SK91695A3 - Five-member heteroaryl-oxazolidinones, their use and medicaments containing them - Google Patents
Five-member heteroaryl-oxazolidinones, their use and medicaments containing them Download PDFInfo
- Publication number
- SK91695A3 SK91695A3 SK916-95A SK91695A SK91695A3 SK 91695 A3 SK91695 A3 SK 91695A3 SK 91695 A SK91695 A SK 91695A SK 91695 A3 SK91695 A3 SK 91695A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- straight
- same
- different
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka päťčlenných heteroaryl-oxazolidinónov, spôsobu ich výroby a ich použitia ako liečiv, hlavne ako antibakteriálnych liečiv.
Doterajší stav techniky
| < | Z publikácií | US 5 254 | 577, | US 4 | 705 799, | EP 311 | 090, |
| US 4 801 600, US 4 921 | 869, US | 4 965 268, | EP 312 000 | a C.H. | Park | ||
| • | a kol., J. Med. | Chem. | 35, | 1156 | (1962) | sú | známe |
N-aryloxazolidinóny s antibakteriálnymi účinkami.
Z publikácie EP 300 272 sú známe oxazolidinóny s účinkami na centrálny nervový systém.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu sú päťčlenné heteroaryl-oxazolidinóny všeobecného vzorca I
O
X
A — N o (I).
v ktorom
R1 znamená azidoskupinu, hydroxyskupinu alebo skupinu vzorca -OR2, O-SO2R3 alebo -NR4R5, pričom
R2 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo ochrannú skupinu hydroxyskupiny,
R3 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami a
R4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo ochrannú skupinu aminoskupiny, alebo
R4 alebo R5 znamená skupinu vzorca -CO-R6, pričom
R° znamena cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu alebo vodíkový atóm,
A znamená cez uhlíkový atóm priamo viazaný päťčlenný aromatický heterocyklus s až troma heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, ktorý môže mať dodatočne anelovaný benzolový alebo naftylový kruh, pričom cyklény sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované karboxyskupinou, merkaptoskupinou, atómom halogénu, kyanoskupinou, skupinou, formylovou skupinou, trifluórmetylovou nitroskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, alkyltioskupinou alebo acylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná rozvetvenou alkoxyskupinou uhlíkovými atómami alebo a znamenajú vodíkový atóm, hydroxyskupinou, priamou alebo alebo acylovou skupinou s až skupinou vzorca -NR7R8, pričom
R7 a R8 sú rovnaké alebo rôzne priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, alebo spoločne s dusíkovým atómom tvoria päťčlenný až šesťčlenný nasýtený heterocyklus s prípadne ďalším heteroatómom zo skupiny zahrňujúcej dusík, síru a/alebo kyslík, ktorý sám prípadne môže byť substituovaný na ďalšom dusíkovom atóme priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo acylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, a/alebo cykleny su pripadne substituované skupinou vzorca -NR' R° , pričom
R7'a R8' sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R'a R° a su s nimi rovnaké alebo rôzne, a/alebo cyklény sú prípadne substituované alkenylfenylovou skupinou s 2 až 8 uhlíkovými atómami v alkenylovej časti, fenylovou skupinou alebo päťčlenným alebo šesťčlenným nasýteným alebo nenasýteným heterocyklom s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, ktoré samotné sú prípadne substituované skupinou vzorca -CO-NR9R10, -NR13R12, NR13-S(O)2-R14, R15R16N-SO2 alebo R17-S(O)a-, pričom a znamená číslo 0, 1 alebo 2,
R9, R10, R13, R15 a R16 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu,
R a R su rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R7a R8 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne,
R14 a R17 sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre RJ a su s nim rovnaké alebo rôzne, a/alebo sú substituované samé atómom alebo rôzne kyanoskupinou, trifluórmetylovou halogénu, skupinou, fenylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, alkyltio alebo acylovou skupinou so vždy prípadne až dvakrát rovnako karboxyskúpinou, merkaptoskupinou, formylovou skupinou, nitroskupinou, až 6 uhlíkovými atómami alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byt substituovaná hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo acylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami
Ί O Ί Q alebo skupinou vzorca NR R pričom
R18 a R19 majú význam uvedený vyššie pre R7a R8 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, a/alebo cyklény sú prípadne substituované zvyškom vzorca
pričom n znamená číslo 0, 1 alebo 2 a ich soli a S-oxidy.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu existovať * v stereoizomérnych formách, ktoré sa vyskytujú bučí ako obraz a zrkadlový obraz (enantioméry), alebo nie ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry). Vynález sa týka ako enantiomérov, tak aj diastereomérov, ktoré sa môžu pomocou známych spôsobov rozdeliť na stereoizomérne jednotné súčasti.
Fyziologicky neškodné soli šesťčlenných heteroaryloxazolidinónov môžu byť soli látok podľa predloženého vynálezu s minerálnymi kyselinami, karboxylovými kyselinami alebo sulfónovými kyselinami. Obzvlášť výhodné sú napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou etánsulfónovou, kyselinou toluénsulfónovou, kyselinou benzénsulfónovou, kyselinou naftaléndisulfónovou, kyselinou octovou, kyselinou propiónovou, kyselinou mliečnou, kyselinou vínnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou alebo kyselinou benzoovou.
Ako soli je možné uviesť, soli s bežnými bázami ako sú napríklad soli s alkalickými kovmi, výhodne sodné alebo draselné soli, soli s kovmi alkalických zemín, vhodne vápenaté a horečnaté soli alebo amóniové soli, odvodené od amoniaku alebo organických amínov, ako je napríklad diétylamín, trietylamín, etyldiizopropylamín, prokaín, dibenzylamín, N-metylmorfolín, dihydroabietylamín, 1-efenamín alebo metylpiperidín.
Heterocyklus vo význame substituentu A v prípade priameho nadviazania na oxazolidinónovú mriežku znamená v rámci predloženého vynálezu päťčlenný aromatický kruh, ktorý ako heteroatómy obsahuje až 3 atómy, vybrané zo skupiny zahrňujúcej kyslík, síru a/alebo dusík a dodatočne môže obsahovať jeden anelovaný benzolový uviesť pyrolylovú skupinu, tienylovú alebo naftylový kruh. Ako príklady je možné skupinu, imidazolylovú skupinu, furylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, izooxazolylovú skupinu, furazanylovú skupinu, indolylovú skupinu, benzo[b]tienylovú skupinu, nafto [2,3-b]tienylovú skupinu, benzo[b]tiazolylovú skupinu, benzo[b]furanylovú skupinu alebo benzo[b]imidazolylovú skupinu. Výhodná je pyrolylová skupina, imidazolylová skupina, furylová skupina, tienylová skupina, izotiazolylová skupina, tiazolylová skupina, izooxazolylová skupina, furazanylová skupina, oxazolylová skupina, benzo[b]tienylová skupina, benzo[b]imidazolylová skupina a benzo[b]tiazolylová skupina.
V ďalšom substitučnom poli znamená heterocyklus tiež päťčlenný až šesťčlenný nasýtený alebo nenasýtený kruh, ktorý ako heteroatómy môže obsahovať až 3 atómy kyslíka, síry a/alebo dusíka. Výhodne je možné uviesť tienylovú skupinu, furylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu alebo piperazinylovú skupinu.
K týmto patria tiež cez dusík viazané päťčlenné až šesťčlenné nasýtené heterocykly, ktoré okrem toho môžu obsahovať až dva atómy kyslíka, síry a/alebo dusíka, ako je napríklad piperidylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina alebo pyrolidinylová skupina. Obzvlášť výhodná je piperidylová skupina a pyrolidinylová skupina.
rámci vyššie zo skupiny triizopropylsilylovú skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, uvedenej definície všeobecne zahrňujúcej trimetylsilylovú skupinu, terc.-butyl-dimetylsilylovú benzyloxykarbonylovú skupinu, 4-nitrobenzylovú skupinu, allyloxykarbonylovú skupinu, 4-metoxybenzyloxykarbonylovú skupinu, formylovú skupinu, skupinu, metoxyetoxymetylovú i skupinu, benzoylovú 4-nitrobenzoylovú i 4-chlórbenzoylovú skupinu
Výhodná je acetylová skupina, terc.-butyldimetylsilylová skupina alebo tetrahydropyranylová skupina.
Ochranné skupiny hydroxyskupín znamenajú v ochrannú skupinu skupinu, skupinu, benzylovú
2-nitrobenzylovú terc.-butyloxykarbonylovú 4-metoxybenzylovú skupinu, tetrahydropyranylovú acetylovú skupinu, trichlóracetylovú 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu, skupinu, [2-(trimetylsilyl)etoxy]metylovú skupinu, 4-metylbenzoylovú skupinu, 4-fluórbenzoylovú alebo 4-metoxybenzoxylovú skupinu, skupinu, skupinu.
Ochranné skupiny aminoskupín v rámci predloženého vynálezu sú bežné, v chémii peptidov používané ochranné skupiny aminoskupín.
K týmto patria výhodne benzyloxykarbonylová skupina, 2,4dimetoxybenzyloxykarbonylová skupina, 4-metoxybenzyloxykarbonylová skupina, metoxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová skupina, terc.-butoxykarbonylová skupina, allyloxykarbonylová skupina, ftaloylová skupina, 2,2,2- trichlóretoxykarbonylová skupina, fluorenyl-9-metoxykarbonylová skupina, formylová skupina, acetylová skupina, 2-chlóracetylová skupina, 2,2,2-trifluóracetylová skupina, 2,2,2-trichlóracetylová skupina, benzoylová skupina,
4-chlórbenzoylová skupina, 4-brómbenzoylová skupina, 4-nitrobenzoylová skupina, ftalimidoskupina, izovaleroylová skupina, benzoxymetylová skupina, 4-nitrobenzylová skupina, 2,4-dinitrobenzylová skupina, 4-nitrofenylová skupina, 4-metoxyfenylová skupina alebo trifenylmetylová skupina.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I,
Λ v ktorom
R1 znamená azidoskupinu, hydroxyskupinu alebo skupinu vzorca -OR2, O-SO2R3 alebo -NR4R5, pričom
R2 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo benzylovú skupinu,
R3 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, alebo toluolylovú skupinu a
R4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú cyklopropylovú , skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo w rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, terc.-butoxykarbonylovú skupinu alebo benzyloxykarbonylovú skupinu, alebo
R4 alebo R5 znamená skupinu vzorca -CO-R^, pričom
R^ znamená cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu alebo vodíkový atóm,
A znamená cez uhlíkový atóm priamo viazanú pyrolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, furylovú skupinu, tienylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu alebo furazanylovú skupinu, alebo prípadne cez uhlíkový atóm päťčlenného kruhu priamo viazanú indolylovú skupinu, benzo[b] tienylovú skupinu, nafto[2,3-b]tienylovú skupinu, benzo[b] tiazolylovú skupinu, benzo[b] imidazolylovú skupinu alebo benzo[b]-furanylovú skupinu, pričom cyklóny sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované karboxyskupinou, atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, merkaptoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, formylovou skupinou, nitroskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, alkyltio alebo acylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo acylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -NR7R8, pričom
Q
R a R° su rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, alebo spoločne s dusíkovým atómom tvoria morfolinylový, pyrolidinylový, piperazinylový alebo piperidylový kruh, ktorý sám prípadne môže byť substituovaný na voľnej dusíkovej funkcii metylovou skupinou, etylovou skupinou alebo acetylovou skupinou, a/alebo cyklóny sú prípadne substituované skupinou vzorca -NR7'R8', pričom
R7 a R8' sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R7a R8 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, a/alebo cyklény sú prípadne substituované alkenylfenylovou skupinou s 2 až 4 uhlíkovými atómami v alkenylovej časti, fenylovou, pyridylovou alebo tienylovou skupinou vzorca -CO-NR9R1®, -NR13-R12, NR13-SO2-R14, R15R16N-SO2- alebo R17-S(O)a-, pričom a znamená číslo 0, 1 alebo 2,
R9, R10, R13, R15 a R16 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu,
R11 a R12 sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R'a R° a su s nimi rovnaké alebo rôzne,
R14 a R17 sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R3 a sú s ním rovnaké alebo rôzne, a/alebo sú samé prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované karboxyskupinou, atómom fluóru, chlóru, brómu w alebo jódu, kyanoskupinou, merkaptoskupinou, formylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou, fenylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, alkyltio alebo acylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byt substituovaná hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo acylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca NR18R19 . pričom
R18 a R19 majú význam uvedený vyššie pre R7a R8 a sú s nimi i rovnaké alebo rôzne, a/alebo cyklény sú prípadne substituované zvyškom vzorca
pričom n znamená číslo 0, 1 alebo 2 a ich soli a N-oxidy.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
R1 znamená azidoskupinu, hydroxyskupinu alebo skupinu vzorca -OR2, O-SO2R3 alebo -NR4R5, pričom
R2 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami,
R3 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, fenylovú skupinu, alebo tolylovú skupinu a
R4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, alebo
R4 alebo R5 znamená skupinu vzorca -CO-R6, pričom
R6 znamená cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu alebo vodíkový atóm,
A znamená cez uhlíkový atóm priamo viazanú pyrrolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, furylovú skupinu, tienylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu alebo furazanylovú skupinu, alebo prípadne cez uhlíkový atóm päťčlenného kruhu priamo viazanú indolylovú skupinu, benzo[b] tienylovú skupinu, nafto[2,3-b]tienylovú skupinu, benzo[b] tiazolylovú skupinu, benzo[b] imidazolylovú skupinu alebo benzo[b]-furanylovú skupinu, pričom cyklény sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované karboxyskupinou, atómom fluóru, chlóru, brómu
- 11 alebo jódu, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, formylovou skupinou, nitroskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou alebo acylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo acylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -NR7R8, pričom
R7 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alebo metylovú skupinu, alebo spoločne s dusíkovým atómom tvoria morfolinylový, pyrrolidinylový, piperazinylový alebo piperidylový kruh, ktorý sám prípadne môže byť substituovaný na volnej dusíkovej funkcii metylovou skupinou, etylovou skupinou alebo acetylovou skupinou, a/alebo cyklény sú prípadne substituované skupinou vzorca -NR7'R8', pričom
R7 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R7a R8 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, a/alebo cyklény sú prípadne substituované 2-fenylvinylovou, fenylovou, pyridylovou alebo tienylovou skupinou, ktoré samotné sú prípadne substituované skupinou vzorca -CO-NR9R10, -NR1:lR12, pričom q 1 Π
R a R su rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo metylovú skupinu a
Ί Ί 2 z
R·*··1· a su rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R7a R8 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, a/alebo sú samé prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované karboxyskupinou, atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, formylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou, fenylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou alebo acylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo acylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami 1 o i q alebo skupinou vzorca NR R pričom
R18 a R19 majú význam uvedený vyššie pre R7a R8 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, a/alebo cyklény sú prípadne substituované zvyškom vzorca
pričom n znamená číslo 0, 1 alebo 2 a ich soli a N-oxidy.
. Okrem toho bol vypracovaný spôsob výroby zlúčenín podlá predloženého vynálezu všeobecného vzorca I, ktorého podstata « spočíva v tom, že sa (A) nechajú reagovať zlúčeniny všeobecných vzorcov II alebo III
A-N=C=O (II) alebo A-CO-N3 (III) v ktorých má A vyššie uvedený význam, s kombináciou bromid lítny/(C4Hg)3P(O) a s epoxidom všeobecného vzorca IV
(IV), v ktorom
D znamená acyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v inertnom rozpúšťadle, prípadne za prítomnosti bázy, a v prípade, že R1 = OH, sa typickým zmydelnením esteru alebo typickou reesterifikáciou uvolní hydroxylová funkcia, alebo sa (B) nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca V a-nh-co2-l (V) v ktorom má A vyššie uvedený význam a
L znamená typickú ochrannú skupinu, výhodne benzylovú skupinu, v inertných rozpúšťadlách a za prítomnosti bázy ako je napríklad lítium-alkylén, lítium-N-alkylamid alebo lítium-N-silylalkylamid, výhodne N-butyllítium, s epoxidmi všeobecného vzorca IV, alebo (C) v prípade že R1 = OH, sa najprv prevedú zlúčeniny všeobecného vzorca III odštiepením dusíka v alkoholoch na zlúčeniny všeobecného vzorca Va
A-NH-CO2-T (Va) v ktorom má A vyššie uvedený význam a
T znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, výhodne n-butylovú skupinu, a v druhom kroku sa rovnako ako je popísané v odstavci (A) nechá reagovať za prítomnosti bázy, výhodne lítium-N-alkylamidov alebo lítium-N-silylalkylamidov alebo n-butyllítia, s epoxidmi všeobecného vzorca IV, alebo sa (D) zlúčeniny všeobecného vzorca VI
(VI).
v ktorom má A vyššie uvedený význam, nechajú reagovať buď priamo s kyselinami a dietylesterom kyseliny uhličitej, alebo sa najprv vyrobí reakciou zlúčenín všeobecného vzorca VI s kyselinami zlúčeniny všeobecného vzorca VII
v ktorom má A vyššie uvedený význam, a potom sa cyklizujú za prítomnosti pomocného prostriedku v inertných rozpúšťadlách, alebo sa (E) najprv prevedú zlúčeniny všeobecného vzorca la
v ktorom má A vyššie uvedený význam, reakciou s chloridmi kyseliny alkylsulfónovej s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo kyseliny fenylsulfónovej v inertných rozpúšťadlách a za prítomnosti bázy, na zodpovedajúce zlúčeniny vzorca Ib
9’
(Ib), v ktorom majú A a R3 vyššie uvedený význam, potom sa vyrobia reakciou s azidom sodným v inertných rozpúšťadlách azidy všeobecného vzorca Ic
Ο
v ktorom má A vyššie uvedený význam, v ďalšom kroku sa reakciou s (Cj-C4-O)3P alebo PPH3, výhodne s (CH3O)3P v inertných rozpúšťadlách a s kyselinami prevedú na amíny všeobecného vzorca ld
v ktorom má A vyššie uvedený význam, a reakciou s acetánhydridom alebo s inými acylačnými činidlami všeobecného vzorca VIII
R20 - CO - R6 (VIII) v ktorom má R6 vyššie uvedený význam a
R20 znamená atóm halogénu, výhodne chlóru, alebo zvyšok -OCOR6 sa v inertných rozpúšťadlách vyrobia zlúčeniny všeobecného vzorca Ie
(Ie), v ktorom majú A a R6 vyššie uvedený význam, alebo sa (F) zlúčeniny všeobecného vzorca Ie prevedú halogenáciou, prípadne za prítomnosti strieborného katalyzátora, na zlúčeniny všeobecného vzorca If
O
I----k^NH-CO-R6 v ktorom majú A a R6 vyššie uvedený význam, a
Y znamená atóm halogénu, výhodne brómu alebo jódu, alebo sa (G) nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca If so zlúčeninami všeobecného vzorca IX
A' - R32 (IX), v ktorom
A' znamená skupiny uvedené vyššie pod A, prípadne substituované monocyklickými heterocyklami, fenylovou skupinou alebo alkenylfenylovou skupinou s 2 až 8 uhlíkovými atómami a
R21 znamená zvyšok kyseliny boronovej -B(OH)2 alebo cínoorganický zvyšok vzorca -Sn22R23R24, pričom
R22, R23 a R24 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, v inertných rozpúšťadlách a za prítomnosti paládiového katalyzátora, a v prípade S-oxidov sa vykoná oxidácia, a v prípade, že R4, R5, R9, R10, R11, R12, R13, R15, R16, R18 a R19 neznamená vodíkový atóm, vykoná sa alkylácia pomocou bežných metód, a prípadne sa ďalšie substituenty alebo už prítomné funkčné skupiny zavedú, prípadne derivatizujú pomocou zvyčajných metód, ako sú napríklad redox reakcia, substitučné reakcie a/alebo zmydelnenie alebo zavedenie a odbúranie ochranných skupín.
Spôsob podlá predloženého vynálezu je možno príkladovo znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy.
(A]
x HCI
LiBr,
Bu3-P=O, NEt3
(CH2)2-CH3
O
Xylol
^MeOH
RT
OH
(CH2)2-CH
O
3. NH4Cl
O [D]
[E]
C1SO2CH3, NEt3, CH2C12
0-5’C
---------------->
(95%)
NaN3, DMF. 70°C
---------------► (95%) (MeO)3P, 1,2-DME, 90°C
6N.HCI.90O
---------—► (85%)
AcCI, THF ------------>
Et3N, -5°C (83%)
NH2 x HCI
(Η
H / y-,
O
Ako rozpúšťadlá sú vhodné v závislosti od jednotlivých krokov spôsobu bežné rozpúšťadlá, ktoré sa za reakčných podmienok nemenia. K týmto patria metylalkohol, etylalkohol, étery, ako je napríklad výhodne alkoholy ako je napríklad propylalkohol alebo izopropylalkohol, dietyléter, dioxan, 1,2-dimetoxyetán, tetrahydrofurán, glykoldimetyléter alebo terc.-butylmetyléter, ketóny, ako je napríklad acetón alebo butanón, amidy, ako je napríklad dimetylformamid alebo triamid kyseliny hexametylfosforečnej, uhľovodíky, ako je napríklad hexán, benzén, dichlórbenzén, xylén alebo toluén a ďalej dimetylsulfoxid, acetonitril, etylester kyseliny octovej, halogénované uhľovodíky, ako je napríklad metylénchlorid, chloroform alebo tetrachlórmetán, alebo pyridín, pikolín alebo N-metylpiperidín. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel.
Ako bázy sú vhodné v závislosti od jednotlivých krokov postupu bežné anorganické alebo organické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, alkoholáty alkalických kovov, ako je napríklad etanolát sodný, etanolát draselný, metanolát sodný alebo metanolát draselný, organické amíny, ako je napríklad etyldiizopropylamín, trietylamín, pikolín, piridíny alebo N-metylpiperidín, amidy, ako je napríklad lítiumdiizopropylamid alebo amid sodný, alebo lítium-Nsilylalkylamidy, ako je napríklad lítium-N-(bis)trifenylsilylamid alebo lítiumalkyly, ako je napríklad n-butyllítium.
Bázy sa používajú v množstve 1 mól až 10 molov, výhodne 1 mól až 3 móly, vzťahujúc na 1 mól zlúčenín všeobecných vzorcov II, III, IV a Va.
Všetky reakcie sa vykonávajú všeobecne pri normálnom, zvýšenom alebo zníženom tlaku, napríklad 0,05 až 0,5 MPa. Zvyčajne sa pracuje pri normálnom tlaku.
Spôsob (A) sa vykonáva výhodne v xyléne alebo dichlórbenzéne, prípadne za prítomnosti trietylamínu, za varu pod spätným chladičom.
Bázou katalyzovaná reesterifikácia sa vykonáva s niektorým z vyššie uvedených alkoholov, výhodne s metylalkoholom, pri teplote v rozmedzí -10 °C až 40 ’C, výhodne pri teplote miestnosti.
Ako bázy sú vhodné všeobecne hydrogénuhličitan sodný, metanolát sodný, hydrazínhydrát, uhličitan draselný, alebo uhličitan cézny. Výhodný je uhličitan cézny.
Spôsob (B) sa vykonáva v niektorom z vyššie uvedených éterov s lítiumalkylovými zlúčeninami alebo s lítium-N-silylamidmi, ako je napríklad n-butyllítium, lítiumdiizopropylamid alebo lítiumbis-trimetylsilylamid, výhodne v tetrahydrofuráne a s lítiumbis-trimetylsilylamidom alebo n-butyllítiom, pri teplote v rozmedzí -100 ’C až 20 ’C, výhodne -75 “C až -40 ’C.
Pre spôsob (C) sa hodia pre 1. krok výhodne vyššie uvedené alkoholy, v prípade nasledujúcej cyklizácie tetrahydrofurán.
Ako bázy pre cyklizáciu sú vhodné predovšetkým vyššie uvedené lítium-N-silylalkylzlúčeniny alebo n-butyllítium.
Obzvlášť výhodné je n-butyllítium.
Prvý reakčný krok sa vykonáva pri teplote varu zodpovedajúceho alkoholu, cyklizácia sa vykonáva v teplotnom rozmedzí -70 °C až teplota miestnosti.
Cyklizácia (D) sa vykonáva za prítomnosti pomocného prostriedku a/alebo za prítomnosti kyseliny.
Ako kyseliny sú vhodné všeobecne anorganické kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová, alebo organické karboxylové kyseliny s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituované fluórom, chlórom, a/alebo brómom, ako je napríklad kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina trichlóroctová alebo kyselina propiónová, alebo tiež sulfónové kyseliny s alkylovými zvyškami s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ako je napríklad kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová alebo kyselina toluénsulfónová. Obzvlášť výhodná je kyselina chlorovodíková.
Kyseliny sa používajú v množstve 1 mól až 10 molov, výhodne 1 mól až 2 móly, vzťahujúc na 1 mól zlúčeniny všeobecného vzorca VI.
Ako pomocné činidlá sú vhodné bežné reagencie, ako je fosgén, karbonyldiimidazol, dietylester kyseliny uhličitej alebo trichlórmetylester kyseliny chlórmravčej.
Ako rozpúšťadlá sú vhodné vyššie uvedené halogénované uhľovodíky, výhodný je metylénchlorid.
Cyklizácia sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí -20 °C až 100 ’C, výhodne -20 C až teplota miestnosti.
Acylácia (E) sa vykonáva všeobecne v niektorom z vyššie uvedených éterov alebo halogénovaných uhľovodíkov, výhodne v tetrahydrofuráne alebo metylénchloride pri teplote v rozmedzí -30 ‘C až 50 C, výhodne -10 ’C až teplota miestnosti.
Kopulačná reakcia (G) so zlúčeninami kyseliny boronovej a cínarylovými zlúčeninami sa vykonáva tiež v niektorom z vyššie uvedených éterov alebo uhľovodíkov, výhodne v tetrahydrofuráne alebo toluéne a za prítomnosti paládiového komplexu.
Ako paládiové komplexy sú vhodné napríklad Pd[P(CgH5)3]4, í(C6H5)3P]2PdC12 alebo (C6H5CN)2PdCl2. Výhodný je [(CgH5)3P]4Pd.
Reakcia sa vykonáva pri teplote v rozmedzí teplota miestnosti až 150 ’C, výhodne pri teplote varu zodpovedajúceho rozpúšťadla.
Redukcia sa vykonáva všeobecne pomocou hydridov v inertných rozpúšťadlách alebo pomocou boranov, diboranov alebo ich komplexných zlúčenín.
Výhodne sa redukcia vykonáva pomocou hydridov, ako sú komplexné bórhydridy alebo alumíniumhydridy, ako i pomocou boranov. Obzvlášť výhodne sa pritom používa nátriumbórhydrid, lítiumbórhydrid, nátriumkyanobórhydrid, lítiumalumíniumhydrid, nátrium-bis-(2-metoxyetoxy)alumínium-hydrid alebo borantetrahydrofurán.
Redukcia sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí -50 ’C až teplota varu zodpovedajúceho rozpúšťadla, výhodne v rozmedzí -20 °C až 90 ’C.
Redukcie sa môžu vykonávať všeobecne vodíkom vo vode alebo v inertných organických rozpúšťadlách, ako sú alkoholy, étery alebo halogénované uhlovodíky, alebo v ich zmesiach, za použitia katalyzátorov, ako je Raney-nikel, paládium, paládium na živočíšnom uhlí, alebo hydridy alebo borany v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti katalyzátora.
Výhodne sa vykonáva reakcia s hydridmi, ako sú napríklad komplexné bórhydridy alebo alumíniumhydridy. Obzvlášť výhodne sa pritom používajú nátriumbórhydrid, lítiumalumíniuhydrid alebo nátriumkyanobórhydrid.
Ako rozpúšťadlá sú pritom vhodné všetky inertné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne alkoholy, ako je metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol alebo izopropylalkohol, alebo étery, ako je dietyléter, dioxán, tetrahydrofurán, glykoldimetyléter alebo diétylénglykoldimetyléter a ďalej amidy, ako je triamid kyseliny hexametylfosforečnej alebo dimetylformamid alebo kyselina octová. Rovnako tak je možné použiť tiež zmesi týchto uvedených rozpúšťadiel.
Oxidácia na N-oxid sa vykonáva všeobecne v niektorom z vyššie uvedených rozpúšťadiel, výhodne v metylénchloride, pomocou oxidačných činidiel, ako je napríklad kyselina metachlórperbenzoová, peroxid vodíka alebo kyselina peroctová, výhodne pomocou kyseliny metaperbenzoovej, pri teplote v rozmedzí 0 °C až 80 “C, obzvlášť 0 °C až 60 ’C.
Odštepovanie ochranných skupín hydroxyskupín sa vykonáva všeobecne pomocou bežných metód, napríklad hydrogenolytickým štiepením benzyléteru vo vyššie uvedených inertných rozpúšťadlách za prítomnosti katalyzátora pomocou plynného vodíka.
Odštepovanie ochranných skupín aminoskupín sa vykonáva tiež pomocou bežných metód a síce výhodne Boe pomocou kyseliny chlorovodíkovej v dioxane, Fmoc pomocou piperidínu a Z pomocou HBr/HOAc, alebo hydrogenolýzou.
Vyššie uvádzané iné derivatizačné reakcie sa vykonávajú všeobecne podlá metód, publikovaných v Compendium of Organic Synthetic Methods, T. T. Harrison a S. Harrison, Wiley Interscience.
Výhodne sa vykonávajú redox reakcie, reduktívne aminácie, reesterifikácie a halogenizácie metylových skupín N-brómsukcinimidom (NBS) alebo N-chlórsukcinimidom (NCS), čo je v nasledujúcom príkladovo objasnené.
Ako rozpúšťadlá pre alkyláciu sú vhodné bežné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne étery, ako je napríklad diétyléter, dioxan, tetrahydrofurán a glykoldimetyléter, uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán a ropné frakcie, halogénované uhľovodíky, ako je napríklad dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, dichlóretylén, trichlóretylén a chlórbenzén, alebo ďalej etylester kyseliny octovej, trietylamín, pyridín, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, acetonitril, acetón alebo nitrometán. Tiež tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Výhodný je dichlórmetán, dimetylsulfoxid a dimetylformamid.
Alkylácia sa vykonáva vo vyššie uvedených rozpúšťadlách pri teplote v rozmedzí 0 “C až 150 °C, výhodne pri teplote miestnosti až 100 °C, za normálneho tlaku.
Amidácia a sulfónamidácia sa vykonáva všeobecne v inertných rozpúšťadlách za prítomnosti bázy a dehydratačného činidla.
Ako rozpúšťadlá sú tu vhodné inertné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria halogénované uhľovodíky, ako je napríklad dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, 1,2-dichlóretán, trichlóretán, tetrachlóretán, 1,2-dichlóretylén a trichlóretylén, uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, cyklohexán a ropné frakcie, alebo ďalej nitrometán, dimetylformamid, acetonitril alebo tetrahydrofurán. Tiež tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Obzvlášť výhodný je dichlórmetán a tetrahydrofurán.
Ako bázy pre amidáciu a sulfónamidáciu sú vhodné bežné bázické zlúčeniny. K týmto patria predovšetkým hydroxidy alkalických kovov a kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid lítny, hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydroxid bárnatý, hydridy alkalických kovov, ako je napríklad hydrid sodný, uhličitany alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad uhličitan sodný a uhličitan draselný, alkoholáty alkalických kovov, ako je napríklad metanolát alebo etanolát sodný a metanolát alebo etanolát draselný a terc.-butylát draselný alebo organické amíny, ako je napríklad benzyltrimetylamóniumhydroxid, tetrabutylamóniumhydroxid, pyridín, trietylamín alebo N-metylpiperidín.
Amidácia a sulfónamidácia sa všeobecne vykonávajú pri teplote v rozmedzí 0 °C až 150 °C, výhodne v rozmedzí 25 °C až 40 C.
Amidácia a sulfonamidácia sa všeobecne vykonávajú pri normálnom tlaku, je však ale tiež možné pracovať pri zníženom alebo zvýšenom tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.
Pri vykonávaní amidácie a sulfonamidácie sa báza používa všeobecne v množstve 1 až 3 mól, výhodne 1 až 1,5 mól, vzťahujúc na jeden mól zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny.
Ako dehydratačné reagencie sú vhodné karbodiimidy, ako je napríklad diizopropylkarbodiimid, dicyklohexylkarbodiimid alebo N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid-hydrochlorid, alebo karbonylové zlúčeniny, ako je napríklad karbonyldiimidazol alebo 1,2-oxazoliové zlúčeniny, ako je napríklad 2-etyl-5-fenyl-1,2oxazolium-3-sulfonát alebo anhydrid kyseliny propánfosforečnej alebo izobutylchlórformát alebo benzotriazolyloxy-tris-(dimetylamino)-fosfónium-hexafluórfosfát, alebo difenylesteramid kyseliny fosfónovej alebo chlorid kyseliny metánsulfónovej, prípadne za prítomnosti báz, ako je napríklad trietylamín, N-etylpiperidín alebo 4-dimetylaminopyridín.
Ako bázy sú vhodné pre zmydelnenie bežné anorganické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov a kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo hydroxid bárnatý, alebo uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný a hydrogénuhličitan sodný. Obzvlášť výhodný je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný.
Ako rozpúšťadlá je pre zmydelnenie vhodná voda alebo organické rozpúšťadlá, bežné na zmydelňovanie. K týmto výhodne patria alkoholy, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol, izopropylalkohol a butylalkohol, étery, ako je napríklad tetrahydrofurán alebo dioxán alebo tiež dimetylformamid alebo dimetylsulfoxid, hlavne sa používajú alkoholy ako je metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol alebo izopropylalkohol. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel.
Zmydelnenie sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí 0°C až 100 °C, výhodne 20 ’C až 80 ’C.
Všeobecne sa zmydelnenie vykonáva pri normálnom tlaku, je však ale tiež možné pracovať pri zníženom alebo zvýšenom tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.
Pri vykonávaní zmydelnenia sa báza používa všeobecne v množstve 1 až 3 molov, výhodne 1 až 1,5 molov, vzťahujúc na jeden mól zodpovedajúceho esteru. Obzvlášť výhodne sa používajú molárne množstvá reaktantov.
Esterifikácia sa vykonáva všeobecne pomocou zodpovedajúcich alkoholov za prítomnosti kyselín, výhodne kyseliny sírovej, pri teplote v rozmedzí 0 ’C až 150 C, výhodne v rozmedzí 50 ’C až 100 ’C a pri normálnom tlaku.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov IV, VIII a IX sú známe alebo sa môžu pomocou bežných metód vyrobiť.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VII sú z väčšej časti nové a môžu sa vyrobiť napríklad vyššie popísaným spôsobom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sú čiastočne známe alebo nové a potom sa môžu napríklad vyrobiť tak, že sa zodpovedajúce amíny nechajú reagovať s trichlóretylesterom kyseliny chlórmravčej v niektorom z vyššie uvedených rozpúšťadiel, výhodne v xyléne, pri teplote varu pod spätným chladičom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III sú čiastočne známe alebo nové a potom sa môžu vyrobiť napríklad tak, že sa v prípade, že sa vychádza zo zodpovedajúcich karboxylových kyselín, tieto nechajú reagovať buď so systémom izobutylester kyseliny chlórmravčej/acetón, azid sodný/voda alebo difenylfosforylazid/ tetrahydrofurán alebo so xylénom alebo metylénchloridom za prítomnosti niektorej z vyššie uvedených báz, výhodne trietylamínu, pri teplote v rozmedzí -10 C až teplota miestnosti.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov alebo nové a môžu sa vyrobiť
V a Va sú čiastočne známe buď odštiepením dusíka zo zodpovedajúcich ažidov karboxylových kyselín a reakciou so zodpovedajúcimi alkoholmi alebo reakciou zodpovedajúcich amínov s estermi kyseliny chlórmravčej, výhodne s benzylesterom kyseliny chlórmravčej, v niektorom z vyššie uvedených rozpúšťadiel, výhodne v tetrahydrofuráne alebo dioxane, pri teplote v rozmedzí
-10 C až 200 C, výhodne v rozmedzí 0 °C až 150 'C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VII sú z väčšej časti nové a môžu sa vyrobiť vyššie popísanými spôsobmi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca la sú nové a môžu sa napríklad vyrobiť spôsobmi, popísanými v odstavcoch (A), (B), (D) alebo (E) .
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (Ib), (lc), (Id), (le) a (If) sú nové a môžu sa vyrobiť pomocou vyššie uvedených spôsobov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VI sú z väčšej časti známe alebo nové a môžu sa vyrobiť napríklad tak, že sa vychádza z volných amínov la a tieto sa nechajú reagovať bud’ s acetonidom glycerolaldehydu v metylalkohole a za prítomnosti systému octan sodný/nátriumkyánbórhydrid alebo nátriumboranátov a metylalkoholu pri teplote v rozmedzí -20 °C až 40 “C, výhodne v rozmedzí -10 C až 20 °C a za normálneho tlaku.
Zavedenie atómu halogénu Y (zlúčeniny všeobecného vzorca If) sa vykonáva v prípade brómu a jódu buď s elementárnym brómom alebo jódom, alebo v prípade brómu alebo jódu za prítomnosti striebornej soli, v niektorom z vyššie uvedených rozpúšťadiel, výhodne metylénchloridu, acetonitrilu alebo chloroformu, pri teplote v rozmedzí -30 C až 60 ’C, výhodne 0 °C až 30 °C za normálneho tlaku.
Ako strieborné soli sú vhodné napríklad tetrafluóroborát strieborný, trifluórmetánsulfonát strieborný alebo trifluóracetát strieborný.
Minimálne inhibičné koncentrácie (MIK) sa stanovujú postupom radového zriedenia na Iso-sensitest agare (oxoid). Pre každú testovanú látku sa pripraví rad agarových platní, ktoré obsahujú účinnú látku vo vždy dvojnásobne klesajúcom zriedení. Agarové platne sa zaočkujú pomocou multibodového inokulátora (Denley). Na zaočkovanie sa použijú cez noc kultivované kultúry pôvodcov, ktoré sa vopred nariedia tak, aby každý očkovací bod obsahoval asi 104 kolónie tvoriacich častíc. Zaočkované agarové platne sa kultivujú pri teplote 37 ”C a po asi 20 hodinách sa zisťuje rast zárodkov. Hodnota minimálnej inhibičnéj koncentrácie (MIK) ^g/ml) udáva najnižšiu koncentráciu účinnej látky, pri ktorej nie je prostým okom pozorovateľný žiaden rast.
Hodnoty MIK ňJ Äí r—i •Q
Eh
| C c o G c m P* | CM cn Λ | CM Cn Λ | CM m A | CM m Λ | CM en Λ | CM cn A | CM m Λ | CM cn A | CM cn A | CM m A | CM m A | CM m A | CM cn A | CM m A | CH cn A |
| Iílebs. 57 USA | CM cn Λ | CH ΓΛ Λ | cm n Λ | CM m Λ | CM cn A | ri cn A | CM en Λ | CM en Λ | CM m A | CM cn A | CM en A | CM cn A | CM cn A | CH cn A | CH m A |
| C c es ε 3 Z e CJ tí | CM cn Λ | CM Cn Λ | CM m Λ | CM n Λ | CM cn A | CM m A | CM m A | CM cn A | CM cn A | CM en A | CM en A | CM cn A | CM cn A | CM cn A | CH m A |
| •S eCA C\ | CM | 00 | CM | CM | m CM o“ | un O* | g- | 00 | CM | OO | |||||
| o γιο n e. c: oo | 00 | CM | CM | CM | un CM o | CM | CM | CM | 00 | CH | 00 | ||||
| c: ä ** 00 co | CM | oo | CM | xr | CM | ΤΓ | u-i CM o‘ | CM | CM | xr | CM | 00 | CM | 00 | |
| cn m v·* Έ. es cZ | T | 00 | CM | CM | CM | CM | vn CM O* | CM | ΤΓ | 00 | ''T | O | CM | oo | |
| • M ftt | CM CM | o CM | σ\ cn | o T | CM V | en | ΤΓ ’T | *n | VO <n | c\ | O O | o | CM O |
- 37 Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu všeobecného vzorca I, la, Ib, Ic, Id, Ie a If vykazujú pri nepatrnej antibakteriálne spektrum, špeciálne voči baktériám, ako i zárodkom mykobaktérií, toxicite široké gram-ροζ itívnym corynobaktérií,
Haemophilus influenzae a Anaerobae. Tieto vlastnosti umožňujú ich použitie ako chemoterapeutických účinných látok v humánnej a veterinárnej medicíne.
Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu sú účinné voči širokému spektru mikroorganizmov. Pomocou nich sa môžu potláčať gram-pozitívne baktérie a baktériám podobné mikroorganizmy, ako i potláčať, zlepšovať a/alebo liečiť týmito pôvodcami vyvolávané ochorenia.
Obzvlášť účinné sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu voči baktériám a baktériám podobným mikroorganizmom. Sú preto obzvlášť vhodné na profylaxiu a chemoterapiu lokálnych a systemických infekcií v humánnej a veterinárnej medicíne, ktoré sú týmito pôvodcami vyvolávané.
Predmetom predloženého vynálezu sú tiež farmaceutické prípravky, ktoré okrem netoxických, inertných, farmaceutický • vhodných nosných látok obsahujú jednu alebo niekoľko zlúčenín podľa predloženého vynálezu alebo z jednej alebo niekoľkých j týchto účinných látok podľa predloženého vynálezu pozostávajú. Predmetom predloženého vynálezu je tiež spôsob výroby takýchto farmaceutických prostriedkov.
Účinná látka alebo účinné látky sa môžu vyskytovať s jednou alebo viacerými nosnými látkami tiež v mikrokapsulovanej forme.
Terapeuticky účinné zlúčeniny by mali byť obsiahnuté vo vyššie uvedených farmaceutických prípravkoch výhodne v koncentrácii asi 0,1 až 99,5 %, hmotnostných, obzvlášť asi 0,5 až 95 % hmotnostných, vzťahujúc na celkovú zmes.
Vyššie uvedené farmaceutické prostriedky môžu okrem zlúčenín podía predloženého vynálezu obsahovať tiež ďalšie farmaceutický účinné látky.
Všeobecne sa ukázalo ako v humánnej, tak tiež veterinárnej medicíne ako výhodné na dosiahnutie požadovaných výsledkov aplikovať účinné látky podía predloženého vynálezu v celkovom množstve asi 0,5 až 500 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne 5 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti za 24 hodín, prípadne vo forme viac jednotlivých účinné látky 1 až asi 80 dávok.
podía mg/kg
Jednotlivá dávka obsahuje účinnú látku alebo predloženého vynálezu výhodne telesnej hmotnosti, obzvlášť v množstve asi až 30 mg/kg telesnej hmotnosti.
Nové zlúčeniny sa môžu vo a prípravkoch kombinovať inhibítormi laktamázy, obzvlášť odolné voči koncentráciách
Takáto kombinácia spoločne napríklad s penicilináze a je napríklad zvyčajných s krmivami, prípadne penicilínami, ktoré sú s kyselinou clavulanovou.
s oxacilínom alebo s dicloxacilínom.
Zlúčeniny podía predloženého vynálezu sa môžu za účelom rozšírenia spektra účinku a na zvýšenie účinku kombinovať tiež s inými antibiotikami.
Príklady vyhotovenia vynálezu
Zmesi, používané ako pohyblivé fázy pre chromatografiu:
I dichlórmetán : metylalkohol
II toluén : etylacetát
III acetonitril : voda
IV etylacetát
V petroléter : etylacetát
Skratky
| Z | benzyloxykarbonyl |
| Boe | terc.-butyloxykarbonyl |
| DMF | dimetylformamid |
| Ph | fenyl |
| Me | metyl |
| THF | tetrahydrofurán |
| CDI | karbonylimidazol |
| DCE | dichlóretán |
Východiskové zlúčeniny *
Príklad I
Azid kyseliny 4-bróm-benzo[b]tiofén-2-karboxylovej
co-n3
K roztoku 140 g (545 mmól) kyseliny 4-bróm-benzo[b]tiofén. 2-karboxylovej (Indián J. Chem., Sect. B, 1984, str. 38 - 41) a 90 ml (643 mmól) trietylamínu v 1120 ml acetónu, ochladenému na s teplotu 0 C, sa pomaly prikvapká 91,2 ml (708 mmól) izobutylesteru kyseliny chlórmravčej v 500 ml acetónu. Reakčná zmes sa mieša po dobu 45 minút pri teplote 0 °C a potom sa pomaly prikvapká 53,8 g (830 mmól) azidu sodného v 270 ml vody. Mieša sa po dobu jednej hodiny pri teplote 0 °C a vsádzka sa potom vleje do 5 1 ladovej vody. Vytvorená zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a na vzduchu sa usuší.
Výťažok: 116,7 g (76 % teória).
Príklad II (5R)-3-[4-bróm-benzo[b]tiofenyl]-5-butyryloxy-metyloxazolidín-2-ón
Roztok 3,2 g (38 mmól) bromidu lítneho a 8,3 g (38 mmól) tributylfosfinoxidu v 200 ml xylénu sa varí po dobu jednej hodiny na odlučovači vody. Teraz sa za varu roztoku pokiaľ možno rýchlo prikvapká roztok 105 g (372 mmól) zlúčeniny z príkladu I a 52 ml (372 mmól) R(-)-glycidylbutyrátu v 300 ml xylénu (silný vývin plynu). Po skončení prídavku sa reakčná zmes mieša po dobu 10 minút za varu pod spätným chladičom. Potom sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a zahustí sa. Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli s použitím metylénchloridu.
Výťažok: 44,4 g (30 % teória) ‘H-NMR (D6-DMS0, TMS): 7,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,58 (d, J = 7,5 Hz, 1H);
7,19 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 6,88 (s, 1H); 5,47 - 5,54 (m, IH); 4,72 (d, J = 13 Hz, 1H); 4,28 - 4,48 (m, 2H); 4,0 - 4,1 (m, 1H); 2,37 (ζ J = 7,0 Hz, 2H); 1,55 (h, J = 7 Hz, 2H); 0,86 (ζ J = 7 Hz, 3H).
MS (DCI): 398 (m+, 95%), 400 (M*+2, 100%)
Príklad III
2-benzyloxykarbonylamino-5-bróm-tiazol
K roztoku 25 g (96 mmól) 2-amino-5-brómtiazolu v 100 ml t dioxanu a 190 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného sa za chladenia ľadom pomaly prikvapká 15,1 ml (106 mmól) benzylesteru kyseliny chlórmravčej. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, potom sa dioxan vo vákuu odparí, vyzrážaná pevná látka sa odsaje a premyje sa vodou a petroléterom. Získaný zvyšok sa čistí na silikagéli za použitia systému dichlórmetán/metylalkohol (50 : 1) ako eluačného činidla.
Výťažok: 17 g (58 % teória) , ’H-NMR (D6-DMS0, TMS): 12,62 (s, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,40 (m, 5H); -5,23 (s, 2H).
í
Príklad IV
2-benzyloxykarbonylamino-4-fenyltiazol
Keď sa vychádza z 2-amino-4-fenyltiazolu (J. Med. Chem. 26, 1158 (1983)), získa sa produkt analogicky ako v príklade 3.
^-NMR (D6-DMSO, TMS): 12,00 (s, 1H); 7,88 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,60 (s, 1H);
7,37 (m, 8H); 5,26 (s, 2H).
Príklad V
6-bróm-2-n-butyloxykarbonylamino-benzo[b]tiofén
Do 1,6 1 vriaceho n-butanolu sa po častiach pridá 134,4 g (451 mmól) azidu kyseliny 6-bróm-benzo[b]tiofén-2-karboxylovej (pripraveného analogicky ako v príklade 1), pričom dochádza k silnému vývinu plynu. Po skončení prídavku sa reakčná zmes varí ešte po dobu 10 minút pod spätným chladičom, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a n-butanol sa odtiahne na rotačnej odparovačke. Získaný zvyšok sa rozmieša po dobu jednej hodiny v zmesi petroléteru a dietyléteru (8 : 2) a odsaje sa.
Výťažok: 112 g (76 % teória)
Teplota topenia: 115 C lH-NMR (D6-DMSO, TMS): 11,04 (s, 1H); 8,08 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,58 (d, J = 7 Hz, 1H); 7,4 (dd, J = 7 Hz, J = 2 Hz, 1H); 6,8 (s, 1H); 4,1.6 (t, J = 6,5 Hz, 2H); 1,63 (q, J = 6,5 Hz, 2H); 1,38 (h, J = 6,5 Hz, 2H); 0,92 (t, J = 6,5 Hz, 3H).
Výrobné príklady
Príklad 1 (5R)-3-[4-bróm-benzo[b]tiofenyl]-5-hydroxy-metyloxazolidín-2-ón
44,4 g (109,5 mmól) zlúčeniny z príkladu II sa zmieša so 7,14 g (21,9 mm=ol) uhličitanu cézneho, rozpustí sa v 500 ml metylalkoholu a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa zahustí, získaný zvyšok sa rozmieša s 500 ml petroléteru a odsaje sa. Zrazenina sa dobre premyje vodou a petroléterom a usuší sa.
Výťažok: 22 g (61 % teória)
Teplota topenia: 203 ’C ’H-NMR (D6-DMS0, TMS): 7,9 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,55 (d, J = 7,5 Hz, 1H);
7,17 (t, J = 7,15 Hz, 1H); 6,7 (s, 1H); 5,33 (br, 1H); 4,83 - 4,93 (m, 1H); 4,23 (t, ·- J = 9,5 Hz, 1H); 4,0 (dd, J = 9,5 Hz, 6,5 Hz, 1H); 3,58 - 3,80 (m, 2H).
aD 20 = -76,7°(c= 0,9, DMSO)
Príklad 2 (5R)-3-(5-bróm-2-tiazolyl)-5-hydroxymetyl-oxazolidín-2-ón
Ο
15,6 g (49,5 mmól) zlúčeniny z príkladu III sa suspenduje v 125 ml absolútneho tetrahydrofuránu. Pri teplote -78 °C sa pridá 59,6 ml 1 M roztoku lítium-bis-trimetylsilylamidu v tetrahydrofuráne, zahreje sa za 15 minút na teplotu 0 °C a opäť sa ochladí na -78 C. Potom sa pridá 13,9 ml (99,5 mmól) (R)-glycidylbutyrátu a reakčná zmes sa mieša po dobu 18 hodín, pričom sa pomaly zahrieva na teplotu miestnosti. Vytvorená zrazenina sa odsaje, filtrát sa zriedi dichlórmetánom, premyje sa roztokom chloridu amonného a vodná fáza sa trikrát premyje dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa vysušia pomocou síranu horečnatého a zahustia sa. Získaný zvyšok, ako i prv získaná produkt obsahujúca zrazenina sa chromatografuje na silikagéli za použitia systému toluén/etylacetát (5 : 1 > 1 : 1). Získa sa takto 1,91 g produktu, ako i 6,06 g butyrátu produktu. Tento ester sa rozpustí v 24 ml metylalkoholu, zmieša sa s 1,16 ml (24 mmól) hydrazínhydrátu a reakčná zmes sa mieša po dobu 4 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa zahustí a získa sa d'alšia frakcia produktu. Všetky produkt obsahujúce frakcie sa rozotrú s dietyléterom a získaná pevná látka sa odsaje a usuší.
Výťažok: 3,07 g (23 % teória) ’H-NMR (D6-DMS0, TMS): 7,59 (s, 1H); 5,27 (ζ J = 5 Hz, 1H); 4,87 (m, 1H);
4,18 (t, J = 9 Hz, 1H); 3,94 (dd, J = 9,6 Hz, 1H); 3,72 (m, 1H); 3,57 (m, 1H).
Príklad 3 (5R)-3-(4-fenyl-2-tiazolyl)-5-hydroxy-iuetyloxazolidín-2-ón
O g (32,2 mmól) zlúčeniny z príkladu IV v 80 ml absolútneho tetrahydrofuránu sa pri teplote -78 °C zmieša s 11,6 ml 2,5 N roztoku n-butyllítia v hexáne. Zmes sa nechá zahriať na teplotu -30 ’C, potom sa znova ochladí na -78 ’C a pridá sa 4,05 ml (29 mmól) (R)-glycidylbutyrátu. Reakčná zmes sa mieša po dobu 18 hodín, pričom sa pomaly zahrieva na teplotu miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zriedi dichlórmetánom, premyje sa nasýteným roztokom chloridu amonného a vodná fáza sa trikrát extrahuje dichlórmetánom. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou síranu horečnatého a zahustia sa. Získaný zvyšok sa čistí na silikagéli za použitia systému toluén/etylacetát (20 : 1 > 1 : 1) ako eluačného činidla.
Výťažok: 4,75 g (53,5 % teória) Teplota topenia: 156 ’C (éter) ’H-NMR (D6-DMSO, TMS): 7,93 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,71 (s, 1H); 7,5 - 7,30 (m, 3H); 5,28 (t, J = 5 Hz, 1H); 4,77 (m, 1H); 4,32 (t, J = 9 Hz, 1H); 4,13 (dd, J =
9,6 Hz, 1H); 3,73 (m, 1H); 3,62 (m, 1H).
[a]D 20 = -90,2° (c=0,5, DMSO)
MS (EI): m/e = 276 (M*), 134 (100%)
Príklad 4 (5R)-3 —[6-bróm-benzo[b]tiofenyl)-5-hydroxy-metyloxazolidín-2-ón
112 g (341 mmól) zlúčeniny z príkladu V, rozpustených v 1 litri tetrahydrofuránu, sa zmieša s 10 mg
1,10-fenatrolín-hydrátu a ochladí sa na teplotu -70 °C. Teraz sa pomaly prikvapká asi 136 ml 2,5 N roztoku n-butyllítia v hexáne až do zmeny farby na červenú. Potom sa prikvapká 48,9 ml (350 mmól) (R)-glycidylbutyrátu, reakčná zmes sa nechá prejsť na teplotu miestnosti, zmieša sa s nasýteným roztokom chloridu amonného, organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa dvakrát extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia sa. Získaný zvyšok sa rozmieša v dietyléteri, odsaje sa a vysuší.
Výťažok: 97,4 g (87 % teória)
Teplota topenia: 246 C aD 20 = -54,2° (c = 0,9, DMSO) ^-NMR (D6-DMS0, TMS): 8,15 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,63 (d, J = 7 Hz, 1H); 7,47 (dd, J = 7 Hz, J = 2 Hz, 1H); 6,8 (s, 1H); 5,28 (br, 1H); 4,7 - 4,95 (m, 1H); 4,19 (ζ J = 9,5 Hz, 1H); 3,92 (dd, J = 9,5 Hz, 6,5 Hz, 1H); 3,55 - 3,80 (m, 2H).
Analogicky ako je popísané v príklade 4 sa vyrobia zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabulke 1.
- 47 X
Ο
<
«j J4 ŕH
B Λ flj E-<
| . 8~ ~Q 2 ä G ϋ | o 04 of vo | o z—s *—Ä Ύ O | o vo s of ~ 04 — |
| • CL N 0 — M P Φ « g <D O rP E Ch t* N | |||
| ť Q 4J 2- | CO 04 04 | 130-136 | Ov O |
| výťažok (% teor.) | LO | VO Ό | O r- |
| podľa Pr. | I / II / 1 | I / II / 1 | l / II / I |
| v_7 ω | w C/ | 4 03 | |
| « M (h | uo | vo | t |
(pokračovanie )
| O C ä | O <Z) s Q | II a s—/ | 0 o O i | 00 cf | 0 ocT 1 | z—-x c\ aT | -51,4° | O | -31,4° | O | ||
| « | ||||||||||||
| Oj | S—-\ | r— | ||||||||||
| N | o | |||||||||||
| 0 | <ó | |||||||||||
| M | hl | ''-~z | ' | |||||||||
| Φ | t—* t—1 | |||||||||||
| ω | E | |||||||||||
| Q) | 0 | Ό | o- | |||||||||
| <— K | e N | Oj | o | o θ' | ||||||||
| • | ||||||||||||
| 4J | ||||||||||||
| « | Q | xr | 04 | |||||||||
| 4J | O | un | VO | cn | ||||||||
| *”’ | ||||||||||||
| —s | ||||||||||||
| • | ||||||||||||
| M | ||||||||||||
| 0 | 0 | |||||||||||
| >N | Φ | |||||||||||
| <0 | 4J | |||||||||||
| 4J | ||||||||||||
| > | dP | O VO | oo r* | CV r- | O oo | Ό <o | ||||||
| OJ | ||||||||||||
| r-H | \ | \ | ||||||||||
| Ό 0 | • M | s | 1—» Hm | HM HM | PH HM | m | ||||||
| Cb | 04 | \ | > H4 | |||||||||
| HM | HM | HM | ||||||||||
| U | ||||||||||||
| J | / | / | / | J7“ | ||||||||
| C“ | (< | X | r | f-í | X | <r> | ||||||
| ω | ll | X\ | Γ | o | v# | |||||||
| L> | / | C | / | 1 _ | ||||||||
| m | ***> | 'ω | υ | |||||||||
| • | ||||||||||||
| M | ||||||||||||
| Cb | 00 | a\ | Q | - | 04 |
(pokračovanie ) «J Λί r-H
Λ <β E-<
Príklad 18 (5R)-1-(4-bróm-benzo[b]tiofenyl)-5-metán-sulfonylmetyloxazolidín-2-ón
Roztok 22 g (67,3 mmól) zlúčeniny z príkladu 1 a 15,5 ml (113 mmól) trietylamínu v 250 ml metylénchloridu sa ochladí na teplotu -10 ’C a pomaly sa zmieša s 8 ml (107 mmól) chloridu kyseliny metánsulfónovej. Reakčná zmes sa mieša po dobu jednej hodiny pri teplote -10 “C a potom sa vleje do ľadovej vody. Po oddelení organickej fázy sa táto postupne vždy raz premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou, táto organická fáza sa potom vysuší pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa.
Výťažok: 25 g (92 % teória) ]H-NMR (D6-DMS0, TMS): 7,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,58 (d, J = 7,5 Hz, 1H);
7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 6,72 (s, 1H); 5,11 - 5,28 (m, 1H); 4,57 (d, J = 5 Hz, 2H); 4,36 (ζ J = 15 Hz, 1H); 4,02 (dd, J = 15 Hz, J = 6 Hz, 1H); 3,28 (š, 3 H).
Príklad 19 (5R)-3-(4-bróm-benzo[b]tiofenyl)-5-azidometyloxazolidín-2-ón
g (62 mmól) zlúčeniny z príkladu 18 sa rozpustí v 250 ml DMF a zmieša sa so 4,4 g (67 mmól) azidu sodného. Takto získaná reakčná zmes sa mieša po dobu 14 hodín pri teplote 70 ’C, načo sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti a vleje sa do 2 litrov ladovej vody. Vyzrážaná pevná látka sa odsaje, premyje sa vodou a petroléterom a na vzduchu sa usuší.
Výťažok: 20,3 g (93 % teória)
Teplota topenia: 115 ’C aD 20 = -180,8° (DMSO, c = 0,5) ’H-NMR (D6-DMSO, TMS): 7,93 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,58 (d, J = 7,5 HZ, 1H);
7,19 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 6,73 (s, 1H); 5,0 - 5,14 (m, 1H); 4,3 (t, J = 10 Hz, 1H);
3,97 (dd, J = 10 Hz, J = 6 Hz, 1H); 3,8 (d, J = 5 Hz, 2H).
MS (DC): 353 (Μζ 98%); 355 (ΝΓ2, 100%)
Príklad 20
Hydrochlorid (5R)-3-(4-bróm-benzo[b]tiofenyl)-5-aminometyl-oxazolidín-2-ónu
g (57 mmól) zlúčeniny z príkladu 19 sa rozpustí v 60 ml etylénglykoldimetyléteru a zahreje sa na teplotu 50 °C. Potom sa pomaly prikvapká 8 ml (68 mmól) trimetylfosfitu (vývin plynu ) a po skončení prídavku sa zahreje na teplotu 90 “C a mieša sa po dobu 2 hodiny pri tejto teplote. Ďalej sa prikvapká 10,7 ml (65 mmól) 6 N kyseliny chlorovodíkovej a reakčná zmes sa mieša ďalšie 2 hodiny pri teplote 90 ’C, načo sa ochladí na teplotu miestnosti, zahustí sa a získaný zvyšok sa rozmieša s horúcim etylalkoholom. Potom sa táto zmes ochladí na teplotu miestnosti a zrazenina sa odsaje. Táto sa potom premyje malým množstvom vody a väčším množstvom petroléteru a za vysokého vákua sa usuší.
Výťažok: 15 g (73 % teória) Teplota topenia: > 240 C ‘H-NMR (D6-DMS0, TMS): 7,92 (d, J = 7,5 Hz, IH); 7,56 (d, J = 7,5 Hz, IH);
7,19 (t, J = 7,5 Hz, IH); 6,68 (s, IH); 5,05 - 5,22 (m, IH); 4,38 (t, J = 10 Hz, IH); 4,04 (dd, J = 10 Hz, J = 6 HZ, IH); 3,3 (d, J = 6 Hz, 2H) aD 20 = -60,7° (c = 0,9, DMSO)
Príklad 21 (5S)-3-(4-bróm-benzo[b]tiofenyl)-5-acetyl-aminometyloxazolidín-2-ón
g (41 mmól) zlúčeniny z príkladu 20 sa zmieša so 150 ml metylénchloridu a 13,9 ml (103 mmól) trietylamínu. Takto získaný reakčný roztok sa za miešania ochladí na teplotu 0 °c a pomaly sa zmieša s 3,9 ml (57 mmól) trietylamínu. Takto získaný reakčný roztok sa za miešania ochladí na teplotu 0 ’C a pomaly sa zmieša s 3,9 ml (57 mmól) acetylchloridu. Reakčná zmes sa mieša po dobu 2 hodiny pri teplote 0 ’C, zriedi sa 200 ml vody a 150 ml metylénchloridu, organická fáza sa oddelí, vodná fáza sa raz premyje metylénchloridom a spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného. Potom sa zahustia, získaný zvyšok sa rozmieša s 200 ml dietyléteru a odsaje sa.
Výťažok: 12,2 g (83 % teória)
Teplota topenia: 177 ’C *H-NMR (D6-DMS0, TMS): 8,28 (ζ J = 6,3 Hz, 1H); 7,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,58 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,19 (ζ J = 7,5 Hz, 1H); 6,68 (s, 1H); 4,83 - 4,96 (m, 1H); 4,29 (t J = 9,5 Hz, 1H); 3,9 (dd, J = 9,5 Hz, J = 6 Hz, 1H); 3,43 - 3,52 (m, 2H); 1,87 (s, 3H).
MS (DCI): 370 (M*-l, 40%)
Analogicky ako je popísané v príkladoch 18 až 21 sa vyrobia zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke 2.
Tabuľka 2
| Pr. | A | výťažok (% teor.) | t.t. Í°C] | <xD 20 DMSO (c = ) | vyrobené z pr. |
| 22 | CD “1 | 50 | 220 n.Z. | -39,2° (1,3) | 5 |
| 23 | 4 | ||||
| 24 | Br | 48 | 202 | +32,7° (0,7) | 6 |
| 25 | .<k | 75 | 165 | -12,2° (1,1) | 7 |
| 26 | Br tk | 89 | 148 | -34,2° (1,4) | 8 |
Tabuľka 2 (pokračovanie)
| Pr. | A | výťažok <% teor.) | 1.1. ’C] | aD 20 DMSO (c = ) Z | vyrobená ε pr. |
| 27 | /k | 70 | 117 | -26.7’ (0.9) | 9 |
| 28 | Ox | 94 | 125 | -31.8’(1,5) | 10 · |
| 29 | C6H5 | 86 | 168 | -55,8’ (0.6) | 3 |
| 30 | 83 | 165 | -14,6’C (0,7) | 2 | |
| 31 | Cl °Z. | 86 | 12 | ||
| 32 | 43 | 190- 192 | 13 | ||
| 33 | ‘W | 88 | 180 | -29,43 | 14 |
| 34 | 75 | 182 | +39,4° (0,57) | 15 |
- 56 Tabulka 2 (pokračovanie)
| Pr. | A | výťažok (% teor.) | t.t. [°C] | aD*° DMSO (<= = ) | vyrobeno z pr. |
| 35 | H3C— | 43 | 210 (Z) | -45,10 (1,0) | 16 |
| 36 | 85 | 109- 110 | 14 |
Príklad 37 (5S)-3-[2-(5-brómtiofenyl)]-5-acetylaminometyloxazolidín-2-ón
O
O
5,6 g (23,4 mmól) zlúčeniny z príkladu 28 sa rozpustí v 65 ml chloroformu a 45 ml acetonitrilu a ochladí sa na teplotu 0 °C. Potom sa pomaly prikvapká roztok 0,6 ml brómu v 5 ml chloroformu a reakčná zmes sa nechá cez noc za miešania zahriať na teplotu miestnosti. Potom sa zahustí, vyberie sa do 200 ml metylénchloridu a raz sa premyje zriedeným roztokom tiosíranu a vodou. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného, zahustí sa a chromatografuje sa na silikagéli za použitia zmesi petroléteru a etylacetátu 1:1.
Výťažok: 4,82 g (65 % teória) lH-NMR (D6-DMSO, TMS): 8,24 (ζ J = 6,5 Hz, 1H); 7,05 (d, J = 5 Hz, 1H);
6,34 (d, J = 5 Hz, 1H); 4,78 - 4,92 (m, 1H); 4,1 (ζ J = 8 Hz, 1H); 3,7 (dd, J = 9 Hz, J = 7 Hz, 1H); 3,4 - 3,48 (m, 2H); 1,8 (s, 3H).
MS (DCI): 316 (M*+l, 20%)
Príklad 38 (5S)—3—[2-(5-jódtiofenyl)]-5-acetylaminofenyloxazolidín-2-ón
g (21 mmól) zlúčeniny z príkladu 28 sa rozpustí v 60 ml chloroformu a 40 ml acetonitrilu a zmieša sa so 6,2 g (28 minól) trifluóracetátu strieborného. Potom sa pridá po častiach 5,6 g (22 mmól) jódu a reakčná zmes sa mieša po dobu 48 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa zahustí, vyberie sa do metylénchloridu a vždy raz sa premyje zriedeným roztokom tiosíranu sodného a vodou. Organická fáza sa potom vysuší pomocou bezvodého síranu sodného, zahustí sa a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za použitia zmesi etylesteru kyseliny octovej a petroléteru 3:7.
Výťažok: 5,7 g (75 % teória)
Teplota topenia: > 120 “C (rozklad) ’H-NMR (D6-DMS0, TMS): 8,25 (br, 1H); 7,14 (d, J = 5 Hz, 1H); 6,26 (d, J = 5 Hz, 1H); 4,7 - 4,9 (m, 1H); 4,08 (ζ J = 9 Hz, 1H); 3,68 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 1H); 3,38 - 3,5 (m, 2H); 1,8 (s, 3H).
MS (DCI): 367 (M>1, 100%)
Príklad 39 (5S)-3-(2-[5-(4-metylfenyl)-tiofenyl]-5-acetylaminometyl-oxazolidín-2-ón
O
O
510 mg (1,6 mmól) zlúčeniny z príkladu 25 a 286 mg (2,1 mmól) kyseliny 4-metylfenylboronovej sa rozpustí v 10 ml toluénu a zmieša sa s 55 mg (0,048 mmól) Pd(P[C6H5)3)4· Takto získaný roztok sa varí po dobu jednej hodiny pod spätným chladičom a potom sa pridá 2,2 ml 2 M roztoku uhličitanu sodného. Ďalej sa reakčná zmes varí po dobu 16 hodín pod spätným chladičom, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a chromatografuje sa na silikagéli za použitia zmesi petroléteru a etylacetátu (2 : 8).
Výťažok: 240 mg (45 % teória)
Teplota topenia: 215 C (rozklad)
- 59 aD 20: +6,4° (DMSO, c = 0,96)
MS (DCI): 331 (M>1, 100%) ’H-NMR (DCI): 8,27 (t, J = 7 Hz, 1H); 7,48 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,22 (d, J = 5 HL·, 1H); 7,18 (d, J = 8 Hz, 2H); 6,5 (d, J = 5 Hz, 1H); 4,77 - 4,90 (m, 1H); 4,14 (ς j - 9 Hz, 1H); j,74 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 1H); 3,4 - 3,5 (m, 2H); 2,3 (s 3H)· 1,83 (s, 3H).
Príklad 40 (5S)— 3 —(2—[5—(2-formylfenyl)-tiofenyl]-5-acetylaminometyl-oxazolidín-2-ón
510 mg (1,6 mmól) zlúčeniny z príkladu 25 a 315 mg (2,1 mmól) kyseliny 2-formyl-fenylboronovej (J. Org. Chem. 57 (3), 1992, str. 1015 - 1018) sa rozpustí v 10 ml THF, zmieša sa s 55 mg (0,048 mmól) Pd(P(C6H5)3)4 a varí sa po dobu jednej hodiny pod spätným chladičom. Pridá sa potom 2,2 ml 2 M roztoku uhličitanu sodného a reakčná zmes sa varí po dobu 16 hodín pod spätným chladičom, načo sa ochladí na teplotu miestnosti, zahustí sa a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (petroléter/etylacetát 4 : 6).
Výťažok: 434 mg (79 % teória)
Teplota topenia: 151 C aD 20 = -6,3° (DMSO, c = 0,98)
MS (DCI): 345 (M*+l, 30%) lH-NMR (D6-DMSO, TMS): 10,1 (s, 1H); 8,29 (t, J = 7 Hz, 1H); 7,88 -7,93 (m, 1H); 7,7 - 7,78 (m, 1H); 7,5 - 7,63 (m, IH); 7,08 (d, J = 4 Hz, 1H); 6,67 (d, J = 4 Hz, 1H); 4,7 - 4,95 (m, 1H); 4,19 (t, J = 9 Hz, 1H); 3,8 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 1H); 3,48 (t, J = 6 Hz, 2H); 1,87 (s, 3H).
Príklad 41 (5S)—3—[5-(2-formyl-3-tienyl)-tiozolyl]-5-acetylaminometyl-oxazolidín-5-ón
510 mg (1,6 mmól) zlúčeniny z príkladu 25 a 320 mg (2,1 mmól) kyseliny 4-(2-formyl)-tiofénboronovej sa rozpustí v 10 ml tetrahydrofuránu, zmieša sa s 55 mg (0,048 mmól) Pd(PPh3)4 a reakčná zmes sa varí po dobu jednej hodiny pod spätným chladičom. Potom sa pridá 2,2 ml 2 M roztoku uhličitanu sodného a zmes sa varí po dobu 16 hodín pod spätným chladičom, načo sa ochladí na teplotu miestnosti, pevná látka sa odfiltruje, zvyšok sa premyje vodou, tetrahydrofuránom a dietyléterom a usuší sa.
Výťažok: 270 mg (48 % teória)
Teplota topenia: > 205 °C (rozklad)
- 61 MS (DCI): 351 (NŤ+1, 19%) ’H-NMR (D6-DMSO, TMS): 9,95 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 8,28 (t, J = 7 Hz, 1H); 8,17 (s, 1H); 7,30 (d, J = 4 Hz, IH); 6,53 (d, J = 4 Hz, 1H); 4,7 - 4,95 (m, 1H); 4,15 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,77 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 1H); 3,48 (t, J = 6 Hz, 2H); 1,85 (s, 3H).
Analogicky ako je popísané v príkladoch 39 - 41 sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabulke 3.
Tabuľka 3
| Pr. | A \ | vyrobené z pr. | výťažok t % teor.) [ | • t. °C) | aD :o (DMSO) (c = ) |
| 42 | 25 | 43 | 191 | +5.3’ (0,9) | |
| 43 | OHC^ | 25 | 84 | >170 | +7.2’ (0,9) |
| 44 | 25 | 66 | 229 | -26’ (1) | |
| 45 | (W | 25 | 7 | >230 | |
| 46 | ’KH?h3c '—' | 25 | 47 | 201 | +18.8’ (1) |
| 47 | 0 HjC— y 7~~^S | 25 | 70 | 217 | +2,8’ (1,1) |
Tabuľka 3 (pokračovanie)
| Pr. | A | vyrobené z pr. | výťažok (% teor.) | t.t. (°C) | aD :o (DMSO) («-) |
| 48 | h3c | 25 | 40 | 211 | + 14.7» (1) |
| 49 | Η1°χ_^ζ)Η~θ^ | 25 | 67 | 211 | +7.1’ (0,7) |
| 50 | O2N^ | 25 | 30 | >270 | +9.7° (l) |
| 51 | 25 | 77 | 222 | +5,7’ (1) | |
| 52 | 25 | 49 | 241 | +12,3’ (0,9) | |
| 53 | f-OaX Cl | 25 | 47 | 228 | +6.2’ (1,0) |
| 54 | £Ηλ | 25 | 69 | 201 | +32,2’ (0,9) |
| 55 | 25 | 55 | 230 | +7,5° (1,0) |
Tabuľka 3 (pokračovanie)
| Pr. | A | zyrobené z pr. | výťažok (¾ teor.) | t.t. (°C) | aD :o CDMSO) (<=-) |
| 56 | HCI x | 25 | 51 | 208 | *10.1’ (1.1) |
| 57 | 26 | 45 | 203 | -47,7“ (1) | |
| 58 | 26 | 64 | 217 | -48,7° (1.2) | |
| 59 | OHC^ | 26 | 86 | 155-163 | -39,8° (1,1) |
| 60 | QHC— | 26 | 53 | 175 | -47,6° (0,9) |
| 61 | ..H3kk | 26 | 45 | 168 | -44.5° (0,9) |
| 62 | CH3OC^ | 26 | 59 | 209 | -55,2° (0,9) |
| 63 | O€k | 26 | 70 | 178 | -47,3° (1,1) |
| 64 | HCIX H’N^ xL^-- | 26 | 18 | 194 |
Tabuľka 3 (pokračovanie)
| Pr. | A | vyrobené z pr. | výťažok (% teor.) | 1.1. (°C) | a0'-° (DMSO) (c-) | |
| 65 | HjC | Λ S—\ \_/ \\ | 26 | 62 | NO | -21 AT (0.7) |
| 66 | 1 | 21 | 57 | 188 | ||
| 1 | ||||||
| | | A_ | |||||
| 'S | ||||||
| 67 | CH, 1 | 21 | 58 | 189 | -66’ (0,9) | |
| 1 1 | ||||||
| 1 | ||||||
| ll | ||||||
| S | ||||||
| 68 | 1 | 21 | 53 | 107 | -63,5' (1,0) | |
| 1 | XCHO | |||||
| <ύ\I | ||||||
| S |
Tabuľka 3 (pokračovanie) <r
| Pr. | A | vyrobené | výťažok | t.t. | a/ (D.USO) | ||
| z pr. | (% teor.) | (°C) | (c-) | ||||
| 69 | /ž | || | CHO | 21 | 63 | 116 | -81.4’ (0.7) |
| ks | I] | ||||||
| xk | |T | Ä_ | |||||
| ks | S | ||||||
| 70 | CHO 1 | 21 | 43 | 118 | -75,5° (0,6) | ||
| S/ | |] | ||||||
| ks | 1 | ||||||
| |[ | _ | ||||||
| ks | s | ||||||
| 71 | % | rCH | 3 | 21 | 44 | 231 | -74,4’ (0,9) |
| XX | ll | ||||||
| ks | II | ||||||
| /ž | II | Ά_ | |||||
| ks | •s |
Tabuľka 3 (pokračovanie)
| Pr. | A \ | vyrobené z pr. | výťažok \r5 teor.) | 1.1. (°C) | =0=° (DMSO) (c-) | |
| 71 | F I | n | 63 | 198 | -63.5' (1.0) | |
| 1 xx^- I | ||||||
| 1 x | ||||||
| XX'· | | ΓΑ | |||||
| XX/ | ||||||
| 73 | n | 47 | 109 | -62.8’ (0,8) | ||
| χί'Χχ | ^X 2 | |||||
| <X/ | ||||||
| XX^ | rv~ | |||||
| Xx> | ||||||
| 74 | 0 | 11 | 17 | 97 | -64,2’ (0,7) | |
| xz^ | Π ch3 | |||||
| Xlx' | II | |||||
| XX | o~ | |||||
| \:x | ||||||
| 75 | 26 | 85 | 144 | |||
| \/Γ v | ||||||
| CHO |
Tabuľka 3 (pokračovanie)
| Pr. | A | zyrobené z pr. | výťažok (¾ teor) | 1.1. (°C) | (DMSO) (c-) | |
| 76 | CHS | 23 | 51 | 195 | -60’ (0.7) | |
| 77 | /—N | 30 | 76 | 165 | -0.9 (0.7) | |
| 78 | HjC /^\ /F”\ C '---' S | 30 | 76 | 230 | -68.6 (0.6) | |
| 79 | 0HC-4_ys-^ | 30 | 98 | 210 | -76,6 (0,6) | |
| 80 | íifk | 30 | 81 | 205 | -78,4’ (0,6) | |
| 81 | 22 | 49 | 198 | |||
| 82 | 22 | 60 | 226 | -46’ (0,8) | ||
| 83 | ΚΖΛΑ | 30 | 69 |
Tabuľka 3 (pokračovanie)
| Pr. | A | zyrobené z pr. | výťažok (¾ teor.) | 1.1. (°C) | ao a (DMSO) (c-) |
| 84 | / \ zAN f3c | 30 | 15 | ||
| 85 | 0 | 22 | 44 | 225 | |
| 86 | Ha í H/4 | 22 | 72 | 224 | -30,2° (0,8) |
| 87 | Aav | 22 | 72 | 218 | -29,8° (0,8) |
| 88 | Cf5 FjCiOQ- | 22 | 78 | 244 | -40,1° (0,7) |
Tabuľka (pokračovanie)
| Pr. | A | vyrobené Z DĽ. | výťažok (% teor.) | t.t. (°C) | aD :° (DMSO) (<-) | ||
| 89 | OHC | —S Γ \ \ X | 21 | 68 | 70 | •76J“ (0.9) | |
| | | Λ_ | ||||||
| S | |||||||
| 90 | F 1 | 21 | 65 | 193 | -52,3° (0,7) | ||
| 1 Y | r | ||||||
| k | |||||||
| XX | 'TrA | ||||||
| -^s | |||||||
| 91 | F3C> | t | XCF3 | 21 | 60 | 193 | -57,4° (1,0) |
| II | |||||||
| zx\| | |||||||
| ^Sx1· | S |
Tabuľka 3 (pokračovanie)
| Pr. | A | vyrobené z pr. | výťažok (% teor) | 1.1. (°C) | ao° (DMSO) (c-) | |
| 92 | och3 | 21 | 71 | 174 | -57.7» (1.0) | |
| J | ||||||
| 1 | ||||||
| //V- | | A_ | |||||
| 7> /7 | S | |||||
| 93 | | | _ | 24 | 83 | 193 | |
| A 77 | 'S | |||||
| A\ 1 | ||||||
| 11 A 7 | ||||||
| 94 | rvA | | Λ_ | 24 | 54 | 94 | |
| vs 77 | s | |||||
| A\ 1 | ||||||
| II 7/7 | CHO | |||||
| 95 | Az > 1' | 22 | 67 | 211 | -46,2° (0,7) | |
| A7 | ||||||
| ΎΊ3- A7A |
Tabuľka 3 (pokračovanie)
| Pr. | A | vyrobené z pr. | výťažok (% teor) | X. 4- U . C . (°C) | (DMSO) (c-) |
| 96 | 22 | 73 | 220 | ||
| 97 | CHO | 22 | 75 | 214 u.Z. | -»0,9° (0.7) |
| 98 | 22 | 9 | 235 u.Z. | ||
| 99 | 9 CHO | 24 | 47 | 100 u.Z. |
Tabúľ ka3 (pokračovanie)
| Pr. | A | vyrobené z pr. | výťažok (% teor.) | t.t. (°C) | a0 M (DMSO) (c-) | |
| 100 | 24 | 42 | 194 | |||
| 'S | ||||||
| I | ||||||
| 1 | ||||||
| F |
Príklad 101 (5S)-3-(2-[5-(4-hydroxymetyl)-fenyl]-tiofenyl)-
5-acetylaminometyl-oxazolidín-2-ón
100 mg (0,29 mmól) zlúčeniny z príkladu 44 sa rozpusti v 3,2 ml metylalkoholu, ochladí sa na teplotu 0 ’C a zmieša sa so 6 mg (0,15 mmól) NaBH4. Táto zmes sa udržiava po dobu 3 hodiny pri teplote 0 ’C, pridá sa 5 ml vody, mieša sa po dobu jednej hodiny pri teplote miestnosti a pevná látka sa odsaje a usuší.
Výťažok : 69 mg (69 % teórie)
Teplota topenia : 224°C
MS (FAB): 346 [NT, 100%], 347 [ΝΓ+1, 80%] ’H-NMR (D6-DMSO, TMS): 8,28 (t, J= 7 Hz, 1H); 7,55 (d, J = 9 Hz, 2H); 7,3 (d, J = / Hz, 2H); 7,28 (d„ J - 5 HZ, 1H); 6,5] (d, J - 5 Hz, IH); 5,19 (ζ J = 6 Hz, 1H); 4,78 · 4,92 (m, 1H); 4,47 (d, J = 6 Hz, 1H); 4,13 (t J = 9 Hz, 1H); 3,75 (dd, J - 9 Hz, J = ó Hz, 1H); 3,43 (t J = 6 Hz, 2H); 1,89 (s, 3H)
Analogicky ako je popísané v príklade zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 4.
sa vyrobia
Tabuľka 4
| Pr, | A | vyrobené 2 pr. | výťažok (% teor? | t . t . (°Q |
| i 02 | HOH,C | 44 | 52 | 190 |
| 103 | CH Ab | 85 | 48 | 4. Z. · |
Príklad 104 (5S)-3-(2-[5-(4-karboxyfenyl)]-tiofenyl)-5-acetylaminometyl-oxazolidín-2-ón
O
O
400 mg (1,16 mmól) zlúčeniny z príkladu 44 sa rozpustí v 40 ml acetónu a 5 ml vody a zmieša sa s 211 mg (1,76 mmól) síranu horečnatého a 190 mg (1,2 mmól) manganistanu draselného. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, pridá sa 5 ml etylalkoholu, varí sa po dobu 10 minút pod spätným chladičom a potom sa pridá 10 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Hnedá zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a dietyléterom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 50 “C.
Výťažok: 114 mg (27 % teórie)
Teplota topenia: 258 °C (rozklad) !H-NMR (D6-DMS0, TMS): 12,95 (br, IH); 8,28 (t, J = 7 Hz, 1H); 7,95 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,72 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,5 (d, J = 5 Hz, 1H); 6,58 (d, J = 5 Hz, 1H); 4,7 4,95 (m, 1H); 4,17 (ζ J= 9 Hz, 1H); 3,77 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 1H); 3,43 (t, J =
Hz, 2H); 1,83 (s, 3H).
Príklad 105
4-(benzo[b]furán-2-yl)-5-amidometoxy-oxazolidín-2-ón
g (59,3 mmól) zodpovedajúcej kyseliny a 500 mg oxidu platičitého v 500 ml metylalkoholu sa mieša po dobu 3 hodiny pri teplote miestnosti pod vodíkovou atmosférou. Katalyzátor sa potom odfiltruje, rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa za vysokého vákua usuší.
Výťažok: 19,0 g (kvantitatívny) ’H-NMR (D6-DMS0, TMS): 7,78 (d, J = 2Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8Hz, J = 2Hz, 1H), 4,65-4,82 (m, 1H), 4,22 (t, J = 9Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 9Hz, J = 5Hz, 1H), 3,20-3,55 (bs, 2H), 2,70-2,95 (m,2H).
Analogicky ako je popísané v príklade 4, sa vyrobia zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke 5, analogicky ako je popísané v príkladoch 18 až v nasledujúcej tabuľke 6 v príkladoch 39 až 41,
21, sa vyrobia zlúčeniny uvedené a analogicky ako je popísané sa vyrobia zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke 5.
Tabuľka 5
O
I OH
V
| Pr. | A | podľa pr. | výťažok. (% teor) | t .t . [’C] | Rf zmes rozp. (oorner) | a 20 aD (DMSO) (c = ) |
| 106 | X/ | 1/V/6 | 94 | 217 | -70,4° (1,0) | |
| 107 | FOX- | I / V/6 | 80 | 290 | V 0,72 (1/1) | |
| 108 | “'XXh | 1/V/6 | 93 | 239 | I 0,19 (100/1) | -61,8° (1,0) |
| 109 | 1/V/6 | 40 | 202 | 0,1 V (1/1) | ||
| 110 | aXQ~ | 1/V/6 | 98 | 0,5 I (100/1) | ||
| 111 | “'W | 1/V/6 | 98 | 0,18 II (2:1) | ||
| 112 | M | 1/V/6 | 79 | 0,1 II (1:1) |
Tabuľka 6
| Pr. | A | výťažok (% teor.) | t.t. [’C] | „ 20 aD (DMSO) (c = ) | vyrobené z pr. |
| 113 | 75 | 198 | -32,6’ (1,2) | 107 | |
| 114 | ‘CO- | 40 | 218 | -40,9° (1,0) | 108 |
| 115 | “00- | 217 | 111 | ||
| 116 | 109 | ||||
| 117 | 110 | ||||
| 118 | oa | 63 | 112 |
- 79 Tabuľka 7
O
—nh-co-ch3
| Pr. | A | vyrobené z pr. | výťažok (% teor.) | 1.1. [’C] |
| 119 | H OCC | 22 | 24 | >275 |
| 120 | 26 | 53 | 229 | |
| 121 | OHC^^5^ | 23 | 44 | 240 |
| 122 | 0 | 23 | 43 | 261 |
| 123 | 23 | 55 | 237 |
Tabuľka 7 (pokračovanie)
| Pr. | A | vyrobené z pr. | výťažok (% teor.) | t.t. (’C) |
| 124 | 25 | 50 | 227 |
Príklad 125 (5R)-3-(4-karboxymetyl-benzo[b]tiofenyl)-5-acetylaminometyl-oxazolidín-2-ón
100 mg (0,27 mmól) zlúčeniny z príkladu 21 sa rozpustí v 4 ml metylalkoholu a 2 ml THF, zmieša sa s 2 ml trietylamínu a 31 mg (0,027 mmól) Pd(PPh3)2Cl2 a varí sa po dobu 48 hodín pod spätným chladičom. Potom sa zmes zahustí a chromatografuje sa na silikagél za použitia zmesi metylénchloridu a metylalkoholu (100 : 0,5)
Výťažok: 55 mg (58 % teórie)
Rf = 0,36 (I; 100/5)
Teplota topenia: 193 ’C (rozklad) ’H-NMR (D6-DMSO, TMS): δ = 8,28 (ζ J = 6,5Hz, 1H); 8,19 (d, J = 7,5Hz, 1H); 8,02 (d, J = 7,5Hz, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,36 (t, J = 7,5Hz, 1H); 4,83-4,96 (m, 1H); 4,30 (t, J = 9,5Hz, 1H); 3,9 (dd, J = 9,5Hz, J = 6Hz, 1H); 3,88 (s, 3H); 3,43-3,52 (m, 2H); 1,88 (s, 3H)
MSE: 348 (M*, 100 %)
Analogicky ako je popísané v príklade 125 sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabulke 8.
Tabuľka 8
O
O
| Pr. | A | vyrobené z pr. | výťažok (% teor.) | t.t. (°C) |
| 126 | CHjOOC s | 23 | 20 | 220° |
| 127 | CHl00CO> | 22 | 19 | 166° |
| 128* | CO- | 23 | 20 | 186° |
Zlúčenina č. 128 vzniká pri príprave zlúčeniny č. 126 ako vedľajší produkt.
Tabuľka 9
O
| Pr. | R, | vyrobené z pr. | výťažok (% teor.) | t. t. (°C) |
| 129 | -OH | 4 | 36 | 220° |
| 130 | -NH-CO-CHj | 21 | 56 | 0,170/196 |
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Päťčlenné heteroaryl-oxazolidinóny všeobecného vzorca IO v ktorom nR znamena azidoskupinu, hydroxyskupinu alebo skupinu vzorca -OR2, O-SO2R3 alebo -NR4R5, pričomR znamena priamu alebo rozvetvenú acylovu skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo ochrannú skupinu hydroxyskupiny,R3 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami aR4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo ochrannú skupinu aminoskupiny, aleboR4 alebo R5 znamená skupinu vzorca -CO-R6, pričomR6 znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu alebo vodíkový atóm, znamená cez uhlíkový atóm priamo viazaný päťčlenný aromatický heterocyklus s až troma heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, ktorý môže mať dodatočne anelovaný benzolový alebo naftylový kruh, pričom cyklóny sú prípadne až trikrát rovnako karboxyskupinou, atómom merkaptoskupinou, formylovou alebo rôzne substituované halogénu, kyanoskupinou, skupinou, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, alkyltioskupinou alebo acylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná
hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou alebo acylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -NR7R8, pričom 7 Q R a R° su rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, alebo spoločne s dusíkovým atómom tvoria päťčlenný až šesťčlenný nasýtený heterocyklus s prípadne ďalším heteroatómom zo skupiny zahrňujúcej dusík, síru a/alebo kyslík, ktorý sám prípadne môže byť substituovaný na ďalšom dusíkovom atóme priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo acylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, a/alebo cyklény sú prípadne substituované skupinou vzorca -NR7'r8', pričom *7 » p i Λ rR a R su rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R7a R8 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, a/alebo cyklény sú prípadne substituované alkenylfenylovou skupinou s 2 až 8 uhlíkovými atómami v alkenylovej časti, fenylovou skupinou alebo päťčlenným alebo šesťčlenným nasýteným alebo nenasýteným heterocyklom s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, ktoré samotné sú prípadne substituované skupinou vzorca -CO-NR9R10, -NR11!^2, NR13-S(O)2-R14, R15R16N-SO2 alebo R17-S(O)a~, pričom a znamená číslo 0, 1 alebo 2,R9, R10, R13, R15 a R16 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu,R11 a R12 sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R'a R a su s nimi rovnaké alebo rôzne,R14 a R17 sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R3 a sú s ním rovnaké alebo rôzne, a/alebo sú samotné prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované karboxyskupinou, atómom halogénu, kyanoskupinou, merkaptoskupinou, formylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou, fenylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, alkyltio alebo acylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo acylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami η o i q alebo skupinou vzorca NRR pričomΊ Q Ί Q „ 7 O xRx a R·1-3 majú význam uvedený vyššie pre R a R° a su s nimi rovnaké alebo rôzne, a/alebo cyklóny sú prípadne substituované zvyškom vzorca pričom n znamená číslo 0, 1 alebo 2 a ich soli a S-oxidy. - 2. Päťčlenné heteroaryl-oxazolidinóny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I v ktoromΊR znamena azidoskupinu, hydroxyskupinu alebo skupinu vzorca -OR2, O-SO2R3 alebo -NR4R5, pričomR2 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo benzylovú skupinu,R3 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, alebo toluolylovú skupinu aR4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, terc.-butoxykarbonylovú skupinu alebo benzyloxykarbonylovú skupinu, aleboR4 alebo R5 znamená skupinu vzorca -CO-R6, pričomR6 znamená cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu alebo vodíkový atóm,A znamená cez uhlíkový atóm priamo viazanú pyrolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, furylovú skupinu, tienylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu alebo furazanylovú skupinu, alebo prípadne cez uhlíkový atóm päťčlenného kruhu priamo viazanú indolylovú skupinu, benzo[b] tienylovú skupinu, nafto(2,3-b]tienylovú skupinu, benzo[b] tiazolylovú skupinu, benzo[b] imidazolylovú skupinu alebo benzo[b]-furanylovú skupinu, pričom cyklény sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované karboxyskupinou, atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, merkaptoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, formylovou skupinou, nitroskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, alkyltio alebo acylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo acylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -NR7R8, pričomR7 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 w uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, alebo spoločne s dusíkovým atómom tvoria morfolinylový, pyrolidinylový, piperazinylový alebo piperidylový kruh, ktorý sám prípadne môže byť substituovaný na volnej dusíkovej funkcii metylovou skupinou, etylovou skupinou alebo acetylovou skupinou, a/alebo cyklény sú prípadne substituované skupinou vzorca -NR7 R8', » pričom r 7 * Q »R a R° su rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R7a R8 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, a/alebo cyklény sú prípadne substituované alkenylfenylovou skupinou s 2 až 4 uhlíkovými atómami v alkenylovej časti, fenylovou, pyridylovou alebo tienylovou skupinou vzorca -CO-NR9R·'·8, -NR1;lR12, NR13-SO2-R14, R15R16N-SO2- alebo R17-S(O)a-, pričom a znamená číslo 0, 1 alebo 2,R9, R10, R13, R15 a R16 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu,R11 a R12 sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R7a R8 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne,R14 a R17 sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R3 a sú s ním rovnaké alebo rôzne, a/alebo sú samotné prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované karboxyskupinou, atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, merkaptoskupinou, formylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou, fenylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, alkyltio alebo acylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo acylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca NR18R19 pričom ί o Ί Q > *7 oR a Rx:7 majú význam uvedený vyššie pre R a R a su s nimi rovnaké alebo rôzne, a/alebo cyklény sú prípadne substituované zvyškom vzorca pričom n znamená číslo 0, 1 alebo 2 a ich soli a N-oxidy.
- 3. Päťčlenné heteroaryl-oxazolidinóny podľa nároku 1 všeobecného vzorca IR1 znamená azidoskupinu, hydroxyskupinu alebo skupinu vzorca -OR2, O-SO2R3 alebo -NR4R5, pričomR znamena priamu alebo rozvetvenú acylovu skupinu s až 6 uhlíkovými atómami,R3 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, fenylovú skupinu, alebo tolylovú skupinu aR4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, aleboR4 alebo R5 znamená skupinu vzorca -CO-R6, pričom /ľR° znamena cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu alebo vodíkový atóm,A znamená cez uhlíkový atóm priamo viazanú pyrolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, furylovú skupinu, tienylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu alebo furazanylovú skupinu, alebo prípadne cez uhlíkový atóm päťčlenného kruhu priamo viazanú indolylovú skupinu, benzo[b] tienylovú skupinu, nafto[2t3-b]tienylovú skupinu, benzo[b] tiazolylovú skupinu, benzo[b] imidazolylovú skupinu alebo benzo[b]-furanylovú skupinu, pričom cyklény sú pripadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované karboxyskúpinou, atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, formylovou skupinou, nitroskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou alebo acylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo acylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -NR7R8, pričomR7 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alebo metylovú skupinu, alebo spoločne s dusíkovým atómom tvoria morfolinylový, pyrrolidinylový, piperazinylový alebo piperidylový kruh, ktorý sám prípadne môže byť substituovaný na volnej dusíkovej funkcii metylovou skupinou, etylovou skupinou alebo acetylovou skupinou, a/alebo x *7 t o t cykleny su pripadne substituované skupinou vzorca -NR R° , pričom7 1 Q 1R a R° sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R7a R8 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, a/alebo cyklény sú prípadne substituované 2-fenylvinylovou, fenylovou, pyridylovou alebo tienylovou skupinou, ktoré samotné sú prípadne substituované skupinou vzorca -CO-NR9R10, -NR1:lR12, pričomR9 a R10 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo metylovú skupinu aRXi a Rxx su rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R7a R8 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, a/alebo sú samé prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované karboxyskupinou, atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, formylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou, fenylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou alebo acylovou skupinou so vždy až 4S uhlíkovými atómami alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byt substituovaná hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo acylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca NR18R19 pričom1 Q 1 Q , 7 QR a R majú význam uvedený vyššie pre R'a R° a su s nimi rovnaké alebo rôzne, * a/alebo * cyklóny sú prípadne substituované zvyškom vzorca pričom znamená číslo 0, 1 alebo 2 a ich soli a N-oxidy.
- 4. Použitie heteroaryl-oxazolidinónov podľa nárokov 1 až 3 na výrobu liečiv.
- 5. Liečivá, obsahujúce heteroaryl-oxazolidinóny podľa nárokov1 až 3.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4425613A DE4425613A1 (de) | 1994-07-20 | 1994-07-20 | 5-gliedrige Heteroaryl-oxazolidinone |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK91695A3 true SK91695A3 (en) | 1996-02-07 |
Family
ID=6523633
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK916-95A SK91695A3 (en) | 1994-07-20 | 1995-07-19 | Five-member heteroaryl-oxazolidinones, their use and medicaments containing them |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5698574A (sk) |
| EP (1) | EP0693491A1 (sk) |
| JP (1) | JPH0853443A (sk) |
| KR (1) | KR960004343A (sk) |
| CN (1) | CN1121919A (sk) |
| AU (1) | AU695661B2 (sk) |
| BG (1) | BG99791A (sk) |
| CA (1) | CA2154026A1 (sk) |
| CO (1) | CO4410193A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ187395A3 (sk) |
| DE (1) | DE4425613A1 (sk) |
| EE (1) | EE9500044A (sk) |
| FI (1) | FI953476L (sk) |
| HR (1) | HRP950391A2 (sk) |
| HU (1) | HUT74003A (sk) |
| IL (1) | IL114622A (sk) |
| MA (1) | MA23621A1 (sk) |
| NO (1) | NO304488B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ272596A (sk) |
| PE (1) | PE35896A1 (sk) |
| PL (1) | PL309685A1 (sk) |
| RO (1) | RO115161B1 (sk) |
| RU (1) | RU95113086A (sk) |
| SK (1) | SK91695A3 (sk) |
| SV (1) | SV1995000042A (sk) |
| TN (1) | TNSN95083A1 (sk) |
| YU (1) | YU49195A (sk) |
| ZA (1) | ZA956015B (sk) |
Families Citing this family (69)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4425609A1 (de) * | 1994-07-20 | 1996-01-25 | Bayer Ag | Benzofuranyl- und Benzothienyloxazolidinone |
| US6124334A (en) * | 1995-02-03 | 2000-09-26 | Pharmacia & Upjohn Company | Hetero-aromatic ring substituted phenyloxazolidinone antimicrobials |
| ES2163004T3 (es) * | 1995-02-03 | 2002-01-16 | Upjohn Co | Feniloxazolidinona sustituida por un anillo heteroaromatico como agente antimicrobiano. |
| AU716493B2 (en) * | 1995-09-01 | 2000-02-24 | Pharmacia & Upjohn Company | Phenyloxazolidinones having a C-C bond to 4-8 membered heterocyclic rings |
| DE19601264A1 (de) * | 1996-01-16 | 1997-07-17 | Bayer Ag | Pyrido-annellierte Thienyl- und Furanyl-Oxazolidinone |
| GB9601666D0 (en) * | 1996-01-27 | 1996-03-27 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| DE19604223A1 (de) * | 1996-02-06 | 1997-08-07 | Bayer Ag | Neue substituierte Oxazolidinone |
| HRP970049A2 (en) * | 1996-02-06 | 1998-04-30 | Bayer Ag | New heteroaryl oxazolidinones |
| GB9702213D0 (en) | 1996-02-24 | 1997-03-26 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9609919D0 (en) | 1996-05-11 | 1996-07-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| US5990136A (en) * | 1996-08-21 | 1999-11-23 | Pharmacia & Upjohn Company | Isoxazoline derivatives useful as antimicrobials |
| GB9717807D0 (en) | 1997-08-22 | 1997-10-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9717804D0 (en) | 1997-08-22 | 1997-10-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9725244D0 (en) | 1997-11-29 | 1998-01-28 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| US6562844B2 (en) | 1998-01-23 | 2003-05-13 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation |
| NZ505902A (en) | 1998-01-23 | 2003-08-29 | Upjohn Co | Oxazolidinone compounds useful as antimicrobial agents and combinatorial libraries |
| US7002020B1 (en) | 1998-01-23 | 2006-02-21 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation |
| US6262044B1 (en) * | 1998-03-12 | 2001-07-17 | Novo Nordisk A/S | Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPASES) |
| US6251936B1 (en) | 1998-05-12 | 2001-06-26 | American Home Products Corporation | Benzothiophenes, benzofurans, and indoles useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia |
| US6110963A (en) * | 1998-05-12 | 2000-08-29 | American Home Products Corporation | Aryl-oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia |
| US6121271A (en) * | 1998-05-12 | 2000-09-19 | American Home Products Corporation | Naphtho[2,3-B]heteroar-4-yl derivatives |
| US6232322B1 (en) | 1998-05-12 | 2001-05-15 | American Home Products Corporation | Biphenyl oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia |
| US6699896B1 (en) | 1998-05-12 | 2004-03-02 | Wyeth | Oxazole-aryl-carboxylic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia |
| US6451827B2 (en) | 1998-05-12 | 2002-09-17 | Wyeth | 2,3,5-substituted biphenyls useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia |
| US6221902B1 (en) | 1998-05-12 | 2001-04-24 | American Home Products Corporation | Biphenyl sulfonyl aryl carboxylic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia |
| HRP20000767A2 (en) * | 1998-05-12 | 2001-10-31 | American Home Prod | Benzothiophenes, benzofurans and indoles useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia |
| US6110962A (en) * | 1998-05-12 | 2000-08-29 | American Home Products Corporation | 11-aryl-benzo[B]naphtho[2,3-D]furans and 11-aryl-benzo[B]naphtho[2,3-D]thiophenes useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia |
| JP2002516305A (ja) | 1998-05-12 | 2002-06-04 | アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション | インスリン抵抗性および高血糖症の治療に有用な２，３，５−置換ビフェニル |
| ID30299A (id) * | 1998-06-05 | 2001-11-22 | Astrazeneca Ab | Turunan oksazolidinon, proses pembuatannya dan komposisi farmasi yang mengandungnya |
| MY122454A (en) * | 1998-06-05 | 2006-04-29 | Upjohn Co | Use of oxazolidinones for the preparation of a medicament for transdermal delivery |
| ES2249020T3 (es) * | 1998-07-14 | 2006-03-16 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY LLC | Oxazolidinonas para tratar infecciones oculares. |
| US6420349B1 (en) | 1998-08-24 | 2002-07-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Isoxazolinone antibacterial agents |
| AR020660A1 (es) * | 1998-09-30 | 2002-05-22 | Alcon Lab Inc | Composiciones antibioticas para el tratamiento de ojos, oidos y nariz |
| WO2000045177A1 (en) | 1999-01-27 | 2000-08-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Assays for modulators of elongation factor p activity |
| US6310081B1 (en) | 1999-05-10 | 2001-10-30 | American Home Products Corporation | Biphenyl sulfonyl aryl carboxylic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia |
| GB9928568D0 (en) | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| MY127336A (en) | 2000-03-22 | 2006-11-30 | Upjohn Co | Container for linezolid iv solution |
| US6514529B2 (en) | 2000-03-22 | 2003-02-04 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone tablet formulation |
| GB0009803D0 (en) * | 2000-04-25 | 2000-06-07 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US6465456B2 (en) | 2000-06-29 | 2002-10-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Isoxazolinone antibacterial agents |
| AU2001272961A1 (en) | 2000-06-30 | 2002-01-14 | Pharmacia & Upjohn Company | Compositions for treating bacterial infections containing oxazolidinone compound, sulbactam and an ampicillin |
| PE20020300A1 (es) * | 2000-08-22 | 2002-05-10 | Pharmacia Corp | Composicion de solucion de un farmaco antibiotico a base de oxazolidinona con mejoramiento de la carga de farmaco |
| WO2002018354A1 (en) * | 2000-08-31 | 2002-03-07 | Abbott Laboratories | Oxazolidinones and their use as antibacterial agents |
| AR031135A1 (es) | 2000-10-10 | 2003-09-10 | Upjohn Co | Composiciones de antibiotico topico para el tratamiento de infecciones oculares |
| JP2004518677A (ja) | 2000-12-21 | 2004-06-24 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | 抗菌性キノロン誘導体および細菌感染を治療するためのその使用 |
| GB0118407D0 (en) * | 2001-07-27 | 2001-09-19 | Cipla Ltd | Oxazolidinone derivatives as antibacterial agents |
| JP2003192773A (ja) * | 2001-12-26 | 2003-07-09 | Mitsui Chemicals Inc | 生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸及びその製造法 |
| TW200302095A (en) * | 2002-01-25 | 2003-08-01 | Upjohn Co | Oxazolidinone cotherapy |
| US20040019012A1 (en) * | 2002-02-22 | 2004-01-29 | Singh Satish K. | Ophthalmic antibiotic drug formulations containing a cyclodextrin compound and cetyl pyridinium chloride |
| US7141588B2 (en) * | 2002-02-25 | 2006-11-28 | Pfizer, Inc. | N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives |
| AR038536A1 (es) * | 2002-02-25 | 2005-01-19 | Upjohn Co | N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados |
| PL372661A1 (en) * | 2002-03-29 | 2005-07-25 | Pharmacia & Upjohn Company Llc. | Parenteral, intravenous, and oral administration of oxazolidinones for treating diabetic foot infections |
| CA2491287A1 (en) * | 2002-08-12 | 2004-02-19 | Pharmacia & Upjohn Company | N-aryl-2-oxazolidinones and their derivatives |
| ATE344036T1 (de) * | 2002-11-21 | 2006-11-15 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | N-(4-(piperazin-1-yl)-phenyl-2-oxazolidinon-5- carbonsäureamid-derivate und verwandte verbindungen als antibakterielle mittel |
| WO2004048392A1 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-10 | Astrazeneca Ab | Oxazolidinone and / or isoxazoline derivatives as antibacterial agents |
| GB0229526D0 (en) * | 2002-12-19 | 2003-01-22 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US20040170686A1 (en) * | 2003-01-31 | 2004-09-02 | Fredrickson Jennifer K. | Suspension vehicle for coated drug particles |
| CA2515311A1 (en) * | 2003-02-07 | 2004-08-19 | Warner-Lambert Company Llc | Antibacterial agents |
| JP2006516989A (ja) * | 2003-02-07 | 2006-07-13 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | 抗菌剤として使用するための二環式環によりｎ−置換されたオキサゾリジノン誘導体 |
| US20040191326A1 (en) * | 2003-03-31 | 2004-09-30 | Reo Joseph P. | Taste-masking vehicle for coated oxazolidinone particles |
| US20040204463A1 (en) * | 2003-04-01 | 2004-10-14 | Harris Christina Renee | N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives |
| EP1660488A1 (en) * | 2003-08-25 | 2006-05-31 | Warner-Lambert Company LLC | Novel antimicrobial aryloxazolidinone compounds |
| US7304050B2 (en) * | 2003-09-16 | 2007-12-04 | Pfizer Inc. | Antibacterial agents |
| AU2006231919A1 (en) | 2005-04-06 | 2006-10-12 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | 7-fluoro-1,3-dihydro-indol-2-one oxazolidinones as antibacterial agents |
| TW200815428A (en) | 2006-08-15 | 2008-04-01 | Wyeth Corp | Oxazolidone derivatives as PR modulators |
| WO2008021337A1 (en) * | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Wyeth | Oxazinan-2-one derivatives useful as pr modulators |
| US7618989B2 (en) * | 2006-08-15 | 2009-11-17 | Wyeth | Tricyclic oxazolidone derivatives useful as PR modulators |
| WO2008112495A1 (en) * | 2007-03-09 | 2008-09-18 | Wyeth | Synthesis and characterization of polymorph form iii of 4-(2,(4,4-dimethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)thiazol-4-yl)benzonitrile |
| WO2013182070A1 (zh) * | 2012-06-08 | 2013-12-12 | 四川贝力克生物技术有限责任公司 | 一种用于预防或治疗分支杆菌疾病的药物 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL103945C (sk) * | 1958-09-30 | |||
| DE2304589A1 (de) * | 1973-01-31 | 1974-08-01 | Bayer Ag | 3-alkyloxazolinone-(2) |
| JPS5735589A (en) * | 1980-08-11 | 1982-02-26 | Nippon Soda Co Ltd | 5-thienyloxazoline derivative, its preparation and selective herbicide |
| JPS59216885A (ja) * | 1983-05-20 | 1984-12-06 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | チオフエン誘導体及びその製造方法 |
| US4705799A (en) * | 1983-06-07 | 1987-11-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl benzenes useful as antibacterial agents |
| JPS6183170A (ja) * | 1984-09-28 | 1986-04-26 | Nippon Chemiphar Co Ltd | 新規な１，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体およびその製造法 |
| DE3723797A1 (de) * | 1987-07-18 | 1989-01-26 | Merck Patent Gmbh | Oxazolidinone |
| US4921869A (en) * | 1987-10-09 | 1990-05-01 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US4965268A (en) * | 1987-10-09 | 1990-10-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US5036092A (en) * | 1987-10-09 | 1991-07-30 | Du Pont Merck Pharmaceutical | Aminomethyl oxooxazolidinyl azacycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US4801600A (en) * | 1987-10-09 | 1989-01-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| CA1320730C (en) * | 1987-10-16 | 1993-07-27 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US4948801A (en) * | 1988-07-29 | 1990-08-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US5254577A (en) * | 1988-07-29 | 1993-10-19 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| JP2865211B2 (ja) * | 1988-09-15 | 1999-03-08 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | ５’―インドリニル―５β―アミドメチルオキサゾリジン―２―オン類、３―（縮合環置換）フェニル―５β―アミドメチルオキサゾリジン―２―オン類および３―（窒素原子置換）フェニル―５β―アミドメチルオキサゾリジン―２―オン類 |
| DE3902439A1 (de) * | 1989-01-27 | 1990-08-02 | Basf Ag | Pflanzenschuetzende mittel auf basis von 1-aryl- bzw. 1-hetarylimidazolcarbonsaeureestern |
| KR100257418B1 (ko) * | 1991-11-01 | 2000-05-15 | 로렌스 티. 마이젠헬더 | 치환된 아릴-및 헤테로아릴-페닐옥사졸리디논 |
-
1994
- 1994-07-20 DE DE4425613A patent/DE4425613A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-07-07 EP EP95110629A patent/EP0693491A1/de not_active Withdrawn
- 1995-07-10 HR HRP4425613.2A patent/HRP950391A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1995-07-11 RO RO95-01295A patent/RO115161B1/ro unknown
- 1995-07-13 AU AU24988/95A patent/AU695661B2/en not_active Ceased
- 1995-07-17 CA CA002154026A patent/CA2154026A1/en not_active Abandoned
- 1995-07-17 US US08/503,183 patent/US5698574A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-17 IL IL11462295A patent/IL114622A/xx active IP Right Grant
- 1995-07-18 EE EE9500044A patent/EE9500044A/xx unknown
- 1995-07-18 CO CO95031767A patent/CO4410193A1/es unknown
- 1995-07-18 BG BG99791A patent/BG99791A/bg unknown
- 1995-07-18 FI FI953476A patent/FI953476L/fi unknown
- 1995-07-18 JP JP7203904A patent/JPH0853443A/ja active Pending
- 1995-07-18 PL PL95309685A patent/PL309685A1/xx unknown
- 1995-07-18 NZ NZ272596A patent/NZ272596A/en unknown
- 1995-07-19 SK SK916-95A patent/SK91695A3/sk unknown
- 1995-07-19 MA MA23960A patent/MA23621A1/fr unknown
- 1995-07-19 NO NO952866A patent/NO304488B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-07-19 PE PE1995274242A patent/PE35896A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-07-19 YU YU49195A patent/YU49195A/sh unknown
- 1995-07-19 CZ CZ951873A patent/CZ187395A3/cs unknown
- 1995-07-19 HU HU9502167A patent/HUT74003A/hu unknown
- 1995-07-19 CN CN95108995A patent/CN1121919A/zh active Pending
- 1995-07-19 KR KR1019950021178A patent/KR960004343A/ko not_active Withdrawn
- 1995-07-19 TN TNTNSN95083A patent/TNSN95083A1/fr unknown
- 1995-07-19 ZA ZA956015A patent/ZA956015B/xx unknown
- 1995-07-19 RU RU95113086/04A patent/RU95113086A/ru unknown
- 1995-07-20 SV SV1995000042A patent/SV1995000042A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2498895A (en) | 1996-02-01 |
| HU9502167D0 (en) | 1995-09-28 |
| BG99791A (en) | 1996-04-30 |
| CO4410193A1 (es) | 1997-01-09 |
| YU49195A (sh) | 1998-12-23 |
| IL114622A0 (en) | 1995-11-27 |
| RO115161B1 (ro) | 1999-11-30 |
| JPH0853443A (ja) | 1996-02-27 |
| CN1121919A (zh) | 1996-05-08 |
| NZ272596A (en) | 1997-03-24 |
| AU695661B2 (en) | 1998-08-20 |
| SV1995000042A (es) | 1996-03-28 |
| MA23621A1 (fr) | 1996-04-01 |
| EP0693491A1 (de) | 1996-01-24 |
| ZA956015B (en) | 1996-02-22 |
| PL309685A1 (en) | 1996-01-22 |
| NO952866L (no) | 1996-01-22 |
| HUT74003A (en) | 1996-10-28 |
| CZ187395A3 (en) | 1996-02-14 |
| PE35896A1 (es) | 1996-10-14 |
| FI953476A0 (fi) | 1995-07-18 |
| NO952866D0 (no) | 1995-07-19 |
| FI953476A7 (fi) | 1996-01-21 |
| NO304488B1 (no) | 1998-12-28 |
| IL114622A (en) | 1999-07-14 |
| KR960004343A (ko) | 1996-02-23 |
| DE4425613A1 (de) | 1996-01-25 |
| FI953476L (fi) | 1996-01-21 |
| EE9500044A (et) | 1996-02-15 |
| CA2154026A1 (en) | 1996-01-21 |
| RU95113086A (ru) | 1997-06-27 |
| HRP950391A2 (en) | 1997-06-30 |
| US5698574A (en) | 1997-12-16 |
| TNSN95083A1 (fr) | 1996-02-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK91695A3 (en) | Five-member heteroaryl-oxazolidinones, their use and medicaments containing them | |
| JP3967401B2 (ja) | ヘテロ原子−含有ベンゾシクロペンタン−オキサゾリジノン | |
| US5684023A (en) | Benzofuranyl -and benzothienyloxazolidinones | |
| SK5997A3 (en) | Pyrido-anellated thienyl- and furanyl-oxazolidinones, method for producing them, their use and pharmaceutical composition containing same | |
| US5869659A (en) | Heteroatom-containing cyclopentanopyridyl-oxazolidinones | |
| SK91795A3 (en) | Six-member nitrogen-containing heteroaryl oxazolidinones their use and medicaments containing these matters | |
| CZ198895A3 (en) | Benzoxazolyloxazolidinones and benzothiazolyloxazolidinones, process of their preparation and use for preparing medicaments | |
| MXPA97000886A (en) | New oxazolidinones sustitui | |
| JPH09316073A (ja) | 新規な置換オキサゾリジノン類 | |
| MXPA97000885A (es) | Nuevas heteroariloxazolidinonas | |
| CZ34197A3 (en) | Heteroaryl-oxazolidinones, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof | |
| CA2897259A1 (en) | Benzoheterocyclic compounds and use thereof | |
| BR112021014539A2 (pt) | Composto, ativador sirt6, composição farmacêutica, método para tratar e/ou prevenir uma doença inflamatória periférica e uso do composto | |
| MXPA97000388A (en) | Ciclopentanopiridil-oxazolidinones that containheteroate | |
| KR20050099094A (ko) | 새로운 세펨화합물과 그 제조방법 및 그를 함유하는항균제 조성물 | |
| MXPA97000421A (en) | Tienil- and furanil- oxazolidinones piridocondensa |