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CN1432017A - 新的三唑并嘧啶化合物 - Google Patents

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CN1432017A CN01810564A CN01810564A CN1432017A CN 1432017 A CN1432017 A CN 1432017A CN 01810564 A CN01810564 A CN 01810564A CN 01810564 A CN01810564 A CN 01810564A CN 1432017 A CN1432017 A CN 1432017A
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Abstract

本发明涉及用作药物中间体的嘧啶化合物(I)、制备该嘧啶化合物的方法、该方法中所用的中间体以及该嘧啶化合物在制备药物中的用途。

Description

新的三唑并嘧啶化合物
本发明涉及用作药物中间体的嘧啶化合物、制备该嘧啶化合物的方法、该方法中所用的中间体以及该嘧啶化合物在制备药物中的用途。
本发明提供式(I)化合物：
本发明还提供制备式(I)化合物的方法，该方法包括在适当碱(如碱金属氢氧化物(如氢氧化钠或钾)、叔胺(如三(C1-6烷基)胺，如三乙胺))、适当溶剂(如醇，如含有1-6个碳原子的脂肪醇，如乙醇)的存在下，优选在100-150℃的温度下，如果必要(例如当温度超过溶剂的沸点时)在密封系统中、自生压力下，使式(II)化合物：
Figure A0181056400072
与式(III)化合物的盐反应：
Figure A0181056400081
。
式(III)化合物的适当的盐是无机酸或有机酸的盐。适宜的无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸或硫酸。适宜的有机酸是，例如有机非手性酸，如乙酸、三氟乙酸、草酸或对甲苯磺酸，或者有机手性酸，如L-酒石酸、二苯甲酰基-L-酒石酸或二对甲苯酰基-L-酒石酸。
另一方面，本发明提供一种制备式(I)化合物的方法，其包括将式(IV)化合物：其中Ar是任选被卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的苯基；氢化生成式(II)化合物，然后使式(II)化合物与式(III)化合物反应(如上所述)，生成式(I)化合物。
该氢化反应优选采用重金属催化剂(如披铂碳)，在适当的溶剂(如C1-6脂肪醇，如2-丙醇(异丙醇))中，在适当的温度(如10-70℃，例如20-50℃)以及适当的压力(如1-5巴，如约3巴)下进行。
式(IV)化合物可通过在适当的含氮碱(如三乙胺，尤其是吡啶)存在下，在适当的温度(如50℃至三氯氧化磷的沸点范围内，例如70-90℃)下用适当的氯化剂(如三氯氧化磷)氯化式(VIII)化合物进行制备：
Figure A0181056400083
其中Ar定义同上。式(VIII)化合物可通过常规改变的文献方法制备。本发明另一方面提供制备式(II)化合物的如上所述的方法。如下说明，可使用式(I)化合物制备式(A)的药用化合物：
Figure A0181056400091
。
因此，式(A)化合物可通过例如在适当溶剂(如甲醇或乙醇)中，采用强无机酸(如盐酸)将式(V)化合物脱保护制备：
Figure A0181056400092
。
式(V)化合物可通过例如在适当碱(如叔胺，如三(C1-6烷基)胺，如三乙胺)和适当溶剂(如极性溶剂，如醇类(例如含有1-6个碳原子的脂肪醇，如乙醇)或腈(如乙腈))的存在下，在适当的温度(如10-40℃的温度，例如环境温度)下，将式(VI)化合物{或其盐(如扁桃酸盐)，由该盐可就地产生式(VI)化合物}与式(VII)化合物偶合制备：      。
式(VII)化合物可通过在适当酸(如乙酸)和适当溶剂(如水或水和乙酸的混合物)存在下，在适当的温度(如-10至15℃的温度，例如-10至10℃)下使式(I)化合物与碱金属亚硝酸盐(如NaNO2)或有机亚硝酸盐(如异戊基亚硝酸盐)反应进行制备。
因此，本发明另一方面提供式(I)化合物在制备式(A)化合物的方法中的用途。
式(III)化合物的盐可通过在适当的温度(如10-60℃，例如30-50℃)下使式(III)化合物与必要的酸在适当的溶剂(如水、含有1-4个碳原子的脂肪醇(如乙醇))或简单酯(如乙酸乙酯))中反应进行制备。
式(III)化合物可例如通过氢化{如在溶剂(如含有1-4个碳原子的脂肪醇，如乙醇)存在下，在环境温度及适当压力(如1-3巴，如1.0-1.5巴)下，用重金属催化剂(如披钯碳)进行}将式(IX)化合物脱保护进行制备：
。
式(IX)化合物可通过例如在适当的极性溶剂(如四氢呋喃)中用适当的硼氢化物(例如碱金属硼氢化物，如硼氢化锂)、氢化铝锂或DIBAL-H将式(X)化合物还原制备：其中R*是C1-4烷基(优选乙基)。
式(X)化合物可通过在适当的极性溶剂(如四氢呋喃)存在下，并在适当的碱(如叔丁醇钾、氢化钠或C1-6烷基锂类)存在下使式(XI)化合物：
Figure A0181056400112
与适当的化合物L-CH2CO2R*反应{其中R*是C1-4烷基(尤其是乙基)；L是离去基团，尤其是卤素(如溴代)}进行制备。
式(XI)化合物可通过在适当的碱(如碳酸钾)和适当的溶剂(如酮(如4-甲基-2-戊酮)或烃(如甲苯))存在下使式(XII)化合物：
Figure A0181056400113
与氯甲酸苄基酯反应进行制备。
本发明另一方面提供如上所述的制备式(III)化合物的盐的方法。
本发明另一方面提供式(II)、(IV)、(VII)、(VIII)、(X)或(XI)的中间体化合物或者式(III)化合物的盐。
以下实施例举例说明本发明。
                        实施例1
本实施例说明2-{[(3aR，4S，6R，6aS)-6-氨基-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]-二氧杂环戊-4-基]氧基}-1-乙醇L-酒石酸盐(1：1)的制备。步骤a：[3aS-(3aα，4α，6α，6aα)]-[四氢-6-羟基-2，2-二甲基-4H-环戊二烯并-1，3-二氧杂环戊-4-基]-氨基甲酸苯甲酯的制备
将碳酸钾(39.3g)加入到[3αR-(3aα，4α，6α，6aα)-6-氨基-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊二烯并-1，3-二氧杂环戊-4-醇盐酸盐(根据WO 9905142中所述制备)(27.1g)的4-甲基-2-戊酮(500ml)悬浮液中。然后加入水(150ml)，接着滴加氯甲酸苄基酯(23.1g)。室温下，将反应混合液搅拌4小时，然后分离有机相。将水相用4-甲基-2-戊酮(2×50ml)萃取。将合并的有机相浓缩，残留物经纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇，95∶5-90∶10为洗脱剂)得到副标题化合物(39.23g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.32(5H，m)，5.65(1H，br s)，5.10(2H，br s)，4.59(1H，d)，4.48(1H，d)，4.27(1H，m)，4.19(1H，br m)，2.24(1H，br s)，1.69(1H，d)，1.41(3H，s)，1.26(3H，s)。步骤b：[3aS-(3aα，4α，6α，6aα)]-[2，2-二甲其-6-(2环戊二烯并-1，3-二氧杂环戊-4-基]-氨基甲酸苯甲酯的制备
用5分钟将叔丁醇钾(3.6g)的四氢呋喃(20ml)溶液加入到步骤(a)产物(39.23g)的四氢呋喃(200ml)溶液中。15分钟后，滴加溴乙酸乙酯(3.7ml)的四氢呋喃(10ml)溶液。在0℃下，将混合物搅拌10分钟，然后再加入溴乙酸乙酯(3.7ml×4)。在0℃下，将反应混合物再搅拌2小时。
然后向该反应混合物中分次加入硼氢化锂(2.79g)，随后在＜5℃下搅拌16小时。向该冷混合液中滴加冰醋酸(23g)。搅拌30分钟后，滴加水(100ml)，将得到的混合液搅拌30分钟。然后分离两相，将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥，浓缩。残留物经纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，25∶75-50∶50为洗脱剂)得到副标题化合物(38.6g)。
MS(APCI)218(M+H+，100％)。步骤c：[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-2-[[6-氨基-2，2-二甲基-四氢-4H-环戊二烯并-1，3-二氧杂环戊-4-基]氧基]-乙醇(或者称为：2-{[(3aR，4S，6R，6aS)-6-氨基-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]-二氧杂环戊-4-基]氧基}-1-乙醇)的制备
将5％披钯木炭(4g)在乙醇中的淤浆加入到步骤(b)产物(39.96g)的乙醇(250ml)溶液中，在1.2巴下，将混合物氢化20小时。滤除催化剂，浓缩滤液得到副标题化合物(23.65g)。
MS(APCI)160(M+H+，100％)。步骤d：[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-2-[[6-氨基-2，2-二甲基-四氢-4H-环戊二烯并-1，3-二氧杂环戊-4-基]氧基]-乙醇L酒石酸盐(或者称为：2-{[(3aR，4S，6R，6aS)-6-氨基-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]-二氧杂环戊-4-基]氧基}-1-乙醇L-酒石酸盐(1∶1))的制备
将搅拌的步骤(c)中获得的产物(545g)的乙醇(3.81)溶液加热至35℃。加入L-酒石酸(352g)(温度升至45℃)，在40-45℃下，将混合物搅拌1小时。将混合液冷却至20℃，将得到的稠淤浆搅拌16小时，然后过滤。将收集的固体用两份2-丙醇(300ml，然后500ml)洗涤，吸干，然后在40℃下真空干燥，得到为白色晶体的产物(728g)。
实施例2
本实施例说明反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙基胺R-扁桃酸盐(或者称为：反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙铵(2R)-2-羟基-2-苯基乙酸盐)的制备。步骤1：(E)-3-(3，4-二氟苯基)-2-丙烯酸的制备
将搅拌的吡啶(15.5kg)和哌啶(0.72kg)混合液加热至90℃。加入丙二酸(17.6kg)，然后用50分钟慢慢加入3，4-二氟苯甲醛(12.0kg)。在90℃下，将反应混合物再搅拌4小时36分钟。加入水(58.5kg)，然后在减压下从反应器中蒸馏出32升吡啶/水混合液。在40分钟内用37％盐酸(6.4kg)将反应混合液酸化至pH1，然后在强烈搅拌下冷却至25℃。过滤收集固体，用1％盐酸洗涤2次(每次34.8L)，用水洗涤1次(61L)，在过滤器中彻底脱液。然后在40℃下，将产物真空干燥24小时40分钟，得到13.7kg晶体物质。步骤2：(E)-3-(3，4-二氟苯基)-2-丙烯酰氯的制备
将搅拌的(E)-3-(3，4-二氟苯基)-2-丙烯酸(8.2kg)、甲苯(7.4kg)和吡啶(0.18kg)混合液加热至65℃，然后用30分钟加入亚硫酰氯(7.4kg)。加入完毕后，再将反应物搅拌2小时15分钟，然后用甲苯(8.7kg)稀释。随后在减压下，将过量亚硫酰氯、二氧化硫和氯化氢与甲苯(10L)一起蒸馏出来，得到(E)-3-(3，4-二氟苯基)-2-丙烯酰氯(约9kg)的甲苯溶液。步骤3：(E)-3-(3，4-二氟苯基)-2-丙烯酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯的制备
用20分钟时间，将L-薄荷醇(7.1kg)的甲苯(8.5kg)溶液加入到在65℃下搅拌的(E)-3-(3，4-二氟苯基)-2-丙烯酰氯(根据步骤2制备)和吡啶(0.18kg，2.28mol)溶液中。加入完毕后，在65℃下，再将反应混合物搅拌4小时40分钟，然后冷却至25℃，搅拌14小时。将该溶液用甲苯(16kg)稀释，用5％氯化钠水溶液(6.4kg)、6％碳酸氢钠(6.47kg)和水(6.1kg)顺次洗涤。在减压下，通过蒸馏溶剂(20L)，将该溶液共沸干燥。加入二甲亚砜(33.9kg)，减压蒸出剩余的甲苯，得到47.3kg(E)-3-(3，4-二氟苯基)-2-丙烯酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯(约13.3kg)的二甲亚砜溶液。步骤4：甲基化(methylide)二甲基氧化锍(二甲基(亚甲基)氧代-λ6-硫烷)的制备
在25℃、氮气气氛下，将通过在旋转磨中研磨氢氧化钠颗粒使其通过1mm金属筛制成的氢氧化钠粉末(1.2kg)和碘化三甲基氧化锍(6.2kg)在二甲亚砜(25.2kg)中搅拌90分钟。该溶液直接用于制备反式-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯。步骤5：反式-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯的制备
在搅拌下，用20分钟将(E)-3-(3，4-二氟苯基)-2-丙烯酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯(约8.6kg)的二甲亚砜(约27.9kg)溶液加入到25℃的甲基化二甲基氧化锍(约2.6kg，如上制备)、碘化钠(约4.2kg)、水(约500g)和氢氧化钠(约56g)在二甲亚砜(27.7kg)中的混合液中。在25℃下，再将反应混合物搅拌2小时50分钟，然后直接用于制备反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯。步骤6：反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯的制备
用1小时时间，搅拌下，将按步骤5制备的反式-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯的粗溶液从25℃加热至50℃，将该温度再保持1小时。然后用4小时，在搅拌下，将该混合物从50℃冷却至35℃，在35℃下保持1小时，然后用4小时冷却至26℃，在26℃下保持1小时，然后用3小时冷却至19℃，在19℃下保持5小时10分钟。过滤收集产物，得到结晶固体(2.7kg)，该固体被证明含有反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯(1.99kg)和反式-(1S，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯(85g)的混合物。步骤7：反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酸的制备
将反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯(9.6kg，91.8％非对映体过量)溶解于乙醇(13.8kg)中，搅拌下加热至46℃。用20分钟时间加入45％氢氧化钠水溶液(3.1kg)，再将该混合液搅拌2小时27分钟。从混合液中减压蒸馏出溶剂(28L)，然后将混合液冷却至24℃，用水(29.3kg)稀释，然后将释放的薄荷醇萃取至甲苯中(洗涤3次，3.3kg/次)。用37％盐酸(3.3L)将剩余的含水物酸化至pH2，将该产物萃取至甲苯中(8.6kg，然后再进行4.2kg和4.3kg的两次洗涤)。将合并的甲苯萃取物用l％盐酸(4.9L)洗涤，再用甲苯(4.2kg)稀释，通过减压蒸馏溶剂(25L)共沸干燥。用甲苯(24.2kg)进行最后的稀释，之后减压蒸馏溶剂(10L)，得到含有适于制备反式(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷碳酰氯的反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酸(约3.45kg)的溶液。步骤8：反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷碳酰氯的制备
将吡啶(70ml)加入到按以上制备的反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酸(约3.45kg)的甲苯(约12-15kg)溶液中，然后将混合液加热至65℃。用1小时加入亚硫酰氯(2.3kg)，在70℃下将该混合液搅拌3小时。加入亚硫酰氯(0.5kg)，在70℃下将该混合液再搅拌2小时。加入亚硫酰氯的最后等分试样(0.5kg)，在70℃下，将该反应混合液搅拌1小时，然后冷却至40℃。在减压从该混合物中蒸馏溶剂(约60L)期间，周期性加入甲苯(45kg，3次加入，每次15kg)，然后将反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷碳酰氯(约3.8kg)的甲苯(约6-9L)溶液冷却至20℃。步骤9：反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷羰基叠氮化物的制备
在1℃下，用74分钟，将步骤8中制备的反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷碳酰氯(约3.8kg)的甲苯(约6-9L)溶液加入到在1.5℃下搅拌的叠氮化钠(1.24kg)、溴化四丁基铵(56g)和碳酸钠(922g)在水(6.2kg)中的混合液中。在0℃下，将该混合液搅拌1小时55分钟，然后将水层用冷水(3.8kg)稀释，简单搅拌，分离。在0℃，将甲苯层再次用水(3.8kg)洗涤、然后用20％氯化钠水溶液(3.8L)洗涤，然后在3℃下储存备用。步骤10：反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基胺的制备
用41分钟时间，将按步骤9中所述制备的反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷羰基叠氮化物的冷溶液加入到在100℃下搅拌的甲苯(6.0kg)中。在100℃下，将该混合液再搅拌55分钟，然后冷却至20℃，用2小时15分钟，加入到在80℃下搅拌的盐酸(3M，18.2kg)中。65分钟后，将该溶液用水(34kg)稀释，冷却至25℃。除去甲苯层，用45％氢氧化钠水溶液(3.8kg)将水层碱化至pH12，然后将产物萃取至乙酸乙酯(31kg)中，用水洗涤两次(每次13.7kg)，得到含有在乙酸乙酯(29.5L)中的反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基胺(2.6kg，91.8％非对映体过量)的溶液。步骤11：反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙铵(2R)-2-羟基-2-苯基乙酸盐的制备
将R-(-)-扁桃酸(2.26kg)加入到在17℃下搅拌的含有在乙酸乙酯(45.3L)中的反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基胺(2.6kg，91.8％非对映体过量)的溶液。在25℃下，将该混合液搅拌3小时8分钟，然后过滤，用乙酸乙酯洗涤2次(共13.8kg)。在40℃下，将该结晶产物减压干燥23小时，得到反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙铵(2R)-2-羟基-2-苯基乙酸盐(4.45kg)。
                          实施例3
本实施例说明4，6-二氯-2-(丙硫烷基)-5-嘧啶胺的制备。步骤1：4，6-二羟基-2-(丙硫烷基)嘧啶
Figure A0181056400181
将水(670ml)加入到2-硫代巴比土酸(200g)中。将得到的混合液搅拌，分次加入氢氧化钠(126.3g)。将该混合液搅拌40分钟，然后用水稀释。随后加入1-甲基-2-吡咯烷酮(400ml)和1-碘代丙烷(140.9ml)。在20℃下，将得到的淤浆搅拌22小时。然后通过用30分钟加入1M HCl(600ml)将混合液的pH调节至6.5，然后再用30分钟加入6M HCl(180ml)将pH调节至2.5。将得到的淤浆搅拌18小时，过滤分离产物，顺次用水(4×100ml)、乙醇(200ml)和水(2×200ml)洗涤。在50℃下，将产物减压干燥过夜，得到白色粉末状标题产物(185g)。步骤2：4，6-二羟基-5-[(E)-2-(4-甲基苯基)二氮烯基]-2-(丙硫烷基)嘧啶
Figure A0181056400182
室温下，将乙醇(25ml)、4，6-二羟基-2-(丙硫烷基)嘧啶(步骤1；5g)和水(25ml)一起搅拌。加入氢氧化钠(1.02g)，得到澄清溶液。将得到的溶液冷却至0℃，然后加入乙酸钠(9.42g)，得到溶液A。
在另一容器中，制备对甲苯胺(3.01g)的水(10ml)溶液。向其中加入浓盐酸(37％w/w水溶液；8.45ml)。将得到的混合物冷却至0℃，将亚硝酸钠(2.16g)的水(10ml)溶液冷却至0℃，并用30分钟滴加至含甲苯胺的反应混合液中。滴加期间保持温度在0-5℃之间。将得到的混合物冷却至0℃，并加入到冷(0℃)的溶液A中(温度升至8℃)。将得到的黄色悬浮液搅拌过夜，通过加入6M HCl将该混合液pH调节至1。将混合液过滤，将收集的产物用水(25ml)、乙醇(10ml)洗涤。在50℃下，将产物减压干燥24小时，得到黄色固体的产物(6.97g)。步骤3：4，6-二氯-5-[(E)-2-(4-甲基苯基)二氮烯基]-2-(丙硫烷基)嘧啶
Figure A0181056400191
将吡啶(2.58ml)加入搅拌的4，6-二羟基-5-[(E)-2-(4-甲基苯基)二氮烯基]-2-(丙硫烷基)嘧啶(步骤2；5g)在甲苯(15ml)中的热(70℃)淤浆中。用15分钟向该混合液中滴加三氯氧化磷(18.7ml)(放热至94℃)。将反应混合液再加热4.5小时，然后蒸发。将残留物与甲苯(2×30ml)共沸2次。将残留物溶于甲苯(50ml)中，过滤除去一些固体。将收集的固体用甲苯洗涤，将合并的滤液用水(30ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)洗涤。蒸发得到红色油状物的标题产物(4.98g)，其放置后慢慢结晶。
步骤4：4，6-二氯-2-(丙硫烷基)-5-嘧啶胺的制备
Figure A0181056400192
在40℃/3.2巴下，经披铂碳催化剂(0.81kg，50％ w/w Pt/C)将搅拌的4，6-二氯-5-[(E)-2-(4-甲基苯基)二氮烯基]-2-(丙硫烷基)嘧啶(步骤(3)；1.1kg)的2-丙醇(16.6kg)溶液氢化1小时。释放氢气压，将反应器用氮气吹扫。将反应混合物过滤。将收集的固体用2-丙醇(1.7kg)洗涤，将合并的滤液减压浓缩。将残留的油状物冷却至20℃，溶于乙酸乙酯(5kg)中，加入水(5.5l)。通过加入3M HCl水溶液(800ml)将该搅拌的混合液pH调节至2。分离两相，弃去水相。向有机相中加入水(2.75l)，通过加入少量3M HCl(45ml)将pH调节至2。分离水相，在30-50℃下，将有机相减压浓缩，得到含有乙酸乙酯的4，6-二氯-2-(丙硫烷基)-5-嘧啶胺，为红色粘稠油状物。将其溶于乙醇(8.5kg)，然后减压蒸馏除去溶剂(6.5l乙醇/乙酸乙酯)。向该残留物中再加入一份乙醇(4.5kg)，重复蒸馏除去6.5 l溶剂。该产物的乙醇溶液不经进一步纯化直接用于下述步骤中。
                         实施例4
本实施例说明[1S-[1α，2α，3β(1S*，2R*)，5β]]-3-[7-[2-(3，4-二氟苯基)环丙基-氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇(或者称为：(1S，2S，3R，5S)-3-[7-{[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙硫烷基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)-1，2-环戊烷二醇)的制备方法。步骤1：[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-2-[[6-[[5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)-4-嘧啶基]氨基]四氢-2，2-二甲基-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊-4-基]氧基]乙醇(或者称为：2-[((3aR，4S，6R，6aS)-6-{[5-氨基-6-氯-2-(丙硫烷基)-4-嘧啶基]氨基}-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊-4-基)氧基]-1-乙醇)的制备
Figure A0181056400201
将4，6-二氯-2-(丙硫烷基)-5-嘧啶胺(按实施例3步骤4制备)的乙醇溶液加入到2-{[(3aR，4S，6R，6aS)-6-氨基-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]-二氧杂环戊-4-基]氧基}-1-乙醇L-酒石酸盐(1∶1)(1.18kg)中。向得到的、搅拌的稠淤浆中加入三乙胺(0.95kg)，期间保持温度在20-25℃之间。将反应器密封，将温度升高至120-125℃。将反应混合液保持在该温度范围之内30小时，然后冷却至75℃，释放压力。将混合物的温度调节至50℃，在30-40℃下减压蒸出溶剂。加入乙酸乙酯(4.95kg)和水(5.5l)，通过加入3M盐酸(100ml)，将该混合液pH调节至5，分离两相。将有机相用15％ w/w盐水(5.5l)洗涤，分离。将有机相减压浓缩(除去4.8l溶剂)，得到含有乙酸乙酯的2-[((3aR，4S，6R，6aS)-6-{[5-氨基-6-氯-2-(丙硫烷基)-4-嘧啶基]氨基}-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊-4-基)氧基]-1-乙醇，为棕红色粘稠油状物。该产物不经进一步纯化直接用于下述步骤中。步骤2：[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-2-[[6-[7-氯-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]四氢-2，2-二甲基-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊-4-基]氧基]乙醇(或者称为：2-({(3aR，4S，6R，6aS)-6-[7-氯-5-(丙硫烷基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊-4-基}氧基)-1-乙醇)的制备
Figure A0181056400211
将步骤1中得到的2-[((3aR，4S，6R，6aS)-6-{[5-氨基-6-氯-2-(丙硫烷基)-4-嘧啶基]氨基}-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊-4-基)氧基]-1-乙醇溶解于乙酸(5.75kg)和水(650ml)中。将得到的溶液冷却至2℃(搅拌下)，加入亚硝酸钠(232g)的水(1.25l)溶液，将混合物的温度保持在7℃以下。然后将混合液温热至7℃，加入乙酸乙酯(8.9kg)。加入碳酸钾水溶液(41，37％w/w)。将该混合物分离，有机相再用碳酸钾水溶液(3.8kg，21％w/w)洗涤。弃去水相，减压浓缩有机相，得到副标题化合物，为红棕色粘稠油状物。该产物不经进一步纯化直接用于下述步骤中。步骤3：{3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]}-2-[6-({7-[2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}四氢-2，2-二甲基-4H-环戊二烯并-1，3-二氧杂环戊-4-基)氧基]乙醇(或者称为：2-({(3aR，4S，6R，6aS)-6-[7-{[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙基]氨基}-5-(丙硫烷基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊-4-基}氧基)-1-乙醇)的制备
将反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙铵(2R)-2-羟基-2-苯基乙酸盐(0.77kg)加入容器中，接着加入溶于乙腈(3.85kg)中的2-({(3aR，4S，6R，6aS)-6-[7-氯-5-(丙硫烷基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊-4-基}氧基)-1-乙醇(按步骤2制备)溶液。向得到的、搅拌的混合液中加入三乙胺(0.81kg)，控制加入速度使反应温度保持在20-25℃之间。将反应混合物搅拌13小时，然后在30℃下减压浓缩。向该残留物中加入乙酸乙酯(8.1kg)和水(4.61)。通过加入3M盐酸(450ml)，将该搅拌的两相混合液pH调节至4。然后将混合物放置，分离两相。分离水相，将剩余的有机相用15％w/w氯化钠水溶液(4.15kg)洗涤，在30-50℃下，减压浓缩有机相，得到为红色油状物的粗标题化合物，将其直接用于下一步中。步骤4：[1S-[1α，2α，3β(1S*，2R*)，5β]]-3-[7-[2-(3，4-二氟苯基)环丙基氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇(或者称为：(1S，2S，3R，5S)-3-[7-{[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙硫烷基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)-1，2-环戊烷二醇)的制备
Figure A0181056400231
将盐酸水溶液(3M，4.81)加入到搅拌的2-({(3aR，4S，6R，6aS)-6-[7-{[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基]-氨基}-5-(丙硫烷基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊-4-基}氧基)-1-乙醇(1.931kg)的甲醇(13.4kg)溶液中，加入期间保持温度在20-25℃之间。然后在20℃下，将混合物搅拌24小时。然后加入氢氧化钠(45％w/w水溶液；780ml)，将混合液的pH值调节至pH7.2。然后减压蒸馏除去甲醇，加入乙酸乙酯(14.3kg)。将混合液加热至45℃，分离水层。将有机相用15％w/w氯化钠水溶液(7.2kg)洗涤。减压蒸馏除去乙酸乙酯(10l)。加入新鲜乙酸乙酯(7.2kg)，将混合液过滤。将滤器用乙酸乙酯(1.5kg)洗涤。通过重复加入/蒸馏乙酸乙酯，将合并的滤液干燥。当该溶液干燥后，通过色谱分析技术测定乙酸乙酯溶液的产物含量，发现含有1016g产物，调节乙酸乙酯的浓度直至达到每克粗产物含5ml乙酸乙酯。将该乙酸乙酯溶液加热至47℃，然后用15分钟加入异辛烷(2.5ml/g产物，2540ml)。将得到的淤浆搅拌30分钟，然后用5分钟再加入异辛烷(2540ml)。在48-50℃下，将得到的混合液搅拌30分钟，然后用3小时冷却至20℃。在20℃下，将该淤浆搅拌6.5小时，然后过滤，用异辛烷(1.25kg)和乙酸乙酯(1.6kg)混合液洗涤。真空干燥收集的固体，得到标题化合物(920g)。
如果要求，可应用以下三种方法的其中一种，将所述粗产物进一步纯化。
用乙酸乙酯/异辛烷重结晶
将粗产物溶解于55℃下的乙酸乙酯(4.8ml/g)中，然后过滤除去颗粒。将该澄清的溶液再返回反应器中进行重结晶，将温度设为50℃。用10分钟加入异辛烷(4.8ml/g)。将该淤浆放置30分钟，然后用2-3小时冷却至20℃，最后将温度保持在20℃下约30分钟。然后过滤产物，用异辛烷(2×1.5ml/g)洗涤。在50℃下，将产物减压干燥，得到纯产物(经h.p.l.c分析纯度＞98％)。
用乙酸正丁酯打浆
将粗产物悬浮于乙酸正丁酯(4ml/g)中，室温下搅拌10小时。在3-4小时期间，将该淤浆冷却至0℃，并在0℃下保持1小时。过滤该产物，用2ml/g的冷乙酸正丁酯(＜0℃)洗涤。然后在50℃下，将产物真空干燥，得到纯产物(经h.p.l.c分析纯度＞98％)。
用异丙醇打浆
将粗产物悬浮于异丙醇(3ml/g)中，在50℃下搅拌72小时。然后在3小时期间，将该淤浆冷却至20℃，并在20℃下保持约30分钟。过滤该产物，用1ml/g的冷异丙醇(＜0℃)洗涤。最后在50℃下，将产物减压干燥，得到纯产物(经h.p.l.c分析纯度＞98％)。

Claims (9)

1.一种式(I)化合物：
。
2.一种制备式(I)化合物的方法，其包括使式(II)化合物：与式(III)化合物的盐反应：
Figure A0181056400023
。
3.一种制备权利要求2的式(I)化合物的方法，其包括将式(IV)化合物：
Figure A0181056400024
其中Ar是任选被卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的苯基，氢化生成式(II)化合物，然后使式(II)化合物与式(III)化合物反应，生成式(I)化合物。
4.一种制备式(II)化合物的方法，
Figure A0181056400031
其包括将式(IV)化合物氢化：其中Ar是任选被卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的苯基。
5.一种制备权利要求2的式(II)化合物的方法，其包括将式(VIII)化合物：
Figure A0181056400033
其中Ar是任选被卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的苯基，氯化生成式(IV)化合物，然后将式(IV)化合物氢化。
6.式(I)化合物在制备式(A)化合物中的应用，
Figure A0181056400034
其包括：
(a)在适当的酸存在下，使式(I)化合物与碱金属的亚硝酸盐反应，制备式(VII)化合物：
Figure A0181056400041
  ；
(b)使式(VII)化合物与式(VI)化合物偶合：生成式(V)化合物：
；和
(c)将式(V)化合物脱保护，生成式(A)化合物。
7.一种制备式(III)化合物的盐的方法，
Figure A0181056400044
其包括使式(III)化合物与必要的酸反应。
8.一种制备式(III)化合物的盐的方法：
Figure A0181056400051
它包括以下步骤：
(a)通过使式(XII)化合物：与氯甲酸苄基酯反应制备式(XI)化合物：
Figure A0181056400053
；
(b)通过使式(XI)化合物与化合物L-CH2CO2R*{其中R*是C1-4烷基；L是离去基团}反应制备式(X)化合物：
；
(c)通过还原式(X)化合物制备式(IX)化合物：
；
(d)通过将式(IX)化合物脱保护制备式(III)化合物：
；
和
(e)通过使式(III)化合物与必要的酸反应制备式(III)化合物的盐。
9.一种式(II)、(IV)、(VII)、(VIII)、(X)或(XI)的中间体化合物或者式(III)化合物的盐。
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