CN106188115A

CN106188115A - 廉价高效合成2‑二羟硼基‑n‑二甲异噁唑基‑n‑甲氧乙氧甲基苯磺酰胺的新方法

Info

Publication number: CN106188115A
Application number: CN201610552008.8A
Authority: CN
Inventors: 章军; 李键; 周智明
Original assignee: Beijing Institute of Technology BIT
Current assignee: Beijing Institute of Technology BIT
Priority date: 2016-07-13
Filing date: 2016-07-13
Publication date: 2016-12-07

Abstract

本发明名称：2‑二羟硼基‑N‑二甲异噁唑基‑N‑甲氧乙氧甲基苯磺酰胺的全称为2‑二羟硼基‑N‑(3,4‑二甲基异噁唑‑5‑基)‑N‑(甲氧乙氧甲基)苯磺酰胺，该化合物是一些非肽类血管紧张素II AT₁受体与内皮素ET_A受体双重拮抗剂的关键中间体，如BMS‑248360,BMS‑346567等。同时，它也是一些联苯磺酰胺类内皮素ET_A受体拮抗剂的关键中间体，如BMS‑193884，BMS‑207940等。本发明提供了一种廉价高效合成2‑二羟硼基‑N‑(3,4‑二甲基异噁唑‑5‑基)‑N‑(甲氧乙氧甲基)苯磺酰胺的新方法，属于有机合成领域。本发明以廉价的苯磺酰氯为初始原料，用邻位锂化法代替了传统的溴‑锂交换法，通过简单的三步反应直接高效地制得目标化合物。该方法合成路线简单、相对于传统的溴‑锂交换合成法成本大大降低、产率高、环境污染小，适合于实验室制备和工业化生产。

Description

廉价高效合成2-二羟硼基-N-二甲异噁唑基-N-甲氧乙氧甲基苯磺酰胺的新方法

(一)技术领域

本发明提供了一种廉价高效合成2-二羟硼基-N-二甲异噁唑基-N-甲氧乙氧甲基苯磺酰胺的新方法，属于有机合成领域。

(二)背景技术

高血压是21世纪常见的严重危害人类健康的心血管疾病，也是冠心病、脑血管疾病、肾血管疾病的主要致病因素。虽然目前高血压治疗药物种类繁多,但仍有1/3以上的患者用药后效果不理想,所以仍需研制开发新型的高血压治疗药物以满足患者需要。

非肽类血管紧张素ⅡAT₁受体拮抗剂(AⅡAT₁RA)是新型的抗高血压药物，它的作用机制新颖、疗效确切、耐受性好，与传统降压药相比，各种常见副作用的发生率明显要低，降压作用显著。内皮素受体拮抗剂具有治疗心衰、心肌缺血、心律失常和高血压的作用。

近期的研究表明血管紧张素II和内皮素之间存在正向双反馈机制，血管紧张素II受体和内皮素受体双重拮抗剂(DARAs)对血管紧张素II受体和内皮素受体兼有拮抗作用，比单一的血管紧张素II受体拮抗剂或内皮素受体拮抗剂疗效更好，适应范围更广，是一类潜在的可用于治疗高血压及其并发症的药物。

2-二羟硼基-N-二甲异噁唑基-N-甲氧乙氧甲基苯磺酰胺是一些非肽类血管紧张素II AT₁受体与内皮素ET_A受体双重拮抗剂的关键中间体，如BMS-248360,BMS-346567,XJY-Ig等。同时，它也是一些联苯磺酰胺类内皮素ET_A受体拮抗剂的关键中间体，如BMS-193884，BMS-207940等。

文献调研表明，迄今为止所有合成2-二羟硼基-N-二甲异噁唑基-N-甲氧乙氧甲基苯磺酰胺的方法均沿用一种传统的溴-锂交换法，该法存在合成路线长，反应步骤多，原辅材料消耗大，初始原料价格较贵等明显不足。

探索一种合成路线简捷，操作方便，初始原料低廉且产率较高，适于实验室制备和工业化生产的直接高效合成2-二羟硼基-N-二甲异噁唑基-N-甲氧乙氧甲基苯磺酰胺的新方法的重要性显然易见。

(三)发明内容

本发明的目的是提供一种由廉价的苯磺酰氯为初始原料，通过邻位锂化法合成2-二羟硼基-N-二甲异噁唑基-N-甲氧乙氧甲基苯磺酰胺的新方法。该方法合成路线简捷、原料成本低、产率较高、环境污染小。

为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：

通式(I)的化合物：

其中R¹表示：氢、烷氧基、C₁-C₄的烷基。

R²表示：氢、烷氧基、C₁-C₄的烷基。

通式(I)的化合物更为理想的是：其中R¹代表甲基；R²代表甲基。

通式(I)化合物的具体合成路线如下：

参照上述通式(I)化合物的反应图解式，将苯磺酰氯溶于吡啶，加入3,4-二甲基-5-氨基异噁唑、4-二甲氨基吡啶，于70℃下搅拌反应过夜，经酸化、过滤、乙醇-水反滴法重结晶制得相应的式3化合物。将所得式3化合物溶于无水四氢呋喃中，室温下加入氢化钠，用于氮气保护及40℃下反应30min,然后降温至0℃，加入甲氧基乙氧基氯甲烷的四氢呋喃溶液，于40℃及N₂保护下搅拌反应过夜。次日，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤合并萃取液，无水硫酸镁干燥，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:3.5)分离后制得相应的式4化合物。

将所得式4化合物溶于无水四氢呋喃，于氮气保护和搅拌下冷却至-100℃，逐滴滴加正丁基锂。滴毕，于-76℃下搅拌20min，

然后逐滴滴加硼酸三正丁酯。滴毕，于-70℃下搅拌10min，然后于室温搅拌2h，加入1N盐酸淬灭，再经萃取、柱层析等纯制步骤制得相应的式(I)目标产物。

步骤1)中所用原料为价廉易得的苯磺酰氯和3,4-二甲基-5-氨基异噁唑。

步骤1)中所用的4-二甲氨基吡啶是用于此酰化反应的高效催化剂。

步骤1)中苯磺酰氯、3,4-二甲基-5-氨基异噁唑、4-二甲氨基吡啶的摩尔比为10:10:1。

步骤2)中所用的甲氧基乙氧基氯甲烷为取代磺酰胺N上氢的有效保护基。

步骤2)中N-(3,4-二甲基异噁唑-5-基)苯磺酰胺、氢化钠、甲氧基乙氧基氯甲烷的摩尔比为1：2.5：1.5。

步骤3)中二羟硼基的引入使用的是邻位锂化反应，而不是此前所有文献报道的溴-锂交换反应。

步骤3)中N-(3,4-二甲基异噁唑-5-基)-N-(甲氧乙氧甲基)苯磺酰胺、正丁基锂、硼酸三正丁酯摩尔比为1：1.3：1.2。

本发明的优点为：

在合成通式(I)所表示目标化合物时，由于采用了邻位锂化法代替传统的溴-锂交换法，探索出一条以廉价的苯磺酰氯为初始原料，经三步反应得到目标产物合成方法。该方法合成路线简单，相对于传统的溴-锂交换合成法成本大大降低，产率高，环境污染小，适合于实验室制备和工业化生产。

(四)具体实施方式

实施例1

N-(3,4-二甲基异噁唑-5-基)苯磺酰胺(3)的制备

将1766mg(10mmol)苯磺酰氯溶于16mL吡啶中，加入1121mg(10mmol)3,4-二甲基-5-氨基异噁唑、122mg(1mmol)DMAP，于70℃下搅拌反应过夜。将反应液倾入200mL碎冰水中，搅拌片刻后过滤，得到橙黄色滤液，用6N的盐酸将滤液酸化至PH＝2，析出大量土黄色沉淀，过滤，用少量冰水淋洗沉淀，至淋洗液的PH＝4，自然风干。乙醇/水重结晶两遍，得1663mg白色棒状晶体，产率为65.9％。mp：149℃-150℃。IR(KBr),νmax/cm^-1：3009，2824，2765，1648，1433，1351，1170，1123，737，708；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:1.90(s,3H)，2.17(s,3H)，6.80(br,1H)，7.47～7.80(m,5H)；MS(ESI),m/z:253.1[M+H]⁺。

实施例2

N-(3,4-二甲基异噁唑-5-基)-N-(甲氧乙氧甲基)苯磺酰胺(4)的制备

将N-(3,4-二甲基异噁唑-5-基)苯磺酰胺(3556mg，14.1mmol)溶于40mL四氢呋喃，用冰浴降温至0℃，分批加入氢化钠(1410mg，60％,35.25mmol)，于氮气保护及40℃下反应30分钟，然后降温至0℃，用注射器逐滴加入甲氧基乙氧基氯甲烷的(2635mg,21.15mmol)四氢呋喃(4mL)溶液。加毕，于40℃及N₂保护下搅拌反应过夜。次日，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤合并萃取液，无水硫酸镁干燥，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:3.5)分离后减压浓缩,得到4.08g淡黄色粘稠液体,产率为85.0％。bp_15Pa＝168℃-170℃。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:1.94(s,3H)，2.22(s,3H)，,3.34(s,3H)，3.46(t,J＝4.59Hz,2H)，3.72(t,J＝4.53Hz,2H)，5.04(s,2H)，7.52～7.83(m,5H)；MS(ESI),m/z:363.2[M+Na]⁺。

实施例3

2-二羟硼基-N-(3,4-二甲基异噁唑-5-基)-N-(甲氧乙氧甲基)苯磺酰胺(I)的制备

将N-(3,4-二甲基异噁唑-5-基)-N-(甲氧乙氧甲基)苯磺酰胺(1944mg，5.71mmol)溶于20mL无水四氢呋喃，于氮气保护和搅拌下冷却至约-100℃。向反应体系中逐滴滴加正丁基锂(4.7mL，1.6M,7.52mmol))。滴毕，于-76℃下搅拌20min，然后逐滴滴加硼酸三正丁酯(1.75mL,6.85mmol)。滴毕，于-70℃下搅拌10min，然后于室温搅拌2h。在冰水浴冷却下加入60mL 1N盐酸淬灭，于室温下搅拌1h。分出有机层，水层经乙酸乙酯萃取，合并有机层和萃取液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝40：1)分离,减压浓缩后得到1099mg柠檬色粘稠液体,产率为50.1％。IR(KBr),νmax/cm^-1:3364(V_O-H),2928(V_-CH2,-CH3),1654(V_C＝N),1455(V_C＝C,Ar),1336,1011(V_O＝S＝O)；¹H-NMR(400MHz，CDCl3)δ:1.95(s,3H)，2.22(s,3H)，3.24(m,5H)，3.52(t,J＝4.59Hz,2H)，5.08(s,2H)，5.8 1(s,1H)，6.50(s,1H)，7.48～7.69(m,4H)；MS(ESI),m/z:385.2[M+H]⁺。

Claims

1.通式(I)的化合物：

其中R¹代表氢、烷氧基、C₁-C₄的烷基；

R²代表氢、烷氧基、C₁-C₄的烷基。

2.权利要求1的化合物，是一些非肽类血管紧张素II AT₁受体与内皮素ET_A受体双重拮抗剂的关键中间体。

3.一种由廉价的苯磺酰氯通过邻位锂化法合成2-二羟硼基-N-(3,4-二甲基异噁唑-5-基)-N-(甲氧乙氧甲基)苯磺酰胺的新方法，其具体路线如下：

其特征在于具体步骤为：

1)缩合反应

将苯磺酰氯溶于吡啶，加入3,4-二甲基-5-氨基异噁唑、4-二甲氨基吡啶，于70℃油浴下搅拌反应过夜。次日，将反应液倾入冰水中，搅拌片刻后滤除固体。滤液用6N盐酸酸化至PH＝2，有大量土黄色沉淀析出，过滤，少量冰水淋洗固体，至淋洗液PH＝4，自然风干。用乙醇-水反滴法重结晶两次得白色棒状晶体。纯度大于99％。其中苯磺酰氯、3,4-二甲基-5-氨基异噁唑、4-二甲氨基吡啶的摩尔比为10:10:1。

2)取代磺酰胺N上氢的保护反应

将步骤1得到的N-(3,4-二甲基异噁唑-5-基)苯磺酰胺溶于四氢呋喃，加入氢化钠，于氮气保护及40℃下反应30分钟，然后降温至0℃，用注射器加入甲氧基乙氧基氯甲烷的四氢呋喃溶液。加毕，于40℃及N₂保护下搅拌反应过夜。次日，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤合并萃取液，无水硫酸镁干燥，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:3.5)分离后得到淡黄色粘稠液体。其中N-(3,4-二甲基异噁唑-5-基)苯磺酰胺、NaH、MEMCl摩尔比为1：2.5：1.5。

3)邻位锂化法制苯硼酸的反应

将步骤2得到的N-(3,4-二甲基异噁唑-5-基)-N-(甲氧乙氧甲基)苯磺酰胺溶于无水四氢呋喃，于氮气保护和搅拌下冷却至-100℃左右。向反应体系中逐滴滴加正丁基锂。滴毕，于-76℃下搅拌20min，然后逐滴滴加硼酸三正丁酯。滴毕，于-70℃下搅拌10min，然后于室温搅拌2h。在冰水浴冷却下加入适量1N盐酸后，于室温下搅拌1h。分出有机层，水层经乙酸乙酯萃取，合并有机层和萃取液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝40：1)分离得到柠檬色粘稠液体。其中N-(3,4-二甲基异噁唑-5-基)-N-(甲氧乙氧甲基)苯磺酰胺、正丁基锂、硼酸三正丁酯的摩尔比为1：1.3：1.2。

4.根据权利要求3所述的一种由廉价的苯磺酰氯通过邻位锂化法合成2-二羟硼基-N-(3,4-二甲基异噁唑-5-基)-N-(甲氧乙氧甲基)苯磺酰胺的新方法，其特征在于：步骤1)中所用原料为廉价易得的苯磺酰氯和3,4-二甲基-5-氨基异噁唑。

5.根据权利要求3所述的一种由廉价的苯磺酰氯通过邻位锂化法合成2-二羟硼基-N-(3,4-二甲基异噁唑-5-基)-N-(甲氧乙氧甲基)苯磺酰胺的新方法，其特征在于：步骤1)中所用的4-二甲氨基吡啶是用于此酰化反应的高效催化剂。

6.根据权利要求3所述的一种由廉价的苯磺酰氯通过邻位锂化法合成2-二羟硼基-N-(3,4-二甲基异噁唑-5-基)-N-(甲氧乙氧甲基)苯磺酰胺的新方法，其特征在于：步骤1)中苯磺酰氯、3,4-二甲基-5-氨基异噁唑、4-二甲氨基吡啶的摩尔比为10:10:1。

7.根据权利要求3所述的一种由廉价的苯磺酰氯通过邻位锂化法合成2-二羟硼基-N-(3,4-二甲基异噁唑-5-基)-N-(甲氧乙氧甲基)苯磺酰胺的新方法，其特征在于：步骤2)中所用的甲氧基乙氧基氯甲烷为取代磺酰胺N上氢的有效保护基。

8.根据权利要求3所述的一种由廉价的苯磺酰氯通过邻位锂化法合成2-二羟硼基-N-(3,4-二甲基异噁唑-5-基)-N-(甲氧乙氧甲基)苯磺酰胺的新方法，其特征在于：步骤2)中N-(3,4-二甲基异噁唑-5-基)苯磺酰胺、氢化钠、甲氧基乙氧基氯甲烷的摩尔比为1：2.5：1.5。

9.根据权利要求3所述的一种由廉价的苯磺酰氯通过邻位锂化法合成2-二羟硼基-N-(3,4-二甲基异噁唑-5-基)-N-(甲氧乙氧甲基)苯磺酰胺的新方法，其特征在于：步骤3)中二羟硼基的引入使用的是邻位锂化反应，而不是此前所有文献报道的溴-锂交换反应。

10.根据权利要求3所述的一种由廉价的苯磺酰氯通过邻位锂化法合成2-二羟硼基-N-(3,4-二甲基异噁唑-5-基)-N-(甲氧乙氧甲基)苯磺酰胺的新方法，其特征在于：步骤3)中N-(3,4-二甲基异噁唑-5-基)-N-(甲氧乙氧甲基)苯磺酰胺、正丁基锂、硼酸三正丁酯摩尔比为1：1.3：1.2。