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
DE50213462D1 (de) 2001-10-15 2009-05-28 Hemoteq Ag Beschichtung von stents zur verhinderung von restenose
DE10151296A1 (de) 2001-10-17 2003-04-30 Boehringer Ingelheim Pharma Keratinozyten verwendbar als biologisch aktive Substanz bei der Behandlung von Wunden
US6723340B2 (en) 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
US20030083354A1 (en) 2001-10-26 2003-05-01 Pediamed Pharmaceuticals, Inc. Phenylephrine tannate and pyrilamine tannate salts in pharmaceutical compositions
CA2363053C (en) 2001-11-09 2011-01-25 Bernard Charles Sherman Clopidogrel bisulfate tablet formulation
JP2003342259A (ja) * 2001-12-21 2003-12-03 Toray Ind Inc 光学活性シスピペリジン誘導体の製造法
KR20040064687A (ko) 2001-12-21 2004-07-19 도오레 화인케미칼 가부시키가이샤 광학 활성 시스 피페리딘 유도체의 제조법
US6727261B2 (en) 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
AU2003201274A1 (en) * 2002-01-11 2003-07-24 Novo Nordisk A/S Compositions comprising inhibitors of dpp-iv and nep enzymes for the treatment of diabetes
ES2298351T5 (es) 2002-01-16 2012-01-26 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH &amp; CO. KG Método para producir un comprimido farmacéutico de dos capas que comprenden telmisartán e hidroclorotiazida.
EP1333033A1 (en) 2002-01-30 2003-08-06 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG FAP-activated anti-tumor compounds
PL373914A1 (en) 2002-02-01 2005-09-19 Pfizer Products Inc. Immediate release dosage forms containing solid drug dispersions
US7610153B2 (en) 2002-02-13 2009-10-27 Virginia Commonwealth University Multi-drug titration and evaluation
MXPA04008164A (es) 2002-02-21 2005-05-17 Biovail Lab Inc Formas de dosificacion de liberacion controlada.
US7074798B2 (en) * 2002-02-25 2006-07-11 Eisai Co., Ltd Xanthine derivative and DPPIV inhibitor
HUP0200849A2 (hu) 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
JP4298212B2 (ja) 2002-03-29 2009-07-15 大日本印刷株式会社 塩酸エピナスチン高融点型結晶の製造法
JP2003300977A (ja) 2002-04-10 2003-10-21 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd キサンチン誘導体
JP2005528400A (ja) 2002-04-16 2005-09-22 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド チロシンキナーゼ活性を有する塩の固体形態
JP4424203B2 (ja) 2002-04-26 2010-03-03 味の素株式会社 糖尿病予防・治療剤
WO2003094909A2 (en) 2002-05-09 2003-11-20 Enos Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment and prevention of intermittent claudication or alzheimer's disease
GB0212412D0 (en) 2002-05-29 2002-07-10 Novartis Ag Combination of organic compounds
ES2270047T3 (es) * 2002-05-31 2007-04-01 Schering Corporation Proceso para preparar inhibidores de la fosfodiesterasa v de xantina y sus precursores.
EP1514552A4 (en) * 2002-06-06 2008-04-02 Eisai R&D Man Co Ltd NEW MILED IMIDAZOLE DERIVATIVE
FR2840897B1 (fr) 2002-06-14 2004-09-10 Fournier Lab Sa Nouveaux derives d'arylsulfonamides et leur utilisation en therapeutique
US20040002615A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-01 Allen David Robert Preparation of chiral amino-nitriles
US20040023981A1 (en) 2002-07-24 2004-02-05 Yu Ren Salt forms with tyrosine kinase activity
AR040661A1 (es) 2002-07-26 2005-04-13 Theravance Inc Diclorhidrato cristalino de n-{2-[-((r)-2-hidroxi-2-feniletilamino)fenil]etil}-(r)-2hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxifenil)etilamina, agonista del receptor adrenergico beta 2
TW200404796A (en) 2002-08-19 2004-04-01 Ono Pharmaceutical Co Nitrogen-containing compound
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10238243A1 (de) 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EA016166B1 (ru) 2002-08-21 2012-02-28 Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг 8-[3-аминопиперидин-1-ил]ксантины, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
US7495005B2 (en) 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
DE10238470A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7569574B2 (en) * 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10238477A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Purinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10238724A1 (de) 2002-08-23 2004-03-04 Bayer Ag Alkyl-substituierte Pyrazolpyrimidine
DE10238723A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine
EP1537880A4 (en) 2002-09-11 2009-07-01 Takeda Pharmaceutical Sustained release preparation
BR0314356A (pt) 2002-09-16 2005-07-19 Wyeth Corp Formulações de liberação retardada para administração oral de um agente terapêutico polipetìdeo e métodos utilizando as mesmas
US20060094722A1 (en) * 2002-09-26 2006-05-04 Eisai Co., Ltd. Combination drug
WO2004033455A2 (en) 2002-10-08 2004-04-22 Novo Nordisk A/S Hemisuccinate salts of heterocyclic dpp-iv inhibitors
CN1720025A (zh) 2002-10-08 2006-01-11 兰贝克赛实验室有限公司 加巴喷丁片剂及其制备
US20040122048A1 (en) 2002-10-11 2004-06-24 Wyeth Holdings Corporation Stabilized pharmaceutical composition containing basic excipients
US6861526B2 (en) * 2002-10-16 2005-03-01 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-benzhydryl-3-benzylaminoquinuclidine
AU2003298596B2 (en) 2002-10-18 2008-12-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP2004161749A (ja) * 2002-10-24 2004-06-10 Toray Fine Chemicals Co Ltd 光学活性含窒素化合物の製造方法
AU2003280680A1 (en) 2002-11-01 2004-06-18 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Xanthine compound
BR0315796A (pt) 2002-11-07 2005-09-13 Merck & Co Inc Composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar diabetes, para tratar hiperglicemia, e para tratar obesidade em um mamìfero
US7482337B2 (en) * 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10251927A1 (de) 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10254304A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
UY28103A1 (es) 2002-12-03 2004-06-30 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos
US7109192B2 (en) * 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
WO2004052362A1 (en) 2002-12-10 2004-06-24 Novartis Ag Combination of an dpp-iv inhibitor and a ppar-alpha compound
UA83813C2 (ru) 2002-12-20 2008-08-26 Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг Порошковое лекарственное средство, которое содержит соль тиотропия и ксинафоат салметерола
US20040152720A1 (en) 2002-12-20 2004-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Powdered medicaments containing a tiotropium salt and salmeterol xinafoate
SI1599222T1 (sl) 2003-01-08 2009-08-31 Novartis Vaccines & Diagnostic Stabilizirani vodni sestavki, ki obsegajo inhibitor poti tkivnega faktorja (TFPI) ali varianto inhibitorja poti tkivnega faktorja
ES2295816T3 (es) 2003-01-14 2008-04-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Derivados arilo y heteroarilo 1,2,3-trisustituidos como moduladores del metabolismo, y profilaxis y tratamiento de transtornos relacionados con los mismos, tales como la diabetes y la hiperglucemia.
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
JP2004250336A (ja) 2003-02-18 2004-09-09 Kao Corp コーティング錠及び糖衣錠の製造法
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
US7442387B2 (en) 2003-03-06 2008-10-28 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and manufacturing method thereof
JP2006519852A (ja) 2003-03-12 2006-08-31 アリゾナ ボード オブ リージェンツ オン ビハーフ オブ ザ ユニバーシティー オブ アリゾナ 弱塩基の塩
BRPI0408490A (pt) 2003-03-18 2006-04-04 Novartis Ag composições que compreendem ácidos graxos e aminoácidos
JPWO2004096806A1 (ja) 2003-04-30 2006-07-13 大日本住友製薬株式会社 縮合イミダゾール誘導体
US20040220186A1 (en) 2003-04-30 2004-11-04 Pfizer Inc. PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease
TW200510277A (en) 2003-05-27 2005-03-16 Theravance Inc Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist
AU2003902828A0 (en) 2003-06-05 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
DE10327439A1 (de) 2003-06-18 2005-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7566707B2 (en) * 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
BRPI0411509A (pt) 2003-06-20 2006-07-25 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que compreendem os mesmos, método para tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com dpp-iv e sua utilização
MXPA05013904A (es) 2003-06-20 2006-02-24 Hoffmann La Roche Derivados de pirido[2,1-a] isoquinolinas como inhibidores de dipeptidil-peptidasa iv(dpp-iv).
JO2625B1 (en) 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
US7132426B2 (en) 2003-07-14 2006-11-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
US20050027012A1 (en) 2003-07-16 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tablets containing ambroxol
CA2536111A1 (en) 2003-07-24 2005-02-03 Wockhardt Limited Oral compositions for treatment of diseases
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
CA2534649A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Genelabs Technologies, Inc. Bicyclic imidazol derivatives against flaviviridae
CN101856348A (zh) 2003-08-29 2010-10-13 斯隆-凯特林癌症研究所 联合治疗癌症的方法
JP2007505121A (ja) 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
ATE534404T1 (de) 2003-10-03 2011-12-15 Takeda Pharmaceutical Dipeptidylpeptidase-iv-inhibitoren zur behandlung von diabetes-patienten mit sekundärversagen durch sulfonylharnstoffe
BR0304443B1 (pt) 2003-10-28 2012-08-21 processo para obtenção de concentrados de titánio com elevado teor de tio2 e baixo teor de radionuclìdeos a partir de concentrados mecánicos de anatásio.
US7107714B2 (en) 2003-11-10 2006-09-19 Marketing Displays, Inc. Portable snap-fit sign stand
KR20130105741A (ko) 2003-11-17 2013-09-25 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2005053695A1 (ja) * 2003-12-04 2005-06-16 Eisai Co., Ltd. 多発性硬化症予防剤または治療剤
US7217711B2 (en) * 2003-12-17 2007-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperazin-1-yl and 2-([1,4]diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]-pyridazin-4-ones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10359098A1 (de) 2003-12-17 2005-07-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-(Piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
BRPI0417668A (pt) * 2003-12-18 2007-04-03 Tibotec Pharm Ltd derivados de piperidina-amino-benzimidazol como inibidores de replicação do vìrus sincicial respiratório
DE10360835A1 (de) 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AU2004303604B2 (en) 2003-12-24 2011-03-24 Prosidion Limited Heterocyclic derivatives as GPCR receptor agonists
JP4994043B2 (ja) 2004-01-21 2012-08-08 エランコ・アニマル・ヘルス・アイルランド・リミテッド ミトラタピデ経口用溶液
JP4733058B2 (ja) * 2004-02-18 2011-07-27 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ８−［３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン、その製造及びそのｄｐｐ−ｉｖインヒビターの形態での使用
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004019540A1 (de) 2004-04-22 2005-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
DE102004009039A1 (de) * 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP1593671A1 (en) 2004-03-05 2005-11-09 Graffinity Pharmaceuticals AG DPP-IV inhibitors
US7393847B2 (en) * 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
GEP20094679B (en) 2004-03-15 2009-05-10 Takeda Pharmaceuticals Co Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP4181605B2 (ja) 2004-03-16 2008-11-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換フェニル誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と製造方法
EP1577306A1 (de) 2004-03-17 2005-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Neue Benzoxazinonderivate als langwirksame Betamimetika zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
US7179809B2 (en) * 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
CA2561210A1 (en) 2004-04-10 2005-10-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel 2-amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones and 2-amino-imidazo[4,5-c]pyridin-4-ones, production and use thereof as medicaments
US20050239778A1 (en) 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel medicament combinations for the treatment of respiratory diseases
US20050244502A1 (en) 2004-04-28 2005-11-03 Mathias Neil R Composition for enhancing absorption of a drug and method
US7439370B2 (en) * 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
CA2566108C (en) 2004-05-12 2010-04-06 Pfizer Products Inc. Proline derivatives and their use as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
DE102004024454A1 (de) 2004-05-14 2005-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Enantiomerenreine Betaagonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PE20060315A1 (es) 2004-05-24 2006-05-15 Irm Llc Compuestos de tiazol como moduladores de ppar
TWI354569B (en) 2004-05-28 2011-12-21 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
CA2567309A1 (en) 2004-06-01 2005-12-15 Ares Trading S.A. Method of stabilizing proteins
US7935723B2 (en) 2004-06-04 2011-05-03 Novartis Pharma Ag Use of organic compounds
WO2005120576A2 (en) 2004-06-09 2005-12-22 Yasoo Health Composition and method for improving pancreatic islet cell survival
DE102004030502A1 (de) * 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
CA2573209A1 (en) 2004-07-14 2006-01-19 Novartis Ag Combination of dpp-iv inhibitors and compounds modulating 5-ht3 and/or 5-ht4 receptors
JP2006045156A (ja) * 2004-08-06 2006-02-16 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 縮合ピラゾール誘導体
TW200613275A (en) 2004-08-24 2006-05-01 Recordati Ireland Ltd Lercanidipine salts
US20070259927A1 (en) 2004-08-26 2007-11-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Remedy for Diabetes
DE102004043944A1 (de) * 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CN1759834B (zh) 2004-09-17 2010-06-23 中国医学科学院医药生物技术研究所 黄连素或其与辛伐他汀联合在制备用于预防或治疗与血脂有关疾病或症状的产品中用途
AU2005289881A1 (en) 2004-09-23 2006-04-06 Amgen Inc. Substituted sulfonamidopropionamides and methods of use
CA2580266A1 (en) 2004-10-08 2006-04-20 Novartis Ag Combination of organic compounds
KR20070073887A (ko) 2004-10-12 2007-07-10 그렌마크 파머수티칼스 에스. 아. 신규한 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제, 이를 함유하는약제학적 조성물, 및 이의 제조공정
US20090253752A1 (en) 2004-10-25 2009-10-08 Bryan Burkey Combination of dpp-iv inhibitor, ppar antidiabetic and metmorfin
DE102005013967A1 (de) 2004-11-05 2006-10-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Bradykinin-B1-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
CN101103032B (zh) 2004-12-24 2011-05-11 大日本住友制药株式会社 双环吡咯衍生物
KR100760430B1 (ko) 2004-12-31 2007-10-04 한미약품 주식회사 당뇨병 치료제의 경구 투여용 서방성 복합 제제 및 이의제조 방법
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
GT200600008A (es) 2005-01-18 2006-08-09 Formulacion de compresion directa y proceso
EP1874339A1 (en) 2005-04-21 2008-01-09 Gastrotech Pharma A/S Pharmaceutical preparations of a glp-1 molecule and an anti-emetic drug
ES2477868T3 (es) 2005-04-22 2014-07-18 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Inhibidores de dipeptidil peptidasa-IV
US7898255B2 (en) 2005-04-25 2011-03-01 Hitachi, Ltd. Inspection apparatus using magnetic resonance and nuclear magnetic resonance signal receiver coil
UA91546C2 (uk) 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
CN101203494A (zh) 2005-05-25 2008-06-18 惠氏公司 合成经取代3-氰基喹啉和其中间物的方法
GT200600218A (es) 2005-06-10 2007-03-28 Formulación y proceso de compresión directa
US7585630B2 (en) 2005-06-20 2009-09-08 Decode Genetics Ehf. Genetic variants in the TCF7L2 gene as diagnostic markers for risk of type 2 diabetes mellitus
EP1904531B1 (en) 2005-07-08 2010-10-06 Pfizer Limited Madcam antibodies
UY29694A1 (es) 2005-07-28 2007-02-28 Boehringer Ingelheim Int Metodos para prevenir y tratar trastornos metabolicos y nuevos derivados de pirazol-o-glucosido
DE102005035891A1 (de) * 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
KR20080030652A (ko) 2005-08-11 2008-04-04 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｄｐｐ-ｉｖ 억제제를 포함하는 약학 조성물
EP1760076A1 (en) 2005-09-02 2007-03-07 Ferring B.V. FAP Inhibitors
ME02005B (me) 2005-09-14 2012-08-31 Takeda Pharmaceuticals Co Inhibitori dipeptidil peptidaze za lečenje dijabetesa
DE602006006461D1 (de) 2005-09-16 2009-06-04 Arena Pharm Inc Stoffwechselmodulatoren und behandlung damit verbundener erkrankungen
JP5072848B2 (ja) 2005-09-20 2012-11-14 ノバルティス アーゲー 低血糖イベントを低減するためのｄｐｐ−ｉｖ阻害剤の使用
JOP20180109A1 (ar) 2005-09-29 2019-01-30 Novartis Ag تركيبة جديدة
AU2006306420A1 (en) 2005-10-25 2007-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor and an anti-hypertensive agent for the treatment of diabetes and hypertension
JP2009515005A (ja) 2005-11-04 2009-04-09 エルエス ケーブル リミテッド 水酸化マグネシウムポリマーハイブリッド粒子の製造方法
EP1962827A4 (en) 2005-12-16 2011-02-16 Merck Sharp & Dohme PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF COMBINATIONS OF DIPEPTIDYL-PEPTIDASE-4-INHIBITORS WITH METFORMIN
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
CA2633484A1 (en) 2005-12-23 2007-06-28 Novartis Ag Condensed heterocyclic compounds useful as dpp-iv inhibitors
US20090054512A1 (en) 2006-01-06 2009-02-26 Foley James E Use of organic compounds
US7745414B2 (en) 2006-02-15 2010-06-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2007099345A1 (en) 2006-03-02 2007-09-07 Betagenon Ab Medical use of bmp-2 and/ or bmp-4
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
US8455435B2 (en) 2006-04-19 2013-06-04 Ludwig-Maximilians-Universitat Munchen Remedies for ischemia
KR101452915B1 (ko) 2006-05-04 2014-10-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 다형태
EP1852108A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
PT2020996E (pt) 2006-05-16 2012-02-20 Gilead Sciences Inc Método e composições para tratar neoplasias malignas hematológicas
KR20070111099A (ko) 2006-05-16 2007-11-21 영진약품공업주식회사 시타글립틴 염산염의 신규 결정형, 이의 제조 방법과 이를포함하는 약학적 조성물
US20080064717A1 (en) 2006-05-19 2008-03-13 Rajesh Iyengar Inhibitors of diacylglycerol O-acyltransferase type 1 enzyme
KR100858848B1 (ko) 2006-05-23 2008-09-17 한올제약주식회사 메트포르민 서방정
WO2007149797A2 (en) 2006-06-19 2007-12-27 Novartis Ag Use of organic compounds
WO2007148185A2 (en) 2006-06-21 2007-12-27 Pfizer Products Inc. Substituted 3 -amino- pyrrolidino-4 -lactams as dpp inhibitors
AT503443B1 (de) 2006-06-23 2007-10-15 Leopold Franzens Uni Innsbruck Verfahren zur herstellung einer eisfläche für eissportbahnen
TW200811147A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811140A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
WO2008017670A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo [3, 2 -d] pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
US8039441B2 (en) 2006-08-15 2011-10-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as SGLT inhibitors and process for their manufacture
JP2010501010A (ja) 2006-08-17 2010-01-14 ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション 代謝障害のための併用処置
DE102006042586B4 (de) 2006-09-11 2014-01-16 Betanie B.V. International Trading Verfahren zum mikropartikulären Beladen von hochpolymeren Kohlenhydraten mit hydrophoben Wirkflüssigkeiten
US7879806B2 (en) 2006-11-06 2011-02-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivates, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US7956201B2 (en) 2006-11-06 2011-06-07 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of (S)-4-fluoromethyl-dihydro-furan-2-one
AR063627A1 (es) 2006-11-09 2009-02-04 Boehringer Ingelheim Int Terapia combinada con inhibidores de sgl t-2 y sus composiciones farmaceuticas
JP5330260B2 (ja) 2006-12-06 2013-10-30 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 二環式化合物ならびに抗糖尿病薬としての使用
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
CL2008000017A1 (es) 2007-01-04 2008-08-01 Prosidion Ltd Compuestos derivados de heterociclos de nitrogeno y oxigeno, agonistas de gpcr; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento de la obesidad, diabetes, sindrome metabolico, hiperlipidemia, toleranci
CL2008000133A1 (es) 2007-01-19 2008-05-23 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un compuesto derivado de pirazol-o-glucosido combinado con al menos un segundo agente terapeutico; y uso de la composicion para el tratamiento de diabetes mellitus, cataratas, neuropatia, infarto de miocardio, e
EA015180B1 (ru) 2007-02-01 2011-06-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Твердый препарат, содержащий алоглиптин и пиоглитазон
PE20081734A1 (es) 2007-02-01 2009-01-19 Takeda Pharmaceutical Comprimido que comprende 2-[[6-[(3r)-3-amino-1-piperidinil]-3,4-dihidro-3-metil-2,4-dioxo-1(2h)-pirimidinil]metil]-benzonitrilo y celulosa microcristalina
WO2008113000A1 (en) 2007-03-15 2008-09-18 Nectid, Inc. Anti-diabetic combinations comprising a slow release biguanide composition and an immediate release dipeptidyl peptidase iv inhibitor composition
EP2143443B1 (en) 2007-04-03 2014-11-19 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation A combination of dipeptidyl peptidase iv inhibitor and sweetener for use in the treatment of obesity
WO2008130998A2 (en) 2007-04-16 2008-10-30 Smith & Nephew, Inc. Powered surgical system
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
ES2388967T3 (es) 2007-05-04 2012-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Agonistas [6,6]- y [6,7]-bicíclicos del receptor GPR119 acoplado a la proteína G
ES2398478T5 (es) 2007-07-09 2016-02-25 Symrise Ag Sales solubles estables de ácido fenilbencimidazolsulfónico de pH 6,0 a menos de 6,8
CN101801351B (zh) 2007-07-19 2012-12-12 武田药品工业株式会社 包含阿格列汀和盐酸二甲双胍的固体制剂
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
PE20090987A1 (es) 2007-08-16 2009-08-14 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de pirazol-o-glucosido
UY31291A1 (es) 2007-08-16 2009-03-31 Composicion farmacéutica que comprende un derivado de pirazol-0-glucosido
PE20090603A1 (es) 2007-08-16 2009-06-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de sglt2 y un inhibidor de dpp iv
NZ600126A (en) 2007-08-17 2013-12-20 Boehringer Ingelheim Int Purine derivatives for use in the treatment of fap-related diseases
US8338450B2 (en) 2007-09-21 2012-12-25 Lupin Limited Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors
MX2010005245A (es) 2007-11-16 2010-06-01 Novo Nordisk As Composiciones farmaceuticas que comprenden peptidos glp-1 o exendin-4 y un peptido de insulina basal.
CN101234105A (zh) 2008-01-09 2008-08-06 北京润德康医药技术有限公司 一种含有二甲双胍和维格列汀的药用组合物及其制备方法
US20090186086A1 (en) 2008-01-17 2009-07-23 Par Pharmaceutical, Inc. Solid multilayer oral dosage forms
TW200936136A (en) 2008-01-28 2009-09-01 Sanofi Aventis Tetrahydroquinoxaline urea derivatives, their preparation and their therapeutic application
AU2009210641A1 (en) 2008-02-05 2009-08-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of a combination of metformin and a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor
EP2259676A4 (en) 2008-03-04 2011-03-16 Merck Sharp & Dohme PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF A COMBINATION OF METFORMIN AND A DIPEPTIDYL PEPTIDASE IV HEMMER
EA019752B1 (ru) 2008-03-05 2014-06-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Гетероциклическое амидное соединение и его применение для лечения/профилактики диабета
US8551524B2 (en) 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
BRPI0909469A2 (pt) 2008-03-31 2015-12-29 Metabolex Inc compostos de oximetileno de arila e usos dos mesmos
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
PE20100156A1 (es) 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
WO2010018217A2 (en) 2008-08-15 2010-02-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Organic compounds for wound healing
JP2010053576A (ja) 2008-08-27 2010-03-11 Sumitomo Forestry Co Ltd 舗装用マット
MX2011002558A (es) 2008-09-10 2011-04-26 Boehringer Ingelheim Int Terapia de combinacion para el tratamiento de diabetes y estados relacionados.
UY32177A (es) 2008-10-16 2010-05-31 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de la terapia con fármaco, oral o no, antidiabético
WO2010045656A2 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Nectid, Inc. Novel sglt2 inhibitor dosage forms
AU2009331471B2 (en) 2008-12-23 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of organic compound
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
AU2010212823B2 (en) 2009-02-13 2016-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications comprising a DPP-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
PT2395983T (pt) 2009-02-13 2020-07-03 Boehringer Ingelheim Int Composição farmacêutica compreendendo um inibidor de sglt2, um inibidor de dp-iv e opcionalmente um agente antidiabético adicional e suas utilizações
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
TW201031661A (en) 2009-02-17 2010-09-01 Targacept Inc Fused benzazepines as neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands
JP2012520868A (ja) 2009-03-20 2012-09-10 ファイザー・インク ３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
US8815292B2 (en) 2009-04-27 2014-08-26 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating insulin resistance and diabetes mellitus
WO2010140111A1 (en) 2009-06-02 2010-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions containing a combination of an antihistamine and a decongestant
JP2012530135A (ja) 2009-06-15 2012-11-29 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤及びピオグリタゾンの併用医薬組成物
BR112012001372A2 (pt) 2009-07-21 2016-12-27 Keryx Biopharmaceuticals Inc comprimido, e, métodos para preparar um comprimido e para a profilaxia ou tratamento de hiperfosfatemia.
UY32919A (es) 2009-10-02 2011-04-29 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos
NZ598170A (en) 2009-10-02 2014-06-27 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical compositions comprising bi-1356 and metformin
KR20120107080A (ko) 2009-11-27 2012-09-28 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
JP2010070576A (ja) 2009-12-28 2010-04-02 Sato Pharmaceutical Co Ltd 速溶解性錠剤
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
KR101927068B1 (ko) 2010-05-05 2018-12-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법
MX2012012438A (es) 2010-05-05 2012-11-29 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones farmaceuticas que comprenden pioglitazona y linagliptina.
CN103037849A (zh) 2010-06-22 2013-04-10 安成国际药业股份有限公司 具有减少的食物效应的控释组合物
KR20220025926A (ko) 2010-06-24 2022-03-03 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
AU2011295837B2 (en) 2010-09-03 2015-06-18 Astrazeneca Uk Limited Drug formulations using water soluble antioxidants
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
WO2012088682A1 (en) 2010-12-29 2012-07-05 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd. 2-(3-aminopiperidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine-5,7(3h,6h)-dione derivates as dipeptidyl peptidase iv(dpp-iv) inhibitors
BR112013019026A2 (pt) 2011-02-01 2016-10-04 Astrazeneca Uk Ltd formulações farmacêuticas incluindo um composto amina
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
AU2012252380B2 (en) 2011-05-10 2016-09-08 Sandoz Ag Polymorph of Linagliptin benzoate
CN103781788B (zh) 2011-07-15 2016-08-17 勃林格殷格翰国际有限公司 经取代的喹唑啉、其制备及其在药物组合物中的用途
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
EP2800803A1 (en) 2012-01-04 2014-11-12 The Procter and Gamble Company Active containing fibrous structures with multiple regions
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
JP6224084B2 (ja) 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
WO2013171166A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp-4 inhibitor for use in the treatment of sirs and/or sepsis
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2854812A1 (en) 2012-05-24 2015-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada
WO2013174769A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of keratinocytes as a biologically active substance in the treatment of wounds, such as diabetic wounds, optionally in combination with a dpp-4 inhibitor
WO2013179307A2 (en) 2012-05-29 2013-12-05 Mylan Laboratories Limited Stabilized pharmaceutical compositions of saxagliptin
EP2908806A1 (en) 2012-10-09 2015-08-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of selectively moisture-adjusted tabletting material in the production of mechanically stable tablets which contain at least one hydrate-forming active substance and/or adjuvant relevant to the mechanical stability of the tablets, particularly arginine-containing tablets
US20140100292A1 (en) 2012-10-09 2014-04-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of moisture-conditioned disintegrants or expanding agents in tablet manufacture for the selective adjustment of the mechanical properties, the dissolving kinetics and/or the water loading of the tablets
CA2903577C (en) 2013-03-15 2023-10-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of linagliptin in cardio- and renoprotective antidiabetic therapy
JP2016518438A (ja) 2013-05-17 2016-06-23 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ＤＰＰ−４阻害薬とα−グルコシダーゼ阻害薬との組合せ
CN105283187A (zh) 2013-06-14 2016-01-27 勃林格殷格翰国际有限公司 用于治疗糖尿病及其并发症的二肽基肽酶-4抑制剂
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
US20160106677A1 (en) 2014-10-17 2016-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU2005300559B2 (en) 2012-08-02
EA200900536A1 (ru) 2010-04-30
PL2287164T3 (pl) 2014-07-31
PE20060921A1 (es) 2006-10-30
JP2008519005A (ja) 2008-06-05
KR20140068267A (ko) 2014-06-05
TWI374885B (en) 2012-10-21
KR101583264B1 (ko) 2016-01-11
EP1812438A1 (de) 2007-08-01
US9751855B2 (en) 2017-09-05
ZA200701996B (en) 2008-08-27
CN101048409B (zh) 2014-01-22
EP3029040A1 (de) 2016-06-08
CN101048409A (zh) 2007-10-03
AR051947A1 (es) 2007-02-21
TW201305166A (zh) 2013-02-01
IL211015A0 (en) 2011-04-28
DE102004054054A1 (de) 2006-05-11
IL182923A (en) 2013-09-30
CN107266449A (zh) 2017-10-20
US9499546B2 (en) 2016-11-22
MX344285B (es) 2016-12-13
DK2287164T5 (da) 2014-07-14
HK1109405A1 (en) 2008-06-06
BRPI0517093B1 (pt) 2020-12-22
SG185967A1 (en) 2012-12-28
KR20130016414A (ko) 2013-02-14
EA200700974A1 (ru) 2007-10-26
NZ555324A (en) 2010-12-24
SI2287164T1 (sl) 2014-04-30
EP2287164A1 (de) 2011-02-23
SG189768A1 (en) 2013-05-31
JP2011201908A (ja) 2011-10-13
EP2287164B1 (de) 2014-01-22
WO2006048427A8 (de) 2007-08-02
US8541450B2 (en) 2013-09-24
IL182923A0 (en) 2007-09-20
CN103351388B (zh) 2016-08-24
UY29190A1 (es) 2006-06-30
NZ617916A (en) 2015-06-26
PE20100232A1 (es) 2010-03-29
AU2005300559A1 (en) 2006-05-11
US20170129872A1 (en) 2017-05-11
EA029039B1 (ru) 2018-02-28
US20130178485A1 (en) 2013-07-11
EP3029040B1 (de) 2019-04-03
MX2007005404A (es) 2007-05-16
CY1115036T1 (el) 2016-12-14
NZ589450A (en) 2012-06-29
KR101440796B1 (ko) 2014-09-22
ME01667B (me) 2014-09-20
US7820815B2 (en) 2010-10-26
KR20070085744A (ko) 2007-08-27
CA2586938A1 (en) 2006-05-11
HRP20140373T1 (en) 2014-05-23
JP5766661B2 (ja) 2015-08-19
EP2287164B9 (de) 2014-06-11
EA201200491A1 (ru) 2012-08-30
CN103351388A (zh) 2013-10-16
ES2458106T3 (es) 2014-04-29
US20150025089A1 (en) 2015-01-22
JP2012211174A (ja) 2012-11-01
HUE044308T2 (hu) 2019-10-28
CN107266449B (zh) 2022-06-07
US20090192314A1 (en) 2009-07-30
PL3029040T3 (pl) 2019-10-31
WO2006048427A1 (de) 2006-05-11
US8883805B2 (en) 2014-11-11
EA012163B1 (ru) 2009-08-28
HRP20140373T2 (hr) 2014-10-10
SG157371A1 (en) 2009-12-29
JP5063356B2 (ja) 2012-10-31
TW200621776A (en) 2006-07-01
CN102391267A (zh) 2012-03-28
EA016752B1 (ru) 2012-07-30
US20170029402A1 (en) 2017-02-02
MY145604A (en) 2012-03-15
BRPI0517093A (pt) 2008-09-30
ES2731334T3 (es) 2019-11-15
CA2586938C (en) 2017-01-03
DK3029040T3 (da) 2019-06-24
PT2287164E (pt) 2014-03-17
US20060142310A1 (en) 2006-06-29
DK2287164T3 (da) 2014-03-10
NO20071522L (no) 2007-05-22
UA100221C2 (en) 2012-12-10
EP3539956A1 (de) 2019-09-18
RS53166B (sr) 2014-06-30
ES2458106T9 (es) 2014-09-09
KR101383610B1 (ko) 2014-04-10
JP5947492B2 (ja) 2016-07-06
BRPI0517093B8 (pt) 2021-05-25
CN102127080A (zh) 2011-07-20
CN102432593A (zh) 2012-05-02
CN102127080B (zh) 2016-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201908974T4 (tr) Kiral 8-(3-amino-piperidin-1-il)-ksantinlerin imalatı için yöntem.
AU2012205240B2 (en) Method for producing chiral 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthines
HK1190148A (en) Method for producing chiral 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthines
HK1160124A (en) Method for producing chiral 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthines
HK1167645A (en) 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthines, the process for preparing them and use thereof
HK1169983A (en) Optically active 3-(phthalimido)piperidine and the process for preparing the same
HK1109405B (en) Method for producing chiral 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthines