MX2008011227A

MX2008011227A - Receptores antagonistas de accion nueva y doble en los receptores at1 y eta.

Info

Publication number: MX2008011227A
Application number: MX2008011227A
Authority: MX
Inventors: Ramesh Chandra Gupta; Vikrant Vijaykumar Jagtap; Appaji Baburao Mandhare; Tim Perkins; Christer Westerlund
Original assignee: Torrent Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2006-03-03
Filing date: 2007-03-01
Publication date: 2009-02-10
Also published as: JP2009529005A; AU2007221495B2; TW200800975A; EP1996588A1; AR059883A1; KR20080104052A; CA2644578A1; RU2425833C2; US20100010035A1; ZA200807382B; AU2007221495A1; RU2008139321A; CN101437818A; WO2007100295A1; EP1996588A4; BRPI0708507A2

Abstract

La presente invención refiere a un nuevo compuesto de fórmula [fórmula química deber se insertada aquí] en el cual R1, R2, R3 y R31 se encuentran como están especificados aquí. Esta invención además refiere a un método para la preparación de estos así como combinación de nuevos componentes con agentes previamente conocidos. Esta invención refiere además al uso de las combinaciones de los componentes antes mencionados para la preparación de un medicamento para tratar diferentes tipos de hipertensión, aliviando diferentes tipos de daños en órgano, tratando o previniendo diabetes enfermedades de los riñones, tratando desordenes mediáticos de endotelinas y angiotesinas y tratamiento de cáncer de próstata.

Description

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos compuestos y a un método de preparación del mismo. Estos compuestos son antagonistas receptores de acción dual (DARA) en receptores AT1 y ETA. La invención también se refiere a las combinaciones de los nuevos compuestos con agentes previamente conocidos. La invención también se refiere al uso de los compuestos mencionados anteriormente y a las combinaciones para la preparación de un medicamento para tratar la hipertensión de diferentes clases, aliviar daños a los órganos de diferentes clases, tratando o previniendo la neuropatía diabética y tratar los desórdenes transmitidos por angiotensina y endotelina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Y TÉCNICA ANTERIOR La hipertensión es claramente una condición dominante, con implicaciones económicas y de salud importantes tanto para los individuos como para la sociedad. A pesar de la presencia de muchas clases de agentes antihipertensivos en el mercado, más del 40% de los pacientes tratados por hipertensión no tienen su presión sanguínea bien controlada. Dada la naturaleza de enfermedades cardiovasculares multi-factoriales que incluyen la hipertensión, la selección del objetivo simultáneo de más de un mecanismo psicológico parece una estrategia plausible para lograr mejores efectos. Con en angiotensin-ll (Ang-ll) y su receptor ATI como agente establecido para el tratamiento de la hipertensión y fallas cardiacas, se ha estado incrementando el interés en los efectos biológicos de otros péptidos vaso-activos. La hemostasia cardiovascular se relaciona con una plática cruzada entre los sistemas de la endotelina y la renin-angiotensina, cada sistema exagera las respuestas del otro. Así, el Ang-ll estimula la liberación de sínteis de prepo-endotelina mRNA y ET-1. El ET-1 media parte del Ang-ll que induce una excesiva proliferación celular inherente en un órgano final dañado. El pre-tratamiento con un receptor ETA antagonista desafía el incremento de presión en la sangre evocado por una infusión de Ang-ll. La interacción del sistema de endotelina y de renin-angiotensina, dos sistemas vaso activos principales, hace por lo tanto un objetivo combinado especialmente atractivo. Un antagonista mezclado endotelina-angiotensina no solo podría mejorar el efecto antihipertensivo del AT1 bloqueado sino también atenuar la severidad del daño del órgano final como se muestra en varios modelos de hipertensión en ratones. Así, una dosis sub efectiva de un antagonista receptor AT1 Losarían, da como resultado una normalización de presión sanguínea cuando se combina con un antagonista ETA, y la combinación también reduce la hipertrofia cardiaca e incrementa la sobre vivencia cuando se compara con el tratamiento utilizando únicamente Losartán (Bohlender J. Y colaboradores, hipertensión 2000:35:992-7). Las razones para continuar con un antagonista receptor de acción dual en vez de una combinación fija son varias. Primeramente, a partir de un punto regulatorio, cada compuesto en una combinación fija tiene que ser documentado en una monoterapia. A partir de entonces la combinación fija tiene que ser documentada clínicamente en un estudio factorial y en estudios complementarios. También los estudios toxicológicos tienen que desarrollarse con dos drogas combinadas. En contraste, un antagonista receptor de acción dual será documentado en una forma rutinaria para un nuevo compuesto.

En segundo lugar, incluir un antagonista ETA en una combinación fija no es una opción ya que la mayoría de los antagonistas ETA tienen efectos toxicológicos. Par evitar los efectos adversos inherentes en el bloqueo ETA un nuevo antagonista receptor de acción dual será designado para tener una alta afinidad para el AT1 que para el ETA. Sin embargo, la afinidad para el ETA no debe ser nula. Así, el nuevo antagonista receptor que actúa de manera dual tiene una actividad para ambos receptores AT1 y ETA. Además, para evitar el bloqueo de las acciones positivas transportadas a través del receptor ETB (vasodilatación, natriuresis y compensación ET-1 ) y a través de los receptores AT2 (la vasodilatación y los efectos anti proliferativos) los nuevos compuestos deberán preferentemente seleccionar el objetivo sólo en los receptores AT1 y ETA. Los antagonistas de endotelina y los antagonistas de angiotensina II, no son antagonistas AT1 y ETA duales, para utilizarse en el tratamiento de la hipertensión ya previamente conocido. Por ejemplo, WO 98/49162, para Texas Biotechnoogy Corp., divulga los sulfonamidas heteroaromáticos como los antagonistas de endotelina. Del mismo modo, EP 513 979 A1 , para Merck y Co., Inc, divulga los antagonistas de angiotensina II que incorpora un tiofeno substituido o furano.

Bristol-Myers Squibbs ha descrito varias series de receptores duales (Jae y colaboradores., ácidos carboxílicos Pirrolidina-3 como antagonista de endotelina 5. El antagonista ETA altamente selectivo, potente y oralmente activo, J. Med. Chem 2001 , 44:3978-3984; Tellew y colaboradores, Descubrimiento de 4'-(lmidazol-1-y1)metilibifenilo- 2-sulfonamidas como antagonistas receptores duales de endotelina/ angiotensina II. Bio. & Med. Chem. Lett., 2003, 13: 1093-1096, US2002143024, W000/001389, y W001/044239). Sin embargo, los compuestos de conformidad con la presente invención no han sido previamente divulgados. Además, se ha mostrado que la selectividad de los compuestos de la presente invención tienen una selectividad inesperada para un AT1 a ETA, es decir el índice entre las afinidades para AT1 y ETA.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objeto de la presente invención es un compuesto de la fórmula En donde R3 tiene cualquiera de las fórmulas En donde R1 es seleccionado de en donde R2 es cada hidrógeno, halógeno independiente, C C8 alquilo, halo-Cr C8 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C2-C8 alkenilo, C2-C8 alkinilo, CrC8 alcoxi-Ci-C8 alquilo, CrCe alcoxi, ariloxi, C C8 alcoxi-C C8 alcoxi, ciano, hidroxilo, hidroxi-CVCe alquilo, nitro, (CH2)wNR18R19 en donde w es 0, 1 , 2, o 3 y R18 y R19 son independientemente hidrogeno, CrC8 alquilo, arilo, arilo-CrC8 alquilo, heteroarilo, heteroarilo-CrC8 alquilo o pueden juntos formar una estructura de anillo saturada o no saturado integrado por cinco o seis miembros que opcionalmente contienen de uno a dos heteroátomos, seleccionados del oxigeno, sulfuro o nitrógeno y puede ser opcionalmente sustituido por C C8 alquilo, hdroxilo o oxo; R4 es un sistema de anillo mono o bicíclico integrado por cinco o seis miembros que tiene de uno a tres heteroátomos, seleccionados de O, N y S de modo tal que piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, imidazolil, triazolil, tetrazolilo y piridotiazolilo cada uno de los cuales puede opcionalmente ser substituido, cuando sea apropiado por uno o más de los siguientes: hidrógeno, halógeno, ciano, C C8 alquilo, C1 -C8 alcoxilo, trifluorometilo, y -COR32; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno C C8 alquilo, COOR13, -CO-NR18R19, ciano y -NR18R19, o R5 y R6 pueden estar integrados de cinco a seis estructuras de anillo arilo o anillo heteroarilo de cicloalquilo, que tienen uno a dos heteroátomos, seleccionados a partir de O, N y S, los cuales pueden ser substituidos con C C8 alquilo, Ci-C8 alcoxilo o hidroxilo; en donde R18 y R19 están independientemente seleccionados a partir del hidrógeno, C Ca alquilo, arilo-CrC8 alkil, heteroarilo-Ci-C8 alquilo, (C3-C8 cicloalquilo)-CrC8 alquilo o pueden juntos formar de cinco a seis miembros saturados en la estructura de anillo que opcionalmente contiene de uno a dos heteroátomos seleccionados de O, N y S; R7 y R8 son cada uno independientes de CrC8 alquilo, hidroxy-CrC8 alquilo, C3-C8 cicloalkyilo, hidroxy substituido C3-C8 cicloalquilo, C C8 alcoxi-CrCe alquilo, hidroxy substituido C1 C8 alcoxi-CrC8 alquilo, o R7 y R8 juntos forman un ciclobutilo, ciclopentilo, cicloexilo, anillo de tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, el cual puede ser opcionalmente substituido con uno o más grupos de hidroxilo. R9 es independiente de C C8 alquilo, hidroxi-CrCa alquilo, hidroxi substituyendo halo-C Cs alquilo, C3-C8 cicloalquilo, (C3-C8 cicloalquilo)-C C8 alquilo, arilo-CrCa alquilo, CrC8 alcoxilo, hidroxilo substituye CrC8 alcoxilo, Ci-C8 alcoxilo-Cr C8 alquilo, hidroxilo substituye C1-C8 alcoxilo-C C8 alquilo, C C8 alkilcarbonilo, arilcarbonilo, carboxi, C C8 alcoxicarbonilo, u heteroarilo-Ci-C8 alquilo; R9a es independientemente CrC8 alquilo, C C8 alcoxi-C¡-C8 alquilo, C1-C8 alkilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, carboxi, C C8 alcoxi y -COOR13; R10 es hidrógeno, CrC8 alquilo, (C3-C8 cicloalquilo)-C C8 alquilo, o arilo-Cr C8 alquilo; R1 1 es independiente de C1-C8-alquilo, CrC8 alcoxi, arilo-CrC8 alquilo, heteroaril-C C8 alquilo y (C3-C8 cicloalquilo)-C1-C8 alquilo; R12 es hidrogeno, halógeno, C C8 alquilo, -COOR17, C¡-C8 alquilo-CrC8 tioalquilo, CrCe alcoxilo or C¡-C8 alcoxilo-CrCs alquilo, nitro, NHR24; R13 independientemente es hidrógeno, Ci-C8 alquilo, arilo y hetero-arilo; R14 es independientemente hidrógeno, CrC8 alquilo, arilo, NHCOR13 y NR18, R19, en donde R18, R19 son independientemente seleccionados del hidrógeno, C1 -C8 alquilo, arilo-CrCe alquilo, o pueden juntos de manera opcional formar una estructura de anillo saturado de cinco o seis membranas que opcionalmente contienen uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N y S; E es un solo vínculo, -(CH2)- o -S-; R17 es hidrógeno, C1-C4 alquilo opcionalmente sustituido con arilo; R21 es (a) CrC8 alquilo, halo-C C8 alquilo, arilo-CrCe alquilo, o heteroarilo-CrC8 alquilo, (b) -(CH2)NR18R19, en donde R18 and R19 son independientes del hidrógeno, CrC8 alquilo, arilo, heteroarilo o pueden formar juntos una estructura de anillo saturada o insaturada de cinco a seis miembros que contienen uno a dos heteroátomos seleccionados de 0, N y S, (c) arilo o (d) heteroarilo; R22 es (a) -C02R13, -0O2-CrC8 alquilo, -CO-NR18R19, o (b) -(CH2)NR18R19, en donde R18 and R19 son independientes del hidrógeno, C C8 alquilo, arilo, heteroarilo o pueden formar juntos una estructura de anillo saturada o insaturada de cinco a seis miembros que opcionalmente contengan uno o dos heteroátomos, seleccionados de O, N, y S; R23 es (a) hidrógeno, Ci-C8 alquilo, arilo, C^C8 alcoxi, halógeno, heteroarilo, heteroarilo-CrCe alquilo, C3-C6 cicloalquilo, (C3-C8 cicloalquiloJ-CVCe alquilo, -CH2COOR13, - CH2CONHR13, o trifluorometil, en donde ya sea los residuos de arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con hidrógeno, halógeno, CrC8 alquilo, d-C8 alcoxi, ciano, trifluorometil, nitro, amino, -NHS02-R13, -S02NHR13, -COOR13, -CONHR13, (b) -(CH2)NR18R19, en donde R18 y R19 son independientes del hidrógeno, C C8 alquilo, arilo, heteroarilo o pueden juntos formar una estructura de anillo saturada o insaturada de cinco o seis miembros que opcionalmente contiene de uno a dos heteroátomos, seleccionados del oxígeno, sulfuro y nitrógeno, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituido con hidrógeno, halógeno, CrC8 alquilo, CrC8 alcoxi, ciano, trifluorometil, nitro, amino, -NHS02-R14, -S02NHR24, COOH, -COOR17, o -CONHR14; R24 es Ci-C8 alquilo, C Ca alcoxi, arilo, heteroarilo, arilo-Ci-C8 alquilo, heteroarilo-C Ce alquilo, (C3-C8 cicloalquiloJ-CrCs alquilo, y trifluorometil, en donde tanto los residuos de arilo como el heteroarilo son opcionalmente mono o disustituidos con halógeno, CrC8 alquilo, C C8 alcoxi, ciano, trifluorometil, nitro, amino, -N HS02-R 1 3, -S02N H R 1 3, COOR 1 3, -CON H R1 3, -(CH2) N R1 8R 1 9, en donde R18 y R19 son independientes del hidrógeno, CrC8 alquilo, o pueden juntos formar una estructura de anillo saturada o insaturada de cinco o seis miembros que opcionalmente tienen uno o dos heteroátomos, seleccionados de 0, N y S; R24 es CrC8 alquilo, C¡-C8 alcoxi, arilo, heteroarilo, arilo-d-C8 alquilo, heteroarilo-C¡-C8 alquilo, (C3-C8 cicloalquiloJ-CrCs alquilo, and trifluorometil, en donde todos los residuos de arilo y heteroarilo son opcionalmente mono- o disustituidos con halógeno, CrC8 alquilo, C C8 alcoxi, ciano, trifluorometil, nitro, amino, - N HS02-R 1 3, -S02N HR 1 3, COOR 1 3, -CON H R 1 3, -(CH2) N R 1 8R1 9, en donde R18 y R19 son independientes del hidrógeno, C C8 alquilo, o pueden formar juntos una estructura de anillo saturada o insaturada de cinco a seis miembros opcionales que tienen uno o dos heteroátomos, seleccionados de 0, N y S; R25 es independiente de C -C6 alquilo, (C3-C6 cicloalquilo)-C¡-C8 alquilo; R27 is H, arilo, heteroarilo, C¡-C8 alquilo, C¡-C8 alcoxi, 0-arilo, O-heteroarilo, S-arilo, S-eteroarilo o NR18R19, en donde R18 y R19 son independientemente seleccionados de H, C C8 alquilo, heteroarilo-C¡-C8 alquilo, (C3-C8 cicloalquilo)-C -C8 alquilo, o puden formar juntos una estructura de anillo saturada de cinco o seis miembros que opcionalmente contengan de uno a dos heteroátomos seleccionados de 0, N y S, los cuales pueden ser además sustituidos con C C8 alquilo, en donde los residuos de arilo y el heteroarilo son opcionalmente mono - o disustituidos con halógeno, C C8 alquilo, CVC8 alcoxi, trifluorometil; R28 y R28a son cada uno independientes del hidrógeno, halógeno, d-C8 alquilo, hydroxy-C C8 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, (C-C8 cicloalquilo)-C C8 alquilo, arilo, heteroarilo, arilo-C C8 alquiló, CrC8 tío alquilo, C C8 alcoxi, C C8 alcoxi-C C8 alquilo o R28 and R28a juntos con el átomo de carbono al cual fueron unidos a partir de un anillo C3-C8 de cicloalquilo; R29 es (a) -(CH2)w-COOR17, (b) -(CH2)w-(C=0)NR18R19, en donde R18 y R19 son independientemente seleccionados de H, CrC8 alquilo, arilo, heteroarilo, o R18 y R19 pueden formar una estructura de anillo saturada de cinco o seis miembros que contengan uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, N y S, en donde los residuos de arilo o heteroarilo pueden ser mono- o disustituidos por halógeno, CrCa alquilo, Ci-C8 alcoxi, y trifluorometil o (c) -(CH2)w-CH2-0H, en donde w es 0,1 o 2; R30 y R30a con cada uno independiente del hidrógeno, C Cs alcoxi o juntos forman un carbonilo; R31 es cada uno independiente del hidrógeno, halógeno, C C8 alquilo, CrC8 alcoxi-CrC8 alquilo, ciano, hidroxi, hidroxi-C C8 alquilo, C2-C8 alquinilo y halo-C1 alquilo; R32 es Ci-C6 alquilo, c3-C6 cicloalquilo, arilo y heteroarilo; y R33 es C C8 alcoxi-carbonilo; Incluyendo sales farmaceúticamente aceptables, hidratos, including pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvatos, atro-pisomeros, enantiomeros, diastereomeros, tautomeros, polimorfos y formas de pro-drogas de los mismos.

En otra modalidad, la presente invención pertenece a un compuesto como el anterior, sin embargo solo incluye farmaceúticamente sales aceptables del mismo.

En otra modalidad, la presente invención pertenece a un compuesto como el anterior, en donde el R3 tiene cualquiera de las fórmulas en donde R1 es seleccionado de en donde R2 es cada uno independiente del hidrógeno, halógeno C C2 alquilo, CrC8alcoxi- CrC8 alquilo, C C8alcoxy, CrCsalcoxi- d-Csalcoxi, hidroxilo- C C8 alquilo, -(CH2)WNR18R19 en donde w es 1 y R18 y R19 forman una estructura de anillo saturada o insaturada de cinco o seis miembros que opcionalmente contienen uno o dos heteroátomos, seleccionados a partir del oxígeno, sulfuro o nitrógeno y pude ser opcionalmente sustituido por C C8 alquilo u oxo; R4 es un sistema de anillo mono o bicíclico de cinco o seis membranas que tienen de uno a tres heteroátomos, seleccionados de O, N y S como el piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolil, tiazolil, tiadiazolil, tetrazolyl y piridothiazolil cada uno de los cuales puede opcionalmente ser sustituido, cuando sea apropiado por uno o más de los siguientes: hidrógeno, halógeno, Ci-C8 alquilo, CrC8 alcoxi, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, C C& alquilo, o R5 y R6 pueden juntos formar un anillo de arilo o cicloalquilo de cinco o seis miembros, los cuales pueden ser además sustituidos con d-C8 de alquilo; R7 y R8 forman juntos el ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo; R9 es CrC8 alquilo; R9a es independiente de CrC8 alquilo, CrC8 alcoxi-C¡-C8 alquilo, CrC8 alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, carboxi y -COOR13; R10 es hidrógeno, C C8 alquilo o (C3-C8 cicloalquilo)-CrC8 alquilo; R1 1 es independiente de Q-Cs-alquilo, C C8 alcoxi, arilo-CrCe alquilo, heteroarilo-C¡- C8 alquilo y (C3-C8 cycloalquilo)-C C8 alquilo; R12 es hidrógeno, CrC8 alcoxi o -COOR17; R13 es hidrógeno, CrC8 alquilo, arilo o heteroarilo; E es un sólo vínculo; R17 es hidrógeno; R23 es hidrógeno, 0G08 alquilo, arilo, C¡-C8 alcoxi, halógeno, heteroarilo, heteroarilo-C C8 alquilo, C3-C6 cicloalqulo, o trifluorometil, en donde los residuos de arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con hidrógeno, halógeno, CrC8 alquilo, C C8 alcoxi, trifluorometil; R24 es CrC8 alquilo, arilo, heteroarilo, arilo-CrC8 alquilo, heteroarilo-C C8 alquilo, (C3-C8 ciclo alquilo)-C¡-C8 alquilo, y trifluorometil, en donde los residuos de arilo y heteroarilo son pcionalmente mono o disustituidos con CrCs alquilo, CrC8 alcoxi o trifluorometil; R25 es C C6 alquilo y R27 es H, arilo, heteroarilo, C C8 alquilo, C^-Cs alcoxi, O-aryl, O-heteroaril, S-arilo, o NR18R19, en donde R18 y R19 forman una estructura de anillo saturada de cinco o seis miembros que opcionalmente contienen uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, N y S, los cuales pueden ser además sustituidos con CrC8 alquilo; R28 y R28a son cada uno independientes del hidrógeno, halógeno o CrC8 alquilo; R29 es -COOH; R30 y R30a juntos forman un carbonilo; R31 es halógeno y R33 es CrC8 alcoxicarbonilo Ejemplos específicos de los compuestos se observan en los Ejemplos1 -104.

Otro objeto de la presente invención es un método de preparación de un compuesto como el anterior, que comprende por lo menos los siguientes pasos: a) reacción de un tiofeno con un halvero sulfurilo para dar un halvero de tienilsulfurilo, b) reacción de un tieniisulfurilhalido con un amino primario para dar un sulfonamida, c) Protección -N de una sulfonamida para dar una sulfonamida protegida -N sulphonamide, d) litiación de un tiofeno halogenado para dar un tiofeno litiado e) acoplamiendo de un tiofeno litiado con un halógeno sustituido por el ester de alquilo de un ácido carbolíxico aromático o un aldehido aromático para dar un ester de ariltienilo o un aldehido. f) reducción de un ester de ariltienilo o aldehido para dar un alcohol de ariltienilo; g) conversion del grupo de hidróxidos de un alcohol de ariltienilo a un derivativo del ariltienilo que tiene un grupo de salida. h) reacción de un derivativo del ariltienilo que tiene un grupo de salida con nucleofilo, y i) deprotección de una sulfonamida protegida -N. Otro objeto de la presente ¡vención es una combinación que comprende un compuesto como el anterior con por lo menos un bloqueador beta, antagonistas de calcio, diuréticos, inhibidores ACE, inhibidores por renina, antagonistas de angiotensina II, inhibidores de vasopeptidasa, antagonistas receptores de mineralcorticoide, agentes antihipertensivos, y agentes antidiabéticos. Otro objeto de la presente invención es una combinación que comprende un compuesto como el anterior con por lo menos uno de los boqueadores beta, antagonistas de calcio, diuréticos, inhibidores ACE, inhibidores de renina, antagonistas de angiotensina II, inhibidores de vasopeptidasa, antagonistas receptores de mineralcorticoide, agentes antihipertensivos, agentes antidiabéticos, agentes fibrinolíticos, agentes antitrombóticos, y agentes bajos en lípidos. Otro objeto es una composición farmacéutica que comprende un compuesto como el anterior, en una mezcla con adyuvantes farmacéuticos, diluyentes o portadores.

En otra modalidad de la presente invención relacionada con los compuestos farmacéuticos se comprende una combinación como la anterior, en la mezcla con un adyuvante farmacéutico, diluyente o portador. Otro objeto de la presente invención es el uso de un compuesto como el anterior para la preparación de un medicamento para tratar la hipertensión de diferentes clases, aliviando el órgano dañado de diferentes clases, tratando o previniendo las cardiopatías de diferentes orígenes, la valculopatía diabética y complicaciones de la misma, tratando la endotelina y la angiotensina de los desórdenes medios que comprenden pero no están limitados a los padecimientos inflamatorios vasculares que incluyen la arteriesclerosis, y el tratamiento del cáncer de próstata. Otro objeto de la presente invención es el uso de una combinación de lo anterior para la preparación de un medicamento para tratar la hipertensión de diferentes clases, aliviando el órgano dañado de diferentes clases, tratando o previniendo las cardiopatías de diferentes orígenes, la vasculopatía diabética y complicaciones de la misma, tratando la endotelina y la angiotensina de los desórdenes medios que comprenden pero no están limitados a los padecimientos inflamatorios vasculares incluyendo la arteriesclerosis, y el tratamiento del cáncer de próstata. Otro objeto de la presente invención es el uso de un antagonista como receptor de acción dual en los receptores AT1 y ETA que tienen una mayor afinidad para el AT1 que para el ETA, para la preparación de un medicamento para tratar la hipertensión de diferentes clases, aliviando el órgano dañado de diferentes clases, tratando o previniendo las cardiopatías de diferentes orígenes, la vasculopatía diabética y complicaciones de la misma, tratando la endotelina y la angiotensina de los desórdenes medios que comprenden pero no están limitados a los padecimientos inflamatorios vasculares que incluyen la arteriesclerosis, y el tratamiento de cáncer de próstata. Otro objeto de la presente invención es un método para tratar la hipertensión de diferentes clases, aliviando el órgano dañado de diferentes clases, tratando o previniendo las cardiopatías de diferentes orígenes, la vasculopatía diabética y complicaciones de la misma, tratando la endotelina y la angiotensina de los desórdenes medios que comprenden pero no están limitados a los padecimientos inflamatorios vasculares incluyendo la arteriosclerosis, y el tratamiento de cáncer de próstata, administrando un compuesto como el anterior a un mamífero que lo necesita. Otro objeto de la presente invención es un método para tratar la hipertensión de diferentes clases, aliviando el órgano dañado de diferentes clases, tratando o previniendo las cardiopatías de diferentes orígenes, la vasculopatía diabética y complicaciones de la misma, tratando la endotelina y la angiotensina de los desórdenes medios que comprenden pero no están limitados a los padecimientos inflamatorios vasculares incluyendo la arteriosclerosis, y el tratamiento de cáncer de próstata, administrando un compuesto como el anterior a un mamífero que lo necesita. Otro objeto de la presente invención es un método para tratar la hipertensión de diferentes clases, aliviando el órgano dañado de diferentes clases, tratando o previniendo las cardiopatías de diferentes orígenes, la vasculopatía diabética y complicaciones de la misma, tratando la endotelina y la angiotensina de los desórdenes medios que comprenden pero no están limitados a los padecimientos inflamatorios vasculares incluyendo la arteriosclerosis, y el tratamiento de cáncer de próstata, administrando un antagonista receptor de acción dual en los receptores AT1 y ETA que tengan una mayor afinidad para el AT1 que para el ETA, con un mamífero que lo necesita.

Definiciones Como se utilizó en el presente, el término "C Ce alquilo" denota un grupo alquilo directo o diversificado que tiene de 1 a 8 carbonos. Ejemplos de dicho Ci-C8 alquilo incluyen: metilo, etilol, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo y una cadena directa o diversificada de pentilo, hexilo, heptilo, y octilo. Para las partes del rango "C Ce alquilo", subrangos del mismo que son contemplados como CrC7 alquilo, CrC6 alquilo, C2-C8 alquilo, C2-C7 alquilo, C2-C6 alquilo, C3-05 alquilo, C4-C6 alquilo, C5-C7 alquilo etc.

Como se utilizó en el presente, el térmno "CrC8 alcoxi" denota un grupo alcoxi directo o diversificado que tiene de 1 a 8 carbonos. Ejemplos de esto C C8 alcoxi incluyen el metoxy, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, tert-butoxi y una cadena directa o diversificada de pentoxi, hexoxi, heptoxi, y octoxi. Para las partes del rango "CrC8 alcoxi", los subrangos del mismo se contemplan como C C7 alcoxi, CrCe alcoxi, C2-C8 alcoxi, C2-C7 alcoxi, C2-C6 alcoxi, C3-05 alcoxi, C4-C6 alcoxi, C5-C7 alcoxi etc. Como se utilizó en el presente, el término "C2-C8 alquenilo" denota un grupo de alquenilo directo o diversificado que tiene de 2 a 8 carbonos. Ejemplos de dicho C2-C8 alquenilo incluyen vinyl, 1 -propenilo, 2- propenilo, n-butenilo, isobutenilo, sec-butenilo, y cadenas directas y diversificadas de pentenilo, hexenilo, heptenilo, y octenilo. Para las partes del rango "C2-C8 alquenilo", los subrangos del mismo son contemplados como C2-C7 alquenilo, C2-C6 alquenilo, C3-C8 alquenilo, C3-C7 alquenilo, C3-C6 alquenilo, C3-05 alquenilo, C4-C6 alquenilo, C5-C alquenilo etc.

Como se utilizó en el presente, el término "C2-C8 alcanilo" denota un grupo de alquenilo directo o diversificado que tiene de 2 a 8 carbonos. Ejemplos de dicho C2-C8 alquinilo incluyen el etinil, 1 -propinil, 2-propinil, 1-butinil, 2-butinil, 3-butinil, y una cadena directa o diversificada de: pentinil, hexinil, heptinil, y octinil. Para las partes del rango "C2-C8 alkinil", subrangos del mismo se contemplan como C2-C7 alquinilo, C2-C6 alquinilo, C2-C8 alquinilo, C3-C7 alquinilo, C3-C6 alquinilo, C3-Cs alquinilo, C4-C6 alquinilo, C5-07 alquinilo etc.

Como se utilizó en el presente, el término "C3-C8 cicloalquilo" denotes a grupo de alquilos cíclico que tiene de 3 a 8 carbonos. Ejemplos de estos C3-C8 cicloalquilo incluyen ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciciohexil, cicioheptil, y cyclooctil. Para las partes del rango "C3-C8 cicloalquilo", los subrangos del mismo se contemplan como C3-C7 cicloalquilo, C3-C6 cicloalquilo, C3-05 cicloalquilo, C4-C6 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquilo etc.

Como se utilizó en el presente, el término "C3-C8 cicloalquilo" denotes a grupo de alquilos cíclico que tiene de 3 a 8 carbonos unidos a un átomo de oxigeno exocíclico. Ejemplos de estos C3-C8 cicloalquilo incluyen cicloproproxi, ciclobutoxi, ciclopentoxi, ciciohexoxi, cicloheptoxi, y cyclooctoxi. Para las partes del rango "C3-C8 cicloalcoxi", los subrangos del mismo se contemplan como C3-C7 cicloalcoxi, C3-C6 cicloalcoxi, C3-05 cicloalcoxi, C4-C6 cicloalcoxi, C5-C7 cicloalcoxi etc.

Como se utilizó en el presente, el término "C3-C8 cicloalquenilo" denotes a grupo de alquenilos cíclico que tiene de 3 a 8 carbonos. Ejemplos de estos C3-C8 cicloalquenilo incluyen 1 -ciclopropenilo, 1 -ciclobutenilo, 1-ciclopentenilo, 1 -ciclohexenilo, 1-cicloheptenilo, y 1-cyclooctenilo. Para las partes del rango "C3-C8 cicloalquenilo", los subrangos del mismo se contemplan como C3-C7 cicloalquelino, C3-C6 cicloalquelino, C3-05 cicloalquelino, C -C6 cicloalquelino, C5-C7 cicloalquelino etc.

Como se utilizó en el presente, el término "arilo" denota los sistemas de anillo aromáticos mono- o bicíclicos como el fenilo, naftil opcionalmente monosubstituido o disustituído con grupos seleccionados a partir del hidrógeno, halógeno, C C8 alkyl, C C8 alcoxi, ciano, and trifluorometil.

Como se utilizó en el presente, el término "heteroarilo" denota los sistemas de anillo mono o bicíclicos de cinco o seis miembros que tienen de uno a tres heteroátomos seleccionados a partir de O, N y S. Ejemplos del heteroarilo son el furilo, tienilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, thiadiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil y piridotiazolil.

Como se utilizó en el presente, el término "heterocíclico" denota los sistemas saturados o parcialmente saturados de un anillo mono o bibíclico de cinco o seis miembros que tienen de uno a tres heteroátomos seleccionados a partir de O, N, y S. Ejemplos del heteroarilo son el tetrahidofurilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrotienilo y imidazolidinilo.

Como se utilizó en el presente, el término "halógeno" denota un grupo de fluoro, cloro, bromo, o yodo. El término "perhalo" denota un grupo que tiene el número más alto posible de átomos de halógeno unidos a esto Como se utilizó en el presente, cuando dos o más grupos son utilizados en relación con otros, esto significa que cada grupo es sustituido por el grupo precedente inmediato. Por ejemplo, , C1-C8 alcoxicarbonil significa un grupo carbonil sustituido por un grupo alcoxi CrC8. Del mismo modo, heteroarilo-CrCe alquilo significa C^Ca grupo alquilo sustituido por un grupo heteroarilo.

Como se utilizó en el presente, el término "prevenir" o "prevención" es dado a su significado ordinario y esto significa el evitar o aliviar las consecuencias serias de una enfermedad o los efectos secundarios a través de la detección temprana.

Como se utilizó en el presente, el término "mamífero" significa un humano o un animal como los monos, primates, perros, gatos, caballos, vacas, etc.

Como se utilizó en el presente, los enantiomeros, las mezclas racémicas y las mezclas desiguales de dos enantiomeros están dentro del alcance de la invención, en donde dichos isómeros existen. Debe entenderse que todas las formas posibles diastereoméricas (enantiomeros puros, mezclas racémicas y mezclas desiguales de dos enantiomeros), tautómeros, y atropisómeros están dentro del alcance de la invención.

Como se utilizó en el presente, el término "atropisómeros" se refier a los isómeros ópticos que pueden estar separados sólo porque la rotación sobre las uniones es evitada o grandemente reducida, con frecuencia se refiere a los casos de rotación stericamente restringidos en los sistemas de biarilo.

Como se utilizó en el presente, el término "polimorfos" pertenece a los compuestos que tienen la misma fórmula química, el mismo tipo de sal y que tienen la misma forma de hidrato/ solvato pero que tienen diferentes propiedades cristalográficas.

Como se utilizó en el presente, el término "hidratos" pertenece a un compuesto que tiene un número de moléculas de agua unidas a la molécula.

Como se utilizó en el presente, el término "solvatos" pertenece a un compuesto que tiene un número de moléculas solventes unidas a la molécula.

La presente invención también abarca los profármacos de los compuestos de la invención, es decir los segundos compuestos los cuales son convertidos a los primeros compuestos en vivo.

Los esteres hendibles in vivo son sólo de un tipo de profármacos de la molécula original. Un ester hidrolisable in vivo (o hendible) de un compuesto de la presente invención que contiene un grupo carbóxico, es, por ejemplo, un ester farmacéuticamente aceptable el cual es hidrolizado en el cuerpo humano o animal para producir el ácido original. Los esteres farmacéuticamente aceptables adeacuados para los carboxi incluyen C1-C8 esteres de alcoximetilo, por ejemplo, metoximetilo, C1 , C8 estrés de alcanoloximetilo, por ejemplo, pivaloiloximetilo; esteres de ftalidilo; C3-C8 cicloalcoxicarboniloxi-C1 -C8 esteres de alquilo, por ejemplo, 1-ciclohexilcarboniloxiethilo; 1 ,3-dioxelen-2 esteres de onilmetilo, por ejemplo, 5 metil-1 ,3-dioxolen-2 onilmetilo; y C1-C8 esteres de alcoxicarboniloxietilo, por ejemplo, 1 metoxicarboniloximetilo; y puede estar fomado de cualquier grupo carboxi en los compuestos de la presente invención.

Como se utilizó en el presente, el término "sales farmacéuticamente aceptables" incluyen sales de ácido añadidas y sales base añadidas. Dichas sales pueden estar formadas por medios convencionales, por ejemplo a través de una reacción de un ácido libre o una base libre de un compuesto de la invención con uno o más equivalentes de un ácido o base apropiado, opcionalmente en un solvente, o dicho medio, utilizando las técnicas estándar (ejemplo in vacuo o secado por congelación). Las sales pueden también ser preparadas intercambiando un contador de iones de un compuesto de la invención en la forma de sal con otro contador de iones utilizando una resina intercambiable de iones adecuada.

Los ácidos adecuados son no-tóxicos e incluyen por ejemplo, pero no están limitados a, los ácidos hidrocóricos, ácidos hidrobromicos, ácidos hidroiodicos, ácidos sulfúricos, ácidos nítricos, ácidos acéticos, ácidos cítricos, ácidos ascórbicos, ácidos lácticos, ácidos malicos, y ácidos tartáricos. Las bases adecuadas son no-tóxicas e incluyen por ejemplo pero no están limitadas al hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, amoniaco, metilamina, dimetilamina, trimetilamina y trietilamina.

En el contexto de la presente especificación, el término "tratar" también incluye "profilaxis" a menos que haya indicaciones específicas de lo contrario. El término "tratar" dentó del contexto de la presente invención además comprende el administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, para mitigar ya sea un estado de enfermedad pre-existente, agudo o crónico, o un padecimiento recurrente. La definición también abarca las terapias profilácticas para la prevención del padecimiento recurrente y de la terapia continuada para los desórdenes crónicos.

Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en forma de un compuesto farmacéutico por cualquier ruta incluyendo oralmente, intramuscularmente, subcutáneamente, tópicamente, intransalmente, intraperitonealmente, intratorasicamente, intravenosamente, epiduralmente, intratécalmente, intracerebroventricularmente y por inyección hacia las articulaciones.

En una modalidad de la presente invención, la ruta de administración puede ser oral, intravenosa o intramuscular.

La dosificación dependerá de la ruta de adminitración, la severidad de la enfermedad, edad y peso del paciente así como de otros factores normalmente considerados por el medico que lo está atendiendo, cuando determine el régimen individual y nivel de dosis más apropiada para un paciente en particular.

Para preparar los compuestos farmacéuticos de los compuestos de la presente invención, inerte, portadores farmacéuticamente aceptable puede ser ya sea sólido o líquido. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, gránulos dispersables, cápsulas, cápsulas, y supositorios Un portador sólido puede ser de una o más substancias, las cuales pueden también actuar como diluentes, agentes saborizantes, solubilizadores, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes o agentes desintegradores de tablets; esto también puede estar en el material de encapsulacion.

En polvos, el portador es finamente dividido en sólido, el cual es una mezcla con los compuestos finamente divididos de la presente invención, o el componente activo. En tabletas, el componente activo es mezclado con el portador que tiene las propiedades de unión necesarias en las proporciones adecuadas y compactadas en la forma y tamaños deseados.

Para preparar los compuestos de los supositorios, un cera a baja fusión como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos y manteca de cacao es primero fundida y el ingrediente activo es disperso ahí por ejemplo, revolviendo. La mezcla homogénea fusionada es entonces vaciada en moldes convenientemente dimensionados y permitidos a enfriar y solidificar.

Los portadores adecuados son los de carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina, dextrina, almidón, celulosa de metilo, celulosa de sodio de carboximetilo, una cera de baja fusión, manteca de cacao, y similares.

El término composición tiene también la intención de incluir la formulación del componente activo con el material de encapsulacion como un portador que proporciona una cápsula en donde el componente activo (con o sin otros portadores) es rodeado por un portador el cual está asociado con éste. Similarmente, las cápsulas son incluidas.

Tabletas, polvos, cápsulas y cápsulas pueden ser utilizadas en formas de dosis adecuadas a través de una administración oral.

Los compuestos de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones. Por ejemplo, el agua estéril o las soluciones de propileno de glicol de los compuestos activos pueden ser preparaciones líquidas adecuadas para la administración parenteral. Los compuestos líquidos pueden ser también formulados en una solución acuosa de una solución de polietileno de glicol.

Las soluciones acuosas para una administración oral pueden ser preparadas disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes adecuados, agentes saborizantes, estabilizadores y agentes espesores como se desee. Las soluciones acuosas para uso oral pueden hacerse dispersando el componente activo finamente dividido en el agua junto con el material viscoso como las gomas sintéticas naturales, resinas, celulosa de metilo, celulosa de sodio carboximetilo, y otros agentes de suspensión conocidos para la formulación de la técnica farmacéutica.

Dependiendo del modo de administración, el compuesto farmacéutico de conformidad con una modalidad de la presente invención incluye del 0.05% al 99% del peso (porcentaje por peso), de conformidad con una modalidad alternativa a partir de 0.10 a 50% de peso, del compuesto de la presente invención, todos los porcentajes por peso se basan en la composición total.

Una cantidad terapéuticamente efectiva para la práctica de la presente invención pude ser determinada, por el uso de los criterios conocidos incluyendo la edad, el peso y la respuesta al paciente individual, e interpretada dentro del contexto de la enfermedad la cual es tratada o la cual es prevenida, por una de las habilidades ordinarias en la técnica.

El asunto mencionado anteriormente para la composición farmacéutica comprende un compuesto de conformidad con la presente invención el cual es aplicado analógicamente para los compuestos farmacéuticos que comprenden una combinación de conformidad con la presente invención.

En lo siguiente, los esquemas de reacción son dados para divulgar la síntesis de los compuestos de conformidad con la presente invención.

Dibujo pagna 23 ESQUEMA 1 DESCRIPCIÓN DEL ESQUEMA 1 : Los compuestos de la formula X, en donde R1 , R2, R4, R5 y R6 son previamente definidos, pueden ser preparados a partir de la desprotección del compuesto de la fórmula IX en donde PG es un grupo de protección de nitrógeno adecuado. Las condiciones ejemplares para la desprotección, y los grupos de protección de nitrógeno, pueden ser encontrados en T.W. Los Grupos de Protección en la Síntesis Orgánica Greene y P. G. M. Wutts, John Wiley e Hijos, Inc, New York, 1991 , pp. 309-405. Los grupos de protección de nitrógeno preferentes son los grupos metoximetilo (MOM), metoxietoximetllo (MEM) y 2-(trimetilsililo) etoximetilo (SEM) y no está limitado a por ejemplo un C1 -C6 grupo alcoxicarbonilo (como el metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o isobutoxicarbonilo), benziloxicarbonilo, (en donde el añilo de benceno puede ser opcionalmente sustituido). Un grupo de protección PG puede ser removido a partir de la formula IX a través de un tratamiento con uno o más agentes desprotectores. Se apreciará que el agente desprotector o los agentes dependerán en particular de los grupos protectores. Loa agentes desprotectores adecuados y los procedimientos para su uso son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, un grupo de alcoxicarbonilos puede ser removido de conformidad con las condiciones básicas. Como el hidróxido de sodio o el alcoxido (ejemplo, metóxido de sodio) en un solvente adecuado como el metanol; un grupo de 2-metoximetilos puede ser removido utilizando las condiciones acídicas, como el ácido hidroclórico en un solvente adecuado como el etanol; y un tri C1 -C4 grupo de alquisililetoximetilo puede ser removido utilizando un foruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, utilizando ácido trifluroacético o utilizando una mezcla del ácido de clorhídrico en un solvente adecuado como el etanol.

Los compuestos de la formula IX pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula VII a través del desplazamiento del grupo de salida (LG) a través de la base conjugada de un compuesto R1-H, en donde R1 es previamente definido, utiliza una base en un solvente inerte. Las bases ejemplares incluyen carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidruro de sodio e hidruro de potasio o alquilo de litio. La base preferente es el hidruro de sodio. El solvente inerte ejemplar incluye éteres (tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, éter de dietilo), o N, N-dimetilformamida. El solvente preferente es N, N-dimetilformamida. Las temperaturas de reacción ejemplares están entre aproximadamente 0°C a 120°C, preferentemente entre aproximadamente 20°C y 110°C.

Los compuestos de la formula VIII (donde LG es un grupo de salida del tipo, pero no está limitado a, OS02CH3, -OS02PhCH3, -OS02Ph, -OS02CF3) pueden ser preparados a partir de la reacción de la formula VII por ejemplo, pero no están limitados a CI SO2CH3, C1S02PhCH3l C1S02Ph,or (CF3S02)20 en la presencia de una base en un solvente inerte. Ejemplarmente un solvente inerte incluye éteres (tetrahidrofurano, 1 , 4-dioxano, éter de dietilo), o N, N- dimetilformamida.

Los compuestos de la fórmula VII pueden ser preparados a partir de la reducción de un compuesto de la fórmula VI en un solvente inerte utilizando hídrido del metal álcali como el hídrido de aluminio de litio.

Los compuestos de la formula VI pueden ser preparados a partir del paladio catalizado acoplado a un compuesto de la fórmula V con un compuesto de la fórmula IV, en presencia de la base adecuada en un solvente inerte. Los catalizadores ejemplares de paladio incluyen un tetrahexaedro (fosfina de trifenilo) paladio (0). Bases ejemplares incluyen las aminas tertiari, como, pero no están limitadas a, trietilamina, o potasio acuoso, sodio o carbonato de cesio. Solventes ejemplares incluyen tetrahidrofuranos, 1 , 4-dioxano, acetonitrilo, tolueno, benceno, o cadena directa del alcoholes, 1 , 2 dimetoxietano, o una combinación de los mismos. El solvente preferente es una mezcla de tolueno y etanol. La temperatura de la reacción ejemplar está entre aproximadamente 25° C a 125°C, preferentemente entre aproximadamente 65°C y 110°C.

Los compuestos de la fórmula V en donde R' significa grupos de alquilos bajos como el metilo, etilo, isobutilo y benzilo y X significa halógeno (cloro, bromo, yodo) pueden ser preparados a partir del compuesto B por los medios conocidos por un experto en la técnica.

Los compuestos B están ya sea dispuestos comercialmente o a través de los medios conocidos por los expertos en la técnica.

Los compuestos de la fórmula IV, en donde Y es un sustituyente que contiene boro adecuado puede ser preparado a través de la litiación de los compuestos de la fórmula III en donde X es hidrógeno o un halógeno (cloro, bromo, yodo), y reacciona al heteroarilitio resultante con un derivativo de boro apropiado. Los compuestos de boro apropiados son ya sea comerciamente disponibles o disponibles a través de un experto en la técnica.

Los compuestos de la fórmula III pueden estar preparados a través de la protección del nitrógeno e un compuesto de la fórmula II. Grupos de protección ejemplares del nitrógeno y métodos para proteger el nitrógeno son similares a aquellos aminos protectors, como son aquellos descritos en T.W. Greene and P.G. . Wuts, Protectinq Groups in Orqanic Synthesis. John Wiley and Sons, Inc, New York, 1991.

Los compuestos de la FORMULA II pueden ser preparados a partir de la reacción de un compuesto de la FORMULA I con un compuesto R4-NH2.

Los compuestos de la FORMULA I son ya sea disponibles comercialmente o por medio de los expertos conocidos en la técnica a través del Compuesto A Los compuestos A están ya sea disponibles comercialmente o disponibles por los medio conocidos de los expertos en la técnica.

ESQUEMA II DESCRIPCION DEL ESQUEMA II: Los compuestos a la FORMULA XVI, en donde R1 , R4, R5 y R6 son previamente definidos, pueden ser preparados a partir de la desprotección del compuesto de la FORMULA XV en donde PG es el nitógeno adecuado del grupo de protección. El grupo de protección PG puede ser removido a partir de la FORMULA XV por tratamiento con uno o más agentes desprotectores. Se apreciará que el agente desprotector o agentes dependerán de un grupo de protección en particular. Los agentes desprotectores adecuados y los procedimientos para su uso son bien conocidos en la técnica. Los compuestos de la FORMULA XV pueden ser preparados a partir del compuesto de la FORMULA XIV a través del desplazamiento del grupo de salida (LG) por la base conjugada del compuesto R1-H, en donde R1 es como previamene se definió, utilizando una base en el solvente inerte. Las bases ejemplares incluyen carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidruro de sodio, e hidruro de potasio o litio de alquilo. La base preferente es el hidruro de sodio. El solvente inerte ejemplar incluye éteres (tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, éter de dietilo ether), o N, Ndimetilformamida. El solvente preferente es N, N-dimetilformamida. Las temperaturas ejemplares de reacción están entre aproximadamente 0°C a 120°C, preferentemente entre 20°C y 1 10°C.

El compuesto de la FORMULA XIV (donde LG es un grupo de salida del tipo, pero no está limitado a, - OS02CH3) -OS02PhCH3, -OS02Ph, -OS02CF3) puede ser preparado a partir de la reacción de la FORMULA XIII por ejemplo, pero no está limitado a, C1S02CH3, C1 S02PhCH3, C1 S02Ph, o (CF3S02)20 en la presencia de una base en un solvente inerte. El solvente inerte ejemplar incluye éteres (tetrahidrofuranos, 1 , 4-dioxano, éter de dietil), o N, N-dimetylformamida El compuesto de la formula FORMULA XIII puede ser preparado de la reducción de un compuesto de la FORMULA XII en un solvente inerte utilizando los agentes reductores cmo el hiduro de aluminio de litio, el borohidruro de sodio y el cianoborohidruro de sodio.

Los compuestos de la FORMULA XII pueden ser preparados del acoplamiento catalizado del paladio de un compuesto de FORMULA XI con un compuesto de la FORMULA IV, en la presencia de la base adecuada en un solvente inerte. Los catalizadores de paladio ejemplares incluyen tetrahexaddros (fosfina de trifenilo) paladio (0), paladio (II) cloruro. El catalizador preferente de paladio es el tetrahexaedro (trifenil fosfina) paladio (0). Las bases ejemplares inclyen aminos tertiarios, como, pero no están limitados a: trietilamina, or potasio acuoso, sodio o carbonato de cesio. Los solvents ejemplares incluyen tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, acetonitrilo, tolueno, benzeno, o la cadena de alcohols directa, 1 , 2 dimetoxietane o a combinación de los mismos. El solvente preferente es una mezcla de tolueno y etanol. La reacción de la temperatura ejemplar está entre aproximadamente 25°C a 125°C, preferentemente entre aproximadamente 65°C y 1 10°C. Los compuestos de la FORMULA XI están comercialmente disponibles o disponibles a través de los medios conocidos por los expertos en la técnica.

Los Compuestos de la FORMULA IV pueden ser preparados como se describió en el ESQUEMA I.

ESQUEMA III DESCRIPCIÓN DEL ESQUEMA III Los compuestos de la FORMULA X , en donde R1 , R2, R4, R5 y R6 son como se definieron previamente y pueden ser preparados a partir de la desprotección del compuesto de la FORMULA IX como se describió es el ESQUEMA I .

Los compuestos de la FORMULA IX pueden ser preparados a partir del paladio catalizado acoplado a un compuesto de la FORMULA XIX con un compuesto de la FORMULA IV, en la presencia de la base adecuada en un solvente inerte. Los catalizadores de paladio ejemplares incluyen el tetrahexaedro (fosfina de trifenilo). paladio (0), paladio (II) cloruro. El catalizador del paladio preferente es el tetahedro (fosfino de trifenil) paladio (0). Las bases ejemplares incluyen los aminos tertiarios como por ejemplo, pero no está limitado a, trietilamina, o potasio acuoso, sodio o carbonato de calcio. Solventes ejemplares incluyen el tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxane, acetonitrilo, tolueno, benzeno, o alcohole de la cadena directa,1 ,2 dimetoxietano o una combinación del mismo. El solvente preferente es una mezcla de tolueno y etanol. La temperatura de reacción ejemplar es de entre aproximadamente 25°C a 125°C, preferentmente entre aproximadamente 65°C y 1 10°C.

Compuestos de la FORMULA IV pueden ser preparados como se describió en el ESQUEMA 1 Los compuestos de la FORMULA XIX pueden ser preparados a través des desplazamiento del grupo de salida (LG) del compuesto de la formula FÓRMULA XVIII a través de la base conjugada de un compuesto R1-H, en donde R1 es como se definió anteriormente, utilizando una base en un solvente inerte. Las bases ejemplares incluyen carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidrocloruro de sodio, e hidrato de potasio o litio de alquilo. La base preferente es hidruro de sodio. El solvente inerte ejemplar incluye éteres (tetrahidrofurano, 1 , 4-dioxano, éter de dietilo), o N, N-dimethilformamida. El solvente preferente es N, N-dimethilformamida. Las temperaturas de reacción ejemplar son de entre aproximadamente 0°C a 120°C, preferentemente entre 20°C y 1 10°C.

Los compuestos de la FORMULA XVIII (donde LG es un grupo de salida del tipo, pero no está limitado a, -OS02CH3, -OS02PhCH3, -OS02Ph, -OS02CF3) puede ser preparado a partir de la reacción de la FORMULA XVII por ejemplo, pero no está limitado a, C1 S02CH3> C1 S02PhCH3, C1 S02Ph,or (CF3S02)20 en presencia de una base en un solvente inerte. El solvente inerte ejemplar incluye éteres de tetrahidrofurano, 1 , 4-dioxano, éter de dietilo), o N, N- dimetilformamida.

Los compuestos de la FORMULA XVII pueden ester preparados para la reducción de un compuesto de la FORMULA V en un solvente inerte utilizando agentes como el hidrato de aluminio de litio, borohídruro de sodio y cianoborohidruro de sodio.

Los compuestos de la FORMULA V pueden ser preparados como se describió en el ESQUEMA"! .

Al cambiar el patrón de sustitución de la FORMULA I el isómero alternativo, es decir, la FORMULA B, puede también ser utilizada como un punto de inicio en el ESQUEMA I, II O III, dando como resultado 5 formas isoméricas de la FORMULA X y la FORMULA XVI.

FORMULA B Los anillos heterocíclicos como se mencionó en esta aplicación, la preparación la cual no ha sido divulgada explícitamente, puede ser preparada análogamente en los anillos heterocíclicos, la preparación la cual ha sido divulgada explícitamente.

En lo siguiente, la presente invención es iluminada por el siguiente Ejemplo no-limitante.

Cuando se utilizan las expresiones "comprenden" y "comprende" denota "incluir" e "incluyen" pero no está limitado a. Así, otros ingredientes, portadores y aditivos pueden ser presentados.

EJEMPLOS Abreviaturas ACE - encima convertidora de angiotensina.

Ang II - angiotensina II AT1 - angiotensina II receptor 1 AT2 - angiotensins II receptor 2 ETA - receptor de endotelina A ETB - receptor de endotelina B LAH - hidruro de aluminio de litio rt o RT - Temperatura ambiente t - triple s - sencillo d - doble q - cuarteto qvint - quinteto m - múltiple br- amplio bs - amplio sencillo dm - doble o múltiple bt - amplio triple dd - doble de dobles Procedimientos Experimentales Generales El espectro de la masa fue registrado en un sistemaTermo Finnigan LC-MS (LCQ clásico). Las mediciones 1 H NMR fueron registradas en un Instrumento Analítico de Avance DPX 400 MHz. Cambios químicos se dan en ppm (páginas por minuto) con el TMS como norma interna.

Ejemplo 1 3-[4-(2-Butil-4-oxo-1 , 3-diaza-spiro [4.4] non-l-en-3-ylmetilo)-2-etoximetil-fenilo] 5-metil-tiofene-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida PASO01 : Síntesis de 4.Bromo-3-ester de etilo de ácido benzoico de metilo.

Para la solución enfriada (0°C) de 4 bromos-3 ácidos benzoicos de metilo (25 gm, 0.116 mol) en (100 mi) se añade etanol (8 mi) de ácido sulfúrico concentrado con mezclado.

Después de terminar con la adición, la mezcla de la reacción fue un reflujo de 6 hrs. La mezcla de la reacción fue enfriada y luego concentrada al vacío. Al residuo se le añadió (50 mi) de agua fría, seguido por una extracción con éter de dietilo (100 mi x2). La capa orgánica fue lavada con una solución de bicarbonato de sodio saturado, seguido por agua y lavados con una solución de salmuera. Finalmente la capa de éter fue secada sobre el sulfato de sodio y evaporada al vacío para dar 26 gm de 4-bromo-3 ácido benzoico de metilo de un éster de etilo.

PASO02: Síntesis del etilo 4-bromo-3-(metilo de bromo) benzoato.

Para la solución de 4-bromo -3 ácido benzoico de metilo ester de etilo (25 gm, 0.102 mol) en (100 mi) tetracloruro de carbono a temperatura ambiente fue añadido N-bromosuccinimida (20.13 gm, 0.1 13 mol) y (1.24 gm, 0.005 mol) peróxido de benzoilo. Entonces la mezcla de la reacción fue un reflujo de 10 horas. La mezcla de la reacción fue enfriada y filtrada. La filtración se concentro en el vacío. El residuo así obtenido fue purificado a través de trituración con (100 mi) de hexano. El sólido así obtenido fue filtrado y succionado en seco para dar 12 gm de etilo, 4-bromo- 3-(metilo de bromo) benzoato.

PASO03: Síntesis de 4-bromo-3-etoximetilo- ácido benzoico v ester de etilo.

La solución fría (0o) de etilo 4-bromo-3-(metilo de bromo) benzoato (12 gm, 0.037 mol) en etanol (25 mi) fueron añadidos de etoxido de sodio (5.0 gm, 0.074 mol) y (4 mi) de N, N-formamida de dimetilo. La reacción de la mezcla fue mezclada por 4 hrs a temperatura ambiente. Después la reacción de la mezcla fue concentrada en el vacío y el residuo fue diluido con acetato de etilo (100 mi). La capa de acetato de etilo fue lavada con agua y una solución de salmuera y finalmente la capa orgánica fue secada sobre el sulfato de sodio. La capa orgánica fue evaporada en el vacío para dar 10.0 gm de 4-bromo-3-etoximetilo-ácido benzoico de ester de etilo.

PASO04: Síntesis de (5-metilo-isoxazol-3-yl) ácido carbámico ester de tert-butilo. 5-metilo-isoxazol-3-ylamina (100 gm, 1.019 mol) fue disuelto en piridinio (200 mi, 2.545 mol) y luego enfriada esta mezcla a 0°C. Para esta reacción de la mezcla di-tert-butilo dicarbonato (245 gm, 1.12 mol) fue añadido en 1 hr. Después de la terminación de la adición, la reacción de la mezcla fue mezclada a temperatura amiente durante 12 horas. Luego la mezcla de la reacción fue concentrada a 60-70 °C en el vacío. El residuo así obtenido fue disuelto en (500 mi) de acetato de etilo. La capa de acetato de etilo fue lavada con ácido hidroclorhídico diluido segudo por agua y lavados con salmuera. Finalmente la capa orgánica fue secada sobre el sulfato de sodio y evaporada al vacío para dar un producto en bruto. El producto en bruto fue disuelto en tolueno caliente (200 mi) y reposado durante 2 horas a temperatura ambiente el sólido se cristalizó, por lo cual fue filtrado, lavado con tolueno frío (50 mi) y secado por succión para dar (130 gm) de (5-metilo-isoxazol-3-yl) de ácido carbámico del ester tert-butilo.

PASO05: Síntesis de (4.5-dimetil-isoxazol-3-yl) ácido carbámico ester tert-butilo Bajo la atmósfera de nitrógeno seco (5-metil-ioxazol-3-yl) ácido carbámico-ester de butilo (20 gm, 0-10mol) fue disuelto en hexano (150 mi) y N, N, N, 'N' - tetra metil etileno diamina (35 mi, 0.221 mol) fue adicionado a esto. Esta reacción de la mezcla fue entonces enfriada a -78°C. Para la reacción de la mezcla n-butyl litio (106 mi, 0.250 mol, 15% solución en hexano) fue cargada en 30 minutos manteniendo la temperatura de la reacción de la mezcla a -78°C. La reacción de la mezcla fue mezclada por 1 hr y se le añadió yoduro de metilo (12 mi, 0.15mol) a esto. Después de haber completado la adición, la reacción de la mezcla es que fue mezclada a -10°C durante 4 horas. Después la reacción de la mezcla fue extinguida con la solución saturada de cloruro de amoniaco (60 mi). El sólido así obtenido fue filtrado, lavado con hexano frío (50 mi) y una succión seca para dar 22 gm de (4,5-dimetil-isoxazol-3-yl) ácido carbámico ester tert-butilo.

PASO06: síntesis de 4,5-dimetil-isoxazol-3-yl-amino. (4, 5-dimetil-isoxazol-3-yl) ácido carbámico ester de tert-butilo (22 gm, 0.1036 mol) fue la porción acordada añadida al ácido trifluoracético (22 mi 0.3108 mol) a 0°C. Después de cumplir con la adición, la reacción de la mezcla fue tibiada a 60°C y mezclada por 2 horas. La reacción de la mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y convertido con una solución de bicarbonato de sodio. El producto fue extraído con bicloruro de metileno (100 mi x2). La capa orgánica fue lavada con agua y una solución de salmuera. Finalmente la capa orgánica fue secada sobre el sulfato de sodio y evaporada al vacío para dar 8 gm de 4, 5-dimetil-isoxazol-3-ylamina como sólido amarillo.

PASO07: Síntesis de 5-metil-tiofeno-2-ácido sulfúrico (4. 5-dimetil-isoxazol-3-yl) amida La solución de 5-Metil tiofano-2- cloruro de sulfonilo (10.5 gm, 0.053 mol) en (15ml) cloruro de metileno fue añadido a la solución de 3-aminos-4,5-d¡metilisoxazole (4 gm, 0.035 mol) y dimetilaminoplridino (500 mg.) en piridinio (20 mi) a 0°C. Después de completar la adición de la temperatura de la reacción de la mezcla la cual fue lentamente elevada a temperatura ambiente y mezclada durante 6 oras. La reacción de la mezcla fue entonces concentrada al vacío, el residuo obtenido así fue acidificado utilizando ácido hidro-clorhídrico 1 N seguido por la extracción con cloruro de metileno (100 mi x2). Los extractos combinados fueron lavados con agua y una solución de salmuera. La capa orgánica fue entonces secada sobre el sulfato de sodio y concentrada para dar 4.0 gm de 5-metil-triofano-2-ácido sulfúrico (4, 5-dimetil-isoxazol-3yl) amida como un sólido de color café.

PASO08: Síntesis de 5-metil-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5 dimetil-isoxazol-3-ylH2-methoxi-etoximetiD-amida A 0°C, bajo mezcla, hidruro de sodio 80.800 gm, 0.166 mol, 60% dispersión en aceite mineral) fue añadido en el N, N-dimetil formamida (30 mi), seguido por la adición de 5-metil-tiofeno-2-ácido sulfúrico (4, 5-dimetil-isoxazol-3yl) amida (4 gm, 0.0146 mol) a esto.

Después de completar la adición, la temperatura de la reacción de la mezcla fue lentamente elevada y mezclada a temperatura ambiente durante 30 minutos luego fue enfriada nuevamente a 0°C, seguido de una gota de cloruro de metoxietoximetilo (2.7 gm. 0.021 mol) para la reacción de la mezcla. Después de completar la adición, la temperatura de la reacción de la mezcla fue lentamente elevada a temperatura ambiente y mezclada por 3 horas. Luego la reacción de la mezcla fue enfriada a 0°C y para ésta (90ml) de acetato de etilo fue añadido y mezclado en la reacción de la mezcla durante 20 minutos, seguido por la adición de (25 mi) de agua de hielo a la reacción de la mezcla. La capa orgánica fue separada; la capa acuosa fue nuevamente extraída con acetato de etilo (50 mi x2). Los extractos combinados fueron lavados con agua y una solución de salmuera y secada sobre el sulfato de sodio. La capa orgánica fue concentrada en el vacío. El producto en bruto fue purificado por la columna cromatográfica en una columna de gel de silicio utilizando el acetato de etilo: hexano como una solución de agotamiento para proporcionar 3.7 gm de 5-metil-tiofeno-2-ácido sulfúrico (4,5 dimetil-isoxazol-3-yl)-(2-metoxi-etoxymetilo)- amida como aceite amarillento.

PASO09: Síntesis de 3-borono-N- (4, 5-dimetil-3-isoxazolil)- N- r(2-metoxi-etoxi) metill-5-metil-tiofeno sufonamida Bajo la atmósfera de nitrógeno seco la solución de (3.7gm, 0.010 mol) 5-metil-tiofeno-2- ácido sulfúrico (4, 5 dimetil-isoxazol-3-yl)-(2-metoxi-etoximetil)- amida en tetrahidrofurano (30 mi) fue enfriado a -78°C. Para esto n-Butilo de Litio (1 1 mi, 0.025 mol, 15% solución en n-hexano) fue añadida lentamente. Después de completar la adición de la reacción de la mezcla fue mezclada a -78°C durante 1 hora y luego la temperatura de la reacción de la mezcla fue lentamente elevada a 0°C y luego la reacción de la mezcla mezclada durante 30 min. Nuevamente la reacción de la mezcla fue enfriada a -78°C, y luego tri isopropil borato (3 mi, 0.015 mol) fue añadida a esto. Después de terminar con la adición de la temperatura ésta fue lentamente elevada a 0°C y la reacción de la mezcla durante 1 hora. Después de que la reacción de la mezcla fue enfriada a -10°C y la solución de cloruro de amoniaco saturada, fue añadida lentamente a la reacción de la mezcla, seguido por la extracción con acetato de etilo (50 mi x2). El extracto combinado fue lavado con agua y una solución de salmuera. La capa de acetato de Etilo fue secada sobre el sulfato de sodio y concentrada al vacío para dar 3-4 gm de 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxaxolil)-N-[(2-metoxi-etoxi) metil]-5-metil-tiofeno sulfonamida como una masa aceitosa gruesa.

PASO10: Síntesis de (4-r2-r(4.5-dimetil-isoxaxol-3-ul)-(2-metoxi-etoximetilo)-sulfamoil)l-5-metil-tiofeno-3-y1 )-3-etoximetil-ác¡do benzoico ester de etilo Para una solución mezclada de 3-borono-N- (4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N- [(2-methoxi-etoxi) metilo]-5-metil-tiopfeno sulfonamida (5.2 gm, 0.0128 mol) y 4-bromo-3-ethoximetil-ácido benzoico ester de etilo (3.7 gm.0.0128 mol) en tolueno (50 mi) y etanol (25 mi) bajo nitrógeno fue añadido 2M de carbonato de sodio acuoso (4.0 gm en 19 mi de agua). La reacción de la mezcla fue la de mezclar bajo la atmósfera del nitrógeno durante 15 minutos y luego el tetahedro de trifenilo fosfina de paladio (0) (0.745 gm, 0.64 mmol) que fue añadido a la reacción de la mezcla. La reacción de la mezcla fue calentada a 85°C durante 6 horas. La reacción de la mezcla fue concentrada y el acetato de etilo (25 mi) fue añadido al residuo seguido por el agua fría y la extracción con acetato de etilo (100 mi x2). La combinación de extractos fue lavado con agua y salmuera y secada sobre el sulfato de sodio y concentrada completamente al vacío. El compuesto en bruto fue purificado por una columna de cromatografía en una columna de gel de sílice utilizando un hexano: acetato de etilo como una solución de agotamiento para proporcionar 0.300 gm de (4-[2-[(4, 5- dimetil-isoxaxol-3-yl)-(2-metoxi-etoximetil)-sulfamoil]-5-metil-tiofeno-3-yl]-3-etoximetil-ácido benzoico ester de etilo como una masa oleosa.

PASQ11 : Síntesis de 3-(2-etoximetil-4-hidroxi metil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-ácido sulfúrico-(4.5-dimetil-isoxazol-3-yl)-2-metoxi-etoximetilo) amida Hidruro de aluminio de litio (0.100 gm) fue añadido a una solución mezclada de tetrahidrofurano (10ml) a 0°C bajo el flujo del nitrógeno seco, seguido por la adición de (4-{2-[(4, 5-dimetil-isoxazol-3-yl)-(2-metoxi-etoximetil)-sulfamoil)]-5-metil-tiofeno-3-yl}-3-etoximetil-ácido benzoico de ster de etilo (0.300 gm) en (15 mi) de tetrahidofurano. La mezcla de la reacción fue mezclada a 0°C durante 1 hora y luego la temperatura fue elevada a temperatura ambiente y la mezcla fue combinada durante 4 horas. El exceso de hidruro de aluminio de litio fue destruido al añadir la solución de hidróxido de sodio (1gm disuelto en 100 mi de agua) a 0°C seguido por la extracción con acetato de etilo (25 mi x2). La capa orgánica fue secada sobre el sulfato de sodio y concentrada completamente al vacío para dar 0.240 gm de 3-(2-etoximetil-4-hidroxi metil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-ácido sulfúrico -(4,5-Dimetil-isoxazol-3-yl)-2-metoxi-etoximetil) amida.

PASQ12: Síntesis de ácido sulfúrico de metano 4-(2-f4,5-dimetil-isoxazol-3yl)-(2-methoxi-etoxy metil)-sulfamoil)1-5-metiltiofeno-3-vn-3-etoxi metil-benzil ester.

N-Etil diisopropilo de amina (0.2 mi, 0.0011 mol) fue añadido a una solución de 3-(4-hidroximetil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-ácido sulfúrico (4,5-dimetil-isoxazol-3-yl)-(2-metox¡-etoximetil)-amida (0.240 gm, 0.00045 mol) en 10 mi de metano de dicloro. La reacción de la mezcla fue enfriada a 0°C, en donde después de añadir lentamente el cloruro de sufonil de metano (0.043 mi, 0.00055 mol) a la reacción de la mezcla. La reacción de la mezcla fue mantenida a temperatura ambiente durante 3 horas y fue luego depositado en agua fría con hielo seguido por la extracción con cloruro de metileno (25 mi x2). Los extractos combinados fueron lavados con ácido hidroclorhídirco diluido seguidos por agua y una solución de salmuera y la capa orgánica fue secada sobre el sulfato de sodio y concentrada para dar 0.220 gm de ácido sulfúrico de metano 4-[2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3yl)-2-metoxi-etoxi metil)-sulfamoyl]-5-metiltiofeno-3-yl}-3-etoxi-benzil ester.

PASQ13: Síntesis de 3-r4-(2-butyl-4-oxo-1.3-diaza-spirofr4.4lnon-1- en- 3yl-metil)-2-etoxi metil-fenil1-5 metil-tiofeno-2-ácido sulfúrico (4.5-dimetil-isoxazol-3-ylH2-metoxi-etoximetiD-amida Para la solución mezclada con 2-butil-1 ,3 diaza-spiro [4.4]non-1-en-4-un (0.080 gm,0.41 mmol) en dimetil formamida (2 mi) a -15 C por nitrógeno, se añade una porción de hidruro de sodio (60% en aceite mineral) (0.025 gm, 0.54 mmol). Después de la adición, la reacción de la mezcla es tibiada a temperatura ambiente y mantenida durante 30 min.

La reacción de la mezcla fue enfriada a 0°C y una solución de ácido sulfónico de metano 4-[2-[(4,5-dimetil-isoxazol-3yl)-(2-metoxi-etoximetil)-sulfamoyl] -5-metiltiofeno-3-yl}-3-etoxi metil-benzil ester (0.220 gm, 0.36 mmol) en 2 mi dimetil formamida fue añadido a la mezcla de la reacción y mezclado a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla fue entonces diluida con acetato de etilo (20 mi), seguido por 5ml de agua fría. La capa orgánica fue lavada con agua y salmuera luego secada sobre el sulfato de sodio y evaporada al vacío. El residuo fue purificado a través de la columna comotográfica utilizando la columna de gel de silicio usando el acetato de hexano/ etilo como una solución de agotamiento para proporcionar 0.230 gm de 3-[4-(2-butil-4-oxo-1 ,3-diaza-spiro [4.4]non-1-en-3 ylemetil)-2-etoximetil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetil-isoxazol-3-yl)- (2-metoxi-etoximetil)-amida como una masa oleosa viscosa.

PASO 14: Sínteis de 1 -ácido amino-ciclopentanecarboxilico de ester de etilo Para una solución mezclada de 1- ácido amino-ciclopentanecarboxilic (25 gm, 0.193 mol) en etanol (250 mi) a 0°C, 15 mi de ácido sulfúrico concentrado fue añadido. La reacción de la mezcla fue por reflujo durante 24 horas y luego enfriada y evaporada al vacío. El residuo fue neutralizado con la adición del bicarbonato de sodio sólido seguido por la adición de 50 mi de agua fría. La mezcla fue extraída con dicloro de metano (200 mi x4). La capa orgánica fue lavada con agua. Salmuera y secada sobre sulfato de sodio y evaporada para dar 27 gm de 1- ácido de amino-cyclopentano de ester de etilo.

PASQ15: Sínteis de 2-butil-1 , 3-diaza-spiro ,4lnon-1-en -4-uno Para una solución mezclada de 1- ácido de amino-ciclopentanecarboxilico de ester de etilo (7 gm, 0.0445 mol) en 30 mi de tolueno añadiendo ácido pentanimidico de ester de etilo (7 gm, 0.054 mol), seguido por una cantidad catalítica de ácido acético (1 -2 mi) y la reacción fue por reflujo durante 48 hrs. La reacción de la mezcla fue enfriada y concentrada al vacío, y el residuo fue disuelto en acetato de etilo (50 mi) y luego lavada con agua y salmuera, secada sobre sulfato de sodio y evaporada para dar 5 gm 2-butil-1.3-diaza-spiro [4.4]non-1 - en -4- uno como un aceite amarillo pálido.

PASQ16: 3-r4-(2-butl1-4-oxo-1. 3-diaza-SDirof4.41non-l-en-3ylmetloV2-etoxi metilfenilo1 -5-metil-tiofeno-2-ácido sulfónico (4.5-dimetil-isoxazol-3-v1 )- amida Para 3-[4-(2-butilo-4-oxo-1 ,3-d¡aza-spiro[4.4]non-1 -en-3ylmetil)-2-etox¡ metil-fenil]-5-metil-tiopfeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetil-isoxazol-3-yl)- (2-metox-etoximetil)-am¡da (0.230 gm, 0.32 mmol) fue añadido el 95% de etanol (5 mi) y 6N ácido clorhídrico acuoso (4 mi) a temperatura ambiente. La reacción de la mezcla fue por reflujo durante 3 horas. La reacción de la mezcla fue concentrada al vacío y el pH de la solución fue ajustado a 8 utilizando una solución saturada de bicarbonato de sodio La reacción de la solución fue luego acidificada a pH5 con ácido acético, y la mezcla fue extraída con ácido etílico (25 mi x 2). El extracto orgánico combinado fue luego lavado con agua y salmuera y luego secado sobre el sulfato de sodio y concentrado al vacío. El producto en bruto fue purificado por el gel de sílice de la columna de cromatografía utilizando el hexano: acetato de etilo como una solución de agotamiento para proporcionar 50 mg. de 3-[4-(2-butil-4-oxo-1 ,3-diaza-spiro[4.4]non-1 -en-3ylmetil)-2-etoximetil-fenil]-5-metil-tiofeno-2-ácido sulfúrico (4,5-dimetill-isoxazol-3- y1 )- amida.

Fórmula Molecular: C31 H4o 405S2 Peso Molecular: 612.80 1HNMR(DMS0d6):J.7.2Hz, 31 1 ) 1.06(t, J=7.2Hz, 3H) 1.28-1.33(m, 2H) 1.51 -1.54(m, 2H) 1.56(s, 3H) 1.66-1.71 (m, 2H) 1.84-1.87(m, 611) 2.20(s, 311) 2.32-2.38(m, 211) 2.48(s, 3H) 3.23-3.27(m, 2H) 4.07-4.11 (m, 2H) 4.72-4.74(m, 2H) 6.74(s, 1 H) 6.97-7.03(m, 2H) 7.17-7.19(m1 H) 10.75(s, 1 H) Especio de la Masa: (m+1)613 Ejemplo 2 3-[4(6-Etil1 -4-metil-3-fenil-pirazolo [4,3-c] piridin-1 -ylmet¡l-fenil]-tiofeno2-ácido sulfónico (4, 5-dimetil-¡soxazol-3-yl) amida PASO01 : Síntesis de 1-fenil-butano-1.3 dione Etoxido de Sodio (13.5gm, 0.198mol) fue añadido a una solución mezclada de acetato de etilo seco (80ml, 0.72mol) a -5°C. Para esta reacción de la mezcla se añadió acetofenona (20gm, 0.185mol) a -5°C y luego la temperatura de la reacción de la mezcla se mantuvo a 0°C durante 12 horas. La reacción de la mezcla fue entonces acidificada con 1 N ácido clorhídrico y extraído con acetato de etilo (100mlx2). La capa orgánica combinada fue lavada con el agua y la salmuera. La capa orgánica fue secada sobre el sulfato de sodio y evaporada para dar 21 gm de dione sólido color amarillento de 1-fenil-butano-1 ,3.

PASO02: Síntesis de 3-amino-1-fenil-pero-2-en-1-uno.

La mezcla de 1-fenil-butano-1-3 dione (20gm, 0.123mol) y acetato de amonio (38gm, 0.49mol) en metanol seco (200ml) fue mezclada y calentada por reflujo durante 24 horas. La reacción de la mezcla fue concentrada al vacío y al residuo se le añadió agua fría, seguida por la extracción con acetato de etilo (100ml x2). Los extractos combinados fueron lavados con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre el sulfato de sodio y evaporada para dar 19 gm de amarillo sólido pintado de 3-amino-1-fenil-pero-2-en-1-uno.

PASO03: Síntesis de 5-(1-hidroxy propilidino)2,2-dimetil-1 ,3-dioxano-4,6-dione El cloruro de propionilo (7ml, 0.0763mol) fue añadido a una solución de ácido Meldrum (10gm, 0.069mol) en piridinio (12ml, 0.138mol) y cloruro de metileno (50ml) a 0|C en 30 minutos, y la temperatura de la reacción de la mezcla fue elevada a temperatura ambiente y mezclada durante 1 hora. La reacción de la mezcla fue entonces acidificada utilizando 1 N de ácido clorhídrico y extraída con cloruro de metileno (50ml x 2). Los extractos combinados fueron lavados con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre el sulfato de sodio y concentrada al vacío para dar 10 gm de 5-(1 -hidroxi propilidino)2, 2-dimetil-1 , 3-dioxano-4, 6-dione como un sólido cristalino.

PASO04: Sínteis de 3-bensoilo-6-etilo-2-metilo-1 H-Piridino-4-uno Una mezcla de 5-(1-hidroxy propilidino) 2, 2- dimetih -1 ,3-d¡oxane-4,6-dione (17.39gm, 0.087mo1) y 3-am¡no-1-fenil-pero-2-en-1-una (10gm, 0.062mol) fue mezclado y calentado a 120 C durante 2hrs. Después la mezcla de la reacción fue purificada a través de la columna cromatográfica sobre el gel de sílice, extruyendo con solventes la fracción deseada con 10% de metanol y acetato de etilo para dar 5.8 gm de 3-Benzoilo1 -6-etilo-2-metilo-1 H-Piridino -4-uno como un sólido de color amarillo.

PASO05: Síntesis de (4-cloro-6-etilo-2-metilo-piridino-3-yl)fenil-metanona 3-Benzoilo6-etilo-2-metilo-1 H-Piridin-4-uno (2.7gm, 0.011 mol) fue añadido al cloruro de óxido fosfórico (8m1 ) a 0o C. Después la reacción de la mezcla fue unificada y calentada a 50°C y la temperatura de la reacción de la mezcla fue mantenida durante 8 horas. El desarrollo fue hecho evaporando el cloruro del oxido fosfórico al vacío y el residuo fue obtenido basándose en un pH de 8 con una solución de bicarbonato de sodio saturado seguido por la extracción con bicloruro de metileno (50m1 x2). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre el sulfato de sodio anhidro y concentrado para dar 2.6gm de (4-cloro-6-etilo-2-metilo-piridino-3-yl) fenilmetanona como aceite amarillo.

PASO06: Síntesis de 6-etilo-4-metilo-3-fenilo-1 H-pirazolor4.3-clpiridina (4-cloro-6-etilo-2-metilo-piridin-3-y1) fenil metanona (2.5gm 0.0096mo1) fue disuleto etanol (10m1) e hidrato de hidracina (2.3ml, 0.048mol) fue añadido a la reacción de la mezcla. La reacción de la mezcla fue mezclada y calentada por reflujo durante 4 horas. Luego la reacción de la mezcla fue evaporada al vacío. A la masa residual le fue añadida agua fría, el sólido así obtenido fue filtrado y secado por succión para proporcionar 1.8gm de 6-etilo-4- metilo-3-fenilo-1 H-pirazolo [4,3-c]piridino.

PASO07: Síntesis de (5-metilo-isoxazol-3-yl) ácido carbámico ester de tert-butrilo. 5-metil-isoxazol-3-ylamina (100 gm, 1.019 mol) fueron disueltos en piridina (200 mi, 2.545 mol) y luego se enfrío esta mezcla a 0°C. A esta reacción de la mezcla se le añadió dicarbonato de di-tert-butil (245 gm, 1.12 mol) en 1 hr. Después de haber completado la adición, la reacción de la mezcla fue incorporada a temperatura ambiente durante 12 horas. Luego la reacción de la mezcla fue concentrada a 60-70 C al vacío. El residuo así obtenido fue disuleto en (500 mi) de acetato de etilo. La capa de acetato de etilo fue lavada con un ácido clorhídirco diluido seguido por agua y lavados de salmuera. Finalmente la capa orgánica fue secada sobre el sulfato de sodio y evaporada al vació para dar un produco en bruto. El producto en bruto fue disuelto en tolueno caliente (200 mi) y se dejó enfriar durante 2 horas a temperatura ambiente donde el sólido se cristalizó, y fue filtrado, lavado con toluene frío (50 mi) y secado por succión para dar (130 gm) de (5-metil-isoxazol-3-yl)de ácido carbámico de ester de tert-butilo.

PASO08: síntesis de (4,5-dimetil-isoxazol-3-yl) ácido carbámico de ester de tert-butilo Bajo la atmósfera de nitrógeno seco (5-metil-isoxazol-3-yl) ácido carbámico de ester de tert-butil (20 gm, O.IOmol) fue disuelto en el hexano (150 mi) y N, N, N, 'N'-tetra metil etileno diamine (35 mi, 0.221 mol) fue añadido a esto. Esta reacción de la mezcla fue entonces enfriada a 78°C. A la reacción de la mezcla se le cargó n-butil de litio (106 mi, 0.250 mol, 15% solución en hexano) en 30 minutos manteniendo la temperatura de la reacción de la mezcla a -78°C. La mezcla de la reacción fue incorporada durante 1 hora y el yoduro de metilo (12 mi. 0.15mol) fue añadido a esto. Después de completar la adición, la reacción de la mezcla fue incorporada a -10°C durante 4 horas. Entonces la reacción de la mezcla fue extinguida con la solución saturada de cloruro de amoniaco (60 mi). El sólido así obtenido fue filtrado, lavado con hexano frío (50 mi) y secado por succión para dar 22 gm de (4,5-dimetil-isoxazol-3-yl) ácido carbámico de ester de tert-butilo.

PASO09: Síntesis de 4. 5-dimetil-isoxazol-3-yl-amino (4,5-dimetil-isoxazol-3yl) ácido carbámico de ester de tert-butilo (22 gm, 0.1036 mol) fue una porción añadida al ácido ácetico de trífluoruro (22 mi 0.3108 mol) a 0°C. Después de completar la adición, la reacción de la mezcla fue entibiada a 60°C e incorporada durante 2 horas. La reacción de la mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y convertir a una sal salificable la solución de bicarbonato de sodio. El producto fue extraído con bicloruro de metileno (100 mi x2). La capa orgánica fue lavada con agua y una solución de salmuera. Finalmente la capa orgánica fue secada sobre el sulfato de sodio y evaporada al vacío par dar 9 gm de 4, 5-dimetil-isoxazol-3-ylamina como sólido amarillo.

PASO10: Síntesis de 3-bromo-thiofeno-2-sulfonil cloruro 3-Bromotiofeno (10gm, 0.0617mol) fue tomado del cloruro de metileno (60ml) y enfrió esta reacción de la mezcla a -78°C. Después el ácido clorosulfónico (25ml, 0.396mol) fue añadido a la reacción de la mezla a -78°C. La temperatura de la reacción de la mezcla fue ligeramente elevada a 0°C y mantenida durante 1 hora. La reacción de la mezcla fue lentamente vertida en agua fría con hielo, seguida por la extracción con cloruro de metileno (100ml x3). El extracto orgánico combinado fue lavado con agua y salmuera y luego secado sobre el sulfato de sodio anhidro y evaporado al vacío para dar un solo con color café. El compuesto en bruto fue purificado por la columna de cromatografía en una columna de gel de silicio utilizando hexano/ acetato de etilo como una solución de agotamiento para proporcionar 5.4 gm de 3-bromo-tipfeno-2- cloruro de sulfonilo.

PASQ11 : Síntesis de 3-bromo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetil-isoxazol-3yl) amida.

Para la solución de 3-amino-4.5 dimetilisoxazole (2gm, 0.0178mol) en (25ml)piridinio y dimetil amino piridinio (0.230gm, 0.0019mol) fue añadido 3-bromo-tiofeno-2-sulfonil cloruro (5.0gm, 0.01912) a 0°C. Luego baja la temperatura de la reacción de la mezcla que fue elevada a temperatura ambiente (28°C), y luego la reacción de la mezcla fue incorporada durante 6 horas. La reacción de la mezcla fue entonces concentrada al vacío, el residuo fue acidificado utilizando 1 N de ácido clorhídrico con un pH 1 seguido por la extracción con metano de dicloro (50ml x3). El extracto orgánico combinado fue lavado con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre el sulfato de sodio y concentrada para dar 3.5gm de 3-bromo-tiofeno-2- de ácido sulfónico (4, 5-dimetil-isoxazol-3yl) amida como un sólido de color café.

PASQ12: Sínteis de 3-bromo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5 dimet¡l-isoxazol-3-yl)(2-metoxi-etoximetilo) amina.

Bajo el flujo del nitrógeno seco, el hidruro de sodio (0.600gm, 0.0125mol, 60% en aceite mineral) fue la porción añadida a la solución de 3-bromo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetil-isoxazol-3yl) amida (3.5gm, 0.0103mol) en N, N-dimetil formamida (30ml) a 15°C. Después de completar la adición de la reacción de la mezcla que fue incorporada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces la reacción de la mezcla fue nuevamente enfriada a 0°C. Para está reacción de la mezcla 2- metoxietoxi cloruro de metilo (1.55gm. 0.0124mol) fue añadido durante 30 minutos, manteniendo la temperatura de la reacción de la mezcla a 0°C. La reacción de la mezcla fue incorporada a 0°C durante 30 minutos y luego a temperatura ambiente durante 4 horas. Después la reacción de la mezcla fue diluida con acetato de etilo (100ml) seguido por la adición de (30ml) de agua fría con hielo. La capa orgánica fue separada, lavada con agua y salmuera. Finalmente la capa orgánica fue secada sobre el sulfato de sodio y concentrada al vacío. El compuesto en bruto fue purificado por la columna de cromatografía en una columna de gel de silicio utilizando el hexano: acetato de etilo como solución de agotamiento para proporcionar 2.7 gm de 3-bromo-tiofeno-2-ácido sulf+urico (4, 5 dimetil-isoxazol-3-yl)-(2-metoxi-etoximetil)-amida como aceite amarillo.

PASQ13: Síntesis de 3-(4-formil-fenil)-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetil-isoxazol-3-yl)- (2-methoxy-etoximetil) amida Para una solución mezclada 2.7gm (0.0063mol) de 3-bromo-tiofeno-2-ácido sulfúrico (4,5 dimetil-isoxazol-3-yl)-(2-metoxi-etoximetilo) amida y 4-ácido borónico de formilo 1.04gm (0.006mol) en tolueno (15ml) y etanol (12ml) balo la atmósfera de nitrógeno fue añadida 2M de una solución de carbonato de sodio acuosa (2gm en 16ml de agua). Esta reacción de la mezcla fue entonces mezclada durante 15 minutos, mientras que el tetrahedro de trifenil fosfína paladio (0) fue añadido hacia la reacción de la mezcla. La reacción de la mezcla fue calentada a 85°C durante 6 horas. La reacción de la mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y fue añadido el acetato de etilo (50ml), seguido por la evaporación al vacío. Para la masa residual, el acetato de etilo (100 mi) fue añadido, seguido por el agua fría y la mezcla que fue extraída además con acetato de etilo (100ml x2). La combinación de extractos fueron lavados con agua y salmuera y secados sobre el sulfato de sodio y concentrados al vacío. El compuesto en crudo fue purificado en una columna de gel de silicio utilizando acetato de etilo: hexano como una solución de agotamiento para proporcionar 1.1 gm de 3-(4-formil-fenil)-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetil-isoxazol-3-yl)-(2-metoxi-etoximetil) amida como aceite PASQ14: Sínteis de 3-(4-hidroximetil-fenil)-tiofeno-2-ácido sulfónico (4.5-dimetil-iosoxazol-3-yl)-(2-metoxi-etoximetil)amida.

El hidruro de aluminio de litio 80.100gm, 0.0029mol) fue añadido en el flujo de nitrógeno a una solución mezclada de tetrahidrofurano a 0°C, seguido por la adición de 3-(4-formil-fenil)-tiofeno-2-ác¡do sulfónico (4,5-dimetil-isoxazol-3-yl)-(2-metoxi-etoximetil) amida (1.1 gm, 0.0024mol) en (15ml) tetrahidrofurano. La reacción de la mezcla fue incorporada a 0°C durante 1 hora y luego la temperatura fue elevada a temperatura ambiente (28°C) y mezclada durante 4 horas. La reacción fue desarrollada por adición de la solución de hidróxido de sodio (1 gm disuelto en 10ml de agua) en la reacción de la mezcla a 0°C seguido de la extracción con acetato de etilo (50ml x2). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre el sulfato de sodio y concentrada al vacío para dar 1.0gm de 3-(4-hidroximetil-fenil)-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetil-isoxazol-3-yl)-(2-metoxi-etoximetil)-amida como aceite.

PASQ15: Sínteis de 3-(4-metanesulfonil metil-fenil)-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetil-isoxazol-3-yl)-(2-metoxi. etoximetil) amida.

Para la solución fría de 0°C de 3-(4-hidroximetil-fenil)-tiofene-2-ácido sulfónico (4,5-dimetil-isoxazol-3-yl)-(2-metoxi-etoximetil)-aida (1.0gm, 0.0022mol) en (60ml) de dicloro de metano, N-Etil diisopropil amino (0.6ml, 0.0033mol) fue añadido, seguido por una adición baja de la solución de cloruro de sulfonil metano (0.2ml, 0.0033mol) en (10ml) diclorometano en la reacción de la mezcla. La reacción de la mezcla fue entonces calentada y mezclada a temperatura ambiente durante 3 horas. El desarrollo fue hecho por adición de agua de fría con hielo en la reacción de la mezcla seguida por la extracción con dicloro de metileno (25ml x2). El extracto orgánico combinado fue lavado con ácido clorhídrico diluido seguido por lavados con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre el sulfato de sodio y concentrada al vacío. El compuesto en bruto fue purificado por la columna de cromatografía en una columna de gel de silicio utilizando el hexano/ acetato de etilo como una solución de agotamiento para proporcionar 0.799gm de 3-(4-metanesulfonil metil-fenil)-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetil-isoxazol-3-yl)-(2- metoxi-etoximetil) amida como un líquido viscoso.

PASQ16: Sínteis de 3-r4-6-etil-4-metil-3-fenil-pyrazolo [4,3-cl piridin-1-yl metiD-fenill-tiofeno-2 ácido sulfónico (4, 5-dimetil-isoxazol-3-ylH2-metoxi-etoximetiD-amida.

A la solución mezclada de 6-etilo-4-metilo-3-fenilo-1 H-pyrazolo [4, 3-c] piridina (0.344gm, 0.00145mo1) en la formamida de dimetilo (5m1) al 0°C bajo el flujo de gas de nitrógeno seco, se agregó la porción el hydruro de sodio (60% en el aceite de mineral) (O.IOOgm, 0.00174mo1). Después de la adición, la temperatura de la mezcla de la reacción fue elevada a temperatura ambiente y mantenida durante 30 min. La mezcla de la reacción fue re-enfriada a 0°C y una solución de 3-(4-metanesulfonilo metilo-fenilo)-tiofeno-2- ácido sulfónico ( isoxazol-3-yl)-(2-metoxi-etoximetil) ámida (0.700gm, 0.00145mo1) en formamida del dimetilo (5m1 ) fue agregado y la mezcla se incorporó a temperatura ambiente durante24hrs. La mezcla se diluyó con el acetato etílico (40m1) seguido por 10ml de agua a 0o C y extraída con acetato etílico (50m1 x 2) y el extracto orgánico combinado fueron lavados con agua y salmuera. Después la capa orgánica se secó encima del sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 1.Ogm de 3-[4-(6-etilo-4-metilo-3-fenilo-pirazolo [4, 3-c] pyridin-l-yl metilol)-fenilo]-tiofeno-2-ácido sulfúrico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3y1 - ( 2-metoxi-etoximetil)-ámida como una goma.

PAS017: Síntesis de 3-1-4-(6-etilo-4-metilo-3-fenilo-pyrazolo [4, 3-c]piridin-1 - ylmethyl)-fenil-thiofeno-2-ácido sulfúrico (4, 5-dimetil-isoxazol-3-y1) ámida A (1.0gm, 1.48mmol) de 3-[4-(6-etilo,-4-metilo-3-fenilo-pyrazolo [4, 3-c]piridin-1 - ylmethyl)-fenil-thiofeno-2-ácido sulfúrico (4, 5-dimetil-isoxazol-3-yl-(2-metoxi-etanoximetilo) se le añadió 95% de etanol (10ml) y 5ml de 6N ácido clorhídico acuoso a temperatura ambiente. Esta reacción de la mezcla fue entonces hecha por reflujo durante 2 horas. La reacción de la mezcla fue enfriada y concentrada al vacío. El residuo obtenido así fue diluido con agua y el pH de la solución fue ajustada al pH 5 utilizando la solución de bicarbonato de sodio. La solución fue extraída con acetato de etilo (50ml x2) y el extracto orgánico combinado fue lavado con agua y salmuera luego secado sobre sulfato de sodio y concentrado al vacío. El compuesto en bruto fue purificado en una columna de gel de silicio utilizando acetato de etilo: hexano como un eluyente para proporcionar 200mg de espuma amarillenta amofa.

Formula Molecular: c31 H29N5°3S2 Peso Molecular: 583.72 1HNMR(DMS0d6):J=7.2Hz, 3H) 1.44(s, 3H) 2.08(s, 3H) 2.47(s, 3H) 2.80-2.86(m, 2H) 5.72(s, 2H) 7.11 -7.13(m, 1 H) 7.28-7.31 (rrt, 21-1) 7.40-7.43(m, 211) 7.51-7.56(m, 4H) 7.65-7.68(m, 2H) 7.90-7.92(m, 1 H) 10.80(bs, 11-1 ) Espectro de la Masa: 01 6 582 Ejemplo 3 3-[4-(5, 7-dietil-2-oxo-4-fenilsulfanilo-2H41 ,6]naftiridina-1ylmetilo)-fenylol5 tiofene-2-ácido sulfurico(4,5-dimetil-isoxazol-3-y1 )-amida PASO01 : Síntesis de metilo 3-amino pentenoato Una mezcla de acetato de metilo propionilo (50gm, 0.3842mol) y acetato de amonia (148gm, 1.921 mol) en metanol seco (500ml) fue mezclado y por reflujo durante 2 días. La reacción de la mezcla fue enfriada y concentrada al vacío. El residuo obtenido así fue cambiado a un pH 8 y extraído con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo fue lavada con agua, salmuera y la capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio y concentrada para dar 50 gm de metilo 3- amino pentenoato como liquido amarilo pálido.

PASO02: Sínteis de 2.6-Dietilo-4-oxo-1.4-dihidro-piridino-3-ácido carboxílico ester de metilo.

Para la mezcla de metilo 3-amino pentenoato (50gm, 0.387mol) y acetato de metilo propionilo (50gm, 0.384mol) en o-xileno (200ml) fue añadido de 40a tamices moleculars (50 gm). Luego esta reacción de la mezcla fue incorporada y calentada por reflujo con un aparato Dean Stark durante 5 días. La reacción de la mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y los tamices moleculares fueron filtrados. El filtrado fue concentrado y el compuesto eruto fue purificado por la columna cromatográfica en una columna de gel de silicio utilzando 50% diclorometano: metanol como eluyente para proporcionar 20gm de producto deseado como un sólido blanco.

PASO03: Sínteis de 2.6-dietilo-4-(tolueno-4sulfonilamino) ácido nicotínico de ester de metilo.

Bajo el flujo del gas de nitrógeno seco tosil isocianato (39gm,0197 mol) fue añadido a una suspensión mezclada de metilo 2,6-dietilo-4-oxo-1 -4-dihidropiridino-3-carboxilato (25gm, 0.1 19mol) en acetonitrilo (250ml). Después del exotermo inicial que ha subsidiado la mezcla que fue mezclada por reflujo durante 2 horas. La reacción de la mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y el producto sólido suspendido fue recaudada por filtración para dar 20 gm de 2, 6-dietilo-4-(tolueno-4-sulfonilamino) ácido nicotínico de ester de metilo.

PASO04: Sínteis de 4-amino-2l6-dietilo-ácido nicotínico de ester de emtilo. 2,6-Dieth¡l-4-(toluento-4-sulfonylamino)ácido nicotínico de ester de metilo (40g, 0.1 10mol) fue añadido al ácido sulfúrico concentrado (57ml, 1.10mol) a 0°C y luego la reacción de la mezcla fue mezclada a 50°C durante 1 hora. La reacción de la mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y servida en el hielo. El pH de esta solución fue ajustado a 8 por el carbonado de sodio sólido y extraído con metano de cloro (200mlx2). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre el sulfato de sodio y concentrada para producir 19gm metilo-4- amino 2,6-dietilo piridino-3 carboxilato como un sólido blanco.

PASO05: Síntesis de 5,7-dietilo-4-hidroxi-2-oxo-1.2-dihidro-n.61naftiridina-3-ácido carboxílico de ester de etilo Dietilmalonato (15 mi, 0.093 mol) y metilo-4- amino-2,6-dietilpiridino-3-carboxilato (19.0gm, =.09mol) fue añadido a la solución de etoxido de sodio (7gm, 0.10 mol) en etanol (60ml) y esta reacción de la mezcla fue calentada a 150°C y 100 psi de presión durante 20 hotas en una autoclave. Esta reacción de la mezcla fue enfriada y el material volátil fue removido por evaporación y el semi sólido resultante fue triturado con éter para dar un blanco sólido, el cual fue recopilado por filtración y disuelto en agua. Esta solución fue entonces acidificada con 1 N ácido clorhídrico para dar un blanco sólido el cual fue filtrado y succionado en seco para proporcionar 11 gm de etilo 5, 7-dietil -4- hidroxi-2-???-1 ,2-dihidro-1 ,6 - naftiridina-3-carboxilato como blanco sólido.

PASO06: Síntesis de 5,7-dietilo-4-hidroxi-1 H-n.61maftiridin-2-uno Etilo 5,7-dietilo-4-hidroxilo-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,6-naft¡ridino-3-carboxilato (1 1gm) fue disuelto en una mezcla de agua (11 mi), 1 ,4-dioxano (22ml) y ácido clorhídrico concentrado (11 mi) y la reacción de la mezcla fue calentada por reflujo durante 3 horas.

La reacción de la mezcla fue entonces enfriada y el sólido suspendido fue filtrado, lavado con etanol y éter y succionado en seco para dar 4.3gm de 5,7-dietilo-4-hidroxi-1.6-naftiridina-2(1 H)-uno como blanco sólido.

PASO07: Síntesis de 4- cloro- 5-7-dietilo-1.6-naftiridina-2(1 H-uno (4.3 gm, 0.019mol) de 5,7-dietilo-4-hidroxi 1 ,6-naftiridia-2(1 H)-uno fue disuelta en (22ml) oxi cloruro de fósforo y la reacción de la mezcla fueron pasados por reflujo durante 24 horas. La reacción de la mezcla fue concentrada y el residuo fue disuelto en el ácido clorhídrico concentrado (16ml) y 22ml de agua y pasado por reflujo durante 4 horas. La reacción de la mezcla fue diluida con agua y alcalizado con bicarbonato de sodio sólido. El sólido resultante fue recopilado por filtración, lavado con agua y secado por succión para dar 3.0gm de 4- cloro-5,7-dietilo-1 , 6-naftiridina-2(1 H)-uno como un sólido color naranja.

PASO08: Sínteis de (5-metilo-isoxazol-3-yl)ácido carbámico ester de tert-butilo. 5-metilo-isoxazol-3-ylamina (100gm, 1.019 mol) fueron disueltos en piridina (200 ml, 2.545 mol) y luego esta mezcla fue enfriada a 0°C. A esta reacción de la mezcla el bicarbonato de di-tert-butilo (245gm, 1.12 mol) fue añadido en 1 hora. Después de haber completado la adición, la reacción de I amezcla fue mezclada a temperatura ambiente durante 12 horas. Luego la reacción de la mezcla fue concentrada a 60-70°C al vacío. El residuo obtenido así fue disuelto en (500 ml) de acetato de etilo. La capa de acetato de etilo fue lavado con ácido clorhídrico diluido seguido por agua y lavados con salmuera. Finalmente la capa orgánica fue secad sobre el sulfato de sodio y evaporada al vacío para dar un producto en bruto. El producto en bruto fue disuelto en tolueno caliente (200 ml) y dejado reposar por 2 horas, a temperatura ambiente el sólido se cristaliza, el cual fue filtrado, lavado con tolueno frió (50ml) y succionado seco para dar (130gm) de (5-metilo-isoxazol-3-yl) de ácido carbámico de ster de tert-butilo.

PASO09: Síntesis de (4.5-dimetil-isoxazol-3-yl) ácido carbámico de ester de tert-butilo.

Bajo la atmósfera del nitrógeno seco (5-metil-isoxazol-3-yl) ácido carbámico de ester de tert-butilo (20 gm, O.IOmol) fue disuelto en hexano (150 ml) y N, N, N, 'N'- tetra metilo de etileno diamina (35 ml, 0,221 mol) fue añadido a esto. Esta reacción de la mezcla fue entonces enfriada a 78°C. Para la reacción de la mezca n-butil litio (106 mi, 0.250 mol, 15% de solución en hexano) fue cargada en 30 minutos manteniendo la temperatura de la reacción de la mezcla a -78°C. La reacción de la mezcla fue incorporada durante 1 hora y el yoduro de metilo (12 mi, 0.15mol) fue añadido a esto. Después de terminar con la adición, la reacción de la mezcla fue mezclada a -10°C durante 4 horas. Luego la reacción de la mezcla fue enfriada con una solución saturada de cloruro de amonio (60ml). El sólido obtenido así fue filtrado, lavado con hexano frío (50ml) y succionado en seco para dar 22 gm de (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl) ácido carbámico de ester de tert-butilo.

PASO10: Síntesis de 4-5 - dimetilo-isoxazol-3-yl-amina (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl) ácido carbámico de ester de tert-butilo (22 gm, 0.1036 mol) fue una porción añadida al ácido trifluoroacético (22 mi 0.3108 mol) a 0°C. Después de completar la adición la reacción de la mezcla fue calentada a 60°C y mezclada durante 2 horas. La reacción de la mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y alcalinizado con una solución saturada de bicarbonato de sodio. El producto fue extraído con dicloruro de metileno (100 mi x2). La capa orgánica fue lavada con agua y una solución de salmuera. Finalmente la capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio y evaporada al vacío para dar 9 gm de 4, 5- dimetilo-isoxazol-3-ylamina como amarillo sólido.

PAS01 : Sínteis de 3-bromo-tiofeno-2-cloruro de sulfonilo 3-Bromotiofeno (10gm, 0.0617mol) fue disuelto en cloruro de metileno (60ml) y la reacción de la mezcla fue enfriada a -78°C. Luego el ácido clorosulfónico (25ml, 0.396mol) fue añadido a -78°C. Luego el ácido clrosulfónico (25ml. 0.396mol) fue añadidoa -78°C. La temperatura de la reacción de la mezcla fue lentamente elevada a 0°C y mantenida durante 1 hora. La reacción de la mezcla fue lentamente vaciada en agua con hielo frío, seguido por la extracción con cloruro de metileno (100ml x3). El extracto orgánico combinado fue lavado con agua y salmuera luego fue secado sobre anhídrido de sulfato de sodio, evaporado al vacío para dar un sólido color café. El compuesto en bruto fue purificado en una columna de gel de silicio utilizando un hexano: acetato de etilo como una solución de agotamiento para proporcionar 5.4gm de 3-bromo-tiofano-2-cloruro de sulfonilo.

PASQ12: Síntesis de 3-bromo-tiofeno-2-ácido sulfonico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3-yl) amida La solución de 3-amino-4, 5-dimetilisoxazol (2mg. 0.0178mol) en (25ml) piridino y dimetilo amino piridina (0.230gm, 0.0019mol) fue añadido 3-bromo-tiofeno-2-cloruro de sulfonilo (5.0gm, 0.01912) a 0°C. Luego lentamente la temperatura de la reacción de la mezcla fue elevada a temperatura ambiente (28°C), y luego la reacción de la mezcla fue mezclada durante 6 horas. La reacción de la mezcla fue entonces concentrada al vacío, el residuo fue acidificado utilizando 1 N de ácido clorhídrico con un pH 1 seguido de la extracción con metano de dicloro (50ml x3). El extracto orgánico combinado fue lavado con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre el sulfato de sodio y concentrada para dar 3.5gm de 3-bromo-tiofeno-2- de ácido sulfónico (4, 5-dimetil-isoxazol-3yl) amida como un sólido color café.

PASQ13: Síntesis de 3-bromo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4. 5 dimetil-isoxazol-3-yl)- (2-metoxi-etoximetiloVamida Bajo el flujo del nitrógeno seco, el hidruro de sodio (0.600gm, 0.0125mol, 60% en aceite mineral) fue añadida una porción a la solución de 3-bromo tiofeno-2- de ácido sulfónico (4, 5-dimetil-isoxazol-3yl) amida (3.5gm, 0.0103mol) en N, N-dimetil formamida (30ml) a 15°C. Después de completar la adición de la reacción de la mezcla fue mezclada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces la reacción de la mezcla fue re enfriada a 0o C. A esta reacción de la mezcla 2- metilcloruro de metoxietoxi (1.55gm, 0.0124mol) fue añadida en un lapso de 30 min, manteniendo la temperatura de la reacción de la mezcla a 0o C. La reacción de la mezcla fue mezclada a 0o C. Durante 30 minutos y luego a temperatura ambiente durante 4 horas. Luego la reacción de la mezcla fue diluida con acetato de etilo (100 mi) seguida por la adición de (30ml) de agua fría con hilo. La capa orgánica fue separada, lavada con agua y salmuera. Finalmente la capa orgánica fue secada sobre una solución de sulfato de sodio y concentrada al vacío. El compuesto en bruto fue purificado por la columna de cromatografía en una columna de gel de silicio utilizando un hexano: de acetato de etilo como solución de agotamiento para proporcioar 2.7 gm de 3-bromo-tiofeno-2- ácido sulfónico (4, 5 dimetil-isoxazol-3- yl)-(2-methoxi-etoximetilo) amida como aceite amarillento.

PASQ14: Sínteis de 3-(4-formil-fenil)-tiofeno-2 ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxi-etoximetil) amida.

A una solución mezclada 2.7 gm (0.0063mol) de 3-bromo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5 dimetil-isoxazol-3-yl)-(2-metoxi-etoximetilo) -amida y 4-ácido formil borónico 1.04gm (0.006mol) en tolueno (15ml) y etanol (12ml) bajo la atmósfera del nitrógeno fue añadida una solución de carbonado de sodio acuoso (2gm en 16ml de agua). La reacción de la mezcla fue mezclada 12 minutos, y luego se añadió tetrakis trifenil fosfina paladium (0). La reacción de la mezcla fue entonces calentada a 85°C durante 6 horas. La reacción de la mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y luego fue añadido el acetato de etilo (50ml). La reacción de la mezcla fue concentrada al vacío y a la masa residual de acetato de etilo (100 mi) fueron añadidos, seguido de agua fría y una extracción posterior con acetato de etilo (100ml x2). El extracto combinado fue lavado con agua y salmuera y secado sobre el sulfato de sodio y concentrado al vacío. El compuesto en bruto fue purificado en una columna de gel de silicio utilizando un hexano: acetato de etilo como una solución de agotamiento para proporcinar 1.1 gm de 3-(4-formil-fenil)-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetil-isoxazol-3-yl)-(2-metoxi-etoximetilo) amida como aceite.

PASQ15: Síntesis de 3-(4-hidroximetilo-feniloHiofeno-2-ácido sulfúrico (4,5-dimetil-isoxazol-3-vD-(2-metoxi-etoximetil) amida.

El hidruro de aluminio de litio (O.IOOgm, 0.0029mol) se agregó bajo el flujo de nitrógeno a un la solución mezclada de tetrahidrofurano (15ml) a 0o C, seguido por la adición de 3-(4-formil-fenil)-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxi- etoximetilo) amida (1.1 gm, 0.0024mol) en (15ml) de tetrahidrofurano. La reacción de la mezcla se mezcló a 0o C durante Ihr y la temperatura fue elevada a temperatura ambiente (28°C) y mezclada durante 4hrs. La reacción se trabajó por la adición de la solución del hidróxido de sodio (1 gm disuelto en 100ml de agua) en la reacción de la mezcla a 0o C seguido por la extracción con el acetato etílico (50m1 x2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y la capa orgánica fue secada con sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 1.0 gm de 3-(4-hidroxymetil-fenil)-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5 dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-etoximetil)-amida como aceite.

PASQ16: síntesis de 3-(4-metanesulfonil metil fenilHiofeno-2-ácido sulfónico (4. 5.-dimetil-isoxazol-3-yl)-(2-metoxi.etoximetil) amida A la solución enfriada a 0o C de 3-(4-hidroximetil-fenil)-tiofene-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-etoxymetil)-amida (1.0gm, 0.0022mol) en (60ml) de metano de dicloro, amina de diisopropyl de N-etilo (0.6ml, 0.0033mol) se agregó, seguido de la adición lenta de la solución de cloruro de sulfonilo de metano (0.2ml, 0.0033mol) en (10m1) el diclorometano en a la reacción de la mezcla. La reacción de la mezcla fue calentada entonces y mezclada a la temperatura ambiente durante 3hrs. Las reacciones adicionales se hicieron por la adición del agua helada a la reacción de la mezcla seguido por la extracción con dicloruro (25ml x2). El extracto orgánico combinado se lavó con ácido clorhídrico diluido seguido por los lavados con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre el sulfato de sodio y se concentró en el vacío. El compuesto en crudo fue purificado por la columna cromatográfica en la columna de gel de silicio que utiliza el acetato del hexano/ etilo como una solución de agotamiento para proporcionar 0.700gm de 3-(4 - el metanesulfonilo metilo-fenil)-tiofeno-2- ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3 - el y1 )-(2-metoxi-etoximetil) amida como un líquido viscoso.

PASQ17: Síntesis de 3r4-(4-cloro-5.7-diethyl-2-oxo-2H-n .61naftirid¡na-1ylmet¡n-fenill-tiofeno-2-ácido sulfonico(4,5-dimetil-isoxazol-3-yl)-(2-metoxi-etoximetil)-amida 4-cloro-5,7 - dietil-1 ,6-naftiridina-2-(1 H)-uno (1gm, 4.22 mmol) fue cargado a una suspensión hidruro de sodio (0.242gm, 5.04mmo1 ,50%) en (10 mi) el dimetilo de N,N formamida a 0o C bajo la atmósfera de nitrógeno y la mezcla se mezclo durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción de la mezcla fue enfriada de nuevo a 0o C y a esta solución de 3-(4 - metanesulfonil metilo-fenil)-tiofeno-2-ácido sulfonico (4,5-dimetilo-isoxazol-3 - el yl)-(2-metoxi-etoximetil) ámida (2.4gm, 4.65 mmol) en (10 mi) la N,N dimetilo formamida fue agregada. La reacción de la mezcla se mezclo entonces a la temperatura ambiente durante 20 horas. La reacción de la mezcla se diluyó con 40ml de acetato etílico seguida por 10ml de agua fría, la fase orgánica estaba separada y la capa acuosa se extrajo de nuevo con 20 mi de acetato etílico. La capa orgánica combinada se lavó con agua y una solución de la salmuera, se secó encima del sulfato de sodio y se concentró. El compuesto crudo fue purificado por la columna de cromatografía en una columna de la gel de silicio que usa el hexano: el acetato etílico se utiliza como una solución de agotamiento para proporcionar 300mg de 3-[4-(4-cloro-5,7-dietilo1-2-oxo- 2H[1 ,6]naftiridin, 1 lylmethyl)-fenil]-tiofeno-2-ácido sulfonico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1 )-(2-metoxi etoximetil)-amida.

PASQ18: Síntesis de 3-r4-(5.7-dietil-2-oxo-4-fenilsulfanil-2H-ri ,6lnaftiridin-1ylmetil)-fenill-tiofeno-2-ácido sulfonico (4,5.-dimetil ¡soxazol-3-yl)-(2-metoxy-ethoximetil)-amida El hidruro de sodio (25mg, 0.83mmol 50%) se agregó a una solución de tiofenol (0.04ml, 0.44mmol) en 2ml DMF y la mezcla se revolvió hasta que la efervescencia cesara. La masa sólida de 3-[4-(4-Cloro-5, 7-dietil-2-oxo-2H-[1 , 6] naftiridin-1 ylmetil) - phenyl]-thiofene-2-ácido sulfonico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3-yl) - (2-metoxi etoximetil)-amida (300mg, 0.44mmol, punto-2) fue entonces agregada a la porción. La reacción de la mezcla fue mezclada y calentada a 50° C durante 2 horas y fue vaciada al agua y mezclada durante 30 min. la mezcla se acidificó entonces con ácido clorhídrico diluido con pH 1 y se extrajo con el acetato etílico. La capa del acetato etílico se lavó con el agua y la solución de salmuera. Después la capa orgánica se seco encima del sulfato de sodio y se concentró para dar 300mg de 3-[4-(5, 7-dietil-2-oxo-4-fenilo, sulfanil-2H-[1 ,6] naftiridin -lilmetil) -fenyl]-tiofeno-2-ácido sulfonico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxi etox¡metil)-amida como masa viscosa.

PASQ19: Sínteis de 3-r4-(5.7-dietil-2-oxo-4-fenilsulfanil-2H-n .61naftiridina-1 ylmetiD-fenill-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetil-isoxasol-3-yl)amida 3-[4-(5,7-diet¡l-2-oxo-4-fenilo-sulfanil-2H-[1 ,6]naftir¡din-1ylmetil)-fenil]-thiophene-2-ácido sulfónico(4,5-d¡metilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxi-etoximet¡l)-am¡da (0.3gm, 0.40 mmol) se tomó del etanol (5ml) y 6N ácido clorhídrico (5ml) fue añadido a esto y la reacción de la mezcla fue trabajada por reflujo durante 2hrs a 100° C. La reacción de la mezcla se concentró así al vacío y el residuo obtenido se diluyó con agua y entonces el pH de la solución se ajustó a 5 a través de la solución de bicarbonato de sodio saturada y extraído con el acetato etílico (25m1x2). La capa del acetato etílica se lavó con agua y salmuera y se secó encima del sulfato de sodio y se concentró. Él compuesto en bruto se purificó a través de la columna de cromatografía la una columna de gel de silicio que usa el hexano: el acetato etílico como una solución de agotamiento para proporcionar 70mg de 3-[4-(5, 7 -dietilo-2-oxo-4-fenilo, sulfanilo-2H-[1 ,6] naphthyridin-1 ylmetil)-fenil]-tiofeno-2-ácido sulfonico (4,5-dimetil-isoxazol-3-yl)-amida como un el sólido blanco. Fórmula molecular: C34H32N404S3 Peso molecular: 656.84 IHNMR(DMS0d6): 1.19(t, J=7.2Hz, 3H) 1.42(t, J=7.2Hz, 3H) 1.46(s, 3H) 2.1 1 (s, 3H) 2.76-2.78(m, 2H) 3.47-3.52(m, 2H) 5.48(s, 2H) 5.80(s, 1 H) 7.11 (d, J=4.8Hz, 1 H) 7.21 (d, J=8.4Hz,2H) 7.37(d, J=8Hz,2H) 7.65-7.75(m,6H) 7.94(d, J=5.2 Hz,1 H) 10.83(s, 1 H) Espectro de masa: ( m+1 ) 657 Ejemplo 4 3-[4-(3-Benzo-6-et¡lo-2-metilo-p¡rid¡n-4-ylox¡rneth¡l)-fen¡l}-tiofeno-2-ác¡do sultánico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida, PASO01 : Sínteis de 1-fenil-butano-1 ,3 dione El etóxido de sodio (13.5gm, 0.198mol) se agregó a una solución mezclada de acetato etílico seco (80m1 , 0.72mol) a -5o C. A esta reacción de la mezcla el acetofenona se agregó (20gm, 10 0.185mo1 ) a -5o C y entonces la temperatura de la mezcla de la reacción se mantuvo a 0° C durante 12hrs. La reacción de la mezcla se acidificó entonces con 1 ácido clorhídrico y se extrajo con el acetato etílico (100ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó encima del sulfato de sodio y se evaporó para dar 21 gm de un sólido de color amarillo de 1-fenilo-butano-1 , 3 dione.

PASO02: Sínteis de 3-amino-1-fenil-but-2-en 1 -uno La mezcla de 1-fen¡lo-butano-1 , 3 dione (20gm, 0.123mol) y acetato de amonio (38gm, 0.49mo1) en metanol seco (200ml) se mezcló y calentó por reflujo durante 24hrs. La reacción de la mezcla se concentró al vacío y e residuo se agregó al agua fría, seguido por el extracto con el acetato etílico (100m1 x 2). Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó encima del sulfato de sodio y se evaporó para dar 19gm de un sólido color amarillo de 3-amino-l-fenilo-pero-2-en-1-uno.

PASO03: Síntesis de 5-(1 -hidroxi propilidino)2,2-dimetil-1 ,3-dioxano-4.6-dione El cloruro de Propionyilo (7ml, 0.0763mol) fue añadido a una solución del ácido de Meldrum (10gm, 5 0.069mol) en piridina (12ml, 0.138mol) y cloruro del metileno (50ml) a 0o C durante 30min. y la temperatura de la reacción de la mezcla fue elevada a la temperatura ambiente y entonces se mezclo durante Ihr. La reacción de la mezcla que usó 1 N ácido clorhídrico se acidificó y extrajo con el cloruro del metileno (50m1 x 2). Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera y la capa orgánica se seco encima del sulfato de y se concentró al vacío para dar 10 gm de 5-(1 -hidroxi propilidino) 2, 2 - el dimethilo-1 ,3 dioxane-4,6-dione como un sólido cristalino.

PASO04: Síntesis de 3-benzoilo-6-etilo-3-metilo-1 H-pr¡ridino-4-uno Una mezcla de 5-(1-h¡drox¡ propilidina) 2, 2 - d¡metilo-.1 ,3-dioxane-4,6-dione (17.39gm, 0.087mol) y 3-amino-1-fenilo-pero-2-en-1-uno (10gm, 0.062mol) se mezclo y calentó a 120° C durante 2hrs. La reacción de la mezcla fue enfriada temperatura ambiente y el compuesto en bruto fue purificado en una columna de gel de silicio que utiliza 10% de metanol: el acetato etílico como una solución de agotamiento para proporcionar 5.8 gm de 3-benzoyl-6-etilo-2-metilo-1 H-piridin-4-uno como un sólido color amarillo.

Paso05: Síntesis de (5-metil-isoxazol-3-yl) ácido carbamico de ester de tert-butilo. 5-metilo-isoxazol-3-ylamine (100 gm, 1.019 mol) se disolvió en la piridina (200 mi, 2.545 mol) y esta mezcla se enfrió a 0° C. A esta reacción de la mezcla de se le agregó di-tert-butilo dicarbonate (245 gm, 1.12 mol) en 1 hr. Después de la adición, la reacción de la mezcla se mezclo a temperatura ambiente durante12 hrs. Entonces la reacción de la mezcla se concentró a 60°-70° C al vacío. El residuo así obtenido se disolvió en (500 mi) el acetato etílico. La capa del acetato etílica se lavó con ácido clorhídrico diluido seguido por agua y lavados con salmuera. La capa finalmente orgánica se seco encima del sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar el producto en bruto. El producto en bruto se disolvió en el tolueno caliente (200 mi) durante 2 hrs a la temperatura ambiente el sólido se cristaliza el cual se filtra, lava con tolueno frío (50 mi) y por succión seca para dar (130 gm) de (5-metilo-isoxazol-3-yl)ácido carbámico de ester de tert-butilo.

PASO06: Síntesis de (4-5-dimetil.isoxazol -3-yl) ácido carbámico de ester de tert-butilo Bajo la atmósfera del nitrógeno seco (5-metilo-isoxazol-3-yl) el ácido carbámico de éster de tert-butilo (20 gm, O.IOmol) se disolvió en hexano (150 mi) y N, N, N,' el N'-tetra metilo etileno diamina (35 mi, 0.221 mol) se agregó a esto. Esta mezcla de la reacción se enfrió entonces a -78° C. La reacción de la mezcla n-butilo litio (106 mi, 0.250 mol, 15% solución en hexano) fue cargada en 30 minutos manteniendo la temperatura de la reacción de la mezcla a -78° C. La reacción de la mezcla se mezcló durante 1 hr y el yoduro del metilo (12 mi, 0.15mol) se agregó a esto. Después de la adición, la reacción de la mezcla se mezcló a -10° C durante 4 hrs. Entonces la reacción de la mezcla se disipó con la solución saturada de cloruro amónico (60 mi). El sólido así obtenido se filtró, lavó con el hexano frío (50 mi) y se secó por succión para dar 22 gm de (4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1) de ácido carbámico de estér de tert-butilo.

PASO07: Síntesis de 4,5-dimetil-isoxazol-3-yl-amine (4, 5-dimetilo-isoxazol-3-yl) ácido carbámico de éster de tert-butilo (22 gm, 0.1036 mol) fue la porción agregada al ácido acético del trifluro (22 mi 0.3108 mol) a 0° C. Después de la adición, la reacción de la mezcla se calentó a 60° C y se mezclo durante 2 hrs. La reacción de la mezcla fue enfriada a a temperatura ambiente y alcalinizada con una solución saturada de bicarbonato de sodio. El producto fue extraído con el bicloruro del metileno (100 x2.del mi). La capa orgánica se lavó con agua y una solución de salmuera. La capa orgánica se secó encima del sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar 9 gm de 4, 5 - dimetilo-isoxazol-3-ylamine como un sólido amarillo.

PASO08: síntesis de 3-bromo-tiofene-2-cloruro de sulfonilo 3-Bromotiofeno (10gm, 0.0617mol) se tomó del cloruro del metileno (60ml) y enfrió esta solución a -78° C. Entonces el ácido clorosulfonico (25m1 , 0.396mol) se agregó a la mezcla de la reacción a -78° C. La temperatura de la reacción de la mezcla se elevó lentamente a 0o C y se mantuvo durante 1 hora. La mezcla se vació lentamente en agua fría con hielo, seguida por la extracción con el cloruro del metileno (100m1 x 3). El extracto orgánico combinado se lavó entonces con agua y salmuera secadas encima del sulfato de sodio anhidro, y se evaporó al vacío para dar el sólido de color castaño. El compuesto en bruto fue purificado en una columna de gel de silicio que usa el hexano: el acetato etílico como una solución de agotamiento para proporcionar 20 5.4gm de 3-bromo-tiofeno-2-cloruro de sulfonilo.

PASO09: Síntesis de 3-bromo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetil-isoxazol-3yl) amida A la solución de 3-amino - 4, 5-dimetilisoxazole (2gm, 0.0178mo1) en (25m1) la piridina y dimetilo la piridina aminada (0.230gm, 0.0019mol) se le agregó 3-bromo-tiofeno-2 - el cloruro del sulfonil (5.0gm, 0.01912) a 0o C. Entonces lentamente la temperatura de la reacción de la mezcla fue elevada a temperatura ambiente (28°C), y entonces la reacción de la se mezcló durante 6 horas. La reacción de la mezcla se concentró entonces al vacío, el residuo que usó 1 ácido clorhídrico a pH 1 se acidificó seguido por la extracción con el metano del dichloro (50m1 x 3). El extracto orgánico combinado se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó encima del sulfato de sodio y se concentraron para dar 3.5gm de 3-bromo-tiofeno-2 - el ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3y1 ) la amida como el sólido color castaño.

PASO10: síntesis de 3-bromo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4.5 dimetil-isoxazol-3-yl)-(2-metoxi-etoximetil) amida Bajo el flujo de nitrógeno seco, el hidruro de sodio (0.600gm, 0.0125mo1 , 60% en el aceite de mineral) se agregó la porción a la solución de 3-bromo-tiofene-2- ácido sulfónico (4, 5 -dimetilo-isoxazol-3y1 ) amida (3.5gm, 0.0103mol) en la formamida del N,N-dimetilo (30m1) a-15° C. Después de completar la adición de la reacción de la mezcla se mezcló a temperatura ambiente durante 30min. Entonces la reacción de la mezcla fue vuelta a enfriar a °0 C. A esta reacción de la mezcla 2 - metillcloruro metoxietoxi (1.55gm, 0.0124mo1) se agregó dentro de los 30 min, manteniendo la temperatura de la reacción de la mezcla a 0o C, La reacción de la mezcla se mezcló a 0o C. durante 30min y a temperatura ambiente durante 4hrs. Entonces la reacción de la mezcla se diluyó con el acetato etílico (100m1) seguido por la adición de (30ml) agua fría con hielo. La capa orgánica será separada, lavada con agua y salmuera. Finalmente la capa orgánica se secará encima del sulfato de sodio y se concentró al vacío. El compuesto en bruto será purificado por la columna de cromatografía de una columna de gel de silicio que usa el hexano: el acetato etílico como la solución de agotamiento para proporcionar 2.7 gm de 3-bromo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5 dimetilo-isoxazol-3 - layl)-(2-metoxi-etoximetil)-amida como aceite amarillo.

PASQ1 1 : Síntesis de 3-(4-formil-fenil)-tiofeno-2-ácido sulfónico (4.5-dimetil isoxazol-3-yl)-(2-metoxi.etoximetil) amida A una solución revuelta (2.7gm,0.0063mol) de 3-bromo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5 la dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxi-etoximetil)-amida y 4-formilo ácido boronico (1.04gm, 0.006mol) en el toluene (15m1 ) y etanol (12m1) bajo la atmósfera de nitrógeno 2M se agregó una solución de carbonato sódico acuoso (2gm en 16ml agua). Esta reacción de mezcla se mezcló entonces durante 15 minutos, después de lo cual el tetrakis trifenilo fosfina paladium (0) (0.40gm, 0.00034mol) se agregó en la reacción de la mezcla. La mezcla se calentó a 85° C durante 6 hrs y fue enfriado a temperatura ambiente, ahora el acetato etílico es agregado (50m1). Esta reacción de la mezcla se concentró al vacío y a la masa residual; el acetato etílico (100ml) se agregó, seguido por el agua enfriada y el extracto con el acetato etílico (100m1 x 2). El extracto combinado se lavó con agua y salmuera y secó encima del sulfato de sodio y se concentró al vacío. El compuesto en bruto es purificado en una columna de gel de silicio que usa el hexano: el acetato etílico como una solución de agotamiento para proporcionar 1.1gm de 3-(4-formil-fenil)-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxyi- etoximetil) amida como aceite.

PASQ12: Síntesis de 3-(4-hidroximetil-fenil)-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetil-isoxazol- 3-yl)-(2-metoxi.etoximetil)-amida El litio del hidruro de aluminio (O.IOOgm, 0.0029mol) se agregó al flujo de nitrógeno y se mezcló al tetrahidrofurano (25 mi) a 0o C, siguió con la adición de 3-(4-formil ácido de fenilo-tiofeno-2-sulfonico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxi - etoximetil) amida (1.1gm, 0.0024mo1) en (15m1 ) tetrahidrofurano. La reacción de la mezcla se mezcó a 0o C durante Ihr y la temperatura se elevó a la temperatura ambiente (28°C) y la mezcla se incorporó durante 4hrs. La reacción tuvo una reacción adicional al añadir la solución de hidróxido de sodio (Igm se disolvió en 100ml de agua) a 0o C seguido por la extracción por el acetato etílico (50m1 x2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y solución de salmuera y entonces la capa orgánica se secó encima del sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 1.0 gm de 3-(4-hidroximetil-fenil)-tiofeno-2- ácido sulfónico (4,5 -dimetilo-isoxazol-3-y1 )-(2-metoxi-toximetil)-amida como aceite.

PASQ13: Síntesis de 3-(4-metanessulfonilo-metilo-fenilo)-tiofeno-2-ácido sulfónico (4. 5-dimetil-isoxazol-3-yl)-(2-metoxi-etoximetil)am¡da.

Para la solución enfriada a 0o C de3-(4-hidroximetil-fenil)-tiofeno-2-ácido sulfúrico (4, 5-dimetil-isoxazol-3-yl)-(2-metoxi-etoximetil)-amida (1.0gm, 0.0022mo1) en (60ml) de metano del dicloro, se agregó amia de diisopropilo de N-etilo (0.6m1 , 0.0033mo1), seguido por la lenta adición de la solución de cloruro de sulfonilo de metano (0.2m1 , 0.0033mo1) en 20 (10ml) de diclorometano en la reacción de la mezcla. La reacción de la mezcla fue calentada y mezclada a la temperatura ambiente durante 3hrs. Las reacciones adicionales se hicieron por la adición de agua helada en la reacción de la mezcla seguida por la extracción con bicloruro del metileno (25ml x 2). El extracto orgánico combinado se lavó con ácido clorhídrico diluido seguido por los lavados con agua y salmuera. La capa orgánica se secó encima del sulfato de sodio y se concentró al vacío. El compuesto crudo fue purificado por la columna de cromatografía en la columna de gel de sílice que utiliza el acetato del hexano /etilo como una solución de agotamiento para proporcionar 0.700gm de 3-(4 - metanesulfonilo metilo-fenilo)-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3 - yl)-(2-metoxi-etoximetilo) amida como un líquido viscoso.

PASQ14: Síntesis de 3-(4-(3-benzo-6-etilo-2-metilo-piridino-4-yloximetilo)-fenill-tiofeno-2-ácido sulfúrico (4,5-dimetil-isoxazol-3-yl)-(2-metoxi.-etox¡metil)-am¡da A la solución mezclada de 3-benzo-6-etllo-2-metilo-1 H-piridin-4-uno (0.294gm, 10 0.0012mol) en N,N - formamida de dimetilo (5ml) al 0o C bajo el flujo del gas de nitrógeno seco se agregó el hidruro de sodio (60% aceite de mineral) (0.070gm, 0.0014 mol). Después de la adición, la temperatura de la reacción de la mezcla fue elevada a la temperatura ambiente y se mantuvo durante 30 min. La mezcla se volvió a enfriar a 0o C y una solución de 3-(4 - metanesulfonilo metilo-fenilo)-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3 -yl)-(2-methoxi-etoximetilo)amida (0.6gm, 0.0011 mol) en (5ml) se agregó la formamida de dimetilo y la mezcla se incorporó a temperatura ambiente durante 24hrs. La mezcla se enfrío y diluyó con el acetato etílico (40m1 ) seguido por la adición de agua (10m1) al0° C y se extrajo con el acetato etílico (50m1 x 2) El extracto orgánico combinado se lavó con agua y salmuera y secó encima del sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 0.5 gm de 314-(3-Benzo-6-et¡lo-2-metilo-piridino-4-yloximetilo) - fenill]-tiofeno-2-ácido sulfúrico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxi -etoximetilo)-amida como goma.

PAS015: Síntesis de 3-r4-(3-benzo-6-et¡lo-2-metilo-piridin-4-yloximetilo)-fenilo1-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3-yl)amida A (0.5gm, 0.73mmol) de 3-4-(3-Benzo-6-etilo-2-metilo-piridin-4-yloxymetilo) - fenilo]-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-methoxy la ethoxymethyl)-amida fueron agregados a 95% de etanol (5 mi) y 5ml de 6N ácido clorhídrico acuoso a la temperatura ambiente. La reacción de la mezcla se llevó a cabo por reflujo durante 3hrs y se concentró al vacío. El residuo así obtenido se diluyó con agua y el pH de la solución se ajustó a 5 utilizando la solución de bicarbonato de sodio. Entonces la mezcla se extrajo con acetato etílico (50m1 x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera y se secaron encima del sulfato de sodio y se concentró al vacío. El compuesto en bruto fue purificado utilizando la cromatografía destellante usando en una columna de gel de silicio que usa el acetato del hexano/ etilo como una solución de agotamiento para proporcionar 70 mg de espuma amarillenta amorfa de 3-[4 - (3-benzo-6-etilo-2-metilo-piridin-4-yloximetol)-fenilo-tiofeno-2- ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-ámida.

Fórmula molecular: C31 H29N305S2 Peso molecular: 587.71 1 14NMR(D S0d6): 1.26(t, J=7.2Hz, 3H) 1.48(s, 3H) 2.12(s, 3H) 2.22(s, 3H) 2.74-2.81 (m, 20.2H) 5.19(s, 21-1) 6.98-7.01 (m, 1 H) 7.1 1-7.13(m, 31 -1 ) 7.27-7.29(m, 21 1) 7.55-7.57(m, 2H) 7.69-7.77(m, 31 -1 ) 7.94(m, 1 H) 10.85(s, 11 1) Espectro de masa: (el m+1) 588 Ejemplo 5 3-[4-(5, 7-diet¡lo-2-oxo-2H-[1 , 6] naft¡ridino-1-ylmet¡lo)-fenilo]-t¡ofeno-2-ácido sulfónico (la 4,5-d¡metilo-¡soxazol-3-yl)-ámida PASO01 : Síntis de (5-metilo-isoxazol-3-yl) ácido carbámico de ester de tert-butilo 5-metilo-isoxazol-3-ylamine (100 gm, 1.019 mol) se disolvió en la piridina (200 mi, 2.545 mol) y se enfrió a 0o C. A esta reacción se agregó la mezcla de di-tert-butilo dicarbonate (245 gm, 1.12 mol) durante 1 hr. Después de la realización de la adición, la reacción de la mezcla se mezclo a temperatura ambiente durante 12 hrs. Después la reacción de la mezcla se concentro a 60-70° C al vacío. El residuo así obtenido se disolvió en (500 el mi) el acetato etílico. La capa del acetato etílica se lavó con ácido clorhídrico diluido seguido por agua y lavados con salmuera. La capa finalmente orgánica se seco encima del sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar el producto en bruto. El producto en bruto se disolvió en el tolueno caliente (200 mi) y se dejó reposar 2 hrs, a la temperatura ambiente el sólido se cristaliza, el cual se filtra, lava con tolueno frío (50 mi) y se succiona en seco para dar (130 gm) de (5-metilo-isoxazol-3-yl)ácido carbámico de ester de tert-butilo.

PASO02: Síntesis de (4,5-dimetil-isoxazol-3-yl) -acido carbámico de ester de tert-butilo Bajo atmósfera de nitrógeno seco (5-metilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico -ester de butilo (20 gm, O.IOmol) se disolvió hexano (150 mi) y se le agregó N, N, ?,'?'-diamina de tetra etileno de metilo (35 mi, 0.221 mol ). Esta mezcla de reacción se enfrió a -0 78 C. En 30 minutos manteniendo la temperatura a -78 C se le cargó n-litio de butilo (106 mi, 0.250 mol, 15% solución en hexano). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hr y se le agregó yoduro de metilo (12 mi, 0.15mol). Al término de la adición, se agitó a -10 C durante 4 hrs. Luego se enfrió con una solución saturada de cloruro de amonio (60 mi). El sólido obtenido se filtró, se lavó con hexano frío (50 mi) y se succionó a seco para dar 22 gm de (4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1 ) tert de ácido carbámico-ester de butilo.

PASO03: Síntesis de 4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl-amina (4, 5-dimetilo-isoxazol-3-yl) el éster de tert-butilo de ácido carbámico (22 gm, 0.1036 mol) fue la porción añadida al ácido acético del trifluro (22 mi 0.3108 mol) a 0o C. Después de la adición, la reacción de la mezcla se calentó a 60° C y se mezcló durante 2 hrs. La reacción de la mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y salificable con una solución saturada de bicarbonato de sodio. El producto se extrajo con el bicloruro del metileno (100 x2 del mi). La capa orgánica se lavó con agua y una solución de la salmuera. La capa finalmente orgánica se secó encima del sulfato de sodio y se evaporo al vacío para dar 9 gm de 4, 5 - dimetilo-isoxazol-3-ylamine como sólido amarillo PASO04: Síntesis de 3-bromo-tiofeno-2-cloruro de sulfonilo 3-Bromotiofeno (10gm, 0.0617mo1 ) se disolvió en cloruro de metileno (60m1) y la solución se enfrió a -78 C. Luego se le agregó por goteo prudente ácido clorosulfónico (25m1 , 0.396mo1) a -78 C. La temperatura de la reacción de la mezcla se elevó lentamente a 0 C y se mantuvo durante 1 hora. Se vació lentamente a agua helada, seguido por la extracción con cloruro de metileno (100m1 x 3). El extracto combinado se lavó con agua y solución salina y luego se secó sobre sulfato de sodio de anhidro, se evaporó al vacío para dar un sólido color café. El compuesto crudo se purificó sobre una columna de sílice gelatinosa usando hexano: acetato de etilo como eluyente para proporcionar 5.4gm de 3-bromo-tiofeno-2-cloruro de sulfonilo.

PASO05: síntesis de 3-bromo-tiofeno-2-ácido sulfonico (4-, 5-dimetil-isoxazol-3-yl) amida.

A la solución de 3-amino-4,5-dimetillisoxazole (2gm, 0.0178mol) en (25ml) piridino y dimetilo amino piridino (0.230gm, 0.0019mol) fue añadido 3-bromo-tiofeno-2-cloruro de sulfonilo (5.0gm, 0.01912) a 0° C. Después lentamente la temperatura de la reacción de la mezcla fue elevada a la temperatura ambiente (28° C), y luego la reacción de I ameacla fue mezclada durante 6 horas. La reacción de la mezcla fue concentrada al vacío, el residuo se acidificó usando 1 N ácido clorhídrico a pH1 , seguido por extracción con metano de dicloro (50m1 x 3). El extracto orgánico combinado se lavó con agua y solución salina.

La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 3.5gm de 3-bromo-tiofeno-2- ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3y1) amida como sólido color café.

PASO06: Síntesis de 3-bromo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5 dimetilo-isoxazol-3-v1)- (2-motoxi-etoximetiloVamida Bajo el flujo de nitrógeno seco, se agregó porción prudente de hidruro de sodio (0.600gm,0.0125mo1 , 60% en aceite mineral) a la solución de 3-bromo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5- dimetilo-isoxazol-3y1 ) amida (3.5gm, 0.0103mol) en ?,?-formamida de dimetilo (30m1) a -0 C. Al término de la adición, la reacción de la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30min. Luego se volvió a enfriar a 0 C. A ésta se le agregó por goteo prudente 2- cloruro de metilo de etoxy de metoxy (1.55gm, 0.0124mo1) en 30 min., manteniendo la temperatura de la reacción de la mezcla a 0o C, luego se agitó a 0o C. durante 30min y luego a temperatura ambiente durante 4hrs. Luego se diluyó con acetato de etilo (100m1) seguido por la adición de (30m1) de agua helada. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y solución salina, Finalmente se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El compuesto crudo se purificó por medio de cromatografía de columna en una columna de sílice gelatinosa usando hexano: acetato de etilo como eluyente para proporcionar 2.7 gm de 3-bromo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5 dimetilo-isoxazol-3- y1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida como aceite amarillo.

PASO 07: Síntesis de 3-(4-formilo-fenilo)-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetiloisoxazol-3-y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy) amida A una solución agitada de 2.7gm (0.0063mo1 ) de 3-bromo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5 dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida y 4-ácido borónico de formilo 1.04gm (0.006mol ) en tolueno (15m1) y etanol (12m1) bajo atmósfera de nitrógeno se agregó una solución acuosa de 2M de carboato de sodio (2gm en 16ml de agua). La reacción de la mezcla se agitó durante 15minutos y luego se le agregó paladio de fosfina de trifenilo tetrakis (0) (0.40gm,0.00034mo1). La reacción de la mezcla se calentó a 85 C durante 6hrs, luego se enfrió a temperatura ambiente y se le agregó acetato de etilo (50m1). Luego se concentró al vacío. Al material residual se le agregó acetato de etilo 100m1), Seguido por agua fría y la extracción adicional con acetato de etilo (100m1 x 2). El extracto combinado se lavó con agua y solución salina y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El compuesto crudo se purificó en una columna de sílice gelatinosa usando 1 :2 hexano/acetato de etilo como un eluyente para proporcionar 1.1gm de 3-(4-formilo-feny1 )-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy) amida como un aceite.

PASO 08: Síntesis de 3-(4-metilo de hvdroxy-feniloHiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimet¡lo-isoxazol-3-v1 )-(2-metoxy-metilo de etoxyVamida Bajo el flujo de nitrógeno a 0 C se agregó hidruro de aluminio de litio (O.I OOgm, 0.0029mol) a una solución agitada de tetrahidrofuano a 0 C, seguido por la adición de 3-(4-formilo-feny1 )-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy) amida.1.1gm, 0.0024mo1) en tetrahidrofurano (15m1). La reacción de la mezcla se agitó a 0 C durante Ihr y la temperatura se elevó a temperatura ambiente (28°C) y se agitó durante 4hrs. La reacción se trabajó con la adición de una solución de hidróxido de sodio (Igm disuelto en 100m1 0 de agua) a 0 C, seguido por la extracción con acetato de etilo (50m1 x2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío para dar 1.0 gm de 3-(4-metilo de hydroxy-fenilo)-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-¡soxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida como un aceite PASO 09: Síntesis de 3-(4-metilo de sulfonilo de metano-fenilo)-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)amida A la solución enfriada a 0 C de 3-(4-metilo de hydroxy-fenilo)-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida (1.0gm, 0.0022mo1) en (60m1) de metano de dicloro, se agregó N-amina de diisopropilo de etilo (0.6m1 , 0.0033mo1 ), seguido por la lenta adición de la solución de cloruro de sulfonilo demetano (0.2m1 , 0.0033mo1) en (10m1) metano de dicloro. Luego se calentó y agitó a temperatura ambiente durante 3hrs. El trabajo se hizo con la adición de agua helada, seguido por la extracción con bicloruro de metileno (25m1 x 2). El extracto orgánico combinado se lavó con ácido clorhídrico, seguido por lavados con agua y solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El compuesto crudo se purificó por cromatografía de columna en una columna de sílice gelatinosa usando hexano/acetato de etilo como un eluyente para proporcionar 0.700gm de 3-(4-metilo de sulfonilo de metano-fenilo)-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3- y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy) amida como un líquido viscoso PASO 10: Síntesis de 3-1445. 7-dietv1-2-oxo-2H-r1. 61 -1 -ilmetilo)-fenilol-tiofeno-2- ácido sulfónico(4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl) metilo de etoxy-amida A una solución agitada de 5,7-dietilo-1 H-[1 ,6] naftiridina-2-uno (0.4 gm, 0.0020mol) en N,N- formamida de dimetilo ( 5m1) a 0°C bajo el flujo de gas de nitrógeno seco, se agregó porción prudente de hidruro de sodio (60% en aceite mineral) (0.1 15gm, 0.0025 mol). Después de la adición, la temperatura de la reacción de la mezcla se elevó a temperatura ambiente y se mantuvo durante 30 min. La reacción de la mezcla se volvió a enfriar a 0°C y se agregó por goteo prudente una solución de 3-(4- Metilo de sulfonilo de metano-fenilo)-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3- y1)-(2-metoxy-metilo de etoxy) amida (1.0gm, 0.0020 mol) en N,N formamida de dimetilo (5m1 ), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24hrs. Luego se diluyó con acetato de etilo (40m1) seguido por agua (10m1) a 0°C y se extrajo con acetato de etilo (50m1 x 2). El extracto combinado se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar el compuesto crudo. Éste se purificó sobre una columna de sílice gelatinosa usando hexano: acetato de etilo como un eluyente para proporcionar 460mg de 3[4-(5,7-Dietyl-2-oxo-2H[1 ,6]naptaridina-1-y1)-fenilo]-tiofeno-2-ácido sulfónico(4,5-dimetilo-isoxazol-3- yl)etoximetilo-amida como una goma.

PASO 11: Síntesis de 3-f4-(5. 7-dietilo-2-oxo-2H-M . 61 nafthiridina -1-ilmetilo)- fenilol-tiofeno-2-ácido sulfónico(4. 5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida A (0.460gm, 0.75mmol) de 3-[4-(5, 7-diet¡lo-2-oxo-2H-[1 , 6] naftiridina-1 -y1 )-fenilo]-tiofeno-2-ácido sulfónico(4,5-dimet¡lo-isoxazol-3-yl)met¡lo de etoxy-amida se agregó 95% de etanol (5m1 ) y 5m1 de 6N ácido clorhídrico acuoso a temperatura ambiente. La reacción de la mezcla se reflujo durante 3 hrs. y luego se concentró al vacío. El residuo obtenido se diluyó con agua y el pH de la solución se ajustó a 6 usando una solución de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50m1 x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El compuesto crudo se purificó usando cromatografía de flash sobre una columna de sílice gelatinosa usando 1 :1 hexano/acetato de etilo como un eluyente para proporcionar 200mg de una espuma amarillenta de 344-(5,7-diety1 -2-oxo-2H41.6] naftiridina -1- ilmetilo)-Thtiofeno de feny-2-ácido sulfónico(4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida.

Fórmula Molecular: C28H28N404S2 Peso Molecular: 548.67 1HNMR(DMSOd6): 1.17(t, J=7.2Hz, 3H) 1.25(t, J=7.2Hz, 3H) 1.45(s, 3H) 2.10(s, 3H) 2.70-2.76(m, 2H) 3.04-3.1 1 (m 2H) 5.53 (s, 2H) 6.72(d, J=10Hz, 1 H) 7.12(d, J=5.2Hz, 1 H) 7.16(s, 1 H) 7.23(d, J=8 Hz 214) 7.39(d, J=8 Hz, 2H) 7.94(d, J=4.8Hz, 114) 8.24(d, J=10 Hz, 1 H) 10.83(s, 1 H) Espectro de Masa: (m"1) 547 Ejemplo 6 3-[2-mety de etoxyl -4-(6-ety1 -3, 4-dimetilo-pirazolo[4,3-c]p¡ridina-1-ilmetilo)-fenilo]-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico(4,5-dimetilo-¡soxazol-3-yl)-am¡da.

PASO 01 : Síntesis de 5-(1 -propilidina de hvdroxy)2,2-dimetv1-1.3-dioxano-4,6-diono Cloruro de propionilo (35m1 , 0.381 mol) se agregó en 30 min. a una solución de ácido de Meldrum's io (50gm, 0.345mo1 ) en piridina (60m1 , 0.690mo1) y cloruro de metileno (200m1) manteniendo temperatura de 0 C. La temperatura de la reacción de la mezcla se dejó elevar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hr. Luego se acidificó usando 1 N ácido clorhídrico y se extrajo con cloruro de metileno (200m1 x 2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina, luego se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío para dar 50 gm de 5-(1 -propilidina de hidroxy) 2, 2-dimetilo-1 ,3-dioxano-4,6-diono como un sólido cristalino PASO02: Síntesis de 3-acetilo-6-etilo-2-metilo-1 H-piridina-4-uno Una mezcla de 5-(1 -propilidina de hidroxy) 2, 2- dimet¡lo-1 , 3-dioxano-4, 6-diono (37.8 gm, 0.189 mol) y 4-amina-pent-3-en-2-uno (12.5gm, 0.126mo1) se calentó a reflujar a 120°C durante 2hrs. La reacción de la mezcla se enfrió y el compuesto crudo se purificó en una columna de sílice gelatinosa usando 10% de metanol: acetato de etilo como un eluyente para proporcionar 6gm de 3- acety1-6-ety1-2-metilo-1 H-piridina-4-uno como un sólido color amarillo.

PASO 03: Síntesis de 1-(4-cloro-6-etilo-2-metilo-pirid¡na-3-v1 ) etanono 3-Acetilo-6-etilo-2-metilo-1 H-piridina-4-uno (5 gm, 0.027mo1) se agregó a10 mi oxicloruro de fósforo a 0°C. La reacción de la mezcla se calentó y agitó a 50°C y se mantuvo a esta temperatura durante 8 horas. Se evaporó al vacío y el residuo obtenido se basificó a pH 8 con una solución saturada de bicarbonato de sodio, seguido por la extracción con bicloruro de metileno (50m1 x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio de anhidro y se concentraron para dar 3.2gm de 1-(4-cloro-6-etilo-2-metilo-piridina3-yl) etanono como un líquido aceitoso amarillo.

PASO04: Síntesis de 6-etilo-3,4 dimetilo-1 H-pirazolo G4, 3-cl piridino. 1-(4-Cloro-6-etilo-2-metilo-piridina-3-y1) etanono (1.7 gm, 0.0086mol) se disolvió en etanol (20m1) y a la solución se le agregó hidrato de hidracina (2.15m1 , 0.038mo1 ). La reacción de la mezcla se calentó lentamente a reflujar y se mantuvo en reflujo durante 4 horas. Se evaporó al vacío y el residuo se metió en hielo. El sólido obtenido se filtró y succionó seco para proporcionar Igm de 6-etilo-3, 4 dimetilol H-pirazolo [4, 3-c] piridina.

PASO 05: Síntesis de (5-metilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo. 5-metilo-isoxazol-3-ilamina (100 gm, 1.019 mol) se disolvió en piridina (200 ml,2.545 mol), luego esta mezcla se enfrió a 0 C. Luego, en 1 hr, se le agregó di-tert-dicarbonato de butilo (245 gm, 1.12 mol). Al término de la adición, la reacción de la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 hrs. Después se concentró a 60-70 C al vacío. El residuo obtenido se disolvió en (500 mi) de acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y ácido clorhídrico diluido, seguido por lavados con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar producto crudo. El producto crudo se disolvió en tolueno caliente (200 mi) y al estar así durante 2 hrs a temperatura ambiente el sólido se cristalizo, el cual se filtró y lavó con tolueno frío (50 mi), se succionó a seco para dar (130 gm) de (5-metilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo.

PASO 06: Síntesis de (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico -ester de butilo.

Bajo atmósfera de nitrógeno seco (5-metilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico -ester de butilo (20 gm, O.IOmol) se disolvió en hexano (150 mi) y se le agregó N, N, ?,'?'-tetra diamina de etileno de metilo (35 mi, 0.221 mol). Esta reacción de la mezcla se enfrió a -78 C. En 30 minutos se le cargó n-litio de butilo (106 mi, 0.250 mol, 15% solución en hexano), manteniendo la temperatura de la reacción de la mezcla a -78 C, se agitó durante 1 hora y se le agregó yoduro de metilo (12 mi, 0.15mol). Al término de la adición, la reacción de la mezcla se agitó a -10 C durante 4 hrs. Luego se enfrió con una solución sautrada de cloruro de amonio (60 mi). El sólido obtenido se filtró, se lavó con hexano frío (50 mi) y se succionó a seco para dar 22 gm de (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico -ester de butilo.

PASO 07: Síntesis de 4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl -amina (4, 5-dimetilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo (22 gm, 0.1036 mol) se agregó porción prudente a ácido acético de trifluro (22 mi 0.3108 mol) a 0 C. Al término de la adición, la reacción de la mezcla se calentó a 60 C y se agitó durante 2 hrs., se enfrió a temperatura ambiente y se basificó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. El producto se extrajo con bicloruro de metiloeno (100 mi x2). La capa orgánica se lavó con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar 9 gm de 4, 5- dimetilo-isoxazol-3-ilamina como sólido amarillo.

PASO 08: Síntesis de 5-tiofeno de metilo-2-cloruro de sulfonilo 2-tiofeno de metilo (50gm, 0.51 mol) en cloroformo se agregó a una solución de ácido sulfónico de cloro (105m1 , 1.53mo1) en cloroformo (100m1 ) a -5°C a 0°C. La reacción de la mezcla se mantuvo a 0°C durante 3hrs y el material de reacción crudo lentamente se metió en agua helada, seguido por la extracción con cloroformo (100m1 x 2). El extracto combinado se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio de anhidro y se evaporó al vacío para dar 16gm de 5-tiofeno de metilo-2-cloruro de sulfonilo como líquido color café.

PASO 09: Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3y1) Amida La solución de 5-tiofeno de metilo-2-cloruro de sulfonilo (10.5 gm, 0.053 mol) en (15m1) cloruro de metileno se agregó a la solución de 3-amina-4, 5-isoxazolo de dimetilo (4 gm, 0.035 mol) y dimetiloaminapiridina (500 mg) en piridina (20 mi) a 0o C. Al término de la adición, la temperatura de la reacción de la mezcla se elevó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 6 hrs. Luego se concentró al vacío, el residuo obtenido se acidificó usando 1 N de ácido clorhídrico, seguido por la extracción con cloruro de metileno (100 mi x2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 4.0 gm de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3y1 ) amida como sólido color café PASO10: Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5 dimetilo-isoxazol-3-v1 )- (2-metoxy-metilo de etoxy)-amida Bajo el flujo de nitrógeno seco y agitando, hidruro de sodio (3.4gm, 0.07mol, 60% dispersión en aceite mineral ) se agregó a ?,?-formamida de dimetilo(40 mi) a 0 C, seguido por la adición de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3y1) amida (16.5gm, 0.060mol). Al término de la adición, la temperatura de la reacción de la mezcla se elevó lentamente y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se volvió a enfriar a 0 C, seguido de la adición por goteo prudente de cloruro de metilo (8.03gm, 0.064mol). Al término de la adición, la temperatura de la reacción de la mezcla se elevó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 3hrs. Luego se enfrió a 0 C y se le agregó (90m1 ) de acetato de etilo, se agitó durante 20min, seguido por la adición de (25m1 ) de agua helada. La capa orgánica se separó, la capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (50 mi x 2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina y se secaron sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía de columna en una columna de sílice gelatinosa usando acetato de etilo: hexano como un eluyente para proporcionar 18.2 gm de 5-metilo-tiofeno-2-ác¡do sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3y1 ) amida como aceite amarillento.

PASO 11 : Síntesis de 3-borono-N- (4. 5-dimetilo-3-isoxazolilo)-N- r(2-metoxy-etoxy) metilol-5-metilo-sulfonamida de tiofeno Bajo atmósfera de nitrógeno seco la solución de (14gm, 0.038mol) 5-metilo-tiofeno 2-ácido sulfónico (4, 5 dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida entetrahidrof urano (80m1) se enfrió a -78 C. A esto se le agregó lentamente n-litio de butilo (60m1 , 0.097mo1 , 15% solución en n-hexano). Al término de la adición, la reacción de la mezcla se agitó a -78 C durante 1 hr, luego se le elevó lentamente la temperatura a 0 C, luego se agitó durante 30 min. De nuevo se enfrió a -78 C y se le agregó and tri borato de isopropilo (15m1 , 0.062mo1 ). Al término de la adición, la temperatura se elevó letamente a 0 C y se agitó durante 1 hr. Luego se enfrió a -10 C y se le agregó lentamente una solución saturada de cloruro de amonio, seguido por la extracción con acetato de etilo (50 mi x 3). El extracto combinado se lavó con agua y solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 15 gm de 3-borono-N-(4,5-d¡metilo-3-isoxazol¡lo)-N- [(2-etoxy de metoxy) metilo]-5-metilo-sulfonamida de tiofeno como una masa aceitosa espesa.

PASO 12: Síntesis de (4-(2-((4.5-dimetilo-isoxazol-3-v1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoyl 1-5-metilo-tiofeno-3-v11 -3-metilo de etoxy-ester de etilo de ácido benzoico.

A una solución mezclada de 3-borono-N- (4,5-dimetilo-3-isoxazolilo)-N- [(2-metoxy-etoxy)metilo]-5-metilo-sulfonamida de tiofeno (15gm, 0.037mol) y 4-bromo-3-metilo de etoxy-ester de etilo de ácido benzoico (1 1gm, 0.038mol) en tolueno (120m1) y etanol (60 mi) bajo nitrógeno, se agregó una solución de 2M carbonato de sodio acuoso ( 4.0 gm in 19 mi water). La reacción de la mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno durante 15 minutos y luego se le agregó paladlo fosfina de trifenilo tetrakis (0) (2.15gm, 0.0018mol. Se calentó a 85 C durante 6 hrs. Se concentró y al residuo se le agregó acetato de etilo (25 mi), seguido por agua fría y extracción con acetato de etilo (100 mi x2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron completamente al vacío. El compuesto crudo se purificó por cromatografía de columna en una columna de sílice gelatinosa usando hexano: acetato de etilo como eluyente para proporcionar 8gm de (4-{2-[(4, 5-dimetilo-isoxazol-3-y1 )-(2-metilo de etoxy de metoxy)-sulfamoyl]-5-metilo-tiofeno-3-y11 -3-metilo de etoxy-ester de etilo de ácido benzoico como una masa aceitosa.

PASO 13: Síntesis de 3-(2-metilo de etoxy-4-metilo de hvdroxy-fenilo)-5-metilo-tiofeno 2-ácido sulfónico-(4, 5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-2-metoxy-metilo de etoxy) amida Se agregó hidruro de aluminio de litio (1.4gm, 0.037mo1) a una solución agitada de tetrahidrofurano a 0 C bajo el flujo de nitrógeno, seguido por la adición de (4-12-[(4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoy1]-5-metilo-tiofeno-3- y1 }-3-metilo de etoxy-fenyl )-ester de etilo de ácido acético (8gm,0.014 mol ) en 35 mi de tetrahidrofurano. La reacción de la mezcla se agitó a 0 C durante 1 hr, luego se elevó la temperatura a temperatura ambiente y se agitó durante 4hrs. El exceso de hidruro de aluminio de litio se destruyó con la adición de una solución de hidróxido de sodio (1 gm 0 disuelto en 100 mi de agua) a 0 C, seguido por la extracción con acetato de etilo (25 mi x2). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró completamente al vacío para dar 4.7gm de 3-(2-metilo de etoxy-4-metilo de hydroxy-feny1)-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico-(4,5-Dimetilo-isoxazol-3-yl)-2-etoxy-metilo de etoxy) amida.

PASQ14: Síntesis de ácido sulfónico de metano 4-(2-1 (4,5-dimetilo-isoxazol-3y1 )-(2-metoxi -etoxí metilo)-sulfamoilol-5-metiltiofeno-3-vn-3-etoxi metilo-benzo.

Se agregó N-amina de díisopropilo de etilo (2.13m1 , 0.012mol) a una solución de 3-(4-metilo de hidroxy-feny1)-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3- y1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida (3.2gm, 0.0060mol) en 10 mi de metano de dicloro. La reacción de la mezcla se enfrió a 0 C, se le agregó lentamente cloruro de sulfonilo de metano (0.6m1 , 0.0073mol). La mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 hrs., luego se metió en agua helada, seguido por la extracción con cloruro de metileno (50 mi x2). Los extractos combinados se lavaron con ácido clorhídrico diluido, seguido por agua y solución salina, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 3.3gm de ácido sulfónico de metano 4-{ 2-[(4,5-dimetilo-isoxazol-3yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoilo]-5- tiofeno de metilo-y1 }-3-etoxy metilo-ester de bencilo.

PASO 15: Síntesis de 3-[2-metv de etoxy1-4-(6-etilo-3, 4-dimetilo-pirazolor4,3- clpiridina-1-v1 metilo)-fenilo1-5-metilo-tiofeno-2ácido sulfónico(4.5 -dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida A una solución agitada de 6-etilo-3, 4-dimetilo-pirazolo [4, 3-c]piridina (0.380gm,0.0021mol) en ?,?-formamida de dimetilo (5m1 ) a -15°C bajo nitrógeno se agregó porción prudente de hidruro de sodio (60% en aceite mineral) (0.125gm, 0.0026mo1). Al término de la adición, la reacción de la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se mantuvo durante 30 min. Se volvió a enfriar a 0°C y se le agregó por goteo prudente, una solución de ácido sulfónico de metano 4-{2-[(4,5-dimetilo-isoxazol-3y1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)- sulfamoyl ]-5-tiofeno de metilo-3-y11 -3-metilo de etoxy -ester de bencilo (1.25gm, 0.002mmol)en (5m1 ) ?,?-formamida de dimetilo, se agitó a temperatura ambiente durante 24hrs. Luego se diluyó con acetato de etilo (40m1 ), seguido por 10m1 de agua fría. La capa orgánica se separó y luego se lavó con agua y solución salina. Finalmente, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío. El compuesto crudo se purificó por cromatografía de columna en una columna de sílice gelatinosa usando hexano: acetato de etilo como un eluyente para proporcionar 1 .0gm de 342-mety de etoxy 1-4-(6-etilo-3, 4-dimetilo-pirazolo[4,3-c]piridina-1-y1 metilo)-feny1]-5- metilo-tiofeno-2 ácido sulfónico(4,5 -dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxymetilo de etoxy)-amida como una masa aceitosa viscosa PASO 16: Síntesis de 312-metv de etoxy1-4-(6- ety1-3 ,4-dimetilo-pirazolo r4.3- Cl piridina1-yl metilo)-fenilol-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico(4,5 -dimetilo-isoxazol-3-v1 )- amida A 3-[2-mety de etoxy1 -4-(6-et¡lo-3,4-dimetilo-pirazolo[4,3-c]p¡r¡d¡na-1 -y1 metilo)- fenyl]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico(4,5 -dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metilo de etoxy de metoxy)-amida (1.0gm, 1.46mmol ) se agregó 95% de etanol (7m1) 6N de ácido clorhídrico acuoso (7m1) a temperatura ambiente. La reacción de la mezcla se reflujo durante 3hrs, luego se concentró al vacío. El residuo obtenido se diluyó con agua y el pH de la solución se ajustó a 8 usando una solución saturada de bicarbonato de sodio. Esta solución se acidificó a pH5 con ácido acético y se extrajo con acetato de etilo (25m1 x2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El compuesto crudo se purificó por cromatografía de columna en una columna de sílice gelatinosa usando hexano: acetato de etilo como un eluyente para proporcionar 200mg de 312-mety de etoxy1 -4-(6-ety1 -3,4-dimetilo-pirazolo[4,3-c]piridina-1 - y1 metilo)-fenilo]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5 -imetilo-isoxazol-3-y1 )- amida Fórmula Molecular: C30H35N5°4S2 Peso Molecular: 593.76 1-1 NMR(DMS0d6): 1.02(t, J=6.8Hz, 3H) 1.26(t, J=6.8Hz, 3H) 1.49(s, 3H) 2.14(s, 3H) 2.46(s, 3H) 2.63(s, 3H) 2.76(m, 5H) 3.24-3.28(m, 2H) 4.05(s, 2H) 5.55(s, 2H) 6.68(s,1 H) 6.92(d, J=7.6 Hz, 1 H) 6.99(d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.28(s,1 H) 7.38(s,1 H) 10.85(s, 1 H) Espectro de Masa: (m+1) 594 Ejemplo 7 3-[4-(5, 7-diet¡lo-2-oxo-2H-[1 , 6] nafthiridina -1-yl-metilo)-fenilo]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico-(4,5 dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida PASO 01 : Síntesis de (5-metilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo 5-metilo-isoxazol-3-ilamina (100 gm, 1.019 mol) se disolvió en piridina (200 mi, 2.545 mol) y esta mezcla se calentó a 0 C. En 1hr se le agregó di-tert-dicarbonato de butilo (245 gm, 1.12 mol). Al término de la adición, la reacción de la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 hrs. Luego se concentró a 60-70 C al vacío. El residuo obtenido se disolvió en (500ml) de acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico diluido, seguido por lavados con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar producto crudo. El producto crudo se disolvió en tolueno caliente (200 mi) y al dejarse así durante 2 hrs. a temperatura ambiente el sólido se cristalizó, mismo que se filtró, se lavó con tolueno frío (50 mi) y se succionó a seco para dar (130 gm) de (5-metilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico -ester de butilo.

PASO 02: Síntesis de (4.5-dimetilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico -ester de butilo Bajo la atmósfera de nitrógeno seco (5-metilo-isoxazol-3-y1) tert de ácido carbámico -ester de butilo (20 gm, O.I Omol) se disolvió en hexano (150 mi) y se le agregó N, N, ?,'?'-tetra diamina de etileno de metilo (35 mi, 0.221 mol). Esta reacción de la mezcla se enfrió a -078 C. En 30 minutos se le cargó n-litio de butilo (106 mi, 0.250 mol, 15% solución en hexano) manteniendo la temperatura de la reacción de la mezcla a -78 C. Se agitó durante 1 hr y se le agregó yoduro de metilo (12 mi, 0.15mol). Al término de la adición, se agitó a -10 C durante 4 hrs. Luego se enfrió con solución saturada de cloruro de amonio (60 mi). El sólido obtenido se filtró, se lavó con hexano frío (50 mi) y se succionó a seco para dar 22 gm de (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico -ester de butilo PASO 03: Síntesis de 4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl -amina (4, 5-dimetilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico -ester de butilo (22 gm, 0.1036 mol) se agregó porción prudente de ácido acético de trifluro (22 mi 0.3108 mol) a 0 C. Al término de la adición, la reacción de la mezcla se calentó a 60 C y se agitó durante 2 hrs. Se enfrió a temperatura ambiente y se basificó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. El producto se extrajo con dicloruro de metiloeno (100 mi x2). La capa orgánica se lavó con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar 9 gm de 4, 5- dimetilo-isoxazol-3-ilamina como sólido amarillo.

PASO 04: Síntesis de 5-metilo tiofeno-2-cloruro de sulfonilo A una solución de 2-tiofeno de metilo (50gm, 0.51 mol) en cloroformo se agregó una solución de ácido sulfónico de cloro (105m1 , 1.53mo1) en cloroformo a -5°C a 0°C. La temperatura de la reacción de la mezcla se mantuvo a 0°C durante 3hrs. La masa cruda de reacción se metió lentamente en agua helada, seguido por la extracción con cloroformo (100m1x2). El extracto combinado se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio de anhidro, se evaporó al vacío para dar 16gm de 5-tiofeno de metilo -2-cloruro de sulfonilo como líquido color café.

PASO05: Sínteis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4.5-dimetil-isoxazol-3yl) amida.

La solución de 5-tiofeno de metilo-2-cloruro de sulfonilo (10.5 gm, 0.053 mol) en (15m1) cloruro de metileno se agregó a la solución de 3-amina-4, 5-isoxazolo de dimetilo (4 gm, 0.035 mol) y dimetiloaminapiridina (500 mg) en piridina (20 mi) a 0o C. Al término de la adición la temperatura de la reacción de la mezcla se elevó lentamente a temperaturaambiente y se agitó durante 6 horas. Luego se concentró al vacío. El residuo obtenido se acidificó usando 1 N de ácido clorhídrico, seguido por la extracción con cloruro de metileno (100 mi x2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 4.0 gm de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-isoxazol de dimetilo-3y1 ) amida como sólido color café.

PASO 06: Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5 dimetilo-isoxazol-3-v1 )- (2-metoxy-metilo de etoxyVamida A 00 C, bajo agitación, hidruro de sodio(0.800 gm, 0.166 mol, 60% dispersión en aceite mineral ) se agregó a ?,?-formamida de dimetilo (30 mi), seguido por la adición de 5-tiofeno de metilo-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3y1 ) amida (4 gm, 0.0146 mol). Al término de la adición, la temperatura de la reacción de la mezcla se elevó lentamente, se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se volvió a enfriar a 0 C, seguido por la adición por goteo prudente de cloruro de metilo de etoxy de metoxy (2.7 gm, 0.021 mol). Al término de la adición, la temperatura de la reacción de la mezcla se elevó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 3 hrs. Luego se enfrió a 0 C, se le agregó (90m1) de acetato de etilo y se agitó durante 20 min., seguido por la adición de agua helada (25m1 ). La capa orgánica se separó, la capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (50 mi x 2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina y se secaron sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en una columna de sílice gelatinosa usando acetato de etilo: hexano como un eluyente para proporcionar 3.7 gm de 5-Metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5- dimetilo-isoxazol-3y1 ) amida como aceite amarillento PASO07: Sínteis de 4-borono-N-(4, 5-dimetilo-3-isoxazolil)-N r2-metoxi-etoxi) metilol-5-metilo-tiofeno sulfonamida.

Bajo atmósfera de nitrógeno seco, la solución de (14gm, 0.038mol) 5-metilo-tiofeno2-ácido sulfónico (4, 5 dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida en tetrahidrof urano (80m1) se enfrió a -78 C. A esto se le agregó lentamente n-litio de butilo (60m1 , 0.097mo1 , 15% solución en n-hexano. Al término de la adición, la reacción de la mezcla se agitó a -78 C durante 1 hr, luego se le elevó lentamente la temperatura a 0 C y se agitó durante 30 min. De nuevo se enfrió a -78 C, y luego se le agregó tri borato de isopropilo (15m1 , 0.062mo1 ). Al término de la adición, la temperatura se elevó lentamente a 0 C y se agitó durante 1 hr. Luego se enfrió a -10 C y lentamente se le agregó una solución saturada de cloruro de amonio, seguido por la extracción con acetato de etilo (50 mi x 3). El extracto combinado se lavó con agua y solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 15 gm de 3-borono-N-(4,5-dimetilo-3-isoxazolilo)-N- [(2-etoxy de metoxy) metilo]-5-metilo-sulfonamida de tiofeno como masa aceitosa espesa.

PASO 08: Síntesis de 3-(4-formilo-fenilo)-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4.5- dimetilo-isoxazol-3-v1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)amida A la solución agitada de 3-borono-N- (4,5-dimetilo-3-isoxazolilo)-N- [(2-metoxy-etoxy) metilo]-5-metilo-sulfonamida de tiofeno (3.4gm, 0.008mol) y 4-benzaldehído de bromo (1.5gm, 0.0081 mol) en tolueno (20m1) y etanol (10m1) bajo atmósfera de nitrógeno, se agregó una solución de 2M carbonato de sodio acuoso (2.36gm en 11m1 de agua). La reacción de la mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno durante 15 min. Luego se le agregó paladio de fosfina de trifenilo tetrakis (0.430gm, 0.00037mo1). Se calentó a 85 °C durante 6hrs. La mezcla se enfrió, y se le agregó acetato de etilo (25m1 ), seguido por la agitación a temperatura ambiente durante 10min. Luego se concentró y el residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo (100m1), seguido por lavados con agua y solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El compuesto crudo se purificó por una columna de sílice gelatinosa usando hexano: acetato de etilo como un eluyente para proporcionar 1.8gm de 3-(4-formilo-feny1 )-5-metilo-tiofeno-2- ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazd1-3-y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy) amida como una masa aceitosa.

PASO 09: Síntesis de 3-(4-metilo de hidroxy-fenilo)-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4.5-dimetilo-¡soxazol-3-yl)-(2-metoxy-met¡lo de etoxy)-amida Se agregó hidruro de aluminio de litio (0.300gm, 0.0088mol) a tetrahidrofurano a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno seco, seguido por la adición de 3-(4-formilo-feny1 )-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy) amida (1.8gm, 0.0039mo1) en (15m1) tetrahidrofurano. La reacción de la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hr y la temperatura se elevó a temperatura ambiente y se agitó durante 4hrs. El exceso de hidruro de aluminio de litio se destruyó con la adición de una solución de hidróxido de sodio (1 gm disuelto en 100 mi de agua) a 0°C, seguido por la extracción con acetato de etilo (50 mi x 2). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 1.5 gm de 3-(4-metilo de hidroxy-fenilo)-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida como un líquido aceitoso, PASO10: Síntesis de 3-(4-metilo de sulfonilo de metano-fenv1 )-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4. 5-dimetilo-isoxazol-3-v1 )-(2-metoxy-etoxy metilo)amida.

A una solución de 3-(4-metilo de hidroxy-fenilo)-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida (1.5gm, 0.0032mo1) en 20m1 de metano de dicloro se agregó N-amina de diisopropilo de etilo (1.2m1 , 0.0034mo1 ). La reacción de la mezcla se enfrió a 0°C, luego se le agregó lentamente cloruro de sulfonilo de metano (0.3m1 , 0.0038mo1). Al término de la adición, la temperatura de la reacción de la mezcla se elevó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 3hrs. Luego se vació en agua helada, seguido por la extracción con cloruro de metileno (25ml x 2). Los extractos combinados se lavaron con ácido clorhídrico diluido seguido por agua y solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El compuesto crudo se purificó por medio de una columna de sílice gelatinosa usando hexano/acetato de etilo como eluyente para proporcionar 0.800gm de 3-(4- metilo de sulfonilo de metano-fenilo)-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-isoxazol de dimetilo-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy) amida como un líquido viscoso. PASQ11 : Síntesis de 3-r4-(5. 7-dietilo-2-oxo-2H41 ,61 naftiridina -Iilmetliv1)-fenv1 1-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico(4.5 dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metilo de etoxy de metoxy)-amida A una solución agitada de 5,7-dietilo-1 H-[1 ,6] naftiridina -2-uno (0.467 gm, 2.3mmol) en ?,?-formamida de dimetilo (3m1 ) a -15°C bajo atmósfera de nitrógeno se agregó porción prudente de hidruro de sodio (60% en aceite mineral) ( 0.170 gm, 3.5m mol). Al término de la adición, la temperatura de la reacción de la mezcla se elevó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. Luego se volvió a enfriar a 0°C y se agregó por goteo prudente, una solución de 3- (4-metilo de sulfonilo de metano-fenilo)-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy) amida (1.2gm, 2.2mmol) en (10m1 ) N.Nformamida de dimetilo, la reacción de la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24hrs. Luego se diluyó con acetato de etilo (40m1) y agua (20m1). La capa orgánica se separó, se lavó con agua y solución salina y finalmente se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío. El compuesto crudose purificó por una columna de sílice gelatinosa usando 1 :4 hexano/acetato de etilo como un eluyente para proporcionar 0.500gm de 3- [4-(5,7-Diety1-2-oxo-2H- [1 ,6]naptiridina-lilmety1 )-feny1}-5-tiofeno de metilo-2-ácido sulfónico(4,5 dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida como un líquido aceitoso.

PASO 12: Síntesis de 344-(5.7-dietv1-2-oxo-2H-F1.61 naftiridina -lilmetilo)-fenv1 1- 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico(4.5 dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida A una solución de 95% etanol (6m1) y 6N ácido clorhídrico acuoso (6m1 ) a temperatura ambiente, se agregó (0.500gm, 0.76 mmol) de 344-(5,7-Diety1-2-oxo-2H-[1 ,6] naftiridina -lilmetilo)-fenilo]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico(4,5 isoxazol de dimetilo-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida. La reacción de la mezcla se reflujo durante 3 hrs. y se concentró al vacío. El residuo obtenido se diluyó con agua y el pH de la solución se ajustó a 5 con solución de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (30m1 x 2). El extracto orgánico combinado se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 400mg de producto crudo, el cual se purificó por una columna de sílice gelatinosa usando 1 :4 hexano/acetato de etilo como un eluyente para proporcionar 340mg de 3-[4-(5,7-dietilo-2-oxo-2H41 ,61 naftiridina-lylmetilo)- fenilo]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico(4,5 dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida como un sólido blanco.

Fórmula Molecular: C29H30N4°4S2 Peso Molecular: 562.70 1HNMR(DMSOd6): 1.18(t, J=7.2Hz, 3H) 1.26(t, J=7.2Hz, 3H) 1.46(s, 3H) 2.1 1 (s, 3H) 2.47(s, 3H) 2.76-2.80 (m, 2H) 3.12-3.17(m, 2H) 5.54(s, 2H) 6.79-6.81 (m, 1 H) 6.86(s, 1 H) 7.20-7.26(m, 3H) 7.36(d, J=8.4 Hz, 2H) 8.28-8.31 (m, 1 H) 10.74(s, 1 H) Espectro de Masa: (m"1) 561 Ejemplo 8 344-(5,7-d¡ety1 -2-oxo-4-fenoxy-2H41 ,6]naftirid¡na-1 -ilmetilo)-ktiofeno de fenilo2-ác¡do sulfónico(4,5-dimetilo-¡soxazol-3-yl)-am¡da PASO 01 : Síntesis de metilo 3-pentenoato de amina Una mezcla de acetato de propionilo de metilo (50gm, 0.3842mo1) y acetato de amonio (148gm, 1.921 mol) en metanol seco (500m1) se agitó y reflujo durante 2 días. La reacción de la mezcla se enfrió y concentró al vacío. El residuo obtenido se basificó a pH 8 y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 50 gm de metilo 3-pentenoato de amina como un líquido amarillo pálido.

PASO 02: Síntesis de 2. 6-dietilo-4-oxo-1. 4-dihídro-piridina-3-metilo de ácido carboxílico A una mezcla de metilo 3-pentenoato de amina (50gm, 0.387 mol) acetato de propionilo de metilo (50gm, 0.384mo1 ) en o-xileno (200 mi) se agregó (50 gm) de 40A tamiz molecular. La reacción de la mezcla se agitó y calentó a reflujar con aparato Dean Stark (aparato rígido) durante 5 días. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y los tamices moleculares se filtraron de la mezcla. El filtrado se concentró y el compuesto crudo se purificó en una columna de sílice gelatinosa usando 50% metano de dicloro: metanol como eluyente para proporcionar 20 gm del producto deseado como un sólido blanco.

PASO 03: Síntesis de 2, 6-dietilo-4-(tolueno-4-amina de sulfonilo) metilo de ácido nicotínico Bajo el flujo de gas de nitrógeno seco se agregó isocianato de tosilo (39gm,0.197 mol) a una suspensión agitada de metilo 2,6 -dietilo-4-oxo-1 ,4-piridina de dihídro-3-carboxilato (25gm,0.119mol ) en acetonitrilo (250m1). Después de que el exotermo inicial se asentó, la mezcla se reflujo durante 2 horas. Se enfrió a temperatura ambiente y el producto sólido suspendido se recogió por filtración para dar 20 gm de 2, 6-dietilo-420 (tol amina de sulfonilo) ester de metilo de ácido nicotínico.

PASO 04: Síntesis de 4-amina-2, 6-dietilo-ester de metilo de ácido nicotínico. 2,6-Dietilo-4-(tolueno-4-amina de sulfonilo) ester de metilo de ácido nicotínico (40g, 0.1 10mol) se agregó a ácido sulfúrico concentrado (57m1 , 1.10mol) a 0 C y la reacción de la mezcla se agitó a 50°C durante 1 hr. Se enfrió a temperatura ambiente y se sirvió en hielo. El pH de esta solución se ajustó a 8 por la adición de carbonato de sodio sólido, la solución se extrajo con metano de dicloro (200m1 x2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y solución salina, se secaron con sulfato de sodio y se concentraron para dar 19gm metilo- 4-amina-2, 6-piridina de dietilo-3-carboxilato como un sólido blanco.

PASO 05: Síntesis de 5. 7-d¡etv1-4-hidroxy-2-oxo-1.2-dihídro-r1 ,61naftiridinae-3- ester de etilo de ácido carboxílico. alonato de dietilo (15m1 , 0.093mol) y metilo-4- amina- 2,6-piridina de dietilo-3-carboxilato (19.0gm, 0.09mol ) se agregó a una solución de etóxido de sodio (7gm,0.10mol) en etanol (60m1), esta reacción de la mezcla se calentó a 150 C y 100 psi de presión durante 20 horas en autoclave. Se dejó enfriar y el material volátil se removió por evaporación, el semi sólido resultante se trituró con éter para dar un sólido blanco que se recogió por filtración. El sólido se disolvió en agua y la solución se acidificó con 1.5 N de ácido clorhídrico para dar un sólido blanco que se filtró y succionó a seco para dar 1 Igm de etilo 5, 7- dietilo -4- hidroxy-2-oxo-1 , 2- dihídro-1 , 6-naftiridinae-3-carboxilato como un sólido blanco PASO 06: Síntesis de 5. 7-dietilo-4-hidroxy-1 H41.61 naftiridina -2-uno Etilo 5,7- dietilo-4- hidroxilo-2-oxo-1 ,2-dihídro-1 ,6-naftiridinae-3-carboxolato (11gm) se disolvió en una mezcla de agua (11 m1), 1 ,4-dioxano (22m1 ) y ácido clorhídrico concentrado (11 m1), la reacción de la mezcla se calentó a reflujar durante 3 hrs. Luego se enfrió y el sólido suspendido se filtró, se lavó con etanol y éter y se succionó a seco para dar 4.3gm de 5,7- dietilo -4- hidroxy- 1 ,6- naftiridina-2(1 H)-uno como un sólido blanco PASO 07: Síntesis de 4- cloro- 5. 7- dietilo-1. 6-naftiridina-2(1 H)-uno. (4.3 gm, 0.019 mol) of 5, 7- dietilo -4- hidroxy 1 , 6-naftiridina-2(1 H)-uno se disolvió en22m1 oxy cloruro de fósforo, la reacción de la mezcla se reflujo durante 24 hrs. Se concentró y el residuo se disolvió en ácido clorhídrico concentrado (16m1) y 22m1 de agua y se reflujo durante 4 horas. La mezcla se diluyó con agua y se basificó con bicarbonato de sodio sólido, el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se succionó a seco para dar 3.0gm de 4- cloro- 5,7- d¡etilo-1 ,6-naft¡ridina-2(1 H)-uno como un sólido color naranja.

PASO08: Síntesis de (5-metilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico -ester de butilo. 5-metilo-isoxazol-3-ilamina (100 gm, 1.019 mol) se disolvió en piridina (200 ml,2.545 mol), luego se enfrió a 0 C. A esta reacción de la mezcla se agregó en 1 hora di-tert-dicarbonato de butilo(245 gm, 1.12 mol). Al término de la adición, la reacción de la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 hrs. Se concentró al vacío a 60-70 C. El residuo obtenido se disolvió en (500 mi) de acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico diluido, seguido por lavados de agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar producto crudo. El producto crudo se disolvió en tolueno caliente (200 mi) y al quedarse durante 2 hrs a temperatura ambiente el sólido se cristalizó, mismo que se filtró, se lavó con tolueno frío (50 mi) y se succionó a seco para dar (130 gm) de (5-metilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo.

PASO 09: Síntesis de (4.5-dimetilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico tert-ester de butilo Bajo atmósfera de nitrógeno seco (5-met¡lo-¡soxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo (20 gm, O.I Omol) se disolvió en hexano (150 mi) y se le agregó N, N, ?,'?'-tetra diamina de etileno de metilo (35 mi, 0.221 mol). Esta reacción de la mezcla se enfrió a 78 C. En 30 minutos se le cargó n-litio de butilo (106 mi, 0.250 mol, 15% solución en hexano), manteniendo la temperatura a -78 C. Se agitó durante 1 hora y se le agregó yoduro de metilo (12 mi, 0.15mol). Al término de la adición, se agitó a -10 C durante 4 hrs. Luego se enfrió con una solución saturada de cloruro de amonio (60 mi). El sólido obtenido se filtró, se lavó con hexano frío (50 mi) y se succionó a seco para dar 22 gm de (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico -ester de butilo. PASO 10: Síntesis de 4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl -amina (4, 5-dimetilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo (22 gm, 0.1036 mol) se agregó porción prudente al ácido acético de trifluro (22 mi 0.3108 mol) a 0 C. Al término déla adición, la reacción de la mezcla se calentó a 60.

PAS01 1 : Síntesis de 3-bromo-tiofeno-2-cloruro de sulfonilo 10 3-tiofeno de bromo (10gm, 0.0617mo1) se disolvió en cloruro de metileno (60m1) y la reacción de la mezcla se enfrió a -78 C. Luego se le agregó por goteo prudente ácido sulfónico de cloro (25m1 , 0.396mol) a -78 C. La tempertura se elevó lentamente a 0 C y se mantuvo durante 1 hora. Luego, lentamente se vació en agua helada, seguido por la extracción con cloruro de metileno (100m1 x 3). El extracto orgánico combinado se lavó con agua y solución salina, luego se secó sobre sulfato de sodio de anhídro.se evaporó al vacío para dar un sólido color café. El compuesto crudo se purificó por cromatografía de columna en una columna de sílice gelatinosa usando hexano: acetato de etilo como un eluyente para proporcionar 5.4gm de 3-bromo-tiofeno-2-cloruro de sulfonilo.

PASO 12: Síntesis de 3-bromo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4. 5-dimetilo-isoxazol-3v1 ) A la solución de 3-amina- 4, 5-¡soxazolo de dimetilo (2gm, 0.0178mo1) en (25m1) piridina y piridina de amina de dimetilo (0?230gm, 0.0019mol) se agregó 3-bromo-tiofeno-24D cloruro de sulfonilo (5.0gm, 0.01912) a 0 C. Luego, la temperatura de la reacción de la mezcla se elevó a temperatura ambiente (28°C), y se agitódurante 6 hrs. Luego se concentró al vacío, el residuo se acidificó usando 1N de ácido clorhídrico a pH 1 , seguido por la extracción con metano de dicloro (50m1 x 3). El extracto orgánico combinado se lavó con agua y solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 3.5gm de 3-bromo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3y1 ) amida como sólido color café.

PASO 13: Síntesis de 3-bromo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5 dimetilo-isoxazol-3-v1)- (2-metoxy-metilo de etoxy)-amida Bajo el flujo de nitrógeno seco, hidruro de sodio (0.600gm, 0.0125mol, 60% en aceite mineral) se agregó porción prudente a la solución de 3-bromo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3y1 ) amida (3.5gm, 0.0103mol) en ?,?-formamida de dimetilo (30m1) a -0 C. Al término de la adición, la reacción de la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30min. Luego se volvió a enfriar a 0 C. Se le agregó por goteo prudente en 30 minutos 2-cloruro de metilo de etoxy de metoxy (1.55gm, 0.0124mo1 ), manteniendo la temperatura de la reacción de la mezcla a 0o C. Se agitó a 0o C. durante 30min y luego a temperatura ambiente durante 4hrs. Luego se diluyó con acetato de etilo (100m1), seguido por la adición de (30m1) de agua helada. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El compuesto crudo se purificó por cromatografía de columna en una columna de sílice gelatinosa usando hexano: acetato de etilo como eluyente para proporcionar 2.7 gm de 3-bromo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5 dimetilo-isoxazol-3- y1 )-(2- metoxy-metilo de etoxy)-amida como aceite amarillo.

PASO 14: Síntesis de 3-(4-formilo-fenilo)-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo- isoxazol-3-ylH2-metoxy-metilo de etoxy) amida.

A una solución agitada 2.7gm (0.0063mo1) de 3-bromo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5 dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida y 4-ácido borónico de formilo 1.04gm (0.006mol ) en tolueno (15m1) y etanol (12m1 ) bajo atmósfera de nitrógeno se agregó una solución de 2 de carbonato de sodio acuoso (2gm en 16ml de agua). Esta reacción de la mezcla se agitó durante 15 minutos, luego se le agregó paladio fosfina trifenilo tetrakis (0) (0.40gm,0.00034mo1). Se calentó a 85 C durante 6hrs y se enfrió a temperatura ambiente en donde se le agregó acetato de etilo (50 mi). Se concentró al vacío y a la masa residual se le agregó acetato de etilo (100m1), seguido por agua fría y la extracción adicional con acetato de etilo (100m1 x 2). El extracto combinado se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El compuesto crudo se purificó en una columna de sílice gelatinosa usando hexano: acetato de etilo como eluyente para proporcionar 1.1 gm de 3-(4-formilo-feny1 )-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy) amida como un aceite.

PASQ15: Síntesis de 3-(4-metilo de hidroxy-fenilo)-t¡ofeno-2-ácido sulfónico (4.5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida.

Hidruro de aluminio de litio (O.I OOgm, 0.0029mo1) se agregó bajo el flujo de nitrógeno a una solución agitada de tetrahidrofurano (15m1) a 0 C, seguido por la adición de 3-(4-feny de formilo1 )-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metilo de etoxy de metoxy) amida (1.1gm, 0.0024mol) en (15m1) tetrahidrofurano. La reacción de la mezcla se agitó a 0 C durante Ihr., la temperatura se elevó a temperatura ambiente (28°C) y se agitó durante 4 hrs. Se le agregó una solución de hidróxido de sodio (Igm disuelto en 100m1 de agua) a O C, seguido por la extracción con acetato de etilo (50m1 x2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío para dar 1.0 gm de 3-(4-metilo de hidroxy-fenilo)-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida como un aceite.

PASO 16: Síntesis de 3-(4-metilo de sulfonilo de metano-fenilo)-tiofeno-2-ácido sulfónico (4. 5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)amida.

A la solución enfriada a 0 C de 3-(4-metilo de hidroxy-fenilo)-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3-y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida (1.0gm, 0.0022mo1) en (60m1) de metano de dicloro, se agregó N-amina de diisopropilo de etilo (0.6m1 , 0.0033mo1 ), seguido por la lenta adición de la solución de cloruro de sulfonilo de metano (0.2m1 , 0.0033mo1) en (10m1 ) metano de dicloro. La reacción de la mezcla se calentó y agitó a temperatura ambiente durante 3hrs. El trabajo se hizo con la adición de agua helada, seguido por extracción con dicloruro de metiloeno (25ml x 2). El extracto orgánico combinado se lavó con ácido clorhídrico diluido, seguido por lavados con agua y solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El compuesto crudo se purificó por cromatografía de columna en una columna de sílice gelatinosa usando hexano/acetato de etilo como un eluyente para proporcionar 0.700gm de 3-(4- metilo de sulfonilo de metano-fenilo)-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3- y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy) amida como un líquido viscoso.

PASO 17: Síntesis de 344-(4-cloro-5. 7-dietv1-2-oxo-2H41.61naftiridina-lilmetilo)-fenilol-tiofeno-2-ácido sulfónico(4.5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metilo de etoxy de metoxy)-amida. 4-cloro-5,7- dietilo-1 ,6-naftiridinae-2-(1 H)-uno ( 0.16gm, 0.6mmol) se cargó a una suspensión de hidruro de sodio (0.053 gm, 1.Ommol ,50%) en (5m1) N,N formamida de dimetilo a 0 C bajo atmósfera de nitrógeno y la reacción de la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se volvió a enfriar a 0 C y a esta solución se agregó por goteo prudente una solución de 3-(4-metilo sulfonilo de metano-fenilo)-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3- y1)-(2-metoxy-metilo de etoxy) amida (0.367gm, 0.7mmol) en (5 mi) N,N formamida de dimetilo. La reacción de la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 hrs, luego se diluyó con 40m1 de acetato de etilo seguido por 10 mi de agua fría. La fase orgánica se separó y de nuevo se extrajo la capa acuosa con 20 mi de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar crudo 0.350gm de 344-(4-Cloro-5,7-dietilo-2-oxo-21 -141 ,6]naftiridina-lilmetilo)-fenilol-tiofeno-2-ácido sulfónico(4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida como aceite café PASO 18: 3-14-(5.7-dietv1-2-oxo-4-fenoxy-2H-11.61naftiridina-lilmetv1)-tiofeno de fenilol-2-ácido sulfónico(4.5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida A una solución de fenol (56mg, 0.59 mmol) en 3m1) ?,?-formamida de dimetilo, a 0°C se agregó porción prudente de hidruro de sodio (31 mg, 0.64 mmol 50%) y la reacción de la mezcla se agitó hasta que la efervecencia cesó. Luego se agregó por goteo prudente, una solución de 3-[4-(4-chloro-5, 7-diety1-2-oxo2H-[1 , 6]naftiridina-1 ilmetilo)-feny1]-tiofeno-2-ácido sulfónico(4,5-isoxazol de dimetilo-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida (350mg, 0.50mmol, ) en (3m1) de N.Nformamida de dimetilo. Al término de la adición, la temperatura de la reacción de la mezcla se elevó lentamente a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 14hrs. Se diluyó con acetato de etilo y se agitó durante 10 min, luego se acidificó con ácido clorhídrico diluido a pH 5 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar crudo 300mg de 344-(5,7-dietilo-2-oxo-4-fenoxy-2H-[1 ,6]naftiridina-lilmetilo)-Thtiofeno de feny-2-ácido sulfónico(4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida como una masa viscosa.

PASO 19: 3-f4-(5. 7-dietv1-2-oxo-4-fenoxy-2H41.61naftiridina-lilmetilo)-tiofeno de fenilol.-2-ácido sulfónico(4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (0.30gm, 0.41 mmol) de 3-[4-(5,7-dietilo-2-oxo-4-sulfany de fenilo1-2H-[1 ,6]lilmetilo de naftir¡dina)-fenilol-t¡ofeno-2-ácido sulfónico(4,5-dimetilo-¡soxazol-3-yl)-(2-met¡lo de etoxy de metoxy)-amida se disolvió en (5m1) de etanol, de inmediato se le agregó (5m1) 6N ácido clorhídrico y la mezcla se reflujo durante 3 hrs. Luego se concentró al vacío y el residuo obtenido se diluyó con agua, el pH de esta solución se ajustó a 5 por medio de una solución saturada de bicarbonato de sodio, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (25ml x 2). La capa de acetato de etilo se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El compuesto crudo se purificó por cromatografía de columna en una columna de sílice gelatinosa usando hexano/acetato de etilo como un eluyente para proporcionar 20mg de 344-(5,7-diety1 -2- oxo-4-fenoxy-2H-[1 ,6]naftiridina-lilmetilo)-fenilol-tiofeno-2-ácido sulfónico(4,5- dimetilo-isoxazol-3-y1)-amida como un sólido blanco.

Fórmula Molecular: C34 32N4°5S2 Peso Molecular: 640.77 1HNMR (DMSOd6): 1.19(t, J=7.2Hz, 3H) 1.30(t, J=7.2Hz, 3H) 1.47(s, 311) 2.12(s, 314) 2.70-2.76 (m, 2H) 3.12-3.17 (m, 2H) 5.50(s, 211) 7.14-7.97(m, 13H) 10.83(s, 1 H) Espectro de Masa: (m+1) 641 Ejemplo 9 3-[2-metilo de etoxy-4-(6-etilo-4-metilo-3-fenilo-pyrazolo [4, 3-c] piridina-1 -ilmetilo)- feny1]-5 metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico-(4, 5-d¡metilo-isoxazol-3-yl)-(2-met¡lo de etoxy de metoxy) amida. PASO 01 : Síntesis de 1-fenilo-butano-1 , 3 diono Etóxido de sodio (13.5gm, 0.198mo1 ) se agregó a una solución agitada de acetato de etilo seco (80m1 , 0.72mol) a -5 C. A esta reacción de la mezcla se agregó fenono de aceto (20gm,5 0.185mol) a -5 C y la temperatura de la reacción de la mezcla se mantuvo a 0o C durante 12hrs. Luego se acidificó con 1 N de ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo (100m1 x 2). La capa orgánica combinada se lavó con agua y solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar 21 gm de un sólido color amarillo de 1 -fenilo-butano-1 , 3 diono.

PASO 02: Síntesis de 3-amina-l-fenilo-but-2-en-1-uno La mezcla de 1-fenilo-butano-1 , 3 diono (20gm, 0.123mol) y acetato de amonio (3 8gm, 0.49mo1) en metanol seco (200m1) se agitó y calentó a ref lujar durante 24 hrs. La reacción de la mezcla se concentró al vacío y al residuo se le agregó agua fría, seguido por la extracción con acetato de etilo (100m1 x 2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina. Luego, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar 19gm de un sólido color amarillo de 3-amina-1-fenilo-but-2-en-1-uno.

PASO 03: Síntesis de 5-(1-propilidina de hidroxy)2,2-dimetv1-1 ,3-dioxano-4,6-diono Cloruro de propionilo (7m1 , 0.0763mol) se agregó en 30 min. a una solución de ácido de Meldrum's (10gm, 0.069mol) en piridina (12m1 , 0.138mol) y cloruro de metileno (50m1) a 0 C, y la temperatura de la reacción de la mezcla se dejó elevar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Luego se acidificó usando 1 N ácido clorhídrico y se extrajo con cloruro de metileno (50m1 x 2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 10 gm de 5-(1 -propilidina de hidroxy) 2, 2- dimety1-1 ,3-dioxano-4,6-diono como un sólido cristalino PASO 04: Síntesis de 3-benzov1 -6-etilo-2-metilo-1 H-piridina-4-uno Una mezcla de 5-(1 -propilidina de hidroxy) 2, 2- dimetilo-1 ,3-dioxano-4,6-diono (17.39gm, 0.087mol) y 3-amina-1-fenilo-but-2-en-1 -uno (10gm, 0.062mo1) se agitó y calentó a 120 C durante 2hrs. La reacción de la mezcla se purificó por cromatografía de columna sobre sílice gelatinosa eluyendo la fracción deseada con 10% metanol y acetato de etilo para 5.8 gm de 3-benzoy1 -6-ety1-2-mety1-1 H-piridina-4-uno como un sólido color amarillo. PASO 05: Síntesis de (4-cloro-6-etilo-2-metilo-piridina-3-yl) fenilo-metanono 3-B enzoy1-6-ety1-2-mety1-1H-piridina-4-uno (2.7gm, 0.01 1 mol) se agregó a oxy cloruro de fósforo (8m1 ) a 0 C. La reacción de la mezcla se agitó y calentó a 50 C y la temperatura se mantuvo durante 8 hrs. El trabajo se hizo evaporando el oxy cloruro de fósforo al vacío, el residuo obtenido se basificó a pH 8 con solución saturada de bicarbonato de sodio, seguido por la extracción con dicloruro de metiloeno (50m1x2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio de anhidro y se concentró para dar 2.6gm de (4-cloro-6-etilo-2-metilo-piridina-3-yl) fenilo-metanono como aceite amarillo PASO 06: Síntesis de 6-etilo-4-metilo-3-fenilo-1 H-pirazolor4.3-clpiridinae (4-Chloro-6-etilo-2-metilo-piridina-3-y1 ) fenilo -metanono (2.5gm 0.0096mo1 ) se disolvió en etanol (10m1) e hidrato de hidracina (2.3m1 , 0.048mo1) se agregó a la reacción de la mezcla. Se agitó y calentó a reflujar durante 4 horas. Luego se evaporó al vacío. Al residuo se le agregó agua helada y el sólido obtenido se filtró y succionó a seco para proporcionar 1.8gm de 6-ety1 -4- mety1-3-fenilo-1 H-pirazolo [4,3-c]piridinae.

PASO 07: Síntesis de (5-metilo-isoxazol-3-v0 tert de ácido carbámico -ester de butilo 5-metilo-isoxazol-3-ilamina (100 gm, 1.019 mol) se disolvió en piridinae (200 ml,2.545 mol), esta mezcla luego se enfrió a 0 C. En 1 hora se le agregó di-tert-dicarbonato de butilo (245 gm, 1.12 mol). Al término de la adición, la reacción de la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 hrs. Luego se concentró a 60-70 C al vacío. El residuo obtenido se disolvió en (500ml) de acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico diluido, seguido por lavados con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar producto crudo. El producto en bruto se disolvió en tolueno caliente (200 mi) y al quedarse así durante 2 horas a temperatura ambiente, el sólido se cristalizó, mismo que se filtró y lavó con tolueno frío (50 mi), se succionó a seco para dar (130 gm) de (5-metilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico -ester de butilo.

PASO08: Síntesis de (4.5-dimetilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo Bajo atmósfera de nitrógeno seco (5-metilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo 25 (20 gm, O.IOmol) se disolvió en hexano (150 mi) y se le agregó N, N, ?,'?'-tetra diamina de etileno de metilo (35 mi, 0.221 mol). Esta reacción de la mezcla se enfrió a la reacción de la mezcla se le cargó en 30 mín n-litio de butilo (106ml,0,250mol, 15% solución en hexano) manteniéndole la temperatura a -78 C. Luego se agitó durante 1 hora y se le agregó yoduro de metilo (12 mi, 0.15mol). Al término de la adición, la reacción de la mezcla se agitó a -10 C durante 4 hrs. Luego se enfrió con una solución saturada de cloruro de amonio (60 mi). El sólido obtenido se filtró, se lavó con hexano frío (50 mi) y se succionó a seco para dar 22 gm de (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo.

PASO 09: Síntesis de 4,5-dimetilo-isoxazol-3-v1 -amina 4, 5-dimetilo-isoxazol-3-y1 ) tert de ácido carbámico-ester de butilo (22 gm, 0.1036 mol) se agregó en porción prudente a ácido acético de trifluro (22 mi 0.3108 mol) a 0 C. Al término de la adición, la reacción de la mezcla se calentó a 60 C y se agitó durante 2 horas. Se enfrió a temperatura ambiente y se basificó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. El producto se extrajo con dicloruro de metiloeno (100 mi x2). La capa orgánica se lavó con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar 9 gm de 4, 5- dimetilo-isoxazol-3-ilamina como sólido amarillo.

PASO 10: Síntesis de 5-tiofeno de metilo-2-cloruro de sulfonilo Una solución de 2-tiofeno de metilo (50gm, 0.51 mol) en cloroformo se agregó a la solución de ácido sulfónico de cloro (105m1 , 1.53mo1 ) en cloroformo a -5°C a 0°C. La temperatura de reacción se mantuvo a 0°C durante 3hrs. La masa cruda de reacción se metió en agua helada, seguido por la extracción con cloroformo (100m1x2). El extracto combinado se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio de anhidro y se evaporó al vacío para dar16gm de 5-tiofeno de metilo -2-cloruro de sulfonilo como un líquido color café.

PASO 11 : Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4. 5-dimetilo-isoxazol-3v1) amida.

La solución de 5-tiofeno de metilo-2-cloruro de sulfonilo (16.0gm, 0.081 mol) en (25m1) cloruro de metileno se agregó a la solución de 3-amina-4, 5-isoxazolo de dimetilo (6.2gm, 0.055mo1 ) y dimetiloaminapiridinae (500 mg) en piridinae (40 mi) a 0o C. Al término de la adición, la temperatura de la reacción de la mezcla se elevó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas. Se concentró al vacío, el residuo obtenido se acidificó usando 1 ácido clorhídrico, seguido por la extracción con cloruro de metileno (100 mi x2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 18 gm de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-isoxazol de dimetilo-3y1) amida como sólido color café.

PASO 12: Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5 dimetilo-isoxazol-3-v1)- (2-metoxy-metilo de etoxy)-amida Bajo el flujo de nitrógeno seco y agitando, hidruro de sodio (3.4gm, 0.07mol, 60% dispersión en aceite mineral) se agregó a ?,?-formamida de dimetilo (40 mi) a 0 C, seguido por la adición de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-¡soxazol-3y1) amida (16.5gm, 0.060mol). Al término de la adición, la temperatura de reacción se elevó lentamente y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se volvió a enfriar a 0 C, seguido por la adición por goteo prudente de cloruro de metilo de etoxy de metoxy (8.03gm, 0.064mol). Al término de la adición, la temperatura de la reacción de la mezcla se elevó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Luego se enfrió a 0 C, se le agregó (90m1) de acetato de etilo y se agitó durante 20 minutos, seguido por la adición de (25m1) de agua helada. La capa orgánica se separó, la capa acuosa de nuevo se extrajo con acetato de etilo (50 mi x 2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina y se secaron sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en una columna de sílice gelatinosa usando acetato de etilo; Hexano como un eluyente para proporcionar 18.2 gm de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3y1 ) amida como aceite amarillento.

PASO 13: Síntesis de 3-borono-N- (4. 5-dimetv1-3-isoxazolv1)-N-112-metoxy-etoxy) metilol-5-metilo-sulfonamida de tiofeno Bajo atmósfera de nitrógeno seco, la solución de (14gm, 0.038mo1 ) 5-metilo-tiofeno2- ácido sulfónico (4, 5 dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida en tetrahidrofurano (80m1) se enfrió a -78 C. A ésta se le agregó lentamente n-litio de butilo (60m1 , 0.097mo1 , 15% solución en n-hexano). Al término de la adición, la reacción de la mezcla se agitó a -78 C durante 1 hr, luego se le elevó la temperatura lentamente a 0 C y se agitó durante 30 minutos. De nuevo se enfrió a -78 C, y se le agregó tri borato de isopropilo (15m1 , 0.062mol). Al término de la adición, la temperatura se elevó lentamente a 0 C y se agitó durante 1 hora. Luego se enfrió a -10 C y se le agregó lentamente una solución saturada de cloruro de amonio, seguido por la extracción con acetato de etilo (50 mi x 3). El extracto combinado se lavó con agua y solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 15 gm de 3-borono-N-(4,5- dimetilo-3-isoxazolilo)-N- [(2-etoxy de metoxy) metilo]-5-metilo-sulfonamida de tiofeno como masa aceitosa espesa.

PASO 14: Síntesis de (4-f 2-1(4,5-dimetilo-isoxazol-3-v1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)- sulfamoyl 1 -5-metilo-tiofeno-3-v11-3-metilo de etoxy-ester de etilo de ácido benzoico.

A una solución agitada de 3-borono-N- (4,5-dimetilo-3-isoxazolilo)-N- [(2-metoxy-etoxy) metilo]-5-metilo-sulfonamida de tiofeno (15gm, 0.037mo1) y 4-bromo-3-metilo de etoxy-ester de etilo de ácido benzoico (11gm, 0.038mo1) en tolueno (120m1) y etanol (60 mi) bajo nitrógeno se agregó 2M carbona de sodio acuoso ( 4.0 gm en 19 mi agua). La reacción de la mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno durante 15 minutos, luego se le agregó paladio fosfina trifenilo tetrakis (0) (2.15gm, 0.0018mol). Se calentó a 85 C durante 6 hrs, luego se concentró y al residuo se le agregó acetato de etilo (25 mi) seguido por agua fría, después se extrajo con acetato de etilo (100 mi x2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina y se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron completamente al vacío. El compuesto crudo se purificó por cromatografía decolumna en una columna de sílice gelatinosa usando 4:1 hexano/acetato de etilo como eluyente para proporcionar 8gm de (4-12-[(4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoy11-5-metilo-tiofeno-3-y11-3-metilo de etoxy-ester de etilo de ácido benzoico como una masa aceitosa.

PASO 15: Síntesis de 3-(2-metilo de etoxy-4-metilo de hidroxy-fenv1)-5-metilo-tiofeno2-ácido sulfónico-(4.5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-2-metoxy-metilo de etoxy) amida Hidruro de aluminio de litio (1.4gm, 0.037 mol) se agregó a una solución agitada de tetrahidrofurano (25m1 ) a 0 C bajo el flujo de nitrógeno, seguido por la adición de (4-12- [(4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoy1 1 -5-tiofeno de met¡lo-3-y11-3-met¡lo de etoxy-fenye-ester de etilo de ácido acético (8gm, 0.014 mol ) en 35ml de tetrahidrofurano. La reacción de la mezcla se agitó a 0 C durante 1 hr, luego se elevó la temperatura a temperatura ambiente y se agitó durante 4 hrs. El exceso de hidruro de aluminio de litio se destruyó con la adición de la solución de hidróxido de sodio (1 gm disuelto en 100 mi de agua) a 0 C, seguido por la extracción con acetato de etilo (25 mi x2). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró completamente al vacío para dar 4.7gm de 3-(2-metilo de etoxy-4-metilo de hidroxy-feny1)-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico-(4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-2-metoxy-metilo de etoxy) amida.

PASQ16: Síntesis de ácido sulfónico de metano 4-12-1 (4,5-dimetilo-isoxazol-3v1H2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamov11-5-tiofeno de metilo-3-v1 -3-etoxy metilo-ester de bencilo.

Se agregó N-amina de diisopropilo de etilo (2.13m1 , 0.012mol) a una solución de 3-(4- metilo de hidroxy-fenyl )-5-metllo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3- y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida (3.2gm, 0.0060mol) en 10 mi de metano de dicloro.La reacción de la mezcla se enfrió a 0 C, luego se le agregó lentamente cloruro de sulfonilo de metano N(0.6m1 , 0.0073mo1). La mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 hrs y luego se metió en agua helada, seguido por la extracción con cloruro de metileno (50 mi x2). Los extractos combinados se lavaron con ácido clorhídrico diluido, seguido por agua y solución salina, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 3.3gm de ácido sulfónico de metano 4-2-[(4,5-dimet¡lo-isoxazol-3y1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfarnoy1]-5-tiofeno de metilo-3-y11-3-metilo de etoxy-ester de bencilo.

PASO 17: Síntesis de 342-mety de etoxyl -4-(6-etv1 -3 ,4-dimetilo-pirazolo 4,3-cl piridinae-10 1-v1 metilo)-fenilol-5-metilo-tiofeno-2ácido sulfónico(4,5 -dimetilo-isoxazol-3-v1 )-(2-metoxy-metilo de etoxyVamida.

A una solución agitada de 6-etilo-4-metilo-3-fenilo-1 H pirazolo [4, 3-c] piridinae (0.454gm, 0.0019mol) en N, N-formamida de dimetilo (6m1) a -15°C bajo el flujo de nitrógeno seco, se agregó en porción prudente hidruro de sodio (60% en aceite mineral) (0.1 10gm, 0.0023mo1 ). Al término de la adición, la reacción de la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se mantuvo durante 30 min. Se volvió a enfriar a 0°C y se le agregó por goteo prudente, la solución de ácido sulfónico de metano 4-{2-[(4,5-dimet¡lo-isoxazol-3y1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)- sulfamoyl 1 -5-tiofeno de metilo-3-y11-3-metilo de etoxy-ester de bencilo (1.1 gm, 0.0018mmol) en (6) mi N, N-formamida de dimetilo. Al término de la adición, la temperatura de la reacción de la mezcla lentamente se elevó a temperatura ambiente, luego se agitó a temperatura ambiente durante 24 hrs. Luego se diluyó con acetato de etilo (40m1), seguido por la adición de (10m1) de agua fría. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío. El compuesto crudo se purificó en una columna de sílice gelatinosa usando 1 :4 hexano/acetato de etilo como un eluyente para proporcionar 0.90 gm de 342-mety de etoxyl -4-(6-ety1 -3,4-dimetilo-pirazolo [4,3-c]piridinae-1 -ilmetilo)- fenyl ]-5-metilo-tiofeno-2ácido sulfónico(4,5 — dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metilo de etoxy de metoxy)-amida como una masa aceitosa viscosa.

PASO 18: Síntesis de 342-metv de etoxy1-4-(6-etv1-4-metv1-3-fenilo-pirazolor4.3-clpiridinae-1-v1 metilo)-feny 1 -5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico(4,5 — isoxazol de dimetilo-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida. 95% de etanol (10m1) y 6N ácido clorhídrico acuoso (10m1) se agregó a (0.90gm, 1.20 mmol) de 342-mety de etoxyl -4-(6-ety1 -3,4-dimetilo-p¡razolo[4,3-c]piridinae-1-y1 metilo)-fenilo]-5-metilo-tiofeno-2ácido sulfónico(4,5 — dimetilo-isoxazol-3-y1 )-(2- metoxy-metilo de etoxy)-amida a temperatura ambiente bajo agitación. La reacción de la mezcla se reflujo durante 3 hrs, luego se concentró al vacío. El residuo obtenido se diluyó con agua y el pH de la solución se ajustó a 8 usando una solución saturada de bicarbonato de sodio. La solución de reacción se acidificó a pH 5 con ácido acético, luego se extrajo con acetato de etilo (25m1 x 2). El extracto orgánico combinado se lavó con agua y solución salina, Finalmente se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El compuesto crudo se purificó en una columna de sílice gelatinosa usando 1 :2 hexano/acetato de etilo como un eluyente para proporcionar 100mg de 342-mety de etoxyl -4-(6-ety1 -4- mety1-3-fenilo-pirazolo[4,3-c]piridinae-1-ilmetilo)-feny11-5-metilo-tiofeno-2- ácido sulfónico(4,5 — dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida. Fó rm u l a Mo l ecu l ar: 35 H37N 5°4S2 Peso Molecular:655.83 1HNMF¡(DMS0d6): 1.01 (t, J=6.8Hz, 3H) 1.29(t, J=7.6Hz, 3H) 1.47(s, 3H) 2.1 1 (s, 3H) 2.47 (s, 31 1) 2.63 (s, 3H) 2.79-2.86 (m, 2H) 3.23-3.29 (m, 2H) 4.06(s, 2H) 5.71 (s, 211) 6.70 (s.11-1) 6.94-6.97(m, 111) 7.11-7.13(m, 114) 7.37(s, 1 H) 7.50-7.56(m, 4H) 7.64-7.67(m, 2H) 10.71 (s, 1 H) Espectro de Masa: (m+ 1) 656 Ejemplo 10 344-(2-metilo-quinolina-4-mety de iloxyl )-Thtiofeno de feny-2-ácido sulfónico dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida.

PASO 01 : Síntesis de (5-metilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo 5-metilo-isoxazol-3-ilamina (100 gm, 1.019 mol) se disolvió en piridinae (200 ml,2.545 mol), esta mezcla se enfrió a 0 C. En 1 hora se le agregó di-tert-dicarbonato de butilo (245 gm, 1.12 mol). Al término de la adición, la reacción de la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 hrs., luego se concentró a 60-70 C al vacío. El residuo obtenido se disolvió en (500 mi) de acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico diluido, seguido por lavados con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar producto crudo. El producto crudo se disolvió en tolueno caliente (200 mi), al quedarse así durante 2 hrs a temperatura ambiente, el sólido se cristalizó, el cual se filtró y se lavó con tolueno frío (50 mi) y se succionó a seco para dar (130 gm) de (5-metilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico -ester de butilo.

PASO 02: Síntesis de (4.5-dimetilo-isoxazol-3-v1) tert de ácido carbámico-ester de butilo.

Bajo atmósfera de nitrógeno seco (5-metilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo (20 gm, O.IOmol) se disolvió en hexano (150 mi) y se le agregó N, N, ?,'?'-tetra diamina de etileno de metilo (35 mi, 0.221 mol). Se enfrió a -078 C. En 30min se le cargó n-litio de butilo (106 mi, 0.250 mol, 15% solución en hexano), manteniendo la temperatura de la reacción de la mezcla a -78 C. Se agitó durante 1 hora y se le agregó yoduro de metilo (12 mi, 0.15mol). Al término de la adición, se agitó a -10 C durante 4 hrs. Luego se enfrió con la solución saturada de cloruro de amonio (60 mi). El sólido obtenido se filtró, se lavó con hexano frío (50 mi) y se succionó a seco para dar 22 gm de (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo.

PASO 03: Síntesis de 4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl -amina. (4, 5-dimetilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo (22 gm, 0.1036 mol) se agregó porción prudente a ácido acético de trifluro (22 mi 0.3108 mol) a 0 C. -Al término de la adición, la reacción de la mezcla se calentó a 60 C y se agitó durante 2hrs., se enfrió a temperatura ambiente y se basificó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. El producto se extrajo con dicloruro de metiloeno (100 mi x2). La capa orgánica se lavó con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar 9 gm de 4, 5- dimetilo-isoxazol-3-ilamina como sólido amarillo.

PASO 04: Síntesis de 3-bromo-tiofeno-2-cloruro de sulfonilo 3-Bromotiofeno (10gm, 0.0617mo1) se disolvió en cloruro de metileno (60m1), esta reacción de la mezcla se enfrió a -78 C. Se agregó por goteo prudente ácido sulfónico de cloro (25m1 , 0.396mo1) a -78 C. Lentamente se elevó la temperatura a 0 C y a esa temperatura se mantuvo durante 1 hora. Se vació lentamente en agua helada, seguido por la extracción con cloruro de metileno (100m1 x 3). El extrato orgánico combinado se lavó con agua y solución salina, luego se secó sobre sulfato de sodio de anhidro, se evaporó al vacío para dar un sólido color café. El compuesto crudo se purificó en una columna de sílice gelatinosa usando 4:1 hexano/acetato de etilo como un eluyente para proporcionar 5.4gm de 3-bromo-tiofeno-2-cloruro de sulfonilo.

PASO 05: Síntesis de 3-bromo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4. 5-dimetilo-isoxazol-3yl) amida.

A la solución de 3-amina- 4, 5-isoxazole de dimetilo (2gm, 0.0178mo1) en (25m1) piridino y piridinae de amina de dimetilo (0.230gm, 0.0019mol) se agregó 3-bromo-tiofeno-2- cloruro de sulfonilo (5.0gm, 0.01912) a 0 C. Luego, a la reacción de la mezcla se le elevó lentamente la temperatura a temperatura ambiente (28°C), y se agitó durante 6 horas. Se concentró al vacío, el residuo se acidificó usando 1 N de ácido clorhídrico a pH 1 , seguido por extracción con metano de dicloro (50m1 x 3). El extracto orgánico combinado se lavó con agua y solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 3.5gm de 3-bromo-tiofeno-2- ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3y1) amida como sólido color café.

PASO 06: Síntesis de 3-bromo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5 dimetilo-isoxazol-3-v1 )- (2- u metilo de etoxy)-amida A la solución de 3-bromo-t¡ofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3y1 ) amida (18.6gm, 0.055mo1 ) en N, N-formamida de dimetilo (60m1) a -15 C, se agregó porción prudente de hidruro de sodio (60% en aceite mineral) (3.17gm, 0.066mo1). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min., la reacción de la mezcla se enfrió a 0 C usando un baño de hielo-sal. A esta reacción de la mezcla se le agregó por goteo prudente durante 30 minutos etano de metoxy de cloro (7.82gm, 0.082mo1), manteniendo temperatura de la reacción de la mezcla a 0o C. Se agitó con un baño de hielo-sal durante 30 min y luego a temperatura ambiente durante 4 hrs. Luego se diluyó con acetato de etilo (100m1) seguido por 30m1 de agua helada, la capa orgánica se separó, se lavó con agua y solución salina. Finalmente se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El compuesto crudo se purificó en una columna de sílice gelatinosa usando 4: Ihexano/acetato de etilo como un eluyente para proporcionar 8.2 gm de 3-bromo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5 dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metilo de etoxy de metoxy)-amida como aceite amarillo.

PASO 07: Síntesis de 3-(4-formilo-feniloHiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-isoxazol de dimetilo-3-yl)-metilo de etoxy-amida.

Bajo el flujo de nitrógeno seco se agregó hidruro de aluminio de litio (1.4gm, 0.036mo1 ) a una solución agitada de tetrahidrofurano (20m1) a 0°C, seguido por la adición de 3-(4-feny de formilol )-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-metilo de etoxy-amida (10.0gm, 0.024mol) en 50m1 tetrahidrofurano. La reacción de la mezcla se agitó a 0°C durante Ihr y la temperatura se elevó a temperatura ambiente, la agitación continuó durante 4 hrs. Luego se enfrió a 0°C y se le agregó una solución de hidróxido de sodio 50m1 , (Igm disuelto en 100m1 de agua), seguido por la extracción con acetato de etilo (50 mi x 2). La capa orgánica se separó y lavó con agua y solución salina, luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 6.0 gm de 3- (4-metilo de hidroxy-fenyl )-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1)-metilo de etoxy-amida como un líquido aceitoso.

PASO 09: Síntesis de 3-(4-metilo de sulfonilo de metano-fenilo)-tiofeno-2-ác¡do sulfónico(4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-metilo de etoxy-amida.

N-amina de diisopropilo de etilo (3.7m1 , 0.02mol) se agregó a una solución de 3-(4-metilo de hidroxy-fenilo)-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3-y1 )-metilo de etoxy-amida, (6.0gm, 0.0142mo1) en 60m1 de metano de dicloro. La reacción de la mezcla se enfrió a 0°C, luego se le agregó una solución de cloruro de sulfonilo de metano (1.32m1 , 0.0161 mol) en (10m1) metano de dicloro. Después de la adición, la reacción de la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 hrs. Luego se le agregó agua helada, seguido por la extracción con dicloruro de metiloeno (25 mi x 2). El extracto orgánico combinado se lavó con ácido clorhídrico diluido seguido por agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El compuesto crudo se purificó en una columna de sílice gelatinosa usando hexano/acetato de etilo como un eluyente para proporcionar 6.0gm de 3-(4-metilo de sulfonilo de metano-fenilo)-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-metilo de etoxy-amida como un líquido viscoso.

PASO 10: Síntesis de 344-(2-metilo-guinolina-4-metv de iloxy1)-fenilol-tiofeno-2- ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)metilo de etoxy-amida.

A una solución agitada de 2-metilo-1H-quinolina-4-uno (0.16gm,1.0mmol) en N,N-formamida de dimetilo (5m1 ) a 0°C bajo el flujo de gas de nitrógeno seco, se agregó porción prudente de hidruro de sodio (60% en aceite mineral) (72.0mg,1.5mmol). Al término de la adición, la temperatura de la reacción de la mezcla se elevó a temperatura ambiente y se mantuvo durante 30 min. Se volvió a enfriar a 0°C y se le agregó por goteo prudente una solución de 3-(4-metilo de sulfonilo de metano-fenilo)-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3- y1)-metilo de etoxy-amida (0.5gm, LOmmol) en 5m1 ?,?-formamida de dimetilo. Se agitó a temperatura ambiente durante 24 hrs, luego se enfrió a 0°C, de inmediato se le agregó acetato de etilo (40m1) seguido por 10m1 de agua. La capa orgánica se separó, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50m1x2) y el extracto combinado se lavó con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó en una columna de sílice gelatinosa usando 1 :1 hexano/acetato de etilo como un eluyente para proporcionar 510mg de 344-(2-metilo-quinolina-4-mety de iloxyl )-fenilo]-tiofeno-2-ácido sulfónico(4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)metilo de etoxy-amida como un líquido gomoso.

PASO 11 : Síntesis de 3-14-(2-metilo-quinol¡na-4-metv de iloxyl )-fenilol-tiofeno-2- ácido sulfónico(4.5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida.

A (0.51 gm, 0.90mmol) de 344-(2-metilo-quinolina-4-mety de iloxy1 )-feny1]-t¡ofeno-2- ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3-yl) metilo de etoxy-amida se agregó etanol (6m1) y 6m1 de 6N ácido clorhídrico acuoso a temperatura ambiente. La reacción de la mezcla se reflujo durante 3 hrs., luego se concentró al vacío y el residuo obtenido se diluyó con agua. El pH de esta solución se ajustó a 5 usando una solución de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (50m1 x 2). El extracto orgánico combinado se lavó con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El compuesto crudo se purificó en una columna de sílice gelatinosa usando 1 :1 hexano/acetato como un eluyente para proporcionar 90mg de sólido amarillento de 344-(2-metilo-quinol¡na-4-mety de iloxy1)-fenilol-tiofeno-2-ácido sulfónico(4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida.

Fórmula Molecular: C26H23N3°4S2 Peso Molecular: 505.61 1HNMR(DMS0d6): 1.54(s, 3H) 2.12(s, 3H) 2.63 (s, 3H) 5.41 (s, 2H) 7.12-7.18 (m, 2H) 7.48-7.53 (m, 1 H) 7.55-7.58 (m, 2H) 7.59-7.61 (m, 2H) 7.68-7.73 (m, 1 H) 7.85-7.88 (m, 2H) 8.13-8.16(m, 1 H) 10.93(s, 1 H) Espectro de Masa: (11 504 Ejemplo 11 3-[4-(5, 7-Diety1-2-oxo-2H-[1 ,6]naftirid¡na-1-ilmetilo)-2-met¡lo de etoxy-fenilo]-5- metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico-(4,5-dimet¡lo-¡soxazol-3-yl)-amida.

PASO 01 : Síntesis de (5-metilo-isoxazol-3-v1) tert de ácido carbámico-ester de butilo. 5-metilo-isoxazol-3-ilamina (100 gm, 1.019 mol) se disolvió en piridinae (200 ml,2.545 mol) y luego se enfrió a 0 C. A esta reacción de la mezcla, en 1 hr se le agregó di-tert-dicarbonato de butilo (245 gm, 1.12 mol). Al término de la adición, se agitó a temperatura ambiente durante 12 hrs. Luego se concentró a 60-70 C al vacío. El residuo obtenido se disolvió en (500 mi) de acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico diluido seguido por lavados de agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar producto crudo. El producto crudo se disolvió en tolueno caliente (200 mi) y al quedarse así durante 2 hrs a temperatura ambiente el sólido se cristalizó, mismo que se filtró, se lavó con tolueno frío (50 mi) y se succionó a seco para dar (130 gm) de (5-metilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico tert-ester de butilo.

PASO 02: Síntesis de (4.5-dimetilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo.

Bajo atmósfera de nitrógeno seco (5-metilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo (20 gm, O.I Omol) se disolvió en hexano (150 mi) y se le agregó N, N, ?,'?'-tetra diamina de etileno de metilo (35 mi, 0.221 mol). Luego, esta reacción de la mezcla se enfrió a -078 C. En 30 minutos se le cargó n-litio de butilo (106 mi, 0.250 mol, 15% solución en hexano) manteniendo la temperatura de la reacción de la mezcla a -78 C. Se agitó durante 1 hr y se le agregó yoduro de metilo (12 mi, 0.15mol). Al término de la adición, se agitó a -10 C durante 4 hrs. Luego se enfrió con una solución saturada de cloruro de amonio (60 mi). El sólido obtenido se filtró, se lavó con hexano (50 mi) y se succionó a seco para dar 22 gm de (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico -ester de butilo.

PASO 03: Síntesis de 4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl -amina. (4, 5-dimetilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo (22 gm, 0.1036 mol) se agregó en porción prudente a ácido acético de trifluro (22 mi 0.3108 mol) a 0 C. Al término de la adición, la reacción de la mezcla se calentó a 60 C y se agitó durante 2 hrs. Se enfrió a temperatura ambiente y se basificó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. El producto se extrajo con dicloruro de metiloeno (100 mi x2). La capa orgánica se lavó con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar 9 gm de 4, 5- dimetilo-isoxazol-3-ilamina como sólido amarillo.

PASO 04: Síntesis de 5-metilo tiofeno-2-cloruro de sulfonilo Una solución de 2-tiofeno de metilo (50gm, 0.51 mol) en cloroformo (100m1) se agregó a una solución de ácido sulfónico de cloro (105m1 , 1.53mol) en cloroformo a -5°C a 0°C. La reacción de la mezcla se mantuvo a 0°C durante 3hrs. La masa de reacción cruda se metió en agua helada, seguido por la extracción con cloroformo (100m1x2). El extracto combinado se lavó con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio de anhidro, se evaporó al vacío para dar 16gm de 5-tiofeno de metilos-cloruro de sulfonilo como un líquido color café.

PASO 05: Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3y11 amida La solución de 5-tiofeno de metilo-2-cloruro de sulfonilo (16.0gm, 0.081 mol) in (25m1) cloruro de metileno se agregó a la solución de 3-amina-4, 5-isoxazole de dimetilo (6.2gm, 0.055mo1 ) y dimetiloaminapiridinae (500 mg) en piridinae (40 mi) a 0o C. Al término de la adición, la temperatura de la reacción de la mezcla se elevó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 6 hrs. Luego se concentró al vacío, el residuo obtenido se acidificó usando 1 N ácido clorhídrico, seguido por la extracción con cloruro de metileno (100 mi x2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 18 gm de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-isoxazol de dimetilo-3yl) amida como sólido color café.

PASO 06: Síntesis de 5-meth 1 -tiofeno-2-ácido sulfónico (4.5 dimetilo-isoxazol-3-v1)- (2-metoxy-metilo de etoxy)-amida Bajo el flujo de nitrógeno seco y agitando, hidruro de sodio (3.4gm, 0.07mol, 60% dispersión en aceite mineral ) se le agregó a ?,?-formamida de dimetilo (40 mi) a 0 C, seguido por la adición de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3y1 ) amida (16.5gm, 0.060mol). Al término de la adición, la temperatura de la reacción de la mezcla se elevó lentamente y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se volvió a enfriar a 0 C, seguido por la adición por goteo prudente de cloruro de etilo de etoxy metoxy (8.03gm, 0.064mo1). Al término de la adición, la temperatura de la reacción de la mezcla se elevó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 3hrs. Luego se enfrió a 0 C, se le agregó (90m1 ) de acetato de etilo y se agitó, seguido por la adición de agua helada (25m1). La capa orgánica se separó, la capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (50 mi x 2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina y se secaron sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en una columna de sílice gelatinosa usando acetato de etilo: hexano como un eluyente para proporcionar 18.2 gm de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3y1) amida como aceite amarillento.

PASO 07: Síntesis de 3-borono-N- (4. 5-dimetilo-3-isoxazolilo)-N- r(2-metoxy-etoxy) metilol-5-metilo-sulfonamida de tiofeno Bajo atmósfera de nitrógeno seco, la solución de (14gm, 0.038mol) 5-metilo-tiofeno 2-ácido sulfónico (4, 5 dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida en tetrahidrofurano (80m1) se enfrió a -78 C. A ésta se le agregó lentamente n-Litio de butilo (60m1 , 0.097mo1 , 15% solución en n-hexano). Al término de la adición, la reacción de la mezcla se agitó a -78 C durante 1 hr y su temperatura se elevó lentamente a 0 C y se agitó durante 30 minutos. De nuevo se enfrió a -78 C, y se le agregó tri borato de isopropilo (15m1 , 0.062mo1). Al término de la adición, la temperatura se elevó lentamente a 0 C y se agitó durante 1 hora. Luego se enfrió a 10 C y se le agregó lentamente una solución saturada de cloruro de amonio, seguido por la extracción con acetato de etilo (50 mi x 3). El extracto combinado se lavó con agua y solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 15 gm de 3-borono-N-(4,5- dimetilo-3-isoxazolilo)-N- [(2-etoxy de metoxy) metilo]-5-met¡lo-sulfonamida de tiofeno como masa aceitosa espesa.

PASO 08: Síntesis de (4-12-1 (4. 5-dimetilo-isoxazol-3-v1 H2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoyl 1 -5-metilo-tiofeno-3-v11-3-metilo de etoxy-ester de etilo de ácido benzoico.

A una solución agitada de 4-bromo-3-metilo de etoxy-ester de etilo de ácido benzoico (4gm, 0.0139mol) en etano de dimetoxy (50m1) bajo el flujo de nitrógeno seco se agregó (fosfina de trifenilo)paladio(ll)cloruro (Igm, 0.00142mo1) seguido por una solución acuosa de 2M de carbonato de sodio (4.3gm en 20m1 agua). La reacción de la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego se calentó a 60°C. A esta solución se agregó por goteo prudente en 45 minutos una solución de 3-borono-N(4,5-dimetilo-3-isoxazolilo)-N- [(2-metoxy-etoxy) metilo]-5-metilo-sulfonamida de tiofeno (5.5gm, 0.0136mol en 25m1 etano de dimetoxy), la reacción se reflujo durante 60 minutos. Después de 60 minutos se repitió el mismo procedimiento agregando adicionalmente 3-borono-N- (4,5-dimetilo-3-isoxazolilo)-N- [(2-etoxy de metoxy) metilo]-5-metilo-sulfonamida de tiofeno (5.5gm, 0.0136mo1 en 25m1 etano de dimetoxy) en 45 min., finalmente se reflujo durante 4 horas y se agitó a temperatura ambiente durante 12 hrs. Se enfrió a temperatura ambiente y se agregó acetato de etilo (100m1), seguido por la adición de agua. Las capas orgánicas se separaron, la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (50m1 x 2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El compuesto crudo se purificó en una columna de sílice gelatinosa usando 4:1 hexano/acetato de etilo como un eluyente para proporcionar 7gm de (4- {2- [(4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoyl]-5-tiofeno de metilo-3-y1 }-3-metilo de etoxy-ester de etilo de ácido benzoico como masa aceitosa amarilla.

PASO 09: Síntesis de 3-(2-metilo de etoxy-4-metilo de hidroxy-fenilo)-5-metilo-tiofeno2-ácido sulfónico-(4. 5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-2-metoxy-metilo de etoxy) amida Hidruro de aluminio de litio (1.4gm, 0.037 mol) se agregó a una solución agitadade tetrahidrofurano (20m1) a 0 C bajo el flujo de nitrógeno, seguido por la adiciónde (4424(4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoyl]-5-metilo-tiofeno-3-y11 -3-metilo de etoxy-fenilo)-ester de etilo de ácido acético (8gm,0.014 mol) en 35 mi de tetrahidrofurano. La reacción de la mezcla se agitódurante 1 hora, la temperatura se elevó a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 4 horas.

Hidruro de aluminio de litio se destruyó con la adición de una solución de hidróxido de sodio (1 gm disuelto en 100 mi agua) a 0 C seguido por la extracción con acetato de etilo (25 mi x2). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 4.5gm de 3-(2-metilo de etoxy-4-metilo de hidroxy-fenilo)-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico-(4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-2-metoxy-metilo de etoxy) amida.

PASO 10: Síntesis de ácido sultánico de metano 4-( 2-r(4,5-dimetilo-isoxazol-3v1H2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamov1 1 -5-tiofeno de metilo-3-v11-3-metilo de etoxy-ester de bencilo.

N-amina de diisopropilo de etilo (3.35m1 , 0.0193 mol) se agregó a una solución de 3-(4-metilo de hidroxy-feny1)-5-metilo-tiofeno-2-ácido sultánico (4,5-dimetilo-isoxazol-3- y1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida (6.7gm, 0.0127mol) en 50 mi de dicloro de metano. La reacción de la mezcla se enfrió a 0 C, en donde lentamente se agregó cloruro de sulfonilo de metano (1.8gm, 0.0157mo1 ). La mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 hrs, luego se metió a agua helada, seguido por la extracción con cloruro de metileno (50 mi x2). Los extractos combinados se lavaron con ácido clorhídrico diluido, seguido por agua y solución salina, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 7.2gm de ácido sultánico de metano 4- 12-[(4,5-dimetilo-isoxazol-3y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoy1]-5- tiofeno de metilo-3-y11-3-etoxy metilo-ester de bencilo como aceite café.

PASO 11 : Síntesis de 3-G4-(5. 7-dietilo-2-oxo-2H-n.61 naftiridina-1 ilmetilo)-2- metilo de etoxy-feny1 1-5-metilo-tiofeno-2- ácido sulfónico(4,5 - dimet¡lo-isoxazol-3-v1 )- (2-metoxy-metilo de etoxyVamida.

A la solución agitada de 5, 7-dietilo-1 H-[1 , 6] naftiridina-2-uno (0.7gm, 0.00346mo1) en ?,?-formamida de dimetilo ( 6m1) a -15°C bajo el flujo de nitrógeno seco, se agregó porción prudente de hidruro de sodio (60% en aceite mineral) (0.166gm, 0.00346mo1 ). Al término de la adición, la reacción de la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se mantuvo durante 30 minutos. Luego se volvió a enfriar a 0°C y se le agregó por goteo prudente una solución de ácido sulfónico de metano 4-12-[(4,5-dimetilo-isoxazol-3y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoy1]-5-tiofeno de metilo-3-y1 1 -3-metilo de etoxy-ester de bencilo (1.9gm, 0.00315mmol) en 6m1 ?,?-formamida de dimetilo a 0°C. La temperatura de la reacción de la mezcla se elevó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 24 hrs. Luego se diluyó con acetato de etilo (40m1), seguido por la adición de 10m1 de agua fría. La capa orgánica se separó y lavó con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío. El compuesto crudo se purificó en una columna de sílice gelatinosa usando 1 :1 hexano/acetato de etilo como un eluyente para proporcionar 1.2gm de 344-(5,7-diety1 -2-oxo- 2H[1 ,6]naftiridina-lilmetilo)-2-metilo de etoxy-fenilo]-5-met¡lo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5 - dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida como una masa aceitosa viscosa.

PASO 12:Síntesis de 344-(5.7-dietv1-2-oxo-2H-r1.61 naftiridina-1 ilmetilo)-2- metilo de etoxy-fenyl 1 -5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico(4,5 - dimetilo-isoxazol-3-v1 )-amida A (1.2gm, 1.69mmol) de 344-(5,7-diety1 -2-oxo-2H41 ,6inaftiridina-lilmetilo)-2- metilo de etoxy-fenilo]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico(4,5- dimetilo-isoxazol-3-y1 )- (2-metoxy-metilo de etoxy)-amida se agregó etanol (10m1) y 6N de ácido clorhídrico acuoso (8m1) a temperatura ambiente bajo agitación. La reacción de la mezcla se calentó a 90°C durante 3 hrs., luego se concentró al vacío. El residuo obtenido se diluyó con agua y el pH de la solución se ajustó a 8 usando una solución saturada de bicarbonato de sodio. Esta solución se extrajo con acetato de etilo (35m1 x 2) y el extracto orgánico combinado se lavó con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El compuesto crudo se purificó por cromatografía de columna en una columna de sílice gelatinosa usando hexano: acetato de etilo como un eluyente para proporcionar 700mg de 314-(5,7-diety1-2-oxo-2H[1 ,6]naftiridina-lilmetilo)-2-metilo de etoxy-fenilo]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico(4,5 - dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida.

Fórmula Molecular: C32H36N405S2 Peso Molecular: 620.78 HNMR(DMSOd6):J=6.8Hz, 3H) 1.19(t, J=6.8Hz, 3H) 1.24(t, J=7.6Hz, 3H) 1.47(s, 3H) 2.11 (s, 3H) 2.47(s, 311) 2.69-2.75(m, 2H) 3.04-3.10(m, 211) 3.19-3.25(m, 2H) 4.05(s, 2H) 5.52(s, 211) 6.70-6.75(m, 211) 6.89-6.92(m, 1 H) 7.03-7.06(m, 11-1) 7.16(s, 1 H) 7.32(s,1 H) 8.23-8.26(m, 1 H) 10.65(s, 114) Espectro de Masa: (m'1) 619 Ejemplo 12 344-(3-Acety1-2,6-dimetilo-pirid¡nae-4-metilo de iloxy)-2-metilo de etoxy-feny11-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfón¡co(4,5-d¡met¡lo-isoxazol-3-yl)-amida.

PASO01 : 5-metilo-isoxazol-3-ilamina (100 gm, 1.019 mol) 5-met¡lo-¡soxazol-3-ilamina (100 gm, 1.019 mol) se disolvió en piridinae (200 ml,2.545 mol) luego se enfrió esta mezcla a 0 C. En 1 hora se le agregó di-tert-dicarbonato de butilo (245 gm, 1.12 mol). Al término de la adición, la reacción de la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 hrs. Luego se concentró al vacío a 60-70 C. El residuo obtenido se disolvió en (500ml) de acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico diluido seguido por lavados de agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar producto crudo. El producto crudo se disolvió en tolueno caliente (200 mi) y al quedarse así durante 2 horas a temperatura ambiente, el sólido se cristalizó, el cual se filtró y lavó con tolueno frío (50 mi), se succionó a seco para dar (130 gm) de (5-metilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo.

PASO 02: Síntesis de (4.5-dimetilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico -ester de butilo.

Bajo atmósfera de nitrógeno seco (5-metilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo (20 gm, O.IOmol) se disolvió en hexano (150 mi) y se le agregó N, N, ?,'?'-tetra diamina de etileno de metilo (35 mi, 0.221 mol ). Esta reacción de la mezcla se enfrió a -78 C. En 30 minutos se le cargó n-litio de butilo (106 mi, 0.250 mol, 15% solución en hexano), manteniendo la temperatura de la reacción de la mezcla a -78 C. Se agitó durante 1 hora y se le agregó yoduro de metilo (12 mi, 0.15mol). Al término de la adición, se agitó a -10 C durante 4 hrs. Luego se enfrió con una solución saturada de cloruro de amonio (60 mi). El sólido obtenido se filtró con hexano frío (50 mi) y se succionó a seco para dar 22 gm de (4,5-dimetllo-¡soxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo.

PASO 03: Síntesis de 4.5-dimetilo-isoxazol-3-yl -amina. (4, 5-dimetilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo (22 gm, 0.1036 mol) se agregó por porción prudente a ácido acético de trifluro (22 mi 0.3108 mol) a 0 C. Al término de la adición, la reacción de la mezcla se calentó a 60 C y se agitó durante 2 horas. Se enfrió a temperatura ambiente y se basificó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. El producto se extrajo con dicloruro de metiloeno (100 mi x2). La capa orgánica se lavó con agua y solución salina. Finalmente se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar 9 gm de 4, 5- dimetilo-isoxazol-3-ilamina como sólido amarillo.

PASO 04: Síntesis de 5-metilo tiofeno-2-cloruro de sulfonilo Una solución de 2-tiofeno de metilo (50gm, 0.51 mol) en cloroformo se agregó a una solución de ácido sulfónico de cloro (105m1 , 1.53mo1) en cloroformo a -5°C a 0°C. La reacción de la mezcla se mantuvo a 0°C durante 3hrs y la masa cruda de reacción se metió lentamente en agua helada, seguido por la extracción con cloroformo (100m1x2). El extracto combinado se lavó con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio de anhidro, se evaporó al vacío para dar 16gm de 5-tiofeno de metilo-2-cloruro de sulfonilo como un líquido color café.

PASO 05: Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4. 5-dimetilo-isoxazol-3v1) amida La solución de 5-tiofeno de metilo-2-cloruro de sulfonilo (16.0gm, 0.081 mol) en (25m1) de cloruro de metileno se agregó a la solución de 3-amina-4, 5-isoxazole de dimetilo (6.2gm, 0.055mo1 ) y dimetiloaminapiridinae (500 mg) en piridinae (40 mi) a 0o C. Al término de la adición, la temperatura de la reacción de la mezcla se elevó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas. Luego se concentró al vacío. El residuo obtenido se acidificó usando 1 N de ácido clorhídrico seguido por la extracción con cloruro de metileno (100 mi x2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 18 gm de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetiloisoxazol-3y1 ) amida como sólido color café.

PASO 06: Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4.5 dimetilo-isoxazol-3-v1 )- (2-metoxy-metilo de etoxy)-amida Bajo el flujo de nitrógeno seco y agitando, hidruro de sodio (3.4gm, 0.07mol, 60% dispersión en aceite mineral ) se agregó a ?,?-formamida de dimetilo(40 mi) a 0° C .seguido por la adición de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3y1) amida (16.5gm, 0.060mol). Al término de la adición, la temperatura de la reacción de la mezcla se elevó lentamente a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se volvió a enfriar a 0 C, seguido por la adición por goteo prudente de cloruro de metilo de etoxy de metoxy (8.03gm, 0.064mo1). Al término de la adición, la temperatura de la reacción de la mezcla se elevó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Luego se enfrió durante 20min., seguido por la adición de (25m1) de agua helada. La capa orgánica se separó, la capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (50 mi x 2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina y se secaron sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en una columna de sílice gelatinosa usando acetato de etilo: hexano como un eluyente para proporcionar 18.2 gm de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3yl) amida como aceite amarillento.

PASO 07: Síntesis de 3-borono-N- (4, 5-dimetilo-3-isoxazolilo)-N- 1 (2-metoxy-etoxy) metyl 1 -5-metilo-sulfonamida de tiofeno Bajo atmósfera de nitrógeno seco, la solución de (14gm, 0.038mol) 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5 dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida en tetrahidrofurano (80m1) se enfrió a -78 C. A ésta se le agregó lentamente n-ütio de butilo (60m1 , 0.097mol, 15% solución en n-hexano). Al término de la adición, la reacción de la mezcla se agitó a -78 C durante 1 hr, luego se le elevó lentamente la temperatura a 0 C y se agitó durante 30 min. Se volvió a enfriar a -78 C, y se le agregó tri borato de isopropilo (15m1 , 0.062mo1). Al término de la adición, la temperatura se elevó lentamente a 0 C y se agitó durante 1 hora. Luego se enfrió a Una solución agitada de 4-bromo-3-metilo de etoxy-ester de etilo de ácido benzoico (4gm, 0.0139mo1) en etano de dimetoxy (50m1) bajo el flujo de nitrógeno seco, se agregó bis(fosfina de trifenilo)paladio(ll)cloruro (Igm, 0.00142mol) seguido por una solución acuosa de 2M de carbonato de sodio (4.3gm en 20m1 agua). La reacción de la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10min., luego se calentó a 60°C. A ésta se le agregó en 45 minutos una solución de 3-borono-N- (4,5-dimety1-3-isoxazoly1)-N- [(2-metoxy-etoxy) mety1]-5-sulfonamida de tiofeno de metilo (5.5gm, 0.0136mo1 en 25m1 etano de dimetoxy), luego se reflujo durante 60 min. Después de 60 min se repitió el mismo procedimiento agregando adicionalmente 3-borono-N- (4,5-dimetilo-3-isoxazolilo)-N- [(2-metoxy-etoxy) metilo]-5-metilo-sulfonamida de tiofeno (5.5gm, 0.0136mo1 en 25m1 etano de dimetoxy) en 45 minutos. Finalmente se reflujo durante 4 hrs, se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, luego se le agregó acetato de etilo (100m1), seguido por la adición de agua. Después se separaron las capas orgánicas y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (50m1 x2). El extracto orgánico combinado se lavó con agua y solución salina. Finalmente la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El compuesto crudo se purificó en una columna de sílice gelatinosa usando 4:1 hexano/acetato de etilo como un eluyente para proporcionar 7gm de (4- 2-[(4,5-Dimetilo-isoxazol-3-y1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)- sulfamoy1]-5-metilo-t¡ofeno-3-y11-3-metilo de etoxy-ester de etilo de ácido benzoico como una masa aceitosa amarillo pálido.

PASO 09: Síntesis de 3-(2-metilo de etoxy-4-metilo de hidroxy-fenv1 )-5-metilo-tiofeno2- ácido sulfónico-(4. 5-d¡metilo-isoxazol-3-yl)-2-metoxy-metilo de etoxy) amida.

Hidruro de aluminio de litio (1.4gm, 0.037 mol) se agregó a una solución agitadade tetrahidrofurano (20m1 ) a 0 C bajo el flujo de nitrógeno, seguido por la adición de (4-{2- [(4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)sulfamoyl]-5-metilo-tiofeno-3-y1 1 -3- metilo de etoxy-fenyl )-ester de etilo de ácido acético (8gm,0.014 mol ) en 35 mi de tetrahidrofurano. La reacción de la mezcla se agitó a 0o C durante 1 hr, luego se elevó la temperatura a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 4 horas. El exceso de hidruro de aluminio de litio se destruyó por la adición de una solución de hidróxido de sodio (1 gm disuelto en 100 mi de agua) a 0 C, seguido por la extracción con acetato de etilo (25 mi x2). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 4.5gm de 3-(2-metilo de etoxy-4-metilo de hydroxy-fenilo)-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico-(4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-2-metoxy-metilo de etoxy) amida.

PASO 10: Síntesis de ácido sulfónico de metano 4-(2-1 (4.5-dimetilo-isoxazol-3v1 )-(2- metoxy-etoxy metilo)-sulfamov11-5-tiofeno de metilo-3-v11-3-etoxy metilo-ester de bencilo. _N-am¡na de diisopropilo de etilo (3.35m1 , 0.0193 mol) se agregó a una solución de 3-(4- metilo de hidroxy-feny1 )-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida (6.7gm, 0.0127mol) en 50 mi de metano de dicloro. La reacción de la mezcla se enfrió a 0 C, en donde después se le agregó lentamente cloruro de sulfonilo de metano (1.8gm,0.0157mo1). Se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 hrs y se metió a agua helada seguido por la extracción con cloruro de metileno (50 mi x2). Los extractos combinados se lavaron con ácido clorhídrico diluido seguido por agua y solución salina, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 7.2gm de ácido sulfónico de metano 4-{24(4,5-dimetilo-isoxazol3y1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoy11-5-tiofeno de metilo-3-y1 }-3-metilo de etoxy-ester de bencilo como aceite café.

PASO 11 : Síntesis de 3-acetilo-2, 6-dimety1-1 H-piridina-4-uno Una mezcla de 12gm (0.12mol) 4-amina-3-penteno-2-uno y 25gm (0.176mo1) de 2, 2, 6-tritrimetilo-1 ,3-dioxeno-4-uno se agitó y calentó a 120°C durante 3hrs en un baño de aceite. La reacción de la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el sólido, que se separó, se filtró al vacío, se lavó con éter y se succionó a seco para dar 5gm de un sólido cristalino blanco de 3-acetilo-2,6-dimety1 -1 H-piridina-4-uno.

PASO 12: Síntesis de 3-1 4-(3-acetv1-2,6-dimetilo-piridinae-4-metilo de iloxy)-2- metilo de etoxy-fenv11-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfón¡co(4.5-dimetilo-isoxazol-3-v1)- (2- s metoxy-metilo de etoxy)-amida.

A una solución agitada de 3-acetilo-2,6-dimetilo-1 H-piridina-4-uno (0.451 gm, 0.0027mo1) en ?,?-formamida de dimetilo ( 6m1 ) a -15°C bajo el flujo de nitrógeno seco, se agregó por goteo prudente hidruro de sodio (60% en aceite mineral) (0.132gm ,0.00275 mol). Al término de la adición, la temperatura de la reacción de la mezcla se elevó lentamente a temperatura ambiente y se mantuvo durante 30 min. Se volvió a enfriar a 0°C y se le agregó por goteo prudente, una solución de ácido sulfónico de metano 4-{2-[(4,5-dimetilo-isoxazol-3y1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoy1]-5-tiofeno de metilo-3-y11-3-metilo de etoxy-ester de bencilo (1.5gm, 0.00248mo1 ) en 9m1 N,N- formamida de dimetilo. Al término de la adición, la temperatura de la reacción de la mezcla se elevó lentamente a temperatura ambiente y a esa temperatura se agitó durante 24 horas. Luego se diluyó con acetato de etilo (40m1), seguido por (10m1) de agua fría. La capa orgánica se separó, luego se lavó con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío. El compuesto crudo se purificó en una columna de sílice gelatinosa usando 1 :1 hexano/acetato de etilo como un eluyente para proporcionar 800mg de 344-(3- acety1-2,6-dimetilo-piridinae-4-metilo de iloxy)-2-metilo de etoxy-fenilo]-5-metilo-tiofeno-2- ácido sulfónico(4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida como una masa aceitosa viscosa.

PASO 13: Síntesis de 3-1 4-(3-acetv1-2, 6-dimetilo-piridinae-4-metilo de iloxy)-2- metilo de etoxy-fenyl 1-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3-v1 )- amida. 344-(3-Acety1-2,6-dimetilo-piridinae-4-metilo de iloxy)-2-metilo de etoxy-fenyl 1 -5- metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico(4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metilo etoxy de metoxy)- amida (0.80gm, 1.19mmol) se agregó etanol (10m1) y 6N ácido clorhídrico acuoso (8m1) a temperatura ambiente. La reacción de la mezcla se calentó a 90°C durante 3hrs, luego se concentró al vacío, el residuo obtenido se diluyó con agua. El pH de la solución se ajustó a 8 usando una solución saturada de bicarbonato de sodio. Esta solución se extrajo con acetato de etilo (25m1 x 2) y los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina. Finalmente la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El compuesto crudo se purificó por cromatografía de columna en una columna de sílice gelatinosa usando hexano: acetato de etilo como un eluyente para proporcionar 200 mg de 344-(3-acety1-2,6-dimetilo-piridinae-4-metilo de iloxy)-2-metilo de etoxy-fenilo]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico(4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1)- amida.

Fórmula Molecular: C29H33N3°6S2 Peso Molecular: 583.72 1HNMR(DMS0d6): 1.07(t, J=7.2Hz, 3H) 1.56(s, 3H) 2.19(s, 3H) 2.28(s, 3H) 2.42(s, 3H) 2.48(s, 611) 3.28-3.32(m, 211) 4.11(s, 2H) 5.27(s, 2H) 6.76(s, 1H) 7.02-7.07(m, 214) 7.27- 7.30(m, 1 H) 7.50(s, 1 H) 10.70(s, 1 H) Espectro de Masa: (rrf1) 582 Ejemplo 13 3-[4-(4, 6-Dimetilo-3-para-tolilo-pirazolo [4,3-c] piridina-1-ilmetilo)-2-metilo de etoxy-fenyl ]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1 )-amida.

PASO 01 : Síntesis de 1 -p-tolilo-butano-1. 3-diono.

A 50 mi de ?,?-formamida de dimetilo enfriada a 0°C, se agregó hidruro de sodio (60% en aceite mineral) (7.49 gm, 0.3 Imol), seguido por la adición de una solución de 4-fenono de aceto de metilo (38gm, 0.284mo1) en acetato de etilo seco (56m1 , 0.56mo1). Al término de la adición, la temperatura de la reacción de la mezcla se elevó lentamente a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 12 hrs. Luego se acidificó con 1 ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo (100m1 x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar 41 gm de un sólido amarillo de 1 -p-tolilo-butano-1 , 3-diono.

Una mezcla de 1 -p-tolilo-butano-1 , 3-diono (41 gm, 0.23mo1 ) y acetato de amonio (71.8gm, 0.93mo1) en metanol seco (200m1) se agitó a temperatura ambiente durante 24 hrs. La reacción de la mezcla se concentró completamente al vacío y se le agregó agua fría al residuo, se basificó a pH 8 usando una solución saturada de bicarbonato de sodio, seguido por la extracción con acetato de etilo (100m1 x 2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar 25gm de 3-amina-1-p-tolilo-but-2-en-1 -uno.

PASO03: Síntesis de etyl 4-bromo-3-(bromo metilo) benzoate.

A una solución de 4-bromo-3-ester de etilo de ácido benzoico de metilo (28 gm,0.1 1 mol) en 100 mi de tetracloruro de carbono se agregó 22.65 gm (0.12 mol) de N-bromosuccinimida y peróxido de benzoil (1.4gm, 0.005mol, 75% en agua), la mezcla se reflujo durante 10 hrs. La reacción de la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo obtenido se purificó por medio de la trituración con hexano (100 mi) para dar producto sólido, el cual se filtró y se succionó a seco para dar 17.5 gm de etilo 4-bromo-3-(metilo de bromo)benzoato.

PASO 04: Síntesis de 4-bromo-3-metílo de etoxy-ester de etilo de ácido benzoico.

A una solución enfriada de etilo 4-bromo-3-(metilo de bromo) benzoato (17.5gm, 0.054 mol) en etanol (30 mi) se agregó etóxido de sodio (7gm, 0.074 mol) y 12 mi de N, N-formamida de dimetilo. La reacción de la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, luego se concentró al vacío. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo (100 mi). La capa de acetato de etilo se lavó con agua y solución salina, finalmente se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó al vacío para dar 12.5 gm de 4-bromo-3-metilo de etoxy-ester de etilo de ácido benzoico.

PASO 05: Síntesis de 6-dimetilo-3-(4-metilo-benzoil)-1 H piridina-4-uno Una mezcla de 2, 2, 6-trimetilo- [1 , 3] dioxina-4-uno (24.36gm, 0.17mol) y 3-amina-1.-p-tolilo-but-2-en-1-uno (15gm, 0.086mo1 ) se calentó a reflujar a 120°C durante 6hrs. La reacción de la mezcla se purificó directamente por cromatografía de columna en una columna de sílice gelatinosa usando 10% metanol: acetato de etilo como un eluyente para proporcionar 3.2 gm de 6-dimetilo-3- (4- metilo-benzoy1 )-1 H-piridina-4-uno. PASO 06: Síntesis de (4-cloro-2,6-dimetilo-piridina-3-yl)-para-tolilo-metanono Al frío (0°C) 20m1 de oxicloruro de fósforo se agregó (3.2gm, 0.013mol ) de 6- dimety1 -3-(4-met¡lo-benzoil)-1 H-pir¡dina-4-uno. La reacción de la mezcla se agitó y calentó a 100°C de 4, 6-Dimetv1-3-D-tolv1-1 H-Dirazolo (4,3-cl Diridinae. durante 8 hrs. Luego se evaporó al vacío, el residuo obtenido se basificó a pH 8 con una solución saturada de carbonato de sodio.seguido por la extracción con dicloruro de metiloeno (50m1 x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio de anhidro y se concentró al vacío para dar 3.2gm de (4- cloro-26 dimetilo-piridina-3-yl)-p-tolilo-metanono.(4-cloro-2, 6-dimetilo-piridina-3-yl)-para-tolilo-metanono (3.2gm, 0.01 mol) en etanol se agregó (10m1 , hidrato de hidracina (5.8m1 , 0.185mol), seguido por la adición de dos gotas de ácido acético. Cuando la adición terminó, la temperatura de la reacción de la mezcla se elevó lentamente a reflujar y se mantuvo ahí durante 6 horas. Se enfrió a temperatura ambiente y luego se evaporó al vacío. La masa cruda se metió en hielo, el sólido obtenido se filtró y se succionó a seco para proporcionar 1.6gm de 4, 6-dimety1 -3-p-toly1 -1 H-pirazolo [4, 3-c] piridinae.

PASO 08: Síntesis de (5-metilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo. 5-metilo-isoxazol-3-ilamina (100 gm, 1.019 mol) se disolvió en piridinae (200 ml,2.545 mol) luego, esta mezcla se enfrió a 0 C. En 1 hora se le agregó di-tert-dicarbonato de butilo (245 gm, 1.12 mol). Al término de la adición, se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Luego se concentró al vacío a 60-70 C. El residuo obtenido se disolvió en (500 mi) de acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico diluido, seguido por lavados de agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar producto crudo. El producto crudo se disolvió en tolueno caliente (200 mi) al quedarse así por 2 horas a temperatura ambiente, el sólido se cristalizó, mismo que se filtró, se lavó con tolueno frío (50 mi) y se succionó a seco para dar (130 gm) de (5-metilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo.

PASO 09: Síntesis de (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo.

Bajo atmósfera de nitrógeno seco (5-metilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo (20 gm, O.IOmol) se disolvió en hexano (150 mi) y se le agregó N, N, ?,'?'-tetra diamina de etileno de metilo (35 mi, 0.221 mol). Esta reacción de la mezcla se enfrió a -78 C. En 30 minutos se le cargó n-litio de butilo (106 mi, 0.250 mol, 15% solución en hexano), manteniendo la temperatura de la reacción de la mezcla a -78 C. Se agitó durante 1 hora y se le agregó yoduro de metilo (12 mi, 0.15mol). Al término de la adición, se agitó a -10 C durante 4 hrs. Luego se enfrió con la solución saturada de cloruro de amonio (60 mi).

El sólido obtenido se filtró, se lavó con hexano frío (50 mi) y se succionó a seco para dar 22 gm de (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo.

PASO 10: Síntesis de 4.5-dimetilo-isoxazol-3-v1 -amina. (4, 5-dimetilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo (22 gm, 0.1036 mol) se agregó en porción prudente al ácido acético de trifluro (22 mi 0.3108 mol) a 0 C. Al término de la adición, la reacción de la mezcla se calentó a 60 C y se agitó durante 2 horas. Se enfrió a temperatura ambiente y se basificó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. El producto se extrajo con dicloruro de metiloeno (100 mi x2). La capa orgánica se lavó con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar 9 gm de 4, 5- dimetilo-isoxazol-3-ilamina como sólido amarillo.

PASO 11 : Síntesis de 5-metilo tiofeno-2-cloruro de sulfonilo Una solución de 2-tiofeno de metilo (50gm, 0.51 mol) en cloroformo se agregó a una solución de ácido sulfónico de cloro (105m1 , 1.53mo1) en cloroformo a -5°C a 0°C. La reacción de la mezcla se mantuvo a 0°C durante 3hrs. La masa cruda de reacción se metió lentamente en agua helada, seguido por la extracción con cloroformo (100m1 x2). El extracto combinado se lavó con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio de anhidro, se evaporó al vacío para dar 16gm de 5-tiofeno de metilo-2- cloruro de sulfonilo como líquido color café.

PASO 12: Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4. 5-dimetilo-isoxazol-3v1 ) amida.

La solución de 5-tiofeno de metilo-2-cloruro de sulfonilo (16.0gm, 0.081 mol) en (25m1) cloruro de metileno se agregó a la solución de 3-amina-4, 5-isoxazolo de dimetilo (6.2gm, 0.055mo1 ) y dimetiloaminapiridinae (500 mg) en piridinae (40 mi) a 0o C. Al término de la adición, la temperatura de la reacción de la mezcla se elevó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas. Se concentró al vacío, el residuo obtenido se acidificó usando 1 N ácido clorhídrico, seguido por la extracción con cloruro de metileno (100 mi x2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 18 gm de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetiloisoxazol-3y1 ) amida como sólido color café. PASO 13: Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5 dimetilo-isoxazol-3-y1 )- (2-metoxy-metilo de etoxyVamida.

Bajo el flujo de nitrógeno seco y agitando, se agregó hidruro de sodio (3.4gm, O.OTmol, 60% dispersión en aceite mineral ) a ?,?-formamida de dimetilo (40 mi) a 0 C, seguido por la adición de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3y1) amida (16.5gm, 0.060mol). Al término de la adición, la temperatura de la reacción de la mezcla se elevó lentamente y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se enfrió a 0 C, seguido por la adición por goteo prudente de cloruro de metilo de etoxy de metoxy (8.03gm, 0.064mo1 ). Al término de la adición, la temperatura de la reacción de la mezcla se elevó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Luego se enfrió a 0C y se le agregó (90m1) de acetato de etilo y se agitó durante 20 minutos, seguido por la adición de (25m1 ) de agua helada. La capa orgánica se separó, la capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (50 mi x 2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina y se secaron sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en una columna de sílice gelatinosa usando acetato de etilo: hexano como un eluyente para proporcionar 18.2 gm de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3y1) amida como aceite amarillento.

PASO 14: Síntesis de 3-borono-N- (4. 5-dimetilo-3-¡soxazolilo)-N- [(2-metoxy-etoxy) Bajo atmósfera de nitrógeno seco, la solución de (14gm, 0.038mol) 5-metilo'-tiofeno2- ácido sulfónico (4, 5 dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida en tetrahidrofurano (80m1) se enfrió a -78 C. A ésta se le agregó lentamente n-litio de butilo (60m1 , 0.097mo1 , 15% solución en n-hexano). Al término de la adición, la reacción de la mezcla se agitó a -78 C durante 1 hr., luego se elevó la temperatura lentamente a 0 C y se agitó durante 30 minutos. De nuevo se enfrió a -78 C, y se le agregó tri borato de isopropilo (15m1 , 0.062mo1). Al término de la adición, la temperatura se elevó lentamente a 0 C y se agitó durante 1 hora. Después se enfrió a -10 C y se le agregó lentamente una solución saturada de cloruro de amonio, seguido por la extracción con acetato de etilo (50 mi x 3). El extracto combinado se lavó con agua y solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 15 gm de 3-borono-N-(4,5- dimetilo-3-¡soxazolilo)-N- [(2-etoxy de metoxy) metilo]-5-metilo-sulfonamida de tiofeno como una masa aceitosa espesa.

PASO 15: Síntesis de (4- (21 (4, 5-d¡metilo-isoxazol-3-v1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)- sulfamovf l-5-metilo-tiofeno-3-v1 )-3-metilo de etoxy-ester de etilo de ácido benzoico.

A una solución agitada de 4-bromo-3-metilo de etoxy-ester de etilo de ácido benzoico (4gm,0.0139mol) en etano de dimetoxy (50m1) bajo el flujo de nitrógeno seco, se agregó bis(fosfina de trifenilo)paladio(ll)cloruro (Igm, 0.00142mo1), seguido por la adición de una solución acuosa de 2M de carbonato de sodio (4.3gm en 20m1 de agua). La reacción de la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10min, luego se calentó a 60°C. En 45 minutos, a ésta se le agregó por goteo prudente una solución de 3-borono-N- (4,5-dimetilo-3-isoxazolilo)-N- [(2-metoxy-etoxy) metilo]-5-metilo-sulfonamida de tiofeno (5.5gm, 0.0136mol en 25m1 etano de dimetoxy y se reflujo durante 60 minutos. Después de 60 minutos se repitió el mismo procedimiento, agregándosele adicionalmente 3-borono-N-(4,5-dimety1 -3-isoxazoly1 )- N- [(2-metoxy-etoxy) metilo]-5-metilo-sulfonamida de tiofeno (5.5gm, 0.0136mo1 en 25m1 etano de dimetoxy) en 45 min. Luego se reflujo durante 4 horas, se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se enfrió a temperatura ambiente y se le agregó acetato de etilo (100m1), seguido por la adición de agua. Las capas orgánicas se separaron, la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (50m1 x 2). El extracto orgánico combinado se lavó con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El compuesto crudo se purificó en una columna de sílice gelatinosa usando 4:1 hexano/acetato de etilo como un eluyente para proporcionar 7gm de (4-{2-[(4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)- sulfamoy11-5-metilo-tiofeno-3-y1}-3-metilo de etoxy-ester de etilo de ácido benzoico como una masa aceitosa amarillo pálido.

PASO 16: Síntesis de 3-(2-metilo de etoxy-4-m etilo de hidroxy metilo-fenilo)-5-metilo-tiofeno2-ácido sulfónico-(4. 5-dimetilo-isoxazol-3-v1 )-2-metoxy-metilo de etoxy) amida.

Hidruro de aluminio de litio (1.4gm, 0.037 mol) se agregó a una solución agitadade tetrahidrofurano (80m1 ) a 0 C bajo el flujo de nitrógeno, seguido por la adición de (4-{2- [(4, 5-dimetilo-isoxazol-3-y1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoyl]-5-metilo-tiofeno-3-y1} -3- metilo de etoxy-ester de etilo de ácido benzoico (8gm,0.014 mol ) en 35 mi de tetrahidrofurano. La reacción de la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hr., luego se elevó la temperatura a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 4 horas. El exceso de hidruro de aluminio de litio se destruyó con la adición de una solución de hidróxido de sodio (1 gm disuelto en 100 mi de agua) a 0o C, seguido por la extracción con acetato de etilo (25 mi x2). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 4.7gm de 3-(2-mety de etoxyl -4-metilo de hidroxy-fenilo)-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico-(4,5- dimetilo-isoxazol-3-y1)-2-metoxy-metilo de etoxy) amida.

PASO 17: Síntesis de ácido sulfónico de metano 4- ( 24(4,5-d¡metilo-isoxazol-3v1 )-(2-metoxy-metilo de metoxy)-sulfamov11 -5-tiofeno de metilo-3-v1 -3-metilo de etoxy-ester de bencilo.

N-amina de diisopropilo de etilo (2.13m1 , 0.012mol) se agregó a una solución de 3-(4 metilo de hidroxy-feny1)-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida (3.2gm, 0.0060mol) en 30 mi de metano de dicloro. La reacción de la mezcla se enfrió a 0 C, en donde lentamente se le agregó cloruro de sulfonilo de metano (0.6m1 , 0.0073mo1 ). Se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se metió en agua helada, seguido por la extracción con cloruro de metileno (50 mi x2). Los extractos combinados se lavaron con ácido clorhídrico diluido, seguido por agua y solución salina, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 3.3gm de ácido sulfónico de metano 4-{2{(4,5-dimetilo-isoxazol-3y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)- sulfamoy1]-5-tiofeno de metilo-3-y11-3-metilo de etoxy-ester de bencilo como un aceite café.

PASO 18: Síntesis de 344-(4.6-dimetv1-3-p-tol¡lo-p¡razolo14.3-clpiridina-1-ilmetilo)-2- metilo de etoxy-feny11-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4.5-dimetilo-isoxazol-3-y1 )- (2-metoxy-metilo de etoxy)-amida.

A una solución agitada de 4, 6-dimetilo-3-p-tolilo-1 H-pirazolo [4, 3-c] piridinae (0.78gm, 3.3mmol) en N, N-formamida de dimetilo (15m1 ) a -15°C bajo el flujo de nitrógeno seco, se agregó porción prudente de hidruro de sodio (60% en aceite mineral) ( 0.24gm, 5mmol). Al término de la adición, la reacción de la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se mantuvo ahí durante 30 minutos. Se volvió a enfriar a 0°C y por goteo prudente se le agregó una solución de ácido sulfónico de metano 4-{2-[(4,5-dimetilo-isoxazol-3y1)-(2-metoxy-etoxy metilo)-sulfamoy1 ]-5-tiofeno de metilo-3-y1 1 -3-metilo de etoxy-ester de bencilo (2gm, 3.3mmol) en 10m1 de N, N-formamida de dimetilo, se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Luego se enfrió a 0°C y se diluyó con acetato de etilo (40m1), seguido por (10m1) de agua fría. La capa orgánica se separó, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50m1 x 2) y la capa orgánica combinada se lavó con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar 2.2 gm de crudo 344-(4,6-dimety1- 3-p-tolilo-pirazolo[4,3-c]piridina-1-ilmetilo)-2-metilo de etoxy-fenilo]-5-metilo-tiofeno2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy-amida como una masa aceitosa viscosa.

PASO 19: Síntesis de 3 -1444.6- dimetv1-3-p-to lilo-piazolo14.3-clP¡ridina-1-ilmet¡lo)-2-metilo de etoxy-fenyl 1 -5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4.5-dimetilo-isoxazol-3-v1 )-amida.

A (2.2gm, 2.95mmol) de crudo 3-[4-(4,6-dimetilo-3-p-tolilo-pirazolo [4,3-c] piridina-1-ilmetilo)-2-metilo de etoxy-feny1]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-isoxazol de dimetilo-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy-amida, se agregó a temperatura ambiente 95% de etanol (10m1) y 6N ácido clorhídrico acuoso (8m1 ). La reacción de la mezcla se agitó y calentó durante 3 horas, luego se concentró al vacío. El residuo obtenido se diluyó con agua y el pH de la solución se ajustó a 8 usando una solución saturada de bicarbonato de sodio, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (25m1 x 3). El extracto combinado se lavó con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna en una columna de sílice gelatinosa usando hexano: acetato de etilo como un eluyente para proporcionar 300mg de 3-[4-(4,6-dimetilo-3-p-tolilo-pirazolo [4,3-c] piridina-1-ilmetilo)-2-metilo de etoxy-feny1]-5-metilo-tiofeno-2- ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida.

Fórmula Molecular: c351 137N5°4S2 Peso Molecular: 655.84 1HNMR(DMS0d6):J=7.2Hz, 3H) 1.47(s, 3H) 2.1 1 (s, 3H) 2.40(s, 3H) 2.47(s, 3H) 2.48(s, 3H) 2.53(s, 314) 3.24-3.27(m, 2H) 4.05 (s, 2H) 5.68(s, 2H) 6.70(s, 111) 6.93-6.95(m, 1H) 7.08-7.10(m, 1H) 7.32-7.34(m, 3H) 7.51-7.54(m, 3H) 10.75(s, 111) Espectro de Masa: (m+1) 656.2 Ejemplo 14 3-[4-(4, 6-Dimetilo-3-tiofeno-2-yl-pirazolo [4,3-c] piridina-1 -ilmetilo)-2- metilo de etoxy-feny1]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1 )- amida.

PASO 01 : Síntesis de 1-tiofeno-2-yl-butano-1 , 3- diono.

Hidruro de sodio (60% en aceite mineral) (4.18 gm, 0.17mol) se agregó a 40 mi de N, N-formamida de dimetilo a Ot bajo el flujo de nitrógeno seco. A esta mezcla se agregó una solución de 2-tiofeno de acetilo (20gm, 0.16mol) en acetato de etilo seco (31 m1 , 0.32mo1). Al término de la adición, se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Luego se acidificó con 1N ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo (100m1 x 2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar 27gm de 1-tiofeno-2-yl-butano-1 , 3-diono.

PASO 02: Síntesis de 3-amina-1-tiofeno-2y1 -but-2-en-1-uno.

Una mezcla de 1-tiofeno-2-yl-butano-1 , 3-diono (26.5gm, 0.16mol) y acetato de amonio (48.6gm, 0.63mo1) en metanol seco (260m1) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción de la mezcla se concentró completamente al vacío y al residuo se le agregó agua fría. Se basificó a pH 8 usando una solución saturada de bicarbonato de sodio, seguido por la extracción con acetato de etilo (100m1 x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar 16.8gm de 3- l-tiofeno-2y1 -but-2-en-l-uno.

PASO 03: Síntesis de etilo 4-bromo-3-(metilo de bromo)benzoato.

A una solución de 4-bromo-3-metilo ester de etilo de ácido benzoico (28 gm,0.11 mol) en 100 mi de 15 tetracloruro de carbono se agregó 22.65 gm (0.12 mol) de N- bromosuccinimida y peróxido de benzoil (1.4gm, 0.005mol, 75% en agua), se reflujo durante 10 horas. La reacción de la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró, el filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por medio de la trituración con hexano (100 mi), lo cual dio el producto sólido, mismo que se filtró y succionó a seco para dar 17.5 gm de etilo 20 4-bromo-3-(metilo de bromo)benzoato.

PASO 04: Síntesis de 4-bromo-3-metilo de etoxy-ester de etilo de ácido benzoico.

A una solución enfriada a (0°C) de etilo 4-bromo-3-(bromo metilo) benzoato (17.5gm, 0.054 mol) en etanol (30 mi) se agregó etóxido de sodio (7gm, 0.074 mol) y 12 mi de N.Nformamida de dimetilo. La reacción de la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y luego se concentró al vacío. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo (100 mi). La capa de acetato de etilo se lavó con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar 12.5gm de 4-bromo-3-metilo de etoxy-ester de etilo de ácido benzoico. PASO 05: Síntesis de 2.6 -dimetilo-3- (tiofeno-2-carbonilo)-1 H-pirid¡na-4-uno.

Una mezcla de 2, 2, 6-trimetilo- [1 , 3] dioxina-4-uno (28.6 gm, 0.20 mol) y 3-amina-l tiofeno-2y1 -but-2-en-1-uno (16.8 gm, O.IOmol) se calentó a ref lujar a 120 °C durante 6 horas. El residuo se purificó directamente por cromatografía de columna en una columna de sílice gelatinosa usando 10% de metanol: acetato de etilo como un eluyente para proporcionar 4.6 gm de 2, 6 -dimety1-3-(tiofeno-2-carbony1)-1 H-piridina-4-uno.

PASO 06: Síntesis de (4-cloro-2, 6-dimetilo-piridina-3-yl)-tiofeno-2-yl-metanono 2,6 -d¡metilo-3- (tiofeno-2-carbonyl)-1 H-piridina-4-uno (4.6 gm, 0.01 mol) se agregó a 30m1 de oxicloruro de fósforo a 0°C. La mezcla se agitó y calentó a 100 °C durante 8 hrs. Luego se evaporó al vacío y el residuo obtenido se basificó a pH 8 con una solución saturada de carbonato de sodio, seguido por Extracción con dicloruro de metiloeno. Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio de anhidro y se concentró al vacío para dar 4.35gm de (4-cloro-2, 6- dimetilo-piridina-3-y1 )-tiofeno-2-yl-metanono.

PASO07: Sínteis de 4, 6-dimetilo1-3-tiofeno-2y1-1 H-pirazolo í4.3-cl piridino (4-Cloro-2, 6-dimetilo-pyridin-3-yl)-tiofeno-2-yl-metanona (4.35gm, 02mol) fue tomado del etanol (20ml) .A mezcla se le añadió hidrato de hidrazina (6ml, 0.185mol) seguido por dos gotas de ácido acético. La temperatura fue elevada lentamente y la mezcla calentada por reflujo, y mantenida por 6 horas. La reacción de la mezcla fue evaporada al vacío. La masa en bruto fue vertida al hielo, el sólido así obtenido fue filtrado y succionado en seco para proporcionar 4.48gm of 4, 6-dimetilo-3-tiofeno-2y1-1 H-pirazolo [4,3-c] piridino.

PASO08: Sínteis de (5-roetilo-isoxazol-3-yl) ácido carbámico de ester de tert-butilo, 5-metilo-isoxazol-3-ylamine (100 gm, 1.019 mol) fueron disueltos en piridina (200 mi, 2.545 mol) y luego se enfrió esta mezcla 0o C. A esta reacción de la mezcla se le agregó dicarbonato de di-tert-butyl (245 gm, 1.12 mol) durante 1 hr. Después de terminar con la adición, la reacción de la mezcla fue incorporada a temperatura ambiente durante 12 horas. Luego la reacción de la mezcla fue concentrada a 60-70° C al vacío. El residuo así obtenido fue disuelto (500 mi) de acetato de etilo. La capa de acetato de etilo fue lavada con ácido clorhídico diluido seguido por agua y lavados de salmuera. Finalmente la capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio y evaporada al vacio para dar un producto en bruto. El producto en bruto fue disuelto en tolueno caliente (200 mi) y se dejó reposar 2 horas a temperatura ambiente y el sólido se cristalizó, el cual fue filtrado, lavado con toluene frío (50 mi) y secado por succión para dar (130 gm) de (5-metilo-isoxazol-3-yl)ácido carbámico del ester de tert-butilo. PASO09: Síntesis de (4,5-d¡metilo-isoxazol-3-yl) ácido carbámico de ester de tert-butilo Bajo la atmósfera del nitrógeno seco se disolvió (5-metilo-isoxazol-3-yl) ácido carbámico de ester de tert-butyl (20 gm, O.IOmol) en hexano (150 mi) y N, N, ?,'?'-tetra metil etileno diamine (35 mi, 0.221 mol) fue añadido a esto. Esta reacción de la mezcla fue enfriada a -78° C. A la reacción de la mezcla el n-butyl de litio (106 mi, 0.250 mol, 15% solución en hexano)fue cargada en 30 minutos manteniendo la temperatura de la reacción de la mezcla a -78° C. La reacción de la mezcla fue mezclada durante 1 hora y el yoduro de metilo (12 mi, 0.15mol) fue añadido a esto. Después de completar la adición, la reacción de la mezcla fue incorporada a 10°C durante 4 horas. Después la reacción de la mezcla fue apagada con una solución saturada de cloruro de amoniaco (60 mi). El sólido así obtenido fue filtrado, lavado con hexano frió (50 mi) y secado por succión para dar 22 gm de (4,5-dimetil-isoxazol-3-yl) ácido carbámico de ester de tert-butilo.

PASO10: Síntesis de 4,5-dimetil-isoxazol-3-yl -amina. (4, 5-dimetil-isoxazol-3-yl) ácido carbámico de ester de tert-butilo (22 gm, 0.1036 mol) fue la porción añadida al ácido acético de trifluro (22 mi 0.3108 mol) a 0o C. Después de completar la adición, la reacción de la mezcla fue calentada a 60° C y mezclada durante 2 horas. La mezcla de la reacción fue enfriada a temperatura ambiente y mezclada con una solución saturada de bicarbonato de sodio. El producto fue extraído con dicloruro de metileno (100 mi x2). La capa orgánica fue lavada con agua y una solución de samuera. Finalmente la capa orgánica fue secaa sobre el sulfato de sodio y evaporada al vacio para dar 9 gm of 4, 5- dimetil-isoxazol-3-ylamine como un sólido amarillo.

STEP11 : Svnthesis of 5-methyl thiophene-2-sulphonyl chloride La solución de 2-metil tiofeno (50gm, 0.51 mol) en cloroformo (100ml) fueron añadidos a una solución de ácido sulfonico de cloro (105m1 , 1.53mol) en cloroformo a -5°C to 0°C. La reacción de la mezcla fue mantenida a 0°C durante 3hrs. La reacción en bruto de la masa es lentamente vaciada en agua fría con hielo, seguida de la extracción con cloroformo (100m1x2). El extracto combinado fue lavado con agua y salmuera. Finalmente la capa orgánica fue secada sobre el sulfato anhidro, evaporado al vacío para dar 16gm de 5-metilo tiofeno-2-cloruro de sulfonilo como liquido color café.

PASO 12: Síntesis de 5-metil-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3v1 ) amida.

La solución de 5-Metil topfeno-2-cloruro de sulfonilo (16.0gm, 0.081 mol) en (25ml) cloruro de metileno fue añadido a la solución de 3-amino-4, 5-dimetilisoxazole (6.2gm, .055mol) y dimetilaminopiridina (500 mg) en piridina (40 mi) at 0o C. Después de teminar con la adición de la temperatura de la reacción de la mezcla ésta fue lentamente elevada a temperatura ambiente y mezcada por 6 horas. La reacción de la mezcla fue entonces concentrada al vacío, el residuo así obtenido fue acidificado unilizando 1 N de ácido clorhídrico seguido por la extracción con cloruro de metileno (100 mi x2). Los extractos combinados fueron lavados con agua y una solución de salmuera. La capa orgánica fue entonces secada sobe el sulfato de sodio y cocentrada para dar 18 gm de 5-metil-tiofeno-2-ácido sulfúrico (4, 5-dimetilisoxazol-3yl) amida como un sólido color café.

STEP13: Svnthesis of 5-methyl-thiophene-2-sulphonic acid (4,5 dimethyl-isoxazol-3-v1)- (2-methoxy-ethoxymethvD-amíde Bajo el flujo del nitrógeno seco y de la mezcla, el hidruro de sodio (3.4gm, 0.07mol, 60% dispersión en aceite mineral ) fue añadido a ?,?-dimethyl formamida (40 mi) a 0o C, seguido por la adición de of 5-metil-tiofeno-2-ácido sulfúrico (4, 5-dimetil-isoxazol-3y1 ) amida (16.5gm, 0.060mol) a esto. Después de terminar con la adición, la temperatura de la reacción de la mezcla fue lentamente elevada y mezclada a temperatura ambiente durante 30 minutos, después fue vuelta a enfriar a 0° C, seguido por la adición del cloruro de metilo del metoxi etoxi (8.03gm, 0.064mol) a la reacción de la mezcla. Después de termnar la adición, la temperatura de la reacción de la mezcla fue lentamente elevada a temperatura ambiente y mezclada durante 3 horas. Luego la reacción de la mezcla fue enfriada a 0a C y a esto se le añado acetato de etilo (90ml) y se mezclo la reacción de la mezcla durante 20 minutos, seguida por la adición (25ml) de agua con hielo a la reacción de la mezcla. La capa orgánica fue separada; la capa acuosa fue nuevamente extraída con acetato de etilo (50 mi x 2). Los extractos combinados fueron lavados con agua y una solución de salmuera y secados sobre el sulfato de sodio. La capa orgánica fue concentrada al vacío. El producto en bruto fue purificado por una columna cromatográfica en una columna de gel de silicio utilizando el acetato de etilo: heno como una solución de agotamiento para proporcionar 18.2 gm de 5-metil-tiofeno-2-ácido sulfonico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3yl) amida como un aceite amarillento.

PASQ14: Síntesis de 3-borono-N- (4, 5-dimetil-3-isoxazolyl)-N- r(2-metoxi-etoxi) metil-5-metil-tiofeno sulfonamida Bajo la atmósfera de nitrógeno seco la solución de (14gm, 0.038mol) 5-metil-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5 dimetil-isoxazol-3-y1 )-(2-metoxy-etoximetil)-amida en tetrahidrofurano (70m1) fue enfriado a -78° C. A este n-Butyl lithium (60m1 , 0.097mol, 15% solución en n-hexano) se añadió lentamente. Después de terminar con la adición, la reacción de la mezcla fue mezclada a -7°8 C durante 1 hr y luego la temperatura de la reacción de la mezcla fue lentamente elevada a 0°C y luego la reacción de la mezcla fue mezclada 30 min. Nuevamente la reacción de la mezcla fue enfriada a -78° C, y luego el tri isopropil borato (15m1 , 0.062mol) fue añadido a esto. Después de terminar con la adición la temperatura fue lentamente elevada 0° C y la reacción de la mezcla fue mezclada durante 1 hora. Luego después de que la reacción de la mezcla fue enfriada a -10 C y saturada con una solución de cloruro de amonio fue añadida lentamente a la reacción de la mezcla, seguida por la extracción con acetato de etilo (50 mi x 3). El extracto combinado fue lavado con agua y una solución de salmuera. La capa orgánica fue secada sobre el sulfato de sodio y concentrado al vacío para dar 15 gm of 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N- [(2-metoxietoxi) metil]-5-metil-tiofano sulfonamida como una masa oleosa gruesa.

Paso 15: Síntesis de (4- ( 2- ?4, 5-dimetilo-isoxazol-3-v1)-(2-metoxi-etoximetilo)-sulfamol 1-5-metilo-tiofeno-3-v11 -3-etoximetoxi-ácido benzoico de ester de etilo.

.ASO 04: Síntesis de 4-bromo-3-metilo de etoxy-ester de etilo de ácido benzoico.

A una solución enfriada a (0°C) de etilo 4-bromo-3-(bromo metilo) benzoato (17.5gm, 0.054 mol) en etanol (30 mi) se agregó etóxido de sodio (7gm, 0.074 mol) y 12 mi de N.Nformamida de dimetilo. La reacción de la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y luego se concentró al vacío. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo (100 mi). La capa de acetato de etilo se lavó con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar 12.5gm de 4-bromo-3-metilo de etoxy-ester de etilo de ácido benzoico. PASO 05: Síntesis de 2.6 -dimetilo-3- (tiofeno-2-carbonilo)-1 H-piridina-4-uno.

PASO 06: Síntesis de (4-cloro-2. 6-dimetilo-piridina-3-vD-tiofeno-2-yl-metanono 2,6 -dimetilo-3- (t¡ofeno-2-carbonyl)-1 H-piridina-4-uno (4.6 gm, 0.01 mol) se agregó a 30m1 de oxicloruro de fósforo a 0°C. La mezcla se agitó y calentó a 100 °C durante 8 hrs. Luego se evaporó al vacío y el residuo obtenido se basificó a pH 8 con una solución saturada de carbonato de sodio, seguido por Extracción con dicloruro de metiloeno. Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio de anhidro y se concentró al vacío para dar 4.35gm de (4-cloro-2, 6- d¡metilo-piridina-3-y1)-tiofeno-2-yl-metanono.

PASO07: Sínteis de 4. 6-dimetilo1-3-tiofeno-2v1-1 H-pirazolo í4.3-cl piridino (4-Cloro-2, 6-dimetilo-pyridin-3-yl)-tiofeno-2-yl-metanona (4.35gm, 02mol) fue tomado del etanol (20ml) .A mezcla se le añadió hidrato de hidrazina (6ml, 0.185mol) seguido por dos gotas de ácido acético. La temperatura fue elevada lentamente y la mezcla calentada por reflujo, y mantenida por 6 horas. La reacción de la mezcla fue evaporada al vacío. La masa en bruto fue vertida al hielo, el sólido así obtenido fue filtrado y succionado en seco para proporcionar 4.48gm of 4, 6-dimetilo-3-tiofeno-2y1-1 H-pirazolo [4,3-c] piridino.

PASO08: Sínteis de (5-metilo-isoxazol-3-yl) ácido carbámico de ester de tert-butilo. 5-metilo-isoxazol-3-ylamine (100 gm, 1.019 mol) fueron disueltos en piridina (200 mi, 2.545 mol) y luego se enfrió esta mezcla 0o C. A esta reacción de la mezcla se le agregó dicarbonato de di-tert-butyl (245 gm, 1.12 mol) durante 1 hr. Después de terminar con la adición, la reacción de la mezcla fue incorporada a temperatura ambiente durante 12 horas. Luego la reacción de la mezcla fue concentrada a 60-70° C al vacío. El residuo así obtenido fue disuelto (500 mi) de acetato de etilo. La capa de acetato de etilo fue lavada con ácido clorhídico diluido seguido por agua y lavados de salmuera. Finalmente la capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio y evaporada al vacio para dar un producto en bruto. El producto en bruto fue disuelto en tolueno caliente (200 mi) y se dejó reposar 2 horas a temperatura ambiente y el sólido se cristalizó, el cual fue filtrado, lavado con toluene frío (50 mi) y secado por succión para dar (130 gm) de (5-metilo-isoxazol-3-yl)ácido carbámico del ester de tert-butilo. PASO09: Síntesis de (4.5-dimetilo-isoxazol-3-yl) ácido carbámico de ester de tert-butilo Bajo la atmósfera del nitrógeno seco se disolvió (5-metilo-isoxazol-3-yl) ácido carbámico de ester de tert-butyl (20 gm, O.IOmol) en hexano (150 mi) y N, N, ?,'?'-tetra metil etileno diamine (35 mi, 0.221 mol) fue añadido a esto. Esta reacción de la mezcla fue enfriada a -78° C. A la reacción de la mezcla el n-butyl de litio (106 mi, 0.250 mol, 15% solución en hexano)fue cargada en 30 minutos manteniendo la temperatura de la reacción de la mezcla a -78° C. La reacción de la mezcla fue mezclada durante 1 hora y el yoduro de metilo (12 mi, 0.15mol) fue añadido a esto. Después de completar la adición, la reacción de la mezcla fue incorporada a 10°C durante 4 horas. Después la reacción de la mezcla fue apagada con una solución saturada de cloruro de amoniaco (60 mi). El sólido así obtenido fue filtrado, lavado con hexano frió (50 mi) y secado por succión para dar 22 gm de (4,5-dimetil-isoxazol-3-yl) ácido carbámico de ester de tert-butilo.

PASO10: Síntesis de 4,5-d¡metil-isoxazol-3-yl -amina. (4, 5-dimetil-isoxazol-3-yl) ácido carbámico de ester de tert-butilo (22 gm, 0.1036 mol) fue la porción añadida al ácido acético de trifluro (22 mi 0.3108 mol) a 0o C. Después de completar la adición, la reacción de la mezcla fue calentada a 60° C y mezclada durante 2 horas. La mezcla de la reacción fue enfriada a temperatura ambiente y mezclada con una solución saturada de bicarbonato de sodio. El producto fue extraído con dicloruro de metileno (100 mi x2). La capa orgánica fue lavada con agua y una solución de samuera. Finalmente la capa orgánica fue secaa sobre el sulfato de sodio y evaporada al vacio para dar 9 gm of 4, 5- dimetil-isoxazol-3-ylamine como un sólido amarillo.

PASO 12: Síntesis de 5-metil-tiofeno-2-ácido sulfónico (4. 5-dimetilo-isoxazol-3y1 ) amida.

STEP13: Synthesis of 5-methyl-thiophene-2-sulphonic acid (4,5 dimethyl-isoxazol-3-v1 )- (2-methoxy-ethoxymethvD-amide Bajo el flujo del nitrógeno seco y de la mezcla, el hidruro de sodio (3.4gm, 0.07mol, 60% dispersión en aceite mineral ) fue añadido a ?,?-dimethyl formamida (40 mi) a 0o C, seguido por la adición de of 5-metil-tiofeno-2-ácido sulfúrico (4, 5-dimetil-isoxazol-3y1) amida (16.5gm, 0.060mol) a esto. Después de terminar con la adición, la temperatura de la reacción de la mezcla fue lentamente elevada y mezclada a temperatura ambiente durante 30 minutos, después fue vuelta a enfriar a 0o C, seguido por la adición del cloruro de metilo del metoxi etoxi (8.03gm, 0.064mol) a la reacción de la mezcla. Después de termnar la adición, la temperatura de la reacción de la mezcla fue lentamente elevada a temperatura ambiente y mezclada durante 3 horas. Luego la reacción de la mezcla fue enfriada a 0a C y a esto se le añado acetato de etilo (90ml) y se mezclo la reacción de la mezcla durante 20 minutos, seguida por la adición (25ml) de agua con hielo a la reacción de la mezcla. La capa orgánica fue separada; la capa acuosa fue nuevamente extraída con acetato de etilo (50 mi x 2). Los extractos combinados fueron lavados con agua y una solución de salmuera y secados sobre el sulfato de sodio. La capa orgánica fue concentrada al vacío. El producto en bruto fue purificado por una columna cromatográfica en una columna de gel de silicio utilizando el acetato de etilo: heno como una solución de agotamiento para proporcionar 18.2 gm de 5-metil-tiofeno-2-ácido sulfonico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3yl) amida como un aceite amarillento.

PASQ14: Síntesis de 3-borono-N- (4, 5-dimetil-3-isoxazolyl)-N- r(2-metoxi-etoxi) metil-5-metil-tiofeno sulfonamida Bajo la atmósfera de nitrógeno seco la solución de (14gm, 0.038mol) 5-metil-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5 dimetil-isoxazol-3-y1)-(2-metoxy-etoximetil)-amida en tetrahidrofurano (70m1) fue enfriado a -78° C. A este n-Butyl lithium (60m1 , 0.097mol, 15% solución en n-hexano) se añadió lentamente. Después de terminar con la adición, la reacción de la mezcla fue mezclada a -7°8 C durante 1 hr y luego la temperatura de la reacción de la mezcla fue lentamente elevada a 0°C y luego la reacción de la mezcla fue mezclada 30 min. Nuevamente la reacción de la mezcla fue enfriada a -78° C, y luego el tri isopropil borato (15m1 , 0.062mol) fue añadido a esto. Después de terminar con la adición la temperatura fue lentamente elevada 0o C y la reacción de la mezcla fue mezclada durante 1 hora. Luego después de que la reacción de la mezcla fue enfriada a -10 C y saturada con una solución de cloruro de amonio fue añadida lentamente a la reacción de la mezcla, seguida por la extracción con acetato de etilo (50 mi x 3). El extracto combinado fue lavado con agua y una solución de salmuera. La capa orgánica fue secada sobre el sulfato de sodio y concentrado al vacío para dar 15 gm of 3-borono-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N- [(2-metoxietoxi) metil]-5-metil-tiofano sulfonamida como una masa oleosa gruesa.

Paso 15: Síntesis de (4- ( 2-^4. 5-dimetilo-isoxazol-3-v1 )-(2-metoxi-etoximetilo)-sulfamol 1 -5-metilo-tiofeno-3-v11 -3-etoximetoxi-ácido benzoico de ester de etilo.

Para una solución mezclada de 4-bromo-3-etoximetil-ácido benzoico de ester de etilo (4gm, 0.0139mol) en dimetoxi de etano (50ml) bajo el flujo del nitrógeno seco es (trifenilfosfina)palladium(ll)cloruro (1gm, 0.00142mol) fue añadido seguido por la adición de "M soluciones de carbonato de sodio (4.3gm en 20ml de agua). La reacción de la mezcla fue mezclada a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego calentada a 60°C. A esta solución de 3-borono-N- (4,5-dimetilo-3-isoxazolyl)-N- [(2-metoxi-etoxi) metil-5-metil-tiofeno ulfonamida (5.5gm, 0.0136mol en 25ml dimetoxi etano) fue añadida una gota a los 45min y la reacción fue luego puesta en reflujo durante 60 min. Después de los 60 min el mismo procedimiento fue repetido con otra adición de 3-borono-N- (4,5-dimetil-3-isoxazolyl)-N- [(2-metoxi-etoxi) metilo]-5-metil-tiofeno sulfonamida (5.5gm, 0.0136mo1 en 25ml dimetoxi etano) en 45min. La reacción de la mezcla fue pasada por reflujo por 4 hrs y mezclada a temperatura ambiente durante 12 hrs. La mezcla fue luego enfriada a temperatura ambiente y el acetato de etilo (100m1) fue añadido a esto seguido por la adición del agua. Las capas orgánicas fueron separadas, y la capa acuosa fue además extraída con acetato de etilo (50m1 x 2). El extracto orgánico combinado fue lavado con agua y salmuera. Finalmente la capa orgánica fue secada sobre el sulfato de sodio y concenctrada al vacío. El compuesto en bruto fue purificado por una columna de cromatografía en una columna de gel de silicio que utiliza hexano: acetato de etilo como una solución de agotamiento para proporcioar 7gm of (4-{2-[(4, 5-dimetilo-isoxazol-3-y1 )-(2- metoxi-etoximetil)-sulfamol]-5-metil-tiofeno-3-y11-3-etoximetil-ácido benzoico del ester de etilo como una masa oleosa color amarillo pálido.

Paso16: Síntesis de 3-(2-etoximetilo-4-hidroxi metil-fenil)-5-metil-tiofeno-ácido sulfonico-(4. 5-dimetil-isoxazol-3-yl)-2-metoxi-etoximetil) amida El hidruro de aluminio de litio (1.4gm, 0.037 mol) fue añadido a la solución mezclada de tetrahidrofurano (70ml) at 0° C bajo el fujo del nitrógeno, seguido por la adición de 424(4,5-dimetil-isoxazol-3-y1)-(2-metoxi-etoximetil)-sulfamoni-5-metil-tiofeno-yl}-3-etoximetil-ácido benzoico de ester de etilo 8gm (0.014 mol ) en 35 mi de tetrahidrofurano. La reacción de la mezcla fue incorporada a 0o C durante 1 hr y luego la temperatura fue elevada a temperatura ambiente y la mezcla fue mezclada por 4 horas 4 hrs. El exceso del hidruro de alumnio de litio fue destruido por la adición de la solución de hidróxido de sodio (1 gm disuelto en 100 mi agua) 5 a 0o C seguido por la extracción con acetato de etilo (25 mi x2). La capa orgánica fue secada sobre el sulfato de sodio y concentrada al vacío para dar 4.7gm de 342- etoximetil-4-hidroxi metil-fenil)-5-metil-tiofeno-2-ácido sulfúrico-(4,5- dimetil-isoxazol -3-y1 )-2-metoxi-etoximetil) amida.

PASO 17:Síntesis de ácido sulfónico de metano 4- ( 24(4.5-dimetilo-isoxazol-3v1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamov11-5-tiofeno de metilo-3-v11-3-metilo de etoxy-ester de bencilo.

N-Amina de etilo diisopropilo (2.13m1 , 0.012mol) se agregó a la solución de 3-(4-hidroximetilo-fenyl )-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida (3.2gm, 0.0060mol) en 30 mi de diclorometano. La mezcla de reacción se enfrió a 0 C, a la que después se agregó lentamente cloruro de sulfonilo de metano (0.6m1 , 0.0073mo1). La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 horas, luego se vació en agua con hielo seguida de la extracción con cloruro de metileno (50 mi x2). Los extractos combinados se lavaron con ácido hidroclórico diluido seguido por agua y solución salina y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 3.3gm de ácido sulfónico de metano 4-{2{(4,5-dimetilo-isoxazol-3y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)- sulfamoy1]-5-tiofeno de metilo-3-y1 1-3-metilo de etoxy-ester de bencilo como aceite café.

PASO 18: Síntesis de 344-(4.6-dimetilo1-3-p-tolilo-pirazolo14.3-clpiridina-1-ilmetilo)-2- metilo de etoxy-fenyl 1-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-v1 )- (2-metoxy-metilo de etoxy)-amida.

A la solución agitada de 4, 6-dimetilo-3-p-tolilo-1 H-pirazolo [4, 3-c] piridina (0.78gm, 3.3mmol) se agregó una porción prudente de N, N-formamida de dimetilo (15m1) a -15°C bajo el flujo de hidruro de sodio de nitrógeno (60% en aceite mineral) ( 0.24gm , 5mmol). Al término de la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se mantuvo ahí durante 30 min. La mezcla de reacción se volvió a enfriar a 0°C y se agregó una solución de ácido sulfónico de metano 4-{2-[(4,5-dimetilo-isoxazol-3y1)-(2-metoxy- metilo de etoxy)-sulfamoy1]-5-tiofeno de metilo-3-y1 1 -3-metilo de etoxy-ester de bencilo (2gm, 3.3mmol) en 10m1 de N, N-se agregó formamida de dimetilo por goteo, luego se revolvió la mezcla a temperatura ambiente durante 24hrs. Luego se enfrió a 0°C y se diluyó con acetato de etilo (40m1), seguido por (10m1) de agua fría. La capa orgánica se separó, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50m1 x 2) y la capa orgánica combinada se lavó con agua y solución salina. Finalmente, se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se evaporó al vació para dar 2.2 gm crudo 344-(4,6-dimetilo1- 3-p-tolilo-pirazolo[4,3-c]piridina-1 -ilmetilo)-2-metilo de etoxy-fenilo]-5-metilo-tiofeno2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy-amida como una masa grasosa viscosa. PASO 19: Síntesis de 3 -1444.6- dimetilo1-3-p-a lil-piazolo14.3-c1 piridina- -ilmetilo)-2- metilo de etoxy-fenil 1 -5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4.5-dimetilo-isoxazol-3-v1 )- amida.

A (2.2gm, 2.95mmol) de crudo 3-[4-(4,6-dimetilo-3-p-tolilo-pirazolo [4,3-c] piridina-1 -ilmetilo)-2-metilo de etoxy-feny1]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilisoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy-amida, 95% etanol (10m1) y se agregó a temperatura ambiente 6N de ácido clorhídrico acuoso (8m1) . La mezcla de reacción se revolvió y calentó durante 3hrs para luego concentrarse al alto vacío. El residuo obtenido se diluyó con agua y el pH de la solución se ajustó a 8 utilizando una solución saturada de bicarbonato de sodio, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (25m1 x 3). El extracto orgánico combinado se lavó con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al alto vacío. El residuo se purificó por medio de cromatografía de columna en una columna de sílice gelatinosa usando hexano: acetato de etilo como un eluyente para proveer 300mg de 3-[4-(4,6-dimetilo-3-p-tolilo-pirazolo [4,3-c] piridina-1 -ilmetilo)-2-metilo de etoxy-feny1]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida.

Fórmula Molecular: c351 137N5°4S2 Peso Molecular: 655.84 1HNMR(DMS0d6):J=7.2Hz, 3H) 1.47(s, 3H) 2.11 (s, 3H) 2.40(s, 3H) 2.47(s, 3H) 2.48(s, 3H) 2.53(s, 314) 3.24-3.27(m, 2H) 4.05 (s, 2H) 5.68(s, 2H) 6.70(s, 1 11) 6.93-6.95(m, 1 H) 7.08-7.10(m, 1 H) 7.32-7.34(m, 3H) 7.51-7.54(m, 3H) 10.75(s, 111 )Espectro de Masa: (m+1) 656.

Ejemplo 1 5 Metilo de etoxy-fenilo}-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetyM O isoxazol-3-yl)-amida PASO 01 : Síntesis de 1-(3.5-dimetilo-pirazol-1 -ippentano-2,4diono.

Hidruro de sodio (60% en aceite mineral) (8.6 gm, 0.179mo1 ) a 0°C se agregó a N, N-formamida de dimetilo (100m1 ) bajo el flujo de nitrógeno seco. A esta mezcla se agregó una solución de (3, 5-dimetilo-pirazol-1-y1)-ester de etilo de ácido acético (30gm, 0.164mo1) en acetona seca (11.4m1 , 0.196mo1). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 hrs, luego se acidificó con 1 N ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo (100m1 x 2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar 26gm de 1-(3,5-dimetilpirazol-1-yl) pentano-2, 4diono.

PASO 02: Síntesis de 4-amina-1-(3, 5-dimetilo-pirazol-1 -y1 )-pent-3-en-2-uno Una mezcla de 1-(3, 5-dimetilo-pirazol-1-yl) pentano-2, 4 diono (26gm, 0.134mo1 ) y acetato de amonio (52gm,0 .675mo1 ) en metanol seco (200m1 ) se agitó a temperatura ambiente durante 24 hrs. La mezcla de reacción se concentró completamente al vacío y se agregó agua fría al residuo. La mezcla de reacción se basificó a pH 8 utilizando solución saturada de bicarbonato de sodio, seguido por la extracción con acetato de etilo (100m1 x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y solución salina.

Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar 20gm de 4- amina-1-(3,5-dimetilo-pirazol-1-y1)-pent-3-en-2-uno.

PASO 03: Síntesis de etilo 4-bromo-3-(bromo metilo)benzoato A una solución de 4-bromo-3 ester de etilo de ácido benzoico de metilo (28 gm, 0.1 1 mol) en 100 mi de tetracloruro de carbono se agregó 22.65 gm (0.12 mol) de N-bromosuccinimida y peróxido de benzoil (1.4gm, 0.005mol, 75% en agua) y la mezcla se reflujo durante 10 hrs. Luego se enfrió a temperatura ambiente y se filro y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por medio de trituración con hexano (100 mi) lo cual dio producto sólido que se filtró y se succionó seco para dar 17.5 gm de etilo 4-bromo-3- (bromo metilo)benzoato.

PASO 04: Síntesis de 4-bromo-3-metilo de etoxy-ester de etilo de ácido benzoico A una solución fría (0°C) de etilo 4-bromo-3-(bromo metilo) benzoato (17.5gm, 0.054 mol) en etanol (30 mi), se agregó etóxido de sodio (7gm, 0.074 mol) y (12 mi) de N,N-formamida de dimetilo. La mezcla de reacción se agitó durante 4 hrs a temperatura ambiente y luego se concentró al vacío. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo (100 mi). La capa de acetato de etilo se lavó con agua y solución salina y finalmente se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar 12.5 gm de 4-bromo-3- metilo de etoxy-ester de etilo de ácido benzoico.

PASO 05: Síntesis de 3-12-(3,5-dimetilo-pirazol-1 -iflacetyl 1 -2.6-dimetv1 -1 H-piridina-4- uno.

Una mezcla de 2, 2, 6-trimetilo- [1 ,3] dioxina-4-uno (30 gm, 0.21 mol) y 4-amina-1-(3,5-dimetilo-pirazol-1-yl)-pent-3-en-2-uno (20 gm, O.I Omol) se calentó a reflujar a 120 °C durante 6hrs. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y directamente se purificó en una columna de sílice gelatinosa usando 10% metanol: acetato de etilo como un eluyente para proveer 6 gm de 3-[2- (3,5-dimetilo-pirazol-1-yl)acetilo]-2,6-dimetilo-1 H-piridina-4-uno.

PASO 06: Síntesis de 1-(4-cloro-2. 6-dimetilo-piridina-3-v1 )-2-(3.5-dimetilo-pirazol-1-v1)-etanono. 342-(3,5-dimetilo-pirazol-1-y1) acetilo]-2,6-dimety1-1 H-piridina-4-uno (6gm, 0.023mo1) se agregó a 30m1 de oxicloruro de fósforo a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 30°C durante 8 hrs. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se basificó a pH 8 con solución saturada de carbonato de sodio, seguido por la extracción con bicloruro de metileno (50m 1 x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio de anhidro y se concentró para dar 1.8gm de 1-(4-cloro-2,6-dimetilo-piridina-3-y1)-2-(3,5-dimetilo-pirazol-1 -y1)-etanono.

PASO 07: Síntesis de 3-(3,5-dimetilo-pirazol-1-ilmet¡lo)-4.6-dimetilo-1 H-pirazolor4.3-clpiridina. 1 -(4-cloro-2, 6-dimetilo-piridina-3-y1 )-2-(3,5-dimetilo-pirazol-1 -y1 )-etanono (1.8gm, 0.0065mo1) se disolvió en etanol (10m1). A la mezcla se le agregó hidrato de hidracine (3.12m1 , 0.0624mo1) seguido por la adición de dos gotas de acético. La temperatura se elevó lentamente y se calentó a reflujar, luego se mantuvo en reflujo durante 6 hrs. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se evaporó al vacío. La masa cruda se metió al hielo, el sólido obtenido se filtró y succionó seco para proveer 0.5gm de 3-(3, 5-dimetilo-pirazol-1-ilmetilo)-4 ,6-dimetilo-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina.

PASO 08: Síntesis de (5-metilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo. 5-metilo-isoxazol-3-ilamina (100 gm, 1.019 mol) se disolvió en piridina (200 mi, 2.545 mol) luego se enfrió esta mezcla a 0 C. A esta mezcla de reacción se agregó en 1hr di-tert- dicarbonato de butilo (245 gm, 1.12 mol). Al terminar la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 hrs. Luego se concentró a 60-70 C al vacío. El residuo obtenido se disolvió en (500 mi) de acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico diluido, seguido por lavados de agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar producto crudo. El producto crudo se disolvió en tolueno caliente (200 mi) y al quedarse así durante 2 hrs a temperatura ambiente, el sólido se cristalizó, mismo que se filtró, se lavó con tolueno frío (50 mi) y se succionó seco para dar (130 gm) de (5-metilo-isoxazol-3-yl)tert de ácido carbámico-ester de butilo.

PASO 09: Síntesis de (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido cárbamico-ester de butilo.

Bajo atmósfera de nitrógeno seco (5-metilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo (20 gm, O.I Omol) se disolvió en hexano (150 mi) y se le agregó N, N, ?,'?'-tetra diamina de etileno de metilo (35 mi, 0.221 mol ). Esta mezcla de reacción se enfrió a -78 C. A la mezcla de reacción n-litio de butilo (106 mi, 0.250 mol, 15% solución en hexano) se cargó en 30 minutos manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción a 78 C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hr y se le agregó (12 mi, 0.15mol). Al terminar la adición, la mezcla de reacción se agitó a -10 C durante 4 hrs. Luego, la mezcla de reacción se enfrió con cloruro de amonio (60 mi). El sólido obtenido se filtró, se lavó con hexano frío (50 mi) y se succionó seco para 22 gm de (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo.

PASO 10: Síntesis de 4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl -amina. (4, 5-dimetilo-isoxazol-3-y1 ) tert de ácido carbámico-ester de butilo (22 gm, 0.1036 mol) se agregó una porción prudente al ácido acético de trifluro (22 mi 0.3108 mol) a 0 C. Después de terminar la adición, la mezcla de reacción se calentó a 60 C y se agitó durante 2 hrs. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se basificó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. El producto se extrajo con dicloruro de metileno (100 mi x2). La capa orgánica se lavó con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar 9 gm de 4, 5-dimetilo-isoxazol-3-ilamina como sólido amarillo.

PASO 1 1 : Síntesis de 5-tiofeno de metilo-2-cloruro de sulfonilo Una solución de 2-tiofeno de metilo (50gm, 0.51 mol) en cloroformo se agregó a una solución de ácido sulfónico de cloro chiordeorm (105m1 , 1.53mo1) en cloroformo a -5°C a 0°C. La mezcla de reacción se mantuvo a 0°C durante 3hrs. La masa de reacción cruda lentamente se metió en agua helada seguida por la extracción con cloroformo (100m1x2). El extracto combinado se lavó con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio de anhidro y se evaporó al vacío para dar 16gm de 5-tiofeno de metilo -2-cloruro de sulfonilo como un líquido color café.

PASO 12: Síntesis de 5-met¡lo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4. 5-dimetilo-isoxazol-3v1 ) La solución de 5-tiofeno de metilo-2-cloruro de sulfonilo (16.0gm, 0.081 mol) en (25m1) de cloruro de metileno se agregó a la solución de 3-amino-4, 5-dimetilisoxazole (6.2gm,0.055mol ) y dimetilaminopiridina (500 mg) en piridina (40 mi) a 0o C. Al término de la adición, se elevó lentamente la temperatura de la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 6 hrs. La mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo obtenido se acidificó usando 1 N de ácido clorhídrico seguido por la extracción con cloruro de metileno (100 mi x2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 18 gm de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilisoxazol-3y1) amida como sólido color café.

PASO 13: Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4.5 dimetilo-isoxazol-3-v1)- (2-metoxy-metilo de etoxy)-amida Bajo el flujo de nitrógeno seco y agitando, hidruro de sodio (3.4gm, 0.07mol, 60% dispersión en aceite mineral) se agregó a ?,?-formamida de dimetilo (40 mi) a 0 C, seguido por la adición de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3y1) amida (16.5gm, 0.060mol). Al término de la adición a la mezcla de reacción, agitando, se elevó su temperatura a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se volvió a enfriar a 0 C, seguido por la adición por goteo de cloruro de metilo etoxy metoxy (8.03gm, 0.064mo1). Al término de la adición, la temperatura de la mezcla de reacción lentamente se elevó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 hrs, luego se volvió a enfriar a 0 C y se le agregó (90m1 ) de acetato de etilo y se agitó durante 20 minutos, seguido por la adición de (25m1) agua helada. La capa orgánica se separó; la capa acuosa de nuevo se extrajo con acetato de etilo (50 mi x 2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía de columna en una columna de sílice gelatinosa usando acetato de etilo: hexano como eluyente para proveer 18.2 gm de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3y1 ) amida como aceite amarillento.

PASO 14: Síntesis de 3-borono-N- (4, 5-dimetilo-3-isoxazolilo)-N- 1 (2-metoxy-etoxy) metyl 1 - 5-metilo-sulfonamida de tiofeno Bajo la atmósfera de nitrógeno seco, la solución de (14gm, 0.038mol) 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5 dimetilo-isoxazol-3-y1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida en tetrahidrofurano (80m1) se enfrió a -78 C. A ésta se agregó lentamente n-litio de butilo (60m1 , 0.097mo1 , 15% solución en n-hexano). Al término de la adición, la mezcla de reacción se agitó a -78 C durante 1 hr, luego, lentamente se elevó la temperatura de la mezcla de reacción a 0 C, luego se agitó durante 30 min. Después, de nuevo se enfrió a -78 C, para después agregar tri borato de isopropilo borato (15m1 , 0.062mo1). Al término de la adición la temperatura se elevó lentamente a 0 C y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hr. Después se enfrió a -10 C y una solución saturada de cloruro de amonio se le agregó lentamente, seguido de la extracción con acetato de etilo (50 mi x 3). El extracto combinado se lavó con agua y solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 15 gm de 3-borono-N-(4,5-dimetilo-3-isoxazolilo)-N- [(2-metoxyetoxy) metilo]-5-metilo-sulfonamida de tiofeno como masa aceitosa espesa.

PASO 15: Síntesis de (4-12-1 (4, 5-dimetilo-isoxazol-3-v1 H2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoyl 1 -5-metilo-tiofeno-3-v11-3-metilo de etoxy-ester de etilo de ácido benzoico.

A una solución agitada de 4-bromo-3-metilo de etoxy-ester de etilo de ácido benzoico (4gm, 0.0139mo1) en etano de dimetoxy (50m1) bajo el flujo de nitrógeno seco se agregó bis(trifenylfosfina)paladio(ll)cloruro (1gm, 0.00142mo1), seguido por la adición de una solución acuosa 2M de carbonato de sodio (4.3gm in 20m1 water). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y luego se calentó a 60°C. A esta mezcla se agregó en 45 min una solución de 3-borono-N- (4,5-dimetilo-3-isoxazolil)-N-[(2- -etoxy) metilo]-5-met¡lo-sulfonamida de tiofeno (5.5gm, 0.0136mo1 en 25m1 etano de dimetoxy), y la reacción se reflujo durante 60min. Después de 60 min se repitió el mismo procedimiento con la adición de 3-borono-N- (4,5-dimety1-3-isoxazoly1)-10 N- [(2-metoxy-etoxy) metilo]-5-metilo-sulfonamida de tiofeno (5.5gm, 0.0136mo1 en 25m1 de etano de dimetoxy) en 45min. La mezcla de reacción se reflujo durante 4hrs y se agitó a temperatura ambiente durante 12 hrs, luego se enfrió a temperatura ambiente y se agregó acetato de etilo (100m1 ) seguido por la adición de agua. Luego se separaron las capas orgánicas, la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (50m1 x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y solución salina y finalmente la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El compuesto crudo se purificó por medio de cromatografía de columna en una columna de sílice gelatinosa usando hexano: acetato de etilo como eluyente para proveer 7gm de (4- { 24(4, 5-dimetilo-isoxazol-3-y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoyl]-5-metilo-tiofeno-3-y1}-3-metilo de etoxy-ester de etilo de ácido benzoico como masa aceitosa amarillo pálido.

PASO 16: Síntesis de 3-(2-metilo de etoxy-4-metilo de hidroxy-fenv1)-5-metilo-tiofeno2-ácido sulfónico -(4, 5-dimetilo-isoxazol-3-y1)-2-metoxy-metilo de etoxy) amida Agitando se agregó hidruro de aluminio de litio (1.4gm, 0.037 mol) a tetrahidrofurano (20m1) a 0 C bajo el flujo de nitrógeno, seguido por la adición de (4-{2-[(4,5-dimetiloisoxazol- 3-y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoyl]-5-metilo-tiofeno-3-y11-3- metilo de etoxy-fenyl )-ester de etilo de ácido acético.(8gm, 0.014 mol ) in 35 mi de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó a 0 C durante 1 hr., luego se elevó la temperatura a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 4 hrs. Se destruyó el exceso de hidruro de aluminio de litio por medio de la adición de la solución de hidróxido de sodio (1 gm disuelto en 100 mi de agua) a 0 C, seguido por la extracción con acetato de etilo (25 mi x2). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 4.7gm de 3-(2-metilo de etoxy-4-metilo de hidroxy -fenyl)-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico-(4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-2-metoxy-metilo de etoxy) amida.

PASO 17: Síntesis de ácido sulfónico de metano 4-f 2-1 (4,5-dimetilo-isoxazol-3v1)-(2-metoxy-etoxy metilo)-sulfamov1 1-5-metiltiofeno-3-v11-3-metilo de etoxy-ester de bencilo.

N-amina de diisopropilo de etilo (2.13m1 , 0.012mol) se agregó a una solución de 3-(4-metilo de hidroxy-feny1 )-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3- y1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida (3.2gm, 0.0060mol) en 30 mi de metano de dicloro. La mezcla de reacción se enfrió a 0 C, a la que después se agregó lentamente cloruro de sulfonilo de metano (0.6m1 , 0.0073mo1 ). La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 hrs y se metió en agua helada, seguido de la extracción con cloruro de metileno (50 mi x2). Los extractos combinados se lavaron con ácido clorhídrico diluido, seguido por agua y solución salina, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 3.3gm de ácido sulfónico de metano 4-{24(4,5-dimetilo-isoxazol- 3y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy )-sulfamoy1]-5-tiofeno de metilo-3-y11-3-ester de metilbencilo de etoxy como un aceite café.

PASO 18: Síntesis de 3-f 443-(3.5-d¡metilo-Pirazol-1-ilmetil)-4.6-dimetilo-Dirazolo14.3-clp¡ridina-1-ilmetv112-metilo de etoxy-fenilo1 -5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida A una solución agitada de 3-(3,5-dimetilo-pirazol-1-ilmetilo)-4,6-dimetilo-1 Hpirazolo[4,3-c]piridina (0.45gm,0.0017mol) en ?,?-formamida de dimetilo ( 10m1) a-15°C bajo el flujo de nitrógeno se agregó la porción de hidruro de sodio (60% en aceite mineral) (0.127 gm, 0.0026mo1). Al término de la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se mantuvo durante 30 min. La mezcla de reacción se volvió a enfriar a 0°C y una solución de ácido sulfónico de metano 4-424(4,5-dimetilo-isoxazol-3y1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoy1 ]-5-metiltiofeno-3-y1 }-3-metilo de etoxy-ester de bencilo (Igm, 0.0016mol) en 10m1 de ?,?-formamida de dimetilo se agregó por goteo a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 24 hrs. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (40m1), seguido por 10m1 de agua fría. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y solución salina. Finalmente la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar crudo de 1.5gm de 3-{ 443-(3,5-dimetilo-pirazol-1-ilmetilo)-4,6-dimetilo-pirazolo[4,3-c]piridina-1 - ilmetilo]2-metilo de etoxy-fenilo}-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida como masa viscosa aceitosa. PASO 19: Síntesis de 3- ( 41343 .5-dimet¡lo-pirazol-1-ilmetilo)-4.6-dimetilopirazolo [4.3 -clpirid¡na-1-ilmety112-metilo de etoxy-fenilo ) -5-metilo-tiofeno-2- ácido sulfónico (4.5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida.

A (1.5gm, 1.96mmol) de crudo 3-{4-[3-(3,5-dimetilo-pirazol-1-ilmetilo)-4,6-dimetilo-pirazolo[4,3-c]piridina-1-ilmetilo]2-metilo de etoxy-feny1}-5-met¡lo-t¡ofeno-2- ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-etoxy metilo)-amida se agregó 95% etanol (10m1) y 6N de ácido clorhídrico acuoso (6m1) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se reflujo durante 3 hrs. Luego se concentró al vacío. El residuo obtenido se diluyó con agua y el pH de la solución se ajustó a 8, usando una solución saturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30m1 x 3). El extracto orgánico combinado se lavó con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El compuesto crudo se purificó en una columna de sílice gelatinosa usando hexano: acetato de etilo como eluyente para proveer 300 mg de 3-1443-(3,5-dimetilo-pirazol-1-ilmetilo)-4,6-dimetilo-pirazolo[4,3-c]pir¡dina-1-¡lmety112-metilo de etoxy-fenilo } -5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida. Espectro de Masa: (m1) 674.2 Fórmula Molecular: C341139N7°4S2 Peso Molecular: 673.86 11 1 NMR(DMS0d6): 1.02(t, J=7.2Hz, 3H) 1.51 (s, 3H) 2.02(s, 3H) 2.13(s, 3H) 2.29(s, 3H) 2.47(s, 3H) 2.48(s, 3H) 2.76(s, 3H) 3.22-3.27 (m, 2H) 4.04 (s, 2H) 5.59 (s, 2H) 5.60 (s, 2H) 5.82 (s, 1 H) 6.69 (s, 1 H) 6.91-6.93 (m, 1 H) 7.00-7.02 (m, 1 H) 7.29 (s, 1 1-1) 7.43 (s, 1 H) 10.70(s, 11-1) Ejemplo 16 3-[2-metilo de metoxy-4-(4, 5, 7-trimety1-2-oxo-2H41 ,6]naftiridina-1-ilmetilo)- feny1]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetoxy-isoxazol-3-yl)-amida PASO 01 : Síntesis de N-(3-acety1-2,6-dimetilo-piridina-4-v1 )-4-metilo-sulfonaiTiida de benceno Isocianato de tosilo (52 gm, 0.26 mol) se agregó a una suspensión agitada de 3-acetilo-2,6-dimetilo-1 H-piridina-4-uno (20gm, 0.12mol ) en acetonitrila (200m1). Después de que el exotermo inicial se hubo asentado, la mezcla se reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido suspendido se juntó por medio de filtración para dar 30 gm de N-(3-acety1-2,6-dimetilo-piridina-4-y1)-4-metilo-sulfonamida de benceno.

PASO 02: Síntesis de 1-(4-amina-2,6-Dimetilo-piridina-3-yl-etanono 1-(4-amina-2,6-D¡metilo-piridina-3-yl-etanono (9g, 0.054mo1 ) y (carbetoxymetileno) trifenildeosforano (21 g, 0.06mol) se agregó a xileno (100m1 ) y la mezcla se agitó y calentó a reflujar durante 6 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y al residuo obtenido se agregó etóxido de sodio (2.1 gm) y 20m1 de etanol. La mezcla se agitó y calentó a reflujar durante 6hrs, luego se evaporó al vacío, y el residuo se diluyó con agua seguido por la adición de ácido clorhídrico concentrado bajo agitación. Esta mezcla luego fue extraída con éter. El extracto de éter se descartó. La fase acuosa se basificó con carbonato de potasio sólido y se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua y solución salina y se secó sobre sulfato de sodio, se concentró para rendir 0.662gm de 4, 5, 7-trimety1-1 H41 , 6]naftiridina-2-uno.

PASO 04: Síntesis de etilo 4-bromo-3-(bromo metilo)benzoato.

A la solución de 4-bromo-3 ester de etilo de ácido benzoico de metilo (28 gm,0.11mol) en 100 mi de tetracloruro de carbono se agregó (22.65 gm, 0.12 mol) de N-bromosuccinimida y peróxido de benzoil (1.4gm,0.005mol, 75% en agua) y la mezcla se reflujo durante 10 hrs. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo obtenido se purificó por medio de la trituración con hexano (100 mi) lo cual dio el producto sólido, mismo que se filtró y succionó seco para dar 17.5 gm de etilo 4-bromo-3-(bromo metilo)benzoato.

PASO 05: Síntesis de 4-bromo-3-metilo de metoxy-ester de etilo de ácido benzoico.

A una solución enfriada (0°C) de 40m1 de metanol y 3gm (0.05mol) de metóxido de sodio a 0°C se agregó una solución (13gm, 0.04 mol) de 4-bromo-3-bromometilo-ester de etilo de ácido benzoico en 12 mi de N, N-formamida de dimetilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente (28-30°C) durante 2hrs, luego se evaporó al vacío. El residuo obtenido se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo (100m1 x 2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar 9gm de 4-bromo-3-metilo de metoxy-ester de etilo de ácido benzóico.

PASO 06: Síntesis de (5-metilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo. 5-metilo-isoxazol-3-ilamina (100 gm, 1.019 mol) se disolvió en piridina (200 mi, 02.545 mol), luego se enfrió esta mezcla a 0 C. A esta mezcla de reacción en 1hr se agregó di-tert-dicarbonato de butilo (245 gm, 1.12 mol). Al terminar la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 hrs. Luego se concentró a 60-70 C al vacío. El residuo obtenido se disolvió en (500 mi) de acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico diluido seguido por lavados de agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio al vacío para dar producto crudo. El producto crudo se disolvió en tolueno caliente (200 mi) y al quedarse así durante 2 hrs a temperatura ambiente se cristalizó, se filtró, se lavó con tolueno frío (50 mi) y se succionó seco para dar (130 gm) de (5-metilo-isoxazol-3-yl)tert de ácido carbámico-ester de butilo.

PASO 07: Síntesis de (4.5-dimet¡lo-isoxazol-3-v1 ) tert de ácido carbámico-ester de butilo.

Bajo atmósfera de nitrógeno seco (5-metilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo (20 gm, O.IOmol) se disolvió en hexano (150 mi) y se le agregó N, N, ?,'?'-tetra diamina de etileno de metilo (35a mi, 0.221 mol). Esta mezcla de reacción se enfrió a 78 C. A la mezcla de reacción n-litio de butilo (106 mi, 0.250 mol, 15% solución en hexano) se cargó en 3 minutos manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción a -78 C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hr y se le agregó yoduro de metilo (12 mi, 0.15mol). Al término de la adición, la mezcla de reacción se agitó a -10 C durante 4 hrs. Luego se enfrió con solución saturada de cloruro de amonio (60 mi). El sólido obtenido se filtró, se lavó con hexano frío (50 mi) y se succionó seca para dar 22 gm de (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo.

PASO 08: Síntesis de 4.5-dimetilo-isoxazol-3-v1 -amina. (4, 5-dimetilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo (22 gm, 0.1036 mol) se agregó una porción prudente al ácido acético de trifluro (22 mi 0.3108 mol) a 0 C. Después de terminar la adición, la mezcla de reacción se calentó a 60 C y se agitó durante 2 hrs. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se basificó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. El producto se extrajo con dicloruro de metileno y se agitó durante 2 hrs. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se basificó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. El producto se extrajo con dicloruro de metileno (100 mi x2). La capa orgánica se lavó con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar 9 gm de 4, 5- dimetilo-isoxazol-3-ilamina como sólido amarillo.

PASO 09: Síntesis de 5-tiofeno de metilo-2-cloruro de sulfonilo La solución de 2-tiofeno de metilo (50gm, 0.51 mol) en cloroformo se agregó a una solución de ácido sulfónico de cloro (105m1 , 1.53mo1) en cloroformo -5°C a 0°C. Luego, la mezcla de reacción se mantuvo a 0°C durante 3hrs. La masa de reacción cruda se metió lentamente en agua helada, seguido por la extracción con cloroformo (100m1x2). El extracto combinado se lavó con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio de anhidro, se evaporó al vacío para dar 16gm de 5-tiofeno de metilo-2-cloruro de sulfonilo como líquido color café.

PASO 10: Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4. 5-dimetilo-isoxazol-3v1 ) amida.

La solución de 5-tiofeno de metilo-2-cloruro de sulfonilo (16.0gm, 0.081 mol) en (25m1) cloruro de metileno se agregó a la solución 3-amina-4, 5-dimetilisoxazole (6.2gm, 0.055mol ) y dimetilaminapiridina (500 mg) en piridina (40 mi) a 0° C. Al término de la adición, la temperatura de la mezcla de reacción se elevó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 6 hrs. Luego se concentró al vacío, el residuo obtenido se acidificó usando 1 N ácido clorhídrico seguido por la extracción con cloruro de metileno (100 mi x2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución saliina. Luego se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 18 gm de tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilisoxazol-3y1 ) amida como sólido color café.

PASO 11 : Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5 dimetilo-isoxazol-3-v1 )- (2-metoxy-metilo de etoxy )-amida Bajo el flujo de nitrógeno seco y agitando, se agregó hidruro de sodio (3.4gm, 0.07mol, 60% dispersión en aceite mineral) a ?,?-formamida de dimety (40 mi) a 0 C, seguido por la adición de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3y1) amida (16.5gm, 0.060mol). Al terminar la adición, la temperatura de la mezcla de reacción se elevó lentamente a temperatura ambiente agitando durante 30 minutos, luego se volvió a enfriar a O C, seguido por la adición por goteo prudente de cloruro de metilo etoxy metoxy (8.03gm, 0.064mo1) a la mezcla. Al terminar la adición, la temperatura de la mezcla de reacción se elevó lentamente a la temperatura ambiente y se agitó durante 3 hrs. Luego se enfrió a 0 C, luego se le agregó acetato de etilo (90m1) y se agitó durante 20 min, seguido por la adición de (25m1) agua helada. La capa orgánica se separó; la capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (50 mi x 2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina y se secaron sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en una columna de sílice gelatinosa utilizando acetato de etilo: hexano como eluyente para proveer 18.2 gm de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3y1) amida como aceite amarillento.

PASO 12: Síntesis de 3-borono-N- (4. 5-dimetilo-3-isoxazolilo)-N- í(2-metoxy-etoxy) Bajo atmósfera de nitrógeno seco, la solución de (14gm, 0.038mol) 5-metilo-tiofeno-2-ác¡do sulfónico (4, 5 dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida se enfrió a -78 C en tetrahidrofurano (80m1). A esto se agregó lentamente n-litio de butilo (60m1 , 0.097mol, 15% solución en n-hexano). Al termino de la adición la mezcla de reacción se agitó a -78C durante 1 hr, luego se le elevó la temperatura lentamente a 0 C y se agitó durante 30 min. De nuevo se enfrió a -78 C, y se le agregó tri borato de isopropilo (15m1 , 0.062mo1). Al término de la adición, se elevó lentamente la temperatura a 0 C y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hr. Luego se enfrió a -10 C y se le agregó lentamente una solución saturada de cloruro de amonio, seguido por la extracción con acetato de etilo (50 mi x 3). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 15 gm de 3-borono-N-(4,5-dimetilo-3-isoxazolilo)-N- [(2-metoxyetoxy) metilo]-5-metilo-sulfonamida de tiofeno como masa espesa aceitosa.

PASO 13: Síntesis de (4- f 24(4,5-Dimetilo-isoxazol-3-14)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoyl 1 -5-metilo-tiofeno-3-v1 )-3-metilo de etoxy-ester de etilo de ácido benzoico.

A una solución agitada de 4-bromo-3-metilo de etoxy-ester de etilo de ácido benzoico (4gm, 0.014mol) en etano de dimetoxy (50m1) bajo nitrógeno, bis(fosfina de trifenilo)paladio(ll)cloruro (1 gm, 0.0014 mol) se agregó la siguiente adición de una solución acuosa de 2M de carbonato de sodio (4.3gm in 20m1 water). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y luego se calentó a 60°C . A esta mezcla de reacción se agregó por goteo en 45 min. la solución 3-borono-N- (4,5-dimetilo-3-isoxazolilo)-N- [(2-metoxyetoxy) metilo]-5-metilo-sulfonamida de tiofeno (3.1 gm, 0.0076mo1 en 25m1 etano de dimetoxy) y luego se refluljó durante 60 min. Después de una hora se repitió el mismo procedimiento con la adición de 3-borono-N-(4,5-Dimety1 -3-¡soxazoly1 )-N- [(2-metoxy-etoxy) metilo]-5-metilo-sulfonamida de tiofeno (3.1 gm, 0.0076mo1 en 25ml etano de dimetoxy). Al término de la adición, la mezcla de reacción se reflujo durante 4 hrs y se agitó a temperatura ambiente durante 12 hrs. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se diluyó con acetato de etilo (100 mi) y auga. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina. Finalmente la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El compuesto crudo se purificó en una columna de sílice gelatinosa usando 4:1 hexano/acetato de etilo como eluyente para proveer 5.5gm de (4-{24(4,5-dimetilo- isoxazol-3-y1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoyl]-5-metilo-tiofeno-3-y1}-3-metilo de etoxy-ester de etilo de ácido benzoico como una masa aceitosa amarillo pálido.

PASO 14: Síntesis de 3-(2-metilo de etoxy-4-metilo de hidroxy-fenv1)-5-metilo-tiofeno2-ácido sulfónico-(4, 5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-2-metoxy-metilo) amida Hidruro de aluminio de litio (0.7gm, 0.018 mol) se agregó a una solución agitada de tetrahidrofurano (15m1) a 0°C bajo el flujo de nitrógeno seco, seguido por la adición de una solución de (4-{2[(4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoilo]-5-metilo-tiofeno-3-y1 }-3-metilo de metoxy-ester de etilo de ácido benzoico (5.5 gm,0.009 mol ) en 30m1 de tetrahidrofurano . La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante Ihr y luego se elevó la temperatura a temperatura ambiente y se agitó durante 4 hrs., luego se enfrió a 0°C, y se agregó por goteo prudente una solución de hidróxido de sodio 50m1 (Igm disuelto en 100m1 de agua) mientras se mantenía la temperatura a 0°C. Esto fue seguido por la extracción con acetato de etilo (25ml x 2). La capa orgánica se separó y se lavó con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 2.7gm 3-(2-etoxymety1 -4- metilo de hidroxy -fenilo)-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico-(4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-2-metoxy-metilo) amida.

PASO 15: Síntesis de ácido sulfónico de metano 4- ( 24(4, 5-dimetilo-is ox azol-3 v1H2-metoxy- metilo de etoxy)-sulfamov11-5-tiofeno de metilo-3-yll -3-metilo de metoxy-ester de bencilo N-amina de diisopropilo de etilo (2 mi, 0.011 mol) se agregó a una solución de 3-(2-mety etoxyl- 4-metilo de hidroxy-fenilo)-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico-(4, 5-dimetilo-isoxazol3-yl)-2-metoxy-metilo) amida (2.6 gm, 0.0051 mol) en 30m1 de metano de dicloro. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, y luego lentamente se le agregó cloruro de sulfonilo de metano (0.5m1 , 0.0061 mol). Al término de la adición, la mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 3hrs, luego se metió en agúa helada seguido por la extracción con cloruro de metioleno (50m1 x 2). El extracto orgánico combinado se lavó con ácido clorhídrico diluido seguido por lavados con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 2.7gm de ácido sulfónico de metano 4-{2-[(4,5-dimetilo-isoxazol-3y1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoyl]-5-tiofeno de metilo-3-y11-3- metilo de metoxy-ester de bencilo.

PASO 16: Síntesis de 342-metilo de metoxy-4-(4.5.7-trimetv1-2-oxo-2H-L1 6lnaftiridina-l-ilmetilo)-fenilol-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4.5- dimetoxy-isoxazol-3-v1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida A una solución agitada de 4, 5, 7-trimety1 -1 H-[1 ,6]naftiridina-2-uno (0.065gm, 0.0034mo1) in ?,?-formamida de dimetilo ( 10m1) a -15°C bajo el flujo de nitrógeno seco se agregó porción prudente de hidruro de sodio (60% en aceite mineral) (0.25gm , 0.0052mo1 ). Al término de la adición, se volvió a enfriar, luego, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min, luego se volvió a enfriar a 0°C y se agregó por goteo una solución de ácido sulfónico de metano 4- {2-[(4,5-dimetilo-isoxazol-3y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)- sulfamoyl ]-5-tiofeno de metilo-3-yll -3-metilo de metoxy-ester de bencilo (2.1gm,0.0035mmol) en 10m1 de formamida de dimetilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 hrs. para luego diluirse con acetato de etilo (40m1), seguido por 10m1 de agua fría. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó al vacío sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar un compuesto frío, mismo que se purificó por cromatografía de columna sobre una columna de sílice gelatinosa usando hexano: acetato de etilo como un eluyente para proporcionar Igm de 342- metymetoxy1-4-(4,5,7-trimety1-2-oxo-2H41 ,6]naftiridina-l-ilmetilo)-fenyl]-5- metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetoxy-isoxazol-3-yl)-(2-metoxymetilo de etoxy)-amida como una masa aceitosa viscosa.

PASQ17: Síntesis de 342-metoxymetv1-4-f4.5.7-trimetv1-2-oxo-2H11.61naftiridina-1-ilmetilo)-fenv11-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4.5- dimetoxy-isoxazol-3-v1 )-amida A ( 1 .0gm , 1 .46mmol) de 3-[2-metilo de etoxy-4-(4, 5, 7-trimety1 -2-oxo-2H-[1 ,6]naft¡ridina-1-¡lmet¡lo)-feny11 -5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5- dimetoxy-isoxazol-3-y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida se agregó 95% etanol (10m1 ) y 6N ácido clorhídrico acuoso (8m1 ) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se reflujo durante 3 hrs y luego se concentró al vacío y el residuo obtenido se diluyó con agua. El pH de la solución se ajustó a 8 usando una solución saturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (25m1 x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y solución salina, luego se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El compuesto crudo se purificó por cromatografía de columna en una columna de sílice gelatinosa utilizando hexano: acetato de etilo como un eluyente para proporcionar 100mg de 3-[2-metoxymety1-4-(4,5,7-trimety1-2-oxo-2H-[1 ,6]naftiridina-1- ilmetilo)-fenilo]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetoxy-isoxazol-3-y1)- amida.

Fórmula Molecular: C30H32N4°5S2 Peso Molecular: 592.74 1FINMR(DMS0d6): 1.46(s, 3H) 2.11 (s, 3H) 2.40(s, 3H) 2.46(s, 3H) 2.69(s, 311) 2.89(s, 3H) 3.11 (S, 3H) 4.01 (s, 2H) 5.49 (s, 2H) 6.61 (s, 114) 6.68 (s, 11-1) 6.95 (s, 211) 7.16 (s, 1 H) 7.29 (s, 1 H) 10.66(s, 11-1) Espectro de Masa: (Ea+1) 593.1 Ejemplo 17 344-(6-Ety1 -3,4-dimetilo-pira2olo[4,3-c]piridina-1-ilmetilo)-2-metilo-fenilo1-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1)-am¡da PASO 01 : Síntesis de 5-(1 -hidroxtipropilidina)2.2-dimet¡lo-l.3-dioxano-4.6-diono Cloruro de propionilo (35m1 , 0.381 mol) se agregó a una solución de ácido Meldrum's (50gm,00.345mol) en piridina (60m1 , 0.690mo1) y cloruro de metiloeno (200m1) a O C en 30min. y la temperatura de la mezcla de reacción se dejó elevar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hr. La mezcla de reacción se acidificó usando 1 N ácido clorhídrico y se extrajo con cloruro de metioleno (200m1 x 2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 50 gm de 5-(1-propilidina de hidroxy) 2, 2- dimety1 -1 ,3-dioxano-4,6-diono como un sólido cristalino.

PASO 02: Síntesis de 3-Acetilo-6-etilo-2-metilo-1 H-piridina-4-uno Una mezcla de 5-(1-propilidina de hidroxy) 2, 2- dimetilo-1 , 3-dioxano-4, 6-diono (37.8 gm, 0.189 mol) y 4-amina-pent-3-en-2-uno (12.5gm, 0.126mo1) se calentó para reflujar a 120°C durante 2hrs. La mezcla de reacción se enfrió y el compuesto crudo se purificó por cromatografía de columna en una columna de sílice gelatinosa utilizando 10% metanol: acetato de etilo como un eluyente para proporcionar 6gm de 3-Acetilo-6-etilo-2-metilo-1 H-piridina-4-uno como un sólido de color amarillo.

PASO03: Síntesis de 1 (4-cloro-6-etv1-2-metilo-piridina-3-v1) etanono 3-Acetilo-6-etilo-2-metilo-1 H-piridina-4-uno (5 gm, 0.027 mol) se agregó a 10 mi de oxicloruro de fósforo a 0°C. La mezcla de reacción se calentó con agitación a 50°C y se mantuvo a esta temperatura durante 8 hrs., luego se evaporó al vacío y el residuo obtenido se basificó a pH 8 con solución saturada de bicarbonato de sodio, seguido por la extracción con dicloruro de metiloeno (50m1 x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y solución salina y se secaron sobre sulfato de sodio de anhidro y se concentraron para dar 3.2gm de 1-(4-cloro-6-ety1-2-metilo-piridina-3-y1) etanono como un líquido grasoso amarillo PASO 04: Síntesis de 6-etilo-3, 4 dimetilo-1 H-pirazolo , 3-clpiridina 1-(4-Cloro-6-etilo-2-metilo-piridina-3-y1 ) etanono (1.7 gm, 0.0086mol) se disolvió en etanol (20m1) y se agregó hidrato de hidrazina (2.15m1 , 0.038mol. La mezcla de reacción se calentó lentamente para reflujarla y se mantuvo en reflujo durante 4 hrs., luego se evaporó al vacío y el residuo del compuesto crudo se metió en hielo. El sólido obtenido se filtró y succionó seco para proveer Igm de 6-etilo-3, 4 dimet¡lo-1 H-pirazolo [4, 3-c] piridina.

PASO05: Síntesis de (5-metilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo. 5-metilo-isoxazol-3-ilamina (100 gm, 1.019 mol) se disolvió en piridina (200 mi, 2.545 mol) luego se calentó esta mezcla a 0 C. A esta mezcla de reacción se agregó di-tert-dicarbonato de butilo (245 gm, 1.12 mol) en 1 hr. Al término de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 hrs. Luego se concentró a 60-70 C al vacío. El residuo obtenido se disolvió en (500 mi) de acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico diluido seguido por lavados con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar producto crudo. El producto crudo se disolvió en tolueno caliente (200 mi) al quedarse durante 2 hrs a temperatura ambiente, el sólido se cristalizó, mismo que se filtró y se lavó con tolueno frío (50 mi) y se succionó seco para dar (130 gm) de (5-metilo-isoxazol-3-yl)tert de ácido carbámico-ester de butilo.

PASO 06: Síntesis de (4.5-dimetilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo.

Bajo atmósfera de nitrógeno seco (5-metilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo (20 gm, O.IOmol) se disolvió en hexano (150 mi) y se le agregó N, N, ?,'?'-tetra metilo etileno diamina (35 mi, 0.221 mol). Esta mezcla de reacción se enfrió a -78 C. A la mezcla de reacción n-litio de butilo (106 mi, 0.250 mol, 15% solución en hexano) se cargó en 30 minutos manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción a -78 C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hr y se le agregó yoduro de metilo (12 mi, 0.15mol). Al término de la adición, la mezcla de reacción se agitó a -10 C durante 4 hrs. Luego se enfrió con una solución saturada de cloruro de amonio (60 mi). El sólido obtenido se filtró, se lavó con hexano frío (50 mi) y se succionó seco para dar 22 gm de (4,5-dimet¡lo-¡soxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo.

PASO 07: Síntesis de 4.5-dimetilo-isoxazol-3-yl - (4, 5-dimetilo-isoxazol-3-y1) tert de ácido carbámico-ester de butilo (22 gm, 0.1036 mol) se agregó en porción prudente al ácido acético de trifluro (22 mi 0.3108 mol) a 0 C. Al término de la adición, la mezcla de reacción se calentó a 60 C y se agitó durante 2 hrs, luego se enfrió a temperatura ambiente y se basificó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. El producto se extrajo con dicloruro de metiloeno (100 nil x2). La capa orgánica se lavó con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar 9 gm de 4, 5- dimetilo-isoxazol-3-ilamine como sólido amarillo.

PASO 08: Síntesis de 5-tiofeno de metilo-2-cloruro de sulfonilo Se agregó una solución de 2-tiofeno de metilo (50gm, 0.51 mol) en cloroformo a una solución de ácido sulfónico de cloro (105m1 , 1.53mo1) en cloroformo a -5°C a 0°C. La mezcla de reacción se mantuvo a 0°C durante 3hrs y la masa de reacción cruda se metió lentamente en agua helada, seguido por la extracción con cloroformo (100m1x2). El extracto combinado se lavó con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio de anhidro, se evaporó al vacío para dar 16gm de 5-tiofeno de metilo-2-cloruro de sulfonilo como un líquido color café.

PASO 09: Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4. 5-dimetilo-isoxazol-3v1) amida.

Se agregó una solución de 5-tiofeno de metilo-2-cloruro de sulfonilo (16.0gm, 0.081 mol) in (25m1) cloruro de metiloeno cloruro a la solución de 3-amina-4, 5-dimetiloisoxazole (6.2gm, 0.055mo1 ) y dimetiloaminopiridina (500 mg) en piridina (40 mi) a 0o C. Al término de la adición la temperatura de la mezcla de reacción se elevó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 6 hrs. La mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo obtenido se acidificó usando 1 N ácido clorhídrico seguido por la extracción con cloruro de metiloeno (100 mi x2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 18 gm de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetiloisoxazol-3y1 ) amida como sólido color café.

PASO 10: Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4.5 dimetilo-isoxazol-3-v1 )- (2-metoxy-metilo de etoxy)-amida Bajo el flujo de nitrógeno y agitando, hidruro de sodio (3.4gm, 0.07mol, 60% dispersión en aceite mineral ) se agregó a ?,?-formamida de dimetilo (40 mi) a 0 C, seguido por la adición a ello de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3y1 ) amida (16.5gm, 0.060mol). Al término de la adición, la temperatura de la mezcla de reacción se elevó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min., luego se volvió a enfriar a 0 C, seguido por la prudente adición por goteo de cloruro de metilo de etoxy (8.03gm, 0.064mo1 ). Al término de la adición, la temperatura de la mezcla de reacción se elevó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 3 hrs. Luego se enfrió a O C y se le agregó (90m1 ) acetato de etilo y se agitó durante 20 min., seguido por la adición de (25m1) de agua helada. La capa orgánica se separó; la capa acuosa de nuevo se extrajo con acetato de etilo (50 mi x 2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina y se secaron sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en una columna de sílice gelatinosa usando acetato de etilo: hexano como un eluyente para proporcionar 18.2 gm de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3y1) amida como aceite amarillento.

PASO 11 : Síntesis de 3-borono-N- (4, 5-dimetilo-3-isoxazolilo)-N- f(2-metoxy-etoxy) Bajo atmósfera de nitrógeno seco, la solución (14gm, 0.038mol) 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5 dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida en tetrahidrofurano (80m1) se enfrió a -78 C. A esto se agregó lentamente n-litio de butilo (60m1 , 0.097mo1 , 15% solución en n-hexano). Al término de la adición la mezcla de reacción se agitó a -78 C durante 1 hr y luego se elevó lentamente la temperatura a 0 C, luego se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción de nuevo se enfrió a -78 C, y se le agregó tri borato de isopropilo (15m1 , 0.062mo1). Al término de la adición la temperatura se elevó lentamente a 0 C y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hr. Luego se enfrió a -10 C y se le agregó lentamente una solución saturada de cloruro de amonio, seguido por la extracción con acetato de etilo (50 mi x 3). El extracto combinado se lavó con agua y solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 15 gm de 3-borono-N-(4,5-dimetilo-3-isoxazolilo)-N- [(2-metoxyetoxy) metilo]-5-metilo-sulfonamida de tiofeno como masa aceitosa espesa.

PASO 12: Síntesis de (4- ( 2-1 (4,5-dimetilo-isoxazol-3-v1H2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoyl 1 -5-metilo-tiofeno-3-v11-3-metilo-ester de metilo de ácido benzoico A una solución agitada de 4-bromo-3-metilo-ester de metilo de ácido benzoico (4.72gm, 0.0247mo1) en etano de dimetoxy (50m1) bajo nitrógeno, se agregó bis(trifenildeosfina)paladio(ll)cloruro (1.45gm, 0.002mol) seguido por la adición de una solución de 2M de carbonato de sodio acuoso (6.5gm ¡n 30m1 agua). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y luego se calentó a 60°C . A esta mezcla se agregó por goteo prudente una solución de 3-borono-N- (4,5-Dimety1- 3-isoxazolyl )-N- [(2-metoxy-etoxy) metilo]-5-tiofeno de metilo-sulfonamida de tiofeno (5gm, 0.012mol in 25m1 etano de dimetoxy) en 45min y la reacción se reflujo durante 60min. Después de 1 hr se repitió el mismo procedimiento con la adición de 3-borono-N- (4,5-dimety1-3-isoxazoly1)-N-[(2-metoxy-etoxy)mety1]-5-metilo-sulfonamida de tiofeno (5gm, 0.012mol in 25m1 dimetoxy etano) en 45min. La mezcla de reacción se reflujo durante 4 hrs y se agitó a temperatura ambiente durante 12hrs. La mezcla se enfrió y diluyó con acetato de etilo (100m1) y agua, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50m1 x 2). El extracto combinado se lavó con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El compuesto crudo se purficó en columna de sílice gelatinosa usando 4:1 hexano/acetato de etilo como eluyente para proporcionar 9.7gm de (4- {2-[(4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoyli-5-metilotiofeno-3-y1}-3-metilo-ester de metilo de ácido benzóico como masa aceitosa amarillo pálido.

PASQ13: Síntesis de 3-(4-hidroxy mety1-2-metilo-fenv1)-5-metilo-tiofeno-2- ácido sulfónico- (4.5-dimetilo-isoxazol-3-v1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy) amida Hidruro de aluminio de litio (Igm, 0.026 mol) se agregó a una solución agitada de tetrahidrofurano (15m1 ) a 0°C bajo el flujo de nitrógeno, seguido por la adición de (4-121 (4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoy11 -5-metilo-tiofeno-3-y11-3-metilo-ester de metilo de ácido benzóico (9.7gm, 0.019 mol ) en 75m1 de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante Ihr y luego se elevó la temperatura a temperatura ambiente y se agitó durante 4hrs. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, por goteo prudente se agregó una solución de hidruro de sodio (50 mi) (1 gm disuelta en 100m1 agua) mientras se mantenía la temperatura a 0°C. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (25 mi x 2) y la capa orgánica se lavó con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El compuesto crudo se purificó por cromatografía de columna en una columna de sílice gelatinosa utilizando 1 :3 hexa no/acetato de etilo como un eluyente para proporcionar 5.7gm de 3-(4-metilo de hidroxy-2-metildeenilo)-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico-(4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metilo de etoxy metoxy) amida.

PASO 14: Síntesis de ácido sulfónico de metano 4-1 2-1 (4.5-dimetilo-isoxazol-3v1H2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamov1 1-5-tiofeno de met¡lo-3-v1 1-3-metilo-ester de bencilo.

N-amina de diisopropilo de etilo (3 mi, 0.017 mol) se agregó a una solución de 3-(4-metilo de hidroxy-2-metilo-fenilo)-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico-(4,5-Dimetilo-isoxazol-3- y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy) amida (5.7 gm, 0.012 mol) en 40m1 metano de dicloro. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, luego se agregó lentamente cloruro de sulfonilo de metano (1.16m1 ,5 0.014mol). Al término de la adición la mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 3hrs. Luego se metió en agua helada seguido por la extracción con cloruro de metiloeno (50 mi x 2). El extracto combinado se lavó con ácido clorhídrico diluido seguido por lavados con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 6gm de ácido sulfónico de metano 4-{2-[(4,5-dimetilo-isoxazol-3y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoy1]-5-metilotiofeno-3-y11-3-metilo-ester de bencilo.

PAS015: Síntesis de 344-(6-etv1-3.4-dimetilo-pirazolor4.3-clpiridina-1-ilmetilo)-2- metilo-fenilol-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4.5-dimetilo-isoxazol-3-v1 )-(2- metoxy-metilo de etoxy)-amida.

A una solución agitada de 6-etilo-3,4dimetilo-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina (0.59gm,3.5mmol) in ?,?-formamida de dimetilo (5m1) a -15°C bajo el flujo de nitrógeno seco se agregó una porción prudente de hidruro de sodio (60% en aceite mineral) (0.26gm, 5.4mmol). Al término de la adición, a mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. Luego se enfrió a 0°C y se agregó por goteo prudente una solución de ácido sulfónico de metano 4-{2-[(4,5-dimetilo-isoxazol-3y1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoy1]-5-tiofeno de metilo-3-y11 -3-metilo-ester de bencilo (2gm, 3.5mmol) en Sml de N,N- formamida de dimetilo. Luego se agitó a temperatura ambiente durante 24 hrs, después se diluyó con acetato de etilo (40m1 ), seguido por mi de agua fría. La capa orgánica se separó y lavó con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar 2 gm de 344-(6-ety1 -3,4-dimetilo-pirazolo[4,3-c]piridina-1-ilmetilo)-2-met¡lo-fenilo]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-5 3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida como una masa aceitosa viscosa.

PASO 16: Síntesis de 34446- etv1-3 .4- dimetilo-pirazolo Í4.3-C1 piridina-1-ílmetilo)-2- metilo-fenyl 1-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-v1)-amida 344-(6-ety1 -3,4-dimetilo-pirazolo[4,3-c]piridina-1-ilmetilo)-2-metilo-fenilo]-5-metilo-tiofen 2-ác¡do sulfónico (4,5-d¡metilo-¡soxazol-3-yl)-(2-metilo de etoxy metoxy)-am¡da (2gm, 3.13mmol) se agregó 95% etanol (10m1) y 6N de ácido clorhídrico acuoso (8m1) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se reflujó durante 3 hrs., luego se concentró al vacío, y el residuo obtenido se diluyó con agua y el pH de la solución se ajustó a 8 usando una solución saturada de bicarbonato de sodio. Después de que el pH de la solución finalmente se ajustó a 5 con ácido acético, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (25 mi x 2). El extracto orgánico combinado se lavó con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El compuesto crudo se purificó por cromatografía de columna en una columna de sílice gelatinosa usando hexano: acetato de etilo como eluyente para proporcionar 300mg de 3-[4-(6-ety1 -3,4-dimetilo-pirazolo[4,3- c]piridina-1-ilmetilo)-2-metilo-fenilo]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5- dimetilo-isoxazol-3-y1 )-amida Peso Molecular: 549.72 1HNMR(DMSOd6): 1.26(t, J=7.2Hz, 3H) 1.49(s, 3H) 1.93(s, 3H) 2.14(s, 3H) 2.47(s, 3H) 2.63(s, 3H) 2.75-2.81 (m, 5H) 5.49(s, 2H) 6.68 (s, 1 H) 6.89(s, 2H) 7.10 (s, 1 H) 7.37(s, 1 H) 10.80(s, 1 H) Espectro de Masa: (m+ 1) 550.2 Ejemplo 18 -(4,6-Dimety1-3-fenilo-pirazolo[4,3-c]piridlna-1-ilmetilo)-2-metilo-fenilo]-5-metilotiofeno-2- ácido sultánico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida PASO01 : Síntesis de 3-benzoil-2. 6-dimetv1-1 H-piridina-4-uno Una mezcla de 2, 2, 6-trimetilo- [1 , 3] dioxina-4-uno (15 mi, 0.10 mol) y 3-amina-lfenilo- but-2-en-1-uno (5.8 gm, 0.036 mol) se calentó a reflujar a 120°C durante 6hrs. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía de columna sobre sílice gelatinosa, lavando el producto deseado con 10% de metanol y acetato de etilo para dar 2 gm de 3-benzoil- 2, 6- dimety1-1 H-piridina-4-uno PASO 02: Síntesis de (4-cloro-2,6-dimetilo-piridina-3-yl)-fenilo-metanono. 3-Benzo¡l-2, 6-d¡metilo-1 H-piridina-4-uno (2gm, 0.008mo1) se agregó 15ml de oxicloruro de fósforo a 0°C. La mezcla se calentó agitándose a 100°C y se mantuvo así durante 8 hrs. El trabajo se hizo evaporando el oxicloruro de fósforo al vacío. El residuo resultante se basificó a pH 8 con una solución saturada de carbonato de sodio, seguido por la extracción con dicloruro de metiloeno (50m1 x2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina y se secaron sobre sulfato de sodio de anhidro y se concentraron para dar 2gm de (4-cloro-2,6-dimetilo-pirid¡na-3-y1 )-fenilometanone PASO 03: Síntesis de 4.6-dimetv1-3-fenilo-1 H-pirazolor4,3-clpiridina. (4-cloro-2, 6-dimetilo-piridina-3-yl)-metanono de fenilo (2 gm, 0.008 mol) se tomó en etanol (15m1) en donde después se agregaron hidrato de hidracina (3m1 , 0.06mol) y dos gotas de ácido acético. La temperatura de la mezcla de reacción se elevó lentamente para reflujar y así se mantuvo durante 6 hrs. La mezcla de reacción se evaporó completamente al vacío. La masa cruda se metió al hielo y el sólido obtenido se filtró y succionó seco para proporcionar 1.61gm de 4,6-dimety1-3-fenilo-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina.

PASO 04: Síntesis de (5-metilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo. 5-metilo-isoxazol-3-ilamina (100 gm, 1.019 mol) se disolvió en piridina (200 ml,2.545 mol) luego se enfrió esta mezcla a 0 C. A esta mezcla de reacción se agregó en 1 hr di-tert-dicarbonato de butilo (245 gm, 1.12 mol). Al término de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 hrs. Luego se concentró al vacío a 60-70 C. El residuo obtenido se disolvió en (500ml) de acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico diluido seguido por lavados de agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar producto crudo. El producto crudo se disolvió en tolueno caliente (200 mi) y al quedarse así durante 2 hrs a temperatura ambiente el sólido se cristalizó, mismo que se filtró con tolueno frío (50 mi) y se succionó seco para dar (130 gm) de (5-metilo-isoxazol-3-yl)tert de ácido carbámico-ester de butilo.

PASO 05: Síntesis de (4.5-dimetilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo.

Bajo atmósfera de nitrógeno seco (5-metilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo 10 (20 gm, O.IOmol) se disolvió en hexano (150 mi) y se le agregó N, N, ?,'?'-tetra diamina de etileno de metilo (35 mi, 0.221 mol ). Esta mezcla de reacción se enfrió a -78 C. A la mezcla de reacción n-litio de butilo (106 mi, 0.250 mol, 15% solución en hexano) se le cargó en 30 minutos manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción a -78 C. Se agitó durante 1 hr y se le agregó yoduro de metilo (12 mi, 0.15mol). Al término de la adición, la mezcla de reacción se agitó a -10 C durante 4 hrs. Luego se enfrió con solución saturada de cloruro de amonio (60 mi). El sólido obtenido se filtró, se lavó con hexano frío (50 mi) y se succionó seco para dar 22 gm de (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo.

PASO06: Síntesis de 4.5-dimetilo-isoxazol-3-yl -amina. (4, 5-dimetilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo (22 gm, 0.1036 mol) se agregó prudentemente al ácido acético de trifluro (22 mi 0.3108 mol) a 0 C. Al término de la adición, la mezcla de reacción se calentó a 60 C y se agitó durante 2 hrs. Se enfrió a temperatura ambiente y se basificó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se basificó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. El producto se extrajo con dicloruro de metiloeno (100 mi x2). La capa orgánica se lavó con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar 9 gm de 4, 5- dimetilo-isoxazol-3-ilamina como sólido amarillo.

PASO 07: Síntesis de 5-metilo tiofeno-2-cloruro de sulfonilo Una solución de 2-tiofeno de metilo (50gm, 0.51 mol) en cloroformo se agregó a una solución de ácido sulfónico de cloro (105m1 , 1.53mo1) en clordeoiin a -5°C a 0°C. La mezcla de reacción se mantuvo a 0°C durante 3hrs. La masa cruda de reacción lentamente se metió a agua helada, seguido por la extracción con cloroformo (100m1x2). El extracto combinado se lavó con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio de anhidro y se evaporó al vacío para dar 16gm de 5-tiofeno de metilo-2- cloruro de sulfonilo como un líquido color café.

PASO 08: Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dímetílo-isoxazol-3v1) La solución de 5-tiofeno de metilo-2-cloruro de sulfonilo cloruro (16.0gm, 0.081 mol) en (25m1) cloruro de metiloeno se agregó a la solución de 3-amina-4, 5-dimetiloisoxazole (6.2gm,0.055mo1 ) y dimetiloaminopiridina (500 mg) en piridina (40 mi) a 0° C. Al término de la adición, la temperatura de la mezcla de reacción se elevó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 6 hrs. La mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo obtenido se acidificó usando 1 ácido clorhídrico seguido por la extracción con cloruro de metiloeno (100 mi x2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 18 gm de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetiloisoxazol-3y1 ) amida como sólido color café.

PASO 09: Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5 dimetilo-isoxazol-3-v1 )- (2-metoxy-metilo de etoxyVamida Bajo el flujo de nitrógeno seco y agitando, a hidruro de sodio (3.4gm, 0.07mol, 60% dispersión en aceite mineral ) se agregó ?,?-formamida de dimetilo (40 mi) a 0 C, seguido por la adición de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3y1 ) amida (16.5gm, 0.060mol). Al término de la adición, la temperatura de la mezcla de reacción lentamente se elevó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se volvió a enfriar a 0 C, seguido por la adición por goteo prudente de cloruro de metilo de etoxy (8.03gm, 0.064mo1). Al término de la adición, la temperatura de la mezcla de reacción lentamente se elevó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 hrs. Luego se enfrió a 0 C, se le agregó (90m1) de acetato de etilo y se agitó durante 20 minutos, seguido por la adición de agua helada (25m1). La capa orgánica se separó; la capa acuosa de nuevo se extrajo con acetato de etilo (50 mi x 2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina y se secaron sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en una columna de sílice gelatinosa usando acetato de etilo: hexano como eluyente para proporcionar 18.2 gm de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3y1) amida como aceite amarillento.

PASO 10: Síntesis de 3-borono-N- (4. 5-dimetv1-3-isoxazolv1)-N- r(2-metoxy-etoxy) metilol-5-metilo-sulfonamida de tiofeno Bajo atmósfera de nitrógeno seco, la solución de (14gm, 0:038mo1) 5-metilo-tiofeno5 2-ácido sulfónico (4, 5 dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida en tetrahidrofurano (80m1) se enfrió a -78 C. A esta se agregó lentamente n-litio de butilo (60m1 , 0.097mo1 , 15% solución en n-hexano). Al término de la adición, la mezcla de reacción se agitó a -78 C durante 1 hr, luego se elevó lentamente la temperatura y se agitó durante 30 minutos. De nuevo se enfrió a -78 C, y luego se le agregó tri borato de isopropilo. Al término de la adición la temperatura se elevó lentamente a 0 C y se agitó durante 1 hr. Después se enfrió la mezcla de reacción a -10 C y una solución saturada de cloruro de amonio se le agregó lentamente, seguido por la extracción con acetato de etilo (50 mi x 3). El extracto combinado se lavó con agua y solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 15 gm de 3-borono-N-(4,5-dimetilo-3-isoxazolilo)-N- [(2-metoxyetoxy) metilo]-5-metilo-sulfonamida de tiofeno como masa aceitosa espesa.

PASO 11 : Síntesis de (4-f24(4,5-dimetilo-isoxazol-3-v1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)- 20 sulfamoyl 1-5-metilo-tiofeno-3-v1 1 -3-metilo-ester de metilo de ácido benzoico A una solución agitada de 4-bromo-3-metilo-ester de metilo de ácido benzoico (4.72gm, 0.0247mo1) en etano de dimetoxy (50m1) bajo nitrógeno, se agregó bis(trifenildeosfina)paladio(ll)cloruro (1.45gm, 0.002mol) seguido por la adición de una solución acuosa de 2M de carbonato de sodio (6.5gm in 30m1 agua). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10min, luego se calentó a 60°C. A esta solución se agregó por goteo prudente 3-borono-N- (4,5- dimety1-3-isoxazoly1 )-N- [(2-metoxy-etoxy) metilo]-5-metilo-sulfonamida de tiofeno (5gm, 0.012mol in 25m1 etano de dimetoxy) en 45 minutos, luego se reflujo durante 60min. Después de 1 hr se repitió el mismo procedimiento con la adición de 3-borono-N- (4,5-dimetilo-3-isoxazolilo)-N- [(2-metoxyetoxy) metilo]-5-metilo-sulfonamida de tiofeno (5gm, 0.012mol in 25ml etano de dimetoxy) en 45 min. La mezcla de reacción se reflujo durante 4hrs, luego se agitó a temperatura ambiente durante 12hrs. La mezcla se enfrió y diluyó con acetato de etilo (100m1 ) y agua, las capas orgánicas se separaron, la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (50m1 x 2). El extracto combinado se lavó con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El compuesto crudo se purificó en una columna de sílice gelatinosa usando 4:1 hexano/acetato de etilo como eluyente para proporcionar 9.7gm de (4-124(4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)- sulfamoyli-5-metilo-tiofeno-3-y1}-3-metilo-ester de metilo de ácido benzoico como masa aceitosa amarillo pálido.

PASO 12: Síntesis de 3-(4-metv hidroxy1 -2-metilo-fenv1)-5-metilo-tiofeno-2- 20 ácido sulfónico-(4,5-Dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy) amida Hidruro de aluminio de litio (1 gm, 0.026 mol) se agregó a una solución agitada de tetrahidrofurano (15m1) a 0°C bajo el flujo de nitrógeno, seguido por la adición de (4-12-[(4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoyl]-5-metilo-tiofeno-3-yl}-3-metilo-ester de metilo de ácido benzoico (9.7gm,0.019 mol ) en 75m1 de tetrahidrofurano . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante Ihr, luego se elevó la temperatura a temperatura ambiente y se agitó durante 4hrs. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, y una solución de hidróxido de sodio (50 mi) (1 gm disuelta en 100m1 de agua) se agregó por goteo prudente mientras se mantuvo la temperatura a 0°C, seguido por la extracción con acetato de etilo (25 mi x 2). La capa orgánica se lavó con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El compuesto crudo se purificó en una columna de sílice gelatinosa usando 1 :3 hexano/acetato de etilo como eluyente para proporcionar 5.7gm de 3-(4-metilo de hidroxy-2-fenilo de metilo)-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico-(4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metilo de etoxy de etoxy) amida.

PASO 13: Síntesis de ácido sulfónico de metano 4-(24(4,5-dimetilo-isoxazol-3v1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamov11 -5-tiofeno de metilo-3-yll-3-metilo-ester de bencilo, N-amina de diisopropilo de etilo (3 mi, 0.017 mol) se agregó a una solución de 3-(4-metilo de hidroxy-2-metilo-fenilo)-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico-(4,5-dimetilo-isoxazol-3- yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy) amida (5.7 gm, 0.012 mol) en 40m1 de metano dicloro. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, luego, lentamente se agregó cloruro de sulfonilo de metano (1.16m1 , 0.014mol). Al término de la adición la mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 hrs. Luego se metió a agua con hielo seguido por la extracción con cloruro de metiloeno (50 mi x2). El extracto combinado se lavó con ácido clorhídrico diluido seguido por lavados con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 6gm de ácido sulfónico de metano 4-{24(4,5-dimetilo-isoxazol-3y1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoy1]-5-tiofeno de metilo-3-yll - 3-metilo-ester de bencilo.

PASO 14: Síntesis de 3-14-(4.6-dimetv1-3-fenilo-pirazolor4.3-clpiridina-1-ilmetv1)-2- metilo-fenyl 1-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4.5-dimetilo-isoxazol-3-v1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida.

A una solución agitada de 4,6-dimetilo-3-fenilo-1 11 -pirazolo[4,3-c]piridina (749 mg, 3.5mmol) en formamida de dimetilo (15m1) a -15°C bajo nitrógeno, se agregó hidruro de sodio (60% en aceite mineral) (0.24gm, 5mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se mantuvo durante 30 min. Se volvió a enfriar a 0°C y se agregó por goteo prudente una solución de ácido sulfónico de metano 4-12-[(4,5-dimetilo-isoxazol-3y1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoy1]-5-tiofeno de metilo-3-y11 -3-metilo-ester de bencilo (2gm, 3.5mmol) en 10m1 de ?,?-formamida de dimetilo y se agitó a temperatura ambiente durante 24hrs. Luego, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (40m1 ), seguido por 10m1 de agua fría. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para proveer crudo 2.2gm de 344-(4,6-Dimety1 -3-fenilo-pirazolo[4,3-c]piridina-1 -ilmetilo)-2-metilo-fenilo]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida como masa aceitosa viscosa.

PASO 15: Síntesis de 3-(4.6-dimetv1 -3-fenilo-pirazolo14,3-clpiridina-1 -ilmetilo)-2-metilo-fenilol-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimet¡lo-isoxazol-3-yl)-amida A (2.2gm, 2.95mmol) de crudo 3-(4,6-Dimetilo-3-fenilo-pirazolo [4,3-c] piridina-1- ¡lmetilo)-2-metilo-fenyl ]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida se agregó etanol (10m1) y 6N ácido clorhídrico acuoso (8m1 ) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 3hrs, luego se concentró al vacío. El residuo obtenido se diluyó con agua y el pH de la solución se ajustó a 8 usando una solución saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (25 mi x 3) y el extracto orgánico combinado se lavó con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El compuesto crudo se purificó en una columna de sílice gelatinosa usando 1 :1 hexano/acetato de etilo como eluyente para proporcionar 300mg de 3-(4,6-dimety1-3-fenilo-pirazolo[4,3-c]piridina-1-¡lmetilo)-2-metildeenilo]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1 )-amida.

Fórmula Molecular: C32H31 N5°3S2 Peso Molecular: 597.76 1HNMR(DMSOd6): 1.46(s, 3H) 1.93(s, 3H) 2.1 1 (s, 3H) 2.47(s, 3H) 2.48(s, 3H) 2.55(s, 3H) 5.63(s, 2H) 6.69 (s, 1 H) 6.89-6.91 (m, 1 H) 6.98-7.00(m, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.50-7.68(m, 6H) 10.75(8, 1 H) Espectro de Masa: (m+i) 598.2 Ejemplo 19 344-(5,7-Diety1-2-oxo-2H41 ,6]naftirid¡na-1-ilmetilo)-2-met¡lo-fen¡lo]-5-met¡lotiofeno-2-ác¡d sulfónico(4,5-d¡met¡lo-isoxazol-3y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)amida.

PASO 01 : Síntesis de (5-metilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo. 5-metilo-isoxazol-3-ilamina (100 gm, 1.019 mol) se disolvió en piridina (200 ml,2.545 mol) luego, esta mezcla se enfrió a 0 C. A esta mezcla de reacción se agregó di-tert-dicarbonato de butilo (245 gm, 1.12 mol) en 1 hr. Al término de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 hrs. Luego, se concentró a 60-70 C al vacío. El residuo obtenido se disolvió en (500ml) de acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico diluido seguido por lavados de agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar producto crudo. El producto crudo se disolvió en tolueno caliente (200 mi) y al quedarse así durante 2 hrs a temperatura ambiente, el sólido se cristalizó, mismo que se filtró, se lavó con tolueno (50 mi) y se succionó seco para dar (130 gm) de (5-metilo-isoxazol-3-yl)tert de ácido carbámico-ester de butilo.

PASO 02: Síntesis de (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo.

Bajo la atmósfera de nitrógeno seco (5-metilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo (20 gm, 0.10mol) se disolvió en hexano (150 mi) y se le agregó N, N, ?,'?'-tetra diamina de etileno de metilo (35 mi, 0.221 mol). Esta mezcla de reacción se enfrió a -078 C. A la mezcla de reacción se cargó en 30 minutos n-litio de butilo (106 mi, 0.250 mol, 15% solución en hexano) manteniendo la temperatura a -78 C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hr y se le agregó yoduro de metilo (12 mi, 0.15mol). Al término de la adición, se agitó a -10 C durante 4 hrs. Luego se enfrió con la solución saturada de cloruro de amonio (60 mi). El sólido obtenido se filtró, se lavó con hexano frío (50 mi) y se succionó seco para dar 22 gm de (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo.

PASO 03: Síntesis de 4.5-dimetilo-isoxazol-3-yl -amina. (4, 5-dimetilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo (22 gm, 0.1036 mol) en porción prudente se agregó a ácido acético de trifluro (22 mi 0.3108 mol) a 0 C. Al término de la adición, la mezcla de reacción se calentó a 60 C y se agitó durante 2 hrs. Luego se enfrió a temperatura ambiente y se basificó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. El producto se extrajo con dicloruro de metiloeno (100 mi x2). La capa orgánica se lavó con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar 9 gm de 4, 5- dimetilo-isoxazol-3- ilamina como sólido amarillo.

PASO 04: Síntesis de 5-tiofeno de metilo-2-cloruro de sulfonilo Una solución de 2-tiofeno de metilo (50gm, 0.51 mol) en cloroformo se agregó a una solución de ácido sulfónico de cloro (105m1 , 1.53mol) en cloroformo a -5°C a 0°C. Luego, la mezcla de reacción se mantuvo a 0°C durante 3hrs. La masa cruda de reacción se metió lentamente en auga helada, seguido por la extracción con cloroformo (100m1x2). El extracto combinado se lavó con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio de anhidro y se evaporó al vacío para dar 16gm de 5-tiofeno de metilo-2-cloruro de sulfonilo como un líquido color café.

PASO 05: Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3v1) amida.

La solución de 5-tiofeno de metilo-2-cloruro de sulfonilo (16.0gm, 0.081 mol) en (25m1) cloruro de metioleno se agregó a la solución de 3-amina-4, 5-dimetiloisoxazole (6.2gm, 0.055mo1 ) y dimetiloaminapiridina (500 mg) en piridina (40 mi) a 0o C. Al término de la adición, la temperatura de la mezcla de reacción se elevó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 6 hrs. Luego se concentró al vacío, el residuo obtenido se acidificó usando 1 N de ácido clorhídrico seguido por la extracción con cloruro de metiloeno (100 mi x2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 18 gm de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetiloisoxazol-3y1) amida como sólido color café.

PASO 06: Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4.5 dimetilo-isoxazol-3-vD- (2-metoxy-metilo de etoxy)-amida Bajo el flujo de nitrógeno seco y agitando, hidruro de sodio (3.4gm, 0.07mol, 60% dispersión en aceite mineral ) se agregó a ?,?-founamida de dimetilo (40 mi) a 0 C, seguido por la adición de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3y1) amida (16.5gm, 0.060mol). Al término de la adición, la temperatura de la mezcla de reacción se elevó lentamente y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se volvió a enfriar a 0 C, seguido por la adición por goteo prudente de cloruro de etoxy metilo de etoxy (8.03gm, 0.064mo1 ). Al término de la adición, la temperatura de la mezcla de reacción se elevó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 3 hrs. Luego se enfrió 0 C y se le agregó (90m1) de acetato de etilo y se agitó durante 20 min., seguido por la adición de (25m1) agua helada. La capa, orgánica se separó, la capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (50 mi x 2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina y se secaron sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en una columna de sílice gelatinosa usando acetato de etilo: hexano como eluyente para proporcionar 18.2 gm de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3y1 ) amida como aceite amarillento.

PASO 07: Síntesis de 3-borono-N- (4, 5-dimetilo-3-isoxazolilo)-N- í(2-metoxy-etoxy) Bajo atmósfera de nitrógeno seco, la solución de (14gm, 0.038mol) 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5 dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida en tetrahidrofurano (80m1) se enfrió a -e C. A esto se agregó lentamente n-litio de butilo (60m1 , 0.097mol, 15% solución en n-hexano). Al término de la adición la mezcla de reacción se agitó a -78 C durante 1 hr y luego la temperatura de la mezcla de reacción se elevó lentamente a 0 C, se agitó durante 30 min. De nuevo se enfrió a -78 C, y luego se le agregó tri borato de isopropilo (15m1 , 0.062mo1). Al término de la adición la temperatura se elevó lentamente a 0 C y se agitó durante 1 hr. Luego se enfrió a -10 C y se le agregó lentamente una solución saturada de cloruro de amonio, seguido por la extracción con acetato de etilo (50 mi x 3). El extracto combinado se lavó con agua y solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 15 gm de 3-borono-N-(4,5-dimetilo-3-isoxazolilo)-N- [(2-etoxy de metoxy) metilo]-5-metilo-sulfonamida de tiofeno como masa aceitosa espesa.

PASO 08: Síntesis de (4-( 2-1 (4,5-dimetilo-isoxazol-3-v1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-5sulfamoy11 -5-metilo-tiofeno-3-v11 -3-metilo-ester de metilo de ácido benzoico.

A una solución agitada de 4-bromo-3-metilo-ester de metilo de ácido benzoico (4.72gm, 0.0247mol) en etano de dimetoxy (50m1) bajo nitrógeno se agregó bis(trifenildeosfina)paladio(ll)cloruro (1.45gm, 0.002mol), seguido por la adición de una solución de 2M carbonato de sodio acuoso (6.5gm en 30m1 agua). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10min y luego se calentó a 60°C . A esta mezcla se agregó por goteo prudente en 45 minutos 3-borono-N- (4,5-Dimety1- 3-isoxazoly1)-N-[(2-metoxy-etoxy) metilo]-5-metilo-sulfonamida de tiofeno (5gm, 0.012mol en 25m1 etano de dimetoxy) luego se reflujo la reacción durante 60min. Después de 1 hr se repitió el mismo procedimiento con adición de 3-borono-N- (4,5-dimetilo-3-isoxazolilo)-N- [(2-metoxy-etoxy) metilo]-5- metilo-sulfonamida de tiofeno (5gm, 0.012mol en 25ml etano de dimetoxy) en 45min. La mezcla de reacción se reflujo durante 4hrs y se agitó a temperatura ambiente durante 12 hrs, luego se enfrió y diluyó con acetato de etilo (100m1) y agua. Las capas orgánicas se separaron, la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (50m1 x 2) y los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El compuesto crudo se purificó en una columna de sílice gelatinosa usando 4:1 hexano/acetato de etilo como eluyente para proporcionar 9.7gm de (4{ 2-[(4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoyl]-5-tiofeno de metilo-3-y11-3-metilo-ester de metilo de ácido benzoico como una masa aceitosa amarillo pálido.

PASO 09: Síntesis de 3-(4-metv de hidroxyl -2-metilo-fenv1 )-5-metilo-tiofeno-2- ácido sulfónico-(4,5-Dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy) amida Hidruro de aluminio de litio (Igm, 0.026 mol) se agregó a una solución agitada de tetrahidrofurano (15m1 ) a 0°C bajo el flujo de nitrógeno, seguido por la adición de (4-{2- [(4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoyl]-5-tiofeno de metilo-3-y1}-3-metilo-ester de metilo de ácido benzoico (9.7gm,0.019 mol ) en 75m1 de tetrahidrofurano . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante Ihr y luego se elevó la temperatura a temperatura ambiente y se agitó durante 4hrs. Luego, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C, y se agregó por goteo prudente una solución de hidróxido de sodio (50 mi) (1 gm disuelta en 100m1 de agua) mientras se mantuvo la temperatura a 0°C. A esto siguió la extracción con acetato de etilo (25 mi x 2) y la capa orgánica se lavó con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El compuesto crudo se purificó en una columna de sílice gelatinosa usando 1 :3 hexano/acetato de etilo como eluyente para proporcionar 5.7gm de 3-(4-mety de hidroxyl -2-metilo-feny1 )-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico-(4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy) amida PASO 10: Síntesis de ácido sulfónico de metano 4-(2-1(4,5-dimetilo-isoxazol-3v1)-(2-metoxy-metilo de etoxyVsulfamoyl 1-5-tiofeno de metilo-3-v11-3-metilo-ester de bencilo.

Se agregó N-amina de diisopropilo de etilo (3 mi, 0.017 mol) a una solución de 3-(4-metilo de hidroxy-2-metilo-fenilo)-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico-(4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy) amida (5.7 gm, 0.012 mol) en 40m1 de metano dicloro. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, luego se agregó lentamente cloruro de sulfonilo de metano (1.16m1 , 0.014mo1). Al término de la adición la mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 3hrs. Luego se metió en agua helada seguido por la extracción con cloruro de metiloeno (50ml x 2). El extracto combinado se lavó con ácido clorhídrico diluido seguido por lavados con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 6gm ácido sulfónico de metano 4-{2- [(4,5-dimetilo-isoxazol-3y1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoy1]-5-tiofeno de metilo-3-yl}-3-metilo-ester de bencilo.

PASO 11 : Síntesis de 3- (4-(5.7-dietv1-2-oxo-2H- -1.6inaftiridina-1-ilmetilor2- metilo-fenyl 1 -5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico(4,5-dimetilo-isoxazol-3v1)-(2- metoxy-metilo de etoxy)amida A una solución agitada .de 5,7-dietilo-11-1- [1 ,6] naftiridína-2-one (0.74gm, 3.5mol) en formamida de dimetilo (10m1) a -15°C bajo el flujo de nitrógeno seco se agregó porción prudente de hidruro de sodio (60% en aceite mineral) (260mg, 5.4mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se mantuvo durante 30min. Luego se volvió a enfriar a 0°C y una solución de ácido sulfónico de metano 4-{2-[(4,5- dimetilo-isoxazol-3y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)- sulfamoyl 1 -5-metilo-tiofeno-3-y11-3-metilo-ester de bencilo (2 gm, 3.5 mmol) en (10m1) ?,?-formamida de dimetilo se agregó a goteo prudente, luego se agitó a temperatura ambiente durante 24hrs. La capa orgánica se separó y lavó con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío. El compuesto crudo se purificó en una columna de sílice gelatinosa usando hexano: acetato de etilo como eluyente para proporcionar 1.6 gm de 344-(5,7-diety1-2-oxo-2H41 ,6]naftir¡d¡na-1-ilmetilo)-2-metilo-fenilo]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico(4,5-dimetilo-isoxazol-3yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)amida como una masa aceitosa viscosa.

PASO 12: Síntesis de 344-(5.7-dietv1 -2-oxo-2H- f 1.61 naftiridina-l-¡lmetilo)-2- metilo-fenilol-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico(4,5-dimetilo-isoxazol-3y1)-amida A 3-[4-(5,7-dietilo-2-oxo-2H1 1 ,6}naftiridina-1-ilmetilo)-2-metilo-fenilo]-5-tiofeno de metilo-2-ácido sulfónico(4,5-dimetilo-isoxazol-3y1)-(2-metoxy-metypamida de etoxy (1.6gm, 2.40mmol) se agregó etanol (10m1) y 6N ácido clorhídrico acuoso (8m1 ) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se reflujo durante 3 hrs, luego se concentró al vacío y el residuo obtenido se diluyó con agua. El pH de la solución se ajustó a 8 usando una solución saturada de bicarbonato de sodio. Luego, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (25 mi x2) y los extractos orgánicos combinandos se lavaron con agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El compuesto crudo se purificó por cromatografía de columna en una columna de sílice gelatinosa usando 1 :1 hexano/acetato de etilo como eluyente para proporcionar 200mg de 344-(5,7-diety1-2-oxo-2H41 ,6]naftiridina-1-ilmetilo)-2-fenilo de metilo]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico(4,5-dimetilo-isoxazol-3y1 )-(2-metilo de etoxy de etoxy)amida Fórm u la Molecular:c30H32N4°4s2 Peso Molecular: 576.74 11-1 NMR(DMS0d6): 1.20(t, J=7.6Hz, 3H) 1.25(t, J=7.6Hz, 3H) 1.46(s, 3H) 1.92(s, 3H) 2.10(s, 3H) 2.47(s, 3H) 2.70-2.76(m, 2H) 3.04-3.10(m, 2H) 5.46(s, 2H) 6.70-6.74(m, 2H) 6.85-6.87(m, 1 H) 6.91-6.92(m, 1 H) 7.14-7.16(m, 211) 8.22-8.25(m, 1 11) 10.62(s, 1 H) Espectro de Masa: (m+1) 577.2 Ejemplo 20 4^ -[2-(4,5<ÉTnetilc^ de etoxy benciloxy}-2-etilo-quinolina-6-ácido caroxílico.

PASO 01 : Síntesis de 4f1 -metoxycarbonilmetilo-propilideneaminai-ester de etilo de ácido benzoico p-ester de etilo de acido benzoico de amina (25gm,0.15 mol) se agregó a una solución de acetato de propionilo de metilo (24gm, 0.18mol ) en tolueno (200m1) seguido por la adición de ácido acético (0.1 m1). Después, la mezcla de reacción se reflujo durante 24 hrs con eliminación continua de agua con la ayuda de un aparato rígido (deán stark apparatus). Luego se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre columna de sílice gelatinosa, usando acetato de etilo: hexano como eluyente para dar 3.0 gm de 4-[1-metoxycarbonilmetilo-propylideneamina]-ester de etilo de ácido benzoico como aceite.

PASO 02: Síntesis de 2-etilo-4-oxo-1 , 4-dihidro-quinolina-6-ester de etilo de ácido carboxílico 4[1-metoxycarbonilmetilo-propilideneaminol-ester de etilo de ácido benzóico (3.0g, 0.012mol) se agregó a éter de difenilo (15m1) y la mezcla de reacción se agitó y calentó a 250 °C durante 3 hrs. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se le agregó (250m1) de hexano y enfrió a 15°C. El producto cristalizado se filtró al vacío, se lavó con (100m1 ) de hexano y se succionó seco para dar 450mg de 2-ety1 -4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolina-6-ester de etilo de ácido carboxílico como sólido cristalino.

PASO 03: Síntesis de 4-bromo-3-bromometilo-ester de etilo de ácido benzoico. Síntesis de 4-bromo-3-bromometilo-ester de etilo de ácido benzoico se llevó a cabo igual que el paso 02 del Ejemplo 01 .

PASO 04: Síntesis de 4-Bromo-3-metilo de etoxy-ester de etilo de ácido benzoico Síntesis de 4-Bromo-3-metilo de etoxy-ester de etilo de ácido benzoico se llevó a cabo igual que el PASO 05 del Ejemplo 16.

PASO 05: Síntesis de (5-metilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo.

Síntesis de (5-metilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo se llevó a cabo igual que el PASO 04 del Ejemplo 01.

PASO 06: Síntesis de (4. 5-dimetilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo. Síntesis de (4, 5-dimetilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo se llevó a cabo igual que el PASO 05 del Ejemplo 01.

PASO 07: Síntesis de 4. 5-dimetilo-isoxazol-3-ilamina. Síntesis de 4, 5-dimetilo-isoxazol-3-ilamina se llevó a cabo igual que el PASO 06 de Ejemplo 01.

PASO 08: Síntesis de 5-tiofeno de metilo-2-cloruro de sulfonilo Síntesis de 5-tiofeno de metilo -2-cloruro de sulfonilo se llevó a cabo igual que el PASO 07 del Ejemplo 01.

PASO 09: Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4. 5-dimetilo-isoxazol-3v1) amida. Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3y1 ) amida se llevó a cabo igual que el PASO 08 del Ejemplo 01.

PASO 10: Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5 dimetilo-isoxazol-3-v1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5 dimetilo-isoxazol-3-y1 )-(2- 10 metoxy-metilo de etoxy)-amida se llevó a cabo igual que el PASO 09 del Ejemplo 01.

PASO 11 : Síntesis de 3-borono-N- (4, 5-dimetilo-3-isoxazolilo)-N- 1 (2-metoxy-etoxy) metilol-5-metilo-sulfonamida de tiofeno Síntesis de 3-borono-N- (4, 5-dimetilo-3-isoxazolilo)-N- [(2-metoxy-etoxy) metilo]-515 metilo-sulfonamida de tiofeno se llevó a cabo igual que el PASO 10 del Ejemplo 01.

PASO 12: Síntesis de (4^2-^4. 5-dimetilo-isoxazol-3-v1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoyl 1 -5-metilo-tiofeno-3-v1 1 -3-metilo de etoxy-ester de etilo de ácido benzoico A una solución agitada de 4-bromo-3-metilo de etoxy-ester de etilo de ácido benzóico (2.25 gm,8.2mmol) en etano de dimetoxy (25m1) bajo nitrógeno se agregó bis(trifenildeosfina)paladio(ll)cloruro (522mg, 0.7mmol) seguido por la adición de 2M de carbonato de sodio acuoso (2.62gm en 13m1 agua). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10min y luego se calentó a 60°C . A ésta se le agregó por goteo prudente la solución de 3-Borono-N- (4,5-dimetilo-3-isoxazolilo)-N- [(2-metoxy-etoxy) metilo]-5-metilo-sulfonamida de tiofeno (1.5 gm, 3.7mmol in 25m1 etano de dimetoxy) en 45min y la reacción se reflujo durante 60min. Después de 1 hr se repitió lo mismo con la adición de 3-Borono-N- (4,5-dimetilo-3-isoxazolilo)-N- [(2-metoxy-etoxy) metilo]-5-sulfonamida de tiofeno de metilo (1.5 gm, 3.7mmol en 25ml etano de dimetoxy) en 45min, la mezcla de reacción se reflujo durante 4hrs y se agitó a temperatura ambiente durante 12hrs, luego se diluyó con acetato de etilo 100m1 y agua, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina. Se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El compuesto crudo se purificó por cromatografía de columna en un sílice gelatinoso para dar 2.8gm de (4-{2-[(4, 5-oxazol de dimetiloi— 3-y1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoy11-5-metilo-tiofeno-3 -yl } -3- metilo de etoxy-ester de etilo de ácido benzoico como masa aceitosa amarillo pálido.

PASO 13: Síntesis de 3-(2-metilo de etoxy-4-hidroxy metilo-fenilo)-5-metilo-tiofeno2-ácido sulfónico-(4, 5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-2-metoxy-metilo) amida Síntesis de 3-(2-metilo de etoxy-4-hidroxy metilo-fenilo)-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico-(4, 5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-2-metoxy-metilo) amida se llevó a cabo igual que el PASO 12 del Ejemplo 01.

PASO 14: Síntesis de ácido sulfónico de metano 4424(4, 5-dimetilo-isoxazol-3y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamov11-5-metilotiofeno-3-v11 -3-metilo de metoxy -ester de bencilo. Síntesis de ácido sulfónico de metano 4-{ 2-[(4, 5-dimetilo-isoxazol-3y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoy11 -5-metilotiofeno-3-y11 -3-metilo de metoxy-ester de bencilo se llevó a cabo igual que el PASO 13 del Ejemplo 01.

PASO 15: Síntesis de 4-(4- 2-((4.5-dimetilo-isoxazol-3-v1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoyl 1 -5-metilo-tiofeno-3-v1 1 -3-metilo de etoxy-benziloxy)-2-etilo-quinolina-6-ester de etilo de ácido carboxílico A una solución agitada de 2-Etilo-4-oxo-1 , 4-dihídro-quinolina-6-ester de etilo de ácido carboxílico (450mg, 1.8mmol) en formamida de dimetilo (10m1) a 0°C bajo nitrógeno se agregó porción prudente de hidruro de sodio (60% en aceite mineral) (130mg, 2.7mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se mantuvo durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y una solución de ácido sulfónico de metano 4421 (4,5- dimetilo-isoxazol-3y1 )-(2-metoxy-metyp etoxy-sulfamoy1]-5-tiofeno de metilo-3-y11- 3-metilo de metoxy-ester de bencilo (Igm, 1.8mmol) en (10m1) ?,?-formamida de dimetilo se agregó por goteo prudente a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 24 hrs. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (30m1), seguido por 10m1 de agua fría, la capa orgánica se lavó con agua y solución salina, luego se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar crudo de Igm de 4-(4-12-[(4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1 )-(2-metoxy-Metyp de etoxy-sulfamoy1]-5-metilo-tiofeno-3-y11 -3-metilo de etoxy-benciloxy)-2-etiloquinolina-6-ester de etilo de ácido carboxílico como una masa aceitosa viscosa.

PASO 16: Síntesis de 4-(4-[2-(4. 5-dimetilo-isoxazol-3-ilsulfamov1)-5-metilo-tiofeno-3-v1 1 -3-metilo de etoxy-benciloxy1 -2-etilo-quinolina-6-ester de etilo de ácido carboxílico.

A 1.0gm de 4-(4-{ 24(4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)- sulfamoyl ]-5-metilo-tiofeno-3-y11 -3-metilo de etoxy-benciloxy)-2-etilo-quinolina-6-ester de etilo de ácido carboxílico se agregó 95% de etanol (10m1) y 6N ácido clorhídrico acuoso (8m1) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se reflujo durante 3hrs, luego se concentró al vacío y el pH de la solución se ajustó a 8 usando una solución saturada de bicarbonato de sodio, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (25m1 X3). El extracto orgánico combinado se lavó con agua y solución salina, luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre una columna de sílice gelatinosa usando hexano: acetato de etilo para dar 200mg de 4-{44244, 5-dimetilo-isoxazol-3-ilsulfamoy1)-5-metilo-tiofeno-3-y1]-3-metilo de etoxy-benciloxy1-2-etilo-quinolina-6-ester de etilo de ácido carboxílico.

PASO 17: Síntesis de 4-(442-(4, 5-dimetilo-¡soxazol-3-ilsulfamov1)-5-metilo-tiofeno-3- v11-3-metilo de etoxy-benciloxy1-2-etilo-quinolina-6-ácido carboxílico.

A 4-442-(4,5-dimetilo-isoxazol-3-ilsulfamoy1 )-5-metilo-tiofeno-3-y11 -3-metilo de etoxy benciloxy } -2-etilo-quinolina-6-ester de etilo de ácido carboxílico (200mg ,0.3m mol) se agregó una solución de hidróxido de sodio (50mg en 2m1 de agua) seguido por la adición de (5m1) de metanol. Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6hrs. Luego, después de que se evaporó al vacío, al residuo se le agregó mi de agua y ésta se extrajo con mi de éter de dietilo. La capa acuosa se separó, se enfrió a 5 °C y se acidificó a pH 2 con ácido clorhídrico dilluido, se extrajo con acetato de etilo (50m1 x 2). La capa orgánica se lavó con agua y solución salina, luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar sólido café que se trituró con hexano, se filtró al vacío y se lavó con hexano, se succionó seca para proporcionar 45 mg de 4-1442-(4,5-dimetilo-isoxazol-3-ilsulfamoy1 )-5-metilo-tiofeno-3-y11 -3-metilo de etoxy-benciloxyl -2-et¡lo-quinolina-6-ácido carboxílico como sólido café. Fórmula Molecular FO i iTula: C31H31 307S2 Peso Molecular: 621.73 ?-INMR (DMSOd6): 1.25 (t, J=7.6Hz, 3H), 1.36 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.91 -2.97(q,J=7.6Hz,2H),3.18(s,3H),4.12(s,2H),5.44(s, 2H),6.94(s,1 H),7.21 (s,2H),7.41 (s,1 H)7.53(s,1 H),7.94-7.96(d,J=8.8Hz,1 H)8.15 8.18(dd,J=8.8Hz,lh),8.76(s,1 H) 10.71 (br, 1 H), 13.05 (br, 1 H). Espectro de Masa: (m+1) 622.1 Ejemplo 21 344-(4,6-dimety1 -3-tiofeno-2-yl-pirazolo[4,3-c]piridina-1 -ilmetilo)-2-metoxymetildeeny1 ]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida.

PASO 01 : Síntesis de 1 -tiofeno-2-yl-butano-1. 3-diono.

En 40 mi N, N-formamida de dimetilo se agregó hidruro de sodio (60% en aceite mineral) (4.18 gm, 0.17mol) a 0°C. Luego, la solución preparada disolviendo de 2-tiofeno de acetilo (20gm, 0.16mol) en acetato de etilo seco (31 m1 , 0.32mo1) se agregó a la mezcla de reacción. Esta reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 hrs. La mezcla de reacción se acidificó 1 N de ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo (100m1x2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina. Se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para dar 27gm de 1-tiofeno-2-yl-butano-1 , 3- diono.

PASO 02: Síntesis de 3-Amina-1-tiofeno-2v1-but-2-en-1-uno.

Una mezcla de 1-Tiofeno-2-yl-butano-1 , 3-diono (26.5gm, 0.16mol) y acetato de amonio (48.6gm, 0.63mo1) en metanol seco (260m1) se agitó a temperatura ambiente durante 24hrs. La mezcla de reacción se concentró completamente al vacío y se le agregó agua fría al residuo, se basificó a pH 8 usando solución saturada de bicarbonato de sodio, seguido por la extracción con acetato de etilo (100m1x2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina. Se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar 16.8gm de 3-Amina-1-tiofeno-2y1-but-2-en-1 -uno.

PASO03: Síntesis de 2, 6 -dimetilo-3- (tiofeno-2-carbonilo)-1 H-piridina-4-uno. Una mezcla de 2, 2, 6-trimetilo- [1 , 3] dioxina-4-uno (28.6gm, 0.20mol) y 3-amina-ltiofeno-2y1-but-2-en-1-one (16.8gm, O.IOmol) se calentó para reflujar a 120 °C durante 6hrs. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía de columna sobre sílice gelatinosa lavando el producto deseado con 10% de metanol y acetato de etilo para dar 4.6 gm de 2,6 -Dimetyl -3-(tiofeno-2-carbonilo)-1 H-piridina-4-uno.

PASO Q4: Síntesis de (4-cloro-2, 6-dimetilo-piridina-3-yl)-tiofeno-2-yl-metanone 2,6 -dimetilo-3- (tiofeno-2-carbonilo)-1 H-piridina-4-uno (4.6gm, 0.01 mol) se agregó a 30m1 oxicloruro de fósforo a 0°C. Se agitó y calentó la mezcla de reacción a 100°C y se mantuvo durante 8hrs. El trabajo se hizo evaporando el oxicloruro de fósforo al vacío y el residuo se basificó a pH 8 con solución saturada de carbonato de sodio, seguido por la extracción con dicloruro de metiloeno (50m1x2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina. Se secaron sobre sulfato de sodio de anhidro y se concentraron para dar 4.35gm de (4-Cloro-2, 6-dimetilo-piridina-3-yl)-tiofeno-2-yl-metanone PASO 05: Síntesis de 4.6-dimetv1 -3-tiofeno-2y1 -1 H-pirazolo G4.3-? piridina. (4-cloro-2, 6-dimetilo-piridina-3-yl)-Tiofeno-2-yl-metanone (4.35gm, 0.02mol) se tomó en etanol (20m1 ) e hidrato de hidracina (6m1 , 0.185mo1 ) y dos gotas de ácido acético se agregaron a la mezcla de reacción. Lentamente se elevó la temperatura y se calentó a reflujar, se mantuvo el reflujo durante 6hrs. La mezcla de reacción se evaporó completamente al vacío. La masa cruda se metió en hielo, el sólido obtenido se filtró y se secó para proporcionar 4.48gm de 4, 6-dimetilo-3-tiofeno-2yl-1 H-pirazolo [4, 3-c] piridina.

PASO 06: Síntesis de 4-bromo-3-bromometilo-ester de etilo de ácido benzoico.

Síntesis de 4-bromo-3-bromomet¡lo-ester de etilo de ácido benzoico se llevó a cabo igual que el PASO 02 del Ejemplo 01.

PASO 07: Síntesis de 4-bromo-3-metilo de etoxy-ester de etilo de ácido benzóicol. Síntesis de 4-Bromo-3-metilo de etoxy-ester de etilo de ácido benzoico se llevó a cabo igual que el PASO 05 del Ejemplo 16.

PASO 08: Síntesis de (5-metilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo.

PASO 09: Síntesis de (4. 5-dimetilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo. Síntesis de (4, 5-dimetilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo se llevó a cabo igual que el PASO 05 del Ejemplo 01.

PASO 10: Síntesis de 4, 5-dimetilo-isoxazol-3-ilamina. Síntesis de 4, 5-dimetilo-isoxazol-3-ilamina se llevó a cabo igual que el PASO 06 del Ejemplo 01.

PASO 11 : Síntesis de 5-metilo tiofeno-2-cloruro de sulfonilo. Síntesis de 5-tiofeno de metilo-2-cloruro de sulfonilo se llevó a cabo igual que el PASO 07 del Ejemplo 01.

PASO 12: Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3v1 ) amida. Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3y1) amida se llevó a cabo igual que el PASO 08 del Ejemplo 01.

PASO 13: Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5 dimetilo-isoxazol-3-v1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5 dimetilo-isoxazol-3-y1 )-(2- metoxy-metilo de etoxy)-amida se llevó a cabo igual que el PASO 09 del Ejemplo 01.

PASO 14: Síntesis de 3-borono-N- (4. 5-dimetilo-3-isoxazolilo)-N- í(2-metoxy-etoxy) 5 metilol-5-metilo-sulfonamida de tiofeno. Síntesis de 3-borono-N- (4, 5-dimetilo-3-isoxazolilo)-N- [(2-metoxy-etoxy) metilo]-5- metilo-sulfonamida de tiofeno se llevó a cabo igual que el PASO 10 del Ejemplo 01.

PASQ15: Síntesis de (4-f2-í(4. 5-dimetilo-isoxazol-3-v1 H2-metoxy-metilo de etox )-sulfamoyl 1 -5-metilo-tiofeno-3-v1 1 -3-metilo de etox -ester de etilo de ácido benzoico Síntesis de (4-{2-[(4, 5-dimetilo-¡soxazol-3-y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoyl]- 5-metilo-tiofeno-3-y11-3-metilo de etoxy-ester de etilo de ácido benzoico se llevó a cabo igual que el paso PASO 13 del Ejemplo 16 PASO 16: Síntesis de 3-(2-metilo de etoxy-4-metilo de hidroxy-fenilo)-5-met¡lo-tiofeno2-ácido sulfónico-(4, 5-dimetilo-isoxazol-3-vD-2-metoxy-metilo) amida Síntesis de 3-(2-metilo de etoxy-4-metilo de hidroxy-fenilo)-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico-(4, 5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-2-metoxy-metilo) amida se llevó a cabo igual que el PASO 14 del Ejemplo 16.

PASO 17: Síntesis de ácido sulfónico de metano 4- f 24(4, 5-dimetilo-isoxazol-3v1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamov11 -5-metilotiofeno-3-yll -3 -metilo de metoxy-ester de bencilo. Ácido sulfónico de metano 4-12-[(4, 5-dimetilo-isoxazol-3y1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoy1]-5-metilotiofeno-3-y1 }-3-metilo de metoxy-ester de bencilo se llevó a cabo igual que el PASO 15 del Ejemplo 16.

PASO 18: Síntesis de 3-G4-(4, 6-dimetv1-3-tiofeno-2-yl-pirazolor4.3-clpiridina-1- ilmetilo)-2-metilo de metoxy-fenyl 1 -5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4.5-dimetilo30 isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida A una solución agitada de 4, 6-dimetilo-3-tiofeno-2yl-1 H-pirazolo [4, 3-c] piridina (433mg, 1.9mmol) en ?,?-formamida de dimetilo (10m1) a 0°C bajo nitrógeno se agregó porción prudente de hidruro de sodio (60% en aceite mineral) (140mg, 3mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se mantuvo durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y una solución de ácido sulfónico de metano 4-{2-[(4,5-dimetilois oxazol-3y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoyl]-5-metilotiofeno-3-yl } -3- metilo de metoxy-ester de bencilo (Igm, 1.8mmmol) en (10)ml de formamida de dimetilo se agregó por goteo prudente a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 24 hrs. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (40m1), seguido por 10m1 de agua fría, la capa orgánica se lavó con agua y solución salina, luego se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar 2 gm, el compuesto crudo se purificó por cromatografía de columna en sílice gelatinosa para dar Igm de 344-(4,6-Dimetyl -3-tiofeno-2-yl-pirazolo[4,3-c]piridina1 -ilmetilo)-2-metilo de metoxy-fenyl }-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetiloisoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida como una masa aceitosa viscosa.

PASO 19: Síntesis de 3-14-(4,6-dimetilo-3-tiofeno-2-yl-pirazolde4.3-clpiridina-1- ilmetilo)-2-metilo de metoxy-fenyl 1-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4.5-dimet¡loisoxazol-3-v1)-amida. A 1.0gm de 344-(4,6-dimetilo-3-tiofeno-2-yl-pirazolo[4,3-c]piridina-1-ilmetilo)-2-metilo de metoxy-fenilo]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1 )- (2-metoxy- metilo de etoxy)-amida se agregó 95% de etanol (10m1) y 6 N de ácido clorhídrico acuoso (8m1) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se reflujo durante 3hrs, se concentró al vacío y se reflujo durante 3 hrs., se concentró al vacío y el pH de la solución se ajustó a 8 usando una solución saturada de bicarbonato de sodio, se extrajo con acetato de etilo (25m1 X3). El extracto orgánico combinado se lavó con agua y solución salina, luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre sílice gelatinosa usando hexano: acetato de etilo para dar 100 mg de 3- [4-(4,6-dimety1-3-tiofeno-2-yl-pirazolo[4,3-c]piridina-1 -ilmetilo)-2-metoxymetildeenyl ]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida.

Peso Molecular: 633.80 ?-INMR (DMSOd6): 1.46 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 5.68 (s, 2H), 6.69-7.73 (m, 8H), 10.66 (br, 111). Espectro de Masa: (m+1) 634.3 Ejemplo 22 3[2-mety de etoxy1-4-(6-ety1-4-mety1-3-t¡ofeno-2-yl-pirazolo [4, 3-c] piridina-1- ilmetilo)-feny1]-5-metilo-tiofeno-2-ác¡do sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3-y1 )- amida.

PASO 01 : Síntesis de 1-Tiofeno-2-yl-butano-1. 3-diono. En 40 mi N, N-formamida de dimetilo se agregó hidruro de sodio (60% en aceite mineral)(4.18gm, 0.17mol) a 0°C. Luego, se agregó la solución preparada al disolver 2-tiofeno de acetilo (20gm, 0.16mol) en acetato de etilo seco (31 m1 , 0.32mol) a la mezcla de reacción. Esta reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12hrs, luego se acidificó con 1 N de ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo (100m1 x 2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio, se evaporaron para dar 27gm del -Tiofeno-2-yl-butano-1 , 3-diono.

PASO 02: Síntesis de 3-Amino-l-tiofeno-2v1-but-2-en-1 -uno.

Una mezcla de 1-Tiofeno-2-yl-butano-1 , 3-diono (26.5gm, 0.16mol) y acetato de amonio (48.6gm, 0.63mo1) en metanol seco (260m1 ) se agitó a temperatura ambiente durante 24hrs. La mezcla de reacción se concentró completamente al vacío y se agregó agua fría al residuo. La mezcla de reacción se basificó a pH8 usando solución saturada de bicarbonato de sodio, seguido por la extracción con acetato de etilo (100m1x2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para dar 16.8gm de 3-Amina-l-tiofeno-2y1 -but-2-en-1-uno.

PASO 03: Síntesis de 4-bromo-3-bromometilo-ester de etilo de ácido benzoico. Síntesis de 4-bromo-3-bromometilo-ester de etilo de ácido benzoico se llevó a cabo igual que el PASO 02 del Ejemplo 01.

PASO 04: Síntesis de 4-Bromo-3-metilo de etoxy-ester de etilo de ácido benzoico. Síntesis de 4-Bromo-3-metilo de etoxy-ester de etilo de ácido benzoico se llevó a cabo igual que el PASO 03 del Ejemplo 01 PASO 05: Síntesis de 6-Etilo-2-metilo-3-(tiofeno-2-carbonilo)-1 H-piridina-4-uno. La mezcla de 2, 2-dimetilo-5-propionilo-[1 , 3] dioxano-4, 6-diono (15.8gm, 0.08mol) y 3-amina-1-tiofeno-2yl-but-2-en-1-uno (11gm, 0.066mol) se calentó a reflujar a 120 °C durante 6 hrs. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se trituró con éter, el producto se filtró al vacío, se lavó con éter y se secó para dar 6 gm de 6- Ety1-2-mety1 -3-(tiofeno-2-carbony1 )-1 H-piridina-4-uno.

PASO 06: Síntesis de (4-cloro-6-etv1 -2-metilo-piridina-3-v1 )-tiofeno-2-yl-metanone 6-Etilo-2-metilo-3-(tiofeno-2-carbonilo)-1 H-piridina-4-uno (6gm, 0.024mo1 ) se agregó a 30m1 de oxicloruro de fósforo a 0°C. Se agitó y se calentó a 100°C y se mantuvo durante 8 hrs. El trabajo se hizo con la evaporación del oxicloruro de fósforo al vacío, se basificó el residuo a pH 8 con solución de carbonato de sodio, seguido por la extracción con dicloruro de metiloeno (50m1x2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio de anhidro y se concentraron para dar 3gm de (4-Cloro-6-ety1-2-metilo-piridina-3-y1)-tiofeno-2-ilmetanono como aceite café.

PASO 07: Síntesis de 6-Etilo-4-metilo-3-tiofeno-2-v1 -1 H-pirazolo Í4. 3-c1 piridina. (4-Cloro-6-ety1-2-metilo-piridina-3-y1)-Tiofeno-2-yl-metanono (3gm, 0.011 mol) se tomó en etanol (20m1) e hidrato de hidracina (9m1 , 0.185mo1) y dos gotas de ácido acético se agregaron a la mezcla de reacción. Lentamente se elevó la temperatura y se calentó a reflujar, se mantuvo en reflujo durante 6 hrs., se evaporó completamente al vacío. La masa cruda se metió al hielo, el sólido obtenido se filtró y secó para proporcionar 1.7 gm de 6-Et¡lo-4-metilo-3-tiofeno-2-yl-1 H-pirazolo [4, 3-c] piridina. PASO08: Síntesis de (5-metilo-¡soxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo. Síntesis de (5-metilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo se llevó a cabo igual que el PASO 04 del Ejemplo 01.

PASO 09: Síntesis de (4, 5-dimet¡lo-¡soxazol-3-v0 tert de ácido carbámico-ester de butilo.

Síntesis de (4, 5-dimetilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo se llevó a cabo igual que el PASO 05 del Ejemplo 01.

PASO 10: Síntesis de 4. 5-dimetilo-isoxazol-3-ilamina. Síntesis de 4, 5-dimetilo-isoxazol-3-ilamina se llevó a cabo igual que el PASO 06 del Ejemplo 01.

PASO II: Síntesis de 5-metilo tiofeno-2-cloruro de sulfonilo. Síntesis de 5-metilo tiofeno-2-cloruro de sulfonilo se llevó a cabo igual que el PASO 07 del Ejemplo 01.

PASQ12: Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4. 5-dimetilo-isoxazol-3v1 ) amida. Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3y1 ) amida se llevó a cabo igual que el PASO 08 del Ejemplo 01.

PAS013: Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5 dimetilo-isoxazol-3-v1H2-metoxy-metilo de etoxy)-amida Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5 dimetilo-isoxazol-3-y1)-(2- metoxy-metilo de etoxy)-amida se llevó a cabo igual que el PASO 09 del Ejemplo 01.

PAS014: Síntesis de 3-borono-N- (4, 5-dimetilo-3-isoxazolilo)-N- f(2-metoxy-etoxy) metilol-5-metilo-sulfonamida de tiofeno. Síntesis de 3-borono-N- (4, 5-dimetilo-3-isoxazolilo)-N- [(2-metoxy-etoxy) mety1]-5- metilo-sulfonamida de tiofeno se llevó a cabo igual que el PASO 10 del Ejemplo 01.

PASQ15: Síntesis de (4-121 (4. 5-dimetilo-isoxazol-3-v1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoyl 1-5-metilo-tiofeno-3-v11-3-metilo de etoxy-ester de etilo de ácido benzoico. Síntesis de (4-{2-[(4, 5-dimetilo-isoxazol-3-y1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoyTh 5-metilo-tiofeno-3-y1}-3-metilo de etoxy-ester de etilo de ácido benzoico se llevó a cabo igual que el PASO 15 del Ejemplo 15.

PASO 16: Síntesis de 3-(2-metv de etoxyl -4-metilo de hidroxy-fenilo)-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico-(4, 5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-2-metoxy-metilo de etoxy) amida. Síntesis de 3-(2-metilo de etoxy-4-metilo de hidroxy-fenilo)-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico-(4, 5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-2-metoxy-metilo de etoxy) amida se llevó a cabo igual que el PASO 16 del Ejemplo 15.

PASO 17: Síntesis de ácido sulfónico de metano 4-( 21 (4.5-dimetilo-isoxazol-3v1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamov11-5-tiofeno de metilo-3-v11-3-metilo de etoxy-ester de bencilo.

Síntesis de ácido sulfónico de metano 4421 (4, 5-dimetilo-isoxazol-3y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoy1 ]-5-tiofeno de metilo-3-y11-3-metilo de etoxy-ester de bencilo se llevó a cabo igual que el PASO 17 del Ejemplo 15.

PASO 18: Síntesis de 3í2-metv de etoxy1-4-(6-et¡lo-4-metilo-3-tiofeno-2-yl-pirazolo [4. 3-cl piridina-l-ilmetilo)-fenilol-5-metilo-tiofeno-2-ác¡do sulfónico (4. 5-isoxazol de dimetilo-3-ylH2-metoxy-metilo de etoxy)-amida. A una solución agitada de 6-Etilo-4-metilo-3-tiofeno-2-yl-1 H-pirazolo [4, 3-c] piridina (448mg, 1.8 mmol) en ?,?-formamida de dimetilo (10m1) a 0°C bajo nitrógeno se agregó una porción prudente de hidruro de sodio (60% en aceite mineral) (132mg, 2.5mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se mantuvo durante 30 min. Se enfrió a 0°C y se le agregó por goteo prudente una solución de ácido sulfónico de metano 4-{2-[(4,5- dimetilo-isoxazol-3y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoyl 1 -5-metilotiofeno-3-y11 -3-metilo de etoxy-ester de bencilo (Igm, 1.8mmol) en (8m1 ) formamida de dimetilo y se agitó a temperatura ambiente durante 24 hrs. Luego, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (40m1), seguido por 10m1 de agua fría. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar crudo 2gm de 3-[2-Metilo de etoxy-4-(6-etilo-4-metilo-3-tiofeno-2-yl-pirazolo[4,3-c]piridina-1-ilmetilo)-feny1]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida como una masa aceitosa viscosa.

PASO 19: Síntesis de 3í2-metv de etoxy1-4-(6-etv1-4-metv1-3-tiofeno-2-yl-pirazolo Í4. pir¡dina-1 -ilmetilo)-fenilo1-5-metilo-tiofeno-2-ácÍdo sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida.

A un crudo de 2gm de 342-metyetoxy1 -4-(6-ety1 -4-mety1 -3-tiofeno-2-yl-pirazolo[4,3-c]pirid¡na-1-ilmet¡lo)-fenilol-5-metilo-tiofeno-2-ác¡do sulfónico(4,5-dimetilo-isoxazol3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida se agregó etanol (10m1) y 6N de ácido clorhídrico acuoso (8m1) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó y calentó durante 3hrs., se concentró al vacío y el pH de la solución se ajustó a 8 usando una solución saturada de bicarbonato de sodio, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30m1 x 3). El extracto combinado se lavó con agua y solución salina, luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre una columna de sílice gelatinosa usando hexano: acetato de etilo para dar 200mg de 3-[2-Metilo de etoxy-4-(6-etilo-4-metilo-3-t¡ofeno-2-yl-pirazolo [4, 3-c] piridina-1 -ilmetilo)-fenilo]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5- dimetilo-isoxazol-3-y1 )-amida.

Fórmula Molecular: C33H35N5O4S3 Peso Molecular: 661.87 11 INMR(DMS0d6): 1.10 (t,J=6.8Hz, 3H), 1.242-1.31 (m, 6H), 1.47 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.80-2.85 (q,J=7.6Hz, 2H), 3.23-3.28 (q,J=6.8Hz, 2H), 4.06 (s,2H), 5.71 (s, 2H), 6.69(s,1 H),6.94-6.96(d,J=7.6Hz,1 H)7.08- 7.10(d,J=7.6Hz1 H)7.23-7.25(m,1 H)7.35(s,1 H)7.45(s,2H,),7.71-7.73(0.5.2Hz,1 H)) 10.63 (br, 1 H). Espectro de Masa: (m+1) 662.3 Ejemplo 23 3-{2-mety de etoxy1-4-[6-ety1-3-(4-metoxy-feny1)-4-met¡lo-pirazolo [4, 3-c] piridinal-ilmethyThfenyl 1 -5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3-y1 )- amida.

PASO01 : Síntesis de 1-(4-metoxy-fenilo)-butano-1. 3-diono. En 30 mi N, N-formamida de dimetilo se agregó hidruro de sodio (60% en aceite mineral) (8.8 gm, 0.219.mol) a 0°C, seguido por la adición de una solución de acetato de etilo seco (15.5gm, 0.175 mol) y 1 -(4-metoxy-fenilo)-etanono (22gm, 0145. mol). Esta reacción se agitó a temperaura ambiente durante 6hrs., la mezcla de reacción se acidificó con 1 N ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo (100m1x2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para dar 22gm de 1-(4- metoxy-feny1)-butano-1 , 3-diono.

PASO 02: Síntesis de 3-Amina-1 -(4-metoxy-fenilo)-but-2-en-l-uno. Una mezcla de 1-(4-metoxy-fenilo)-butano-1 , 3-diono (22gm, 0.114 mol) y acetato de amonio (26.3gm, 0.342mol) en metanol seco (150m1 ) se agitó a temperatura ambiente durante 24hrs. La mezcla de reacción se concentró completamente al vacío y se le agregó agua fría al residuo. La mezcla se basifió a pH8 usando solución saturada de bicarbonato de sodio, seguido por la extracción con acetato de etilo (100m1x2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para dar 20 gm de 3-Amina-1-(4-metoxy-fenilo)-but-2-en-l-uno.

PASO 04: Síntesis de 4-Bromo-3-metilo de etoxy-ester de etilo de ácido benzoico. Síntesis de 4-Bromo-3-metilo de etoxy-ester de etilo de ácido benzoico se llevó a cabo igual que el PASO 03 del Ejemplo 01.

PASO 05: Síntesis fr 6-Etilo-3-(4-metoxy-benzov1)-2-metilo-1 H piridina-4-uno. Una mezcla de 2,2,6-trimetilo-5-propionilo-[1 ,3]dioxina-4-uno (15gm, 0.075.mol) y 3-Amina-1-(4-metoxy-feny1 )-but-2-en-1-uno (12gm, 0.062.mol) se calentó a reflujar a 120 °C durante 6hrs. La mezcla de reacción se purificó triturando la mezcla de reacción cruda con éter, el sólido que se separó se filtró al vació, se lavó con éter y se succionó a secar para dar 2.4gm de 6-Etilo-3-(4-metoxy-benzoy1)-2-metilo-1 H-piridina-4-uno.

PASO 06: Síntesis de (4-cloro-6-etv1-2-met¡lo-piridina-3-v1)-(4-metoxy-fenv1)-metanono. 6-Etilo-3-(4-metoxy-benzoyl)-2-metilo-1 H-piridina-4-uno (2.4 gm) se agregó a (15 mi) de oxicloruro de fósforo a 0°C. Se agitó y calentó a 100°C y se mantuvo durante 8 hrs. El trabajo se hizo con la evaporación del oxicloruro de fósforo al vacío, el residuo se basificó a pH 8 con solución saturada de carbonato de sodio, seguido por la extracción con dicloruro de metiloeno (50m1 x 2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina. Se secaron sobre sulfato de sodio de anhidro y se concentraron para dar 2.44gm de (4-Cloro-6-ety1 -2-metilo-piridina-3-y1 )-(4-metoxy-feny1 )-metanono.

PASO 07: Síntesis de 6-Etilo-3-(4-metoxy-fenilo)-4-metilo-1 H-pirazolo (4, 3-cl piridina. (4-chloro-6-etilo-2-metilo-piridina-3-yl)- (4-metoxy-fenilo)-metanono (2.44gm, 0.0084 mol) se tomaron en etanol (20m1) e hidrato de hidracina (3m1) y a la mezcla se agregó dos gotas de ácido acético. Lentamente se elevó la temperatura y se calentó a reflujar, se mantuvo el reflujo durante 6 hrs. La mezcla de reacción se evaporó completamente al vacío. La masa cruda se metió en hielo, el sólido obtenido se filtró y se succionó seco para proporcionar 1.7 gm de 6-Ety1-3-(4-metoxy-feny1)-4-metilo-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina.

PASO08: Síntesis de (5-metilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo. Síntesis de (5-metilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo se llevó a cabo igual que el PASO 04 del Ejemplo 01.

PASO 08: Síntesis de (4, 5-dimetilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo. Síntesis de (4, 5-dimetilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo se llevó a cabo igual que el PASO 05 del Ejemplo 01.

PASO 09: Síntesis de 4. 5-dimetilo-isoxazol-3-ilamina. Síntesis de 4, 5-dimetilo-isoxazol-3-ilamine se llevó a cabo igual que el PASO 06 del Ejemplo 01.

PASO IO: Síntesis de 5-tiofeno de metilo -2-cloruro de sulfonilo. Síntesis de 5-tiofeno de metilo-2-cloruro de sulfonilo se llevó a cabo igual que el PASO 07 del Ejemplo 01.

PASO 1 1: Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico(4. 5-dimetilo-isoxazol-3v1) amida. Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3yl) amida se llevó a cabo igual que el PASO 08 del Ejemplo 01 PASO 12: Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4. 5 dimetilo-¡soxazol-3-v1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida. Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5 dimetilo-isoxazol-3-y1 )-(2- metoxy-metilo de etoxy)-amida se llevó a cabo igual que el PASO 09 del Ejemplo 01.

PASO 13: Síntesis de 3-borono-N- (4, 5-dimetilo-3-isoxazolilo)-N- í(2-metoxy-etoxy) metilol-5-metilo-sulfonamida de tiofeno.

Síntesis de 3-borono-N- (4, 5-dimetilo-3-isoxazolilo)-N- [(2-metoxy-etoxy) mety1]-5- metilo-sulfonamida de tiofeno se llevó a cabo igual que el PASO 10 del Ejemplo 01.

PASO 14: Síntesis de (4-f 21 (4, 5-dimetilo-isoxazol-3-y1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoyl 1-5-metilo-tiofeno-3-v11-3-metilo de etoxy-ester de etilo de ácido benzoico. Síntesis de (4-{2-[(4, 5-dimetilo-isoxazol-3-y1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoy11 - 5-metilo-tiofeno-3-y1 1-3-metilo de etoxy-ester de etilo de ácido benzoico se llevó a cabo igual que el PASO 15 del Ejemplo 15.

PASQ15: Síntesis de 3-(2-metilo de etoxy-4-metilo de hidroxy-fenilo)-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico-(4. 5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-2-metoxy-metilo de etoxy) amida. Síntesis de 3-(2-metilo de etoxy-4-metilo de hidroxy-fenilo)-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico-(4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-2-metoxy-metilo de etoxy) amida se llevó a cabo igual que el PASO 16 del Ejemplo 15.

PASO 16: Síntesis de ácido sultánico de metano 4-f 21 (4, 5-dimetilo-isoxazol-3v1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoyll-5-met¡lotiofeno-3-yl I -3-metilo de etoxy-ester de bencilo. Síntesis de ácido sultánico de metano 4-{2-[(4, 5-dimetilo-isoxazol-3y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoyl]-5-metilotiofeno-3-yl}-3-metilo de etoxy-ester de bencilo se llevó a cabo igual que el PASO 17 del Ejemplo 15.

PASO 17: Síntesis de 3-f 2-metv de etoxyl -416-etv1-3-(4-metoxy-fenv1 )-4-metilopi razólo f4, 3-cl piridina-1 -ilmetilol-feniio)-5-metilo-tiofeno-2-ácido sultánico (4,525-dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxyl-amida. A una solución agitada de 6-Ety1 -3-(4-metoxy-feny1)-4-metilo-1 H-pirazolo[4,3- c]piridina (492mg,1.8 mmol) en formamida de dimetilo ( 10 mi) a 0°C bajo nitrógeno se agregó porción prudente de hidruro de sodio (60% en aceite mineral) (132mg ,2.5 mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se mantuvo durante 30 minutos. Luego se enfrió a 0°C y se le agregó por goteo prudente una solución de ácido sultánico de metano 4-42- [(4,5-dimetilo-isoxazol-3y1)-(2-metoxy-etoxy metyp-sulfamoy1]-5-metilotiofeno-3- y11-3-metilo de etoxy-ester de bencilo (1 gm, 1.8mmol) en (10)ml formamida de dimetilo y se agitó a temperatura ambiente durante 24 hrs. Luego se diluyó con acetato de etilo (40m1 ), seguido por 10m1 de agua fría. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar crudo de 2gm de 3-12-mety de etoxyl -446-ety1 -3-(4-metoxy-feny1 )-4-metilo-pirazolo[4,3-c]piridina-1 -ilmetilo]-fenilo}-5-metilotiofeno-2-ácido sulfónico(4, 5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida como una masa aceitosa viscosa.

PASO 18: Síntesis de 3-f 2-Metilo de etoxy-4-r6-etilo-3-(4-metoxy-fenilo)-4-metilo- pirazolo G4. 3-cl piridina-1-ilmetilol-fenilo)-5-metilo-tiofeno-2-ácido sultánico (4.5- dimetilo-isoxazol-3-v1 )-amida. A un crudo de 2 gm de 3-12-oxy1-446-ety1-3-(4-metoxy-feny1)-4-metilopirazolo[4,3-c]piridina-1 -ilmetilol-fenyl }-5-metilo-tiofeno-2-ácido sultánico (4,5- dimetilo-isoxazol-3-y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida se agregó etanol (13 mi) y 6N de ácido clorhídrico acuoso (10m1 ) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 3hrs., se concentró al vacío y el pH de la solución se ajustó a 8 usando una solución saturada de bicarbonato de sodio, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30m1x3). El extracto orgánico combinado se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre cromatografía de columna en una columna de sílice gelatinosa usando hexano: acetato de etilo para dar 70 mg de 3-12-mety de etoxyl -446-etilo-3-(4- metoxy-feny1)-4-metilo-pirazolo [4, 3-c] piridina-1-ilmetyTfeny1}-5-tiofeno de metilo-2-ácido sultánico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida.

Fórmula Molecular: C36H39N505S2 Peso Molecular: 685.87 'ENMR(DMS0d6): 1.02 (t, J=7.2Hz,3H), 1.27 (t,J=7.2Hz, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.45 (s, 3H),2.48(s,3H) 2.79-2.85 (q, J=7.6Hz,2H), 3.23-3.29 (q,J=6.8Hz, 2H), 3.84 (s, 311), 4.07 (s, 2H), 5.70 (s, 2H), 6.70-7.59 (m, 10H), 10.75 (br, 1 H). Espectro de Masa: (m+1) 686.3 Ejemplo 24 3-14[6-Ety1-3-(4-metoxy-feny1)-4-metilo-pirazolo [4, 3-c] piridina-1-ilmety1]-2-metilo-fenilo}-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimet¡lo-isoxazol-3-yl)-amida.

PASO 01 : Síntesis de 1-(4-metoxy-fenilo)-butano-1 , 3-diono Síntesis de 1-(4-metoxy-fenilo)-butano-1 , 3-diono se llevó a cabo igual que el PASO 01 del Ejemplo 23. PASO 02: Síntesis de 3-Amina-1-(4-metoxy-fenilo)-but-2-en-l-uno. Síntesis de 3-Amina-1-(4-metoxy-fenilo)-but-2-en-1-uno se llevó a cabo igual que el PASO 02 del Ejemplo 23.

PASO 03: Síntesis de 6-Etilo-3-(4-metoxy-benzov1 )-2-metilo-1 Hpiridina-4-uno. Síntesis de 6-Etilo-3-(4-metoxy-benzoil)-2-metilo-1 H-piridina-4-uno se llevó a cabo igual que el PASO 05 del Ejemplo 23.

PASO 04: Síntesis de (4-Cloro-6-etv1 -2-metilo-piridina-3-v1 )-(4-metoxy-feny1 )-metanono. Síntesis de (4-Cloro-6-ety1-2-metilo-piridina-3-y1)-(4-metoxy-feny1)-metanono se llevó a cabo igual que el PASO 06 del Ejemplo 23.

PASO 05: Síntesis de 6-Etilo-3-(4-metoxy-fenilo)-4-metilo-1 H-pirazolo G4, 3-c1 piridina. Síntesis de 6-Etilo-3-(4-metoxy-fenilo)-4-metilo-1 H-pirazolo [4, 3-c] piridina se llevó a cabo igual que el PASO 07 del Ejemplo 23.

PASO06: Síntesis de (5-metilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo. Síntesis de (5-metilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo se llevó a cabo igual que el PASO 04 del Ejemplo 01.

PASO 07: Síntesis de (4. 5-dimetilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo. Síntesis de (4, 5-dimetilo-isoxazol-3-yl) tert de ácido carbámico-ester de butilo se llevó a cabo igual que el PASO 05 del Ejemplo 01.

PASO 08: Síntesis de 4. 5-dimetilo-isoxazol-3-ilamina. Síntesis de 4, 5-dimetilo-isoxazol-3-ilamina se llevó a cabo igual que el PASO 06 del Ejemplo 01.

PASO 09: Síntesis de 5-tiofeno de metilo -2-cloruro de sulfonilo. Síntesis de 5-tiofeno de metilo-2-cloruro de sulfonilo se llevó a cabo igual que el PASO 07 del Ejemplo 01. PASO IO: Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico(4, 5-dimetilo-isoxazol-3y ) amida. Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3yl) amida se llevó a cabo igual que el PASO 08 del Ejemplo 01.

PASO 11 : Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4. 5 dimetilo-isoxazol-3-v1 )- (2-metoxy-metilo de etoxy)-amida Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5 dimetilo-isoxazol-3-y1)-(2- metoxy-metilo de etoxy)-amida se llevó a cabo igual que el PASO 09 del Ejemplo 01.

PASO 12: Síntesis de 3-borono-N- (4. 5-dimetilo-3-isoxazolilo)-N- r(2-metoxy-etoxy) mety11-5-metilo-sulfonamida de tiofeno.

PASO 13: Síntesis de (4- ( 2-1 (4,5-dimetilo-isoxazol-3-v1H2-metoxy-metilo de etoxy)- 5-sulfamoyl 1-5-metilo-tiofeno-3-v11 -3-metilo-ester de metilo de ácido benzoico. Síntesis de (4- {2-[(4, 5-dimetilo-isoxazol-3-y1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoyl]- 5-metilo-tiofeno-3-y11 -3-metilo-ester de metilo de ácido ester de metilo de ácido benzoico se llevó a cabo igual que el PASO 08 del Ejemplo 19.

PASO 14: Síntesis de 3-(4-metv de hidroxy1-2-metilo-fenv1)-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico-(4.5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy) amida. Síntesis de 3-(4-metilo de hidroxy-2-metilo-fenilo)-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico-(4, 5-dimetilo-isoxazol-3-y1)-(2-metoxy-metilo de etoxy) amida se llevó a cabo igual que el PASO 09 del Ejemplo 19.

PASO 15: Síntesis de ácido sulfónico de metano 4- (2-1 (4,5-dimetilo-isoxazol-3v1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamov11 -5-tiofeno de metilo-3-v11 -3-metilo-ester de bencilo. Síntesis de ácido sulfónico de metano 4-{2-[(4, 5-dimetilo-isoxazol-3y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoyl]-5-metilotiofeno-3-yl}-3-metilo-ester de bencilo se llevó a cabo igual que el PASO 10 del Ejemplo19.

PASO 16: Síntesis de 3- ( 4-1 6-Etv1-3-(4-metoxy-fenv1)-4-metilo-pirazolo14,3- clpiridina-1 -ylmetyl 1 -2-metilo-fenv11 -5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4.5- dimet¡lo-isoxazol-3-v1 H2-metoxy-metilo de etoxyl-amida. A una solución agitada de 6-Ety1-3-(4-metoxy-feny1)-4-metilo-1 H-pirazolo[4,3-cjpiridina (642mg,2.4mmol) en formamida de dimetilo (10m1) a 0°C bajo nitrógeno, se agregó porción prudente de hidruro de sodio (60% en aceite mineral) (173mg, 3.6mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se mantuvo durante 30 minutos, se enfrió a 0°C y se le agregó por goteo prudente una solución de ácido sulfónico de metano 4-{2-[(4,5-dimetilo-isoxazol-3y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoyll-5-metilotiofeno-3- y11 -3-metilo-ester de bencilo (1.2gm, 2.4mmol) en 10m1 de formamida de dimetilo y se agitó a temperatura ambiente durante 24hrs. La mezcla, luego se diluyó con acetato de etilo (40m1 ), seguido por 10m1 de agua fría. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar 2 gm de 3-{446-Etilo-3-(4-metoxy-feny1 )-4-metilo-pirazolo[4,3-c]pir¡dina-l-ilmetilo]-2-metilo-fenilol-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico(4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida como una masa aceitosa viscosa.

PASO 17: Síntesis de 3-f 4-f6-Etv1-3-(4-metoxy-fenv1)-4-metilo-pirazolor4.3- cipiridina-1-ilmetilol-2-metilo-fenilol-5-metilo-t¡ofeno-2-ác¡do sulfónico(4.5- dimetilo-isoxazol-3-y1)-amida.

A-3-{416-Ety1 -3-(4-metoxy-feny1 )-4-metilo-pirazolo[4,3-c]piridina-1 -ilmetilo]-2-metilo-feny1 }-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1)-(2- metoxy-metilo de etoxy)-amida (2 gm ) se agregó 95% de etanol (10m1) y 6N ácido clorhídrico acuoso (8m1) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se reflujo durante 3hrs, se concentró al vacío y el pH de la solución se ajustó a 8 usando una solución saturada de bicarbonato de sodio. La solución de reacción se acidificó a pH5 con ácido acético, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (25m1X2). El extracto orgánico combinado se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre columna de sílice gelatinosa usando acetato de etilo: hexano como eluyente para dar 170 mg de 3-{446-Ety1 -3-(4-metoxy-feny1 )-4-metilo-pirazolo[4,3-c]piridina-1 -ilmetilol2-metilo-feny11-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida.

Fórmula Molecular: C34H35N5O4S2 Peso Molecular: 641.8 (DMSOd6): 1.29 (m, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.1 1 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 252.79-2.85 (m, 2H), 3.85 (s, 4H), 5.62 (s, 2H), 6.68-7.59 (m, 1 1 H), 10.68 (br, 1 H). Espectro de Masa: (m+1) 642.3 Ejemplo 25 244-(6-Ety1-4-mety1-3-fenilo-p¡razolo [4, 3-c] piridina-1-ilmetilo)-feny1]-5-tiofeno de metilo-3-ácido sulfónico (5-metilo-isoxazol-3-yl)-amida.

PASO 01 : Síntesis de 1-Fenilo-butano-1. 3 diono Síntesis de 1 -Fenilo-butano-1 , 3 diono se llevó a cabo igual que el PASO 01 del Ejemplo 9.

PASO 02: Síntesis de 3-amina-l-fenilo-but-2-en-1-uno. Síntesis de 3-amina-1-fenilo-but-2-en-1 -uno se llevó a cabo igual que el PASO 02 del Ejemplo 9.

PASO 03: Síntesis de 5-(1 -propilidina de hidroxy) 2, 2-dimetv1-1.3-dioxano-4,6-diono Síntesis de 5-(1 -propilidina de hidroxy) 2, 2-dimetilo-1 , 3-dioxano-4, 6-diono se llevó a cabo igual al PASO 03 del Ejemplo 9.

PASO 04: Síntesis de 3-Benzov1-6-etilo-2-metilo-1 H-Piridina-4-uno. Síntesis de 3-Benzoyl-6-etilo-2-metilo-1 H-Piridina-4-uno se llevó a cabo igual que el PASO 04 del Ejemplo 9.

PASO 05: Síntesis de (4-cloro-6-etilo-2-metilo-piridina-3-v1 ) fenilo-metanono Síntesis de (4-cloro-6-etilo-2-metilo-piridina-3-y1 ) fenilo-metanono se llevó a cabo igual que el PASO 05 del Ejemplo 9.

PASO 06: Síntesis de 6-Etilo-4-metilo-3-fenilo-1 H-pirazolo Í4. 3-cl piridina Síntesis de 6-Etilo-4-metilo-3-fenilo-1 H-pirazolo [4, 3-c] piridina se llevó a cabo igual que el PASO 06 del Ejemplo 9.

PASO 07 : S íntesis de 2- B romo-5-meti lo-tiof eno-3-cloru ro de su lfon i lo -Bromo-5-metilo-tiofeno (5gm, 0.0282mo1) se agregó a una mezcla de ácido sulfónico de cloro (4.7m1 , 0.0705mo1 ) y pentacloruro de fósforo (gm, mol) a 15°C. La mezcla de reacción se mantuvo a 15°C durante 10min. La masa de reacción cruda se metió lentamente en agua helada, seguida por la extracción con éter de diisopropilo (100m1x2). El extracto orgánico se lavó con agua y solución salina, se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio de anhidro y se evaporó al vacío para dar 6.3 gm de 2-bromo-5- metilo-tiofeno-3-cloruro de sulfonilo como líquido color café.

PASO 08: Síntesis de 2-bromo-5-metilo-tiofeno-3-ácido sulfónico (5-metilo-isoxazol-3-v1 )-amida 2-Bromo-5-metilo-tiofeno-3-cloruro de sulfonilo (6.3gm, 0.0229mol) en cloruro de metiloeno (50m1) se agregó a una solución de 3-amina-5-metiloisoxazole (3.37gm, 0.0344mo1) en piridina (50m1) y dimetiloaminapiridina (280mg) a 0°C. La temperatura se elevó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 6hrs. La mezcla de reacción se concentró completamente al vacío, se acidificó usando 1 ácido clorhídrico, seguido por la extracción con cloruro de metiloeno (100m1x2). A los extractos combinados se les dio lavados con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 6gm de 2-Bromo-5-metilo-tiofeno-3-ácido sulfónico (5-metiloisoxazol-3-yl)-amida como sólido color café.

PASO 09: Síntesis de 2-Bromo-5-metilo-tiofeno-3-metilo de etoxy de ácido sulfónico (5-metilo-isoxazol-3-v1 )-amida. Hidruro de sodio (0.64gm, 0.0267mo1) se agregó a una solución de formamida de dimetilo (15m1) a 0°C, seguido por la adición de 2-Bromo-5-metilo-tiofeno-3-ácido sulfónico (5-metilo-isoxazol-3-yl)-amida (6.0gm, 0.0178mo1). Lentamente se elevó la temperatura y se mantuvo a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se enfrió a 0°C, seguido por la adición de cloruro de metilo de etoxy (2.02gm, 0.0214mol) a 0°C. Al término de la adición, lentamente se elevó la temperatura a temperatura ambiente y se agitó durante 3 hrs. Se cargó 90m1 de acetato de etilo, seguido por 25m1 de agua helada a la mezcla de reacción. Se separó la capa orgánica; lo acuoso se extrajo de nuevo con acetato de etilo (50m1x2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna en una columna de sílice gelatinosa para dar 4.45 gm de 2-Bromo-5-metilo-tiofeno-3-metilo de etoxy de ácido sulfónico-(5-metilo-isoxazol-3-y1 )-amida como aceite amarillento.

PASO 10: Síntesis de 2-(4-formyl-fenilo)-5-metilo-tiofeno-3-metilo de etoxy de ácido sulfónico-(5-metilo-isoxazol-3-yl)-amida. A una solución agitada de 2-Bromo-5-metilo-tiofeno-3-metilo de etoxy de ácido sulfónico-(5-metilo-isoxazol-3-y1)-amida (3gm, 0.00076mo1) y 4-ácido borónico de fenilo de formilo (1.026 gm, 0.00684mo1) en tolueno (60 mi) y etanol (50 mi) bajo nitrógeno se agregó 2M de carbonato de sodio acuoso (2.417gm in1 1.4 mi agua). La mezcla de reacción se agitó bajó atmósfera de nitrógeno durante 15minutos, luego se agregó paladio de fosfina de trifenali tetrakis (0) (0.791 gm, 0.00068 mol) en la mezcla de reacción, se calentó a 85 °C durante 6hrs., se concentró al vacío. Al residuo se agregó acetato de etilo (25m1), seguido por agua fría y extracción con acetato de etilo (100m1x2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró completamente al vacío. El compuesto crudo se purificó por cromatografía de columna en un sílice gelatinosa para dar 2.3 gm de 2-(4-formilo-fenilo)-5-metilotiofeno-3-metilo de etoxy de ácido sulfónico-(5-metilo-isoxazol-3-yl)-amida como masa aceitosa.

PASO 1 1 : Síntesis de 2-(4-metilo de hidroxy-fenilo)-5-metilo -tiofeno-3-metilo de etoxy de ácido sulfónico-(5-metilo-isoxazol-3-yl)-amida. A una solución agitada de 2-(4-formilo-fenilo)-5-metilo-tiofeno-3-metilo de etoxy de ácido sulfónico-(5-metilo-isoxazol-3-yl)-amida (2.3 gm,0.0055 mol ) en 35ml tetrahidrofurano a 0°C bajo el flujo de nitrógeno, se agregó borohidruro de sodio ( 0.249gm,0.0066 mol), seguido por la adición de 2 gotas de agua. Se agitó la mezcla de reacción for 1 hr, se evaporó al vacío. Al residuo se le agregó una solución de 1 N ácido clorhídrico, seguido por la extracción con acetato de etilo (25m1x2). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró completamente al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre una columna de sílice gelatinosa usando acetato de etilo: hexano como eluyente, para dar 740mg de 2-(4-metilo de hidroxy-fenilo)-5-metilo -tiofeno-3-metilo de etoxy de ácido sulfónico-(5-metilo-isoxazol-3-yl)-amida.

PASO 12: Síntesis de ácido sulfónico de metano 4- O-fmetilo de etoxy-(5-metilo-isoxazol-3-vD- sulfamovn-5-metilo-tiofeno-2-v1 l -ester de bencilo. N-amina de diisopropilo de etilo (0.6 mi, 0.00344 mol) se agregó a una solución de 2-(4-metilo de hidroxy-feny1)-5-metilo -tiofeno-3-metilo de etoxy de ácido sulfónico-(5-metilo-isoxazol-3-yl)-amida (740mg, 0.00175mo1) en 15m1 de metano de dicloro. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se le agregó lentamente cloruro de sulfonilo de metano (0.2m1 , 0.00251 mol), se mantuvo a temperatura ambiente durante 3hrs.en agua helada, seguido por la extracción con cloruro de metiloeno (50m1x2). Los extractos combinados se lavaron con ácido clorhídrico diluido, seguido por agua y solución salina, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 1.24gm de ácido sulfónico de metano 4-13-[metilo de etoxy-(5-metilo-isoxazol-3-y1 )-sulfamoyl]-5-metilo-tiofeno-2-y11 -ester de bencilo.

PASO 13: Síntesis de 2-(446-Etilo-4-metilo-3-fenilo-pirazolo(4,3-clpiridina-1-ilmetilo)- feny11-5-metilo-tiofeno-3-metilo de etoxy de ácido sulfónico-(5-metilo7isoxazol-3-v1)-amida. A una solución agitada de 6-Etilo-4-metilo-3-fenilo-1 Hpirazolo [4, 3-c] piridina (452mg, 0.00191 mol) en formamida de dimetilo (6m1) a -0°C bajo nitrógeno se agregó porción prudente de hidruro de sodio (60% en aceite mineral) (69mg, 0.00287mo1). Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se mantuvo durante 30 min., se enfrió a 0°C y se le agregó por goteo prudente una solución de ácido sulfónico de metano 4-{3-[metilo de etoxy-(5-metilo-isoxazo1-3-y1)-sulfamoy1]-5-metilo-tiofeno-2-yll-ester de bencilo (1.24 gm,0.00248mo1) en (6m1 ) formamida de dimetilo, se agitó a temperatura ambiente durante 5 hrs. Luego se diluyó con acetato de etilo (40m1), seguido por 10m1 de agua fría. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar 1.35 gm de 2-[4-(6-Etilo-4-metilo-3-fenilo-pirazolo[4,3-c]piridina-1 -ilmetyp-fenilo]-5-metilo-tiofeno-3-metilo de etoxy de ácido sulfónico-(5-metilo-isoxazol-3-yl)-amida como masa aceitosa viscosa.

PASO 14: Síntesis de 2-r4-(6-Etilo-4-metilo-3-fenilo-pirazolo [4, 3-clpiridina-1- ilmetilo)-fenv11 -5-met¡lo-tiofeno-3-ácido-sulfónico(5-metilo-isoxazol-3-yl)-amida A 244-(6-Ety1 -4-mety1 -3-fen¡lo-pirazolo[4,3-c]p¡r¡d¡na-1 -ilmetilo)-fen¡lo]-5- metilo-tiofeno-3-metilo de etoxy de ácido sulfónico-(5-metilo-isoxazol-3-yl)-amida (1.35gm) se agregó 95% de etanol (10m1 ) y 6N de ácido clorhídrico acuoso (6m1 ) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se reflujo durante 3 hrs., se concentró al vacío y el pH de la solución se ajustó a 8 usando una solución saturada de bicarbonato de sodio, seguido por la extracción con acetato de etilo (25m1x2). El extracto orgánico combinado se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre una columna de sílice gelatinosa usando hexano/acetato de etilo como eluyente para dar 182 mg de 244-(6-Ety1-4-mety1-3-fenilo-pirazolo[4,3-c]piridina-1 -ilmetilo)-fen¡lo]-5- metilo-tiofeno-3-ácido sulfónico(5-metilo-isoxazol-3-yl)-amida.

Fórmula Molecular: C31 H29N503S2 Peso Molecular: 583.72 'HNMR (DMSOd6): 1.28 (t, J=7.6Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.742.84 (q, J=7.2Hz, 2H), 5.69 (s, 2H), 7.31-7.65 (m, 12H), 11.55 (br, 11-1). Espectro de Masa: (m+1) 584.3 Ejemplo 26 3- { 44243, 4-dimetilo-is oxazol-5-ilsulfamoy1 )-5-metilo-t¡ofeno-3-yll -bency1 1 -2- etoxy-3H-benzoimidazolo-4-ácido carboxflico.

PASO 01 : Síntesis de 5-tiofeno de metilo metilo-2-cloruro de sulfonilo se llevó a cabo igual que el PASO 07 del Ejemplo 01 .

PASO 02: Síntesis de 5-Metilo-tiofeno-2-ácido sulfónicoO, 4-dimetilo-isoxazol-5-v1 )- 5 a m i d a . 5-tiofeno de metilo-2-cloruro de sulfonilo (10.5 gm, 0.053 mol) en cloruro de metiioeno (50 mi) se agregó a una solución de 3, 4-dimetilo-isoxazol-5-ilamina (5 gm, 0.044mo1 ) en piridina (20m1 ) y dimetiloaminapiridina (500mg) a 0°C. La temperatura se elevó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 6hrs, la mezcla de reacción se concentró completamente al vacío, se acidificó usando 1 N de ácido clorh ídrico, seguido por la extracción con cloruro de metiioeno (100m1 x2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar 10gm de mezcla de 5-Metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (3, 4-dimetilo-isoxazol-5-yl)-amida como sólido color café.

PASO 03: Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (3. 4-dimetilo-isoxazol-5-v1 )-(2-trimetilosilanilo-metilo de etoxy)-amida. Hidruro de sodio (0.726gm, 0.0182mo1 ) se agregó a una solución agitada de formamida de dimetilo (30m1 ) a 0°C, seguido por la adición de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (3,4-dimetilo-isoxazol-5-yl)-amida (3.3gm, 0.012mol). Lentamente se elevó la temperatura y se mantuvo a temperatura ambiente durante 30 minutos luego se enfrió a 0°C, seguido por la adición de (2-Clorometoxy-etilo)-trimetilo-silano (2.6gm, 0.014mol) a 0°C. Al término de la adición, la temperatura de reacción se elevó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 3 hrs. Se le cargó con 90m1 de acetato de etilo, seguido por 25m1 de agua helada. La capa orgánica se separó, se volvió a extraer lo acuoso con acetato de etilo (50m1x2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna en una columna de sílice gelatinosa usando hexano: acetato de etilo como un eluyente para dar 4.6gm de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (3, 4-dimetilo-isoxazol-5-y1)-(2-trimetilosilanilo-metilo de etoxy)-amida como aceite amarillento.

PASO 04: Síntesis de 3-Borono-N- (3. 4-dimev1-3-isoxazolv1)-N- r(2-trimetilosilanilo-etoxymetv1)1-5-metilo-sulfonamida de tiofeno. 5-Metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (3, 4-dimetilo-isoxazol-5-y1)-(2-trimetilosilanilometilo de etoxy)-amida (4.6gm, 0.016mol) se disolvió en 35m1 tetrahidrofurano y la mezcla de reacción se enfrió a -78° C bajo atmósfera de nitrógeno. N-litio de butilo (18m1 ,0.028mo1 , 15% solución en n-hexano) se agregó lentamente a la mezcla de reacción usando una jeringa. Al término de la adición, se agitó a -78°C durante 1 hr., lentamente se elevó la temperatura a 0°C y se agitó durante 30min. De nuevo se enfrió a -78°C, luego se le agregó tr¡ borato de metilo (2m1 , 0.017mol). Al término de la adición la temperatura se elevó lentamente a 0°C y se agitó durante Ihr. Se enfrió a -10°C y se le agregó una solución saturada de cloruro de amonio, seguido por la extracción con acetato de etilo (50m1x2). El extracto combinado se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 6.1gm de 3-Borono-N- (3, 4-dimetilo-3-isoxazolilo)-N- [(2-trimetilosilanilo-metilo de etoxy)]-5-metilo-sulfonamida de tiofeno como masa aceitosa espesa.

PASO 05: Síntesis de 3-anhídro nitro ftalíco Con agitación se puso (50gm, 0.236mo1) de 3-ácido nitro ftalíco en (50m1 , 0.53mo1) para obtener la solución clara. Se enfrió a temperatura ambiente para dar un sólido cristalino, por lo tanto, el producto cristalino se lavó con hexano y se filtró al vacío, se lavó con hexano para dar 50gm de 3-anhiddruro de nitro ftálico.

PASO 06: Síntesis de 3-Nitro-ácido ftálico A una solucióon fría de amoniaco acuoso (30-35%, 200m1) se cargó porción prudente de 3-anhídrido nitro ftálico (45gm, 0.23mo1) en 15 min y esta mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, se acidificó a pH-2 con enfriamiento externo por medio de ácido clorhídrico diluido. Después de 20 min, el sólido se separó, se filtró al vacío y se lavó con hexano. El producto se secó al vacío para dar 50gm de 3-Nitro-ácido ftálico.

PASO 07: Síntesis de 2-amina-3-nitro-ácido benzoico. Para una solución mezclada en frío de hidróxido de potasio (113gm, 2.01 mol) en agua (550m1), Bromina (11.5m1 , 0.22mo1) fue añadida lentamente a 5-10°C. La reacción de la mezcla fue mezclada a esta temperatura durante 15 minutos. El ácido 3-Nitro-ftalamico (45gm, 0.21 mol) fue cargado en una porción. La reacción de la mezcla fue calentada y mezclada a 60-70°C por 4 hours. La reacción de la mezcl afue acidificada con un enfriamiento externo con ácido hidroclorhídrico diluido a un pH2. El producto sólido fue filtrado al vacío, secado con aire caliente en un horno a 60-70°C para dar 40gm of 2-amino-3-nitro-ácido benzoico.

PASO 08: Síntesis de 2-amina-3-nitro-ester de metilo de ácido benzóico, A una solución a fría agitada de 2-amina-3-nitro-ácido benzoico (20gm, 0.1 1 mol) en metanol (300m1), se agregó ácido sulfúrico (4a8m1 a 0-5°C. La mezcla de reacción se reflujo durante 12 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó el metanol al vacío. Se basificó con solución saturada de bicarbonato de sodio (pH-7-8). Se extrajo con acetato de etilo (500mlx2), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para obtener 1 1.0gm de 2-amina-3-nitro-ester de metilo de ácido benzoico como sólido cristalino amarillo.

PASO 09: Síntesis de 3-Nitro-2-(2. 2. 2-trifluoro-acetilamino)-ester de metilo de ácido ester de metilo de ácido benzoico.

A una solución fría agitada de 2-amina-3-nitro-ester de metilo de ácido benzoico (9.0gm,mol) en piridina (90m1 ), se agregó por goteo prudente anhídrido trifluoroacético (9.0m1 , 006mol) durante un período de 30 minutos a 0-5°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se enfrió en agua helada (100m1) agitando. El pH 7-8 se ajustó por medio de una solución saturada de bicarbonato de sodio. El sólido obtenido se filtró al vacío y se lavó con hexano. El sólido se disolvió en acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar 7.5gm de 3-Nitro-2-(2,2,2-trifluoro-acetilamina)-ester de metilo de ácido benzoico como un sólido.

PASO 10: Síntesis de 2f(4-Bromo-becilo) - (2. 2. 2-trifluoro-acetilo) aminol-3-nitro ester de metilo de ácido benzoico. A una solución agitada de 3-Nitro-2-(2,2,2-trifluoro-acetilamina)-ester de metilo de ácido benzoico (7.0gm, 0.024mol) en acetona (50m1 ), carbonato de potasio de anhidro (6.6gm, 0.048mol) se le cargó 4-bromuro de bromo bencilo (8.9gm, 0.035mol) en acetona (20m1) se agregó por goteo prudente a temperatura ambiente por un período de 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 hrs., se evaporó al vacío. El crudo se tomó en acetato de etilo (200m1) y se lavó con agua (100m1x2). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para obtener aceite. El aceite se enfrió a 0-5°C para obtener sólido. El sólido se agitó en hexano (70m1), se filtró y se succionó seco al vacío durante 30 minutos para dar 6.4gm de 2-[(4-Bromo-becilo)- (2,2,2-trifluoroacetilo)amina]-3-nitro ester de metilo ácido benzoico.

PASO 11 : Síntesis de 2-(4-Bromo-bencilamino)-3-nitro-ester de metilo de ácido benzoico. A una solución fría agitada de 2-[(4-Bromo-becilo)- (2,2,2-trifluoro-acetilo)amina]-3-nitro ester de metilo de ácido benzoico (6.4gm, 0.01 mol) en tetrahidrofurano (70m1), se agregó una solución de hidróxido de sodio (5gm iri 20m1 agua). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 hrs. Se evaporó en tetrahidrofurano y la mezcla de reacción se acidificó con enfriamiento externo por medio de ácido clorhídrico acuoso pH-2. Se extrajo con acetato de etilo (200mlx2), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar 3.6gm de 2- (4-Bromo-bencilamina)-3-nitro-ester de metilo de ácido benzoico como un sólido café.

PASO 12: Síntesis de 3-Amina-2-(4-bromo-bencilamina)-ester de metilo de ácido benzoico A una solución agitada de 2-(4-Bromo-bencilamina)-3-nitro-ester de metilo de ácido benzoico (2.6gm, 0.006mol) en acetato de etilo (65m1), se cargó Tin (II) dihidrato de cloruro (6.5gm, 0.028mo1 ) y la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 1 hr. Luego se enfrió en solución acuosa de carbonato de sodio. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100m1x2). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar 2.0gm de 3-Amina-2-(4-bromo-bencilamina)-ester de metilo de ácido benzoico como un aceite café.

PASO 13: Síntesis de 3-(4-Bromo-bencv1)-2-etoxy-3H-benzoimidazole-4-ester de metilo de ácido carboxílico. A una solución agitada de 3-Amina-2-(4-bromo-bencilamina)-ester de metilo de ácido benzoico (0.9gm, 0.003mol) en ácido acético (0.3m1 , 0.005mol), se cargó Tetra ortocaarbonato de etilo (0.7gm, 0.003mol) y la mezcla de reacción se calentó a 70-80°C durante 1 hr. Se enfrió a temperatura ambiente y se le cargó una solución saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (50m1x2). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para obtener Igm de 3-(4-bromo-benzyl )-2-etoxy-3H-benzoimidazolo-4-ester de metilo de ácido carboxílico como un sólido verdoso.

PASO 14: Síntesis de 3-(4-f2-f(3. 4-dimetilo-¡soxazol-5-v1)-(2-trimetilosilanilmetilo de etoxy)-sulfamov1 1-5-metilo-tiofeno-3-yll -b enzv1)-2-etoxy-3H-benzoimidazolo4-ester de metilo de ácido carboxílico. Bajo el fllujo de nitrógeno seco se puso (2.4gm, 0.0062mol) de 3-(4-bromo-benzy1)-2-ethoxy-3H-benzoimidazolo-4-ester de metilo de ácido carboxílico, seguido por la adición de solución de carbonato de sodio preparado al disolver (1.1 gm,) en 8m1 de agua. Luego, agitando se cargó (320mg, 0.00055mo1 ) de bis (trifenildeosfina) paladio (II) Cloruro, seguido por la adición de 10m1 etano de dimetoxy. A esta mezcla de reacción se agregó por goteo prudente la solución de 3-Borono-N- (3,4-dimety1-3-isoxazoly1)-N- [(2-trimetilosilanilo-metilo de etoxy)]-5-metilo-sulfonamida de tiofeno (3.15gm,0.0068mol) en 15ml etano de dimetoxy en 30min. La mezcla de reacción se agitó y reflujo durante 6hrs. Luego se enfrió a temperatura ambiente y se le agregó 50m1 de acetato de etilo, seguido por la evaporación al vacío. El residuo obtenido se disolvió en 100m1 de acetato de etilo y se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar 2gm de producto crudo como un aceite café, el cual se purificó por cromatografía de columna sobre sílice gelatinosa usando hexano: acetato de etilo como eluyente para dar 2.5gm de 3-(4-12-[(3,4-dimetilo-isoxazol-5-y1)-(2-trimetilosilanilo-metilo de etoxy )- sulfamoy1]-5-metilo-tiofeno-3-y1 }-benzy1)-2-etoxy-3H-benzoimidazolo-4-ester de metilo de ácido carboxílico.

PASO 15: Síntesis de 3-Í4-Í2-Í3. 4-dimet¡lo-isoxazol-5-ilsulfamov1)-5-metilo-tiofeno3-yll-bencilo)-2-etoxy-3H-benzoimidazolo-4-ester de metilo de ácido carboxílico (0.5gm,0.00069mmol) de 3-(4- 2-[(3,4-Dimetilo-isoxazol-5-y1)-(2-trimet¡losilanilmetilo de etoxy )-sulfamoy1]-5-metilo-tiofeno-3-y1 }-benzy1 )-2-etoxy-3H-benzoimidazolo-4-ester de metilo de ácido carboxílico disuelto en 15m1 tetrahidrofurano , seguido por la adición de solución de fluoruro de tetrabutilamonio (2m1 ,1 molar solución en tetrahidrofurano ). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 3hrs. Luego se enfrió a temperatura ambiente y a ella se le agregó ácido clorhídrico diluido, se extrajo con acetato de etilo (50m1 x 2 ), la capa de acetato de etilo se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar 0.5 gm masa aceitosa color café de 3-{412-(3,4-dimetilo-isoxazol-5-ilsulfamoy1 )-5-metilo-tiofeno-3-yll-benzy11 -2-etoxy-3H benzoimidazolo-4-ester de metilo de ácido carboxílico.

PASO 16: Síntesis de 3- ( 4-r2-(3. 4-dimet¡lo-isoxazol-5-ilsulfamov1)-5-metilo-tiofeno3-yll-benzyl 1-2-etoxy-3H-benzoimidazolo-4-ácido carboxílico.

A 3- { 4-[2-(3,4-dimetilo-isoxazol-5-ilsulfamoy1)-5-metilo-tiofeno-3-y1]-bencilo } -2-etoxy-3H-benzoimidazolo-4-ester de metilo de ácido carboxílico (0.5 gm, 0.001 Omol) ) se le agregó la solución de hidróxido de litio (0.15 gm in 2.5 mi de agua) seguido por la adición de (2.5 mi) metanol. Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6hrs., luego se evaporó al vacío. Al residuo obtenido se agregó mi de agua y ésta se extrajo con mi de éter de dietilo. La capa acuosa se separó, se enfrió a 5°C, se acidificó a pH 2 con ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo (50m1 x 2). La capa orgánica se lavó con agua y solución salina, luego se secó sobre sulfato de sodio, se concentró al vacío para dar sólido café que fue titurado con hexano filtrado al vacío, lavado con hexano y succionado seco para proveer 108 mg de 3- { 4- [2-(3 ,4-dimetilo-is oxazol-5-ilsulfamoy1)-5-metilo-tiofeno-3-371 ]-benzy11-2-etoxy-3H-benzoimidazolo-4-ácido carboxílico.

Fórmula Molecular: C271126N406S2 Peso Molecular: 566.65 1HNMR(DMS0d6): 1.42 (t, J=7.2Hz3H), 1.46 (s, 3H), 1 .94 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 4.58-4.64 (q,J=7.2Hz, 21 -1 ), 5.68 (s, 2H), 6.68 (s, 1 H), 6.94-6.96 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.19 (t,J=8Hz, 1 H), 7.28 (br, 2H), 7.55-7.70 (m, 2H), 1 1 .07 (br, 1 H), 1 3.18 (br, 1 1 1 ). Espectro de Masa: (1 1 G1) 567.1 Ejemplo 27 3-[2-metyetoxy1 -4-(6-etilo-4-metilo-3-tiofeno-2-yl-pirazolo [4, 3-c] piridina-l¡lmetilo)-fen¡lo]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (3, 4-dimet¡lo-¡soxazol-5-yl)-amida.

PASO 01 : Síntesis de 1-Tiofeno-2-yl-butano-1 , 3-díono. Síntesis de 1-Tiofeno-2-yl-butano-1 , 3-d¡ono se llevó a cabo igual que el PASO 01 del Ejemplo 22.

PAS O02: Síntesis de 3-Amina-l-tiofeno-2y1-but-2-en-l-uno. Síntesis de 3-Amino-l-tiofeno-2y1 -but-2-en-1-uno se llevó a cabo igual que el PASO 01 del Ejemplo 22.

PASO 03: Síntesis de 6-Etilo-2-metilo-3-(tiofeno-2-carbonilo)-1 H-piridina-4-uno Síntesis de 6-Etilo-2-metilo-3-(tiofeno-2-carbonilo)-1 H-piridina-4-uno se llevó a cabo igual que el PASO 05 del Ejemplo 22.

PASO 04: Síntesis de (4-Cloro-6-etv1-2-met¡lo-piridina-3-v1Hiofeno-2-yl-metanone Síntesis de (4-Cloro-6-ety1-2-metilo-piridina-3-y1)-tiofeno-2-yl-metanone se llevó a cabo igual que el PASO 06 de Ejemplo 22.

PASO 05: Síntesis de 6-Etilo-4-metilo-3-tiofeno-2-y1-1 H-pirazolor4,3-clpiridina.

Síntesis de 6-Etilo-4-metilo-3-tiofeno-2-y1-1 H-pirazolo [4, 3-c] piridina se llevó a cabo igual que el PASO 07 del Ejemplo 22.

PASO 06: Síntesis de 4-Bromo-3-bromometilo-ester de metilo de ácido benzoico 28 gm (0.11mol) 4-Bromo-3-metilo-ester de etilo de ácido benzoico se disolvió en 120ml de tetracloruro de carbono, a ello se agregó 22.65gm (0.12mol) N-Bromosuccinimida seguido por la adición de 1.4gm(0.005mol) peróxido de Benzoil (75% en agua). Esta mezcla de reacción se agitó y reflujo durante 2 a 3hrs. Se enfrió a 0°C para obtener el sólido cristalino que se filtró al vacío y se lavó con 30m1 de tetracloruro de carbono. El filtrado obtenido se evaporó al vacío. El residuo se diluyó con 300m1 de hexano, se enfrió a 0°C para obtener sólido cristalino, el cual se filtró al vacío, se lavó con hexano para dar 17.5gm 4-Bromo-3-bromometilo-ester de etilo de ácido benzoico.

PASO 07: Síntesis de 4-Bromo-3-metilo de etoxy-ester de metilo de ácido benzoico.

A una solución enfriada de 30m1 etanol y 7gm (O.IOmol) de etóxido de sodio a 0°C se agregó la solución de 17.5gm (0.054mol) en 12 mi NN-formamida de dimetilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente (28-30°C) durante 2hrs, luego se evaporó al vacío. El residuo obtenido se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo (100m1x2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina. Se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron al vacío para dar 12.5 gm de 4- Bromo-3-metilo de etoxy-ester de etilo de ácido benzoico.

PASO 08: Síntesis de 5-tiofeno de metilo-2-cloruro de sulfonilo Síntesis de 5-tiofeno de metilo-2-cloruro de sulfonilo se llevó a cabo igual que el PASO 07 del Ejemplo 01.

PASO 09: Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (3, 4-dimetilo-isoxazol-5-v1 )- amida. Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (3, 4-dimetilo-isoxazol-5-yl)-amida se llevó a cabo igual que el PASO 02 del Ejemplo 74.

PASO 10: Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (3. 4-dimetilo-isoxazol-5-v1 H2-trimetilosilanilo-metilo de etoxy)-amida. Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (3, 4-dimetilo-isoxazol-5-y1)-(2-trimetilosilanilo-metilo de etoxy)-amida se llevó a cabo igual que el PASO 03 del Ejemplo 74.

PASO II: Síntesis de 3-B orono-N- (3. 4-dimetilo-3-isoxazolilo)-N- r(2-trimet¡losilanilometv de etoxyl )1-5-metilo-tiofeno sulfonamida. Síntesis de 3-Borono-N- (3, 4-dimetilo-3-isoxazolilo)-N- [(2-trimetilosilanylmetilo de etoxy)]-5-metilo-sulfonamida de tiofeno se llevó a cabo igual que el PASO 04 del Ejemplo 74.

PASO 12: Síntesis de 4-(2-í(3. 4-dimetilo-isoxazol-5-v1H2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoyl 1 -5-metilo-tiofeno-3-v1 1 -3-metilo de etoxy-ester de metilo de ácido benzoico. A una solución agitada de 4-bromo-3-metilo de etoxy-ester de metilo de ácido benzoico (3 gm,0.011 mol) en etano de dimetoxy (50m1 ) bajo nitrógeno se agregó bis(trifenildeosfina)paladio(ll)cloruro (695mg, 0.00099mo1), seguido por la adición de 2 de carbonato de sodio acuoso (3.15gm en 15ml agua). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min., luego se calentó a 60°C. A esta se agregó por goteo prudente la solución de 3-Borono-N- (3,4-dimety1 -3-isoxazoly1 )-N- [(2-trimetilosilanilo-etoxymety1)]-5-metilo-sulfonamida de tiofeno ( 2 gm, 0.005 mol en 25m1 etano de dimetoxy) en 45min y la reacción se reflujo durante 60min. Después de Ihr se agregó 3-Borono-N(3,4-dimety1-3-isoxazoly1)-N- [(2-trimetilosilanilo-metilo de etoxy)]-5-metilo-sulfonamida de tiofeno (2 gm, 0.005 mol en 25ml etano de dimetoxy), en 45min se repitió y la mezcla de reacción se reflujo durante 4hrs, se agitó a temperatura ambiente durante 12hrs. Se diluyó con acetato de etilo 100m1 y agua, las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina. Se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El compuesto crudo se purificó por cromatografía de columna en un sílice gelatinoso para dar 2.6 gm de 4-{2[(3, 4-Dimetilo-isoxazol-5-y1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoyl]-5-metilo-tiofeno-3-y1 1 -3-metilo de etoxy-ester de metilo de ácido benzoico como masa aceitosa amarilla.

PASO 13: Síntesis de 3-(2-Etoxymetv1-4-h¡droxymetilo-fenv1 )-5-metilo-tiofeno2-ácido sulfónico (3.4-dimetilo-isoxazol-5-v1 H2-metoxy-metilo de etoxy)-amida Hidruro de aluminio de liltio (350mg,0.9.2mmol) se agregó a una solución agitada de tetrahidrofurano a 0°C bajo flujo de nitrógeno, seguido por la adición de 4-{2-[(3,4- Dimet¡lo-isoxazol-5-y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoyl]-5-metilo-tiofeno-3-yll - 3-metilo de etoxy-ester de metilo de ácido benzoico (2.6 gm,4.7mmol ) en mi tetrahidrdeurano.

PASO 14: Síntesis de ácido sulfónico de metano 4-(2- r(3.4-dimetilo-isoxazo1-5-v1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamov11 -5-metilo-tiofeno-3-v1 1-3-metilo de etoxy-ester de bencilo. N-amina de diisopropilo de etilo (2.13m1 , 0.012mol) se agregó a una solución de 3-(2-isoxazol-5-y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida (2.2gm, 4.1 mol) en 30m1 de metano de dicloro. Se enfrió la mezcla de reacción a 0°C, se le agregó lentamente cloruro de sulfonilo de metano (0.45m1 , 5mmol). Se mantuvo a temperatura ambiente durante 3hrs. Se metió a agua helada seguido por la extracción con cloruro de metiloeno (50m1x2). Los extractos combinados se lavaron con ácido clorhídrico diluido, seguido por agua y solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró para dar 2.2gm de ácido sulfónico de metano 4-{2-{(3,4-dimetilo-iso-iso-isoxazol-5-y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoyl]-5metilo-tiofeno-3-y 11-3-metilo de etoxy-ester de bencilo.

PASO 15: Síntesis de 342-Etoxymetv1-4-(6-etv1-4-metv1-3-tiofeno-2-ilp¡razolor4.3-clpiridina-l-ilmetilo)-feny1 1 -5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (3,425 dimetilo-isoxazol-5-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida. A la solución agitada de 6-Etilo-4-metilo-3-tiofeno-2-yl-1H-pirazolo [4, 3-c] piridina (0.447gm, 1.8mmol) en formamida de dimetilo (10m1 ) a 0°C bajo nitrógeno se agregó porción prudente de hidruro de sodio (60% en aceite mineral) (132mg, 3.3mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se mantuvo durante 30 min. Se enfrió a 0°C y se agregó por goteo prudente una solución de ácido sulfónico de metano 4424(3,4- dimetilo-isoxazol-5-y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoyl]-5-metilo-tiofeno-3-y1 }- 3-metilo de etoxy-ester de bencilo ( Igm, 1.8mmol) en (10)ml formamida de dimetilo, se agitó a temperatura ambiente durante 24 hrs. Luego se diluyó con acetato de etilo (40m1 ), seguido por 10m1 de agua fría. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina, luego se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar crudo 0.6gm de 342-Etoxymety1-4-(6-ety1 -4-mety1 -3-tiofeno-2-yl-pirazolo[4,3-c]piridina-1 -ilmetilo)-feny1 ]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (3,4-dimetilo-¡soxazol-5-y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida como una masa aceitosa viscosa.

PASO 16: Síntesis de 3-12-Etoxymetv1 -4-f6-etilo-4-metilo-3-tiofeno-2-yl-Dirazolo G4. 3-cl pirid¡na-1 -ilmetilo)-fenilos-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (3,4-dimetilo isoxazol-5-yl)-amida. A un crudo de 600mg de 342-Etoxymety1-4-(6-ety1-4-mety1-3-tiofeno-2-yl-pirazolo[4,3-c]piridina-1 -ilmetilo)-fenilo]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (3,4-dimetilo-isoxazol5-y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida, se agregó etanol (10m1 ) y 6N ácido clorhídrico acuoso (8m1 ) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó y calentó a 120°C durante 6hrs, se concentró al vacío y el pH de la solución se ajustó a 8 usando una solución saturada de bicarbonato de sodio, se extrajo con acetato de etilo (30m1x3). El extracto orgánico combinado se lavó con agua y solución salina, luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre una columna de sílice gelatinosa usando hexano: acetato de etilo para dar 80 mg de 342-Etoxymety1-4-(6-etilo-4-metilo-3-tiofeno-2-yl-pirazolo [4, 3-c] piridina-1 -ilmetilo)-feny1 ]-5-metilo-tiofeno-2- ácido sulfónico (3, 4-dimetilo-isoxazol-5-yl)-amida.

Fórmula Molecular: C27H26N406S2 Peso Molecular: 661.87 1-INTMR(DMS0d6): 1.00-1.05 (m, 3H), 1.30-1.32 (m, 31 1), 1.42 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.46(s,3H),2.82-2.88(q,J=7.6Hz,2H),3.25-3.28(q,J=7.6Hz,2H) 4.03 (s, 2H), 5.72 (s, 21 1), 6.66-7.74(m,8H) . Espectro de Masa: (m+1) 662.2 Ejemplo 28 3-[4-(5, 7-dietilo-2-oxo-2H-[1 , 6] naft¡rid¡na-1-ilmet¡lo)-2-metilo-fenilo]-5- Propilo - tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3y1)-amida.

PASO OI: Síntesis de sal de sodio de 3-Hidroxy-2-metilo-but-2-enenitrilo. (sal de sodio 3-ciano-2-butanono) Bajo el flujo de nitrógeno seco a una solucióon de propionitrilo (200 gm, 3.6 mol) en tolueno (1000 mi) se le agregó n-acetato de butilo (538 gm,6.46mo1), seguido por la adición de metóxido de sodio (197gm,3.64mo1 ). Al término de la adición, la mezcla de reacción se calentó a 90° C durante 24 hrs. Luego se enfrió a temperatura ambiente (25° C). El sólido separado se filtró, se lavó con hexano y secó al vacío a 60° - 65° para dar 198 gm de sal de sodio de 3-Hidroxy-2-metilo-but-2-enenitrilo (sal de sodio de 3-ciano-2-butanono).

PASO 02: Síntesis de 2. 2-(2-Metilo-M . 31 dioxolan-2-yl)-Propionitrilo A una solución agitada de sal de sodio de cianobutanono (70 gm, 0.588mo) en tolueno (78020 mi), se agregó lentamente ácido sulfúrico (52gm 0.5349mo1 ) a 0-5° C y se le agregó adicionalmente glicol de etileno (72.93gm, 1.172mo1). La mezcla de reacción se reflujo durante 8.0 hrs con aparato Dean-Stark (aparato rígido). Se enfrió a 0°C, seguido por la adición de la solución 2 M NaOH, y la capa de tolueno se separó y lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar 59 gm de 2-(2-metilo-[1 , 3] dioxolan-2-y1)-propionitrilo como líquido amarillento.

PASO 03: Síntesis de N-hidroxy-2-(2-metilo-f 1 , 31 dioxolan-2-yl)-propionamid¡na OR 2 ((3-acetato de dioxy etileno) propionamidaoxima. A una solución agitada de 4 M de hidróxido de sodio (310 mi) en metanol (267 mi), se cargó lentamente hidrocloruro de hidroxiloamina (75 gm, 3.0 mol) a 10° C. Al término de la adición, a la mezcla de reacción se cargó 2-(P-aceto de dioxy etileno) propionamidaoxima (65 gm, 0.460mo1) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se reflujo durante 5 hrs., se enfrió a temperatura ambiente, luego se destiló metanol al vacío, el residuo obtenido se extrajo con acetato de etilo (100m1 x 3). La capa de acetato de etilo se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y la evaporación de la capa de acetato de etilo bajo presión reducida dio 34 gm 2-((3-aceto de dioxy etileno) propionamidaoxima como aceite.

PASO 04: Síntesis de 3-Amina-4. 5 isoxazolo de dimetilo. A una solución agitada de 2-((3-aceto de dioxy etileno) propionamidaoxima (105gm, 0.60mol) en n-propanol (1050 mi), se agregó lentamente ácido sulfúrico (96gm, 0.979mo1 ) a 10-20° C. La mezcla de reacción se reflujo durante 4 hrs. El n-propanol se destiló al vacío y se le agregó Etilacetae (600 mi) al residuo, se neutralizó con solución acuosa de bicarbonato de sodio. Luego, se separó la capa orgánica, se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para dar 40 gm de crudo de 3-Amina-4, 5 isoxazolo de dimetilo, el cual se recristalizó tolueno/hexano para dar 32 gm de 3-Amina-4, 5 isoxazolo de dimetilo puro.

PASO05: Síntesis de 5-tiofeno de propilo-2-cloruro de sulfonilo. 2- tiofeno de propilo (5.0 gm, 0.0396 mol) se agregó a la suspensión de ácido sulfónico de cloro (6.6 mi, 0.099 mol) y pentacloruro de fósforo (8.25 gm, 0.0396 mol) a 10°C a 15°C. La mezcla de reacción se mantuvo a 15°C durante 10 min. La masa cruda de reacción se metió lentamente a agua helada, seguido por la extracción con éter de diisopropilo (50 mi x 2). El extracto combinado se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio de anhidro, se evaporó al vacío para dar 7.0 gm de 5-tiofeno de propilo-2-cloruro de sulfonilo como líquido color café.

PASO 06: Síntesis de 5- tiofeno de propilo-2-ácido sulfónico (4. 5-dimetilo-isoxazol-3v1 ) s am ida. 5- tiofeno de propilo-2-cloruro de sulfonilo (7.0 gm, 0.0312 mol) en cloruro de metiloeno (25m1) se agregó a una solución de 3-amina-4, 5-dimetiloisoxazolo (3.18 gm, 0.0284 mol) en piridina (5.8 mi) y dimetiloaminapiridina (0.347 gm) a 0°C. Lentamente se elevó la temperatura de la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 6 hrs. Se concentró completamente al vacío, se acidificó usando 1 N ácido clorhídrico, seguido por la extracción con cloruro de metiloeno (100m1x2). A los extractos combinados se les dio lavados con agua y solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar 8.1 gm de 5- tiofeno de propilo-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3y1 ) amida como sólido color café.

PASO 07: Síntesis de 5- Propilo -tiofeno-2-ácido sulfónico (4. 5- dimetilo-isoxazol-3-v1 )- (2-metoxy-metilo de etoxy)-amida Carbonato de potasio (6.14 gm, 0.044 mol) se agregó a una solución agitada de formamida de dimetilo (30m1) a 0°C, seguido por la adición de 5- Propilo -tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3y1 )amida ( 5.38 gm, 0.0178 mol). Lentamente se elevó la temperatura y se mantuvo a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se enfrió a 0°C, seguido por la adición de cloruro de metilo etoxy metoxy (2.67 gm, 0.0214 mol) a 0°C. Al término de la adición, lentamente se elevó la temperatura a temperatura ambiente y se agitó durante 3 hrs. Se le cargó acetato de etilo seguido por 25m1 de agua helada. La capa orgánica se separó, se volvió a extraer lo acuoso con acetato de etilo (50m1 x 2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre columna de sílice gelatinosa para dar 4.2 gm de 5-tiofeno de propilo-2-ácido sulfónico (4, 5 dimetilo-isoxazol-3-y1 )-(2- metoxy-metilo de etoxy)-amida como aceite amarillento.

PASO 08: Síntesis de 3-Borono-N- (4. 5-dimetilo-3-isoxazolilo)-N- f(2-metoxy-etoxy) metyl 1 - 5- propilo -sulfonamida de tiofeno 5- Propilo -tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5 dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metilo de etoxy)-amida (4.2 gm, 0.011 mol) se disolvió en tetrahidrofurano (20 mi) y la mezcla de reacción se enfrió a -78°C bajo atmósfera de nitrógeno, n-litio de butilo ( 17 mi, 0.0275 mol, 1.6 M solución en n-hexano) se agregó lentamente usando una jeringa. Al término de la adición, la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante Ihr., se elevó lentamente la temperatura a 0°C y se agitó durante 30min. De nuevo se enfrió a -78°C, luego se le agregó borato de triisopropilo (3 mi, 0.0132 mol). Al término de la adición, la temperatura se elevó lentamente a 0°C y se agitó durante Ihr., se enfrió a -10°C y se agregó una solución saturada de cloruro de amonio, seguido por la extracción con acetato de etilo (50mlx2). El extracto combinado se lavó con agua y solución salina, se secó bajo sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 4.5 gm de 3-BoronoN- (4,5-Dimety1-3-isoxazoly1)-N- [(2-metoxy-etoxy) metilo]-5- Propilo -sulfonamida de tiofeno como masa aceitosa espesa.

PASO 09: Síntesis de 3-Í4-Í5. 7-dietv1-2-oxo-2H-r1. 61 naftiridina- -ilmetilo)-2- metilo-fenilol-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-v1 )-(2- metoxy-etoxy) amida. A una solución agitada de 1-(4-Bromo-3-metilo-benzy1)-5,7-dietyl-1 H-[1 ,6]naftiridina-2- uno (1.0 gm, 0.0026 mol) en etano de dimetoxy ( 20 mi) bajo nitrógeno, se agregó Bis(trifenildeosfina)paladio(ll)cloruro ( 0.183 gm, 0.00026 mol), seguido por la adición de 2 carbonato de sodio acuoso (0.827 gm en 3.9 mi agua). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego se calentó a 60°C. A esto se agregó por goteo prudente la solución de 3-Borono-N- (4,5-Dimetilo-3-isoxazolilo)-N- [(2-metoxy-etoxy) metilo]-5- Propilo -sulfonamida de tiofeno (0.5616 gm, 0.0013 mol en 10 mi etano de dimetoxy) en 45min y se reflujo durante 60 min. Después de 1 hora se repitió lo mismo, agregando adicionalmente 3-Borono-N- (4,5-Dimetilo-3-isoxazolilo)-N- [(2-metoxy-etoxy) metilo]-5- Propilo -sulfonamida de tiofeno (0.5616 gm, 0.0013 mol en 10 mi e etano de dimetoxy) en 45min, se reflujo durante 4hrs y se agitó a temperatura ambiente durante 12hrs. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50m1) y agua, las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío para dar 1.2 gm de 3-[4-(5,7-Dietilo-2-oxo-2H-[1 ,6]naftiridina-1 -ilmetilo)-2-metilo-fenilo]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3- y1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida como masa aceitosa amarillo pálido.

PASO 10: Síntesis de 3-r4-(5. 7-dietilo-2-oxo-2H-r1. 61 naftiridina-1-ilmetilo)-2-metilo-fenyl 1 -5- Propilo -tiofeno-2-ácido sulfónico (4. 5-dimetilo-isoxazol-3v1)-amida A 344-(5,7-diety1 -2-oxo-2H-[1 ,6]naftiridina-l-ilmetilo)-2-metilo-fenilo]-5-tiofeno de metilos-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida (1.2 gm) se agregó etanol (10 mi) y 6N ácido clorhídrico acuoso (4 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se reflujo durante 3hrs, se concentró al vacío y el pH de la solución se ajustó a 8 usando una solución saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (25m1 x 2). El extracto orgánico combinado se lavó con agua y solución salina, luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre cromatografía de gel gelatinosa usando hexano: acetato de etilo para dar 190 mg de 3-[4-(5, 7-dietilo-2-oxo-2H-[1 , 6] naftiridina-1 -ilmetilo)-2-metilo-fenilo]-5- Propilo -tiofeno-2-ácido sulfónico(4, 5-dimetilo-isoxazol-3y1)-amida.

PASO 11 : Síntesis de metilo 3-pentenoato de amina. Una mezcla de acetato de propionilo de metilo (50gm, 0.3842mo1) y acetato de amonio (148gm, 1.921 mol) en metanol seco (500m1) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se basificó a pH 8, se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 50 gm de Metilo 3-pentenoato de amina como líquido amarillo pálido.

PASO 12: Síntesis de 2. 6-dietilo-4-oxo-1 , 4-dihidro-piridina-3-ester de metilo de ácido carboxílico. Una mezcla de metilo 3-pentenoato de amina (50gm, 0.387mo1) y acetato de propionilo de metilo (50gm, 0.384mo1 ) en 200 mi de o-xyleno y 50 gm de 40 A° tamiz molecular se calentaron a reflujar en un aparato rígido deán durante 5 días. Los tamices moleculares se filtraron y el filtrado se concentró y purificó sobre columna de sílice gelatinosa para lavar 20 gm de 2,6- dietil-4-oxo-1 , 4-dihidro-piridino-3-ácido carboxilico de ester de metilo con 50% diclorometan: metanol, como blanco sólido PASQ13: Síntesis de 2, 6 - dietilo -4- (tolueno- 4 - sulfonilamino) ácido nicotínico. Isocianato de tosilo (39gm, 0.197 mol) se agregó a una suspensión agitada de metilo 2, 6 dietilo-4-oxo-1 , 4-dihidropiridina-3-carboxilato (25gm, 0.119mol) en acetonitrila (250m1). Después de que el exotermo inicial se hubo asentado, la mezcla se reflujo durante 2 horas. Se enfrió a temperatura ambiente y el sólido suspendido se recogió por filtración para dar 20 gm de 2, 6- dietilo-4- (tolueno-4- sulfonilamina) ester de metilo de ácido nicotínico.

PASO 14: Síntesis de 4-amina-2. 6-dietilo-ester de metilo de ácido nicotínico. Metilo 2,6-dietilo-4- (4- tosilamina) piridina-3- carboxilato (40g, 0.1 10mol) se agregó a ácido sulfúrico concentrado (57m1 , 1.10mol) a 0°C, luego, la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 1 hora. Se enfrió a temperatura ambiente y vació en hielo comprimido.

La mezcla se ajustó a pH 8 por medio de carbonato de sodio sólido y se extrajo con DCM. La fase orgánica combinada se lavó con agua y solución salina. Se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 19gm de metilo 4-amina-2, 6-piridina de dietilo-3-carboxolato como sólido blanco.

PASO 15: Síntesis de (4-Amina-2. 6-dietilo-piridina-3-yl)-metanol Una solución de metilo 4-amina-2, 6-piridina de dietilo-3-carboxylato (20 gm, 0.0962 mol) en tetrahidrofurano (150 mi) se agregó por goteo prudente a una suspensión agitada de hidruro de aluminio de litio (7.3 gm, 0.1923 mol) en tetrahidrofurano (150 mi) durante 30 minutos, después, la mezcla de reacción se agitó y calentó bajo reflujo durante 5 hrs. Se enfrió en un baño de hielo y cautelosamente se agregó una solución de 2M de hidróxido de sodio acuoso, seguido por agua (20m1 ), la mezcla resultante se agitó durante 1 hr, luego se le agregó tetrahidrofurano (150m1. El material insoluble se removió por filtración y se lavó con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron al vacío para dar 12.1 gm de (4-amina-2, 6-dietilo-piridina-3-yl)-metanol.

PASO 16: Síntesis de 4-Amina-2, 6-dietilo-piridina-3-carbaldéhido Una mezcla de (4-Amina-2,6-dietilo-piridina-3-yl)-metanol (12.0 gm, 0.0667 mol) y dióxido de manganeso (17.39 gm, 0.2 mol) en tolueno (150 mi) se agitó y calentó a reflujar durante 10 hrs. La mezcla de reacción caliente se filtró y el sólido se lavó con ace€tato de etilo (150 mi). El filtrado combinado se concentró por evaporación al vacío para dar 11.7 gm de 4-amina-2, 6-dietilo-piridina-3-carbaldéhido como sólido amarillo.

PASO 17: Síntesis de 5. 7-dietilo-1 H41.61 naftiridina-2-uno Una mezcla de 4-Amina-2, 6-d¡etilo-piridina-3-carbaldéhido (11.7 gm, 0.657 mol) y (carmetilo de etoxieno) trifenildeosforano (27.44 gm, 0.07884 mol) en tolueno (150 mi) se agitó y calentó a refllujar durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió por evaporación. Se agregó una solución de metóxido de sodio (12.42 gm, 0.23 mol) en metanol (150 mi) al residuo y la solución resultante se calentó a reflujar durante 4 horas. El metanol se removió por evaporación y se agregó agua (100 mi). La mezcla se acidificó a pH 2 por la adición de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla luego se extrajo con acetato de etilo (100 mi x 2). El extracto orgánico se descartó. La fase acuosa se basificó por la adición de carbonato de sodio. Éste luego se extrajo con diclorometano (200m1 x 3). La capa orgánica se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 5.5 gm de 5, 7-dietilo-1 H-[1 , 6] naftiridina-2-uno como sólido blanco.

PASO 18: Síntesis de 1-(4-Bromo-3-metilo-bencilo)-5, 7-dietilo-IR-l ?. 61 nafth-yridína-2- uno A la solución agitada de carbonato de potasio (6.16 gm, 0.04455 mol) en formamida de dimetilo (10m1) a Oct bajo nitrógeno se agregó 5,7-dietilo-1 H- [1 ,6] naftiridina-2-uno (3.0 gm, 0.01485 mol). Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se mantuvo durante 30 min. Luego se enfrió a Oct y por goteo prudente se le agregó una solución de ácido sulfónico de metano 4-bromo-3-metilo-ester de bencilo (5.39 gm, 0.01931 mol) en 10 mi formamida de dimetilo, se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla luego se diluyó con acetato de etilo (40ml), seguido por 10m1 de agua fría. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina, luego se secó sobre sulfato y se evaporó al vacío para dar 4.0 gm de 1 -(4-Bromo-3- metilo-benzyl )-5,7-dietilo-1 H-[1 ,6]naftiridina-2-uno como sólido color café. Fórmula Molecular: C32H36N404S2 Peso Molecular: 604 11-1 MR(DMS0d6): 0.91 (t,J=7.2Hz, 3H), 1.18-1.27 (m, 6H), 1.45 (s, 311 ), 1.61-1.66 (q, J=7.6Hz,2H), 1.92 (s, 3H), 2.1 1 (s, 3H), 2.70-2.80 (m, 4H) 3.04-3.10 (q,J=7.2Hz, 2H), 5.46 (s, 2H), 6.71-7.16 (m, 6H), 8.22-8.25 (d, J = 9.36 Hz, 1 H), 10.59 (s, 1 H). Espectro de Masa: (m 1) 603.2 Ejemplo 29 3-[4-(5, 7-dimety1-2-oxo-3-fenilo-2H41 , 6] naftir¡dina-1-ilmetilo)-2-met¡lo-fenyTh 5-metilo-t¡ofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida PASO 01 : Síntesis de sal de sodio de 3-Hidroxy-2-metilo-but-2-enenitrilo.(sal de sodio de 3-ciano-2-butanono). Síntesis de sal de sodio de 3-Hidroxy-2-metilo-but-2-enenitrilo (sal de sodio de 3-ciano2-butanono) se llevó a cabo igual que el PASO 01 del Ejemplo 28.

PASO 02: Síntesis de 2. 2-(2-Metilo-f1. 31 dioxolano-2-yl)-Propionitrilo Síntesis de 2, 2-(2-Metilo-[1 , 3] dioxolan-2-yl)-Propionitrilo se llevó a cabo igual que el PASO 02 del Ejemplo 28.

PASO 03: Síntesis de N-Hidroxy-2-(2-metilo41.31dioxolano-2-v1)-propionamidina 24(3-aceto de dioxy de etileno) propionamidaoxima. Síntesis de N-Hidroxy-242-metilo-[1 , 3] dioxolano-2-y1)-propionamidina. 24(3-aceto de dioxy de etileno) propionamidaoxima se llevó a cabo igual que el PASO 03 del Ejemplo 28.

PASO 04: Síntesis de 3-Amina-4. izoxazola de dimetilo. Síntesis de 3-Amina-4, 5 isoxazola de dimetilo se llevó a cabo igual que el PASO 04 del Ejemplo 28.

PASO 05: Síntesis de 5-tiofeno de metilo-2-cloruro de sulfonilo Síntesis de 5-tiofeno de metilo-2-cloruro de sulfonilo se llevó a cabo igual que el PASO 07 del Ejemplo 01.

PASO 06: Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3v1 ) amida. Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3yl) amida se llevó a cabo igual que el PASO 08 del Ejemplo 01.

PASO 07: Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5 dimetilo-isoxazol-3-v1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5 dimetilo-isoxazol-3-y1)-(2- metoxy-metilo de etoxy)-amida se llevó a cabo igual que el PASO 09 del Ejemplo 01.

PASO 08: Síntesis de 3-borono-N- (4.5-dimetilo-3-isoxazolilo)-N- f(2-metoxy-etoxy) metilol-5-metilo-sulfonamida de tiofeno Síntesis de 3-borono-N- (4, 5-dimetilo-3-isoxazolilo)-N- [(2-metoxy-etoxy) mety1]-5- metilo-sulfonamida de tiofeno se llevó a cabo igual que el PASO 10 del Ejemplo 01.

PASO 09: Síntesis de (4- ( 2-((4,5-Dimetilo-isoxazol-3-v1)-(2-metoxy-metv de etoxyD-sulfamoyll-5-metilo-t¡ofeno-3-v11-3-metilo-ester de metilo de ácido benzoico. Síntesis de (4-{2-[(4, 5-dimetilo-isoxazol-3-y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoy11 -5-metilo-tiofeno-3-y1 1 -3-metilo-ester de metilo de ácido benzoico se llevó a cabo igual que el PASO 08 del Ejemplo 19.

PASO 10: Síntesis de 3-(4-metv de h¡droxy1-2-metilo-fenv1)-5-metilo-tiofeno-2- ácido sulfónico-(4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy) amida. Síntesis de 3-(4-metilo de hidroxy-2-metilo-fenilo)-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico-(4,5-Dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy) amida, se llevó a cabo igual que el PASO 09 del Ejemplo 19.

PASO 11 : Síntesis de ácido sulfónico de metano 4-f 24(4,5-dimetilo-isoxazol-3v1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamov11-5-tiofeno de metilo-3-v11-3-metilo-ester de bencilo. Síntesis de ácido sulfónico de metano 4-124(4, 5-dimetilo-isoxazol-3y1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoy1]-5-tiofeno de metilo-3-y1}-3-metilo-ester de bencilo, se llevó a cabo igual que el PASO 10 del Ejemplo 19.

PASO 12: Síntesis de 31445, 7-dimetilo-2-oxo-3-fenilo-2H - G1. 61 naftiridina-1- ilmetilo)-2-metilo-fenilol-5-metilo-tiofeno-2-ácidosulfónico(4,5-dimetilo-isoxazol- 3-v1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida. A una solución agitada de 5, 7-dimetilo-3-fenilo-1 H-[1 , 6] naftiridina-2-uno (0.5 gm, 0.002 mol) en formamida de dimetilo (10 mi) a 0°C bajo nitrógeno, se agregó porción prudente de hidruro de sodio (60% in aceite mineral) (150 mg, 0.0031 mol). Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se mantuvo durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, y se le agregó por goteo prudente una solución de ácido sulfónico de metano 4-12-[(4,5-dimetilo-isoxazol3y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoy1]-5-metilo-tiofeno-3-y1}-3-metilo-ester de bencilo (1 gm, 0.002 mol) en (10m1 ) de formamida de dimetilo y se agitó a temperatura ambiente durante 24 hrs. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (40 mi), seguido por 10m1 de agua fría. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina, luego se secó con sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar 1.3 gm de 344-(5,7-Dimety1-2-oxo-3-feny1-211-[1 ,6]naftiridina-1-ilmetilo)-2-fenilo de metilo]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metilo de etoxy de metoxy)-amida como una masa aceitosa viscosa.

Para 344-(5,7-Dimety1-2-oxo-3-feny1-2H-[1 ,6]naftiridina-1-ilmetilo)-2-fenilo de metilo]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol -3-y1)-(2 metilo de etoxy de metoxy)-amida ( 1.3 gm) se agregó etanol (10 mi) y 6N ácido clorhídrico acuoso (6 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se reflujo durante 3hrs., se concentró al vacío y el pH de la solución se ajustó a 8 usando una solución saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (25m1X2). El extracto orgánico combinado se lavó con agua y solución salina, luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre columna de sílice gelatinosa usando hexano: acetato de etilo para dar 200 mg de 3-[4-(5,7-Dimety1-2-oxo-3-fenilo-2H-[1 ,6]naftiridina-1-ilmetilo)-2-metilo-fenilo]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida como un sólido blanco.

PASO 14: Síntesis de 2,6-Dimetv1-4-oxo-1 , 4-dihídro-piridina-3-ester de etilo de ácido carboxíiico. A una mezcla de metilo 3-Amina-but-2-ester de etilo de ácido enóico (24.0gm, 0.184mol) y 3-Oxo-ester de metilo de ácido butírico (22.0gm, 0.17mol) en 200 mi de o-xyleno y 50 gm de 3 A°tamiz molecular se calentó a reflujar con un aparato rígido deán durante 2 días. Un tamiz molecular se filtró y el filtrado se concentró para dar semi sólido que fue fluidizado en 25m1 de acetato de etilo y filtrado para dar 9.0gm de 2,6-Dimetilo-4-oxo- 1 , 4-dihídro-piridina-3-ester de etilo de ácido carboxíiico un sólido blanco.

PASO 15: Síntesis de 2,6-Dimetilo-4- (tolueno-4-amina de sulfoniloVester de etilo de ácido nicotínico. Isocianato de tosilo (36.0gm, 0.18mol) se agregó a una suspensión agitada de 2,6-Dimetyl -4-???-1 , 4-dihídro-piridina-3-ester de etilo de ácido carboxíiico (20.0gm, O.IOmol) en acetonitrilo (200m1 ) después de que el exotermo inicial se hubo asentado, la mezcla se reflujo durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y el sólido suspendido se recogió por filtración para dar 37.0gm de 2,6-dietilo-4- (tolueno-4-amina de sulfony-ester de etilo de ácido nicotínico.

PASO 16: Síntesis de 4-amina-2, 6-dimetilo-ester de etilo de ácido nicotínico. 2,6-Dimetilo-4- (tolueno-4-amina de sulfony)-ester de etilo de ácido nicotínico (37.0gm, O.IOmol) se agregó a ácido sulfúrico concentrado (57m1 , 1.15mol) a 0°C, la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 1 hr. Se enfrió a temperatura ambiente y se vacío en hielo comprimido. La mezcla se ajustó a pH 8 por medio de carbonato de sodio sólido y se extrajo con diclorometano (100m1 x 2). La fase orgánica combinada se lavó con agua y solución salina. Se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 20.6gm de 4-ainino-2, 6-dimetilo-ester de etilo de ácido nicotínico.

PASO 17: Síntesis de (4-Amina-2, 6-dimet¡lo-piridina-3-yl)-metanol. A una solución agitada de 4-amina-2, 6-dimetilo-ester de etilo de ácido nicotínico (18.0 gm, 0.0928 mol) en tetrahidrofurano (130m1 ), se le cargo porción prudente de hidruro de aluminio de litio (7.044 gm, 0.1856 mol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15min, luego se reflujo durante 6 horas. Se enfrió a 0°C y se le agregó prudentemente una solución acuosa de hidróxido de sodio (10 gm in 100 mi agua). La capa orgánica se decantó y la capa acuosa se extrajo con tetrahidrofurano (500m1x2). La capa orgánica combinada se evaporó para dar 12.0 gm de (4-Amina-2, 6-dimetilo-piridina-3-ye-metanol como un sólido cristalino.

PASO 18: Síntesis de 4-Amina-2, 6-dimetilo-piridina-3-carbaldehído. A una solución de (4-Amina-2, 6-dimetilo-piridina-3-yl)-metanol (5.0 gm, 0.0329 mol) en tolueno (80m1), se cargó dióxido de manganeso (8.58 gm, 0.0987 mol). La mezcla de reacción se reflujo durante 6 horas. Se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una cama de hiflujo y el residuo se lavó con tolueno. El orgánico filtrado se evaporó para dar 5.29 gm de 4-Amino-2, 6-dimetilo-piridina-3-carbaldehído como un sólido blanco.

PASO 19: Síntesis de 5,7-dimetv1-3-fenilo-(1.61naftiridina-2-ilamina Una mezcla de 4-Amina-2, 6-dimetilo-piridina-3-carbaldehído (3 gm, 0.02 mol), metóxido de sodio (2.14 gm, 0.04 mol) y feniloacetonitrilo (2.34 gm, 0.02 mol) se calentó a 60°C druante 2 hrs. El material volátil se removió por evaporación y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 4.3 gm de 5,7-Dimety1-3-fenilo[1 ,6]naftiridina-2-ilamina.

PASO 20: Síntesis de 5.7-dimetv1-3-fenilo-1 H-ri.61 naftiridina-2-uno. Una solución de nitrito de sodio (6.0 gm) en agua (20 mi) se agregó por goteo prudente durante 45 minutos a una solución de 5,7-Dimety1-3-fenilo-[1 ,6]naftiridina-2-ilamina (4.3 gm, 0.02 mol), 30ml de agua y 1 1 N de ácido clorhídrico (10 ml).l_a mezcla de reacción se agitó por una hora más y luego el sólido blanco suspendido se recogió por filtración y se secó al vacío para dar 4.35 gm de 5,7-Dimety1 -3-fenilo-1 H-[1 ,6]naftiridina-2-uno.

Fórmula Molecular: C34H32N404S2 Peso Molecular: 624 ?-INMR (DMSOd6): 1.49 (s, 3H), 1.93 (s, 31 1 ), 2.12 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.78 (s, 3H) 5.54 (s, 2H), 6.71 (s, 1 H), 6.88-6.94(m,2H)7.15(s,1 H)7.21 (s,1 H),7.40-7.49(m,3H),7.79-7.81 (m,2H)) 8.24 (s, 1 H), 10.62 (br, 1 H). Espectro de Masa: (m+ ) 623.2 Ejemplo 30 34445, 7-diet¡lo-2-oxo-2H-[1 , 6] naftirid¡na-1-ilmetilo)-2-metilo-feny1]-5-t¡ofeno de metilo-2-ácido sulfónico (3, 4-dimetilo-isoxazol-5-yl)-amida.

PASO 01 : Síntesis de 5-metilo tiofeno-2-cloruro de sulfonilo. Síntesis de 5-metilo tiofeno-2-cloruro de sulfonilo se llevó a cabo igual que el PASO 07 del Ejemplo 01.

PASO 02: Síntesis de 5-Metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (3, 4-dimetilo-isoxazol-5-v1 )-amida Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (3, 4-dimetilo-isoxazol-5-yl)-amida se llevó a cabo igual que el PASO 02 del Ejemplo 26.

PASO 03: Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (3.4-dimetilo-isoxazol-5-v1)-(2-trimetilosilanilo-metilo de etoxy)-amida Síntesis de 5-Metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (3, 4-dimetilo-isoxazol-5-y1 )-(2- trimetilosilanilo-etoxymetyp-amida se llevó a cabo igual que el PASO 03 del Ejemplo 26.

PASO 04: Síntesis de 3-Borono-N- (3, 4-dimetilo-3-isoxazolilo)-N- f(2-trimetilosilanilmetilo de etoxy)1 -5-metilo-sulfonamida de tiofeno. Síntesis de 3-Borono-N- (3, 4-dimetilo-3-isoxazolilo)-N- [(2-trimetilosilanilmetilo de etoxy)]-5-metilo-sulfonamida de tiofeno se llevó a cabo igual que el PASO 04 del Ejemplo 26.

PASO 05: Síntesis de metilo 3-pentenoato de amina. Síntesis de Metilo 3-pentenoato de amina se llevó a cabo igual que el PASO 11 del Ejemplo 28.

PASO06: Síntesis de 2, 6-dietilo-4-oxo-1 , 4-dihídro-piridina-3-ester de metilo de ácido carboxílico. Síntesis de 2, 6-dietilo-4-oxo-1 , 4-dihídro-piridina-3-ester de metilo de ácido carboxílico se llevó a cabo igual que el PASO 12 del Ejemplo 28.

PASO 07: Síntesis de 2. 6 - dietilo -4- (tolueno- 4 - sulfonilamina) ester de metilo de ácido nicotínico. Síntesis de 2, 6 - Dietilo -4- (tolueno- 4 - sulfonilamina) ester de metilo de ácido nicotínico se llevó a cabo igual que el PASO 13 del Ejemplo 28.

PASO 08: Síntesis de 4-amina-2, 6-diétilo-ester de metilo de ácido nicotínico. Síntesis de 4-amina-2, 6-dietilo-ester de metilo de ácido nicotínico se llevó a cabo igual que el PASO 14 del Ejemplo 28.

PASO 09: Síntesis de (4-Amina-2, 6-dietilo-piridina-3-yl)-metanol Síntesis de (4-Amino-2, 6-dietilo-piridina-3-yl)-metanol se llevó a cabo igual que el PASO 14 del Ejemplo 28.

PASO 10: Síntesis de 4-Amina-2, 6-dietilo-piridina-3-carbaldehfdo. Síntesis de 4-Amina-2, 6-dietilo-piridina-3-carbaldehído se llevó a cabo igual que el PASO 15 del Ejemplo 28.

PASO 1 1 : Síntesis de 5, 7-Dietilo-lll-n, 61 naftiridina-2-uno. Síntesis de 5, 7-Dietilo-1 H-[1 , 6] naftiridina-2-uno se llevó a cabo igual que el PASO 16 del Ejemplo 28.

PASO 12: Síntesis de 1 -(4-Bromo-3-metilo-bencilo)-5, 7-dietilo-1 H-f 1. 61 naftiridina-2-uno A 0°C bajo nitrógeno se agregó 5,7-dietilo-1 H- [1 ,6] naftiridina-2-uno (3.0 gm, 0.01485 mol). Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se mantuvo durante 30 min. Luego se enfrió a 0°C y se le agregó por goteo prudente una solución de ácido sulfónico de metano 4-bromo-3-metilo-ester de bencilo (5.39 gm, 0.01931 mol) en 10 mi formamida de dimetilo y se agitó a temperatura ambiente durante 8 hrs. Luego se diluyó con acetato de etilo (40 mi), seguido por 10m1 de agua fría. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar 4.0 gm de 1 -(4-Bromo-3-metilo-benzy1 )- 5,7-diety1-1 H-[1 ,6]naftiridina-2-uno como sólido color café.

PASO 13: Síntesis de 3-r4-f5, 7-dietilo-2-oxo-2H-1 1.61naftiridina-l-ilmetilo)-2- metilo-fenilol-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (3,4-dimetilo-isoxazol-5-yl)-(2 -trimetilosilanilo-metilo de etoxy)-amida.

A una solución agitada de 1-(4-Bromo-3-metilo-benzy1)-5,7-dietilo-1 H41 ,61 naftiridina-2-uno (1.0 gm, 0.0026 mol) en etano de dimetoxy ( 20 mi) bajo nitrógeno se agregó Bis(fosfina de trifenilo)paladio(ll)cloruro ( 0.183 gm, 0.00026 mol), seguido por la adición de 2M de carbonato de sodio acuoso (0.827 gm en 3.9 mi agua). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, luego se calentó a 60°C . A esto se agregó por goteo prudente la solución de 3-Borono-N- (3,4-dimetilo-3-isoxazolilo)-N- [(2-metilo de etoxiy de trimetilosilanilo)]-5-metilo-sulfonamida de tiofeno (0.58 gm, 0.0013 mol en 10 mi etano de dimetoxy) en 45min y se reflujo durante 60min. Después de 1 hora se repitió el mismo procedimiento, agregando adicionalmente 3-Borono-N- (3,4-dimetilo-3-isoxazolilo)-N- [(2-trimetilosilanilo-metilo de etoxy)]-5-metilo-sulfonamida de tiofeno (0.58 gm, 0.0013 mol en 10 mi etano de dimetoxy) en 45 min, la mezcla de reacción se reflujo durante 4 horas y se agitó a temperatura ambiente durante 12 hrs. Se diluyó con acetato de etilo (50m1) y agua, las capas se separaron, la capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina. Se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío para 1 .9 gin de 344-(5,7-Diety1 -2-oxo-2H-[1 ,6]naf tiridina-l-ilmetilo)-2-metilo-fenilo]-5-metilo-tiof eno-2-ácido sulfónico (3,4- dimetilo-isoxazol-5-y1)-(2-trimetilosilanilo-metilo de etoxy)-amida como masa aceitosa amarillo pálido.

PASO 14: Síntesis de 34445. 7-dietilo-2-oxo-2H-F1. naftiridina-1-ilmetilo)-2- metilo-fenilo1-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (3,4-dimetilo-isoxazol-5-v1 )-amída. (1.9 gm, 0.00269 mol) de 344-(5,7-diety1-2-oxo-2H-[1 ,6]naftiridina-1-ilmetilo)-2- metilo-fenilo]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (3,4-dimetilo-isoxazol-5-y1)-(2- trimetilosilanilo-metilo de etoxy)-amida disuelto en 10 mi de tetrahidrofurano seguido por la adición de una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (8.1 m1 ,1 solución molar en tetrahidrofurano ). La mezcla de reacción se calentó a 55°C durante 3hrs. Después de que se enfrió a temperatura ambiente se le agregó ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo (50m1 x 2). La capa de acetato de etilo se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar 1.0 gm de masa aceitosa color café. El compuesto crudo se purificó por cromatografía de columna en una columna de sílice gelatinosa para dar 122 mg de 3-[4-(5, 7-dietilo-2-oxo-2H-[1 ,6] naftiridina-1-ilmetilo)-2-metilo-feny1]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (3, 4-dimetilo-isoxazol5-yl)-amida. Fórmula Molecular: C301-132N404S2 Peso Molecular: 576 1IINMR(DMS0d6): 1.20 (t, J=7.2Hz,3H), 1.25 (t,J=7.2Hz, 3H), 1.42 (s, 311 ), 1.93 (s, 314), 1.98 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.70-2.74 (q,J=7.6Hz, 21 1), 3.04-3.10 (q, J=7.6Hz,2H), 5.46 (s, 2H), 6.70-7.35 (m, 614), 8.22-8.25(0=8.8Hz,1 H),11.07 (br, 11-1 ).

Espectro de Masa: (m ) 575.2 Ejemplo 31 5-Metilo-3[2-mety1-4-(3-mety1 -5-0X0-1 -fenilo-1 , 5-dihídro-[1 , 2, 4J triazol-4-ilmet¡lo)-tiofeno de feny-2-ácido sulfónico (4, 5-dimet¡lo-isoxazol-3-yl)-amida.

PASO 01 : Síntesis de sal de sodio de 3-Hidroxy-2-metilo-but-2-enenitrilo.(sal de sodio de 3-ciano-2-butanono). Síntesis de sal de sodio de 3-Hidroxy-2-metilo-but-2-enenitrilo (sal de sodio de 3-ciano-2-butanono) se llevó a cabo igual que el PASO 01 del Ejemplo 28.

PASO 02: Síntesis de 2, 2-(2-Metilo-(1 , 31 dioxolano-2-yl)-Propionitrilo. Síntesis de 2, 2-(2-Metilo-[1 , 3] dioxolan-2-yl)-Propionitrilo se llevó a cabo igual que el PASO 02 del Ejemplo 28.

PASO 03: Síntesis de N-Hidroxy-2-f2-met¡lo-11.31dioxolano-2-v1)-proDionamidina Ó 2 ((3-aceto de dioxy de etileno) propionamidaoxima. Síntesis de N-Hidroxy-2-(2-metilo-[1 , 3] dioxolano-2-yl)-propionamidina 2-((3-aceto de dioxy de etileno) propionamidaoxima se llevó a cabo igual que el PASO 03 del Ejemplo 28.

PASO 04: Síntesis de 3-Amina-4, 5 isoxazolo de dimetilo.

Síntesis de 3-Amina-4, 5 isoxazolo de dimetilo se llevó a cabo igual que el PASO 04 del Ejemplo 28.

PASO 05: Síntesis de 5-tiofeno de metilo-2-cloruro de sulfonilo. Síntesis de 5-tiofeno de metilo-2-cloruro de sulfonilo se llevó a cabo igual que el PASO 07 del Ejemplo 01.

PASO 06: Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4. 5-dimetilo-isoxazol-3v1 ) amida. Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3y1 ) amida se llevó a cabo igual que el PASO 08 del Ejemplo 01.

PASO 07: Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5 dimetilo-isoxazol-3-v1 H2-metoxy-metilo de etoxy)-amida. Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5 dimetilo-isoxazol-3-y1)-(2- metoxy-metilo de etoxy)-amida se llevó a cabo igual que el PASO 09 del Ejemplo 01.

PASO 08: Síntesis de 3-borono-N- (4,5-dimetilo-3-isoxazolilo)-N- r(2-metoxy-etoxy) metilol-5-metilo-sulfonamida de tiofeno. Síntesis de 3-borono-N- (4, 5-dimetilo-3-isoxazolilo)-N- [(2-metoxy-etoxy) mety1]-5-metilo-sulfonamida de tiofeno se llevó a cabo igual que el PASO 10 del Ejemplo 01.

PASO 09: Síntesis de 5-metv1 -342-metilo-4-(3-metilo-5-oxo-1 -fenilo-1 .5-d¡hídro1' 1 ,2,41triazol-4-ilmetilo)-fenilol-tiofeno-2-ácido sulfónico (4.5-dimetilo-isoxazol-3-y1)- (2-metoxy-metilo de etoxy)-amida. A una solución agitada de 4-(4-Bromo-3-metilo-bency1)-5-mety1-2-fenilo-2,4-dihídro- [1 ,2,4]triazol-3-uno (2gm,0.00558mo1) en etano de dimetoxy (10m1 ) bajo nitrógeno se agregó Bis(fosfina de trifenilo)paladio(ll)cloruro(0.39gm, 0.000558mol) seguido por la adición de 2M de carbonato de sodio acuoso ( 1.77gm in 8.3m1 agua). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10min, luego se calentó a 60°C. A ésta se agregó por goteo prudente la solución de 3-Borono-N-(4,5-Dimetilo-3-isoxazolilo)-N- [(2-metoxy-etoxy) mety1]-5- metilo-sulfonamida de tiofeno (1.125gm,0.00558mo1. en 5m1 etano de dimetoxy) en 45 min., luego se reflujo durante 60 min. Después de 1 hora se repitió lo mismo agregando adicionalmente 3-Borono-N-(4,5-Dimety1 -3-isoxazoly1 )-N- [(2- metoxy-etoxy) mety1]-5- metilo-sulfonamida de tiofeno (1.125gm,0.00558mol. en 5m1 de etano de dimetoxy) en 45min. Se reflujo durante 4 hrs y se agitó a temperatura ambiente durante 12 hrs. Se diluyó con acetato de etilo (50m1) y agua. Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El compuesto crudo se purificó por cromatografía de columna en sílice gelatinosa para dar 3.5 gm de 5- Mety1-342-mety1-4-(3-mety1-5-oxo-1-fenilo-1 ,5-dihídro-[1 ,2,4]triazol-4-ilmetilo)-fenilo]-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metilo de etoxy de metoxy)-amida.

PASO 10: Síntesis de 5-Metv1-342-metv1-443-metilo-5-oxo-1-fenilo-1.5-dihídro-yl.2.41triazol-4-ilmetilo)-fenilol-tiofeno-2-ácido sulfónico (4.5-dimetilo-isoxazol-3-v1 )-amida. A 5-Mety1-312-mety1-4-(3-metilo-5-oxo-1-fenilo-1 ,5-dihídro-[1 ,2,4]triazol-4- ¡Imetilo)-Thtiofeno de feny-2-ácido sulfónico (4,5-d¡metilo-isoxazol-3-yl)-(2-metilo de etoxy de etoxy)-amida (2gm) se agregó etanol (10m1) y 6N de ácido clorhídrico acuoso (8m1) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se reflujo durante 3 hrs., se concentró al vacío y el pH de la solución se ajustó a 8 usando una solución saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (25m1X2). El extracto orgánico combinado se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre una columna de sílice gelatinosa usando hexano: acetato de etilo para dar 400mg de 5-Metilo-3[2-mety1 -4-(3-metilo-5-oxo-1 -fenilo-1 , 5-dihídro-[1 , 2, 4] triazol-4- ilmetilo)-fideeno de fenilo-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida como un sólido blanco.

PASO II: Síntesis de Hidrocloruro de ester de etilo de ácido acetimídoco.

A una solución enfriada a 0°C de acetonitrilo (50gm, 1.21 mol) y etanol (55.66gm, 1.21 mol) seco HC1 gas se pasó (44.5gm) durante 2 hrs. Al término de esto, la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 6hrs., se mantuvo a temperatura ambiente durante 6 hrs. La mezcla de reacción se evaporó al vacío para dar 30 gm de sólido blanco cristalino de hidrocloruro de ester de etilo de ácido acetimídico. Esto se utilizó adicionalmente como tal.

PASO 12: Síntesis de 1 ? -Etoxy-etilidenelo-ester de etilo de ácido carbámico. A una solución enfriada a 0°C de hidrocloruro de ester de etilo de ácido acetimídico en metano de dicloro (30gm, 0.248mol) bajo el flujo de nitrógeno, se agregó amina de etilo de diisopropilo (80gm,0.642mo1), la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30min., luego se agregó por goteo prudente formato de cloro de etilo (26.3gm,0.2492mol) en 45 minutos, luego se agitó a temperatura ambiente durante 3 hrs., se filtró al vacío y el filtrado se concentró al vacío para dar 50gm de [1-Etoxy-etilideno]-ester de etilo de ácido carbámico como aceite.

PASO 13: Síntesis de 5-Metilo-2-fenilo-2.4-dihídro-r1.2.41triazol-3-uno A (20gm, 0.125mo1 ) de [1-Etoxy-etilideno]-ester de etilo de ácido carbámico se agregó (100ml) de tolueno, a esta mezcla de reacción se agregó (12.4 gm,0.114 mol) de hidrazina de fenilo y se reflujo durante 2 hrs. a 45° C, se enfrió a temperatura ambiente y se le agregó (12.7gm, 0.125mol) de trietilamina, luego se reflujo durante 6 hrs., se evaporó al vacío y el producto crudo se recristalizó de éter de dietilo para dar sólido cristalino que se filtró al vacío y se succionó seco para dar 9.5gm de 5-Mety1-2-fenilo-2,4-dihídro-[1 ,2,4]triazol-3-uno.

PASO 14: Síntesis de 4-(4-Bromo-3-metilo-bencv1)-5-metv1-2-fenilo-2.4-dihídro-r1 ,2.41triazol-3-uno A una solución agitada de 5-Metilo-2-fen¡lo-2,4-dihídro-[1 ,2,4]triazol-3-uno ( 1.85gm, 0.01 mol) en formamida de dimetilo (10m1) a 0°C bajo nitrógeno se agregó porción prudente de hidruro de sodio (60% en aceite mineral) ( 617mg, 0.0017mol). Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se mantuvo durante 30 min., luego se enfrió a 0°C y se le agregó por goteo prudente una solución de ácido sulfónico de metano 4-bromo-3-metilo-ester de bencilo (2.86 gm, 0.01 Omol) en (10m1) formamida de dimetilo y se agitó a temperatura ambiente durante 24 hrs. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (40m1), seguido por 10m1 de agua fría. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar 3.4gm de 4-(4-Bromo-3-metilo-bency1 )-5-mety1 -2-fenilo-2,4-dihídro[1 ,2,4]triazol-3-uno como sólido color café. 1 Fórm u la Molecu lar: TI NOS _oxcu .. ar orm u . a : -27-27-5 4-2 Peso Molecular: 549 11 1 1 B1 MR(DMS0d6): 1 .55 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 4.90 (s, 2H), 6.74 (s, 1 H), 6.95-6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.04-7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.17 (s,1 H), 7.23 (t, J=7.6Hz,1 H), 7.47 (t,J=7.6Hz, 2H), 7.92-7.94 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 10.58 (br, 1 H). Espectro de Masa: (m1) 548.1 Ejemplo 32 5-Metilo-3[2-mety1-4-(5-oxo-3-propy1-1-piridina-2-y1-1 , 5-dihídro-[1 , 2, 4] triazol-4-¡lmetilo)-fenilo]-tiofeno-2-ác¡do sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida.

PASO 01 : Síntesis de sal de sodio de 3-Hidroxy-2-metilo-but-2-enenitrilo.(sal de sodio de 3-ciano-2-butanono) Síntesis de sal de sodio de 3-Hidroxy-2-metilo-but-2-énenitrilo (sal de sodio de 3-ciano2-butanono) se llevó a cabo igual que el PASO 01 del Ejemplo 28.

PASO 02: Síntesis de 2. 2-(2-Metilo-M . 31 dioxolano-2-yl)-Propionitrilo Síntesis de 2, 2-(2-Metilo-[1 , 3] dioxolano-2-yl)-Propionitrilo se llevó a cabo igual que el PASO 02 del Ejemplo 28.

PASO 03: Síntesis de N-Hidroxy-242-metilo-r1.31dioxolano-2-v1)-propionamidina Ó 24(3-aceto de dioxy de etileno) propionamidaoxima. Síntesis de N-Hidroxy-2-(2-metilo-[1 , 3] dioxolano-2-yl)-propionamidina Ó 2-((3-aceto de dioxy de etileno) propionamidaoxima se llevó a cabo igual que el PASO 03 del Ejemplo 28.

PASO 04: Síntesis de 3-Amina-4, 5 isoxazolo de dimetilo. Síntesis de 3-Amina-4, 5 isoxazolo de dimetilo se llevó a cabo igual que el PASO 04 del Ejemplo 28.

PASO 05: Síntesis de 5-tiofeno de metilo-2-cloruro de sulfonilo Síntesis de 5-metilo tiofeno-2-cloruro de sulfonilo se llevó a cabo igual que el PASO 07 del Ejemplo 01.

PASO 06: Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4. 5-dimetilo-isoxazol-3v1) amida. Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3y1) amida, se llevó a cabo igual que el PASO 08 del Ejemplo 01.

PASO07: Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5 dimetilo-isoxazol-3-v1 H2-metoxy-metilo de etoxy)-amida Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5 dimetilo-isoxazol-3-y1 )-(2- metoxy-metilo de etoxy)-amida, se llevó a cabo igual que el PASO 09 del Ejemplo 01.

PASO 08: Síntesis de 3-borono-N- (4,5-dimetilo-3-isoxazolv1)-N-1 (2-metoxy-etoxy) metilol-5-metilo-sulfonamida de tiofeno. Síntesis de 3-borono-N- (4, 5-dimetilo-3-isoxazolilo)-N- [(2-metoxy-etoxy) mety1]-5- metilo-sulfonamida de tiofeno se llevó a cabo igual que el PASO 10 del Ejemplo 01.

PASO 09: Síntesis de 5-metv1 -3-1 "2-metilo-4-(3-metilo-5-oxo-1-fenilo-1.5-dihídro- 1 ,2,41 triazol-4-ilmetilo)-fenilol-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-is oxazol-3-v1 )- (2-metoxy-metilo de etoxy)- amida.

A una solución agitada de 4-(4-Bromo-3-metilo-bency1 )-5-propy1 -2-piridina-2-y1 -2,4-dihídro-[1 ,2,4]triazol-3-uno (0.5 gm, 0.001 mol) en etano de dimetoxy (5m1 ) bajo nitrógeno se agregó Bis(fosfina de trifenilo)paladio(ll)cloruro (0.09 gm, 0.00012mol) seguido por la adición de 2M de carbonato de sodio acuoso (0.4 gm in 2.16m1 agua). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, luego se calentó a 60°C . A ésta se le gregó por goteo prudente la solución de 3-B orono-N-(4,5-Dimety1-3-isoxazoly1)-N- [(2-metoxy-etoxy) metilo]-5-metilo-sulfonamida de tiofeno (0.26 gm, 0.0001 mol en mi etano de dimetoxy etano) en 45 min, luego se reflujo durante 60 mln. Después de 1 hora se repitió lo mismo agregándose adicionalmente 3-Borono-N-(4,5-Dimetilo-3-isoxazolilo)-N-[(2-metoxy-etoxy) mety1]-5- metilo-sulfonamida de tiofeno (0.26 gm, 0.0001 mol en mi etano de dimetoxy) en 45 min., se reflujo durante 4 hrs y se agitó a temperatura ambiente durante. 12 hrs. Se diluyó con acetato de etilo (20m1 ) y agua. Las capas se separaron, se extrajo adicionalmente la capa acuosa con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina. Se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El compuesto crudo se purificó por cromatografía de columna en una columna de sílice gelatinosa para dar 0.78 gm de 5- ety1-342-mety1-4-(3-metilo-5-OXO-1 -f en i lo- 1 ,5-dihídro-[1 ,2,4]triazol-4-ilmetilo)-fenilo]-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimet¡lo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida como aceite café.

PASO IO: Síntesis de 5-Metv1-342-met¡lo-4-(5-oxo-3-propilo-1-piridina-2-y1-1 ,5-dihídro-r1.2.41triazol-4-ilmetilo)-fenilol-tiofeno-2-ácido sulfónico (4.5-dimetilo-isoxazol-3-v1)-amida. A 5-Mety1-312-mety1-4-(3-metilo-5-oxo-1-fenilo-1 ,5-dihídro-[1 ,2,4]triazol-4- ilmetilo)-Ftiofeno de fenilo-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metilo de etoxy de metoxy)-amida (0.78 gm) se agregó etanol (10m1) y 6N de ácido clorhídrico acuoso (8m1 ) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se reflujo durante 3 hrs., se concentró al vacío y el pH de la solución se ajustó a 8 usando una solución saturada de bicarbonato de sodio, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (25m1 x 2). El extracto orgánico combinado se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre una columna de sílice gelatinosa usando hexano: acetato de etilo para dar 40mg de 5- Mety1-342-metyl -4-(5-oxo-3-propy1 -1 -piridina-2-y1 -1 ,5-dihídro-[1 ,2,4]triazol-4-ilmetyp-fenilol-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida como sólido blanco.

PASO II: Síntesis de hidrocloruro de ester de etilo de ácido butirimídico. A una solución enfriada a 0°C de Butyronitrilo (50gm, 0.726mol) y etanol (33.33gm, 0.724mo1) se pasó HC1 gas seco (hasta que el peso de la mezcla de reacción aumento por 26gm) (26.44gm, 0.724mo1), al término de ésto, la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 6hrs., y se mantuvo a temperatura ambiente durante 6 hrs., luego se evaporó al vacío para dar 35gm de sólido cristalino para ine (sic) de hidrocloruro de ester de etilo de ácido butirimídico. Esto se utilizó después como tal.

PASO 12: Síntesis de r1-Etoxy-butilidenelo-ester de etilo de ácido carbámico. A una solución enfriada a 0°C de hidrocloruro de ester de etilo de ácido butirimídico (25gm,0.18mol) en metano de dicloro (125m1) bajo el flujo de nitrógeno, se agregó amina de etilo de diisopropilo (55gm,0.58mol) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30min., luego se agregó por goteo prudente formato de cloro de etilo (17gm, 0.156mo1) en 45 min., luego se agitó a temperatura ambiente durante 3 hrs., se filtró al vacío y el filtrado se concentró al vacío para dar 24gm de [1-Etoxy-butolideno]-ester de etilo de ácido carbámico como aceite.

PASO 13: Síntesis de 5-ProDv1-2-piridina-2-v1-2.4-dihídro-11.2.41triazol-3-uno A (10gm, 0.5mol) de [1 -Etoxy-but-ilideno]-ester de etilo de ácido carbámico se agregó (20 mi) tolueno, a esta mezcla de reacción se agregó (5.3 gm, 0.048 mol) de Piridina-2-yl-hydrazina y se calentó a 45° C durante 30min, luego se enfrió a temperatura ambiente y se le agregó (5.4gm, 0.053mo1) de trietylamina y se reflujo durante 6hrs. Luego se evaporó al vacío y el producto crudo se recristalizó de éter de dietilo para dar sólido cristalino que se filtró al vacío y se succionó a seco para dar 2.2 gm de 5-Propy1-2-piridina-2-y1 -2,4- dihídro-[1 ,2,4]triazol-3-uno.

PASO 14: Síntesis de 4-(4-Bromo-3-metilo-bencv1)-5-metv1-2-fenilo-2.4-dihídro-ri .2.41triazol-3-uno. A la solución agitada de 5-Propy1-2-piridina-2-y1-2,4-dihídro-[1 ,2,4]triazol-3-uno (1gm, 0.004mol) en formamida de dimetilo (10m1) a 0°C bajo nitrógeno se agregó porción prudente de hidruro de sodio (60% en aceite mineral) (294 mg, 0.0073mo1). Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se mantuvo durante 30 min. Después se enfrió a 0°C y se le agregó por goteo prudente una solución de ácido sulfónico de metano4-bromo-3-metilo-ester de bencilo (1.64 gm, 0.0058mol) en (10m1 ) formamida de dimetilo y se agitó a temperatura ambiente durante 24 hrs. Luego se diluyó con acetato de etilo (20m1), seguido por (10m1) de agua fría. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina, luego se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar 2 gm de 4-(4-Bromo-3-metilo-bency1)-5-mety1-2-feny1-2,4-dihídro-[1 ,2,4]triazol-3-uno como sólido color café.

Fórmula Molecular: C281 -130N604S2 Peso Molecular: 578 11 -1 NMR(DMS0d6): 0.94 (t, J=7.6Hz,3H), 1 .29 (s, 3H), 1 .64-1.69 (q, 2H), 1 .96 (s, 3H), 2.18 (s, 311), 2.55 (t,J=7.6Hz, 3H), 4.91 (s, 2H), 6.74 (s, 1 H), 6.95-7.16 (m, 4H), 7.92-7.99 (m, 21 1 ), 8.49-8.50 (d, 2H), 10.62 (s, 1 11 ). Espectro de Masa: (m4) 577.2 Ejemplo 33 3-[4-(5-0xo-3-propy1-1-pir¡d¡na-2-y1-1 , 5-dihídro-[1 , 2, 4] triazol-4-¡lmetilo)-Th tiofeno de feny-2-ácido sulfónico (4, 5-dimet¡lo-tiazol-2-yl)-am¡da.

PASO 01 : Síntesis de 3-Bromo-tiofeno-2-cloruro de sulfonilo Síntesis de 3-Bromo-tiofeno-2-cloruro de sulfonilo se llevó a cabo igual que el PASO 10 del Ejemplo 02.

PASO 02: Síntesis de 3-Bromo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4. 5-dimetilo-tiazol-2-v1)- amida. 3-Bromo-tiofeno-2-cloruro de sulfonilo ( 20gm, 0.076mo1) se agregó a una solución de 4,5-dimetilo-tiazol-2-ilamina ( 1 5gm , 0.071 mol) en 40m 1 una solución de hidróxido de sodio (6gm,0.15 mol), a temperatura ambiente, se agitó durante 6 horas. Se concentró completamente al vacío, se acidificó usando 1 N de ácido clorhídrico, seguido por la extracción con metano de dicloro. (50m1x3). El extracto combinado se lavó con agua y solución salina. Se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar gm de mezcla de productos, la cual se disolvió en solución de hidróxido de sodio metanólico y esta mezcla de reacción se agitó y calentó a 50°C durante 6hrs. Se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó al vacío. El residuo obtenido se acidificó con ácido clorhídrico diluido a pH 2 seguido por la extracción con cloruro de metiloeno (100m1x3). El extracto combinado se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio de anhidro y se evaporó al vacío para dar 9gm de sólido color café de 3- Bromo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-thiazol-2-yl)-amida.

PASO 03: Síntesis de 3-Bromo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-tiazol-2-v1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida. A la solución de 3-Bromo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-tiazol-2-yl)-amida (8 gm, 0.022 mol) en 40m1 acetona y (10m1 ) formamida de dimetio a 0°C, se agregó carbonato de potasio ( 5 gm, 0.036 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min., se enfrió a 0°C usando baño de sal-hielo. Se le agregó por goteo prudente 2-cloruro de metilo de etoxy de metoxy (5gm, 0.040mol) durante 30 min a 0°C. La mezcla de reacción se agitó con baño de sal-hielo durante 30 min., y luego a temperatura ambiente durante 4 hrs. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100m1 ) seguido por 30m1 de agua de hielo, la capa orgánica se separó y lavó con agua y solución salina, finalmente se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna en una columna de sílice gelatinosa usando hexano: acetato de etilo para dar 3 gm de 3- Bromo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-tiazol-2-y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida como aceite amarillo.

PASO 05: Síntesis de 3-(4-formilo-fenilo)-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetiloisoxazol-3-yl)- (2-metoxy-metilo de etoxy)amida A una solución agitada de (3gm, 6.8mmol) de 3-Bromo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-tiazol-2-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida y (1.2gm,8mmol) 4-ác¡do borónico de formilo en etano de dimetoxy ( 30m1) bajo atmósfera de nitrógeno se agregó 2M de carbonato de sodio acuoso ( 2.16gm in10 mi water). Se agitó la mezcla de reacción durante 15 min., luego se le agregó Bis(fosfina de trifenilo)paladio(ll)cloruro(400mg,0.68mmol). Se calentó a 85 °C durante 6hrs. Luego se trajo a temperatura ambiente y se le agregó (50m1) de acetato de etilo. Se concentró al vacío. Al residuo se le agregó acetato de etilo (100m1), seguido por agua fría y la extracción adicional con acetato de etilo (100m1x2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron completamente al vacío. El compuesto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre sílice gelatinosa para dar 2.5 gm de 3-(4-formilo-fenilo)-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1 )-(2-metoxy-etoxymetypamida como masa aceitosa.

PASO 06: Síntesis de 3-(4-metilo de h¡droxy-fenilo)-tiofeno-2-ácido sulfónico (4.5- dimetilo-tiazol-2-v1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida. Borohidruro de sodio (400mg,10mmol) se agregó bajo flujo de nitrógeno a una solución agitada de tetrahidrofurano a 0°C, seguido por la adición de 3-(4-formilo-feny1)-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)amida (2.5 gm, 5.3mmol) en (15m1) tetrahidrofurano . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hr y la temperatura de la mezcla de reacción se elevó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 hrs. El trabajo se hizo con la adición de una solución de hidróxido de sodio (1gm disuelto en 100m1 de agua) a 0°C, seguido por la extracción con acetae de etilo (50m1x2). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró completamente al vacío para dar 2.3 gm de 3-(4-metilo de hidroxy-fenyl )-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-tiazol-2-y1 )-(2- metoxy-metilo de etoxy)-amida como un líquido aceitoso.

PASO 07: Síntesis de ácido sulfónico de metano 4-1 24(4.5-dimetilo-tiazol-2-v1)-(2-metoxyl -metilo de etoxy)-sulfamoyll-tiofeno-3-v11-ester de bencilo.

N-amina de diisopropilo de etilo (2 mi, 10.8m mol) se agregó a una solución de 3-(4-metilo de hidroxy-fenyl )-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-tiazol-2-y1 )-(2- metoxy-metilo de etoxy)-amida (2.3gm, 4.9mmol) in (15m1 ) de metano de dicloro. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, luego se le agregó lentamente una solución de cloruro de sulfonilo de metano (0.5m1 , 6.lmmol) en 10m1 diclorometano. La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 hrs. El trabajo se hizo con la adición de agua helada, seguido por la extracción con dicloruro de metiloeno (25m1x2). Los extractos combinados se lavaron con ácido clorhídrico diluido, seguido por agua y solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 1.8gm de ácido sulfónico de metano 4-{2-[(4,5-dimetilo-tiazol-2-y1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoy1}-tiofeno-3-yll-ester de bencilo como líquido viscoso. A la solución agitada de 5-Propy1-2-piridina-2-y1-2,4-dihídro-[1 ,2,4]triazol-3-uno (700mg, 3.4mmol) en formamida de dimetilo (5m1 ) a 0°C bajo el flujo de gas de nitrógeno seco se agregó porción prudente de hidruro de sodio (60% en aceite mineral) (252mg, 5.2mmol). Después de la adición, la temperatura se elevó a temperatura ambiente y se mantuvo durante 30 min. Se volvió a enfriar a 0°C, y por goteo prudente se le agregó una solución de ácido sulfónico de metano 4-12-[(4,5-dimetilo-tiazol-2-y1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoy1]-tiofeno-3-y1}-ester de bencilo (1.8gm, 3.5mmol) en 5m1 de formamida de dimetilo y se agitó a temperatura ambiente durante 24hrs. Luego se diluyó con acetato de etilo (40m1), seguido por lOml de agua a a 0°C y se extrajo con acetato de etilo (50m1x2). A los extractos combinados se les dio lavados con agua y solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 2gm de 344-(5-0xo-3-propy1 -1 -p¡ridina-2-y1 -1 ,5- dihídro-[1 ,2,4]triazol-4-ilmetilo)-fenilol-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-tiazol de d¡metilo-2-yl)-(2-metoxy-met¡lo de etoxy)-amida como una goma.

PASO 09: Síntesis de 3-14-(5-0xo-3-propy1-1-pir¡d¡na-2-v1-1 ,5-dihídro41.2.41 triazol-4-ilmetvb-fenilol-tiofeno-2-ácido sulfónico (4.5-dimetilo-tiazol-2-v0-amida. A 2gm de 3-[4-(5-0xo-3-propy1-1-piridina-2-y1-1 ,5-dihídro-[1 ,2,4]triazol-4-ilmetilo)-Thtiofeno de feny-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-tiazol-2-y1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida se agregó 95% de etanol (15m1) y 10m1 de 6N ácido clorhídrico acuoso a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se reflujo durante 6hrs. Se concentró al vacío y el pH de la solución se ajustó a pH 5 usando una solución de bicarbonato de sodio, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50m1X2). El extracto orgánico se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre cromatografía de Flash de sílice gelatinosa usando hexano: acetato de etilo para dar 180mg de sólido amarillento de 34445- Oxo-3-propy1 -1-piridina-2-y1-1 , 5-dihídro-[1 , 2, 4] triazol-4-ilmetilo)-fenilo]-tiofeno2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-thiazol-2-yl)-amida.

Fórmula Molecular: C26H26N6O3S3 Peso Molecular: 566 'HNMR (DMSOd6): 0.93 (3, 3H), 1 .64 (m, 21 1 ), 2.07 (s, 31 1 ), 2.12 (s, 3H), 2.55 (t,J=3.2Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 7.20-8.50 (m, 1011 ), 12.46 (br, 1 H). Espectro de Masa: (m 1) 565.12 Ejemplo 34 344-(6-Ety1 -4-mety1 -3-fenilo-pirazolo[4,3-c]piridina-1 -ilmetilo)-fenilo]-t¡ofeno-2-ác¡do sulfónico isobutoxicarbamoyl -(3-metoxy-5-metilo-pirazin-2-yl)-amida.

PASO 01 : Síntesis de 3-Bromo-tiofeno-2-cloruro de sulfonilo. Síntesis de 3-Bromo-tiofeno-2-cloruro de sulfonilo se llevó a cabo igual que el PASO 10 de 1 0 Ejemplo 02.

PASO 02: Síntesis de 3-Bromo- tiofeno-2- ácido sulfónico (3-metoxy-5-metilo-pirazin2-yl)-amida. A una solución fría y agitada de 3-metoxy-5-metilo-pirazina-2-ilamina (2.5gm, 0.018mol) en piridina (30m1 ) se cargó di-metilo amina piridina (0.3gm, 0.002mol), seguido por 3-bromo-tiofeno-2-cloruro de sulfonilo (6.5gm, 0.025mo1). La mezcla de reacción se calentó y agitó a 60°C durante 24 hrs. La piridina se evaporó al vacío. El crudo se llevó a acetato de etilo y se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 4.4gm de 3-Bromo- tiofeno-2- ácido sulfónico (3-metoxy-5-metilo-pirazin- 2-y1 )-amida como sólido café.

PASO 03: Síntesis de 3-Bromo-tiofeno-2- ácido sulfónico isobutoxicarbamoyl - (3- metoxy-5-metilo-pirazin-2-yl)-amida A una solución fría y agitada de 3-Bromo-tiofeno-2-ácido sulfónico (3-metoxy-5-metilo-pirazin-2-yl)-amida (5.5gm, 0.015mo1) en formamida de dimetilo (30m1), se cargó porción prudente de hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0.870gm, 0.018mol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se le cargó formato de cloro de isobutilo (2.4gm,0.017mol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 hrs. A ésto se le cargó acetato de etilo (150m1) y agua (50m1 ). La capa orgánica se lavó con agua (50m1 x 3), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 5gm de 3-Bromo-tiofeno-2- ácido sulfónico isobutoxycarbamoyl - (3-metoxy-5- metilo-pirazin-2-yl)-amida como aceite cafetoso.

PASO 04: Síntesis de 3-(4-Formilo-fenilo)-tiofeno-2-ácido sulfónico isobutoxycarbamoyl(3-metoxy-5-metilo-pirazin-2-yl)-amida.

A 4-ácido borónico de formilo (1.61gm, 0.011 mol) en 20m1 de etanol se cargó 3-Bromo-tiofeno-2- ácido sulfónico isobutoxycarbamoyl - (3-metoxy-5-metilo-pirazin-2-y1)- amida (5gm, 0.011 mol) en tolueno (20m1), seguido por la adición de una solución de 2M de carbonato de sodio (3.4gm en agua 16m1 , 0.032mol) y se agitó durante 15 minutos. Se le agregó paladio de fosfina de trifenilo tetrakis (0) (0.53gm, 0.00045mol) y se calentó y agitó a 110°C-120°C durante 6 hrs. A la mezcla de reacción se agregó acetato de etilo (50m1) y se concentró al vacío. A ésto se le agregó agua (100m1) y se extrajo con acetato de etilo (100m1). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 6gm de 3-(4-Formilo-feny1)-t¡ofeno-2- ácido sulfónico isobutoxycarbamoyl- (3-metoxy-5-metilo-pirazin-2-yl)-amida. metoxy-5-metilo-pirazin-2-v0-amida. A una solución agitada de 3-(4-Formilo-fenilo)-tiofeno-2-isobutoxycrbamoyl de ácido sulfónico- (3-metoxy-5-metilo-pirazina-2-yl)-amida (5gm, 0.01 1 mol) en Tetrahidrofurano (30m1) a 0°C se agregó borohidruro de sodio (0.6gm, 0.017mol) se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos. Se enfrió a 0°C y se le agregó una solución diluida de hidróxido de sodio (0.5gm in 50m1 ). Luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 3.9gm de 3-(4-metilo de hidroxy-fenilo)-tiofeno-2-isobutoaxycarbamoyl de ácido sulfónico - (3-metoxy-5-metilo-pyrazin-2-yl)-amida como aceite café.

PASO06: Síntesis de ácido sulfónico de metano4-(2-[ isobutoxycarbamoyl -(3-metoxy-5-metilo-pirazina- 2-y1 )-sulfamoyll-tiofeno-3-yll-ester de bencilo.

A una solución agitada de 3-(4-metilo de hidroxymetilo-fenilo)-tiofeno-2-isobutoxycarbamoyl de ácido sulfónico - (3-metoxy-5-metilo-pirazina-2-yl)-amida (1.5gm,3mmol) en diclorometano (20m1) se agregó trietilamina (1.0m1 , 6mmol) a 0°C y se agitó durante 5 min., seguido por cloruro de sulfonilo de metano (0.3m1 , 3.7mmol) a 0°C. Se agitó a temperatura ambiente durante 3 hrs. Se enfrió con agua (15m1 ). La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio, se concentró al vacío para dar 1.5gm de ácido sultánico de metano 4-{2-[ isobutoxycarbamoyl -(3-metoxy-5-metilo-pirazina- 2-y1)- PASO 07:Síntesis de 3-14-(6-Etv1-4-metv1-3-fenilo-pirazolor4,3-clpiridina-1-ilmetilo)-fenilol-tiofeno-2- isobutoxycarbamoyl de ácido sultánico -(3-metoxy-5-metilo-pirazina-2-v1 )-amida. A una solución agitada de 6-Etilo-4-metilo-3-fenilo-1H-pirazolo[4,3-c]p¡rid¡na (0.640gm, 2.7mmol) en formamida de dimetilo (5m1) a 0°C bajo nitrógeno se cargó hidruro de sodio (50%, 0.2gm, 4mmol) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Luego se enfrió a 0°C y se le agregó ácido sulfónico de metano 4- {2 [isobutoxycarbamoyl - (3-metoxy-5-metilo-pirazina- 2-y1)-sulfamoy1J-tiofeno-3-yl ester de bencilo (1.5gm, 2.7mmol) en formamida de dimetilo (5m1). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 hrs. Se diluyó con acetato de etilo (20m1) y (10m1) de agua. La capa orgánica se separó y se lavó con agua (10m1 x 3) y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar Igm de crudo 3-[4-(6-Ety1 -4-metilo-3-fenilo-pirazolo[4,3-c]piridina-1-ilmetilo)-tiofeno de fenilo-2-isobutoxycarbamoyl de ácido sulfónico -(3-metoxy-5-metilo-pirazina-2-yl)-amida como líquido viscoso.

PASO 08: Síntesis de 344-(6-Etv1-4-metilo-3-fenilo-pirazolor4.3-clpiridina-1-ilmetilo)-fenilol-tiofeno-2-ácido sulfónico -(3-metoxy-5-metilo-pirazina-2-v1 )-amida.

A 344-(6-Ety1-4-mety1-3-fenilo-pirazolo[4,3-c]piridina-1 -ilmetilo)-tiofeno de fenilo-2-isobutoxycarbamoyl de ácido sulfónico -(3-metoxy-5-metilo-pirazina-2-yl)-amida (1gm,) se agregó metanol (10m1) e hidróxido de sodio (500mg en 5m1 agua). La mezcla de reacción se calentó y agitó a 50°C durante 1 hr., el metanol se evaporó y neutralizó con ácido clorhídrico diluido (pH- 6.5). Se extrajo con diclorometano (50m1), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El compuesto crudo se purificó sobre cromatografía de columna de sílice gelatinosa usando acetato de etilo y hexano para dar 50mg de 34446- Ety1 -4-mety1 -3-fenilo-pirazolo[4,3-c]piridina-1 -ilmetilo)-fenilo]-tiofeno-2- isobutoxycarbamoyl de ácido sulfónico -(3-metoxy-5-metilo-pirazina-2-yl)-amida.

Fórmula Molecular: C32H30N603S2 Peso Molecular: 610 'HNMR (DMSOd6): 1.24-1.31 (t,J=7.6Hz 3H), 2.24 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.80-2.85 (q, J7.2Hz.2H) , 3.72 (s, 3H), 5.71 (s, 2H) ,7.08-7.09(d,J = 5.2Hz1 H)7.26- 7.28(d,J=8Hz,2H)7.44-7.46(d,J=8.4Hz,2H)I7.48-7.55(m,5H),7.65-7.68(dd,J=8Hz)2H)7.86- 7.87(d,J=5.2,1 H) Espectro de Masa: (m+ ) 61 1.27 344-(5,7-Diety1-2-oxo-2H41 ,6]naftiridina-1-ilmetilo)-2-fluoro-fenilo]-5-tiofeno de metilo- tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida.

PASO 01 : Síntesis de sal de sodio de 3-Hidroxy-2-metilo-but-2-enenitrilo.(sal de sodio de 3-ciano-2-butanono).

Síntesis de sal de sodio de 3-Hidroxy-2-metilo-but-2-enenitrilo (sal de sodio de 3-ciano2-butanono) se llevó a cabo igual que el PASO 01 del Ejemplo 28.

PASO 03: Síntesis de N-Hidroxy-2-(2-metilo41.31dioxolano-2-v1)-propionamidina Ó 2r_ ((3-aceto de dioxy de etileno) propionamidaoxima. Síntesis de N-Hidroxy-2-(2-metilo-[1 , 3] dioxolano-2-yl)-propionamidina 2-((3-aceto de dioxy de etileno) propionamidaoxima se llevó a cabo igual que el PASO 03 del Ejemplo 28.

PASO 04: Síntesis de 3-Amina-4, 5 dimetilo isoxazole Síntesis de 3-Amina-4, 5 isoxazolo de dimetilo se llevó a cabo igual que el PASO 04 del Ejemplo 28.

PASO 05: Síntesis de 5-tiofeno de metilo-2-cloruro de sulfonilo. Síntesis de 5-tiofeno de metilo-2-cloruro de sulfonilo se llevó a cabo igual que el PASO 07 de 20 Ejemplo 01 .

PASO 06: Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4. 5-dimetilo-isoxazol-3v1) amida. Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3y1 ) amida se llevó a cabo igual que el PASO 08 del Ejemplo 01.

PASO 07: Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5 dimetilo-isoxazol-3-v1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida. Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5 dimetilo-isoxazol-3-y1 )-(2- metoxy-metilo de etoxy)-amida se llevó a cabo igual que el PASO 09 del Ejemplo 01.

PASO 08: Síntesis de 3-borono-N- (4. 5-dimetilo-3-isoxazolilo)-N- f(2-metoxy-etoxy) metilol-5-metilo-sulfonamida de tiofeno. (sic) Síntesis de 3-borono-N- (4, 5-dimety1-3-isoxazoly1)-N- [(2-metoxy-etoxy) mety1]-5- metilo-sulfonamida de tiofeno se llevó a cabo igual que el PASO 10 del Ejemplo 01.

PASO 09: Síntesis de 3-14-(5.7-Dietv1-2-oxo-2H-r1.61 naftir¡dina-1-ilmetilo)-2-fenilo de fluoro1-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4.5-dimet¡lo-¡soxazol-3-ylH2-metoxy-metilo de etoxy)-amida. A una solución agitada de 1-(4-Bromo-3-fluoro-bency1)-5,7-dietyl-1 H41 ,6inaftiridina-2- uno (2 gm,5.1 rnmol) en etano de dimetoxy (20 mi) bajo nitrógeno se agregó bis(fosfina de trifenilo)-paladio(ll)cloruro (370mg, 0.51 mmol) seguido por la adición de 2M de carbonato de sodio acuoso (1.7gm en 8m1 agua). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10min, luego se calentó a 60°C . A esto se le agregó por goteo prudente la solución de 3- Borono-N- (4,5-Dimetilo-3-isoxazolilo)-N- [(2-metoxy-etoxy) metilo]-5-sulfonamida de tiofeno de metilo (1 gm, 2.5mmol en 15m1 etano de dimetoxy) en 45min, la mezcla de reacción se refllujó durante 60min. Después de 1 hr se repitió lo mismo agregando adicionalmente 3-Borono-N- (4,5-Dimetilo-3-isoxazolilo)-N- [(2-metoxy-etoxy) metilo]-5-metilo-sulfonamida de tiofeno (1 gm, 2.5mmol en 15m1 etano de dimetoxy), en 45 min. se reflujo durante 4hrs y se agitó a temperatura ambiente durante 12hrs., se diluyó con acetato de etilo100m1 y agua, las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El compuesto crudo se purificó por cromatografía de columna en una sílice gelatinosa para dar 2 gm de 3-[4-(5, 7-diety1-2- oxo-2H41 ,6]naftiridina-1 -ilmetilo)-2-fluoro-feny1 1-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida como masa aceitosa amarillo pálido.

PASO10: Síntesis de 3-Í4-Í5. 7-Dietilo-2-oxo-2H-r1. 61 naftiridina-1-ilmetilo)-2-fluoro-fenyl 1-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida A 344-(5,7-Diety1-2-oxo-2H-[1 ,6]naftir¡dina-1-ilmet¡lo)-2-fluoro-fenilo]-5-tiofeno de metilos-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida (2gm) se agregó etanol (15m1) y 6N ácido clorhídrico acuoso (10m1) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se reflujo durante 3hrs., se concentró al vacío y el pH se ajustó usando una solución saturada de bicarbonato de sodio, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (25m1X2). El extracto orgánico combinado se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre una columna de sílice gelatinosa usando hexano: acetato de etilo para dar 200 mg de 3- [4-(5,7-Diety1-2-oxo-2H41 ,6]naftiridina-1 -ilmetilo)-2-fluoro-fenilo]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida como un sólido amarillo.

PASO 11 : Síntesis de metilo 3-pentenoato de amina. Síntesis de Metilo 3-pentenoato de amina se llevó a cabo igual que el PASO 11 del Ejemplo 28.

PASO 12: Síntesis de 2,6-Dietilo-4-oxo-1 , 4-dihídro-piridina-3-ester de metilo de ácido carboxílico. Síntesis de 2, 6-dietilo-4-oxo-1 , 4-dihídro-piridina-3-ester de metilo de ácido carboxílico se llevó a cabo igual que el PASO 12 del Ejemplo 28.

PASO 13: Síntesis de 2, 6 - dietilo -4- (toluen- 4 - amina de sulfonilo) ester de metilo de ácido nicotínico. Síntesis de 2, 6 - Dietilo -4- (tolueno- 4 -amina de sulfonilo) ester de metilo de ácido nicotínico se llevó a cabo igual que el PASO 13 del Ejemplo 28.

PASQ14: Síntesis de 4-amina-2. 6-dietilo-ester de metilo de ácido nicotínico. Síntesis de 4-amino-2, 6-dietilo-ester de metilo de ácido nicotínico se llevó a cabo igual que el PASO 14 del Ejemplo 28.

PASQ15: Síntesis de (4-Amina-2,6-dietilo-piridina-3-yl)-metanol. Síntesis de (4-Amina-2,6-dietilo-piridina-3-yl)-metanol se llevó a cabo igual que el PASO 14 del Ejemplo 28.

PASO 16: Síntesis de 4-Amina-2. 6-dietilo-piridina-3-carbaldehído. Síntesis de 4-Amina-2, 6-dietilo-piridina-3-carbaldehído se llevó a cabo igual que el PASO 15 del Ejemplo 28.

PASO 17: Síntesis de 5. 7-dietilo-1 H-1-1.61 naftiridina-2-uno. (SIC) Síntesis de 5, 7-dietilo-1 H-[1 , 6] naftiridina-2-uno se llevó a cabo igual que el PASO 16 del Ejemplo 28.

PASO 18: Síntesis de 1 -Bromo-4-metilo de bromo-2-fluoro-benceno. A una solución de 1 -Bromo-2-fluoro-4-metilo-benceno (5gm, 0.026mo1 ) en tetracloruro de carbono (40m1) se agregó N-bromosuccinimida (5.6gm, 0.037mol), seguido por la adición de 400mg de nitrilo de azobisobutiro (AIBN), luego, esta mezcla de reacción se reflujo durante 6hrs., se enfrió a 0°C y se filtró al vacío; el fitrado se evaporó al vacío para dar 6gm de 1-Bromo-4-metilo de bromo-2-fluoro-benceno como aceite amarillo. Esto se usó después como tal.

PASO 19: Síntesis de 1 -(4-Bromo-3-fluoro-bencv1 )-5.7-dietilo-1 H41 ,61 naftiridina-2-uno. A una solución agitada de 5,7-Dietilo-1 H- [1 ,6] naftiridina-2-uno (1 gm, 0.005 mol) en formamida de dimetilo (10m1 ) a temperatura ambiente, bajo nitrógeno se agregó carbonato de potasio (1 mg, 0.0072 mol), seguido por la adición de 1 -Bromo-4-mety de bromo 1-2-fluoro-benceno (1.4 gm, 0.0052mo1) en 10m1 de formamida de dimetilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 hrs., luego se filtró y el residuo se lavó con acetato de etilo, la fase orgánica combinada se lavó con agua y solución salina, luego se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar 2 gm de 1-(4-bromo-3-fluoro-bency1)-5,7-diety1-1 H-[1 ,6]-naftiridina-2-uno como un aceite color amarillo.

Fórmula Molecular: C32H3oN603S2 Peso Molecular: 580 1HNMR(DMSOd6): 1.20 (t, J=7.6Hz,3H), 1.25 (t, J=7.6Hz ,3H), 1.49 (s, 3H), 2.10 (s, 311), 2.48 (s, 3H), 2.67-2.75 (q, J=7.2Hz ,2H), 3.05-3.10 (q, J=7.2Hz ,2H), 5.51 (s, 2H), 6.72- 6.74(d,J=10Hz,114)6.81 (s,1 H),6.95-6.97(d,J=7.6Hz,1 H),7.13-7.16(m,31 1),8.24-8.26 (d, J = 10 Hz, 1 H), 10.72 (br, 114). Espectro de Masa: (m'1) 579.13 Ejemplo 36 344-(57-Dimety1 -2-oxo-2H-[1 ,6]naftiridina-l-ilmetilo)-2-isobutoxy-fenilo]-5- metilo-tiofeno-2- ácido sulfónico (4,5-d¡met¡lo-isoxazol-3-yl)-am¡da.

PASO 01 : Síntesis de sal de sodio de 3-Hidroxy-2-metilo-but-2-enenitrilo.(sal de sodio de 3- ciano-2-butanono). Síntesis de sal de sodio de 3-Hidroxy-2-metilo-but-2-enenitrilo (sal de sodio de 3-ciano2- butanono) se llevó a cabo igual que el PASO 01 del Ejemplo 28.

PASO 02: Síntesis de 2, 2-(2-Metilo-M . 31 dioxolano-2-yl)-Propionitrilo Síntesis de 2, 2-(2-Metilo-[1 , 3] dioxolano-2-yl)-Propionitrilo se llevó a cabo igual que el PASO 02 del Ejemplo 28.

PASO 03: Síntesis de N-Hidroxy-2-(2-metilo-1 1 ,31dioxolano-2-y1)-propionamidina 24(3-aceto de dioxy de etileno) propionamidaoxima. Síntesis de N-Hidroxy-2-(2-metilo-[1 , 3] dioxolano-2-yl)-propionamidina Ó 24(3-aceto de dioxy de etileno) propionamidaoxima se llevó a cabo igual que el PASO 03 del Ejemplo 28.

PASO 04: Síntesis de 3-Amina-4. 5 isoxazolo de dimetilo Síntesis de 3-Amina-4, 5 isoxazolo de dimetilo se llevó a cabo igual que el PASO 04 del Ejemplo 28.

PASO 05: Síntesis de 5-tiofeno de metilo -2-cloruro de sulfonilo. Síntesis de 5-tiofeno de metilo-2-cloruro de sulfonilo se llevó a cabo igual que el PASO 07 del Ejemplo 01.

PASO 07: Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5 dimet¡lo-¡soxazol-3-v1 )-(2-metoxy-metilo de etoxyl-amida. Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5 dimetilo-isoxazol-3-y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida se llevó a cabo igual que el PASO 09 de Ejemplo 01.

PASO 08: Síntesis de 3-borono-N- (4, 5-dimetilo-3-isoxazolilo)-N- ((2-metoxy-etoxy) metilo)-5-metilo-sulfonamida de tiofeno. Síntesis de 3-borono-N- (4, 5-dimetilo-3-isoxazolilo)-N- [(2-metoxy-etoxy) mety1]-5-metilo-sulfonamida de tiofeno se llevó a cabo igual que el PASO 10 del Ejemplo 01.

PASO 09: Síntesis de 4-12-1 (4.5-Dimetilo-isoxazol-3-v1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoyl 1-5-metilo-tiofeno-3-v1 1 -3-isobutoxy-ester de metilo de ácido benzoico. A una solución agitada de 4-Bromo-3-isobutoxy-ester de metilo de ácido benzoico (1.0 gm, 0.00348mol) en etano de dimetoxy (15 mi) bajo nitrógeno se agregó bis(fosfina de trifenilo)paladio(ll) cloruro ( 0.243gm, 3.4mmol) seguido por la adición de 2M de carbonato de sodio acuoso (0.811 gm en 3.8 mi agua). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10min., luego se calentó a 60°C . A ésto se agregó por goteo prudente la solución de 3-Borono-N- (4,5-Dimetilo-3-isoxazolilo)-N- [(2-metoxy-etoxy) metilo]-5-metilo-sulfonamida de tiofeno (700 mg, 0.003465 mol en 15 mi etano de dimetoxy) en 45min., luego se reflujo durante 60min. Después de 1 hr se repitió lo mismo agregándo adicionalmente-3-Borono-N-(4,5-D¡mety1 -3-isoxazoly1 )-N-[(2-metoxy-etoxy)metilo]-5-sulfon-amida de tiofeno de metilo (700 mg, 0.003465 mol en 15m1 de etano de dimetoxy) en 45min., la mezcla de reacción se reflujo durante 4hrs y se agitó a temperatura ambiente durante 12hrs. Luego se diluyó con acetato de etilo 100m1 y agua. Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina. Se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El compuesto crudo se purificó por cromatografía de columna en sílice gelatinosa para dar 1 .8 gm de 4{ 2-[(4,5-Dimetilo-isoxazol-3-y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoyl] -5-tiofeno de metilo-3-y1}-3-isobutoxy-ester de metilo de ácido benzoico como una masa aceitosa amarillo pálido.

PASO 10: Síntesis de 3-(4-metv de hidroxy1-2-¡sobutoxy-fenv1)-5-metilo-tiofeno-2- ácido sulfónico (4.5-dimetilo-¡soxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida Hidruro de aluminio de litio (0.15 gm, 0.0039 mol) se agregó a una solución agitada de tetrahidrofurano (15 mi) a 0°C bajo el flujo de nitrógeno, seguido por la adición de 4-{ 24(4,5-Dimetilo-isoxazol-3-y1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoyl]-5-metilo-tiofeno-3-yll -3-isobutoxy-ester de metilo de ácido benzoico. (1.5 gm, 0.0026 mol ) en 20 mi de tetrahidrofurano . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 min., se elevó la temperatura de la misma a temperatura ambiente y se agitó durante 4 hrs., se enfrió a 0°C, y por goteo prudente se le agregó una solución de hidróxido de sodio 50m1 (1 gm disuelta en 100m1 de agua), manteniendo la temperatura a 0°C, seguido por la extracción con acetae de etilo (25m1x2). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró completamente al vacío para dar 1.4 gm de 3-(4-mety de hidroxy1 -2-isobutoxy-feny1 )-5-metilo-tiofeno-2- ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida.

PASO 11 : Síntesis de ácido sulfónico de metano 4-f 24(4,5-dimetilo-isoxazol-3-v1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamov1 1 -5-metilo-tiofeno-3-y1 1 -3-isobutoxy-ester de benicilo. N-amina de diisopropilo de etilo (0.67 gm, 0.005204 mol) se agregó a una solución de 3-(4- mety de hidroxy1 -2-isobutoxy-feny1 )-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetiloisoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida (1.4 gm, 0.0026 mol) en 10 mi de metano de dicloro. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se le agregó lentamente cloruro de sulfonilo de metano (0.351 gm, 0.003122 mol). Se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 hrs., se metió a agua helada seguido por extracción con cloruro de metiloeno (50m1x2). Los extractos combinados se lavaron con ácido clorhídrico diluido, seguido por agua y solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 1.5 gm de ácido sulfónico de metano 4-12-[(4,5- dimetilo-isoxazol-3-y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoyl]-5-metilo-tiofeno-3-yll -3-isobutoxy-ester de bencilo.

PASO 12: Síntesis de 3-14-(5.7-Dimetv1-2-oxo-2H41 ,61naftiridina-1-ilmetilo)-2- isobutoxy-fenv11-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1)-(2- metoxy-metilo de etoxy)-amida. A una solución agitada de 5,7-Dimety1-1 H-[1 ,6]naftiridina-2-uno (0.0423 gm, 0.002435mol) en formamida de dimetilo (10m1) a 0°C bajo nitrógeno, se agregó porción prudente de hidruro de sodio (60% en aceite mineral) (146 mg, 0.00365 mol). Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se mantuvo durante 30 min., se enfrió a 0°C, se le agregó por goteo prudente una solución de ácido sulfónico de metano 4-{2-[(4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoyl]-5-metilo-tiofeno-3-y11 -3-isobutoxy-ester de bencilo (1.5 gm, 0.002435 mol) en (10m1) formamida de dimetilo, y se agitó a temperatura ambiente durante 24 hrs., luego se diluyó con acetato de etilo (40m1), seguido por 10m1 de agua fría. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina, luego se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar gm (sic) de material crudo, mismo que se purificó por cromatografía de columna sobre una columna de sílice gelatinosa usando hexano: acetato de etilo para dar 0.7 gm de 344-(5,7-Dimety1-2-oxo-2H[1 ,6]naftiridina-1 -ilmetilo)-2-isobutoxy-fenilo]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida como una masa aceitosa viscosa.

PASO 13: Síntesis de 3-14-(5.7-dimetilo-2-oxo-2H-ri .61 naftiridina-1 -ilmetilo¾-2-isobutoxy-fenilol-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4.5-dimetilo-isoxazol-3-v1 )-amida A 3-[4-(5,7-Dimety1 -2-oxo-2H41 ,6]naftiridina-1 -ilmetilo)-2-isobutoxy-fenilo]-5- metilo-tiofeno- 2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)- amida (0.7 gm) se agregó etanol (10m1) y 6N ácido clorhídrico acuoso (8m1 ) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se reflujo durante 3 hrs., se concentró al vacío y el pH de la solución se ajustó a 8 usando una solución saturada de bicarbonato de sodio, se extrajo con acetato de Etilo (25m x2). El extracto combinado se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre una columna de sílice gelatinosa usingando hexano: acetato de etilo para dar 120 mg de 3- [4-(5,7-Dimety1-2-oxo-2H-[1 ,6]naftiridina-l-ilmetilo)-2-isobutoxy-fenilo]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida como un sólido blanco.

PASO 14: Síntesis de 2,6-D¡mety1-4-oxo-1. 4-dihídro-piridina-3-ester de etilo de carboxílico. Síntesis de 2,6-Dimetilo-4-oxo-1 , 4-dihídro-piridina-3-ester de etilo de ácido carboxílico se llevó a cabo igual que el PASO 14 del Ejemplo 29.

PASO 15: Síntesis de 2,6-Dimetilo-4- (tolueno-4-amina de sulfonilo)-ester de etilo de o nicotínico.ester de etilo de ácido nicotínico.

Síntesis de 2,6-Dimetilo-4- (tolueno-4-amina de sulfonilo)-ester de etilo de ácido nicotínico se llevó a cabo igual que el PASO 15 del Ejemplo 29.

PASO 16: Síntesis de 4-amino-2, 6-dimetilo-ester de etilo de ácido nicotínico. Síntesis de 4-amina-2, 6-dimetilo-ester de etilo de ácido nicotínico se llevó a cabo igual que el PASO 16 del Ejemplo 29.

PASO 17: Síntesis de (4-Amino-2, 6-dimet¡lo-p¡ridina-3-yl)-metanol.

Síntesis de (4-Amina-2, 6-dimetilo-piridina-3-yl)-metanol se llevó a cabo igual que el PASO 17 del Ejemplo 29.

PASO 18: Síntesis de 4-Amino-2. 6-dimetilo-piridina-3-carbaldehído . Síntesis de 4-Amino-2, 6-dimetilo-piridina-3-carbaldehído se llevó a cabo igual que el PASO 18 del Ejemplo 29.

PASO 19: Síntesis de 5.7-Dimetv1-1 H41.61 naftiridina-2-uno Una mezcla de 4-Amina-2,6-dimetilo-piridina-3-carbaldehído (6.1gm,0.041 mol) y (carmetilo de etoxyeno) fosforano de trifenilo (35.38gm, 0.101 mol) en xileno (150m1) se agitó y calentó a reflujar durante 6hrs. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió por evaporación. Al residuo se agregó una solución de metóxido de sodio (7.75gm, 0.144mo1) en metanol (150m1) y la solución resultante se calentó a reflujar durante 4 hrs. El metanol se removió por evaporación y se le agregó (200m1). La mezcla se acidifió a pH 1-2 con la adición de ácido clorhídrico. Luego se extrajo la mezcla con acetato de etilo (mi) y el extracto se descartó. La fase acuosa se basificó con la adición de carbonato de sodio. Ésta luego se extrajo con metano de dicloro (200m1x3). La capa orgánica se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 1.6gm de 5,7-Dimety1-1 H[1 ,6]naftiridina-2-uno como sólido blanco.

PASO 20: Síntesis de 4-Bromo-3-hidroxy-ácido benzoico. A (4.7 gm bromuro de cobre se disolvió en 5 mi de 48 % ácido bromhídrico y se reflujo durante 30 mins. En otro frasco 6 mi de 48 % de ácido bromhídrico se enfrió a 0°C, a ésto se agregó revolviendo (5 gm, 0.032679 mol) 4-amina-3-ácido benzoico de hidroxy, (2.61 gm, 0.03782 mol) nitrito de sodio (disuelto en 20 mi de agua). La mezcla de reacción se agitó durante 30min a 0°C. Esta solución se agregó a la solución activada de bromuro de cobre por goteo prudente en 30 min. Al término de la adición la mezcla se reflujo durante 1 hr. Se enfrió a temperatura ambiente y luego se filtró a través de una cama de hyflow (hyflujo), el filtrado se extrajo con acetato de etilo(50m1x3). La capa orgánica se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar Igm de 4-Bromo-3-hidroxy-ácido benzoico.

PASO 21 : S íntesis de 4- Bromo-3- h id roxy-este r de meti lo de ácido ester de m eti lo de ácido be nzo ico . 4-Bromo-3-hidroxy-ácido benzoico (Igm, 0.004mol) se disolvió en 20m1 de metanol y esta solución se enfrió a 00C, luego, a esto se agregó 0.2m1 de ácido sulfúrico concentrado. Al término de la adición, la mezcla de reacción se reflujo durante 6 hrs., Luego, el metanol se evaporó al vacío. Al residuo se le agregó y extrajo con éter de dietilo. La capa orgánica se lavó con una solución de bicarbonato de sodio seguido por agua y solución salina. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 1.3gm de 4-Bromo-3-hidroxy-ester de metilo de ácido benzoico.

PASO 22 : S íntes is de 4- Bromo-3-isob utoxy-este r de m eti l o de ácido benzoico . 4-Bromo-3-hidroxy-ester de metilo de ácido benzoico (1.3gm , 0.005mol) se disolvió en 10m1 de formamida de dimetilo seguido por la adición de carbonato de potasio (1.7gm,0.01 mol) Después, a la mezcla de reacción se agregó (lgm,0.007mol) bromuro de isobutilo y se calentó y agitó a 90°C durante 10hrs. Se enfrió a temperatura ambiente y se filtró al vacío, al filtrado se le agregó agua y se extrajo con acetato de etilo (20m1x3). La capa orgánica se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar Igm de 4-Bromo-3-ester de metilo de ácido benzoico de isobutoxy como aceite.

Fórmula Molecular: C31 H34N405S2 Peso Molecular: 606 ¡HNIVIR(DMS0d6): 0.812-0.82 (d, J = 6.78 Hz, 6H), 1.47 (s, 3H), 1.79-1.82 (m, 1 H), 2.10 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.59-3.61 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.46 (s, 2H), 6.53-6.55 (d, J=8Hz,1 H), 6.71-6.74 (m, 2H), 7.00-7.04 (m, 2H), 7.22 (s, 2H), 8.19-8.21 (d, 1 H), 10.55 (br, 1 H). Espectro de Masa: (m 1) 605.1 Ejemplo 37 3-{443-(4-Cloro-feny1)-4, 6-dimetilo-pirazolo [4, 3-c] piridina-1-ilmety1]-2-feny de metilo1}-5-mety-ltiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida.

PASO 02: Síntesis de 2. 242-Metilo-A1. 31 dioxolano-2-vn-Propionitrilo Síntesis de 2, 2-(2-Metilo-[1 , 3] dioxolano-2-yl)-Propionitrilo se llevó a cabo igual que el PASO 02 del Ejemplo 28.

PASO 03: Síntesis de N-Hidroxy-2-(2-metilo41.31dioxolano-2-y1)-propionamidina Ó 2-ÍP-aceto de dioxy de etileno) propionamidaoxima. Síntesis de N-Hidroxy-2-(2-metilo-[1 , 3] dioxolano-2-yl)-propionamidina 2-(P-aceto de dioxy de etileno) propionamidaoxima se llevó a cabo igual que el PASO 03 del 1 0 Ejemplo 28.

PASO 04: Síntesis de 3-Amina-4. 5 isoxazole de dimetilo Síntesis de 3-Amina-4, 5 isoxazole de dimetilo se llevó a cabo igual que el PASO 04 del Ejemplo 28.

PASO 05: Síntesis de 5-tiofeno de metilo -2-cloruro de sulfonilo. Síntesis de 5-metilo tiofeno-2-cloruro de sulfonilo se llevó a cabo igual que el PASO 07 del Ejemplo 01.

PASO 06: Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3yl) amida. Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3y1 ) amida se llevó a cabo igual que el PASO 08 del Ejemplo 01.

PASO 07: Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5 d¡metilo-isoxazol-3-v1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5 dimetilo-isoxazol-3-y1 )-(2- metoxy-metilo de etoxy)-amida se llevó a cabo igual que el PASO 09 del Ejemplo 01.

PASO 08: Síntesis de 3-borono-N- (4,5-d¡metilo-3-isoxazolilo)-N- r(2-metoxy-etoxy) metilol-5-metilo-sulfonamida de tiofeno.

PASO 13: Síntesis de (4-12-1 (4,5-Dimetilo-isoxazol-3-v1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoyl 1 -5-metilo-tiofeno-3-v1 1 -3-metilo-ester de metilo de ácido benzoico. Síntesis de (4-12-[(4, 5-dimetilo-isoxazol-3-y1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoy11 - 5-metilo-tiofeno-3-y1}-3-metilo-ester de metilo de ácido benzoico se llevó a cabo igual que el PASO 08 del Ejemplol 9.

PASO 14: Síntesis de 3-(4-metv de hidroxy1-2-metilo-fenv1)-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico-(4,5-Dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy) amida. Síntesis de 3-(4-metilo de hidroxy-2-metilo-fenilo)-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico(4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy) amida se llevó a cabo igual que el PASO 09 del Ejemplo 19.

PASO 15: Síntesis de ácido sulfónico de metano 4-12-1 (4.5-dimetilo-isoxazol-3v1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamov11 -5-tiofeno de metilo-3-v11 -3-metilo-ester de bencilo Síntesis de ácido sulfónico de metano 4-124(4, 5-dimetilo-isoxazol-3y1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoyl]-5-tiofeno de metilo-3-yl}-3-metilo-ester de bencilo se llevó a cabo igual que el PASO 10 del Ejemplo 19.

PAS012: Síntesis de 3-14-13-(4-Cloro-fenv1)-4.6-dimetilo-p¡razolo14.3-clDiridina-1-ilmetv11-2-metilo-fenv11-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4.5-dimetilo-isoxazol-3- vD-(2-metoxy-metilo de etoxyVamida. A una solución agitada de 3-(4-Cloro-fenilo)-4,6-dimetilo-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina (516 mg, 0.002 mol) en formamida (10m1) a 0°C bajo nitrógeno se agregó porción prudente de hidruro de sodio (60% en aceite mineral) (150 mg, 0.0031 mol). Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se mantuvo durante 30 min. Se enfrió a 0°C y por goteo prudente se le agregó una solución de ácido sulfónico de metano 4-{2-[(4,5-dimetilo-isoxazol-3y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoy1]-5-metilo-tiofeno-3-y11-3-metilo-ester de bencilo. (1.0 gm, 0.002 mol) in (10m1) formamida de dimetilo y se agitó a temperatura ambiente durante 24 hrs. luego se diluyó con acetato de etilo (40m1), seguido por 10m1 de agua fría. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar 1.6 gm de 3-{4-[3-(4-Cloro-feny1 )-4,6-dimetilo-pirazolo[4,3- c]piridina-1 -ilmetilo]-2-metilo-feny1 }-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5 dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida como una masa aceitosa viscosa.

PASO 13: Síntesis de 3- ( 443-í4-Cloro-fenv1)-4.6-d¡metilo-pirazolor4.3-clpíridina-1- ilmetyl 1-2-metilo-feny11 -5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4.5-dimetilo-isoxazol-3- v1)-amida Para-3-{4-[3-(4-Cloro-feny1)-4,6-dimetilo-pirazolo[4,3-c]piridina-1-ilmetilo]-2-metilo-feny1}-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metilo de etoxy de metoxy)-amida (1.6 gm) se agregó etanol (10m1) y 6N ácido clorhídrico acuoso (8m1) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se reflujo durante 3 hrs. Se concentró al vacío y el pH de la solución se ajustó a 8 usando una solución saturada de bicarbonato de sodio, se extrajo con acetato de etilo (25ml x 2). El extracto orgánico combinado se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre columna de sílice gelatinosa usando hexano: acetato de etilo para dar 200 mg de 3{443-(4-Cloro-feny1 )-4,6-dimetilo-pirazolo [4,3-c]piridina-1-ilmetilo]-2-metilo-fenilo}-5-mety-ltiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida como un sólido blanco.

PASO 14: Síntesis de 1-(4-Cloro-fenilo)-butano-1 ,3-diono En (50 mi) ?,?-Formamida de dimetilo se agregó hidruro de sodio (60% en aceite mineral)(3.88gm, 0.097 mol) a 0°C, seguido por la adición de una solución de acetato de etilo seco (6.8 gm,0.07727 mol) y 4-acetdeenono de cloro (10.0 gm, 0.065 mol). Esta reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12hrs. Se acidifió con 1 N de ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo (100m1x2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina. Se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para dar 13.0 gm de sólido color amarillo de 1-(4-Cloro-fenilo)-butano-1 ,3-diono.

PASO 15: Síntesis de 3-Amina-1-(4-cloro-fenilo)-but-2-en-1-uno. Una mezcla de 1 -(4-Cloro-fenilo)-butano-1 ,3-diono. (27.0 gm, 0.136 mol) y acetato de amonio (31.6 gm, 0.41 mol) en metanol seco (200m1 ) se agitó a temperatura ambiente durante 24hrs. La mezcla de reacción se concentró completamente al vacío y se agregó agua fría al residuo, se basificó a pH8 usando una solución saturada de bicarbonato de sodio, seguido por la extracción con acetato de etilo (100m1x2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para dar 32.0 gm de 3-Amina-1-(4-cloro-fenilo)-but-2-en-1-uno.

PASO 16: Síntesis de 3-(4-Cloro-benzov1)-2,6-dimetv1-1 H-piridina-4-uno Una mezcla de 2,2,6-Trimetilo- [1 ,3] dioxina-4-uno (11.56 gm, 0.081 mol) y 3-Amina-1-(4-cloro-feny1)-but-2-en-l-uno (10.0 gm, 0.059 mol) se calentó a reflujar a 120 °C durante 6hrs. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía de columna sobre columna de sílice gelatinosa, lavando el producto deseado con 10% metanol y acetato de etilo para dar 3.1 gm de 3-(4- Cloro-benzoy1)-2,6-dimetilo-1 H-piridina-4-uno.

PASO 17: Síntesis de (4-Cloro-2.6-dimetilo-piridina-3-v1 )-(4-cloro-feny1 )-metanono 3-(4-Cloro-benzoy1 )-2,6-dimety1 -1 H-piridina-4-one (3.1 gm, 0.012 mol) se agregó a 20 mi de oxicloruro de fósforo a 0°C. Se agitó y calentó a 100°C y se mantuvo durante 8 hrs. El trabajo se hizo evaporando cloruro de fósforo al vacío. El residuo se basificó a pH 8 con una solución saturada de carbonato de sodio, seguido por la extracción con dicloruro de metiloeno (50m1x2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio de anhidro y se concentraron para dar 3.2 gm de (4-Cloro-2,6-dimetilo-piridina-3-y1 )-(4-cloro-feny1 )-metanono.

PASO 18: Síntesis de 3-(4-Cloro-fenilo)-4,6-dimetilo-1 H-pirazolol4,3-clpiridina (4-Cloro-2,6-dimetilo-piridina-3-y1)- (4-cloro-fenilo)-metanono (3.4 gm, 0.012 mol) se tomó en etanol (10m1 ) e hidrato de hidracina (5.8m1 , 0.185mol) y se le agregaron dos gotas de ácido acético. Lentamente se elevó la temperatura y se calentó a reflujar, se mantuvo el reflujo durante 6 hrs. La mezcla de reacción se evaporó completamente al vacío. La masa cruda se metió en hielo, el sólido obtenido se filtró y se succionó seco para dar 700 mg de 3-(4-Cloro-fenilo)-4, 6-dimetilo-1 H-pirazolo [4, 3-c] piridina.

Fórmula Molecular: C32H30CLN503S2 Peso Molecular: 631.5 111 NMR(DMS0d6): 1.45 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 2.1 1 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.49 (s, 31 1 ), 2.54 (s, 31 1), 5.63 (s, 2H), 6.68 (s, 1 H), 6.90-6.99 (m, 2H), 7.17 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.585 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 211 ), 7.68-7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.64 (br, 1 H). Espectro de Masa: (m 1) 630.1 Ejemplo 38 -(3,4-D¡ety1 -6-metilo-pirazolo[4,3-c]pir¡d¡na-1 -ilmet¡lo)-2-metilo de metoxy-fenilo]- 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-am¡da.

PASO 01 : Síntesis de sal de sodio de 3-Hidroxy-2-metilo-but-2-enenitrilo.(sal de sodio de 3- ciano-2-butanono). Síntesis de sal de sodio de 3-Hidroxy-2-metilo-but-2-enenitrilo (sal de sodio de 3-ciano-2- butanono) se llevó a cabo igual que el PASO 01 del Ejemplo 28.

PASO 02: Síntesis de 2. 2-(2-Metilo-r1. 31 dioxolano-2-yl)-Propionitrilo Síntesis de 2, 2-(2-Metilo-[1 , 3] dioxolano-2-yl)-Propionitrilo se llevó a cabo igual que el PASO 02 del Ejemplo 28.

PASO 03: Síntesis de N-Hidroxy-2-(2-met¡lo41.31dioxolano-2-v1)-propionamidina. 2-?3-aceto de dioxy de etileno) propionamidaoxima. Síntesis de N-Hidroxy-2-(2-metilo-[1 , 3] dioxolano-2-yl)-propionamidina 2-((3-aceto de dioxy de etileno) propionamidaoxima se llevó a cabo igual que el PASO 03 del Ejemplo 28.

PASO 04: Síntesis de 3-Amina-4, 5 isoxazolo de dimetilo Síntesis de 3-Amina-4, 5 isoxazolo de dimetilo se llevó a cabo igual que el PASO 04 del Ejemplo 28.

PASO 05: Síntesis de 4-bromo-3-metilo de bromo-ester de etilo de ácido benzoico. Síntesis de 4-bromo-3-bromometilo-ester de etilo de ácido benzoico se llevó a cabo igual que el PASO 02 del Ejemplo 01 .

PASO 06: Síntesis de 4-Bromo-3-metilo de metoxy-ester de etilo de ácido benzoico. Síntesis de 4-Bromo-3-metilo de metoxy-ester de etilo de ácido benzoico se llevó a cabo igual que el PASO 04 del Ejemplo 20.

PASO 07: Síntesis de 5-tiofeno de metilo-2-cloruro de sulfonilo Síntesis de 5-tiofeno de metilo -2-cloruro de sulfonilo se llevó a cabo igual que el PASO 07 del Ejemplo 01.

PASO 08: Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3v1) amida. Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3y1) amida se llevó a cabo igual que el PASO 08 del Ejemplo 01.

PASO 09: Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5 dimetilo-isoxazol-3-v1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida. Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5 dimetilo-isoxazol-3-y1 )-(2- metoxy-metilo de etoxy)-amida se llevó a cabo igual que el PASO 09 del Ejemplo 01.

PASO 10: Síntesis de 3-borono-N- (4,5-dimetilo-3-isoxazolv1)-N-1(2-metoxy-etoxy) metilol-5-metilo-sulfonamida de tiofeno.

Síntesis de 3-borono-N- (4, 5-dimetilo-3-isoxazilo)-N- [(2-metoxy-etoxy) mety1]-5- metilo-sulfonamida de tiofeno se llevó a cabo igual que el PASO 10 del Ejemplo 01.

PASO 11 : Síntesis de (4- f 2-1 (4.5-Dimetilo-isoxazol-3-y1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoyl 1 -5-metilo-tiofeno-3-v11 -3-metilo de metoxy-ester de etilo de ácido benzoico. Síntesis de (4-{24(4,5-Dimetilo-isoxazol-3-y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoyli-5- metilo-tiofeno-3-y1 }-3-metilo de metoxy-ester de etilo de ácido benzoico se llevó a cabo igual que el PASO 15 del Ejemplo 21.

PASO 12: Síntesis de 3-(2-metilo de etoxy-4-metilo de hidroxy-fenilo)-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico-(4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-2-metoxy-metilo) amida Síntesis de 3-(2-metilo de etoxy-4-metilo de hidroxy-fenilo)-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico-(4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-2-metoxy-metilo) amida se llevó a cabo igual que el PASO 16 del Ejemplo 21.

PASO 13: Síntesis de ácido sulfónico de metano 4- ( 2-1 (4.5-dimetilo-isoxazol-3 v1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamov11-5-tiofeno de metilo-3-v11 -3-metilo de metoxy-ester de bencilo.

Síntesis de ácido sulfónico de metano 4-12-[(4, 5-dimetilo-isoxazol-3y1)-(2-metoxy-etoxy metilo)-sulfamoyl]-5-tiofeno de metilo-3-yl}-3-metilo de metoxy-ester de bencilo se llevó a cabo igual que el PASO 16 del Ejemplo 21.

PASO 14: Síntesis de 3-14-(3.4-Dietv1-6-metilo-pirazolde4.3-clpiridina-1-ilmetv1)-2- metilo de metoxy-fenyl 1 -5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4.5-dimetilo-isoxazol-3-v1 )- (2-metoxy-metilo de etoxy)-amida. A una solución agitada de 3,4-Dietilo-6-metilo-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina (536mg,2.8mmol) en formamida de dimetilo ( 10m1) a 0°C bajo nitrógeno se agregó porción prudente de hidruro de sodio (60% en aceite mineral) (204mg , 4.2mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se mantuvo durante 30 min. Se enfrió a 0°C y se le agregó por goteo prudente una solución de ácido sulfónico de metano 4-{2-[(4,5-dimetilo-¡soxazol-3 y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoyl] -5-tiofeno de metilo-3-y1} -3-metilo de metoxy-ester de bencilo ( 1.5 gm,2.8mmol) en (10)ml de formamida de dimetilo a temperatura ambiente durante 16 hrs. Luego se diluyó con acetato de etilo (40m1), seguido por 10m1 de agua fría. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar crudo 1.5 gms. El compuesto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre sílice gelatinosa para dar 1.0 gm de 344-(3,4-Diety1 -6-metilo-pirazolo[4,3- 5c]piridina-l-ilmetilo)-2-metilo de metoxy-fenilo]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida como una masa aceitosa viscosa.

PASO 15: Síntesis de 34443 ,4-dietv1-6-metilo-pirazolor4,3-0 piridina-l-ilmetilo)-2- metilo de metoxy-fenyl 1 -5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4.5-dimetilo-isoxazol-3-v1 )- amida.

A 1.5 gm de 344-(3,4-Diety1-6-metilo-pirazolo[4,3-c]piridina-1-ilmetilo)-2-metilo de metoxy-fenilo]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1 )- (2-metoxy- metilo de etoxy)-amida se agregó 95% de etanol (10m1) y 6N de clorhídrico acuoso (8m1) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se reflujo durante 3hrs., se concentró al vacío y el pH de la solución se ajustó a 8 usando una solución saturada de bicarbonato de sodio, se extrajo con metano de dicloro (25m1X3). El extracto orgánico combinado se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de sílice gelatinosa usando hexano: acetato de etilo para dar 90 mg de 3-[443 ,4-Diety1-6-metilo-pirazolo [4,3-c]piridina-l-ilmetilo)-2-metilo de metoxy-fenilo] -5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida.

PASO 16: Síntesis de 5-Amina-hept-4-en-3-uno Una mezcla de heptano-3,5-diono (8 gm, 0.062 mol) y acetato de amonio (14.43gm,0.187 mol) en metanol seco (50m1 ) se agitó a temperatura ambiente durante 24hrs. La mezcla de reacción se concentró completamente al vacío y al residuo se agregó agua fría. Se basificó a pH8 usando una solución saturada de bicarbonato de sodio, seguido por la extracción con acetato de etilo (100m1x2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina. Se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para dar 6 gm de 5-Amina-hept-4-en-3-uno.

PASO 17: Síntesis de 2-Etilo-6-metilo-3-propionilo-1 H-piridina-4-uno.

Una mezcla de 2,2,6-Trimetilo- [1 ,3] dioxina-4-uno (13.4 gm,0.094 mol) y 5-Amina-hept-4-en-3-uno (6 gm, 0.047mo1 ) se calentó a reflujar a 120 °C durante 6hrs. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía de columna sobre una columna de sílice gelatinosa, lavando el producto deseado con 10% metanol y acetato de etilo para dar 3.9 gm de 2-Etilo-6-metilo-3-propionilo-1 H-piridina-4-uno.

PASO 18: Síntesis de 1 -(4-Cloro-2- etilo- 6-metilo-piridina-3-v1 )-prop an-1 - uno 2-Etilo-6-metilo-3-prop¡onilo-1H-piridina-4-uno (3.9 gm) se agregó a 20 mi de oxicloruro de fósforo a 0°C. Se agitó y calentó a 100°C y se mantuvo durante 6 hrs. El trabajo se hizo evaporando el oxicloruro de fósforo al vacío y el residuo se basificó a pH 8 con una solución saturada de carbonato de sodio, seguido por la extracción con dicloruro de metiloeno (50m1 x 2). Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio de anhidro y se concentraron para dar 2.95 gm de 1-(4-Cloro-2-etilo-6-metilo-piridina-3-y1 )-propan-l-uno.

PASO 1 9: Síntesis de 3 ,4-Dietv1 -6-metv1 - 1 H-pirazolo f 4.3-clpiridina 1 -(4-Cloro-2-etilo-6-metilo-piridina-3-y1)-propan-1-uno (2.95 gm) se tomaron en etanol (20m1) e hidrato de hidracina (6m1) y se le agregó dos gotas de ácido acético. Se elevó la temperatura lentamente, se calentó a reflujar durante 6 hrs. La mezcla de reacción se evaporó completamente al vacío. La masa cruda se metió en el hielo. El sólido obtenido se filtró y succionó seco para proporcionar 1.68 gm de 3,4- Diety1-6-mety1-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina.

Fórmula Molecular: C30H35N5°4S2 Peso Molecular: 593 ¡HNMR(DMS0d6): 1.29-1.36 (m, 6H),1.49 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.07-3.13 (m, 5H), 4.03 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 6.70 (s, 1 H), 6.92-7.01 (m, 2H), 7.34 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 10.75 (br, 1 H). Espectro de Masa: (m 1) 592.2 Ejemplo 39 3-[4(4-Etoxy-5,7-diety1-2-oxo-2H11 ,6]naftiridina-1-ilmetilo)-2-metilo-fenilo]-5- metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimet¡lo-¡soxazol-3-yl)-amida.

PASO 01 : Síntesis de sal de sodio de 3-Hidroxy-2-metilo-but-2-enenitrilo (sal de sodio de 3-ciano-2-butanono). Síntesis de sal de sodio de 3-Hidroxy-2-metilo-but-2-enenitrilo (sal de sodio de 3-ciano2-butanono) se llevó a cabo igual que el PASO 01 del Ejemplo 28.

PASO 02: Síntesis de 2, 2-(2-Metilo-fl, 31 dioxolano-2-yl)-Propionitrilo Síntesis de 2, 2-(2-Metilo-[1 , 3] dioxolano-2-yl)-Propionitrilo se llevó a cabo igual que el PASO 02 del Ejemplo 28.

PASO 03: Síntesis de N-Hidroxy-2(2-metv1-1 1.31dioxolano-2-v1)-propionamidina Ó 2-(P-aceto de dioxy de etileno) propionamidaoxima. Síntesis de N-Hidroxy-2(2-mety141 , 3] dioxolano-2-yl)-propionamidina Ó 2-(P-aceto de dioxy de etileno) propionamidaoxima se llevó a cabo igual que el PASO 03 del Ejemplo 28.

PASO 04: Síntesis de 3-Amina-4, 5 isoxazolo de dimetilo Síntesis de 3-Amino-4, 5 isoxazolo de dimetilo se llevó a cabo igual que el PASO 04 del Ejemplo 28.

PASO 07: Síntesis de 5-tiofeno de metilo-2-cloruro de sulfonilo Síntesis de 5-tiofeno de metilo-2-cloruro de sulfonilo se llevó a cabo igual que el PASO 07 del EjemploOl .

PASO 08: Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3v1 ) amida. Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3y1 ) amida se llevó a cabo igual que el PASO 08 del Ejemplo 01.

PASO 09: Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5 dimetilo-isoxazol-3-v1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida. Síntesis de 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5 dimetilo-isoxazol-3-y1)-(2- metoxy-metilo de etoxy)-amida se llevó a cabo igual que el PASO 09 del Ejemplo 01.

PASO 10: Síntesis de 3-borono-N- (4.5-dimetilo-3-isoxazolilo)-N- r(2-metoxy-etoxy) metilol-5-metilo-sulfonamida de tiofeno. Síntesis de 3-borono-N- (4, 5-dimety1-3-isoxazoly1)-N- [(2-metoxy-etoxy) mety1]-5- metilo-sulfonamida de tiofeno se llevó a cabo igual que el PASO 10 del Ejemplo 01.

PASO 13: Síntesis de (4- ( 2- r (4,5-Dimetilo-isoxazol-3-v1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoyl 1-5-metilo-tiofeno-3-v11 -3-metilo-ester de metilo de ácido benzoico.

Síntesis de (4-12-[(4, 5-dimetilo-isoxazol-3-y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-sulfamoyTh 5-metilo-tiofeno-3-y1 1-3-metilo-ester de metilo de ácido benzoico se llevó a cabo igual que el PASO 08 del Ejemplo 19.

PASO 14: Síntesis de 3-(4-hidroxy metyl -2-metilo-fenv1 )-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico-(4,5-D¡metilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy) amida Síntesis de 3-(4-hidroxy metilo-2-metilo-fenilo)-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-(2-metoxy-metilo de etoxy) amida se llevó a cabo igual que el PASO 09 del Ejemplo 19.

PASO 15: Síntesis de ácido sulfónico de metano ácido sulfónico 4-Í2-1 (4.5-dimetilo-isoxazol-3v1)-(2- metoxy-metilo de etoxy)-sulfamov11-5-tiofeno de metilo-3-v11-3-metilo-ester de bencilo.

Síntesis de ácido sulfónico de metano 4-{2-[(4, 5-dimetilo-isoxazol-3y1)-(2-metoxy-etoxy metilo)-sulfamoy1]-5-tiofeno de metilo-3-y1}-3-metilo-ester de bencilo se llevó a cabo igual que el PASO 10 del Ejemplo 19.

PASO 12: Síntesis de 344-(4-Cloro-5.7-dietv1-2-oxo-2H-1 .61 naftiridina-1 -ilmetilo)- 2-metilo-fenilol-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-v1H2- metoxy-metilo de etoxy)-amida A una solución agitada de 4-Cloro-5,7-dietilo-1 H-{1 ,6]naftiridina-2-uno (0.5 gm, 2.2mmol) en formamida de dimetilo (10m1) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se agregó carbonato de potasio (437 mg, 3.2 mmol), y se agregó por goteo prudente una solución de ácido sulfónico de metano 4-{2-[(4,5-dimetilo-isoxazol-3y1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)- sulfamoy1]-5-metilo-tiofeno3-y1}-3-met¡lo-ester de bencilo (1.17 gm, 2 mmol) en (10m1) formamida de dimetilo, se agitó a temperatura ambiente durante 16 hrs. La mezcla de reacción se filtró y el residuo se lavó con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar 1.2 gm de material crudo, el cual se purificó por cromatografía de columna sobre una columna de sílice gelatinosa usando hexano: acetato de etilo para dar 0.8 gm de 3-[4-(4-Cloro-5,7-dietilo-2-oxo-2H-[1 ,6]naftiridina-l-ilmetilo)-2-metildeenilol-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1)-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida como una masa aceitosa viscosa.

PASO 13: Síntesis de 344-(4-Ethxy-5.7-dietv1-2-oxo-2H-1 1.61 naftiridina-1-ilmetilo)- 2-metilo-fenv11-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4.5-dimetilo-isoxazol-3-v1)-(2- metoxy-metilo de etoxy)-amida. A una solución agitada de (800 mg, 1.15 mmol) 344-(4-Cloro-5,7-diety1-2-oxo-2H-[1 ,6]naftiridina-1-ilmetilo)-2-metilo-fenyTh5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5- dimetilo-isoxazol-3-y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida en (8m1 ) etanol, se agregó a temperatura ambiente etóxido de sodio (120 mg, 1.7 mmol). Al término de la adición, la mezcla de reacción se agitó y calentó a 40°C durante 1 hr. Luego se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó al vacío. Al residuo se le agregó agua y el pH se ajustó a 2 con ácido clorhídrico acuoso, seguido por la extracción con acetato de etilo (50 mi x 2). La capa orgánica se lavó con agua y solución salina, finalmente se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar 700 mg de 344-(4-Etoxy-5,7-diety1-2-oxo-2H-[1 ,6]naftiridina-1-ilmet¡lo)-2-metilo-fenilo]-5-met¡lo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5- dimetilo-isoxazol-3-y1 )-(2-metoxy-metilo de etoxy)-amida como aceite.

PASO 14: Síntesis de 3-14-(4-Etoxy-5.7-dietv1-2-oxo-2H-1 1.61 naftiridina-l-ilmetilo)- 2-metilo-fenyl 1 -5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida A 314-(4-Etoxy-5,7-diety1 -2-oxo-2H41 ,6]naftiridina-1 -ilmetilo)-2-feny de metilo1]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1)-(2-metilo de etoxy de metoxy)-amida (0.3 gm) se agregó etanol (5m1) y 6N de ácido clorhídrico acuoso (3m1 ) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se reflujo durante 2hrs., se concentró al vacío y el pH de la solución se ajustó a 8 usando una solución saturada de bicarbonato de sodio, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (25m1X2). El extracto orgánico combinado se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre una columna de sílice gelatinosa usando hexano: acetato de etilo para dar 80 mg de 3- [4-(4-Etoxy-5,7-diety1 -2-oxo-2H41 ,6]naftiridina-1 -ilmetilo)-2-metilo-fenilo]-5- metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida como un sólido café.

PASO 11 : Síntesis de metilo 3-pentenoato de amina. Síntesis de metilo 3-pentenoato de amina se llevó a cabo igual que el PASO 1 1 del Ejemplo 28.

PASQ12: Síntesis de 2.6-Dietilo-4-oxo-1. 4-dihídro-piridina-3-ester de metilo de ácido carboxílico. Síntesis de 2, 6-dietilo-4-oxo-1 , 4-dihídro-piridina-3-ester de metilo de ácido carboxílico se llevó a cabo igual que el PASO 12 del Ejemplo 28.

PASO 13: Síntesis de 2, 6 - dietilo -4- (tolueno- 4 - amina de sulfonilo) ester de metilo de ácido nicotínico Síntesis de 2, 6 - Dietilo -4- (tolueno- 4 - amina de sulfonilo) ester de metilo de ácido nicotínico se llevó a cabo igual que el PASO 13 del Ejemplo 28.

PASO 14: Síntesis de 4-amina-2. 6-dietilo-ester de metilo de ácido nicotínico.

Síntesis de 4-amina-2, 6-dietilo-ester de metilo de ácido nicotínico se llevó a cabo igual que el PASO 14 del Ejemplo 28.

PASO 19: Síntesis de 5, 7-dietilo- 4-hidroxy-2-oxo-1. 2-dihídro- r1 ,61 naftiridinae -3 ester de etilo de ácido carboxílico. Malonato de dietilo (15 mi, 0.093 mol) y metilo-4- amina- 2,6-piridina de dietilo-3-carboxilato (19.0gm, 0.09 mol) se agregaron a una solución de etóxido de sodio (7 gm, 0.10 mol) en etanol (60m1) y esta mezcla de reacción se calentó a 150 °C y 100 psi de presión durante 20 horas en autoclave. Se le dejó enfriar y el material volátil se removió por evaporación, el semisólido resultante se trituró con éter para dar un sólido blanco, mismo que se recogió por filtración y se disolvió en agua. Luego, esta solución se acidificó con 1 N de ácido clorhídrico para dar un sólido blanco que se filtró y succionó a seco para dar 11gm de etilo 5, 7- dietilo -4- hidroxy-2-oxo-1 , 2- dihídro-1 , 6-naftiridinae-3-carboxilato como sólido blanco.

PASO 20: Síntesis de 5. 7-dietv1 -4-hidroxy-1 H41. 61 naftiridina-2-uno. Etilo 5,7-diety1-4-hidroxy1 -2-???-1 , 2-dihídro-1 , 6-naftiridinae-3-carboxilato (11gm) se disolvió en una mezcla de agua (1 1 m1), 1 ,1 dioxano (22m1) ácido clorhídrico concentrado (11 m1), la mezcla de reacción se calentó a ref lujar durante 3hrs., se enfrió y el sólido suspendido se filtró, se lavó con etanol y éter y se succionó a seco para dar 4.3gm de 5,7- dietilo -4-hidroxy- 1 ,6- naftiridina-2 (1 H)-uno como un sólido blanco.

PASO 21 : Síntesis de 4- cloro- 5. 7- dietilo-1. 6-naftiridina-2 (1 H)-uno. (4.3 gin, 0.019 mol) de 5, 7- dietilo -4- hidroxy- 1 , 6-naftiridina-2 (1 H)-uno se disolvió en (22m1) de oxicloruro de fósforo, la mezcla de reacción se reflujo durante 24 horas., se concentró y el residuo se disolvió en ácido clorhídrico concentrado (16m1) y 22ml de agua, se reflujo durante 4 hrs. Luego se diluyó con agua y se basificó con bicarbonato de sodio sólido. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se succionó a seco para dar 3.0gm de 4- cloro- 5,7- dietilo-1 , 6-naftir¡dina-2 (1 H)-uno como sólido color naranja.

Fórmula Molecular: C32H36N405S2 Peso Molecular: 620 11 1 NMR(DMS0d6): 1.16-1.27 (m, 6H),1.47-1.50 (m, 6H), 1.92 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.48 (S, 3H), 2.67-2.72 (q, J=7.2Hz,2H), 3.20-3.26 (q, J=7.2Hz,2H), 4.21-4.26 (q,J=6.8Hz, 2H), 5.46 (s, 2H), 6.10 (s, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 6.84-6.91 (m, 2H), 7.1 1 -7.16 (m, 2H), 10.26 (s, 1 H). Espectro de Masa: (m'1) 619.2 Los siguientes compuestos también se pueden preparar usando el procedimiento mencionado en el esquema de reacción I, II & III como anteriormente se representaron: 344-(5,7-Dimety1 -2-oxo-2H-1 ,6-naftiridina-1 -ilmetilo)-fenilo]-5-metilo-furan-2-ácido sulfónico (4,5- dimetilo-isoxazol-3-y1 )-amida (Compuesto 40). 5-Methy1 -344-(7-oxo-2-propyl -4,5,6,7-tetrahídro-bencimidazol-1 -ilmetilo)-fenilol-tiofeno-2-ácido sulfónico (4-etilo-5-metilo-isoxazol-3-y1 )-amida (Compuesto 41 ), 3-1442-(4,5-Dimetilo-isoxazol-3-y1sulfamoy1 )-5-metilo-tiofeno-3-y1]-bency11-4-oxo-2-propy1-3,4-dihídro-quinazolina-5-ácido carboxílico (Compuesto 42), 5-Mety1 -344-(3,4,5,7-tetramety1-2-oxo-2H-1 ,6- naftiridina-1-ilmetilo)-Thtiofeno de feny-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida(Compuesto 43), 244-(4,5-Diety1 -3,7-dimety1 -2-oxo-21 -1-1 ,6-naftiridina-1 -ilmetilo)-feniloi-piridina-3-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 44), 2-Butyl -5-cloro-3-1445-(4,5-dimetilo-isoxazol-3-ilsulfamoy1 )-3-metilo-isoxazol-4-y1 ]-bency1}-3Himidazolo-4-ácido carboxílico (Compuesto 45), 314-(2-Mety1 -5,6,7,8-tetrahídro-quinolina-4-metilo de iloxy)-feniloi-benzo[b]tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida(Compuesto 46), 344-(6-Ety1 -4-mety1 -3-fenilo-pirazolo[4,3-c]piridina-1-ilmetilo)-renzo de fenilo[b]tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida(Compuesto 47), 344-(5,7-Dimety1-2-oxo-2H-1 ,6-naftiridina-1-ilmetilo)-fenilo]-4,5,6,7-tetrahídro enzo [b]tiofeno-2- ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1)-amida(Compuesto 48), 342-Cloro-4-(5,7-dimety1 -2-oxo-2H-1 ,6-naftiridina-1 -ilmetilo)-fenilol-furnano de benzo-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 49), 342-Cloro-4-(3,5-dipropy1 -1 ,2,4-triazol-1 -ilmetilo)-fenilo]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5 dimetilo-isoxazol-3-y1)-amida (Compuesto 50), 3- {2-Cloro-415,7-diety1 -3-(5-metilo-tiofeno-2-y1 )-2-oxo-2H-1 ,6-naftiridina-1 -ilmetilol-Fenilo ) -5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (5-metilo-4-propilo-isoxazol-3-y1 )-amida(Compuesto 51 ), 444-(2-Ety1 -5,7-dimetilo-imidazo[4,5-1 Apiridina-3-ilmetilo)-fenilo]-3-metilo-isoxazole-5-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1 )-amida (Compuesto 52), 342-Cloro-4-(3-isobuty1-6-metoxy-2-metilo-quinolina-4-metilo de iloxy)-fenyl 1 -5-metilo-tiofeno-2- ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida(Compuesto 53),3[2-Cloro-4-(4-oxo-2-propy1 -1 ,3-diaza-spiro[4.5]dec-1 -en-3-ilmetilo)-fenilo]-5-metilo-tiofeno-2- ácido sulfónico (4-butilo-5-metilo-isoxazol-3-y1)-amida(Compuesto 54), 342-Cloro-4-(5-feny1 -2-propy1 -2H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetilo)-fen¡lo]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1 )-amida (Compuesto 55), 4-Mety1 -244-(7-oxo-2-propy1-4,5,6,7-tetrahídro-bencimidazol-1-ilmetilo)-Thpiridina de feny-3-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida(Compuesto 56),344-(5,7-Dimety1 -2-oxo-2H-1 ,6-naftirid¡na-1-¡lmetilo)-fenilo¡-t¡ofeno-2-ácido sulfónico (5-tiazolo de metoxy[5,4-b]piridina-2-y1)-am¡da (Compuesto 57), 214-(5,7-Dimety1-2-oxo-2H-1 ,6-naft¡ridina-1-ilmetilo)-fenilo]-piridina-3-ácido sulfónico (2,4- dimetoxy-pirimidina-5-y1 )-amida (Compuesto 58). 3-1444,6-Dimety1-3-(5-metilo-tiofeno-2-y1 )-pirazolo [4,3-c]piridina-1-Th fenilo de ilmety-tiofeno-2- ácido sulfónico (2,4-dimetoxy-pirimidina-5-y1 )-amida (Compuesto 59), 3-{444,6-Dimetyl -3-(5-metilo-tiofeno-2-y1 )-pirazolo[4,3-c]piridina-1 -ilmetiloj-fenyl }-5-tiofeno de metilo-2-isoxazol de ácido sulfónico-3-ilamida(Compuesto 60), 314-(6-Metoxy-2,3-dimetilo-quinolina-4-iloxymetyp-fenilo]-tiofeno-2-ácido sulfónico (5-ethy1 -1 ,3,4- tiadiazol-2-y1)-amida (Compuesto 61), 3-{ 443-(3-Cloro-feny1 )-5,7-diety1-2-oxo-2H-1 ,6-naftirid¡na-1 -Thfenilo de ilmety } -tiofeno-2- ácido sulfónico (1 H-tetrazol-5-y1)-amida(Compuesto 62), 3-{4-[4,6-Dimety1 -3-(3-metilo de trifluoro-fenyl )-pirazolo[4,3-c]piridina-1 -ilmetilo]-2-hidroxy-fenyl 1 -5- metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1)-amida(Compuesto 63). 344-(4,6-Dimetilo-pirazolo[4,3-c]piridina-1 -ilmetilo)-2-(2-hidroxy-etilo)-feny11 -5-metilo-tiofeno-2- ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1)-am¡da (Compuesto 64), 314-(3-Cloro-4,6-dimetilo-pirazolo [4,3-c]piridina-1 -ilmetilo)-2-metoxy-feny1 ]-5-metilo-t¡ofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-a m i d a ( C o m p u e s t o 6 5 ) , 344-(3-1 ,3-Benzodioxo1 -5-y1 -4,6-dimetilo-pirazolo[4,3-c]piridina-l-ilmetilo)-2-(2-metoxy-etoxy)- fenilo]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1 )-amida (Compuesto 66), 3[414,6-Dimety1 -3-(5-metilo-tiofeno-2-y1 )-pirazolo[4,3-c]piridina-1 -ilmetilo]-2-(2-oxo-pyrrolidina-1- ilmetilo)-fenilo]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 67), 314-(4,6-Dimety1 -3-fenilo-pirazolo[4,3-c]p¡ridina-l-ilmetilo)-2-(3,5-dimetilo-pirazol-1-ilmetilo)- fenilo]-5-metilo-t¡ofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 68), 3-{443-(3-lsobutoxy- feny1 )-4,6-dimetilo-pira2olo[4,3-c]piridina-l-ilmetilo]-2-metoxy-feny1}-4,5-dimetilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-am¡da (Compuesto 69), 3- { 443-(3-Cloro-feny1)-4,6-dimetilo-pirazolo [4,3-c] piridina-1 -ilmetyl 1 -2-etoxy-fen¡lol-5-tiofeno de etilo-2-ácido sulfónico (4,5-dimet¡lo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 70),3-{ 444-(4-Metoxy-fenyl )-5,7-dimety1 -2-oxo-2H-1 ,6-naftiridina-1 -ilmetilo]-2-propoxy-fenilo }-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4-cloro-5-metilo-isoxazol-3-yl)-amida(Compuesto 71 ), 3-{445,7-Dimety1 -4-(4-metilo-piperazina-l-y1 )-2-oxo-2H-1 ,6-naftiridina-1 -ilmetilo]-2-feny de metoxy1 }-5-metilo-t¡ofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1 )-amida (Compuesto 72), 344-(3-Metoxy-4,6-dimetilo-pirazolo[4,3-c]piridina-1 -ilmetilo)-2-(2-metoxy-etoxy)-feny1 ]-5- metilo-tiofeno-2-ácido su lfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-am ida (Compuesto 73) , 4-{442-(4,5-Dimetilo-isoxazol-3-ilsulfamoy1 )-5-metilo-tiofeno-3-A-benciloxilo-6-metilo-2-ácido nicotínico de ester de etilo de propilo (Compuesto 74), 4-{442-(4,5-Dimetilo-isoxazol-3-ilsulfamoy1 )-5-metilo-t¡ofeno-3-yll-benciloxy}-6-metilo-2-ácido nicotínico de propilo (Compuesto 75), 3-{ 412-(4,5-D¡metilo-isoxazol-3-ilsulfamoy1 )-5-metilo-tiofeno-3-y1]-bencilo } -2-oxo-2,3-dihídro-1Hbenzimidazolo-4-ester de metilo de ácido carboxílico(Compuesto 76), 342-mety de etoxy1-4-(6-oxo-4-feny1-2-propilo-6H-pirimid¡na-l-ilmetilo)-fenilo]-5-metilo-tiofeno-2- ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 77), 344-(2,4-Dimety1 -7-oxo-6,7-dihídro-5H-pirido[2,3-d]pirimidina-8-ilmetilo)-fenilo]-5-tiofeno de metilo-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida(Compuesto 78), 342-mety de etoxy1-4-(4-ety1-6-oxo-2-propy1 -6H-pir¡midina-1-ilmetilo)-fenilo]-5-metilo-tiofeno-2- ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1 )-amida (Compuesto 79), 3-{ 4-[(3-Ciano-5,7-dimety1-1 ,6-naftiridina-2-ilamino)-Thfenilo de mety } -tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5- dimetilo-isoxazol-3-y1 )-am¡da (Compuesto 80), 3-(414,6-Dimety1 -3-(5-metilo-tiofeno-2-y1 )-pirazolo[4,3-c]p¡r¡dina-l-ilmetilo]-2-metilo de etoxyfenyl }-5-metilo- tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 81), 3-{ 2-Cloro-445,7-diety1-3-(5-metilo-tiofeno-2-y1)-2-oxo-2H-1 ,6-naftir¡dina- 1 -ilmetiloj-fenilo) -5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4-isobutilo-5-metilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 82), 4-{412-(5-Ety1-4-metilo-isoxazol-3-ilsulfamoy1)-5-metilo-tiofeno-3-y1]-benciloxy}-6-metilo-2- propilo-ester de etilo de ácido nicotínico (Compuesto 83), 3-12,6-Dicloro-444,6-dimety1 -3-(5-metilo-tiofeno-2-y1 )-pirazolo[4,3-c]piridina-1 -ylme,hyThpheny1}- 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 84), 3-12-Cloro-443-mety1-6-tiofeno-2-ilmety1-4-(3-metilo de trifluoro-fenyl )-Pirazolo[4,3-c]piridina-lilmetilo]-feny1 }-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4-etilo-5-metilo-isoxazol-3-y1)-amida (Compuesto 85), 314-(6-Ciclopropilmety1-3,4-dimetilo-pirazolo[4,3-c]piridina-l-ilmetilo)-2-propilo-fenilo]-5-tiofeno de metilo-2-ácido sulfónico (5-etilo-4-metilo-isoxazol-3-yl)-am¡da (Compuesto 86), 3-(4-{ 612-(3-Cloro-fenilo)-ety1]-3,4-dimetilo-pirazolo[4,3-c]piridina-1-ilmetilo }-2-hidroxy-fenyl)- 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 87), 3-12-(2-Hidroxy-etilo)-413-mety1-6-(4-metilo-bency 1 )-4-(5-metilo-tiofeno-2-y1 )-pirazolo[4,3- c]piridina-1 -ilmetyl 1 -fenilo}-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazo1-3-y1)- amida (Compuesto 88), 344-(4-Ciclopropilmety1-6-isobutilo-pirazolo[4,3-c]piridina-l-ilmetilo)-2-metoxy-fenilo]-5-tiofeno de metilo-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 89), 344-(3-Ciclopropy1-4,6-dimetilo-pirazolo[4,3-c]piridina-l-ilmetilo)-2-fluoro-fenilo]-5-tiofeno de metilo-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 90), 344[4-(3-Cloro-fenilo)-6-metilo-3-metilo de trifluoro-pirazolo[4,3-c]pir¡dina-1-ilmetilo]-2-(2-etoxy de metoxy)-fenilo]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 91), 3-[4-(3-Cloro-6-mety1-4-propilo-pirazolo[4,3-c]piridina-l-ilmetilo)-2-metilo-fenilo]-4,5-tiofeno de dimetilo-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 92), 3-{443-(4-Butoxy-fenyl )-6-mety1 -4-metilo de trifluoro-pirazolo[4,3-c]p¡ridina-l-¡lmet¡lo]-2-clordeeny1 }-5-etilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (5-etilo-4-metilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 93), 344-(7-lsobuty1-2-oxo-5-feny1-2H-1,6-naft¡ridina-l-ilmet¡lo)-fen¡lo]-5-metilo-t¡ofeno-2-ác¡do sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1)-amida (Compuesto 94), 344-(7-Bency1 -2-oxo-5-propy1-2H-1,6-naftiridina-1-ilmetilo)-2-cloro-fenilo]-5-etilo-tiofeno-2- ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 95), 342,6-Dicloro-447-ciclopropilmety1-5-(5-metilo-tiofeno-2-y1)-2-oxo-2H-1 ,6-naftiridina-1 -Thfenilol de ilmety-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 96), 344-(4,5-Dimety1-2-oxo-7-tiofeno-2-ilmety1-2H-1,6-naftiridina-1-ilmetilo)-fenilo]-5-tiofeno de metilo-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 97), 342-Cloro-4-(7-ety1-2-oxo-5-tiofeno-2-ilmety1-2H-1,6-naftiridina-1-ilmetilo)-fenilol-5-tiofeno de metilo-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 98), 314-(5-Ciclopropilmety1-7-ety1-2-oxo-2H-1,6-naftiridina-1-ilmetilo)-2-metilo de metoxy-fenilo]-5- metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1 )-amida (Compuesto 99), 342-Cloro-4-(7-ciclopropilmety1 -2-oxo-4-o-toly1 -5-mety de trifluorol -2H-1 ,6-naftiridina-1 -ilmetilo)-fenilo]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 100), 3-{ 2-Ciclopropilmetoxy-445,7-dimety1-2-oxo-4-(piridina-4-iloxy)-2H-1,6-naftiridina-1-feny de ilmetilol 1-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 101), 342-Cloro-4-(5,7-dimety1-2-oxo-3-piridina-2-y1 -21-1-1 ,6-naftiridina-1 -ilmetilo)-fenilol-5-tiofeno de metilo- 2 - á c i d o sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 102), 342-Cloro-4-(5,7-diety1 -4-mety1 -2-oxo-3-fenilo-2H-1 ,6-naftiridina-1 -ilmetilo)-fenilo]-5-metilo-tiof eno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 103), (S)-2-(1442-(4,5-Dimetilo-isoxazol-3-ilsulfamoy1 )-5-metilo- t¡ofeno-3-y1]-3-metilo de etoxy-bencyl }- pentanoyl-amino)-3-met¡lo-ácido butírico (Compuesto 104).

Modelo de pantalla para determinación de potencia en vivo Animales: Ratas macho SD (300-350 g) se anesteciaron con ketamina/xilazina (o ketamina/diazepam. Después de la entubación traqueal, las ratas se ventilaron con el aire de la habitación a un volumen de 10m1/kg b.wt. y el índice de respiración de 70 latidos/min. Los animales se mantuvieron calientes por medio de sistema de frazada homeotérmica. La parte izquierda de la yugular (vessin) se canuló para la administración de medicina i.v. y la arteria femoral derecha para medición de la presión sanguínea sistémica y el ritmo cardíaco. Después de la estabilización de la presión sanguínea (alrededor de 15 min), se inyectó atropina (0.4 mg/kg i.v.) y mecamilamina (3 mg/kg i.v.), para inhibir los reflejos nerviosos autónomos.

Potencia en receptores AT1 en ratas anesteciadas La presión sanguínea se elevó unos 45 mm Hg por una constante infusión de Ang II (50 ng/kg/m¡n) humana durante 2.5 - 3 h., para bloquear todos los receptores ETA, el ETA antagonista selectivo (ZD1611 , 1.5 mg/kg) se le dio antes de empezar la infusión de Ang II. Cuando la presión sanguínea se estabilizó, el Compuesto bajo estudio se aplicó durante 30 minutos a tres índices de incremento en la infusión. Se tomaron muestras de sangre al principio y al final de cada índice de infusión para determinar la concentración de la droga en el plasma. Asimismo, se tomaron muestras de sangre en intervalos durante 2 hrs subsecuentes, al final de la infusión de la droga. El número de animales por Compuesto fueron 6-8. Se llevó registro de la presión sanguínea durante todo el experimento. Luego se usó modelaje PK/PD- para la caracterización de las farmacodinámicas (i.e. potencia, eficacia in vivo), usando la concentración de plasma libre y los datos del efecto (presión sanguínea). Potencia en receptores ETA en ratas anesteciadas La presión sanguínea se elevó por una constante infusión de big humano ET-1 (0.05 ng/kg/min) durante 2.5 - 3 hrs. Para bloquear todos los receptores AT1 , se les administró Losarían antes de empezar con la infusión bid ET-. Cuando la presión sanguínea se estabilizó, el Compuesto bajo estudio se le dio en incrementos del índice de infusión durante 30 min. Se tomaron muestras de sangre durante el inicio y el final de cada índice de infusión para determinar la concentración del plasma. Asimismo, se tomaron muestras de sangre a intervalos durante 2 hrs subsecuentes al final de la infusión de la droga. El número de animales por compuesto fue 6-8. Se llevó registro de la presión durante todo el experimento.

Luego se usó modelaje PK/PD-para la caracterización de las farmacodinámicas (i.e. in vivo potencia, eficacia), usando la concentración libre de plasma y datos del efecto (presión sanguínea).

Figura: Al porcentaje de ihíbición de Angiotesin II (Ang II) y endotelina big 1 (bET), se induce respuesta de presor en ratas SD por el Compuesto del Ejemplo 15.

Modelo de pantalla para determinación de potencia in vítro.

Muestras de ensayo funcional AT1 La célula estable CHO que sobreexpresa sin omisión el receptor humano AT1 se cultivó en DMEM (Gibco) con 10% FCS (Hiclono) y la selección se mantuvo usando 0.5 mg/ml G418 (Gibco). Las células a 70% de confluencia se tripnisedaron (trypnised), resuspendidas en medio y contadas. 20,000 células/origen (well) se plaquearon en poliestireno negro 384-placas de origen con fondos transparentes y se dejaron 16 horas para que se adherieran. Las células se cargaron con tintura Flou-4 (TEFLABS, USA) en HBSS (Gibco) durante 1 hora y luego se lavaron en HBSS y 0.6 IA de Compuestos diluidos en DMSO se agregaron a las células en 30 de HBSS en sistema de manejo líquido Multimek (Beckman, USA). Luego, las células se colocaron en el Fluorometric Imaging Píate Readers (Lectores de Placa de Imagen Fluorométricos) (FLIPR, Aparatos Moleculares, USA) y en el instrumento se agregó 20 ill de Angiotensin-ll péptido como antagonista (a EC80). El efluvio de Ca se siguió por 2 min, y la máxima altura del pico se midió en varias concentraciones del Compuesto y se ploteó de acuerdo con la ecuación: y = A+((B-A)/1+((C/x)/1)))) y estimado IC50 en donde A es la meseta del fondo de la curva, i.e. el mínimo final y valor B es la cima de la meseta de la curva i.e. el máximo final y el valor C es el valor x a la mitad de la curva, i.e. el máximo final. Esto representa el registro del valor EC50 cuando A + B = 100 D es el factor del declive, x es los valores originales conocidos, y es los valores y conocidos.

Ensayo funcional ETA La célula estable CHO que sobreexpresa sin omisión el receptor humano ETA se cultivó en DMEM (Gibco) con 10% FCS (Hiclono) y la selección se mantuvo usando 0.5mg/m1 G418 (Gibco). Las células a 70% de confluencia se trypsnised, resuspendidas en medio y contadas. 20,000 células/origen (well) se plaquearon en poliestireno negro 384-placas de origen con fondos transparentes y se dejaron 16 horas para adherirse. Las células se cargaron con tintura Flou-4 (TEFLABS, USA) en HBSS (Gibco) durante 1 hora, luego se lavaron en HBSS y 0.6 pl de Compuestos diluidos en DMSO se agregaron a las células en 30 ul de HBSS en sistema de manejo líquido Multimek (Beckman, USA). Luego, las células se colocaron en los Lectores de Placa de Imagen Fluorométricos (FLIPR, Molecular Devices (aparatos moleculares), USA) y se agregó en el instrumento p1 de Endotelina-1 péptido como antagonista en HBSS (a EC80). El efluvio Ca se siguió durante 2 mins y la máxima altura del pico de la curva se midió en varias concentraciones del Compuesto y se ploteó de acuerdo a la ecuación: y = A+((B-A)/1+((C/x)"D))) y estimado IC50 en donde A es la meseta del fondo de la curva, i.e. el mínimo final y valor B es la cima de la meseta de la curva, i.e. el final máximo y valor C es el valor x a la mitad de la curva. Esto representa el registro del valor EC50 cuando A + B =100 D es el factor del declive, x es la x originalmente conocida, y es los valores y originalmente conocidos. Generalmente, la potencia de los Compuestos del presente invento tienen un rango de 1 nM a 1.tM para AT1 y 10 nM a 50 pM para ETA: Ejemplos valores individuales IC50 son:

Claims

Estos valores muestran que el balance de selectividad entre AT1 vs. ETA es bueno para los Compuestos del presente invento, lo cual es inesperado en relación con el arte anterior. RECLAMOS 1. Compuesto de formula A en donde R3 tiene cualquiera de las fórmulas En donde R1 es seleccionado de En dondeR2 es cada uno independiente hidrógeno, halógeno, C C8 alkilo, halo-CVCe alkilo, C3-C8 cicloalkilo, C2-C8 alkenilo, C2-C8 alkinilo, C C8 alkoxy-C¡-C8 alkilo, C C8 alkoxy, ariloxy, C^-C8 alkoxy-CVCe alkoxy, ciano, hidroxilo, hidroxy-Ci-Ce alkilo, nitro, - (CH2)wNR18R19 en donde w es 0, 1 , 2, ó 3 y R18 y R19 son independientes hidrógeno, CrC8 alkilo, arilo, arilo-C¡-C8 alkilo, heteroarilo, heteroarilo-Cr C8 alkilo o juntos pueden formar estructura de anillos saturados o insaturadas de cinco ó seis miembros conteniendo opcionalmente uno a dos heteroátomos, seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno y pueden ser opcionalmente sustituidos por CrC8 alkilo, hidroxilo u oxo; R4 es un sistema de anillos mono o bicíclicos de cinco a seis miembros teniendo uno a tres heteroátomos, seleccionados de 0, N y S como piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triaciniloo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo y piridotiazolilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente substituido, cuando sea apropiado por uno o más de los siguientes: hidrógeno, halógeno, ciano, CrC8 alkilo, C1 -C8 alkoxy, metilo de trifluoro, y — COR32; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, C^-Cs alkilo, -COOR13.-CO-NR18R19, ciano y -NR18R19, ó R5 y R6 juntos pueden formar un cicloalkilo de cinco o seis miembros, estructura de anillo de arilo o anillo de heteroarilo teniendo uno o dos heteroátomos, seleccionados de 0, N y S, que adicionalmente pueden sustituirse con Ci-C8 alkilo, C C8 alkoxy o hidroxy; en donde R18 y R19 son independentemente seleccionados de hidrógeno, C C8 alkilo, arilo-C¡-C8 alkilo, heteroarilo-C¡-Cs alkilo, (C3-C8 cicloalkilo)-C¡-C8 alkilo o juntos pueden formar una estructura saturada de anillos de cinco ó seis miembros conteniendo uno a dos heteroátomos seleccionados de 0, N y S; R7 y R8 son cada uno independientes CrC8 alkilo, hidroxy-CrC8 alkilo, C3-C8 cicloalkilo, hidroxy substituidos C3-C8 cicloalkilo, CrC8 alkoxy-C¡-Cs alkilo, hidroxy substituido C1 -C8 alkoxy-C¡-C8 alkilo, ó R7 y R8 juntos forman un anillo ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranoilo o tetrahidropiranilo, el cual puede opcionalmente substituirse con uno o más grupos de hidroxilo; R9 es independientemente C Ce alkilo, hidroxy-CrCe alkilo, hidroxy substituido halo-CrC8 alkilo, C3-C8 cicloalkilo, (C3-C8 cicloalkiloJ-CrCe alkilo, arilo-C¡-C8 aikilo, C Co alkoxy, hidroxy substituido C C8 alkoxy, d-C8 alkoxy-C C8 aikilo, hidroxy substituido C1 -C8 alkoxy-Ci-C8 aikilo, CrC8 carbonilo de aikilo, carbonilo de arilo, carboxy, C¡-C8 carbonilo de alkoxy, y heteroarilo-C¡-C8 aikilo; R9a es independientemente CrC8 aikilo, CrC8 alkoxy-C¡-C8 aikilo, C C8 carbonilo de aikilo, carbonilo de arilo, carbonilo de heteroarilo, carboxy, C C8 alkoxy y -COOR13; R10 es hidrógeno, CrC8 aikilo, (C3-C8 cicloalkilo)-C¡-C8 aikilo, o arilo-Ci-C8 aikilo; R11 es independendientemente CrC8-alkilo, CrC8 alkoxy, arilo-C¡-Cs aikilo, heteroarilo-C¡-Cs aikilo y (C3-C8 cicloalkiloJ-CrCe aikilo; R12 es hidrógeno, halógeno, Ci-C8 aikilo, -COOR17, Ci-C8 alkilo-CrCs tioalkilo, CrC8 alkoxy or C¡-C8 alkoxy-C¡-Cs aikilo, nitro, NHR24; R13 independendientemente es hidrógeno, CrC8 aikilo, arilo y heteroarilo; R14 es independientemente hidrógeno, CrCB aikilo, arilo, NHCOR13 y NR18R19, en donde R18, R19 son independientemente seleccionados de hidrógeno, CrC8 aikilo, arilo-C¡-Cs aikilo, o juntos pueden opcionalmente formar una estructura de anillo saturada de cinco ó seis miembros opcionalmente conteniendo uno a dos heteroátomos seleccionados de 0, N and S; E es un enlace sencillo, -(CH2)- or -S-; R17 es hidrógeno, C C4, aikilo opcionalmente substituido con un arilo; R21 es: (e) CrC8 aikilo, halo-C C8 aikilo, arilo-C¡-Cs aikilo, o heteroarilo-C¡-C8 aikilo, (f) -(CH2)NR18R19, en donde R18 y R19 son independientemente hidrógeno, CrCs aikilo, arilo, heteroarilo o juntos pueden formar una estructura de anillos saturada o insaturada de cinco o seis miembros opcionalmente conteniendo uno a dos heteroátomos seleccionados de 0, N and S, (g) arilo, o (h) heteroarilo; R22 es (a) -C02R13, -OOa-d-Ce alkilo, -CO-NR18R19, ó (b) -(CH2)NR18R19, en donde R18 y R19 son independientemente hidrógeno, d-C8 alkilo, arilo, heteroarilo o juntos pueden formar una estructura de anillo saturada o insaturada de cinco ó seis miembros teniendo uno a dos heteroátomos seleccionados de 0, N and S; R23 es hidrógeno, C CB alkilo, arilo, d-C8 alkoxy, halógeno, heteroarilo, heteroarilo-CrC8 alkilo, C3-C6 cicloalkilo, (C3-C8 cicloalkilo)-C¡-C8 alkilo, -CH2COOR13, - CH2CONHR13, o metilo de trifluoro, en donde residuos de cualquier arilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos con hidrógeno, halógeno, C C8 alkilo, C C8 alkoxy, ciano, metilo de trifluoro, nitro, amina, -NHS02-R13, -S02NHR13, -COOR13, - CONHR13, (b)-(CH2)NR18R19, en donde R18 y R19 son independientemente hidrógeno, C¡-C8 alkilo, arilo, heteroarilo o juntos pueden formar una estructura de anillo saturada o insaturada de cinco ó seis miembros conteniendo uno a dos heteroátomos, seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, arilo y heteroarilo opcionalmente substituidos con hidrógeno, halógeno, Ci-C8 alkilo, CrC8 alkoxy, ciano, metilo de trifluoro, nitro, amina, -NHS02-R14, -S02NHR24, COOH, -COOR17, ó -CONHR14; R24 es CrC8 alkilo, CrC8 alkoxy, arilo, heteroarilo, arilo-C¡-Cs alkilo, heteroarilo-Ci-C8 alkilo, (C3-C8 cicloalkilo)-C¡-C8 alkilo, y metilo de trifluoro, en donde cualquier residuo de arilo y heteroarilo es opcionalmente desubstituido con halógeno, CrC8 alkilo, C CB alkoxy, ciano, metilo de trifluoro, nitro, amino, - NHS02-R13, -S02NHR13, COOR13, -CONHR13, -(CH2)NR18R19, en donde R18 y R19 son independientemente hidrógeno, CrC8 alkilo, o juntos pueden formar una estructura de anillo saturada o insaturada de cinco ó seis miembros opcionalmente teniendo uno a dos heteroátomos, seleccionados de 0, N and S; R25 es independientemente C C6 aikilo, (C3-C6 cicloalkilo)-C¡-C8 aikilo; R27 es H, arilo, heteroarilo, C C8 aikilo, 0-arilo, 0-heteroarilo, S-arilo, S-heteroarilo o NR18R19, en donde R18 y R19 son independientemente seleccionados de H, CrC8 aikilo, heteroarilo-C¡-C8 aikilo, (C3-C8 cicloalkilo)-C¡-Cs aikilo, o juntos pueden formar una estructura de anillo saturada de cinco ó seis miembros, opcionalmente conteniendo uno a dos heteroátomos seleccionados de 0, N y S, en donde los residuos de arilo y heteroarilo son opcionalmente mono- o desubstituidos con halógeno, C C8 aikilo, d-C8 aikoxy, metilo de trifluoro; R28 y R28a son cada uno independientes hidrógeno, halógeno, C C8 aikilo, hidroxy-CrC8 aikilo, C3-C8 cicloalkilo, (C3-C8 cicloalkilo)-C¡-C8 aikilo, arilo, heteroarilo, arilo-C¡-Cs aikilo, C¡-C8 alkilo-C C8 tioalkilo, CrC8 aikoxy, C C8 alkoxy-C¡-C8 aikilo o R28 y R28a juntos con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de cicloalkilo C3-C8; R29 es: (d) -(CH2)w-COOR17, (e) -(CH2)w-(C=0)NR18R19, en donde R18 y R19 son independientemente seleccionados de H, CrC8 aikilo, arilo, heteroarilo, ó R18 y R19 juntos pueden formar una estructura de anillo saturada de cinco ó seis miembros conteniendo uno ó dos heteroátomos de 0, N and S, en donde un residuo de arilo o heteroarilo puede ser mono o desubstituido por halógeno, CrC8 aikilo, CrC8 aikoxy, y metilo de trifluoro, O (f) -(C1 12)w-CH2-0H, En donde w e 0,1 ó 2; R30 y R30a son cada uno independientemente de hidrógeno, CrC8 aikoxy o juntos forman un carbonilo; R31 es cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, C C8 aikilo, CrC8 alkoxy-CrC8 aikilo, ciano, hidroxy, hidroxy-C C8 aikilo, C2-C8 alkynilo y halo-CrCe altólo; R32 es C^Ce altólo, C3-C6 cicloaikilo, arilo y heteroarilo; y R33 es C C8 carbonilo de aikoxy; incluyendo farmacéuticamente aceptables sales, hidratos, solvatos, atropisómeros, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, polimorfos y formas prodroga de los mismos. 2. A Compuesto A de la fórmula En donde R3 tiene cualquiera de las formulas donde R1 es seleccionado de En donde R2 es cada uno independientemete hidrógeno, halógeno, C C8 alkilo, halo-CrCe alkilo, C3-C8 cicloalkilo, C2-C8 alkenilo, C2-C8 alkinilo, d-C8 alkoxy-CrC8 alkilo, C Ce alkoxy, arilooxy, C C8 alkoxy-C¡-C8 alkoxy, ciano, hidroxilo, hidroxy-CrC8 alkilo, nitro, - (CH2)wNR18R19 en donde w es 0, 1 , 2, ó 3 y R18 y R19 son independientemente hidrógeno, CrC8 alkilo, arilo, arilo-CrC8 alkilo, heteroarilo, heteroarilo-C¡-C8 alkilo o juntos pueden formar una estructura de anillo saturada o insaturada de cinco ó seis miembros opcionalmente conteniendo uno a dos heteroátomos, seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno y pueden ser opcionalmente substituidos por CrC8 alkilo, hidroxilo u oxo; R4 es un sistema de anillos mono o bicíclicos teniendo uno a tres heteroátomos, seleccionados de 0, N y S como piridilo, pirimidilo, piracinilo, piridacinilo, triacinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo y piridotiazolilo cada uno de los cuales puede ser opcionalmente substituido, en donde sea apropiado por uno o más de los siguientes: hidrógeno, halógeno, ciano, C¡-C8 alkilo, Ci-C8 alkoxy, trifluorometilo, y -COR32; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, C¡-C8 alkilo, -COOR13, -CO-NR18R19, ciano y -NR18R19, ó R5 y R6 juntos pueden formar una estructura de anillo de cicloalkilo, arilo o anillo de heteroarilo de cinco ó seis miembros teniendo uno a dos heteroátomos seleccionados de 0, N y S, el cual puede ser adicionalmente substituido con C C8 alkilo, C C8 alkoxy o hidroxy; en donde R18 y R19 son independientemente seleccionados de hidrógeno, C¡-C8 alkilo, ar¡lo-CrCs alkilo, heteroarilo-CrCe alkilo, (C3-C8 cicloalkilo)-C1-C8 alkilo o juntos pueden formar una estructura de anillo saturada de cinco ó seis miembros conteniendo uno a dos heteroátomos seleccionados de 0, N and S; R7 y R8 son cada uno independientemente C¡-C8 alkilo, hidroxy-C¡-Cs alkilo, C3-C8 cicloalkilo, hidroxy substituido C3-C8 cicloalkilo, C¡-C8 alkoxy-d-C8 alkilo, hidroxy substituido CiC8 alkoxy-C¡-C8 alkilo, ó R7 y R8 juntos pueden formar un anillo ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranoilo o tetrahidropiranilo, que puede ser opcionalmente substituido con uno o más grupos de hidroxilo; R9 es independientemente C C8 aikilo, hidroxy-C¡-C8 aikilo, hidroxy substituido halo-Ci-C8 aikilo, C3-C8 cicloalkilo, (C3-C8 cicloalkilo)-C C8 aikilo, arilo-C¡-C8 aikilo, CrC8 alkoxy, hidroxy substituido CrC8 alkoxy, CrC8 alkoxy-CrC8 aikilo, hidroxy substituido C1 -C8 alkoxy-C¡-Cs aikilo, C C8 alkilocarbonilo, arilocarbonilo, carboxy, Cr s carbonilo de alkoxy, y heteroarilo-C¡-Cs aikilo; R9a es independientemente C C8 aikilo, 0G08 alkoxy-C¡-Cs aikilo, C¡-C8 carbonilo de aikilo, carbonilo de arilo, carbonilo de heteroarilo, carboxy, C¡-C8 alkoxy y — COOR13; R10 es hidrógeno, CrC8 aikilo, (C3-C8 cicloalkilo)-CrC8 aikilo, o arilo-Q-Cs aikilo; R1 1 es independientemente Q-Cs-alkilo, CrC8 alkoxy, arilo-C¡-Cs aikilo, heteroarilo-C¡-Cs aikilo y (C3-C8 cicloalkilo)-C¡-Cs aikilo; R12 es hidrógeno, halógeno, C C8 aikilo, -COOR17, C¡-C8 alkilo-C¡-C8 tioalkilo, d-C8 alkoxy o CrC8 alkoxy-C¡-C8 aikilo, nitro, NHR24; R13 independientemente es hidrógeno, CrC8 aikilo, arilo y heteroarilo; R14 es independientemente hidrógeno, CrC8 aikilo, arilo, NHCOR13 y NR18R19, en donde R18, R19 son independientemente seleccionados de hidrógeno, C C8 aikilo, arilo-C¡-C8 aikilo, o juntos pueden opcionalmente formar una estructura de anillo saturada de cinco ó seis miembros, opcionalmente conteniendo uno a dos heteroátomos seleccionados de 0, N and S; E es un enlace sencillo, -(CH2)- o — S-; R17 es hidrógeno, C1-C4 aikilo opcionalmente substituido con un arilo; R21 es (i) CrC8 aikilo, halo-CrC8 aikilo, arilo-C¡-Cs aikilo, o heteroarilo-C¡-C8 aikilo, (j)— (CH2)NR18R19, en donde R18 y R19 son independientemente hidrógeno, CrC8 aikilo, arilo, heteroarilo o juntos puden formar una estructura de anillo saturada o insaturada de cinco ó seis miembros opcionalmente conteniendo uno a dos heteroátomos seleccionados de 0, N and S, (k) Arilo o (1 ) heteroarilo; R22 es (a) -C02R13, -OOz-C Ce alkilo, -CO-NR18R19 o (b) — (CH2)NR18R19, en donde R18 y R19 son independientemente hidrógeno, C Ce alkilo, arilo, heteroarilo o juntos pueden formar una estructura saturada o insaturada de cinco ó seis miembros opcionalmente conteniendo uno a dos heteroátomos, seleccionados de O, N y S; R23 es (a) hidrógeno, CrC8 alkilo, arilo, C Cñ alkoxy, halógeno, heteroarilo, heteroarilo- C1 -Cs alkilo, C3-C6 cicloalkilo, (C3-C8cicloalkilo)-C¡-C8 alkilo, -CH2COOR13, - CH2CONBR13 o trifluorometilo, en donde cualquier residuo de arilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos con hidrógeno, halógeno, C Cñ alkilo, d-C8 alkoxy, ciano, trifluorometilo, nitro, amino, -NHS02-R13, -S02NHR13, -COOR13, - CONHR13, O (b) -(CH2)NR18R19, en donde R18 and R19 son independientemente hidrógeno, C C8 alkilo, arilo, heteroarilo o juntos pueden formar una estructura de anillo saturada o insaturada de cinco ó seis miembros, opcionalmente conteniendo uno a dos heteroátomos, seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, arilo y heteroarilo opcionalmente substituidos con hidrógeno, halógeno, CrC8 alkilo, CrC8 alkoxy, ciano, trifluorometilo, nitro, amina, -NHS02-R14, -S02NHR24, COON, -COOR17 or -CONHR14; R24 es C Ce aikilo, C Cs aikoxy, arilo, heteroarilo, arilo-C¡-C8 aikilo, heteroarilo-C¡-Cs aikilo, (C3-C8 cicloalkilo)-C¡-Cs aikilo, y metilo de trifluoro, en donde cualquier residuo de arilo y heteroarilo es opcionalmente mono- o desubstituido con halógeno, Ci-C8 aikilo, C C8 aikoxy, ciano, metilo de trifluoro, nitro, amina, -NHS02- R 1 3, -S02N H R 1 3 , COOR 1 3 , -CON H R 1 3 , -(CH2) N R 1 8R 1 9, en donde R18 y R19 son independientemente hidrógeno, Ci-C8 aikilo, o juntos pueden formar una estructura de anillo saturada o insaturada de cinco ó seis miembros, opcionalmente teniendo uno a dos heteroátomos, seleccionados de 0, N y S; R25 es independientemente C C6 aikilo, (C3-C6 cicloalkilo)-C¡-C8 aikilo; R27 es H, arilo, heteroarilo, C^-Ce aikilo, C Ce aikoxy, 0-arilo, 0-heteroarilo, S-arilo, Sheteroarilo o NR18R19, en donde R18 y R19 son independientemente seleccionados de H, CrCs aikilo, heteroarilo-Ci-C8 aikilo, (C3-C8 cicloalkilo)-CrC8 aikilo, o juntos pueden formar una estructura de anillo saturada de cinco ó seis miembros, opcionalmente conteniendo uno a dos heteroátomos seleccionados de 0, N y S, en donde los residuos de arilo y heteroarilo son opcionalmente mono- o desubstituidos con halógeno, CrC8 aikilo, CrC8 aikoxy, metilo de trifluoro; R28 y R28a son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, Ci-C8 aikilo, hidroxy-C¡-C8 aikilo, C3-C8 cicloalkilo, (C3-C8 cicloalkilo)-C¡-Cs aikilo, arilo, heteroarilo, arilo-C¡-C8 aikilo, d-C8 alkilo-C¡-C8 tioaikilo, Ci-C8 aikoxy, C¡-C8 alkoxy-C¡-Cs aikilo o R28 y R28a junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un anillo C3-C8 cicloalkilo; R29 es (g) -(CH2)w-COOR17, (h) -(CH2)w-(C=0)NR18R19, en donde R18 y R19 son independientemente seleccionados de H, C Ce aikilo, arilo, heteroarilo, or R18 y R19 juntos pueden formar una estructura de anillo saturada de cinco ó seis miembros, conteniendo uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, N y S, en donde residuos de un arilo o heteroarilo pueden ser mono- o desubstituido por halógeno, CrC8 aikilo, C¡-C8 alkoxy, y trifluorometilo O -(CH2)w-CH2-OH, en donde w es 0,1 ó 2; R30 y R30a son cada uno independientemente hidrógeno, C C8 alkoxy o juntos forman un carbonilo; R31 es cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, CrC8 aikilo, C C8 alkoxy-C C8 aikilo, ciano, hidroxy, hidroxy-CrCa aikilo, C2-C8 alkinilo y halo-CrC8 aikilo; R32 es C C6 aikilo, C3-C6 cicloalkilo, arilo y heteroarilo; y R33 es Cj-C8 carbonilo dealkoxicarbonilo; Incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 3. El Compuesto de acuerdo con cualquiera de los reclamos 1 ó 2, en donde R3 tiene cualquiera de las fórmulas. 418 En donde R1 es seleccionado de R2 es cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, C¡-C8 aikilo, CrCs alkoxy-C¡-C8 aikilo, C C8 alkoxy, C CB alkoxy-C¡-C8 alkoxy, hidroxilo, hidroxy-C -C8 aikilo, -(CH2)wNR18R19 en donde w es 1 y R18 y R19 forman una estructura de anillo saturada o insaturada de cinco ó seis miembros conteniendo uno a dos heteroátomos, seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno y pueden ser opcionalmente substituidos por C Cs aikilo u oxo; R4 es un sistema mono o bicíclico de cinco o seis miembros teniendo uno a tres heteroátomos, seleccionados de 0, N y S como piridilo, pirimidilo, piracinilo, piridacinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo y piridotiazolilo cada uno de los cuales puede ser opcionalmente substituidos, en donde sea apropiado por uno o más de los siguientes: hidrógeno, halógeno, C¡-C8 aikilo, CrC8 alkoxy; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, CrC8 aikilo, o R5 y R6 pueden juntos formar un anillo de cicloaikilo o arilo de cinco ó seis miembros, los cuales pueden ser adicionalmente substituidos con CrC8 aikilo; R7 y R8 formar juntos ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo; R9 es C¡-C8 aikilo; R9a es independientemente C¡-C8 aikilo, Ci-C8 alkoxy-C¡-C8 aikilo, C C8 carbonilo de aikilo, carbonilo de arilo, heteroarilocarbonilo, carboxy y -COOR13; R10 es hidrógeno, CrC8 aikilo o (C3-C8 cicloalkiloJ-CrCs aikilo; R1 1 es independientemente C¡-C8-alkilo, C C8 alkoxy, arilo-CrCe aikilo, heteroarilo-C¡-C8 aikilo 15 and (C3-C8 cicloalkilo)-C¡-C8 aikilo; R12 es hidrógeno, CrC8 alkoxy o -COOR17; R13 es hidrógeno, C¡-C8 aikilo, arilo o heteroarilo; E es un enlace sencillo; R17 es hidrógeno; R23 es hidrógeno, CrCe aikilo, arilo, C Ce alkoxy, halógeno, heteroarilo, heteroarilo-C¡-C8 aikilo, C3-C6 cicloaikilo, o metilo de trifluo, en donde cualquier residuo de arilo y heteroarilo es opcionalmente substituido con hidrógeno, halógeno, CrC8 aikilo, CrC8 aikoxy, trifluorometilo; R24 es C C8 aikilo, arilo, heteroarilo, arilo-C¡-C8 aikilo, heteroarilo-C¡-C8 aikilo, (C3-C8 cicloalkilo)-C¡-C8 aikilo, y trifluorometilo, en donde cualquier residuo de arilo y heteroarilo son opcionalmente mono- o desubstituidos con halógeno, C¡-C8 aikilo, C^Ce aikoxy o trifluorometilo; R25 es C C6 aikilo y R27 es H, arilo, heteroarilo, C¡-C8 aikilo, C¡-C8 aikoxy, 0-arilo, 0-heteroarilo, S-arilo, ó NR18R19, en donde R18 y R19 forman una estructura de anillo saturada de cinco ó seis miembros, opcionalmente conteniendo uno a dos heteroátomos seleccionados de 0, N y S, los cuales pueden ser substituidos con Ci-C8 aikilo; R28 y R28a son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno o C¡-C8 aikilo; 5 R29 es -COO H ; R30 y R30a juntos forman un carbonilo; R31 es halógeno y R33 es C¡-C8 carbonilo de aikoxy. 4. El Compuesto de acuerdo con el reclamo 1 , que es seleccionado de: 344-(2-Buty1 -4-oxo-1 ,3-diaza-spiro[4.4]non-1 -en-3-ilmetilo)-2-metilo de etoxy-fenilo]-5-metilo-tiofeno-2-sulfoni( ácido (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 1 ), 344-(6-Ety1 -4-mety1 -3-fenilo-pirazolo[4,3-c]piridina-1 -ilmetilo)-fenyThtiofeno-2-ácido sulfónico(4,5-isoxazol de dimetilo-3-yl)amida (Compuesto 2), 344-(5,7-diety1 -2-oxo-4-sulfany de fenilol -2H41 ,6]naftiridina-1 -ilmetilo)-fenildeideeno-2-ácido sulfónico(4,5- dimetilo-isoxazol-3-y1 )-amida(Compuesto 3), 344-(3-Benzoy1 -6-ety1 -2-metilo-piridina-4-iloxymetilo)-fenildeideeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol3-yl)-amida (Compuesto 4), 344-(5,7-Diety1 -2-oxo-2H-[1 ,6]naptiridina-1 -ilmetilo)-feny1 J-tiofeno-2-ácido sulfónico(4,5-dimetilo-isoxazol-3- y1 )-amida (Compuesto 5), 3[2-mety de etoxyl -4-(6-ethy1 -3,4-dimetilo-pirazolo[4,3-c]piridina-1 -ilmetilo)-fenilo]-5-metilo-tiofeno-2- ácido sulfónico(4,5 -dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida(Compuesto 6), 344-(5,7-Diety1 -2-oxo-21141 ,61 naptir¡dina-lilmetilo)-fenilo]-5-metilo-t¡ofeno-2-ácido sulfón¡co(4,5 ¡soxazol de dimetilo-3-yl)-am¡da (Compuesto 7), 344-(5,7-diety1-2-oxo-4-fenoxy-2H41 ,6]naftiridina-lilmetilo)-fen¡lo)-tiofeno-2-ácido sulfónico(4,5-isoxazol de d¡metilo-3-yl)-amida (Compuesto 8), 3[2-mety de etoxyl -4-(6-ety1-4-mety1-3-fen¡lo-pirazolo [4,3-c]piridina-1-ilmetilo)-fen¡lo]-5-metilo-tiofeno-2- ácido su lfónico(4 , 5 -dimeti lo-isoxazol-3-y1 ) -(2-metoxy-meti lo de etoxy)-am ida (Compuesto 9) , 344-(2-Metilo-quinolina-4-iloxymetip-fenilol-tiofeno-2-ácido sulfónico(4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1 )- amida (Compuesto 10), 344-(5,7-Diety1 -2-oxo-2H41 ,61 naftiridina-1 -ilmetilo)-2-metilo de etoxy-fenilo]-5-metilo-t ideeno-2-ácido sulfónico-(4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 1 1 ), 344-(3-Acety1-2,6-dimetilo-piridina-4-metilo de iloxy)-2-metilo de etoxy-fenilo]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico(4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1 )-amida (Compuesto 12), 3-[4-(4,6-Dimetilo-3-para-tolilo-pirazolo [4,3-c] piridina-1-ilmetilo)-2-metilo de etoxy-fenyl]-5-metilo-tiofeno-2- ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 13), 344-(4,6-Dimety1-3-tiofeno-2-yl-pirazolo [4,3-c] piridina-1 -ilmetilo)-2-met¡lo de etoxy-fenilo]-5-metilo-tiofeno 2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1)-amida (Compuesto 14), 3-1443-(3,5-Dimetilo-pirazol-1 -ilmetilo)-4,6-dimetilo-pirazolo[4,3-c]piridina-1 -ilmetilo]2-metilo de etoxy-fenilo }- 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 15), 342-mety de metoxy1-4-(4,5,7-trimety1-2-oxo-2H-[1 ,6]naftiridina-1-ilmetilo)-fenilo]-5-metilo-tiofeno-2- ácido sulfónico (4,5-dimetoxy-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 16), 314-(6-Ety1 -3,4-dimetilo-pirazolo[4,3-c]piridina-l-ilmetilo)-2-metilo-fenilo]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 17), 3- (4,6-Dimety1 -3-fenilo-pirazolo[4,3-c]piridina-l-ilmetilo)-2-metilo-fenilo]-5-metilo-t¡ofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1)-amida (Compuesto 18), 314-(5,7-Diety1 -2-oxo-2H41 ,6]naftiridina-1 -ilmetilo)-2-metilo-fenilo]-5-met¡lo-t¡ofeno-2-ácido sulfónico(4,5- d¡metilo-isoxazol-3y1 )-(2-metoxy-etoxymetypamida (Compuesto 19), 4- [2-(4, 5-dimetilo-isoxazol-3-yl sulfamoy1)-5-metilo-tiofeno-3-y1]-3-metilo de metoxy-benciloxy}-2-quinolina de etilo-6-ác¡do carboxílico (Compuesto 20), 344-(4,6-dimety1-3-tiofeno-2-yl-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡dina-l-¡lmetilo)-2-metilo de metoxy-fen¡lo]-5-metilo-tiofeno2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 21 ), 3-[2-Metilo de etoxy-4-(6-et¡lo-4-metilo-3-tiofeno-2-yl-pirazolo [4, 3-c] piridina-1 -ilmetilo)-fenilo]-5-tiofeno de metilo-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 22), 3-{2-mety de etoxy1 -446-ety1-3-(4-metoxy-feny1)-4-metilo-pirazolo [4, 3-c] piridina-1 -ilmetilo]-fenilo}-5-tiofeno de metilo-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3-y1 )-amida (Compuesto 23), 3-{4-[6-Etilo-3-(4-metoxy-fenilo)-4-metilo-pirazolo [4, 3-c] piridina-1 -ilmety1]-2-metilo-fenyl }-5-tiofeno de metilo-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 24), 2-[4-(6-Etilo-4-metilo-3-fenilo-pirazolo [4, 3-c] piridina-1 -ilmetilo)-fenilo]-5-metilo-tiofeno-3-ácido sulfónico (5- metilo-isoxazol-3-y1 )-amida (Compuesto 25), 3- { 4- [2- (3, 4-dimetilo-isoxazol-5-ilsulfamoy1 )-5-metilo-tiofeno-3-yl] -bencilo } -2-etoxy-3H-benzoimidazolo-4- ácido carboxílico (Compuesto 26), 3[2-mety de etoxy1-4-(6-ety1 -4-mety1-3-tiofeno-2-yl-pirazolo [4, 3-c] piridina-1 -ilmetilo)-feny1]-5-tiofeno de metilo-2-ácido sulfónico (3, 4-dimetilo-isoxazol-5-yl)-amida (Compuesto 27), 34445, 7-dietilo-2-oxo-2H-[1 , 6] naftiridina-1-ilmet¡lo)-2-met¡lo-fenilo]-5- Propilo -tiofeno-2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3y1 )-amida (Compuesto 28), 3-[4-(5, 7-dimetilo-2-oxo-3-fenilo-2H-[1 , 6] naftiridina-1-ilmetilo)-2-metilo-feny1]-5-metilo-tiofeno-2- ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3-y1)-amida (Compuesto 29), 3-[4-(5, 7-dietilo-2-oxo-2H-{1 , 6] naftiridina-1-ilmetilo)-2-metilo-feny1]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (3, 2dimetilo-isoxazol-5-yl)-amida (Compuesto 30), 5-Metilo-3-[2-metilo-4-(3-metilo-5-oxo-1-fenilo-1 , 5-dihídro-[1 , 2, 4] triazol-4-ilmetilo)-fideeno de fenilo-2- ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 31), 5-Metilo-3[2-mety1 -4-(5-oxo-3-propy1-1-piridina-2-y1-1 , 5-dihídro-[1 , 2, 4] triazol-4-ilmetilo)-fideeno de fenilo-2- ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 32), 314-(5-0xo-3-propy1 -1 -piridina-2-y1 -1 , 5-dihídro-[1 , 2, 4] triazol-4-ilmetilo)-fenilo]-tiofeno- 2- ácido sulfónico (4, 5- dimetilo-thiazol-2-y1)-amida (Compuesto 33), 344-(6-Ety1 -4-mety1 -3-fenilo-pirazolo[4,3-c]piridina-1 -ilmetilo)-fideeno de fenilo-2-ácido sulfónico isobutoxycarbamoyl -(3-metoxy-5-metilo-pirazina-2-y1)-amida (Compuesto 34), 344-(5,7-Diety1 -2-oxo-2H41 ,6]naftiridina-1 -ilmetilo)-2-fluoro-fenilo]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5- dimetilo-isoxazol-3-y1 )-amida (Compuesto 35), 3- [4-(5,7-Dimety1 -2-oxo-2H-[1 ,6]naftiridina-l-ilmetilo)-2-isobutoxy-fenilo]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1 )-amida (Compuesto 36), 3-{4-[3-(4-Cloro-fenilo)-4, 6-dimetilo-pirazolo [4, 3-c] piridina-1 -ilmety1]-2-metilo-fenilol-5-mety-ltiofeno2-ácido sulfónico (4, 5-dimetilo-isoxazol-3-y1)-amida (Compuesto 37), 344-(3,4-Diety1-6-metilo-plrazolo[4,3-c]piridina- 1 -ilmetilo)-2-metilo de metoxy-feny1]-5-metilo-tiofeno-2- ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 38), 344-(4-Etoxy-5,7-diety1-2-oxo-2H-[1 ,6]naftiridina-l-ilmetilo)-2-metilo-fenilo]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 39), 314-(5,7-Dimety1 -2-oxo-2H-1 ,6-naft¡r¡d¡na-1-ilmetilo)-fenilo]-5-met¡lo-furan-2-ác¡do sulfónico (4,5-dimet¡loisoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 40), 5-Mety1 -344-(7-oxo-2-propy1 -4,5,6,7-tetrahídro-bencim¡dazolo-1 -ilmetilo)-fen¡lo¡-tiofeno- 2- ácido sulfónico (4- ethy1-5-metilo-isoxazol-3-ye-amida (Compuesto 41), 3- {442-(4,5-D¡met¡lo-¡soxazol-3-ylsulfamoy1)-5-metilo-tiofeno-3-A-bency1}-4-oxo-2-propilo-3,4-dihídroqu¡nazol¡na-5-ác¡do carboxílico (Compuesto 42), 5-Mety1 -344-(3,4,5,7-tetramety1 -2-oxo-2H-1 ,6-naftirid¡na-1 -ilmet¡lo)-fenilo]-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5- dimetilo-isoxazol-3-y1 )-amida (Compuesto 43), 244-(4,5-Diety1 -3,7-dimety1 -2-oxo-2H-1 ,6-naftiridina-1 -ilmetilo)-fenyThpiridina-3-ácido sulfónico (4,5-dimetilo isoxazol-3-y1 )-amida (Compuesto 44), 2-Butilo-5-cloro-3-{415-(4,5-dimetilo-isoxazol-3-ilsulfamoy1)-3-metilo-isoxazol-4-yll-bency1}-3H-imidazolo-4- ácido carboxílico (Compuesto 45), 344-(2-Mety1 -5,6,7,8-tetrahídro-quinolina-4-metilo de iloxy)-fenyThbenzo[b]tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetiloisoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 46), 344-(6-Ety1 -4-mety1 -3-fenilo-pirazolo[4,3-c]piridina-1 -ilmetilo)-fenyThbenzo[b]tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5- dimetilo-isoxazol-3-y1)-amida (Compuesto 47), 344-(5,7-Dimety1-2-oxo-2H-1 ,6-naftiridina- 1 -ilmetilo)-feny1]-4,5,6,7-tetrahídro-enzo [b]tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 48), 342-Cloro-4-(5,7-dimety1 -2-oxo-2H-1 ,6-naftiridina- 1 -ilmetilo)-feny11 -benzdeurano-2-ácido sulfónico (4,5-dimety isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 49), 342-Cloro-4-(3,5-dipropy1 -1 ,2,4-triazol-1 -ilmetilo)-fenilo]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-isoxazol de dimetilo-3-yl)-amida (Compuesto 50), 3- { 2-Cloro-445,7-diety1 -3-(5-metilo-tiofeno-2-y1 )-2-oxo-2H-1 ,6-naftiridina- 1 ¡lmetyThfenilol-5-tiofeno de metilo-2-ácido sulfónico (5-metilo-4-propilo-isoxazol-3-yl) amida (Compuesto 51), 444-(2-Ety1 -5,7-dimetilo-imidazo[4,5-b]piridina-3-ilmetilo)-fenilo]-3-metilo-isoxazolo-5-ácido sulfónico (4,5- dimetilo-isoxazol-3-y1 )-amida (Compuesto 52), 342-Cloro-4-(3-isobuty1 -6-metoxy-2-metilo-quinolina-4-metilo de iloxy)-fenilo]-5-metilo tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 53), 342-Cloro-4-(4-oxo-2-propy1 -1 ,3-diaza-spiro[4.5]dec-1 -en-3-ilmetilo)-fenilo]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4-butyl-5-metilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 54), 342-Cloro-4-(5-feny1 -2-propy1 -2H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetilo)-fenilo]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5- dimetilo-isoxazol-3-y1)-amida (Compuesto 55), 4- Mety1-214-(7-oxo-2-propilo-4,5,6,7-tetrahídro-bencimidazol-1 -ilmetilo)-fenilol-piridina-3-ácido sulfónico (4,5- dimetilo-isoxazol-3-y1)-amida (Compuesto 56), 344-(5,7-Dimety1 -2-oxo-2H-1 ,6-naftiridina-1-ilmetilo)-fenyThtiofeno-2-ácido sulfónico (5 metoxy-tiazolo[5,4 b]piridina-2-yl)-amida (Compuesto 57), 244-(5,7-Dimety1 -2-oxo-2H-1 ,6-naftiridina-1 -ilmetilo)-fenilol-piridina-3-ácido sulfónico (2,4-pirimidina de dimetoxy-5-yl)-amida (Compuesto 58), 3-{414,6-Dimety1-3-(5-metilo-tiofeno-2-y1)-pirazolo[4,3-c]piridina-l-ilmetilol-fenilo}-tiofeno- 2- ácido sulfónico (2,4-dimetoxy-pirimidina-5-yl)-amida (Compuesto 59), 3- 1444,6-Dimetilo-3-(5-metilo-tiofeno-2-y1)-pirazolo[4,3-c]piridina-l-ilmetyThfenilo}-5-metilo-tiofeno-2- ácido sulfónico isoxazol-3-ilamida (Compuesto 60), 344-(6-Metoxy-2,3-dimetilo-quinolina-4-iloxymetyp-fenyThtiofeno-2-ácido sulfónico (5 ety1-1 ,3,4-tiadiazolo-2- y1)-amida (Compuesto 61 ), 3-{443-(3-Cloro-feny1)-5,7-dietilo-2-oxo-2H-1 ,6-naftiridina-1-ilmetilol-fenilo}-tiofeno-2-ácido sulfónico (1 Htetrazol-5-yl)-amida (Compuesto 62), 3-14-14,6-Dimetilo-3-(3-metilo de trifluoro-fenilo)-pirazolo[4,3-c]piridina-1-ilmetilo]-2-h¡droxy-fen¡lo}-5-tiofeno de metilo-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-am¡da (Compuesto 63), 344-(4i6-D¡metilo-pirazolo[4,3-c]piridina-l-ilmetilo)-2-(2-hidroxy-etilo)-fenilo]-5-met¡lo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1 )-amida (Compuesto 64), 314-(3-Cloro-4,6-dimetilo-p¡razolo [4,3-c]pirid¡na-1 -ilmetilo)-2-metoxy-feny1 ]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 65), 344-(3-1 ,3-Benzodioxo1 -5-y1 -4,6-dimetilo-pirazolo[4,3-c]piridina-l-ilmetilo)-2-(2-metoxy-etoxy)-fenilo] -5- metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 66), 3[444,6-Dimety1-3-(5-metilo-tiofeno-2-y1)-pirazolo[4,3-c]piridina-l-ilmetilo]-2-(2-oxo-pirrolidina-1 -ilmetilo)- fenilo]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 67), 344-(4,6-Dimety1-3-fenilo-pirazolo [4,3-c]piridina- 1 -ilmetilo)-2-(3,5-dimetilo-pirazolo-1-ilmetilo)-fenilo] -5- metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 68), 3-{ 4-[3-(3-lsobutoxy-feny1 )-4,6-dimetilo-pirazolo [4,3-c]piridina- 1 -ilmety1]-2-metoxy-fenilo }-4,5-tiofeno de dimetilo-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 69), 3- { 413-(3-Cloro-feny1)-4,6-dimetilo-pirazolo[4,3-c]piridina- 1 -ilmety1]-2-etoxy-fenilo } -5-etilo-tiofeno-2- cido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 70), 3-1444- (4-Metoxy-feny1)-5,7-dimety1-2-oxo-2H-1 ,6-naftiridina- 1 -ilmetyl ]-2-propoxy-fenilo } -5-tiofeno de metilo-2-ácido sulfónico (4-cloro-5-metilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 71), 3- 1445I7-Dimety1 -4-(4-metilo-piperazina-1-y1)-2-oxo-2H-1 ,6-naftiridina-l-ilmety1]-2-metoxy-fenilo } -5-tiofeno de metilo-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 72), 344-(3-Metoxy-4,6-dimetilo-pirazolo[4,3-c]piridina-l-ilmetilo)-2-(2-metoxy-etoxy)-fenilo]-5-metilo-t¡ofeno2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 73), 4- {442-(4,5-Dimetilo-isoxazol-3-ilsulfamoy1)-5-metilo-tiofeno-3-A-benciloxy}-6-metilo-2-propilo-ester de etilo de ácido nicotínico (Compuesto 74), 4-1442-(4,5-Dimetilo-isoxazol-3-ilsulfamoy1 )-5-metilo-tiofeno-3-y1]-benciloxy}-6-mety1-2-propilo-ácido nicotínico (Compuesto 75), 3-{ 4- [2-(4,5-Dimetilo-isoxazol-3-ilsulfamoy1)-5-metilo-tiofeno-3-yl] -bencilo } -2-oxo-2,3-dihídro-1 H-bencimidazolo 4-ester de metilo de ácido carboxílico (Compuesto 76), 342-mety de etoxyl -4-(6-oxo-4-feny1 -2-propilo-6H-pihmidina-l-ilmetilo)-fenilo]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimet¡lo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 77), 344-(2,4-Dimety1-7-oxo-6,7-dihídro-5H-pyrido[2,3-d]pirimidina-8-ilmetilo)-fenilo]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 78), 342-mety de etoxyl -4-(4-ety1 -6-oxo-2-propy1 -6H-pirimidina-l-ilmetilo)-fenilo]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 79), 3-14- [(3-Ciano-5,7-dimety1 -1 ,6-naftiridina-2-ilamina)-mety1]-fenilo } -tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-isoxazol de dimetilo-3-yl)-am¡da (Compuesto 80), 3- {444,6-Dimety1-3-(5-met¡lo-t¡ofeno-2-y1 )-pirazolo [4,3-c]piridina- 1 -ilmetiloi-2-metilo de etoxy-fenilo } -5-tiofeno de metilo-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 81), 3- {2-Cloro-415,7-diety1 -3-(5-metilo-tiofeno-2-y1 )-2-oxo-2H-1 ,6-naftiridina-1 -ilmetiloi-fenyl 1 -5-tiofeno de metilo-2-ácido sulfónico (4-isobuty1-5-metilo-isoxazol-3-y1 )-amida (Compuesto 82), 4-{442-(5-Ety1 -4-metilo-isoxazol-3-ilsulfamoy1)-5-metilo-tiofeno-3-yli-benciloxy}-6-metilo- 2- propilo-ester de etilo de ácido nicotínico (Compuesto 83), 3- {2,6-Dicloro-444,6-dimety1 -3-(5-metilo-tiofeno-2-y1)-pirazolo[4,3-c]piridina-l-ilmetilo^ fenyl }-5-tiofeno de metilo-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 84), 3-12-Cloro-443-mety1 -6-tiofeno-2-ilmety1 -4-(3-metilo de trifluoro-fenyl )-pirazolo[4,3-c]piridina-l-ilmetilo]-fenilo}-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4-etilo-5-metilo-isoxazol-3-y1)-amida (Compuesto 85), 314-(6-Ciclopropilmety1 -3,4-dimetilo-pirazolo [4,3-c]piridina- 1 -ilmetilo)-2-propilo-feny1 ]-5-metilo-tiofeno-2- ácido sulfónico (5-etilo-4-metilo-isoxazol-3-y1)-amida (Compuesto 86), 3-(4-1642-(3-Cloro-feny1 )-etilo]-3,4-dimetilo-pirazolo[4,3-c]piridina-l-ilmety11 -2-hidroxy-fenyl )-5-tiofeno de metilo-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 87), 3-12-(2-Hidroxy-etilo)-443-mety1 -6-(4-metilo-bency1 )-4-(5-metilo-tiofeno-2-y1 )-pirazolo [4,3-c]piridina-lilmetyThfenilol-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-am¡da (Compuesto 88), 344-(4-Ciclopropilmety1 -6-isobutilo-pirazolo [4,3 -c]piridina-l-ilmetilo)-2-metoxy-fenilo]-5-metilo-tiofeno-2- ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1 )-amida (Compuesto 89), 314-(3-Ciclopropy1 -4,6-dimetilo-pirazolo[4,3-c]piridina-l-ilmetilo)-2-fluoro-fenilo]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1)-amida (Compuesto 90), 314[4-(3-Cloro-fenilo)-6-metilo-3-metilo de trifluoro-pirazolo[4,3-c]piridina-l-ilmetilo]-2-(2-metoxy-etoxy)- fenilo]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 91), 3-[4-(3-Cloro-6-metilo-4-propilo-pirazolo[4,3-c]piridina-l-ilmetilo)-2-metilo-fenilo]-4,5-dimetilo-tiofeno-2- ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1)-amida (Compuesto 92), 3-1443 -(4-Butoxy-feny1 )-6-mety1 -4-metilo de trifluoro-pirazolo [4,3-c]piridina- 1 -ilmetyl]-2-cloro-fenilo } -5-tiofeno de etilo-2-ácido sulfónico (5-etilo-4-metilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 93), 344-(7-lsobuty1 -2-oxo-5-feny1 -2H-1 ,6-naftiridina-1 -ilmetilo)-fenilo]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5- dimetilo-isoxazol-3-y1)-amida (Compuesto 94), 344-(7-Bency1-2-oxo-5-propy1 -2H-1 ,6-naftiridina-l-ilmetilo)-2-cloro-fenilo]-5-etilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 95), 3-{2,6-Dichloro-447-ciclopropilmety1 -5-(5-metilo-tiofeno-2-y1 )-2-oxo-2H-1 ,6-naftiridina-l-ilmetilo]-fenilo 1- 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 96), 344-(4,5-Dimety1 -2-oxo-7-tiofeno-2-ilmety1 -2H-1 ,6-naftiridina-1 -ilmetilo)-fenilo]-5-metilo-tiofeno-2- ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 97), 342-Cloro-4-(7-ety1 -2-oxo-5-tiofeno-2-ilmety1 -2H-1 ,6-naftiridina-1 -ilmetilo)-fenilo]-5-metilo-tiofeno-2- ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 98), 314-(5-Ciclopropilmety1 -7-ety1 -2-oxo-2H-1 ,6-naftiridina-1 -ilmetilo)-2-metilo de metoxy-fenilo]-5-tiofeno de metilo-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1)-amida (Compuesto 99), 312-Cloro-4-(7-ciclopropilmety1-2-oxo-4-o-toly1-5-mety de trifluol -2H-1 ,6-naftiridina-1-ilmetilo)-fenilo]-5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 100), 3-12-Ciclopropilmetoxy-445,7-dimety1-2-oxo-4-(piridina-4-iloxy)-2H-1 ,6-naftiridina- 1-ilmetiloi-fenilo) -5- metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-yl)-amida (Compuesto 101), 312-Cloro-4-(5,7-dimety1-2-oxo-3-piridina-2-y1-2H-1 ,6-naftiridina- 1 -ilmetilo)-feny1]-5- metilo-tiofeno-2- ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1 )-amida (Compuesto 102), 342-Cloro-4-(57-diety1-4-mety1-2-oxo-3-fenilo-2H-1 ,6-naftiridina-1-ilmetilo)-fenilo]-5-metilo-tiofeno-2- ácido sulfónico (4,5-dimetilo-isoxazol-3-y1 )-amida (Compuesto 103), (S)-2-(1442-(4,5-Dimetilo-isoxazol-3-ilsulfamoy1 )-5-metilo-tiofeno-3-y1 ]-3-metilo de etoxy-bencilo -pentanoilamino)-3-metilo-ácido butírico (Compuesto 104), 5. Un método para la preparación de un compuesto de acuerdo al reclamo 1 , que comprende cuando menos uno de 5 de los siguientes PASOS: a) Reacción de un tiofeno con un haluro sulfurilo para dar un haluro tienysulfurilo, b) Reacción de un haluro de tienysulfurilo con una amina primaria para dar una sulfonamida, c) N-protección de una sulfonamide para dar una N-sulfonamida protegida, d) Litiación de un tiofeno halógenado tiofeno para dar un tiofeno litiado, e) Acoplamiento de un tiofeno litiado con un halógeno substituido ester de aikilo de un ácido carboxílico aromático o un aldehido aromático para dar un ester de tienilo de arilo o aldehido, f) Reducción de un ester de tienilo de arilo o aldehido para dar un alcohol de tienilo de arilo, g) Conversión del grupo hidroxy de un alcohol tienilo de arilo a un derivado de tienilo de arilo teniendo un grupo saliente, h) Reacción de un derivado de tienilo de arilo teniendo un grupo saliente con nucledeila, y i) Desprotección de una N-sulfonamida protegida. 6. Una combinación que comprende un Compuesto de acuerdo con el reclamo 1 , con cuando menos uno de los bloqueadores beta, antagonistas de calcio, diuréticos, inhibidores ACE, inhibidores renina, antagonistas de angiotensina II, inhibidores vasopeptidasa, antagonistas de receptor mineralocorticoido, agentes antihipertensivos y agentes antidiabéticos. 7. Una combinación que comprende un Compuesto de acuerdo con el reclamo 1 , con cuando menos uno de los bloqueadores beta, antagonistas de calcio, diuréticos, inhibidores ACE, inhibidores de renina, antagonistas de angiotensina II, inhibidores de vasopeptidasa, antagonistas del receptor mineralcorticoido, agentes antihipertensivos, agentes antidiabéticos, agentes fibrinoliticos, agentes antitrombóticos y agentes disminuidores de lípidos. 9. Una composición farmacéutica que comprende un Compuesto de acuerdo con el reclamo 1 , en una mezcla con un adyuvante farmacéutico, diluyente o transportador. 10. Una composición farmacétucia que comprende una combinación de acuerdo con el reclamo 7, en una mezcla con un adyuvante farmacéutico, diluyente o transportador. 1 1 . Uso de un Compuesto de acuerdo con el reclamo 1 para la preparación de un medicamento para tratar la hipertensión de diferentes tipos, aliviando daño de diferentes tipos en el órgano o previniendo cardiomiopatías de diferentes orígenes, vasculopatía diabética y complicaciones de la misma, tratando trastornos mediados de endotelina y angiotensina que comprenden pero no limitan a condiciones inflamatorias vasculares incluyendo aterosclerosis y tratando el cáncer de próstata. 12. Uso de una combinación de acuerdo con el reclamo 7 para la preparación de un medicamento para tratar la hipertensión de diferentes tipos, aliviar daños de orgános de diferentes tipos, tratar o prevenir cardiomiopatías de diferentes orígenes, vasculopatías diabéticas y complicaciones de la misma, tratar trastornos mediados de endotelina y angiotensina que comprenden pero no limitan a condiciones inflamatorias vasculares incluyendo aterosclerosis y tratamiento de cáncer de próstata. 13. Uso de un receptor antagonista de acción dual para los receptors AT1 y ETA teniendo más alta afinidad para AT1 que para ETA, para la preparación de un medicamento para tratar la hipertensión de diferentes tipos, aliviando daño de diferentes tipos al órgano tratando previniendo cardiomiopatfas de diferentes orígenes, vasculopatía diabética, previniendo cardiomiopatías de diferentes orígenes, vasculopatía diabética y complicaciones de la misma, para tratar trastornos mediados de endotelina y angiotensina comprendiendo pero no limitado a condiciones inflamatorias vasculares incluyendo aterosclerosis y para tratar el cáncer de próstata. 13. Método para tratar hipertensión de diferentes tipos, aliviar daño de diferentes tipos al órgano, para tratar o prevenir cardiomiopatías de diferentes orígenes, vasculopatía diabética y complicaciones de la misma, para tratar trastornos mediados de endotelina y angiotensina, comprendiendo pero no limitado a condiciones inflamatorias vasculares incluyendo aterosclerosis y para tratar el cáncer de próstata, por medio de la administración de un Compuesto de acuerdo con el reclamo 1 para un mamífero en necesidad de lo mismo. 14. Método para tartar hipertensión de diferentes tipos, aliviar daño de diferentes tipos al órgano, para tartar o prevenir cardiomiopatías de diferentes orígenes, vasculopatía diabética y complicaciones de la misma, para tratar trastornos mediados de endotelina y angiotensina, comprendiendo pero no limitado a condiciones inflamatorias vasculares, incluyendo aterosclerosis, y para tratar cáncer de próstata, por medio de la administración de una combinación de acuerdo con el reclamo 7 para un mamífero en necesidad de lo mismo. 15. Método para tratar hipertensión de diferentes tipos, aliviar daño de diferentes tipos al órgano, para tratar o prevenir cardiomiopatías de diferentes orígenes, vasculopatía diabética y complicaciones de la misma, para tratar trastornos mediados de endotelina y angiotensina, comprendiendo pero no limitado a condiciones inflamatorias vasculares, incluyendo aterosclerosis, y para tratar cáncer de próstata, por medio de la administración de un receptor antagonista de acción dual, teniendo más alta afinidad para AT1 que para ETA , para un mamífero en necesidad de lo mismo. 16. Compuestos, procesos para su preparación, las composiciones farmacétuicas que los contienen o métodos para tratamiento o usos que los involucren como aquí se describe con referencia a los Ejemplos