SK18822000A3 - Bifenylsulfónamidy ako duálne antagonisty angiotenzínového a endotelínového receptora - Google Patents
Bifenylsulfónamidy ako duálne antagonisty angiotenzínového a endotelínového receptora Download PDFInfo
- Publication number
- SK18822000A3 SK18822000A3 SK1882-2000A SK18822000A SK18822000A3 SK 18822000 A3 SK18822000 A3 SK 18822000A3 SK 18822000 A SK18822000 A SK 18822000A SK 18822000 A3 SK18822000 A3 SK 18822000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- methyl
- dimethyl
- biphenyl
- isoxazolyl
- oxo
- Prior art date
Links
- SBXDENYROQKXBE-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzenesulfonamide Chemical class NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 SBXDENYROQKXBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 62
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 title claims abstract description 6
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 title claims description 4
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 title claims description 4
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 417
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 59
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 29
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- -1 cyano, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 656
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 648
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 240
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 221
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 217
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 163
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 107
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 106
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 102
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 69
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 69
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 66
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 62
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 55
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 40
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 40
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 26
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 claims description 14
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 14
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 11
- 125000004994 halo alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 claims description 10
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 claims description 10
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 claims description 10
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 10
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 10
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 claims description 10
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 claims description 7
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 claims description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 125000004284 isoxazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NO1 0.000 claims description 7
- 125000004499 isoxazol-5-yl group Chemical group O1N=CC=C1* 0.000 claims description 7
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 5
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 5
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229960004295 valine Drugs 0.000 claims description 5
- 125000005869 (methoxyethoxy)methanyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 102000010180 Endothelin receptor Human genes 0.000 claims description 3
- 108050001739 Endothelin receptor Proteins 0.000 claims description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 claims description 3
- UFEJKYYYVXYMMS-UHFFFAOYSA-N methylcarbamic acid Chemical compound CNC(O)=O UFEJKYYYVXYMMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004248 Familial Primary Pulmonary Hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 claims description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 210000003904 glomerular cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 210000003584 mesangial cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000008312 primary pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 claims 10
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 8
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical group CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(2,4-difluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCl)C(F)=C1 UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- BVMPUMOVVHLNNM-UHFFFAOYSA-N CCCC1=NC=C(C(=O)NC)N1 Chemical compound CCCC1=NC=C(C(=O)NC)N1 BVMPUMOVVHLNNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 238000002623 insulin potentiation therapy Methods 0.000 claims 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims 3
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims 3
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims 2
- ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KFAWBGWQMXOFHN-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[2-[(4,5-dimethyl-1,2-oxazol-3-yl)sulfamoyl]phenyl]phenyl]methyl]-2-ethylbenzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NOC(C)=C1C KFAWBGWQMXOFHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006637 cyclobutyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VJPHAMJNGICSLT-UHFFFAOYSA-N n-methylcyclohexanecarboxamide Chemical compound CNC(=O)C1CCCCC1 VJPHAMJNGICSLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 claims 2
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006002 1,1-difluoroethyl group Chemical group 0.000 claims 1
- HUCFUMWLYMWWHX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethoxyethyl)-2-phenylbenzene Chemical compound CCOCCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 HUCFUMWLYMWWHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IUQJWQFIHVXYIY-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2-[2-[(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)sulfamoyl]phenyl]phenyl]methyl]-1,3,3-trimethylurea Chemical compound O=C1N(CC=2C=C(CN(C)C(=O)N(C)C)C(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)S(=O)(=O)NC2=C(C(C)=NO2)C)C(CCCC)=NC21CCCC2 IUQJWQFIHVXYIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropropane Chemical group [CH2]CCF HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DFIFVMZOFMQSAG-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-3-methylurea Chemical compound CNC(=O)NC(C)(C)C DFIFVMZOFMQSAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VVQNAFBGAWCMLU-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C1N=CN2 VVQNAFBGAWCMLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KMLXIQFZZZWADQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)-n-methylacetamide Chemical compound CNC(=O)CC1=CC=CC=C1F KMLXIQFZZZWADQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YWPABLWXCWUIIT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 YWPABLWXCWUIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SOCXXLMIWNNNRI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2-formylphenyl]-n-(4,5-dimethyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound O=C1N(CC=2C=C(C=O)C(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)S(=O)(=O)NC=2C(=C(C)ON=2)C)C(CCCC)=NC21CCCC2 SOCXXLMIWNNNRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JMCQGPBILKTSCM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]phenyl]-N-(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)-N-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CN(S(=O)(=O)C1=C(C=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)CN1C(=NC2(C1=O)CCCC2)CCCC)C2=C(C(=NO2)C)C JMCQGPBILKTSCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HDRDIUYQWRKIFA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(5-acetyl-4-chloro-2-propylimidazol-1-yl)methyl]phenyl]-n-(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CCCC1=NC(Cl)=C(C(C)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)S(=O)(=O)NC2=C(C(C)=NO2)C)C=C1 HDRDIUYQWRKIFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MYLVIZOINRBDHQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(5-acetyl-4-chloro-2-propylimidazol-1-yl)methyl]phenyl]-n-(4,5-dimethyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CCCC1=NC(Cl)=C(C(C)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)S(=O)(=O)NC=2C(=C(C)ON=2)C)C=C1 MYLVIZOINRBDHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZBTYPUFFEQGRMY-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[[1-(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)-3-methoxy-2,6-dimethyl-2H-pyridin-4-yl]oxymethyl]-2-phenylphenyl]propan-2-ol Chemical compound CC1=NOC(=C1C)N1C(C(=C(C=C1C)OCC1=CC(=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)C(C)(C)O)OC)C ZBTYPUFFEQGRMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UAWDIKMZFDCXTF-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[2-[(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)sulfamoyl]phenyl]phenyl]methyl-propylamino]-n-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound N=1C=CC=C(C(=O)NC)C=1N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NC=1ON=C(C)C=1C UAWDIKMZFDCXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HHFRYVABFZFNOV-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[2-[(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)sulfamoyl]phenyl]phenyl]methyl-propylamino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N=1C=CC=C(C(O)=O)C=1N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NC=1ON=C(C)C=1C HHFRYVABFZFNOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IKCHHLCRTPLOAT-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[2-[(4,5-dimethyl-1,2-oxazol-3-yl)sulfamoyl]phenyl]phenyl]methyl-propylamino]-n-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound N=1C=CC=C(C(=O)NC)C=1N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NOC(C)=C1C IKCHHLCRTPLOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKCRUZOIERYSRO-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[2-[(4,5-dimethyl-1,2-oxazol-3-yl)sulfamoyl]phenyl]phenyl]methyl-propylamino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N=1C=CC=C(C(O)=O)C=1N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NOC(C)=C1C OKCRUZOIERYSRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KSOOVOZETWHNBV-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-[(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)sulfamoyl]phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)S(=O)(=O)NC2=C(C(C)=NO2)C)C=C1 KSOOVOZETWHNBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UQZPGHOJMQTOHB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-chloroethyl)-n-ethylethanamine Chemical compound ClCCN(CC)CCCl UQZPGHOJMQTOHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VMJFQIFIWGEWTI-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-n-methylacetamide Chemical compound CCOCC(=O)NC VMJFQIFIWGEWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GTKIGDZXPDCIKR-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 GTKIGDZXPDCIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CEHAQIOELBVSCR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethyl-5-[2-methyl-4-[(4-phenylphenyl)methoxy]-2H-quinolin-1-yl]-1,2-oxazole Chemical compound CC1=NOC(=C1C)N1C(C=C(C2=CC=CC=C12)OCC1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)C CEHAQIOELBVSCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KVPZXQZKQUXLKE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethyl-5-[4-[(4-phenylphenyl)methoxy]-2-propyl-2H-quinolin-1-yl]-1,2-oxazole Chemical compound CC1=NOC(=C1C)N1C(C=C(C2=CC=CC=C12)OCC1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)CCC KVPZXQZKQUXLKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UKSZVUZCXBMFSI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-ethyl-4-[(4-phenylphenyl)methoxy]-2H-quinolin-1-yl]-4,5-dimethyl-1,2-oxazole Chemical compound CC=1C(=NOC=1C)N1C(C=C(C2=CC=CC=C12)OCC1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)CC UKSZVUZCXBMFSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HHJXGXXJHXBGTG-UHFFFAOYSA-N 3-[3-methoxy-2,6-dimethyl-4-[[4-phenyl-3-(3,3,3-trifluoropropyl)phenyl]methoxy]-2H-pyridin-1-yl]-4,5-dimethyl-1,2-oxazole Chemical compound CC=1C(=NOC=1C)N1C(C(=C(C=C1C)OCC1=CC(=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)CCC(F)(F)F)OC)C HHJXGXXJHXBGTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WTAMEJYBMZGEKT-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[[3-(2,2-dimethylpropyl)-4-phenylphenyl]methoxy]-3-methoxy-2,6-dimethyl-2H-pyridin-1-yl]-4,5-dimethyl-1,2-oxazole Chemical compound CC=1C(=NOC=1C)N1C(C(=C(C=C1C)OCC1=CC(=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)CC(C)(C)C)OC)C WTAMEJYBMZGEKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- STFNCRWRGPQYQK-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[[3-(2-fluoroethoxymethyl)-4-phenylphenyl]methoxy]-3-methoxy-2,6-dimethyl-2H-pyridin-1-yl]-4,5-dimethyl-1,2-oxazole Chemical compound CC=1C(=NOC=1C)N1C(C(=C(C=C1C)OCC1=CC(=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)COCCF)OC)C STFNCRWRGPQYQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WJYLHIADNOWQNS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[[3-(ethoxymethyl)-4-phenylphenyl]methoxy]-3-methoxy-2,6-dimethyl-2H-pyridin-1-yl]-4,5-dimethyl-1,2-oxazole Chemical compound CC=1C(=NOC=1C)N1C(C(=C(C=C1C)OCC1=CC(=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)COCC)OC)C WJYLHIADNOWQNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VMZDKIVJWMIZAL-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-chloro-4-[2-[(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)sulfamoyl]phenyl]phenyl]methyl]-5-ethyl-2-propylimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NC(CC)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)S(=O)(=O)NC2=C(C(C)=NO2)C)C(Cl)=C1 VMZDKIVJWMIZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FDUZDAJQXNGMTC-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-chloro-4-[2-[(4,5-dimethyl-1,2-oxazol-3-yl)sulfamoyl]phenyl]phenyl]methyl]-5-ethyl-2-propylimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NC(CC)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)S(=O)(=O)NC=2C(=C(C)ON=2)C)C(Cl)=C1 FDUZDAJQXNGMTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QDGQPSOOJKOTMH-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[2-[(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)sulfamoyl]phenyl]-3-[(3,3-dimethyl-2-oxopyrrolidin-1-yl)methyl]phenyl]methyl]-2-ethoxybenzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=1)=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)S(=O)(=O)NC2=C(C(C)=NO2)C)C=1CN1CCC(C)(C)C1=O QDGQPSOOJKOTMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SIBGIUZFLOMKLO-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[2-[(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)sulfamoyl]phenyl]phenyl]methyl]-2-ethoxy-n-methylbenzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(=O)NC)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NC=1ON=C(C)C=1C SIBGIUZFLOMKLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SUHBSPVLBJRWOI-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[2-[(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)sulfamoyl]phenyl]phenyl]methyl]-2-ethoxybenzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NC=1ON=C(C)C=1C SUHBSPVLBJRWOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WMKVKEVXRHZJBN-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[2-[(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)sulfamoyl]phenyl]phenyl]methyl]-2-ethyl-n-methylbenzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CCC1=NC2=CC=CC(C(=O)NC)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NC=1ON=C(C)C=1C WMKVKEVXRHZJBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YQIIUFKHFLXJES-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[2-[(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)sulfamoyl]phenyl]phenyl]methyl]-2-ethylbenzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NC=1ON=C(C)C=1C YQIIUFKHFLXJES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IIRPGRQYSBGVCA-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[2-[(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)sulfamoyl]phenyl]phenyl]methyl]-5-ethyl-2-propylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CCCC1=NC(CC)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)S(=O)(=O)NC2=C(C(C)=NO2)C)C=C1 IIRPGRQYSBGVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZFWODATUNKDEJV-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[2-[(4,5-dimethyl-1,2-oxazol-3-yl)sulfamoyl]phenyl]-3-[(3,3-dimethyl-2-oxopyrrolidin-1-yl)methyl]phenyl]methyl]-2-ethoxy-n-methylbenzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(=O)NC)=C2N1CC(C=1)=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)S(=O)(=O)NC=2C(=C(C)ON=2)C)C=1CN1CCC(C)(C)C1=O ZFWODATUNKDEJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- INTIKAQRZCDRBI-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[2-[(4,5-dimethyl-1,2-oxazol-3-yl)sulfamoyl]phenyl]phenyl]methyl]-2-ethoxy-n,n-dimethylbenzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(=O)N(C)C)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NOC(C)=C1C INTIKAQRZCDRBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JTOQEOXWMOFAFU-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[2-[(4,5-dimethyl-1,2-oxazol-3-yl)sulfamoyl]phenyl]phenyl]methyl]-2-ethoxybenzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NOC(C)=C1C JTOQEOXWMOFAFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RMIAFUMCUXHLQX-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[2-[(4,5-dimethyl-1,2-oxazol-3-yl)sulfamoyl]phenyl]phenyl]methyl]-2-ethyl-5-methylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CCC1=NC(C)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)S(=O)(=O)NC=2C(=C(C)ON=2)C)C=C1 RMIAFUMCUXHLQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QZUQHNJEZHOYLW-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[2-[(4,5-dimethyl-1,2-oxazol-3-yl)sulfamoyl]phenyl]phenyl]methyl]-2-ethyl-n-methylbenzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CCC1=NC2=CC=CC(C(=O)NC)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NOC(C)=C1C QZUQHNJEZHOYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SLTTWKOOKFICRX-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[2-[(4,5-dimethyl-1,2-oxazol-3-yl)sulfamoyl]phenyl]phenyl]methyl]-5-ethyl-2-propylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CCCC1=NC(CC)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)S(=O)(=O)NC=2C(=C(C)ON=2)C)C=C1 SLTTWKOOKFICRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WJJLGPQRUCWHKZ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 WJJLGPQRUCWHKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OLMKGQFEZAZDEM-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-N-methylthiophene-2-carboxamide Chemical compound C(C)OC1=C(SC=C1)C(=O)NC OLMKGQFEZAZDEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GLMFCULVTXNNFL-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-3-[2-methyl-4-[(4-phenylphenyl)methoxy]-2H-quinolin-1-yl]-1,2-oxazole Chemical compound CC=1C(=NOC=1C)N1C(C=C(C2=CC=CC=C12)OCC1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)C GLMFCULVTXNNFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MWFOLZRFGJBRHN-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-3-[4-[(4-phenylphenyl)methoxy]-2-propyl-2H-quinolin-1-yl]-1,2-oxazole Chemical compound CC=1C(=NOC=1C)N1C(C=C(C2=CC=CC=C12)OCC1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)CCC MWFOLZRFGJBRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 4-Methylbiphenyl Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DYDRCANRNSAYJA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 DYDRCANRNSAYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UGGZWKXUBBYXLT-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 UGGZWKXUBBYXLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MXTQBLLJIYPHHX-UHFFFAOYSA-N 5-[2-ethyl-4-[(4-phenylphenyl)methoxy]-2H-quinolin-1-yl]-3,4-dimethyl-1,2-oxazole Chemical compound CC1=NOC(=C1C)N1C(C=C(C2=CC=CC=C12)OCC1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)CC MXTQBLLJIYPHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OHVKUDLJIFIXSG-UHFFFAOYSA-N 5-[2-ethyl-4-[(4-phenylphenyl)methoxy]-5,6,7,8-tetrahydro-2H-quinolin-1-yl]-3,4-dimethyl-1,2-oxazole Chemical compound CC1=NOC(=C1C)N1C(C=C(C=2CCCCC1=2)OCC1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)CC OHVKUDLJIFIXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RFWASAPGNACJAJ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-ethyl-4-[[4-phenyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-2H-quinolin-1-yl]-3,4-dimethyl-1,2-oxazole Chemical compound CC1=NOC(=C1C)N1C(C=C(C2=CC=CC=C12)OCC1=CC(=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)C(F)(F)F)CC RFWASAPGNACJAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GJAOGXUPHMOYOG-UHFFFAOYSA-N 5-[3-methoxy-2,6-dimethyl-4-[[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxymethyl]-4-phenylphenyl]methoxy]-2H-pyridin-1-yl]-3,4-dimethyl-1,2-oxazole Chemical compound CC(C)(OCC1=C(C=CC(=C1)COC1=C(C(N(C(=C1)C)C1=C(C(=NO1)C)C)C)OC)C1=CC=CC=C1)C GJAOGXUPHMOYOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PMXDMWBBJJQEHD-UHFFFAOYSA-N 5-[3-methoxy-2,6-dimethyl-4-[[4-phenyl-3-(3,3,3-trifluoropropyl)phenyl]methoxy]-2H-pyridin-1-yl]-3,4-dimethyl-1,2-oxazole Chemical compound CC1=NOC(=C1C)N1C(C(=C(C=C1C)OCC1=CC(=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)CCC(F)(F)F)OC)C PMXDMWBBJJQEHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SATIEBXFEDKKLL-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[(3-chloro-4-phenylphenyl)methoxy]-2-ethyl-2H-quinolin-1-yl]-3,4-dimethyl-1,2-oxazole Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)COC1=CC(N(C2=CC=CC=C12)C1=C(C(=NO1)C)C)CC)C1=CC=CC=C1 SATIEBXFEDKKLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KNIKAYMPDHXUNJ-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[(3-chloro-4-phenylphenyl)methoxy]-2-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2H-quinolin-1-yl]-3,4-dimethyl-1,2-oxazole Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)COC1=CC(N(C=2CCCCC1=2)C1=C(C(=NO1)C)C)CC)C1=CC=CC=C1 KNIKAYMPDHXUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VPKZRVHFTZKWRG-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[[3-(2,2-dimethylpropyl)-4-phenylphenyl]methoxy]-3-methoxy-2,6-dimethyl-2H-pyridin-1-yl]-3,4-dimethyl-1,2-oxazole Chemical compound CC1=NOC(=C1C)N1C(C(=C(C=C1C)OCC1=CC(=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)CC(C)(C)C)OC)C VPKZRVHFTZKWRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XYHBLDIJAJYURE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-[[4-[2-[(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)sulfamoyl]phenyl]phenyl]methyl]-2-propylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CCCC1=NC(Cl)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)S(=O)(=O)NC2=C(C(C)=NO2)C)C=C1 XYHBLDIJAJYURE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KSRWGFLROQLABM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-[[4-[2-[(4,5-dimethyl-1,2-oxazol-3-yl)sulfamoyl]phenyl]phenyl]methyl]-n,n-dimethyl-2-propylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CCCC1=NC(Cl)=C(C(=O)N(C)C)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)S(=O)(=O)NC=2C(=C(C)ON=2)C)C=C1 KSRWGFLROQLABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 claims 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims 1
- LQVXSNNAFNGRAH-QHCPKHFHSA-N BMS-754807 Chemical compound C([C@@]1(C)C(=O)NC=2C=NC(F)=CC=2)CCN1C(=NN1C=CC=C11)N=C1NC(=NN1)C=C1C1CC1 LQVXSNNAFNGRAH-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims 1
- JMLNSGPIDMRXBH-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=C(C=CC(=C1)CN1C(N(C=2C1=NC(=CC2C)C)C2=NOC(=C2C)C)CC)C2=CC=CC=C2 Chemical compound C(#N)C1=C(C=CC(=C1)CN1C(N(C=2C1=NC(=CC2C)C)C2=NOC(=C2C)C)CC)C2=CC=CC=C2 JMLNSGPIDMRXBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XQUMYAKQJOOYFU-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=C(C=CC(=C1)COC1=CC(N(C2=CC=CC=C12)C1=C(C(=NO1)C)C)CC)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(#N)C1=C(C=CC(=C1)COC1=CC(N(C2=CC=CC=C12)C1=C(C(=NO1)C)C)CC)C1=CC=CC=C1 XQUMYAKQJOOYFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FOUMEFIGHWVIHA-UHFFFAOYSA-N CC=1C(=NOC1C)N1C(C(=C(C=C1C)OCC1=CC(=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)C(C)O)OC)C Chemical compound CC=1C(=NOC1C)N1C(C(=C(C=C1C)OCC1=CC(=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)C(C)O)OC)C FOUMEFIGHWVIHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims 1
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 claims 1
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- 206010057672 Male sexual dysfunction Diseases 0.000 claims 1
- LFNFSTUGVCIHMP-UHFFFAOYSA-N N-[[5-[(2-ethyl-5,7-dimethylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]-2-phenylphenyl]methyl]-3,4-dimethyl-N-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2-oxazol-5-amine Chemical compound CC1=NOC(=C1C)N(CC(F)(F)F)CC1=C(C=CC(=C1)CN1C(=NC=2C1=NC(=CC2C)C)CC)C2=CC=CC=C2 LFNFSTUGVCIHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZYVXHFWBYUDDBM-UHFFFAOYSA-N N-methylnicotinamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CN=C1 ZYVXHFWBYUDDBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 claims 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 claims 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 claims 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims 1
- 125000003943 azolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- GVWNBDVESBUDMO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[[4-[2-[(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)sulfamoyl]phenyl]phenyl]methyl]-2-ethoxybenzimidazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(=O)OC)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NC=1ON=C(C)C=1C GVWNBDVESBUDMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ISWGXOAQVXWQGY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[[4-[2-[(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)sulfamoyl]phenyl]phenyl]methyl]-2-ethylbenzimidazole-4-carboxylate Chemical compound CCC1=NC2=CC=CC(C(=O)OC)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NC=1ON=C(C)C=1C ISWGXOAQVXWQGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XZMWDKAPFHAOTO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[[4-[2-[(4,5-dimethyl-1,2-oxazol-3-yl)sulfamoyl]phenyl]phenyl]methyl]-2-ethoxybenzimidazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(=O)OC)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NOC(C)=C1C XZMWDKAPFHAOTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RMZNWYKHMAIJSL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[[4-[2-[(4,5-dimethyl-1,2-oxazol-3-yl)sulfamoyl]phenyl]phenyl]methyl]-2-ethylbenzimidazole-4-carboxylate Chemical compound CCC1=NC2=CC=CC(C(=O)OC)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NOC(C)=C1C RMZNWYKHMAIJSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XLCKUSNCRBAKDZ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-3-[[4-[2-[(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)sulfamoyl]phenyl]phenyl]methyl]-2-propylimidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(Cl)=C(C(=O)OC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)S(=O)(=O)NC2=C(C(C)=NO2)C)C=C1 XLCKUSNCRBAKDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZEKHOXWSBSVRSS-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-3-[[4-[2-[(4,5-dimethyl-1,2-oxazol-3-yl)sulfamoyl]phenyl]phenyl]methyl]-2-propylimidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(Cl)=C(C(=O)OC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)S(=O)(=O)NC=2C(=C(C)ON=2)C)C=C1 ZEKHOXWSBSVRSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IXHFNEAFAWRVCF-UHFFFAOYSA-N n,2-dimethylpropanamide Chemical compound CNC(=O)C(C)C IXHFNEAFAWRVCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LCBUKYAWTHUQAL-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2-[2-[(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)sulfamoyl]phenyl]phenyl]-2-phenylacetamide Chemical compound O=C1N(CC=2C=C(NC(=O)CC=3C=CC=CC=3)C(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)S(=O)(=O)NC2=C(C(C)=NO2)C)C(CCCC)=NC21CCCC2 LCBUKYAWTHUQAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WTRFAYFYRSWSBW-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2-[2-[(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)sulfamoyl]phenyl]phenyl]-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound O=C1N(CC=2C=C(NC(=O)CC(C)(C)C)C(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)S(=O)(=O)NC2=C(C(C)=NO2)C)C(CCCC)=NC21CCCC2 WTRFAYFYRSWSBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MCUZSXMMBJTAAW-UHFFFAOYSA-N n-[[5-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2-[2-[(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)sulfamoyl]phenyl]phenyl]methyl]-2-(3-fluorophenyl)-n-methylacetamide Chemical compound O=C1N(CC=2C=C(CN(C)C(=O)CC=3C=C(F)C=CC=3)C(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)S(=O)(=O)NC2=C(C(C)=NO2)C)C(CCCC)=NC21CCCC2 MCUZSXMMBJTAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LVOJCGUTVDKPLD-UHFFFAOYSA-N n-[[5-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2-[2-[(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)sulfamoyl]phenyl]phenyl]methyl]-2-cyclohexyl-n-methylacetamide Chemical compound O=C1N(CC=2C=C(CN(C)C(=O)CC3CCCCC3)C(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)S(=O)(=O)NC2=C(C(C)=NO2)C)C(CCCC)=NC21CCCC2 LVOJCGUTVDKPLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TYSUXAPAFSSWNW-UHFFFAOYSA-N n-[[5-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2-[2-[(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)sulfamoyl]phenyl]phenyl]methyl]-2-cyclopentyl-n-methylacetamide Chemical compound O=C1N(CC=2C=C(CN(C)C(=O)CC3CCCC3)C(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)S(=O)(=O)NC2=C(C(C)=NO2)C)C(CCCC)=NC21CCCC2 TYSUXAPAFSSWNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KERPNCCAMLATDY-UHFFFAOYSA-N n-[[5-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2-[2-[(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)sulfamoyl]phenyl]phenyl]methyl]-3,5-difluoro-n-methylbenzamide Chemical compound O=C1N(CC=2C=C(CN(C)C(=O)C=3C=C(F)C=C(F)C=3)C(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)S(=O)(=O)NC2=C(C(C)=NO2)C)C(CCCC)=NC21CCCC2 KERPNCCAMLATDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ADEWVTXTJJORKM-UHFFFAOYSA-N n-[[5-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2-[2-[(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)sulfamoyl]phenyl]phenyl]methyl]-n-methyl-2-phenylacetamide Chemical compound O=C1N(CC=2C=C(CN(C)C(=O)CC=3C=CC=CC=3)C(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)S(=O)(=O)NC2=C(C(C)=NO2)C)C(CCCC)=NC21CCCC2 ADEWVTXTJJORKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DLGRLUQYDBSOAS-UHFFFAOYSA-N n-[[5-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2-[2-[(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)sulfamoyl]phenyl]phenyl]methyl]-n-methylcyclohexanecarboxamide Chemical compound O=C1N(CC=2C=C(CN(C)C(=O)C3CCCCC3)C(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)S(=O)(=O)NC2=C(C(C)=NO2)C)C(CCCC)=NC21CCCC2 DLGRLUQYDBSOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DGFFEHWPTWDMAM-UHFFFAOYSA-N n-[[5-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2-[2-[(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)sulfamoyl]phenyl]phenyl]methyl]-n-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound O=C1N(CC=2C=C(CN(C)C(=O)C=3N=CC=CC=3)C(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)S(=O)(=O)NC2=C(C(C)=NO2)C)C(CCCC)=NC21CCCC2 DGFFEHWPTWDMAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AVRKFDAPHLNONL-UHFFFAOYSA-N n-[[5-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2-[2-[(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)sulfamoyl]phenyl]phenyl]methyl]-n-methylthiadiazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1N(CC=2C=C(CN(C)C(=O)C=3N=NSC=3)C(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)S(=O)(=O)NC2=C(C(C)=NO2)C)C(CCCC)=NC21CCCC2 AVRKFDAPHLNONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RKEXPBCMGJAOLM-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-phenylacetamide Chemical compound CNC(=O)CC1=CC=CC=C1 RKEXPBCMGJAOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PZJGGOCORIRXBR-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-phenylbenzenesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 PZJGGOCORIRXBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NCCHARWOCKOHIH-UHFFFAOYSA-N n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1 NCCHARWOCKOHIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OLLZXQIFCRIRMH-UHFFFAOYSA-N n-methylbutanamide Chemical compound CCCC(=O)NC OLLZXQIFCRIRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MXGRCIBAPXPYMA-UHFFFAOYSA-N n-methylfuran-2-carboxamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CO1 MXGRCIBAPXPYMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QJQAMHYHNCADNR-UHFFFAOYSA-N n-methylpropanamide Chemical compound CCC(=O)NC QJQAMHYHNCADNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N phenethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims 1
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 claims 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940072690 valium Drugs 0.000 claims 1
- 229940127282 angiotensin receptor antagonist Drugs 0.000 abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 267
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 139
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 125
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 122
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 99
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 94
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 62
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 51
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 51
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 50
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 48
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 42
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 42
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000002585 base Substances 0.000 description 37
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 30
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 26
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 26
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 21
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 21
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 21
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 18
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 15
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 14
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 13
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 13
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazolin-2-one Chemical class C1=CC=CC2=NC(O)=NC=C21 AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 11
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 10
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical class OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Substances BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 9
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 9
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 9
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 9
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 8
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 8
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 8
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 7
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 7
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical class OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930186657 Lat Natural products 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 6
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 6
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 6
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 6
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 5
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 5
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydro-4H-imidazol-4-one Chemical class O=C1CNC=N1 CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RFEBDZANCVHDLP-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-cyanophenyl)methylamino]-6-(trifluoromethyl)quinoxaline-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC2=CC=C(C(F)(F)F)C=C2N=C1NCC1=CC=C(C#N)C=C1 RFEBDZANCVHDLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 4
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 4
- 150000003252 quinoxalines Chemical class 0.000 description 4
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=C2C=NNC2=C1 APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical class O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLSNPZVGNMESDB-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)C1=NC=CN1 ZLSNPZVGNMESDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 3
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical class C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SKXUZFJOLNNWIG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC=C1Br SKXUZFJOLNNWIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102400000686 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 3
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UWTINOJTWXLCEI-UHFFFAOYSA-N [2-[(4,5-dimethyl-1,2-oxazol-3-yl)-(2-methoxyethoxymethyl)sulfamoyl]phenyl]boronic acid Chemical compound C=1C=CC=C(B(O)O)C=1S(=O)(=O)N(COCCOC)C1=NOC(C)=C1C UWTINOJTWXLCEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 3
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 150000002462 imidazolines Chemical class 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFFBAKQPNKIGJO-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[[1-(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]methyl]-2-phenylphenyl]methyl]-3,3-dimethylpyrrolidin-2-one Chemical compound CC1=NOC(=C1C)N1C(N(C2=NC(=CC(=C21)C)C)CC2=CC(=C(C=C2)C2=CC=CC=C2)CN2C(C(CC2)(C)C)=O)CC IFFBAKQPNKIGJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWZYICUGNHLGSA-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-d]pyridazine Chemical class N1=NC=C2NC=NC2=C1 UWZYICUGNHLGSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAAQUOVTPAMQCR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrido[3,2-d]pyrimidin-2-one Chemical class C1=CC=C2NC(=O)N=CC2=N1 IAAQUOVTPAMQCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYMYPOSBCZYACX-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-cyclohepta[d]imidazol-2-ylidene)acetic acid Chemical class C1=CC=CC=C2NC(=CC(=O)O)N=C21 IYMYPOSBCZYACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWWJWZJOSWSJQV-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5,7-dimethyl-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound CC1=CC(C)=C2NC(CC)=NC2=N1 XWWJWZJOSWSJQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical class OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBYVPNQCVJSPPQ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2,2-dimethylbutanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C(C)(C)CCN FBYVPNQCVJSPPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEXYSQSKOJJWLK-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC(C#N)=CC=C1Br AEXYSQSKOJJWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100037762 Caenorhabditis elegans rnh-2 gene Proteins 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 108030001679 Endothelin-converting enzyme 1 Proteins 0.000 description 2
- 102000048186 Endothelin-converting enzyme 1 Human genes 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WZELXJBMMZFDDU-UHFFFAOYSA-N Imidazol-2-one Chemical class O=C1N=CC=N1 WZELXJBMMZFDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- PEYVWBGHBCDXRT-UHFFFAOYSA-N N1=NNC2=CN=NC2=C1 Chemical class N1=NNC2=CN=NC2=C1 PEYVWBGHBCDXRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- TUEIURIZJQRMQE-UHFFFAOYSA-N [2-(tert-butylsulfamoyl)phenyl]boronic acid Chemical compound CC(C)(C)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1B(O)O TUEIURIZJQRMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- JYFJNCCRKBBRKZ-UHFFFAOYSA-N chembl194764 Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1CCN1C(=O)C(CC)=C(C)N=C1C1=CC=CC=C1O JYFJNCCRKBBRKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- HPGSSIJHLUDJFV-UHFFFAOYSA-N cyclohepta[d]imidazole Chemical class C1=CC=CC2=NC=NC2=C1 HPGSSIJHLUDJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- ZUBDGKVDJUIMQQ-ZTNLKOGPSA-N endothelin i Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-ZTNLKOGPSA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 150000005233 imidazopyridazines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-1(2H)-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC=CC2=C1 VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N methyl (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N 0.000 description 2
- OPUJUITUYWGUEP-UHFFFAOYSA-N methyl 1-aminocyclopentane-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1(N)CCCC1 OPUJUITUYWGUEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical compound O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCSKRVKAXABJLX-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[3,4-d]triazole Chemical class N1=NN=C2N=NC=C21 MCSKRVKAXABJLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008518 pyridopyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 2
- 150000008318 pyrimidones Chemical class 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 2
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical class CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXYRTTMATPBDLI-LURJTMIESA-N (1s)-2-methyl-1-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)propan-1-amine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C1=NC(C)=NO1 FXYRTTMATPBDLI-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- NIYBDFVIYHXJHL-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-5-cyanophenyl)methyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC(C#N)=CC=C1Br NIYBDFVIYHXJHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N (2s)-1-[(2r,4r)-5-ethoxy-2,4-dimethyl-5-oxopentanoyl]-2,3-dihydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)[C@H](C)C[C@@H](C)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)CC2=C1 NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N 0.000 description 1
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 150000000178 1,2,4-triazoles Chemical class 0.000 description 1
- XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical class OC=1C=CNN=1 XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005055 1,5-naphthyridines Chemical class 0.000 description 1
- UCHAHGNGQBBXEP-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxypropanoylamino)cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound COCCC(=O)NC1(C(O)=O)CCCC1 UCHAHGNGQBBXEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFYLTXNCFVRALQ-UHFFFAOYSA-N 1-[6-amino-2-[hydroxy(4-phenylbutyl)phosphoryl]oxyhexanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1CCC(C(O)=O)N1C(=O)C(CCCCN)OP(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 IFYLTXNCFVRALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLFYUSNPIHLTBP-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-propan-2-ylurea Chemical compound CNC(=O)NC(C)C YLFYUSNPIHLTBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VDUNCYJJXRHPDT-UHFFFAOYSA-N 1H-1-benzazepin-3-ylurea Chemical compound C1=CC(NC(=O)N)=CNC2=CC=CC=C21 VDUNCYJJXRHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008319 1H-pyrimidin-2-ones Chemical class 0.000 description 1
- 150000008081 1H-pyrimidin-4-ones Chemical class 0.000 description 1
- OJFSCKNLUYOABN-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-naphthyridin-2-one Chemical class N1=CC=CC2=NC(O)=CC=C21 OJFSCKNLUYOABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBNPHVRKFGNYAV-UHFFFAOYSA-N 1h-cyclohepta[d]imidazol-2-one Chemical class C1=CC=CC=C2NC(=O)N=C21 HBNPHVRKFGNYAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYYGVHLIIVDANU-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-c]pyridine-4-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=NC=CC2=C1N=CN2 MYYGVHLIIVDANU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-1-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1=CNC=N1 NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWXIHLCLIOQWRA-UHFFFAOYSA-N 1h-pteridin-2-one Chemical class N1=CC=NC2=NC(O)=NC=C21 VWXIHLCLIOQWRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C=1C=CNN=1 KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical class OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLSWIGRIBOSFMV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrol-2-amine Chemical class NC1=CC=CN1 QLSWIGRIBOSFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDQJTWBNWQABLE-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)NC2=C1 SDQJTWBNWQABLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCKIYZLSZKVDH-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydro-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical class N1C=CC=C2NCNC21 FOCKIYZLSZKVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRUWMYWEARDNTC-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydro-1h-indole Chemical class C1C=CC=C2NCCC21 FRUWMYWEARDNTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLCNOCRGSBCAGH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloropyrazine Chemical compound ClC1=NC=CN=C1Cl MLCNOCRGSBCAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYEWLNDAMUOKTG-UHFFFAOYSA-N 2-(1H-imidazol-2-yl)-1H-benzimidazole Chemical class C1=CNC(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=N1 FYEWLNDAMUOKTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- HVTQDSGGHBWVTR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-phenylmethoxypyrazol-1-yl]-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=NN(C=C1C=1C=NC(=NC=1)NC1CC2=CC=CC=C2C1)CC(=O)N1CCOCC1 HVTQDSGGHBWVTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXZBYIWNGKSFOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[5-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrazin-2-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC=1N=CC(=NC=1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 VXZBYIWNGKSFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005006 2-aminopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- JLVIHQCWASNXCK-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-chloro-1h-imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCCC1=NC(C=O)=C(Cl)N1 JLVIHQCWASNXCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUMFABSDZOUISK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-methoxypyrazine Chemical compound COC1=NC=CN=C1Cl PUMFABSDZOUISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GELVZYOEQVJIRR-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrazine Chemical compound ClC1=CN=CC=N1 GELVZYOEQVJIRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBKUKKHOCTXYGB-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CC)=CC(O)=C21 YBKUKKHOCTXYGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanato-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)N=C=O MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWINIEGDLHHNLH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C)=CC(O)=C21 NWINIEGDLHHNLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006088 2-oxoazepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASGOXASWRFTXHV-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2NC(CCC)=CC(=O)C2=C1 ASGOXASWRFTXHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCHAIIGOSFZNGS-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-5,6,7,8-tetrahydro-1h-cyclohepta[d]imidazol-4-one Chemical compound N1C(CCC)=NC2=C1CCCCC2=O DCHAIIGOSFZNGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJVLTOQSGLWUMT-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrido[2,3-e][1,2,4]thiadiazine Chemical class C1=CN=C2NC=NSC2=C1 IJVLTOQSGLWUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPOODPZCZLCUAN-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-pyridin-2-one Chemical compound O=C1CCC=CN1 ZPOODPZCZLCUAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QONZJNWWQDCGEZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibutyl-1h-1,2,4-triazole Chemical compound CCCCC1=NNC(CCCC)=N1 QONZJNWWQDCGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNBALVIZMGWZHS-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2,5-dimethylpyrazine Chemical compound CC1=CN=C(C)C(Cl)=N1 NNBALVIZMGWZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical class OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIBNVRXKBILMFZ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1h-pyridine-2,4-dione Chemical compound OC1C(=O)NC=CC1=O NIBNVRXKBILMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSIKHBWUBSFBRZ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropanoic acid Chemical compound COCCC(O)=O YSIKHBWUBSFBRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZNMRBGELWVJND-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1h-imidazol-2-one Chemical compound O=C1NC=CN1C1=CC=CC=C1 ZZNMRBGELWVJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005240 3H-imidazo[4,5-b]pyridines Chemical class 0.000 description 1
- MPOYBFYHRQBZPM-UHFFFAOYSA-N 3h-pyridin-4-one Chemical class O=C1CC=NC=C1 MPOYBFYHRQBZPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OBOC1(C)C UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005011 4-aminoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- OWEQREQKSWUZJM-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-(hydroxymethyl)benzaldehyde Chemical compound OCC1=CC(C=O)=CC=C1Br OWEQREQKSWUZJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWKKVVCYUVYOJI-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-(methoxymethyl)benzaldehyde Chemical compound COCC1=CC(C=O)=CC=C1Br MWKKVVCYUVYOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNVZHGQQTKURGV-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-(methoxymethyl)benzonitrile Chemical compound COCC1=CC(C#N)=CC=C1Br RNVZHGQQTKURGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFXZVSRDZFPABM-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-formylbenzonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(C#N)C=C1C=O BFXZVSRDZFPABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical class C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHZIDNIJVVSXDL-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrido[2,3-e]oxazin-3-one Chemical class C1=CC=C2ONC(=O)CC2=N1 FHZIDNIJVVSXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- FWVVPZWPVIJGRU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-propyl-1h-imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCC1=NC(Cl)=C(C=O)N1 FWVVPZWPVIJGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTJVDMYOVFOUDV-UHFFFAOYSA-N 5h-imidazo[4,5-g]indolizine Chemical class C1C=C2N=CN=C2C2=CC=CN12 ZTJVDMYOVFOUDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKFVVHNTVCFHA-UHFFFAOYSA-N 6,8-dihydro-5h-pyrido[3,2-d]pyrimidin-7-one Chemical class N1=CN=C2CC(=O)CNC2=C1 ODKFVVHNTVCFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTFUTSCZYYCBAY-SXBRIOAWSA-N 6-[(E)-C-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-N-hydroxycarbonimidoyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C/C(=N/O)/C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 WTFUTSCZYYCBAY-SXBRIOAWSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N Alacepril Chemical compound CC(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 1
- 229940123073 Angiotensin antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- 208000017283 Bile Duct disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRJIWNISQJOHBW-UHFFFAOYSA-N CC(C)=NO.C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)N)C1=CC=CC=C1 Chemical compound CC(C)=NO.C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)N)C1=CC=CC=C1 LRJIWNISQJOHBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100224827 Caenorhabditis elegans dom-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100294102 Caenorhabditis elegans nhr-2 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- VHDMOODCGOZBEK-UHFFFAOYSA-N ClC1(C(=CC=CC1)C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N(COCC[Si](C)(C)C)C1=C(C(=NO1)C)C Chemical compound ClC1(C(=CC=CC1)C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N(COCC[Si](C)(C)C)C1=C(C(=NO1)C)C VHDMOODCGOZBEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000003890 Coronary Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019707 Cryoglobulinemic vasculitis Diseases 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000017914 EDNRA Human genes 0.000 description 1
- 102000017930 EDNRB Human genes 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 108010090549 Endothelin A Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010090557 Endothelin B Receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- YZGQDNOIGFBYKF-UHFFFAOYSA-N Ethoxyacetic acid Chemical compound CCOCC(O)=O YZGQDNOIGFBYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000006050 Hemangiopericytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N Methyclothiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CCl)NC2=C1 CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZNXGTLTWYLXCK-UHFFFAOYSA-N N'-(3-methoxypropanoyl)cyclopentanecarbohydrazide Chemical compound C1(CCCC1)C(=O)NNC(CCOC)=O CZNXGTLTWYLXCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKVQEQYRNTUSJO-UHFFFAOYSA-N N-(3-methoxypyrazin-2-yl)-2-phenylbenzenesulfonamide Chemical compound C=1(C(=CC=CC=1)S(=O)(=O)NC1=NC=CN=C1OC)C1=CC=CC=C1 XKVQEQYRNTUSJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000013901 Nephropathies and tubular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 101100042258 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) sem-1 gene Proteins 0.000 description 1
- GMVOWGISRMWFHK-UHFFFAOYSA-N O.O.O.O.[Na].[K] Chemical group O.O.O.O.[Na].[K] GMVOWGISRMWFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPHBZEQOLSRPAK-UHFFFAOYSA-N Phosphoramidon Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NP(O)(=O)OC1OC(C)C(O)C(O)C1O ZPHBZEQOLSRPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N Polythiazide Polymers ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CSCC(F)(F)F)NC2=C1 CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127315 Potassium Channel Openers Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000004239 Secondary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 241000270295 Serpentes Species 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000020339 Spinal injury Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- OJFKUJDRGJSAQB-UHFFFAOYSA-N TAK-632 Chemical compound C1=C(NC(=O)CC=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C(F)=CC=C1OC(C(=C1S2)C#N)=CC=C1N=C2NC(=O)C1CC1 OJFKUJDRGJSAQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000003938 Thromboxane Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000300 Thromboxane Receptors Proteins 0.000 description 1
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical class O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 208000012931 Urologic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047370 Vesicoureteric reflux Diseases 0.000 description 1
- WVVIHMHGBCDZCO-UHFFFAOYSA-N [2-[(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)-(2-methoxyethoxymethyl)sulfamoyl]phenyl]boronic acid Chemical compound C=1C=CC=C(B(O)O)C=1S(=O)(=O)N(COCCOC)C=1ON=C(C)C=1C WVVIHMHGBCDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVCWVDMSSDTMNR-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)-(2-trimethylsilylethoxymethyl)sulfamoyl]phenyl]phenyl]methyl methanesulfonate Chemical compound CC1=NOC(N(COCC[Si](C)(C)C)S(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C=2C=CC(COS(C)(=O)=O)=CC=2)=C1C JVCWVDMSSDTMNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001260 acyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229950007884 alacepril Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 150000005005 aminopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 229940051880 analgesics and antipyretics pyrazolones Drugs 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000002369 angiotensin antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N anhydrous trimethylamine Natural products CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003440 anti-fibrillation Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 1
- 210000003433 aortic smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- 125000005334 azaindolyl group Chemical group N1N=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003515 bendroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N bendroflumethiazidum Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N benzthiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1N=C2CSCC1=CC=CC=C1 NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001541 benzthiazide Drugs 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 1
- 229940096699 bile acid sequestrants Drugs 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000008148 cardioplegic solution Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N chembl2036808 Chemical compound C12=NC(NCCCC)=NC=C2C(C=2C=CC(F)=CC=2)=NN1C[C@H]1CC[C@H](N)CC1 OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 201000011634 coronary artery vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 210000005226 corpus cavernosum Anatomy 0.000 description 1
- 201000003278 cryoglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 1
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000003073 embolic effect Effects 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- 230000007368 endocrine function Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 229960003199 etacrynic acid Drugs 0.000 description 1
- AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N etacrynic acid Chemical compound CCC(=C)C(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1Cl AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGWMQXQXDCSZPX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-2,2-dimethylbutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C(C)(C)CCN NGWMQXQXDCSZPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBXHDUWNNWMKP-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-ethyl-2-propyl-1h-imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(CC)=C(C(=O)OCC)N1 GUBXHDUWNNWMKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N flumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003028 flumethiazide Drugs 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- UPBDXRPQPOWRKR-UHFFFAOYSA-N furan-2,5-dione;methoxyethene Chemical compound COC=C.O=C1OC(=O)C=C1 UPBDXRPQPOWRKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 208000020694 gallbladder disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002315 glycerophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 201000011200 hepatorenal syndrome Diseases 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical class CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical class CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N hydroflumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003313 hydroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010020871 hypertrophic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000005234 imidazo[1,2-a]pyridines Chemical class 0.000 description 1
- JMANUKZDKDKBJP-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,5-a]pyridine Chemical class C1=CC=CC2=CN=CN21 JMANUKZDKDKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005235 imidazopyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- KKSIGOUTTVXAKQ-UHFFFAOYSA-N insoluble DMSO Natural products C1=CC=C2NC(CCCCCCCCCCC)=CC(=O)C2=C1 KKSIGOUTTVXAKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 208000023569 ischemic bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N lisinopril dihydrate Chemical compound O.O.C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229940099246 mevacor Drugs 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxyethanimidamide Chemical compound CC(N)=NO AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N n'-methylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLSUGTUNTFIQCA-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)-2-(4-formylphenyl)benzenesulfonamide Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C=2C=CC(C=O)=CC=2)=C1C CLSUGTUNTFIQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002814 niacins Chemical class 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- ZBRJXVVKPBZPAN-UHFFFAOYSA-L nickel(2+);triphenylphosphane;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ni+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZBRJXVVKPBZPAN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004355 nitrogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N oxolane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1CCOC1.OC(=O)C(F)(F)F LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEDDBHYQWFOITD-UHFFFAOYSA-N para-bromobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C(Br)C=C1 VEDDBHYQWFOITD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008492 pentopril Drugs 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L persulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])OOS(=O)(=O)[O-] JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- BWSDNRQVTFZQQD-AYVHNPTNSA-N phosphoramidon Chemical compound O([P@@](O)(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)C(O)=O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O BWSDNRQVTFZQQD-AYVHNPTNSA-N 0.000 description 1
- 108010072906 phosphoramidon Proteins 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229960005483 polythiazide Drugs 0.000 description 1
- 229920000046 polythiazide Polymers 0.000 description 1
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004036 potassium channel stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILRLTAZWFOQHRT-UHFFFAOYSA-N potassium;sulfuric acid Chemical compound [K].OS(O)(=O)=O ILRLTAZWFOQHRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- DVUBDHRTVYLIPA-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical class C1=CC=CN2N=CC=C21 DVUBDHRTVYLIPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-b]pyrazine Chemical class N1=CC=NC2=CC=CN=C21 YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=N1 OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005255 pyrrolopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940073095 questran Drugs 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- XFGPXURFKAUHQR-UHFFFAOYSA-N quinazolin-6-amine Chemical class N1=CN=CC2=CC(N)=CC=C21 XFGPXURFKAUHQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N quinolin-4-ol Chemical class C1=CC=C2C(O)=CC=NC2=C1 PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011472 radical prostatectomy Methods 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 108010073863 saruplase Proteins 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000004059 squalene synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical class CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006092 tetrahydro-1,1-dioxothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006090 thiamorpholinyl sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006089 thiamorpholinyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007979 thiazole derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QXWYLVQTEJWMKW-UHFFFAOYSA-N thieno[3,4-c]pyridine Chemical class C1=NC=CC2=CSC=C21 QXWYLVQTEJWMKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004886 thiomorpholines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UYPYRKYUKCHHIB-UHFFFAOYSA-N trimethylamine N-oxide Chemical compound C[N+](C)(C)[O-] UYPYRKYUKCHHIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 201000008618 vesicoureteral reflux Diseases 0.000 description 1
- 208000031355 vesicoureteral reflux 1 Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N zofenopril Chemical compound C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1 IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N 0.000 description 1
- 229960002769 zofenopril Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/14—Nitrogen atoms
- C07D261/16—Benzene-sulfonamido isoxazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
Description
1 1pv mwm ·· ·· • · · ·
BIFENYLSULFÓNAMIDY AKO DUÁLNE ANTAGONISTY ANGIOTENZÍNOVÉHO A
ENDOTELÍNOVÉHO RECEPTORA
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka bifenylsulfónamidových zlúčenín, ktoré sú antagonisty angiotenzínového a endotelínového receptora, použitia týchto zlúčenín pri ošetrení stavov, ako je hypertenzia, a iných chorôb, a farmaceutických kompozícií obsahujúcich tieto zlúčeniny.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje bifenylsulfónamidové zlúčeniny nasledujúceho vzorca I a ich soli: R1
PV.| 882-00.9 la/Ts/1 18 7.2001 2 M·· • ·· ·· ♦ · • ·· • · • · • · · • • • · ·· • · • • · • • · • · • · ·· ··· ·· ·· • · ·
R2 je vodík, halogén, -CHO, alkyl, halogénalkyl, (cykloalkyl)alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, halogénalkoxyalkyl, alkoxyskupina, alkoxyalkoxyskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, hydroxyalkyl, nitroskupina, -CH(ORi3)(ORi4), -(CH2)WY; s výhradou, že keď Ri je B, R2 nie je vodík, halogén, alkyl, halogénalkyl, alkoxyskupina, hydroxyalkyl, nitroskupina, (CH2)wNRi9R2o alebo NHSO2R22; R3 je heteroaryl; R4 a R5 sú každá nezávisle alkyl, cykloalkyl alebo alkoxyalkyl, alebo R4 a R5 spolu tvoria cyklobutylový, cyklopentylový, cyklohexylový, tetrahydrofuranylový alebo tetrahydropyranylový kruh;
Rg je alkyl, halogénalkyl, cykloalkyl, alkoxyskupina alebo alkoxyalkyl; R7 je -CO2R15. -(C=0)NRi6Ri7, -CH2OH, tetrazolyl, oxydiazolyl alebo triazolyl, kde uvedený tetrazolyl, oxazolyl alebo triazolyl môžu byť prípadne substituované vodíkom, alkylom alebo halogénom;
Re, R9. R10 a R12 sú každá nezávisle vodík, halogén, alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, alkyltioalkyl, alkoxyskupina alebo alkoxyalkyl; R11 a Rna sú každá nezávisle vodík, alkoxyskupina alebo spolu tvoria karbonyl; R13 a R14 sú alkyl alebo spolu tvoria päť- až šesťčlenný kruh; R15. Rie a R17 sú nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl alebo aryl alebo R16 a R17 môžu spolu tvoriť štvor- až šesťčlenný heterocyklický kruh; n je 1 alebo 2; wje 0,1 alebo 2; PV-l 882-00,9 la/Ts/118 7.2001 3 3 • · • ΦΦΦ Φ ·· ·Φ ·· • ·· Φ # Φ Φ · • · I · Μ Φ Φ ··· ······ • Φ ··· ·· ΦΙ ·· Y je -COOH, -COOR1Bl -NR19R2o, -NR2i(C=0)R22i NR21(C=0)NR19R2o. -NR2i(C=0)0Ri8, -NR21S02R22, -S02R22i Q, R alebo S;
o ; S je
Ria. Ri9i R20. R21 a R22 sú každá nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl, alebo R19 a R20 môžu tvoriť stvor- až sedemčlenný heterocyklický kruh; R23 a R24 sú každá nezávisle vodík, alkyl alebo cykloalkyl, alebo môžu spolu tvoriť troj- až sedemčlenný cykloalkylový kruh;
Zje kyslík, Λ N-R^ % A/· alebo A k/w “ x je 2. PV-1882-00.9 la/Ts/I 18 T 2001 4 ···· ·· ·· ·· · • • · • • · · • · · · • • • M • · · ·· ··· ·· ·· M ·· R25, R26 a R27 sú každá nezávisle vodík, alkyl alebo cykloalkyl, alebo R26 a R27 môžu spolu tvoriť troj- až sedemčlenný cykloalkylový kruh; kde uvedené kruhy; aryl samotný alebo ako časť inej skupiny; alebo heteroaryl samotný alebo ako časť inej skupiny môžu každý byť prípadne substituovaný jedným alebo viac vodíkmi, halogénmi, kyanoskupinami, alkylmi, alkoxyskupinami, nitroskupinami alebo trifluórmetylovými skupinami.
Zlúčeniny vzorca I a ich soli môžu byť použité ako kombinované antagonisty endotelínového a angiotenzínového receptora. Výhodné zlúčeniny Výhodnými zlúčeninami pódia tohto vynálezu sú zlúčeniny vzorca I a ich soli, kde jeden alebo viac a zvlášť všetky z R1( R2, R3, R4, Rs, Re. R7, Re. R9, R10. R11, Rnai Rl2i Ri5i R161 Rl7i Rl8. Rl9. R20. R21. R221 R23. R24, R25. R261 R27. Π, W, Y, Q, Z 3 X sú vybrané z nasledujúcich definovaných skupín:
R2 je alkyl, haiogénalkyl, (cykloalkyl)alkyl, alkoxyalkyl, halogénalkoxyalkyl, alkoxyskupina, alkoxyalkoxyskupina, hydroxyalkyl alebo -(CH2)wY; R3 je izoxazolyl, pyridizinyl, pyrazinyl alebo pyrimidinyl, každý prípadne substituovaný jedným až tromi z nasledujúcich substituentov: vodík, halogén, kyanoskupina, alkyl, alkoxyskupina, trifiuórmetyi alebo nitroskupina; PV-1882-00.91a/Ts/l 18 7.2001 R4 a R5 sú každá nezávisle alkyl, cykloalkyl, alebo R4 a R5 spolu tvoria cyklobutylový, cyklopentylový alebo cyklohexylový kruh; R6 je alkyl, halogénalkyl, cykloalkyl alebo alkoxyskupina; R7 je -CO2R15, -(C=0)NR16Ri7 alebo -CH2OH; R8l Rg, R10 a R12 sú každá nezávisle vodík, halogén, alkyl, cykloalkyl, alkoxyskupina alebo alkoxyalkyl;
Rn a R11a sú každá nezávisle vodík, alkoxyskupina alebo spolu tvoria karbonyl; R15. Rie a R17 sú nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl alebo Ri6 a R17 môžu spolu tvoriť štvor- až šesťčlenný heterocyklický kruh; n je 1 alebo 2; wje 0, 1 alebo 2; Y je -COORie, -NR2i(C=0)R22, NR2i(C=O)NRigR20l -NR21(C=0)0Ri8, -NR2iS02R22, -S02R22 alebo Q;
Q je 0 ;
Rie. R19. Rnoi R21 a R22 sú každá nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl, alebo Rig a R20 môžu spolu tvoriť štvor- až sedemčlenný heterocyklický kruh; R23 a R24 sú každá nezávisle vodík, alkyl alebo cykloalkyl, alebo môžu spolu tvoriť troj- až sedemčlenný cykloalkylový kruh;
^N-Ra Z je kyslík, % alebo x je 2, 3 alebo 4; R25. R26 a R27 sú každá nezávisle vodík, alkyl alebo cykloalkyl, alebo R26 a R27 môžu spolu tvoriť troj- až sedemčlenný cykloalkylový kruh; PV-1882-00.9la/Ts/I 18 7 2001 6 ·♦·· · φφ ·· Φ Φ Φ ΦΦΦ • ·· ΦΦΦ • · · · ·· • · · · · φ ΦΦ ΦΦΦ φφ φ·
Zvlášť vhodnými zlúčeninami podľa tohto vynálezu sú zlúčeniny vzorca I a ich soli, kde jeden alebo viac a zvlášť všetky z Ri, R2, R3. R4, Rs. Re. R7, Re. R9. R10. R11. Rl1a. R12, R15. R16, R17. R18, Rl9. R20. R21. R22. R23. R24, R25, R26. R27, Π, W, Y, Q, Z a X sú vybrané z nasledujúcich definovaných skupín:
R2 je alkyl, halogénalkyl, (cykloalkyl)alkyl, alkoxyalkyl, halogénalkoxyalkyl, alkoxyskupina, hydroxyalkyl alebo -(CH2)WY: R3 je izoxazolyl, prípadne substituovaný jedným alebo dvomi z nasledujúcich substituentov: vodík, halogén, kyanoskupina, alkyl, alkoxyskupina, trifluórmetyl alebo nitroskupina; R4 a R5 sú každá nezávisle alkyl, cykloalkyl, alebo R4 a R5 spolu tvoria cyklobutylový, cyklopentylový alebo cyklohexylový kruh;
Re je alkyl, halogénalkyl, cykloalkyl alebo alkoxyskupina; R7 je -CO2R15 alebo-(C=0)NR16Ri7;
Re, R9 a R10 sú každá nezávisle vodík, halogén, alkyl, cykloalkyl, alkoxyskupina alebo alkoxyalkyl; R11 a Rna spolu tvoria karbonyl; R13. R16 a R17 sú nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl alebo R16 a R17 môžu spolu tvoriť štvor- až šesťčlenný heterocyklický kruh; n je 2; PV-1882-00.9 laTs/I 18.7.2001 wje 0,1 alebo 2; Y je -NR2i(C=0)R22. NR2i(C=O)NRigR20. -NR2i(C=0)0Rie, -NR21SO2R22. -SO2R22 alebo Q;
x Q je R18, R19. R201 R21 a R22 sú každá nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl, alebo R19 a R2o môžu spolu tvoriť štvor- až sedemčlenný heterocyklický kruh; R23 a R24 sú nezávisle vodík, alkyl alebo cykloalkyl, alebo môžu spolu tvoriť troj- až sedemčlenný cykloalkylový kruh;
Zje kyslík,
alebo
x je 2, 3 alebo 4; R25. R26 a R27 sú každá nezávisle vodík, alkyl alebo cykloalkyl, alebo R26 a R27 môžu spolu tvoriť troj- až sedemčlenný cykloalkylový kruh;
Najvýhodnejšími zlúčeninami pódia tohto vynálezu sú zlúčeniny vzorca I a ich soli, kde jeden alebo viac a zvlášť všetky z Ri, R2, R3. R4, R5. Re. R7, Re. R9. Rio. R11, Rl1a. R12. R15. Rl6. Rl7. Rl8. Rl9. R20. R21. R22. R23. R24, R25. R26. R27. Π, W, Y, Q, Z β X sú vybrané z nasledujúcich definovaných skupín:
alebo M R1 je P V-18S2-00.91 aTVl 18 7 2001 R2 je alkyl, halogénalkyl, (cykloalkyl)alkyl, alkoxyalkyl, halogénalkoxyalkyl, alkoxyskupina, alkoxyalkoxyskupina, hydroxyalkyl alebo -(CH2)WY; R3 je izoxazol-5-yl alebo izoxazol-3-yl nezávisle substituovaný dvomi z nasledujúcich substituentov: alkyl alebo halogén; R4 a R5 sú každá nezávisle alkyl, cykloalkyl, alebo R4 a R5 spolu tvoria cyklobutylový, cyklopentylový alebo cyklohexylový kruh; R6 je alkyl, halogénalkyl, cykloalkyl alebo alkoxyskupina; R7 je -CO2R15 alebo-(C=0)NRi6Ri7;
Re a R10 sú nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl, alkoxyskupina alebo alkoxyalkyl; n je 2; wje 0,1 alebo 2; Y je -NR2i(C=0)R22, -NR2i(C=0)NRi9R2o, -NR2i(C=0)0Ri8, -NR21SO2R22 alebo Q;
Q je 0 ;
Rie, R19. R20, R21 a R22 sú každá nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl, alebo R19 a R2o môžu spolu tvoriť stvor- až sedemčlenný heterocyklický kruh; R23 a R24 sú každá nezávisle vodík, alkyl alebo cykloalkyl, alebo môžu spolu tvoriť troj- až sedemčlenný cykloalkyiový kruh;
alebo
x je 2; R25. R26 a R27 sú každá nezávisle vodík, alkyl alebo cykloalkyl, alebo R26 a R27 môžu spolu tvoriť troj- až sedemčlenný cykloalkyiový kruh; PV-1882-00.9 la/Tsfl 18.7.2001 9 MM ·· ·· ·· · • ·· • • • e • · e· • • • ·· • · e ·· ··· ·· ·· ·· ··
Podrobný opis vynálezu
Nasledujúca časť predstavuje definície pojmov použitých v opise. Úvodná definícia pre skupiny alebo pojmy tu uvedené sa týka skupín alebo pojmov uvedených v opise individuálne alebo ako časť inej skupiny, pokiaľ nie je uvedené inak.
Pojmy „alk„ alebo „alkyl„ označujú uhľovodíkové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorý má 1 až 12 atómov uhlíka, výhodne 1 až 8 atómov uhlíka. Najvýhodnejšie sú nižšie alkylové skupiny, to sú alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka.
Pojem „alkoxy,, označuje alkylovú skupinu naviazanú cez kyslík (-0-).
Pojmy „ar„ alebo „aryl„ označujú fenyl, nafty! a bifenyl. Výhodnou arylovou skupinou je fenyl. Arylové skupiny môžu byť prípadne substituované jedným alebo viacerými (ako je jedným až tromi) z nasledujúcich substituentov: vodík, halogén, kyanoskupina, alkyl, alkoxyskupina, nitroskupina alebo trifluórmetylová skupina.
Pojem „cykloalkyl,, označuje plne nasýtené cyklické uhľovodíkové skupiny, ktoré majú 3 až 8 atómov uhlíka v kruhu.
Pojmy „halogén» a „halo,, označujú fluór, chlór, bróm a jód. Halogénalkyl označuje alkylový reťazec substituovaný jedným až tromi halogénmi.
Pojem „heteroaryl„ označuje furyl, tienyl, pyrolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, tiadiazolyl, imidazolyl, triazolyl a tetrazolyl, každý z nich môže byť prípadne substituovaný tam, kde je to vhodné jedným alebo viacerými (ako je jedným až tromi) z nasledujúcich substituentov: vodík, halogén, kyanoskupina, alkyl, alkoxyskupina, nitroskupina alebo trifluórmetyl.
Pojmy „heterocyklický„ alebo „heterocyklo„ označujú prípadne substituované nearomatické cyklické skupiny, napríklad 4 až 7-členné monocyklické, 7 až 11-členné bicyklické alebo 10 až 15-členné tricykiické kruhové systémy, ktoré majú aspoň jeden heteroatóm v aspoň jednom kruhu, obsahujúcom uhlíkový atóm. Každý kruh z heterocyklickej skupiny obsahujúci heteroatóm môže mať 1, 2, 3 alebo 4 heteroatómy vybrané z atómov dusíka, atóme, kyslíka a/alebc atómov síry, kde dusíkové a sírové heteroatómy môžu byť prípadne oxidované a dusíkové heteroatómy môžu byť pripadne kvarternizované. Heterocyklická skupina môže byť PV-1882-00.91 aAľs/1 18.7.2001 10
··#* ·· • · ·· · • • · • e • · • · ·· • • • ·· • · · ·· ··· ·· ·· ·· M pripojená k akémukoľvek heteroatómu alebo atómu uhlíka kruhu alebo kruhového systému.
Príklady monocyklických heterocyklických skupín zahrňujú azetidinyl, pyrolidinyl, oxetanyl, imidazolinyl, oxazolidinyl, izoxazolinyl, tiazolidinyl, izotiazolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrolodinyl, 2-oxoazepinyl, azepinyl, 4-piperidonyl, tetrahydropyranyl, morfolinyl, tiamorfolinyl, tiamorfolinylsulfoxid, tiamorfolinylsulfón, 1,3-dioxolan a tetrahydro-1,1-dioxotienyl a podobne.
Pojem „ kruh„ označuje kruh homocyklický (t. j. v tu uvedenom zmysle, kde všetky atómy kruhu sú uhlíkové) alebo „heterocyklický,, (t. j. v tu uvedenom zmysle, kde atómy kruhu zahrňujú uhlík a jeden až štyri heteroatómy vybrané z N, O a/alebo S tiež označované ako nheterocyklon), kde, ako je tu použité, každý z nich (homocyklický alebo heterocyklický) môže byť nasýtený alebo čiastočne úplne nenasýtený (ako je heteroaryl) a každý z nich (homocyklický alebo heterocyklický) môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viac (ako je jedným až tromi) vodíkmi, halogénmi, kyanoskupinami, alkylmi, alkoxyskupinami, nitroskupinami alebo trifluórmetylovými skupinami. V celom opise môžu byť skupiny a substituenty vybrané tak, aby sa získali stabilné jednotky a zlúčeniny.
Zlúčeniny vzorca I tvoria soli, ktoré spadajú tiež do rozsahu vynálezu. Odkaz na zlúčeninu vzorca I je tu potrebné chápať tak, že zahrňuje tiež odkaz na jej soli, pokiaľ nie je uvedené inak. Pojem „soľ/soli,,, ako je tu použitý, označuje kyslé a/alebo zásadité soli tvorené s anorganickými a/alebo organickými kyselinami a zásadami. Okrem toho tam, kde zlúčenina vzorca I obsahuje ako zásaditú, tak kyslú jednotku, môžu byť tvorené zwitteriony („vnútorné soli“), ktoré sú tiež zahrnuté do tu používaného pojmu „soľ/soli“. Výhodné sú farmaceutický prijateľné (t. j. netoxické fyziologicky prijateľné) soli, aj keď iné soli sú tiež vhodné, napríklad v krokoch izolácie alebo prečistenia, ktoré môžu byť použité počas prípravy. Soli zlúčenín vzorca I môžu byť tvorené napríklad reakciou zlúčeniny I s množstvom kyseliny alebo zásady, ako je ekvivalentné množstvo, v médiu, ako napríklad v médiu, v ktorom sa soľ zráža alebo vo vodnom médiu, ktorá je nasledovaná lyofilizáciou. PV-1882-00.9la/Ts/I 18.7.2001 11 ···· · ·· ·· ·· • ·· f··· · · · • · · * ·· · ι ·· ··· ·· ·· ·· ···
Zlúčeniny vzorca I, ktoré obsahujú zásaditú časť, môžu tvoriť soli s rôznymi organickými a anorganickými kyselinami. Príklady adičných solí s kyselinami zahrňujú acetáty (ako sú tie, tvorené s kyselinou octovou alebo tríhalogénoctovou, napríklad trifluóroctovou), adipáty, algináty, askorbáty, aspartáty, benzoáty, benzénsulfonáty, bisulfáty, boráty, butyráty, citráty, gáfrany, gáforsulfonáty, cyklopentánpropio-náty, diglukonáty, dodecylsulfáty, etánsulfonáty, fumaráty, glukoheptanoáty, glycerofosfáty, hemisulfáty, heptanoáty, hexanoáty, hydrochloridy (tvorené s kyselinou chlorovodíkovou), hydrobromidy (tvorené s kyselinou bromovodíkovou), hydrojodidy, 2-hydroxyetánsulfonáty, laktáty, maláty (tvorené s kyselinou jablčnou), metánsulfonáty (tvorené s kyselinou metánsulfónovou), 2-naftalénsulfonáty, nikotináty, nitráty, oxaláty, pektináty, persulfáty, 3-fenylpropionáty, fosfáty, pikráty, pivaláty, propionáty, saiicyláty, sukcináty, sulfáty (ako sú tie, tvorené s kyselinou sírovou), sulfonáty (ako sú tu uvedené), vinány, tiokyanáty, toluénsulfonáty, ako sú tosyláty, undekanoáty a podobne.
Zlúčeniny vzorca I, ktoré obsahujú kyslú časť, môžu tvoriť soli s rôznymi organickými a anorganickými bázami. Príklady zásaditých solí zahrňujú amóniové soli, soli s alkalickými kovmi, ako sú sodné, lítne a draselné soli, soli s kovmi alkalických zemín, ako sú vápenaté a horečnaté soli, soli s organickými bázami (napríklad organickými amínmi), ako sú benzatíny, dicyklohexylamíny, hydrabamíny (tvorené s N,N-bis(dehydroabietyl)etyléndiamínom), N-metyl-D-glukamíny, N-metyl-D-glukamidy, t-butylamíny a soli s aminokyselinami, ako je arginín, lyzín, a podobne. Zásadité skupiny obsahujúce dusík môžu byť kvartemizované činidlami, ako sú halogenidy nižších alkylov (napríklad metyl, etyl, propyl a butylchioridy, bromidy a jodidy) dialkylsulfáty (napríklad dimetyl, díetyl, dibutyl a diamylsulfáty), halogenidy s dlhým reťazcom (napríklad decyl, lauryl, myristyl a stearylchloridy, bromidy a jodidy), arylkylhalogenidy (napríklad benzyl a fenetylbromidy) a iné.
Zahrnuté sú tiež prodrogy a solváty zlúčenín podľa vynálezu. Pojem „prodroga„, ako je tu použitý, označuje zlúčeninu, ktorá po podaní subjektu podstupuje chemickú premenu metabolickými alebo chemickými procesmi za vzniku zlúčeniny vzorca I alebo jej soli a/alebo solvátu. Solváty zlúčenín vzorca I sú výhodne hydráty. Akékoľvek tautoméme formy, ktoré môžu existovať, tvoria súčasť tohto vynálezu. pv-l 882-00.9 l&Ts/l 18.7.2001 12 ·· ·· • · · • · ·· ·· • · · • ♦ ♦ · ··· Všetky stereoizoméry predkladaných zlúčenín, ako sú tie, ktoré môžu existovať vďaka asymetrickým uhlíkom na substituentoch R, vrátane enantiomérnych foriem (ktoré môžu existovať dokonca pri absencii asymetrických uhlíkov) a diastereomérne formy, spadajú do rozsahu tohto vynálezu. Individuálne stereoizoméry zlúčenín podľa vynálezu môžu byť napríklad v podstate bez iných izomérov alebo môžu byť zmiešané napríklad ako racemáty alebo so všetkými inými alebo inak vybranými stereoizomérmi. Chirálne centrá podľa tohto vynálezu môžu mať konfiguráciu S alebo R, ako je definovaná v odporučení IUPAC 1974.
Tento vynález môže byť tiež aplikovaný v rozsahu stavu techniky v oblasti angiotenzínových antagonistov na získanie ďalších nových zlúčenín vykazujúcich silnú aktivitu antagonistu ako endotelinového, tak angiotenzinového receptora. Zvlášť potom veľké množstvo skupín (o ktorých je známe, že sú užitočné v oblasti antagonistov angiotenzinového receptora) môže byť substituované v pozícii Ri vzorca I bez vybočenia z rámca tohto vynálezu. Nižšie uvedená tabuľka uvádza príklady ďalších vhodných skupín Ri.
Patent číslo Opis Ri JP 09291078 substituované imidazoly JP 09301956 substituované imidazoly JP 09323991 karboxymetylidéncykloheptaimidazoly wo 97/40040 pyrimidín-4-óny us 5674879 tetrahydroimidazopyrídíny wo 97/30036 deriváty N-acylaminokyselín JP 09110691 imidazotetrahydropyrídíny JP 08208640 benzimidazoly JP 081652292 deriváty purínu JP 08143552 cykloheptaimidazoly JP 08113572 imidazopyridiny PV-]8S2-00.9la/Ts/I 18.7.2001 13 MM · ·· * · ·· ··· · ·· · · ·· • I · · ·· · · ·· ··· ·· ·· ·· ···
Patent číslo Opis Ri WO 96/10559 močoviny EP 708103 imidazolóny WO 96/08476 pyrimidinóny JP 08041053 pyrimidíny JP 08034780 cykloheptimidazoiy WO 96/05195 nafto-kondenzované laktámy WO 96/04273 pyrazoly EP 696583 benzimidazoly JP 07316055 pyrimidíny WO 95/34564 pyridylimidazoly JP 07309871 hydrazotriazoly WO 95/32198 pyridylimidazoly AU 95/16257 imidazopyridíny WO 95/24902 imidazoly DE 447488 pyridóny WO 95/22543 imidazoly WO 95/21838 pyridylimidazoly JP 07157485 kondenzované pyrimidinóny US 5411980 N-arylsubstituované-1,2,4-triazolinóny WO 95/16677 pyrimidín/pyrimidinóny WO 95/16675 benzazepín-3-yl-močoviny WO 95/16692 benzazepín-3-yl-močoviny US 5426105 dihydroimidazopyridíny US 5424450 imidazolinóny PV-1882-00.91 a/Ts/l 18 7.2001 14 ···· • ·· ·· ·· · • • · • · · · • · · · • • « 1 M • · · ·· • · · ·· ·· ·· ··
Patent číslo Opis Ri DE 4341453 4-oxo-imidazopyridíny JP 07112975 aminoazoly DE 4339868 4-oxo-imidazopyridíny WO 95/12598 benzazepinylmočovinové makrocykly EP 648763 imidazoly WO 95/09632 benzazepín-3-yl-močoviny EP 647627 pyridinóny JP 07048357 aminokyseliny WO 95/03290 benzokondenzované laktámy DE 4342724 2-oxo-l ,2-dihydropyridíny WO 93/17023 pyrazolopyrimidíny US 5385894 6-aminochinazolíny JP 07002776 N-arylmetylpyridíny JP 06340668 pyrazolotriazoly US 5380719 chinoxalíny a ich N-oxidy GB 2280438 karboxymetylidéncykloheptimidazoly WO 95/00517 imidazoly US 5378704 benzo- a pyrido-1,2,4-tiadiazíny JP 06287182 alkylglycíny EP 623610 pyridín a pyridóny US 5358947 pyrazolotríazinóny WO 94/22838 pyrazoly EP 621276 2,3,6-substituované deriváty chinazolinónu WO 94/21629 1 -fenyl-imidazol-2-óny P V-1882-00.91 aTs/1 18 7.2001 15 ···· • ·· ·· ·· · • • · • • · · • · · · • • • • ·· • · · ·· ··· • ft ·· ·· ··
Patent číslo Opis Ri JP 06211814 tiomočoviny EP 618207 5,8-dihydro-6H-pyridopyrimidín-7-óny DE 4305279 triazolopyrimidíny WO 94/14069 pyrazoly WO 94/17067 pyrimidóny US 5338736 2,3,6-substituované deriváty chinazolinónu JP 06184086 tiomočoviny DE 4300912 l-benzyM^.S^-tetrahydrochinazolín^-óny alebo príbuzné analógy US 5330987 pyridopyrimidinóny EP 607077 4-pyrimidinóny WO 94/13675 pyrazolotriazoly US 5326776 5-členné heterocyklické kruhy obsahujúce 1-4 N alebo 2 N a 1 0 a obsahujúce 0-2 dvojité väzby EP 602521 imidazopyridiny WO 94/11379 pyridooxazinóny WO 94/11012 dipeptidové analógy EP 591891 benzimidazoly US 5315013 pyrazoly JP 06100541 pyrazolinóny WO 94/04516 5-členné kruhové heterocykly obsahujúce 1-4 heteroatómy JP 06087833 vinyiimidazoly EP 594022 2-pyridóny EP 594019 2-pyridóny JP 0607308 alkoxypyridíny P V-1882-00.9 la/Ts/I 18.7.2001 16 ···· • ·· t· ·· · • ·· • · · · • · ·· • • • · ·· • · · ·· ··· ·· ·· ·· ·♦
Patent číslo Opis Η·\ JP 06072985 močoviny a tiomočoviny DE 4233590 benzimidazoly JP 06065236 dihydrobenzimidazolóny JP 06056826 chinoxalíny EP 589665 4l5l6f7“tetrahydro-1H-imidazo[4l5-c]pyridín-6-karboxamidy JP 06041122 chinoxalíny DE 4230464 imidazolylbenzimidazoly US 5296480 2-alkyl-5,6,7.8-tetrahydro-pyrido(4,3-d)-pyrimidín-4-óny US 5294617 chinazolinóny US 5294611 chinozolinóny US 5292734 chinozolinóny JP 06032782 pyrazoly US 5290780 chinazolinóny JP 06025250 tieno[4,3-c]pyrídíny JP 06025229 imidazoly WO 94/03453 pyrazolyl[4,3-c]pyridíny WO 94/03449 imidazoly WO 940/03435 imidazol-5-karboxylové kyseliny US 5288720 chinazolinóny JP 06016661 imidazoly US 5284853 chinazolinóny US 5284852 chinazolinóny JP 06009638 pyrazolopyrímidíny WO 94/02467 imidazoly PV-1882-00.91a/Ts/l 18 7 2001 17 ···· · ·· ·· ·· ··· · · · · ··· 9 9 9 9 ·9 9 9 99 999 99 99 99 999
Patent číslo Opis Ri us 5281604 chinazolinóny us 5281603 chinazolinóny us 5281602 pyridopyrimidíny DE 4224133 benzimidazoly US 5276048 imidazoly GB 2268743 pyridíny/pyrazíny/pyrimidíny JP 05310696 pyridíny EP 574846 imidazopyridíny DE 4237656 benzimidazoly FR 2690442 pyrazolpyrimidíny GB 2267089 cykloheptimidazoly EP 573218 imidazoly WO 93/23391 indoly, 7-azoindoly US 5260325 N-viazané amidy alebo tioamidy DE 4212748 benzimidazoly EP 566020 benzimidazoly DE 4212250 benzimidazoly US 5250548 aminopyridíny GB 2265900 pyrazoly EP 562936 imidazolíny WO 93/18035 azaftalimidy WO 93/17682 bicyklické heterocykly WO 93/17681 heterocykly s 5-členným kruhom EP 561252 2-oxochinolíny P ν· 18S2-00.91 a/Ts/118 7.2001 18 ···· • • · ·· ·· • • · • • · · • • • · • • • • ·· • • ·· • · · • · ·· • · ··
Patent číslo Opis Ri JP 05201994 pyridazinóny GB 2264709 imidazopyridíny JP 05194418 2-aminopyrimidíny WO 93/16049 4-oxo-d ihyd ropyrid íny JP 05178836 pyridíny EP 556080 pyrazolo[1 t5-a]pyridíny alebo imidazo[1t5-a]pyridíny US 5231094 triazolopyrimidíny EP 554107 1,2,4-triazoly EP 554098 im idazo[4,5-b]pyrid íny WO 93/14086 1-izochinolóny EP 552765 benzimidazoly JP 05155884 benzopyrazíny alebo pyridopyrazíny WO 93/13077 hydantoíny napojené na imidazoly US 5225408 oxadiozinón JP 05140152 chinazolindión EP 550313 pyrazolón a pyrimiďmóny US 5219856 imidazoly EP 547514 imidazopyridíny US 5218125 imidazoly GB 2262096 4>aminopyrimÍdíny US 5214153 imidazoly US 5212195 indoly, azaindoly EP 543263 benzimidazoly DE 4221583 pyridóny PV-l 882-00.9 la/Ts/1 18.7 2001 19 ··· · • ·· t* • · • ·· • • • · • • • · • • • • ·· • • ·· ··· ·· ·· ·· ··
Patent číslo Opis Ri US 5208234 imidazolfosfónové kyseliny WO 93/08193 imidazotetrahydropyrízadíny WO 93/08171 pyrimidocykloalkány WO 93/08169 aminopyrimidíny EP 539086 pyrimidinolaktámy EP 537937 pyrazinopyrimidinóny DE 4132632 imidazolylpropénové kyseliny EP 535465 imidazolylpropénové kyseliny EP 535463 imidazolylpropénové kyseliny EP 535420 imidazoly EP 534706 chinazolinón alebo pyridopyrimidinóny WO 93/05044 pyrazolotriazíny WO 93/05025 pyrazoly WO 93/04059 imidazoly WO 93/04045 imidazoiinóny JP 05032661 imidazolinóny EP 532410 imidazoiinóny a analógy s väčším kruhom EP 531876 imidazoindolizfny EP 531874 415,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridín-4-karboxylové kyseliny EP 530702 1,2-dihydro-2-oxopyridíny WO 93/03040 tienopyrimidín-4-óny WO 93/03033 imidazo[4,5-d]pyridazíny WO 93/03018 pyrimidíny US 5187168 chinolínové deriváty PV-1882-00.91 aTVI 18.7.2001 20 • «M • ·· ·· • ·· • « • · • • • · • • • • ·· • • ·· ··· ·· «· ·· ··
Patent číslo Opis Ri JP 05017480 tienoimidazoly us 5185340 oxopyrimidíny us 5182288 laktámy FR 2677016 acylaminokyselinové deriváty WO 93/00341 imidazoiy WO 92/22533 4-aminochinolíny US 5124335 kondenzované pyroly EP 490820 acylamínové deriváty EP 490587 pyrazolo-pyrimidín a imidazopyridazíny EP 495626 oxypyridíny, oxychinolíny a imidazoiy EP 497150 3-chinazolín-4-óny EP 497121 imidazoiy EP 498721 1,4-dihydrochinolín-4-óny US 5132216 imidazopyridiny EP 499416 oxypyridíny EP 499415 aminopyridíny EP 499414 kondenzované oxypyridíny EP 500409 4-pyrimidóny EP 500297 2-pyridóny a 2-pyrimidóny EP 502725 kondenzované pyrimidóny EP 502575 1 -(2H)-izochinolinóny EP 502314 benzimidazoiy EP 505098 imidazoiy EP 503785 imidazoiy P V-1882-00.91 aO's/118.7 2001 21
···· · ·· ·· • ·· · ·· · • · · é ·· • · · · · · ·· ··· ·· ·· I Patent číslo Opis Ri JP 04230683 7-aza a 4-azabenzimidazoly (t. j. imidazopyridíny) EP 507594 chinolíny JP 04235988 imidazopyridazíndióny EP 505893 imidazopyridíny FR 267891 pyrazolóny US 145699 pyridopyrimidíny EP 515265 deriváty pyrimidínu EP 511791 pyrolopyridíny JP 04257564 benzimidazoly, imidazopyridíny, imidazopyrazíny WO 92/16524 benzo-kondenzované laktámy EP 516392 naftyridóny a pyrido[c,b]pyrolidóny WO 92/19211 imidazobenzochinóny JP 04295478 imidazo[4,5-b]pyridiny EP 5212768 triazolopyrimidiny WO 92/21666 tiazolové deriváty EP 518033 imidazo[4,5-c]pyridín-4-karboxyláty a iné heterocykiy US 5087702 3H-imidazo-[4,5-b]pyridíny US 5087634 N-substituované imidazol-2-óny WO 92/00977 imidazoly EP 475206 rôzne 6-členné heterocykiy WO 92/02508 oxychinolíny WO 92/04343 tetrahydrobenzazoly WO 92/04335 1H-1,2,4-triazoly EP 475898 azacyklické zlúčeniny vrátane imidazolinónov PV.]882-00.91a/Ts/) 18 7.2001 • · · · ·· ·· ·· • t · · · · · • · · · ·· · · • · · ······· ·· ··· ·· ·· ·· ···
Patent číslo Opis Ri EP 481448 dihydropyrimidíny WO 92/05161 1,3,5-trisubstituované 1,2,4-triazoly WO 92/07852 deriváty xantinu JP 04120072 deriváty pyrimidínu EP 487252 chinolíny a 1,5-naftyridínové deriváty EP 483683 tienoimidazoly EP 470543 kondenzované imidazoly EP 468470 kondenzované imidazoly EP 467207 puríny WO 91/19715 imidazo[4,5-d]pyridazíny WO 91/19697 pyridíny EP 465368 imidazoly EP 465323 pyridíny WO 91/18888 triazolóny EP 461039 benzimidazoly US 5066586 pyridoimidazoly EP 459136 benzimidazoly WO 91/17148 triazoly EP 456510 pyridoimidazoly EP 456442 chinolíny WO 91/15479 imidazoly, oxazoly, tiazoly, WO 91/15209 pyrimidíny EP 453210 pyridíny WO 91/14679 imidazolinóny alebo pyrimidinóny P V-1882*00.91 a/Ts/1 18 7 2001 23 ·· ··
• · · I • < Μ
Patent číslo Opis R! us 5053329 imidazopyridíny us 5049565 konjugované imidazopyridíny EP 449699 pyrazoly EP 446062 pyrazoly EP 445811 pyridín-4-óny a pyrimidín-4-óny EP 443983 amidy, sulfónamidy, karbamáty EP 443568 tienopyridín-4-óny, tienopyrimidín-2,4-dióny EP 442473 pyrimidín-2,4-dióny EP 435827 pyrimidinóny EP 434038 kondenzované imidazoly EP 432737 cykloheptimidazolóny WO 91/07404 azachinolíny EP 430300 xantíny EP 426021 kondenzované imidazoly EP 425921 benzimidazoly EP 424317 pyrimidíny EP 420237 kondenzované imidazoly EP 419048 pyrimidinóny EP 415886 kondenzované imidazoly EP 512848 oxychinolíny EP 412594 triazolinóny EP 411466 chinazolinóny EP 411507 pyrazol-3-karboxyláty WO 91/00281 imidazoly PV-1882-00.91 a/Ts/118 7.2001 24
MM • · • · · ·· ··· ·· ·· • · · ·
• · M ·· ·· • · • · » · ··
Patent číslo Opis Ri wo 91/00277 imidazoly EP 409332 triazoly EP 407342 pyrimidinóny EP 407102 kondenzované imidazoly EP 401030 kondenzované imidazoly EP 400974 kondenzované imidazoly EP 400835 benzimidazoly EP 399732 benzimidazoly EP 399731 kondenzované imidazoly EP 392317 benzimidazoly EP 890719 imidazoly EP 323841 pyroly, pyrazoly a triazoly EP 291969 bifenyltetrazoly EP 253310 imidazoly WO 95/28419 indazoly EP 638572 kondenzované imidazoly DE 4320432 aminopyridyl, imidazoly, kondenzované imidazoly JP 06279437 imidazoly EP 624583 pyridóny EP 623611 pyridíny alebo 2-pyridóny US 5348955 diacylpiperiazíny WO 94/07486 benzo-kondenzované laktámy JP 06128256 imidazopyridíny US 5298517 imidazoly PV-l 882-00.9 la/Ts/118.7.2001 25 ···· · ·· ·· ι· • ·· ···· ··· • · · · ·· · « • · ·· « « ··· · ··· ·· ·· ·· ···
Patent číslo Opis Ri us 5286729 chinazolinóny DE 4203872 imidazo[1,2-a]pyridíny GB 2263637 kondenzované imidazoly US 5177097 imidazolóny EP 519831 imidazoly a pyrimidíny US 5153347 fosfonáty alebo fosfináty DE 4034728 tienoimidazoly DE 4032522 tienoimidazoly EP 461040 kondenzované imidazoly DE 4006693 benzimidazoly US 4916129 imidazoly US 4880804 benzimidazoly WO 97/15556 3-spiroindolín-2-óny US 5266583 imidazoly EP 573218 imidazoly US 5264447 imidazoly EP 569794 benzopyridóny alebo pyridopyridóny US 5091390 kondenzované imidazoly US 5256658 morfolíny, piperídíny, piperazíny, tiomorfolíny EP 546358 benzimidazoly PY-l 882-00.91 a/Ts/1 18 7 2001 26 • eee • • ·· • e • e • · ·· • · • e • e • · • · ·· ·· ··· ·· ·· • e ··
Metódy prípravy
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť pripravené metódami, ako sú tie, ktoré sú uvedené v nasledujúcich schémach I až XIII.
Rozpúšťadlá, teploty, tlaky a iné reakčné podmienky môžu byť vybrané odborníkom v odbore. Východiskové látky sú komerčne dostupné alebo ich môže jednoducho pripraviť odborník v odbore.
Nasledujúce definície sú definíciami symbolov použitých v schémach I až XIII: AA vodík, halogén (chlór, bróm, jód) alebo -OSO2CF3; BB vhodné skupiny chrániace dusík, napríklad metoxymetylové- [MOM], benzyloxymetylové- [BOM], 2-(trimetylsily)etoxymetylové- [SEM], metoxyetoxy-metylové- [MEM] a t-butylové skupiny: DD S„2 alebo Sn1 odstupujúce skupiny napríklad halogén (Cl, Br, I) a sulfonáty (-0S02-aryl (napríklad -0S02Ph alebo -0S02PhCH3) alebo -0S02-alkyl (napríklad -OSO2CH3 alebo -0S02CF3)); EE halogén (chlór, bróm, jód) alebo -OSO2CF3; GG ester bórnátu alebo kyseliny bóru alebo trialkystanán; HH atóm kovu ako je cín, zinok, horčík alebo lítium ako časť organokovovej zlúčeniny používanej ako medziprodukt na reakciu aryl-aryl sprostredkovanej prechodným kovom. JJ -CN, -CHO alebo -CO2R20 kde R2o je vodík alebo C1 až C3 alkyl.
Príklady podmienok na tvorbu a odstránenie vhodných chrániacich skupín dusíka môžu byť nájdené v T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons., Inc. New York, 1991, str. 309 - 405.
Odborníkovi v odbore je tiež zrejmé, že heteroarylsuífónamid-NH v zlúčeninách podľa vynálezu bude mať tiež charakter karboxylovej kyseliny a tak spôsoby používané na chránenie karboxylových kyselín môžu byť aplikovateľné na chránenie dusíka NH sulfónamidov podľa vynálezu, vrátane medziproduktov zlúčenín vzorca I. Príklady podmienok tvorby a odstránenia vhodných chrániacich skupín karboxylovej kyseliny môžu Dyť nájaene v T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons., Inc. New York, 1991, str. 175 - 276. PV-1882-00.91a/Ts/1 18 7.2001 27 ···· • ·· ·· ·· · • ·· • • • · • · ·· • • • • ·· á · · ·· ··· ·· • · M ··
Schéma I νιι νι ιν
Zlúčeniny vzorca I môžu byť pripravené odstránením chrániacich skupín (deprotekciou) zlúčeniny II, kde BB je vhodná chrániaca skupina dusíka. Príklady podmienok deprotekcie a chrániace skupiny dusíka môžu byť nájdené v T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons., Inc. New York, 1991, str. 309 - 405. Výhodné chrániace skupiny dusíka sú metoxymetylové (MOM), metoxyetoxymetylové (MEM) a 2-(trimetylsilyl)etoxymetylové (SEM) skupiny.
Zlúčeniny vzorca II môžu byť pripravené paládiom katalyzovaným zlučovaním zlúčeniny vzorca II so zlúčeninou vzorca VII za prítomnosti vhodnej bázy v inertnom rozpúšťadle. Príklady paládiových katalyzátorov zahrňujú tetrakis(trifenylfosfín)-paládium, chlorid paladnatý alebo octan paladnatý. Výhodným paládiovým katalyzátorom je tetrakis(trifenylfosfin)lpaládium. Príklady báz zahrňujú terciáme amíny, ako sú trietylamín alebo vodný uhličitan draselný, sodný alebo cézny, ale bez obmedzenia na ne. Výnodnými oazami je vodný unličnan soaný. PriKiaay rozpúšťadiel zahrňujú tetrahydrofurán, 1,4-dioxán, acetonitril, toluén, benzén alebo alkoholy s priamym reťazcom alebo ich kombinácie. Výhodným rozpúšťadlom je PV-l 882-00.9 la/Ts/1 IS 7.2001 28 • Ml • ·· ·· • • ·· • · ee • e • • • ·· • • • e • • • · • • ·· ··· ·· ·· ·· zmes toluénu a etanolu. Reakčné teploty sú napríklad medzi asi 25 °C až 125 °C, výhodne medzi asi 65 “C a 110 eC.
Zlúčeniny vzorca III môžu byť pripravené zo zlúčeniny vzorca IV odstránením odstupujúcej skupiny (DD) konjugátovou bázou zlúčeniny R-ι-Η, kde Ri je definovaná vyššie, s použitím bázy v inertnom rozpúšťadle. Príklady báz zahrňujú uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan cézny, hydrid sodný, hydrid draselný alebo alkyllítia. Výhodnú bázu predstavuje hydrid sodný. Príklady inertných rozpúšťadiel zahrňujú étery (tetrahydrofurán, 1,4-dioxán, dietyléter) alebo N,N-dimetylformamid. Výhodné rozpúšťadlo predstavuje Ν,Ν-dimetylformamid. Reakčné teploty sú napríklad medzi asi 0 °C až asi 154 °C, výhodne medzi asi 65 °C a 110 °C.
Zlúčeniny vzorca III môžu byť tiež pripravené Misunobuovou reakciou medzi zlúčeninou vzorca VI a konjugátovou kyselinou Ri-H, výhodne s použitím fosfínu a oxidačného činidla, v inertnom rozpúšťadle. Príklady fosfínov zahrňujú tríalkylfosfíny, triarylfosfíny a tríalkylfosfíny nesené polymérmi. Výhodný fosfín predstavuje trifenylfosfín. Príklady oxidačných činidiel zahrňujú dietylazodikarboxylát, diizopropylazodikarboxylát alebo tetrabrómmetán. Výhodné oxidačné činidlo predstavuje dietylazodikarboxylát. Príklady inertných rozpúšťadiel zahrňujú étery (tetrahydrofurán, 1,4-dioxán, dietyléter), acetonitril alebo N,N-dimetylformamid. Výhodným rozpúšťadlom je Ν,Ν-dimetylformamid. Reačné teploty sú napríklad medzi asi 0 °C až 154 °C, výhodne medzi asi 20 °C a 65 °C.
Zlúčeniny vzorca IV (zvlášť tie, kde DD je -0S02Ph, -0S02PhCH3, -0S02CH3, -OSO2CF3) môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca VI sCIS02Ph, CIS02PhCH3, CISO2CH2 alebo (CF3S02)20 za prítomnosti bázy v inertnom rozpúšťadle.
Zlúčeniny vzorca VI môžu byť pripravené redukciou zlúčeniny vzorca VII s použitím vhodného redukčného činidla v inertnom rozpúšťadle.
Zlúčeniny vzorca VII sú buď komerčne dostupné alebo dostupné prostriedkami známymi odborníkovi v odbore.
Zlúčeniny vzorca VIII môžu byť pripravené lítiáciou zlúčeniny vzorca IX, kde AA je vodík alebo halogén (chlór, bróm, jód), a reakciou výsledného aryllítia so zodpovedajúcim derivátom borátu. PV-1882-00.9I&TS/118.7.200] 29 29 • f ·· • i ·· ·· • · · · · · · • · ·· · · ·· ··· ·· ·· ·· ···
Zlúčeniny vzorca IX môžu byť pripravené chránením dusíka v zlúčenine vzorca XI. Príklady skupín chrániacich dusík a spôsoby chránenia dusíka sú rovnaké ako pri chránení amínov, napríklad tie, ktoré sú opísané v T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons., Inc. New York, 1991.
Zlúčeniny vzorca XI môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca XII so zlúčeninou R3-NH2.
Zlúčeniny vzorca XII sú buď komerčne dostupné alebo sú dostupné spôsobmi známymi odborníkovi v odbore.
Schéma II
Zlúčeniny vzorca I môžu byť pripravené odstránením chrániacich skupín zo zlúčeniny II, ako je opísané v schéme I.
Zlúčeniny vzorca II môžu byť pripravené zo zlúčeniny vzorca XIV odstránením odstupujúcej skupiny (DD) konjugátovou bázou zlúčeniny RrH, kde R1 je definovaná vyššie, s použitím bázy v inertnom rozpúšťadle. Príklady báz zahrňujú uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan cézny, hydrid sodný, hydrid draselný alebo alkyllítia. Výhodnú bázu predstavuje hydrid sodný. Príklady inertných rozpúšťadiel zahrňujú étery (tetrahydrofurán, 1,4-dioxán, dietyléter) alebo Ν,Ν-dimetylformamid. PV- ] 882-00,91 a/Ts/I 1S 7.2001
·· ·· ·· • · · · · • · ·· I · • · • · · · · · · ου .......... Výhodné rozpúšťadlo predstavuje Ν,Ν-dimetylformamid. Reakčné teploty sú napríklad medzi asi 0 °C až asi 154 'C, výhodne medzi asi 25 °C a 110 °C.
Zlúčeniny vzorca II môžu byť tiež pripravené Misunobuovou reakciou medzi zlúčeninou vzorca XV a konjugátovou kyselinou Ri-H, výhodne s použitím fosfínu a oxidačného činidla, v inertnom rozpúšťadle. Príklady fosfínu zahrňujú trialkylfosfíny, triarylfosfíny a trialkylfosfíny nesené polymérmi. Výhodný fosfín predstavuje trifenyl-fosfín. Príklady oxidačných činidiel zahrňujú dietylazodikarboxylát, diizopropylazodi-karboxylát alebo tetrabrómmetán. Výhodné oxidačné činidlo predstavuje dietylazodikarboxylát. Príklady inertných rozpúšťadiel zahrňujú étery (tetrahydrofurán, 1,4-dioxán, dietyléter), acetonitril alebo Ν,Ν-dimetylformamid. Výhodným rozpúšťadlom je Ν,Ν-dimetylformamid. Reakčné teploty ležia napríklad medzi asi 0 °C až 154 °C, výhodne medzi 20 °C a 65 eC.
Zlúčeniny vzorca XIV môžu byť pripravené zo zlúčenín vzorca XV s použitím spôsobov dobre známych zo stavu techniky. Napríklad zlúčeniny vzorca XIV (DD =
Br) môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny XV s tetrabrómmetánom a trifenyl-fosfínom vo vhodnom rozpúšťadle ako je toluén alebo tetrahydrofurán.
Zlúčeniny vzorca XV môžu byť pripravené redukciou zlúčeniny vzorca XVI s použitím vhodného redukčného činidla v inertnom rozpúšťadle. Počas tejto operácie výhodne R2 nie je amid, ester, karboxylová kyselina alebo aldehyd.
Zlúčeniny vzorca XVI môžu byť pripravené paládiom katalyzovaným zlučovaním zlúčeniny vzorca VII so zlúčeninou vzorca IX za prítomnosti vhodnej bázy a inertného rozpúšťadla, ako je opísané v schéme I.
Zlúčeniny vzorca VII sú dostupné prostriedkami známymi odborníkovi v odbore. PV-1882-00.91a/Ts/118 7.2001 31
Zlúčeniny vzorca XVII (ktoré sú zlúčeninami vzorca I, kde R2 je R2a. kde R2a je -CH2N(R2i)(C=0)N(Ri9)R2o, -CH2N(R2i)(C=0)0R18 alebo CH2N(R2i)(C=0)R22), môžu byť pripravené zo zlúčenín vzorca XVIII (tiež zlúčeniny vzorca I, kde R2 je -CH2NHR21) reakciou zlúčeniny vzorca XVII s aktívnym esterom (t. j. z karboxylovej kyseliny ako je R22COOH za prítomnosti vhodného kondenzačného činidla, ako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC) alebo chloridu kyseliny (t. j. R22(C=0)CI) alebo izokyanátu (t. j. RieN=C=0) alebo chlómnravčanu (t. j. Ri80(C=0)CI) za prítomnosti vhodnej bázy ako je trietylamín a katalyzátora, ako je 4-dimetylaminopyridín, v inertnom rozpúšťadle. Tento krok môže byť napríklad uskutočnený kombinačne za tvorby sady týchto zlúčenín.
Zlúčeniny vzorca XVIII môžu byť pripravené redukčnou amináciou zlúčenín vzorca XIV (zlúčeniny vzorca I, kde R2 je -CHO) s použitím primárneho amínu, ako je R2iNH2, za prítomnosti vhodného redukčného činidla, ako je triacetoxybórhydrid sodný, v inertnom rozpúšťadle.
Zlúčeniny vzorce XIX môžu byť pripravené odstránením chrániacich skupín zc zlúčenín vzorca XX, kde BB je vhodná chrániaca skupina dusíka, ako je opísané v schéme I. PV-1882-00.9 laTs/I 18 7 2001 32 ···· • ·· ·· ·· · • ·· • · · · • · ·· • • • é ·· • · · • ·· ··· ·· ·· ·· · ·
Zlúčeniny vzorca XX môžu byť pripravené paládiom katalyzovaným zlučovaním zlúčeniny vzorca XXI so zlúčeninou vzorca VII za prítomnosti vhodnej bázy a inertného rozpúšťadla, ako je opísané v schéme I.
Zlúčeniny vzorca XXI môžu byť pripravené v dvoch krokoch zo zlúčeniny vzorca XXIII, najskôr odstránením odstupujúcej skupiny (DD) konjugátovou bázou zlúčeniny Ri-H, kde Ri je definovaná vyššie, s použitím vhodnej bázy v inertnom rozpúšťadle, ako je opísané v schéme I, za vzniku zlúčeniny vzorca XXII. Následná deprotekcia acetalu v zlúčenine vzorca XXII s použitím spôsobov dobre známych zo stavu techniky, vedie k zlúčenine vzorca XXI.
Zlúčeniny vzorca XXII môžu byť tiež pripravené Misunobuovou reakciou medzi zlúčeninou vzorca XXIV a konjugátovou kyselinou Ri-H s použitím fosfinu a oxidačného činidla v inertnom rozpúšťadle. Príklady fosfínov zahrňujú trialkylfosfiny, triarylfosfíny a trialkylfosfiny nesené polymérmi. Príklady oxidačných činidiel zahrňujú dietylazodikarboxylát, diizopropylazodikarboxylát alebo tetrabrómmetán. Príklady inertných rozpúšťadiel zahrňujú étery (tetrahydrofurán, 1,4-dioxán, dietyléter), acetonitril alebo N,N-dimetylformamid.
Zlúčeniny vzorca XXIII môžu byť pripravené zo zlúčeniny vzorca XXIV s použitím spôsobov dobre známych zo stavu techniky. Napríklad zlúčeniny vzorca XXIII (DD = Br) môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny XXIV s tetrabrómmetánom a trifenylfosfínom vo vhodnom rozpúšťadle, ako je toluén alebo tetrahydrofurán.
Zlúčeniny vzorca XXIV môžu byť pripravené v dvoch krokoch zo zlúčeniny vzorca XXV parciálnou redukciou nitrilovej skupiny na aldehyd s použitím vhodného redukčného činidla, ako je diziobutylalumíniumhydrid s následnou redukciou aldehydu na hydroxymetyl s použitím činidla, ako je tetrahydridoboritan sodný.
Spôsoby prípravy zlúčenín vzorca XXV a XXVI sú známe zo stavu techniky (H.-Y. Zhang, a koľ, Tetrahedron, 50,11339 -11362 (1994)) PV-1882-00.91a/Ts/I IS 7.2001 33 ···· • ·· ·· ·· · • ·· • · · · • · ·· • • • · ·· • · · • ·· ··· ·· ·· ·· ···
Schéma IV
xx χχχι xxx χχιχ
Zlúčeniny vzorca XXIX (ktoré sú zlúčeninami vzorca I, kde R2 je -CH2Y) môžu byť pripravené odstránením chrániacich skupín zo zlúčeniny vzorca XXX, ako je opísané v schéme I.
Zlúčeniny vzorca XXX môžu byť pripravené zo zlúčeniny vzorca XXXI oddelením odstupujúcej skupiny (DD) konjugátovou bázou zlúčeniny Y-H, kde Y je definovaná vyššie, s použitím bázy v inertnom rozpúšťadle. Príklady báz zahrňujú uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan cézny, hydrid sodný, hydrid draselný alebo alkyllítia. Výhodnou bázou je hydrid sodný.
Zlúčeniny vzorca XXXI môžu byť pripravené zo zlúčenín vzorca XX s použitím spôsobov dobre známych zo stavu techniky. Napríklad zlúčeniny vzorca XXXI (DD = Br) môžu byť pripravené zo zlúčenín XX v dvoch krokoch: najskôr redukciou aldehydu na hydroxymetylovú skupinu s použitím vhodného redukčného činidla, ako je tetrahydridoboritan sodný, a potom konverziou hydroxymetylovej skupiny na brómmetylovú skupinu s použitím tetrabrómmetánu a trifenylfosfinu vo vhodnom rozpúšťadle, ako je toluén alebo tetrahydrofurán. PV-lSS2-00.91a/Ts/l 18 7 2001 I·· 34 ·· ·· • · · « ♦ · #·
Schéma V
Zlúčeniny vzorca XXXII (ktoré môžu byť využité napríklad v spôsoboch v predchádzajúcich schémach) môžu byť pripravené cyklizáciou zlúčenín vzorca XXXIII za prítomnosti ortoesteru XXXIV s použitím katalytického množstva slabej kyseliny, ako je kyselina octová. Reakčné teploty sú napríklad medzi asi 25 °C až 154 °C, výhodne medzi 60 eC a 110 eC.
Zlúčeniny vzorca XXXIII (napríklad kde R13 a R14 spolu s atómami, ku ktorým sú viazané, tvoria päťčlenný kruh
) môžu byť pripravené zo zlúčenín vzorca XXXVI v dvoch krokoch: (1) acyláciou zlúčeniny XXXVI s N-chránenou aminokyselinou za prítomnosti vhodného kondenzačného činidla, ako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC) alebo (benzotriazol-l-yloxy)tripyrolidinofosfóniumhexafluórfosfát (PyBOP) vo vhodnom rozpúšťadle, ako je N,N-dimetylformamid, a (2) odstránením chrániacej skupiny.
Vhodné podmienky a vhodné chrániace skupiny dusíka a zodpovedajúce '••ίο i \/ T \Aŕ Crôanfl o D Π Λ/Ι \/V/1 *+e f»Ohrfl<llC<ir\j W W Im I > I laf V k i I w W M V I t » l ^ M M I > v & t W i t i I « W kb
Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons., Inc. New York, 1991, str. 309 - 405. PY-188:-00.9 UTs/l 18 7.2001 ···· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · ·· · ·
Zlúčeniny vzorca XXXVI môžu byť pripravené redukciou zlúčenín vzorca XXXVI s použitím vhodných redukčných činidiel ako je diborán alebo tetrahydridohlinitan lítny vo vhodnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán.
Zlúčeniny vzorca XXXVII môžu byť pripravené zo zlúčenín vzorca XXXVIII, ako je uvedené v schéme III.
Zlúčeniny vzorca XXXVIII môžu byť pripravené spôsobmi známymi zo stavu techniky.
Schéma VI
XXXlXb
Zlúčeniny vzorca I môžu byť pripravené odstránením chrániacich skupín zo zlúčeniny vzorca II, ako je opísané v schéme I.
Zlúčeniny vzorca II môžu byť pripravené paládiom katalyzovanou reakciou zlúčeniny vzorca IX (ako je opísané v schéme I), kde AA je -OSO2CF3 alebo halogén (chlór, bróm alebo jód; výhodne bróm alebo jód) so zlúčeninou vzorca XXXIXa, kde GG je kyselina boritá alebo ester, za prítomnosti bázy a inertného rozpúšťadla, ako je opísané v schéme I.
Zlúčeniny vzorca II môžu byť tiež pripravené paládiom alebo niklom katalyzovanýmí kondenzáciami zlúčeniny vzorca IX (ako je opísané v schéme I), kde AA je halogén (chlór, bróm alebo jód; výhodne bróm alebo jód) so zlúčeninou vzorca XXXlXb, kde HH je vhodný atóm kovu nesúci vhodné ligandy. Príklady atómov kovu PV-1882-00.9 lafls/1 18 7.2001 36 36 ···· ·· ♦· ·· • · · · · · · • · ·· · · ·· ·· ·· ··· zahrňujú cín, zinok, horčík a lítium. Príklady katalyzátorov zahrňujú tetrakis(trifenyl-fosfín)paládium a dichlórbis(trifenylfosfín)nikel(ll).
Zlúčeniny vzorca XXXIXa alebo XXXIXb môžu byť pripravené lítiáciou zlúčeniny vzorca III, kde EE je halogén (chlór, bróm alebo jód; výhodne bróm alebo jód), potom reakciou výsledného aryllítia s vhodným derivátom borátu alebo s vhodným zinočnatým, cínatým alebo horečnatým činidlom.
Zlúčeniny vzorca III môžu byť pripravené spôsobmi opísanými v schéme I. Schéma VII
Zlúčeniny vzorca I môžu byť pripravené termickou reakciou zlúčeniny vzorca XL s heterocyklickou zlúčeninou vzorca R3-X, kde X je halogén (fluór, chlór, bróm alebo jód) za prítomnosti bázy a inertného rozpúšťadla. Príklady báz zahrňujú hydrid sodný, uhličitan draselný, hydrid draselný a bis(trimetylsilyl)amid draselný, výhodne hydrid sodný. Príklady rozpúšťadiel zahrňujú Ν,Ν-dimetylformamid a N,N-dimetylacetamid. Reakčné teploty sú napríklad medzi asi 80 °C a 150 °C, výhodne medzi 110 °C a 130 °C.
Zlúčeniny vzorca I môžu byť tiež pripravené reakciou zlúčeniny vzorca XL s heterocyklickou zlúčeninou vzorca R3-X, kde X je halogén (chlór, bróm alebo jód) za PV-1882*00.9la/Ts/I 18 7.2001 37 é··· • #· ·· ·· · • ·· • · · · • · ·· • • • · ·· • · · • e ··· ·♦ ·· ·· ·· prítomnosti paládiového katalyzátora, fosfínového ligandu, bázy a inertného rozpúšťadla. Príklady paládiových katalyzátorov zahrňujú octan paladnatý a tris(dibenzylidénacetón)paládium, výhodným paládiovým katalyzátorom je octan paladnatý. Výhodný fosfínový ligand je 2,2'-bis(difenylfosfino)-1.1 '-binaftyl. Príklady báz zahrňujú hydrid sodný a t-butoxid sodný. Výhodnou bázou je hydrid sodný. Reakčné teploty ležia napríklad medzi asi 20 °C a 110 °C, výhodne medzi 85 °C a 110 eC.
Zlúčeniny vzorca XL môžu byť pripravené odstránením chrániacich skupín (deprotekciou) zo zlúčeniny vzorca XLI, kde BB je vhodná chrániaca skupina dusíka. Príklady podmienok na chránenie a deprotekciu dusíkových funkčných skupín môžu byť nájdené v T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons., Inc. New York, 1991, str. 309 - 405. Výhodnou chrániacou skupinou BB v schéme VII je terciámy butyl. Príklady deprotekčných podmienok zahrňujú použitie kyselín, ako je kyselina trífluóroctová.
Zlúčeniny vzorca XLI môžu byť pripravené paládiom katalyzovanými kondenzačnými reakciami zlúčeniny vzorca III (ako je opísaná v schéme I), kde EE je halogén (chlór, bróm alebo jód, výhodne bróm alebo jód) so zlúčeninou vzorca XLII, kde GG je kyselina boru alebo ester, za prítomnosti bázy a inertného rozpúšťadla, ako je opísané v schéme I.
Zlúčeniny vzorca XLII môžu byť pripravené lítiáciou zlúčeniny vzorca XLHI v inertnom rozpúšťadle, nasledovanou reakciou výsledného aryllítia so zodpovedajúcim derivátom borátu. Príklady činidiel na lítiačnú reakciu zahrňujú n-butyllítium a t-butyllítium. Príklady rozpúšťadiel zahrňujú étery, ako je tetrahydrofurán, buď samotný alebo v kombinácii s uhľovodíkovými rozpúšťadlami, ako je hexán. Výhodným rozpúšťadlom je zmes tetrahydrofuránu a hexánu.
Zlúčeniny vzorca XLI II sú buď komerčne dostupné alebo sú dostupné spôsobmi známymi pre odborníka v odbore. PV-1882-00.91a/Ts/l 18 7.2001 38 38 ···· • ·· ·· ·· ·· · · · · ♦ · • · · ♦· · · ··· ·· ·· ·· ·«·
Schéma Vili
Zlúčeniny vzorca XXIX (ktoré predstavujú určité zlúčeniny vzorca I, kde R2 je -CH2Y, ako sú opísané v schéme IV), môžu byť pripravené zo zlúčeniny vzorca XIX (ktorou je zlúčenina vzorca I, kde R2 je -CHO, ako je opísaná v schéme III) v dvoch krokoch, ktorými sú: 1) redukčná aminácia zlúčeniny XIX za prítomnosti primárneho amínu R3oNH2l kde R3o je karboxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl alebo aminoalkyl, s použitím vhodného redukčného činidla, ako je triacetoxybórhydrid sodný, za vzniku amínu ako medziproduktu; 2) následná cyklizácia s použitím vhodného cyklizačného činidla vedie k zlúčenine XXIX.
Keď je R30 karboxyalkyl, vhodné cyklizačné činidlá zahrňujú karbodiimidy, ako je diizopropylkarbodiimid. Keď je R30 hydroxyalkyl alebo aminoalkyl, vhodné cyklizačné činidlá zahrňujú fosgén a 1,1'-karbonyldiimidazol. Keď je R30 alkoxykarbonylalkyl, vhodné cyklizačné činidlá zahrňujú terciáme aminové bázy, ako je trietylamín a N.N-diizopropyletylamín.
Zlúčeniny vzorca XIX môžu byť pripravené odstránením chrániacich skupín zo zlúčeniny vzorca XX, a kg je opísané v scneme 11,. PV-1882>00.9 laTs/I18 7 2001
Zlúčeniny vzorca XXIX môžu byť tiež pripravené odstránením chrániacich skupín zo zlúčeniny vzorca XXX, ako je opísané v schéme I.
Zlúčeniny vzorca XXX môžu byť tiež pripravené zo zlúčeniny vzorca XX s použitím dvojkrokového spôsobu opísaného vyššie na tvorbu zlúčenín vzorca XXIX zo zlúčeniny vzorca XIX.
Schéma IX
Zlúčeniny vzorca XLIV (ktoré sú zlúčeninami vzorca I, kde Ri je D, ako je definované pre vzorec I) môžu byť pripravené odstránením chrániacich skupín zo zlúčeniny vzorca XLV, ako je opísané v schéme I.
Zlúčeniny vzorca XLV môžu byť pripravené acyláciou zlúčeniny vzorca XLVI s použitím buď karboxylovej kyseliny, ako je R6COOH, za prítomnosti vhodného kondenzačného činidla, ako je dicyklohexylkarbodiimid, alebo zodpovedajúceho chloridu kyseliny alebo anhydridu kyseliny za prítomnosti vhodnej bázy, ako je trietvlamín
PV-1882-00.9larts/l IS.7 200I 40 • · ·· ·· ♦ ·· ·· • ♦ ♦ · • · é· • · ♦ · • · · · ·♦ ·· ·· ♦ ·
Zlúčeniny vzorca XLVI môžu byť pripravené redukciou zlúčeniny vzorca XLVII za prítomnosti primárneho amínu, ako je H2NCHR7R9, za prítomnosti vhodného redukčného činidla, ako je triacetoxybórhydrid sodný.
Zlúčeniny vzorca XLVII môžu byť pripravené redukciou zlúčeniny vzorca XVI, ako je opísaná v schéme II, kde JJ je -CN, alebo CO2R20. kde R2o je vodík alebo až C3 alkyl, s použitím prostriedkov známych odborníkovi v odbore.
Zlúčeniny vzorca XLVII môžu byť tiež pripravené oxidáciou zlúčeniny XV, ako je definovaná v schéme II, s použitím prostriedkov známych odborníkovi v odbore.
Schéma X
Zlúčeniny vzorca XLIV (ktoré sú zlúčeninami vzorca I kde R1 je D, ako je definovaná vo vzorci I) môžu byť pripravené acyláciou zlúčeniny vzorca LXI buď s použitím karboxylovej kyseliny, ako je ReCOOH, za prítomnosti vhodného kondenzačného činidla, ako je dicyklohexylkarbodiimid, alebo zodpovedajúceho chloridu kyseliny alebo anhydridu kyseliny za prítomnosti bázy, ako je trietylamín.
Zlúčeniny vzorca LXI môžu byť pripravené redukciou zlúčeniny vzorca LXII za prítomnosti primárneho amínu, ako je H2NCHR7R9 za prítomnosti vhodného redukčného činidla, ako je triacetoxybórhydrid sodný.
Zlúčeniny vzorca LXII môžu byť pripravené odstránením chrániacich skupín zo zlúčeniny vzorca LXII (ktorá je zlúčeninou vzorca XVI, kde JJ je CHO), axo je opísaná v schéme I. PV-1882-00.9la/Ts/I 18 7.2001
Zlúčeniny vzorca LXIV (ktoré sú zlúčeninami vzorca I, kde R2 je -N(Rig)R2o) môžu byt' pripravené redukciou zlúčeniny vzorca LXV za prítomnosti alifatického, aromatického alebo heteroaromatického aldehydu s použitím vhodného redukčného činidla, ako je triacetoxybórhydrid sodný.
Zlúčeniny vzorca LXV (ktoré sú zlúčeninami vzorca I, kde R2 je -NHR19) môžu byť obdobne pripravené redukciou zlúčeniny vzorca LXVI za prítomnosti alifatického, aromatického alebo heteroaromatického aldehydu s použitím vhodného redukčného činidla, ako je triacetoxybórhydrid sodný.
Zlúčeniny vzorca LXVI (ktoré sú zlúčeninami vzorca I, kde R2 je -NH2) môžu byť pripravené redukciou zlúčeniny vzorca LXVII pomocou vhodného redukčného činidla, ako je dihydrát chloridu cínatého, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etylacetát.
Zlúčeniny vzorca LXVII (ktoré sú zlúčeninami vzorca I, kde R2 je -NO2) môžu byť pripravené odstránením chrániacich skupín zo zlúčeniny vzorca LXVIIi, ako je opísaná v schéme I.
Zlúčeniny vzorca LXVIII (ktoré sú zlúčeninami vzorca II, kde R2 je -NO2) môžu byť pripravené spôsobmi opísanými na prípravu zlúčenín vzorca II v schémach I a II. PV-1882-00.9 laTs/l 18 7.2001
Schéma XII
Zlúčeniny vzorca LXIX (ktoré sú zlúčeninami vzorca I, kde R2 je -N(R21)(C=0)R22) môžu byt’ pripravené acyláciou zlúčeniny vzorca LXVa (pripravené spôsobom opísaným v schéme XI pre zlúčeninu vzorca LXV) buď s použitím karboxylovej kyseliny, ako je R22COOH, za prítomnosti vhodného kondenzačného činidla, ako je dicyklohexylkarbodiimid, alebo zodpovedajúceho chloridu kyseliny alebo anhydridu kyselín za prítomnosti vhodnej bázy, ako je trietylamín.
Zlúčeniny vzorca LXX (ktoré sú zlúčeninami vzorca I, kde R2 je -N(R2i)S02R22) môžu byť pripravené sulfonyláciou zlúčeniny vzorca LXVa s použitím buď sulfonylchloridu, ako je R22S02CI, alebo zodpovedajúceho anhydridu sulfónovej kyseliny, za prítomnosti vhodnej bázy, ako je trietylamín.
Schéma XIII
CH2N(R2i)S02R22) môžu byť pripravené sulfonyláciou zlúčeniny vzorca XVIII (pripravené spôsobom opísaným v schéme III) s použitím buď sulfonylchloridu, ako je PV-1882-00.9 laTs/I 18 ”001 43 43 ·· *♦ ·· • · • · • · • · ·· • · • · • · · • ♦ • · • · • · ·· ·· ·· ···· • · ·· R22SO2CI, alebo zodpovedajúceho anhydridu sulfónovej kyseliny, za prítomnosti vhodnej bázy, ako je trietylamín.
Tento vynález ďalej poskytuje nasledujúce nové zlúčeniny, ktoré môžu byť použité ako medziprodukty pri príprave zlúčenín vzorca I a ich solí:
kde R2 a R3 sú rovnaké, ako u zlúčeniny vzorca I, R50 je hydroxyskupina, chlór, bróm, jód, -0S02-alkyl alebo -0S02-aryl, a R51 je vodík, -CH2OCH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH2Si(CH3)3, -CH2OCH3, -CH2OCHraryl alebo iné vhodné skupiny chrániace dusík;
(LVI) kde R1, R2 a R3 sú rovnaké, ako u zlúčeniny vzorca I, BB je -CH2OCH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH2Si(CH3)3, -CH2OCH3, -CH2OCH2-aryl alebo iné vhodné skupiny chrániace dusík; a R2'
Rss (LVII) PV-1 SS2-00.91 aTs/I 1S 7 2001 kde Ri a R2 sú rovnaké ako u zlúčeniny vzorca I. R52 je chlór, bróm, jód alebo -OSO2CF3.
Tento vynález tiež poskytuje nasledujúci nový spôsob prípravy zlúčeniny vzorca I alebo jej soli, kde uvedený spôsob zahŕuje kroky: a) nahradenie odstupujúcej skupiny R50 ariónom zlúčeniny R1-H zo zlúčeniny vzorca r
(LV) kde Ri, R2 a R3 sú rovnaké, ako u zlúčeniny vzcrca I, R5o je hydroxyskupina, chlór, bróm, jód, -OSCValkyl alebo -0S02-aryl, a Rf je vodík alebo vhodná chrániaca skupina dusíka, s použitím Mitsunobuovej reakc e, alebo nahradzovacej reakcie Sn1 alebo Sn2, s odstránením uvedenej chrániacej skjpiny dusíka, pokiaľ je to vhodné; b) odstránenie chrániacej skupiny dusíka R·· zo zlúčeniny vzorca
(LVI) kde R1, R2 a R3 sú definované rovnako, ako u zlúčeniny vzorca I a R51 je vhodná chrániaca skupina dusíka;
PV-l 882-00.0 laTs^I 18 7 200I 45 ···· · • ·· • · • · • · · ·· ··· ·· ♦· ·· • · · · · · · • · ·· · · • · · · ♦ · · • · · · · · c) organokovové naviazanie zlúčeniny vzorca
Ri r R,
(LVII) so zlúčeninou vzorca R&*
(LIX) kde Ri, R2 a R3 sú definované rovnako, ako u zlúčeniny vzorca I a R51 je vhodná chrániaca skupina dusíka. Keď je R51 chlór, bróm, jód alebo -OSO2CF3, potom je R54 kyselina boritá, ester kyseliny boritej alebo stananový derivát. Keď je R& kyselina boritá, ester kyseliny boritej alebo stananový derivát, potom je R54 chlór, bróm, jód alebo -0S02CF3. d) acylácia zlúčeniny vzorca
PV-188:-00.91a/Ts/118 7.2001 46 46 ···· · • ·· t · • · • · · ·· ··· ·· e e • · e · • · ·· • e e · • e e · ·· e e ·· • · · • · I · · • · ·· · kde Ri a R3 sú definované rovnako ako u zlúčeniny vzorca I a R51 je vodík alebo vhodná chrániaca skupina dusíka acylačným činidlom vzorca Rs5-(C=0)R22. Ri9N=C=0, R55-CO2R18. R55SO2R22, kde R18l R19 a R22 sú rovnaké, ako sú definované pre zlúčeninu vzorca I a R55 je aktivačná skupina pre kyselinu, alebo skupina vyrobená použitím aktivačného činidla kyseliny, s odstránením uvedenej chrániacej skupiny dusíka, pokiaľ je to vhodné; alebo e) redukčná aminácia zlúčeniny vzorca
(LXI) kde R1 a R3 sú definované rovnako ako u zlúčeniny vzorca I a R51 je vodík alebo vhodná chrániaca skupina dusíka s amínom vzorca
kde R23. R24 a x sú definované rovnako ako u zlúčeniny vzorca I s odstránením uvedenej chrániacej skupiny dusíka, pokiaľ je to vhodné.
Priemyselná využiteľnosť
Zlúčeniny vzorca I a ich soli sú antagonisty ako endotelínových (zvlášť ET-1), tak angicter.zír. (zvlášť v„du'alne angiotenzínendotelínových receptorov,,) a sú užitočné pri ošetrení stavov spojených so zvýšenými hladinami ET a/alebo zvýšenými hladinami angiotenzínu II a všetkých PV-l882-00.9lb/Tsfl 1S 7.200] • ·· ·· ·· ·· • · • e • · • • · ·· • · • • · · • i · • · • • · • · • · • · · e· ·· ·· ···· • · 47 endotelín dependentných alebo angiotenzin II dependentných chorôb. Sú tak užitočné ako antihypertenzné liečivá. Podávaním kompozícií obsahujúcich jednu zlúčeninu (alebo kombináciu zlúčenín) podľa vynálezu sa znižuje krvný tlak cicavcov (napríklad človeka) s vysokým krvným tlakom. Sú tiež užitočné pri portálnej hypertenzii, sekundárnej hypertenzii po ošetrení erytropoietínom a nízkoreninovej hypertenzii.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú tiež užitočné pri ošetrovaní chorôb spojených s funkciou renálnych, glomerulárnych a mezangiáinych buniek, vrátane akútneho (ako je ischemické, nefrotoxické alebo glomerulonefritídne) a chronické (ako je diabetické, hypertenzné alebo imunitné sprostredkované) renálne zlyhanie, glomerulárne poškodenie, sekundárne poškodenie obličiek spôsobené vysokým vekom alebo dialýzou, nefroskleróra (hlavne hypertenzívna nefroskleróra), nefrotoxicita (vrátane nefrotoxicity spojenej s vyfarbovacími a kontrastnými činidlami a cyklosporínom), renálna ischémia a primárny vezikoureterálny reflux, glomeruloskleróza a podobne. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú tiež vhodné pri liečení chorôb spojených s parakrinnou a endokrinnou funkciou.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú tiež užitočné pri ošetrení endotoxémie alebo endotoxického šoku, rovnako ako pri ošetrení hemoragického šoku.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú tiež užitočné pri hypoxických a ischemických chorobách a ako antiischemické liečivá na ošetrenie napríklad srdcovej, obličkovej a cerebrálnej ischémie a reperfúzie (ako je napríklad tá nasledujúca po kardiopulmonálnom bypase), koronárnej a cerebrálnej vazospazmy a podobne.
Okrem tohto sú zlúčeniny podľa tohto vynálezu tiež užitočné ako antiarytmické liečivá; antianginálne liečivá; antifibrílatórne liečivá; antiastmatické liečivá; antiaterosklerotické a antiarteriosklerotické liečivá, prídavky do kardioplegických roztokov pre kardiopulmonálne bypasy; pomocné liečivá pri trombolytickej terapii a antidiareálne liečivá. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť užitočné pri liečení infarktu myokardu; liečení períferáinej vaskulámej choroby (napríklad Raynaudovej choroby a Takayashuovej choroby); liečení kardiálnej hypertrofie (napríklad hypertrofickej kardiomyopatíe): liečení primárnej pulmonálnej hypertenzie (napríklad Dlexogenickej embolickej) u dospelých a u novorodencov a pulmonálnej hypertenzie po zlyhaní srdca, pri radiačnom a chemoterapeutickom ošetrení alebo iných traumách; pri PV-1882-00.91 b/Tsfl 18 7.2001 ošetrení vaskulámych chorôb centrálneho nervového systému, ako je mŕtvica, migréna a subarachnoidná hemoragia; pri ošetrení porúch správania centrálneho nervového systému; pri ošetrení gastrointestinálnych chorôb, ako je vredová ulceratívna kolitída, Crohnova choroba, gastrické mukozálne porušenie, vredové a ischemické choroby čriev; pri ošetrení chorôb žlčníka alebo žlčovodu, ako je cholangitída; pri ošetrení pankreatitídy; pri regulácii rastu buniek; pri ošetrení benígnej prostatickej hypertrofie; restenóza nasledujúca po angioplastike alebo nasledujúca akúkoľvek procedúru vrátane transplantácie; terapia kongestívneho zlyhania srdca vrátane inhibície fibrózy; inhibícia favej ventrikulámej dilatácie, remodelovanie a dysfunkcia; a pri ošetrení hepatotoxicity a náhlej smrti. Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné pri ošetrení chorôb kosákovitých buniek vrátane iniciácie a/alebo evolúcie bolestivých kríz týchto chorôb; ošetrení škodlivých následkov ET-produkujúcich tumorov, ako je hypertenzia spôsobená hemangiopericytómiou; ošetrení počiatočných a pokročilých chorôb pečene a chorôb vrátane sprievodných komplikácii (napríklad hepatotoxicita, fibróza a cirhóza); ošetrení spastických chorôb močového traktu a/alebo mechúra; ošetrení hepatorenálneho syndrómu; ošetrení imunologických chorôb zahrňujúcich vaskulitídu ako je lupus, systemická skleróza, zmesová kryoglobulinémia; a ošetrení fibrózy spojenej srenálnou dysfunkciou a hepatotoxicitou. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú užitočné pri terapii metabolických a neurologických chorôb; nádorov; na inzulíne závislej a nezávislej cukrovke (inzulín dependentný a nóninzulíndependentný diabetes mellitus); neuropatie; retinopatie, materského respiračného stresového syndrómu; dysmenorey; epilepsie; hemoragického a ischemického záchvatu; remodelovania kostí; lupienky a chronických zápalových chorôb, ako je reumatická artritída, osteroartrítída, sarkoidóza a ekzematická dermatitída (všetkých typov dermatitídy).
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú tiež užitočné pri ošetrení sexuálnych dysfunkcií ako u mužov (dysfunkcia erekcie, napríklad v dôsledku diabetes mellitus, zranenia chrbtice, radikálnej prostatektómie, psychogenickej etiológie alebo v iných prípadoch), tak u žien zlepšením toku krvi do genitálií, zvlášť do corpus cavernosum.
Tento vynález tak poskytuje spôsoby ošetrenia všetkých endotelín dependentných alebo angiotenzín II dependentných porúch zahrňujúce krok pooavama subjektu, ktorý to požaduje, aspoň jednej zlúčeniny vzorca i v účinnom množstve. So zlúčeninami podľa tohto vynálezu je možné v týchto spôsoboch použiť PV-l 882-00.91 b/Ts/1 18.7.2001 49 «Μ· • · • · ·· ·· ·· • · · · • · 1 e M e · • · · · • · ·· ·· ·· ·· iné liečivá, ako sú tie, ktoré sú opísané nižšie. V spôsoboch podľa tohto vynálezu môžu byť tieto iné liečivá podávané pred, súčasne s alebo následne po podaní zlúčeniny/zlúčenin podľa tohto vynálezu. Účinné množstvo zlúčeniny podľa tohto vynálezu môže byť určené bežným odborníkom v odbore a zahrňuje napríklad dávkové množstvá pre ľudí od asi 0,1 do asi 100 mg/kg, výhodne asi 0,2 až asi 50 mg/kg a zvlášť výhodne od asi 0,5 do asi 25 mg/kg telesnej hmotnosti (alebo od asi 1 do asi 2500 mg, výhodne od asi 5 do asi 500 mg) aktívnej zlúčeniny denne, ktoré môže byť podávané v jednotkovej dávke alebo vo forme individuálne delených dávok, ako je od 1 do 4 krát denne. Je samozrejmé, že špecifické dávky a frekvencie dávok pre každý konkrétny subjekt sa môžu odlišovať a bude závisieť od množstva faktorov vrátane aktivity špecifickej použitej zlúčeniny, metabolickej stability a dĺžky pôsobenia tejto zlúčeniny, druhu, veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravia, pohlavia a diéty subjektu, spôsobu a doby podávania, rýchlosti exkrécie, kombinácie liečiv a závažnosti konkrétneho stavu. Výhodné subjekty na ošetrenie zahrňujú zvieratá, najvýhodnejšie savce, ako je človek a domáce zvieratá, ako sú psy, mačky a podobne, ktoré sú vystavené endotelin dependentným alebo angiotenzín II dependentným poruchám.
Tento vynález tiež poskytuje farmaceutické kompozície zahrňujúce aspoň jednu zo zlúčenín vzorca I schopnú liečiť endotelin dependentné a angiotenzín II dependentné poruchy v účinnom množstve a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo. Kompozície podľa tohto vynálezu môžu obsahovať iné liečivá, ako sú opísané nižšie, a môžu byť formulované napríklad s využitím konvenčných pevných alebo kvapalných nosičov alebo riedidiel a farmaceutických aditív vhodného typu pre spôsob požadovaného podávania (napríklad vehikulá, spojivá, konzervačné činidlá, stabilizátory, ochucovadlá, atcf.) spôsobmi, ako sú spôsoby dobre známe v odbore farmaceutických kompozícií alebo používané vo farmaceutickej praxi.
Zlúčeniny vzorca I môžu byť podávané akýmkoľvek vhodným spôsobom, napríklad orálne, ako vo forme tabliet, kapsúl, granúl alebo práškov; sublinguálne; bukálne, parenterálne, ako je subkutánne, intravenózne, intramuskulárne alebo intrastemálnou injekciou alebo infúziou (napríklad ako sterilné injektovateľné vodné alebo nevodné roztoky alebo suspenzie); nazálne, ako inhalačné spreie: topicky, ako vo forme krému alebo mastí; rektálne, ako vo forme čapíkov; v kompozíciách pre dávkovacie jednotky obsahujúce netoxické farmaceutický prijateľné nosiče alebo PV-1 gS2-00.91 b/Ts/I 18 7 2001 ·· ·· ·· • · • • • · • · ·· • · • e • • · • · • · • e • · ·· ·· ·· ···· t • · 50 riedidlá. Predkladané zlúčeniny môžu byť podávané napríklad vo forme vhodnej na okamžité uvoľnenie alebo pomalšie uvoľnenie. Okamžité alebo pomalšie uvoľnenie môže byť dosiahnuté použitím vhodných farmaceutických kompozícií zahrňujúcich predkladané zlúčeniny, alebo, zvlášť v prípade pomalšieho uvoľňovania, použitím zariadení, ako sú subkutánne implantáty alebo osmotické pumpy.
Predkladané zlúčeniny môžu byť tiež podávané lipozomálne. Aktívna látka môže byť napríklad použitá v kompozíciách, ako sú tablety, kapsuly, roztok alebo suspenzia, obsahujúca asi 5 až asi 500 mg na jednotkovú dávku zlúčeniny alebo zmesi zlúčenín vzorca I alebo vtopickej forme na hojenie rán (0,01 až 5 % hmotnostných zlúčeniny vzorca I, pri ošetrení 1 až 5 krát denne). Môžu byť doplnené obvyklým spôsobom fyziologicky prijateľným nosičom alebo vehikulom, excipientom, spojivom, konzervačným činidlom, stabilizátorom, ochucovadlom, atď. alebo topickým nosičom. Zlúčeniny vzorca I môžu byť tiež začlenené do kompozícií, ako sú sterilné roztoky alebo suspenzie na parenterálne podávanie. Asi 0,1 až 500 mg zlúčeniny vzorca I môže byť zmiešané s fyziologicky prijateľným nosičom, vehikulom, excipientom, spojivom, konzervačným činidlom, stabilizátorom atď. v jednotkovej dávkovej forme, ako je požadované v prijateľnej farmaceutickej praxi. Množstvo aktívnej látky v týchto kompozíciách alebo preparátoch je výhodne také, aby sa dosiahla vhodná dávka v uvedenom rozmedzí.
Príklady kompozícií na orálne podávanie zahrňujú suspenzie, ktoré môžu obsahovať napríklad mikrokryštalickú celulózu kvôli nadobudnutiu objemu, kyselinu algínovú alebo alginát sodný ako suspenzné činidlá, metylcelulózu ako látku zvyšujúcu viskozitu, a sladidlá alebo ochucovadlá, ako sú tie, ktoré sú známe v odbore; a tablety s okamžitým uvoľňovaním, ktoré môžu obsahovať mikrokryštalickú celulózu, hydrogenfosforečnan vápenatý, škrob, stearát horečnatý a/alebo laktózu a/alebo iné vehikulá, spojivá, objemové činidlá, dezintegračné činidlá, riedidlá a mazadlá, napríklad tie, ktoré sú známe zo stavu techniky. Formované tablety, lisované tablety alebo lyofilizované tablety sú príklady použitých foriem. Príklady kompozícií zahrňujú tie kompozície zlúčeniny/zlúčenin podľa tohto vynálezu s rýchlo sa rozpúšťajúcimi riedidlami, ako sú manítol, laktóza, sacharóza a/alebo cyklodextríny. Do týchto kompozícií môžu byť tiež začlenené vehikulá s vysokou molekulovou hmotnosťou, ako sú celulózy (avicel) alebo polyetylénglykoly (PEG). Tieto kompozície môžu tiež zahrňovať vehikulum na podporu mukozálnej adhézie, pv-l 882-00.9 Ib/Ts/l I8 7.2001 ako je hydroxypropylcelulóza (HPC), hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC), sodná karboxymetylcelulóza (SCMC), kopolymér anhydridu kyseliny maleínovej (napríklad Gantrez) a činidlá na riadené uvoľňovanie, ako sú polyakrylové kopolyméry (napríklad Carbopol 934). Na uľahčenie výroby a použitie môžu byť tiež pridané mazadlá, klzné látky, ochucovadlá, farbivá a stabilizátory.
Príklady kompozície na nazálne aerosólové alebo inhalačné podávanie zahrňujú roztoky vo fyziologickom roztoku, ktoré môžu obsahovať napríklad benzylalkohol alebo iné vhodné konzervačné činidlá, promótory absorpcie na zvýšenie biodostupnosti a/alebo iné solubilizačné alebo dispergačné činidlá, ako sú tie, ktoré sú známe zo stavu techniky.
Príklady kompozícií na parenterálne podávanie zahrňujú injektovateľné roztoky alebo suspenzie, ktoré môžu obsahovať napríklad netoxické paranterálne prijateľné riedidlá alebo rozpúšťadlá, ako je manitol, 1,3-butándiol, voda, Ringerov roztok alebo izotonický roztok chloridu sodného alebo iné dispergačné alebo zmáčacie a suspenzné činidlá vrátane syntetických mono- alebo diglyceridov a mastných kyselín, vrátane kyseliny olejovej.
Príklady kompozícií na rektálne podávanie zahrňujú čapíky, ktoré môžu obsahovať napríklad vhodné nedráždivé vehikulá, ako je kakaové maslo, syntetické glycerídové estery alebo polyetylénglykoly, ktoré sú pri bežnej teplote pevné látky, ale topia sa a/alebo sa rozpúšťajú v rektálnej dutine na uvoľnenie liečiva.
Príklady kompozícií na topické podávanie zahrňujú topické nosiče, ako je Plastibase (minerálny olej zgélovaný polyetylénom). Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť napríklad podávané topicky na ošetrenie periférnych vaskulárnych chorôb a ako také môžu byť formulované ako krémy alebo masti.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť použité samostatne alebo v kombinácii medzi sebou a/alebo s iným vhodným liečivom užitočným pri ošetrení endotelín dependentných alebo angiotenzín II dependentných chorôb. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť napríklad formulované v kombinácii s inhibítormi endotelín pretvárajúceho enzýmu (ECE), ako je fosforamidón; antagonistami tromboxanového receptora; otváračmi draslíkového kanálu; inhibítormi trombínu fnsprfkíad hi.-udínorr, ε podobne); inhibítormi rastového faktoru, ako sú moduiáiory aktivity POGF; antagonistami faktoru aktivujúceho krvné doštičky (PAF - platelet PV-1882-00,91 b/Ts/l 18 72001 activating factor); inhibítormi renínu, inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE), ako je captopril, zofenopril, fosinopríl, ceranapril, alacepril, enalapril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril, a soli týchto zlúčenín; inhibítormi neutrálnej endopepidázy (NEP); duálnymi NEP-ACE inhibítormi; inhibítormi HMG CoA reduktázy, ako je pravastatín a mevacor; inhibítormi skvalensyntetázy, sekvestrantami žlčovej kyseliny, ako je questran; blokátormi vápnikového kanálu; aktivátormi draslíkového kanálu; alfa-adrenergickými činidlami, beta-adrenergickými činidlami; antiarytmickými liečivami; diuretikami, ako je chlorothiazid, hydrochlorthiazid, flumethiazid, hydroflumethiazid, bendroflumethiazid, metylchlorthiazid, tríchlormethiazid, polythiazid alebo benzothiazid rovnako ako aj etakrynová kyselina, tricrynafen, chlortalídon, furosemid, musolimin, bumetanid, triamteren, amilorid a spironolakton a soli týchto zlúčenín, trombolytickými liečivami, ako sú aktivátor tkanivového plazminogénu (tPA), rekombinantná tPA, streptokináza, urokináza, prourokináza a anizoylatovaný plazminogén, streptokinázový aktivátorový komplex (APSAC); a inhibítormi POE V, ako je sildenafil. Pokiaľ sú formulované ako fixné dávky, tieto kombinácie produktov využívajú zlúčeniny podľa tohto vynálezu v rozsahu dávok opísaných nižšie a iných farmaceutický aktívnych látok v rozsahu ich odporučených dávkových rozmedzí. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť tiež formulované alebo užitočné v kombinácii s antifungálnymi a imunosupresívnymi liečivami, ako je amphotericin B, cyklosporíny a podobne, na pôsobenie proti glomerulárnym kontrakciám a nefrotoxicite sekundárne vyvolanej týmito zlúčeninami. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť tiež použité v kombinácii s hemodialýzou.
Vyššie uvedené iné liečivá, pokiaľ sú použité v kombinácii so zlúčeninami podľa tohto vynálezu, môžu byť použité napríklad v množstvách uvedených v PDR (Physicians' Desk Reference) alebo v množstvách inak určených odborníkom v odbore.
Nasledujúce skúšky môžu byť použité na určenie stupňa aktivity zlúčeniny („liečiva») ako antagonistu receptora endotelínu a angiotenzínu II. Zlúčeniny uvedené v nasledujúcich príkladoch boli testované v týchto skúškach a mali uvedenú aktivitu. Väzbová skúška buniek s pripojeným ETa/b ····
Bunky CH0-K1 vyjadrujúce buď receptor ľudského endotelínu A alebo endotelínu B boli kultivované v médiu Ham F12 (Gibco/BRL, Grand Island, NY) s 10 % fetálnym hovädzím sérom (Hyclone) doplneným 300 pg/ml Geneticínu (G-418 Gibco BRL Products, Grand Island, NY) a boli udržované pri 37 eC s 5 % CO2 vo vlhčenom inkubátore. Dvadsaťštyri hodín pred skúškou boli bunky spracované 0,25 % trypsín-EDTA a preočkovali sa do 96 jamkových kultivačných doštičiek Falcon s hustotou 1,8 x 104 buniek/jamku (monovrstva môže dosiahnuť 80 až 90 % konfluenciu do dňa skúšky). V skúške pripojených buniek boli kultivačné médiá z každej jamky odsaté a monovrstvy sa premyli 50 pl PBS (bez Mg2*, Ca2+). Skúška väzby bola uskutočnená v celkovom objeme 125 μΙ pozostávajúcom zpufru (50 mM Tris, pH 7,4, obsahujúcom 1 % BSA a 2 μΜ fosforamidónu) a 25 μΙ buď 500 nM ET-1 (na definíciu nešpecifickej väzby) alebo vyrovnávacieho liečiva. Reakcia bola iniciovaná prídavkom 25 μΙ 0,25 nM [125I]-ET-1 (New England Nuclear). Inkubácia sa uskutočnila za jemného kruhového pretrepávania pri 4 °C s dosiahnutím rovnováhy po 4 hodinách. Reakcia bola ukončená odsatím reakčného pufra a dvojnásobným následným premytím chladným PBS (bez Mg2*, Ca2*). Bunky boli rozpustené prídavkom 100 μΙ 0,5 N NaOH s následnou inkubáciou počas 40 minút. Vzorky boli potom prenesené z 96 jamkovej platne do skúmaviek na spočítanie v gama čítači Cobra (Packard). Dáta boli analyzované softwarom Sigma plot na tvorbu krivky.
Skúška väzby RASMC
Skúšky boli uskutočnené v celkovom objeme 250 μΙ v 96 jamkových mikrotitračných doskách. Inkubačná zmes obsahovala 50 μΙ [125l]-Sar-lle-angiotenzínu II (0,2 nM), 25 μΙ liečiva rozpusteného v DMSO alebo angiotenzínu II (1 μΜ) na definovanie nešpecifickej väzby. Väzba na bunky hladkého svalstva aorty krýs (rat aortic smooth muscle celíš - RASMC) boli uskutočnené v RPMI médiu (Bibco BRL Products, Grand Island, NY) obsahujúcom 0,1 % BSA počas 2 hodín pri izbovej teplote za neustáleho pretrepávania. Nenaviazaný rádioligand sa z jamiek vymyl. RASMC s naviazaným rádioligandom boli lyzované 1 % prípravkom Triton X a 0,1 % roztokom BSA v destilovanej vode Dočas 15 minút Dri izbovej teDlote za neustáleho pretrepávania. Roztok v každej jamke bol prevedený do skúmaviek a umiestnený do gama čítača. PV-l 882-00.9 lb/Ts/I I8 7 2001 Výhodné zlúčeniny v rozsahu tohto vynálezu sú zlúčeniny, ktoré majú koncentráciu IC50 menej ako 5 μπιοΙ oproti buď obom alebo jednému z [125l]-Sar-lle-angiotenzínu II alebo [125I]-ET-1, v ideálnom prípade obom ligandom. Zvlášť výhodné zlúčeniny v rozsahu tohto vynálezu sú zlúčeniny, ktoré majú koncentráciu IC50 menej ako 1 μπιοΙ oproti buď obom alebo jednému z [125l]-Sar-lle-angiotenzínu II alebo [125lj-ET-1, v ideálnom prípade obom ligandom.
Na všetky citované dokumenty v tomto opise sa týmto odkazuje v ich úplnosti.
Nasledujúce príklady ilustrujú uskutočnenie tohto vynálezu a nie sú považované ako obmedzenia rozsahu nárokov. Skratky tu použité sú definované nižšie. Zlúčeniny z príkladov sú uvedené číslom príkladu a krokom, v ktorom sú pripravené (napríklad „1A„ označuje titulnú zlúčeninu kroku A príkladu 1), alebo iba číslom príkladu, kde je zlúčenina titulnou zlúčeninou (napríklad A označuje titulnú zlúčeninu príkladu 4). Zlúčeniny pripravené na použitie ako medziprodukty syntézy sú označené číslom prípravy a krokom, v ktorom sa objavujú s písmenom nP„. Napríklad „P1A,, označuje zlúčeninu vyrobenú v kroku A prípravy 1, zatiaľčo „P1„ označuje titulnú zlúčeninu prípravy 1.
Skratky
Ac = acetyl (S)-BINAP = (S)-(-)2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1 '-binaftyl BOC = t-butoxykarbonyl n-Bu = n-butyl BSA = hovädzí sérový albumín CDI = 1,1 '-karbonyldiimidazol d = dni DBU = 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én DIBAL-H = hydrid diizobutylalumínia DMF » Ν,Ν-dimetylformamid DMSO = dimetvlsulfoxid EDCI = hydrochlorid 1-etyl-3-[3-(dimetylamino)propyl]karbodiimidu PV-l 882-00.9 lWTsfl 18.7.2001 ···· · ·· ·· ·· • ·· · · · u · • · · · ·· t EDTA = kyselina etyléndiamintetraoctová ekv. = ekvivalenty
Et = etyl ET = endotelín ET-1 = endotelín-1
EtOAc = etylacetát
EtOH = etanol h = hodiny
Me - metyl MEM = metoxyetoxymetyl
MeOH = metanol min = minúty 1.1. = teplota topenia
Ms = metánsulfonyl NBS = N-brómsukcínimid PBS = fosfátom pufrovaný fyziologický roztok
Ph = fenyl n-Pr = n-propyl SEM = 2-(trimetylsiloxy)etoxymetyl
Rochelleova soľ = tetrahydrát vinami sodnodraselného p. t. = izbová teplota TFA = trifluóroctová kyselina THF = tetrahydrofurán PV-1882-00.9 lbTs/I 18 7.2001 56 e··· t e· ·· ·· · • • · e • · · • · · · • • • M • t · ·· ··· ·· ·· • · · · · Všeobecné metódy
Nasledujúce všeobecné metódy boli použité pri prípravách a príkladoch. Všeobecná metóda 1: Suzukiho zlučovanie arylbromidov s arylkyselinami bóru ArBr + Ar'B(OR)2 -> Ar-Ar' R = H, alkyl
Roztok 1,0 ekv. arylkyseliny bóru (alebo jej esteru) a zodpovedajúceho arylbromidu (1,0 ekv.) v zmesi toluén : etanol v pomere 2 : 1 (koncentrácia 0,1 M pre každý reagent) bol 15 minút prebublávaný dusíkom. Boli pridané tetrakis(trifenylfosfín)paládium (0,05 ekv.) a 2 M vodný roztok uhličitanu sodného (3 ekv.) a zmes sa zahriala pod atmosférou dusíka na 85 °C počas 3 hodín. Zmes sa ochladila a bol pridaný etylacetát a voda. Organická vrstva bola premytá nasýteným roztokom uhličitanu sodného, vysušená síranom sodným a odparená. Zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi hexány/etylacetát ako elučného činidla, čím bol získaný biarylový produkt.
Použité arylborité kyseliny: kyselina [2-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)[(2-metoxyetoxy)-metyl]amino]sulfonyl]fenyl]boritá (alebo zodpovedúca SEM-chránená zlúčenina, pričom obidve boli pripravené spôsobom opísaným vUS patente č. 5612359); kyselina [2-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)[(2-metoxyetoxy)metyl]amino]sulfonyl]fenyl]bori-tá (pripravená spôsobom opísaným vUS patente č. 5612359 a US patentovej prihláške č. 09/013952, podanej 27. januára 1998); kyselina [2-(N-ŕerc-butylsulfamoyl)fenyl]boritá (pripravená spôsobom opísaným v Chang, L. L. a koľ, J. Med. Chem. 38, 3741 - 3758 (1995).
Použité estery kyseliny arylboritej: N-[2-(metoxyetoxy)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzénsulfónamid (pripravený spôsobom opísaným vo WO 97/29747). Všeobecná metóda 2: Konverzia primárnych alkoholov na alkylbromidy RCH2OH -> RCH2Br K 0.2 M roztoku alkoholu v DMF pri 0 °C bol pridaný tetrabrómmetán 5 ekv > a potom trifenylfosfín (1,5 ekv.). Zmes sa miešala pri 0 °C počas 4 hodín, potom sa zriedila 10 dielmi zmesi hexány/etylacetát v pomere 2:1a premyla vodou a PV-l 882-00.91 b/Ts/1 18 7.2001 57 MM · • ·· • · • · • · · ·· ··· • · ·· • • • · • • ·· • • • 9 ·· 9 9 ·· • · · • · m m · ·· ··· so ľa n kou. Roztok bol vysušený síranom sodným a odparený, zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi hexány/etyiacetát ako elučného činidla, čím sa získal alkylbromidový produkt. Všeobecná metóda 3: Konverzia primárnych alkoholov na alkylmetánsulfonáty RCH2OH -> RCH2OMs K 0,15 M roztoku alkoholu v dichlórmetáne pri 0 °C bol pridaný N,N-diizo-propyletylamín (1,5 ekv.), nasledovaný metánsulfonylchloridom (1,1 ekv.). Zmes sa miešala pri 0 °C počas 1 až 3 hodín a potom sa pridal 10 % vodný roztok dihydrogensíranu draselného. Vodná vrstva sa jedenkrát extrahovala dichlórmetánom a spojené organické vrstvy sa vysušili síranom sodným a odparili, čím sa získal surový alkylmetánsulfonát. Všeobecná metóda 4: Alkylácia heterocyklov alebo alifatických alkoholov RCH2X -> RCHhheterocyklus alebo RCH2-OR' X = Br, OMs K 1,0 M roztoku alebo suspenzii zodpovedajúceho heterocyklu alebo alkoholu (1,5 ekv.) v DMF bola pri 0 °C pridaná suspenzia hydridu sodného (60 % disperzia v minerálnom oleji, 1,2 ekv.). Zmes sa nechala zohriať na izbovú teplotu, miešala sa 20 minút, potom sa ochladila znova na 0 “C. K zmesi heterocyklu bol pridaný zodpovedajúci alkylbromid alebo alkylmetánsulfonát (1,0 ekv.) v minimálnom množstve DMF. Výsledná zmes sa nechala zohriať na izbovú teplotu a miešala sa počas 16 až 24 hodín. Reakčná zmes sa zriedila EtOAc a premyla sa vodou a soľankou. Organická vrstva bola vysušená síranom sodným a odparená. Zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi hexány/etyiacetát ako elučného činidla, čím sa získal alkylačný produkt. PV-I882-00.9lh/Ts/I 18 7 2001 58 • · · · 99 9 9 9 9 9 • ·· • · · • · ·· · • · ·
Použité heterocykly ·%? 2-etyl-5,7-dimetyl-3H- imidazo[4,5-b]pyridín Sananayake, C. H., a kol.,Hetrocycles, 1996,42, 821-830 0 2-butyl-1,3- diazaspiro[4,4]nón-1 -én-4-ón Bernhart, C, A. a koľ, J. Med. Chem., 1993, 36, 3371-3380 hs"n”^—y Μβ 3,5-di-n-butyl-1,2,4-triazol Reitz, D. B. a kol., Biorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1994, 4(1), 99-104 ”~~φί 2-propyl-1,3- diazaspiro[4,4]nón-1 -én-4-ón Bernhart, C. A. a koľ, J. Med. Chem., 1993, 36, 3371-3380 VJs, 0 ľ-oxo^^-dimetyl-S^.ľ.S- tetrahydropyrido[2,3- d]pyrimidín Hullar, T. L.; Fraench, W. C., J. Med. Chem., 1969, 12, 424-426 !"φθ C 2-etyl-4(1H)-chinolón Bradbury, R. H. a kol., J. Med. Chem., 1992, 35, 4027-4038 “tjo 3 2-metyl-4(1 H)-chinolón komerčne dostupný ““"Čo c 2-propyl-4-(1 H)-chinolón Bradbury, R. H., a kol., J. Med. Chem., 1992, 35, 4027-4038 rn T ' 2-etyl-5,6,7,8-tetrahydro- 4(1H)-chinolón Bradbury, R. H., a kol., J. Med. Chem., 1993, 36, 1245-1254 P V-1 SSľ-00.91 b/Ts/1 1S 7 2001 59 ···· • • • · m • » • • · • ·· ··· ·· ·· ·· • · · · · · · • · ·· · · • · · · · · · • · · · ι · ·· ·· ·· · metyl-2-(N- propylamino)pyridín-3- karboxylát De, B., a kol., J. Med. Chem., 1992, 35, 3714- 3717 V- -N 2,7-dietyl-5H-pyrazolo[1,5-b][1,2,4]triazol US patent č. 5475114 V» 0 3-metoxy-2,6-dimetyl- 4(4H)-pyridinón Voss, G., a kol., Liebigs Ann. Chem., 1982,1466-1477 jS H 2-butyl-4(3H)-chinazolinón Alien, E. C., a koľ, Biorganic & Medicinal Chemistry Let., 1993, 3(6), 1293-1298 h v* rvYV* 0 n-Bu^N^O H N-(2-butyl-3,4-dihydro-4- oxo-6-chinazolinonyl)-N izopropyl-N'- metylmočovina Laszlo, S. E., a koľ, Biorganic & Medicinal Chemistry Let., 1993, 3(6), 1299-1304 Všeobecná metóda 5: Redukčná aminácia
ArCHO + RNH2 [alebo RNH2.HCI] -> ArCH2-NHR K zmesi aromatického aldehydu (1,0 ekv.) a primárneho amínu (1,2 ekv.) v dichlórmetáne (koncentrácia aldehydu 0,1 M) boli pridané 4 A molekulárne sitá (5 g na mmol aldehydu). [V alternatívnom uskutočnení môže byť báza primárneho amínu nahradená hydrochloridom primárneho amínu (1,2 ekv.) a trietylamínom (1,2 ekv.)]. Zmes sa miešala intenzívne počas 1 hodiny, potom sa pridal tríacetoxybórhydríd sodný (1,5 ekv.). Zmes sa miešala intenzívne pri izbovej teplote, pričom priebeh reakcie bol sledovaný HPLC. Pokiaľ nebola reakcia dokončená do niekoľkých hodín, pnoai sa aaiši inacetoxyDornyaria soaný 0,0 eKV-J 3 pokračovaio sa v Siecovan· priebehu reakcie. Keď reakcia končila, zmes sa prefiltrovala cez celit, k filtrátu sa PV-1882-00.91 biTs/118.7.2001
·· ·· ·· • · · · · · · • · ·· · · • · · · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· · pridal vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom. Spojené organické extrakty boli vysušené síranom sodným a odparené. Surový zvyšok bol využitý bez ďalšieho prečistenia. Všeobecná redukčná aminácia s kyselinou 4-aminobutánovou poskytuje ako produkt laktám. V niekoľkých málo prípadoch bola cyklizácia podporená reakciou s 0,1 M roztokom surového aminokyselinového produktu v dichlórmetáne s 1,0 ekv. diizopropylkarbodiimidu počas 1 hodiny pri izbovej teplote. Všeobecná metóda 6: Acylácia amínu 1 Ar
ArCH2-NHR + R'COCI R = H, alkyl 0,15 M roztok primárneho alebo sekundárneho amínu (1,0 ekv.) a N,N-diizopropyletylaminu (2,0 ekv.) v dichlórmetáne bol podrobený pri izbovej teplote reakcii s acylchloridom (1,5 ekv.). Po 1,5 h bol pridaný metanol (10 ekv.) a potom vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva bola extrahovaná dichlórmetánom a spojené organické extrakty boli spojené, vysušené síranom sodným a odparené. Zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi hexány/etylacetát ako elučného činidla, čím sa získal ako produkt terciámy amid. Všeobecná metóda 7: Hydrolýza SEM alebo MEM sulfónamid chrániacich skupín s použitím zmesi kyselina chlorovodíková/etanol.
Ar'S'N'heteroa,yl _^ Ar^M'heter0a,yl
R H
R = MEM, SEM K 0,1 M roztoku N-heteroarylsulfónamidu chránenému SEM- alebo MEM v jednom objeme 95 % EtOH bol pridaný rovnaký objem 6N vodnej HCI a výsledný roztok sa zahrial do varu pod spätným chladičom počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa odparila a pH roztoku bolo upravené na 8 s použitím vodného roztoku PV-1882-00.91 b-Ts/l 18 7 2001 ·· ·· • • · • · • ·· • · • • · • · · • • · • · ·· ·· • Ml • · • · 61 *· · hydrogenuhličitanu sodného. Zmes bola potom okyslená na pH 5 ľadovou kyselinou octovou. Zmes sa extrahovala troma dávkami etylacetátu. Spojené organické extrakty sa premyli vodou a soľankou, vysušili síranom sodným a odparili. Zvyšok bol prečistený preparatívnou HPLC s reverznou fázou alebo silikagélovou chromatografiou s použitím zmesi chloroform/metanol alebo hexány/acetón ako elučného činidla. Všeobecná metóda 8: Hydrolýza SEM alebo MEM sulfónamid chrániacich skupín s použitím chlorovodíka v dioxáne/alkohole. °2 °2 .heteroaryl ^heteroaryl
Ai m » Ar N
R H
R = MEM, SEM
Roztok N-heteroarylsulfónamidu chráneného SEM- alebo MEM- v jednom objeme absolútneho etanolu alebo metanolu bol podrobený reakcii s dvoma objemami 4 N roztoku chlorovodík/dioxán (konečná koncentrácia substrátu 0,05 M). Výsledný roztok sa zahrial na 55 °C počas 16 hodín a potom sa odparil. Zvyšok sa prečistil preparatívnou HPLC s reverznou fázou alebo extrakciou etylacetátom zvodného roztoku fosforečnanu draselného, ktorý bol upravený na pH 5 až 6 a potom silikagélovou chromatografiou. Všeobecná metóda 9: Odštiepenie SEM alebo MEM sulfónamid chrániacich skupín s použitím trimetylsiiyljodidu O2 O2 _► ^^eteroaryl
R H
R = MEM, SEM K 0,1 M roztoku SEM- alebo MEM- chráneného N-heteroarylsulfónamidu v acetonitrile bol pridaný trimetylsilylchlorid (8 ekv.) a potom jodid sodný (8 ekv.). Zmes sa miešala pri izbovej teplote 30 minút a potom bola naliata do vody a etylacetátu. OrganiCKa vrstva bola premytá nasýteným roztoKom siričitanu sooneno a PV-1882-00.91 b/Ts/118 7.2001 62 • •1 • • • 9( ·· • · ·· ·· • · • · • · ·· • · ·· • · ·· • · ·· ·· soľankou a potom sa vysušila síranom sodným a odparila. Zvyšok sa prečistil preparatívnou HPLC s reverznou fázou alebo silikagélovou chromatografiou. Všeobecná metóda 10: Odštiepenie SEM alebo MEM skupín chrániacich sulfónamid s použitím tetrabutylamóniumfluorídu o2
ArA^ ^heteroaryl SEM 02
ArA, ^heteroaryl H K 0,05 M roztoku SEM- chráneného N-heteroarylsulfónamidu v THF boli pridané čerstvo aktivované 4 A molekulárne sitá (20 g na mmol sulfónamidu) a potom tetrabutylamóniumfluorid (1,0 M roztok v THF, 3 ekv.) Zmes sa zahrievala na 55 °C počas 1 až 2 hodín, potom bola ochladená a prefiltrovaná cez celit. Filtračný koláč sa premyl metanolom, potom sa kfiltrátu pridal vodný roztok hydrogenfosforečnanu draselného a zmes bola čiastočne odparená. Zvyšok bol upravený na pH 4 až 5 použitím zriedenej kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa dvakrát extrahovala dvoma dávkami etylacetátu. Spojené organické extrakty sa vysušili síranom sodným a odparili. Zvyšok bol prečistený preparatívnou HPLC chromatografiou s reverznou fázou alebo silikagélovou chromatografiou. Všeobecná metóda 11: Redukcia arylaldehydu na benzylalkoholy s použitím tetrahydridoboritanu sodného
ArCHO -> ArCH2-OH K 0,2 M roztoku aromatického aldehydu v absolútnom etanole alebo metanole bol pridaný pri 0 °C tetrahydridoboritan sodný (0,5 ekv.). Zmes sa ponechala zohriať na izbovú teplotu a miešala sa 1 až 2 hodiny. Pridal sa vodný roztok dihydrogenfosforečnanu sodného (alebo zriedenej kyseliny chlorovodíkovej) a zmes sa miešala ďalších 15 minút. Zmes sa čiastočne odparila a zvyšok bol rozdelený medzi etylacetát a vodu. Vodná vrstva sa dvakrát extrahovala etylacetátom a spojené organické extrakty sa vysušili síranom sodným a odparili. Surový benzylalkohol bol buď použitý priamo alebo bol prečistený silikagélovou chromatografiou s použitím hexánov/etylacetátu ako eiučného činidla. PV-1882-00.9Ib/Ts/I 1S 7 2001 63 63 ·· ··· ·· ·· • · • 9 • · ·· • · • · • · • 9 ·· 99 ·· • · · • · • · 9 9 99 9 ···· Všeobecná metóda 12: Tvorba amidu s použitím 1,1'-karbonyldiimidazolu
O RCOOH + R^NH -> Ri^nXr k 1,ľ-Karbonyldiimidazol (2,0 ekv.) bol pridaný k 0,1 M roztoku alebo suspenzii zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny (1,0 ekv.) v THF. Zmes sa zahrievala na 50 °C počas 1 hodiny a potom sa ochladila na izbovú teplotu. Potom bol pridaný zodpovedajúci amín (5 až 10 ekv.) a zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 12 hodín. Pridal sa etylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a vodná vrstva bola extrahovaná etylacetátom. Spojené organické extrakty sa vysušili síranom sodným a odparili. Zvyšok sa prečistil preparatívnou HPLC s reverznou fázou alebo siiikagélovou chromatografiou. Všeobecná metóda 13: Bromácia benzylu s použitím N-brómsukcínimidu
ArCH3 -> ArCH2-Br K 0,4 M roztoku metylsubstituovanej aromatickej zlúčeniny v tetrachlórmetáne bol pridaný N-brómsukcínimid (1,05 ekv.) a benzoylperoxid (0,03 ekv.) a zmes sa zahrievala do varu pod spätným chladičom počas 8 až 16 hodín. Zmes sa ochladila a prefiltrovala a filtrát sa odparil. Zvyšok bol prečistený trituráciou so zmesou hexány/etylacetát v pomere 3 : 1 alebo siiikagélovou chromatografiou s použitím hexánov/etylacetátu ako elučného činidla, čím sa získal monobromovaný produkt.
Všeobecná metóda 14: Redukcia aromatického nitrilu na aromatický aldehyd s použitím DIBAL-H
ArCN -► ArCHO DIBAL-H (1,5 M roztok v toluéne, 1,5 ekv.) bol po kvapkách pridaný pri 0 eC do 0,5 M roztoku aromatického nitrilu (10 ekv.) v toluéne alebo zmesi toluén/dichlórmetán v pomere 9:1. Roztok sa miešal pri 0 °C 1 až 4 hodiny a potom doi poaroDený reakcii s preDytKom meianoiu. Po 15 minúíacn sa pnaaia 2N Kyseiina chlorovodíková a zmes sa intenzívne miešala ďalších 15 minút. Vrstvy sa oddelili a P V-1882-00,91 b/Ts/I IS 7 2001 64 ···· • ·· ·· ·· • · • ♦ · t t · ·· · • • · · • · e e • • · • · · ··· ·· ·· vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa vysušili síranom sodným a odparili, čím sa získal surový aldehyd, ktorý bol ďalej použitý surový alebo bol prečistený silikagélovou chromatografiou s použitím hexánov/acetátu ako elučného činidla. Všeobecná metóda 15: Hydrolýza esteru s použitím hydroxidu lítneho
RCOOR' -> RCOOH 0,25 M Roztok alkylesteru v zmesi THF/voda v pomere 1 : 1 bol podrobený reakcii s hydrátom hydroxidu lítneho (1,5 ekv.) pri izbovej teplote. Zmes sa miešala 8 až 16 hodín a potom bola okyslená zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Produkt bol izolovaný buď priamou filtráciou z reakčnej zmesi alebo extrakciou etylacetátom a potom vysušením organických vrstiev síranom sodným, odparením a silikagélovou chromatografiou s použitím metanolu/chloroformu alebo hexánov/acetónu ako elučného činidla. Všeobecná metóda 16: Odstránenie benzylbromidu alebo mesylátu kyanidom
ArCH2X -> ArCH2-CN X = Br, OMs
Kyanid sodný (1,2 ekv.) sa pridal pri izbovej teplote k 1,0 M roztoku benzylbromidu alebo mesylátu v DMF. Zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 16 hodín. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom a rozdelila oproti vodnému roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysušila síranom sodným a odparila a zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi hexány/etylacetát ako elučného činidla, čím sa získal nitrilový produkt. Všeobecná metóda 17: Swernova oxidácia benzylalkoholu na aromatický aldehyd
ArCH2-OH ArCHO K roztoku DMSO (2,0 ekv.) v dichlórmetáne pri -78 °C sa pridal po kvapkách oxalylchiorid (1,5 ekv.). Po 5 minútach sa pridal roztok substrátu benzylalkoholu (1,0 ekv.) v dichlórmetáne a zmes (konečná koncentrácia substrátu 0,2 M) sa miešala pri - PV-1882-00.91 b/Ts/1 18 7.2001 65 ·· ·· 65 ·· ·· t · · ι · • · ·β · • · · · · · » • · · · · ·· ·· 78 °C počas 15 minút. Pridal sa trietylamín (4,0 ekv.) a zmes sa miešala a ponechala zohriať na izbovú teplotu. Pridal sa vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala jednou dávkou dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa vysušili síranom sodným, odparili a zvyšok sa prečistil silikagélovou chromatografiou s použitím hexánov/etylacetátu ako elučného činidla. Všeobecná metóda 18: Redukcia aromatickej nitroskupiny na aromatický amín s použitím dihydrátu chloridu cínatého
ArN02
ArNH2 K 0,05 M roztoku aromatickej nitrozlúčeniny v etylacetáte sa pridal dihydrát chloridu cínatého (4,0 ekv.) a výsledná zmes sa zahriala na 70 °C počas 45 minút. Zmes sa ochladila, pridal sa čiastočne nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného a vrstvy sa oddelili. Vodná vrstva sa extrahovala jedenkrát etylacetátom a spojené organické vrstvy sa vysušili síranom sodným a odparili. Zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím hexánov/etylacetátu ako elučného činidla, čím sa získal ako produkt aromatický amín. Všeobecná metóda 19: Hydrolýza 2-aryl-1,3-dioxolanu na aromatický aldehyd
-* ArCHO
Roztok 0,2 M 2-aryl-1,3-dioxolanu (1,0 ekv.) v THF bol podrobený reakcii s 1 N kyselinou chlorovodíkovou (1,5 ekv.) a výsledný roztok sa zahrial na 55 eC počas 16 hodín. Zmes sa ochladila a neutralizovala vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, potom bola extrahovaná tromi dávkami etylacetátu. Spojené organické extrakty sa vysušili síranom sodným a odparili a surový aldehyd bol použitý priamo bez ďalšieho prečistenia.
Všeobecná metóda 20: Tvorba esteru s použitím 1,1'-karbonyldiimidazolu a DBU
RCOOH + RtOH P V-18S2-00.91 b/T s Ί 1S 7.2001 66 ···< • · ·· ·· ·· • · • · • · ·· • ♦ • · · • · • · ·· ·· ·♦ ·· • · K 0,1 M roztoku alebo suspenzii zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny (1,0 ekv.) v THF sa pridal 1,ľ-karbonyldiimidazol (2,0 ekv.). Zmes sa zahriala na 50 °C počas 1 hodiny. Potom sa pridal zodpovedajúci alkohol (3,0 ekv.) a potom DBU (3,0 ekv.). Zmes sa zahriala na 50 °C počas 16 hodín a potom sa ochladila. Pridal sa etylacetát a 36 % vodný roztok kyseliny citrónovej a organická vrstva sa vysušila síranom sodným a odparila. Zvyšok bol prečistený preparatívnou HPLC s reverznou fázou alebo silikagélovou chromatografiou. Všeobecná metóda 21: Alkylácia imidazolov s fázovým prenosom
ArCH2X -> ArCH2—N^-j-R X = Br, OMs
Roztok zodpovedajúceho imidazolu (0,1 M) v toluéne bol podrobený reakcii s 50 % vodným roztokom hydroxidu sodného (0,5 ml na mmol imidazolu), hydrogensíranu tetrabutylamónia (0,05 ekv.) a zodpovedajúceho benzylalkylbromidu alebo mesylátu (0,95 ekv.). Zmes sa intenzívne miešala pri 40 °C počas 24 hodín a potom sa ochladila a prefiltrovala. Pridala sa voda a vodná vrstva sa extrahovala dvoma dávkami etylacetátu. Spojené organické extrakty sa vysušili síranom sodným a odparili, čím sa získal surový produkt, ktorý bol buď prečistený silikagélovou chromatografiou alebo bol využitý ako surový.
Použitý imidazol: 2-propyl-4,5,6,7-tetrahydro-8-oxocykloheptimidazol (Yanagisawa, T. a kol., Biorg. Med. Chem Lett. 1993, 3,1559 -1564). Všeobecná metóda 22: Alkylácia imidazolu alebo fenolu
ArCH2X a|ebo X = Br, OMs
PV-18S2-00.9IbTs/l 18 7.2001 67 67 ···· • ·· «· • ·· • · • · • • • · ·· • • • · · • · • · t • Φ • · ·· ··· ·· ··
Roztok zodpovedajúceho imidazolu (0,5 M) v DMF bol podrobený pri izbovej teplote reakcii s uhličitanom draselným (20 ekv.) a benzylalkylbromidom alebo mesylátom (1,0 ekv.). Zmes sa miešala pri izbovej teplote 16 až 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a vodu. Etylacetátová vrstva sa vysušila síranom sodným a odparila, čím sa získal surový produkt, ktorý sa prečistil silikagélovou chromatografiou alebo bol využitý ako surový. Keď sa získala zmes 1 a N-3 alkylačných produktov, stereochémia alkylácie sa zistila spektroskopiou NOESY.
Použité imidazoly: C 2-n-butyl-4-chlór-5- formylimidazol Watson, S. P. Synt. Comm., 1992, 22, 2971 -2977 hf'Vy-CEt 0 etyl 2-n-propyl-4-etylimidazol-5-karboxylát Carini, D. J., WO 92/00977 O 2-n-propyl-4-chlór-5- formylimidazol Watson, S. P. Synt. Comm., 1992, 22, 2971 -2977 Všeobecná metóda 23: Štiepenie SEM skupín chrániacich sulfónamid s použitím fluoridu cézneho Ár-ν'·*“*1 — aX/“*“*1 SEM μ K 0,05 M roztoku N-heteroarylsulfónamidu chráneného SEM v DMF sa pridal fluorid cézny (5,0 ekv.) a výsledná zmes sa zahriala na 130 eC počas 3 hodín. Reakčná zmes sa ochladila a rozpúšťadlo sa odparilo. Pridal sa vodný roztok dihydrogenfosforečnanu sodného (pH 4 až 5) a zmes sa extrahovala tromi dávkami etylacetátu. Spojené organické extrakty sa vysušili síranom sodným a odparili. Zvyšok sa prečistil preparativnou HPLC s reverznou fázou alebo silikagélovou rhrnmatQnrgfiQu pv-issi-oo.oib/Ts/i 18: :ooi 68 ···· • ·· ·· ·· • ·· • · • · • · ·· • • • · ·· • · ·· ··· ·· ·· ·· ·· Všeobecná metóda 24: Sulfonácia aromatických amínov
ArNH2 -> ArNHS02R K 0,1 M roztoku aromatického amínu (1,0 ekv.) v dichlórmetáne sa pri -30 eC pridal trietylamín (2,6 ekv.) a potom sulfonylchlorid (1,4 ekv.). Zmes sa nechala zohriať na izbovú teplotu počas 3 hodín. Pridal sa vodný dvojsíran sodný (konečné pH 5) a vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom. Spojené organické extrakty sa premyli vodou a soľankou a potom sa vysušili síranom sodným a odparili. Zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím dichlórmetánu/metanolu ako elučného činidla. Všeobecná metóda 25: Oxidácia aromatických aldehydov na karboxylové kyseliny
ArCHO -> ArCOOH 0,1 M roztok aromatického aldehydu v zmesi THF/voda v pomere 1 : 1 bol podrobený reakcii pri 0 °C so sulfámovou kyselinou (1,5 ekv.) a chloridom sodným (1,56 ekv). Po 1 hodine sa pridal vodný roztok dvojsíranu draselného a zmes sa extrahovala etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyli soľankou, vysušili síranom sodným a odparili, čím sa získala surová karboxylová kyselina, ktorá bola použitá bez ďalšieho prečistenia. Všeobecná procedúra: Prečistenie iónomeničovou chromatografiou na anexe lónomeničová chromatografia na anexe bola realizovaná v kartridži Varian SAX (acetátová forma, 1,5 - 3 g) alebo v kartridžoch United Chemical Technologies SUQAX13M6-AC (acetátová forma, 3 g). Po prepláchnutí metanolom bola kartridž naplnená dichlórmetánovým roztokom surového produktu. Výsledkom elúcie nečistôt dichlórmetánom nasledovanej elúciou požadovaného produktu 1 až 3 % TFA v dichlórmetáne alebo zmesi dichlórmetán/metanol bol prečistený produkt. Všeobecná procedúra: Prečistenie preparatívnou HPLC s reverznou fázou
Preparativna riPLC s reverznou fázou bola realizovaná na kvapalnom chromatografe Shimadzu 8A s použitím kolón YMC S5 ODS (20 x 100, 20 x 250 PV-1882-00.91b/Ts/l 18.7.2001 alebo 30 x 250 mm). Gradientová elúcia bola uskutočnená so zmesami metanol/voda za prítomnosti 0,1 % TFA. V niektorých prípadoch bol produkt eluovaný ako soľ TFA, následne prevedený na zodpovedajúcu voľnú bázu extrakciou zvodného roztoku dvojsíranu sodného alebo uhličitanu sodného.
Analytické HPLC metódy používané pri charakterizácii v príkladoch
Analytické HPLC boli realizované na kvapalných chromatografoch Shimadzu LC10AS s použitím nasledujúcich metód:
A. Lineárny gradient 0 až 100 % rozpúšťadla B počas 4 minút s 1 minútovou výdržou pri 100 % B vizualizácia UV pri 220 nm kolóna: YMC S5 ODS Ballistic 4,6 x 50 mm
Prietok: 4 ml/min
Rozpúšťadlo A: 0,1 % kyseliny trífluóroctovej, 90 % vody, 10 % metanolu Rozpúšťadlo B. 0,1 % kyseliny trífluóroctovej, 90 % metanolu, 10 % vody B. Lineárny gradient 0 až 100 % rozpúšťadla B počas 30 minút s 5 minútovou výdržou pri 100 % B, UV vizualizácia pri 254 nm
Kolóna: YMC S3 ODS 6 x 150 mm
Prietok: 2,54 ml/min
Rozpúšťadlo A: 0,2 % kyseliny fosforečnej, 90 % vody, 10 % metanolu Rozpúšťadlo B: 0,2 % kyseliny fosforečnej, 90 % metanolu, 10 % vody C. Lineárny gradient 0 až 100 % rozpúšťadla B počas 4 minút s 1 minútovou výdržou pri 100 % B, vizualizácia UV pri 220 nm
Kolóna: YMC S5 ODS Ballistic 4,6 x 50 mm
Prietok. 4 rr.l/rr.ir.
Rozpúšťadlo A: 0,2 % kyseliny fosforečnej, 90 % vody, 10 % metanolu PV-l 882-00.9 lb/Tsfl 1S 7 2001 70 ···· • • • ·· • ·· • e • · ·· • · ·· ·· • · e · • · ·· t e·· • · ·· • é ·· • · ··
Rozpúšťadlo B: 0,2 % kyseliny fosforečnej, 90 % metanolu, 10 % vody D. Lineárny gradient 45 až 100 % rozpúšťadla B počas 2 minút s 1 minútovou výdržou pri 100 % B, vizualizácia UV pri 220 nm
Kolóna: Phenomenex Primasphere 4,6 x 30 mm
Prietok: 5 ml/min
Rozpúšťadlo A: 0,2 % kyseliny fosforečnej, 90 % vody, 10 % metanolu Rozpúšťadlo B: 0,2 % kyseliny fosforečnej, 90 % metanolu, 10 % vody E. Rovnaké podmienky ako (B), ale s lineárnym gradientom od 40 do 100 % rozpúšťadla B počas 30 minút s 5 minútovou výdržou pri 100 % B. F. Rovnaké podmienky ako (B), ale s lineárnym gradientom od 70 do 100 % rozpúšťadla B počas 30 minút s 5 minútovou výdržou pri 100 % B. G. Rovnaké podmienky ako (D), ale s lineárnym gradientom od 40 do 100 % rozpúšťadla B počas 2 minút s 1 minútovou výdržou pri 100 % B. H. Lineárny gradient od 0 do 100 % rozpúšťadla B počas 2 minút s 1 minútovou výdržou pri 100 % B, vizualizácia UV pri 220 nm
Kolóna: Phenomenex Primasphere 46 x 30 mm
Prietok: 5 ml/min
Rozpúšťadlo A: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 90 % vody, 10 % metanolu Rozpúšťadlo B: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 90 % metanolu, 10 % vody I. Rovnaké podmienky ako (B), ale s lineárnym gradientom od 50 do 100 % rozpúšťadla B počas 30 minút s 5 minútovou výdržou pri 100 % B. J. Rovnaké podmienky ako (C), ale s lineárnym gradientom od 0 do 100 % rozpúšťadla B počas 8 minút s 1 minútovou výdržou pri 100 % B. K. Rovnaké podmienky ako (D), ale s lineárnym gradientom od 0 do 100 % rozDÚšťadla B počas 2 minút s 1 minútovou výdržou pri 100 % B. PV-1882-00.91 b/Ts/I 18 7.2001
Prípravy Príprava 1 N-(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-formyl-2'-(hydroxymetyl)-N-[(2-trimetylsiloxy)etoxy-metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
A. 4-Bróm-3-(brómmetyl)benzonitril
Produkt bol pripravený podľa všeobecnej metódy 13, pričom sa vychádzalo z 12,0 g 4-bróm-3-metylbenzonitrilu. Čiastočné prečistenie surového produktu bolo uskutočnené trituráciou so zmesou hexány/etylacetát v pomere 3:1, čím sa získalo 7,3 g svetložltej pevnej látky, ktorá bola kontaminovaná približne 20 mol % východiskovej látky. B. 4-Bróm-3-(acetoxymetyl)benzonitril
Zmes zlúčeniny P1A, octanu draselného (3,4 g) a DMF (10 ml) sa miešala pri izbovej teplote počas 16 hodín. Pridal sa etylacetát a zmes sa premyla štyrmi dávkami vody a potom jednou dávkou soľanky. Etylacetátová vrstva bola vysušená síranom sodným a odparená. Pevný zvyšok bol čiastočne prečistený kryštalizáciou z etylacetátu, čím sa získalo 4,5 g svetložltej pevnej látky. C. 4-Bróm-3-(hydroxymetyl)benzaldehyd
Zlúčenina P1B (4,4 g) bola podrobená reakcii s DIBAL-H podľa všeobecnej metódy 14 s použitím 3,5 ekv. redukčného činidla skôr ako 1,5 ekv. Surový produkt bol oranžový olej (4,8 g), u ktorého bolo analýzou 1H NMR zistené, že má čistotu približne 75 % vztiahnuté na hmotnosť. D. N-(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-formyl-2'-(hydroxymetyl)-N-[(2-trimetylsiloxy)etoxymetyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina P1C (A.7 g) bola podrobená Suzikiho zlučovaniu podľa všeobecnej metódy 1, čim sa získalo po silikagélovej chromatografii (zmes hexány/etylacetát 2 :1 ako elučné činidlo) 7,6 g produktu ako oranžového oleja.
PV-lSS2-00.9lb/Ts/l IS.7.200I 72 ···· • • ·· • • • • • · t ·· ··· ·· • « • · • · ·· • · • · • · • · ·· ·« ·· « ··
Príprava 2 N-(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-brómmetyl-2'-(metoxymetyl)-N-[(2-metoxyetoxyetyl][1,1 '-bifenyl]-2-suflónamid
A. 4-Bróm-3-(brómmetyl)benzonitril
Produkt bol pripravený podľa všeobecnej metódy 13, pričom sa vychádzalo z 19,6 g 4-bróm-3-metylbenzonitrilu. Po ochladení bola zmes prefiitrovaná a filtrát sa premyl vodou a soľankou, vysušil a odparil. Zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi hexány/etylcetát v pomere 100 : 3 a potom 100 :10, čím sa získala zlúčenina P2A (16 g, 58 %), Rf = 0,15, silikagél, hexán/EtOAc 10:1. B. 4-Bróm-3-(metoxymetyl)benzonitril K roztoku zlúčeniny P2A v 10 ml DMF bol po kvapkách pridaný NaOMe (25 % hmotn. v MeOH, 6,94 ml, 30,3 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 3 hodín. Pridal sa etylacetát (100 ml) a hexány a zmes sa premyla dvakrát vodou a jedenkrát soľankou. Organická vrstva bola vysušená síranom sodným a odparená. Zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi hexány/EtOA v pomere 100:6, čím sa získala zlúčenina P2B (4,70 g, 82 %). Rf = 0,5 silikagél, hexán/EtOAc 5:1). C. 4-Bróm-3-(metoxymetyl)benzaldehyd
Zlúčenina P2B (7,0 g) bola podrobená reakcii s DIBAL-H podľa všeobecnej metódy 14 s použitím THF namiesto toluénu ako rozpúšťadla. Surový produkt sa prečistil silikagélovou chromatografiou s použitím zmesi hexány/etylacetát ako elučného činidla v pomere 11 : 1, čím sa získala zlúčenina P2C ako bezfarebná gumovitá látka. Rfs 0,4 silikagél, hexány/EtOAc 5:1). D. N-(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl)-4 '-formyl-2 '-(metoxymetyl)-N-[(2-metoxyetoxy- r— — lT]Γ ** * ν'’-1"1-5 · I» A I* a-'-I i-* PV-1882-00.9lb.Ts/I 18 7 2001 73 73 ···· ·· ···
··
Zlúčenina P2C (6,2 g) bola podrobená Suzukiho zlučovaniu podľa všeobecnej metódy 1, čím sa získala po silikagélovej chromatografii zlúčenina P2D ako olej s výťažnosťou 83 %. E. N-(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-hydroxymelyl-2'-(metoxymetyl)-N-[(2-metoxy-etoxymetyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina P2D (2,8 g) bola redukovaná tetrahydridoboritanom sodným podľa všeobecnej metódy 11, čím sa získalo 2,8 g zlúčeniny P2E. F. N-(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-brómmetyl-2'-(metoxymetyl)-N-[(2-metoxy-etoxymetyl][1,1 '-bÍfenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina P2E (2,8 g) bola podrobená reakcii s trifenylfosfínom a tetrabrómmetánom podľa všeobecnej metódy 2, čím sa získala titulná zlúčenina (2,3 g) s výťažnosťou 72 %.
Príprava 3 2'-Kyano-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-(hydroxymetyl)-N-[(2-trimetylsiloxy)etoxy-metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
A. 4'-(Acetoxymetyl)-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-formyl-N-[(2-trimetylsiloxy)etoxymetyl][1 ,ľ-bifenyl]-2-sulfónamid acetoxím K roztoku 7,0 g zlúčeniny P4 v 20 ml pyridínu sa pridal hydrochlorid hydroxylamínu (1,13 g) a zmes sa miešala pri izbovej teplote 2 hodiny. Pridal sa acetanhydrid (5,1 ml) a zmes sa miešala pri izbovej teplote 1 hodinu. Pridal sa etanol (5 ml) a zmes sa odparila za zníženého tlaku. Zvyšok sa previedol do etylacetátu a premyl dvakrát 0,1 N kyselinou chlorovodíkovou, dvakrát polonasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného a jedenkrát soľankou. Etylacetátová vrstva sa vysušila a odparila, čim sa získala zlúčenina F3A ako oranžový oiej. PV-l8S:-00.9lt>nyi IS 7.2001 74 ···· · ·· ·· Μ • Μ · t · · · · · • · · · ·· · · B. 4'-(Acetoxymetyl)-2'-kyano-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-N-[(2-trimetylsiloxy)etoxymetyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina P3A bola rozpustená v 75 ml acetonitrilu, pridal sa DBU (4,0 ml) a zmes sa miešala pri izbovej teplote 14 hodín. Zmes sa odparila a zvyšok bol prevedený do etylacetátu a premytý dvakrát 0,1 N kyselinou chlorovodíkovou, potom jedenkrát polonasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného. Etylacetátová vrstva bola vysušená síranom sodným a odparená, čím sa získala zlúčenina P3B ako oranžový olej. C. 2'-Kyano-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-(hydroxymetyl)-N-[(2-trimetylsiloxy)etoxymetyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina P3B bola rozpustená v 150 ml metanolu, pridal sa uhličitan draselný (1,5 g) a zmes sa miešala pri izbovej teplote 2 hodiny. Pridala sa 2N kyselina chlorovodíková a zmes sa odparila. Zvyšok bol prevedený do etylacetátu a rozdelený oproti vodnému roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Etylacetátová vrstva bola vysušená síranom sodným a odparená, čím sa získalo 5,7 g surovej titulnej zlúčeniny, ktorá bola použitá bez ďalšieho prečistenia.
Prípravy 4 až 22 boli realizované aplikáciou všeobecných metód a sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Prípravy pomocou všeobecných metód Č. Vzorec Názov Východisková látka Odkaz na východiskovú látku Použité všeobecné metódy (výťažnosť %) P4 N-(3,4-Dimetyl-5- Zhang, H.-Y., 19(95); izoxazolyl)-2'- a koľ, 1(81) >"OH formyl-4'- Tetrahedron, JU (hydroxymetyl)-N- 1994, 50, i* ŕt [[(2-trimetylsilyl)- Cíi 11339-11362 5cM etoxy]metyl][1,1 bifenyll-2- sulfónamid PV-1882-00.9 Ib/Ts/I 18 7.2001 75 • · ΙΜ· · • ·· • · • ·
• · I • ·· ·· ··· ι · ι · ·· ·· Ρ5 2*-Chlór-N-(3,4- Casida, J. E.; 1(83) dimetyl-5- Elliott, M.; =Η0 izoxazolyl)-4'- ChO Pulmann, D. cJÔ formyl-N-[[(2- c-V A., EP 294229 trimetylsilyl)etoxy]- 3 r metyl][1,ľ-bifenyl]- 2-sulfónamid Ρ6 N-(3,4-Dimetyl-5- DoAmaral, 1(11) izoxazolyl)-4'- J.R.; French, formyl-(2- F.A.; Blanz, E. trifluórmetyl)-N-[[(2- x° J. Jr.; French, pnC Α trimetylsilyl)- 3r D. A.; J. Med. etoxylmetvllfl.ľ- Chem. 1971, bifenyIj-2- sulfónamid 9,862-866 Ρ7 N-(3,4-Dimetyl-5- Pine, S. H., a 1 (77) izoxazolyl)-4'- kol., J. Org. ľ° formyl-N-[(2- 2HC Chem. 1971, jCj metoxyetoxy)]-2'- j 36, 984-91 MÍJ Oj (Α'^ιτΑ^'μ· sJ MEM L metyl[1,ľ-bifenyl]- Br 2-sulfónamid Ρ8 N-(3,4-Dimetyl-5- Palmer, C. J. 1(50) izoxazolyl)-2'-fluór- + Casida,, J. 4'-formyl-N-[(2- ôTo E.; X metoxy 4 Larkin, J. P. etoxy)metyl]-[1,ľ- Br US patent 5 mem bifenylJ-2- sulfónamid 061726 PV-l8S2-00,9Ib*Ts/l 18 7 2001 76 76 ·*·· ·· ·· Μ • · • · · · · • Φ ·· · • · · Φ · · ΦΦ ΦΦ ·· Ρ9 ..CMS 2'-[[(3,4-Dimetyl-5- izoxazolyl)[[2- (trimetylsilyl)etoxy]- metyljamino] sulfonyl]-2- (trifluórmetyl)[1,ľ- bifenyl]-4-metanol- metánsulfonát P6 11 (90); 3(75) Ρ10 xCMS =¾ ti kx s=m 2 '-Chlór-2 '-[[(3.4- dimetyl-5- izoxazolyl)-[[2- (trimetylsilyl)- etoxy]metyl]amino]- sulfonyl][1,1 bifenyl]-4- metanolmetán- sulfonát P5 11 (90); 3(83) Ρ11 MEM 4’-(Brómmetyl)-N- (3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)-2'-fluór- N-[(2-metoxyetoxy)- metyl][1,1 '-bifenyl]- 2-sulfónamid P8 11 (98); Ρ12 ^CM “““'9 o, c-t ϋvr* 2 '-[[(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl)[[2-(trimetylsilyl)etoxy] metyl] amino] sulfonyl]-4- hydroxymetyl)[1,ľ- bifenyl]-2-metanol- P1 3 (99); 11 (76) γτ isk&nsuiTonái pv-l 882-00.9 Ib/Ts/1 18 7.2001 77 77 • ·· ·· ·· · · · · • · · ··
Μ·· P13 ^OMS M ej 0, C—N kj> Me 4'-[(Metánsulfonyl- oxy)metyl]-N-(3,4- dimetyl-5- izoxazolyl)-N-[(2- metoxyetoxy)- metyl]-2'- metyl[1,ľ-bifenyl]- 2-sulfónamid P7 3 (99); 11 (76) P14 -Oms SEM l,e 2'-[[(3,4-Dimetyl-5- izoxazolyl)[[2- (trimetylsilyl)etoxy]- metyljamino] sulfonyl]-2- (hydroxymetyl)- [1,ľ-bifenyl]-4- metanol- metánsulfonát P4 11; 3(2) P15 cho mWl· N-(3,4-Dimetyl-5- izoxazolyl)-4'- formyl-2'-metyl-N- [(2-trimetyl silyl) etoxy]-metyl][1,ľ- bifenyl]-2- sulfónamid pHO Jp Br Pine, S. H.; a koľ J. Org. Chem. 1971,36, 984-91 1(52) P16 CHO Uj SEM L N-(3,4-Dimetyl-5- izoxazolyl)-4'- formyl-N-[[2- (trimetylsilyl)etoxy]- metyl][1,1 '-bifenyl]- 2-sulfónamid 4-bróm- benzaldehyd 1(67)
I PV-1882-00.9lb/Ts/1 IS 7.2001 78 • · · · · · · • · ·· · · • · · · · · · • · · · é m ·· ·· ·· · P17 C“0 s—ve v=w i.e N-(3,4-Dimetyl-5- izoxazolyl)-4'- formyl-N-[[2-metoxy etoxy]-metyl][1,1 bifenyl]-2- sulfónamid 4-bróm- benzaldehyd 1 (80) P18 Λι «2“ Me 4'-Brómmetyl-N- (3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)-N-(2- metoxyetoxy- metyl)[1,1'-bifenyl]- 2-sulfónamid P17 11,2 (80) P19 vCMS SEM L N-(3,4-Dimetyl-5- izoxazolyl)-4'- [(metánsulfonyloxy) -metyl]-N-[[2- (trimetyl-silyl)etoxy] metyl]-[1.ľ-bifenyl]- 2-sulfónamid P16 11 (83); 3(90) P20 N-(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-formyl-N-[[2-(trimetylsilyl)-etoxy] metyl][1,1 '-bifenyl]-2- sulfón amid P2C 1(72) P21 ^OH MEM N-(3,4-Dimetyl-5- izoxazolyl)-2'- formyl-4'(hydroxy metyl)-N-[[2-metoxy etoxy]-metyl][1,ľ- oifenyI]-2- sulfónamid Zhang, H.-Y.a kol., Tetrahedron, 1994, 50, 11339-11362 19(95); 1(77) PV-1882-00.9 Ib/Ts/1 18.7 2001 79 ···· ·· ·· • · e ·· • · • · • · · • • · • a a a • • a • · • · a a ·· ··· ·· • · • a a
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 4 '-[(2-Buty Ι-4-οχο-1,3-d iazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)[1 ,ľ-bifenyl]-2-sulfónamid
A. N-(4,5-Dimetyl-3-izoxazolyl)-4'-(hydroxymetyl)-N-[(2-metoxyetoxy)metyl][1,1 bifenyl-2-su Ifónamid]
4-Brómbenzylalkohol (750 mg, 4,0 mmol) bol podrobený reakcii s kyselinou [2-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)[(2-metoxyetoxy)metyl]amino]sulfonyl]fenyl]boritou (1,0 g, 2,7 mmol) podľa všeobecnej metódy 1. Surový zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s Doužitím zmesi hexán/EtOAc v Domere 3 : 4, čím sa získala zlúčenina 1A (730 mg. 66 %) ako bezfarebná gumovitá látka: Rf = 0,26, silikagél, hexán/EtOA 2 : 3. PV-! 882-00.91 b/Ts/I 18.7.2001 B. 4'-Brómmetyl-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-N-[(2-metoxyetoxy)metyl][1,ľ-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 1A (730 mg, 1,64 mmol) bola prevedená na zodpovedajúci bromid podľa všeobecnej metódy 2. Surový zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi hexán/EtOA v pomere 4 : 1, čím sa získala zlúčenina 1B (750 mg, 90 %) ako bezfarebná gumovitá látka: Rf = 0,66, silikagél, hexán/EtOAc 1 : 1. C. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-N-(2-metoxyetoxymetyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 1B (255 mg, 0,5 mmol) bola podrobená reakcii s hydrochloridom 2-butyl-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-4-ónu podľa všeobecnej metódy 4. Surový zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi hexán/EtOAc v pomere 3 : 4, čím sa získala zlúčenina 1C ako gumovitá látka: Rf = 0,32, silikagél, 1 : 1 hexán/EtOAc. D. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 1C bola zbavená chrániacich skupín podľa všeobecnej metódy 7. Surový zvyšok bol prečistený preparatívnou HPLC, čím sa získala titulná zlúčenina ako biela pevná látka (130 mg, 49 %, pre dva kroky (teplota topenia 77 až 81 °C).
Analytické hodnoty získané pre C29H34N4O4S . 1,0 H2O: Vypočítané: C, 63,02; H, 6,57; N, 10,14; S, 5,80. Zistené: C, 62,75; H 6,16; N, 9,85; S, 5,54.
Príklad 2 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-[(metylamino)metyl][1,1 *-bifenyl]-2-sulfónamid
PV. 1882-00.91 b/Ts/118 7 2001 81 ···· · ·· ·· ·· • ·· · · · · · · · • · · · ·· · · ·· ··· ·· #· ·· ·«· A. 4-Bróm-3-formyl-benzonitril K roztoku 4-bróm-3-metylbenzonitrilu (14,0 g, 71,4 mmol) v tetrachlórmetáne (200 ml) bol pridaný N-brómsukcínimid (13,98 g, 78,55 mmol) a benzoylperoxid (700 mg) a zmes sa zahrievala do varu pod spätným chladičom počas 8 hodín pri ožarovaní roztoku horským slnkom. Zmes sa ochladila a prefiltrovala. Filtrát bol odparený, čím sa získala svetložltá pevná látka (21 g), ktorá bola použitá v ďalšom kroku bez ďalšieho prečistenia. K roztoku surovej zlúčeniny (21 g) získanej vyššie v bezvodom DMSO (30 ml) pod argónom bol pridaný bezvodý N-oxid trimetylamínu (6,97 g, pripravený tak, ako je opísané v Sodequist a koľ, Tetrahedron Letters, 27, 3961 (1989)) a zmes sa zahriala na 55 °C na 48 hodín. Zmes sa potom ochladila a pridala do zmesi Tad/voda (150 ml) a výsledná vodná zmes sa extrahovala EtOAc (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty boli premyté jedenkrát sofenkou (100 ml), vysušené a odparené. Zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi hexány/EtOAc v pomere 8:1, čím sa získala zlúčenina 2A ako biela pevná látka (6,1 g, 47 % pre dva kroky). B. 4'-Kyano-2'-formyl-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-N-(2-metoxyetoxymetyl)[1,1 bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 2A (3,0 g, 14 mmol) bola podrobená Suzukiho zlučovaniu s N-[(2-metoxyetoxy)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzénsulfónamidom pódia všeobecnej metódy 1. Surový zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi hexán/EtOAc v pomere 2:1, čím sa získala zlúčenina 3B (4,5 g, 68 %) ako bezfarebná gumovitá látka. C. 4'-Kyano-2'-(N-metylaminometyl)-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-N-(2-metoxy-etoxymetyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid K zlúčenine 2B (2,2 g, 4,69 mmol) bol pridaný MeNH2 (8,03 M v EtOH, 2,33 ml, 18,74 mmol) a 3 A molekulárne sitá v CH2CI2 (47), ľadová kyselina octová (1,13 g, 18,74 mmol) a potom NaB(AcO)3H (3,98 g, 18,74 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote cez noc, ďalej bola zriedená EtOAc a prefiltrovaná cez celit. Filtrát sa premyl vodou, vysušil a odparil. Zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi CH2CI2/MeOH v pomere 100 : 5, čím sa získala zlúčenina 2C (1,24 g, 55 %) ako bezfarebná gumovitá látka: Rf = 0,2, silikagél, 100 : 5 CH2CI2/MeOH.
PV-1882-00,9lb/Ts/l I8.7.200I 82 82 ···· ·· ·· • · · · • » Μ D. 2'-(N-t-Butoxykarbonyl-N-metylamÍnometyl)-4'-kyano-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-N-(2-metoxyetoxymetyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid K zlúčenine 2C (1,3 g, 2,68 mmol), trietylamínu (434 mg, 4,3 mmol) a 4-dimetylaminopyridínu (33 mg, 0,27 mmol) v THF bol pridaný po kvapkách roztok di-t-butyldikarbonátu (703 mg, 3,22 mmol) v THF (10 ml). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 3 hodiny. Pridal sa 10 % vodný roztok chloridu amónneho a zmes bola extrahovaná EtOAc. Extrakty sa premyli vodou a soľankou, vysušili sa a odparili. Zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi hexán/EtOAc v pomere 7 : 4, čím sa získala zlúčenina 2D (1,1 g, 70 %) ako bezfarebná gumovitá látka: Rf = 0,57, silikagél, 2 : 3 hexán/EtOAc. E. 2'-(N-t-Butoxykarbonyl-N-metylaminometyl)-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-formyl-N-(2-metoxyetoxymetyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid K zlúčenine 2D (1,03 g, 1,76 mmol) v THF (18 ml) bol po kvapkách pridaný hydrid diizobutylalumínia (1 M VCH2CI2, 5,29 ml, 5,29 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 4 hodiny. Pridal sa MeOH (20 ml) a zmes sa miešala 20 minút. Zmes sa pridala do vody a extrahovala EtOAc. Spojené extrakty sa premyli vodou a soľankou, vysušili sa a odparili. Zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi hexán/EtOAc v pomere 5 : 6, čím sa získala zlúčenina 2E (325 mg, 31 %) ako bezfarebná gumovitá látka: Rf = 0,37, silikagél, 1 : 1 hexán/EtOAc. F. 2 '-(N-t-Butoxykarbonyl-N-metylaminometyl)-4 '-hydroxymetyl-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-N-(2-metoxyetoxymetyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 2E bola redukovaná s použitím tetrahydridoboritanu sodného podľa všeobecnej metódy 11, čím sa získala zlúčenina 2F, ktorá sa použila v ďalšom kroku bez ďalšieho prečistenia. G. 4'-Brómmetyl-2'-(N-t-Butoxykarbonyl-N-metylaminometyl)-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-N-(2-metoxyetoxymetyl)[1,1 '-bifenylj-2-sulfónamid
Zlúčenina 2F bola podrobená reakcii s tetrabrómmetánom a trifenylfosfínom podľa všeobecnej metódy 2, čím sa získala zlúčenina 2G s výťažnosťou 78 %. H 2'-(N-t-Butcx^'karboriyl-N-!netylaninonety!)-4 '-[ŕ2-buty>-d-oxo-1 ,?-d:azaspirc PV-l 882-00.9 lb/Ts/l 18.7.200i 83 ·· ·· ·· • · ·· • ♦ · • · ··· ·· ·· ·· ··· [4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-N-(2-metoxyetoxymetyl)[1,ľ- bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 2G bola podrobená reakcii s hydrochloridom 2-n-butyl-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-4-ónu podľa všeobecnej metódy 4, čím sa získala zlúčenina 2H s výťažnosťou 79 %. I. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-[(metylamino)metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 2H (170 mg, 0,22 mmol) bola zbavená chrániacich skupín podľa všeobecnej metódy 7, čím sa získala titulná zlúčenina s výťažnosťou 67 %: Rf = 0,39, silikagél, 10:1 CH2Cl2/MeOH; teplota topenia 194 až 200 °C; LRMS (m/z) 578 (MH+)
Príklad 3 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-formyl-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-[1 ,ľ-bifenyl]-2-sulfónamid
ch3 A. 4'-Kyano-2'-(1,3-dioxolan-2-yl)-N-(3I4-dimetyl-5-izoxazolyl)-N-(2-metoxyetoxy-metyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zmes zlúčeniny 2B (1,28 g, 2,73 mmol), etylénglykolu (1,69 g, 27,3 mmol) a kyseliny p-toluénsulfónovej (38 mg) v toluéne (30 ml) sa zahriala na 130 °C počas 5 hodín s Doužitím Dean-Starkovho nástavca. Po ochladení sa zmes zriedila EtOAc Organická kvapalina sa oddelila a premyla vodou a soľankou, vysušila sa a odparila. Zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi hexán/EtOAc PV-l 882-00,9 Ib/Ts/I 1S 7 2001 84 ···· 9 • 99 • Φ • • • · • ·· ··· ·· ·· • · · · Φ Φ 99 • · · · • · · · 99 ·· ··
·· · v pomere 5 : 4, čím sa získala zlúčenina 3A (1,1 g, 79 %) ako bezfarebná gumovitá látka: Rf = 0,57, silikagél, hexán/EtOAc 1 :2. B. 2'-(1,3-Dioxola n-2-yl)-4 '-formyl-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-N-(2-metoxyetoxy-metyl)[1, ľ-bifenyl]-2-sulfónamid K zlúčenine 3A (1,1 g, 2,14 mmol) vTHF (21 ml) bol po kvapkách pri 0 °C pridaný DIBAL-H (1 M v CH2CI2. 4,28 ml, 4,28 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote cez noc. Pridal sa MeOH (20 ml) a reakčná zmes sa miešala 5 minút. Zmes sa naliala do chladného 0,1 N roztoku HCI, (150 ml), pretrepávala sa 5 minút a extrahovala zmesou EtOAc/hexán v pomere 3:1. Spojené organické extrakty sa premyli vodou a soľankou, vysušili sa a odparili. Zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi hexán/EtOAc v pomere 3 : 4, čím sa získala zlúčenina 3B (710 mg, 64 %) ako bezfarebná gumovitá látka: Rf = 0,45, silikagél, 2 : 3 hexán/EtOAc. C. 2'-(1,3-Dioxolan-2-yl)-4'-hydroxymetyl-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-N-(2-metoxyetoxymetyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 2B bola redukovaná s použitím tetrahydridoboritanu sodného podľa všeobecnej metódy 11, čím sa získala zlúčenina 3C, ktorá sa použila v ďalšom kroku bez ďalšieho prečistenia. D. 4'-Brómmetyl-2 '-(1,3-Dioxolan-2-yl)-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-N-(2-metoxy-etoxymetyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 3C bola podrobená reakcii s tetrabrómmetánom a trifenylfosfinom podľa všeobecnej metódy 2. Surový zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi hexán/EtOAc v pomere 3 :2, čím sa získala zlúčenina 3D (750 mg, 94 %) ako bezfarebná gumovitá látka: Rf = 0,74, silikagél, 1 : 2 hexán/EtOAc. E. 4 '-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-2 '-(1,3-dioxolan-2- yl)-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-N-(2-metoxyetoxymetyl)í 1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 2G bola podrobená reakcii s hydrochloridom 2-n-butyl-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-4-ónu (387 mg, 1,68 mmol) podľa všeobecnej metódy 4.
Surový zvyšok bo! podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmes: Ch^Ch/MeOH v pomere 100 : 1,7, čím sa získala zlúčenina 3E ako gumovitá látka (830 mg, 93 %): Rf = 0,40, silikagél, 100:5 CH2CI2/MeOH. pv.l882-00.9Ib/Ts/I IS7 2001 85 ··*· · ·· ·· ·· · • ·· · · · · · · ·· * * ··· ··· ··· ···· ··· *· ··· ·· ·· ·· ··· F. 4'-[(2-Butyl-4-oxo. 1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-2'-formyl-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-[1 -1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 3E (830 mg, 1,20 mmol) bola zbavená chrániacich skupín podľa všeobecnej metódy 7. Surový zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi CH2CI2/MeOH v pomere 100 : 4, čím sa získala titulná zlúčenina ako gumovitá látka (480 mg, 72 %): Rf =0,16, silikagél, 100:5 CH2CI2/MeOH.
Príklad 4 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)-2'-[(3,3-dimetyl-2-oxo-1-pyrolidinyl)metyl][1,ľ-bifenyl]-2-sulfónamid
ch3 K zlúčenine 3F (110 mg, 0,20 mmol) v CH2CI2 sa pridal hydrochlorid kyseliny 4-amino-2,2-dimetylbutánovej (98 mg, 0,59 mmol) (Scheinmann, a kol., J. Chem. Research (S), 414 - 415 (1993) a 3 A molekulárne sitá a potom ľadová kyselina octová (35 g, 0,59 mmol) a potom octan sodný (48 mg, 0,59 mmol). Zmes sa miešala 8 minút a potom sa pridal NaB(AcO)3H (124 mg, 0,59 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 2 hodiny, zriedila sa EtOAc a prefiltrovala cez celit. Filtrát sa premyl vodou a soľankou, vysušil sa a odparil. Táto látka bola rozpustená v CH2CI2 (6 ml) a pridal sa 1,3-diizopropylkarbodiimid (32 mg, 0,25 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 2 hodiny a potom sa zriedila CH2CI2, premyla sa vodou a soľankou, vysušila sa a odparila. Zvyšok bol prečistený preparatívnou HPLC, čím sa získala titulná zlúčenina ako biela pevná látka (40 mg, 31 % pre dva kroky): teplota topenia 104 až 110 °C. Analytické hodnoty pre C36H45N5O5S. 0,8 H20: V ypOw* ιβΙ IC. O , 0*T | l O, Mi v, w / | í\ , lc,vw, H, / ^| ^—isíc ΓΊ w . i w > Γ. · í\, i 14» w , S, 4,50. PV-l 88:-00.9 lb/Ts/1 18 7.2001 e··· • ·· ·· ·· • ·· • · • · « · • • • • · ·· • · • • • · · • · » • # • e • • · • · • · ·♦ ··· ·· »· ·· •
Príklad 5 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-formyl-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl-[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid (alternatívna príprava zlúčeniny 3F) A. 2-[(2'-Bróm-5'-formyl)fenyl)]-1,3-dioxolan K roztoku 2-[(2'-bróm-5'-kyano)fenyl)]-1,3-dioxolanu (103 g, 404 mmol, 1,0 ekv.) (Zhang, H.-Y. a kol., Tetrahedron, 50,11339 -11362 (1994)) v toluéne (2,01) pri -78 °C bol pridaný počas 30 minút DIBAL-H (1,0 M roztok v toluéne, 445 ml, 445 mmol, 1,1 ekv.). Roztok sa nechal zohriať na 0 °C. Po 1 hodine sa pridal roztok Rochelleovej soli (125 g) vo vode (200 ml) a zmes sa nechala zohriať na izbovú teplotu a miešala sa intenzívne počas 16 hodín. Organická vrstva sa odparila a zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát (1 I) a 1 N kyselinu chlorovodíkovú (800 ml). Organická vrstva sa premyla nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (800 ml), vysušila sa síranom sodným a potom sa odparila, čím sa získalo 70,5 g surovej zlúčeniny 5A ako žltej pevnej látky, ktorá bola ďalej použitá bez prečistenia. B. 2-[(2 '-Bróm-5 ’-hydroxymetyl)fenyl)]-1,3-dioxolan K roztoku surovej zlúčeniny 5A (49,7 g, približne 193 mmol, 1,0 ekv.) v absolútnom etanole (1300 ml) pri 0 °C sa pridal tetrahydridoboritan sodný (3,66 g, 96,7 mmol, 0,5 ekv.). Po 2 hodinách sa pridal 10 % vodný roztok dihydrogenfosforečnanu sodného (50 ml) a zmes sa miešala a nechala zohriať na izbovú teplotu. Zmes sa odparila a potom rozdelila medzi etylacetát (800 ml) a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (500 ml). Organická vrstva sa vysušila síranom sodným a odparila, čím sa získalo 49,0 g surovej zlúčeniny 5B ako žltého oleja, ktorý sa ďalej použil bez ďalšieho prečistenia. C. 2-[(2 '-Bróm-5 '-brómmetyl)fenyl]-1,3-dioxolan K roztoku surovej zlúčeniny 5B (49,0 g, približne 189 mmol, 1,0 ekv.) a tetrabrómmetánu (69,0 g, 208 mmol, 1,1 ekv.) vTHF sa pri 0 °C po dávkach počas 16 minút pridal trifenylfosfín (52,7 g, 199 mmol, 1,05 ekv.). Po 2 hodinách sa pridal nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a zmes sa nechala zohriať na izbovú teplotu a potom sa odparila. Pridal sa éter (500 ml) a výsledná zmes sa prefiltrovala. Filtrát sa vysušil síranom horečnatým a odparil. Výsledok bol podrobený chromatografii na silikagéle (zmes hexány/etylacetát v pomere 8 : 1 ako PV-l882-00.9lc/Ts/I 18 7.2001 87 ···· · ·· ·· ·· ··· ···· ··· • · · · ·· « · ·· ··· ·· ·· ·· «·· elučné činidlo), čím sa získala zlúčenina 5C ako biela pevná látka (31,1 g, 51 % výťažnosť z 2-[(2'-bróm-5'-kyano)fenyl]-1,3-dioxolanu). D. 2-(1,3-Dioxolan-2-yl)-4-[(2-n-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]brómbenzén K zmesi hydrochloridu 2-n-butyl-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-4-ónu (18,7 g, 96,5 mmol, 1,0 ekv.) v DMF (400 ml) pri 0 °C sa pridal po dávkach počas 15 minút pri 0 °C hydrid sodný (60 % disperzia v minerálnom oleji, 9,65 g, 241 mmol, 2,5 ekv.). Zmes sa miešala a nechala zohriať na izbovú teplotu počas 15 minút. K tejto zmesi sa pridal kanylou roztok zlúčeniny 5C (31,1 g, 96,5 mmol, 1,0 ekv.) v DMF (100 ml). Po 14 hodinách sa zmes odparila vo vákuu a rozdelila medzi etylacetát (500 ml) a 10 % vodný roztok dihydrogenfosforečnanu sodného (300 ml). Organická vrstva sa vysušila síranom sodným a odparila, čím sa získala surová zlúčenina 5D ako oranžový olej (42,7 g), ktorá sa použila bez ďalšieho prečistenia. E. 4-[(2-n-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-2-formylbróm-benzén
Roztok zlúčeniny 5D (6,0 g, približne 13,6 mmol, 1,0 ekv.) vTHF (180 ml) a 1 N kyseliny chlorovodíkovej (30 ml) sa zahrial na 65 °C počas 1,5 hodiny. Zmes sa ochladila a potom sa na ňu pôsobilo nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného (75 ml) a etylacetátom (200 ml). Organická vrstva sa odstránila, vysušila síranom sodným, odparila a ďalej vysušila azeotropicky s toluénom, čím sa získala zlúčenina 5E ako surový žltý olej (8,2 g), ktorý obsahoval malé množstvo toluénu. Táto látka sa použila bez ďalšieho prečistenia. F. 4'-[(2-n-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-formyl-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-N-(2-metoxyetoxymetyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Paládiom katalyzované Suzukiho zlučovanie zlúčeniny 5E a kyseliny [2-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)[2-metoxyetoxy)metyl]sulfonyl]fenyl]boritej bolo uskutočnené podľa všeobecnej metódy 1, čím sa získala zlúčenina 5F s výťažnosťou 60 %. G. 4'-[(2-n-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-formyl-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid (alternatívna príprava zlúčeniny 3F)
Odstránenie chrániacich skupín zc zlúčeniny 5F podľa všeobecnej metódy 7 poskytlo titulnú zlúčeninu (5G = 3F) s výťažnosťou 73 %: Rf = 0,2 (silikagél s použitím CH2Cl2/MeOH v pomere 100 : 5). PV-I882-00,91c/Ts/I 18 7 2001 88 ···· ·· ··· ·· ·· • · · · » · ·· • · · · • · · · ·· ♦♦
Príklad 6 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazoiyl)-2'-[(3,3-dimetyl-2-oxo-1-pyrolidinyl)metyl]-N-(2-pyrazinyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid (alternatívna príprava pre zlúčeninu 4)
Titulná zlúčenina (6 = 4) sa získala ako biela pevná látka zo zlúčeniny 5q s použitím obdobnej procedúry, ako je opísaná v príklade 4 (9,45 g, 35 %), teplota topenia 104 až 110 °C. Analytické hodnoty získané pre C36H45N5O5S. 0,8 H20: Vypočítané: C, 64,13; H, 6,97; N, 10,39; S, 4,75. Zistené: C, 64,18; H, 6,60; N, 10,23; S, 4,50.
Príklad 7 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-ďiazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2 '-[(3-metyl-2-oxo-1 -imidazolidinyl)metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
ch3 A. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-N-(2-metoxyetoxymetyl)-2'-[(3-metyl-2-oxo-1-imidazolidinyl)metyl][1,ľ-bifenyl]-2-sulfónamid K roztoku 0,3 g (0,46 mmol) zlúčeniny 5F vCH2CI2 (15 ml) boli pridané 3Ä molekulárne sitá (1 ml), N-metyletyléndiamín (0,051 g, 0,69 mmol) a radová kyselina octová (0,828 g, 1,38 mmol) a výsledná zmes sa miešala pod argónom počas 15 minút. Potom sa pridal k zmesi triacetoxybórhydríd sodný (0,292 g, 1,38 mmol) a výsledná zmes sa miešala pri izbovej teplote 3 hodiny. Roztok sa potom prefiltroval cez celit a celit bol Dremvtý CH2CI2 (25 ml). Sooiené filtráty sa premyli vodou (2 x 50 ml), vysušili sa a odparili, čím sa získala bezfarebná gumovitá látka (0,32 g). Táto gumovitá látka bola znovu rozpustená v CH2CI2 (10 ml) a potom bol pridaný P V- ] 882-00.91 c/Ts/I 1S 7.2001 89 • · ·· ·· ·· • · • · t · • · • · karbonyldiimidazol (0,112 g, 0,69 mmol). Výsledná zmes sa miešala pri izbovej teplote 24 hodín. Zmes sa potom premyla vodou (15 ml) a vysušila, čím sa získala bezfarebná gumovitá látka. Prečistenie na silikagéle s použitím zmesi hexán : EtOAc v pomere 1 :1 poskytlo zlúčeninu 7A (0,17 g, 50 %) ako bezfarebnú gumovitú látku. B. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-[(3-metyl-2-oxo-1-imidazolidinyl)metyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfónamid K roztoku zlúčeniny 7A (0,165 g, 0,225 mmol) v 95 % EtOH (2 ml) bola pridaná 6 N vodná kyselina chlorovodíková (2 ml) a výsledný roztok sa zahrieval do varu pod spätným chladičom 1 hodinu. Zmes bola potom neutralizovaná vodným hydrogenuhličitanom sodným na pH 7 a potom bola znovu okyslená na pH 6 s použitím vodného roztoku dvojsíranu sodného. Zmes bola potom extrahovaná EtOAc (3 x 30 ml). Spojené organické extrakty sa potom premyli jedenkrát vodou, vysušili a odparili sa. Zvyšok sa prečistil na silikagéle s použitím 5 % MeOH v metylénchloride, čím sa získala titulná zlúčenina (0,13 g, 89 %) ako svetložltá pevná látka. 1H NMR (CDCIs) δ 0,89 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,26 -1,60 (m, 4H), 1,87 (s, 3H), 1,97 (m, 8H), 2,16 (s, 3H), 2,35 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H), 3,29 (br s, 4H), 4,10 (s, 2H), 4,72 (m, 2H), 7,13-7,92 (m, 7H).
Príklad 8 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[(3,3-dimetyl-2-oxo-1-pyrolidinyl)metyl]-N-(2-pyrazinyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
A. N-terc-Butyl-4'-[(2-n-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-formyl[1,' 1 -bifenyl]-2-sulfónamid PV-1882-00.9lc/Ts/I18 7 200! 90 ···· • ·· ·· ·· • ·· • • • • • · · • • • • ·· • ♦ • e • • • • • • · ·· ··· ·· ·· ·· ·
Surová zlúčenina 5E (8,3 g, približne 13,6 mmol) bola podrobená Suzukiho zlučovaniu s kyselinou [2-(N-ŕerc-butylsulfamoyl)fenyl]boritou podľa všeobecnej metódy 1. Surový zvyšok bol podrobený chromatografii trietylamínom na deaktivovanom silikagéle (zmes hexány/etylacetát v pomere 1 : 1), čím sa získala zlúčenina 8A (5,03 g, 71 % zo zlúčeniny 5C) ako oranžový olej. B. N-ferc-Butyl-4'-[(2-n-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[(3,3-dimetyl-2-oxo-1 -pyrolidinyl)metyl][1, '1-bifenyl]-2-sulfónamid
Zmes zlúčeniny 8A (2,0 g, 3,81 mmol, 1,0 ekv.), hydrochloridu kyseliny 4-amino-2,2-dimetylbutánovej (1,28 g, 7,64 mmol, 2,0 ekv.), čerstvo aktivovaných 3A molekulových sít (5,0 g,) a metanolu (35 ml) sa miešala pri izbovej teplote. Pridal sa 85 % hydroxid draselný (225 mg) na úpravu pH na 6,5. Po 1,5 hodine sa pridal tetrahydrídoboritan sodný (120 mg, 1,91 mmol, 1,5 ekv.) a zmes sa miešala ďalšie dve hodiny. Pridal sa pevný 85 % hydroxid draselný (640 mg) a zmes sa prefiltrovala a filtrát sa odparil. K zvyšku sa pridal suchý dichlórmetán (35 ml) a EDCI (1,10 g, 5,72 mmol, 1,5 ekv.) a zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 17 hodín. Pridal sa nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného (100 ml) a vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom (3 x 150 ml). Spojené organické extrakty sa vysušili síranom sodným a odparili, čím sa získala zlúčenina 8B (2,5 g) ako surový žltý olej, ktorý sa použil bez ďalšieho prečistenia. C. 4'-[(2-n-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[(3,3-dimetyl-2-oxo-1 -pyrolidinyl)metyl][1, '1 -bifenyl]-2-sulfónamid
Surová zlúčenina 8B (2,50 g) bola rozpustená v kyseline trifluóroctovej (16 ml) a výsledný roztok sa miešal pri izbovej teplote 7 hodín. Výsledná zmes sa odparila a k zvyšku sa pridal nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa extrahovala etylacetátom (3 x 50 ml) a spojené organické extrakty sa vysušili síranom sodným a odparili. Silikagélová chromatografia zvyšku (5 % metanol v dichlórmetáne ako elučné činidlo) poskytla zlúčeninu 8C (0,98 g, 46 % z 8A) ako žltú pevnú látku. D. 4 '-[(2-n-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-2 '-[(3,3-dimetyl-2-oxo-1 -pyrolidinyl)metyl]-N-(2-pyrazinyl)[1, '1 -bifenyl]-2-sulfónamid
Na roztok zlúčeniny 8C (110 mg, 0,19 mmol, 1,0 ekv.) v DMF (2,5 ml) sa pôsobilo pri izbovej teplote hydridom sodným (60 % disperzia v minerálnom oleji, 17 mg, 0,43 mmol, 2,2 ekv.). Po 10 minútach sa pridal kanylou 2-chlórpyrazín (68 pi,
PV-I8S2-00.91C/TS/I I8.7200I 91 ·· 91 ··
·♦ ·· • · · · • · ·· ·· ·· 0,76 mmol, 4,0 ekv.) a zmes sa zahriala na 120 °C počas 2 hodín a na 130 eC počas 6 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa čiastočne prečistil preparatívnou HPLC s reverznou fázou. Frakcie obsahujúce produkt boli odparené a zvyšok sa rozdelil medzi dichlórmetán a 10 % vodný roztok dihydrogenfosforečnanu sodného. Vodná fáza bola upravená na pH 5 a bola extrahovaná dvoma ďalšími dávkami dichlórmetánu. Spojené organické extrakty sa vysušili síranom sodným, odparili sa a zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle (3 % metanol v dichlórmetáne ako elučné činidlo), čím sa získal ešte znečistený produkt (70 mg). Táto látka bola podrobená iónomeničovej chromatografii, čím sa získala po lyofilizácii čistá titulná zlúčenina (8 mg, 6 %) ako biely prášok. 1H NMR (CDCI3, 400 M Hz) δ 8,52 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 1 a 8 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,60 (dt, J = 1 a 7 Hz, 1 H), 7,55 (dt, J = 1 a 7 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 1 a 7 Hz, 1H), 7,01 (s, 2H), 6,96 (s. 1H), 4,60 (AB kvartet, J = 16 Hz, 2H), 4,15 (AB kvartet, J = 16 Hz, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,34 (dd, J = 7 a 8 Hz, 2H), 1,97 (m, 6H), 1,87 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,36 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 1,17 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H); LRMS m/z 643 (ESI-*-).
Príklad 9 4'-[(2-n-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3-chlór-2-pyrazinyl)-2'- [(3,3-dimetyl-2-oxo-1-pyrolidinyl)metyl][1,'1-bifenyl]-2-sulfónamid
Roztok zlúčeniny 8C (100 mg, 0,18 mmol, 1,0 ekv.) v DMF (1,8 ml) bol pooroDený reaKCii pn izoovej lepioie s nyariaom soanýrr, ^60 70 disperzia v minerálnom oleji, 8,5 mg, 0,21 mmol, 1,2 ekv.). Po 10 minútach sa pridal kanylou PV-1882-00.9) c/Ts/l 18 7.2001 ···· · ·· ·· • · · • · · · • · ·· • · • · ·· Φ · « ·· ··· ·· ·· ·· ·· 2,3-dichlórpyrazín (79 mg, 0,53 mmol, 3,0 ekv.) a zmes sa zahriala na 60 °C na 3 hodiny, potom na 85 °C na 14 hodín a potom na 120 °C na 5 hodín. Spracovanie a prečistenie podľa príkladu 8 poskytlo po lyofilizácii titulnú zlúčeninu (7,4 mg, 10 %) ako biely prášok. 1H NMR (CDCls, 400 M Hz) δ 8,40 (dd, J = 1 a 8 Hz, 1 H), 8,0 (m, 2H), 7,68 (dt, J = 1 a 7 Hz, 1H), 7,61 (dt, J = 1 a 7 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J = 1 a 7 Hz, 1 H), 7,16 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,85 (br s, 2H), 4,87 (AB kvartet, J = 16 Hz, 2H), 4,31 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,82 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,90 - 2,20 (m, 8H), 1,82 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,38 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 1,22 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 0,92 (t, J = 7 Hz, 3H) ppm; LRMS m/z 677, 679 (ESI+); m /z 675, 677 (ESI-).
Príklad 10 4'-[(2-n-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)-2'-[(2-oxo-1-pyrolidinyl)metyl][1,'1-bifenyl]-2-sulfónamid
Titulná zlúčenina bola pripravená s výťažnosťou 51 % zo zlúčeniny 3F ako východiskovej látky a kyseliny 4-aminomaslovej podľa príkladu 4 ako biela pevná látka: teplota topenia 95 až 100 eC;
1H NMR (CDCI3) δ 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,36 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,82 - 2,10 (m, 15 H), 2,17 (s, 3H), 2,36 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,72 (s, 2H), 7,00 - 7,90 (m. 7HV PV-1882-00.9 l&TVl 18 7 2001 93 ·· • • · ·· • é • ·· • · · · • · ·· • • · ·· • · • ··· ·· ♦· ·· ··
Príklad 11 4'-[(2-n-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[(3,3-dimetyl-2-oxo-1- pyrolidinyl)metyl]-N-(3,6-dimetyl-2-pyrazinyl)[1,'1-bífenyl]-2-sulfónamid;
Zmes zlúčeniny 8C (200 mg, 0,36 mmol, 1,0 ekv.), octanu paladnatého (4 mg, 0,02 mmol, 0,05 ekv.), (S)-BINAP (2,5 mg, 0,02 mmol, 0,05 ekv.) a toluénu (5 ml) bola prebublávaná dusíkom 10 minút. Kanylou sa pridal 2-chlór-3,6-dimetylpyrazin (83 μΙ, 0,71 mmol, 2,0 ekv.) a potom hydrid sodný (60 % disperzia v minerálnom oleji, 28 mg, 0,71 mmol, 2,0 ekv.). Zmes sa zahriala na 80 eC na 15 hodín. Po ochladení sa zmes zriedila etylacetátom a rozdelila oproti 10 % vodnému roztoku fosforečnanu sodného s pH upraveným na pH 5 až 6 a vodná vrstva sa extrahovala dvoma ďalšími dávkami etylacetátu. Spojené organické extrakty sa vysušili síranom sodným, zahustili sa a odparili na žltý olej, ktorý bol podrobený chromatografii na silikagéle (zmes hexány/etylacetát v pomere 1 : 3 ako elučné činidlo), čím sa získala titulná zlúčenina (50 mg, 21 %) ako bielošedá pevná látka. 1H NMR (CD3OD, 400 M Hz) δ 8,14 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,75 (br s, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 1 a 7 Hz, 1H), 6,87 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 4,65 (br s, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,95 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,29 (br s, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,79 (m, 6H), 1,68 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 1,17 (m, 2H), 1,03 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,72 (t, J = 7 Hz, 3H); LRMS m/z 671 (ESI*); m /z 669 (ESP).
Príklad 12 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[(3,4-dimetyl-5- izoxazolyOaminojsulfonyljlVI-bifenylj^-yljmetylj-N.N'.N'-trimetylmočovina pv-l 882-00.9 Ic/Ts/I 18 7 2001 94 ···· · ·· é* ·· ··· ···· ··· • · I · ·· · · • Μ ·· ·· ·· ·Μ
K zlúčenine 21 (34,7 mg, 0,06 mmol) v dichlórmetáne (0,6 ml) a DMF (0,15 ml) sa pridal dimetylkarbamoylchlorid (6,5 mg, 0,06 mmol) a potom trietylamín (6,7 mg, 0,066 mmol). Výsledná zmes sa miešala pri izbovej teplote dva dni. Zmes sa prečistila iónomeničovou chromatografiou na anexe, čím sa získala titulná zlúčenina (90 %). Charakterizácia je uvedená v príklade 73.
Príklad 13 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1l3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2,-[[(4,5-dimetyl-3- izoxazolyl)amino]sulfony!][1,'1-bifenyl]-2-yl]metyl]-N'-(1,1-dimetyletyl)-N-metyl- močovina
K zlúčenine 2I (34,7 mg, 0,06 mmol) v dichlórmetáne (0,6 ml) a DMF (0,15 ml) sa pridal t-butylizokyanát (6,0 mg, 0,06 mmol) a výsledná zmes sa miešala dva dni pri izbovej teplote. Zmes sa prečistila iónomeničovou chromatografiou na anexe, čím sa získala titulná zlúčenina (90 %). Charakterizácia je uvedená v príklade 74.
Príklad 14
Etylester kyseliny [[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,'1-bifenyl]-2-yl]metyl]metylkarbamovej PV-1882-00.9 lc/Ts/I 18 7 2001 95 95 ···· • · ·· • t · • · ·· ·· • · · · • I Μ ·· ·· • · · ·· ··· ·· ···
Titulná zlúčenina bola pripravená zo zlúčeniny 21 a etylchlórmravčanu použitím obdobného spôsobu, ako je opísaný v príklade 12 (90 %). Charakterizácia je uvedená v príklade 75.
Príklad 15 2-Metylpropylester kyseliny [[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyI][1 ,'1-bifenyl]-2-yljmetyljmetylkarbamovej
Titulná zlúčenina bola pripravená zo zlúčeniny 2I a izobutylchlórmravčanu s použitím obdobného spôsobu, ako je opísaný v príklade 12 (90 %). Charakterizácia je uvedená v príklade 76.
Príklad 16 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[(3,3-dimetyl-2-oxo-1-pyrolidinyl)metyl]-N-(3-metoxy-2-pyrazinyl[1,'1-bifenyl]-2-sulfónamid pv-l88:-00.9Ις,ΊίΛ IS.7.200! 96
Titulná zlúčenina bola pripravená zo zlúčeniny 8C (486 mg, 0,86 mmol) a 2-chlór-3-metoxypyrazínu (250 mg, 1,72 mmol) (Uchimaru, F. a kol., Chem. Pharm. Bull., 20, 2204 - 2208 (1972)) s použitím obdobného spôsobu, ako je spôsob opísaný v príklade 9. Preparatívna HPLC s reverznou fázou surového produktu po extrakcii poskytla po lyofilizácii titulnú zlúčeninu (24 mg, 4 %) ako bielošedú pevnú látku: 1H NMR (CDCI3, 400 M Hz) δ 10,8 (br s, 2H), 8,36 (dd, J = 1 a 8 Hz, 1 H), 7,50 - 7,65 (m, 4H), 7,19 (dd, J = 1 a 7 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,01 (s, 2H), 4,92 (AB kvartet, J = 16 Hz, 2H), 4,20 (AB kvartet, J = 16 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 2,82 (sm, 2H), 2,18 (m, 4H), 1,96 (m, 4H), 1,82 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 1,21 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 0,87 (t, 3H, J = 7 Hz, 3H); LRMS m/z 673 (ESI+); m /z 671 (ESI-): retenčný čas HPLC 25,52 minút (metóda B).
Príklad 17 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-formyl-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-[ 1, '1 -bifenyl]-2-sulfónamid
A. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-formyl-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-N-(2-metoxyetoxymetyl)[1, Ί -bifenyl]-2-sulfónamid PV-1882-00.9lc/Ts/Ι I8 7 2001 ···· ·· ·· ···· ·· ·· é · ·· • · · · • · · · mm • · ·· 97
Uskutočnilo sa paládiom katalyzované zlučovanie zlúčeniny 5E a kyseliny [2-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)[(2-metoxyetoxy)metyl]amino]sulfonyl]fenyl]boritej podľa všeobecnej metódy 1, čím sa po silikagélovej chromatografii získala zlúčenina 17A (81 %). B. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-formyl-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-[1,' 1 -bifenyl]-2-sulfónamid
Reakcia zlúčeniny 17A s 6 N vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej podľa všeobecnej metódy 7 poskytla titulnú zlúčeninu (85 %). Rf = 0,38, 5 % MeOH v metylénchloride.
Príklad 18 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(4,5-dimetyl-3- izoxazolyl)-2'-[(2-oxo-1-pyrolidinyl)metyl][1,'1-bifenyl]-2-sulfónamid
ch3
Titulná zlúčenina bola získaná ako biela pevná látka s použitím zlúčeniny 17A a kyseliny 4-aminomaslovej, ako je opísané v príklade 4 (25 %): teplota topenia 97 až 103 °C, 1H NMR (CDCI3) δ 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,36 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,80 - 2,10 (m, 13H), 2,26 (s, 3H), 2,39 (m, 4H), 3,31 (m, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 7,05 - 8,10 (m, 7H).
Príklad 19 (S)-N-[[2'-[[(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-[2- metyl-1-(3-metyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)propyl]pentánamid pV-1882-00.91 c/Ts/I 18 7 200! 98 ···· • · • · ·· · • m ·· • · · • ·· • · · · • I · ·· ·· ·
ch3 A. (S)-5-( 1 -amino-2-metylpropyl)-3-metyl-1,2,4-oxadiazol
Roztok BOC-L-valínu (4,34 g, 20,0 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) bol ochladený na 0 °C a podrobený reakcii s po kvapkách pridávaným roztokom dicyklohexylkarbodiimidu (2,06 g, 10,0 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Po 1 hodine bola biela pevná látka, ktorá sa vytvorila, odstránená filtráciou a filtrát bol odparený za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil vpyridíne (15 ml) a nechal sa reagovať sacetamidoxímom (488 mg, 6,6 mmol) vpyridíne (5 ml) a zmes sa zahrievala do varu pod spätným chladičom počas 1 hodiny. Pyridín sa odparil za zníženého tlaku a zvyšok bol rozdelený medzi etylacetát a vodu. Organická fáza bola premytá niekoľkokrát vodou, vysušená síranom horečnatým a odparená. Zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéie s použitím 10 % etylacetátu vhexánoch na elúciu produktu (0,62 g, 25 %) ako bielej pevnej látky.
Roztok vyššie uvedeného produktu v 3 M kyseline chlorovodíkovej (10 ml) sa miešal pri izbovej teplote počas 1 hodiny. Zmes sa odparila do sucha za zníženého tlaku a potom bola azeotropovaná s toluénom. To poskytlo zlúčeninu 19A ako bielu pevnú látku (100 %). B. 2 '-[[(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-karboxaldehyd
Zlúčenina P17 (0,35 g, 0,79 mmol) bola zbavená chrániacich skupín podľa všeobecnej metódy 7. Extrakcia a odparenie poskytli 200 mg (71 %) zlúčeniny 19B ako žltú pevnú látku, ktorá bola použitá bez ďalšieho prečistenia. C. (S)-[[1-[2'-[(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl-amino]-2-metylpropyl]-3-metyl-1,2,4-oxadiazol
Zmes zlúčeniny 19B (100 mg, 0,28 mmol) a 19A (53 mg, 0,28 mmol) v dichlórmetáne (8 ml) bola podrobená reakcii s triacetoxybórhydridom sodným (74 PV-l 882-00.9 Ic/TsT 18 7 2001 mg, 0,35 mmol) v jednej dávke a zmes sa miešala pod argónom pri izbovej teplote. Po 1 hodine bol pridaný ďalší triacetoxybórhydrid sodný (32 mg, 0,15 mmol) a zmes sa miešala ďalších 45 minút a pH bolo upravené na 6 nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa zriedila 50 ml dichlórmetánu a organická fáza sa premyla vodou, vysušila sa síranom horečnatým a odparila, čím sa získala surová zlúčenina 19C (110 mg, 79 %), ktorá bola použitá bez ďalšieho prečistenia v ďalšom kroku. D. (S)-N-[[2 '-[[(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N- [2-metyl-1 -(3-metyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)propyl]pentánamid
Zmes zlúčeniny 19C (100 mg, 0,2 mmol), dichlórmetánu (5 ml) a trietylamínu (70 ml, 0,5 mmol) bola podrobená reakcii s valerylchloridom (60 mg, 0,5 mmol) a zmes sa miešala pod argónom počas 16 hodín. Reakčná zmes bola odparená za zníženého tlaku a zvyšok bol podrobený reakcii s 2 M hydroxidom sodným (1 ml) a 2-propanolom (2 ml) a miešal sa pri izbovej teplote počas 1,5 hodiny. Pridala sa kyselina citrónová na úpravu pH na 5 až 6 a zmes sa extrahovala dichlórmetánom. Zvyšok, získaný po vysušení extraktu síranom horečnatým a odparení za zníženého tlaku, bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím 30 až 50 % etylacetátu v hexánoch na elúciu titulného produktu (73 mg, 63 %) ako bielej peny: ESIMS (NH3) m/z 580 (MH+, 100), 597 (M + NH4+, 20), 1176 (2M + NH4+, 10); HRMS vypočít. pre C30H37N5O5S (MH+) 580,2593, zistené 580,2619.
Príklad 20 N-(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-[(3,3-dimetyl-2-oxo-1-pyrolidinyl)metyl]-4'-[(2-etyl-5,7- dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-3-yl)metyl][1,ľ-bifenyl]-2-sulfónamid
A. N-(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-[(3,3-dimetyl-2-oxo-1-pyrolidinyl)metyl]-4'-hydroxymetyl-N-(2-metoxyetoxymetyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Pripravená zlúčenina P21 (4,25 g, 9,0 mmol) bola podrobená reakcii s hydrochloridom etyl 4-amino-2,2-dimetylbutanoátu (2,13 g, 10,9 mmol) podľa všeobecnej metódy 5. Surový zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle (5 % metanol v dichlórmetáne ako elučného činidla), čím sa získalo 3,05 g zlúčeniny 20A (59 %) ako oranžového oleja. B. N-(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-[(3,3-dimetyl-2-oxo-1-pyrolidinyl)metyl]-4'-[(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-3-yl)metyl]-N-(2-metoxyetoxymetyl)[1,1 bifenyl]-2-sulfónamid
Roztok zlúčeniny 20A (500 mg, 0,87 mmol), 1,0 ekv.) trifenylfosfínu (344 mg, 1,3 mmol, 1,5 ekv.) a 2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu (184 mg, 1,1 mmol, 1,2 ekv.) v tetrahydrofuráne (5 ml) sa zahrial na 0 °C s dietylazodikarboxylátom (206 μΙ, 1,3 mmol, 1,5 ekv.). Zmes sa nechala zohriať na izbovú teplotu, miešala sa počas 16 hodín a potom sa odparila. Zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle (zmes hexány/acetón v pomere 3 : 2 ako elučné činidlo), čím sa získalo 320 mg zmesi obsahujúcej zlúčeninu 20B a 2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyri-dín (v približnom hmotnostnom pomere 3:1). C. N-(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl)-2 '-[(3,3-dimetyl-2-oxo-1 -pyrolidinyl)metylJ-4 '-[(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-3-yl)metyl][1,1 '-bifeny!]-2-sulfónamid
Zlúčenina 20B bola zbavená chrániacich skupín podľa všeobecnej metódy 8 (etanol). Surový zvyšok bol prečistený preparatívnou HPLC s reverznou fázou nasledovanou extrakciou (3 x 50 ml etylacetátu) produktu zo soľanky upravenej na pH 4 kyselinou chlorovodíkovou, čím sa získalo 135 mg titulnej zlúčeniny (24 % z 20A) ako bielej pevnej látky po lyofilizácii, teplota topenia 95 až 104 °C; MS m/e 641 (ESI+); MS m/e (ESI-); retenčný čas HPLC 3,43 minúty (metóda C).
Príklad 21 N-(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-[2-(2-metoxyetyl)-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3- y!)metyl][1.1 '-bifenyn-2-sulfónamid
A. Metyl 1-[(3-metoxy-1-oxopropyl)amino]cyklopentán-1-karboxylát K zmesi EDCI (1,77 g, 9,24 mmol, 1,1 ekv.) trietylamínu (3,5 ml, 25,2 mmol, 3,0 ekv.), 4-dimetylaminopyridinu (20 mg, 0,18 mmol, 0,02 ekv.) a dichlórmetánu (100 ml) bola pri izbovej teplote pridaná kyselina 3-metoxypropánová (1,65 ml, 17,6 mmol, 2,1 ekv.). Po 5 minútach bol pridaný hydrochlorid metyl-1-amino-cyklopentán-1-karboxylátu (1,50 g, 8,4 mmol, 1,0 ekv.) a zmes sa miešala pri izbovej teplote 18 hodín. Reakčná zmes sa rozdelila oproti 1 N kyseline chlorovodíkovej a vodná fáza bola extrahovaná jedenkrát dichlórmetánom. Spojené organické extrakty sa vysušili síranom sodným a odparili. Silikagélová chromatografia zvyšku (zmes hexány/etylacetát v pomere 1 : 3 ako elučné činidlo) poskytla 1,30 g zlúčeniny 21A (67 %) ako bezfarebný olej. B. Kyselina 1 -[(3-metoxy-1 -oxopropyl)amino]cyklopentán-1 -karboxylová
Zmes zlúčeniny 21A (1,25 g, 5,5 mmol, 1,0 ekv.), hydrátu hydroxidu lítneho (300 mg, 7,1 mmol, 1,3 ekv.), THF (10 ml) a vody (10 ml) sa miešala pri izbovej teplote počas 5,5 hodín. Pridala sa 1 N kyselina chlorovodíková a zmes bola nasýtená pevným chloridom sodným, potom bola extrahovaná etylacetátom (3 x 30 ml). Spojené organické extrakty sa vysušili síranom sodným a odparili sa, čím sa získalo 0,95 g zlúčeniny 21B (80 %) ako bielej pevnej látky. C. 1 -[(3-Metoxy-1 -oxopropyl)amino]cyklopentán-1 -karboxamid
Suspenzia zlúčeniny 21B (0,95 g, 4,4 mmol, 1,0 ekv.) v THF (20 ml) bola podrobená pri izbovej teplote reakcii s 1,ľ-karbonyldiimidazolom (930 mg, 5,7 mmol, 1,3 ekv.). Po 30 minútach sa zmes ochladila na -78 °C a zavedený bol plynný amoniak. Výsledná heterogénna zmes sa nechala zohriať na izbovú teplotu a miešala sa počas 16 hodín. Rozpúšťadlo bolo odparené a ku zvyšku bola pridaná 1 N kyselina chlorovodíková nasýtená chloridom sodným. Vodná zmes sa extrahovala P V-18S2-00.91 c/Ts/I IS ".2001 etylacetátom (6 x 50 ml). Spojené organické extrakty boli vysušené síranom sodným a odparené, čím sa získalo 500 mg zlúčeniny 21C (53 %) ako bielej pevnej látky. D. 2-(2-Metoxyetyl)-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-4-ón
Roztok zlúčeniny 21C (460 mg, 2,15 mmol, 1,0 ekv.) hydroxidu sodného (288 mg, 4,30 mmol, 2,0 ekv.). a metanolu (15 ml) sa zahrieval do varu pod spätným chladičom počas 20 hodín. Zmes bola ochladená, pridal sa chlorid amónny a rozpúšťadlo bolo odparené. Pridala sa voda a zmes sa extrahovala etylacetátom (3 x 30 ml). Spojené organické extrakty boli vysušené síranom sodným a zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle (4 % metanolu v dichlórmetáne ako elučné činidlo), čím sa získalo 162 mg zlúčeniny 21D (38 %) ako jantárovo-žltého oleja. E. N-(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-[2-(2-metoxyetyl)-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 21D (75 mg, 0,38 mmol, 1,0 ekv.) bola alkylovaná zlúčeninou P18 (195 mg, 0,38 mmol, 1,0 ekv.) podľa všeobecnej metódy 4. Výsledný surový oranžový olej bol rozpustený v metanole (7 ml). Pridala sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková (7 ml) a roztok sa zahrieval počas 14 hodín na 55 eC. Reakčná zmes bola odparená a potom rozdelená medzi etylacetát a pufor fosforečnanu sodného s pH 5. Organická vrstva bola vysušená síranom sodným a odparená, čím sa po silikagélovej chromatografii (4 % metanolu v chloroforme ako elučné činidlo), preparativnej HPLC s reverznou fázou a lyofilizácii získal biely prášok: MS m/e 537 (ESI+); MS m/e 535 (ESI-): retenčný čas HPLC 3,35 minút (metóda A).
Príklad 22 N-(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-[2-(2-etoxymetyl)-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
PV-1882-00.9 i c/Ts/I 18.7 2001 103 ···· · • ·· • · • · • t I ·· ··· ·· • · • · • · ·· « • e ·· • · I» ·· • e ·· · A. Metyl-1 -[(2-etoxyetanoyl)amino]cyklopentán-1 -karboxylát K zmesi EDCI (3,38 g, 18 mmol, 1,1 ekv.) bola pridaná pri izbovej teplote kyselina 2-etoxyoctová (3,3 ml, 35 mmol, 21 ekv.), trietylamín (7,0 ml, 50 mmol, 3,0 ekv.), 4-dÍmetylaminopyridín (20 mg, 0,18 mmol, 0,01 ekv.) a dichlórmetán (100 ml). Po 5 minútach bol pridaný hydrochlorid metyl 1-aminocyklopentán-1-karboxylátu (3,0 g, 17 mmol, 1,0 ekv.) a zmes sa miešala pri izbovej teplote 18 hodín. Rozpúšťadlo bolo odparené a zvyšok bol rozdelený medzi éter a 1 N kyselinu chlorovodíkovú. Organická vrstva bola premytá jedenkrát 1 N kyselinou chlorovodíkovou, potom dvakrát nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a jedenkrát soľankou. Organická vrstva bola vysušená síranom horečnatým a odparená, čím sa získali 2,0 g zlúčeniny 22A (52 %) ako ružového oleja. B. 2-(2-Etoxymetyl)-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-4-ón
Zmes zlúčeniny 22A (2,0 g, 8,7 mmol, 1,0 ekv.), hydrátu hydroxidu lítneho (440 mg, 10,5 mmol, 1,2 ekv.), THF (10 ml) a vody (3 ml) sa miešala pri izbovej teplote počas 16 hodín. Pridala sa 2 N kyselina chlorovodíková (6 ml) a rozpúšťadlá boli odparené. Zvyšok bol vysušený azeotropicky s toluénom, potom bol rozpustený v THF (15 ml) a podrobený reakcii s 1,ľ-karbonyldiimidazolom (2,8 g, 17,3 mmol, 2,1 ekv.) pri izbovej teplote. Po 2 hodinách bola zmes ochladená na -78 °C a zavedený bol plynný amoniak. Výsledná zmes sa nechala zohriať na izbovú teplotu a miešala sa počas 16 hodín, potom boli rozpúšťadlá odparené. Zvyšok bol prevedený do suspenzie vmetanoie (15 ml), pridal sa hydroxid sodný (2,9 g, 43 mmol, 5 ekv.) a zmes sa zahrievala do varu pod spätným chladičom počas 72 hodín. Po ochladení bola zmes podrobená reakcii spevným chloridom amónnym a rozpúšťadlo bolo odparené. Pridala sa voda a zmes bola extrahovaná etylacetátom (3 x 30 ml). Spojené organické extrakty boli vysušené síranom sodným, odparené a zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle (4 % metanolu v chloroforme ako elučné činidlo), čím sa získalo 370 mg zlúčeniny 22B (22 %) ako oranžového oleja. C. N-(3l4-Dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-[2-(2-etoxymetyl)-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Titulná zlúčenina bola pripravená zo zlúčeniny 22B (80 mg, 0,41 mmol) a zlúčeniny P18 (209 mg. 0,41 mmo!) podľa procedúry opísanej v príklade 51. krok E s náhradou metanolu etanolom pri odštiepovaní chrániacich skupín. Surový zvyšok PV-l 882-00.9 lcfls/1 18.7 2001 ·· ··· ·· ·· • · · · • · ·# • · · · • · · · ·· ·· ···· • · ·· 104 bol dvakrát podrobený chromatografii na silikagéle (8 % metanolu v chloroforme ako elučné činidlo a potom zmes hexány/etylacetát/kyselina octová v pomere 25 : 75 : 1 ako elučné činidlo), potom bol ďalej prečistený preparatívnou HPLC s reverznou fázou, čim sa získalo po lyofilizácii 42 mg titulnej zlúčeniny (19 %) ako bielej pevnej látky. MS m/e (ESI+); MS m/e 535 (ESľ); retenčný čas HPLC 3,51 minút (metóda A).
Príklad 23 4'-[(2-Etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-3-yl)metyl]-2'-[2-oxo-1-pyrolidinyl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
A. 2'-Formyl-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-[(metánsulfonyl)oxy]-N-(2-metoxy-etoxymetyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina P21 (2,4 g) bola prevedená na zodpovedajúci mesylát podľa všeobecnej metódy 3. Surový produkt (2,7 g) bol spracovaný bez ďalšieho prečistenia. B. 4'-[(2-Etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-3-yl)metyl]-2'“formyl-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-N-(2-metoxyetoxymetyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 23A (2,7 g) bola použitá na alkyláciu 2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu podľa všeobecnej metódy 4. Surový produkt bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 1 : 3 ako elučné činidlo, čím sa získalo 1,8 g zlúčeniny 23B ako bezfarebného oleja. C. 4 '-[(2-Etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-3-yl)metyl]-2 '-[2-oxo-1 -pyrolidinyl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-N-(2-metoxyetoxymetyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 23B (1,5 g) bola podrobená redukčnej aminácii s hydrochloridom etyl-4-aminobutanoátu podľa všeobecnej metódy 5. Reakčná zmes sa miešala počas 24 hodín na poskytnutie času pre cyklizáciu aminoesteru na zodpovedajúci laktám. PV-1882-00.91 c/Ts/11S 7.2001
Surový produkt bol po spracovaní prečistený silikagélovou chromatografiou (zmes hexány/acetón v pomere 1 : 1 ako elučné činidlo), čím sa získala zlúčenina 23C (0,50 g) ako žltý olej D. 4'-[(2-Etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-3-yl)metyl]-2'-[2-oxo-1-pyrolidinyl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 23C (0,50 g) bola podrobená deprotekcii sulfónamidu s použitím systému HCI/dioxán/etanol podľa všeobecnej metódy 8. Surový produkt bol prečistený silikagélovou chromatografiou (zmes dichlórmetán/metanol/hydroxid amónny v pomere 90 : 9 : 1 ako elučné činidlo) a prečistený produkt bol rozdelený medzi etylacetát a p uf r fosforečnanu draselného s pH 5. Etylacetátová vrstva bola vysušená síranom sodným a odparená, čím sa získalo 310 mg titulnej zlúčeniny ako bielej pevnej látky; teplota topenia 98 až 102 eC; MS m/e 613 (ESI+); retenčný čas HPLC 3,09 min (metóda A); HPLC čistota 97 %.
Príklad 24 4'-[(2-Etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)[(3-metyl-2-oxo-1-imidazolidinyl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
A. 4'-[(2-Etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-3-yl)[(3-metyl-2-oxo-1- imidazolidinyl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-N-(2-metoxyetoxymetyl)[1,ľ- bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 23B (2,0 g) bola podrobená redukčnej aminácii s N-metyletylén-diamínom podľa všeobecnej metódy 5. Surový produkt bol po extrakcii rozpustený v dichlórmetáne (25 ml) a podrobený reakcii s CDI (0,77 g). Zmes bola miešaná pri izbovej teplote počas 24 hodín a potom bola premytá jedenkrát vodou a jedenkrát soľankcu. Dichlórmstancva vrstva bo!a vvsušená slanom sodným a odparená Zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi PV-1882-00.91 c/Ts/1 18 7 2001 106 106 ·· ·· ·· • · • · • · t · ·· • · • · • · · • · • · • · • · ·· ·· ·· ···· • · ·· chloroform/metanol v pomere 95 : 5 ako elučného činidla, čím sa získala zlúčenina 24A (0,53 g) ako svetložltý olej. B. 4'-[(2-Etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-3-yl)[(3-metyl-2-oxo-1-imidazolidinyl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)[1,ľ-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 24A (0,50 g) bola podrobená deprotekcii sulfónamidu podľa všeobecnej metódy 8. Surový produkt bol prečistený preparatívnou HPLC s reverznou fázou, čím sa získalo po lyofilizácii 140 mg titulnej zlúčeniny ako bielej pevnej látky; MS m/e 628 (ESľ); retenčný čas HPLC 3,03 min (metóda A); HPLC čistota 97 %.
Príklad 25 (S)-2-[N-[2'-[[N-(3-Metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-(1- oxopentyl)amino]-3,N-dimetylbutánamid
A. N-(3-Metyl-5-izoxazolyl)-2-brómbenzénsulfónamid K roztoku 2-brómbenzénsulfonylchloridu (10,0 g) v pyridíne (40 ml) sa pridal pri izbovej teplote po dávkach 5-amino-3-metylizoxazol (3,84 g). Zmes sa zahriala na 60 °C počas 16 hodín, potom bolo rozpúšťadlo odparené. Zvyšok bol prevedený do etylacetátu a premytý trikrát 1 N kyselinou chlorovodíkovou. Etylacetátová vrstva bola vysušená síranom sodným a odparená, čim sa získala zlúčenina 25A (8,8 g). B. N-[(2-trimetylsilyl)etoxymety1]-N-(3-metyl-5-izoxazolyl)-2-brómbenzén-sulfónamid K zmesi zlúčeniny 25A (8,8 g), uhličitanu sodného (7,7 g) a DMF (40 ml) pri 0 °C bol pridaný 2-(trimetylsilyl)etoxymetyichlorid (5,2 ml). Zmes sa nechala zohriať ".z izbovú tapiet·-· ξ potom sa miešala h od í r. Rozpúšťadle bolo cdpa-eoš a zvyšok bol prevedený do etylacetátu a premytý vodou a soľankou. Etylacetátová vrstva bola vysušená síranom sodným a odparená. Zvyšok bol prečistený silikagélovou PV-1882-00.9lc/Ts/1 18 7 2001 107 ···· • ·· ·· ·· · • ·· • · · · ♦ · ♦· • • • · ·· • · · ·· ··· ·· ·· ·· ·· chromatografiou s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 3 : 2 ako elučného činidla, čím sa získala zlúčenina 25B (6,6 g) ako olej. C. 4'-Formyl-N-(3-metyl-5-izoxazolyl)-N-[(2-trimetylsilyl)etoxymetylJ[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 25B (2,0 g) a kyselina 4-formylfenylboritá (1,5 g) bola podrobená Suzukiho zlučovaniu podľa všeobecnej metódy 1. Surový produkt bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 9 : 1 ako elučného činidla, čím sa získalo 0,75 g zlúčeniny 25C ako bezfarebný olej. D. (S)-2-[N-[2'-[[N-(3-Metyl-5-izoxazolyl)-N-[(2-trimetylsilyl)etoxymetyljamino] sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]amino]-3,N-dimetylbutánamid
Zlúčenina 25C (0,75 g) bola podrobená redukčnej aminácii s hydrochloridom L-valín-N-metylamidu podľa všeobecnej metódy 5. Surový produkt 25D (0,93 g) bol získaný ako oranžový olej. E. (S)-2-[N-[2'-[[N-(3-Metyl-5-izoxazolyl)-N-[(2-trimetylsilyl)etoxymetyl]amino]-sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yljmetyll-N-(1-oxopentyl)aminoj-3,N-dimetylbutánamid
Zlúčenina 25D (0,93 g) bola podrobená acylácii s valerylchloridom podľa všeobecnej metódy 6. Surový produkt bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 2 : 3, čím sa získalo 0,78 g zlúčeniny 25E ako bezfarebný olej. F. (S)-2-[N-[2'-[[N-(3-Metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-ylJmetyl]-N-(1-oxopentyl)amino]-3,N-dimetylbutánamid
Zlúčenina 25E (0,78 g) bola zbavená chrániacich skupín HCI/metanolom podľa všeobecnej metódy 8. Surový produkt bol prečistený silikagélovou chromatografiou s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 3 : 7 ako elučného činidla, čím sa získala titulná zlúčenina (210 mg) ako biela pevná látka; MS m/e 541 (ESI+); retenčný čas HPLC 31,32 min (metóda B); HPLC čistota >98 %.
Príklad 26 (S)-2-[N-[2'-[[K-(4-Bróm-3-metyi-5-izoxazoÍyI;aminojsulfonyi][1,1 '-biTenyij-4-yíjmetylj- N-(1-oxopentyl)amino]-3,N-dimetylbutánamid PV-I882-00.91c/Ts/l 18.7.2001 108 • t· • e • · ·· • · • e • • · • • · • t • • e • · • · • • ··· ·· ·· • · •
Roztok zlúčeniny 25 (75 mg) v chloroforme (1,5 ml) bol podrobený pri izbovej teplote reakcii s NBS (25 mg). Po 1 hodine bola zmes zriedená dichlórmetánom a rozdelená oproti vode. Organická vrstva bola vysušená síranom sodným a odparená a zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 3 : 7 ako elučného činidla, čím sa získala titulná zlúčenina (25 mg) ako biela pevná látka MS m/e 619, 621 (ESI+); retenčný čas HPLC 31,83 min (metóda B); HPLC čistota >99 %.
Príklad 27 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-propyl[1, ľ-bifenyl]-2-sulfónamid
A. 4-Bróm-3-(1 -propén-1 -yl)benzonitril K roztoku etyltrifenylfosfóniumbromidu (6,42 g, 17,3 mmol) v 100 ml zmesi THF/éter v pomere 1 :1 pri -15 “C sa pridalo n-butyllítium (2,5 M roztok v hexáne, 7,6 ml, 19 mmol). Zmes sa miešala 3 hodiny pri izbovej teplote a potom sa ochladila na -50 eC. Pridala sa zlúčenina 2A (4,0 g, 19,0 mmol) vTHF (10 ml) a zmes sa nechala zohriať na izbovú teplotu a miešala sa počas 16 hodín. Zmes bola pridaná do vody a bola extrahovaná EtOAc (3 x 50 ml) a spojené organické extrakty sa premyli vodou, vysušili síranom horečnatým a odparili. Zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesí hexán/EtOA v pomere 95 : 5, čím sa získala zlúčenina 27A ako zmes E /Z (3,5 g, 83 %). B. 4-Bróm-3-propylbenzonitril
Zmes zlúčeniny 27A (1,5 g) a 150 mg Pr02 v 40 ml EtOH bola hydrogenovaná pri 35 PSI počas 40 minút. Filtrácia a odparenie poskytli 1,44 g zlúčeniny 27B (85 %). PV-1882-00.9 lc/Ts/I IS 7.2001 109 ···· • ·· ·· ·· • ·· • · • · • · • • • · ·· • · • • • · · • · • · · • · • • · t · • · • · ··· ·· ·· ·· C. 4-Bróm-3-propylbenzaldehyd
Zlúčenina 27B (1,44 g) bola podrobená reakcii s DIBAL-H podľa všeobecnej metódy 14, čim sa získala surová zlúčenina 27C (1,4 g, 97 %) ako olej. D. N-(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-formyl-2'-propyl-N-[(2-metoxyetoxy)metyl][1,1 bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 27C (1,4 g) bola podrobená Suzukiho zlučovaniu podľa všeobecnej metódy 1, čím sa získala zlúčenina 27D (27 %) ako olej. E. N-(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-hydroxymetyl-2'-propyl-N-[(2-metoxyetoxy)metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 27D (810 mg) bola redukovaná tetrahydridoboritanom sodným vmetanole podľa všeobecnej metódy 11, čím sa získala zlúčenina 27E (32 %) ako olej. F. N-(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl)-4 ’-(metánsulfonyl)oxymetyl-2 '-propyl-N-[(2-metoxyetoxy)metyl][1, ľ-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 27E (250 mg) bola prevedená na zodpovedajúci ester metánsulfonátu podľa všeobecnej metódy 3, čím sa získala zlúčenina 27F (68 %) ako olej. G. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-propyl-N-[(2-metoxyetoxy)ety l]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)[ 1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 27G (100 mg) bola použitá na alkyláciu 2-butyl-1,3- diazaspiro[4.4]nón-1-én-4-ónu podľa všeobecnej metódy 4. Zlúčenina 27G (100 mg, 85 %) bola vytvorená ako olej. H. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-propyl[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 27G (100 mg) bola zbavená chrániacich skupín podľa všeobecnej metódy 7. Surový produkt bol prečistený preparatívnou HPLC, čím sa získala titulná zlúčenina (57 mg, 66 %) ako pevná látka; MS m/e 577 (ESI-*-); retenčný čas HPLC 29,11 min (metóda B); HPLC čistota >98 %.
Príklad 28 PV-1882-00.9lc/Ts/I I8 7.200! 110 ···· · ·· ·· ·· · • ·· ···· ···· • · ···· · · e • · · · ·· ··· · · ·· · ···· φ ♦ · ·· ··· ·· ♦· ·· ··· 4'-[(7-Metoxykarbonyl-2-etoxybenzimidazol-1-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid;
u· A. N-(2-Metoxykarbonyl-6-nitrofenyl)-4-brómbenzylamín K zmesi metyl-2-chlór-3-nitrobenzoátu (3,2 g, 15 mmol) a hydrochloridu 4-brómbenzylamínu (3,4 g, 11 mmol) v acetonitrile (75 ml) sa pridal trietylamín (5,2 ml, 37 mmol). Zmes sa zahrievala do varu pod spätným chladičom počas 48 hodín, potom sa ochladila a odparila. Pridal sa vodný roztok dihydrogenfosforečnanu sodného a zmes sa extrahovala dvoma dávkami etylacetátu. Spojené organické extrakty sa vysušili síranom sodným a odparili sa a zvyšok bol kryštalizovaný z etylacetátu, čím sa získala zlúčenina 28A (3,2 g) ako žltá pevná látka. B. 4'-[(2-Metoxykarbonyl-6-nitrofenyl)]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-N-(2-trimetyl-silyloxymety l)[ 1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 28A (3,5 g, 9,6 mmol) bola podrobená Suzukiho zlučovaniu pódia všeobecnej metódy 1, čím sa získala po silikagélovej chromatografii s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 5 :1 ako elučného činidla zlúčenina 28B ako žltý olej (3,1 9)· C. 4'-[(2-Metoxykarbonyl-6-aminofenyl)]-N-(314-dimetyl-5-izoxazolyl)-N-(2-trimetyl-silyloxymetyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 28B (2,4 g, 3,6 mmol) bola podrobená reakcii s dihydrátom chloridu cínatého (3,3 g) vetylacetáte (80 ml) podľa všeobecnej metódy 18. Surový produkt bol prečistený silikagélovou chromatografiou s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 2 : 1 ako elučného činidla, čím sa získala zlúčenina 28C (1,3 g) ako svetložltý olej. D. 4'-[(7-Metoxykarbonyl-2-etoxybenzimidazol-1-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-N-(2-trimetylsilyloxymetyl)[1 ,ľ-bifenyl]-2-sulfónamid ^iuwC· 111 i & v w t t ,w ^ y , lC ii lw· iwi\C. ww> 1 ’ “, C» vwin iCÍ wwhwVC al</ boli zahrievané pod dusíkovou atmosférou na 70 °C počas 2 hodín. Zmes sa ochladila a odparila a zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím PV-1882-00,91 cTs/11S T.2001 ···· ·· ·· 111 • ·· zmesi hexány/etylacetát v pomere 1 : 1 ako elučného činidla, čím sa získala zlúčenina 28C (1,1 g) ako hnedý olej. E. 4 '-[(7-Metoxykarbonyl-2-etoxybenzimidazol-1 -yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 28D (1,1 g) bola podrobená deprotekcii sulfónamidu s použitím TBAF vTHF v súlade so všeobecnou metódou 10. Surový produkt bol prečistený silikagélovou chromatografiou s použitím zmesi hexány/acetón v pomere 2 : 1 ako elučného činidla, čím sa získalo 0,75 g titulnej zlúčeniny ako bielej pevnej látky; teplota topenia 105 až 110 eC; MS m/e 561 (ESI-*-); retenčný čas HPLC 3,96 min (metóda A); HPLC čistota 96 %.
Príklad 29
4 '-[(7- Ka rb oxy-2-etoxy benzimidazol-1 -y l)metyl]-N-(3,4-d imetyl-5-izoxazolyl)[ 1,1'-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 28 (0,70 g) bola podrobená esterovej hydrolýze podľa všeobecnej metódy 15, čím sa získal surový produkt (0,66 g). Prečistenie časti preparatívnou HPLC s reverznou fázou poskytlo titulnú zlúčeninu (9 mg, biela pevná látka); MS m/e 547 (ESI+); retenčný čas HPLC 3,79 min (metóda A); HPLC čistota 91 %.
Príklad 30 4'-[(7-Metoxykarbonyl-2-etylbenzimidazol-1-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
PV-l882-00.9Ic/Ts/I 18 72001 112 ···· • ·· ·· ·· · • ·· • · • · • · ·· • • • · ·· • · · • ·· ··· ·· ·· ·· ··
Roztok zlúčeniny 28C (3,8 g, 5,9 mmol) a trietylamínu (1,7 ml, 12 mol) v dichlórmetáne (26 ml) bol podrobený reakcii s propionylchloridom (0,67 ml, 10 mmol) pri 0 °C a zmes sa nechala zohriať na izbovú teplotu. Po 2,5 hodine bol pridaný vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a vodná vrstva bola extrahovaná dvoma dávkami dichlórmetánu. Spojené organické extrakty sa vysušili síranom sodným a odparili sa, čím sa získal oranžový olej. K tomuto zvyšku sa pridal metanolický chlorovodík (pripravený zo 100 ml metanolu a 11 ml (200 mmol) acetylchloridu) a výsledný roztok sa zahrial na 0 °C počas 16 hodín. Zmes sa ochladila a odparila a zvyšok bol extrahovaný dvoma dávkami etylacetátu z fosfátového pufru upraveného na pH 4. Spojené etylacetátové extrakty sa vysušili síranom sodným a odparili sa. Zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi hexány/acetón v pomere 1 : 2 ako elučného činidla, čím sa získala titulná zlúčenina (2,6 g) ako svetlooranžová pevná látka; MS m/e 545 (ESI+); retenčný čas HPLC 3,32 min (metóda C); HPLC čistota 95 %.
Príklad 31 4'-[(7-Karboxy-2-etoxybenzimidazol-1-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-[1,1r- bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 30 (2,6 g, 4,8 mmol) bola podrobená esterovej hydroiýze podľa všeobecnej metódy 15. THF bol odparený a zvyšok bol podrobený reakcii s 6 ml 2 N kyseliny chlorovodíkovej, ktorá viedla k vyzrážaniu bielej pevnej látky. Pevná látka bola zhromaždená na filtri, premytá vodou a vysušená, čím sa získalo 2,4 g titulnej zlúčeniny; MS m/e 531 (ESI+); retenčný čas HPLC 2,94 min (metóda A); HPLC čistota 95 %.
Príklad 32 PV-1882-00.9 lc/Ts/l ] 8.7.200! 113 2'-[(3,3-Dimetyl-2-oxopyrolidín-1-yl)metyl]-4'-[(2-etoxy-7-(metoxykarbonyl) benzimidazoM-yOmetylJ-N-^^-dimetyl-S-izoxazolylHl.ľ-bifenylj^-suIfónamid
A. 2-[(5'-Aminometyl-2'-bróm)fenyl)]-1,3-dioxolan
Borán.THF (100 ml 1,0 M roztoku vTHF, 100 mmol) bol pridaný pri 0 °C k roztoku 2-[(2'-bróm-5-kyano)fenyl)]-1,3-dioxolanu (Zhang, H.-Y. a kol., Tetrahedron, 50, 11339 - 11362 (1994) (10,8 g, 43 mmol) v 25 ml THF. Zmes sa nechala zohriať na izbovú teplotu a miešala sa 18 hodín. Po ochladení na 0 °C sa zmes opatrne podrobila reakcii s 10 ml metanolu a potom bola odparená. Zvyšok bol prevedený do 150 ml etylacetátu a bol premytý 1 N vodným roztokom hydroxidu sodného, potom vodou a sofankou. Organická vrstva bola vysušená síranom horečnatým a odparená za vzniku surovej zlúčeniny 32A (11,0 g) ako jantárového oleja, u ktorého bola stanovená (HPLC) čistota 80 %. B. N-(2-Metoxykarbonyl-6-nitrofenyl)-4-bróm-3-(1,3-dioxolan-2-yl)benzylamin K zmesi metyl-2-chlór-3-nitrobenzoátu (4,1 g, 23 mmol) a zlúčeniny 32A (5,9 g zmesi s čistotou 65 %, 15 mmol) v acetonitrile (150 ml) bol pridaný trietylamín (4,8 ml, 34 mmol). Zmes sa zahrievala do varu pod spätným chladičom 24 hodín a potom bola ochladená a odparená. Pridal sa etylacetát a roztok bol premytý dvakrát 10 % vodným roztokom dihydrogenfosforečnanu draselného a jedenkrát vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva bola odparená a zvyšok bol prečistený silikagélovou chromatografiou s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 3 : 1 ako elučného činidla, potom trituráciou so zmesou hexány/etylacetátu v pomere 3:1. Zlúčenina 32B bola žltá pevná látka (6,6 g). C. N-(2-Metoxykarbonyl-6-nitrofenyl)-4-bróm-3-(formyl)benzylamin
Zlúčenina 32B (6,6 g, 15 mmol) bola podrobená acetálovej hydrolýze v súlade sc vseoDecnou msioúCu la, čím ss ZiSksís ziucenina εκ c surovs ζ>ιε pevná látka po extrakčnom spracovaní. PV-l8S2-OO.OlcTs/I IS 7.200] 114 ···· • • • ·· • ·· • · • · ·· • · ·· ·· • Φ • · ·· ·· ··· »· ·· ·· D. 2'-Formyl-4'-[(2-metoxykarbonyl-6-nrtrofenyl)aminometyl]-N-(3,4-dimetyl-6-izoxazolyl)-N-(2-trimetylsiloxymetyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Surová zlúčenina 32C bola podrobená Suzukiho kondenzácii v súlade so všeobecnou metódou 1, čím sa získala zlúčenina 32D (5,9 g) ako žltý olej po silikagélovej chromatografii s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 2 : 1 ako elučného činidla. E. 2'-[(3,3-Dimetyl-2-oxopyrolidín-1-yl)metyl]-4'-[(2-metoxykarbonyl-6-nitrofenyl)aminometyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-N-(2-trimetylsiloxymetyl)[1,ľ-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 32D (4,3 g) bola podrobená redukčnej aminácii s hydrochloridom etyl-4-amino-2,2-dimetylbutanoátu podľa všeobecnej metódy 5. Reakčná zmes sa nechala miešať 60 hodín pri izbovej teplote na dosiahnutie času pre cyklizáciu aminoesteru na zodpovedajúci laktám. Surový produkt po vytvorení bol prečistený silikagélovou chromatografiou s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 3 : 2 ako elučného činidla, čím sa získala zlúčenina 32E (2,8 g) ako žltý olej. F. 2 '-[(3,3-Dimetyl-2-oxopyrolidín-1 -yl)metyl]-4'-[(2-metoxykarbonyl-6-aminofenyl)aminometyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-N-(2-trimetylsiloxymetyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 32E (2,8 g, 3,6 mmol) bola podrobená reakcii s dihydrátom chloridu cínatého (3,2 g) v etylacetáte (200 ml) podľa všeobecnej metódy 18. Surový produkt (3,5 g) bol použitý bez ďalšieho prečistenia. G. 2 '-[(3,3-Dimetyl-2-oxopyrolidín-1 -yl)metyl]-4 '-[((7-metoxykarbonyl)- benzimidazol-1 -yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-N-(2-trimetylsiloxymetyl)[1,1 -bifenyl]-2-sulfónamid
Zmes zlúčeniny 32F (1,5 g, 2,0 mmol), tetraetylortokarbonátu (6 ml) a kyseliny octovej (0,15 ml) bola zahrievaná pod atmosférou dusíka pri 70 °C 2 hodiny. Zmes sa ochladila a odparila a zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 1 : 2 ako elučného činidla, čím sa získala zlúčenina 32G (0,80 g) ako žltý olej. H. 2'-[(3.3-Dimety!-2-cxopyro!idln-1-y!)m9tyP-4'-[(ľ-et3xy-7-(metcxykarbony!)-benzimidazol-1 -yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid P V-1882-00.9 lc/Ts/l 18 7.2001 115 ···· • ΦΦ ΦΦ ΦΦ • ·· • Φ • Φ • · ΦΦ t t • Φ ·· • · ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ
Zlúčenina 32G (0,80 g) bola podrobená deprotekcii sulfónamidovej skupiny s použitím TBAF vTHF podľa všeobecnej metódy 10. Surový produkt bol prečistený silikagélovou chromatografiou s použitím zmesi hexány/acetón v pomere 3 : 2 ako elučného činidla, čím sa získalo 0,55 g titulnej zlúčeniny ako bielej pevnej látky, teplota topenia 101 až 103 eC (rozklad); MS m /e 686 (ESI+); retenčný čas HPLC 3,91 min (metóda A); HPLC čistota >98 %.
Príklad 33 2'-[(3,3-Dimetyl-2-oxopyrolidín-1-yl)metyl]-4'-[(2-etoxy-7-(karboxy)benzimidazol-1-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 32 (0,31 g) bola podrobená hydrolýze esteru podľa všeobecnej metódy 15: Prečistenie preparatívnou HPLC s reverznou fázou poskytlo titulnú zlúčeninu (14 mg) ako bielu pevnú látku; MS m/e 672 (ESI+); retenčný čas HPLC 3,61 min (metóda A); HPLC čistota 82 %.
Príklad 34 2'-[(3,3-Dimetyl-2-oxopyrolidín-1-yl)metyl]-4'-[(2-etoxy-7-(N-metylkarbamoyl)-benzimidazol-1-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 33 (0,80 g) bola podrobená tvorbe amidu podľa všeobecnej metódy 12 s použitím metylamínu ako amínovej zložky. Produkt bol prečistený preparatívnou HPLC s reverznou fázou za vzniku Dielej zlúčeniny (7 mg); MS m/e 685 (ESI·»·), retenčný čas HPLC 3,39 min (metóda A); HPLC čistota 81 %. PV-18Sľ-00.9lc/Ts/I IS 7.2001
Príklad 35 2'-[(3,3-Dimetyl-2-oxopyrolidín-1-yl)metyl]-4'-[(2-etoxy-7-(N,N-dimetylkarbamoyl) benzimidazol-1 -yl)metylJ-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 33 (80 mg) bola podrobená tvorbe amidu podľa všeobecnej metódy 12 s použitím dimetylamínu ako amínovej zložky. Surový produkt bol podrobený preparatívnej HPLC s reverznou fázou, čím sa získala titulná zlúčenina ako biela pevná látka (6 mg); MS m/e 699 (ESI+); retenčný čas HPLC 3,46 min (metóda A); HPLC čistota 66 % (kontaminant (34 %) je zodpovedajúci imidazolín-2-ón).
Príklad 36 4'-[(2-Etylchinolín-4-yl)oxymetyl]-N-(1,3,5-trimetylpyrazol-4-yl)[1 ,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
A. 4-[(4-Brómfenyl)metoxy]-2-etylchinolin
Zmes 2-etyl-4-chinolónu (1,0 g, 5,8 mmol), bromidu 4-brómbenzylu (1,7 g, 6,9 mmol), uhličitanu draselného (1,6 g, 11,6 mmol) a DMF (10 ml) sa miešala pri izbovej teplote počas 16 hodín. Pridal sa etylacetát (100 ml) a zmes sa premyla štyrikrát vodou, potom jedenkrát soľankou. Organická vrstva sa vysušila síranom sodným a odparila sa a zvyšok bol triturovaný zmesou hexány/etylacetát v pomere 1:1, čím sa získalo 1,6 g zlúčeniny 36A ako bielej pevnej látky. B. 4-[Etylchinolín-4-yl)oxymetyl]-N-(te/r-butyl)-[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zmes zlúčeniny 36A (1,5 g, 4,4 mmol) a kyseliny [2-(N-terc- butylsulfamoyl)fenyl]boritej (2,3 g, 8,7 mmol) bola podrobená Suzukiho reakcii podľa P V-1882-00.91 c/T s/I 18 7.2001 117 ···· • • é • · • · • ·· • • • · • · · • • • • ·· • · • • · ·· • ··· • ·· • • · ·· • · ·· · všeobecnej metódy 1. Surový produkt bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 1 : 1 ako elučného činidla, čim sa získala zlúčenina 36B (1,8 g) ako žltá pevná látka. C. 4'-[(Etylchinolín-4-yl)oxymetyl]-[1 ,ľ-bifenyl]-2-sulfónamid
Roztok zlúčeniny 36B (1,8 g, 3,8 mmol) v 4 ml dichlórmetánu a 8 ml THF sa miešal pri izbovej teplote počas 14 hodín, potom bol zahriaty do varu pod spätným chladičom počas 8 hodín. Rozpúšťadlo bolo odparené a zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Malé množstvo pevnej zrazeniny sa zadržalo v organickej vrstve. Organická vrstva sa dvakrát premyla vodou, potom sa odparila. Surový produkt bol rekryštalizovaný zo zmesi toluén/etylacetát v pomere 1:1, čím sa získala zlúčenina 36C (1,2 g) ako žltá pevná látka. D. Kyselina 4-[(etylchinolín-4-yl)oxymetyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónová
Suspenzia zlúčeniny 36C (1,1 g, 2,7 mmol) v 25 ml acetonitrilu bola pri 0 °C podrobená reakcii s tetrafluórborátom nitrozónia (370 mg, 3,2 mmol). Po 30 minútach sa zmes nechala zohriať na izbovú teplotu a miešala sa pri izbovej teplote počas 4 hodín. Zmes sa odparila, čím sa získala zlúčenina 36D (1,2 g) ako surová biela pevná látka. E. 4'-[(2-Etylchinolín-4-yl)oxymetyl]-N-(1,3,5-trimetylpyrazol-4-yl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Suspenzia zlúčeniny 36D (100 mg, 0,24 mmol) v tionylchloride (4 ml) bola podrobená reakcii s DMF (10 pl). Výsledná zmes sa varila pod spätným chladičom počas 45 minút, potom bolo rozpúšťadlo odparené. Zvyšok bol dvakrát prenesený do toluénu a odparený do sucha. Pridal sa pyridín (2,5 ml) a 4-amino-1,3,5-trimetyl-pyrazol (90 mg, 0,72 mmol) a zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 14 hodín, potom bolo rozpúšťadlo odparené. Zvyšok bol prečistený silikagélovou chromatografiou (zmes chloroform/metanol v pomere 100 : 1 ako eiučné činidlo) a potom silikagélovou tenkovrstvovou chromatografiou (eiučné činidlo zmes hexány/acetón v pomere 1:1), čím sa získala titulná zlúčenina (24 mg) ako amorfná biela pevná látka: teplota topenia 212 až 215 °C (rozklad); MS m/e 527 (ESI-*-); retenčný čas HPLC 3,18 min (metóda C); HPLC čistota 94 %. P V- ] 882-00,91 c/Ts/1 18 7 2001 ···· ·· 118
Príklad 37 4'-[(2-Etylchinolín-4-yl)oxymetyl]-N-(3-metylizoxazol-5-yl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfónamÍd
E
Suspenzia produktu 36D (370 mg, 0,88 mmol) bola podrobená procedúre použitej v príklade 35, krok E, s použitím 5-amino-3-metyiizoxazolu ako amínovej zlúčeniny. Surový produkt bol prečistený preparatívnou HPLC s reverznou fázou, čím sa získala titulná zlúčenina (8 mg) ako amorfná žltohnedá pevná látka: MS m/e 500 (ESI+); retenčný čas HPLC 3,32 min (metóda A); HPLC čistota >98 %. Príklad 38 4'-[(5-Acetyl-2-n-propyl-4-chlórimidazol-1-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-[1,ľ- bifenyl]-2-sulfónamid
.C
A. 5-(1 -Hydroxyetyl)-2-n-propyl-4-chlórimidazol
Roztok 2-n-propyl-4-chlórimidazol-5-karboxaldehydu (Watson, S. P. Synth. Comm.. 1992. 22. 2971 - 2977) (1.5 g. 8.7 mmol) vTHF (50 ml) bol Dodrobený reakcii s po kvapkách pridávaným metyimagnéziumbromidom (8,7 ml 2,0 M roztoku v éteri) pri 0 °C. Po dokončení prídavku sa zmes nechala zohriať na izbovú teplotu a P V-1882-00.91 c/Ts/1 !S 7.2001 119 I··· · ·· ·· ··
• ·· ···· ··· • · · · Μ · I • · · · ·· ··· · ·· ··· ·· ·· ·· ··· potom sa miešala 2 hodiny. Zmes bola opäť ochladená na 0 °C a potom bola zriedená prídavkom 1 N kyseliny chlorovodíkovej. Zmesi bolo upravené pH na 8 - 9 prídavkom vodného roztoku hydrogenfosforečnanu draselného, potom bola zmes rozdelená oproti etylacetátu. Etylacetátová vrstva a sprevádzajúca zrazenina boli zhromaždené a rozpúšťadlo bolo odparené, čim sa získala zlúčenina 38A (1,6 g) ako žltkastá pevná látka. B. 5-Acetyl-4-chlór-2-n-propylimldazol
Zmes zlúčeniny 38A (1,6 g), aktivovaného oxidu manganičitého (5,7 g) a dioxánu (20 ml) bola zahrievaná na 55 °C počas 48 hodín. Zmes sa ochladila a prefiltrovala cez celit, filtračný koláč bol premytý dichiórmetánom. Spojené filtráty sa odparili a zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 3 : 1 ako elučného činidla. Produkt bol ďalej prečistený trituráciou so zmesou hexány/etylacetát, čím sa získalo 0,6 g zlúčeniny 38B ako oranžovej pevnej látky. C. 4'-[(5-Acetyl-2-n-propyl-4-chlórimidazol-1-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-N-(2-trimetylsiloxymetyl)-[1,1 '-bifenyll-2-sulfónamid
Zlúčenina 38B (148 mg, 0,79 mmol) bola alkylovaná zlúčeninou P19 (300 mg, 0,53 mmol) podľa všeobecnej metódy 22. Surový produkt bol prečistený silíkagélovou chromatografiou s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 2 : 1 ako elučného činidla, čím sa získala zlúčenina 38C (89 mg) ako žltý olej. D. 4 '-[(5-Acetyl-2-n-propyl-4-chlórimidazol-1 -yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Odstránenie chrániacich skupín zlúčeniny 38C (60 mg) podľa všeobecnej metódy 8 nasledované preparatívnou tenkovrstvovou chromatografiou s použitím zmesi hexány/acetón v pomere 1 :1 ako elučného činidla poskytlo titulnú zlúčeninu (24 g) ako bielu pevnú látku: MS m/e 528 (ESI+); retenčný čas HPLC 3,75 min (metóda A); HPLC čistota 98 %.
Príklad 39 4-[(5-Metoxykarbonyl-2-n-propyl-4-chlórimidazol-1-yl)metylj-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-[1, ľ-bifenyl]-2-sulfónamid PV-1882-00.91 c/Ts/118 7.2001 120
A. 4'-[(5-Formyl-2-n-propyl-4-chlórimidazol-1-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-N-(2-trimetylsiloxymetyl)-[1,1'-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina P19 (300 mg) bola použitá na alkyláciu 2-n-propyl-4-chlórimidazol-5-karboxaldehydu podľa všeobecnej metódy 22. Surový produkt bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 4 : 1 ako elučného činidla, čím sa získala zlúčenina 39A (200 mg) ako žltý olej. B. 4'-[(5-Karboxy-2-n-propyl-4-chlórimidazol-1-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-N-(2-trimetylsiloxymetyl)-[1,1'-bifenyl]-2-sulfónamid K zmesi zlúčeniny 39A (90 mg, 0,14 mmol) a kyseliny sulfámovej (20 mg, 0,21 mmol) v zmesi THF/voda v pomere 1 :1 (8 ml) pri 0 °C bol pridaný chlorid sodný (19 mg, 0,21 mmol). Zmes sa miešala pri 0 °C 1 hodinu, potom bol pridaný nasýtený roztok dvojsíranu draselného. Vodná vrstva bola dvakrát extrahovaná etylacetátom. Spojené organické extrakty boli premyté jedenkrát soľankou, potom boli vysušené síranom sodným a odparené, čím sa získala zlúčenina 39B (62 mg) ako žltý olej. C. 4'-[(5-Karboxy-2-n-propyl-4-chlórimidazol-1-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 39B (62 mg) bola zbavená chrániacich skupín podľa všeobecného spôsobu 8 s použitím vody namiesto alkoholu ako spolurozpúšťadla. Surová zlúčenina 39C (54 mg) bola žltý olej. D. 4'-[(5-Metoxykarbonyl-2-n-propyl-4-chlórimidazol-1-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 39C (54 mg) bola podrobená tvorbe esteru podľa všeobecnej metódy 20. Preparatívna HPLC s reverznou fázou poskytla titulnú zlúčeninu (9 mg) ako bielu pevnú látku: MS m/e 544 (ESI+); retenčný čas HPLC 3,94 min (metóda A); nr!_C čisioia ^38 \l. PV-1882-00.91c/Ts/I IS 7.2001 121 e·· • ·· • · ·· · • • · • · • · • · · · • • • · ·· • · · • e ··· ·· ·· ·· ··
Príklad 40 4'-[(5-(NlN-Dimetylkarbamoyl)-2-n-propyl-4-chlórimidazol-1-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
A. 4'-[(5-Etoxykarbonyl-2-n-propyl-4-etylimidazol-1-yl)metyl]-N-(2-metoxyetoxy-metyl)-[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Etyl-2-n-propyl-4-etylimidazol-5-karboxylát (94 mg, 0,45 mmol) bol alkylovaný zlúčeninou P18 (380 mg, 0,37 mmol) podľa všeobecnej metódy 22, čím sa získala surová zlúčenina 40A ako zmes N-1 a N-3 regioizomérnych alkylačných produktov v pomere 3:1. B. 4'-[(5-Karboxy-2-n-propyl-4-etylimidazol-1-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Roztok zlúčeniny 40A (0,45 g) v dioxáne (3 ml) a 6 N kyselina chlorovodíková (3 ml) sa zahrievali pri 70 °C 2 hodiny. Zmes sa ochladila na izbovú teplotu a upravila na zásaditú (pH < 14) prídavkom 45 % vodného roztoku hydroxidu draselného. Ďalší dioxán a voda sa pridali na získanie číreho roztoku a smes sa miešala pri izbovej teplote 16 hodín a potom sa zahriala na 70 °C počas 3 hodín. Hodnota pH sa upravila na 2 - 3 prídavkom 6 N kyseliny chlorovodíkovej a pevného fosforečnanu sodného a zmes sa extrahovala troma dávkami etylacetátu. Spojené organické extrakty sa vysušili síranom sodným a odparili sa, čím sa získala zlúčenina 40B (0,33 g) ako surový olej. C. 4’-[(5-(N,N-Dimetylkarbamoyl)-2-n-propyl-4-chlórimidazol-1-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 40B (110 mg) bola podrobená tvorbe amidov podľa všeobecnej metódy 12 s použitím dimetylaminu ako amínovej zložky. Surová látka sa podrobila preparatívnej HPLC s reverznou fázou, čim sa získala titulná zlúčenina (19 g) ako PV-1882-00.9 Ic/ľs/I 18.7 2001 122 biela pevná látka: MS m/e 550 (ESI+); retenčný čas HPLC 19,54 min (metóda B); HPLC čistota 74 %. Kontaminant (24 %) je izomérny produkt, ktorý vznikol N-3 alkyláciou imidazolu v kroku A (retenčný čas HPLC 19,77 min).
Príklad 41 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1l3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-hydroxymetyl[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid A. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-N-[(2-trimetylsilyletoxy)metyl]-2 '-hydroxymetyl[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina P14 (243 mg, 0,41 mmol) sa použila na alkyláciu hydrochloridu 2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-énu podľa všeobecnej metódy 4. Zlúčenina 41A (100 mg, výťažnosť 35 %) bola izolovaná ako žltkastý olej po silikagélovej chromatografii s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. B. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-hydroxymetyl[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Odstránenie chrániacich skupín (deprotekcia) zlúčeniny 41A (100 mg, 0,14 mmol) podľa všeobecnej metódy 8 (etanol) nasledované silikagélovou chromatografiou (zmes metanol/chloroform v pomere 96 : 4 ako elučné činidlo) poskytli titulnú zlúčeninu ako bielu pevnú látku s výťažnosťou 46 %: MS m/e 565 (ESI+); retenčný čas HPLC 3,21 min (metóda A); HPLC čistota > 98 %.
Príklad 42
i. ,> C / ' r'* :?··*>·' 4 1 * f' ZlnAn-*4 á- /o aj izoxazolyl)-2'-etoxymetyl[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid PV-1882-00.91d/Ts/I IS7 2001 123 ·· ·· ·« • · · · • · • · ·· • · • · · t • · ·· ·· ··
A. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-N-[(2-metoxyetoxy)metyl]-2 '-hydroxymetyl[1,1 '-bifenylJ-2-sulfónamíd K roztoku zlúčeniny 5F (960 mg, 1,5 mmol) v 15 ml dichlórmetánu sa pri izbovej teplote pridal trietylsilán (6 ml) a TFA (6 ml). Zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 2 hodín a potom sa odparila. Zvyšok sa previedol do etylacetátu a postupne bol premytý vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a soľankou. Organická vrstva sa vysušila síranom sodným a odparila. Zvyšok sa podrobil chromatografii na silikagéle s použitím zmesi dichlórmetán/metanol v pomere 100 : 2, čím sa získala zlúčenina 42A (740 mg, 77 %) ako bezfarebná gumovitá látka. Rf = 0,13, silikagél, 100 : 5 dichlórmetán/metanol. B. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-N-[(2-metoxyetoxy)metyl]-2'-etoxymetyl[1,1'-bifenyl]-2-sulfónamid
Zmes zlúčeniny 42A (100 mg, 0,15 mmol), jódetánu (960 mg, 6,1 mmol) a oxidu strieborného (180 mg, 0,77 mmol) v 0,7 ml DMF sa zahriala na 40 °C počas 16 hodín. Pridal sa ďalší jódetán (190 mg, 1,2 mmol) a oxid strieborný (71 mg, 0,31 mmol) a reakčná zmes sa zahriala na 40 °C na ďalšie 4 hodiny. Zmes sa zriedila zmesou hexány/etylacetát v pomere 1:4a potom sa premyla vodou a soľankou. Organická vrstva sa vysušila síranom sodným a potom sa odparila. Zvyšok sa podrobil chromatografii na silikagéle s použitím zmesi dichlórmetán/metanol v pomere 200 : 33 ako elučného činidla, čím sa získala zlúčenina 42B (51 mg, 49 %) ako bezfarebná gumovitá látka. Rf = 0,35, silikagél, 100 : 5 dichlórmetán/metanol. C. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-etoxymetyl[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenine 42B (51 mg) sa odstránili chrániace skupiny podľa všeobecnej metódy 7, čím sa po prečistení preparatívnou HPLC s reverznou fázou získala titulná zlúčenina s výťažnosťou 80 %: biela pevná látka; teplota topenia 74 - 80 °C (amorfná); PV-1882-00.91 d.Ts/118 ľ 2001 124 ’H NMR (CDCI3) δ 0,87 (tr, J = 7 Hz, 3H), 0,99 (tr, J = 7 Hz, 3H), 1,32 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,75 - 2,02 (m, 11 H), 2,16 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 7,11 - 7,80 (m, 7H); MS m/e 561 (ESľ); retenčný čas HPLC 18,22 min (metóda E); HPLC čistota > 97 %.
Príklad 43 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-propyl[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
A. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-[(2-metoxyetoxy)metyl)]-N-[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2 '-(2-metoxyvinyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 5F sa podrobila reakcii s bromidom metoxymetyltrifenyifosfónia podľa spôsobu použitého v príklade 27, krok A. Produkt (34 %) bol vytvorený ako zmes E a Z izomérov. B. 4 '-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-metoxyetyl[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 43A (18 mg) sa podrobila reakcii s tríetylsilánom a TFA podľa spôsobu opísaného v príklade 42, krok B, čím sa získala titulná zlúčenina (6 mg, 45 %) ako olej: MS m/e 593 (ESI+); retenčný čas HPLC 24,74 min (metóda B); HPLC čistota > 98 %.
Príklad 44 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[(3,3-dimetyl-2-oxo-1- pyroÍiainyl;meiylj-l\K3-meíoxy-5-rnetyi-2-pyrazinyi)[Vi '-Difenyi]-2-sulfonamic PV-1882-00.9 ld/Ts/I 18 7.2001 125 125 ···· ·· ·» ·· • · · · · · · • · ♦· I ·
A. N-(3-Metoxy-5-metyl-2-pyrazinyl)-2-brómbenzénsulfónamid 2-Amino-3-metoxy-5-metylpyrazín (1,50 g, 10,8 mmol; syntetizovaný podľa Bradbury, R. H., a kol. J. Med. Chem. 1997, 40, 996 - 1004) a 2-brómbenzénsulfonylchlorid (2,80 g, 11,0 mmol) sa podrobili reakcii podľa spôsobu uvedeného v príklade 25, krok A. Zlúčenina 44A bola ružová pevná látka, 2,0 g (52 %). B. N-(3-Metoxy-5-metyl-2-pyrazinyl)-N-[2-(trimetylsilyl)etoxymetyl]-2-brómbenzén-sulfónamid
Zlúčenina 44A (2,0 g) bola podrobená reakcii s 2-(trimetylsilyl)etoxymetyl-chloridom (1,15 ml) podľa spôsobu uvedeného v príklade 25, krok B. Surový zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 4:1, čím sa získala zlúčenina 44B (2,37 g, 86 %) ako žltý olej. C. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-(1,3-dioxolan-2-yl)-N-[(2-trimetylsilyl)etoxymetyl]-N-(3-metoxy-5-metyl-2-pyrazinyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Roztok zlúčeniny 5E (2,0 g, 4,6 mmol) v éteri (45 ml) bol podrobený reakcii s t-butyllítiom (1,7 M vpentáne, 5,9 ml, 10,1 mmol) pri -78 eC. Po miešaní pri -78 °C počas 10 minút bola zmes podrobená reakcii s trimetylborátom (1,3 ml, 11,5 mmol) a potom sa nechala zohriať na izbovú teplotu. Zmes sa odparila a zvyšok bol azeotropovaný dvakrát s metanolom, čím sa získala svetložltá pevná látka (3,5 g).
Surová pevná látka bola podrobená Suzukiho reakcii so zlúčeninou 44B (2,37 g) podľa všeobecnej metódy 1. Silikagélová chromatografia s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 1 : 1 poskytla 1,45 g zlúčeniny 44C (39 %) ako žltého oleja. D. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-formyl-N-(3- metoxy-5-metyi-2-pyszinynri 1 '-bifeny!]-2-sulfónamid
Zlúčenina 44C (1,45 g, 1,9 mmol) bola podrobená reakcii s 2 M kyselinou sírovou (11 ml) a etanolom (11 ml) pri izbovej teplote počas 6 hodín. Pridal sa vodný PV-1882-00.9 ld.Ts/118 7.2001 126 ···· ·· • · • · ·· • · ·· ·· • · • · • · ·· • · ·· • · • e • · ·· ·· roztok hydrogenuhličitanu sodného (konečné pH 7) a zmes sa extrahovala etylacetátom. Spojené organické extrakty boli vysušené síranom sodným a odparené, čím sa získal surový produkt 44D (0,91 g) ako bielošedá pevná látka. E. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[(3,3-dimetyl-2-oxo-1-pyrolidinyl)metyl]-N-(3-metoxy-5-metyl-2-pyrazinyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 44D (0,91 g) bola podrobená reakcii s hydrochloridom etyl-4-amino-2,2-dimetylbutanoátu podľa všeobecnej metódy 5: Surový zvyšok bol prečistený silikagélovou chromatografiou s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 1 : 3 ako elučného činidla, čím sa získala titulná zlúčenina (230 mg, 18 % po dvoch krokoch) ako žltá pevná látka: MS m/e 687 (ESI-*·); retenčný čas HPLC 3,58 min (metóda A); HPLC čistota 95 %.
Príklad 45 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(4-bróm-3-metyl-5- izoxazolyl)-2'-[(3,3-dimetyl-2-oxo-1-pyrolidinyl)metyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfónamid
A. N-(2-Metoxyetoxymetyl)-N-(3-metyl-5-izoxazolyl-2-brómbenzénsulfónamid
Zlúčenina 25A (10,0 g, 31,5 mmol) bola podrobená reakcii s MEM chloridom podľa spôsobu uvedeného v príklade 25, krok B. Surový zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 2:1, čím sa získalo 4,8 g zlúčeniny 45A (38 %) ako žltého oleja. B. Kyselina [2-[[(3-metyl-5-izoxazolyl)[(2-metoxyetoxy)-metyl]amino]sulfonyl]-fenyljboritá K i -uOnu ux ivi ziuceniny ^ q, i*_ ΓμΓμΟι^ x i γίγ- pr, w sa pricaic n- butyllítium (1,35 m roztok v hexánoch, 9,7 ml, 13 mmol). Po 10 minútach bol k zmesi pridaný trimetylborát (1,6 ml, 14 mmol) a zmes sa nechala zohriať na izbovú teplotu a PV-188:-00.91d/Tsfl 18 7 2001 127 ···· • ·· ·· ·· · • ·· • • · · • · ·· t • • • M • · « • Φ ··· ·· ·· ·· ··· miešať počas 30 minút. Zmes sa ochladila na 0 °C a podrobila reakcii s 21 ml 3 N kyseliny chlorovodíkovej, potom sa nechala zohriať na izbovú teplotu počas 30 minút. Pridala sa soľanka a zmes sa extrahovala dichlórmetánom. Spojené extrakty sa vysušili síranom sodným a odparili, čím sa získala zlúčenina 45B (5,3 g) ako žltý olej. C. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(2-metoxyetoxy-metyl)-N-(3-metyl-5-izoxazolyl)-2 '-formyl[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 45B (4,5 g) bola podrobená Suzukiho reakcii so zlúčeninou 5E podľa všeobecnej metódy 1. Silikagélová chromatografia s použitím zmesi hexány/ etylacetát v pomere 1 : 2 ako elučného činidla poskytla zlúčeninu 45C (1,30 g, 17 %) ako žltý olej. D. 4 '-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-N-(3-metyl-5-izoxazolyl)-N-[2-metoxyetoxy)metyl]-2'-[(3,3-dimetyl-2-oxo-1 -pyrolidinyl)metyl][1,1 bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 45C (420 mg, 0,66 mmol) bola podrobená reakcii s hydrochlorídom etyl-4-amino-2,2-dimetylbutanoátu a tetrahydridoboritanom sodným s použitím obdobnej procedúry, ako je opísaná v príklade 8, krok B. Surový zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi hexány/etyiacetát v pomere 1 : 3 ako elučného činidla, čím sa získala zlúčenina 45D (150 mg) ako žltý olej. E. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3-metyl-5-izoxazolyl)-2'-[(3,3-dimetyl-2-oxo-1 -pyrolidinyl)metyl][1,1 '-bifenylj-2-sulfónamid
Zlúčenine 45D (110 mg) boli odstránené chrániace skupiny podľa všeobecnej metódy 7. Surový zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi chloroform/metanol v pomere 95 : 5 ako elučného činidla, čím sa získala zlúčenina 45E (50 mg) ako biela pevná látka. F. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2'-[(3,3-dimetyl-2-oxo-1-pyrolidinyl)metyl][1,ľ-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 45E (33 mg) bola brómovaná s použitím NBS spôsobom použitým v príklade 26. Prečistenie surového zvyšku preparatívnou TLC poskytlo titulnú zlúčeninu (4 mg) ako biely prášok: MS m/e 724,726 (ESI+); retenčný čas HPLC 3,53 min (metóda A); HPLC čistota 93 %. PV-1882O0.9ld.Ts/l 18 7.2001 128 ···· • · ·· ·· · • ·· • é • · • · ·· • a é ·· • · t ·· ··· ·· ·· ·· ··
Príklady 46 až 97
Nasledujúce zlúčeniny 46 až 97 boli pripravené chemickými kombinačnými reakciami v roztoku s použitím zlúčeniny 2I a zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny za prítomnosti diizopropylkarbodiimidu. Tieto produkty boli prečistené iónomeničovou chromatografiou podľa všeobecnej metódy. Retenčný čas HPLC bol zistený pomocou HPLC, metódou C.
ch3 PV-1882-00,91 dTsfl 18 7 2001
Pr. č. Názov zlúčeniny J HPLC ret. čas (min) LRMS m/z [MH+] 46 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-[(formylmetylamino)-metyl][1,1 bifenyl]-2-sulfónamid M® JL 3,23 606 47 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3- diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]- 2'-[[(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)amino]-sulfonyl][1,1 bifenyl]-2-yl]metyl]-N- metylpropánamid 3,28 634 48 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3- diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]- 2'-[[(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)amino]-sulfonyl][1,1 bifenyl]-2-yl]metyl]-N- metylcyklopropánkarboxamid ujJ-< 3,33 646 49 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3- diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]- 2'-[I(3.4-dimetyl-5- izoxazolyl)amino]-sulfonyl][1, ľ- bifenyl]-2-yl]metyl]-N,2- dimetylpropánamid “vK 3,41 648 50 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2 '-[[(3,4-d imety I-5-izoxazolyl)amino]-sulfonyl][1,1 Difenyl]-2-yl]metyij-N- metylbutánamid 3,45 648 PV-] 882-00.9 IdTs/l 18 7 2001 130 ···· ·· ·· 9 • · • · · · • · ·· • • • · ·· • · · ·· ··· ·· ·· ·· · · 51 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3- diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]- 2'-[[(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)amino]-sulfonyl][1,1 bifenyl]-2-yl]metyl]-2-metoxy-N- metylacetamid 3,29 650 52 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)mety l]]-2 '-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 bifenyl]-2-yl]metyl]-N-metyl-4-pentynamid ľľ'X- C,CH 3,32 658 53 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3- diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]- 2'-[[(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)amino]-sulfonyl][1,1 bifenyl]-2-yl]metyl]-N- metylcyklobutánkarboxamid ľ'J-O 3,50 660 54 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]-sulfonyl][1,1 bifenyl]-2-yl]metyl]-N, 3-dimetylbutánamid “yLA 3,57 662 55 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]-sulfonyl][1,1 bifenyl]-2-yl]metyl]-N,2,2- ip rvia*i ~ v* ~ 1 j i ll U l iwwjr l^i ιβ· > iiw 3,80 662 P V-18S2-00.91 d-Tsn IS T 200] 131 131 ·· »· • • · • · · • ·· • · • • · • · · • 9 · • 9 ·· 99 9 • •é· t • · ·· 56 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3- diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]- 2'-[[(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)amino]-sulfonyl][1,1 bifenyl]-2-yl]metyl]-3-metoxy-N- metylpropánamid 3,38 664 57 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]-sulfonyl][1,1 bifenyl]-2-yl]metyl]-2-etoxy-N-metylacetamid 3,25 664 58 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3- diaza$piro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]- 2'-[[(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)amino]-sulfonyl][1,1 bifenyl]-2-yl]metyl]-N-metyl-2- furánkarboxamid 3,30 672 59 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2 '-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]-sulfonyl][1,1 bifenyl]-2-yl]mety l]-N ,4-dimetylpentánamid 3,95 676 60 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]-sulfonyl][1,1 bifenyl]-2-yl]metyl]-N- 3,66 682 PV-1882-00.9IdTs/I 1S 7 2001 132 ···· • ·· M ·· • ·· • · • · · · • • • * ·· · t • • • · · • · · · · • · • • é • · · · ·· ··· ·· ·· ·· 61 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3- diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]- 2'-[[(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)amino]-sulfonyl][1,1 bifenyl]-2-yl]metyl]-N-metyl-3- tiofénkarboxamid ?nÍ-0 3,59 688 62 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3- diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]- 2'-[[(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)amino]-sulfonyl][1,1 bifenyl]-2-yl]metyl]-N- metylcyklopentánacetamid "vUO 3,82 668 63 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3- diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]- 2'-[[(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)amino]-sulfonyl][1,1 bifenyl]-2-yl]metyl]-N- metylcyklohexánkarboxamid ϊΛ-Ο 3,76 688 64 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2 '-[[{3,4-d imety I-5-izoxazolyl)amino]-sulfonyl][1,1 bifenyl]-2-yl]metyl]-N,3-dimetylbenzamid 3,82 696 65 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]-sulfonyl][1,1 bifenyl]-2-yl]metyl]-N- aj»iX) 3,78 696 meiylDenzénacetarnic PV-l 882-00.9 ld.Ts/1 18 7.2001
133 MM
··· ·· ·· • · · • ·· • · · · • · · ·· ·· • · · • » • · • · ·· · • · ·· ·· 66 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3- diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]- 2'-[[(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)amino]-sulfonyl][1,1 bifenyl]-2-yl]metyl]-2-fluór-N- metylbenzamid 3,46 700 67 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3- diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]- 2'-[[(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)amino]-sulfonyl][1,1 bifenyl]-2-yl]metyl]-3-fluór-N- metylbenzamid 3,53 700 68 N-[[4-[(2-B uty Ι-4-οχο-1,3- diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]- 2'-[[(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)amino]-sulfonyl][1,1 bifenyl]-2-yl]metyl]-4-fluór-N- metylbenzamid 3,72 700 69 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3- diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]- 2'-[[(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)amino]-sulfonyl][1,1 bifenyl]-2-yl]metyl]-N- metylcyklohexánacetamid ujJJ0 3,96 702 70 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3- diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]- 2'-[[(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)amino]-sulfonyl][1,1 bifenyl]-2-yl]metyl]-2-fluór-N- metylbenzénacetamid “vOO 3,79 714 PV-l882-00.9ld/Ts/l IS 7 2001 134 ··«· • · ·· • · · ·· ·· ·· • · · · · · · • · ·· » · • · · · · · · • ·· · · · 71 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3,4-d imety l-5-izoxazolyl) amino]-sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-3-fluór-N-metylbenzénacetamid ?aXi, 3,82 714 72 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3- diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]- 2'-[[(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)amino]-sulfonyl][1,1 bifenyl]-2-yl]metyl]-4-fluór-N- metylbenzénacetamid 3,82 714 73 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl) amino]-sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-N, N', N '-trimetylmočovina ?Λ< 3,44 649 74 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]-sulfonyl][1 ,ľ-bifenyl]-2-yl]metyl]-N'-(1,1-d imety lety l)-N-metylmočovina H 3,74 677 75 Etylester kyseliny [[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1, ľ-bifenyl]-2-yl]metyl]metylkarbámovej !λΛ0^ 3,69 650 76 2-Metylpropylester kyseliny [[4-[(2-buty Ι-4-οχο-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-2 '-[[(3,4-dimetyl-5- :\A0—< 4,01 678 izoxazolyl)aminojsulfonyl][1,1 bifenyl]-2-yl]metyl]metylkarbámovej PV-1882-00.91dTs.1 18.7.2001 135 ····
·· • · I • ·· • · · · • · · ·· ··
·· · • · 77 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2 '-[[(3,4-d imety I-5-izoxazolyl)amino]-sulfonyi][1,1 bifenyl]-2-yl]metyl]-N,3,3-trimetylbutánamid /N'Me 3,85 676 78 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3- diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]- 2'-[[(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)amino]-sulfonyl][1,1 bifenyl]-2-yl]metyl]-N-metyl-2- pyridínkarboxamid /«'Μ. 3,33 683 79 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3- diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]- 2'-[[(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)amino]-sulfonyl][1,1 bifenyl]-2-yl]metyl]-N-metyl-3- pyridínkarboxamid VO /NxMe 3,16 683 80 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3- diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]- 2'-[[(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)amino]-sulfonyl][1,1 bifenyl]-2-yl]metyl]-N-metyl-3- pyridinkarboxamid vO ^ Me 3,27 684 81 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]-sulfonyl][1,1 bifenyl]-2-yl]mety l]-N, 1 -dimetyl-1H-pyrol-2-karboxamid yO -^Me 3,64 685 PV-1882-00.9IdOs/I IS 7 2001 136 • Ml · • · · • t • · • · · ·· ··· ··
• · · • ·· • · · · • · I · ·· M
·· · • · 82 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2 '-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl) amino]-sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-N-metyl-1,2,3-tiadiazol-4-karboxamid -•"'M. 3,36 690 83 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2 '-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl) amino]-sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]mety l]-N, 5-d imetyl-2-pyrazínkarboxamid ver 3,37 698 84 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3,4-dimety!-5-izoxazolyl) amino]-sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-N, 3,5-trimetyl-4-izoxazolkarboxamid Vo Vý JK Me ^ Me 3,42 701 85 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl) amino]-sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yljmety l]-N, 3-d imetyl-2-tiofénkarboxamid N Me / 'Me 3,66 702 86 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl) amino]-sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yljmety l]-N, 5-d imety I-2- Me /KMe 3,72 702 iiofenKarDOxamíc PV-1882-00.9 IdTs/I 18 7.2001 ···· ·· ·· • · · · • · ·· • · · · · · • · · · ·· ·· ·· • · 137 • · · 87 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3- diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]- 2'-[[(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)amino]-sulfonyl][1,1 bifenyl]-2-yl]metyl]-3-kyano-N- metylbenzamid 3,45 707 88 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2 '-[[(3.4-d imety l-5-izoxazolyl) amino]-sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-4-kyano-N-metylbenzamid o z 3,49 707 89 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2 '-[[(3,4-dimetyl-5-ízoxazolyl) amino]-sulfonyl][1,1 *-bifenyl]-2-yl]metyl]-2-metoxy-N-metylbenzamid vo 3,63 712 90 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl) amino]-sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-2-chlór-N-metylbenzamid vQ 3,77 717 91 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-2 '-[[(3,4-d imety l-5-izoxazolyl) amino]-sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-3-chlór-N-metylbenzamid 0%-jO^ci 3,84 717 92 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]-sulfonyl][1,1 bifenyl]-2-yl]metvl]-4-chlór-N- yCT ^ Me 3,87 717 metylbenzamid | I | P V-18 S2-00.91 d.T s/I 18 7.2001 138 ·· ·· • · · ·· ·· • · · · · · · • · ·· I · • · · · ··· · • · · · · · 93 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3- diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]- 2'-[[{3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)am ino]-s ulfonyl][ 1, ľ- bifenyl]-2-yl]metyl]-2,3-difluór-N- metylbenzamid γζΧ - F Me 3,66 718 94 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3- diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]- 2'-[[(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)amino]-sulfonyl][1,1 bifenyl]-2-yl]metyl]-3,4-difluór-N- metylbenzamid yíX, /"'Me 3,76 718 95 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3- diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]- 2'-[[(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)amino]-sulfonyl][1,1 bifenyl]-2-yl]metyl]-3,5-difluór-N- metylbenzamid F yA, /N'Me 3,76 718 96 4-Acetyl-N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3- diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]- 2'-[[(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)amino]-sulfonyl][1,1 bifenyl]-2-yl]metyl]-N- metylbenzamid ^Me 3,48 724 97 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3- diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]- 2'-[[(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)amino]-sulfonyl][1,1 bifenyl]-2-yl]metyl]-3-etoxy-N-metyl- 2-tiofénkarboxamÍd y? A 0Et / Me 3,63 732
Zlúčeniny z nasledujúcich príkladov boli syntetizované kombináciou všeooecných metód.
PV*l8S2-00,9ld/Ts/l IS7 200I 139 ···· · • · · • · • · • · « ·· ··· ·· ·· • · · • ·· • · · · • · · • · ··
··
Pr. Vzorec Názov vých. použitá M/z čistot retenčný látka všeobec- (MH) a čas ná ♦ HPLC HPLC metóda % min (výťažnosť %) (metóda) 98 4'-[(2-Butyl-4-oxo- P18 4,7 535 >98 15,00 1,3-diazaspiro-[4.4] nón-1-én-3-yl]metyl]- (32) (I) N-(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)-[1,ľ- bifenyl]-2-sulfónamid 99 4'-[(2-Butyl-4-oxo- 123 24 656 98 14,58 1,3-diazaspiro- [4.4]nón-1-én-3- (67) (E) yl]metyl]-N-(3,4- 0 °* n dimetyl-5-izoxazolyl)- 2'-[(propylsulfonyl)- amino][1,ľ-bifenyl]- 2-sulfónamid 100 Metylester N-[[2'- P17 5,6 556 >98 16,27 [[(3,4-dimetyl-5- (16) (F) jyz kj M m. izoxazolyl)amino] sulfonyl]-[1,1 bifenyl]-4-yl]-metyl]-N-(1-oxopentyl)-L-valínu 9 (60) 101 Metylester N-[[2'- 100 15 542 >98 13,55 [[(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)amino] (40) (F) sulfonyl]-[1,ľ- bifenyl]-4-yl]-metyl]- kJ " U N-(1-oxopentyl)-L- valínu P V-1882-00.9 IdTsl 18.7 2001 140 ···· ·· ·· • · · · ·· • · ·· ·· ··· • · · · · • · · · ·· ·· • · · • · • · ·· · 102 N-(3,4-Dimetyl-5- 5C 4 646 97 7,92 izoxazolyl)-2'-[(3,3- (65) (E) dimetyl-2-oxo-1- 19, 1 a ~Χο pyrolidinyl)metyl]-4 (70) [(2-propyl-4-oxo-2,4- 5 °« .-“ť ŕvvv*-. Η L diazaspiro[4.4]nón-1- én-3-yl)metyl][1,ľ- (36) 9 bifenyl]-2-sulfónamid (50) 103 N-[[2 '-[[(3,4-Dimetyl- 2G 4 657 >98 25,45 5-izoxazolyl)amino]- (32) (B) sulfonyl]-4-[(2-etyl- 5,7-dimety!-3H- 7,6 (80) η όν^ imidazo[4,5-b] pyridín-3-yl) metyl][1, ľ-bifenyl]-2- yl]metyl]-N,3,3- trimetylbutánamid 104 NM[2 '-[Í(3,4-Dimetyl 101 12, 541 98 11,39 Λ^ό ο -5-izoxazolyl)amino]- nh3 (B) sulfonyl][1,1 '-bifenyl] -4-yl]metyl]-N2-(1- (70) oxopentyl)-L- valínamid 105 NM[2'-[[(3,4-Dimetyl 101 12, 555 98 11,27 U* ΝΗΜ. Μ.·^Υ^Ο m/^v'S ο -5-izoxazolyl) MeNH2 (H amino]-sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N- (67) UJ1 Μ «ί metyl-N2-( 1-oxo oentvP-L-valínamid PV-1882-00.9 ldTs/1 18.7 2001 141 141 ···· ·· ·· ·· • · · · • · ·· • · · · · · • I · · ·· ·· ··· • · · • · • · ·· · 106 N^-[[2 -[[(3.4-Dimetyl 101 12, 569 94 12,28 M( NM*j wr'Y'o νΛΛΛ -5-izoxazolyl) Me2NH (F) amino]-sulfonyl][1 ,ľ- (12) 0 i. bifenyl]-4-yl]metyl]- N,N-dimetyl-N2-(1- oxopentyl)-L- vaiínamid 107 4'-[(2-Butyl-4-oxo- P4 3 646 >99 3,46 1,3-diazaspiro- (90) (A) [4.4]nón-1-én-3- 4 yl]metyl]-N-(3,4- (37) d imetyl-5-izoxazoly I)- 5 F.GCj ρ-« 2'-[[(2,2,2-trifluóretyl) (56) H M· [1,ľ-bifenyl]-2- 8, sulfónamid EtOH (31) 108 Kyselina 4-[(2-butyl- 110 15 578 95 3,16 4-oxo-l ,3-diazaspiro [4.4]-nón-1-én-3- (62) (A) “^OQO yl)metyl]-2'-[[(3,4- \ \ ° dimetyl-5- "rks^ck. izoxazolyl)amino]- M M· sulfonyl][1,ľ- bifenyl]-2- karboxylová 109 4'-[(2-Butyl-4-oxo- P9 4 603 94 2,33 1,3-diazaspiro (60) (D) r^1 [4.4]nón-1-én-3- 10 yl]metyl]-N-(3,4- (90) dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-(trifluórmetyl)[1,1 '- bifer.y!]-2-s-!fčr.arr;d PV-] 882-00.9 Id/Ts/l IS 7.2001 142 142 ·· ·· ·· • · · · • · ·· φ m • · ·· ··· t • · · · · · ·· ·· ·· · ···· • · ·· 110 “•''230 “'Vi °* rx_ o M· H L Metylester kyseliny 4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino] sulfonyl][1,1 '-bifenyl] -2-karboxylovej metyl-2 bróm -5- metyl- ben zoát 13,4 (61) 1 (50) 8, MeOH (34) 593 96 3,42 (A) 111 m^jQ ° 4'-[(2-Butyl-4-oxo- 1,3-diazaspiro [4.4]nón-1-én-3- yl]metyl]-N-(3,4- d imety l-5-izoxazolyl)- 2'-(metoxymetyl) [1,ľ-bifenyl]-2- sulfónamid P2 4 (53) 7 (58) 579 >98 16,26 (E) 112 "r^ "ávŕ- 4'-[(2-Butyl-4-oxo- 1,3-diazaspiro [4.4]nón-1-én-3- yl]metyl]-N-(3,4- d imety l-5-izoxazolyl)- 2'-fluór[1,ľ-bifenyl]- 2-sulfónamid P11 4 (82) 7 (85) 553 >99 25,90 (B) 113 ͧV2~ 2'-(Kyanometyl)-N- (3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)-4'-[(2- etyl-5,7-dimetyl-3H- imidazo[4,5-b] pyridín-3-yl) metyl][1,1 '-bifenyl]-2- r» i ilíAr λ rv· i O JiivJ. IC, 1 1.^ P12 16, 3,4 (35) 8, EtOH (81) 555 97 3,16 (A) PV-1882-00.91 d Ts/1 18 7 2001 143 143 ···· • · • · ·· ·» • · · · • · Μ • · · · • · · · ·· ·« • · ·· · • · * · • · • · 114 ^0 “TxVfr" 4'-[(2-Butyl-4-oxo- 1,3-diazaspiro [4.4]nón-1-én-3- yl]metyl]-2'- (kyanometyl)-N-(3,4- dimetyl-5-izoxazolyl) [1,ľ-bifenyl]-2- sulfónamid P12 16, 3,4 (35) 8, EtOH (52) 574 96 3,36 (A) 115 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro [4.4]nón-1-én-3-yl] metyl]-2'- (kyanometyl)-N-(3,4- dimetyl-5-izoxazolyl)- [1,1'-bifenyl]-2- sulfónamid P3 3 (88) 4 (45) 10 (40) 560 >97 3,31 (C) 116 MfT 0, O-M H Mé 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro [4.4]nón-1-én-3-yl]metyl]-N-(3,4-d imetyl-5-izoxazolyl)-2'-metyl[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid P7 11 (83) 2 (87) 4 (70) 1(35) 7(20) 549 98 27,21 (B) 117 o, p-N uY^“· 2'-Kyano-N-(3,4- dimetyl-5-izoxazolyl)- 4'-[(2-etyl-5,7- dimetyl-3H-imidazo [4,5-b]-pyridín-3- yl)metyl][1,1 '-bifenyl] “ ^ " O L·* l i w ICi 1 iih. P3 3 (88) 4 (45) 10 (38) 541 98 3,10 (A) PV-1882-00,9 ld/Ts/l IS 7.2001 144 ···· • ·· ·· ·· • ·· • · • · • · • • • é • t • · • • • · · • · • · · • · • • · • · • · ·· ·«· ·· ·· ··
118 ,M· ~Ti M M· N'-[[2-[[{3,4- Dimetyl-5- izoxazolyl)amino]- sulfonyl]-2- metyl[1,ľ-bifenyl]-4- yl]metyl]-N-metyl-N2- (l-oxopentyl)-L- valínamid P15 5 (39) 6 (92) 10 (30) 569 >99 2,15 (H) 119 V. h [ J Me k^ H L N-(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-[(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b] pyrid ín-3-yl)metyl]-2'-[[(2,2,2-trifluóretyl)amino]-metyl][1 ,ľ-bifenyl]-2-sulfónamid P4 3 (90) 4 (49) 5 (83) 10 (15) 624 89 3,10 (A) 120 ] 0, M r^V'Sví<^V^M· H L N-[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro-[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl) amino]-sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yljbenzénacetamid 122 6 (27) 668 97 14,97 (D 121 o, « ημΛ k/ H L N-[4-[(2-Butyl-4-oxo- 1,3-diazaspiro- [4.4]nón-1-én-3- yl)metyl]-2'-[[(3,4- dimetyl-5-izoxazolyl)- amino]sulfonyl][1,ľ- •JU wi i jr IJ — ^ 1 J"w , w“ dimetylbutánamid 122 6 (36) 648 >98 16,38 (D PV-18S2-00.91 d/Ts/1 18 7.2001 145 ··!· · ·· ·· ·· • ·· ···· ··· • · · I Μ · · ·· ··· ·· ·· ·· ··· 122 JL ο ΓΙ c, π-s M 2'-Amino-4'-[(2-butyl -4-OXO-1,3- diazaspiro[4.4]nón-1- én-3-yl]-metyl]-N- (3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)-[1,ľ- bifenyl]-2-sulfónamid 123 18 (75) 550 >98 8,39 (I) 123 \ o o,<Y o. p-í « i*. 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro-[4.4]nón-1-én-3-yl]metyl]-N-(3,4-d imety l-5-izoxazolyl)-2'-nitro[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid P22 7 (93) 580 >98 11,17 (l) 124 Μβ .H MftP V-ä L f M* IOJ H Ml Nz-[[2 '-[[(3,4-Dimety I -5-izoxazolyl) amino]-sulfonyl][1,ľ- bifenyl]-4-yl]metyl]-N- metyl-N2-(1- oxopropyl)-L- izoleucínamid P16 5 (85) 6, 10 (62) 541 96 1,00 (G) 125 í o “* ^5/ H M« Nľ^cyklopropyl- karbonyl)-N2-[[2'- [[(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)amino] su!fonyl][1,1 '-bifenyl] -4-yl]metyl]-N-metyl- L-izoleucínamid P16 5 (85) 6, 10 (62) 553 96 1,09 (G) PV-! 882-00,9 Id/Ts/I 18.7.2001 146 146 «··· ·· ··
• · · I • · ·· 126 J. 5 M· N^-[[2'-[[(3,4-Dimetyl -5-izoxazolyl) amino]-sulfonyl][1,1 '- bifenyl]-4-yl]metyl]-N- metyl-N2-(1-oxo-3- fenylpropyl)-L- izoleucínamid P16 5 (85) 6, 10 (64) 617 95 1,63 (G) 127 -¾¾ 1 £ M* M L NM[2’-[[(3,4- Dimetyl-5- izoxazolyl)amino]- sulfonyl][1,ľ- bifenyl]-4-yl]metyl]-N- metyl-N2-(3-metyl-1- oxobutyl)-L- izoleucínamid P16 5 (85) 6, 10 (58) 569 98 1,47 (G) 128 N'-[[2--[[(3,4- Dimetyl-5- izoxazolyl)amino]- sulfonyl][1,ľ- bifenyl]-4-yl]metyl]-N- metyl-N2-(1- oxohexyl)-L- izoleucínamid P16 5 (85) 6, 10 (75) 583 98 1,74 (G) 129 _ mi h Μβ-\Ρ yk: í £ M· qV?1* NM[2'-[[(3.4- Dimetyl-5- izoxazoiyl)amino]- sulfonyl][1,ľ- bifenyl]-4-yl]metyl]-N- metyl-N2-(1- oxobutyl)-L- izoleuchamid P16 5 (85) 6, 10 (62) 555 95 1,31 (G) PV-1882-00.9 Id/Ts/I IS 7 2001 147
MM · ·· ·· M • M · ·· · · ·· • · I · M 9 9 ·· ··· ·· ·· ·· ··· 130 í r * M Me NM[2'-[[(3,4- Dimetyl-5- izoxazolyl)amino]- sulfonyl][1,ľ- bifenyl]-4-yl]metyl]-N- metyl-N2-(1- oxopropyl)-L- leucínamid P16 5 (83) 6, 10 (75) 541 90 1,01 (G) 131 >-u5“ X o M« 5vM3-u. * L N*-(Cyklopropyl- karbonyl)-N2-[[2'- [[(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)amino]- sulfonyl][1,ľ- bifenyl]-4-yl]metyl]-N- metyl-L-leucínamid P16 5 (83) 6, 10 (79) 553 95 1,11 (G) 132 í o Me N"-[[2-[[(3,4- Dimetyl-5- izoxazolyl)amino]- sulfonyl][1,ľ- bifenyl]-4-yl]metyl]-N- metyl-N2-(1-oxo-3- fenylpropyl)-L- leucínamid P16 5 (83) 6, 10 (20) 617 95 1,08 (G) 133 “'-tó“ ľK ^ H h, N"-[[2'-ri(3,4- Dimetyl-5- izoxazolyl)amino]- sulfonyl][1,ľ- bifenyl]-4-yl]metyl]-N- metyl-N2- (fenylacetyl)-L- P16 5 (83) 6, 10 (20) 603 95 1,68 (G) PV-| 882-00.91 d/Ts/I 1S 7.200 i 148 • · · · ·· ·· ·· · • • · • · · · • · ·· • • · ·· • · · ·· ··· ·· ·· ·· ·· 134 « wt N^-[[2 '-[[(3,4-Dimetyl -5-izoxazolyl) amino]-sulfonyl][1,ľ- bifenyl]-4-yl]metyl]-N- metyl-N2-(3-metyl-1 - oxobutyl)-L- leucínamid P16 5 (83) 6, 10 (62) 569 90 1,51 (G) 135 — Xrl. H íle NM[2 *-[[(3,4-Dimetyl -5-izoxazolyl) amino]-sulfonyl][1,ľ- bifenyl]-4-yl]metyl]-N- metyl-N2-( 1-oxo hexyl)-L-leucínamid P16 5 (83) 6, 10 (47) 583 97 1,76 (G) 136 m e-\P ŕ^~ m· Λα I g M. i °’ FT ’M L N^-[[2 '-[[(3,4-Dimetyl -5-izoxazolyl) amino]-sulfonyl][1 ,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-metyl-N2-( 1 -oxobutyl) -L-leucínamid P16 5 (83) 6, 10 (64) 555 94 1,29 (G) 137 Á. a M· N/-[[2--[[(3.4- Dimetyl-5-izoxazolyl) amino]-sulfonyl][1,ľ- bifenyl]-4-yl]metyl]-N- metyl-N2-(1- oxopropyl)-L- valínamid P16 5 (89) 6, 10 (39) 527 90 0,73 (G) 138 (J M· 6^ N*-(Cyklopropyl-karbonyl)-N2-[[2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]-sulfonyl][1, ľ-bifenyl] P16 5 (89) 6, 10 (66) 539 98 0,89 (G) -4-yijmeiyÍj-N-rnetyi- L-valínamid P V-1882-00.91 d T s/I lS.ľ.2001 149 • •Μ · Μ ·· ··
··· ···· ··· • · · · ·· · I ·· ··· ·· ·· ·· ··· 139 Fr-Vp V-Μ· ÄV?- ν' ΝΜ[2·-[[(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl)amino]-sulfonyl][1,1 bifenyl]*4-yl]metyl]-N-metyl-N2-(1-οχο-3-fenylpropyl)-L-valínamid P16 5 (89) 6, 10 (6) 603 95 1,63 (G) 140 Mé ΡΝ^Τη JL 0 Μ· ΝΜ[2·-Π(3,4- Dimetyl-5- izoxazolyl)amino]- sulfonyl][1,ľ- bifenyl]-4-yl]metyl]-N- metyl-N2- (fenylacetyl)-L- valínamid P16 5 (89) 6, 10 (54) 589 93 1,53 (G) 141 -¾. OrV^“ NM[2'-[[(3,4- Dimetyl-5- izoxazolyl)amino]- sulfonyl][1,ľ- bifenyl]-4-yl]metyl]-N- metyl-N2-(3-metyl-1 - oxobutyl)-L- valínamid P16 5 (89) 6, 10 (45) 555 98 1,37 (G) 142 \-Μ« UJ1 Η Μ. N^2'-[[(3,4- Dimetyl-5- izoxazolyl)amino]- sulfonyl][1,ľ- bifenyl]-4-yl]metyl]-N- metyl-N2-(1- oxohexyl)-L- t r *-i |^ 1 "J P16 5 (89) 6, 10 (61) 569 98 1,58 (G) PV-l 882-00,9 ld/Ts/Ι Ιδ 7 2001 150 ···· · ·· ·· ·· • ·· · · · · · · · • I · I Μ · · ·· ··· ·· ·· ·· ··· 143 Nľ-[[2'-[[(3.4- P16 5 541 98 1,65 Dimetyl-5-izoxazolyl) amino]-sulfonyl][1 ,ľ- (89) 6, 10 (G) OrW“ bifenyl]-4-yl]metyl]-N- metyl-N2-(1- oxobutyl)-L- valínamid (43) 144 NM[2--[[(3.4- P17 5(87) 569 >97 12,94 Dimetyl-5-izoxazolyl) 6(93) (F) amino]-sulfonyl][1,ľ- 9 (65) kJ h L bifenyl]-4-yl]metyl]-N- 15(85) etyl-N2-(1 -oxopentyl)- 12 (65) L-valínamid 145 NM[2 '-[[(3,4-Dimetyl P17 5(87) 625 >98 22,19 -5-izoxazolyl) 6(93) (F) amino]-sulfonyl][1,ľ- 9(65) ^ “ Μβ bifenyl]-4-yl]metyl]-N-hexyl-N2-( 1-oxo pentyl)-L-valínamid 15(85) 12 (65) 146 NM[2'-[[(3,4-Dimetyl P3 17(58) 580 >98 3,78 ΐ Γ». -5-izoxazolyl) 5,6 (C) amino]-sulfonyl]-2- (49) *wt- kyano[1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-metyl-N2-(l-oxopentyl)-L-valínamid 10(14) 147 N*-[[2 '-[[(3,4-Dimetyl P1 5 585 94 3,82, -5-izoxazolyl) amino]-sulfonyl]-2- (77) 6 3,90 (A) hydroxymetyl[1,ľ- (92) dva dia- b ife ny l]-4-y l]-mety I]-* N-meíy -oxo 10 stereo- mérv pentyl)-L-valínamid PV-l 882-00.9 Id/Ts/I 1S 7.200] 151 ···· ·· M ·· · • ·· • · · · • · ·· • • IM t · · ·· ··· ·· ·· ·· ·· 148 kj* M M. 4-[(2-Butyl-4-oxo- 1,3-diazaspiro-[4.4] nón-1 -én-3-yl)metyl]- 2 '-[[(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)-amino] sulfonyl][1,ľ-bifenyl] -2-karboxamid 108 12 (33) 578 99 3,16 (A) 149 ~xp A · o, c-* °QrVr“ N,N-Dimetyl-4-[(2- butyl-4-oxo-1,3- diazaspiro[4.4]nón-1- én-3-yl)metyl]-2'- [[(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)amino]- sulfonyl][1,ľ- bifenyl]-2- karboxamid 108 12 (61) 606 99 3,22 (A) 150 “7^ w· N-Metyl-4-[(2-butyl- 4-oxo-1,3-diazaspiro [4.4]-nón-1-én-3- yl)metyl]-2'-[[(3,4- dimetyl-5-izoxazolyl) amino]-sulfonyl][1,ľ- bifenyl]-2- karboxamid 108 12 (93) 592 99 3,17 (A) 151 -s*. N-(3,4-Dimetyl-5- izoxazolyl)-4'- [(1,4,5,6,7,8- hexahydro-8-oxo-2- propyl-1- cykloheptimidazolyl) metyl]-2'-(metoxy- m-r·'W ·* — .-n -r ' P2 11 (87) 3 (38) 8 (42) 577 >98 11,58 (E) sulfónamid
PV-18S2-00.91dTs/1 1ST.200I 152 ···· ·· ·· ·· • ·· • · · · • • • · • • · ·· • • ·· ··· ·· ·· ·· • · 152 YS>m. o, ρ-¥ fXK «Λγ1** M· N-(3,4-Dimetyl-5- izoxazolyl)-4'-[[(3- metoxy-2,6-dimetyl- 4-pyridinyl)oxy]- metyl]-2'-metyl[1,ľ- bifenyl]-2-sulfónamid P13 4 (20) 7 (27) 508 >98 22,83 (B) 153 •*<Q f 0 Kj H 1. N-(3,4-Dimetyl-5- izoxazolyl)-4'- [(1,4,5,6,7,8- hexahydro-8-oxo-2- propyl-1- cykloheptimidazoiyl) metyl]-2'-metyl[1,ľ- bifenyl]-2-sulfónamid P13 21 (60) 7 (20) 547 >98 23,29 (B) 154 ,Μβ jc£ ^-112--1((3,4- Dimetyl-5- izoxazolyl)amino]- sulfonyl]-2- (metoxymetyl)[1,ľ- bifenyl]-4-yl]-metyl]- N-metyl-N2-(1- oxopentyl)-L- valínamid P20 5 (90) 6 (90) 7 (42) 599 >98 12,71 12,95 (F) pohybuje sa ako dia-stereo-méry 155 —ςζ> N-(3,4-Dimetyl-5- izoxazolyl)-4'- [(1,4,5,6,7,8- hexahydro-8-oxo-2- propyl-1- cykloheptimidazolyl) metyl]-2 '-(hydroxy-metyl)[1,1 '-bifenyl]-2- C’ ' P14 21 (29) 8, EtOH (32) 563 >98 2,99 (A) PV-l 882-00.9 IďTs/I 18 7.2001 153 • ·Φ· · ·· Μ ·· ··· ···· · · · • · ♦ · ·· · · ·· ··· ·· ·· ·· · 156 2’-Chlór-N-(3,4- P10 4,8 553 97 1,69 ^ςο dimetyl-5-izoxazolyl)-4’-[[(5,6,7,8-tetrahydro-2-etyl-4- (33) (D) ν' Μβ chinolinyl)oxy]-metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid 157 NM[2'-[[(3.4- P8 5 573 >98 30,02 ,Μ· J&. Dimetyl-5- izoxazolyl)amino]- (30) 6 (B) “^λ sulfonyl]-2-fluór[1, ľ- (34) bifenyl]-4-yl]metyl]-N- metyl-N2-(1- oxopentyl)-L- valínamid 7 (45) 158 4'-[(2-Butyl-4-oxo- 42A 3 641 94 19,91 1,3-diazaspiro- (70) (I) ο Íl 'ο [4.4]nón-1-én-3- yl)metyl]-N-(3,4- 22 (68) ’Τ/λ. Η L d imetyl-5-izoxazolyl)-2'-(fenoxymetyl)-[1,ľ-bifenyl]-2-sulfónamid 7 (76) 159 NM[2'-[[(3,4- P1 5(77) 635 95 4,08 Dimetyl-5- 6(92) (A) J^C izoxazolyl)amino]- 3(99) sulfonyl]-2-(1H- 4(69) ôV2S pyrazol-1- 23 ylmetyl)[1,ľ-bifenyl]- 4-yl]metyl]-N-metyl- N2-(1-oxopentyl)-L- valínamid (18) PV-1882-00.91 d Ts/I 18 7 2001 154 ···· · ·· ·· ·· ··· ···· ··· • · · · ·· · · Μ ··· ·· ·· ·· ··· 160 ΝΛ Sv?' N^Cyklopropyl- karbonyl)-N2-[[2'- [[(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)amino]- sulfonyl][1,ľ- bifenyl]-4-yl]metyl]- Ν,Ν-dimetyl-L- valínamid P16 5 (85) 6, 10 (28) 553 88 2,58 (D) 161 jys Me—Oŕ'S 0 ^ H L N‘-[[2'-[[(3,4- Dimetyl-5-izoxazolyl) amino]-sulfonyl][1 .l'- bifenylH-yljmetylj- N.N-dimetyl-N2^!- oxobutyl)-L- valínamid P16 5 (85) 6. 10 (33) 555 93 2,82 (D) 162 JVC Nľ-(Cyklopropyl- karbonyl)-N2-[[2'- [[(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)amino]- sulfonyl]-2- (metoxymetyl)[1,ľ- bifenyl]-4-yl]metyl]- Ν,Ν-dimetyl-L- valínamid P2 5 (50) 6. 8. EtOH (56) 597 >98 2,50 2,63 (D) pohybuje sa ako dia-stereo-méry 163 u« NM«i MeC-^Sr 0, p-y Us^l M M· Ν^-[[2 '-[[(3,4-Dimetyl -5-izoxazolyl)amino]- sulfonyl]-2-(metoxy- metyl)[1,1'-bifenyl]-4- yl]metyl]-N,N- dimetyl-N2-(1- oxobutyl)-L- P2 5 (50) 6. 8. EtOH (59) 599 96 2,92 3,02 (D) pohybuje sa ako dia-stereo-méry
£ i ί Π α ΠΊ i C PV-1 SS2-00.91 d Ts/I 18 7.2001 155 ···· • · « · · Μ Μ· ·· ·· • · · · • · ·· • · · · »· ·· • · · • · ·· • · · t · · ·· Ι·β 164 *Μ· JVC. "Sv?- N^-[[2-Chlór-2'-[[(3,4- dimetyl-5-izoxazolyl)- amino]sulfonyl][1,ľ- bifenyl]-4-yl]metyl]-N- metyl-N2-(1- oxopentyl)-L-valín P5 5 (69) 6, 10 (50) 590 96 3,03 165 JVC aW“ NM[2 '-[E(3,4-Dimetyl -5-izoxazolyl) amino]-sulfonyl]-2- (trifluór-metyl)[1,ľ- bifenyl]-4-yl]metyl]-N- metyl-N2-( 1-oxo pentyl)-L-valínamid P6 5 (80) 6, 10 (83) 623 95 2,93 3,05 (D) pohybuje sa ako dia-stereo-méry 166 ,Me M« Hjf ΟίΛ o J. W h L N'-(Cyklobutyl- karbonyl)-N2-[[2'- [[(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)amino]- sulfonyl]-[1,ľ- bifenyl]-4-yl]metyl]-N- metyl-L-valínamid P16 5 (85) 6, 10 (35) 553 98 2,82 (D) 167 Kyselina 1-[[2-chlór- 2'-[[(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)amino]- sulfonyl][1,ľ-bifenyl] -4-yl]metyl]-4-etyl-2- propyl-1 H-imidazol- 5-karboxylová P10 22 (60) 8, EtOH (90) 15 (99) 558 >98 3,04 (A) PV-1882-00.91 d/Ts/V 1S 7.2001 156 • ·· ·· • ·· • • • · * · ·· • • ·· • · • ··» • ·· • • · ·· • · é· ·· 168 Oôo JL o c. fj °» ΠL M w« 4'-[(2-Butyl-4-oxo- 1,3-diazaspiro-[4.4] nón-1-én-3-yl)metyl]- N-(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)-2'-[(metyl sulfonyl)-amino][1, ľ- bifenyl]-2-sulfónamid 122 24 (25) 628 >98 11,48 (E) 169 V J$o M 0 Jw Kj m i,. (S)-N-[[2'-[[(3,4- Dimetyl-5-izoxazolyl) amino]sulfonyl][1,ľ- bifenyl]-4-yl]metyl]-N- [2-metyl-1 -[(4-metyl- 1-piperazinyl)- karbonyl]propyl]- pentánamid 101 12 (43) 624 >98 28,26 (B) 170 (S)-N-[[2'-[[(3,4- Dimetyl-5-izoxazolyl) amino]-sulfonyl][1,ľ- bifenyl]-4-yl]metyl]-N- [2-metyl-1 -[(4-metyl- 1-piperazinyl)- karbonyl]-propyl] pentánamid 101 12 (30) 609 >98 34,45 (B) 171 mJT jeX äm^· N-(3,3-Dimetylbutyl)- N2-[[2 '-[[(3,4-dimetyI- 5-izoxazolyl)amino]- suIfonyl][1.1 '-bifenyl] -4-yl]metyl]-N2-(1- oxopentyl)-L- valínamid 101 12 (38) 625 >98 33,97 (B) P V-1882-00.91 dTs/l 1S 7.2001 157 172 JXO, —Λ h Me Nz-[[2 '-[[(3,4-dimetyl- 5-izoxazolyl)amino]- sulfonyl][1,ľ- bifenyl]-4-yl]metyl]-N- [(4-fluórfenyl)metyl]- N2-(1-oxopentyl)-L- valínamid 101 12 (38) 649 >98 32,90 (B) 173 4'-[(2-Butyl-4-oxo- 42A 2 607 97 13,59 1,3-diazaspiro- (67) (E) [4.4]nón-1-én-3- 4 yl)metyl]-N-(3,4- (51) rf}° dimetyl-5-izoxazolyl)- 7 2'-[(metyletoxy)- (62) kJ h L metyl]-[1,ľ-bifenyl]- 2-sulfónamid 174 4'-[(2-Butyl-4-oxo- 42A 2 607 >97 20,61 1,3-diazaspiro- (67) (E) [4.4]nón-1-én-3- 4 ur^Qo yl)metyl]-N-(3,4- (49) f V d imetyl-5-izoxazolyl)- 7 /¾^. 2'-(propoxymetyl)- (68) H L [1,ľ-bifenyl]-2- sulfónamid 175 4-C h lór-1 -[[2 '-[[(3.4- P19 22 (87) 529 >97 3,69 .. dimetyl-5-izoxazolyl)- 25 (47) (A) i o. £ amino]sulfonyl][1,ľ- 8, H20 0 bifenyl]-4-yl]metyl]-2- (99) Sm*-“ propyl-1 H-imidazol- 12 (35) H J. 5-karboxamid PV· ] SS2-00.91 dTs/ί 1S7 2001 158 176 N-(3,4-Dimetyl-5- izoxazolyl)-2'-fluór- 4'-[(1,4,5,6,7,8- hexahydro-8-oxo-2- propyl-1- cykloheptimidazolyl) metyl][1,ľ-bifenyl]-2- sulfónamid P8 21 (15) 7 (16) 551 >98 5,78 (J) 177 4'-[(2-Butyl-4-oxo- 1,3-diazaspiro- [4.4]nón-1-én-3- yl)metyl]-2'-[1,2- dihydro-2-oxo-1- pyrid iny l)metyl]-N- (3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)[1,ľ- bifenyl]-2-sulfónamid 42A 2 (67) 4 (72) 7 (21) 642 >97 13,59 (E) 178 O*x0 0, P-3 QrYx“ 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro-[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-d imetyl-5-izoxazolyl)-2'-(1H-pyrazol-1-ylmetyl)[1 ,ľ-bifenyl]-2-sulfónamid P1 3 (98) 4, 11 (35) 3, 4,7 (13) 615 97 3,42 (A) 179 f 0 Α*Λ 'oaS * L 2-Butyl-4-chlór-1- [[2'-[[(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)amino]- sulfonyl][1,ľ- bifenyl]-4-yl]metyl]- 1 H- imidazol-5- P19 22 (43) 25 8, H20 12 (19) 543 94 3,82 (A)
Karooxamia P V-18S2-00.91 d Ts/I ! S 7 2001 ·· ···· · ·· φ« • ·· · · · · • · · · ·· • ······ • · · · · · · ·· ··· ·· ·« 159 ·· · 180 “χο Λ-S^. LU η ι Μβ N-(3,4-Dimetyl-5- izoxazolyl)-4'-[[(2- metyl-4-chinolinyl)- oxy]metyl][1,ľ- bifenyl]-2-sulfónamid P18 4 (79) 8, EtOH (26) 500 98 22,4 (B) 181 Μ Μ· N-(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-[[(2-etyl-4-chinolinyl)oxy]-metyl][1, ľ-bifenyl]-2-sulfónamid P18 4 (49) 8, EtOH (30) 514 93 23,25 (B) 182 Εχο N-(3,4-Dimetyl-5- izoxazolyl)-4'-[[(2- etyl-5,6,7,8- tetrahydro-4- chinolinyl)oxy]metyl]- [1,ľ-bifenyl]-2- sulfónamid P18 4 (79) 8, EtOH (3) 518 93 3,49 (A) 183 &Λ3-» vj> Η L N-(3,4-Dimetyl-5- izoxazolyl)-4'-[[(2- propyl-4- chinolinyl)oxy]- metyl][1 ,ľ-bifenyl]-2- sulfónamid P18 4 (47) 8, EtOH (20) 528 97 3,50 (A) 184 J N-(3,4-Dimetyl-5- izoxazolyl)-4'- [(5,6,7,8-tetrahydro- 2,4-dimetyl-7- oxopyrido[2,3-d]- pyrimidín-8- yl)metyl][1,ľ- b:fsnyP-2-sj!fčrísmid P18 4 (79) 8, EtOH (20) 518 >98 3,05 (A) PV-l 882-00.91 d Ts/I 18 7.2001 160 160 ···· • · ·· ·· ·· • · · · · · · i · M t · • · · · · · · • · · · I · ·· ·· ·· · • · ·· · 185 £"cpo w· 4-[[(2-Etyl-4- chinolinyl)oxy]metyl]- N-(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)-2'-[(3,3- dimetyl-2-oxo-1- pyrolidinyl)metyl][1,1' -bifenyl]-2- sulfónamid P18 4 (20) 8, EtOH (33) 639 93 3,43 (A) 186 N-(3,4-Dimetyl-5- izoxazolyl)-2'-[(3,3- dimetyl-2-oxo-1- pyrolidinyl)metyl]-4'- [[(5,6,7,8-tetrahydro- 2-etyl-4-chinolinyl)- oxy]metyl][1,ľ- bifenyl]-2-sulfónamid P18 4 (63) 8, EtOH (8) 643 92 3,79 (C) 187 2Q jT CONhM* 3-[[2 '-[[(3,4-Dimetyl- 5-izoxazolyl)amino]- sulfonyl][1,ľ- bifenyl]-4-yl]metyl]-2- etyl-N-metyl-3H- benzimidazol-4- karboxamid 31 12 (12) 544 92 2,80 (A) 188 <--£p Ĺ /'Γ™ Wh- M M· Fenylmetylester kyseliny 1-[[2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-amino]sulfonyl][1,1 bifenyl]-4-yl]metyl]-2-etyl-1 H- benzimidazol-7- Kqi bw.X> iw · C j 31 20 (55) 621 96 3,95 (C) PV-1882-00.91d'Ts/I IS 7.2001 161 ···· • · ·· ·· ·· » · · i » · ·· I · · I » · · « ·· ·· • · • · ·· · 189 2-Fenylmetylester kyseliny 1-[[2'-[[(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl) amino]sulfonyl][1,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-etyl-1 H- benzimidazol-7- karboxylovej 31 20 (12) 635 >98 4,03 (C) 190 Ä-R m L 2-(2-Oxo-1- pyrolidinyl)etylester kyseliny 1-[[2 '-[[(3,4- Dimetyl-5-izoxazolyl) amino]-sulfonyl][1,ľ- bifenyl]-4-yl]-metyl]- 2-etyl-1H- benzimidazol-7- karboxylovej 31 20 (45) 642 >98 3,15 (C) 191 )yS'n^'“ H U 3-(2-oxo-1-pyrolidinyl)propyl-ester kyseliny 1 -[[2 [[(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl)amino]-sulfonyl][1,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-etyl-1 H- benzimidazol-7- karboxylovej 31 20 (30) 656 >98 3,21 (C) 192 , 0 β-^b Ul 2'-Kyano-N-(3,4-di- metyl-5-izoxazolyl)- 4'-[[(2-etyl-4- chinolinyl)oxy]metyl]- r S J *· ^ ' [i,i sulfónamid P3 3,4 (59) 10 (60) 539 >98 3,01 (C) PV-1882-00.91 d/Ts/1 1S 7.2001 ···· · ·· ·· • ·· · · · • • • · • * · · • · · · · · · 162 ·· »·· • · · ·· · • · · • ·· 193 2'-(Kyanometyl)-N- P12 16, 3 572 96 3,95 (3,4-dimetyl-5- (73) (A) izoxazolyl)-4'- 21 3? [(1,4,5,6,7,8-hexa- (46) hydro-8-oxo-2- 8, propyl-1- cykloheptimidazolyl) metyl[1 ,ľ-bifenyl]-2-sulfónamid EtOH (16) 194 3-[[2 '-[[(3,4-Dimetyl- 40B 12, 536 >98 2,88 5-izoxazolyl)amino]- MeNH2 (C) >pr~(X f 0 sulfonyl][1,ľ- bifenyl]-4-yl]metyl]-5- (12) etyl-N-metyl-2- propyl-3H-imidazol- 4-karboxamid 195 1-[[2-Chlór-2'-[[(3,4- 167 12, 557 >98 3,08 d imetyl-5-izoxazolyl)- nh3 (A) yffVW, amino]sulfonyl][1,ľ- (17) Á° bifenyl]-4-yl]metyl]-4- (SV?- etyl-2-propyl-1 H- imidazol-5- karboxamid 196 3-[[2 '-[[(3,4-Dimetyl- EOB 12, 522 >98 2,79 5-izoxazolyl)amino]- nh3 (C) sulfonyl][1,ľ- (16) ( 0 bifenyl]-4-yl]metyl]-5- etyl-2-propyl-3H- imidazol-4- karboxamid pv-l 882-00,9 Id/Tsfl t$ 7.2001 163 163 ·· • · · • · • · • · ·· · ·· ·· • · · · • · ·· • · · · • · · t ·· ·· 197 >£9 f ΟΟΜ-ν.* Sv?- 3-[[2 *-[[(3,4-Dimety 1- 5-izoxazolyl)amino]- sulfonyl][1,ľ-bifenyl] -4-yl]metyl]-2-etoxy- N-metyl-3H- benzimidazol-4- karboxamid 29 12 MeNH2 (32) 560 >98 3,31 (A) 198 f CCNMe, " L 3-[[2 -[[(3,4-Dimetyl- 5-izoxazolyl)amino]- sulfonyl][1,ľ- bifenyl]-4-yl]metyl]-2- etoxy-N.N-dimetyl- 3H-benzimidazol-4- karboxamid 29 12, Me2NH (5) 574 >98 3,42 (A) 199 o Ny^COCH J $U^ Μβ Kyselina 2-[[[2'- [[(3,4-Dimetyl-5- izoxazolyl)amino]- sulfonyl][1,ľ- bifenyl]-4-yl]metyl]- propylamino]-3- pyridínkarboxylová P18 4, 15 7 (34) 521 99 23,4 (B) 200 M* Χ^γξ^ S/* n M· 4'-[(3,5-Dibutyl-1H- 1,2,4-triazoM-yl) metyl]-N-(3,4-dimetyl -5-izoxazolyl)[1,ľ- bifenyl]-2-sulfónamid P18 4,7 (77) 522 99 28,4 (B) 201 x ° N-(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-[(1,4, 5,6,7,8-hexahydro-8-oxo-2-propyl-1 -cyklo hept-imidazolyl) meM^i 1'-bifenvll-2- P18 21, 7 (55) 533 99 21,5 (B) sulfónamid PV-18S2-0U.Qld,Ts.'l IS 7.2001 202 4'-[(2,7-Dietyl-5H- P18 4,7 505 99 21,8 pyrazolo[1,5-b]-[1,2,4]triazol-5- (33) (B) yl)metyl]-N-(3,4- dimetyl-5-izoxazolyl)- rVSí-'^^v. ^ v.e [1,ľ-bifenyl]-2- sulfónamid 203 N-[2-Butyl-3-[[2'- P18 4,7 657 99 28,7 .w'-O-.S·-.-·'“ [[(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)amino]- suIfonyl[1,1 '-bifenyl]- 4-yl]metyl]-3,4- dihydro-4-oxo-6- chinazolinyl]-N'-(1- (71) (B) metyl-N'-(1- metyletyl)močovina 204 2-[[[2 '-[[(3,4-Dimetyl- 199 12 534 99 23,8 n r*-psCONHM· 5-izoxazolyl)amino]- sulfonyl][1,ľ- (98) (B) bifenyl]-4-yl]metyl]- propylamino]-N- metyl-3-pyridín- karboxamid 205 4'-[[(3-Metoxy-2,6- P18 4 494 98 6,99 d imety l-4-py rid iny I) (59) (O ν^0Μβ oxy]metyl]-N-(3,4- 8 W^.J “e dimetyl-5-izoxazolyl) [1,ľ-bifenyl]-2- sulfónamid (74) P V- i SS2-00.91 d/Ts.'i IS 7.2001 165 165 ···· ·· ·· ·· • · · · • · ·· • · · · • · · · ·· ··
206 Y^CM. J^/Ί ífS f'""Vo· jn M· N-(3,4-Dimetyl-5- izoxazolyl)-2'-[(3,3- dimetyl-2-oxo-1- pyrolidinyl)metyl]-4 '- [[(3-metoxy-2,6- dimetyl-4- pyridinyl)oxy]metyl]- [1,ľ-bifenyl]-2- sulfónamid 20A 2 (82) 4 (82) 8 (31) 619 96 14,02 (E) 207 '"íDO “ÄCUQ Mfl N-(3,4-Dimetyl-5- izoxazolyl)-2'-[(3,3- dimetyl-2-oxo-1- pyrolidinyl)metyl]-4'- [(1,4,5,6,7,8- hexahydro-8-oxo-2- propyl-1- cykloheptimidazolyl) metyl][1 ,ľ-bifenyl]-2-sulfónamid 20A 2 (82) 21,9 (54) 658 97 15,56 (E) 208 N-(3,4-Dimetyl-5- P2 4 538 99 10,60 izoxazolyl)-4'-[[(3- (45) (E) Y^CMe metoxy-2,6-dimetyl- 8 JM) 4-pyridinyl)oxy]- (63) ΊτϊΨ* metyl]-2'- V M Ae (metoxymetylHI, ľ- bifenyl]-2-sulfónamid 209 3-£[2 '-[[(3,4-Dimetyl- P19 22 494 >97 7,96 5-izoxazolyl)amino]- (35) (E) **1 sulfonyl][1,ľ- 7 Γ o bifenyl]-4-yl]metyl]-2- (67) cjy^ etyl-5-metyl-3H- imidazc1-^- I karboxamid P V-18S2 -00.91 d/Ts/I IS 7.200! 166 166 ·· ·· • • · • · • #* • · • • · • · · • • · • · ·· ·· ···· · • ·· • · • · • · · ·· ··· 210 —/p jf 0 T 9* Cľr^ M Μβ 4'-[(2-Butyl-3,4- dihydro-4-oxo-3- chinazolinyl)metyl]- N-(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)[1,ľ- bifenyl]-2-sulfónamid P18 3,7 (13) 543 98 25,53 (I) 211 4'-[(2-Butyl-4-oxo- 1,3-diazaspiro- [4.4]nón-1-én-3- yl]mety]-N-(4,5- dimetyl-3-izoxazoIyl)- 2'-[(3,3-dimetyl-2- oxo-1 -pyrolidinyl)- metyl[1,ľ-bifenyl]-2- sulfónamid 17 5 (36) 660 98 14,51 (l) 212 Me-i Mes^M· Χτγ™* Me | ° u*bĹÔ yX^M. * L N'-[[2'-[[(3,4- Dimetyl-5- izoxazolyl)amino]- sulfonyl]-2-[(3,3- dimetyl-2-oxo-1- pyrolidinyl)metyl][1,ľ -bifenyl]-4-yl]metyl]- N-metyl-N2-( 1-oxo pentyl)-L-valínamid 20A 17 (80) 5 (95) 6 (95) 7 (42) 680 97 13,13 14,66 (F) pohybuje sa ako dia-stereo-méry 213 4'-[(2-Butyl-4-oxo- 3 5 660 >98 24,60 1,3-diazaspiro- (58) (B) [4.4]nón-1-én-3- •~Xo yl]mety]-N-(3,4- “^cc6 ° d imetyl-5-izoxazolyl)- “^^To, Ρ-Ϊ 2'-[(4,4-dimetyl-2- u· oxo-1 -pyrolidinyl)- ,iir^ a* n 11 w-í *Jl 1 · sulfónamid PV-1882-00.9ld/Ts/l 1S 7 200] 167 167 ·· ·· • · • · • · • · • · ·· ·· • · · · • · ·· • · · · • · · · ·· ·· 214 4'-[(3,5-Dibutyl-1H- 20A 4 647 97 23,53 1,2,4-triazoM-yl) (52) (I) y? λ " '-"^γ c, rt ír^T“ metyl)-N-(3,4-d imetyl-5-izoxazoly I)-2'-[(3,3-d imetyl-2-oxo-1 -pyrolidinyl)-metyl][1,ľ-bifenyl]-2-sulfónamid 9 (57) 215 N-[2-[[[2'-[[(3,4- 23B 5, 12 644 89 2,69 Dimetyl-5- (4) (A) izoxazolyl)amino]- 8 v -px sulfonyl]-4-[(2-etyl- 5,7-dimetyl-3H- (15) imidazo[4,5-b] pyrid í n-3-yl)metyl]-[1,1 '-bifenylJ-2-yl]-metyljmetylamino]-etyljacetamid 216 Etylester kyseliny 4- 113 8, 602 90 3,41 [2-etyl-5,7-dimetyl- EtOH (A) 3H-imidazo[4,5- b]pyridín-3-yl)metyl]- (13) EC^y 0, « OrVt- 2'-[[(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)amino]- sulfonyl][1,ľ- bifenyl]-2-octovej 217 NM[2-tt(3,4- 101 12 583 >98 14,97 J^C o Dimetyl-5- izoxazolyl)amino]- sulfonyl][1,ľ- (65) (F) Cj bifenyl]-4-yl]metyl]- propyl-L-vaiínamid P v. J SS2-00.91 d/Ts. 1 lS.ľ.^OO) 168 168 ι··ι ·· ·· ·· • · · · • · é· • · · · · • · · · ·♦ ·· • · ·· • · • · • · • · ·· 218 ue NM[2'-[[(3,4- Dimetyl-5-izoxazolyl) amino]-sulfonyl][1,ľ- bifenyl]-4-yl]metyl]- N2-(1-oxopentyl)-N- [(tetrahydro-2- furanyl)metyl]-L- valínamid 101 12 (43) 625 >98 14,06 (F) 219 XO Jo M L 2*-Chlór-N-(3,4- dimetyl-5-izoxazolyl)- 4'-[[(2-etyl-4- chinolinyl)oxy]metyl]- [1,1'-bifenyl]-2- sulfónamid P10 4 (90) 8 (65) 549 98 1,68 (D) 220 lxp 0, p-y UJ1 H L N-(3,4-Dimetyl-5- izoxazolyl)-4'-[[(2- etyl-4-chinolinyl)- oxy]metyl]-2'- (trifluórmetyl)-[1,1 bifenyl]-2-sulfónamid P9 4,8 (30) 582 97 1,75 (D) 221 ^Jb- L; M· 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]-nón-1 -én-3-yl]mety]-2'-chlór-N-(3,4-dimety l-5-izoxazolyl)-[1,ľ-bifenyl]-2-su^ónarid P10 4,8 (42) 570 98 2,13 (D)
PV-l 882-00.9 IdTs/I 1S7 200I
169 • IM ·· ·· ·· • · · · • * ·Φ • · · · · • · · · ·· ··
·· · 222 ζΛ'τί^ 4'-[(2-Butyl-4-oxo- 1,3-diazaspiro[4.4]- nón-1 -én-3-yl]mety]- N-(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)-2'-[(2- metyipropoxy)- metyl][1,ľ-bifenyl]-2- sulfónamid 42A 2 (67) 4 (49) 7 (85) 621 >98 23,07 (B) 223 rHiy fAs-^vjO e, C_N Or’-rV'» 4'-[(2-Butyl-4-oxo- 1,3-diazaspiro[4.4]- nón-1-én-3-yl]mety]- N-(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)-2'- [(etylsulfonyl)amino]- [1,1'-bifenyl]-2- sulfónamid 123 24 (33) 642 98 14,32 (E) 224 _ Mí^Vys. ir°%^ ^ M· l 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]-nón-1 -én-3-yl]mety]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-[(2,2,2-trifluóretoxy)-metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid _ P2A _ 4, FjCCH2OH (89) 14 (76) 1(67) 11 (95) 2(90) 4(85) 7(85) I 647 _L >97 20,15 (E) ŕ PV-J 882-00,9 i d Ts/Q JS 7 2001 170 ·Μ· · • ·· • · • · • · · ·· ··· ·· ·· • · · • ·· • · · · • · · ·· ·· • · • · • · • · 225 ŕ | C, C-.M I^Y^nAXm. O h L 4’-[(2-Butyl-4-oxo-1 ,3-diazaspiro[4.4]-nón-1 -én-3-yl]mety]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-[(2-trifluóretoxy)-metyl][1,ľ-bifenyl]-2-sulfónamid P2A 4, F3CCH2OH (72) 14 (65) 1 (68) 11 (95) 2(85) 4(80) 7(90) 611 >97 15,94 (E) 226 ŕ "^9 5· ?-l O h «. N-(3,4-Dimetyl-5- izoxazolyl)-4'-[[(3- metoxy-2,6-dimetyl- 4-pyridinyl)oxy]- metyl]-2 '-etoxymety I- [1,ľ-bifenyl]-2- sulfónamid P2A 4, EtOH (77) 14 (80) 1(75) 11 (95) 2(77) 22 (43) 7(74) 552 97 12,60 (E) 227 4'-[(2-Butyl-4-oxo- P2A 4, 593 >98 18,75 1,3-diazaspiro[4.4]- EtOH (E) *·~Ύ>Γι nón-1-én-3-yl]mety]- (77) JL o N-(4,5-dimetyl-3- 14 (80) ĎOs^^SjJ 0j N-O izoxazolyl)-2'-[(2- 1(70) ŕV'tf"V"m* M· etoxy)metyl]-[1.ľ- 11 (98) bifenyl]-2-sulfónamid 2(80) 4(83) 7(86) PV-l882-00.9ld/TSrl 1S 7 2001 171 ···· · • ·· • · • · • · · ·· ··· ·· ·· • · • • · ·· • · • • · • ·· ·· ·· · 228 N-(3,4-Dimetyl-5- P2A 4, 591 >98 20,07 izoxazolyl)-4'- EtOH (B) XX) ( £ I j! m [(1,4,5,6,7,8- (77) hexahydro-8-oxo-2- propyl-1-cyklohept- 14 (80) 1(75) ^ " ýe imidazolyl)metyl]-2'- 11 (95) (etoxymetyl)[1,ľ- 2(77) bifenyl]-2-sulfónamid 21 () 7 ()
Príklad 229 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetylizoxazol-5-yI)-2'-(3t3,3-trifluórpropyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
A. 3-Bróm-4-metoxybenzaldehyd dimetylacetal
Roztok 3-bróm-4-metoxybenzaldehydu (19,2 g, 89 mmol) a trimetylortomravčanu (14,8 ml, 140 mmol) v 150 ml metanolu bol podrobený reakcii pri izbovej teplote s koncentrovanou kyselinou sírovou (10 μΙ). Po miešaní počas 16 hodín bol k zmesi pridaný uhličitan draselný (70 mg) a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok bol rozdelený medzi dichlórmetán a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysušila síranom sodným a odparila sa, čím sa získala zlúčenina 229A (22,6 g) ako hnedý olej, ktorý sa ďalej použil bez ďalšieho prečistenia. B. 4-Metoxy-3-(3,3,3-trifluórpropyl)benzaldehyd dimetylacetal
Roztok zlúčeniny 229A (15,8 g, 60 mmol) v suchom THF (120 ml) bol pridaný k pilinám horčíka (4,1 g, 170 ml) pri izbovej teplote. Zmes sa zahrievala na 60 °C počas 5 minút, čo iniciovalo exotermickú reakciu. Zahrievací kúpeľ bol odstránený a zmes sa nechala opatrne variť pod spätným chladičom. Po prebehnutí reakcie (približne 5 minút) sa zmes zahriala do varu pod spätným chladičom na ďalších 20 P V-! SS2-00.91 d.Ts/l IS 7.2001 • ·· m ·· · · · · • · · M • · · · · · • · · · I ··· ·· ·· • Ml 9 • m 9 9 172 minút a potom sa nechala ochladiť na izbovú teplotu. Svetlozelená zrazenina bola odvedená kanylou od prebytku horčíka do deličky obsahujúcej jodid meďný (575 mg, 3,0 mmol) pod dusíkovou atmosférou. K tejto zmesi sa pridal 1-jód-3,3,3-trifluórpropán (15 g, 67 mmol) a výsledná zmes sa nechala miešať 16 hodín, počas tohto času sa objavila hustá biela zrazenina. Pridal sa vodný roztok chloridu amónneho, etylacetát a hexány a organická vrstva sa vysušila síranom sodným. Odparenie nasledované silikagélovou chromatografiou zvyšku, s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 3 : 1 ako elučného činidla, poskytlo 7,7 g pohyblivého svetložltého oleja, ktorý bol zmesou zlúčeniny 229B a 4-metoxybenzaldehyd dimetylacetalu v pomere 6 :1 (molámy pomer), ako sa zistilo protónovou NMR. Zmes bola použitá bez ďalšieho prečistenia. C. 4-Metoxy-3-(3,3,3-trifluórpropyl)benzaldehyd
Zmes 229B (7,7g) bola podrobená hydroiýze kyselinou chlorovodíkovou pódia všeobecnej metódy 19. Výsledný surový žltý olej (8,0 g) bol zmesou zlúčeniny 229C a 4-metoxybenzaldehydu a bol použitý bez ďalšieho prečistenia. D. 4-Hydroxy-3-(3I3,3-trifluórpropyl)benzaldehyd
Roztok zmesi 229C (8,0 g, 35 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) bol podrobený reakcii s bromidom boritým (55 ml 1,0 M roztoku v dichlórmetáne) pri 0 °C. Zmes sa nechala zohriať na izbovú teplotu a potom sa miešala počas 2 hodín. Pridal sa 10 % vodný roztok hydrogenfosforečnanu draselného a vodná vrstva sa extrahovala dvoma dávkami dichlórmetánu. Spojené organické extrakty sa vysušili síranom sodným a odparili sa. Zvyšok bol podrobený chromatografii sa silikagéle s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 3 : 1 ako elučného činidla, čím sa získali 2,0 g zlúčeniny 229 ako oranžového oleja (kontaminovaného 4-hydroxybenzaldehydom). E. 4-(T rifluórmetánsulfonyloxy)-3-(3,3,3-trifluórpropyl)benzaldehyd
Roztok zmesi zlúčeniny 229D (2,0 g, 9 mmol) a N.N-diizopropyletylamínu (2,4 ml, 14 mmol) v dichlórmetáne (40 ml) bol podrobený reakcii s po kvapkách pridávaným anhydridom kyseliny trifluórmetánsulfónovej (1,9 ml, 11 mmol) pri -78 °C. Zmes sa miešala pri tejto teplote 15 minút po dokončení prídavku. Pridal sa vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa nechala zohriať na izbovú teplotu. Vrstvy boli oddelené a vodná vrstva bola extrahovaná dvoma dávkami dichlórmetánu. Spojené organické extrakty sa vysušili síranom sodným, odparili sa a zvyšok bol PV-1882-00.9 Id/Ts/I 18 7 2001 podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi hexány/etylacetát ako elučného činidla, čím sa získala najskôr zlúčenina 229D (540 mg) a potom ako frakcia produktu (380 mg) oranžový olej. Frakcia produktu bola zmesou 229E a 4-(trifluórmetánsulfonyloxy)benzaldehydu v pomere 2 : 1 (molárny pomer), ako bolo zistené protónovou NMR. F. N-(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-formyl-2'-(3,3,3,-trifluórpropyl)-N-[(2-trimety Is ily l)etoxy mety I] [ 1, ľ-bifenyl]-2-sulfónamid
Roztok zlúčeniny 229 (380 mg, 1,1 mmol) a kyseliny [2-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl[(2-(trimetylsilyl)etoxy)metyl]amino]sulfonyl]fenyl]boritej (925 mg, 2,2 mmol) vdioxáne (10 ml) bol prebublávaný dusíkom 15 minút. Pridal sa terakis(trifenylfosfín)paládium (130 mg, 0,11 mmol), potom práškový fosforečnan draselný (460 mg, 2,2 mmol). Zmes sa zahriala na 85 °C 5 hodín, potom sa rozpúšťadlo odparilo. Zvyšok sa podrobil chromatografii na silikagéle s použitím zmesi hexány/etylacetát ako elučného činidla na získanie frakcie produktu (550 mg) ako oranžového oleja. Frakcia produktu bola zmes zlúčeniny 229F a zodpovedajúceho 2'-H produktu, ako sa zistilo protónovou NMR. G. N-(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-hydroxymetyl-2'-(3,3,3,-trifluórpropyl)-N-[(2-trimetylsilyl)etoxymetyl][1, ľ-bifenyl]-2-sulfónamid
Zmes 229F (550 mg, 0,9 mmol) bola podrobená reakcii s tetrahydrido-boritanom podľa všeobecnej metódy 14. Surový zvyšok bol podrobený chromatografii priamo na silikagéle s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 3 : 1 ako elučného činidla, čim sa získala frakcia produktu (355 mg) ako jantárovo sfarbený olej. Frakcia produktu bola zmesou látky 229G a zodpovedajúceho 2'-H produktu v pomere 2:1, ako sa zistilo protónovou NMR. H. N-^^-Dimetyl-S-izoxazolylH'-Onetánsulfonyloxyjmetyl^XS.S.S,-trifluórpropyl)-N-[(2-trimetylsilyl)etoxymetyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zmes 229G (350 mg, 0,63 mmol) bola prevedená na zodpovedajúci metánsulfónester podfa všeobecnej metódy 3. Celý surový produkt 229H bol použitý priamo v ďalšom kroku. I. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspíro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-N-(3.4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-(3,3,3-trifluórpropyl)-N-[(2-trimetylsilyl)etoxymetyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfónamid P V-1882-00.91 ďTsfl 18 ľ.2001 Látka 229H bola použitá na alkyláciu 2-butyl-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-4-ónu podľa všeobecnej metódy 4. Surový zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 2 : 1 ako elučného činidla, čím sa získala frakcia produktu (370 mg) ako svetlooranžový olej. Frakcia produktu bola zmesou zlúčeniny 229I a zodpovedajúceho 2'-H produktu v pomere 2 : 1 (molámy pomer), ako sa zistilo protónovou NMR. J. 4*-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-izoxazol-5-yl)-2'-(3,3,3-trifluórpropyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zo zmesi 229I sa odstránili chrániace skupiny podľa všeobecnej metódy 8. Surový produkt (ktorý obsahoval kontaminant 2'-H) bol prečistený preparativnou HPLC s reverznou fázou a extrakciou etylacetátom z fosfátového pufru s pH 8: Nakoniec nasledovala silikagélová chromatografia, s použitím zmesi hexány/acetón v pomere 2 : 1 ako elučného činidla a poskytla titulnú zlúčeninu (120 mg) ako bielu penu; LRMS m/z 31 (ESI+); retenčný čas HPLC 3,78 min (metóda C); HPLC čistota > 98 %.
Príklad 230 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetylizoxazol-5-yl)-2'-(3-fluórpropyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
A. Metyl 3-(2-propenyl)-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)benzoát
Metyl 4-hydroxy-3-(2-propenyl)benzoát (12,0 g, 62,4 mmol, pripravený podľa W. J. Greenlee a kol., WO 91(11999) bol podrobený reakcii sanhydridom kyseliny trifluórmetánsulfónovej ako v príklade 229, krok E. Surový produkt bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 3 : 1 ako eiučnenc čimaia, čim sa získalo 17,4 g zlúčeniny 230A axo žltého oieja. B. Metyl 3-(3-hydroxypropyl)-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)benzoát PV-l882-00.9le/Ts/I IS 7.2001 175 ···· ♦ · ·· • · · · • · ·· ·· • · · • · ··
Komplex borán-THF (1,0 M roztok vTHF, 32 ml, 32 mmol) bol pridaný k roztoku zlúčeniny 230A (8,5 g, 26 mmol) vTHF pri 0 “C. Zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 16 hodín a potom sa ochladila na 0 °C. Pridal sa 1,0 M roztok pufru fosforečnan sodný/draselný (pH 7,50), potom 30 % vodný peroxid vodíka (9,0 ml). Zmes sa nechala zohriať na izbovú teplotu, potom sa pridala voda a EtOAc. Organická vrstva sa vysušila síranom sodným a odparila sa. Surový produkt bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 1 :1 ako elučného činidla, čím sa získalo 4,3 g zlúčeniny 230B ako žltého oleja. C. N-(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-(3-hydroxypropyl)-4'-(metoxykarbonyl)-N-[(2-trimetylsilyl)etoxymetyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Suzukiho reakcia zlúčeniny 230B (1,3 g, 3,8 mmol) podfa procedúry z príkladu 229, krok F, poskytla zlúčeninu 230C (750 mg) ako oranžový olej po silikagélovej chromatografii s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. D. N-(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-(3-fluórpropyl)-4'-(metoxykarbonyl)-N-[(2-trimetylsilyl)etoxymetyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Roztok zlúčeniny 230C (750 mg, 1,3 mmol) v dichlórmetáne (3 ml) bol podrobený pri -78 °C reakcii s (dietylamino)trifluoridom síry (0,21 ml, 1,6 mmol). Zmes sa nechala zohriať na izbovú teplotu. Po 15 minútach sa pridala voda a vodná vrstva bola extrahovaná dvoma dávkami dichlórmetánu. Organické extrakty sa vysušili síranom sodným, odparili sa a zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 2 : 1 ako elučného činidla (175 mg), čím sa získala zlúčenina 230D (175 mg) ako žltý olej. E. N-(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-(3-fluórpropyl)-4'-(hydroxymetyI)-N-[(2-trimetylsilyl)etoxymetyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Roztok zlúčeniny 230D (175 mg, 0,3 mmol) v THF (5 ml) bol podrobený reakcii s DIBAL-H (0,53 ml 1,5 M roztok v toluéne, 0,8 mmol) pri -78 °C. Teplota sa nechala stúpnuť na -25 °C a zmes sa miešala 2 hodiny. Pridala sa voda (2 ml) a éter (10 ml) a zmes sa miešala pri izbovej teplote 2 hodiny. Zmes bola prefiltrovaná a filtrát bol odparený, čím sa získala surová zlúčenina 230E (110 mg) ako bezfarebný olej. F. N-(3,4-Dimetyl-5-izoxazoly!)-2 '-(3-fluórpropyl)-4 '-(metánsulfonyloxy)metyl-N-[(2-trimetylsilyl)etoxymetyll[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid PV-l 882-00.9le/Ts/l 18 7 2001 176
Zlúčenina 230E (110 mg, 0,2 mmol) bola prevedená na zodpovedajúci metánsulfonátester podľa všeobecnej metódy 3. Celý surový produkt 230F bol priamo použitý v ďalšom kroku. G. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-(3-fluórpropyl)-N-[(2-trimetylsilyl)etoxymetyl][1Iľ-bifenyl]-2-sulfónamid Látka 230F bola použitá na alkyláciu 2-butyl-1,3-diazspiro[4.4]nón-1-én-4-ónu podľa všeobecnej metódy 4, čím sa získala látka 230G (124 mg) ako bezfarebný olej, ktorý bol použitý bez ďalšieho prečistenia. H. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-(3-fluórpropyl)-N-[(2-trimetylsilyl)etoxymetyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenine 230G (124 mg, 0,2 mmol) boli odstránené chrániace skupiny podľa všeobecnej metódy 8 (EtOH). Surový produkt bol prečistený silikagélovou chromatografiou s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 1 : 1 ako elučného činidla, čím sa získala titulná zlúčenina (23 mg) ako biela pena; LRMS m/e 595 (ESI+); retenčný čas HPLC 2,10 min (metóda D); HPLC čistota > 98 %.
Príklad 231 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-(1,1 '-difluóretyl)-N-(3,4-dimetylizoxazol-5-yl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
A. 5-Bróm-2-(trifluórmetánsulfonyloxy)acetofenón 5-Bróm-2-hydroxyacetofenón (3,3 g, 15 mmol) bol podrobený reakcii sanhydridom kyseliny trifluórmetánsulfónovej ako v príklade 229, krok E. Surový produkt bol prevedený do éteru a premytý dvakrát 10 % vodným roztokom dihvdrooenfosforečnanu drase!ného a jedenkrát selankou Éterow roztok bo1 vysušený síranom horečnatým a odparený, čím sa získala surová zlúčenina 231A (4,7 g) ako oranžový olej, ktorý bol použitý bez ďalšieho prečistenia. P V-1882-00.91 e/Tsfl 1S 7 2001 177 ···· · ·· ·· ·· ··· ···· ··· • · · · ·· I | ·· ··· ·· ·· ·· ·Μ Β. 3-(1,1 -Difluóretyl)-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)brómbenzén Látka 231A (4,4 g, 13 mmo!) bola pri izbovej teplote podrobená reakcii s neriedeným trifluoridom (dietylamino)síry (2,5 ml, 19 mmol) a výsledný roztok sa miešal pri izbovej teplote 40 hodín. Zmes sa naliala do ľadu, pridal sa vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa extrahovala troma dávkami dichlórmetánu. Spojené extrakty sa vysušili síranom sodným a odparili sa a zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi hexány/etyiacetát v pomere 5 : 1 ako elučného činidla, čím sa získala zlúčenina 231B ako oranžový olej. C. 3-(1,1-difluóretyl)-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)-benzaldehyd
Roztok zlúčeniny 231B (3,8 g, 10 mmol) a DMF (1,2 ml, 15 mmol) v suchom THF (60 ml) bol podrobený pri -78 °C reakcii s po kvapkách pridávaným n-butyllítiom (5,0 ml 2,5 M roztoku vhexánoch, 13 mmol). Pridal sa 10 % vodný roztok dihydrogenfosforečnanu draselného a výsledná zmes sa nechala zohriať na izbovú teplotu. Pridala sa zmes hexány/etyiacetát v pomere 1:1a soľanka, organická vrstva sa zhromaždila, vysušila síranom sodným a odparila sa. Zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi hexány/etyiacetát v pomere 3 : 1 ako elučného činidla, čím sa získala opäť zlúčenina 231B (1,4 g) a potom 231C (1,0 g), ktorá bola oranžový olej. D. 3-(1,1 -Difluóretyl)-N-(3,4-dimetylizoxazol-5-yl)-4'-formyl-N-[(2-trimetylsilyl)etoxymetyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Suzukiho reakcia zlúčeniny 231C (1,0 g, 3,2 mmol) podľa procedúry z príkladu 229, krok F, poskytla zlúčeninu 231D (640 mg) ako oranžový olej po silikagélovej chromatografii, s použitím zmesi hexány/etyiacetát v pomere 3 : 1 ako elučného činidla. E. 3-(1,1 -Difluóretyl)-N-(3,4-dimetylizoxazol-5-yl)-4'-hydroxymetyl-N-[(2-trimetylsilyl)etoxymetyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 231D (640 mg, 1,2 mmol) bola podrobená redukcii tetrahydridoboritanom sodným podľa všeobecnej metódy 14. Surový zvyšok bol podrobený silikagélovej chromatografii s použitím zmesi hexány/etyiacetát v pomere 1:1 ako elučného činidla, čím sa získala zlúčenina 231E (550 mg) ako hnedý olej F. 3-(1,1-Difluóretyl)-N-(3,4-dimetylizoxazol-5-yl)-4'-(metánsulfonyloxy)metyl-N-[(2-trimetylsilyl)etoxymetyl][1, ľ-bifenyl]-2-sulfónamid PV-1882-00.91 e/Ts/I 18.7 2001 178 • · • · é · · • I · ·
Zlúčenina 231E (360 mg, 0,7 mmol) bola prevedená na zodpovedajúci metánsulfonátester podľa všeobecnej metódy 3. Celý surový produkt 231F bol priamo použitý v ďalšom kroku. G. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-(1,1-difluóretyl)-N-(3,4-dimetylizoxazol-5-yl)-N-[(2-trimetylsilyl)etoxymetyl][1,ľ-bifenyl]-2-sulfónamid Látka 231F bola použitá na alkyláciu 2-butyl-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-4-ónu podľa všeobecnej metódy 4. Surový zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 1 : 1 ako elučného činidla, čím sa získala zlúčenina 231G (170 mg) ako žltý olej. H. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-(1,1-difluóretyl)-N-(3,4-dimetylizoxazol-5-yl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenine 230G (124 mg, 0,2 mmol) boli odstránené chrániace skupiny podľa všeobecnej metódy 8 (EtOH). Surový produkt bol prečistený silikagélovou chromatografiou s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 1 : 1 ako elučného činidla, čím sa získala titulná zlúčenina (36 mg) ako biela pena; LRMS m/e 599 (ESI+); retenčný čas HPLC 3,58 min (metóda A); HPLC čistota > 98 %.
Príklad 232 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-(2l2,2-trifluóretyl)-N-(3l4-dimetylizoxazol-5-yl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
A. Metyl 4-bróm-3-(brómmetyl)benzoát
Metyl-4-bróm-3-metylbenzoát (20 g, 87 mmol) bol brómovaný spôsobom podľa všeobecnej metódy 13. Surová oranžová pevná látka bola tríturovaná zmesou hexány/etylacetát v pomere 4 1 čím sa získala zlúčenina 232A Π4 7 gl ako biela pevná látka. B. Metyl 4-bróm-3-(2,2,2-trifluóretyl)benzoát PV-1882-00.91e/Tsfl 18 7.2001 179 ···· · • ·· • · • · ·· • · · t I · ·· ·· • · · • · • · · ·····« ·· ··· ·· ·· ·· ·
Metyl-2,2-difluór-2-(fluorosulfonyl)acetát (3,2 ml, 25 mmol) bol pridaný k roztoku látky 232A (7,0 g, 22 mmol) a jodidu meďnatého (420 mg, 2,2 mmol) v DMF (45 ml) pod atmosférou dusíka. Zmes sa zahrievala na 85 °C počas 16 hodín. Zmes sa ochladila na izbovú teplotu a rozpúšťadlo bolo odparené. Pridali sa hexány a soľanka, organická vrstva sa vysušila síranom sodným a odparila sa, čím sa získala žltá pevná látka (6,0 g), ktorá obsahovala látky 232A a 232B.
Pevná látka bola rozpustená v DMF (15 ml) a miešala sa pri izbovej teplote s octanom draselným (1,0 g, 10 mmol) 3 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok bol rozdelený medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva bola vysušená síranom sodným a odparená a zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 4 : 1 ako elučného činidla, čím sa získala látka 232B (3,4 g) ako biela pevná látka. C. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-(2,2,2-trifluóretyl)-N-(3,4-dimetylizoxazol-5-yl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Suzukiho reakcia látky 232B (1,8 g, 5,9 mmol) podľa procedúry z príkladu 229, krok F, poskytla látku 232C (1,3 g) ako žltú pevnú látku po silikagélovej chromatografii, s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 3 : 1 ako elučného činidla. D. N-(3,4-Dimetylizoxazol-5-yl)-4 '-hydroxymetyl-2 '-(2,2,2-trifl uórety l)-N-£(2-trimetylsilyl)etoxymetyl][1,1 '-bifenylJ-2-sulfónamid
Zlúčenina 232C (1,3 g, 2,2 mmol) bola podrobená reakcii s DIBAL-H podľa príkladu 230, krok E, čím sa získala po chromatografii s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 3 :1 ako elučného činidla, zlúčenina 232D (650 mg) ako olej. E. N-ÍS^-Dimetylizoxazol-S-ylHXmetánsulfonyloxyJmetyl-ZXŽ^^-trifluóretyl)-N-[(2-trimetylsilyl)etoxymetyl][1, ľ-bifenyl]-2-sulfónamid Látka 232D (650 mg, 1,1 mmol) bola prevedená na zodpovedajúci metánsulfonátester podľa všeobecnej metódy 3. Celý surový produkt 232E bol priamo použitý v ďalšom kroku. F. 4'-[;2-SiJť/:-^-=xo-‘:.3-diazaspiro[4.4]r.ór.-1-ér.-3-y:)m6ty:j-N-l'c.4- dimetylizoxazol-5-yl)-2'-(2,2,2-trifluóretyl)-N-[(2-trimetylsilyl)etoxymetyl][1,ľ-bifenyl]-2- sulfónamid PV-1882-00.91 e/Ts/I IS 7.2001 180 ···· • · · · · · · • · ·· · · ·· ·· ··· · • · · · · ♦ ·· ·· ·· · Látka 232E bola použitá na alkyláciu 2-butyl-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-4-ónu podľa všeobecnej metódy 4. Surový zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesí hexány/etylacetát v pomere 2 : 1 ako elučného činidla, čim sa získala látka 232F (170 mg) ako žltý olej. G. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-(2,2,2-trifluóretyl)-N-(3,4-dimetylizoxazol-5-yl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid Látke 232F boli odstránené chrániace skupiny podľa všeobecnej metódy 8 (EtOH). Surový produkt bol prečistený preparatívnou HPLC s reverznou fázou a potom extrakciou etylacetátom z pufru fosforečnanu sodného s pH 5, čím sa získala titulná zlúčenina (78 mg) ako biela pena; LRMS m/e 617 (ESI+); retenčný čas HPLC 1,69 min (metóda H); HPLC čistota > 98 %.
Príklad 233 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetylizoxazol-5-yl)-2'-[(2-metyl)propoxy)][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
A. 2-Bróm-5-metylfenol
Roztok dusitanu sodného (2,8 g, 41 mmol) v 5 ml vody bol rýchlo za miešania pridaný k ľadom chladenej zmesi 6-amino-m-krezolu (5,0 g, 41 mmol) a 48 % kyseliny bromovodíkovej (17 ml, 100 mmol). Teplota bola udržovaná pod 10 °C pridaním kúskov ľadu. Potom bol počas 30 minút po častiach pridávaný diazóniový roztok k vriacej zmesi bromidu meďného (6,4 g, 22 mmol) a 48 % kyseliny bromovodíkovej (5 ml). Výsledná zmes sa varila pod spätným chladičom ďalších 30 minút, potom bola ochladená a extrahovaná éterom (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa premyli vodou, vysušili sa síranom horečnatým a odparili sa. Zvyšok bol podrobený cnromatograíii na siiiKageie s použitím zmesi nexany/eiylacetai v pomere 98 : 2, čím sa získala zlúčenina 233A (1,6 g, 20 %) ako olej. PV- 18S:-00.91e/Ts1 1S7 2001 181 ·· ·· • · · « • · ·· B. 4-Bróm-3-(2-metylpropoxy)toluén K zmesi zlúčeniny 233A (800 mg, 4,3 mmol), uhličitanu draselného (1,2 g, 8,5 mmol) a DMF (2 ml) sa pridal izobutylbromid (0,70 ml, 6,4 mmol). Zmes sa miešala 36 hodín pri 45 °C a potom sa ochladila a odparila pri vákuu. Zvyšok sa pridal k vode a extrahoval sa etylacetátom (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty boli premyté vodou a vysušené síranom sodným, čím sa získala zlúčenina 233B (960 mg, 93 %) ako olej. C. 4-Brómmetyl-2-(2-metylpropoxy)-1 -brómbenzén
Zlúčenina 233B (960 mg, 3,9 mmol) bola podrobená bromácii NBS pódia všeobecnej metódy 13. Surový produkt 233C (1,1 g, 86 %) bol použitý bez ďalšieho prečistenia. D. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-(2-metylpropoxy)- 1- brómbenzén Látka 233C (1,1 g, 3,4 mmol) bola použitá na alkyláciu 2-butyl-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-4-ónu podľa všeobecnej metódy 4. Surový zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 1 :1 ako elučného činidla, čím sa získala zlúčenina 233D (550 mg, 40 %) ako olej. E. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetylizoxazol-5-yl)-2 '-[(2-metyl)propoxy)]-N-[(2-trimetylsily)etoxymetyl][1,1 '-bifenylj- 2- sulfónamid
Suzukiho reakcia látky 233D (550 mg, 1,3 mmol) podľa všeobecnej metódy poskytla zlúčeninu 233E (660 mg, 60 %) ako olej po silikagélovej chromatografii s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 3: 3 ako elučného činidla. F. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetylizoxazol-5-yl)-2 '-[(2-metyl)propoxy)][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenine 233E (600 g) sa odstránili chrániace skupiny podľa všeobecnej metódy 8 (EtOH). K surovému zvyšku sa pridala voda a zmes sa extrahovala etylacetátom (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa premyli vodou, vysušili a odparili sa. Zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi nexany/etylacetát v pomere 1 : 1 ako elučného činidla, čim sa získala tnulna PV-1882-00.91 e/Ts/1 18 7.2001 zlúčenina (270 mg, 60 %) ako biela pevná látka; teplota topenia 58 až 61 °C; LRMS m /e 607 (ESI+); retenčný čas HPLC 26,32 min (metóda B); HPLC čistota > 98 %.
Príklad 234 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetylizoxazol-5-yl)-2'-(2-metoxy)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
A. 4-Bróm-3-(2-metoxyetoxy)toluén
Zlúčenina 233A (800 mg, 4,3 mmol) bola alkylovaná 1-bróm-2-metoxyetánom (0,89 g, 6,4 mmol) podľa procedúry z príkladu 233, krok B, čím sa získala zlúčenina 234 (840 g, 81 %) ako olej. B. 4-Brómmetyl-2-(2-metoxyetoxy)-1 -brómbenzén
Zlúčenina 234A (840 g, 3,4 mmol) bola podrobená bromácii NBS podľa všeobecnej metódy 13. Surová zlúčenina 234B (510 mg, 46 %) bola použitá bez ďalšieho prečistenia. C. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-(2-metoxyetoxy)-1-brómbenzén
Zlúčenina 234B (510 mg, 1,6 mmol) bola použitá na alkyláciu 2-butyl-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-4-ónu podľa všeobecnej metódy 4. Surový zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 4 :1 ako elučného činidla, čím sa získala zlúčenina 234C (600 mg, 88 %) ako olej. D. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetylizoxazol-5-yl)-2 '-(2-metoxyetoxy)-N-[(2-trimetylsilyl)etoxymetyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid P V-1882-00.91 c/Ts/1 18 T.2001 183 183 ΦΦΦΦ Φ • ΦΦ • · • Φ • · · ΦΦ Φ·· ·· ·· ΦΦ • · · Φ · · · • Φ ΦΦ Φ φ • Φ Φ Φ Φ Φ · • Φ Φ Φ φ φ
Suzukiho reakcia zlúčeniny 234C (600 mg, 1,4 mmol) podľa všeobecnej metódy 1 poskytla po silikagélovej chromatografii, s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 2 : 3 ako elučného činidla, zlúčeninu 234D (550 mg, 54 %) ako olej. E. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetylizoxazol-5-yl)-2 '-(2-metoxyetoxy)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenine 2340 (550 mg, 0,8 mmol) boli odstránené chrániace skupiny podľa všeobecnej metódy 8 (EtOH). K surovému zvyšku sa pridala voda a zmes bola extrahovaná etylacetátom (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa premyli vodou a vysušili a odparili sa. Zvyšok bol podrobený preparatívnej HPLC chromatografii s reverznou fázou, čím sa získala titulná zlúčenina (125 mg, 30 %) ako biela pevná látka; teplota topenia 55 až 58 °C; MS m/e 609 (ESI+); retenčný čas HPLC 22,75 min (metóda B); HPLC čistota > 98 %.
Príklad 235 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2-butyl-N-(3,4-dimetylizoxazol-5-yl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
A. 4-Bróm-3-(1-butenyl)benzonitril
Zlúčenina 2A (4,0 g, 19 mmol) bola podrobená reakcii sbromidom propyltrifenylfosfónia podľa všeobecnej procedúry z príkladu 27, krok A. Surový zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 9:1, čím sa získala látka 235A (2,2 g, 49 %) ako zmes E/Z. B. 4-Bróm-3-butylbenzonitril
Zmes zlúčeniny 235A (2,2 g, 9,3 mmol) a 210 mg Pt02 v 40 ml EtOH bola hvdrooenovaná 40 minút Dri 35 PSI Filtrácia a odDarenie poskvtli 14a zlúčeniny 235B (62 %). C. 4-Bróm-3-butylbenzaldehyd P V-1882-00.9IcTs/I 18.7 2001 184 • Ml • ·· ·· ·· · • ·· • • · · « · ·· • • • • ·· • · # ·· ··· ·· ·· ·· ··
Zlúčenina 235B (1,4 g, 5,8 mmol) bola podrobená reakcii s DIBAL-H podľa všeobecnej metódy 14, čím sa získala surová zlúčenina 235C (1,2 g, 90 %) ako olej. D. N-(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-butyl-4'-formyl-N-[(2-trimetylsilyl)etoxymetyl]-[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 235C (1,2 g, 5,1 mmol) bola podrobená Suzukiho reakcii podľa všeobecnej metódy 1, čím sa získala surová zlúčenina 235D ako olej. E. N-(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-butyl-4'-hydroxymetyl-N-[(2-trimetylsilyl)-etoxymetyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 235D (celá vzorka) bola redukovaná tetrahydrídoborítanom sodným v metanole podľa všeobecnej metódy 11, čím sa získala zlúčenina 235E (1,4 g, 50 % z 235C) ako olej. F. N-(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-(metánsulfonyl)oxymetyl-2'-butyl-N-[(2-trimetylsilyl)etoxymetyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 235E (1,4 g, 2,5 mmol) bola prevedená na zodpovedajúci metánsulfonátester podľa všeobecnej metódy 3, čím sa získala látka 235F (1,4 g, 90 %) ako olej. G. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-butyl-N-[(2-trimetylsilyl)etoxymetyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 235F (1,3 g, 2,1 mmol) bola použitá na alkyláciu 2-butyl-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-4-ónu podľa všeobecnej metódy 4. Zlúčenina 235G (1,3 g, 85 %) bola olej. H. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2-butyl-N-(3,4-dimetylizoxazol-5-yl)[1,1 '-bifeny!]-2-sulfónamid
Zlúčenine 235G (1,2 g, 1,7 mmol) boli odstránené chrániace skupiny podľa všeobecnej metódy 7. Surový produkt bol podrobený preparatívnej HPLC chromatografii s reverznou fázou, čím sa získala titulná zlúčenina (620 mg, 62 %) ako pevná látka; teplota topenia 58 až 61 “C; MS m/e 591 (ESI+); retenčný čas HPLC 26,67 min (metóda B); HPLC čistota > 98 %. PV-l 882-00.9) e/TsO 18 7.2001 185 ·· ·· • · · · ·· ·· ·· ···
Príklad 236 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3-metylizoxazol-5-yl)-2'-trifluórmetyl[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
A. Kyselina [2-[[(3-metyl-5-izoxazolyl)[[(2-trimetylsilyl)etoxy]metyl]amino]sulfonylj-fenyl]boritá
Zlúčenina 25B (14 g, 31 mmol) bola prevedená na zodpovedajúcu kyselinu boru podľa procedúry z príkladu 45, krok B. Surový produkt 236A (16,5 g, odhadovaná čistota 60 %) bol vyprodukovaný ako jantárovo sfarbený olej a bol použitý bez ďalšieho prečistenia. B. 4'-Formyl-N-(3-metyl-5-izoxazolyl)-2'-trifluórmetyl-N-[(2-trimetylsilyl)-etoxymetyl](1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid Látka 236A (8,0 g, 20 mmol) bola podrobená Suzukiho reakcii so zlúčeninou P6 podľa všeobecnej metódy 1. Silikagélová chromatografia, s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 2 : 1 ako elučného činidla, poskytla 1,8 g zmesi látky 236B a vysoké kryštalické nečistoty. Trituráciou so zmesou hexány/etylacetát v pomere 2 : 1 boli tieto nečistoty odstránené, čím sa získala zlúčenina 236B (1,0 g) ako oranžový olej. C. 4'-Hydroxymetyl-N-(3-metyl-5-izoxazolyl)-2'-trifluórmetyl-N-[(2-trimetylsilyl)etoxymetyl][1, ľ-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 236 (880 mg, 1,6 mmol) bola redukovaná tetrahydridoboritanom sodným v etanole podľa všeobecnej metódy 11. Surový zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 2 : 1 ako elučného činidla, čim sa získala zlúčenina 236C (450 mg) ako žltý olej. D. 4’-(Metánsulfonyloxy)metyl-N-(3-metyl-5-izoxazolyl)-2'-trifluórmetyl-N-[(2- inmetylsilyl)etoxymeiyl][1, ľ-bifenyl]-2-sulfónamid P V-1882-00.9 le/Ts/I 18 7 2001 186 ···· · ·· ·· ·· · ··· ···· ·«·· • · · # ·· · · · *· · ···· · · · ·· ··· ·· ·· ·· k· Látka 236C (450 mg) bola prevedená na zodpovedajúci metánsulfonátester podľa všeobecnej metódy 3. Celý surový produkt 236D bol použitý v ďalšom reakčnom kroku. E. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-N-(3-metyl-5-izoxazolyl)-2 '-(trifluórmetylsilyl)etoxymetyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 236D bola použitá na alkyláciu 2-butyl-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én- 4- ónu podľa všeobecnej metódy 4. Surový zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 2 : 1 ako elučného činidla, čím sa získala zlúčenina 236E (170 mg) ako žltý olej. F. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3-metylizoxazol- 5- yl)-2'-trifluórmetyl[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenine 236E (100 mg) boli odstránené chrániace skupiny podľa všeobecnej metódy 8 (etanol), čím sa získala titulná zlúčenina ako hydrochloridová soľ (77 mg), ktorá nepotrebovala ďalšie prečistenie; MS m/e 589 (ESI-*-); retenčný čas HPLC 3,72 min (metóda C); HPLC čistota 97 %.
Príklad 237 N-(4-Bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-trifluórmetyl[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
K roztoku zlúčeniny 236 (53 mg, 0,09 mmol) a octanu sodného (35 mg, 0,42 mmol) v kyseline octovej (4 ml) bol pri izbovej teplote pridávaný po dávkach roztok brómu (33 mg/ml roztoku v kyseline octovej, 18 mg, 0,11 mmol). Rozpúšťadlo bolo odparené, pridal sa vodný roztok fosforečnanu draselného a pH bolo upravené na 8. Zmes sa extrahovala etylacetátom a spojené organické vrstvy sa vysušili síranom socným. /.vyšoK oci podrooeny cnrornsiogra'ii ne sinfxsgčié s pOuZmrn zítícSi hexány/acetón v pomere 1 : 3 ako elučného činidla, čim sa získala po lyofilizácii PV-l 882-00.9 lc.Ts/1 18 7 2001 187 titulná zlúčenina (31 mg) ako biely prášok: MS m/e 667, 669 (ESI+); retenčný čas HPLC 3,83 min (metóda C); HPLC čistota 94 %.
Príklad 238 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2'-trifluórmetyl[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Cloroxovo činidlo (5,25 % roztok chlórnanu sodného 225 pl) bolo po dávkach pridané do roztoku látky 236 (32 mg, 0,054 mmol) v THF (2 ml) pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo bolo odparené a zvyšok bol prečistený preparatívnou HPLC s reverznou fázou nasledovanou preparatívnou tenkovrstvovou gélovou chromatografiou s použitím 10 % metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla, čím sa získala po lyofilizácii titulná zlúčenina (1,0 mg ako biely prášok: MS m/e 624 (ESI-·-); retenčný čas HPLC 3,53 min (metóda A); HPLC čistota 95 %.
Príklad 239 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)-2'-(N-metoxy-N-metylaminometyl)[1,ľ-bifenyl]-2-sulfónamid
A. N-(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl)-(4'-hydroxymetyl-2'-(N-metoxy-N-metylaminometyl)-N-[(2-metoxyetoxy)metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina P21 (230 mg, 0,48 mmol) bola podrobená redukčnej aminácii s N-metoxy-N-metylamínom podľa všeobecnej metódy 5, čím sa získala látka 239A (169 PV-1882 -00.9 le.Ts-1 18 7.2001 188 ···· · ·· Μ ·· • ·· ···· · · * * · · ·· » ι • · ·· ·· ··· · I I · ···· «· • · · ·· ··· ·· ·· ·· B. 4'-Brómmetyl-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-(N-metoxy-N-metylaminometyl)-N-[(2-metoxyetoxy)metyl][1,1 '-bifenyI]-2-sulfónamid
Zlúčenina 239A (165 mg, 0,33 mmol) bola prevedená na zodpovedajúci bromid podľa všeobecnej metódy 2, čím sa po silikagélovej chromatografii s použitím hexánov/etylacetátu ako elučného činidla, získala zlúčenina 239G (174 mg, 92 %) ako olej. C. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-(N-metoxy-N-metylaminometyl)-N-[(2-metoxyetoxy)metyl][1,ľ-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 239B (170 mg, 0,30 mmol) bola použitá na alkyláciu 2-butyl-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-4-ónu podľa všeobecnej metódy 4. Surový zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím hexánov/etylacetátu ako elučného činidla, čím sa získala zlúčenina 239C (155 mg, 72 %) ako žltý olej. D. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2 '-(N-metoxy-N-metylaminometyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenine 239C (150 mg) boli odstránené chrániace skupiny podľa všeobecnej metódy 7. Surový produkt bol prečistený preparatívnou HPLC s reverznou fázou, čím sa získala titulná zlúčenina (117 mg, 89 %) ako biela pevná látka: MS m /e 608 (ESI-*·); retenčný čas HPLC 17,75 min (metóda E); HPLC čistota > 97 %.
Príklad 240 4 '-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-2 '-(2,2-difluóretoxymetyl)-N-(3,4-dimetyl-5-ízoxazolyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
A Metvl 4-bróm-3-ŕhvdroxymetvnbenzoát
Zmes metyl 4-bróm-3-metylbenzoátu (168 g, 735 mmol), N-brómsukcínimidu (141 g, 792 mmol), benzoylperoxidu (3,5 g, 15 mmol) a tetrachlórmetánu (900 ml) sa PV-l 882-00.9 le-Ts/l 18.:2001 189 • ·· ·· «· • ·· • · · · • · • · • · • • · · ·· ·· ·· ·· varila pod spätným chladičom 17 hodín. Zmes bola ochladená a prefiltrovaná a filtrát bol premytý jedenkrát vodou a jedenkrát soľankou. Filtrát bol potom vysušený síranom sodným a odparený, čím sa získal oranžový olej (261 g), ktorý bol vyhodnotený (1H NMR) ako asi 70 mol % metyl 4-bróm-3-(brómmetyl)benzoát.
Surový oranžový olej (261 g) bol rozpustený v 400 ml DMF a podrobený reakcii s octanom draselným (74 g, 750 mmol) pri 0 °C. Zmes sa nechala zohriať na izbovú teplotu a potom sa miešala 54 hodín. Rozpúšťadlo bolo odparené a zvyšok bol prevedený do zmesi hexány/etylacetát a premytý dvakrát polonasýtenou soľankou, potom jedenkrát nasýtenou soľankou. Organická vrstva bola vysušená síranom sodným a odparená, čím sa získal nový oranžový olej (208 g), u ktorého bolo zistené, že obsahuje asi 70 mol % metyl 4-bróm-3-(acetoxymetyl)benzoátu.
Surová octanová zmes (208 g) bola rozpustená v metanole (1 I) a podrobená reakcii s uhličitanom draselným (12 g, 87 mmol) pri 0 °C. Zmes sa nechala zohriať na izbovú teplotu a miešala sa 18 hodín. Rozpúšťadlo bolo odparené a zvyšok bol podrobený reakcii so 130 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej pri 0 °C. Zmes sa extrahovala jedenkrát zmesou hexány/etylacetát v pomere 1 : 3, jedenkrát zmesou hexány/etylacetát v pomere 1:1a jedenkrát etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa vysušili síranom sodným a odparili sa a zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 2:1. Frakcie produktu boli spojené, odparené a triturované zmesou hexány/etylacetát v pomere 1:1, čím sa získala zlúčenina 240A (102 g) ako biela pevná látka. B. Metyl 4-Bróm-3-[(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxymetyl]benzoát K roztoku zlúčeniny 240A (10 g, 41 mmol) a 3,4-dihydro-2H-pyránu (10 g, 120 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) pri 0 °C bol pridaný hydrát kyseliny p-toluénsulfónovej (50 mg). Po 1 hodine bol pridaný vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa vysušila síranom sodným a odparila sa, čím sa získala surová látka 240B (16 g) ako svetložltý olej. C. N-(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-metoxykarbonyl-2'-[(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxymetyl]-N-[(2-trimetylsilyl)etoxymetyl][ 1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Surová zlúčenina 240G (10 g, približne 25 mmol) bola podrobená Suzukiho reaKcii pódia všeoDecnej metoay Ί. SiiiKagéiova cnromatografia s použitím zmesi PV-1882-00.91e/Tsrt 18 7.2001 190 ···· · ·· ·· • · · • · · • · · · • · ·· • e • · ·· • · · ·· ··· ·· ·· ·· ·· hexány/etylacetát v pomere 3 :1 ako elučného činidla poskytla zlúčeninu 240C (14 g) ako žltý olej. D. N-(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-hydroxymetyl-2'-[(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxymetyl]-N-[(2-trimetylsilyl)etoxymetyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Roztok zlúčeniny 240C (10,5 g, 17 mmol) v THF (200 ml) bol podrobený pri -78 eC reakcii s DIBAL-H (23,4 ml 1,5 M roztoku v toluéne, 35 mmol). Teplota sa nechala vystúpiť na -25 °C a zmes sa miešala 2 hodiny. Pridala sa voda (10 ml) a éter (100 ml) a zmes sa miešala pri izbovej teplote 2 hodiny. Pridal sa etylacetát a hexány a zmes bola premytá trikrát vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysušila síranom sodným a odparila sa, čím sa získala surová zlúčenina 240D (9 g) ako tmavogaštanovo-červeno sfarbený olej. E. N-(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl)-4 '-(metánsulfonyloxy)metyl-2 '-[(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxymetyl]-N-[(2-trimetylsilyl)etoxymetyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 240D (4,5 g, 7,5 mmol) bola prevedená na zodpovedajúci metánsulfonátester podfa všeobecnej metódy 3. Všetok surový produkt 240E bol použitý v ďalšom reakčnom kroku. F. 4 '-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2 '-[(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxymetyl]-N-[(2-trímetylsilyl)etoxymetyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid Látka 240E bola použitá na alkyláciu 2-butyl-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-4-ónu podľa všeobecnej metódy 4. Surový zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím hexánov/etylacetátu v pomere 3 : 2 ako elučného činidla, čím sa získala látka 240F (6,0 g) ako svetložltý olej. G. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2 '-hydroxymetyl-N-[(2-trimetylsilyl)etoxymetyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Roztok zlúčeniny 240F (6,0 g, 7,7 mmol) a 2 N kyseliny chlorovodíkovej (6 ml, 12 mmol) vmetanole (150 ml) sa miešal 16 hodín pri izbovej teplote. Zmes sa neutralizovala vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a metanol bol odparený. Pridal sa vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a zmes bola extrahovaná dvakrát etvlacetátom SDojené organické extrakty sa vysušil' síranom sodným a odparili sa, čím sa získala zlúčenina 240G (5,0 g) ako surový oranžový olej. PV-1882-00.91 e/T s/I 18 7 2001 191 ···· • · ·· ·· ·· ·· • · · • ·· • · · · • · · ·· ·· • · · • · • · • · ·· · H. 2'-Brómmetyl-4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-N-[(2-trimetylsilyl)etoxymetyl][1,ľ-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 240G (590 g, 0,85 mmol) bola prevedená na zodpovedajúci bromid podľa všeobecnej metódy 2, čím sa po silikagélovej chromatografii, s použitím zmesi hexány/etylacetát ako elučného činidla, získala zlúčenina 240H (373 mg, 58 %) ako žltý olej. I. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-(2,2-difluóretoxy-metyl)-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-N-[(2-trimetylsilyl)etoxymetyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 240H (370 mg, 0,49 mmol) bola použitá na alkyláciu 2,2-difluóretanolu podľa všeobecnej metódy 4. Zlúčenina 240I (209, 56 %) bola po silikagélovej chromatografii s použitím hexánov/etylacetátu ako elučného činidla žltý olej J. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-(2,2-difluóretoxy-metyl)-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)[1,1 '-bifenylj-2-sulfónamid
Zlúčenine 240I (205 mg, 0,27 mmol) boli odstránené chrániace skupiny podľa všeobecnej metódy 7. Surový produkt bol prečistený preparatívnou HPLC chromatografiou s reverznou fázou, čim sa získala titulná zlúčenina (104 mg, 60 %) ako biela pevná látka: MS m/e 629 (ESI+); retenčný čas HPLC 17,18 min (metóda E); HPLC čistota > 97 %.
Príklad 241 4 '-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-(2-fluóretyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
A. Metyl 3-(2-hydroxyetyl)-4-(trifluórmetánsulfonyloxy)benzoát
Plynná zmes ozón/kyslík bola prebublávaná roztokom zlúčeniny 230A (8,3 g, 26 mmol) vmetanole (100 ml) pri -78 °C, pokiaľ pretrvávalo svetlomodré sfarbenie. PV-1882-00.91 e Ts.1 IS 7 2001 192 ···· • • • ·· • ·· • · • · • · ·· ·· • · é e ·· ·· ··· ·· ·· ·· ···
Roztok bol prebublaný dusíkom na odstránenie prebytku ozónu, potom bol po dávkach pridaný trifenylfosfín (10 g, 38 mmol). Chladiaci kúpeľ bol odstránený a zmes sa nechala zohriať na izbovú teplotu a potom sa odparila. Ku zvyšku bol pridaný etanol (100 ml) a výsledná zmes sa ochladila na 0 °C. Pridal sa tetrahydridoboritan sodný (1,9 g, 51 mmol). Po 1 hodine sa zmes nechala zohriať na izbovú teplotu a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol prenesený do 10 % vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného a bol extrahovaný etylacetátom. Spojené organické extrakty sa vysušili síranom sodným a odparili sa a zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 1 : 1 ako elučného činidla, čim sa získala látka 241A (4,5 g) ako bezfarebný olej. B. N-(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl)-2 '-(2-hydroxyetyl)-4 '-(metoxykarbonyl)-N-[(2-trimetylsilyl)etoxymetyl][1, ľ-bifenyl]-2-sulfónamid
Suzukiho reakcia látky 241A (4,5 g, 14 mmol) podľa procedúry z príkladu 229, krok F, poskytla po silikagélovej chromatografii s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 1 :1 ako elučného činidla zlúčeninu 241B (4,1 g) ako žltú pevnú látku. C. N-(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-(2-fluóretyl)-4'-(metoxykarbonyl)-N-[(2-trimetylsilyl)etoxymetyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zmes zlúčeniny 241B (1,0 g, 1,8 mmol) s (dietylamino)trifluoridom síry (0,71 ml, 5,4 mmol) sa miešala pri izbovej teplote počas 20 hodín. Zmes sa naliala do ľadu. Pridal sa vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa extrahovala dvoma dávkami dichlórmetánu. Organické extrakty boli vysušené síranom sodným, odparené a zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 1:1 ako elučného činidla, čím sa získala zlúčenina 241C (230 mg) ako žltý olej. D. N-(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-(2-fluóretyl)-4'-(hydroxymetyl)-N-[(2-trimetylsilyl)etoxymetyl][1,1 '-bifenylj-2-sulfónamid
Zlúčenina 241C (230 mg, 0,41 mmol) bola podrobená reakcii s DIBAL-H podľa procedúry z príkladu 230, krok E, čím sa získala surová zlúčenina 241D (320 mg) ako žltý olej. E. N-(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-(2-fluóretyl)-4'-(metánsulfonyloxy)metyl)-N-[(2-trimetylsilyl)etoxymetyl][1,1 -bifenyl]-2-sulfónamid PV-l882-00.9Jc/Ts/l 18 7 2001 193
Zlúčenina 241D (320 mg) bola prevedená na zodpovedajúci metán-sulfonátester podľa všeobecnej metódy 3. Všetok surový produkt 241E bol použitý priamo v ďalšom kroku. F. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-(2-fluóretyl)-N-[(2-trimetylsilyl)etoxymetyl][1lľ-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 241E bola použitá na alkyláciu 2-butyl-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-4-ónu podľa všeobecnej metódy 4, čím sa získala zlúčenina 241F (300 mg) ako žltý olej, ktorý bol použitý bez ďalšieho prečistenia. G. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-(2-fluóretyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Surovej zlúčenine 241F (300 mg) boli odstránené chrániace skupiny podľa všeobecnej metódy 8 (etanol). Surový produkt bol prečistený silikagélovou chromatografiou s použitím hexánov/etylacetátu ako elučného činidla, čím sa získala titulná zlúčenina (16 mg) ako žltohnedá pevná látka; LRMS m/e 581 (ESI+); retenčný čas HPLC 2,05 min (metóda H); HPLC čistota 97 %.
Príklad 242 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetylizoxazolyl-5-yl)-2'-(2-hydroxyetyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
A. N-(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-metoxykarbonyl-2'-[2-[(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxy]etyl]-N-[2-trimetylsilyl)etoxymetyl][1,ľ-bifenyl]-2-sulfónamid K roztoku zlúčeniny 241B (1,0 g, 1,8 mmol) a 3,4-dihydro-2H-pyránu (0,48 ml,
c / , ; ,4; 1-tU IA f A W »· Π O O A λ J <4^ f rs 4^1, (Anc •í-T^^Af r-ι, /O w * * , r- - ww^r.«cr-------i*-. -
Po 48 hodinách bol pridaný vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, vrstvy boli oddelené a organická vrstva bola vysušená síranom sodným a odparená. Zvyšok bol PV'-1882-00.*) Ie/Ts/1 18 7.2001 194 • M· ·· ·· ·· · • • · · · • · ·· • • • · ·· • · · ·· ··· ·· ·· ·· ·· podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 2 :1 ako elučného činidla, čim sa získala zlúčenina 242A (320 mg) ako žltkastý olej. B. N-(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-(hydroxymetyl)-2'-[2-[(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxy]etyl]-N-[2-trimetylsilyl)etoxymetyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 242A (320 mg, 0,50 mmol) bola podrobená reakcii s DIBAL-H pódia procedúry z príkladu 230, krok E, čím sa získala surová zlúčenina 242B (250 mg) ako žltý olej. C. N-(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-metánsulfonyloxy)metyl-2'-[2-[(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxy]etyl]-N-[2-trimetylsilyl)etoxymetyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 242B (250 mg) bola prevedená na zodpovedajúci metánsulfonátester podľa všeobecnej metódy 3. Všetok surový produkt 242C bol použitý priamo v ďalšom kroku. D. 4 '-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl-]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-[2-[(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxy]etyl]-N-[2-trimetylsilyl)etoxymetyl][1,ľ-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 242C (bola použitá na alkyláciu 2-butyl-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-4-ónu podľa všeobecnej metódy 4. Surová zlúčenina 242D bola použitá bez ďalšieho prečistenia. E. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-(hydroxyetyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenine 241F (300 mg) boli odstránené chrániace skupiny podľa všeobecnej metódy 8 (etanol). Surový produkt bol prečistený silikagélovou chromatografiou s použitím 3 % metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla, čím sa získala po lyofilizácii titulná zlúčenina ako biela pevná látka: MS m/e 579 (ESI+); retenčný čas HPLC 1,42 min (metóda H); HPLC čistota > 98 %.
Príklad 243 4 '-[(2-ButyF4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl-]-N-(3,4-dimetylizoxazol-5- y!'-2X3-rnetYlbĽty!)[M '-blfepylj-ľ-s'jí'ŕismid PV-1882-00.9 le/Ts/l IS7.2001
···· ·· ·· II 195 ···· ·· ·· II 195 • · ·· ···· · · • · · I t I · I · · I · · ··· ·· ·♦ ··
A. 4-Bróm-3-(3-metyl-1 -butenyl)benzonitril
Zlúčenina 2A (2,0 g, 9,5 mmol) bola podrobená reakcii s bromidom izobutyltrifenylfosfónia podľa procedúry z príkladu 27, krok A. Surový zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 9:1 ako elučného činidla, čím sa získala látka 243A (2,2 g, 91 %) ako zmes E/Z. B. 4-Bróm-3-(3-metylbutyl)benzonitril
Zmes zlúčenina 243A (2,2 g) a 220 mg Pt02 v 30 ml EtOH bola hydrogenovaná pri 35 PSI 20 minút. Filtrácia a odparenie poskytli 1,9 g zlúčeniny 243B (86 %). C. 4-Bróm-3-(3-metylbutyl)benzaldehyd
Zlúčenina 243B (1,9 g) bola podrobená reakcii s DIBAL-H podľa všeobecnej metódy 14, čím sa získala surová zlúčenina 243C (810 mg, 43 %) ako olej. D. N-(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-formyl-2'-(3-metylbutyl)-N-[(2-metoxyetoxy)metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 243C (810 mg) bola podrobená Suzukiho reakcii podľa všeobecnej metódy 1, čím sa získala zlúčlenina 243D ako surový olej. E. N-(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-hydroxymetyl-2'-(3-metylbutyl)-N-[(2-metoxyetoxy)metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 243D (celá vzorka) bola redukovaná tetrahydridoboritanom sodným vmetanole podľa všeobecnej metódy 11, čim sa po silikagélovej chromatografii, s použitím hexánov/etylacetátu ako elučného činidla, získala zlúčenina 243E (490 mg, 30 % z 243C) ako olej. F. 4'-Brómmetyl-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-(3-metylbutyl)-N-[(2-metoxyetoxy)metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid Z*ú?9n'n? 24?E Mon bc*1? r^evedené na zodooveds'úci brc*rv1'd rwľ*dr? všeobecnej metódy 2, čím sa po silikagélovej chromatografii s použitím P V-1882-00.91 e.Ts/1 IS 7.2001 196 196 ·· ·· ·· • · e · • · • · ·· • · • m • · · • · • · • · • · ·· e· ··
MM ♦ • · ·· hexánov/etylacetátu ako elučného činidla, získala zlúčenina 243F (430 mg, 78 %) ako olej. G. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-2'-(3-metylbutyl)-N-[(2-metoxyetoxy)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)[1,1 '-bifenyl)-2-sulfónamid
Zlúčenina 243F (430 mg) bola použitá na alkyláciu 2-butyl-1,3- diazaspiro[4.4]nón-1-én-4-ónu podľa všeobecnej metódy 4. Zlúčenina 243G (300 mg, 58 %) bola po silikagélovej chromatografii s použitím hexánov/etylacetátu ako elučného činidla, získaná vo forme oleja. H. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetylizoxazol-5-yl)-2'-(3-metylbutyl)[1,ľ-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenine 243G boli odstránené chrániace skupiny podľa všeobecnej metódy 7. Surový produkt bol prečistený preparatívnou HPLC s reverznou fázou, čím sa získala titulná zlúčenina (165 mg, 63 %) ako biela pevná látka: teplota topenia 50 až 52 °C; MS m/e 605 (ESI+); retenčný čas HPLC 27,42 min (metóda B); HPLC čistota > 98 %.
Príklad 244 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetylizoxazol-5-yl)-2'-(3-metylpropyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
A. 4-[(2-Metyl-2-propenyl)oxy]benzonitril
Zmes 4-kyanofenolu (9,0 g, 75 mol), uhličitanu draselného (21 g, 150 mmol) a DMF (50 ml) bola podrobená pri 0 °C reakcii s metallylbromidom (7,8 ml, 77 mmol). Zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 16 hodín, potom sa pridala do vody a extrahovala etvlacetátom ľ3 x 100 mlV Sooiené organické extraktv sa Dremvli vodou, vysušili sa a odparili, čím sa získala zlúčenina 244A (13 g, 99 %) ako olej. B. 4-Kyano-2-(2-metyl-2-propenyl)fenol PV-18S2-00.91eTs/l 18.7 2001
Roztok zlúčeniny 244A (13 g, 75 mmol) a BHT (165 mg) v 1,2,4-tri-chlórbenzéne (40 ml) sa zahrial na 200 °C počas 5 dní. Zmes sa ochladila a zriedila etylacetátom, potom bola organická vrstva extrahovaná 10 % roztokom NaOH (3 x 200 ml). Vodná fáza bola okyslená kyselinou chlorovodíkovou a extrahovaná éterom (3 x 100 ml). Spojené éterové extrakty boli premyté vodou, vysušené a odparené. Zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 9 :1 ako elučného činidla, čim sa získala zlúčenina 244C (5,8 g, 45 %) ako pevná látka. C. 4-Kyano-2-(2-metylpropyl)fenol
Zmes zlúčeniny 244B (1,1 g) a 110 mg Pt02 v 20 ml EtOH bola hydrogenovaná pri 35 PSI 15 minút. Filtrácia a odparenie poskytli 0,73 g zlúčeniny 244C (66 %). D. 4-Hydroxy-3-(2-metylpropyl)benzaldehyd
Zlúčenina 244C (0,73 g) bola podrobená reakcii s DIBAL-H podfa všeobecnej metódy 14, čím sa získala surová zlúčenina 244D (530 mg, 72 %) ako olej. E. 3-(2-Metylpropyl)-4-(trifIuórmetánsulfonyloxy)benzaldehyd
Zlúčenina 244D (530 mg) bola prevedená na zodpovedajúci trifluórmetán-sulfonátester podľa procedúry z príkladu 229, krok E. Zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 4 : 1 ako elučného činidla, čím sa získala zlúčenina 244E (295 mg, 33 %) ako olej. F. N-(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-formyl-2'-(2-metylpropyl)-N-[(2-metoxyetoxy)metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Suzukiho reakcia zlúčeniny 244E (295 mg) podľa procedúry z príkladu 229, krok F, poskytla po silikagélovej chromatografii s použitím hexánov/etylacetátu ako elučného činidla, zlúčeninu 244F (170 mg, 34 %) ako žltú pevnú látku. G. N-(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-hydroxymetyl-2'-(2-metylpropyl)-N-[(2-metoxyetoxy)metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 244F (bola redukovaná tetrahydridoboritanom sodným v metanole podľa všeobecnej metódy 11, čím sa získala zlúčenina 244G (67 mg, 39 %) ako olej. H. 4'-Brómmetyl-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-(2-metylpropyl)-N-[(2-metoxyetoxy)metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid * * · · ·· · · • · · · ·· ··· · • · · ···· · * ·· ··· ·· ·· ·· · 198
Zlúčenina 244G (67 mg) bola prevedená na zodpovedajúci bromid podľa všeobecnej metódy 2, čím sa získala zlúčenina 244H (42 mg, 56 %) ako olej. I. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-(2-metylpropyl)-N-[(2-metoxyetoxy)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)[1tľ-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 244H (42 mg) bola použitá na alkyláciu 2-butyl-1,3- diazaspiro[4.4]nón-1-én-4-ónu podľa všeobecnej metódy 4. Zlúčenina 244I (36 mg, 45 %) bola získaná po silikagélovej chromatografii s použitím hexánov/etylacetátu ako elučného činidla vo forme oleja. J. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-(2-metylpropyl)-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenine 244I boli odstránené chrániace skupiny podľa všeobecnej metódy 7. Surový produkt bol prečistený preparatívnou HPLC s reverznou fázou, čím sa získala titulná zlúčenina (25 mg, 86 %) ako biela pevná látka: teplota topenia 58 až 61 °C; MS m/e 591 (ESI+); retenčný čas HPLC 28,21 min (metóda B); HPLC čistota > 98 %.
Príklad 245 4'-[[(2-(3,3-Difluórbutyl)-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl]metyl]-N-(3,4-dimetyl-izoxazol-5-yl)-2'-(etoxymetyl)[1 ,ľ-bifenyl]-2-sulfónamid
A. Metyl-1 -[(3,3-difluórbutanoyl)amino]cyklopentán-1-karboxylát
Roztok kyseliny 4,4-difluórpentánovej (600 mg, 4,4 mmol, pripravenej podľa Larsson, U.; Carlson, R.; Leroy, J. Acta Chem. Scand. 1993, 47, 380-90) v dícniormeiane (10 ml) bol podrobený pri izoovej tepiote reaKCii s oxaiyicmoridom (4,4 ml 2,0 M roztoku v dichlórmetáne, 8,8 mmol) a DMF (10 μΙ). Po 20 minútach sa PV-I8S2-00.P1 e Ts/I 18 7.2001 199 ·· • · · • ·· zmes odparila a pridalo sa 10 ml čerstvého dichlórmetánu. Zmes sa ochladila na 0 °C a pridal sa hydrochlorid metyl-1-aminocyklopentán-1-karboxylátu (1,6 g, 8,8 mmol) a potom trietylamín (3,6 ml, 26 mmol) a DMAP (10 mg). Zmes sa miešala pri izbovej teplote 3 hodiny. Pridal sa vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa extrahovala trikrát dichlórmetánom. Spojené organické extrakty sa vysušili síranom sodným a odparili sa. Zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 1 : 2 ako elučného činidla, čím sa získala zlúčenina 245A (520 mg, 46 %) ako oranžový olej. B. 2-(3,3-Difluórbutyl)-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-4-ón
Zlúčenina 245A (520 mg, 2,0 mmol) bola podrobená rovnakej procedúre, ako je opísaná v príklade 22, krok B. Surový zvyšok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 1 : 3 ako elučného činidla, čim sa získala zlúčenina 245B (150 mg, 33 %) ako žltý olej. C. 4'-[[(2-(3,3-Difluórbutyl)-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl]metyl]-N-(3,4-dimetylizoxazol-5-yl)-2 '-(etoxymetyl)-N-(2-metoxyetoxy)metyl[1,1 ’-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 245B (75 mg, 0,42 mmol) bola alkylovaná 4'-brómmetyl-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2 '-etoxymetyl-N-(2-metoxyetoxy)metyl[1,1 '-bifenyl]-2-sulfón-amidom (pripraveným spôsobom podľa príkladu 226) podľa všeobecnej metódy 4. Surová zlúčenina 245C (220 mg) bola použitá bez ďalšieho prečistenia. D. 4'-[[(2-(3I3-Difluórbutyl)-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl]metyl]-N-(3l4-dimetylizoxazol-5-yl)-2'-(etoxymetyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenine 245C (220 mg) boli odstránené chrániace skupiny podľa všeobecnej metódy 8 (EtOH). Surový produkt bol prečistený tenkovrstvovou preparativnou silikagélovou chromatografiou s použitím zmesi hexány/acetón v pomere 1:1, čím sa získala titulná zlúčenina (57 mg) ako biely lyofilizovaný prášok; MS m/e 629 (ESI+); retenčný čas HPLC 3,79 min (metóda A); HPLC čistota 98 %.
Príklad 246 i\-v3,4-Dimeiy.*5-izoxazoiyl;-4'-[iv3-meioxy-2,ô-dimetyi-4-pynainyi;oxyjmetylj-2 -(3,3,3-trifluórpropyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid PV-1882*00.91 c/Ts/l 18 72001 200 ··· • • ·· • • • • • • ·· ··· ·· ·· • · • · • · ·· • · • · • · • · ·· ·· ·· • · · • · • · • · ·· ·
A. N-(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-[[(3-metoxy-2,6-dimetyl-4-pyridinyl)oxy]metyl]-2'-(3I3I3-trifluórpropyl)-N-[(2-trimetylsilyl)etoxymetyl][1lľ-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 29H (400 mg, 0,60 mmol) bola použitá na alkyláciu 3-metoxy-2,6-dimetyl-4-(4H)-pyridinónu podľa všeobecnej metódy 22. Surový produkt bol prečistený silikagélovou chromatografiou s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 1 : 2 ako elučného činidla, čím sa získala zlúčenina 246A (130 mg) ako svetložltý olej. B. N-íS^-Dimetyl-S-izoxazolylH'-tKS-metoxy^.e-dimetyM-pyridinyOoxyjmetyl]-2'-(3,3,3-trifluórpropyl)[1 ,ľ-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenine 246A (130 mg, 0,18 mmol) boli odstránené chrániace skupiny podľa všeobecnej metódy 8 (EtOH). Surový produkt bol prečistený silikagélovou chromatografiou s použitím 5 % metanolu v chloroforme ako elučného činidla, čim sa po lyofilizácii získala titulná zlúčenina (82 mg) ako svetlooranžový prášok; MS m/e 590 (ESI+); retenčný čas HPLC 3,35 min (metóda A); HPLC čistota 97 %.
Príklad 247 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetylizoxazol-5-yl)-2'-[(1,1-dimetyletoxy)metyl][1 ,ľ-bifenyl]-2-sulfónamid
A. Metyl-4-bróm-3-[( 1,1 -d imetyletoxy)mety Ijbenzoát PV-1882-00.91 cTs/I IS " 2001 201 MM • ·· ·· ·· · • • · • · · · • · ·· • • • · ·· • · · • ·· ··· ·· ·· ·· ·· K roztoku zlúčeniny 240A (4,90 g, 20 mmol) v 40 ml cyklohexánu a 20 ml dichlórmetánu bol pridaný t-butyl-2,2,2-trichlóracetimidát (4,81 g, 22 mmol) a potom 0,4 ml dietyleterát fluoridu boritého. Zmes sa miešala pri izbovej teplote 4 hodiny. Pridal sa 1 g pevného hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa miešala 10 minút. Zmes bola podrobená chromatografii priamo na silikagéle s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 20 : 1 ako elučného činidla, čím sa získala získala zlúčenina 247A (5,33 g, 88 %) ako olej. B. N-(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-[(1,1-dimetyletoxy)metyl]-4'-metoxykarbonyl-N-[(2-trimetylsily l)etoxymety I] [ 1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 247A (5,3 g, 17,5 mmol) bola podrobená Suzukiho reakcii podľa všeobecnej metódy 1. Silikagélová chromatografia s použitím zmesi hexány/etylacetát ako elučného činidla poskytla zlúčeninu 247B (6,4 g, 88 %) ako olej. C. N-(3,4-Dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-[(1,1-dimetyletoxy)metyl]-4'-hydroxymetyl-N-(2-trimetylsilyl)etoxymetyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 247B (6,4 g) bola podrobená reakcii s DIBAL-H podľa procedúry opísanej v príklade 230, krok E, čím sa získala surová zlúčenina 247C (5,5 g, 89 %) ako oranžový olej. D. 4'-Brómmetyl-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-[(1,1-dimetyletoxy)metyl]-N-[(2-trimetylsilyl)etoxymetyl][1, ľ-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 247C (5,5 g, 9,6 mmol) bola prevedená na zodpovedajúci bromid podľa všeobecnej metódy 2, čo poskytlo po chromatografii na silikagéle s použitím zmesi hexány/etylacetát ako elučného činidla zlúčeninu 247D (5,6 g, 92 %) ako žltý olej. E. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2 '-[(1,1 -dimetyletoxy)metyl]-N-[(2-trimetylsilyl)etoxymetyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenina 247D (380 mg, 0,60 mmol) bola použitá na alkyláciu 2-butyl-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-4-ónu podľa všeobecnej metódy 4. Surový zvyšok bol eiji^aoói'^ya" 3hro,T^2*ogr2fi' ε hex3rľ^\'^s*y!2ce*^,+'’ si'** ^'jcnshc činidla, čím sa získala zlúčenina 247E (410 mg, 92 %) ako svetložltý olej. PV-l882-00.9le.Ts/l 18 7.2001 202 ···· • ·· • e • · • • · • · • • • m • • • · ·· • · • • • · · • • · • · • · • • · • · • m ·· ··· ·· ·· ·· F. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-izoxazol-5-yl)-2 '-[(1,1 -dimetyletoxy)metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid
Zlúčenine 247E (410 mg, 0,55 mmol) boli odstránené chrániace skupiny TBAF podľa všeobecnej metódy 10. Surový produkt bol prečistený preparatívnou HPLC s reverznou fázou, čím sa získala titulná zlúčenina (230 mg, 66 %) ako biela pevná látka: MS m/e 621 (ESI+); retenčný čas HPLC 20,97 min (metóda E); HPLC čistota 96 %. PV-1882-00.9 le/Ts/1 18 7.2001 203 203 ΦΦΦΦ • t • · ΦΦ ·· Φ Φ Φ · • Φ ΦΦ Φ Φ Φ · Φ Φ Φ Φ ΦΦ ΦΦ
Pr. Vzorec Názov Výcho disko vá látka Použité všeobec né metódy (výťažnosť %) M/Z (MH)+ čisto -ta HPL C% reten- čný čas HPLC min (metó da) 248 * _ r'-'f"* -j?r« cx^ť- 4'-[4-Etyl-1-[[3,4- dimetyl-5-izoxazolyl) amino]-sulfonyl-2-metoxymetylH1,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-propyl-1 H-imidazol-5-karboxamid P2 22 (39); 8. EtOH, 15(96); 12(38) 566 95 2,79 (C) 249 ΛΤ* L .**· Λ0 " μ*ο~Ύ 0l O-N iT^ir 4 '-[4-Ety I-1 -[[2 '-[[(3,4-d imetyl-5-izoxazolyl)-amino]sulfonyl-2-metoxymetyl]-[1,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-metyl-2-propyl-1 H-imidazol-5-karboxamid P2 22 (39); 8, EtOH, 15(96); 12 (34) 580 96 2,90 (C) 250 Js cA'nh, “•^T c> o-N (β®[Γ'ε''Ν—e ki H i. 4 '-[4-Etyl-1 -[[2 -[[(3.4-d imetyl-5-izoxazolyl)-amino]sulfonyl-2-metyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-propyl-1 H- P13 22 (56); 8, EtOH, 15(94); 12 (38) 536 95 2,90 (C) karboxamid PV-188:-00.9 le.Ts/1 18 7.2001 204 ·· ·· • · · · • · ·· • · · · · • · · · ·· Μ ···· • t ·· • · • m 9 9 9 9 9 · 251 4 '-[4-Etyl-1 -[[2 '-[[(3,4- P13 22 (56); 550 97 2,99 dimetyl-5-izoxazolyl)- 8, (C) amino]sulfonyl-2- EtOH, m's/V,n Ä"· XT “ MťJ 0, O-N U'irV'“· metyl][1,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-metyl-2-propyl-1 H-imidazol-5-karboxamid 15(94); 12 (37) pv-l 88:-00.9 le/Ts/J IS.7.2001
Claims (59)
- 205 PV í?S2-2O0O ···· • ·· 99 99 • ·· • 9 9 9 9 9 99 • é 9 9 99 9 9 ·· ··· 99 99 99 99 PATENTOVÉ NÁROKY 1. Zlúčenina vzorca I a jej soľ:PV-1882-00.9 lETs.1 1S 7 2001 206 ΦΦΦΦ Φ ·· ·· Φ ΦΦ Φ · Φ Φ Φ Φ · ·· Φ Φ Φ Φ Φ · ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ φφΦ ΦΦΦ R2 je vodík, halogén, -CHO, alkyl, halogénalkyl, (cykloalkyl)alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, halogénalkoxyalkyl, alkoxyskupina, alkoxyalkoxyskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, hydroxyalkyl, nitroskupina, -CH(ORi3)(ORi4), -(CH2)WY; s výhradou, že keď Ri je B, R2 nie je vodík, halogén, alkyl, halogénalkyl, alkoxyskupina, hydroxyalkyl, nitroskupina, -(CH2)wNRi9R2o alebo NHSO2R22; R3 je heteroaryl; R4 a R5 sú každá nezávisle alkyl, cykloalkyl alebo alkoxyalkyl, alebo R4 a R5 spolu tvoria cyklobutylový, cyklopentylový, cyklohexylový, tetrahydrofuranylový alebo tetrahydropyranylový kruh; Re je alkyl, halogénalkyl, cykloalkyl, alkoxyskupina alebo alkoxyalkyl; R7 je -C02R15, -(C=0)NRi6Ri7, -CH2OH, tetrazolyl, oxadiazolyl alebo triazolyl, kde uvedený tetrazolyl, oxazolyl alebo triazolyl môžu byť pripadne substituované vodíkom, alkylom alebo halogénom; Re. R9. R10 a Ri2 sú každá nezávisle vodík, halogén, alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, alkyltioalkyl, alkoxyskupina alebo alkoxyalkyl; Rn a Rna sú každá nezávisle vodík, alkoxyskupina alebo spolu tvoria karbonyl; R13 a R14 sú alkyl alebo spolu tvoria päť- až šesťčlenný kruh; R15, R16 a R17 sú nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl, alebo aryl alebo R16 a R17 môžu spolu tvoriť štvor- až šesťčlenný heterocyklický kruh; n je 1 alebo 2; wjeO, 1 alebo 2; Y je -COOH, -COORie, -NRigR20t -NR21(C=0)R22, NR2i(C=O)NRi9R20i -NR2i(C=0)0Ri8, -NR21S02R22. -SO2R22. Q. R alebo S;Q je PV-1882-00.9 lfTs/I I8 7 200I MM • · 207 • · ·· • ·· ·· • · · · · · • · « M ··· ·· ·· ·· ··· R je R 23 ,^24 H V o Ny iS je Rie. R19. R20, R21 a R22 sú každá nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl, alebo R19 a R20 môžu tvoriť štvor- až sedemčlenný heterocyklický kruh; R23 a R24 sú každá nezávisle vodík, alkyl alebo cykloalkyl, alebo môžu spolu tvoriť troj- až sedemčlenný cykloalkylový kruh; Zje kyslík, Λ N-Rjs X alebo y; x je 2, 3 alebo 4; R25, R26 a R27 sú každá nezávisle vodík, alkyl alebo cykloalkyl, alebo R26 a R27 môžu spolu tvoriť troj- až sedemčlenný cykloalkylový kruh; kde uvedené kruhy; aryl samotný alebo ako časť inej skupiny; alebo heteroaryl samotný alebo ako časť inej skupiny môžu každý byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými vodíkmi, halogénmi, kyanoskupinami, alkylmi, alkoxyskupinami, nitroskupinami alebo trifluórmetylovými skupinami.
- 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde P V-1882-00.91 f/Ts/I 18 7.2001 208 ···· • • · • · • ·· • • • · • • • • • ·· • • · • • • • · • ·· ··· ·· ·· IR2 je alkyl, halogénalkyl, (cykloalkyl)alkyl, alkoxyalkyl, halogénalkoxyalkyl, alkoxyskupina, alkoxyalkoxyskupina, hydroxyalkyl alebo -(CH2)wY; R3 je izoxazolyl, pyridizinyl, pyrazinyl alebo pyrimidinyl, každý prípadne substituovaný jedným až tromi z nasledujúcich substituentov: vodík, halogén, kyanoskupina, alkyl, alkoxyskupina, trifluómnetyl alebo nitroskupina; R4 a R5 sú každá nezávisle alkyl, cykloalkyl, alebo R4 a R5 spolu tvoria cyklobutylový, cyklopentylový alebo cyklohexylový kruh; Re je alkyl, halogénalkyl, cykloalkyl alebo alkoxyskupina; R7 je -CO2R15, -(C=0)NRi6R17 alebo -CH2OH; Re. R9, R10 a R12 sú každá nezávisle vodík, halogén, alkyl, cykloalkyl, alkoxyskupina alebo alkoxyalkyl; R11 a Rna sú každá nezávisle vodík, alkoxyskupina alebo spolu tvoria karbonyl; R15, Rie a R17 sú nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl alebo Ri6 a R17 môžu spolu tvoriť štvor- až šesťčlenný heterocyklický kruh; n je 1 alebo 2; wje 0,1 alebo 2; PV-1882-00.9 lfiTs.1 IS.ľ.2001 Y je -COORie, -NR21(C=0)R22, NR2i(C=O)NRi9R20, -NR21(O0)0Ri8, -NR2iS02R22i -S02R22 alebo Q;Rie. R19, R20. R21 a R22 sú každá nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl, alebo R19 a R20 môžu spolu tvoriť štvor- až sedemčlenný heterocyklický kruh; R23 a R24 sú každá nezávisle vodík, alkyl alebo cykloalkyl, alebo môžu spolu tvoriť troj- až sedemčlenný cykloalkylový kruh; Λ j\/R26 Z je kyslík, ^N”R25 alebo x je 2, 3 alebo 4; R25. R26 a R27 sú každá nezávisle vodík, alkyl alebo cykloalkyl, alebo R26 a R27 môžu spolu tvoriť troj- až sedemčlenný cykloalkylový kruh;
- 3. Zlúčenina pódia nároku 1, kde:jtC alebo ΑΛΛ^ M R2 je alkyl, halogénalkyl, (cykloalkyl)alkyl, alkoxyalkyl, halogénalkoxyalkyl, alkoxyskupina, hydroxyalkyl alebo -(CH2)wY; pv-i8s:-oo.QifTs/i is: :00 i 210 ·· ·· 210 ·· ·· • · ··· R3 je izoxazolyl, prípadne substituovaný jedným alebo dvoma z nasledujúcich substituentov: vodík, halogén, kyanoskupina, alkyl, alkoxyskupina, trifluórmetyl alebo nitroskupina; R4 a R5 sú každá nezávisle alkyl, cykloalkyl, alebo R4 a R5 spolu tvoria cyklobutylový, cyklopentylový alebo cyklohexylový kruh; Re je alkyl, halogénalkyl, cykloalkyl alebo alkoxyskupina; R7 je -CO2R15 alebo -(C!=0)NRi$Ri7; Re, R9 a R10 sú každá nezávisle vodík, halogén, alkyl, cykloalkyl, alkoxyskupina alebo alkoxyalkyl; R11 a R11a spolu tvoria karbonyl; R13, Rie a R17 sú nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl alebo Ri6 a R17 môžu spolu tvoriť štvor- až šesťčlenný heterocyklický kruh; n je 2; w je 0,1 alebo 2; Y je -NR2i(C=0)R22, NR2i(CO)NRigR2o, -NR2i(C=0)0Ri8i -NR^SO^a, -S02R22 alebo Q;o Rie, R19, R20, R21 a R22 sú každá nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl, alebo Rig a R20 môžu spolu tvoriť stvor- až sedemčlenný heterocyklický kruh; R23 a R24 sú nezávisle vodík, alkyl alebo cykloalkyl, alebo môžu spolu tvoriť troj- až sedemčlenný cykloalkylový kruh; Zje kyslík,alebox je 2, 3 alebo 4; PV-1882-00.9 IPTs/I IS 7 2001 211 ···· • · ·· ·· • · • · • · ·· • · • · ·· ·· • · R25. R26 a R27 sú každá nezávisle vodík, alkyl alebo cykloalkyl, alebo R26 a R27 môžu spolu tvoriť troj- až sedemčlenný cykloalkylový kruh.
- 4. Zlúčenina pódia nároku 1, kde:R2 je alkyl, halogénalkyl, (cykloalkyl)alkyl, alkoxyalkyl, halogénalkoxyalkyl, alkoxyskupina, alkoxyalkoxyskupina, hydroxyalkyl alebo -(CH2)WY; R3 je izoxazol-5-yl alebo izoxazol-3-yl nezávisle substituovaný dvoma z nasledujúcich substituentov: alkyl alebo halogén; R4 a R5 sú každá nezávisle alkyl, cykloalkyl, alebo R4 a R5 spolu tvoria cyklobutylový, cyklopentylový alebo cyklohexylový kruh; R6 je alkyl, halogénalkyl, cykloalkyl alebo alkoxyskupina; R7 je -(C=0)NRi6Ri7l R8 a R10 sú nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl, alkoxyskupina alebo alkoxyalkyl; n je 2; wje 0,1 alebo 2; Y je -NR2i(C=0)R22, -NR2i(C=0)NRi9R2o, -NR2i(C=0)0Rie, -NR2iS02R22, alebo Q;Q je Rie. R19. R201 R21 a R22 sú každá nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl, alebo Rig a R20 5ac+'. -Ä t#*·· iU · _ — - wrw _ ,.u .. Ον.*- r v ~ w w w ~ ·* ; ^ ‘ ~ ^ w ^ ‘ * J ' *· R23 a R24 sú každá nezávisle vodík, alkyl alebo cykloalkyl, alebo môžu spolu tvoriť troj- až sedemčlenný cykloalkylový kruh; PV-1882-00.9 IPTs/I 18 7.2001 212 Zjealebox je 2; R25, R26 a R27 sú každá nezávisle vodík, alkyl alebo cykloalkyl, alebo R26 a R27 môžu spolu tvoriť troj-, štvor-, päť-, šesť- alebo sedemčlenný cykloalkylový kruh.
- 5. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R3 je izoxazol-5-yl alebo izoxazol-3-yl nezávisle substituované dvoma z nasledujúcich substituentov: alkyl alebo halogén.
- 6. Zlúčenina podľa nároku 5, kde R1 jeA
- 7. Zlúčenina podľa nároku 6, kde R2 je alkyl, halogénalkyl, alkoxyalkyl alebo halogénalkoxyalkyi.
- 8. Zlúčenina podľa nároku 6, kde R2 je -CH2Y.
- 9. Zlúčenina podľa nároku 8, kde Y je Q.·
- 10. Zlúčenina podľa nároku 5, kde R1 jeE
- 11. Zlúčenina podľa nároku 10, kde R2 je alkyl, halogénalkyl, alkoxyalkyl alebo • iCUO^Ci iCih^Aj c*if\y 1.
- 12. Zlúčenina podľa nároku 10, kde R2 Je "C^feY. P\-l 882-00.9 If/Ts/I 1S.7.200I
- 13. Zlúčenina podľa nároku 12, kde Y je Q.
- 14. Zlúčenina podľa nároku 5, kde Ri jeG
- 15. Zlúčenina podľa nároku 14, kde R2 je alkyl, halogénalkyl, alkoxyalkyl alebo halogénalkoxyalkyl.
- 16. Zlúčenina podľa nároku 14, kde R2 je -CH2Y.
- 17. Zlúčenina podľa nároku 16, kde Y je Q.
- 18. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R2 je alkoxyalkyl, alkyl, halogénalkyl alebo halogénalkoxyalkyl.
- 19. Zlúčenina podľa nároku 18, kde R3 je izoxazol-5-yl alebo izoxazol-3-yl nezávisle substituované dvoma z nasledujúcich substituentov: alkyl alebo halogén.
- 20. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R2 je -CH2Y.
- 21. Zlúčenina podľa nároku 20, kde R3 je izoxazol-5-yl alebo izoxazol-3-yl nezávisle substituované dvoma z nasledujúcich substituentov: alkyl alebo halogén.
- 22. Zlúčenina podľa nároku 20, kde Y je Q.
- 23. Zlúčenina podľa nároku 22, kde R3 je izoxazol-5-yl alebo izoxazol-3-yl nezávisle substituované dvoma z nasledujúcich substituentov: alkyl alebo halogén.
- 24. Zlúčenina podľa nároku 1, kde uvedená zlúčenina je vybratá zo skupiny pozostávajúcej z: 4'-I(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)-2-[(metylamino)metyl][1,1 '-bifenylj-2-sulfónamidu; PV-l 882-00.91 f Ts/l 18 T 2001 214 • •M ·· ·· ·· · • · · · • · ·· • • · ·· • # · ♦ · ··· ·· ·· «· ··« 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-formyl-N-(3l4-dimetyl-5-izoxazolyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiiO[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)-2'-[(3,3-dimetyl-2-oxo-1-pyrolidinyl)metyl][1tľ-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4 '-[(2-buty l-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-N-(3,4-d imetyl-5-izoxazolyl)-2'-[(3-metyl-2-oxo-1-imidazolidinyl)metyl][1,V-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1l3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[(3I3-dimetyl-2-oxo-1-pyrolidinyl)metyl]-N-(2-pyrazinyl)[1,ľ-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1I3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3-chlór-2-pyrazinyl)-2'-[(3,3-dimetyl-2-oxo-1-pyiOlidinyl)metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)-2'-[(2-oxo-1-pyrolidinyl)metyl][1,ľ-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiiO[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[(3l3-dimetyl-2-oxo-1-pyrolidinyl)metyl]-N-(3,6-dimetyl-2-pyrazinyl)[1tľ-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4 '-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-2 '-[(3,3-dimetyl-2-oxo-1 -pyrolidínyl)metyl]-N-(3-metoxy-2-pyrazinyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-formyl-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-[1,1 '-blfenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-2 '-[(2-oxo-1 -pyrolidinyl)metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; (S)-N-[[2 *-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-blfenyl]-4-yl]metyl]-N-[2-metyl-1-(3-metyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)propyl]pentánamidu; N-(3l4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-[(3,3-dimetyl-2-oxo-1-pyrolidinyl)metyl]-4'-[(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-3-yl)metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-[2-(2-metoxyetyl)-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl][1, ľ-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-[2-(2-etoxymetyl)-4-oxo-1l3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl][1, ľ-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4’-[(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4I5-b]pyridín-3-yl)metyl]-2'-[2-oxo-1-pyrolidinyl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; pv.l 882-00.9 ir/Ts/l 18 7.2001 4'-[(2-etyl-5)7-ďimetyl-3H-imidazo[4I5-b]pyridín-3-yl)[(3-metyl-2-oxo-1-imidazolidinyl)metylJ-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; (S)-2-[N-[2 '-[[N-(3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-(1-oxopentyl)amino]-3,N<limetylbutánamidu; (S)-2-[N-[2'-[[N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,ľ-bifenyl]-4- ylJmetyll-N-íl-oxopentyOaminoJ-S.N-dimetylbutánamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-propyl[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(7-metoxykarbonyl-2-etoxybenzimidazol-1-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(7-karboxy-2-etoxybenzimidazol-1-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4 '-[(7-metoxyka rbonyl-2-etylbenzimidazol-1 -yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(7-karboxy-2-etylbenzimidazol-1 -yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-[1,1 bifenyl]-2-sulfónamidu; 2'-[(3,3-dimetyl-2-oxopyrolidín-1-yl)metyl]-4'-[(2-etoxy-7-(metoxykarbonyl]-benzimidazol-1 -yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-[1,1 '-bifenylJ-2-sulfónamidu; 2'-[(3,3-dimetyl-2-oxopyrolidín-1-yl)metyl]-4'-[(2-etoxy-7-(karboxy)-benzimidazol-1 -yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 2 '-[(3,3-dimetyl-2-oxopyrolidín-1 -yl)metyl]-4 '-[(2-etoxy-7-(metylkarbamoyl]-benzimidazol-1 -yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 2'-[(3,3-dimetyl-2-oxopyrolidín-1-yl)metyl]-4'-[(2-etoxy-7-(N,N-dimetyl-karbamoyl)benzimidazol-1 -yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-[1,1 '-bifenylJ-2-sulfónamidu; 4'-[(2-etylchinolín-4-yl)oxymetyl]-N-(1,3,5-trimetylpyrazol-4-yl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-etylchinolín-4-yl)oxymetyl]-N-(3-metylizoxazol-5-yl)[1,1 '-bifenylJ-2- sulfónamidu; PV-l 882-00.9 líTs/1 18 7 2001 216 • •Μ · ·· ·· ·· ··· ···· ··· • · · · ·· · · ·· ··· ·· ·· ·· ··· 4'-[(5-acetyl-2-n-propyl-4-chlórimidazol-1-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónam id u; 4'-[(5-metoxykarbonyl-2-n-propyl-4-chlórimidazol-1-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(5-(N,N-dimetylkarbamoyl)-2-n-propyl-4-chlórimidazol-1-yl)metyl]-N-(3(4-dimetyl-5-izoxazolyl)-[1, ľ-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4Jnón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-hydroxymetyl[1 ,ľ-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4 '-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-etoxymetyl[1, ľ-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-propyl[1.1 -bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[(3,3-dimetyl-2-oxo-1 -pyrolidinyl)metyl]-N-(3-metoxy-5-metyl-2-pyrazinyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4 '-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2'-[(3,3-dimetyl-2-oxo-1-pyrolidinyl)metyl][1,ľ-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2 '-[(formylmetylamino)-metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-[[4-[(2-b uty Ι-4-οχο-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-2 *-[[(3,4-dímetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-N-metylpropánamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-2 '-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yQmetyl]-N-metylcyklopropánkarboxamidu; N-[í4-[(2-butyl-4-oxo-1t3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenylj^-ylJmetylJ-N^-dimetylpropánamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-2 '-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-N-metylbutánamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-2 '-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-2-metoxy-N-metylacetamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1l3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-N-metyl-4-pentínamidu; PV-l8S2-00.9lfľTs/1 18 7.2001 217 ···· · ·· ·· ·· • ·· ···· ··· • · · é ·· · · • · · ····«»· ·· ··· ·· II ·· ··· N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3,4-dimetyl-5- izoxazolyOaminoJsulfonyllIl.ľ-bifenylJ^-ylJmetyll-N-metylcyklobutánkarboxamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1I3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]metyl]-N,3-dimetylbutánamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1l3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenylJ^-ylJmetylJ-N^^-trimetylpropánamidu; N-l[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3I4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-3-metoxy-N-metylpropánamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1l3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3l4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]metyl]-2-etoxy-N-metylacetamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3l4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-N-metyl-2-furánkarboxamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1l3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)amíno]sulfonyl][1t1'-bifenyl]-2-yl]metyl]-N,4-dimetylpentánamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-2 '-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-N-metylbenzamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-2 '-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-N-metyl-3-tiofénkarboxamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazoiyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-N-metylcyklopentánacetamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-N-metylcyklohexánkarboxamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3t4-dimetyl-5-ízoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-N,3-dimetylbenzamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-N-metylbenzénacetamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-2 '-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-2-fluór-N-metylbenzamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl)-2 '-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-3-fluór-N-metylbenzamidu; PV-1882-00.9 IfiTs/I 18 7.2001 N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiiO[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,ľ-bifenyl]-2-yl]metyl]-4-fluór-N-metylbenzamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-N-metylcyklohexánacetamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-2 '-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-2-fIuór-N-metylbenzénacetamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-3-fluór-N-metylbenzénacetamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenylJ-2-yl]metyl]-4-fluór-N-metylbenzénacetamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-N,N',N'-trimetylmočoviny; N-I^-^-butyM-oxo-I.S-diazaspiro^^Jnón-l-én-S-yOmetylJ^'-fKS^-dimetyl-S-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-N'-(1,1-dimetyletyl)-N-metylmočoviny; etylesteru kyseliny [[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3t4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1lľ-bifenyl]-2-yl]metyl]metylkarbámovej; 2-metylpropylesteru kyseliny [[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]metyl-karbámovej; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-NI3,3-trimetylbutánamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-N-metyl-2-pyridínkarboxamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-2 '-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-N-metyl-3-pyridínkarboxamidu; N-[[4-l(2-butyl-4-oxo-1l3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3l4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-N-metyl-3-pyridínkarboxamidu; PV-l 882-00.91 f/Ts/1 18.7.2001 219 ···· · ·· ·· ·· ··· ···· ··· • · · · ·· · · ·· ·· ·· ·· ·· ··· N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-N, 1 -dimetyl-1 H-pyrol-2-karboxamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifeny l]-2-y l]mety l]-N-mety I-1,2,3-tiadiazol-4-karboxamidu; N-ÍH-^-butyW-oxo-I.S-diazaspiro^^Jnón-l-én-S-yOmetylJ^'-tKS^-dimetyl-S-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1 J'-bifenyl^-ylJmetylJ-N.S-dimetyl^-pyrazínkarboxamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3l4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-N ,3,5-trimetyl-4-izoxazol-karboxamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3I4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-N,3-dimetyl-2-tiofénkarboxamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1I3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3l4-dimetyl-5- izoxazolyOaminolsulfonylHl.ľ-bifenylJ^-ylJmetylJ-N.S-dimetyl^-tiofénkarboxamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-2 '-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-3-kyano-N-metylbenzamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-2 '-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-4-kyano-N-metylbenzamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-2 '-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-2-metoxy-N-metylbenzam id u; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-blfenyl]-2-yl]metyl]-2-chlór-N-metylbenzamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-3-chlór-N-metylbenzamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-2 '-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-blfenyl]-2-ylJmetyl]-4-chlór-N-metylbenzamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3I4-dimetyl-5- .zoxazoiyi;arr.inojSu!;ori> i]t1,1 -Dnônyij-^-yljmôty ij-^.1o_QÍfiuór-!\-rnstylbsrizaiTiiCiij, PV-l 8S2-00.91 f/Ts/11S 7 2001 ··· · ·· ·· ·· ··· ···· · · · • · · · ·· · · N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1)3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,ľ-bifenyl]-2-yl]metyl]-3,4-difluór-N-metylbenzamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,ľ-bifenyl]-2-yl]metyl]-3,5-difluór-N-metylbenzamidu; 4-acetyl-N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-2 '-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-N-metylbenzamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-2 '-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-3-etoxy-N-metyl-2-tiofén-karboxamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4 '-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-[(propylsulfonyl)amino][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; metylesteru N-[[2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-(1-oxopentyl)-L-valínu; metylesteru N-[[2 '-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-blfenyl]-4-yl]metyl]-N-( 1 -oxopentyl)-L-valí nu; N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-[(3,3-dimetyl-2-oxo-1-pyrolidinyl)metyl]-4'-[(2-propyl-4-oxo-2,4-diazasplro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-[[2'-[[(3,4-dlmetyl-5-lzoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-[(2-etyl-517-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-3-yl)metyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-N,3,3-trimetylbutánamldu; N2-[[2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-yl]metyl]-N2-(1 -oxopentyl)-L-valínamidu; N2-[[2'-[[(3,4-dlmetyl-5-lzoxazolyl)amlno]sulfonyl][1,1 '-blfenyl]-4-ylJmetyl]-N-metyl-N2-(1-oxopentyl)-L-valínamidu; N2-[[2 '-[[(3,4-dimetyl-5-lzoxazolyl)amlno]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N,N-dimetyl-N2-(1-oxopentyl)-L-valínamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)-2'-[[(2,2l2-trifluóretyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfónamidu; PV-] SS2-00.91 f/Ts/1 18 7.2001 221 MM · • é ·· ·· · • ·· • · · · • · ·· • · • · ·· • · · ·· ··· ·· ·· ·· ·· kyseliny 4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-2'-[[3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 ’-bifenyl]-2-karboxylovej; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3I4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-(trifluórmetyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; metylesteru kyseliny 4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-Z'-IKS^-dimetyl-S-izoxazolylJaminoJsulfbnylHl.ľ-bifenyl^-karboxylovej; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1I3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3I4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-(metoxymetyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1I3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-fluór[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 2'-(kyanometyl)-N-(314-dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-[(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-3-yl)metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1l3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-(kyanometyl)-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1l3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-(kyanometyl)-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1l3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-metyl[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 2'-kyano-N-(314-dimetyl-5-izoxazolyi)-4'-[(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-3-yl)metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N2-[[2 '-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl]-2-metyl[1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-metyl-N2-(1-oxopentyl)-L-valínamidu; N-(3,4-d imetyl-5-izoxazolyl)-4 '-[(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyrid í n-3-yl)metyl]-2 '-[[(2,2,2-trifluóretyl)amino]metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspirO[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]benzénacetamidu; N-[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]-3,3-dimetylbutánamidu; 2'-amino-4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3I4- dimetyl-5-izoxazolyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; PV-18S2-00.91 f/Ts/1 18 7.2001 222 MM • ·· ·· ·· • ·· • · · · • · · • • • · M • · • ·· ··· ·· ·· ·· · 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3I4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-nitro[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N2-[[2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1lľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-N- metyl-N2-(1-oxopropyl)-L-izoieucinamidu; N2-(cyklopropylkarbonyl)-N2-[[2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl]-[1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-metyl-L-izoleucínamidu; N2-[[2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyll[1,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-N- metyl-N2-(1-oxo-3-fenylpropyl)-L-izoleucínamidu; N2-[[2 '-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-metyl-N2-(3-metyl-1-oxobutyl)-L-izoleucínamidu; N2-[[2 '-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-metyl-N2-(1-oxohexyl)-L-izoleucínamidu; N2-[[2'-[[(3l4-dimetyl-5-izoxazolyl)amíno]sulfonyl][1lľ-blfenyl]-4-yl]metyl]-N- metyl-N2-(1-oxobutyl)-L-izoleucínamidu; N2-[[2 '-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 #-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-metyl-N2-(1-oxopropyl)-L-leucínamidu; N2-(cyklopropylkarbonyl)-N2-[[2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-metyl-L-leucínamidu; N2-[[2 '-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-metyl-N2-(1-oxo-3-fenylpropyl)-L-leucínamidu; N2-[[2 '-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 *-blfenyl]-4-yl]metyl]-N-metyl-N2-(fenylacetyl)-L-leucínamidu; N2-[[2 '-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-metyl-N2-(3-metyl-1-oxobutyl)-L-leucínamidu; N2-[[2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,r-bifenyl]-4-yl]metyl]-N- metyl-N2-(1-oxohexyl)-L-leucínamidu; N2-[[2 '-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-metyl-N2-(1-oxobutyl)-L-leucínamidu; N2-[[2 '-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-metyl-N2-(1-oxopropyl)-L-valínamidu; P V-1882-00.91 fTT s/1 18 7.2001 N2-(cyklopropylkarbonyl)-N2-[[2'-[[(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4-ylJmetyl]-N-metyl-L-valínamidu; N2-[[2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1lľ-bifenyI]-4-yl]metyl]-N- metyl-N2-(1-oxo-3-fenylpropyl)-L-valínamidu; N2-[[2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-metyl-N2-(fenylacetyl)-L-valínamidu; N2-[[2 '-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-metyl-N2-(3-metyl-1-oxobutyl)-L-valínamidu; N2-[[2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1lľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-N- metyl-N2-(1-oxohexyl)-L-valínamidu; N2-[[2 '-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-metyl-N2-(1-oxobutyl)-L-valínamidu; N2-[[2 '-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-etyl-N2-(1-oxopentyl)-L-valínamidu; N2-[[2 '-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-hexyl-N2-(1-oxopentyl)-L-valínamidu; N2-[[2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl]-2-kyano[1, ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-metyl-N2-(1-oxopentyl)-L-valínamidu; N2-[[2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl]-2-hydroxymetyl[1lľ-bifenyl]- 4-yl]metyl]-N-metyl-N2-(1-oxopentyl)-L-valínamidu; 4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3l4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1, ľ-bifenyl]-2-karboxamidu; N,N-dimetyl-4-[(2-butyl-4-oxo-1I3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-karboxamidu; N-metyl-4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-karboxamidu; N-(3t4-dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-[(1f4I5,6l7l8-hexahydro-8-oxo-2-propyl-1- cykloheptimidazolyl)metyl]-2'-(metoxymetyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-[[(3-metoxy-2,6-dimetyl-4-pyridinyl)oxy]metyl]-2'-metyl[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; PV-1882-00.9M7Ts/l 18 7.2001 224 MM · Ι· ·· • ·· • · · · • · • · « · «1 • · ·· ··· ·· ·· ·· N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahydro-8-oxo-2-propyl-1-cykloheptimidazolyl)metyl]-2'-metyl[1,1'-bifenyl]-2-sulfónamidu; N2-[[2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl]-2-(metoxymetyl)[1,1'-bifenyl]- 4-yl]metyl]-N-metyl-N2-(1-oxopentyl)-L-valinamidu; N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahydro-8-oxo-2-propyl-1-cykloheptimidazolyl)metyl]-2'-(hydroxymetyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 2'-chlór-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-[[(5,6,7,8-tetrahydro-2-etyl-4-chinolinyl)oxy]metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N2-[[2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl]-2-fluór-[1,1'-bifenyl]-4- yl]metyl]-N-metyl-N2-(1-oxopentyl)-L-valínamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-(fenoxymetyl)[1, ľ-bifenyl]-2-sulfónamidu; N2-[[2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl]-2-(1 H-pyrazol-1 -ylmetyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-metyl-N2-(1-oxopentyl)-L-valínamidu; N2-(cyklopropylkarbonyl)-N2-[[2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N,N-dimetyl-L-valínamidu; N2-[[2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-N,N- dimetyl-N2-(1-oxobutyl)-L-valínamidu; N2-(cyklopropylkarbonyl)-N2-[[2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl]-2-(metoxymetyl)[1 ,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-N,N-dimetyl-L-valínamidu; N2-[[2 '-[[(3,4-dimetyl-5-lzoxazolyl)amino]sulfonyl]-2-(metoxymetyl)[1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N,N-dimetyl-N2-(1-oxobutyl)-L-valínamidu; N2-[[2-chlór-2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-metyl-N2-(1-oxopentyl)-L-valín; N2-[[2 '-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl]-2-(trifluórmetyl)[1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-metyl-N2-(1-oxopentyl)-L-valínamidu; N2-(cyklobutylkarbonyl)-N2-[[2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl]-[1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-metyl-L-valínamidu; kyseliny 1-[[2-chlór-2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenylJ-4-yl]metyl]-4-etyl-2-propyl-1H-imidazol-5-karboxylovej; PV-1882-00.91 IľTs/118.72001 ···· ·· ·· 225 • · · ·· • · · • ·· • · · • · · ·· • · · • ♦ • · · • · ·· · 4'-[(2-butyl-4-oxo-1I3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5- izoxazolyO^'-KmetylsulfonyOaminoHl.ľ-bifenylJ^-suIfónamidu; (S)-N-[[2'-[[(3l4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1I1'-bifenyl]-4-yl]metyl]-N- [2-metyl-1-[(4-metyl-1-piperazinyl)karbonyl]propyl]pentánamidu; (S)-N-[[2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-[2-metyl-1 -[(4-metyl-1 -piperazinyl)karbonyl]propyl]pentánamidu; N-(3l3-dimetylbutyl)-N2-[[2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1Iľ- bifenyl]-4-yl]metyl]-N2-(1-oxopentyl)-L-valínamidu; N2-[[2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1lľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-[(4- fluórfenyl)metyl]-N2-(1-oxopentyl)-L-valínamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3l4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-[(metyletoxy)metyl][1, ľ-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-(propoxymetyl)[1 ,ľ-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4-chlór-1 -[[2 '-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 ’-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-propyl-1H-imidazol-5-karboxamidu; N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-fIuór-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahydro-8-oxo-2-propyl-1-cykloheptimidazolyl)metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[1,2-dihydro-2-oxo-1 -pyridinyl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4 *-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-(1 H-pyrazol-1-ylmetyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 2-butyl-4-chlór-1-[[2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,ľ-bifenyl]-4- yl]metyl]-1H-imidazol-5-karboxamidu; N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-[[(2-metyl-4-chinolinyl)oxy]metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-4 '-[[(2-etyl-4-chinoHnyl)oxy]metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-(3.4-dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-[[(2-etyl-5,6,7.8-tetrahydro-4-chinolinyl)oxyJ-metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; PV-1882-00.9 lfľTs/1 18 7 200] N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-[[(2-propyl-4-chinolinyl)oxy]metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-(3,4-dimetyI-5-izoxazolyl)-4'-[(5,6,7,8-tetrahydro-2,4-dimetyl-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidín-8-yl)metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[[(2-etyl-4-chinolinyl)oxy]metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-[(3,3-dimetyl-2-oxo-1-pyrolidinyl)metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-[(3,3-dimetyl-2-oxo-1-pyrolidinyl)metyl]-4'- [[(5,6,7,8-tetrahydro-2-etyl-4-chinolinyl)oxy]metyl][1,ľ-bifenyl]-2-sulfónamidu; 3-[[2 '-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-etyl-N-metyl-3H-benzimidazol-4-karboxamidu; fenylmetylesteru kyseliny 1-[[2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 bifenyl]-4-yl]metyl]-2-etyl-1H-benzimidazol-7-karboxylovej; 2-fenyletylesteru kyseliny 1-[[2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-etyl-1H-benzimidazol-7-karboxylovej; 2- (2-oxo-1-pyrolidinyl)etylesteru kyseliny 1-[[2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl]-amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-etyl-1 H-benzimidazol-7-karboxylovej; 3- (2-oxo-1 -pyrolidinyl)propylesteru kyseliny 1 -[[2 '-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolylJ-amino]sulfonyl][1 ,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-etyl-1 H-benzimidazol-7-karboxylovej; 2'-kyano-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-[[(2-etyl-4-chinolinyl)oxy]metyl][1,ľ- bifenyl]-2-sulfónamidu; 2'-(kyanometyl)-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahydro-8-oxo-2-propyl-1 -cykloheptÍmidazolyl)metyl[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 3-[[2 '-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)aminoJsulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-5-etyl-N-metyl-2-propyl-3H-imidazol-4-karboxamidu; 1 -[[2-chlór-2 '-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-4-etyl-2-propyl-1H-imidazol-5-karboxamidu; 3-[[2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-5-etyl-2-propyl-3H-imidazol-4-karboxamidu; 3-[[2 '-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bífenyl]-4-yl]metyl]-2-etoxy-N-metyl-3H-benzimidazol-4-karboxamidu; PV-1882-00.9117Ts/l 18 7.2001 227 227 ···· • ♦ ·· • · ·· • · · · ·· Μ 3-[[2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-etoxy-N,N-dimetyl-3H-benzimidazol-4-karboxamidu; kyseliny 2-[[[2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]propylamino]-3-pyridínkarboxylovej; 4'-[(3,5-dibutyl-1 H-1 ,2,44riazol-1-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)[1 ,Γ-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahydro-8-oxo-2-propyl-1-cykloheptimidazolyl)metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2,7-dietyl-5H-pyrazolo[1,5-b][1,2,4]triazol-5-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-[2-butyl-3-[[2 '-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl[1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-3,4-dihydro-4-oxo-6-chinazolinyl]-N'-metyl-N'-(1-metyletyl)močoviny; 2- [[[2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1, ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]propylamino]-N-metyl-3-pyridínkarboxamidu; 4'-[[(3-metoxy-2,6-dimetyl-4-pyridinyl)oxy]metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-[(3,3-dimetyl-2-oxo-1-pyrolidinyl)metyl]-4'-[[(3-metoxy-2,6-dimetyl-4-pyridinyl)oxy]metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-[(3,3-dimetyl-2-oxo-1-pyrolidinyl)metyl]-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahydro-8-oxo-2-propyl-1-cykloheptimidazolyl)metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-[[(3-metoxy-2,6-dimetyl-4-pyridinyl)oxy]metyl]-2'-(metoxymetyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 3- [[2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-b ifeny l]-4-y I] mety l]-2-etyl-5-metyl-3H-imidazol-4-karboxamidu; 4'-[(2-butyl-3,4-dihydro-4-oxo-3-chinazolinyl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(4,5-dimetyl-3- izoxazolyl)-2'-[(3,3-dimetyl-2-oxo-1-pyrolidinyl)metyl][1,ľ-bifenyl]-2-sulfónamidu; PV.1882-00,91fiTs/l IS.7.200] N2-[[2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl]-2-[(3,3-dimetyl-2-oxo-1-pyrolidinyl)metyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-metyl-N2-(1 -oxopentyl)-L-valínamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)-2X(4,4<lirnetyl-2-oxo-1-pyiOlidÍnyl)metyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4 '-[(3,5-dibuty I-1 H-1,2,4-triazol-1 -y l)metyl]-N-(3,4-d imetyl-5-izoxazoly I)-2 '-[(3,3-dimetyl-2-oxo-1 -pyrolidinyl)metyl][1, ľ-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-[2-[[[2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-[(2-etyl-5,7-dimetyl-3H- imidazo^.S-blpyridín-S-yOmety^l.ľ-bifenyll^-yllmetylJmetylaminoletylJacetamidu; etylesteru kyseliny 4-[(2-etyl-517-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-3-yl)metyl]-2'-[[(3l4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,ľ-bifenyl]-2-octovej; N2-[[2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-N2- (l-oxopentyl)-N-propyl-L-valínamidu; N2-[[2'-[[(3I4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-N2- (1-oxopentyl)-N-[tetrahydro-2-furanyl)metyl]-L-valínamidu; 2'-chlór-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-[[(2-etyl-4-chinolinyl)oxy]metyl][1lľ- bifenyl]-2-sulfónamidu; N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-[[(2-etyl-4-chinolinyl)oxy]metyl]-2'-(trifluórmetyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-chlór-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-[(2-metylpropoxy)metyl][1,1 '-b'rfenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)-2'-[(etylsulfonyl)amino][1,ľ-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-[(2I2l2-trifluóretoxy)metyl][1,ľ-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2 '-[(2-fluóretoxy)metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-íS^-dimetyl-S-izoxazolylH'-IKS-metoxy^.e-dimetyM-pyridinyOoxyJmetyl]-2'-etoxymetyl[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; PV-1882-00.9I ľTs/1 18 7.2001 N-^^-dimetyl-S-izoxazolylH'-KIAS.e.ľ.e-hexahydro-e-oxo^-propyl-l- cykloheptimidazolyl)metyl]-2'-(etoxymetyl)[1,ľ-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4 '-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetylizoxazol-5-yl)-2X3^3-trifluórpropyl)[1,r-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4- dimetylizoxazol-5-yl)-2'-(3-fluórpropyl)[1,ľ-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4 '-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)mety!]-2'-(1,1 -difluóretyl)-N-(3,4-dimetylizoxazol-5-yl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-(2,2,2-trifluóretyl)-N-(3,4-dimetylizoxazol-5-yl)[1,1 '-bífenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1I3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetylizoxazol-5-yl)-2 '-[(2-metyl)propoxy][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4 '-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetylizoxazol-5-yl)-2 '-(2-metoxyetoxy)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspíro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-butyl-N-(3,4-dimetylizoxazol-5-yl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3-metylizoxazol-5-yl)-2'-trifluórmetyl[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N^-bróm-S-metyl-S-izoxazolylM'-^-butyM-oxo-I.S-diazaspiro^^lnón-l-én-3-yl)metyl]-2'-trifluórmetyl[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2'-trifluórmetyl[1, ľ-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-(N-metoxy-N-metylaminometyl)[1,1 *-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-(2,2-difluóretoxymetyl)-N-(3,4-dimetylizoxazol-5-yl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetylizoxazol-5-yl)-2 *-(2-fluóretyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetylizoxazol-5-yl)-2 '-(2-hydroxyetyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; PV-1882-00.91 f/Ts/1 18 7.2001 230 230 ···· • • ·· • • • • • • · • • · ·· • ··· • • · ·· • · ·· 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetylizoxazol-5-yl)-2'-(3-metylbutyl)[1,ľ-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4 '-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetylizoxazol-5-yl)-2'-(2-metylpropyl)[1,ľ-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4 '-[(2-(3,3-difluórbutyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetylizoxazol-5-yl)-2 '-(2-etylmetyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-[[(3-metoxy-2,6-dimetyl-4-pyridinyl)oxy]metylj-2'-(3,3,3-trifluórpropyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4 ’-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetylizoxazol-5-yl)-2'-[(1,1-dimetyletoxy)metyl][1, ľ-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4 '-[4-etyl-1 -[[2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl-2-metoxymetyl][1,1 bifenyl]-4-yl]metyl]-2-propyl-1H-imidazol-5-karboxamidu; 4 '-[4-etyl-1 -[[2 '-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl-2-metoxymetyl][1,1 bifenyl]-4-yl]metyl]-N-metyl-2-propyl-1H-imidazol-5-karboxamidu; 4 #-[4-etyl-1 -[[2 '-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl-2-metyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-propyl-1H-imidazol-5-karboxamidu; 4'-[4-etyl-1-[[2'-[[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amíno]sulfonyl-2-metyl][1,ľ-bifenyl]- 4-yl]metyl]-N-metyl-2-propyl-1H-imidazol-5-karboxamidu; a ich solí.
- 25. Zlúčenina podľa nároku 1, kde uvedená zlúčenina je vybratá zo skupiny pozostávajúcej z: 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4*-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(4l5-dimetyl-3-izoxazolyl)-2'-[(metylamino)metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1I3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-formyl-N-(4,5- dimet\'i-3-izovazolyl'-[i 1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu· PV-l882-00.9lf7Ts/l IS 7 200] 231 ···· • · ·· ·· ·· • · · · • · ·· • · · · · ·· ·· ·· • · · • · • · • · ·· · 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(4l5-dimetyl-3- izoxazolyO-ž'-KS.S-dimetyl^-oxo-l-pyrolidinyOmetylJIl.ľ-bifenylJ^-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1l3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(4,5-dimetyl-3- izoxazolyl)-2X(3-metyl-2-oxo-lHmidazolidinyl)metyl][1,1'-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(4,5-dimetyl-3- izoxazolyl)-2'-[(2-oxo-1-pyrolidinyl)metyl][1lľ-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-formyl-N-(3I4-dimetyl-5-izoxazolyl)-[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)-2'-[(2-oxo-1-pyrolidinyl)metyl][1,ľ-bifenyl]-2-sulfónamidu; (S)-N-[[2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1)ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-[2-metyl-1 -{3-metyl-1 ^^-oxadiazol-S-yOpropylJpentánamidu; N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-2'-[(3,3-dimetyl-2-oxo-1-pyrolidinyl)metyl]-4'-[(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imizado[4,5-b]pyrimidin-3-yl)metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N“(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-4'-[2-(2-metoxyetyl)-4-oxo-1)3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-4'-[2-(2-etoxymetyl)-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4 '-[(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-3-yl)metyl]-2 '-[(2-oxo-1 -pyrolidinyl)metyl]-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[415-b]pyridfn-3-yl)metyl]-2'-[(3-metyl-2-oxo-1 -imidazolidinyl)metyl]-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; (S)-2-[N-[2 '-[[N-(3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-(1-oxopentyl)amino]-3,N-dimetylbutánamidu; (S)-2-[N-[2'-[[N-(4-bróm-3-metyl-5-jzoxazolyl)amino]sulfonyl][1,ľ-bifenyl]-4- yl]metyl]-N-(1-oxopentyl)amino]-3,N-dimetylbutánamidu; 4'-[(2-birtyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-2'-propyl[1,T-bifenylJ-2-sulfónamidu; 4'-[(7-metoxykarbonyl-2-etoxybenzimidazol-1-yl)metyl]-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; PV-1882-00.91CTS/118 7.2001 4'-[(7-karboxy-2-etoxybenzimidazol-1-yl)metyl]-N-(4,5-dimetyl-3-ízoxazolyl)-[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(7-metoxykarbonyl-2-etylbenzimidazol-1-yl)metyl]-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(7-karboxy-2-etylbenzimidazol-1 -yl)metyl]-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-[1,1 bifenyl]-2-sulfónamidu; 2'-[(3,3-dimetyl-2-oxopyrolidín-1-yl)metyl]-4'-[(2-etoxy-7-(metoxykarbonyl)- benzimidazol-1-yl)metyl]-N-(4I5-dimetyl-3-izoxazolyl)-[1,ľ-bifenyl]-2-sulfónamidu; 2'-[(3,3-dimetyl-2-oxopyrolidín-1-yl)metyl]-4'-[(2-etoxy-7-(karboxy)-benzimidazol-1 -yl)metyl]-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 2'-[(3,3-dimetyl-2-oxopyrolidín-1-yl)metyl]-4'-[(2-etoxy-7-(N-metylkarbamoyl)-benzimidazol-1 -yl)metyl]-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 2 '-[(3,3-d imetyl-2-oxopyrolid in-1 -yl)metyl]-4 '-[(2-etoxy-7-(N, N-d imety I-karbamoyl)benzimidazol-1 -yl)metyl]-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-[1,1 '-bífenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-etylchinolín-4-yl)oxymetyl]-N-(3-metylizoxazol-5-yl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(5-acetyl-2-n-propyl-4-chlórimidazol-1-yl)metyl]-N-(4I5-dimetyl-3-izoxazolyl)-[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(5-metoxykarbonyl-2-n-propyl-4-chlórimidazol-1-yl)metyl]-N-(4l5-dimetyl-3-izoxazolyl)-[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(5-(N,N-dimetylkarbamoyl)-2-n-propyl-4-chlórimidazol-1-yl)metyl]-N-(4I5-dimetyl-3-izoxazolyl)-[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-2'-hydroxymetyl[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-2'-etoxymetyl[1, ľ-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazoiyl)-2'-propyl[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)-2 '-[(3,3-dimetyl-2-oxo-1 -pyrolidinyl)metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-2 '-[(formylmetylamino)-metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-2 '-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-N-metylpropánamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(4l5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenylJ-2-yl]metyl]-N-metylcyklopropánkarboxamjdu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1l3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-N,2-dimetylpropánamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-N-metylbutánamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-2-metoxy-N-metylacetamidu; N-[[4-[(2-butyM-oxo-1>diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(4.5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-N-metyl-4-pentínamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-N-metylcyklobutánkarboxamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1l3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(4,5-dimetyl-3- izoxazolyl)amino]sulfonyl][1tľ-bifenyl]-2-yl]metyl]-N,3-dimetylbutánamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1l3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(4>5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenylJ^-yqmetylJ-N^^-trimetylpropánamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(4l5-dímetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-3-metoxy-N-metylpropánamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-2-etoxy-N-metylacetamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-2 '-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-N-metyl-2-furánkarboxamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1I3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(4l5-dimetyl-3- izoxazolyOaminoJsulfony^l.ľ-bifenyl^-ylJmetylJ-N^-dimetylpentánamidu; PV-1882-00.91f/Ts/I 18 7.2001 N-[l4-[(2-butyl-4-oxo-1l3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(4l5-dimetyl-3- izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,ľ-bifenyl]-2-yl]metyl]-N-metylbenzamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(4l5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyi][1,1 '-bifenyl]-2-yI]metyl]-N-metyl-3-tiofénkarboxamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(4l5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2*yl]metyl]-N-metylcyklopentánacetamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2 '-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-N-metylcyklohexánkarboxamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(4l5-dimetyl-3- izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,ľ-bifenyl]-2-yl]metyl]-N,3-dimetylbenzamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1l3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-N-metylbenzénacetamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1l3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-2-fluór-N-metylbenzamid u; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1l3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(4l5-dimetyl-3- izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,ľ-bifenyl]-2-yl]metyl]-3-fluór-N-metylbenzamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1l3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-4-fluór-N-metylbenzamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1)3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(4I5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-N-metylcyklohexánacetamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(4l5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-2-fluór-N-metylbenzénacetamidu; N-[[4-[(2-butyl-4‘OXO-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-2 '-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-3-fluór-N-metylbenzénacetamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-4-fluór-N-metylbenzénacetamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1 JMDifenyl]-2-yl]metyl]-N,^N'-trimetylmočoviny; PV-1882-00.9 ΙΓ/ΤκΛ 18 7.200! 235 235 é ··· ·· ·· ·· • · • · • • • • ·· • • • • • • · • • • • • • • · t· ·· ·· ···· ·· N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-2 '-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-N'-(1,1-dimetyletyl)-N-metylmočoviny; etylesteru kyseliny [[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,ľ-bifenyl]-2-yl]metyl]metylkarbámovej; 2-metylpropylesteru kyseliny [[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metylJ-2'-[[(415-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,ľ-bifenyl]-2-yl]metyl]metyl-karbámovej; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(4l5-dimetyl-3- izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,ľ-bifenyl]-2-yl]metyl]-Nl3l3-trimetylbutánamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(4I5-dimetyl-3- izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,ľ-bifenyl]-2-yl]metyl]-N-metyl-2-pyridínkarboxamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-[[(4,5-dimetyl-3- izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]metyl]-N-metyl-3-pyridínkarboxamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1t3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyI]-2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-N-metyl-3-pyridínkarboxamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-N, 1 -dimetyl-1 H-pyrol-2-karboxamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-2 '-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1.1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-N-metyl-1 ,2,3-tiadiazol-4-karboxamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(4,5-dimetyl-3- izoxazolyOaminolsulfony^l.ľ-bifenylJ^-yllmetyll-N.S-dimetyl^-pyrazínkarboxamidu; N-IH-^-butyW-oxo-I.S-diazaspiro^^Jnón-l-én-S-ylJmetyll^'-I^.S-dimetyl-S-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenylJ^-ylJmetylJ-NU.S-trimetyM-izoxazol-karboxamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1 t3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-2 '-[[(4,5-dimetyl-3- izcx£zo!y!)a~;,'c]E,J,for'y!]r^ ^ ,-bif9riy!]-2-y^]"isíy!]-N 3-c!ϊτι"^-ti:ľ PV-1882-00.9l£Ts/I 18 7 2001 236 ···· • ·· ·# ·· · • ·· • · · · • · ·· • • • · ·· • II ·· ··· ·· ·· ·· ·· N"[[4-I(2-butyl-4-oxo-113-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(4>5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-N ,5-dimetyl-2-tiofénkarboxamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(4I5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-3-kyano-N-metylbenzamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-4-kyano-N-metylbenzamidu; N-[[4-[(2-butyi-4-oxo-1l3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-2-metoxy-N-metylbenzamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(4l5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-2-chlór-N-metylbenzamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-3-chlór-N-metylbenzamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1l3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-4-chlór-N-metylbenzamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1t3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-2,3-difluór-N-metylbenzamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-2 '-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-3,4-difluór-N-metylbenzamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1l3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-3,5-difluór-N-metylbenzamidu; 4-acetyl-N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1l3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-N-metylbenzamidu; N-[[4-[(2-butyl-4-oxo-1p3-díazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]-3-etoxy-N-metyl-2-tiofénkarboxamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-dimetyl-3-izoxazolyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(4,5-dimetyl-3- izoxazolyl)-2'-[(propylsulfonyl)amino][1,ľ-bifenyl]-2-sulfónamidu; PV-l 882-00.91 CTs/l 18.7 2001 metylesteru N-[[2’-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-(1-oxopentyl)-L-valinu; metylesteru N-[[2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-(1-oxopentyl)-L-valínu; N-(4l5-dimetyl-3-izoxazolyl)-2'-[(3l3-dimetyl-2-oxo-1-pyrolidinyl)metyl]-4'-[(2-propyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-[[2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-[(2-etyl-5I7-dimetyl-3H- imidazo^.S-blpyridín-S-yOmetylJíl.ľ-bifenyll^-ylJmetyQ-N.S.S-trimetylbutánamidu; N2-[[2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N2-(l-oxopentyl)-L-valínamidu; N2-[[2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1Iľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-N- metyl-N2-(1-oxopentyl)-L-valínamidu; N2-[[2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N,N-dimetyl-N2-(1-oxopentyl)-L-valínamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-2 '-[[(2,2,2-trifluóretyl)amino]metyl][1,1 *-bifenyl]-2-sulfónamidu; kyseliny 4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-2 '-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-karboxylovej; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-2'-(trifluórmetyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; metylesteru kyseliny 4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1 ,ľ-bifenyl]-2-karboxylovej; 4 '-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4lnón-1 -én-3-yl)metyll-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-2'-(metoxymetyl)[1,1 '-bifenylJ-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metylJ-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-2'-fluór[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 2'-(kyanometyl)-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-4'-[(2-etyl-517-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-3-yl)metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1l3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-(kyanometyl)-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; PV-1882-00.91f/Ts/l 18 7 2001 238 ·!·· • • · ·· • • · • · • • • • · ·· ·· ··· ·· ·· 4 '-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-2 '-(kyanometyl)-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1l3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-2'-metyl[1,1 '-bifenyl]-2-suifónamidu; 2'-kyano-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-4'-[(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-bjpyrid í n-3-yl)mety l][ 1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N2-[[2'-[[(4l5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl]-2-metyl[1Iľ-bifenyl]-4- yl]metyl]-N-metyl-N2-(1-oxopentyl)-L-valínamidu; N-(415-dimetyl-3-izoxazolyl)-4'-[(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[415-b]pyridín-3-yl)metyl]-2‘-[[(2,2,2-trifluóretyl)amino]metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(4I5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]benzénacetamidu; N-[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-2 '-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,ľ-bifenyl]-2-yl]-3,3-dimetylbutánainidu; 2'-amino-4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(4l5-dimetyl-3-izoxazolyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-djazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-2'-nitro[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N2-[[2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,ľ-blfenyl]-4-yl]metyl]-N- metyl-N2-(1-oxopropyl)-L-izoleucínamidu; N2-(cyklopropylkarbonyl)-N2-[[2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-metyl-L-izoleucinamidu; N2-[[2 '-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-metyl-N2-(1-oxo-3-fenylpropyl)-L-izoleucínamidu; N2-[[2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bífenyl]-4-yl]metyl]-N-metyl-N2-(3-metyl-1-oxobutyl)-L-izoleucínamidu; N2-[[2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-metyl-N2-(1-oxohexyl)-L-izoleucínamidu; N2-[[2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-b ife ny l]-4-y l] mety I]-N -metyl-N2-(1-oxobutyl)-L-izoleucínamidu; P V-1882-00.91 f/T s/I 18 ľ 2001 239 ···· • • • ·· • ·· • · • · ·· • · ·· ·· • · • · • · Φ · ·· • ··· • · ·· • · ·· • · ·· ·· N2-[[2 '-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-metyl-N2-(1-oxopropyl)-L-leucínamidu; N2-(cyklopropylkarbonyl)-N2-[[2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amíno]-sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-metyl-L-leucínamidu; N2-[[2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyI][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-metyl-N2-(1-oxo-3-fenylpropyl)-L-leucínamidu; N2-[[2'-[[(4I5“dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-N- metyl-N2-(fenylacetyl)-L-leucínamidu; N2-[[2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-metyl-N2-(3-metyl-1-oxobutyl)-L-leucínamidu; N2-[[2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-metyl-N2-( 1 -oxohexyl)-L-leucínamid u; N2-[[2'-[[(4I5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-N- metyl-N2-(1-oxobutyl)-L-leucínamidu; N2-[[2 '-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-b‘rfenyl]-4-yl]metyl]-N-metyl-N2-(1-oxopropyl)-L-valínamidu; N2-(cyklopropylkarbonyl)-N2-[[2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-metyl-L-valínamidu; N2-[í2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-N- metyl-N2-(1-oxo-3-fenylpropyl)-L-valínamidu; N2-[í2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-metyl-N2-(fenylacetyl)-L-valínamidu; N2-[[2 '-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-metyl-N2-(3-metyl-1-oxobutyl)-L-valínamidu; N2-[[2 '-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-metyl-N2-(1-oxohexyl)-L-valínamidu; N2-[[2 '-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-metyl-N2-(1-oxobutyl)-L-valinamidu; N2-[[2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-etyl-N2-( 1 -oxopentyl)-L-val í namid u; PV-1882*00.91 fľTsfl 18 7.2001 240 ···· • · ·· • é · • • · • • · · • · ·· • • • ·· • · · ·· ··· ·· ·· ·· ·· N2-[[2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-hexyl-N2-(1-oxopentyl)-L-valínamidu; N2-[[2 '-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl]-2-kyano[1,1 '-bifenyl]-4-yl]metylJ-N-metyl-N2-(1-oxopentyl)-L-valínamidu; N2-[[2 '-[[(4,5-d imetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl]-2-hydroxymetyl[1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-metyl-N2-(1-oxopentyl)-L-valínamidu; 4-[(2-butyl-4-oxo-1l3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-karboxamidu; NlN-dimetyl-4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-karboxamidu; N-metyl-4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[[(4l5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-karboxamidu; N-(4)5-dimetyl-3-izoxazolyl)-4'-[(1,4I5l6I7,8-hexahydro-8-oxo-2-propyl-1-cykloheptimidazolyl)metyl]-2'-(metoxymetyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-4'-[[(3-metoxy-2,6-dimetyl-4-pyridinyl)oxy]metyl]-2'-metyl[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-4 '-[(1,4,5,6,7,8-hexahydro-8-oxo-2-propyl-1 -cykloheptimidazolyl)metyl]-2'-metyl[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N2-[[2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl]-2-(metoxymetyl)[1lľ-bifenyl]- 4-yl]metyl]-N-metyl-N2-(1-oxopentyl)-L-valínamidu; N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-4'-[(1I4,5)6)7l8-hexahydro-8-oxo-2-propyl-1-cykloheptimidazolyl)metyl]-2 '-(hydroxymetyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 2'-chlór-N-(4l5-dimetyl-3-izoxazolyl)-4'-[[(5,6,7,8-tetrahydro-2-etyl-4-chinolinyl)oxy]metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N2-[[2'-[[(4l5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl]-2-fIuór[1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-metyl-N2-( 1 -oxopentyl)-L-valinamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1l3-diazaspjro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-2'-(fenoxymetyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N2-[[2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl]-2-(1 H-pyrazol-1-ylmetyl][1,1 bifenyl]-4-yl]metyl]-N-metyl-N2-(1-oxopentyl)-L-valínamidu; PV-l 882-00.9 lf/Ts/l 18 7.2001 241 ···· • · • I · ·· ··· • · ·· • • • · • • ·· • • • · • · ·· ·· • · · • t • · · II ··· N2-(cyklopropylkarbonyl)-N2-[[2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N,N-dimetyl-L-valínamidu; N 2-[[2 '-[[(4,5-d imetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N, N-dimetyl-N2-(1-oxobutyl)-L-valinamidu; N2-(cyklopropylkarbonyl)-N2-[[2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl]-2-(metoxymetyl)[1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N,N-dimetyl-L-valínamidu; N2-[[2'-[[(4l5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl]-2-(metoxymetyl)[1,1'-bifenyl]-4-yl]metyl]-N, N-d imety l-N2-( 1 -oxobutyl)-L-valí namid u; N2-[[2-chlór-2 '-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-metyl-N2-(1-oxopentyl)-L-valínamidu; N2-[[2 '-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl]-2-(trifluórmetyl)[1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-metyl-N2-( 1 -oxopentyl)-L-valínamidu; N2-(cyklobutylkarbonyl)-N2-[[2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 bifenyl]-4-yl]metyl]-N-metyl-L-valínamidu; kyseliny 1 -[[2-chlór-2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-4-etyl-2-propyl-1H-imidazol-5-karboxylovej; 4'-[2-butyl-4-oxo-1t3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(4,5-dlmetyl-3-izoxazolyl)-2 '-[(metylsulfonyl)amino][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; (S)-N-[[2'-[[(4I5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino[1Iľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-[2-metyl-1 -[(4-metyl-1 -[(4-metyl-1 -piperazinyl)karbonyl]propyl]pentánamidu; (S)-N-[[2 '-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino[1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-[2-metyl-1 -[(4-metyl-1 -piperazinyl)karbonyl]propyl]pentánamidu; N-(3,3-dimetylbutyl)-N2-[[2 '-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 bifenyl]-4-yl]metyl]-N2-(1-oxopentyl)-L-valínamidu; N2-[[2 '-[[(4,5-dimetyl-3-ízoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-[(4-fluórfenyl)metyl]-N2-(1-oxopentyl)-L-valínamidu; 4'-[2-butyl-4-oxo-1>3-diazasplro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-2'-[(metyletoxy)metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[2-butyl-4-oxo-1I3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-2'-(propoxymetyl)[1,1 '-blfenyl]-2-sulfónamidu; Ρν-Ι882-00.91ΓΓ5Ί 18 7.2001 242 ···· • ·· ·· ·· • ·· • · • · • · • • • e ·· • · • · • • · • · • · ·· ··· ·· ·· ·· 4-chlór-1-[[2X[(4l5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-bifenyl]-4- yl]metyl]-2-propyl-1H-imidazol-5-karboxamidu; N^.S-dimetyl-S-izoxazolyO^'-fluóM'-IÍI^.S.e.ľ.e-hexahydro-e-oxo-ž-propyl- 1- cykloheptimidazolyl)metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4#-[2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-[(1I2-dihydro-2-oxo-1 -pyridinyl)metyl]-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4 '-[2-butyl-4-oxo-1,3-d íazaspíro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-N-(4,5-d imetyl-3-izoxazolyl)-2'-(1 H-pyrazol-1 -ylmetyl)[1,1 *-bifenyl]-2-sulfónamidu; 2- butyl-4-chlór-1-I[2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1Iľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-1H-imidazol-5-karboxamidu; N-(4l5-dimetyl-3-izoxazolyl)-4'-[[(2-metyl-4-chinolinyl)oxy]mety!][1,ľ-bifenyl]-2- sulfónamidu; N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-4'-[[(2-etyl-4-chinolinyl)oxy]metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-^S-dimetyl-S-izoxazolylM'-I^-etyl-S.ôJ.e-tetrahydro^-chinolinyl)oxy]metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-4'-[[(2-propyl-4-chinolinyl)oxy]metyl][1,1 '-bifenylJ-2-sulfónamidu; N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-4'-[(5I6,718-tetrahydro-2,4-dimetyl-7-oxopyrido[213-d]pyrimidín-8-yl)metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[[(2-etyl-4-chinolinyl)oxy]metyl]-N-(4,5-dimetyl-3-lzoxazolyl)-2'-[(3,3-dimetyl- 2- oxo-1-pyrolidinyl)metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-2'-[(3,3-dimetyl-2-oxo-1-pyrolidinyl)metyl]-4'-[[(5,6l7l8-tetrahydro-2-etyl-4-chinolinyl)oxy]metyI][1,1 -bifenyl]-2-sulfónamidu; 3- [[2 '-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-etyl-N-metyl-3H-benzimidazol-4-karboxamidu; Fenylmetylesteru kyseliny 1-[[2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 bifenyl]-4-yl]metyl]-2-etyl-1H-benzimidazol-7-karboxylovej; 2-fenyletylesteru kyseliny l-I^'-I^.S-dimetyl-S-izoxazolyOaminoJsulfonylltl.l b ifeny l]-4-y I] m ety IJ-2-ety I-1 H-benzimidazol-7-karboxylovej; PV-1882-00.9 IfTs/l 18 7.2001 243 ···· ·· ·· ·· • ·· • · • · • · · • • • ·· • · • · • • • · • · ·· ··· ·· ·· ·· · 2- (2-oxo-1 -pyrolidinyl)etylesteru kyseliny 1 -[[2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl]-amino]sulfonyl][1 ,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-etyl-1 H-benzimidazol-7-karboxylovej; 3- (2-oxo-1 -pyrolidinyOpropylesteru kyseliny 1 -[[2 ’-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl]-amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-etyl-1 H-benzimidazol-7-karboxylovej; 2 '-kyano-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-4 '-[[(2-etyl-4-chinolinyl)oxy]metyl][1,1 bifenyl]-2-sulfónamidu; 2'-(kyanometyl)-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahydro-8-oxo-2-propyl-1 -cykloheptimidazolyl)metyl][1,1 *-bifenyl]-2-sulfónamidu; 3-[[2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-5-etyl-N-metyl-2-propyl-3H-imidazol-4-karboxamidu; 1 -[[2-chlór-2 '-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-4-etyl-2-propyl-1H-imidazol-5-karboxamidu; 3-[[2 '-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfony!][ 1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-5-etyl-2-propyl-3H-imidazol-4-karboxamidu; 3-[[2'-[í(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-2- etoxy-N-metyl-3H-benzimidazol-4-karboxamidu; 3-[[2 '-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-etoxy-N,N-dimetyl-3H-benzimidazol-4-karboxamidu; kyseliny 2-[[[2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]propylamino]-3-pyridínkaroxylovej; 4 '-[(3,5-dibutyl-1 H-1,2,4-triazol-1 -yl)metyl]-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)[1,1 -bifenyl]-2-sulfónamidu; N-(4l5-dimetyl-3-izoxazolyl)-4'-[(114,5,6I7,8-hexahydro-8-oxo-2-propyl-1-cykloheptimidazolyl)metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2I7-dietyl-5H-pyrazolo[1I5-b][1l2,4]triazol-5-yl)metyl]-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-[2-butyl-3-[[2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-3,4-dihydro-4-oxo-6-chinazolinyl]-N '-metyl-N'-(1 -metyletyl)močoviny; 2-[[[2 '-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]propylamino]-N-metyl-3-pyridinkarboxamidu; PV-1882-00.9 IÍTs/1 18 7.2001 244 • •M a • · ·· • ·· • • · · • · • · • § • • ·· • · ·· ··· • · ·· • · ·· 4 '-[[(3-metoxy-2l6-dimetyl-4-pyridinyl)oxy]metyl]-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)[1,1 bifenyl]-2-sulfónamidu; N-(4I5-dimetyl-3-izoxazolyl)-2'-[(3,3-dimetyl-2-oxo-1-pyrolidinyl)metyl]-4'-[[(3-metoxy-2,6-d imetyl-4-py ridinyl)oxy]metyl][ 1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid u; N-(4l5-dimetyl-3-izoxazolyl)-2'-[(3,3-dimetyl-2-oxo-1-pyrolidinyl)metyl]-4'-[(1 A5,67.84iexahydro-8^xo-2-piOpyl-1-cykloheptirnidazolyl)metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-4'-[[(3-metoxy>216-dimetyl-4-pyridinyl)oxy]metyl]-2'-(metoxymetyl)[1, ľ-bifenyl]-2-sulfónamidu; 3-[[2 '-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-etyl-5-metyl-3H-imidazol-4-karboxamidu; 4'-[(2-butyl-3,4-dihydro-4-oxo-3-chinazolinyl)metyl]-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1l3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3l4-dimetyl-5- izoxazolyO^'-KS.S-dimetyl^-oxo-l-pyrolidinyOmetylHl.ľ-bifenyl^-suIfónamidu; N2-[[2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl]-2-[(3,3-dimetyl-2-oxo-1-pyrolidinyl)metyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-metyl-N2-(1 -oxopentyl)-L-valínamidu; 4 '-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-2'-[(4,4-dimetyl-2-oxo-1-pyrolidinyl)metyl][1lľ-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(3I5-dibutyl-1H-1,2I4-triazol-1-yl)metyl]-N-(4l5-dimetyl-3-izoxazolyl)-2'-[(3,3-dimetyl-2-oxo-1-pyrolidinyl)metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-[2-[[[2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-[(2-etyl-5I7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-3-yl)metyl][1,1 '-bifenyl]-2-yl]metyl]metylamino]etyl]acetamidu; etylesteru kyseliny 4-[(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)metyl]-2 '-[[(4,5-dímetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-2-octovej; N2-[[2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl]l1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N2-(l-oxopentyl)-N-propyl-L-valínamidu; N2-[[2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N2- (1-oxopentyl)-N-[(ieiranyaro-2-furanyl;metyl]-L-valínamidu; PV-l 882-00.91 fľTs/l 18.7.2001 245 ···· • ·· ·· ·· • ·· • · • · • • ·· • • • · ·· * • «· ··· ·· ·· ·· ·· 2'-chlór-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-4'-[[(2-etyl-4-chinolinyl)oxy]metyl][1,1 -bifenyl]-2-sulfónamidu; N-(415"dimetyl-3-izoxazolyl)-4’-[[(2-etyl-4-chinoľmyl)oxy]metyl]-2"-(trifluórmetyl][ 1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1l3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-chlór-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-2 '-[(2-metylpropoxy)metyl][1,1 '-bifenyl]-2-su Ifónamid u; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(4,5-dimetyl-3- izoxazolyl)-2'-[(etylsulfonyl)amino][1,ľ-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(4,5-dÍmetyl-3-izoxazolyl)-2 '-[(2,2l2-trifluóretoxy)metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-2 '-[(2-fluóretoxy)metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-(4I5-dimetyl-3-izoxazolyl)-4'-[[(3-metoxy-2,6-dimetyl-4-pyridinyl)oxy]metyl]-2'-etoxymetyl[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-4'-[(1l4l5l6,7I8-hexahydro-8-oxo-2-propyl-1-cykloheptimidazolyl)metyl]-2 '-(etoxymetyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamid u; 4 '-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-2'-(3,3,3-trifluórpropyl)[1,ľ-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4 '-[(2-butyl-4-oxo-1,3-díazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-N-(4,5-dimetylizoxazol-S-yO^XS-fluórpropylJIl.ľ-bifenylJ^-suIfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-(1,1-d[fluóretyl)-N-(4,5-dimetylizoxazol-3-yl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-(2,2,2-trifluóretyl)-N-(4,5-dimetylizoxazol-3-yl)[1,1 '-b'rfenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-N-(4,5-dimetylizoxazol-3-yl)-2 '-[(2-metyl)propoxy][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl)-N-(4,5-dimetylizoxazol-3-yl)-2 '-(2-metoxyetoxy)[ 1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; PV-1882*00.91 CTs/1 IS 7.2001 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-butyl-N-(4,5-dimetylizoxazol-3-yl){1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1I3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(4,5-dimetyl-3- izoxazolyl)-2'-(N-metoxy-N-metylaminometyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-2'-(2,2-difluóretoxymetyl)-N-(4,5-dimetylizoxazol-3-yl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(4l5-dimetylizoxazol-3-yl)-2 '-(2-fluóretyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(4,5-dimetylizoxazol-3-yl)-2'-(2-hydroxyetyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-N-(4,5-dimetylizoxazol-3-yl)-2'-(3-metylbutyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]n6n-1-én-3-yl)metyl]-N-(4,5-dimetylizoxazol-3-yl)-2 '-(2-metylpropyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-(3,3-difluórbutyl)-4-oxo-1I3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(4,5-dimetylizoxazol-3-yl)-2 '-(etoxymetyl)[1,1 '-bifenylJ-2-sulfónamidu; N-(4l5-dimetyl-3-izoxazolyl)-4'-[[(3-metoxy-2,6-dimetyl-4-pyridinyl)oxy]metyl]-2 '-(3,3,3-trifluórpropy I) [ 1, ľ-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(4l5-dimetylizoxazol-3-yl)-2'-[(1,1-dimetyletoxy)metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[4-etyl-1-[[2'-[[(4I5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl-2-metoxymetyl][1,ľ- bifenyl]-4-yl]metyl]-2-propyl-1H-imidazol-5-karboxamidu; 4'-[4-etyl-1-[[2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl-2-metoxymetyl][1,ľ- bifenyl]-4-yl]metyl]-N-metyl-2-propyl-1H-imidazol-5-karboxamidu; 4 *-[4-etyl-1 -[[2 '-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl-2-metyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-propyl-1H-imidazol-5-karboxamidu; 4'-[4-etyl-1-[[2'-[[(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl-2-metyl][1,1 ’-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-metyl-2-propyl-1H-imidazol-5-karboxamidu; a ich solí. PV-1882-00.9IffTs/l 18 7.2001 I··· 247 I··· 247 • ·· • · • e • · · • ·· • • • • · • • ·· ·· • • · ··
- 26. Spôsob ošetrenia chorôb závislých od endotelínu alebo od angiotenzínu II, zahrňujúci krok podávania na tento účel účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny podľa nároku 1 subjektu, ktorý to potrebuje.
- 27. Spôsob ošetrenia hypertenzie, zahrňujúci krok podávania na tento účel účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny podľa nároku 1 subjektu, ktorý to potrebuje.
- 28. Spôsob ošetrenia pulmonálnej hypertenzie, zahrňujúci krok podávania na tento účel účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny podľa nároku 1 subjektu, ktorý to potrebuje.
- 29. Spôsob ošetrenia primárnej pulmonálnej hypertenzie, zahrňujúci krok podávania na tento účel účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny podľa nároku 1 subjektu, ktorý to potrebuje.
- 30. Spôsob ošetrenia nízkorenínovej hypertenzie, zahrňujúci krok podávania na tento účel účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny podľa nároku 1 subjektu, ktorý to potrebuje.
- 31. Spôsob ošetrenia erekčnej dysfunkcie samcov, zahrňujúci krok podávania na tento účel účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny podľa nároku 1 subjektu, ktorý to potrebuje.
- 32. Spôsob ošetrenia samčej alebo samičej sexuálnej dysfunkcie, zahrňujúci krok podávania na tento účel účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny podľa nároku 1 subjektu, ktorý to potrebuje.
- 33. Spôsob ošetrenia zlyhania srdca, zahrňujúci krok podávania na tento účel účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny podľa nároku 1 subjektu, ktorý to potrebuje.
- 34. Spôsob ošetrenia aterosklerózy, zahrňujúci krok podávania na tento účel účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny podľa nároku 1 subjektu, ktorý to potrebuje.
- 35. Spôsob ošetrenia restenózy, zahrňujúci krok podávania na tento účel účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny podľa nároku 1 subjektu, ktorý to potrebuje. PV-1882-00.91 f?Ts/1 18 7 2001 m · · · ·· · · • · ·· ·· ··· · a · · ···· · · ·· ··· ·· ·· ·· 248
- 36. Spôsob ošetrenia endotoxémie, zahrňujúci krok podávania na tento účel účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny podľa nároku 1 subjektu, ktorý to potrebuje.
- 37. Spôsob inhibície rastu buniek, zahrňujúci krok podávania na tento účel účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny podľa nároku 1 subjektu, ktorý to potrebuje.
- 38. Spôsob ošetrenia rakoviny, zahrňujúci krok podávania na tento účel účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny podľa nároku 1 subjektu, ktorý to potrebuje.
- 39. Spôsob ošetrenia migrény, zahrňujúci krok podávania na tento účel účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny podľa nároku 1 subjektu, ktorý to potrebuje.
- 40. Spôsob ošetrenia astmy, zahrňujúci krok podávania na tento účel účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny podľa nároku 1 subjektu, ktorý to potrebuje.
- 41. Spôsob ošetrenia ischémie, zahrňujúci krok podávania na tento účel účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny podľa nároku 1 subjektu, ktorý to potrebuje.
- 42. Spôsob ošetrenia subarachnoidnej hemoragie, zahrňujúci krok podávania na tento účel účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny podľa nároku 1 subjektu, ktorý to potrebuje.
- 43. Spôsob ošetrenia benígnej prostatickej hypertrofie, zahrňujúci krok podávania na tento účel účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny podľa nároku 1 subjektu, ktorý to potrebuje.
- 44. Spôsob ošetrenia porúch renálnych, glomerulárnych alebo mezangiálnych buniek, zahrňujúci krok podávania na tento účel účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny podľa nároku 1 subjektu, ktorý to potrebuje.
- 45. Spôsob ošetrenia akútneho alebo chronického zlyhania obličiek, zahrňujúci krok podávania na tento účel účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny podľa nároku 1 subjektu, ktorý to potrebuje.
- 46. Farmaceutická kompozícia na liečenie chorôb závislých od endotelínu alebo od angiotenzínu II, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo a aspoň jednu zlúčeninu Dodľa nároku 1 v účinnom množstve na tento účel. PV-l 882-00.91 f/Ts/1 18 7.2001 249
- 47. Zlúčenina vzorca(LV) kde R2 a R3 sú rovnaké, ako sú definované v nároku 1; R50 je hydroxyskupina, chlór, bróm, jód, -0S02-alkyl alebo -OSCVaryl, a r51 je vodík alebo vhodná chrániaca skupina dusíka.
- 48. Zlúčenina podľa nároku 47, kde R51 je -CH20CH2CH20CH3, -CH2OCH2CH2Si(CH3)3, -CH2OCH3 alebo -CH2OCH2-aryl.
- 49. Zlúčenina vzorca r R(LVI) kde R1, R2 a R3 sú rovnaké, ako sú definované v nároku 1; a R51 je vhodná chrániaca skupina dusíka.
- 50. Zlúčenina podľa nároku 49, kde R51 je -CH2OCH2CH2OCH3, -CHzOCHzCHzSiíCHak, -CH2OCH3 alebo -CH2OCH2-aryl.
- 51. Zlúčenina vzorca(LVII) PV-1882-00.91 CTs/I 18 ľ.2001 Kde Ri a R2 sú rovnaké, ako sú definované v nároku 1; a R52 je chlór, bróm, jód alebo -OSO2CF3.
- 52. Zlúčenina podľa nároku 51, kde R1 jealebo
- 53. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kroky: a) nahradenie odstupujúcej skupiny R50 aniónom zlúčeniny R1-H zo zlúčeniny vzorcakde Ri, R2 a R3 sú rovnaké, ako sú definované v nároku 1, R50 je hydroxyskupina, chlór, bróm, jód, -0S02-alkyl alebo OSOž-aryl, a R51 je vodík alebo vhodná chrániaca skupina dusíka, s použitím Mitsunobuovej reakcie, alebo nahradzovacej reakcie Sn1 alebo Sr2. s cdstráre.-.ľrr. uvedenej obrániacej skupiny dusíka. pok;ar je to vhodné' b) odstránenie chrániacej skupiny dusíka R51 zo zlúčeniny vzorca P V- ] SS2-00.91 CTs/I 18.7 2001kde Ri, R2 a R3 sú rovnaké, ako sú definované v nároku 1 a R51 je vhodná chrániaca skupina dusíka; c) organokovové naviazanie zlúčeniny vzorca /R1 (LVII) R í '52 so zlúčeninou vzorca(LIX) kde Ri, R2 a R3 sú definované rovnako ako u zlúčeniny vzorca I a R51 je vhodná chrániaca skupina dusíka; keď je R52 chlór, bróm, jód alebo -OSO2CF3, potom je R54 kyselina boritá, ester kyseliny boritej alebo stananový derivát; keď je R52 kyselina boritá, ester kyseliny boritej alebo stananový derivát, potom je R54 chlór, bróm, jód alebo -OSO2CF3; d) acylácia zlúčeniny vzorca PV-l 882-00.9 IPTs/l 1$ 7.2001 02 h2n jO (LX)^51 kde Ri a R3 sú definované rovnako ako v nároku 1 a R51 je vodík alebo vhodná chrániaca skupina dusíka, acylačným činidlom vzorca R55-(C=0)R22. Ri9N=C=0, R55-CO2R18. R55SO2R22. kde Ria, Rie a R22 sú rovnaké, ako sú definované v nároku 1. a R55 je aktivačná skupina pre kyselinu, alebo skupina vyrobená použitím aktivačného činidla kyseliny, s odstránením uvedenej chrániacej skupiny dusíka, pokiaľ je to vhodné; alebo e) redukčná aminácia zlúčeniny vzorcakde R-ι a R3 sú definované rovnako ako v nároku 1 a R51 je vodík alebo vhodná chrániaca skupina dusíka, s amínom vzorcakde R23, R24 a x sú definované rovnako ako v nároku 1, s odstránením uvedenej chrániacej skupiny dusíka, pokiaľ je to vhodné. PV-188:-00.9 lf/Ts/l 18 7 2001 253 ···· • • ·· ·· • · • · ·· • · ·· • · e· • ·· • · ·· • · ··
- 54. Zlúčenina podľa nároku 1, kde uvedená zlúčenina je vybratá zo skupiny pozostávajúcej z: 4'-[(2-butyl-4-oxo-1I3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3)4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-etyl[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1I3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-(2,2-dimetylpropyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-(2-etoxyetyl)[1,1 ’-bifenylj-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1l3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3“yl)metyl]-N-(4l5-dimetyl-3-izoxazolyl)-2'-etyl[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1I3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(4l5-dimetyl-3- izoxazolyO^'-ÍZ^-dimetylpropyOII.ľ-bifenylj^-suifónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4jnón-1-én-3-yl)metyl]-N-(4l5-dimetyl-3-izoxazolyl)-2'-(2-etoxyetyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-etyl-4'-[[(3-metoxy-216-dimetyl-4-pyridinyl)oxy]-metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-(2,2-dimetylpropyl)-4'-[[(3-metoxy-2,6-dimetyl-4-pyridinyl)oxy]metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2 '-(2-etoxyety l)-4 '-[[(3-metoxy-2,6-d i mety I-4-pyridinyl)oxy]metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 2'-[(1l1-dimetyletoxy)metyl]-N-(3l4-dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-[[(3-metoxy-2,6-dimetyl-4-pyridinyl)oxy]metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-2'-etyl-4'-[[(3-metoxy-2,6-dimetyl-4-pyridinyl]oxy]-metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-2'-(2,2-dimetylpropyl)-4'-[[(3-metoxy-2,6-dimetyl-4-pyridinyl)oxy]metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-(4p5-dimetyl-3-izoxazolyl)-2'-(2-etoxyetyl)-4'-[[(3-metoxy-2,6-dimetyl-4-pyridinyl)oxy]metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 2'-[(1,1 -dimetyletoxy)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-4 '-[[(3-metoxy-2,6-dimetyl-4-pyridinyi)oxy]metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; PV-1882-00.9 unvi 18.7.2001 254 ···· · • ·· • · • · • · · ·· ··· ·· I · · « ·· ·· Ν-(4,5-dimetyl-4-izoxazolyl)-2 '-etyl-4 '-[(1,4,5,6,7,8-hexahyd ro-8-oxo-2-propyl- 1- cykloheptimidazolyl)metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-(2,2-dimetylpiOpyl)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahydro-8-oxo-2-propyl-1 -cykloheptimidazolyl)metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-(2-etoxyetyl)-4’-[(1,4,5,6,7,8-hexahydro-8-oxo- 2- propyl-1-cykloheptimidazolyl)metyl][1lľ-bifenyl]-2-sulfónamidu; 2'-[(1,1-dimetyletoxy)metyl]-N-(3I4-dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahydro-8-oxo-2-propyl-1 -cykloheptimidazolyl)metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-2'-etyl-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahydro-8-oxo-2-propyl- 1- cykloheptimidazolyl)metyl][1, ľ-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-2'-(2,2-dimetylpropyI)-4'-[(1,4,5,6,7l8-hexahydro-8-oxo-2-propyl-1 -cykloheptimidazolyl)metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-2'-(2-etoxyetyl)-4r-[(1,4,5,6,7,8-hexahydro-8-oxo- 2- propyl-1-cykloheptimidazolyl)metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 2 '-[(1,1 -dimetyletoxy)metyl]-N-(4,5-dimetyl-3-ízoxazo!yl)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahydro-8-oxo-2-propyl-1 -cykloheptimidazolyl)metyl][1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-(1-hydroxyetyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2 '-(1 -hydroxy-1 -metyletyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-(1,2,3,4-tetrahydrofur-1-yl)[1 ,ľ-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-4'-[[(3-metoxy-2,6-dimetyl-4-pyridinyl)oxy]metyl]-2'-(1-hydroxyetyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-4'-[[(3-metoxy-2,6-dimetyl-4-pyrídinyl)oxy]metyl]-2 '-(1-hydroxy-1 -metyletyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-4'-[[(3-metoxy-2,6-dimetyl-4-pyridinyl)oxy]metyl]-2'-(1,2,3,4-tetrahydrofur-1-yl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahydrc>-8-oxo-2-prc>pyl-1-cykloheptimidazolyl)metyl]-2 '-(1 -hydroxyetyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; PV-18S2-00.91CTs/I 18.7.2001 255 ·· ·· ···• · · ·· ·· ·# N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahydro-8-oxo-2-propyl-1-cykloheptimidazolyl)metyl]-2 '-(1 -hydroxy-1 -metyletyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahydro-8-oxo-2-propyl-1-cykloheptimidazolyl)metyl]-2'-(1,2,3,4-tetrahydrofur-1-yl)[1 ,ľ-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-2'-(1-hydroxyetyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyM-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(4,5-dimetyl-3- izoxazolyl)-2'-(1-hydroxy-1-metyletyl)[1,ľ-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4 '-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-2'-(1 ^.S^-tetrahydrofur-l-yOII ,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-[[(3-metoxy-2,6-dimetyl-4-pyridínyl)oxy]metyl]-2'-(1-hydroxyetyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-(3,4-dímetyl-5-izoxazolyl)-4'-[[(3-metoxy-2,6-dimetyl-4-pyridinyl)oxyJmetyl]-2'-(1-hydroxy-1-metyletyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-[[(3-metoxy-2,6-dimetyl-4-pyridínyl)oxy]metyl]-2 '-(1,2,3,4-tetrahydrofur-1 -yl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-4 '-[(1,4,5,6,7,8-hexahydro-8-oxo-2-propyl-1 -cykloheptimidazolyl)metyl]-2'-(1 -hydroxyetyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahydro-8-oxo-2-propyl-1- cykloheptimidazolyl)metyl]-2'-(1-hydroxy-1-metyl)[1,ľ-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahydro-8-oxo-2-propyl-1-cykloheptimidazolyl)metyl]-2'-(1,2,3,4-tetrahydrofur-1-yl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-[[(3-metoxy-2,6-dimetyl-4-pyridinyl)oxy]metyl]-2'-(3,3,3-trifIuórpropyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-(4l5-dimetyl-3-izoxazolyl)-4'-[[(3-metoxy-2,6-dimetyl-4-pyridjnyl)oxy]metyl]-2 '-(3,3,3-trifluórpropy l>[ 1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahydro-8-oxo-2-propyl-1-cykloheptimidazolyl)metyl]-2'-(3,3,3-trifluórpropyl)[1,ľ-bífenyl]-2-sulfónamidu; N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-4 '-[(1,4,5,6,7,8-hexahydro-8-oxo-2-propyl-1 -cykloheptimidazolyl)metyl]-2'-(3,3,3-trifluórpropyl)[1,ľ-bifenyl]-2-sulfónamidu; PV-l882-00.9ICTs/l 18 7.2001 256 ···· · ·· ·· ·· · ··· ···· · · ·· t · · · ·· · · · ··· ······· ·· ··· ·· ·· ·· ··· N-ÍS.^imetyl-S-izoxazolylHXKS-metoxy^.e-dimetyW-pyriclinyOoxylmetyl]-2'-propyl[1,1 '-bifenyl]>2-sulfónamidu; N-(415-dimetyl-3-izoxazolyl)-4'-[[(3-metoxy-2,6-dimetyl-4-pyridinyl)oxy]metyl]-2'-propyl[1 ,ľ-bifenyl]-2-sulfónamidu; N^.S-dimetyl-S-izoxazolylM'-tíl^.S.e.ľ.e-hexahydro-e-oxo^-propyM- cykloheptimidazolyl)metyl]-2'-propyl[1,ľ-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-p^-dimetyl-S-izoxazolylH'-KIAS.ô.ľ.e-hexahydro-e-oxo^-propyl-l- cykloheptimidazolyl)metyl]-2'-propyl[1,ľ-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-4'-[[(3-metoxy-2,6-dimetyl-4-pyridinyl)oxy]metyl]-2'-(2-fluóretoxymetyl)[1, ľ-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-4'-[[(3-metoxy-2,6-dimetyl-4-pyridinyl)oxy]metyl]-2'-(2-fluóretoxymetyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahydro-8-oxo-2-propyl-1-cykloheptimidazolyl)metyl]-2'-(2-fluóretoxymetyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-íS^-dimetyl-S-izoxazolylH'-KI^.S.e.ľ.e-hexahydro-e-ox^-propyM-cykloheptimidazolyl)metyl]-2'-(2-fluóretoxymetyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[[2-(2l2-difluórbutyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl]metyl]-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-2'-propyl[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[[2-(2,2-difluórbutyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl]metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-propyl[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-{[2-(3,3>3-trifluórbutyl-4-oxo-1I3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl]metyl]-N-(4I5-dimetyl-3-izoxazolyl)-2'-(etoxymetyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[[2-(3I3t3-trifluórbutyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl]metyl]-N-(3l4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2 '-(etoxymetyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[[2-(3l3)3-trifluórbutyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl]metyl]-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-2'-propyl[1, ľ-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4 '-[[2-(3,3,3-trifluórbuty 1-4-oxo-l ,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl]metylJ-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-propyl[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[[2-{3l3,3-trifluórpropyl-4-oxo1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl]metyl]-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-2 '-(etoxymetyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; PV-l 882-00.91 OTs/I 18 7.2001 257 • • t ·· ·· ·· • · • · • · · • t · • t • · • • · • · • · ··· ·· ·· M 1 4'-[[2-(3,3,3-trifluórpropyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl]metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2 '-(etoxymetyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[[2-(3,3,3-trifluórpropyl-4-oxo-1,3-clíazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl]metyl]-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-2'-propyl[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[[2-(3I3,3-trifluórpropyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yi]metyl]-N-(3l4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-propyl[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-ÍS^-dimetyl-S-izoxazolyO^'-lKS-metoxy^.e-dimetyM-pyridinyOoxyJmetyl]“ 2 '-(1,1 -difluórpropyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N^^-dimetyl-S-izoxazolylH'-lKS-metoxy^.ô-dimetyM-pyridinyOoxyJmetyl]-2'-(1,1-difluórpropyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-4'-[(1,4,5,6l7l8-hexahydro-8-oxo-2-propyl-1-cykloheptimidazolyl)metyl]-2 '-(1,1-dlfluórpropyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; N-ÍS^-dimetyl-S-izoxazolylH'-KI^.S.e.ľ.e-hexahydro-e-oxo^-propyl-l-cykloheptimidazolyl)metyl]-2'-(1,1-difluórpropyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4 '-[(2-b utyl-4-οχο-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1 -én-3-yl)metyl]-N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)-2'-(1,1 -difluórpropyl)[1, ľ-bifenyl]-2-sulfónamidu; 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]nón-1-én-3-yl)metyl]-N-(3l4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2'-(1,1-difluórpropyl)[1 ,ľ-bifenyl]-2-sulfónamid a ich soli; 4 '-[4-etyl-1 -[[2 '-[[3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl-2-etyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-metyl-2-propyl-1H-imidazol-5-karboxamidu; 4'-[4-etyl-1-[[2'-[[3l4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl-2-propyl][1,ľ-bifenyl]- 4-yl]metyl]-N-metyl-2-propyl-1H-imidazol-5-karboxamidu; 4'-[4-etyl-1-[[2'-[[3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl-2-(2-fluóretoxymetyl)]-[1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-N-metyl-2-propyl-1 H-imidazol-5-karboxamidu; 4'-[4-etyl-1-[[2'-[[3)4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl-2-(etoxymetyl)][1,ľ- bifenyl]-4-yl]metyl]-N-metyl-2-propyl-1H-imidazol-5-karboxamidu; 4'-[4-etyl-1 -[[2'-[[3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl-2-etyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-propyl-1H-imidazol-5-karboxamidu; 4'-[4-etyl-1-[[2'-[[3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl-2-propyl][1lľ-bifenyl]- 4-yl]metyl]-2-propyl-1H-imidazol-5-karboxamidu; PV-1882-00.91 f/T s/1 18.7 2001 258 258 ···· • • • ·· • ·· • · • ♦ ·· • · ·· ·· • · • · ·· • · ·· • ··· • · ·· • · ·· • · ·· ··· 4'-[4-etyl-1-[[2'-[[3,4-dimetyl-*5-izoxazolyl)amino]sulfonyl-2-(2-fluóretoxymetyl)][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-propyl-1 H-imidazol-5-karboxamidu; 4'-[4-etyl-1-[[2'-[[3t4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl-2-(etoxymetyl)][1lľ- bifenyl]-4-yl]metyl]-2-propyl-1H-imidazol-5-karboxamidu; 4'-[4-etyl-1-[[2'-[[4l5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl-2-etyl][1lľ-bifenyl]-4- yl]metyl]-N-metyl-2-propyl-1H-imidazol-5-karboxamidu; 4'-[4-etyl-1-[[2'-[[4I5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl-2-propyl][1,ľ-bifenyl]- 4-yl]metyl]-N-metyl-2-propyl-1H-imidazol-5-karboxamidu; 4'-[4-etyl-1-[[2'-[[4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl-2-(2-fluóretoxymetyl)]-[1,1 '-bifenyl]-4-yi]metyl]-N-metyl-2-propyl-1 H-imidazol-5-karboxamidu; 4'-[4-etyl-1 -[[2'-[[4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl-2-(etoxymetyl)][1,1 bifenyl]-4-yl]metyl]-N-metyl-2-propyl-1H-imidazol-5-karboxamidu; 4'-[4-etyl-1 -[[2'-[[4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl-2-etyl][1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-propyl-1H-imidazol-5-karboxamidu; 4'-[4-etyl-1-[[2'-[[4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl-2-propyl][1,ľ-bifenyl]- 4-yl]metyl]-2-propyl-1H-imidazol-5-karboxamidu; 4'-[4-etyl-1-[[2'-[[4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl-2-(2-fluóretoxymetyl)]-[1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-2-propyl-1 H-imidazol-5-karboxamidu; 4'-[4-etyl-1-[[2'-[[4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)amino]sulfonyl-2-(etoxymetyl)][1lľ- bifenyl]-4-yl]metyl]-2-propyl-1H-imidazol-5-karboxamidu;
- 55. Zlúčenina vzorca LXX Ro2 Λ H (LXX) P V-1882-00.9 lCTs/l IS7.200I 259 kde R2 je definovaná rovnako, ako v nároku 1; R3 je izoxazol-5-yl alebo izoxazol-3-yl nezávisle substituované dvoma z nasledujúcich substituentov: alkyl alebo halogén; a R, je akákoľvek skupina vybratá tak, že výsledná zlúčenina vykazuje afinitu (IC50). ako k ATi receptoru, tak k ETA receptoru, menšiu ako 5 mikromolárnu u oboch receptorov.
- 56. Zlúčenina podľa nároku 5, kde R1 jeM ie alkyl. halogénalkyl, alkoxyalkyl alebo
- 57. Zlúčenina podľa nároku 56, kde R2 Je 3 ’ halogénalkoxyalkyl.
- 58. Zlúčenina podľa nároku 56, kde R2 \e
- 59. Zlúčenina podľa nároku 58, kde V ie PV-1882-00.9 IfTs/I 18 7.2001 260 260 ···· • ·· ·· • ·· • · • • • • · ·· • • • · · • • · t • · • ·· ··* ·· ·· W <*«-2000 : : ·; •: s : ·· ··· ANOTÁCIA Názov vynálezu: Bifenvlsulfónamidv ako duálne antaaonistv anaiotenzínového a endotelfnového receptora Nárokované sú nové bifenylsulfónamidové zlúčeniny, ktoré sú antagonisty ako angiotenzínového tak endoteiínového receptora spolu so spôsobmi použitia týchto zlúčenín na ošetrenie stavu, ako je hypertenzia a iné choroby, a ďalej farmaceutické kompozície obsahujúce tieto zlúčeniny. / • I PV-1882-00.9ICTs/1 IS 7.2001
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9184798P | 1998-07-06 | 1998-07-06 | |
| PCT/US1999/015063 WO2000001389A1 (en) | 1998-07-06 | 1999-07-01 | Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK18822000A3 true SK18822000A3 (sk) | 2001-12-03 |
Family
ID=22229932
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1882-2000A SK18822000A3 (sk) | 1998-07-06 | 1999-07-01 | Bifenylsulfónamidy ako duálne antagonisty angiotenzínového a endotelínového receptora |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1094816B1 (sk) |
| JP (2) | JP2002519380A (sk) |
| KR (1) | KR20010083092A (sk) |
| CN (1) | CN1149196C (sk) |
| AT (1) | ATE416772T1 (sk) |
| AU (1) | AU767456B2 (sk) |
| BG (1) | BG65404B1 (sk) |
| BR (1) | BR9911621A (sk) |
| CA (1) | CA2336714A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ200172A3 (sk) |
| DE (1) | DE69940063D1 (sk) |
| DK (1) | DK1094816T3 (sk) |
| EE (1) | EE200100006A (sk) |
| ES (1) | ES2318899T3 (sk) |
| GE (1) | GEP20033114B (sk) |
| HU (1) | HUP0104634A3 (sk) |
| ID (1) | ID26984A (sk) |
| IL (1) | IL140622A0 (sk) |
| LT (2) | LT4854B (sk) |
| LV (1) | LV12639B (sk) |
| NO (1) | NO20010062L (sk) |
| NZ (1) | NZ508118A (sk) |
| PL (2) | PL203771B1 (sk) |
| PT (1) | PT1094816E (sk) |
| RU (1) | RU2001103044A (sk) |
| SK (1) | SK18822000A3 (sk) |
| TR (1) | TR200100149T2 (sk) |
| WO (1) | WO2000001389A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200006772B (sk) |
Families Citing this family (237)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6541498B2 (en) | 1993-05-20 | 2003-04-01 | Texas Biotechnology | Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin |
| CN1149196C (zh) * | 1998-07-06 | 2004-05-12 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 作为血管紧张肽和内皮肽受体双重拮抗剂的联苯基磺酰胺 |
| MY125533A (en) | 1999-12-06 | 2006-08-30 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclic dihydropyrimidine compounds |
| EP1741713A3 (en) * | 1999-12-15 | 2009-09-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists |
| WO2001049289A1 (en) * | 1999-12-31 | 2001-07-12 | Texas Biotechnology Corporation | Pharmaceutical and veterinary uses of endothelin antagonists |
| US6271228B1 (en) * | 2000-04-28 | 2001-08-07 | Pfizer Inc. | Blood pressure stabilization during hemodialysis |
| US7622503B2 (en) | 2000-08-24 | 2009-11-24 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
| AU2002226365A1 (en) * | 2000-12-01 | 2002-06-11 | Novartis Ag | Combinations of an angiotensin receptor antagonist and an anti-hypertensive drug or a statin, for the treatment of sexual dysfunction |
| UA78232C2 (uk) | 2001-09-21 | 2007-03-15 | Брістол-Майерс Сквібб Компані | Лактамвмісні сполуки та їх похідні як інгібітори фактора ха |
| US7238671B2 (en) | 2001-10-18 | 2007-07-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
| HRP20040343A2 (en) | 2001-10-18 | 2005-08-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
| US8853266B2 (en) | 2001-12-06 | 2014-10-07 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulators for treating diabetes |
| US6831102B2 (en) | 2001-12-07 | 2004-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor |
| TWI328007B (en) * | 2002-01-16 | 2010-08-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| TW200307539A (en) | 2002-02-01 | 2003-12-16 | Bristol Myers Squibb Co | Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function |
| TW200403058A (en) | 2002-04-19 | 2004-03-01 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclo inhibitors of potassium channel function |
| US7435824B2 (en) | 2002-04-19 | 2008-10-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Prodrugs of potassium channel inhibitors |
| US7405234B2 (en) | 2002-05-17 | 2008-07-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic modulators of androgen receptor function |
| US7057046B2 (en) | 2002-05-20 | 2006-06-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use |
| MY139563A (en) | 2002-09-04 | 2009-10-30 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues |
| DE60332856D1 (de) | 2002-10-23 | 2010-07-15 | Bristol Myers Squibb Co | Auf glycinnitril basierende hemmer der dipeptidylpeptidase iv |
| US7098235B2 (en) | 2002-11-14 | 2006-08-29 | Bristol-Myers Squibb Co. | Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds |
| EP1567487A4 (en) | 2002-11-15 | 2005-11-16 | Bristol Myers Squibb Co | OPEN-CHAINED, PROLYL-FROSTED MODULATORS OF ANDROGEN RECEPTOR FUNCTION |
| TW200504021A (en) | 2003-01-24 | 2005-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Substituted anilide ligands for the thyroid receptor |
| US6846836B2 (en) | 2003-04-18 | 2005-01-25 | Bristol-Myers Squibb Company | N-substituted phenylurea inhibitors of mitochondrial F1F0 ATP hydrolase |
| US7557143B2 (en) | 2003-04-18 | 2009-07-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Thyroid receptor ligands |
| US6995183B2 (en) | 2003-08-01 | 2006-02-07 | Bristol Myers Squibb Company | Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
| US7820702B2 (en) | 2004-02-04 | 2010-10-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method |
| US7378426B2 (en) | 2004-03-01 | 2008-05-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3 |
| US7625923B2 (en) | 2004-03-04 | 2009-12-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic modulators of androgen receptor function |
| US7696241B2 (en) | 2004-03-04 | 2010-04-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method |
| US7772232B2 (en) | 2004-04-15 | 2010-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinazolinyl compounds as inhibitors of potassium channel function |
| US7550499B2 (en) | 2004-05-12 | 2009-06-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
| US9889110B2 (en) | 2004-06-07 | 2018-02-13 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions |
| US9884038B2 (en) | 2004-06-07 | 2018-02-06 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof |
| US7534763B2 (en) | 2004-07-02 | 2009-05-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Sustained release GLP-1 receptor modulators |
| TW200611704A (en) | 2004-07-02 | 2006-04-16 | Bristol Myers Squibb Co | Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
| US7145040B2 (en) | 2004-07-02 | 2006-12-05 | Bristol-Myers Squibb Co. | Process for the preparation of amino acids useful in the preparation of peptide receptor modulators |
| US7572805B2 (en) | 2004-07-14 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands |
| US7429611B2 (en) | 2004-09-23 | 2008-09-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole inhibitors of 15-lipoxygenase |
| US7754755B2 (en) | 2004-09-23 | 2010-07-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of 15-lipoxygenase |
| AR051446A1 (es) | 2004-09-23 | 2007-01-17 | Bristol Myers Squibb Co | Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2) |
| US7517991B2 (en) | 2004-10-12 | 2009-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists |
| US8143425B2 (en) | 2004-10-12 | 2012-03-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues |
| AU2005299693B2 (en) | 2004-10-26 | 2012-07-05 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Factor Xa compounds |
| US7635699B2 (en) | 2004-12-29 | 2009-12-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
| US7589088B2 (en) | 2004-12-29 | 2009-09-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
| US7314882B2 (en) | 2005-01-12 | 2008-01-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
| US7220859B2 (en) | 2005-01-12 | 2007-05-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
| US7368458B2 (en) | 2005-01-12 | 2008-05-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
| CN101137412B (zh) | 2005-01-13 | 2012-11-07 | 布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司 | 用作凝血因子XIa抑制剂的取代的二芳基化合物 |
| US20060160850A1 (en) | 2005-01-18 | 2006-07-20 | Chongqing Sun | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
| WO2006078621A2 (en) | 2005-01-19 | 2006-07-27 | Bristol-Myers Squibb Company | 2-phenoxy-n- (1, 3 , 4-thiadizol-2-yl) pyridin-3-amine derivatives and related compounds as p2y1 receptor inhibitors for the treatment of thromboembolic disorders |
| ATE421518T1 (de) | 2005-02-10 | 2009-02-15 | Bristol Myers Squibb Co | Dihydrochinazolinone als 5ht-modulatoren |
| EP2527337A1 (en) | 2005-04-14 | 2012-11-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I |
| US7521557B2 (en) | 2005-05-20 | 2009-04-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
| US7629342B2 (en) | 2005-06-17 | 2009-12-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
| US7572808B2 (en) | 2005-06-17 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists |
| US7452892B2 (en) | 2005-06-17 | 2008-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists |
| US7317012B2 (en) | 2005-06-17 | 2008-01-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators |
| US7632837B2 (en) | 2005-06-17 | 2009-12-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators |
| ES2360818T3 (es) | 2005-06-27 | 2011-06-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Miméticos de urea lineal antagonistas del receptor p2y, útiles en el tratamiento de afecciones trombóticas. |
| US7700620B2 (en) | 2005-06-27 | 2010-04-20 | Bristol-Myers Squibb Company | C-linked cyclic antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
| US7728008B2 (en) | 2005-06-27 | 2010-06-01 | Bristol-Myers Squibb Company | N-linked heterocyclic antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
| WO2007002634A1 (en) | 2005-06-27 | 2007-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Carbocycle and heterocycle antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
| WO2007005967A2 (en) * | 2005-07-05 | 2007-01-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing valsartan |
| EP1757290A1 (en) | 2005-08-16 | 2007-02-28 | Zentaris GmbH | Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors |
| US7795436B2 (en) | 2005-08-24 | 2010-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists |
| US7534804B2 (en) | 2005-08-24 | 2009-05-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzoxazole inhibitors of 15-lipoxygenase |
| AU2006285026B2 (en) | 2005-08-31 | 2012-08-09 | University Of Tennessee Research Foundation | Treating renal disease, burns, wounds and spinal cord injury with selective androgen receptor modulators |
| US8618115B2 (en) | 2005-10-26 | 2013-12-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted thieno[3,2-d]pyrimidinones as MCHR1 antagonists and methods for using them |
| EP1943215A2 (en) | 2005-10-31 | 2008-07-16 | Brystol-Myers Squibb Company | Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods |
| US7553836B2 (en) | 2006-02-06 | 2009-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists |
| MX2008011227A (es) * | 2006-03-03 | 2009-02-10 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | Receptores antagonistas de accion nueva y doble en los receptores at1 y eta. |
| WO2007109456A2 (en) * | 2006-03-16 | 2007-09-27 | Pharmacopeia, Inc. | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists |
| WO2007139589A1 (en) | 2006-05-26 | 2007-12-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Sustained release glp-1 receptor modulators |
| US7919598B2 (en) | 2006-06-28 | 2011-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same |
| MX2009000385A (es) | 2006-07-12 | 2009-04-06 | Univ Tennessee Res Foundation | Acil-anilidas sustituidas y metodos de uso de las mismas. |
| US7727978B2 (en) | 2006-08-24 | 2010-06-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
| CA2665476A1 (en) | 2006-10-05 | 2008-04-10 | Cv Therapeutics, Inc. | Bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compounds for use as stearoyl coa desaturase inhibitors |
| US7960569B2 (en) | 2006-10-17 | 2011-06-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
| US9604931B2 (en) | 2007-01-22 | 2017-03-28 | Gtx, Inc. | Nuclear receptor binding agents |
| US9623021B2 (en) | 2007-01-22 | 2017-04-18 | Gtx, Inc. | Nuclear receptor binding agents |
| KR101763674B1 (ko) | 2007-01-22 | 2017-08-01 | 지티엑스, 인코포레이티드 | 핵 수용체에 결합하는 물질 |
| TW200838501A (en) | 2007-02-02 | 2008-10-01 | Theravance Inc | Dual-acting antihypertensive agents |
| AR065809A1 (es) | 2007-03-22 | 2009-07-01 | Bristol Myers Squibb Co | Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2 |
| US20080255161A1 (en) * | 2007-04-11 | 2008-10-16 | Dmitry Koltun | 3-HYDROQUINAZOLIN-4-ONE DERIVATIVES FOR USE AS STEAROYL CoA DESATURASE INHIBITORS |
| US8546394B2 (en) | 2007-04-17 | 2013-10-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-A]pyrazine 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors |
| PE20090696A1 (es) | 2007-04-20 | 2009-06-20 | Bristol Myers Squibb Co | Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas |
| CN101663293B (zh) | 2007-04-23 | 2013-07-31 | 塞诺菲-安万特股份有限公司 | 作为p2y12拮抗剂的喹啉-甲酰胺衍生物 |
| TWI448284B (zh) | 2007-04-24 | 2014-08-11 | Theravance Inc | 雙效抗高血壓劑 |
| EP2152707B1 (en) | 2007-05-04 | 2012-06-20 | Bristol-Myers Squibb Company | [6,5]-bicyclic gpr119 g protein-coupled receptor agonists |
| ES2388967T3 (es) | 2007-05-04 | 2012-10-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Agonistas [6,6]- y [6,7]-bicíclicos del receptor GPR119 acoplado a la proteína G |
| TWI406850B (zh) | 2007-06-05 | 2013-09-01 | Theravance Inc | 雙效苯并咪唑抗高血壓劑 |
| US20090011994A1 (en) | 2007-07-06 | 2009-01-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods |
| JP5318867B2 (ja) | 2007-07-17 | 2013-10-16 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | ピリドンｇｐｒ１１９ｇタンパク質共役受容体アゴニスト |
| ES2408384T3 (es) | 2007-07-27 | 2013-06-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Nuevos activadores de glucoquinasa y procedimientos de uso de los mismos |
| US7834041B2 (en) | 2007-09-07 | 2010-11-16 | Theravance, Inc. | Dual-acting antihypertensive agents |
| US7968603B2 (en) | 2007-09-11 | 2011-06-28 | University Of Tennessee Research Foundation | Solid forms of selective androgen receptor modulators |
| CN101801954B (zh) | 2007-09-20 | 2013-10-09 | Irm责任有限公司 | 作为gpr119活性调节剂的化合物和组合物 |
| ATE555099T1 (de) | 2007-12-11 | 2012-05-15 | Theravance Inc | Dual wirkende benzimidazol-derivate und deren verwendung als blutdrucksenkende mittel |
| JP5504171B2 (ja) | 2007-12-26 | 2014-05-28 | サノフイ | Ｐ２ｙ１２アンタゴニストとしてのヘテロサイクリックピラゾール−カルボキサミド |
| EP2103602A1 (en) | 2008-03-17 | 2009-09-23 | AEterna Zentaris GmbH | Novel 1,2,4-triazole derivatives and process of manufacturing thereof |
| JP2011518884A (ja) | 2008-04-29 | 2011-06-30 | セラヴァンス， インコーポレーテッド | 二重活性抗高血圧剤 |
| EP2300435A2 (en) | 2008-05-19 | 2011-03-30 | Schering Corporation | Heterocyclic compounds as factor ixa inhibitors |
| PE20091928A1 (es) | 2008-05-29 | 2009-12-31 | Bristol Myers Squibb Co | Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos |
| WO2009155448A1 (en) * | 2008-06-20 | 2009-12-23 | Ligand Pharmaceuticals Inc. | Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists |
| TW201006821A (en) | 2008-07-16 | 2010-02-16 | Bristol Myers Squibb Co | Pyridone and pyridazone analogues as GPR119 modulators |
| EP2334651A2 (en) | 2008-07-24 | 2011-06-22 | Theravance, Inc. | Dual-acting antihypertensive agents |
| US20100160322A1 (en) | 2008-12-04 | 2010-06-24 | Abbott Laboratories | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
| US8557983B2 (en) | 2008-12-04 | 2013-10-15 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
| US8563735B2 (en) | 2008-12-05 | 2013-10-22 | Abbvie Inc. | Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases |
| US8586754B2 (en) | 2008-12-05 | 2013-11-19 | Abbvie Inc. | BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases |
| RU2011141794A (ru) * | 2009-03-17 | 2013-04-27 | Дайити Санкио Компани, Лимитед | Амидное производное |
| EP2411005A1 (en) | 2009-03-27 | 2012-02-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for preventing major adverse cardiovascular events with dpp-iv inhibitors |
| EP2732818B1 (en) | 2009-03-31 | 2017-05-03 | Ligand Pharmaceuticals Inc. | A biphenylsulfonamide endothelin and angiotensin ii receptor antagonist to treat glomerulosclerosis |
| US20220315555A1 (en) | 2009-05-26 | 2022-10-06 | Abbvie Inc. | Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
| US9034875B2 (en) | 2009-05-26 | 2015-05-19 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
| EP2944638A1 (en) * | 2009-05-26 | 2015-11-18 | AbbVie Bahamas Limited | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
| US8546399B2 (en) | 2009-05-26 | 2013-10-01 | Abbvie Inc. | Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
| SMT202000093T1 (it) | 2009-06-16 | 2020-03-13 | Pfizer | Forme di dosaggio di apixaban |
| JP5833000B2 (ja) | 2009-07-07 | 2015-12-16 | セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー | 二重に作用するピラゾール抗高血圧症薬 |
| ES2441419T3 (es) | 2009-07-22 | 2014-02-04 | Theravance, Inc. | Agentes antihipertensivos de doble acción basados en oxazol |
| WO2011014520A2 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Irm Llc | Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity |
| WO2011017296A1 (en) | 2009-08-04 | 2011-02-10 | Schering Corporation | 4, 5, 6-trisubstituted pyrimidine derivatives as factor ixa inhibitors |
| CN102686579A (zh) | 2009-10-09 | 2012-09-19 | Irm责任有限公司 | 作为gpr119活性调节剂的化合物和组合物 |
| CA2780939C (en) | 2009-11-13 | 2018-06-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Bilayer tablet formulations |
| CN102740839B (zh) | 2009-11-13 | 2015-05-06 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 立即释放片剂 |
| WO2011060255A1 (en) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Reduced mass metformin formulations |
| CN101891735B (zh) * | 2009-11-25 | 2012-07-18 | 北京理工大学 | 联苯磺胺异噁唑类化合物、合成方法及用途 |
| CN101921265B (zh) * | 2009-11-25 | 2012-07-04 | 北京理工大学 | 联苯酰胺四唑类化合物、合成方法及用途 |
| US8394858B2 (en) | 2009-12-03 | 2013-03-12 | Novartis Ag | Cyclohexane derivatives and uses thereof |
| JP2013517295A (ja) | 2010-01-19 | 2013-05-16 | セラヴァンス， インコーポレーテッド | 二重に作用するチオフェン、ピロール、チアゾールおよびフラン抗高血圧症薬 |
| TWI562775B (en) | 2010-03-02 | 2016-12-21 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2 |
| CN102933576A (zh) | 2010-04-08 | 2013-02-13 | 百时美施贵宝公司 | 作为gpr119调节剂的嘧啶基哌啶基氧基吡啶酮类似物 |
| JP2013523894A (ja) | 2010-04-14 | 2013-06-17 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 新規グルコキナーゼアクチベーターおよびその使用方法 |
| US8729084B2 (en) | 2010-05-06 | 2014-05-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzofuranyl analogues as GPR119 modulators |
| BR112012028445A2 (pt) | 2010-05-06 | 2016-07-19 | Bristol Myers Squibb Co | compostos de heteroarila bicíclica como moduladores de gpr119 |
| US8697739B2 (en) | 2010-07-29 | 2014-04-15 | Novartis Ag | Bicyclic acetyl-CoA carboxylase inhibitors and uses thereof |
| EP2431035A1 (en) | 2010-09-16 | 2012-03-21 | Æterna Zentaris GmbH | Novel Triazole Derivatives with Improved Receptor Activity and Bioavailability Properties as Ghrelin Antagonists of Growth Hormone Secretagogue Receptors |
| UA113500C2 (xx) | 2010-10-29 | 2017-02-10 | Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб | |
| JP6068352B2 (ja) | 2010-10-29 | 2017-01-25 | アッヴィ・インコーポレイテッド | アポトーシス誘発剤を含む固体分散体 |
| CA2817629C (en) | 2010-11-23 | 2019-08-13 | Abbvie Inc. | Salts and crystalline forms of an apoptosis-inducing agent |
| ES2603129T3 (es) | 2010-11-23 | 2017-02-23 | Abbvie Ireland Unlimited Company | Métodos de tratamiento utilizando inhibidores selectivos de Bcl-2 |
| PH12013501345A1 (en) | 2010-12-23 | 2022-10-24 | Purdue Pharma Lp | Tamper resistant solid oral dosage forms |
| TWI631963B (zh) | 2011-01-05 | 2018-08-11 | 雷西肯製藥股份有限公司 | 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法 |
| CN103917529B (zh) | 2011-11-11 | 2016-08-17 | 辉瑞大药厂 | 2-硫代嘧啶酮类 |
| AP2014007953A0 (en) | 2012-04-06 | 2014-09-30 | Pfizer | Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors |
| EP2850073B1 (en) | 2012-05-16 | 2017-07-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrimidinylpiperidinyloxypyridone analogues as gpr119 modulators |
| NZ703632A (en) | 2012-06-11 | 2016-01-29 | Bristol Myers Squibb Co | Phosphoramidic acid prodrugs of 5-[5-phenyl-4-(pyridin-2-ylmethylamino)quinazolin-2-yl]pyridine-3-sulfonamide |
| KR102122941B1 (ko) | 2012-07-13 | 2020-06-15 | 지티엑스, 인코포레이티드 | 선택적 안드로겐 수용체 조절자(sarms)를 이용한 안드로겐 수용체(ar) 양성 유방암의 치료 방법 |
| US10258596B2 (en) | 2012-07-13 | 2019-04-16 | Gtx, Inc. | Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS) |
| US9622992B2 (en) | 2012-07-13 | 2017-04-18 | Gtx, Inc. | Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs) |
| US9969683B2 (en) | 2012-07-13 | 2018-05-15 | Gtx, Inc. | Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS) |
| US10314807B2 (en) | 2012-07-13 | 2019-06-11 | Gtx, Inc. | Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS) |
| US10987334B2 (en) | 2012-07-13 | 2021-04-27 | University Of Tennessee Research Foundation | Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs) |
| US9744149B2 (en) | 2012-07-13 | 2017-08-29 | Gtx, Inc. | Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs) |
| LT6043B (lt) | 2012-08-27 | 2014-06-25 | Uab "Mibarsas" | Organinės trąšos sapropelio pagrindu ir jų gamybos būdas |
| WO2014039412A1 (en) | 2012-09-05 | 2014-03-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists |
| EP2892896B1 (en) | 2012-09-05 | 2016-06-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormore receptor-1 antagonists |
| WO2014052619A1 (en) | 2012-09-27 | 2014-04-03 | Irm Llc | Piperidine derivatives and compositions as modulators of gpr119 activity |
| AU2013348233C1 (en) | 2012-11-20 | 2018-09-06 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of sodium glucose cotransporter 1 |
| US9050345B2 (en) | 2013-03-11 | 2015-06-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazines as potassium ion channel inhibitors |
| JP6386527B2 (ja) | 2013-03-11 | 2018-09-05 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ | カリウムイオンチャネル阻害剤としてのピロロピリダジン |
| CN105026399B (zh) | 2013-03-11 | 2017-06-23 | 百时美施贵宝公司 | 作为钾离子通道抑制剂的吡咯并三嗪类化合物 |
| US9242966B2 (en) | 2013-03-11 | 2016-01-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Phthalazines as potassium ion channel inhibitors |
| CN105008347A (zh) | 2013-03-11 | 2015-10-28 | 百时美施贵宝公司 | 作为钾离子通道抑制剂的异喹啉类化合物 |
| US20140275082A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
| US9732074B2 (en) * | 2013-03-15 | 2017-08-15 | University Of Southern California | Methods, compounds, and compositions for the treatment of angiotensin-related diseases |
| JP6348582B2 (ja) | 2013-10-09 | 2018-06-27 | ファイザー・インク | プロスタグランジンｅｐ３受容体の拮抗薬 |
| US9580422B2 (en) | 2013-10-22 | 2017-02-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Isotopically labeled triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
| SI3119757T1 (en) | 2014-03-17 | 2018-08-31 | Pfizer Inc. | Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors for use in the treatment of metabolic and related disorders |
| RS58597B1 (sr) | 2014-04-04 | 2019-05-31 | Pfizer | Biciklično-spojena heteroaril ili aril jedinjenja i njihova upotreba kao irak4 inhibitora |
| WO2015160636A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Factor ixa inhibitors |
| MX2016015467A (es) | 2014-05-30 | 2017-03-23 | Pfizer | Derivados de carbonitrilo como moduladores selectivos del receptor de androgenos. |
| JP2017538769A (ja) | 2014-12-22 | 2017-12-28 | ファイザー・インク | プロスタグランジンｅｐ３受容体の拮抗薬 |
| CN104761548B (zh) * | 2015-04-27 | 2017-09-12 | 梯尔希（南京）药物研发有限公司 | 一种稳定同位素标记的二苯基磺酰胺类药物的制备方法 |
| MA42035A (fr) | 2015-05-05 | 2018-03-14 | Pfizer | 2-thiopyrimidinones |
| CA2987179C (en) | 2015-05-29 | 2020-08-25 | Pfizer Inc. | Heterocyclic compounds as inhibitors of vanin-1 enzyme |
| PL3310784T3 (pl) | 2015-06-17 | 2021-03-08 | Pfizer Inc. | Związki tricykliczne i ich zastosowanie jako inhibitory fosfodiesterazy |
| WO2016203335A1 (en) | 2015-06-18 | 2016-12-22 | Pfizer Inc. | Novel pyrido[2,3-b]pyrazinones as bet-family bromodomain inhibitors |
| JP2018527337A (ja) | 2015-08-13 | 2018-09-20 | ファイザー・インク | 二環式縮合ヘテロアリールまたはアリール化合物 |
| ES2865199T3 (es) | 2015-08-27 | 2021-10-15 | Pfizer | Compuestos de heteroarilo o arilo condensados bicíclicos como moduladores de IRAK4 |
| WO2017037567A1 (en) | 2015-09-03 | 2017-03-09 | Pfizer Inc. | Regulators of frataxin |
| CN105481844A (zh) * | 2015-12-08 | 2016-04-13 | 梁彦云 | 一种治疗高血压的药物组合物 |
| DK3397631T3 (da) | 2015-12-29 | 2021-05-25 | Pfizer | Substituerede 3-azabicyclo[3.1.0]hexaner som ketohexokinase-inhibitorer |
| CN106188115A (zh) * | 2016-07-13 | 2016-12-07 | 北京理工大学 | 廉价高效合成2‑二羟硼基‑n‑二甲异噁唑基‑n‑甲氧乙氧甲基苯磺酰胺的新方法 |
| AU2017296338A1 (en) | 2016-07-14 | 2019-01-03 | Pfizer Inc. | Novel pyrimidine carboxamides as inhibitors of vanin-1 enzyme |
| EP3487862A1 (en) | 2016-07-22 | 2019-05-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Glucokinase activators and methods of using same |
| AR109179A1 (es) | 2016-08-19 | 2018-11-07 | Pfizer | Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2 |
| CN116983302A (zh) | 2016-10-13 | 2023-11-03 | 特拉维尔治疗公司 | 用于治疗肾脏疾病或病症的联苯磺酰胺化合物 |
| WO2018162625A1 (en) | 2017-03-09 | 2018-09-13 | Truly Translational Sweden Ab | Prodrugs of sulfasalazine, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of autoimmune disease |
| WO2018220101A1 (en) | 2017-05-31 | 2018-12-06 | Truly Translational Sweden Ab | A pharmaceutical composition comprising a combination of methotrexate and novobiocin, and the use of said composition in therapy |
| EP3488868B1 (en) | 2017-11-23 | 2023-09-13 | medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH | Pharmaceutical composition for oral administration containing sulfasalazine and / or a sulfasalazine organic salt, production process and use |
| EP3489222A1 (en) | 2017-11-23 | 2019-05-29 | medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH | Sulfasalazine salts, production processes and uses |
| US11752173B2 (en) | 2017-12-19 | 2023-09-12 | Beijing Jiyuan Biological Technology Co., Ltd. | FGF21 and GLP1 double gene-modified mesenchymal stem cell and use in treating a metabolic disease |
| WO2019133445A1 (en) | 2017-12-28 | 2019-07-04 | Inception Ibd, Inc. | Aminothiazoles as inhibitors of vanin-1 |
| PE20210644A1 (es) | 2018-07-19 | 2021-03-23 | Astrazeneca Ab | METODOS DE TRATAMIENTO DE HFpEF EMPLEANDO DAPAGLIFLOZINA Y COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN LA MISMA |
| US11254660B2 (en) | 2018-08-31 | 2022-02-22 | Pfizer Inc. | Combinations for treatment of NASH/NAFLD and related diseases |
| MX2021003545A (es) | 2018-09-26 | 2021-05-27 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Formas solidas cristalinas de n-(1-((2-(dimetilamino)etil)amino)-2 -metil-1-oxopropan-2-il)-4-(4-(2-metil-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5- trihidroxi-6-(metiltio)tetrahidro-2h-piran-2-il)bencil)fenil)buta namida y metodos para su sintesis. |
| US11207299B2 (en) | 2018-10-04 | 2021-12-28 | Travere Therapeutics, Inc. | Biphenyl sulfonamide compounds for the treatment of type IV collagen diseases |
| WO2020102575A1 (en) | 2018-11-16 | 2020-05-22 | Inception Ibd, Inc. | Heterocyclic aminothiazoles and uses thereof |
| EP3972596B1 (en) | 2019-05-20 | 2025-07-16 | Pfizer Inc. | Combinations comprising benzodioxol as glp-1r agonists for use in the treatment of nash/nafld and related diseases |
| WO2020261144A1 (en) | 2019-06-28 | 2020-12-30 | Pfizer Inc. | 5-(thiophen-2-yl)-1h-tetrazole derivatives as bckdk inhibitors useful for treating various diseases |
| TW202115086A (zh) | 2019-06-28 | 2021-04-16 | 美商輝瑞大藥廠 | Bckdk抑制劑 |
| TWI771766B (zh) | 2019-10-04 | 2022-07-21 | 美商輝瑞股份有限公司 | 二醯基甘油醯基轉移酶２ 抑制劑 |
| WO2021155841A1 (en) | 2020-02-07 | 2021-08-12 | Gasherbrum Bio, Inc. | Heterocyclic glp-1 agonists |
| JP2022058085A (ja) | 2020-02-24 | 2022-04-11 | ファイザー・インク | ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤とアセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤との組合せ |
| FI4161927T3 (fi) | 2020-06-09 | 2024-10-03 | Pfizer | Spiroyhdisteitä melanokortiini-4-reseptorin antagonisteina ja niiden käyttöjä |
| TW202220672A (zh) | 2020-07-27 | 2022-06-01 | 瑞典商阿斯特捷利康公司 | 用達格列淨治療慢性腎臟病之方法 |
| JP2023536009A (ja) | 2020-07-27 | 2023-08-23 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | ダパグリフロジンによる慢性腎疾患の処置方法 |
| WO2022266370A1 (en) | 2021-06-17 | 2022-12-22 | Aria Pharmaceuticals, Inc. | Sparsentan for treating idiopathic pulmonary fibrosis |
| WO2023275715A1 (en) | 2021-06-30 | 2023-01-05 | Pfizer Inc. | Metabolites of selective androgen receptor modulators |
| EP4393920A4 (en) * | 2021-08-26 | 2025-12-24 | Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd | BIOLOGICAL ANTAGONIST CONTAINING AN AROMATIC RING, ITS PREPARATION PROCESS AND ITS USE |
| WO2023026180A1 (en) | 2021-08-26 | 2023-03-02 | Pfizer Inc. | Amorphous form of (s)-2-(5-((3-ethoxypyridin-2-yl)oxy)pyridin-3-yl)-n-(tetrahydrofuran-3- yl)pyrimidine-5-carboxamide |
| JP7735563B2 (ja) * | 2021-10-21 | 2025-09-08 | ニコヤ セラピューティクス（シャンハイ）カンパニー リミテッド | 二重アンタゴニスト及びその使用 |
| JP7704982B2 (ja) | 2021-12-01 | 2025-07-08 | ファイザー・インク | 糖尿病、腎疾患、ｎａｓｈおよび心不全を処置するための分枝鎖アルファケト酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害剤としての３－フェニル－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸誘導体 |
| ES3039638T3 (en) | 2021-12-06 | 2025-10-23 | Pfizer | Melanocortin 4 receptor antagonists and uses thereof |
| JP2025503136A (ja) | 2022-01-26 | 2025-01-30 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 前糖尿病の治療又は２型糖尿病の発症リスクを低減する際に使用するためのダパグリフロジン |
| EP4490155A1 (en) | 2022-03-09 | 2025-01-15 | Gasherbrum Bio, Inc. | Heterocyclic glp-1 agonists |
| EP4508047A1 (en) | 2022-04-14 | 2025-02-19 | Gasherbrum Bio, Inc. | Heterocyclic glp-1 agonists |
| WO2023224963A1 (en) * | 2022-05-16 | 2023-11-23 | Aria Pharmaceuticals, Inc. | Dual-acting angiotensin and endothelin receptor antagonists |
| WO2024075051A1 (en) | 2022-10-07 | 2024-04-11 | Pfizer Inc. | Hsd17b13 inhibitors and/or degraders |
| EP4605076A1 (en) | 2022-10-18 | 2025-08-27 | Pfizer Inc. | Patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 (pnpla3) modifiers |
| US20240182468A1 (en) | 2022-10-18 | 2024-06-06 | Pfizer Inc. | Compounds for the activation of ampk |
| CN115745983A (zh) * | 2022-11-23 | 2023-03-07 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 一种血管紧张肽和内皮肽受体拮抗剂及其应用 |
| EP4634180A1 (en) | 2022-12-15 | 2025-10-22 | Gasherbrum Bio, Inc. | Salts and solid forms of a compound having glp-1 agonist activity |
| CN120731201A (zh) | 2022-12-16 | 2025-09-30 | 辉瑞公司 | 含3-氟-4-羟基苯甲酰胺的抑制剂和/或降解剂及其用途 |
| KR20250151548A (ko) * | 2023-02-24 | 2025-10-21 | 장쑤 한서 파마슈티칼 그룹 캄파니 리미티드 | 방향족 고리계 함유 유도체 길항제의 염, 이의 제조 방법과 응용 |
| AU2024250528A1 (en) | 2023-04-14 | 2025-10-23 | Pfizer Inc. | Glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor antagonists and uses thereof |
| CN116731004B (zh) * | 2023-06-08 | 2025-11-25 | 李能刚 | 作为血管紧张素和内皮素受体双重拮抗剂的联苯磺酰胺 |
| WO2025099566A1 (en) | 2023-11-08 | 2025-05-15 | Pfizer Inc. | A crystalline form of 6-fluoro-3-(2,4,5-trifluoro-3-methoxyphenyl)-1-benzothiophene-2-carboxylic acid |
| WO2025149789A1 (en) * | 2024-01-09 | 2025-07-17 | Procos S.P.A. | Process for the preparation of sparsentan |
| LT7101B (lt) | 2024-01-16 | 2024-10-25 | Steponavičius Petras | Organinės trąšos sapropelio pagrindu ir jų gamybos būdas, panaudojant susmulkintus šiaudus, aukštapelkines durpes ir hidrogelį |
| TW202539633A (zh) | 2024-02-01 | 2025-10-16 | 美商輝瑞股份有限公司 | 葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體拮抗劑及其用途 |
| WO2025224599A1 (en) | 2024-04-22 | 2025-10-30 | Pfizer Inc. | Pyrrolidine-based glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor antagonists and uses thereof |
| WO2026013531A1 (en) | 2024-07-10 | 2026-01-15 | Pfizer Inc. | Spiro[2.5]octane compounds |
Family Cites Families (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4880804A (en) * | 1988-01-07 | 1989-11-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles |
| IL94390A (en) * | 1989-05-30 | 1996-03-31 | Merck & Co Inc | The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them |
| CA2020073A1 (en) * | 1989-07-03 | 1991-01-04 | Eric E. Allen | Substituted quinazolinones as angiotensin ii antagonists |
| US5240928A (en) * | 1989-07-03 | 1993-08-31 | Merck & Co., Inc. | Substituted quinazolinones as angiotensin II antagonists |
| EP0515535A4 (en) | 1990-02-13 | 1996-01-17 | Merck & Co Inc | Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element |
| PH30484A (en) * | 1990-02-19 | 1997-05-28 | Ciba Geigy | Acy compounds pharmaceutical composition containing said compound and method of use thereof |
| SU1724657A1 (ru) | 1990-02-26 | 1992-04-07 | Научно-Производственный Кооператив "Охрана Природы" | Способ приготовлени сапропелевого удобрени |
| FR2681067B1 (fr) | 1991-09-10 | 1993-12-17 | Elf Sanofi | Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
| IL99246A0 (en) * | 1990-09-10 | 1992-07-15 | Abbott Lab | Angiotensin ii receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them |
| US5250548A (en) * | 1990-09-10 | 1993-10-05 | Abbott Laboratories | Angiotensin II receptor antagonists |
| CA2057089A1 (en) | 1990-12-07 | 1992-06-08 | Eric E. Allen | Substituted pyrazolopyrimidines and imidazopyridazines as angiotensin ii antagonists |
| TW274551B (sk) | 1991-04-16 | 1996-04-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| CA2079982A1 (en) * | 1991-10-07 | 1993-04-08 | Stephen E. De Laszlo | Substituted pyrazino (2,3-d)-pyrimidinones as angiotensin ii antagonists |
| US5674883A (en) * | 1992-02-07 | 1997-10-07 | Roussel Uclaf | Derivatives of pyridone, their preparation process, the new intermediates obtained, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them |
| US5326776A (en) | 1992-03-02 | 1994-07-05 | Abbott Laboratories | Angiotensin II receptor antagonists |
| GB2264710A (en) * | 1992-03-04 | 1993-09-08 | Merck & Co Inc | Quinoline and azaquinoline angiotensin ii antagonists incorporating a substituted biphenyl element |
| DE4208304A1 (de) * | 1992-03-16 | 1993-09-23 | Merck Patent Gmbh | 2-oxochinolinderivate |
| US5514696A (en) * | 1992-05-06 | 1996-05-07 | Bristol-Myers Squibb Co. | Phenyl sulfonamide endothelin antagonists |
| US5256658A (en) | 1993-01-15 | 1993-10-26 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Angiotensin II inhibitors |
| DE4300912A1 (de) | 1993-01-15 | 1994-07-21 | Merck Patent Gmbh | Chinazolinderivate |
| ES2126061T3 (es) | 1993-03-24 | 1999-03-16 | American Home Prod | Piridopirimidinas substituidas como antihipertensores. |
| DE4320432A1 (de) | 1993-06-21 | 1994-12-22 | Bayer Ag | Substituierte Mono- und Bipyridylmethylderivate |
| ZA945190B (en) | 1993-07-30 | 1995-02-24 | Kotobuki Seiyaku Co Ltd | Carboxymethylidenecycloheptimidazole derivatives method or manufacturing the same and therapeutic agents containing these compounds |
| US5674879A (en) | 1993-09-24 | 1997-10-07 | G.D. Searle & Co. | Compositions including and methods of using conformationally restricted angiotensin II antagonist |
| US5438136A (en) | 1993-11-02 | 1995-08-01 | Merck & Co., Inc. | Benzo-fused macrocycles promote release of growth hormone |
| RU2041866C1 (ru) | 1994-01-20 | 1995-08-20 | Акционерное предприятие "Сапропель-Неро" | Способ добычи и получения сапропелевого удобрения |
| US5612359A (en) * | 1994-08-26 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
| FR2725987B1 (fr) | 1994-10-19 | 1997-01-10 | Sanofi Sa | Procede pour la preparation d'un derive de tetrazole sous deux formes cristallines et nouvelle forme cristalline de ce derive |
| IL116916A (en) * | 1995-02-06 | 2000-09-28 | Bristol Myers Squibb Co | Substituted biphenyl sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| US5760038A (en) * | 1995-02-06 | 1998-06-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists |
| NZ306734A (sk) * | 1995-04-04 | 2000-01-28 | Texas Biotechnology Corp | |
| GB9512697D0 (en) * | 1995-06-22 | 1995-08-23 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
| US5846990A (en) * | 1995-07-24 | 1998-12-08 | Bristol-Myers Squibb Co. | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
| WO1997029747A1 (en) | 1996-02-20 | 1997-08-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides |
| AU2074297A (en) * | 1996-03-12 | 1997-10-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
| US5939446A (en) * | 1996-04-09 | 1999-08-17 | Bristol-Myers Squibb Co. | Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists |
| IT1283620B1 (it) | 1996-04-19 | 1998-04-22 | Luso Farmaco Inst | "pirimidin-4-oni n-3 sostituiti ad attivita' aii antagonista" |
| JPH09291078A (ja) | 1996-04-25 | 1997-11-11 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | オルトメトキシフェニルピペラジニルアルコキシアリール基を有する新規イミダゾール誘導体及びその製造法 |
| TW536540B (en) | 1997-01-30 | 2003-06-11 | Bristol Myers Squibb Co | Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe |
| US5846985A (en) * | 1997-03-05 | 1998-12-08 | Bristol-Myers Squibb Co. | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
| CN1149196C (zh) * | 1998-07-06 | 2004-05-12 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 作为血管紧张肽和内皮肽受体双重拮抗剂的联苯基磺酰胺 |
-
1999
- 1999-07-01 CN CNB99808252XA patent/CN1149196C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-01 ID IDW20010015A patent/ID26984A/id unknown
- 1999-07-01 NZ NZ508118A patent/NZ508118A/en unknown
- 1999-07-01 EP EP99935406A patent/EP1094816B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-01 SK SK1882-2000A patent/SK18822000A3/sk unknown
- 1999-07-01 JP JP2000557835A patent/JP2002519380A/ja active Pending
- 1999-07-01 CA CA002336714A patent/CA2336714A1/en not_active Abandoned
- 1999-07-01 WO PCT/US1999/015063 patent/WO2000001389A1/en not_active Ceased
- 1999-07-01 IL IL14062299A patent/IL140622A0/xx unknown
- 1999-07-01 PT PT99935406T patent/PT1094816E/pt unknown
- 1999-07-01 CZ CZ200172A patent/CZ200172A3/cs unknown
- 1999-07-01 RU RU2001103044/04A patent/RU2001103044A/ru not_active Application Discontinuation
- 1999-07-01 ES ES99935406T patent/ES2318899T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-01 HU HU0104634A patent/HUP0104634A3/hu unknown
- 1999-07-01 DK DK99935406T patent/DK1094816T3/da active
- 1999-07-01 PL PL384282A patent/PL203771B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-07-01 AU AU50888/99A patent/AU767456B2/en not_active Ceased
- 1999-07-01 PL PL346443A patent/PL201048B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-07-01 EP EP08006531A patent/EP2002837A1/en not_active Withdrawn
- 1999-07-01 TR TR2001/00149T patent/TR200100149T2/xx unknown
- 1999-07-01 AT AT99935406T patent/ATE416772T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-07-01 KR KR1020017000186A patent/KR20010083092A/ko not_active Withdrawn
- 1999-07-01 EE EEP200100006A patent/EE200100006A/xx unknown
- 1999-07-01 GE GEAP19995709A patent/GEP20033114B/en unknown
- 1999-07-01 BR BR9911621-9A patent/BR9911621A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-07-01 DE DE69940063T patent/DE69940063D1/de not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-11-20 ZA ZA200006772A patent/ZA200006772B/en unknown
- 2000-12-22 LT LT2000123A patent/LT4854B/lt not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-05 NO NO20010062A patent/NO20010062L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-01-16 LT LT2001004A patent/LT4864B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-01-31 BG BG105205A patent/BG65404B1/bg unknown
- 2001-02-05 LV LV010017A patent/LV12639B/xx unknown
-
2010
- 2010-04-28 JP JP2010104028A patent/JP2010209096A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK18822000A3 (sk) | Bifenylsulfónamidy ako duálne antagonisty angiotenzínového a endotelínového receptora | |
| US6638937B2 (en) | Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists | |
| EP1237888B1 (en) | Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists | |
| CA2947338C (en) | Multi-fluoro-substituted compound as bruton's tyrosine kinase (btk) inhibitor | |
| KR100628407B1 (ko) | Ｘａ 인자 억제제로서의 질소 함유 헤테로비시클릭 화합물 | |
| ES2268011T3 (es) | Oxazolidinonas que contienen un grupo sulfonimida como antibioticos. | |
| WO2017148391A1 (zh) | 一种含氮杂环化合物、制备方法、中间体、组合物和应用 | |
| US20140135318A1 (en) | Substituted sulfonamides useful as antiapoptotic bcl inhibitors | |
| WO2005019188A1 (ja) | 縮合ピリミジン誘導体およびその用途 | |
| CN113490668B (zh) | 用于治疗与apj受体活性有关的疾病的化合物和组合物 | |
| KR20220113731A (ko) | 질소-함유 헤테로사이클릭 오토택신 억제제, 및 이를 함유하는 조성물 및 이의 용도 | |
| CA3251381A1 (en) | BICYCLIC HETEROARYL COMPOUNDS AND THEIR USES | |
| JP4658940B2 (ja) | 第Ｘａ因子阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体 | |
| CN118591534A (zh) | 新颖苯并咪唑吡啶衍生物 | |
| MXPA00012396A (en) | Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists | |
| RO125159A2 (ro) | Bifenilsulfonamide ca antagonişti dubli ai receptorilor pentru angiotensină şi endotelină | |
| US20250346592A1 (en) | Heterocyclic pad4 inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FB9A | Suspension of patent application procedure |