DE60132776T2 - Pyrimidine derivate und deren verwendung zur herstellung eines triazolo-pyrimidin carba nucleosids - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine Pyrimidinverbindung, die als ein pharmazeutisches Zwischenprodukt nützlich ist, ein Verfahren für die Herstellung der Pyrimidinverbindung, in dem Verfahren verwendete Zwischenprodukte und die Verwendung der Pyrimidinverbindung bei der Herstellung von Pharmazeutika.
- Bestimmte Triazolo[4,5-d]pyrimidinderivate, die als P21-Rezeptorantagonisten nützlich sind, sind in der
WO99/41254 WO00/34283 EP0508687 zusammen mit dem chemischen Zwischenprodukt, 4,6-Dichlor-2-propylthiopyrimidin-5-amin, beschrieben. - Die
WO99/05143 - Die Synthese eines chiralen 2-substituierten carbol-cyclischen 5'-N-Ethylcarboxamidoadenosin, welche die Umsetzung eines Aminozuckers mit einem Chlorpyrimidinderivat einschließt, wird von J. Chen et al., Tetrahedron Letters, 30/41, 5548 (1989), beschrieben.
- M. Jung et al., Helv, Chim. Acta 66, 1915 (1983) beschreibt eine Syntheseroute für Neoplanocin A. Die Verbindung 1β-(Benzyloxycarbonylamino)-2α-3α-isopropyliden-2α-3α4β-cyclopentunetriol wird bei der Syntheseroute verwendet.
- M. Marco-Contelles et al., Tetrahedron, Asym. 8/13, 2249(1997) beschreibt die Synthese und Transformationen von (1R,2R,3S,4R)-4-O-benzylhydroxylamino-2,3-O-isopropyliden-1,2,3-cyclopentantrio und die Synthese von (1S,2R,3S,4R)-4-amino-2,3-O-isopropyliden-1,2,3-cyclopentatriol.
- Die vorliegende Erfindung sieht eine Verbindung der Formel (I) vor:
- Die vorliegende Erfindung sieht ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) vor, bei dem man eine Verbindung der Formel (II):mit einem Salz einer Verbindung der Formel (III):in Gegenwart einer geeigneten Base (wie einem Alkalimetallhydroxid (wie Natrium- oder Kaliumhydroxid), einem tertiären Amin (wie einem Tri(C1-6-alkyl)amin, zum Beispiel Triethylamin)), einem geeigneten Lösungsmittel (wie einem Alkohol, wie einem aliphatischen, 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkohol, zum Beispiel Ethanol), vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 100–150°C, und, sofern erforderlich (zum Beispiel wenn die Temperatur den Siedepunkt des Lösungsmittels übersteigt) in einem verschlossenen System unter autogenem Druck, umsetzt.
- Ein geeignetes Salz einer Verbindung der Formel (III) ist ein Salze einer mineralischen oder organischen Säure. Geeignete Mineralsäuren schließen Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Salpeter- oder Schwefelsäure ein. Eine geeignete organische Säure ist zum Beispiel eine organische achirale Säure, wie Essig-, Trifluoressig-, Oxal- oder p-Toluolsulfonsäure oder eine organische chirale Säure, wie L-Weinsäure, Dibenzoyl-L-weinsäure oder Di-p-toluoyl-L-weinsäure.
- In einem anderen Aspekt sieht die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) vor, umfassend das Hydrieren einer Verbindung der Formel (IV):in welcher Ar für gegebenenfalls durch Halogen, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy substituiertes Phenyl steht; um eine Verbindung der Formel (II) zu erhalten, und Umsetzen der Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) (wie oben beschrieben), um die Verbindung der Formel (I) zu erhalten.
- Die Hydrierung wird vorzugsweise unter Verwendung eines Schwermetallkatalysators (wie Platin auf Kohlenstoff) in einem geeigneten Lösungsmittel (wie einem C1-6-aliphatischen Alkohol, zum Beispiel 2-Propanol (iso-Propanol) bei einer geeigneten Temperatur (wie 10–70°C, zum Beispiel 20–50°C) und bei einem geeigneten Druck (wie 1–5 Bar, zum Beispiel etwa 3 Bar) durchgeführt.
- Eine Verbindung der Formel (IV) kann durch Chlorieren einer Verbindung der Formel (VIII):worin Ar wie oben definiert ist, mit einem geeigneten Chlorierungsmittel (wie phosphoriges Oxidchlorid) in Gegenwart einer geeigneten Stickstoff enthaltenden Base (wie Triethylamin, insbesondere Pyridin) und bei einer geeigneten Temperatur (wie im Bereich von 50°C bis zum Siedepunkt von phosphoriges Oxidchlorid, zum Beispiel 70 bis 90°C) hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel (VIII) kann durch routinemäßige Adaptation von Verfahren aus der Literatur hergestellt werden.
- In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren, wie hierin zuvor beschrieben, für die Herstellung einer Verbindung der Formel (II) bereit.
- Die Verbindung der Formel (I) kann zur Herstellung der pharmazeutischen Verbindung der Formel (A) verwendet werden:wie weiter unten definiert.
- So kann eine Verbindung der Formel (A) durch Entschützen einer Verbindung der Formel (V):hergestellt werden, zum Beispiel unter Verwendung einer starken Mineralsäure (wie Chlorwasserstoffsäure) in einem geeigneten Lösungsmittel (wie Methanol oder Ethanol).
- Eine Verbindung der Formel (V) kann durch Koppeln einer Verbindung der Formel (VI) {oder eines Salzes davon (wie einem Mandelatsalz), aus welchem die Verbindung der Formel (VI) in situ erzeugt wird}, mit einer Verbindung der Formel (VII):zum Beispiel in Gegenwart einer geeigneten Base (wie einem tertiären Amin, wie einem Tri(C1-6-alkyl)amin, zum Beispiel Triethylamin) und eines geeigneten Lösungsmittels (zum Beispiel eines polaren Lösungsmittels, wie eines Alkohols (wie Acetonitril) und bei einer geeigneten Temperatur (wie einer Temperatur im Bereich von –10 bis 15°C, zum Beispiel –10 bis 10°C) hergestellt werden.
- Eine Verbindung der Formel (VII) kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (I) mit einem Alkalinitrit (wie NaNO2) oder einem organischen Nitrit (zum Beispiel iso-Amylnitrit) in Gegenwart einer geeigneten Säure (wie Essigsäure) und eines geeigneten Lösungsmittels (wie Wasser oder einer Mischung von Wasser und Essigsäure) und bei einer geeigneten Temperatur (wie einer Temperatur im Bereich von –10 bis 15°C, zum Beispiel –10 bis 10°C) hergestellt werden.
- So stellt gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung die vorliegende Erfindung die Verwendung der Verbindung der Formel (I) in einem Verfahren für die Herstellung der Verbindung der Formel (A) bereit.
- Ein Salz einer Verbindung der Formel (III) kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (III) mit der erforderlichen Säure in einem geeigneten Lösungsmittel (wie Wasser, einem aliphatischen Alkohol, welcher 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält (zum Beispiel Ethanol) oder eines einfachen Esters (wie Ethylacetat)) bei einer geeigneten Temperatur (wie von 10 bis 60°C, zum Beispiel 30 bis 50°C) hergestellt werden.
- Eine Verbindung der Formel (III) kann durch Entschützen einer Verbindung der Formel (IX):hergestellt werden, zum Beispiel durch Hydrierung {wie mit einem Schwermetallkatalysator (wie Palladium auf Kohlenstoff) in Gegenwart eines Lösungsmittels (wie eines aliphatischen Alkohols, welcher 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, zum Beispiel Ethanol) bei Umgebungstemperatur bei einem geeigneten Druck (wie 1 bis 3 Bar, zum Beispiel 1,0 bis 1,5 Bar)}.
- Eine Verbindung der Formel (IX) kann durch Reduzieren einer Verbindung der Formel (X):hergestellt werden, worin R* C1-4-Alkyl (vorzugsweise Ethyl) ist, wie mit einem geeigneten Borhydrid (zum Beispiel einem Alkalimetallborhydrid, wie Lithiumborhydrid), Lithiumaluminiumhydrid oder DIBAL-H in einem geeigneten polaren Lösungsmittel (wie Tetrahydrofuran) hergestellt werden.
- Eine Verbindung der Formel (X) kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XI):mit einer geeigneten Verbindung L-CH2CO2R* {worin R* C1-4-Alkyl (insbesondere Ethyl) ist; und L eine Abgangsgruppe, insbesondere Halogen (zum Beispiel Brom) ist} in Gegenwart eines geeigneten polaren Lösungsmittel (wie Tetrahydrofuran) und in Gegenwart einer geeigneten Base (wie Kalium-tert-butoxid, Natriumhydrid oder einer C1-6-Alkyllithiumspezies) hergestellt werden.
- Eine Verbindung der Formel (XI) kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XII):mit Chlorameisensäurebenzylester in Gegenwart einer geeigneten Base (wie Kaliumcarbonat) und eines geeigneten Lösungsmittels (wie einem Keton (zum Beispiel 4-Methyl-2-pentanon) oder eines Kohlenwasserstoffs (zum Beispiel Toluol) hergestellt werden).
- Gemäß noch einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren für die Herstellung eines Salzes einer Verbindung der Formel (III) wie hierin zuvor beschrieben bereit.
- Gemäß weiteren Aspekten stellt die vorliegende Erfindung ein Zwischenprodukt der Formeln (II), (IV), (VII), (VIII), (X) oder (XI) oder ein Salz einer Verbindung der Formel (III) bereit.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
- BEISPIEL 1
- Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-Amino-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cy-clopenta[d][1,3]-dioxol-4-yl]oxy}-1-ethanol, L-Weinsäuresalz (1:1).
- Schritt a: Herstellung von [3aS-(3aα,4α6α,6aα)]-[Tetrahydro-6-hydroxy-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-yl]-carbaminsäure, Phenylmethylester.
- Kaliumcarbonat (39,3 g) wurde einer Suspension von [3αR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-Amino-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxo-4-ol, Hydrochlorid, (hergestellt wie in der
WO 9905142
1H NMR (CDCl3) δ 7,32 (5H, m), 5,65 (1H, br s), 5,10 (2H, br s) 4,59 (1H, d), 4,48 (1H, d), 4,27 (1H, m), 4,19 (1H, br m), 2,24 (1H, br s), 1,69 (1H, d), 1,41 (3H, s), 1,26 (3H, s). - Schritt b: Herstellung von [3aS-(3aα,4α6α,6aα)]-[2,2-Dimethyl-6(2-hydroxyethoxy)-tetrahydro-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-yl]-carbaminsäure, Phenylmethylester.
- Kalium-tert-butoxid (3,6 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde über einen Zeitraum von 5 Minuten einer Lösung des Produkts von Schritt (a) (39,23 g) in Tetrahydrofuran (200 ml) zugegeben. Nach 15 Minuten wurde Ethylbromacetat (3,7 ml) in Tetrahydrofuran (10 ml) tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde bei 0°C 10 Minuten lang umgerührt, danach wurde weiteres Ethylbromacetat zugegeben (3,7 ml × 4). Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C weitere 2 Stunden lang umgerührt.
- Lithiumborhydrid (2,79 g) wurde danach portionsweise der Reaktionsmischung zugegeben, die danach bei < 5°C 16 Stunden lang umgerührt wurde. Die Phasen wurden danach abgetrennt und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Substanzen wurden mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde gereinigt (SiO2, Ethylacetat:Hexan, 25:75 bis 50:50 als Elutionsmittel) für den Erhalt der Untertitelverbindung (38,6 g).
MS (APCI) 218 (M+H+, 100%). - Schritt c: Herstellung von [3aR-(3aα,4α6α,6aα)]-2-[[6-Amino-2,2-dimethyl-tetrahydro-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-yl]oxy]-ethanol (alternativ bezeichnet als: 2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-Amino-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cylopenta[d][1,3]-dioxol-4-yl]oxy}-1-ethanol).
- Eine Aufschlämmung von 5% Palladium auf künstlicher Kohle (4 g) in Ethanol wurde einer Lösung des Produkts von Schritt (b) zugegeben (39,96 g) in Ethanol (250 ml), und die Mischung wurde bei 1,2 Bar 20 Stunden lang hydriert. Der Katalystor wurde abfiltriert und das Filtrat wurde konzentriert unter Erhalt der Subtitelverbindung (23,65 g).
MS (APCI) 160 (M+H+, 100%). - Schritt d: Herstellung von [3aR-(3aα,4α6α,6aα)]-2-[[6-Amino-2,2-dimethyl-tetrahydro-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-yl]oxy]-ethanol-L-tartrat (alternativ bezeichnet als: 2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-Amino-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cylopenta[d][l,3]-dioxol-4-yl]oxy}-1-ethanol, L-Weinsäuresalz (1:1)).
- Eine umgerührte Lösung des in Schritt (c) erhaltenen Produkts (545 g) in Ethanol (3,81 g) wurde auf 35°C erwärmt. L-Weinsäure (352 g) wurde zugegeben (Temperaturanstieg auf 45°C), und die Mischung wurde bei 40–45°C 1 h lang umgerührt. Die Mischung wurde auf 20°C abgekühlt und die resultierende dicke Aufschlämmung 16 h lang umgerührt und danach filtriert. Der gewonnene Feststoff wurde mit zwei Portionen 2-Propanol (300 ml, danach 500 ml) gewaschen, trockengesaugt, danach in vacuo bei 40°C getrocknet unter Erhalt des Produkts als weiße Kristalle (728 g).
- BEISPIEL 2
- Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von trans-(1R,2S)-2-(3,4-Difluorphenyl)-cyclopropylamin, R-Mandelatsalz (alternativ bezeichnet als trans-(1R,2S)-2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropanaminium (2R)-2-hydroxy-2-phenylethanoat.
- Schritt 1: Herstellung von (E)-3-(3,4-Difluorphenyl)-2-propensäure.
- Eine umgerührte Mischung von Pyridin (15,5 kg) und Piperidin (0,72 kg) wurde auf 90°0 erwärmt. Malonsäure (17,6 kg) wurde zugegeben, gefolgt von einer langsam Zugabe über einen Zeitraum von 50 Minuten von 3,4-Difluorbenzaldehyd (12.0 kg). Die Reaktionsmischung wurde bei 90°C für weitere 4 Stunden und 36 Minuten umgerührt. Wasser (58,5 kg) wurde zugegeben und 32 Liter der Pyridin/Wasser-Mischung wurden danach aus dem Reaktor unter verringertem Druck herausdestilliert. Die Reaktionsmischung wurde auf einen pH-Wert von 1 mit 37%iger Chlorwasserstoffsäure (6,4 kg) über einen Zeitraum von 40 Minuten angesäuert, danach auf 25°C unter starkem Rühren gekühlt. Die Feststoffe wurden durch Filtration gewonnen, zweimal mit 1%iger Chlorwasserstoffsäure (34,8 L pro Waschung), einmal mit Wasser (61 L) gewaschen und dann gründlich im Filter entwässert. Das Produkt wurde dann unter Vakuum bei 40°C 24 Stunden und 40 Minuten lang getrocknet, was 13,7 g des kristallinen Produkts ergab.
- Schritt 2: Herstellung von (E)-3-(3,4-Difluorphenyl)-2-propenoylchlorid.
- Eine umgerührte Mischung von (E)-3-(3,4-Difluorphenyl)-2-propensäure (8,2 kg), Toluol (7,4 kg) und Pyridin (0,18 kg) wurde auf 65°C erwärmt, und danach wurde Thionylchlorid (7,4 kg) über einen Zeitraum von 30 Minuten zugegeben. Die Reaktion wurde für weitere 2 h 15 Minuten nach Beendigung der Zugabe umgerührt, danach mit Toluol (8,7 kg) verdünnt. Überschüssiges Thionylchlorid, Schwefeldioxid und Chlorwasserstoffsäure wurden danach zusammen mit Toluol (10 L) unter verringertem Druck herausdestilliert, wodurch eine Lösung des (E)-3-(3,4-Difluorphenyl)-2-propenoylchlorid (ungefähr 9 kg) in Toluol erhalten wurde.
- Schritt 3: Herstellung von (1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-methylcyclohexyl-(E)-3-(3,4-difluorphenyl)-2-propenoat.
- Eine Lösung von L-Menthol (7,1 kg) in Toluol (8,5 kg) wurde über einen Zeitraum von 20 Minuten der Lösung von (E)-3-(3,4-Difluorphenyl)-2-propenoylchlorid (hergestellt wie in Schritt 2) und Pyridin (0,18 kg, 2,28 Mol) unter Rühren bei 65°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 65°C für weitere 4 Stunden und 40 Minuten nach Beendigung der Zugabe umgerührt, danach auf 25°C gekühlt und 14 Stunden lang umgerührt. Die Lösung wurde mit Toluol (16 kg) verdünnt, mit 5%igem wässrigen Natriumchlorid (6,4 kg), danach mit 6%igem Natriumhydrogencarbonat (6,47 kg), danach mit Wasser (6,1 kg) gewaschen. Die Lösung wurde azeotrop durch Destillation des Lösungsmittels (20 L) unter vermindertem Druck getrocknet. Dimethylsulfoxid (33,9 kg) wurde zugegeben und das restliche Toluol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wodurch 47,3 kg einer Lösung von (1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-methylcyclohexyl-(E)-3-(3,4-difluorphenyl)-2-propenoat (ungefähr 13,3 kg) in Dimethylsulfoxid erhalten wurden.
- Schritt 4: Herstellung von Dimethylsulfoxoniummethylid (Dimethyl(methylen)oxo-λ6-sulfan.
- Natriumhydroxidpulver (1,2 kg), das durch Mahlen von Natriumhydroxid-Pellets in einer Drehmühle durch ein 1-mm-Metallsieb hergestellt wurde, und Trimethylsulfoxoniumiodid (6,2 kg) wurden in Dimethylsulfoxid (25,2 kg) unter einer Stickstoffatmosphäre bei 25°C 90 min lang umgerührt. Die Lösung wurde direkt bei der Herstellung von (1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-methylcyclohexyl-trans-2-(3,4-difluorphenyl)cyclopropancarboxylat verwendet.
- Schritt 5: Herstellung von (1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-methylcyclohexyl-trans-2-(3,4-difluorphenyl)cyclopropancarboxylat.
- Eine Lösung von (1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-methylcyclohexyl-(E)-3(3,4-difluorphenyl)-2-propenoat (ungefähr 8,6 kg) in Dimethylsulfoxid (ungefähr 27,9 kg) wurde unter Rühren über einen Zeitraum von 20 Minuten einer Mischung von Dimethylsulfoxoniummethylid (ungefähr 2,6 kg, hergestellt wie weiter oben), Natriumiodid (ungefähr 4,2 kg), Wasser (ungefähr 500 g) und Natriumhydroxid (ungefähr 56 g) in Dimethylsulfoxid (27,7 kg) bei 25°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für weitere 2 Stunden und 50 Minuten bei 25°C umgerührt, danach direkt für die Herstellung von (1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-methylayclohexyl-trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorphenyl)cyclopropancarboxylat verwendet.
- Schritt 6: Herstellung von (1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-methylcyclohexyl-trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorphenyl)-cyclopropancarboxylat
- Eine Rohlösung von (1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-methylcyclohexyl-trans-2-(3,4-difluorphenyl)cyclopropancarboxylat, die wie in Schritt 5 hergestellt wurde, wurde unter Rühren von 25°C auf 50°C über einen Zeitraum von 1 Stunde erwärmt und die Temperatur wurde eine weitere Stunde beibehalten. Die Mischung wurde dann unter Rühren von 50°C auf 35°C über einen Zeitraum von 4 Stunden gekühlt, 1 Stunde auf 35°C gehalten, danach über einen Zeitraum von 4 Stunden auf 26°C gekühlt, 1 Stunde auf 26°C gehalten, danach über einen Zeitraum von 3 Stunden auf 19°C gekühlt und 5 Stunden und 10 Minuten auf 19°C gehalten. Das Produkt wurde durch Filtration gewonnen, wodurch ein kristalliner Feststoff (2,7 kg) erhalten wurde, welcher, wie gezeigt wurde, eine Mischung von (1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-methylcyclohexyl-trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorphenyl)- cyclopropancarboxylat (1,99 kg) und 1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-methylcyclohexyl-trans-(1S,2S)-2-(3,4-difluorphenyl)cyclopropancarboxylat (85 g) enthielt.
- Schritt 7: Herstellung von trans-(1R,2R)-2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropancarbonsäure.
- (1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-methylcyclohexyl-trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorphenyl)-cyclopropancarboxylat (9,6 kg, 91,8% Diastereomer-Überschuss) wurde in Ethanol (13,8 kg) gelöst und unter Rühren auf 46°C erwärmt. 45%ige wässriges Natriumhydroxid (3,1 kg) wurde über einen Zeitraum von 20 Minuten zugegeben, und die Mischung wurde für weitere 2 Stunden und 27 Minuten umgerührt. Lösungsmittel (28 L) wurde aus der Mischung unter vermindertem Druck herausdestilliert, danach wurde die Mischung auf 24°C gekühlt und mit Wasser (29,3 kg) verdünnt, woraufhin das freigesetzte Menthol in Toluol extrahiert wurde (3 Waschungen von jeweils 3,3 kg). Das verbleibende wässrige Material wurde auf einen pH-Wert von 2 mit 37%iger Chlorwasserstoffsäure (3,3 L) angesäuert, und das Produkt wurde in Toluol (8,6 kg, danach 2 weitere Waschungen von 4,2 kg und 4,3 kg) extrahiert. Die vereinten Toluol-Extrakte wurden mit 1%iger Chlorwasserstoffsäure (4,9 L) gewaschen, danach mit weiterem Toluol (4,2 kg) verdünnt und azeotrop durch Destillation des Lösungsmittels (25 L) unter vermindertem Druck getrocknet. Auf eine Verdünnung am Ende mit Toluol (24,2 kg) folgte eine Destillation des Lösungsmittels unter vermindertem Druck (10 L), wodurch eine Lösung erhalten wurde, die trans-(1R,2R)-2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropancarbonsäure (ungefähr 3,45 kg) enthielt, welche für die Herstellung von trans-(1R,2R)-2-(3,4-Difluorphenyl)-cyclopropancarbonylchlorid geeignet ist.
- Schritt 8: Herstellung von trans-(1R,2R)-2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropancarbonylchlorid.
- Pyridin (70 ml) wurde einer Lösung von trans-(1R,2R)-2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropancarbonsäure (ungefähr 3,45 kg) in Toluol (ungefähr 12–15 kg), die wie weiter oben beschrieben hergestellt wurde, zugegeben, und die Mischung wurde dann auf 65°C erwärmt. Thionylchlorid (2,3 kg) wurde über einen Zeitraum von 1 Stunde zugegeben, und die Mischung wurde bei 70°C 3 Stunden lang umgerührt. Thionylchlorid (0,5 kg) wurde zugegeben, und die Mischung wurde für weitere 2 Stunden bei 70°C umgerührt. Eine abschließende Aliquote von Thionylchlorid (0,5 kg) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei 70°C 1 Stunde lang umgerührt, danach auf 40°C abgekühlt. Periodische Zugaben von Toluol (45 kg, 3 Zugaben von jeweils 15 kg) erfolgten während der Destillation von Lösungsmittel (ungefähr 60 L) aus der Mischung unter vermindertem Druck, danach wurde die Lösung von trans-(1R,2R)-2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropancarbonylchlorid (ungefähr 3,8 kg) in Toluol (ungefähr 6–9 L) auf 20°C gekühlt.
- Schritt 9: Herstellung von trans-(1R,2R)-2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropancarbonylazid.
- Eine Lösung von trans-(1R,2R)-2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropancarbonylchlorid (ungefähr 3,8 kg) in Toluol (ungefähr 6–9 L), die in Schritt 8 hergestellt wurde, wurde bei 1°C über einen Zeitraum von 74 Minuten einer Mischung von Natriumazid (1,24 kg), Tetrabutylammoniumbromid (56 g) und Natriumcarbonat (922 g) in Wasser (6,2 kg) unter Rühren bei 1,5°C zugegeben. Die Mischung wurde bei 0°C 1 Stunde und 55 Minuten lang umgerührt, danach wurde die wässrige Schicht mit kaltem Wasser (3,8 kg) verdünnt, kurz umgerührt und danach abgetrennt. Die Toluolschicht wurde einmal bei 0°C mit Wasser (3,8 kg), danach mit 20%igem wässrigem Natriumchlorid (3,8 L) gewaschen, dann bei 3°C zur weiteren Verwendung aufbewahrt.
- Schritt 10: Herstellung von trans-(1R,2S)-2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropylamin.
- Eine kalte Lösung von trans-(1R,2R)-2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropancarbonylazid, die wie in Schritt 9 beschrieben hergestellt wurde, wurde über einen Zeitraum von 41 Minuten zu Toluol (6,0 kg) unter Rühren bei 100°C zugegeben. Die Mischung wurde für weitere 55 Minuten bei 100°C umgerührt, danach auf 20°C gekühlt und über einen Zeitraum von 2 Stunden und 15 Minuten zu Chlorwasserstoffsäure (3 M, 18,2 kg) unter Rühren bei 80°C zugegeben. Nach 65 Minuten wurde die Lösung mit Wasser (34 kg) verdünnt und auf 25°C gekühlt. Die Toluol-Schicht wurde entfernt und die wässrige Schicht wurde auf einen pH-Wert von 12 mit 45%igem wässrigem Natriumhydroxid (3,8 kg) basisch gemacht, und das Produkt wurde danach in Ethylacetat (31 kg) extrahiert und zweimal mit Wasser gewaschen (13,7 kg pro Waschung), wodurch eine Lösung erhalten wurde, die trans-(1R,2S)-2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropylamin (2,6 kg, 91,8% Enantiomer-Überschuss) in Ethylacetat (29,5 L) enthielt.
- Schritt 11: Herstellung von trans-(1R,2S)-2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropanaminium-(2R)-2-hydroxy-2-phenylethanoat.
- R-(–)-Mandelsäure (2,26 kg) wurde einer Lösung, die trans-(1R,2S)-2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropylamin (2,6 kg, 91,8% Enantiomer-Überschuss) enthielt, unter Rühren bei 17°C in Ethylacetat (45,3 L) zugegeben. Die Mischung wurde bei 25°C 3 Stunden und 8 Minuten lang umgerührt, dann filtriert und zweimal mit Ethylacetat (13,8 kg insgesamt) gewaschen. Das kristalline Produkt wurde bei 40°C unter vermindertem Druck 23 Stunden lang getrocknet, wodurch trans-(1R,2S)-2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropanaminium-(2R)-2-hydroxy-2-phenylethanoat (4,45 kg) erhalten wurde.
- BEISPIEL 3
- Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 4,6-Dichlor-2-(propylsulfanyl)-5-pyrimidinamin.
- Schritt 1: 4,6-Dihydroxy-2-(propylsulfanyl)pyrimidin.
- Wasser (670 ml) wurde zu 2-Thiobarbitursäure (200 g) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde umgerührt und Natriumhydroxid (126,3 g) wurde in Portionen zugegeben. Die Mischung wurde 40 min lang umgerührt, dann mit Wasser verdünnt. 1-Methyl-2-pyrrolidinon (400 ml) und 1-Iodpropan (140,9 ml) wurden danach zugegeben. Die resultierende Aufschlämmung wurde bei 20°C 22 h lang umgerührt. Der pH-Wert der Mischung wurde danach auf 6,5 eingestellt durch Zugabe von 1 M HCl (600 ml) über einen Zeitraum von 30 min, danach auf einen pH-Wert von 2,5 durch die Zugabe von 6 M HCl (180 ml) während weiterer 30 min. Die resultierende Aufschlämmung wurde 18 h lang umgerührt und das Produkt wurde durch Filtration isoliert und nacheinander mit Wasser (4 × 100 ml), Ethanol (200 ml) und Wasser (2 × 200 ml) gewaschen. Das Produkt wurde unter vermindertem Druck über Nacht bei 50°C getrocknet, wodurch das Titelprodukt als ein weißes Pulver (185 g) erhalten wurde.
- Schritt 2: 4,6-Dihydroxy-5-[(E)-2-(4-methylphenyl)diazenyl]-2-(propylsulfanyl)pyrimidin
- Ethanol (25 ml), 4,6-Dihydroxy-2-(propylsulfanyl)pyrimidin (Schritt 1; 5 g) und Wasser (25 ml) wurde zusammen bei Raumtemperatur umgerührt. Natriumhydroxid (1,02 g) wurde zugegeben und eine klare Lösung wurde erhalten. Die resultierende Lösung wurde auf 0°C gekühlt und danach wurde Natriumacetat (9,42 g) zugegeben für den Erhalt der Lösung A.
- In einem getrennten Behälter wurde eine Lösung von p-Toluidin (3,01 g) in Wasser (10 ml) hergestellt. Dazu wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (37 w/w wässrige Lösung; 8,45 ml) gegeben. Die resultierende Mischung wurde auf 0°C gekühlt, und es wurde eine Lösung von Natriumnitrit (2,16 g) in Wasser (10 ml) auf 0°C gekühlt und tropfenweise der Toluidin enthaltenden Reaktionsmischung über einen Zeitraum von 30 Minuten zugegeben. Die Temperatur während der Zugabe wurde zwischen 0 und 5°C gehalten. Die resultierende Mischung wurde auf 0°C gekühlt und der kalten (0°C) Lösung A zugegeben (die Temperatur stieg auf 8°C an). Die resultierende gelbe Suspension wurde über Nacht umgerührt und der pH-Wert der Mischung wurde auf einen pH-Wert von 1 durch die Zugabe von 6 M HCl eingestellt. Die Mischung wurde filtriert und das gesammelte Produkt wurde mit Wasser (25 ml) in Ethanol (10 ml) gewaschen. Das Produkt wurde unter vermindertem Druck bei 50°C während 24 h getrocknet, wodurch das Produkt als ein gelber Feststoff (6,97 g) erhalten wurde.
- Schritt 3: 4,6-Dichlor-5-[(E)-2-(4-methylphenyl)diazenyl]-2-(propylsulfanyl)pyrimidin
- Pyridin (2,58 ml) wurde einer gerührten erwärmten (70°C) Aufschlämmung von 4,6-Dihydroxy-5-[(E)-2-(4-methylphenyl)diazenyl]-2-(propylsulfanyl)pyrimidin (Schritt 2, 5 g) in Toluol (15 ml) zugegeben. Phosphoriges Oxidchlorid (18,7 ml) wurde der Mischung tropfenweise über einen Zeitraum von 15 min zugegeben (exotherm bis 94°C). Die Reaktionsmischung wurde für weitere 4,5 h erwärmt und danach verdampft. Der Rückstand wurde zweimal mit Toluol (2 × 30 ml) azeotrop gemacht. Der Rückstand wurde in Toluol (50 ml) gelöst und filtriert zur Entfernung einiger Feststoffe. Der gesammelte Feststoff wurde mit Toluol gewaschen, und die vereinten Filtrate wurden mit Wasser (30 ml) gewaschen und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (30 ml) gesättigt. Eine Verdampfung ergab das Titelprodukt (4,98 g) als ein rotes Öl, das langsam beim Stehenlassen kristallisierte.
- Schritt 4: Herstellung von 4,6-Dichlor-2-(propylsulfanyl)-5-pyrimidinamin.
- Eine umgerührte Lösung von 4,6-Dichlor-5-[(E)-2-(4-methylphenyl)diazenyl]-2-(propylsulfanyl)pyrimidin (Schritt (3), 1,1 kg) in 2-Propanol (16,6 kg) wurde 1 h lang bei 40°C/3,2 Bar über einem Platin auf Kohlenstoffkatalysator (0,81 kg, 50% w/w Pt/C) hydriert. Der Wasserstoffgasdruck wurde entspannt und der Reaktor wurde mit Stickstoff gespült. Die Reaktionsmischung wurde filtriert. Der gewonnene Feststoff wurde mit 2-Propanol (1,7 kg) gewaschen, und die vereinten Filtrate wurden unter vermindertem Druck konzentriert. Das restliche Öl wurde auf 20°C gekühlt und in Ethylacetat (5 kg) gelöst, und es wurde Wasser (5,51) zugegeben. Der pH-Wert der umgerührten Mishcung wurde auf einen pH-Wert von 2 durch die Zugabe von 3 M wässriger Chlorwasserstoffsäure (800 ml) eingestellt. Die Phasen wurden sich trennen bzw. voneinander abscheiden gelassen und die wässrige Phase wurde abgeführt. Wasser (2,751) wurde der organischen Phase zugegeben, und der pH-Wert wurde auf 2 eingestellt durch die Zugabe einer geringen Menge 3 M HCl (45 ml). Die wässrige Phase wurde abgetrennt, und die organische Phase wurde unter vermindertem Druck bei 30–50°C konzentriert unter Erhalt von 4,6-Dichlor-2-(propylsulfanyl)-5-pyrimidinamin als Ethylacetat enthaltendem rötlichem viskosem Öl, das in Ethanol (8,5 kg) gelöst wurde. Lösungsmittel (6,51 von Ethanol/Ethylacetat) wurde dann durch Destillation bei vermindertem Druck entfernt. Eine weitere Portion Ethanol (4,5 kg) wurde dem Rückstand zugegeben und die Destillation wurde wiederholt zur Entfernung von 6,5 an Lösungsmittel. Die Ethanollösung des Produkts wurde ohne weitere Reinigung im nachfolgenden Schritt verwendet.
- BEISPIEL 4
- Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von [1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropylamino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy)-cyclopentan-1,2-diol (alternativ bezeichnet als (1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-Difluorphenyl)-cyclopropyl]amino}-5-(propylsulfanyl)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy)-1,2-cyclopentandiol).
- Schritt 1: Herstellung von [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-2-[[6-[[5-Amino-6-chlor-2-(propylthio)-4-pyrimidinyl]-amino]tetrahydro-2,2-dimethyl-3aH-cyclopenta[d][1,3]-dioxol-4-yl]oxy]ethanol (alternativ bezeichnet als 2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-Amino-6-chlor-2-(propylsulfanyl)-4-pyrimidinyl]amino}-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyclopenta[d]1,3]dioxol-4-yl)oxy]-1-ethanol).
- Diese ethylalkoholische Lösung von 4,6-Dichlor-2-(propylsulfanyl)-5-pyrimidinamin, (hergestellt wie in Beispiel 3, Schritt 4) wurde zu 2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyclopenta[d]-1,3]-dioxol-4-yl)oxy}-1-ethanol), L-Weinsäuresalz (1:1)(1,18 kg) zugegeben. In die resultierende umgerührte dicke Aufschlämmung wurde Triethylamin (0,95 kg) gefüllt, wobei die Temperatur zwischen 20 und 25°C gehalten wurde. Der Reaktor wurde verschlossen und die Temperatur wurde auf 120–125°C erhöht. Die Reaktionsmischung wurde 30 h lang innerhalb dieses Temperaturbereichs gehalten, dann auf 75°C abgekühlt, und der Druck wurde entspannt. Die Temperatur der Mischung wurde auf 50°C eingestellt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck bei 30 bis 40°C abdestilliert. Ethylacetat (4,95 kg) und Wasser (5,51) wurden zugegeben, der pH-Wert der Mischung wurde auf einen pH-Wert von 5 eingestellt durch die Zugabe von 3 M Chlorwasserstoffsäure (100 ml), und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit 15% w/w Salzlösung (5,51) gewaschen und danach abgetrennt. Die organische Phase wurde unter vermindertem Druck konzentriert (4,81 entferntes Lösungsmittel), wodurch 2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-amino-6-chlor-2-(propyl sulfanyl)-4-pyrimidinyl]amino}-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyclopenta[d]1,3]dioxol-4-yl)oxy]-1-ethanol als Ethylacetat enthaltendes braunrotes viskoses Öl erhalten wurde. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung im nachfolgenden Schritt verwendet.
- Schritt 2: Herstellung von [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-2-[[6-[7-Chlor-5-(propylthio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-3aH-cyclopenta[d][1,3]-dioxol-4-yl]oxy]ethanol (alternativ bezeichnet als 2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-chlor-5-(propylsulfanyl)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyclopenta[d]1,3]dioxol-4-yl}oxy)-1-ethanol).
- 2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-Amino-6-chlor-2-(propylsulfanyl)-4-pyrimidinyl]amino}-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyclopenta[d]1,3]dioxol-4-yl)oxy]-1-ethanol, wie in Schritt 1 erhalten, wurde in Essigsäure (5,75 kg) und Wasser (650 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde auf 2°C (unter Rühren) gekühlt und eine Lösung von Natriumnitrit (232 g) in Wasser (1,251) wurde zugegeben, sodass die Mischungstemperatur unter 7°C gehalten wurde. Die Mischung wurde dann auf 7°C sich erwärmen gelassen, und danach wurde Ethylacetat (8,9 kg) zugegeben. Wässrige Kaliumcarbonatlösung (41,37% w/w) wurde zugegeben. Die Mischung wurde abgetrennt und die organische Phase wurde mit weiterer wässriger Kaliumcarbonatlösung (3,8 kg, 21% w/w) gewaschen. Die wässrige Phase wurde entsorgt und die organische Phase wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wodurch die Untertitelverbindung als ein rotbraunes viskoses Öl erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung im nachfolgenden Schritt verwendet wurde.
- Schritt 3: Herstellung von {3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]}-2-[6-({7-[2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropyl]amino-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl}tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-yl)oxy]ethanol (alternativ bezeichnet als 2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-Difluorphenyl)-cyclopropyl]amino)-5-propylsulfanyl)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyclopenta[d]1,3]dioxol-4-yl}oxy)-1-ethanol).
- trans-(1R,2S)-2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropanaminium-(2R)-2-hydroxy-2-phenylethanoat (0,77 kg) wurde in einen Behälter gefüllt, gefolgt von einer Lösung von 2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-Chlor-5-(propylsulfanyl)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyclopenta-[d][1,3]dioxol-4-yl}oxy)-1-ethanol (hergestellt wie in Schritt 2), gelöst in Acetonitril (3,85 kg). Der resultierenden umgerührten Mischung wurde Triethylamin (0,81 kg) in einer Rate zugegeben, sodass die Reaktionstemperatur zwischen 20–25°C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde 13 h lang gerührt, danach bei vermindertem Druck bei 30°C konzentriert. Dem Rückstand wurde Ethylacetat (8,1 kg) und Wasser (4,61) zugegeben. Der pH-Wert der umgerührten Zweiphasenmischung wurde auf einen pH-Wert von 4 eingestellt durch die Zugabe von 3 M HCl (450 ml). Die Mischung wurde danach sich setzen und abscheiden gelassen. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und die zurückgehaltene organische Phase wurde mit 15% w/w wässriger Natriumchloridlösung (4,15 kg) gewaschen, die organische Phase wurde unter vermindertem Druck bei 30–50°C konzentriert, wodurch die rohe Titelverbindung als ein rotes Öl erhalten wurde, das direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.
- Schritt 4: Herstellung von [1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[2-(3,4-Difluorpenyl)-cyclopropylamino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy)cyclopentan-1,2-diol (alternativ bezeichnet als (1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropyl]amino}-5-(propylsulfanyl)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy)-1,2-cyclopentandiol).
- Wässrige Chlorwasserstoffsäure (3 M, 4,81) wurde einer umgerührten Lösung von ({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-difluorphenyl)cyclopropyl]-amino}-5-(propylsulfanyl)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyclopenta[d][1,3]-dioxol-4-yl}oxy)-1-ethanol (1,931 kg) in Methanol (13,4 kg) zugegeben, wobei die Temperatur während der Zugabe zwischen 20 und 25°C gehalten wurde. Die Mischung wurde dann 24 h lang bei 20°C umgerührt. Natriumhydroxid (45% w/w wässrige Lösung; 780 ml) wurde danach zugegeben, um den pH-Wert der Mischung auf einen pH-Wert von 7,2 einzustellen. Das Methanol wurde danach durch Destillation bei vermindertem Druck entfernt, und es wurde Ethylacetat (14,3 kg) zugegeben. Die Mischung wurde auf 45°C erwärmt, und die wässrige Schicht wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde dann mit 15% w/w wässriger Natriumchloridlösung (7,2 kg) gewaschen. Ethylacetat (101) wurde durch Destillation bei vermindertem Druck entfernt. Frisches Ethylacetat (7,2 kg) wurde eingefüllt und die Mischung wurde filtriert. Der Filter wurde mit Ethylacetat (1,5 kg) gewaschen. Die vereinten Filtrate wurden durch wiederholte Zugabe/Destillation von Ethylacetat getrocknet. Als die Lösung trocken war, wurde der Produktgehalt der Ethylacetatlösung durch eine chromatographische Assay-Technik bestimmt und es wurde festgestellt, dass diese 1016 g Produkt enthielt, und die Konzentration des Ethylacetat wurde eingestellt, bis eine Konzentration von 5 ml Ethylacetat/g des Rohprodukts erreicht war. Die Ethylacetatlösung wurde auf 47°C erwärmt, und es wurde Isooctan (2,5 ml/g Produkt, 2540 ml) danach über einen Zeitraum von 15 min zugegeben. Die resultierende Aufschlämmung wurde 30 min lang umgerührt, und dann wurde mehr iso-Octan (2540 ml) über einen Zeitraum von 5 min zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 48–50°C 30 min lang umgerührt und danach während 3 h auf 20°C gekühlt. Die Aufschlämmung wurde bei 20°C 6,5 h lang umgerührt, danach filtriert und mit einer Mischung, bestehend aus iso-Octan (1,25 kg) und Ethylacetat (1,6 kg), gewaschen. Der gewonnene Feststoff wurde in vacuo getrocknet, wodurch die Titelverbindung (920 g) erhalten wurde.
- Falls gewünscht, kann das Rohprodukt weiter gereinigt werden durch die Anwendung eines der folgenden drei Verfahren.
- Umkristallisation von Ethylacetat/iso-Octan
- Das Rohprodukt wird in Ethylacetat (4,8 ml/g) bei 55°C gelöst, danach zur Entfernung von Partikeln filtriert. Die klare Lösung wird in den Reaktor zur Umkristallisation zurückverbracht, und die Temperatur wird auf 50°C eingestellt. iso-Octan wird danach während 10 min zugegeben (4,8 ml/g). Die Aufschlämmung wird 30 Minuten lang stehen gelassen, daraufhin wird sie während 2–3 Stunden auf 20°C gekühlt, und schließlich wird die Temperatur etwa 30 Minuten lang auf 20°C gehalten. Das Produkt wird danach filtriert und mit iso-Octan gewaschen (2 × 1,5 ml/g). Das Produkt wird unter vermindertem Druck bei 50°C getrocknet, wodurch ein reines Produkt erhalten wird (> 98% rein nach h. p. I. c.-Analyse).
- Aufschlämmung mit n-Butylacetat
- Das Rohprodukt wird in n-Butylacetat (4 ml/g) suspendiert und bei Raumtemperatur 10 Stunden lang umgerührt. Die Aufschlämmung wird während 3–4 Stunden auf 0°C gekühlt und 1 Stunde lang auf 0°C gehalten. Das Produkt wird filtriert und mit 2 ml/g kaltem n-Butylacetat (< 0°C) gewaschen. Das Produkt wird dann in vacuo bei 50°C getrocknet, wodurch ein reines Produkt erhalten wird (> 98% rein nach h. p. I. c.-Analyse).
- Aufschlämmung mit Isopropanol
- Das Rohprodukt wird in Isopropanol (3 ml/g) suspendiert und bei 50°C 72 h lang umgerührt. Die Aufschlämmung wird dann während 3 Stunden auf 20°C gekühlt, und die Temperatur wird 30 Minuten lang auf 20°C gehalten. Das Produkt wird dann filtriert und mit 1 ml/g kaltem Isopropanol (< 0°C) gewaschen. Am Ende wird das Produkt unter vermindertem Druck bei 50°C getrocknet, wodurch ein reines Produkt erhalten wird (> 98% rein nach h. p. I. c.-Analyse).
Claims (9)
- Verbindung der Formel (I):
- Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), bei dem man eine Verbindung der Formel (II):mit einem Salz einer Verbindung der Formel (III):umsetzt.
- Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 2, bei dem man eine Verbindung der Formel (IV):in welcher Ar für gegebenenfalls durch Halogen, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy substituiertes Phenyl steht, zu einer Verbindung der Formel (II) hydriert und die Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) zu der Verbindung der Formel (I) umsetzt.
- Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II):bei dem man eine Verbindung der Formel (IV):in welcher Ar für gegebenenfalls durch Halogen, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy substituiertes Phenyl steht, hydriert.
- Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II) nach Anspruch 2, bei dem man eine Verbindung der Formel (VIII):in welcher Ar für gegebenenfalls durch Halogen, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy substituiertes Phenyl steht, zu einer Verbindung der Formel (IV) chloriert und dann die Verbindung der Formel (IV) hydriert.
- Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (A):bei der man: (a) eine Verbindung der Formel (I) in Gegenwart einer geeigneten Säure mit einem Alkalinitrid zu einer Verbindung der Formel (VII) umsetzt:(b) die Verbindung der Formel (VII) mit einer Verbindung der Formel (VI):zu einer Verbindung der Formel (V):koppelt und (c) eine Verbindung der Formel (V) zu der Verbindung der Formel (A) entschützt.
- Verfahren zur Herstellung eines Salzes einer Verbindung der Formel (III):bei dem man eine Verbindung der Formel (III) mit der erforderlichen Säure umsetzt.
- Verfahren zur Herstellung eines Salzes einer Verbindung der Formel (III):bei der man: (a) eine Verbindung der Formel (XI):durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XII):mit Chlorameisensäurebenzylester herstellt; (b) eine Verbindung der Formel (X):durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XI) mit einer Verbindung L-CH2CO2R* [wobei R* für C1-4-Alkyl steht und L für eine Abgangsgruppe steht] umsetzt; (c) eine Verbindung der Formel (IX):durch Reduktion einer Verbindung der Formel (X) herstellt; (d) eine Verbindung der Formel (III):durch Entschützen einer Verbindung der Formel (IX) herstellt; und (e) ein Salz einer Verbindung der Formel (III) durch Umsetzung der Verbindung der Formel (III) mit der erforderlichen Säure herstellt.
- Zwischenprodukte der Formeln (IV), (VII) und (VIII) und die Salze einer Verbindung der Formel (III).
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