HUT74003A

HUT74003A - 5-memberd heteroaryl oxazolidinones and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HUT74003A
Application number: HU9502167A
Authority: HU
Inventors: Klaus Dieter Bremm; Rainer Endermann; Dieter Haebich; Hein-Peter Kroll; Harald Labischinski; Bernd Riedl; Klaus Schaller; Andreas Stolle; Hans-Otto Werling; Hanno Wild
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1994-07-20
Filing date: 1995-07-19
Publication date: 1996-10-28
Also published as: CO4410193A1; EP0693491A1; NO952866L; CN1121919A; JPH0853443A; NO952866D0; FI953476A0; SV1995000042A; KR960004343A; NO304488B1; FI953476L; EE9500044A; CZ187395A3; NZ272596A; RO115161B1; ZA956015B; AU695661B2; HU9502167D0; SK91695A3; TNSN95083A1

Description

A találmány tárgyát 5-tagú heteroaril-oxazolidinon-származékok, előállítási eljárásuk, gyógyászati készítményekben, különösen antibakteriális hatású készítményekben történő alkalmazásuk képezi.

Az US 5 254 577, US 4 705 799, EP 311 090, US 4 801 600, US 4 921 869 US 4 965 268, EP 312 000 és C.H. Park és munkatársai, J. Med. Chem. 35, 1156 (1992) irodalmi helyekről antibakteriális hatású N-aril-oxazolidinon-származékok ismertek.

A EP 300 272 számú irodalmi helyről a központi idegrendszerre hatásos oxazolidinon-származékok ismerhetők meg.

Találmányunk tárgyát az (I) általános képletű 5-tagú heteroaril-oxazolidinon-származékok, sóik, és S-oxidjaik képezik, ahol

R¹ jelentése azido-, hidroxilcsoport vagy -OR², -O-SO2R³ vagy

-NR⁴R⁵ általános képletű csoport, ahol

R² jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos acilcsoport vagy hidroxil-védőcsoport,

R³ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, vagy fenilcsoport, amely adott esetben egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített,

R⁴ és R⁵ jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, hidrogénatom, fenilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport vagy amino-védőcsoport, vagy

R⁴ és R⁵ -CO-R⁶ általános képletű csoportot jelent, ahol

- 3 R® jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy hidrogénatom,

A jelentése szénatomon közvetlenül kapcsolódó 5-tagú aromás heterociklusos gyűrű, amely legfeljebb három kén, nitrogén és/vagy oxigén heteroatomot tartalmaz, és anellált benzol- vagy naftilgyúrűvel rendelkezik, ahol a gyűrűk adott esetben legfeljebb háromszorosan, azonosan vagy különbözően helyettesítettek karboxilcsoporttal, halogénatommal, ciano-, merkapto-, formil-, trifluor-metil-, nitrocsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxi-, alkoxi-karbonil-, alkil-tio- vagy acilcsoporttal, amelyek legfeljebb 6 szénatomosak, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoporttal, amely helyettesítve lehet hidroxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 5 szénatomos alkoxi- vagy acilcsoporttal, vagy -NR⁷R⁸ általános képletű csoporttal, ahol

R⁷ és R⁸ jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, vagy a nitrogénatommal együtt 5- vagy 6-tagú telített heterociklusos gyűrűt képeznek, amely adott esetben egy további nitrogén-, kén- és/vagy oxigén heteroatomot tartalmaz, és amely adott esetben egy további nitrogénatomon is egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 3 szénatomos alkil- vagy acilcsoporttal lehet helyettesítve,

- 4 és/vagy a ciklusos csoportok adott esetben -NR⁷R⁸' általános képletű csoporttal helyettesítettek, ahol

R⁷' és R⁸ jelentése azonos vagy különböző, és R⁷ és R⁸előzőekben megadott jelentéseivel rendelkeznek, és azokkal azonosak vagy azoktól eltérőek, és/vagy a ciklusos csoportok adott esetben C₂-C_e-alkenil-fenil-csoporttal, fenilcsoporttal vagy 5- vagy 6-tagú, telített vagy telítetlen, legfeljebb három kén, nitrogén és/vagy oxigén heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoporttal helyettesítettek, amelyek adott esetben -CO-NR⁹R¹⁰, NR¹¹R¹², -NR¹³-S(O)2-R¹⁴, R¹⁵R¹⁶N-SO2- vagy R¹⁷-S(0).- általános képletű csoporttal helyettesítettek, ahol a értéke 0, 1 vagy 2,

R⁹, R¹⁰, R¹³, R¹⁵ és R¹⁶ jelentése azonos vagy különböző, és jelentésűk hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,

R¹¹ és R¹² jelentése azonos vagy különböző, és az R⁷ és R⁸szubsztituenseknél megadott jelentésekkel rendelkeznek, és azokkal azonosak vagy azoktól eltérőek,

R¹⁴ és R¹⁷ jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük az R³-nál megadott szubsztituensek lehetnek, és azzal azonosak vagy azoktól eltérőek, és/vagy adott esetben legfeljebb 2-szeresen, azonosan vagy különbözően helyettesítettek karboxilcsoporttal, halogénatommal, ciano-, merkapto-, formil-, trifluor-metil-, nitro-, fenilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxi-, alkoxi-karbonil-, alkil-tiovagy acilcsoporttal, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoporttal, amely hídroxilcsoporttal lehet helyettesítve, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 5 szénatomos alkoxi- vagy acilcsoporttal, vagy -NR¹⁸R¹⁹ általános képletű csoporttal, ahol

R¹⁸ és R¹⁹ jelentése az R⁷ és R⁸ szubsztituenseknél megadott szubsztituensek, és azokkal azonosak vagy azoktól eltérőek, és/vagy a ciklusos csoportok adott esetben (a) általános képletű csoporttal helyettesítettek, ahol n értéke 0, 1 vagy 2.

A találmány szerinti vegyületek előfordulhatnak sztereoizomer alakokban, amelyek vagy mint kép és tükörkép (enantiomerek) vagy mint nem kép és tükörkép (diasztereomerek) viselkednek. A találmányunk magában foglalja az enantiomereket és a diasztereomereket, valamint ezek eiegyét. A racém alakokat, ugyanúgy, mint a diasztereomereket, ismert módon választhatjuk a sztereoizomeriai szempontból egységes komponensekké.

Az öttagú heteroaril-oxazolidinon-származékok fiziológiai szempontból elfogadható sói lehetnek a találmány szerinti vegyületeknek ásványi savakkal, karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal képzett sói. Különösen előnyösek például a hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval,

- β - .......

toluolszulfonsavval, benzolszulfonsavval, naftalin-dlszulfonsavval, ecetsavval, propionsavval, tejsavval, borkősavval, citromsavval, fumársavval, maleinsavval vagy benzoesavval képzett

A.

sók. ,

Sóként megemlíthetjük a szokásos bázisokkal képzett sókat is, így például az alkálifémsókat (például nátrium- vagy káliumsókat), az alkáliföldfémsókat (például kalcium- vagy magnéziumsókat), és az ammóniumsókat, amelyek ammóniából vagy szerves aminokból, így például dietil-aminból, trietil-aminból, etil-diizopropil-aminból, prokainból, dibenzil-aminból, N-metil-morfolinból, dihidroabietil-aminból, 1-efenaminból vagy metil-piperidinből vezethetők le.

A jelentésében az oxazolidinon-vázhoz közvetlenül kapcsolódó heterociklusos csoport a találmány értelmében öttagú aromás gyűrű lehet, amely legfeljebb három oxigén, kén és/vagy nitrogén heteroatomot tartalmaz, és emellett benzol- vagy naftilgyűrűvel anellált. Példaként megemlítjük a következőket: pirrolil-, imidazolil-, furil-, tienil-, tiazolil-, oxazolil-, izotiazolil-, izoxazolil-, furazanil-, indolil-, benzo[b]tienil-, nafto[2,3-bjtienil-, benzo[b]tiazolil-, benzo[b]furanil- vagy benzo[b]imidazolil-csoport. Előnyösek a pirrolil-, imidazolil-, furil-, tienil-, izotiazolil-, tiazolil-, izoxazolil-, furazanil-, oxazolil-, benzo[b]tienil-, benzo[b]imidazolil- és benzofbjtiazolil-csoport.

A heterociklusos csoport lehet 5- vagy 6-tagú telített vagy telítetlen gyűrű is, amely heteroatomként legfeljebb 3 oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmaz. Előnyösként megemlítjük a következő csoportokat: tienil-, furil-, pirrolil-, pirazolil-,

- 7 - ..........

piridil-, pirimidíl-, plrazinll-, piridazinil-, tlazolll-, oxazolll-, imidazolil·, pirrolidinil·, plperidinil- vagy piperazinil-csoport.

Ide tartoznak a nitrogénatomon keresztül kapcsolódó 5vagy 6-tagú telített heterociklusos gyűrűk is, amelyek heteroatomként még legfeljebb két oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazhatnak. Ilyenek a piperidil-, morfolinil- vagy piperazinil- vagy pirrolidinil-gyűrűk. Különösen előnyös a piperidil- és a pirrolidinil-gyűrű.

A hidroxil-védőcsoport általában a következő védőcsoportok egyike lehet: trimetil-szilil-, triizopropil-szilil-, terc-butil-dimetil-sziIíI-, benzil-, benzil-oxi-karbonil·, 2-nitro-benzil-, 4-nitro-benzil-, terc-butiloxi-karbonil-, allil-oxi-karbonil-, 4-metoxi-benzil-, 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-, tetrahidropiranil-, forrni!-, acetil-, triklór-acetil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, metoxi-etoxi-metil-, [2-(trimetil-szilil)-etoxi]-metil-, benzoil-, 4-metil-benzoil·, 4-nitro-benzoil-, 4-fluor-benzoil-, 4-klór-benzoilés 4-metoxi-benzoil-csoport. Előnyösek az acetil-, terc-butil-dimetil-szilil- vagy tetrahidropiranil-csoport.

Az amino-védőcsoport a találmány értelmében a peptid kémiában általánosan alkalmazott amino-védőcsoport lehet.

Ilyenek előnyösen a következő csoportok: benziloxi-karbonil-, 2,4-dimetoxi-benziloxi-karbonil-, 4-metoxi-benziloxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, allil-oxi-karbonil-, ftaloil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, fluorenil-9-metoxi-karbonil-, forrni!-, acetil-, 2-klór-acetil-, 2,2,2-trifluor-acetil-, 2,2,2-triklór-acetil-, benzoil-, 4-klór-benzoil-, 4-bróm-benzoil-, 4-nitro-benzoil-, ftálimido-, izovaíeroil- vagy benzil- 8 -oxi-metilén-csoport, 4-nitro-benzil-, 2,4-dinitro-benzil-, 4-nitro-fenil·, 4-metoxl-fenil- vagy trifenil-metil-csoport.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, valamint sóik és S-oxidjaik, ahol

R¹ jelentése azido-, hidroxilcsoport vagy -OR², -OSO₂R³ vagy -NR⁴R⁵ általános képletű csoport, ahol

R² jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos acilcsoport vagy benzilcsoport,

R³ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 3 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy toluilcsoport,

R⁴ és R⁵ jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexilcsoport, hidrogénatom, fenilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, tec-butoxi-karbonil- vagy benziloxi-karbonil-csoport vagy

R⁴ vagy R⁵ -CO-R⁶ általános képletű csoportot jelent, ahol

R⁶ jelentése ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy hidrogénatom,

A jelentése szénatomon keresztül közvetlenül kapcsolódó pirrolil-, imidazolil-, furil-, tienil-, tiazolil-, oxazolil-, izotiazolil-, izoxazolil- vagy furazinilcsoport, vagy szintén az 5-tagú gyűrű szénatomján keresztül közvetlenül kapcsolódó indolil-, benzo[b]tienil-, nafto[2,3-b]tienil-, benzofbjtiazolil-, benzo[b]imidazolil- vagy benzofbjfuranil-csoport, ahol a ciklusos csoportok adott esetben legfeljebb háromszorosan, azonosan vagy különbözően helyettesítetve

- 9 lehetnek karboxilcsoporttal, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal, ciano-, merkapto-, trifluor-metil-, formil-, nitrocsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxi-, alkoxi-karbonil-, alkil-tio- vagy acilcsoporttal, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal, amely adott esetben helyettesítve lehet hidroxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxi- vagy acilcsoporttal, vagy -NR⁷R⁸ általános képletű csoporttal, ahol

R⁷ és R⁸ jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 3 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, vagy a nitrogénatommal együtt morfolinil-, pirrolidinil-, piperazinil- vagy piperidilgyűrűt képeznek, amelyek adott esetben a szabad N-csoporton is metil-, etil- vagy acetilcsoporttal vannak helyettesítve, és/vagy a ciklusos csoportok adott esetben -NR⁷R⁸ általános képletű csoporttal vannak helyettesítve, ahol

R⁷ és R⁸ jelentése az R⁷ és R⁸ szubsztituenseknél megadott jelentések, és azokkal azonosak vagy azoktól eltérő jelentésűek, és/vagy a ciklusos csoportok adott esetben C₂-C₄ alkenil-fenil-, fenil-, piridil- vagy tienilcsoporttal helyettesítettek, amelyek adott esetben -CO-NR⁹R¹⁰-, -NR¹¹R¹², -NR¹³-SO₂-R¹⁴, • · ·

-10- ........

R¹⁵R^ieN-SO2- vagy -R¹⁷-S(O).- általános képletű csoporttal helyettesítettek, ahol a értéke 0, 1 vagy 2,

R⁹, R¹⁰, R¹³, R¹⁵ és R¹⁶ jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,

R¹¹ és R¹² jelentése azonos vagy különböző, és az R⁷ és R⁸szubsztituenseknél megadott jelentésekkel rendelkezhetnek, és azokkal azonosak vagy azoktól eltérőek,

R¹⁴ és R¹⁷ jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük az R³-nál megadott szubsztituensek lehet, és azzal azonosak vagy azoktól eltérőek, és/vagy adott esetben legfeljebb kétszeresen, azonosan vagy különbözően karboxilcsoporttal, fluor-, klór-, brómvagy jódatommal, ciano-, merkapto-, trifluor-metil-, forrnil-, nitro-, fenil-, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxi-, alkoxi-karbonil-, alkil-tio- vagy acilcsoporttal, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal lehetnek helyettesítve, amely utóbbi hidroxilcsoporttal, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxi- vagy acilcsoporttal vagy -NR¹⁸R¹⁹ általános képletű csoporttal lehet helyettesítve, ahol

R¹⁸ és R¹⁹ jelentése az R⁷ és R⁸ szubsztituenseknél megadott jelentések lehet, és azokkal azonosak vagy azoktól eltérőek, és/vagy

-11 a ciklusos csoportok adott esetben (a) általános képletű csoporttal helyettesítettek, ahol n értéke 0, 1 vagy 2.

Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, sóik és S-oxidjaik, ahol

R² jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb szénatomos acilcsoport,

R³ jelentése metil-, etil-, fenil- vagy toluilcsoport,

R⁴ és R⁵ jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük ciklopropil-, ciklopentiI-, ciklohexilcsoport, hidrogénatom, fenilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 5 szénatomos alkilcsoport, vagy

R⁴ vagy R⁵ jelentése -CO-R⁶ általános képletú csoport, ahol R⁶ jelentése ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, hidrogénatom vagy fenilcsoport,

A jelentése szénatomon keresztül közvetlenül kapcsolódó pirrolil-, imidazolil-, furil-, tienil-, tiazolil-, izotiazolil-, izoxazolil-, furazinil- vagy oxazolilcsoport, vagy szintén az

5-tagú gyűrű szénatomján keresztül közvetlenül kapcsolódó indolil-, benzo[b]tienil-, benzofbjimidazolil-, benzo[b]furanil vagy benzo[b]tiazolilcsoport, ahol a ciklusos csoportok adott esetben legfeljebb kétszeresen, azonosan vagy különbözően helyettesítve lehetnek karboxilcsoporttal, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal, ciano-, formil-, trifluor-metil-,

nitrocsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxi*, alkoxi-karbonil- vagy acilcsoporttal, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal, amely hidroxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxivagy acilcsoporttal, vagy -NR⁷R⁸ általános képletű csoporttal lehet adott esetben helyettesítve, ahol

R⁷ és R^s jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy a nitrogénatommal együtt morfolinil-, pirrolidinil-, piperazinil- vagy piperidilgyűrút képeznek, amelyek adott esetben a szabad nitrogéncsoporton is metil-, etil- vagy acetilcsoporttal vannak helyettesítve, és/vagy adott esetben -NR^rR⁸ általános képletű csoporttal vannak helyettesítve ahol

R⁷ és R⁸ jelentése az R⁷ és R⁸ szubsztituenseknél megadott jelentések, és azokkal azonosak vagy azoktól eltérőek, és/vagy a ciklusos csoportok adott esetben 2-fenil-vinil-, fenil-, piridil- vagy tienilcsoporttal helyettesítettek, amelyek adott esetben -CO-NR⁹R¹⁰ vagy -NR¹¹R¹² általános képletű csoporttal vannak helyettesítve, ahol

R⁹ és R¹⁰ jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom vagy metilcsoport,

- 13 R¹¹ és R¹² jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük az R⁷ és R⁸ szubsztituenseknél megadott jelentések, és azokkal azonosak vagy azoktól eltérőek, és/vagy adott esetben legfeljebb kétszeresen, azonosan vagy különbözően karboxilcsoporttal, fluor*, klór*, brómvagy jódatommal, ciano-, formil-, trifluor-metil-, nitro-, fenilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxi-, alkoxi-karbonil- vagy acilcsoporttal, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítettek, amely hidroxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxi- vagy acilcsoporttal vagy -NR¹⁸R¹⁹ általános képletű csoporttal lehet adott esetben helyettesítve, ahol

R¹⁸ és R¹⁹ jelentése az R⁷-nél és R⁸-nál megadott szubsztituensek, és azokkal azonosak vagy azoktól eltérőek, és/vagy a ciklusos csoportok adott esetben (a) általános képletű csoporttal helyettesítettek, ahol n értéke 0, 1 vagy 2.

A találmányunk tárgyát képezi eljárás a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely szerint (A) egy (II) vagy (III) általános képletű vegyületet, ahol

A jelentése a megadott, lítium-bromid/(C₄H9)3P(O) eleggyel és (IV) általános képletű epoxiddal, ahol

D jelentése Οι-Οβ acil-oxi-csoport,

- 14 reagáltatunk inért oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében, és az R¹ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására tipikus észter szappanosítási vagy tipikus átészterezési reakcióban a hidroxilcsoportot felszabadítjuk, vagy (B) egy (V) általános képletű vegyületet, ahol

A jelentése a megadott és

L jelentése tipikus védőcsoport, előnyösen benzilcsoport, inért oldószerben, bázis, például lítium-alkilén vagy lítium-N-alkil- vagy lítium-N-szilil-alkil-amid, előnyösen n-butil-lítium jelenlétében (IV) általános képletű epoxiddal reagáltatunk, vagy (C) az R¹ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására először egy (III) általános képletű vegyületből a nitrogénatom lehasításával (Va) általános képletű alkoholt, ahol

A jelentése a megadott és

T jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, C₂-C₆ alkilcsoport, előnyösen n-butilcsoport, állítunk elő, majd egy második lépésben az (A) eljárásnál leírt módon inért oldószerben bázis, előnyösen lítium-N-alkil- vagy N-szilil-alkil-amid vagy n-butil-lítium és (IV) általános képletű epoxid jelenlétében végzünk átalakítást, vagy (D) egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol

A jelentése a megadott,

- 15 - ..........

vagy közvetlenül savval és szénsav-dietil-észterrel reagáltatunk, vagy először a (VI) általános képletű vegyületet savval a (VII) általános képletű vegyületté, ahol

A jelentése a megadott, alakítjuk, majd inért oldószerben, segédanyag jelenlétében a kapott vegyületet ciklizáljuk, vagy (E) először egy (la) általános képletű vegyületet, ahol

A jelentése a megadott,

C1-C4 alkil- vagy fenil-szulfonsav-kloriddal inért oldószerben, bázis jelenlétében a megfelelő (Ib) általános képletű vegyületté, ahol

A és R³ jelentése a megadott, alakítunk, majd a kapott vegyületet inért oldószerben nátrium-aziddal az (le) általános képletű aziddá, ahol

A jelentése a megadott, alakítjuk, és egy második lépésben a kapott vegyületet (Ci-C₄-O)₃-P vagy PPh₃, előnyösen (CH₃O)₃P képletű vegyülettel inért oldószerben és savval az (Id) általános képletű aminná, ahol

A jelentése a megadott, alakítjuk, és a kapott vegyületet ecetsavanhidriddel vagy más (Vili) általános képletű acilezőszerrel, ahol

R⁶ jelentése a megadott és • « ,

R²⁰ jelentése halogénatom, előnyösen klóratom vagy -0-CO-R® általános képletű csoport, inért oldószerben az (le) általános képletű vegyületté, ahol A és R^e jelentése a megadott, alakítjuk, vagy (F) egy (le) általános képletű vegyületet halogénezéssel, adott esetben ezüst katalizátor jelenlétében az (If) általános képletű vegyületté, ahol

Y jelentése halogénatom, előnyösen bróm- vagy jódatom és

A és R⁶ jelentése a megadott, alakítjuk, vagy (G) egy (If) általános képletű vegyületet egy (IX) általános képletű vegyülettel, ahol

A' jelentése az A szubsztituensnél megadott, adott esetben helyettesített monociklusos heterociklusos csoport, fenil- vagy (C₂-C₈ alkenil)-fenil-csoport, és

R²¹ jelentése -B(OH)₂ képletű bórsav-csoport vagy -SnR²²R²³R²⁴ általános képletű szerves ónvegyület, ahol

R²², R²³ és R²⁴ jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük C1-C4 alkilcsoport, reagáltatunk inért oldószerben palládium-katalizátor jelenlétében, és az S-oxidok előállítására a kapott vegyületet oxidáljuk,

és abban az esetben, ha R⁴, R⁵, R®, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁵, R^,e. R¹⁸ és R¹⁸ jelentése hidrogénatomtól eltérő, ismert módon alkilezést folytatunk le, és adott esetben további szubsztituenseket, vagy már jelenlévő funkcionális csoportokat ismert módon, például redox-reakcióval, helyettesítési reakcióval és/vagy elszappanosítással vagy védőcsoportok bevitelével vagy eltávolításával beviszünk, illetve megfelelő származékokat állítunk elő.

A találmány szerinti eljárást az a), b), c), d), e), f) és g) reakcióvázlatok szemléltetik.

Az egyes eljárási lépésektől függően oldószerként a szokásos oldószereket alkalmazzuk, amelyek a reakciókörülmények között nem változnak. Ilyenek előnyösen az alkoholok, így a metanol, az etanol, a propanol és az izopropanol, az éterek, így a dietil-éter, a dioxán, az 1,2-dimetoxi-etán, a tetrahidrofurán, a g I ikol-dimeti l-éter és a terc-butil-metil-éter, a ketonok, így az aceton és a butanon, az amidok, így dimetil-formamid és a hexametil-foszforsav-triamid, a szénhidrogének, így a hexán, a benzol, a diklór-benzol, a xilol és a toluol, a dimetil-szulfoxid, az acetonitril, az etil-acetát, a halogénezett szénhidrogének, így a metilén-klorid, a kloroform és a széntetraklorid, a piridin, a pikolin, az N-metil-piperidin. A felsorolt oldószerek elegyét is alkalmazhatjuk.

Az egyes eljárási lépésektől függően bázisként a szokásos szervetlen vagy szerves bázisok alkalmazhatók. Ilyenek előnyösen az alkálifém-hidroxidok, így például a nátrium- vagy a kálium-hidroxid, az alkálifém-karbonátok, így a nátrium- vagy kálium-karbonát, az alkálifém-alkoholátok, így például a nátrium- 18 vagy kálium-metanolát vagy nátrium- vagy kálium-etanolát, a szerves aminok, így az etil-diizopropil-amin, a trietil-amin, a pikolin, a piridin, az N-metil-piperidin, az amidok, így a nátrium-amid, és a lítium-diizopropil-amid, vagy a lítium-N-szilil-alkil-amidok, így például a lítium-N-(bisz)trifenil-szilil-amid, vagy az alkil-lítium-vegyületek, így az n-butil-lítium.

A bázist 1 mól (II), (Ili), (IV) és (Va) általános képletű vegyületre számítva 1-10 mól, előnyösen 1 -3 mól mennyiségben alkalmazzuk.

Az átalakításokat általában normál, megemelt vagy csökkentett nyomáson (például 0,5 - 5 bar nyomáson) folytatjuk le. Általában normál nyomáson dolgozunk.

Az (A) eljárást előnyösen xilolban vagy diklór-benzolban folytatjuk le, adott esetben trietil-amin jelenlétében, visszafolyatás közben.

A bázissal katalizált átészterezést az előzőekben felsorolt alkoholok egyikében, előnyösen metanolban folytatjuk le (-10) - (+40) °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. Bázisként általában nátrium-hidrogén-karbonátot, nátrium-metanolátot, hidrazin-hidrátot, kálium-karbonátot vagy cézium-karbonátot alkalmazunk. Előnyős a cézium-karbonát.

A (B) eljárást az előzőekben felsorolt éterek egyikében folytatjuk le alkil-lítium-vegyülettel vagy lítium-N-szilil-amiddal, így például n-butil-lítiummal, lítium-diizopropil-amiddal vagy lítium-bisz-trimetil-szilil-amiddal, előnyösen tetrahidrofuránban lítium-bisz-trimeti l-am iddal vagy n-butil-lítiummal (-100 °C) - (20 °C), előnyösen (-75 °C) - (-40 °C) hőmérsékleten.

·* ·«

- 19 - ..........

A (C) eljárás első lépését előnyösen az előzőekben felsorolt alkoholokban folytatjuk le. Az ezt kővető cíklizálást tetrahidrofuránban végezzük.

A ciklizálás során bázisként előnyösen az előzőekben felsorolt lítium-N-szilil-alkil-vegyületeket vagy n-butil-lítiumot alkalmazzuk. Különösen előnyös az n-butil-lítium.

Az első reakciólépést a megfelelő alkohol forráshőmérsékletén, a cíklizálást (-70) °C hőmérséklettől szobahőmérsékletig terjedő hőmérsékleten folytatjuk le.

A (D) eljárásban a cíklizálást segédanyag és/vagy sav jelenlétében folytatjuk le.

Savként általában szervetlen savakat, így például sósavat, kénsavat vagy adott esetben fluor-, klór- és/vagy brómatommal helyettesített 1-6 szénatomos szerves karbonsavakat, így például ecetsavat, trifluor-ecetsavat, triklór-ecetsavat vagy propionsavat vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy árucsoportot tartalmazó szulfonsavakat, így metánszulfonsavat, etánszulfonsavat, benzolszulfonsavat vagy toluolszulfonsavat alkalmazunk. Különösen előnyös a sósav.

A savakat 1 mól (VI) általános képletű vegyületre számítva 1-10 mól, előnyösen 1-2 mól mennyiségben alkalmazzuk.

Segédanyagként a szokásos reagensek, így foszgén, karbonil-diimidazol vagy szénsav-dietil-észter, vagy klór-hangyasav-triklór-metil-észter alkalmas. Előnyös a karbonil-diimidazol, a szénsav-dietil-észter és a klór-hangyasav-triklór-metil-észter.

Oldószerként az előzőekben felsorolt halogénezett szénhidrogének alkalmasak, előnyös a metilén-klorid.

- 20 - *··’

A ciklizálást általában (-20 °C)-100 ’C hőmérsékleten, előnyösen (-20 ’C) hőmérséklettől szobahőmérsékletig terjedő hőmérsékleten folytatjuk le.

Az (E) eljárásban az acilezést általában a felsorolt éterek vagy halogénezett szénhidrogének egyikében, előnyösen tetrahidrofuránban vagy metilén-kloridban folytatjuk le (-30 ’C) - 50 ’C hőmérsékleten, előnyösen (-10 ’C) hőmérséklettől szobahőmérsékletig terjedő hőmérsékleten.

A (G) eljárás szerinti bórsav- vagy szerves ón-vegyülettel végzett kapcsolási reakciót szintén a felsorolt éterek vagy szénhidrogének egyikében, így tetrahidrofuránban vagy toluolban folytatjuk le palládium-komplex jelenlétében.

Palládium-komplexként alkalmasak például a Pd[P(C₆H₅)3]₄, [(CeHshPhPdCh vagy (CeHsCNhPdCh képletű vegyületek. Előnyös a [(C₆H₅)3P]₄Pd képletű vegyület.

Az átalakítást szobahőmérséklettől 150 ’C hőmérsékletig terjedő hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forrási hőmérsékletén folytatjuk le.

A redukálást általában hidridekkel folytatjuk le inért oldószerben, vagy pedig boránokkal, diboránokkal, vagy ezeknek komplex vegyületeivel.

A redukálást előnyösen hidridekkel, így komplex bór-hidridekkel, vagy alumínium-hidridekkel, valamint boránokkal folytatjuk le. Különösen előnyösen nátrium-bór-hidridet, lítium-bór-h idrídet, nátrium-ciano-bór-hidridet, lítium-alumínium-hidridet, nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidridet vagy borán-tetrahidrofurán elegyet alkalmazunk.

e · 4 4 Λ • 21 — ··· *· ··· ··

A redukálást általában (-50 °C) hőmérséklettől az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten, előnyösen (-20 °C) - (+90 °C) hőmérsékleten folytatjuk le.

A redukálást általában hidrogénnel vízben vagy inért szerves oldószerben, így alkoholban, éterben, halogénezett szénhidrogénben vagy ezek elegyében folytatjuk le katalizátororral, így Raney-nikkellel, palládiummal, csontszénre felvitt palládiummal vagy platinával, vagy pedig hidridekkel vagy boránokkal inért oldószerben, adott esetben katalizátor jelenlétében.

A reakciót előnyösen hidridekkel, így komplex bór-hidridekkel vagy alumínium-hidridekkel folytatjuk le. Különösen előnyösen nátrium-bór-hidridet, lítium-alumínium-hidridet vagy nátrium-ciano-bór-hidridet alkalmazunk.

Oldószerként inért szerves oldószerek alkalmazhatók, amelyek a reakciókörülmények között nem változnak. Ilyenek előnyösen az alkoholok, így a metanol, az etanol, a propanol és az izopropanol, az éterek, így a dietil-éter, a dioxán, a tetrahidrofurán, a gIikol-dimetil-éter és a dietilén-glikol-dimetil-éter, az amidok, így a hexametil-foszforsav-triamid és a dimetil-formamid, és az ecetsav. A felsorolt oldószerek elegyét is alkalmazhatjuk.

Az S-oxiddá történő oxidálást általában a felsorolt oldószerek egyikében, előnyösen metilén-kloridban folytatjuk le, oxidálószerrel, így például m-klór-perbenzoesavval, hidrogén-peroxiddal vagy perecetsavval, előnyösen m-klór-perbenzoesavval, 0-80 °C, előnyösen 20 - 60 °C hőmérsékleten.

A hidroxil-védőcsoportot általában ismert módon, például a benzil-éternek a felsorolt inért oldószerek egyikében katalizátor

-22• ···· · ·· ·· · ·ι · ' : i .··.

• •«5 ·· jelenlétében hidrogéngázzal történő hldrogenolitikus hasításával távolítjuk el.

Az amino-védőcsoportokat általában szintén ismert módon, mégpedig a Boc-védőcsoportot sósavval dioxánban, az Fmoc-védőcsoportot piperidinnel és a Z-védőcsoportot HBr/HOAc elegyével vagy hidrogenolízissel távolítjuk el.

Az előzőekben ismertetett átalakítási reakciókat általában az Organic Synthetic Methods, T.T. Harrison és S. Harrison, Wiley Interscience irodalmi hely függelékében megadott eljárások szerint folytatjuk le.

Előnyösen redox-reakciókat, reduktív aminálást, átészterezést, és a metilcsoportnak N-bróm-szukcinimiddel (NBS) vagy N-klór-szukcinimiddel (NOS) lefolytatott halogénezését végezzük el, ezeket a későbbiekben példaszerűen is bemutatjuk.

Az alkilezési reakcióban oldószerként a szokásos szerves oldószereket alkalmazzuk, amelyek a reakciókörülmények között nem változnak. Ilyenek előnyösen az éterek, így a dietil-éter, a dioxán, a tetrahidrofurán, a glikol-dimetil-éter, a szénhidrogének, így a benzol, a toluol, a xilol, a hexán, a ciklohexán, és az ásványolajfrakciók, a halogénezett szénhidrogének, így a diklór-metán, triklór-metán, tetraklór-metán, diklór-etilén, trikiór-etilén és a klór-benzol, az etil-acetát, a trietil-amin, a piridin, a dimetil-szulfoxid, a dimetil-formamid, az acetonitril, az aceton és a nitro-metán. A felsorolt oldószerek elegyét is alkalmazhatjuk. Előnyös a diklór-metán, a dimetil-szulfoxid és a dimetil-formamid.

-23Az alkilezést a felsorolt oldószerekben folytatjuk le 0 - 150 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklettől 100 °C-ig terjedő hőmérsékleten normál nyomáson.

Az amidálást és a szulfoamidálást általában inért oldószerben folytatjuk le bázis, és dehidratálószer jelenlétében.

Oldószerként ebben a reakcióban inért szerves oldószerek alkalmazhatók, amelyek a reakciókörülmények között nem változnak. Ilyenek a halogénezett szénhidrogének, így a diklór-metán, a triklór-metán, a tetraklór-metán, az 1,2-diklór-etán, a triklór-etán, a tetraklór-etán és a triklór-etilén, a szénhidrogének, így a benzol, a xilol, a toluol, a hexán, a ciklohexán és az ásványolajfrakciók, a nitro-metán, a dimetil-formamid, az acetonitril és a tetrahidrofurán, alkalmazhatjuk a felsorolt oldószerek elegyét is. Különösen előnyös a diklór-metán és a tetrahidrofurán.

Amidálási és szulfoamidálási reakcióban bázisként a szokásos bázikus vegyületeket alkalmazzuk. Ilyenek előnyösen az alkálifém és alkáliföldfém-hidroxidok, így a lítium-hidroxid, a nátrium-hidroxid, a kálium-hidroxid és a bárium-hidroxid, az alkálifém-hidridek, így a nátrium-hidrid, az alkálifém- és alkáliföldfém-karbonátok, így a nátrium-karbonát, kálium-karbonát, az alkálifém-alkoholátok, így például a nátrium-metanolát vagy -etanolát, a kálium-metanolét vagy -etanolát, és a kálium-terc-butilát, vagy a szerves aminok, így a benzil-trimetil-ammónium-hidroxid, a tetrabutil-ammónium-hidroxid, a piridin, a trietil-amin és az N-metil-piperidin.

Az amidálást és a szulfoamidálást általában 0 - 150 °C, előnyösen 25 - 40 °C hőmérsékleten folytatjuk le.

-24 Az amidálást és a szulfoamidálást általában normál nyomáson folytatjuk le. Dolgozhatunk azonban csökkentett vagy megemelt nyomáson (például 0,5 - 5 bar nyomáson) is.

Az amidálás és szulfoamidálás során a bázist 1 mól karbonsavra számítva általában 1-3 mól, előnyösen 1 - 1,5 mól mennyiségben alkalmazzuk.

Dehidratáló reagensként alkalmasak a karbodiimidek, így például a diizopropil-karbodiimid, a diciklohexil-karbodiimid és az N-IS-ídimetil-aminoJ-propiOl-N'-etil-karbodiimid-hidroklorid vagy a karbonil-vegyületek, így a karbonil-diimidazol és az 1,2-oxazolium-vegyületek, így a 2-etil-5-f enil-1,2-oxazolium-3-szulfonát vagy a propán-foszforsavanhidrid vagy az izobutil-klór-formiát vagy benzotriazolil-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfát vagy a foszfonsav-difenil-észter-amid vagy a metánszulfonsav-klorid, adott esetben bázis, így trietil-amin vagy N-etil-morfolin vagy N-metil-piperidin vagy 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében.

Az elszappanosítási reakcióban bázisként a szokásos szerves bázisokat alkalmazhatjuk. Ilyenek előnyösen az alkálifém-hidroxidok és alkáliföldfém-hidroxidok, így például a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid és bárium-hidroxid, az alkálifém-karbonátok, így a nátrium- vagy kálium-karbonát, vagy a nátrium-hidrogén-karbonát. Különösen előnyös a nátrium-hidroxid és a kálium-hidroxid.

Az elszappanosítás során oldószerként vizet vagy az elszappanosítási reakcióknál szokásos szerves oldószereket alkalmazzuk. Ilyenek előnyösen az alkoholok, így a metanol, az etanol, a propanol, az izopropanol és a butanol, az éterek, így a

-25« tetrahidrofurán és a dioxán, a dimetil-formamid, a dimetil-szulfoxid. Különösen előnyösen alkoholokat, így metanolt, etanolt, propánod vagy izopropanolt alkalmazunk. Alkalmazhatjuk a felsorolt oldószerek elegyeit is.

Az elszappanosítást általában 0 - 100 °C, előnyösen

- 80 °C hőmérsékleten folytatjuk le.

Az elszappanosítást általában normál nyomáson végezzük, dolgozhatunk azonban csökkentett vagy megemelt nyomáson (például 0,5 - 5 bar nyomáson) is.

Az elszappanosítás során a bázist általában 1 mól észterre számítva 1-3 mól, előnyösen 1 - 1,5 mól mennyiségben alkalmazzuk. Különösen előnyösen moláris mennyiségben alkalmazzuk a reakciópartnereket.

Az észterezést általában a megfelelő alkoholokkal végezzük savak, előnyösen kénsav jelenlétében, 0 - 150 °C, előnyösen 50 - 100 °C hőmérsékleten, normál nyomáson.

A (IV), (Vili) és (IX) általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert eljárások szerint állíthatók elő.

A (VII) általános képletű vegyületek nagyrészt újak, és például az előzőekben leírtak szerint állíthatók elő.

A (II) általános képletű vegyületek részben ismertek vagy újak, és például előállíthatók úgy, hogy a megfelelő aminokat klór-hangyasav-triklór-etil-észterrel reagáltatjuk, az előzőekben felsorolt oldószerek egyikében, előnyösen xilolban, visszafolyatási hőmérsékleten.

A (III) általános képletű vegyületek részben ismertek vagy újak, és előállíthatók például úgy, hogy a megfelelő karbonsavakat vagy klór-hangyasav-izobutil-észter/aceton, nát-26 rium-azid/víz vagy difenil-foszforil-azid/tetrahidrofurán, xilollal vagy metilén-klorid eleggyel reagáltatjuk az előzőekben felsorolt bázisok egyikének jelenlétében, előnyösen trietil-amin jelenlétében, -10 ’C-tól szobahőmérsékletig terjedő hőmérsékleten.

Az (V) és (Va) általános képletű vegyületek részben ismertek vagy újak, és előállíthatok vagy a megfelelő karbonsav-azidból a nitrogénatom lehasításával, és megfelelő alkohollal történő átalakítással, vagy a megfelelő aminnak klór-hangyasav-észterrel, előnyösen klór-hangyasav-benzil-észterrel az előzőekben felsorolt oldószerek egyikében, előnyösen tetrahidrofuránban vagy dioxánban (-10 °C) - 200 ’C, előnyösen 0 - 150 ’C hőmérsékleten történő átalakításával.

A (VII) általános képletű vegyületek nagyrészt újak, és az előzőekben ismertetettek szerint állíthatók elő.

Az (la) általános képletű vegyületek újak, és például az (A), (B), (D) vagy (E) eljárás szerint állíthatók elő.

Az (Ib), (le), (Id), (le) és (If) általános képletű vegyületek újak, és az előzőekben ismertetettek szerint állíthatók elő.

A (VI) általános képletű vegyületek nagyrészt ismertek vagy újak, és például előállíthatok úgy, hogy az (la) általános képletű szabad amint vagy glicerin-aldehid acetonid-származékával reagáltatjuk metanolban nátrium-acetát/nátrium-ciano-bór-hidrid jelenlétében, vagy nátrium-boranátot és metanolt reagáltatunk (-20 ’C) - (+40 ’C), előnyösen (-10 ’C) - (20 ’C) közötti hőmérsékleten normál nyomáson.

Az Y helyén lévő halogénatom bevitelét ((If) általános képletú vegyületek) bróm és jód esetén vagy elemi brómmal vagy

- 27 jóddal végezzük, vagy ezüstsó jelenlétében folytatjuk le a reakciót az előzőekben felsorolt oldószerek egyikében, előnyösen metilén-kloridban, acetonitrilben vagy kloroformban (-30 °C) - (+60 °C), előnyösen 0 - 30 °C hőmérsékleten normál nyomáson.

Ezüstsóként alkalmas például az ezüst-tetrafluor-borát, az ezüst-trifluor-metánszulfonát és az ezüst-trifluor-acetát.

A minimális gátló koncentrációt (MHK) sorozathígításos eljárásban határoztuk meg izo-szenziteszt agar (oxoid) közegen. Minden vizsgálati anyagból agarlemezeken sorozatot készítettünk, ezek a hatóanyag kétszeresen csökkenő koncentrációit tartalmazták. Az agarlemezeket multipoint inokulátorral (Denley) oltottuk be. A beoltáshoz a kórokozók egy éjszakás tenyészetét használtuk, amelyeket előzőleg úgy hígítottunk, hogy minden beoltási pont mintegy 10⁴ kolóniaképző részecskét tartalmazott. A beoltott agarlemezeket 37 °C hőmérsékleten tenyésztettük, és a csíranövekedést mintegy 20 óra elteltével olvastuk le. Az MHK értékek (gg/ml) azt a legalacsonyabb hatóanyag-koncentrációt jelölik, amelynél szabad szemmel nem volt növekedés megfigyelhető.

c s o P Ξ Ό cn P

CM en Λ

CM en A

CM en Λ

CM en A

CM en Λ

CM en A

>32

CM en Λ

>32

Klebs. 57 USA

CN en Λ

CM cn Λ

CN cn Λ

CM en Λ

CN en Λ

CM en Λ

CM en A

CM en Λ

CN en Λ

CM en Λ

E. coli Neumann

CM en Λ

CM en A

CN CH Λ

CN en Λ

CM en Λ

CN en Λ

CM en Λ

CM en A

CM en Λ

CN en A

Staph. 9TV

CM

00

CM

CM <o

vn o

^F

00

CM

00

Staph 25701

00

CN

CM

V

CM o'

CM

T

CN

00

CM

00

Staph. 48N

CN

00

CN

TF

CN

’T

vn CM o

CM

T

CM

00

CN

00

Staph. 133

•Π·

00

CM

CN

CM

un CN <D

CM

T

00

VO

CM

00

rélda száma

CM CM

Ό CM

en

O ΤΓ

tF

CN tF

en tF

TF ΤΓ

o tF

un

VO un

&

o Ό

O

CM O

- 29 A találmány szerinti (I), (la), (Ib), (le), (lel), (le) és (If) általános képletű vegyületek csekély toxieitás mellett széles antibakteriális spektrumot mutatnak fel, speciálisan a gram-pozitív baktériumokkal szemben, így a mikobaktériumokkal, a korinebaktériumokkal, a Haemophilus influenzae-vel és az anaerob csírákkal szemben. Ezek a tulajdonságok lehetővé teszik, hogy a vegyületeket kemoterápiás hatóanyagként alkalmazzuk a humán- és állatgyógyászatban.

A találmány szerinti vegyületek a mikroorganizmusok széles spektrumával szemben hatásosak. Segítségükkel leküzdhetők a gram-pozitív baktériumok és a baktériumhoz hasonló mikroorganizmusok, így a mikoplazmák, valamint az ezek által a kórokozók által okozott megbetegedések megakadályozhatok, a betegek állapota javítható és/vagy a betegek gyógyíthatók.

Különösen hatásosak a találmány szerinti vegyületek a baktériumokkal és a baktériumokhoz hasonló mikroorganizmusokkal szemben. így különösen jól alkalmazhatók helyi és szisztemikus fertőzések megelőzésére és kemoterápiás kezelésére a humán- és állatgyógyászatban olyan esetekben, ahol a megbetegedést az említett kórokozók váltották ki.

A találmányunk tárgyát képezik gyógyászati készítmények is, amelyek nemtoxikus inért gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagok mellett egy vagy több találmány szerinti vegyületet tartalmaznak, vagy amelyek egy vagy több találmány szerinti hatóanyagból állnak. Találmányunk tárgyát képezi ezeknek a készítményeknek az előállítási eljárása is.

- 30 A hatóanyag(ok) adott esetben egy vagy több előzőekben megadott hordozóanyaggal együtt mikrokapszulázott formában is előfordulhatnak.

A gyógyászatilag hatásos vegyületeket a felsorolt gyógyászati készítményekben előnyösen mintegy 0,1 - 99,5 tömeg%, előnyösen mintegy 0,5 - 95 tömeg% mennyiségben alkalmazzuk a készítmény össztömegére számítva.

A gyógyászati készítmények a találmány szerinti vegyieteken kívül további gyógyhatású vegyületeket is tartalmazhatnak.

A humán és állatgyógyászatban a találmány szerinti hatóanyagokat a kívánt eredmény eléréséhez előnyösen összesen mintegy 0,5 - mintegy 500, különösen 5 - 100 mg/kg testtömeg mennyiségben alkalmazzuk 24 óra alatt, adott esetben több egységnyi adag formájában. Az egységnyi adag a találmány szerinti hatóanyago(ka)t előnyösen mintegy 1 - mintegy 80, különösen 3-30 mg/kg testtömeg mennyiségben tartalmazza.

Az új vegyületeket a szokásos koncentrációkban és készítményekben takarmánnyal, illetve laktamázgátló hatású anyagokkal, például különösen penicillináz-álló penicillinekkel és klavulánsavval kombinálhatjuk. Ilyen kombináció például az oxacillinnel vagy dikloxacillinnel készített kombináció.

A találmány szerinti vegyületeket a hatásspektrum szélesítése és a hatás növelése szempontjából más antibiotikus hatású vegyületekkel is kombinálhatjuk.

A következő példákban a kromatográfiás vizsgálatokban a következő futtatószer-elegyeket használtuk:

I diklór-metán:metanol

II toluoketil-acetát

III acetonitril:víz

IV petroléter.etil-acetát

Az alkalmazott rövidítések a következő jelentésúek:

Z benziloxi-karbonil

Boc terc-butiloxi-karbonil

DMF dimetil-formamid

Ph fenil

Me metil

THF tetrahidrofurán

CDI karbonil-diimidazol

DCE diklór-etán

A táblázatokban u.Z. jelentése bomlás közben, n.Z. jelentése nem bomlik, Z jelentése bomlás.

Kiindulási vegyületek

I. példa

4-Bróm-benzo[b]tiofen-2-karbonsavazid (1) képletű vegyület

140 g (545 mmól) 4-bróm-benzo[b]tiofén-2-karbonsavnak [Indián J. Chem., Sect. B, 1984, 38-41. oldal] és 90 ml (643 mmól) trietil-aminnak 1120 ml acetonban készített, 0 °C hőmérsékletre lehűtött oldatához lassan hozzácsepegtetünk 91,2 ml (708 mmól) klór-hangyasav-izobutil-észtert 500 ml acetonban. A reakcióelegyet 45 percig keverjük 0 °C hőmérsékleten, majd lassan hozzácsepegtetünk 53,8 g (830 mmól) nátrium-azidot 270 ml vízben. A kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük 0 °C hő

- 32 · mérsékleten, majd 5 liter jeges vízre öntjük. A kiváló csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk.

Kitermelés: 116,7 g (76 %).

II. példa (5R)-3-[4-Bróm-benzo[b]tiofenil]-5-(butiriloxi-metil)-oxazolidin-2-on (2) képletű vegyület

3,2 g (38 mmól) lítium-bromidnak és 8,3 g (38 mmól) tributil-foszfin-oxidnak 200 ml xilolban készített oldatát 1 órán át vízleválasztón forraljuk. Forrás közben beadagoljuk 105 g (372 mmól) I. példa szerinti vegyületnek és 52 ml (372 mmól) R(-)-glicidil-butirátnak 300 ml xilolban készített oldatát, lehetőség szerint gyors becsepegtetéssel (erős gázfejlődés). Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 10 percig visszafolyatás és keverés közben forraljuk. Hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen metilén-kloriddal kromatografáljuk.

Kitermelés: 44,4 g (30 %) ¹H-NMR (D₆-DMSO, TMS): 7,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J =

7,5 Hz, 1H); 7,19 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 6,88 (s, 1H); 5,47-5,54 (m, 1H); 4,72 (d, J = 13 Hz, 1H), 4,28-4,48 (m, 2H); 4,0-4,1 (m, 1H); 2,37 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,55 (h, J = 7 Hz, 2H); 0,86 (t, J = 7 Hz, 3H).

MS (DCI): 398 (m ⁺ , 95%), 400 (M⁺+2, 100%).

*« a

• · • ·

III. példa

2-(Benziloxi-karbonil-amino)-5-bróm-tiazol (3) képletű vegyület g (96 mmól) 2-amíno-5-bróm-tiazolnak 100 ml dioxánban és 190 ml telített NaHCO₃-oldatban készített oldatához jéghűtés közben lassan hozzácsepegtetünk 15,1 ml (106 mmól) klór-hangyasav-benzil-észtert. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, a dioxánt vákuumban lepároljuk, a kiváló szilárd anyagot leszivatjuk és vízzel és petroléterrel mossuk. A visszamaradó anyagot kovasavgélen diklór-metán/metanol (50:1) elegyét eluálószerként alkalmazva tisztítjuk.

Kitermelés: 17 g (58 %) ¹H-NMR (D₆-DMS0, TMS): 12,62 (s, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,40 (m, 5H); 5,23 (s, 2H).

IV. példa

2-(Benziloxi-karbonil-amino)-4-fenil-tiazol (4) képletű vegyület

A terméket 2-amino-4-fenil-tiazolból [J. Med. Chem. 26, 1158 (1983)] állítjuk elő a III. példában leírtak szerint. ¹H-NMR (D₆-DMSO, TMS): 12,00 (s, 1H); 7,88 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,60 (s, 1H); 7,37 (m, 8H); 5,26 (s, 2H).

V. példa

6-Bróm-2-(n-butil-oxi-karboníl-amino)-benzo[b]tiofén (5) képletű vegyület

1,6 liter forró n-butanolt részletekben beviszünk 134,4 g (451 mmól) 6-bróm-benzo[b]tiofén-2-karbonsav-azidba (az I. példa szerint állítjuk elő) (óvatosság, erős gázfejlődés). Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet még 10 percig visz- 34 - szafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, és az n-butanolt rotációs bepárlóberendezésben lepároljuk. A visszamaradó anyagot 1 liter petroléter/éter (8:2) elegyben 1 órán át keverjük, majd leszívatjuk.

Kitermelés: 112 g (76 %) Olvadáspont: 115 °C.

¹H-NMR (De-DMSO, TMS): 11,04 (s, 1H); 8,08 (d, J = 2 Hz, 1H),

7,58 (d, J = 7 Hz, 1H); 7,4 (dd, J = 7 Hz, J = 2 Hz, 1H); 6,8 (s, 1H); 4,16 (t, J = 6,5 Hz, 2H); 1,63 (q, J = 6,5 Hz, 2H); 1,38 (h, J = 6,5 Hz, 2H); 0,92 (t, J = 6,5 Hz, 3H).

Előállítási példák

1. példa (5R)-3-[4-Bróm-benzo[b]tiofenil]-5-(hidroxi-metil)-oxazol idin-2-on (6) képletű vegyület

44,4 g (109,5 mmól) II. példa szerinti vegyületet 7,14 g (21,9 mmól) cézium-karbonáttal elegyítünk, az elegyet feloldjuk 500 ml metanolban és egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet bepároljuk, a visszamaradó anyagot elkeverjük 500 ml petroléterrel és leszívatjuk. A kapott csapadékot vízzel és petroléterrel alaposan mossuk és szárítjuk.

Kitermelés: 22 g (61 %)

Olvadáspont: 203 °C.

¹H-NMR (De-DMSO, TMS): 7,9 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,55 (d, J =

7,5 Hz, 1H); 7,17 (t, J = 7,15 Hz, 1H); 6,7 (s, 1H); 5,33 (széles, 1H); 4,83-4,93 (m, 1H); 4,23 (t, J = 9,5 Hz, 1H); 4,0 (dd, J = 9,5 Hz, 6,5 Hz, 1H); 3,58-3,80 (m, 2H).

[α]ο° = -76,7° (c = 0,9, DMSO)

2. példa (5R)-3-(5-Bróm-2-tiazolil)-(5-hidroxi-metil)-oxazolidin-2-on (7) képletű vegyület

15,6 g (49,5 mmól) III. példa szerinti vegyületet 125 ml abszolút tetrahidrofuránban szuszpendálunk. A kapott szuszpenzióhoz -78 °C hőmérsékleten hozzáadunk 59,6 ml 1 m, tetrahidrofuránban készített I ítium-bisz-trimetil-szilil-amid-oldatot és a reakcióelegyet 15 percig 0 °C hőmérsékleten melegítjük, majd ismét lehűtjük -78 °C hőmérsékletre. Ezután beadagolunk 13,9 ml (99,5 mmól) (R)-glicidil-butirátot és a reakcióelegyet 18 órán át keverjük, ennek során a reakcióelegy lassan szobahőmérsékletre melegszik fel. A kiváló csapadékot leszívatjuk, a szűrletet diklór-metánnal hígítjuk, telített ammónium-klorid-oldattal mossuk, és a vizes fázist háromszor diklór-metánnal mossuk. Az egyesített szerves fázist szárítjuk (MgSO₄) és bepároljuk. A visszamaradó anyagot és az előzőek szerint kapott, a terméket tartalmazó csapadékot kovasavgélen toluol/etil-acetát (5:1 > 1:1) eleggyel kromatografáljuk. így 1,91 g terméket, valamint 6,06 g termék-butirátot kapunk. Ezt az észtert feloldjuk 24 ml metanolban, 1,16 ml (24 mól) hidrazin-hidráttal elegyítjük, és 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet bepároljuk, így további termék frakciót kapunk. Az összes terméktartalmú frakciót éterrel eldörzsöljük, és a kapott szilárd anyagot leszívatjuk és szárítjuk.

Kitermelés: 3,07 g (23,5 %)

- 36 ¹H-NMR (De-DMSO, TMS): 7,59 (s, 1H); 5,27 (t, J = 5 Hz, 1H); 4,87 (m, 1H); 4,18 (t, J = 9 Hz, 1H); 3,94 (dd, J = 9,6 Hz, 1H); 3,72 (m, 1H); 3,57 (m, 1H).

3. példa (5R)-3-(4-Fenil-2-tiaolil)-5-(hidroxi-metil)-oxazolidin-2-on (8) képletű vegyület g (32,2 mmól) IV. példa szerinti vegyületet 80 ml abszolút tetrahidrofuránban -78 ’C hőmérsékleten 11,6 ml, 2,5 n, hexánban készített n-butil-lítium-oldattal elegyítünk. A reakcióelegyet hagyjuk -30 °C hőmérsékletre melegedni, majd ismét lehűtjük -78 °C hőmérsékletre és hozzáadunk 4,05 ml (29 mmól) (R)-glicidil-butirátot. A kapott reakcióelegyet 18 órán át keverjük, ennek során a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegszik fel. Feldolgozás céljából a reakcióelegyet diklór-metánnal hígítjuk, telített ammónium-klorid-oldattal mossuk, és a vizes fázist háromszor diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk (MgSO₄), és bepároljuk. A visszamaradó anyagot kovasavgélen toluol/etil-acetát (20:1 > 1:1) elegyét eluensként használva tisztítjuk.

Kitermelés: 4,75 g (53,5 %) Olvadáspont: 156 °C (éter) ¹H-NMR (D₆-DMSO, TMS): 7,93 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H);

7,5-7,30 (m, 3H); 5,28 (t, J = 5 Hz, 1H); 4,77 (m, 1 H); 4,32 (t, J = 9 Hz, 1H); 4,13 (dd, J = 9,6 Hz, 1H); 3,73 (m, 1H); 3,62 (m, 1H).

[<x]d° = -90,2’ (c = 0,5, DMSO)

MS (El): m/e = 276 (M⁺), 134 (100 %).

- 37 4. példa (5R)-3-[6-Bróm-benzo[b]tiofenll]-5-(hidroxi-metH)-oxazolidin-2-on (9) képletű vegyület

112 g (341 mmól) V. példa szerinti vegyületet feloldunk 1 liter tetrahidrofuránban, az oldatot 10 mg 1,10-fenantrolin-hidráttal elegyítjük és lehűtjük -70 ’C hőmérsékletre. Ekkor lassan becsepegtetünk mintegy 136 ml 2,5 n, hexánban készített n-butil-lítium-oldatot, míg a reakcióelegy színe piros lesz. Ezután 48,9 ml (350 mmól) (R)-gicidil-butirátot csepegtetünk be. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, telített ammónium-klorid-oldattal elegyítjük, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist szárítjuk (Na₂SC>4), és bepároljuk. A visszamaradó anyagot elkeverjük éterrel, leszívatjuk és szárítjuk.

Kitermelés: 97,4 g (87 %).

Olvadáspont: 246 °C.

[a]o° = -54,2° (c = 0,9, DMSO) ¹H-NMR (D₆-DMSO, TMS): 8,15 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7 Hz, 1H); 7,47 (dd, J = 7 Hz, J = 2 Hz, 1H); 6,8 (s, 1H); 5,28 (széles, 1H), 4,7-4,95 (m, 1H); 4,19 (t, J = 9,5 Hz, 1H); 3,92 (dd, J = 9,5 Hz, 6,5 Hz, 1H); 3,55-3,80 (m, 2H).

A 4. példában leírtak szerint állítjuk elő az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket.

. táblázat

• · «

·* ·«« ·· . táblázat (folytatás)

1° ι o	DMSO-	-bán \|	II o	0 cT	00_Λ <5	o 00* un o i s»/	0	0 rp
un 1	<o
rt	Futtatószerelegy	(arány)				0,16 II (6:4)		0,07 11(10:1)
Olvadás-	pont	o o		156	164	132
OT Φ Φ
Φ				09		78	79		08	99
Előállítási	példa	analógia		I / II / 1	I / II / 1	I / II / 1	I / II / 1	IV/3
					/					_zs N—<
<				m	ó	ó		U)	ó	P ö
CQ Ό •Φ 1	Iszáma			00		o	-	<N

- 40 . táblázat (folytatás

o ^N Ω

o ω S Q

c CQ ja

II O S-/

-53,2°

σ\ o,

0 00 cT +

r~7 o)

1

>

σ>

J)

ι/Ί

<D

o

k_ Φ

L.’

T!

o

r“H

T!

__rz

1—^

t

N (0 *O

'S

►—4

1—í

HH

Η—I

M

(Q

c

1/Ί

o

’T

wn

CM

xs

'CQ

CM

<N

ΓΊ

CM

£

□ LL

o

o’

o'

<n

o

r~

*(U

C-

00

n

r—m

ro

σ\

00

M3

_>

c o

ω

o

r-

00

O

Q.

SmZ

ω

-

'<u

Φ

E

a>

z-*s

T

o

CM

O^X>·✓

r-·

00

^r

C'

ási

«

o

Ό

O)

CN

CQ Ό

Ό CQ C

>

*o

-Φ

)—< 1—1

LU

CL

CQ

)—I

ω

=( o

co

₂=/

/

— /

o

=\

í^l

fi

Jo ^z Z'^2

V

J

u

<

CQ

ώ

x

to

Ό

CQ

Ό)

E

CL

N

r*i

ΚΛ

r-

18. példa (5R)-3-[4-Bróm-benzo[b]tiofenil]-5-(metánszulfonil-oxl-metil)-oxazolidin-2-on (10) képletű vegyület g (67,3 mmól) 1. példa szerinti vegyületnek és 15,5 ml (113 mmól) trietil-aminnak 250 ml metilén-kloridban készített oldatát lehűtjük -10 °C hőmérsékletre, és lassan 8 ml (107 mmól) metánszulfonsav-kloriddal elegyítjük. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük -10 °C hőmérsékleten, és jeges vízre öntjük. A szerves fázist elválasztása után egymás után híg sósav-oldattal, telített NaHCO₃-oldattal és vízzel egyszer-egyszer extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk.

Kitermelés: 25 g (92 %).

¹H-NMR (D₆-DMSO, TMS): 7,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,58 (d, J =

7,5 Hz, 1H); 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 6,72 (s, 1H); 5,11-5,28 (m, 1H); 4,57 (d, J = 5 Hz, 2H); 4,36 (t, J = 15 Hz, 1H); 4,02 (dd, J = 15 Hz, J = 6 Hz, 1H); 3,28 (s, 3H).

19. példa (5R)-3-[4-Bróm-benzo[b]tiofenil]-5-(azido-metil)-oxazol idin-2-on (11) képletű vegyület g (62 mmól) 18. példa szerinti vegyületet 250 ml dimetil-formamidban oldunk, és 4,4 g (67 mmól) nátrium-aziddal elegyítünk. A kapott reakcióelegyet 14 órán át keverjük 70 °C hőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni és 2 liter jeges vízre öntjük. A kiváló szilárd

- 42 anyagot leszívatjuk, vízzel és petroléterrel mossuk és levegőn szárítjuk.

Kitermelés: 20,3 g (93 %).

Olvadáspont: 115 °C.

[a]o° = -180,8° (DMSO, c = 0,5).

¹H-NMR (D_e-DMSO, TMS): 7,93 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,58 (d, J =

7,5 Hz, 1H); 7,19 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 6,73 (s, 1H); 5,0-5,14 (m, 1H); 4,3 (t, J = 10 Hz, 1 H); 3,97 (dd, J = 10 Hz, J = 6 Hz, 1H);

3,8 (d, J = 5 Hz, 2H).

MS (DC): 353 (M ⁺ , 98 %); 355 (M⁺2, 100 %).

20. példa (5R)-3-[4-Bróm-[b]tiofenil]-5-(amino-metil)-oxazolidin-2-on-hidroklorid (12) képletű vegyület g (57 mmól) 19. példa szerinti vegyületet feloldunk 60 ml etilén-glikol-dimetil-éterben, és az oldatot 50 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezután lassan becsepegtetünk 8 ml (68 mmól) trimetil-foszfitot (gázfejlődés), majd az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 90 °C hőmérsékletre melegítjük, és 2 órán át keverjük 90 °C hőmérsékleten. Ezután becsepegtetünk 10,7 ml (65 mmól) 6 n sósav-oldatot, és a reakcióelegyet ismét 2 órán át 90 °C hőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, bepároljuk, és a visszamaradó anyagot forró etanollal eldörzsöljük. Ezután az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, és a kiváló csapadékot leszívatjuk. A csapadékot kevés etanollal és sok petroléterrel mossuk, és finom vákuumban szárítjuk.

Kitermelés: 15 g (73 %).

♦ «·· • ·· • · · ♦ ♦· • * « · · · «4» 99 *99 «·

- 43 Olvadáspont: >240 °C.

¹H-NMR (De-DMSO, TMS): 7,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,56 (d, J =

7,5 Hz, 1H); 7,19 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 6,68 (s, 1H); 5,05-5,22 (m, 1H); 4,38 (t, J = 10 Hz, 1H); 4,04 (dd, J = 10 Hz, J = 6 Hz, 1H);

3,3 (d, J = 6 Hz, 2H).

[a]o° = -60,7° (c = 0,9, DMSO).

21. példa (5S)-3-[4-Bróm-benzo[b]tiofenil]-5-(acetil-amino-metil)-oxazolidin-2-on (13) képletű vegyület g (41 mmól) 20. példa szerinti vegyületet 150 ml metilén-kloriddal és 13,9 ml (103 mmól) trietil-aminnal elegyítünk. A kapott reakcióelegyet keverés közben lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, és lassan 3,9 ml (57 mmól) trietil-aminnal elegyítjük. A kapott reakcióelegyet keverés közben lehűtjük 0 ’C hőmérsékletre, és lassan 3,9 ml (57 mmól) acetil-kloriddal elegyítjük. A kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük 0 °C hőmérsékleten, 200 ml vízzel és 150 ml metilén-kloriddal hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist egyszer metilén-kloriddal mossuk, és az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk. A kapott reakcióelegyet bepároljuk, a visszamaradó anyagot eldörzsöljük 200 ml éterrel és leszívatjuk.

Kitermelés: 12,2 g (83 %). Olvadáspont: 177 °C. ¹H-NMR (D₆-DMSO, TMS): 8,28 (t, J = 6,3 Hz, 1H); 7,92 (d, J =

7,5 Hz, 1H); 7,58 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,19 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 6,68 (s, 1H); 4,83 - 4,96 (m, 1H); 4,29 (t, J = 9,5 Hz, 1 h); 3,9 (dd, J = 9,5 Hz, J = 6 Hz, 1H); 3,43-3,52 (m, 2H); 1,87 (s, 3H).

MS (DCI): 370 (M*-1,40 %).

A 18-21. példában leírtak szerint állítjuk elő a 2. táblázatban felsorolt vegyületeket.

2. táblázat (Ih) általános képletű vegyületek

IA példa száma	A	Kitermelés (%)	Op. (°C)	[a]? = DMSO-ban (c =)	A kiindulási vegyület előállítási példájának száma
22		50	220 n.Z.	-39,2° (1,3)	5
23					4
24	Br	48	202	+32,7° (0,7)	6
25	,,-íy	75	165	-12,2° (1,1)	7
26	Br	89	148	-34,2° (1,4)	8 ·

- 45 • teve

2. táblázat (folytatás)

A példa száma	A	Kitermelés (%)	Opec)	[a]? = DMSO-ban (c =)	A kiindulási vegyület előállítási példájának száma
27		70	117	-26,7° (0,9)	9
28	•a	94	125	-31,8° (1,5)	10·
29	c₆h₅.	86	168	-55,8° (0,6)	3
30	..^k	83	165	-14,6’C (0,7)	2
31	Cl	86			12
32		43	190- 192		13
33		88	180	-29,43	14
34	tXk	75	182	+39,4° (0,57)	15

2. táblázat (folytatás)

A példa száma	A	Kitermelés (%)	Op. (’C)	[a]* = DMSO-ban (c =)	A kiindulási vegyület előállítási példájának száma
35	h₃c—	48	210 (7)	-45,10 (1,0)	16
36		85	109- 110		14

37. példa (5S)-3-[2-( 5-Br óm-tiofén il)]-5-(ace ti l-amino-m etil )-oxazolidin-2-on (14) képletű vegyület

5,6 g (23,4 mmól) 28. példa szerinti vegyületet feloldunk 65 ml kloroformban és 45 ml acetonitrilben, és az oldatot lehűtjük 0 °C hőmérsékletre. Ezután lassan becsepegtetjük 0,6 ml faromnak 5 ml kloroformban készített oldatát, és a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet bepároljuk, felvesszük 200 ml metilén-kloridban és híg tioszulfát-oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk, és kovasavgélen petroléter/etil-acetát 1:1 arányú elegyével kromatografáljuk.

Kitermelés: 4,82 g (65 %).

¹H-NMR (De-DMSO, TMS): 8,24 (t, J = 6,5 Hz, 1H); 7,05 (d, J = 5 Hz, 1H); 6,34 (d, J = 5 Hz, 1H); 4,78 - 4,92 (m, 1H); 4,1 (t, J = 8 Hz, 1H); 3,7 (dd, J = 9 Hz, J = 7 Hz, 1H); 3,4 - 3,48 (m, 2H);

1,8 (s, 3H).

-47MS (DCI): 316 (M*+1,20 %).

38. példa (5S)-3-[2-(5-Jód-tiofenil)]-5-(acetil-amino-metil)-oxazolidin-2-on (15) képletű vegyület g (21 mmól) 28. példa szerinti vegyületet feloldunk 60 ml kloroformban és 40 ml acetonitrilben, és az oldatot 6,2 g (28 mmól) ezüst-trifluor-acetáttal elegyítjük. A kapott reakcióelegyhez részletekben hozzáadunk 5,6 g (22 mmól) jódot, és az elegyet 48 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet bepároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük metilén-kloridban, és híg nátrium-tioszulfát-oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk, és kovasavgélen etil-acetát/petroléter 3:7 arányú elegyével kromatografáljuk.

Kitermelés: 5,7 g (75 %).

Olvadáspont: >120 °C, nem bomlik ¹H-NMR (De-DMSO, TMS): 8,25 (széles, 1H), 7,14 (d, J = 5 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 5 Hz, 1H), 4,7-4,9 (m, 1H); 4,08 (t, J = 9 Hz, 1H); 3,68 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 1H); 3,38-3,5 (m, 2H); 1,8 (s, 3H).

MS (DCI): 367 (M⁺+1, 100 %).

39. példa (5S)-3-{2-[5-(4-(Metil-fenil)]-tiofenil-5-(acetil-amino-metil)-oxazolidin-2-on (16) képletű vegyület

510 mg (1,6 mmól) 25. példa szerinti vegyületet és 286 mg (2,1 mmól) 4-metil-fenil-bórsavat feloldunk 10 ml toluolban, és

- 48 az oldatot 55 mg (0,048 mmól) Pd[P(C₆H₅)3]4-gyel elegyítjük. Az így kapott oldatot 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd hozzáadunk 2,2 ml 2 m Na₂CO₃-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük szobahőmérsékletre, bepároljuk, és kovasavgélen kromatografáljuk (petroléter/etil-acetát 2:8).

Kitermelés: 240 mg (45 %).

Olvadáspont: 215 °C bomlás közben [a]o° = 6,4° (DMSO, c = 0,96). MS (DCI): 331 (M*+1, 100 %). ¹H-NMR (DCI): 8,27 (t, J = 7 Hz, 1H); 7,48 (d, J = 8 Hz, 2H);

7,22 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8 Hz, 2H); 6,5 (d, J = 5 Hz, 1H), 4,77-4,90 (m, 1H); 4,14 (t, J = 9 Hz, 1H); 3,74 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 1H); 3,4-3,5 (m, 2H); 2,3 (s, 3H); 1,83 (s, 3H).

40. példa (5S)-3-(2-[5-(2-Formil-feni l)]-tiofenii}-5-(acetil-ami no-metil)-oxazolidin-2-on (17) képletű vegyület

510 mg (1,6 mmól) 25. példa szerinti vegyületet és 315 mg (2,1 mmól) 2-formil-fenil-bórsavat (J. Org. Chem. 57 (3), 1992, 1015-18. oldal) 10 ml tetrahidrofuránban oldunk, a kapott oldatot 55 mg (0,048 mmól) Pd[P(C₆H₅)₃]4-gyel elegyítjük, és a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyhez hozzáadunk 2,2 ml 2 m Na₂CO₃-oldatot, és az így kapott reakcióelegyet 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük szobahőmérsékletre, bepároljuk, és kovasavgélen kromatografáljuk (petroléter/etil-acetát 4:6).

Kitermelés: 434 mg (79 %).

- 49 Olvadáspont: 151 °C.

[α]ο° = -6,3° (DMSO, c = 0,98). MS (DCI): 345 (M*+1, 30 %). ¹H-NMR (De-DMSO, TMS): 10,1 (s, 1H); 8,29 (t, J = 7 Hz, 1H); 7,88-7,93 (m, 1H); 7,7-7,78 (m, 1H); 7,5-7,63 (m, 1H); 7,08 (d, J = 4 Hz, 1H); 6,67 (d, J = 4 Hz, 1H); 4,7-4,95 (m, 1H); 4,19 (t, J = 9 Hz, 1H); 3,8 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 1H); 3,48 (t, J = 6 Hz, 2H); 1,87 (s, 3H).

41. példa (5S)-3-[5-(2-Formil-3-tienil)-2-tiazolil]-5-(acetil-amino-metil)-oxazoiidin-5-on (18) képletű vegyület

510 mg (1,6 mmól) 25. példa szerinti vegyületet és 320 mg (2,1 mmól) 4-(2-formil)-tiofén-bórsavat 10 ml tetrahidrofuránban oldunk, a kapott oldatot 55 mg (0,048 mmól) Pd(PPh₃)₄-gyel elegyítjük, és az így kapott reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyhez 2,2 ml 2 m Na₂CO₃-oldatot adunk, és a reakcióelegyet 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, szűrjük, és a visszamaradó anyagot vízzel, tetrahidrofuránnal és éterrel mossuk, majd szárítjuk.

Kitermelés: 270 mg (48 %). [<x]o° = 4,3° (DMSO, c = 1,0).

Olvadáspont: >205 °C bomlás közben

MS (DCI): 351 (M ⁺ + 1, 19 %).

¹H-NMR (De-DMSO, TMS): 9,95 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 8,28 (t, J = 7 Hz, 1H); 8,17 (s, 1H); 7,30 (d, J = 4 Hz, 1H); 6,53 (d, J = 4

- 50 Hz, 1H); 4,7-4,95 (m, 1H); 4,15 (t, J = 9 Hz, 1H); 3,77 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 1H); 3,48 (t, J = 6 Hz, 2H); 1,85 (s, 3H).

A 39-41. példában leírtak szerint állítjuk elő a 3. táblázatban felsorolt vegyületeket.

3. táblázat (Ih) általános képletű vegyületek

A példa száma	A	A kiindulási vegyület előállítási példájának száma	Kitermelés (%)	Op. (°C)	[«]? = DMSO-ban (c=)
42		25	43	191	+53° (0.9)
43	OHC^	25	84	>170 u.Z.	+7.2° (0,9)
44		25	66	229 u.Z.	-26° (1)
45		25	7	>230 u.Z.
46	W-íR h₃c ---'	25	47	201 u.Z.	+ 18.8° (1)
47	0 ^H3^C_A V 7~^S	25	70	217 u.Z.	+2,8° (1,1)

3. táblázat (folytatás)

A példa száma	A	A kiindulási vegyület előállítási példájának száma	Kitermelés (%)	Op. CO	[«]? = DMSO-ban (c=)
48	h₃c	25	40	211 u.Z.	+14,7° (1)
49	H₃C\ ___	25	67	211 u.Z.	+7,1° (0,7)
50	o₂n^	25	30	>270	+9,7° (1)
51		25	77	222 n.Z.	+5,7° (1)
52		25	49	²⁴¹	+12,3° (0,9)
53	L ^w LL	25	47	228	+6,2° (1,0)
54		25	69	201	+32,2° (0,9)
55		25	55	230 u.Z.	+7,5° (1,0)

3. táblázat (folytatás)

IA pél- 1 ^da száma	A	A kiindulási vegyület előállítási példájának száma	Kitermelés (%)	Op. co	ία]? = DMSO-ban (c=)
56	HCI x	25	51	208	+ 10,1· (1,1)
57		26	45	203	-47,7· (1)
58		26	64	217	-48,7° (1,2)
59		26	86	155-163 u.Z.	-39,8· (1,1)
60	°hc--^2^~Ca-	26	53	175	-47,6’ (0,9)
61		26	45	168	-44.5° (0,9)
62	ch₃oc^_^	26	59	209 u.Z.	-55,2’ (0,9)
63		26	70	178 u.Z.	-473’ (1,1)
64	^HCIX	26	18	194 u.Z.

3. táblázat (folytatás)

A példa száma	A	A kiindulási vegyület előállítási példájának száma	Kitermelés (%)	op. (°C)	[«É° = DMSO-ban (c=)
65		XX	26	62	140	-21,37° (0,7)

66	1		21	57	188
	l
	lí	A_
		'S
67	ch₃		21	58	189	-66’ (0,9)
	1
	l
	\|	X_
		'S
68	1		21	53	107	-63,5’ (1,0)
	l	CHO
	zx\-- 1	A
		'S				•

- 54 3. táblázat (folytatás)

A példa száma	A	A kiindulási vegyület előállítási példájának száma	Kitermelés (%)	Opec)	[<xg> = DMSO-ban (c=)
69		21	63	116	-81,4’ (0,7)
70	CHO	21	43	118	-75,5’ (0,6)
71	O^CH,	21	44	231	-74,4° (0,9)

- 55 • ·· ♦

3. táblázat (folytatás)

A példa száma	A	A kiindulási vegyület előállítási példájának száma	Kitermelés (%)	Op. co	[α£ = DMSO-ban (c=)
72	F		21	63	198	-63,5’ (1,0)
		Η
		II
		TV-

73		NH,	21	47	109	-62,8° (0,8)

	kx.
	/Z
	l<s.
74		0	21	27	97	-64,2° (0,7)
		'ΪΙ ^ch3
		1
	G''	TV-
	km
75			26	85	144
		\-Γ V

		CHO

··· 4* ··· ··

- 56 3. táblázat (folytatás)

A példa száma	A	A kiindulási vegyület előállítási példájának száma	Kitermelés (%)	Op. (°C)	(«]?= DMSO-ban (c=)
76	CH,	25	51	195 u.Z.	-60’ (0,7)
77	/—N	30	76	165	-0,9 (0,7)
78		30	76	230	-68,6 (0,6)
79		30	98	210	-76,6 (0,6)
80		30	81	205	-78,4° (0,6)
81		22	49	198 u.Z.
82	^,χλαχ	22	60	226 u.Z.	-46’ (0,8)
83		30	69
W \Λ

- 57 • · « ·

3. táblázat (folytatás)

A példa száma	A	A kiindulási vegyület előállítási példájának száma	Kitermelés (%)	Op. CC)	[«]? = DMSO-ban (c=)
84	^p ₃c Pm f₃c	30	15
85	0	22	44	225 u.Z.
86		22	72	224 u.z.	-30,2· (0,8)
87		22	72	218 u.Z.	-29,8° (0,8)
88	CF_S	22	78	244 u.Z.	-40,1° (0,7)

- 58 3. táblázat (folytatás)

A példa száma	A	A kiindulási vegyület előállítási példájának száma	Kitermelés (%)	Op. (°C)	Γ l²⁰ [cc]_D - DMSO-ban (c=)
89	OHC	>—S /7 \		21	68	70 u.Z.	-76,3° (0,9)
		\|	_
			'S
90	F			21	65	193	-52,3° (0,7)
	zz	\z^cliT
		II


91	f₃c_x	1	/CF₃	21	60	193	-57,4° (1,0)
		II
		Zz\. 1
			S

- 59 3. táblázat (folytatás)

A példa száma	A	A kiindulási vegyület előállítási példájának száma	Kitermelés (%)	Op. (’C)	[α? = DMSO-ban (c=)
92	och₃ S	21	71	174	-57,7· (1,0)
93		24	83	193
94		24	54	94	•
95		22	67	211	-46,2° (0,7)

- 60 3. táblázat (folytatás)

A példa száma	A	A kiindulási vegyület előállítási példájának száma	Kitermelés (%)	Op. (°C)	[«]? = DMSO-ban (c=)
96		22	73	220
97	CHO	22	75	214 u.Z.	-40,9° (0,7)
98		22	9	235 uZ.
99	CHO	24	47	100 uZ.

-61 3. táblázat (folytatás)

A példa száma	A	A kiindulási vegyület előállítási példájának száma	Kitermelés (%)	Op. CC)	DMSO-ban (c=)
100	00 F	24	42	194	•

101. példa (5S)-3-{2-[5-(4-Hidroxi-metil)-fenil]-tiofenil)-5-(acetil-amino-metil)-oxazolidin-2-on (19) képletű vegyület

100 mg (0,29 mmól) 44. példa szerinti vegyületet feloldunk

3,2 ml metanolban, az oldatot lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, és 6 mg (0,15 mmól) NaBH₄-gyel elegyítjük, a kapott reakcióelegyet 3 órán át 0 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd hozzáadunk 5 ml vizet, 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, leszívatjuk és szárítjuk.

Kitermelés: 69 mg (69 %).

Op.: 224 °C. nem bomlik

-62 MS (FAB): 345 [M*, 100 %], 347 [M*+1, 80 %].

¹H-NMR (D_e-DMSO, TMS): 8,28 (t, J = 7 Hz, 1H); 7,55 (d, J = 9 Hz, 2H); 7,3 (d, J = 7 Hz, 2H); 7,28 (d, J = 5 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 5 Hz, 1H), 5,19 (t, J = 6 Hz, 1H); 4,78-4,92 (m, 1H); 4,47 (d, J = 6 Hz, 1H); 4,13 (t, J = 9 Hz, 1H); 3,75 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 1H); 3,43 (t, J = 6 Hz, 2H); 1,89 (s, 3H).

A 101. példában leírtak szerint állítjuk elő a 4. táblázatban felsorolt vegyületeket.

4. táblázat (Ih) általános képletű vegyületek

A példa száma	A	A kiindulási vegyület előállítási példájának száma	Kitermelés (%)	Op. (°C)
102	HOH₂C^ __	44	52	190 u.Z.
103	OH	85	48	227 u.Zers.

104. példa (5S)-3-(2-[5-(4-Karboxi-fenil)]-tiofenil)-5-(acetil-amino-metil)-oxazolidin-2-on (20) képletű vegyület

400 mg (1,16 mmól) 44. példa szerinti vegyületet 40 ml acetonban és 5 ml vízben oldunk, és a kapott oldatot 211 mg (1,76 mmól) MgSO₄-gyel és 190 mg (1,2 mmól) KMnO₄-gyel elegyítjük. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, hozzáadunk 5 ml etanolt, a kapott reakcióelegyet 10 percig visszafolyatás közben forraljuk, hozzáadunk 10 ml telített NaHCO3-oldatot, a kiváló barna csapadékot leszívatjuk, vízzel és éterrel mossuk és vákuumban 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. Kitermelés: 114 mg (27 %).

Olvadáspont: 258 °C bomlás közben ¹H-NMR (D₆-DMS0, TMS): 12,95 (széles, 1H), 8,28 (t, J = 7 Hz, 1H); 7,95 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,72 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,5 (d, J = 5 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 5 Hz, 1H), 4,7-4,95 (m, 1H); 4,17 (t, J = 9 Hz, 1H); 3,77 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 1H); 3,43 (t, J = 6 Hz, 2H); 1,83 (s, 3H).

105. példa

4-(Benzo[b]furan-2-il)-5-(amido-metil)-oxazolidin-2-on (21) képletű vegyület g (59,3 mmól) megfelelő savat és 500 mg platina(IV)-oxidot 500 ml metanolban 3 órán át szobahőmérsékleten hidrogén légkörben (1 atmoszféra) keverünk. A katalizátort kiszűrjük, az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó terméket finom vákuumban szárítjuk.

Kitermelés: 19,0 g (kvantitatív)

- 64 ¹H-NMR (De-DMSO, TMS): 7,78 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,50 (d, J = 8 Hz, 1 H); 7,35(dd, J = 8 Hz, J = 2 Hz, 1 H); 4,65-4,82 (m, 1H);

4,22 (t, J = 9 Hz, 1H); 4,03 (dd, J = 9 Hz, J = 5 Hz, 1H); 3,20-3,55 (széles s, 2H); 2,70-2,95 (m, 2H).

A 4. példában leírtak szerint állítjuk elő az 5. táblázatban felsorolt vegyületeket:

5. táblázat (lg) általános képletű vegyületek

A példa száma	A	Előállítási példa analógia	«termelés (%)	Olvadáspont CC)	Rf Futtatószerelegy (arány)	[«]* = DMSO-ban (c=)
106	Xrh	I / V/ 6	94	217		Ci -Lj o -£* o
107	Tik	1/V/6	80	290 u.Z.	V 0,72 (1/1)
108		1/V/6	93	239	I 0,19 (100/1)	-61,8° (1,0)
109	_FXX>-	1/V/6	40	202	0,1 V (1/1)
110		1/V/6	98		0,5 I (100/1)
111		I / V/ 6	98		0,18 II (2:1)
112	CHK	1/V/6	79		0,1 II (1:1)

- 65 A 18-21. példában leírtak szerint állítjuk elő a 6. táblázatban felsorolt vegyületeket.

6. táblázat (Ih) általános képletű vegyületek

A példa száma	A	Kitermelés (%)	Op. (°C)	[<X]“ DMSO-ban (c=)	A kiindulási vegyület előállítási példájának száma
113	w	75	198	-32,6° (1,2)	107
114	^CH!XXh	40	218	-40,9° (1,0)	108
115			217		111
116					109
117					110
118		63			112

- 66 A 39-41. példában leírtak szerint állítjuk elő a 7. táblázatban felsorolt vegyületeket.

7. táblázat (Ih) általános képletű vegyületek

A péld száma	A	A kiindulási vegyület előállítási példájának száma	Kitermelés (%)	Op. (°C)
119	^h°^oc	22	24	>275° u.Z.
120		26	53	229° u.Z.
121	OHC^⁵^	23	44	240° u.Z.
122	O	23	43	261° u.Z.
123		23	55	237°u.Z.

- 67 7. táblázat (folytatás)

A péld száma	A	A kiindulási vegyület előállítási példájának száma	Kitermelés (%)	Op. (°C)
124		25	50	227° u.Z.

125. példa (5R)-3-[4-Karboxi-metil-benzo[b]tiofenil]-5-(acetil-amino-metil)-oxazol idin-2-on (22) képletű vegyület

100 mg (0,27 mmól) 21. példa szerinti vegyületet 4 ml metanolban és 2 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd az oldatot 2 ml trietil-aminnal és 31 mg (0,027 mmól) P(PPh₃)₂CI₂-vel elegyítjük, és a reakcióelegyet 48 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet bepároljuk, és kovasavgélen metilén-klorid/metanol (100/05) elegyével kromatografáljuk. Kitermelés: 55 mg (58 %)

Rp: 0,36 (I; 100/5) Olvadáspont: 193 °C bomlás közben. ¹H-NMR (D₆-DMSO, TMS): 8,28 (t, J = 6,5 Hz, 1H); 8,19 (d, J =

7,5 Hz, 1H); 8,02 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,36 (t, J =

7,5 Hz, 1H); 4,83-4,96 (m, 1H); 4,30 (t, J = 9,5 Hz, 1H); 3,9 (dd, J = 9,5 Hz, J = 6 Hz, 1H); 3,88 (s, 3H); 3,43-3,52 (m, 2H); 1,88 (s, 3H).

MSE: 348 (M⁺, 100 %).

- 68 A 125. példában leírtak szerint állítjuk elő a 8. táblázatban felsorolt vegyületeket.

8. táblázat (Ih) képletű vegyületek

A példa száma	A	A kiindulási vegyület előállítási példájának száma	Kitermelés (%)	Op. (°C)
126	XXX CH₃OOC ^s	23	20	220°
127	CH.OOC txy	22	19	/166°
128*		23	20	186° ’

* A 128. számú vegyület a 126. számú vegyület előállításánál melléktermékként képződött.

9. táblázat (Ii) általános képletű vegyületek

A példa száma	R¹	A kiindulási vegyület előállítási példájának száma	Kitermelés (%)	Op. (°C)
< 129	-UH	4	36	220°
130	-nh-co-ch₃	21	56	0,170/196

Claims

1. (I) általános képletű heteroaril-oxazolidinon-

-származékok, ahol

R¹ jelentése azido-, hidroxilcsoport vagy -OR², -O-SO₂R³ vagy -NR⁴R⁵ általános képletű csoport, ahol

R⁴ és R⁵ -CO-R⁶ általános képletű csoportot jelent, ahol

R⁶ jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy hidrogénatom,

A jelentése szénatomon közvetlenül kapcsolódó 5-tagú aromás heterociklusos gyűrű, amely legfeljebb három kén, nitrogén és/vagy oxigén heteroatomot tartalmaz, és anellált benzol- vagy naftilgyűrűvel rendelkezik, ahol a gyűrűk adott esetben legfeljebb háromszorosan, azonosan vagy különbözően helyettesítettek karboxilcsoporttal, halogénatom- 71 mai, ciano-, merkapto-, formil-, trifluor-metil-, nitrocsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxi-, alkoxi-karbonil-, alkil-tio- vagy acilcsoporttal, amelyek legfeljebb 6 szénatomosak, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoporttal, amely helyettesítve lehet hidroxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 5 szénatomos alkoxi- vagy acilcsoporttal, vagy -NR⁷R⁸ általános képletű csoporttal, ahol

R⁷ és R⁸ jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, vagy a nitrogénatommal együtt 5- vagy 6-tagú telített heterociklusos gyűrűt képeznek, amely adott esetben egy további nitrogén-, kén- és/vagy oxigén heteroatomot tartalmaz, és amely adott esetben egy további nitrogénatomon is egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 3 szénatomos alkil- vagy acilcsoporttal lehet helyettesítve, és/vagy a ciklusos csoportok adott esetben -NR⁷R⁸ általános képletű csoporttal helyettesítettek, ahol

R⁷ és R⁸ jelentése azonos vagy különböző, és R⁷ és R⁸előzőekben megadott jelentéseivel rendelkeznek, és azokkal azonosak vagy azoktól eltérőek, és/vagy a ciklusos csoportok adott esetben C2-C₈-alkenil-fenil-csoporttal, fenilcsoporttal vagy 5- vagy 6-tagú, telített vagy telítetlen, legfeljebb három kén, nitrogén és/vagy oxigén

- 72 heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoporttal helyettesítettek, amelyek adott esetben -CO-NR⁹R¹⁰, NR¹¹R¹², -NR¹³-S(O)2-R¹⁴, R^1sR¹⁶N-SO2- vagy R¹⁷-S(0).- általános képletű csoporttal helyettesítettek, ahol a értéke 0, 1 vagy 2,

R⁹, R¹⁰, R¹³, R¹⁵ és R¹⁶ jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,

R¹⁴ és R¹⁷ jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük az R³-nál megadott szubsztituensek lehetnek, és azzal azonosak vagy azoktól eltérőek, és/vagy adott esetben legfeljebb 2-szeresen, azonosan vagy különbözően helyettesítettek karboxilcsoporttal, halogénatommal, ciano-, merkapto-, formil-, trifluor-metil-, nitro-, fenilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxi-, alkoxi-karbonil-, alkil-tiovagy acilcsoporttal, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoporttal, amely hidroxilcsoporttal lehet helyettesítve, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 5 szénatomos alkoxi- vagy acilcsoporttal, vagy -NR¹⁸R¹⁹ általános képletű csoporttal, ahol

R¹⁸ és R¹⁹ jelentése az R⁷ és R⁸ szubsztituenseknél megadott szubsztituensek, és azokkal azonosak vagy azoktól eltérőek,

-73és/vagy a ciklusos csoportok adott esetben (a) általános képletű csoporttal helyettesítettek, ahol n értéke 0, 1 vagy 2, valamint sóik és S-oxidjaik.

2. Az 1. igénypont szerinti heteroaril-oxazolidinon-származékok, ahol

R⁴ és R⁵ jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük ciklopropil-, ciklopentiI-, ciklohexilcsoport, hidrogénatom, fenilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, tec-butoxi-karbonil- vagy benziloxi-karbonil-csoport vagy

R⁴ vagy R⁵ -CO-R⁶ általános képletű csoportot jelent, ahol R⁶ jelentése ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy hidrogénatom,

A jelentése szénatomon keresztül közvetlenül kapcsolódó pirrolil-, imidazolil-, furil-, tienil-, tiazolil-, oxazolil-, izotiazoliI-, izoxazolil- vagy furazinilcsoport, vagy szintén az 5-tagú gyűrű szénatomján keresztül közvetlenül kapcsolódó indolil-, benzo[b]tienil-, nafto[2,3-b]tien i I-,

-74benzo[b]tiazolil-, benzo[b]imidazolil- vagy benzo[b]furanil-csoport, ahol a ciklusos csoportok adott esetben legfeljebb háromszorosan, azonosan vagy különbözően helyettesítetve lehetnek karboxilcsoporttal, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal, ciano-, merkapto-, trifluor-metil-, formil-, nitrocsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxi-, alkoxi-karbonil-, alkil-tio- vagy acilcsoporttal, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal, amely adott esetben helyettesítve lehet hidroxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxi- vagy acilcsoporttal, vagy -NR⁷R⁸ általános képletű csoporttal, ahol

R⁷ és R⁸ jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 3 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, vagy a nitrogénatommal együtt morfolinil-, pirrolidínil-, piperazinil- vagy piperidilgyűrűt képeznek, amelyek adott esetben a szabad N-csoporton is metil-, etil- vagy acetilcsoporttal vannak helyettesítve, és/vagy a ciklusos csoportok adott esetben -NR⁷R⁸ általános képletű csoporttal vannak helyettesítve, ahol

R⁷ és R⁸ jelentése az R⁷ és R⁸ szubsztituenseknél megadott jelentésűek, és azokkal azonosak vagy azoktól eltérő jelentésűek, és/vagy

-75a ciklusos csoportok adott esetben C2-C4 alkenil-feniI-, fenil-, piridil- vagy tienilcsoporttal helyettesítettek, amelyek adott esetben -CO-NR⁹R¹⁰-, -NR¹¹R¹², -NR¹³-SO₂-R¹⁴,

R¹⁵R¹⁸N-SO₂- vagy -R¹⁷-S(O).- általános képletű csoporttal helyettesítettek, ahol a értéke 0, 1 vagy 2,

R¹⁴ és R¹⁷ jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük az R³-nál megadott szubsztituensek lehet, és azzal azonosak vagy azoktól eltérőek, és/vagy adott esetben legfeljebb kétszeresen, azonosan vagy különbözően karboxilcsoporttal, fluor-, klór-, brómvagy jódatommal, ciano-, merkapto-, trifluor-metil-, formil-, nitro-, fenil-, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxi-, alkoxi-karbonil-, alkil-tio- vagy acilcsoporttal, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal lehetnek helyettesítve, amely utóbbi hidroxilcsoporttal, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxi- vagy acilcsoporttal vagy -NR¹⁸R¹⁹ általános képletű csoporttal lehet helyettesítve, ahol

- 76 R¹⁸ és R¹⁹ jelentése az R⁷ és R⁸ szubsztituenseknél megadott jelentések lehetnek, és azokkal azonosak vagy azoktól eltérőek, és/vagy a ciklusos csoportok adott esetben (a) általános képletű csoporttal helyettesítettek, ahol n értéke 0, 1 vagy 2, valamint sóik és S-oxidjaik.

3. Az 1. igénypont szerinti heteroaril-oxazolidinon-származékok - ahol

R² jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos acilcsoport,

R³ jelentése metil-, etil-, fenil- vagy toluilcsoport,

R⁴ és R⁵ jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexilcsoport, hidrogénatom, fenilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 5 szénatomos alkilcsoport, vagy

R⁴ vagy R⁵ jelentése -CO-R⁶ általános képletű csoport, ahol R⁶ jelentése ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, hidrogénatom vagy fenilcsoport,

5-tagú gyűrű szénatomján keresztül közvetlenül kapcsolódó indolil-, benzo[b]tienil-, benzo[b]imidazolil-, benzofbjfuranil vagy benzo[b]tiazolilcsoport, ahol a ciklusos csoportok adott esetben legfeljebb kétszeresen, azonosan vagy különbözően helyettesítve lehetnek karboxilcsoporttal, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal, ciano-, formil-, trifluor-metil-, nitrocsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxi-, alkoxi-karbonil- vagy acilcsoporttal, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal, amely hidroxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxivagy acilcsoporttal, vagy -NR⁷R⁸ általános képletű csoporttal lehet adott esetben helyettesítve, ahol

R⁷ és R⁸ jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy a nitrogénatommal együtt morfolinil-, pírrólidinil-, piperazinil- vagy piperidilgyűrűt képeznek, amelyek adott esetben a szabad nitrogéncsoporton is metil-, etil- vagy acetilcsoporttal vannak helyettesítve, és/vagy adott esetben -NR⁷R⁸ általános képletű csoporttal vannak helyettesítve ahol

R¹¹ és R¹² jelentése azonos vagy különböző, és jelentésűk az R⁷ és R⁸ szubsztituenseknél megadott jelentések, és azokkal azonosak vagy azoktól eltérőek, és/vagy adott esetben legfeljebb kétszeresen, azonosan vagy különbözően karboxilcsoporttal, fluor-, klór-, brómvagy jódatommal, ciano-, formil-, trifluor-metil-, nitro-, fenilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxi-, alkoxi-karbonil- vagy acilcsoporttal, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítettek, amely hidroxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxi- vagy acilcsoporttal vagy -NR¹⁸R¹⁹ általános képletű csoporttal lehet adott esetben helyettesítve, ahol

R¹⁸ és R¹⁹ jelentése az R⁷-nél és R⁸-nál megadott szubsztituensek, és azokkal azonosak vagy azoktól eltérőek, és/vagy a ciklusos csoportok adott esetben (a) általános képletű csoporttal helyettesítettek, ahol n értéke 0, 1 vagy 2, valamint sóik és S-oxidjaik.

4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti heteroaril-oxazolidinon-származékok alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására.

-79• »· • · *

• <9

5. Gyógyászati készítmények, amelyek az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti heteroaril-oxazolidinon-származékokat tartalmazzák.