SK286845B6 - Pyrimidínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, ich použitie a medziprodukty na ich prípravu - Google Patents
Pyrimidínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, ich použitie a medziprodukty na ich prípravu Download PDFInfo
- Publication number
- SK286845B6 SK286845B6 SK1683-2002A SK16832002A SK286845B6 SK 286845 B6 SK286845 B6 SK 286845B6 SK 16832002 A SK16832002 A SK 16832002A SK 286845 B6 SK286845 B6 SK 286845B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- preparation
- iii
- added
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims description 5
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title description 2
- -1 pyrimidine compound Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 90
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CJJLJBFJNXMANZ-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-2-propylsulfanylpyrimidin-5-amine Chemical compound CCCSC1=NC(Cl)=C(N)C(Cl)=N1 CJJLJBFJNXMANZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- WNYYMPICYAOQAE-RYPBNFRJSA-N 2-[[(3ar,4s,6r,6as)-6-amino-2,2-dimethyl-4,5,6,6a-tetrahydro-3ah-cyclopenta[d][1,3]dioxol-4-yl]oxy]ethanol Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](OCCO)[C@H]2OC(C)(C)O[C@H]21 WNYYMPICYAOQAE-RYPBNFRJSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QVUBIQNXHRPJKK-IMTBSYHQSA-N (1r,2s)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropan-1-amine Chemical compound N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=C(F)C(F)=C1 QVUBIQNXHRPJKK-IMTBSYHQSA-N 0.000 description 3
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- GIIGHSIIKVOWKZ-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=CC2=NNN=C21 GIIGHSIIKVOWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GUESUQPLVFMJIT-KLTOLQSASA-N [(1r,2s)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropyl]azanium;(2r)-2-hydroxy-2-phenylacetate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1.N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=C(F)C(F)=C1 GUESUQPLVFMJIT-KLTOLQSASA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 2
- HXBOHZQZTWAEHJ-DUXPYHPUSA-N (e)-3-(3,4-difluorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(F)C(F)=C1 HXBOHZQZTWAEHJ-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 2
- JNDANYQUROGPBP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-propylsulfanyl-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound CCCSC1=NC(O)=CC(=O)N1 JNDANYQUROGPBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSBZGERVJAWYAP-NKWVEPMBSA-N (1r,2r)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropane-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](C(Cl)=O)C1 VSBZGERVJAWYAP-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- CSLVZAGSOJLXCT-NKWVEPMBSA-N (1r,2r)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=C(F)C(F)=C1 CSLVZAGSOJLXCT-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- BIIBYWQGRFWQKM-JVVROLKMSA-N (2S)-N-[4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]butan-2-yl]-2-[[(E)-3-(2,4-dichlorophenyl)prop-2-enoyl]amino]-4,4-dimethylpentanamide Chemical compound CC(C)(C)C[C@@H](C(NC(C[C@H](CCN1)C1=O)C(C(NC1CC1)=O)=O)=O)NC(/C=C/C(C=CC(Cl)=C1)=C1Cl)=O BIIBYWQGRFWQKM-JVVROLKMSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- ORMOPLFFXOSAPS-UHFFFAOYSA-N (4,6-dichloro-2-propylsulfanylpyrimidin-5-yl)-(4-methylphenyl)diazene Chemical compound ClC1=NC(SCCC)=NC(Cl)=C1N=NC1=CC=C(C)C=C1 ORMOPLFFXOSAPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVDWMSYSIMRNI-DUXPYHPUSA-N (e)-3-(3,4-difluorophenyl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(\C=C\C(Cl)=O)C=C1F HLVDWMSYSIMRNI-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 1
- CSLVZAGSOJLXCT-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1C1=CC=C(F)C(F)=C1 CSLVZAGSOJLXCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKBKMIKSUBLJRK-UHFFFAOYSA-N 2-propylsulfanylpyrimidine Chemical compound CCCSC1=NC=CC=N1 JKBKMIKSUBLJRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPHKMYXKNKLNDF-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1F JPHKMYXKNKLNDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical class C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JADDQZYHOWSFJD-FLNNQWSLSA-N N-ethyl-5'-carboxamidoadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NCC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 JADDQZYHOWSFJD-FLNNQWSLSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XVZLWODGTHUBIZ-ISLYRVAYSA-N OC1=NC(SCCC)=NC(O)=C1\N=N\C1=CC=C(C)C=C1 Chemical compound OC1=NC(SCCC)=NC(O)=C1\N=N\C1=CC=C(C)C=C1 XVZLWODGTHUBIZ-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZZALNDBWZZITDI-HZOXLQPOSA-N [(1R,2S)-5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl] (E)-3-(3,4-difluorophenyl)prop-2-enoate Chemical compound FC=1C=C(C=CC1F)/C=C/C(=O)O[C@H]1[C@@H](CCC(C1)C)C(C)C ZZALNDBWZZITDI-HZOXLQPOSA-N 0.000 description 1
- ZZALNDBWZZITDI-JAHTWCDPSA-N [(1r,2s,5r)-5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl] (e)-3-(3,4-difluorophenyl)prop-2-enoate Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1OC(=O)\C=C\C1=CC=C(F)C(F)=C1 ZZALNDBWZZITDI-JAHTWCDPSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 150000005698 chloropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N dimethyl-methylidene-oxo-$l^{6}-sulfane Chemical compound C[S+](C)([CH2-])=O DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N ipa isopropanol Chemical compound CC(C)O.CC(C)O SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERZDALKDCSVRX-UHFFFAOYSA-M potassium;carbamate Chemical compound [K+].NC([O-])=O FERZDALKDCSVRX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 150000004992 toluidines Chemical class 0.000 description 1
- YWBFPKPWMSWWEA-UHFFFAOYSA-O triazolopyrimidine Chemical group BrC1=CC=CC(C=2N=C3N=CN[N+]3=C(NCC=3C=CN=CC=3)C=2)=C1 YWBFPKPWMSWWEA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Je opísaná pyrimidínová zlúčenina vzorca (I) využiteľná ako farmaceutický medziprodukt, spôsob jej prípravy a jej použitie na prípravu farmaceutických prípravkov.
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka pyrimidínovej zlúčeniny využiteľnej ako farmaceutický medziprodukt, spôsobu prípravy uvedenej pyrimidínovej zlúčeniny, medziproduktov použitých v uvedenom spôsobe a použitia uvedenej pyrimidínovej zlúčeniny pri príprave farmaceutických prípravkov.
Doterajší stav techniky
Niektoré triazolo[4,5-d]pyrimidínové deriváty použiteľné ako antagonisty receptora Ρ2τ sú opísané vo WO99/41254. Triazolo[4,5-d]pyrimidínové deriváty použiteľné ako antagonisty receptora P2T sú opísané aj vo WOOO/34283 spolu so syntetickými cestami ich prípravy. Adenozíntrifosfátové deriváty použiteľné ako antagonisty receptora P2T sú opísané v EP0508687 spolu s chemickým intermediátom, 4,6-dichlór-2-propyltiopyrimidin-5-amínom.
WO99/05143 uvádza triazolo[4,5-d]pyrimidínové deriváty a ich syntézu prostredníctvom diazotácie pyrimidínového derivátu za vzniku triazolopyrimidínovej časti.
Syntézu chirálneho 2-substituovaného karbocyklického 5'-N-etylkarboxamidoadenozínu, ktorá zahŕňa reakciu aminocukru s chlórpyrimidínovým derivátom, opísali J. Chen a kol., Tetrahedron Letters, 30/41, 5548 (1989).
M. Jung a kol., Helv. Chim. Acta 66, 1915 (1983), opisujú syntetickú cestu pre neplanocín A. V tejto syntetickej ceste sa používa zlúčenina l/3-(benzyloxykarbonylamino)-2a-3(e-izopropylidén-2o;3a,4Je-cyklopentántriol.
J. Marco-Contelles a kol., Tetrahedron Asym. 8/13, 2249 (1997), opisujú syntézu a transformácie (1R,2 R,3S,4R)-4-O-benzylhydroxylamino-2,3-O-izopropylidén-l,2,3-cyklopentántriolu a syntézu (1S,2R,3S,4R)-4-amino-2,3-0-izopropylidén-l,2,3-cyklopentántriolu.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka zlúčeniny vzorca (I)
Predložený vynález sa taktiež týka spôsobu prípravy zlúčeniny vzorca (I), pričom zahrnuje reakciu zlúčeniny vzorca (II) so soľou zlúčeniny vzorca (III)
(Hl) v prítomnosti vhodnej zásady (ako je hydroxid alkalického kovu (ako je hydroxid sodný alebo draselný), terciámy amín (ako je tri(Ci_6-alkyl)amín, napríklad trietylamín)), vhodného rozpúšťadla (ako je alkohol, ako je alifatický alkohol obsahujúci od 1 do 6 atómov uhlíka, napríklad etanol), výhodne pri teplote v rozsahu 100 až 150 °C, a ak je to potrebné (napríklad ak teplota prekročí teplotu varu rozpúšťadla), v hermeticky uzatvorenom systéme pri autogénnom tlaku.
Vhodnou soľou zlúčeniny vzorca (III) je soľ minerálnej alebo organickej kyseliny. Vhodné minerálne kyseliny zahrnujú kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu bromovodíkovú, kyselinu jodovodíkovú, kyselinu dusičnú alebo kyselinu sírovú. Vhodnou organickou kyselinou je napríklad organická achirálna kyselina, ako je kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina šťaveľová alebo kyselina p-toluénsulfónová, alebo organická chirálna kyselina, ako je kyselina L-vínna, kyselina dibenzoyl-L-vínna alebo kyselina di-/?-toluoyl-L-vínna.
Predložený vynález sa ešte ďalej týka spôsobu prípravy zlúčeniny vzorca (I), pričom tento spôsob zahrnuje hydrogenáciu zlúčeniny vzorca (IV):
kde Ar znamená fenyl, ktorý je prípadne substituovaný halogénom, C1.4-alkylovou skupinou alebo CM-alkoxyskupinou; pričom sa získa zlúčenina vzorca (II), a reakciu zlúčeniny vzorca (II) so zlúčeninou vzorca (III) (ako je uvedené) za získania zlúčeniny vzorca (I).
Hydrogenácia sa výhodne uskutočňuje s použitím katalyzátora ťažkého kovu (ako je platina na uhlíku), vo vhodnom rozpúšťadle (ako je Ci_6-alifatický alkohol, napríklad 2-propanol (ízo-propanol)), pri vhodnej teplote (ako je 10 až 70 °C, napríklad 20 až 50 °C) a pri vhodnom tlaku (ako je 1 až 5 bar, napríklad približne 3 bar).
Zlúčenina vzorca (IV) sa môže pripraviť chloráciou zlúčeniny vzorca (VIII):
OH
kde Ar má definovaný význam, s vhodným chloračným činidlom (ako je oxychlorid fosforu) v prítomnosti vhodnej zásady obsahujúcej dusík (ako je trietylamín, predovšetkým pyridín) a pri vhodnej teplote (ako je teplota v rozsahu od 50 °C po teplotu varu oxychloridu fosforu; napríklad 70 až 90 °C). Zlúčenina vzorca (VIII) sa môže pripraviť bežnou modifikáciou postupov opísaných v literatúre.
Predložený vynález sa ešte ďalej týka spôsobu, ako je uvedené, na prípravu zlúčeniny vzorca (II). Zlúčenina vzorca (I) sa môže použiť na prípravu farmaceutickej zlúčeniny vzorca (A):
ako je opísané.
Zlúčenina vzorca (A) sa teda môže pripraviť odstránením chrániacej skupiny zo zlúčeniny vzorca (V)
napríklad s použitím silnej minerálnej kyseliny (ako je kyselina chlorovodíková) vo vhodnom rozpúšťadle (ako je metanol alebo etanol).
Zlúčenina vzorca (V) sa môže pripraviť kopulovaním zlúčeniny vzorca (VI) (alebo jej soli (ako je soľ kyseliny mandľovej), z ktorej sa zlúčenina vzorca (VI) generuje in situ}, so zlúčeninou vzorca (VII):
napríklad v prítomnosti vhodnej zásady (ako je terciámy amin, ako je tri(C1.6-alkyl)amín, napríklad trietylamín) a vhodného rozpúšťadla (napríklad polárneho rozpúšťadla, ako je alkohol (ako je alifatický alkohol obsahujúci od 1 do 6 atómov uhlíka, napríklad etanol) alebo nitrilu (ako je acetonitril)) a pri vhodnej teplote (ako je teplota v rozsahu 10 až 40 °C, napríklad teplota prostredia).
Zlúčenina vzorca (VII) sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (I) s dusitanom alkalického kovu (ako je NaNOj) alebo organickým nitritom (napríklad izo-amylnitritom) v prítomnosti vhodnej kyseliny (ako je kyselina octová) a vhodného rozpúšťadla (ako je voda alebo zmes vody a kyseliny octovej) a pri vhodnej teplote (ako je teplota v rozsahu od -10 do 15 °C, napríklad -10 až 10 °C).
Predložený vynález sa teda v ďalšom týka použitia zlúčeniny vzorca (I) pri spôsobe prípravy zlúčeniny vzorca (A).
Soľ zlúčeniny vzorca (III) sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (III) s potrebnou kyselinou vo vhodnom rozpúšťadle (ako je voda, alifatický alkohol obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka (napríklad etanol) alebo jednoduchý ester (ako je etylacetát)) pri vhodnej teplote (ako pri teplote od 10 do 60 °C, napríklad pri 30 až 50 °C).
Zlúčenina vzorca (III) sa môže pripraviť odstránením chrániacej skupiny zo zlúčeniny IX
napríklad hydrogenáciou {ako hydrogenáciou s katalyzátorom ťažkého kovu (ako je paládium na uhlíku) v prítomnosti rozpúšťadla (ako je alifatický alkohol obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad etanol) pri teplote prostredia a pri vhodnom tlaku (ako je tlak 1 až 3 bar, napríklad 1,0 až 1,5 bar)}.
Zlúčenina vzorca (IX) sa môže pripraviť redukciou zlúčeniny vzorca (X)
kde R* znamená Cw-alkylovú skupinu (výhodne etyl), s vhodným hydridoboritanom (napríklad hydridoboritanom alkalického kovu, ako je hydridoboritan lítny), s hydridom hlinito-lítnym alebo s DIBAL-H, vo vhodnom polárnom rozpúšťadle (ako je tetrahydrofurán).
Zlúčenina vzorca (X) sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (XI)
s vhodnou zlúčeninou L-CH2CO2R* {kde R* znamená C|.6-alkylovú skupinu (predovšetkým etyl); a L predstavuje odstupujúcu skupinu, predovšetkým halogén (napríklad bróm)}, v prítomnosti vhodného polárneho rozpúšťadla (ako je tetrahydroíurán) a v prítomnosti vhodnej zásady (ako je terc-butoxid draselný, hydrid sodný alebo Ci 6-alkyllitiovc skupiny).
Zlúčenina vzorca (XI) sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (XII)
s benzylchlórmravčanom v prítomnosti vhodnej zásady (ako je uhličitan draselný) a vhodného rozpúšťadla (ako je ketón (napríklad 4-metyl-2-pentanón) alebo uhľovodíka (napríklad toluénu)).
Ešte ďalej sa predložený vynález týka spôsobu prípravy soli zlúčeniny vzorca (III), ktorá je uvedená skôr.
Predložený vynález v ešte ďalšom aspekte poskytuje medziprodukt zlúčenín vzorca (II), (IV), (VII), (VIII), (X) alebo (XI), alebo soľ zlúčeniny vzorca (III).
Nasledujúce príklady slúžia na ilustráciu vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Tento príklad opisuje prípravu 2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimetyl-tetrahydro-3aH-cyklopenta[dJ[l,3]-dioxol-4-yl]oxy}-l-etanolu, soli kyseliny L-vínnej (1 : 1).
Krok a
Príprava fenylmetylesteru kyseliny [3aS-(3aa,4a,6a,6aa)]-[tetrahydro-6-hydroxy-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3 -dioxol-4-yl]-karbámovej
Uhličitan draselný (39,3 g) sa pridal k suspenzii hydrochloridu [3aR-(3aa,4a,6a,6aoc)]-6-aminotetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-olu, (pripravenému, ako je opísané v medzinárodnom patentovom dokumente WO 99/05142) (27,1 g) v 4-metyl-2-pentanóne (500 ml). Potom sa pridala voda (150 ml) a následne sa po kvapkách pridával benzylchlórmravčan (23,1 g). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 4 hodín a organická fáza sa potom oddelila. Vodná fáza sa extrahovala so 4-metyl-2pentanónom (2 x 50 ml). Spojené organické podiely sa zahustili a zvyšok sa prečistil (SiO2, dichlórmetán : metanol, v pomere 95 : 5 až 90 : 10 ako elučné činidlo), pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (39,23 g).
'H NMR (CDClj) δ 7,32 (5H, m), 5,65 (1H, br s), 5,10 (2H, br s), 4,59 (1H, d), 4,48 (1H, d), 4,27 (1H, m), 4,19 (1H, br m), 2,24 (1H, br s), 1,69 (1H, d), 1,41 (3H, s), 1,26 (3H, s).
Krok b
Príprava fenylmetylesteru kyseliny [3aS-(3aa,4a,6a,6aa)]-[2,2-dimetyl-6-(2-hydroxy-etoxy)-tetrahydro-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-yl]-karbámovej terc-Butoxid draselný (3,6 g) v tetrahydTofuráne (20 ml) sa pridal v priebehu 5 minút k roztoku produktu z kroku (a) (39,23 g) v tetrahydrofuráne (200 ml). Po 15 minútach sa po kvapkách pridal etylbrómacetát (3,7 ml) v tetrahydrofuráne (10 ml). Zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas 10 minút, potom sa pridal ďalší etylbrómacetát (3,7 ml x 4). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas ďalších dvoch hodín.
K reakčnej zmesi sa potom po častiach pridal hydridoboritan lítny (2,79 g), ktorá sa ďalej miešala pri teplote < 5 °C počas 16 hodín. K chladnej zmesi sa po kvapkách pridala ľadová kyselina octová (23 g). Po miešaní počas 30 minút sa po kvapkách pridala voda (100 ml) a výsledná zmes sa miešala ešte 30 minút. Fázy sa potom oddelili a vodná fáza sa extrahovala s etylacetátom. Spojené organické podiely sa premyli s nasýte ným hydrogenuhličitanom sodným a so soľankou, vysušili sa a zahustili. Zvyšok sa prečistil (SiO2, etylacetát : hexán, v pomere 25 : 75 až 50 : 50 ako elučné činidlo), pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (38,6 g).
MS (APCI) 218 (M+H+, 100 %).
Krok c
Príprava [3aR-(3aa,4a,6oc,6aa)]-2-[[6-amino-2,2-dimetyltetrahydro-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-yl]oxy]-etanolu (alternatívny názov: 2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimetyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][l,3]-dioxol-4-yl]oxy} -1 -etanol)
Suspenzia 5 % paládia na aktívnom uhlí (4 g) v etanole sa pridala k roztoku produktu z kroku (b) (39,96 g) v etanole (250 ml) a zmes sa hydrogenovala pri tlaku 1,2 bar počas 20 hodín. Katalyzátor sa odfiltroval a filtrát sa zahustil, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (23,65 g).
MS (APCI) 160 (M+H+, 100 %).
Krok d
Príprava [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-2-[[6-amino-2,2-dimetyltetrahydro-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-yl]oxy]-etanolu L-vínanu (alternatívny názov: 2{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimetyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][l,3]-dioxol-4yl]oxy]-l-etanol, soľ kyseliny L-vínnej (1 : 1))
Miešaný roztok produktu pripraveného v kroku (c) (545 g) v etanole (3,81 g) sa zahrial na teplotu 35 °C. Pridala sa kyselina L-vínna (352 g) (teplota sa zvýšila na 45 °C) a zmes sa miešala pri 40 až 45 °C počas jednej hodiny. Zmes sa ochladila na 20 °C a výsledná hustá suspenzia sa miešala počas 16 hodín, potom sa odfiltrovala. Zachytená pevná látka sa premyla s dvomi podielmi 2-propanolu (300 ml, potom 500 ml), odsala sa dosucha a potom sa vysušila vo vákuu pri teplote 40 °C, pričom sa získal produkt vo forme bielych kryštálov (728 g).
Príklad 2
Tento príklad opisuje prípravu trans-(lR,2S)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklo-propylamínu, soli kyseliny R-mandľovej (alternatívny názov (2R)-2-hydroxy-2-fenyletanoát írans-(lR,2S)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropanamínia.
Krokl
Príprava kyseliny (E)-3-(3,4-difluórfenyl)-2-propénovej
Zmes pyridínu (15,5 kg) a piperidínu (0,72 kg) sa za miešania zahriala na teplotu 90 °C. Pridala sa kyselina malónová (17,6 kg) a následne sa v priebehu 50 minút pomaly pridal 3,4-difluórbenzaldehyd (12,0 kg). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 90 °C počas ďalších 4 hodín a 36 minút. Pridala sa voda (58,5 kg) a potom sa z reaktora pri zníženom tlaku oddestilovalo 32 litrov zmesi pyridín/voda. Reakčná zmes sa v priebehu 40 minút okyslila na hodnom pH 1, s použitím 37 % kyseliny chlorovodíkovej (6,4 kg), následne sa zmes ochladila na teplotu 25 °C za intenzívneho miešania. Pevné podiely sa zachytili filtráciou, premyli sa dvakrát s 1 % kyselinou chlorovodíkovou (34,8 litra na premytie), jedenkrát s vodou (61 1) a potom sa na filtri dôkladne zbavili kvapaliny. Produkt sa následne sušil vo vákuu pri teplote 40 °C počas 24 hodín a 40 minút, pričom sa získalo 13,7 kg kryštalického produktu.
Krok 2
Príprava chloridu kyseliny (E)-3-(3,4-difluórfenyl)-2-propénovej
Zmes (E)-3-(3,4-difluórfenyl)-2-propénovej kyseliny (8,2 kg), toluénu (7,4 kg) a pyridínu (0,18 kg) sa za miešania zahriala na teplotu 65 °C a potom sa v priebehu 30 minút pridal tionylchlorid (7,4 kg). Reakčná zmes sa miešala počas ďalších 2 hodín a 15 minút, až pokým adícia nebola ukončená, a potom sa zriedila s toluénom (8,7 kg). Nadbytok tionylchloridu, oxidu siričitého a chlorovodíka sa potom oddestiloval, spolu s toluénom (10 1), pri zníženom tlaku, pričom sa získal roztok chloridu kyseliny (E)-3-(3,4-difluórfenyl)-2-propénovej (približne 9 kg) v toluéne.
Krok 3
Príprava (lR,2S,5R)-2-izopropyl-5-metylcyklohexylesteru kyseliny (E)-3-(3,4-difluórfenyl)-2-propénovej
Roztok L-mentolu (7,1 kg) v toluéne (8,5 kg) sa za miešania pri teplote 65 °C pridal v priebehu 20 minút k roztoku chloridu kyseliny (E)-3-(3,4-difluórfenyl)-2-propénovej (pripravenému, ako je uvedené v kroku 2) a pyridínu (0,18 kg, 2,28 mol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 65 °C počas ďalších 4 hodín a 40 minút, až pokým adícia nebola ukončená, potom sa ochladila na teplotu 25 °C a miešala sa ešte 14 hodín. Roztok sa zriedil s toluénom (16 kg), premyl sa s 5 % vodným chloridom sodným (6,4 kg), potom so 6 % hydrogenuhličitanom sodným (6,47 kg) a napokon s vodou (6,1 kg). Roztok sa azeotropicky vysušil oddestilovaním rozpúšťadla (20 1) pri zníženom tlaku. Pridal sa dimetylsulfoxid (33,9 kg) a zostávajúci toluén sa oddestiloval pri zníženom tlaku, pričom sa získalo 47,3 kg roztoku (lR,2S,5R)-2-izopropyl-5-metylcyklohexylesteru kyseliny (E)-3-(3,4-difluórfenyl)-2-propénovej (približne 13,3 kg) v dimetylsulfoxide.
Krok 4
Príprava dimetylsulfoxóniummetylid-(dimetyl(metylén)oxo-k6-sulfánu
Práškový hydroxid sodný (1,2 kg), pripravený zomletím granúl hydroxidu sodného na rotačnom mlyne cez 1 mm kovové sito, a trimetylsulfoxóniumjodid (6,2 kg) sa miešali v dimetylsulfoxide (25,2 kg) pod dusíkovou atmosférou pri teplote 25 °C počas 90 minút. Roztok sa použil priamo pri príprave (lR,2S;5R)-2-ízopropyl-5 -metylcyklohexylesteru kyseliny trans-2-(3 ;4-diíluórfenyl)cyklopropánkarboxylovej.
Krok 5
Príprava (lR,2S;5R)-2-zzopropyl-5-metylcyklohexylesteru kyseliny iraní-2-(3;4-difluórfenyl)cyklopropánkarboxylovej
Roztok (lR,2S,SR)-2-zzopropyl-5-metylcyklohexylester kyseliny (E)-3-(3,4-difluórfenyl)-2-propénovej (približne 8,6 kg) v dimetylsulfoxide (približne 27,9 kg) sa za miešania v priebehu 20 minút pridal k zmesi dimetylsulfoxóniummetylidu (približne 2,6 kg, pripraveného, ako je opísané), jodidu sodného (približne 4,2 kg), vody (približne 500 g) a hydroxidu sodného (približne 56 g) v dimetylsulfoxide (27,7 kg) pri teplote 25 °C. Reakčná zmes sa miešala počas ďalších dvoch hodín a 50 minút pri teplote 25 °C, potom sa použila priamo na prípravu (lR,2S;5R)-2-zzopropyl-5-metylcyklohexylesteru kyseliny írans-(lR,2R)-2-(3;4-difluórfenyľjcyklopropánkarboxylovej.
Krok 6
Príprava (lR,2S;5R)-2-ízopropyl-5-metylcyklohexylesteru kyseliny /razz5-(lR,2R)-2-(3;4-difluórfenyl)cyklopropánkarboxylovej
Surový roztok (lR,2S;5R)-2-zzopropyl-5-metylcyklohexylesteru kyseliny írazzs-2-(3;4-difluórfenyl)cyklopropánkarboxylovej, pripravený, ako je opísané v kroku 5, sa zahrieval za miešania pri teplote od 25 °C do 50 °C počas jednej hodiny a teplota sa udržiavala počas ďalšej jednej hodiny. Zmes sa potom za miešania ochladila z 50 °C na 35 °C počas 4 hodín, udržiavala sa pri teplote 35 °C počas ďalšej jednej hodiny, potom sa ochladila na teplotu 26 °C v priebehu 4 hodín, udržiavala sa pri teplote 26 °C počas jednej hodiny, potom sa ochladila na teplotu 19 °C v priebehu 3 hodín a udržiavala sa pri teplote 19 °C počas 5 hodín a 10 minút. Produkt sa zachytil filtráciou, čím sa získala kryštalická pevná látka (2,7 kg), ktorá, ako sa ukázalo, pozostávala zo zmesi (lR,2S;5R)-2-zzopropyl-5-metylcyklohexylesteru kyseliny íraw-(lR,2R)-2-(3;4-difluórfenyl)cyklopropánkarboxylovej (1,99 kg) a (lR,2S;5R)-2-zzopropyl-5-metylcyklohexylesteru kyseliny trans-(lS,2S)-2-(3;4-difluór-fenyl)-cyklopropánkarboxylovej (85 g).
Krok 7
Príprava trans-( 1 R,2R)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropánkarboxylovej kyseliny (lR,2S;5R)-2-/zopropyl-5-metylcyklohexylester kyseliny írans-(lR,2R)-2-(3;4-difluórfenyl)cyklopropánkarboxylovej (9,6 kg, 91,8 % diastereoizomémy nadbytok) sa rozpustil v etanole (13,8 kg) a zahrial sa za miešania na teplotu 46 °C. V priebehu 20 minút sa pridal 45 %-ný vodný hydroxid sodný (3,1 kg) a zmes sa miešala počas ďalších 2 hodín a 27 minút. Rozpúšťadlo (28 1) sa oddestilovalo z reakčnej zmesi pri zníženom tlaku a zmes sa potom ochladila na teplotu 24 °C a zriedila sa s vodou (29,3 kg), a následne sa uvoľnený mentol extrahoval do toluénu (3 premytia, každé s 3,3 kg). Zostávajúci vodný materiál sa okyslil na hodnotu pH 2, s použitím 37 %-nej kyseliny chlorovodíkovej (3,3 1) a produkt sa extrahoval do toluénu (8,6 kg, potom dve ďalšie premytia so 4,2 kg a 4,3 kg). Spojené toluénové extrakty sa premyli s 1 %-nou kyselinou chlorovodíkovou (4,9 1), potom sa zriedili s ďalším toluénom (4,2 kg) a azeotropicky sa vysušili oddestilovaním rozpúšťadla (25 1) pri zníženom tlaku. Po konečnom zriedení s toluénom (24,2 kg) nasledovalo oddestilovanie rozpúšťadla pri zníženom tlaku (10 1), pričom sa získal roztok obsahujúci Zrans-(lR,2R)-2-(3,4-difluórfenyljcyklopropánkarboxylovú kyselinu (približne 3,45 kg), ktorá bola vhodná na prípravu trans(1 R,2R)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropánkarbonylchloridu.
Krok 8
Príprava Zran5-(lR,2R)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropánkarbonylchloridu
Pyridín (70 ml) sa pridal k roztoku Zrans-(lR,2R)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropánkarboxylovej kyseliny (približne 3,45 kg) v toluéne (približne 12 až 15 kg)), pripravenej, ako je opísané, a zmes sa potom zahriala na teplotu 65 °C. V priebehu jednej hodiny sa pridal tionylchlorid (2,3 kg) a zmes sa miešala pri teplote 70 °C počas 3 hodín. Pridal sa tionylchlorid (0,5 kg) a zmes sa miešala počas ďalších dvoch hodín pri teplote 70 °C. Pridal sa konečný alikvotný podiel tionylchloridu (0,5 kg) a reakčná zmes sa miešala počas jednej hodiny pri teplote 70 °C, potom sa ochladila na 40 °C. Periodické prídavky toluénu (45 kg, 3 pridania, vždy 15 kg) sa uskutočnili v priebehu oddestilovania rozpúšťadla (približne 60 1) z reakčnej zmesi pri zníženom tlaku, roztok ŕrans-(lR,2R)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropánkarbonylchloridu (približne 3,8 kg) v toluéne (približne 6 až 9 1) sa potom ochladil na teplotu 20 °C.
Krok 9
Príprava trans-í 1 R,2R)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropánkarbonylazidu
Roztok trans-(lR,2R)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropánkarbonylchloridu (približne 3,8 kg) v toluéne (približne 6 až 9 1), pripravený v kroku 8, sa pri teplote 1 °C pridal v priebehu 74 minút k zmesi azidu sodného (1,24 kg), tetrabutylamóniumbromidu (56 g) a uhličitanu sodného (922 g) vo vode (6,2 kg), za miešania pri teplote 1,5 °C. Zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas 1 hodiny a 55 minút, potom sa vodná vrstva zriedila s chladnou vodou (3,8 kg), krátko sa premiešala a následne sa rozdelila. Toluénová vrstva sa ešte raz premyla pri teplote 0 °C s vodou (3,8 kg), potom s 20 %-ným vodným chloridom sodným (3,8 1), a následne sa uskladnila pri teplote 3 °C na ďalšie použitie.
Krok 10
Príprava ŕra«.s'-(lR,2S)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropylamínu
Chladný roztok írans-(lR,2R)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropánkarbonylazidu, pripravený, ako je opísané v kroku 9, sa za miešania pri teplote 100 °C pridal v priebehu 41 minút k toluénu (6,0 kg). Zmes sa miešala počas ďalších 5,5 minút pri teplote 100 °C, potom sa ochladila na 20 °C a za miešania pri teplote 80 °C sa pridala v priebehu 2 hodín a 15 minút ku kyseline chlorovodíkovej (3 M, 18,2 kg). Po 65 minútach sa roztok zriedil s vodou (34 kg) a ochladil sa na teplotu 25 °C. Toluénová vrstva sa odstránila a vodná vrstva sa zalkalizovala na hodnotu pH 12, s použitím 45 %-ného vodného hydroxidu sodného (3,8 kg) a produkt sa potom extrahoval do etylacetátu (31 kg) a premyl sa dvakrát s vodou (13,7 kg na premytie), pričom sa získal roztok obsahujúci írans-(lR,2S)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropylamin (2,6 kg, 91,8 % enantiomémy nadbytok) v etylacetáte (29,5 1).
Krok 11
Príprava írans-(lR,2S)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropánaminium(2R)-2-hydroxy-2-fenyletanoát
Kyselina R-(-)-mandľová (2,26 kg) sa za miešania pri teplote 17 °C pridala k roztoku obsahujúcemu Zrans-(lR,2S)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropylamín (2,6 kg, 91,8 % enantiomémy nadbytok) v etylacetáte (45,3 1). Zmes sa miešala pri teplote 25 °C počas 3 hodín a 8 minút, potom sa prefiltrovala a dvakrát sa premyla s etylacetátom (celkom 13,8 kg) Kryštalický produkt sa sušil pri teplote 40 °C pri zníženom tlaku počas 23 hodín, pričom sa získal írans-(lR,2S)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropánaminium (2R)-2-hydroxy-2fenyletanoát (4,45 kg).
Príklad 3
Tento príklad opisuje prípravu 4,6-dichlór-2-(propylsulfanyl)-5-pyrimidinamínu.
Krok 1
4,6-Dihydroxy-2-(propylsulfanyl)pyrimidín
Voda (670 ml) sa pridala ku kyseline 2-tiobarbiturovej (200 g). Výsledná zmes sa miešala a po častiach sa pridal hydroxid sodný (126,3 g). Zmes sa miešala počas 40 minút, potom sa zriedila s vodou. Následne sa pridali l-metyl-2-pyrolidinón (400 ml) a 1-jódpropán (140,9 ml). Výsledná suspenzia sa miešala pri teplote 20 °C počas 22 hodín. Hodnota pH zmesi sa potom nastavila na 6,5, pridaním 1 M HC1 (600 ml) v priebehu 30 minút, potom na pH 2,5 pridaním 6 M HC1 (180 ml) v priebehu ďalších 30 minút. Výsledná suspenzia sa miešala počas 18 hodín a produkt sa izoloval filtráciou a následne sa premyl s vodou (4 x 100 ml), etanolom (200 ml) a vodou (2 x 200 ml). Produkt sa sušil pri zníženom tlaku cez noc pri teplote 50 °C, pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bieleho prášku (185 g).
Krok 2
4,6-Dihydroxy-5-[(E)-2-(4-metylfenyl)diazenyľ|-2-(propylsulfanyl)pyrimidín
Etanol (25 ml), 4,6-dihydroxy-2-(propylsulfanyl)pyrimidín (krok 1; 5 g) a voda (25 ml) sa spolu miešali pri laboratórnej teplote. Pridal sa hydroxid sodný (1,02 g) a získal sa číry roztok. Výsledný roztok sa ochladil na teplotu 0 °C a potom sa pridal octan sodný (9,42 g), pričom sa získal roztok A.
V oddelenej nádobe sa pripravil roztok/>-toluidínu (3,0 g) vo vode (10 ml). K tomuto sa pridala koncentrovaná kyselina chlorovodíková (37 %-ný vodný roztok, hmotn./hmotn.; 8,45 ml). Výsledná zmes sa ochladila na teplotu 0 °C a roztok dusitanu sodného (2,16 g) vo vode (10 ml) sa ochladil na teplotu 0 °C a po kvapkách sa v priebehu 30 minút pridal k reakčnej zmesi obsahujúcej toluidin. Teplota sa počas pridávania udržiavala medzi 0 a 5 °C. Výsledná zmes sa ochladila na 0 °C a pridala sa k ochladenému (0 °C) roztoku A (teplota sa vzrástla na 8 °C). Výsledná žltá suspenzia sa miešala cez noc a hodnota pH zmesi sa nastavila na pH 1, pridaním 6 M HCI. Zmes sa prefiltrovala a zachytený produkt sa premyl s vodným (25 ml) etanolom (10 ml). Produkt sa sušil pri zníženom tlaku a pri teplote 50 °C v priebehu 24 hodín, pričom sa získal produkt vo forme žltej pevnej látky (6,97 g).
Krok 3
4,6-Dichlór-5-[(E)-2-(4-metylfenyl)diazenyl]-2-(propylsulfanyl)pyrimidín
Pyridín (2,58 ml) sa pridal k miešanej, zahriatej (70 °C) suspenzii 4,6-dihydroxy-5-[(E)-2-(4-metylfenyl)diazenyl]-2-(propylsulfanyl)pyrimidínu (krok 2, 5 g) v toluéne (15 ml). K zmesi sa po kvapkách v priebehu 15 minút pridal oxychlorid fosforu (18,7 ml) (exotermná reakcia do 94 °C). Reakčná zmes sa zahrievala počas ďalších 4,5 hodín, potom sa odparila. Zvyšok sa azeotropicky oddestiloval dvakrát s toluénom (2 x 30 ml). Zvyšok sa rozpustil v toluéne (50 ml) a prefiltroval sa, aby sa odstránili pevné podiely. Zachytený pevný podiel sa premyl s toluénom a spojené filtráty sa premyli s vodou (30 ml) a nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (30 ml). Odparením sa získal produkt uvedený v názve (4,98 g) vo forme červeného oleja, ktorý státím pomaly vykryštalizoval.
Krok 4
Príprava 4,6-dichlór-2-(propylsulfanyl)-5-pyTÍmidinamín
Miešaný roztok 4,6-dichlór-5-[(E)-2-(4-metylfenyl)diazenyl]-2-(propylsulfanyl)-pyrimidínu (krok (3), 1,1 kg) v 2-propanole (16,6 kg) sa hydrogenoval počas jednej hodiny pri teplote 40 °C a tlaku 3,2 bar nad platinou na uhlíkovou katalyzátore (0,81 kg, 50 % hmotn./hmotn. Pt/C). Tlak plynného vodíka sa uvoľnil a reaktor sa prepláchol s dusíkom. Reakčná zmes sa prefiltrovala. Zachytená pevná látka sa premyla s 2-propanolom (1,7 kg) a spojené filtráty sa zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšný olej sa ochladil na teplotu 20 °C a rozpustil sa v etylacetáte (5 kg) a pridala sa voda (5,5 1). Hodnota pH miešanej zmesi sa upravila na pH 2, pridaním 3 M vodnej kyseliny chlorovodíkovej (800 ml). Fázy sa nechali oddeliť a vodná fáza sa zlikvidovala. K organickej fáze sa pridala voda (2,75 1) a hodnota pH sa upravila na 2, pridaním malého množstva 3 M HCI (45 ml). Vodná fáza sa oddelila a organická fáza sa zahustila pri zníženom tlaku pri teplote 30 až 50 °C, pričom sa získal 4,6-dichlór-2-(propylsulfanyl)-5-pyrimidinamín, vo forme červenkastého viskózneho oleja obsahujúceho etylacetát, ktorá sa rozpustil v etanole (8,5 kg). Rozpúšťadlo (6,5 1 zmesi etanol/etylacetát) sa potom odstránilo destiláciou pri zníženom tlaku.
Ku zvyšku sa pridal ďalší podiel etanolu (4,5 kg) a destilácia sa opakovala, pričom sa odstránilo 6,5 1 rozpúšťadla. Etanolový roztok produktu sa použil bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom kroku.
Príklad 4
Tento príklad opisuje prípravu [lS-[la,2a,3P(lS*,2R*),5P]]-3-[7-[2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropylamino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyetoxy)cyklopentán-l,2-diolu (alternatívny názov (lS,2S,3R,5S)-3-[7 {[(lR,2S)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropyl]amino}-5-(propylsulfanyl)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyetoxy)-l,2-cyklopentanediolu).
Krok 1
Príprava [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-2-[[6-[[5-amino-6-chlór-2-(propyltio)-4-pyrimidinyl]-ammo]tetrahydro-2,2-dimetyl-3aH-cyklopenta[d][l,3]dioxol-4-yl)oxy]etanolu (alternatívny názov 2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-amino-6-chlór-2-(propylsulfanyl)-4-pyrimidinyl]-amino}-2,2-dimetyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][l,3]dioxol-4-yl)oxyj-1 -etanol)
Etanolový roztok 4,6-dichlór-2-(propylsulfanyl)-5-pyrimidinamínu, (pripravený, ako je opísané v príklade 3, krok 4) sa pridal k zmesi 2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimetyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][l,3]-dioxol-4-yl]oxy}-l-etanolu a soli kyseliny L-vínnej (v pomere 1 : 1) (1,18 kg). K výslednej miešanej hustej suspenzii sa nadávkoval trietylamín (0,95 kg), pričom sa teplota udržiavala medzi 20 a 25 °C. Reaktor sa utesnil a teplota sa zvýšila na 120 až 125 °C. Reakčná zmes sa udržiavala v tomto teplotnom rozsahu počas 30 hodín, potom sa zmes ochladila na teplotu 75 °C a tlak sa uvoľnil. Teplota zmesi sa nastavila na 50 °C a rozpúšťadlo sa oddestilovalo pri zníženom tlaku a pri teplote 30 až 40 °C. Pridali sa etylacetát (4,95 kg) a voda (5,5 1), hodnota pH zmesi sa nastavila na pH 5, pridaním 3 M kyseliny chlorovodíkovej (100 ml) a fázy sa oddelili. Organická fáza sa premyla s 15 % hmotn./hmotn. soľankou (5,5 1), potom sa oddelila. Organická fáza sa zahustila pri zníženom tlaku (odstránilo sa 4,8 1 rozpúšťadla), čím sa získal 2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-amino-6-chlór-2-(propylsulfanyl)-4-pyrimidinyl]amino}-2,2-dimetyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][l,3j-dioxol-4-yl)oxy]-l-etanolu vo forme hnedočerveného viskózneho oleja obsahujúceho etylacetát. Produkt sa použil bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom kroku.
Krok 2
Príprava [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-2-[[6-[7-chlór-5-(propyltio)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimetyl-3aH-cyklopenta[d][l,3]dioxol-4-yl]oxy]etanolu (alternatívny názov 2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-chlór-5-(propylsulfanyl)-3H-[I,2,3]triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,2-dimetyltetrahydro-3aH-cyklopenta-[d] [ 1,3 ] dioxol-4-yl} oxy} -1 -etanol).
2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-Amino-6-chlór-2-(propylsulfanyl)-4-pyrimidinyl]-amino}-2,2-dimetyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][l,3]dioxol-4-yl)oxy]-l-etanol, ktorý sa pripravil v kroku 1, sa rozpustil v kyseline octovej (5,75 kg) a vode (650 ml). Výsledný roztok sa ochladil na teplotu 2 °C (za miešania) a pridával sa roztok dusitanu sodného (232 g) vo vode (1,25 1) tak, aby sa teplota zmesi udržiavala pod 7 °C. Zmes sa potom nechala zahriať na 7 °C a následne sa pridal etylacetát (8,9 kg). Pridal sa vodný roztok uhličitanu draselného (4 1, 37 %, hmotn./hmotn.). Zmes sa oddelila a organická fáza sa premyla s ďalším vodným roztokom uhličitanu draselného (3,8 kg, 21 %, hmotn./hmotn.). Vodná fáza sa zlikvidovala a organická fáza sa zahustila pri zníženom tlaku, pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve, vo forme červenohnedého viskózneho oleja, ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom kroku.
Krok 3
Príprava {3aR-[3aa,4a,6a(lR*,2S*),6aa]}-2-[6-({7-[2-(3,4-difluórfenyl)-cyklopropyl]-amino-5-(propyltio}-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidm-3-yl)tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-yl)oxy]etanolu (alternatívny názov 2({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-{[(lR,2S)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropyl]amino}-5(propylsulfanyl)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yI]-2,2-dimetyltetrahydro-3aH-cyclopenta[d][l,3]dioxol-4-yl}oxy)-l-etanol)
ŕra«.s-(lR,2S)-2-(3.4-Difluórfenyl)cyklopropanamínium (2R)-2-hydroxy-2-fenyletanoát (0,77kg) sa nadávkoval do nádoby a následne sa pridal roztok 2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-chlór-5-(propylsulfanyI)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,2-dimetyltetrahydro-3aH-cykIopenta-[d][l,3]dioxol-4-yI}oxy)-l-etanolu (pripraveného, ako je opísané v kroku 2), rozpustený v acetonitrile (3,85 kg). K výslednej zmesi sa za miešania pridal trietylamín (0,81 kg) takou rýchlosťou, aby sa reakčná teplota udržiavala medzi 20 až 25 °C. Reakčná zmes sa miešala počas 13 hodín, potom sa zahustila pri zníženom tlaku pri teplote 30 °C. K zvyšku sa pridal etylacetát (8,1 kg) a voda (4,6 1). Hodnota pH miešanej dvojfázovej zmesi sa nastavila na pH 4, pridaním 3 M HCI (450 ml). Zmes sa potom nechala usadiť a oddelila sa. Vodná fáza sa oddelila a zachytená organická fáza sa premyla s 15 % hmotn./hmotn. vodného roztoku chloridu sodného (4,15 kg), organická fáza sa zahustila pri zníženom tlaku pri teplote 30 až 50 °C, pričom sa získala surová zlúčenina uvedená v názve, vo forme červeného oleja, ktorý sa použil priamo v nasledujúcom kroku.
Krok 4
Príprava [lS-[la,2a,3p(lS*,2R*),5P]-3-[7-[2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropylamino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyetoxy)cyklopentán-l,2-diol (alternatívny názov (1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(lR,2S)-2-(3,4-difluórfenyI)cyklopropyl]-amino}-5-(propylsulfanyl)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyetoxy)-1,2-cyklopentándiol)
Vodná kyselina chlorovodíková (3 M, 4,8 1) sa pridala k miešanému roztoku 2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-{[(lR,2S)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropyl]amino}-5-(propylsulfanyl)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yI]-2,2-dimetyltetrahydro-3aH-cyclopenta-[d][l,3]dioxol-4-yl}oxy)-l-etanolu (1,931 kg) v metanole (13,4 kg), pričom teplota sa počas pridávania udržiavala medzi 20 a 25 °C. Zmes sa potom miešala počas 24 hodín pri teplote 20 °C. Následne sa pridal hydroxid sodný (45 %, hmotn./hmotn., vodný roztok; 780 ml) na nastavenie hodnoty pH zmesi na pH 7,2. Potom sa metanol odstránil destiláciou pri zníženom tlaku a pridal sa etylacetát (14,3 kg). Zmes sa zahriala na teplotu 45 °C a vodná vrstva sa oddelila. Organická fáza sa následne premyla s 15 % hmotn./hmotn. vodného roztoku chloridu sodného (7,2 kg). Etylacetát (10 1) sa odstránil destiláciou pri zníženom tlaku. Pridal sa čerstvý etylacetát (7,2 kg) a zmes sa prefiltrovala. Filter sa premyl s etylacetátom (1,5 kg). Spojené filtráty sa vysušili opakovaným pridávaním/oddestilovaním etylacetátu. Keď sa roztok vysušil, obsah produktu v etylacetátovom roztoku sa stanovil chromatografickou analýzou a zistilo sa, že obsahuje 1016 g produktu, koncentrácia etylacetátu sa nastavila tak, aby sa dosiahla koncentrácia 5 ml etylacetátu na 1 g surového produktu. Etylacetátový roztok sa zahrial na teplotu 47 °C a potom sa v priebehu 15 minút pridal zzo-oktán (2,5 ml/g produktu, 2540 ml). Výsledná suspenzia sa miešala počas 30 minút, potom sa v priebehu 5 minút pridal ďalší zzo-oktán (2540 ml). Výsledná zmes sa miešala pri teplote 48 až 50 °C počas 30 minút a potom sa v priebehu 3 hodín ochladila na teplotu 20 °C. Suspenzia sa miešala pri teplote 20 °C počas 6,5 hodín, potom sa prefiltrovala a premyla sa so zmesou obsahujúcou zzo-oktán (1,25 kg) a etylacetát (1,6 kg). Spojené pevné podiely sa vysušili vo vákuu, pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve (920 g).
Ak to je potrebné, surový produkt sa môže prečistiť s použitím jedného z nasledujúcich postupov.
Rekryštalizácia zo zmesi etylacetát/zzo-oktán
Surový produkt sa rozpustil v etylacetáte (4,8 ml/g) pri teplote 55 °C, potom sa prefiltroval, pričom sa odstránili pevné častice. Číry roztok sa opäť vložil do reaktora na rekryštalizáciu a teplota sa nastavila na 50 °C. Potom sa v priebehu 10 minút pridal zzo-oktán (4,8 ml/g). Suspenzia sa nechala stáť počas 30 minút, po ktorých sa ochladila na 20 °C v priebehu 2 až 3 hodín a nakoniec sa teplota udržiavala pri 20 °C počas približne 30 minút. Produkt sa potom prefiltroval a premyl sa s zzo-oktánom (2 x 1,5 ml/g). Produkt sa vysušil pri zníženom tlaku pri teplote 50 °C, pričom sa získal čistý produkt (čistota > 98 %, podľa HPLC analýzy).
Suspenzia s n-butylacetátom
Surový produkt sa suspendoval v zz-butylacetáte 4 ml/g a miešal sa pri laboratórnej teplote počas 10 hodín. Suspenzia sa ochladila na teplotu 0 °C v priebehu 3 až 4 hodín a udržiavala sa pri 0 °C počas jednej hodiny. Produkt sa prefiltroval a premyl sa s 2 ml/g chladného zz-butylacetáúi (< 0 °C). Produkt sa potom vysušil vo vákuu pri teplote 50 °C, pričom sa získal čistý produkt (čistota > 98 %, podľa HPLC analýzy).
Suspenzia s zzo-propanolom
Surový produkt sa suspendoval v ŕzo-propanole 3 ml/g a miešal sa pri teplote 50 °C počas 72 hodín. Suspenzia sa potom ochladila na teplotu 20 °C v priebehu 3 hodín a teplota sa udržiavala na 20 °C počas približne 30 minút. Produkt sa potom prefiltroval a premyl sa s 1 ml/g chladného zzo-propanolu (< 0 °C). Napokon sa produkt vysušil pri zníženom tlaku pri teplote 50 °C, pričom sa získal čistý produkt (čistota > 98 %, podľa HPLC analýzy).
Claims (9)
1. Zlúčenina vzorca (I)
2. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu zlúčeniny vzorca (II) so soľou zlúčeniny vzorca (III)
3. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje hydrogenáciu zlúčeniny vzorca (IV)
Cl kde Ar znamená fenyl, ktorý je prípadne substituovaný halogénom, C^-alkylovou skupinou alebo C14allkoxyskupinou; pričom sa získa zlúčenina vzorca (II), a reakciu zlúčeniny vzorca (II) so zlúčeninou vzorca (III), za získania zlúčeniny vzorca (I).
4. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (II), ako je nárokovaná v nároku 2, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje hydrogenáciu zlúčeniny vzorca (IV) kde Ar znamená fenyl, ktorý je prípadne substituovaný halogénom, C]_4-alkylovou skupinou alebo C1.4alkoxyskupinou.
5. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (II) podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje chloráciu zlúčeniny vzorca (VIII) kde Ar znamená fenyl, ktorý je prípadne substituovaný halogénom, Ci.4-alkylovou skupinou alebo Ci_4-allkoxyskupinou, pričom sa získa zlúčenina vzorca (IV), a potom hydrogenáciu zlúčeniny vzorca (IV).
6. Použitie zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu zlúčeniny vzorca (A) spôsobom, ktorý zahrnuje (a) reakciu zlúčeniny vzorca (I) s dusitanom alkalického kovu v prítomnosti vhodnej kyseliny, pričom sa pripraví zlúčenina vzorca (VII)
Cl (b) kopulovanie zlúčeniny vzorca (VII) so zlúčeninou vzorca (VI) za získania zlúčeniny vzorca (V) a
(c) odstránenie chrániacej skupiny zo zlúčeniny vzorca (V), za získania zlúčeniny vzorca (A).
7. Spôsob prípravy soli zlúčeniny vzorca (III), ako je nárokovaná v nároku 2 vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu zlúčeniny vzorca (III) s potrebnou kyselinou.
reakciou zlúčeniny vzorca (XI) so zlúčeninou L-CHjCChR* (kde R* znamená CM-alkylovú skupinu; a L predstavuje odstupujúcu skupinu);
(c) prípravu zlúčeniny vzorca (IX)
15 redukciou zlúčeniny vzorca (X);
(d) prípravu zlúčeniny vzorca (III)
Χδ odstránením chrániacej skupiny zo zlúčeniny vzorca (IX); a (e) prípravu soli zlúčeniny vzorca (III) reakciou zlúčeniny vzorca (III) s potrebnou kyselinou.
9. Zlúčeniny vzorcov (II), (IV), (VII), (VIII), (X) alebo (XI) alebo soli zlúčeniny vzorca (III) ako medziprodukty na prípravu zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0013488.2A GB0013488D0 (en) | 2000-06-02 | 2000-06-02 | Chemical compound |
| SE0002102A SE0002102D0 (sv) | 2000-06-02 | 2000-06-06 | Chemical compound |
| PCT/SE2001/001241 WO2001092263A1 (en) | 2000-06-02 | 2001-05-31 | Novel triazolo pyrimidine compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK16832002A3 SK16832002A3 (sk) | 2003-06-03 |
| SK286845B6 true SK286845B6 (sk) | 2009-06-05 |
Family
ID=26244413
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1683-2002A SK286845B6 (sk) | 2000-06-02 | 2001-05-31 | Pyrimidínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, ich použitie a medziprodukty na ich prípravu |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US7067663B2 (sk) |
| EP (1) | EP1299390B1 (sk) |
| JP (1) | JP4947870B2 (sk) |
| KR (2) | KR100802884B1 (sk) |
| CN (3) | CN1200940C (sk) |
| AR (1) | AR028605A1 (sk) |
| AT (1) | ATE386039T1 (sk) |
| AU (4) | AU2001262876B2 (sk) |
| BG (1) | BG65866B1 (sk) |
| BR (1) | BR0111319A (sk) |
| CA (1) | CA2408914C (sk) |
| CY (1) | CY1108101T1 (sk) |
| CZ (3) | CZ302645B6 (sk) |
| DE (1) | DE60132776T2 (sk) |
| DK (1) | DK1299390T3 (sk) |
| EE (1) | EE05223B1 (sk) |
| ES (1) | ES2299487T3 (sk) |
| GB (1) | GB0013488D0 (sk) |
| HU (1) | HU229281B1 (sk) |
| IL (3) | IL152776A0 (sk) |
| IS (1) | IS2600B (sk) |
| MX (2) | MXPA02011793A (sk) |
| MY (1) | MY131942A (sk) |
| NO (1) | NO324266B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ522637A (sk) |
| PL (3) | PL210375B1 (sk) |
| PT (1) | PT1299390E (sk) |
| RU (1) | RU2295526C2 (sk) |
| SE (1) | SE0002102D0 (sk) |
| SI (1) | SI1299390T1 (sk) |
| SK (1) | SK286845B6 (sk) |
| TW (1) | TWI285203B (sk) |
| UA (1) | UA73182C2 (sk) |
| WO (1) | WO2001092263A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200209068B (sk) |
Families Citing this family (86)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0013407D0 (en) * | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Forms of a chemical compound |
| SE0400873D0 (sv) | 2004-03-31 | 2004-03-31 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| SE0401001D0 (sv) * | 2004-03-31 | 2004-03-31 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| GB0615620D0 (en) * | 2006-08-05 | 2006-09-13 | Astrazeneca Ab | A process for the preparation of optically active intermediates |
| GB0615619D0 (en) | 2006-08-05 | 2006-09-13 | Astrazeneca Ab | Chemical process for preparation of intermediates |
| US7566722B2 (en) * | 2006-10-31 | 2009-07-28 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Triazolopyrimidine derivatives as ADP P2Y12 receptor antagonists |
| TWI496776B (zh) * | 2007-11-15 | 2015-08-21 | Astrazeneca Ab | 製備(3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇之純非對映異構性之二苯甲醯-L-酒石酸鹽之方法 |
| CN102149716A (zh) * | 2008-09-09 | 2011-08-10 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 制备[1S-[1α,2α,3β(1S*，2R*),5β]]-3-[7-[2-(3,4-二氟苯基)-环丙氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)环戊烷-1,2-二醇的方法及其中间体 |
| USRE48334E1 (en) | 2008-09-19 | 2020-12-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Nitrogen-containing heterocyclic compound and use of same |
| AU2010201374B8 (en) * | 2009-03-02 | 2010-11-25 | Arelac, Inc. | Gas stream multi-pollutants control systems and methods |
| EP3135675A1 (en) | 2009-07-27 | 2017-03-01 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated derivatives of ticagrelor for medical use |
| EP2305376A1 (en) | 2009-09-23 | 2011-04-06 | Lonza Ltd. | Process and catalyst for the catalytic hydrogenation of aromatic and heteroaromatic nitro compounds |
| EP2536695A1 (en) | 2010-02-16 | 2012-12-26 | Actavis Group Ptc Ehf | Improved processes for preparing ticagrelor intermediate, 4,6-dichloro-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidine |
| WO2011132083A2 (en) | 2010-04-20 | 2011-10-27 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel process for preparing phenylcyclopropylamine derivatives using novel intermediates |
| BR112012033500A2 (pt) * | 2010-06-30 | 2016-11-29 | Actavis Group Hf | processo para a preparação de derivados de fenilciclopropilamina substiuídos, processo de vaso único para a preparação de derivados de fenilciclopropilamina substiuídos, formas de estado sólido de um sal de adição de ácido e processo para a preparação da forma de estado sólido de um sal de adição de ácido |
| WO2012063126A2 (en) | 2010-11-09 | 2012-05-18 | Actavis Group Ptc Ehf | Improved processes for preparing pure (3ar,4s,6r,6as)-6-amino-2,2-dimethyltetrahdro-3ah-cyclopenta[d] [1,3]-dioxol-4-ol and its key starting material |
| CN103429576A (zh) | 2010-12-20 | 2013-12-04 | 阿特维斯集团公司 | 制备三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物及其中间体的新方法 |
| US9056838B2 (en) | 2011-04-06 | 2015-06-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Intermediates and processes for preparing Ticagrelor |
| CN102731467B (zh) * | 2011-04-15 | 2015-12-16 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 替卡格雷的中间体及制备替卡格雷的方法 |
| DK2707363T3 (en) * | 2011-05-13 | 2015-12-21 | Astrazeneca Ab | METHOD FOR PREPARING BENZYL - [(3AS, 4R, 6S, 6AR) -6-HYDROXY-2,2-DIMETHYLTETRAHYDRO-3AH-CYCLOPENTA [D] [1,3] -DIOXOL] -4-YL] CARBAMATE AND INTERMEDIATE PROCEDURE |
| AU2012270017A1 (en) | 2011-06-15 | 2014-01-16 | Actavis Group Ptc Ehf | Improved process for preparing cyclopentylamine derivatives and intermediates thereof |
| HUE031673T2 (en) | 2011-09-14 | 2017-07-28 | Lek Pharmaceuticals | Synthesis of triazolopyrimidine compounds |
| EP2570405A1 (en) | 2011-09-14 | 2013-03-20 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of Triazolopyrimidine Compounds |
| US9469614B2 (en) | 2011-10-27 | 2016-10-18 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Synthesis of triazolopyrimidine compounds |
| EP2586773A1 (en) | 2011-10-27 | 2013-05-01 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of Triazolopyrimidine Compounds |
| RU2014126351A (ru) | 2011-11-30 | 2016-01-27 | Актавис Груп Птс Ехф | Новая кристаллическая форма тикагрелора и способ ее получения |
| CN104114542B (zh) | 2011-12-23 | 2017-11-14 | 力奇制药公司 | 三唑并嘧啶化合物的合成 |
| EP2628721A1 (en) | 2012-02-20 | 2013-08-21 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylic acid |
| WO2013144295A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Sandoz Ag | Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts |
| EP2644590A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-02 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts |
| WO2013150495A2 (en) * | 2012-04-05 | 2013-10-10 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Preparation of ticagrelor |
| WO2013163892A1 (en) * | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Novel triazolo pyrimidine compounds and a process of preparation thereof |
| CN102659815B (zh) * | 2012-05-04 | 2013-07-17 | 开原亨泰制药股份有限公司 | 一种制备选择性抗凝血药替卡格雷及其中间体的方法 |
| CN102675321B (zh) * | 2012-05-11 | 2014-12-10 | 上海皓元化学科技有限公司 | 一种替卡格雷的制备方法 |
| EP2666771A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-27 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of Aminocyclopentanetriol Derivatives |
| EP2882720A1 (en) * | 2012-08-06 | 2015-06-17 | Enantia, S.L. | A process for the preparation of an intermediate for a triazolopyrimidine carbonucleoside |
| CN103588674B (zh) * | 2012-08-14 | 2015-02-11 | 上海医药工业研究院 | 一种具有光学活性的环丙烷酰阱化合物、其制备和应用 |
| CN103626743B (zh) * | 2012-08-23 | 2018-06-08 | 广东东阳光药业有限公司 | 替卡格雷的新型中间体及其制备方法 |
| CN102875537A (zh) * | 2012-09-10 | 2013-01-16 | 常州制药厂有限公司 | 一种新的抗血栓药物的制备方法 |
| WO2014083139A1 (en) | 2012-11-29 | 2014-06-05 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel amorphous form of ticagrelor |
| WO2014086291A1 (zh) * | 2012-12-06 | 2014-06-12 | 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种制备替卡格雷的方法及其中间体 |
| CN104341402B (zh) * | 2013-07-23 | 2018-04-27 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 一种制备替卡格雷中间体的方法 |
| CN103848834B (zh) * | 2012-12-06 | 2017-09-22 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 一种制备替卡格雷的方法及其中间体 |
| IN2012MU03723A (sk) | 2012-12-31 | 2015-07-10 | Megafine Pharma P Ltd | |
| CN103936767B (zh) * | 2013-01-23 | 2016-08-03 | 上海医药工业研究院 | 一种制备化合物(1r,2s,6s,7s)-4,4-二甲基-9-苯甲基-3,5,8-三氧杂-9-氮杂三环[5.2.1.02.6]葵烷的方法 |
| CZ307217B6 (cs) | 2013-03-14 | 2018-04-04 | Zentiva, K.S. | Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy ticagreloru |
| ITMI20130487A1 (it) | 2013-03-29 | 2014-09-30 | Chemo Res S L | Alchilazione selettiva di ciclopentilalcoli |
| CN104098553B (zh) | 2013-04-10 | 2017-11-28 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 替格瑞洛的中间体及其制备方法和替格瑞洛的制备方法 |
| CN103275056B (zh) * | 2013-05-24 | 2015-06-17 | 浙江普洛医药科技有限公司 | 一种替卡格雷中间体的制备方法 |
| EP3004113A2 (en) * | 2013-06-04 | 2016-04-13 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of ticagrelor |
| CN104230818B (zh) * | 2013-06-06 | 2018-01-12 | 郝聪梅 | 替卡格雷中间体的改进制备方法 |
| WO2014206187A1 (zh) * | 2013-06-24 | 2014-12-31 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 替卡格雷及其中间体的制备方法 |
| CN103275087A (zh) * | 2013-06-28 | 2013-09-04 | 南京工业大学 | 一种三氮唑并嘧啶类衍生物及其制备方法 |
| CN104059069B (zh) * | 2013-08-22 | 2016-08-10 | 北京康立生医药技术开发有限公司 | 一种替卡格雷的制备方法 |
| CN104592237A (zh) * | 2013-10-31 | 2015-05-06 | 徐州万邦金桥制药有限公司 | 一种抗凝血药替格瑞洛的合成方法 |
| CN103588750B (zh) * | 2013-11-07 | 2014-11-26 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 替卡格雷中间体的制备方法 |
| CN103588712B (zh) * | 2013-11-08 | 2016-06-08 | 南京欧信医药技术有限公司 | 一种嘧啶类化合物及其制备方法、和应用 |
| CZ2013866A3 (cs) | 2013-11-08 | 2015-05-20 | Zentiva, K.S. | Způsob výroby a nová krystalická forma intermediátu syntézy ticagreloru |
| CN104710425B (zh) * | 2013-12-16 | 2019-06-14 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种替格瑞洛新结晶及其制备方法 |
| CN104744424B (zh) * | 2013-12-27 | 2018-12-25 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 一种替卡格雷中间体的制备方法 |
| CN103923020A (zh) * | 2014-04-02 | 2014-07-16 | 黄河三角洲京博化工研究院有限公司 | 一种2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的制备方法 |
| CN103992323B (zh) * | 2014-04-18 | 2017-03-29 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种替格瑞洛的制备方法 |
| WO2015162630A1 (en) | 2014-04-25 | 2015-10-29 | Anlon Chemical Research Organization | Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis. |
| WO2015193165A1 (en) | 2014-06-18 | 2015-12-23 | Flamma Spa | Process for the preparation of triazolo[4,5-d] pyrimidine cyclopentane compounds |
| WO2016001851A1 (en) * | 2014-07-02 | 2016-01-07 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Preparation of ticagrelor |
| CN104193748A (zh) * | 2014-08-14 | 2014-12-10 | 严白双 | 一种替卡格雷的合成方法 |
| WO2016030704A1 (en) * | 2014-08-30 | 2016-03-03 | Cipla Limited | Solid form of intermediate of ticagrelor |
| CN105801583A (zh) * | 2014-12-31 | 2016-07-27 | 徐州万邦金桥制药有限公司 | 一种替格瑞洛的纯化方法 |
| WO2016116942A1 (en) | 2015-01-20 | 2016-07-28 | Anlon Chemical Research Organization | Novel pharmaceutical compounds comprising ticagrelor with salts of aspirin |
| WO2016117852A2 (ko) * | 2015-01-22 | 2016-07-28 | 동아에스티 주식회사 | 티카그렐러 제조방법 및 이를 위한 신규한 중간체 |
| CN105968113B (zh) * | 2015-03-12 | 2019-06-07 | 四川海思科制药有限公司 | 一种三唑并嘧啶衍生物及其应用 |
| CN105153167B (zh) * | 2015-09-06 | 2017-09-19 | 惠州信立泰药业有限公司 | 一种替格瑞洛结晶及含有该结晶的药物组合物 |
| CN105198864B (zh) * | 2015-10-21 | 2018-11-06 | 华仁药业股份有限公司 | 一种环戊基嘧啶化合物的无溶剂制备方法 |
| WO2017072790A1 (en) * | 2015-10-26 | 2017-05-04 | Avra Laboratories Pvt. Ltd. | An improved process for synthesis of ticagrelor |
| CN105669681A (zh) * | 2016-04-11 | 2016-06-15 | 成都华宇制药有限公司 | 一种替格瑞洛的合成方法 |
| CN106543191B (zh) * | 2016-10-28 | 2019-03-01 | 天津红日药业股份有限公司 | 一种替格瑞洛制备工艺 |
| CN107337675A (zh) * | 2017-06-03 | 2017-11-10 | 湖南天济草堂制药股份有限公司 | 一种制备替格瑞洛的改进方法 |
| CN107382953A (zh) * | 2017-07-25 | 2017-11-24 | 安徽诺全药业有限公司 | 一种制备多取代环戊烷衍生物的方法 |
| CN108689984B (zh) * | 2018-05-02 | 2019-09-20 | 淮阴工学院 | 一种替格瑞洛中间体的生物合成方法及其中间体 |
| CN110894184B (zh) * | 2019-11-25 | 2022-02-18 | 安徽一帆香料有限公司 | 一种基于绿色环保的替格瑞洛中间体的制备方法 |
| EP3919497A1 (en) | 2020-06-04 | 2021-12-08 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. | Process for the preparation of ticagrelor |
| CN112457316B (zh) * | 2020-11-05 | 2022-04-12 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种应用连续流反应技术制备替卡格雷高级中间体的方法 |
| CN112724119B (zh) * | 2020-12-30 | 2022-05-03 | 江苏恒沛药物科技有限公司 | 一种替卡格雷关键中间体的合成方法 |
| CN115160320B (zh) * | 2022-06-27 | 2024-05-07 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种手性嘧啶并三唑类替格瑞洛的制备方法 |
| CN115785058B (zh) * | 2022-12-09 | 2024-05-03 | 广州康瑞泰药业有限公司 | 一种合成替格瑞洛五元环中间体的方法 |
| CN116535384A (zh) * | 2023-04-17 | 2023-08-04 | 重庆普佑生物医药有限公司 | 替卡格雷中间体的制备方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3040406A1 (de) * | 1980-10-27 | 1982-05-27 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur gewinnung von n-tert-alkylaminen und ameisensaeureestern |
| GB8916477D0 (en) * | 1989-07-19 | 1989-09-06 | Glaxo Group Ltd | Chemical process |
| IL95165A0 (en) * | 1989-07-24 | 1991-06-10 | Glaxo Group Ltd | Cyclopentane derivatives |
| DK0508687T3 (da) | 1991-04-06 | 1996-02-05 | Astra Pharma Prod | ATP-analoger |
| US5654285A (en) | 1991-04-06 | 1997-08-05 | Astra Pharmaceuticals Limited | ADP and ATP analogues, process for making and administration to inhibit ADP-induced platelet aggregation |
| US5817672A (en) * | 1991-12-06 | 1998-10-06 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Trans cyclopentanyl purine analogs useful as immunosuppressants |
| US5747496A (en) * | 1995-07-11 | 1998-05-05 | Astra Pharmaceuticals Limited | Inhibitors of platelet aggregation |
| ATE213245T1 (de) * | 1996-12-20 | 2002-02-15 | Triazolo(4,5-d)pyrimidinyl-derivate und ihre verwendung als medikamente | |
| SE9702773D0 (sv) * | 1997-07-22 | 1997-07-22 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| TW530058B (en) * | 1997-07-22 | 2003-05-01 | Astra Pharma Prod | Triazolo [4,5-d]pyrimidine compounos and their use and process for preparation |
| WO1999041251A1 (en) * | 1998-02-11 | 1999-08-19 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
| PL342430A1 (en) * | 1998-02-17 | 2001-06-04 | Astrazeneca Uk Ltd | Novel compounds of triazolo[4,5-d]pyrimidine |
| TWI229674B (en) * | 1998-12-04 | 2005-03-21 | Astra Pharma Prod | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses |
| CZ20002947A3 (cs) * | 1999-02-05 | 2000-11-15 | Astrazeneca Uk Limited | Nové triazolo(4,5-d)pyrimidiny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
| SE9904129D0 (sv) | 1999-11-15 | 1999-11-15 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| GB0013407D0 (en) * | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Forms of a chemical compound |
-
2000
- 2000-06-02 GB GBGB0013488.2A patent/GB0013488D0/en not_active Ceased
- 2000-06-06 SE SE0002102A patent/SE0002102D0/xx unknown
-
2001
- 2001-05-22 AR ARP010102431A patent/AR028605A1/es active IP Right Grant
- 2001-05-22 TW TW090112235A patent/TWI285203B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 PL PL359183A patent/PL210375B1/pl unknown
- 2001-05-31 AU AU2001262876A patent/AU2001262876B2/en not_active Expired
- 2001-05-31 ES ES01937111T patent/ES2299487T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 CZ CZ20023919A patent/CZ302645B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 UA UA20021210810A patent/UA73182C2/uk unknown
- 2001-05-31 EP EP01937111A patent/EP1299390B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 BR BR0111319-4A patent/BR0111319A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-05-31 PT PT01937111T patent/PT1299390E/pt unknown
- 2001-05-31 CN CNB018105645A patent/CN1200940C/zh not_active Ceased
- 2001-05-31 US US10/275,560 patent/US7067663B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 NZ NZ522637A patent/NZ522637A/en unknown
- 2001-05-31 MX MXPA02011793A patent/MXPA02011793A/es active IP Right Grant
- 2001-05-31 CZ CZ20100462A patent/CZ303162B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 CN CNA2007101528077A patent/CN101143864A/zh active Pending
- 2001-05-31 WO PCT/SE2001/001241 patent/WO2001092263A1/en not_active Ceased
- 2001-05-31 DK DK01937111T patent/DK1299390T3/da active
- 2001-05-31 PL PL392726A patent/PL212128B1/pl unknown
- 2001-05-31 SK SK1683-2002A patent/SK286845B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 KR KR1020027016378A patent/KR100802884B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 PL PL392725A patent/PL211318B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 DE DE60132776T patent/DE60132776T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 EE EEP200200669A patent/EE05223B1/xx unknown
- 2001-05-31 MY MYPI20012586A patent/MY131942A/en unknown
- 2001-05-31 HU HU0302345A patent/HU229281B1/hu unknown
- 2001-05-31 JP JP2002500876A patent/JP4947870B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 AU AU6287601A patent/AU6287601A/xx active Pending
- 2001-05-31 CN CNB2005100594528A patent/CN100354268C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-31 SI SI200130817T patent/SI1299390T1/sl unknown
- 2001-05-31 RU RU2002135596/04A patent/RU2295526C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 KR KR1020077028366A patent/KR100814229B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 IL IL15277601A patent/IL152776A0/xx unknown
- 2001-05-31 CA CA002408914A patent/CA2408914C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 CZ CZ20100616A patent/CZ302644B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 AT AT01937111T patent/ATE386039T1/de active
-
2002
- 2002-11-07 ZA ZA200209068A patent/ZA200209068B/en unknown
- 2002-11-11 IL IL152776A patent/IL152776A/en active IP Right Grant
- 2002-11-14 IS IS6614A patent/IS2600B/is unknown
- 2002-11-28 MX MX2013006281A patent/MX336939B/es unknown
- 2002-11-28 BG BG107333A patent/BG65866B1/bg unknown
- 2002-11-28 NO NO20025719A patent/NO324266B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-10-24 US US11/255,838 patent/US20060041132A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-11-02 US US11/591,464 patent/US7381828B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-02-16 AU AU2007200776A patent/AU2007200776B2/en not_active Expired
-
2008
- 2008-04-09 CY CY20081100388T patent/CY1108101T1/el unknown
- 2008-04-28 US US12/149,145 patent/US20080234481A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-09-10 US US12/585,285 patent/US20100004444A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-02-09 AU AU2010200461A patent/AU2010200461B2/en not_active Ceased
-
2011
- 2011-03-24 US US13/064,443 patent/US8273879B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-04-22 IL IL225893A patent/IL225893A/en active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK286845B6 (sk) | Pyrimidínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, ich použitie a medziprodukty na ich prípravu | |
| AU2001262876A1 (en) | Novel triazolo pyrimidine compounds | |
| NO319806B1 (no) | Nye triazolo(4,5-D)pyrimidinforbindelser, fremgangsmate til fremstilling derav, farmasoytiske preparater som inneholder slike forbindelser og mellomprodukter. | |
| HK1053122B (en) | Pyrimidine compounds and their use in the preparation of a triazolo -pyrimidine carba nucleoside |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20210531 |