SK150096A3 - Crystalline hydrochloride(r)-(-)-2-{n-£4-(1,1-dioxido-3-oxo-2,3- -dihydrobenzisothiazol-2-yl)butyl|aminomethyl}-chroman, manufacturing process thereof, pharmaceutical composition containing same and its use - Google Patents
Crystalline hydrochloride(r)-(-)-2-{n-£4-(1,1-dioxido-3-oxo-2,3- -dihydrobenzisothiazol-2-yl)butyl|aminomethyl}-chroman, manufacturing process thereof, pharmaceutical composition containing same and its use Download PDFInfo
- Publication number
- SK150096A3 SK150096A3 SK1500-96A SK150096A SK150096A3 SK 150096 A3 SK150096 A3 SK 150096A3 SK 150096 A SK150096 A SK 150096A SK 150096 A3 SK150096 A3 SK 150096A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- mod
- crystalline hydrochloride
- modification
- hydrochloride according
- spectrum
- Prior art date
Links
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 title description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 title description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 claims abstract description 4
- IGKYREHZJIHPML-UNTBIKODSA-N 2-[4-[[(2r)-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]methylamino]butyl]-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one;hydron;chloride Chemical compound Cl.O=S1(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCNC[C@@H]1OC2=CC=CC=C2CC1 IGKYREHZJIHPML-UNTBIKODSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 30
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 abstract description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 abstract description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- -1 (R) - (-) - 2- {N- [4- (1,1-dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl) butyl] aminomethyl} chromanate hydrochloride Chemical compound 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 2
- LDLMQHQKQUUSMO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromobutyl)-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(CCCCBr)C(=O)C2=C1 LDLMQHQKQUUSMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSRHATGBRQMDRF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2OC(CN)CCC2=C1 BSRHATGBRQMDRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000003723 serotonin 1A agonist Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
Vynález sa týka kryštalickej formy hydrochloridu (R)-(-)-2- {N-[4-(1,1 -dioxido3-oxo-2,3-dihydrobenzizotiazol-2-yl)-butyl]- aminometyl}-chrómanu, spôsobu jeho výroby, farmaceutického prostriedku túto látku obsahujúceho a jeho použitia v liečivách, obzvlášť v liečivách s neuroprotektívnym účinkom.
Doterajší stav techniky
Hydrochlorid zlúčeniny (R)-(-)-2-{N-[4-(1,1-dioxido-3-oxo- 2,3-dihydrobenzizotiazol-2-yl)-butyl]-aminometyl}-chromanu má vzorec I
a je v nasledujúcom označovaný ako DBCH. Zlúčenina vzorca I je popísaná napríklad v európskom patentovom spise EP 352 613 v príklade 92 H a na základe svojich vlastností bola navrhnutá ako 5-HT-|A-agonista, okrem iného ako neuroprotektívna účinná látka v liečivách, najmä na ošetrenie a prevenciu neuronálnych degenerácií v dôsledku ischemických 'efektov, ako sú prípady mŕtvice.
V uvažovanom patentovom spise je popísaná tiež výroba DBCH. Vykonáva sa všeobecne reakciou opticky aktívneho 2-amino- metylchrómanu s N-4brómbutylsacharínom v inertnom rozpúšťadle za prítomnosti bázy. Týmto spôsobom sa získa zlúčenina DBCH v kryštalickej modifikácii (v nasledovnom uvádzané ako modifikácia II). Teplota topenia je udávaná v rozmedzí 192 až 194 °C.
Ukázalo sa, že modifikácia II je nestabilná a že sa pri vysokej vlhkosti (85 % relatívna vlhkosť, teplota miestnosti) čiastočne premieňa. Z tohto dôvodu je vhodnosť jej použitia vo farmaceutických prostriedkoch iba obmedzená.
Podstata vynálezu
V súčasnosti bola prekvapujúco zistená kryštalická forma hydrochloridu zlúčeniny (R)-(-)-2-{N-[4-(1,1-dioxido-3-oxo-2,3- dihydrobenzizotiazol-2-yl)butylj-aminometylj-chrómanu (v nasledujúcom uvádzané ako modifikácia V), ktorá tieto nevýhody nemá. Táto kryštalická forma DBCH je termodynamicky stabilná a nepremieňa sa sama pri vysokej vlhkosti vzduchu (85 % relatívna vlhkosť, teplota miestnosti). Z tohto dôvodu je obzvlášť vhodná pre pevné prípravky liečiv.
Kryštalická forma (modifikácia V) DBCH je definovaná nasledujúcimi fyzikálno - chemickými parametrami:
1. Teplota topenia kryštalickej formy podľa predloženého vynálezu sa nemôže experimentálne stanoviť, lebo pri zahriatí nastáva pri teplote asi 60°C k fázovej premene pevná látka - pevná látka na modifikácii I (endotermný peak v DSC-termogramu, obr. 1). Teplo premeny je 24 J/g.
2. Rôntgendifraktogram (pozri obr. 2):
| Mod. V [2 Theta] | Mod. V [2 Theta] | Mod. V [2 Theta] | Mod. V [2 Theta] |
| 9,7 | 22,5 | 28,4 | 35,1 |
| Π.5 | 22,6 | 27,7 | 35,3 |
| 12,3 | 23,2 | 29,2 | 35,7 |
| 12,6 | 24,0 | 29,3 | 36,2 |
| 13,4 | 24,4 | 29,8 | 36,4 |
| 14,5 | 24,7 | 30,1 | 36,7 |
| 15,7 | 24,9 | 31,1 | 37,0 |
| 16,8 | 25,8 | 31,8 | 37,4 |
| 16,9 | 26,0 | 32,6 | 37,6 |
| 17,5 | 26,3 | 33,9 | |
| 18,3 | 26,9 | 34,1 | |
| 19,4 | 27,4 | 34,3 | |
| 20,4 | 27,9 | 34,7 |
3. IR-spektrum (pozri obr. 3):
| Mod. V [cm'1] | Mod. V [cm'1] | Mod. V [cm'1] | Mod V [cm*1] |
| 621 | 1010 | 1373 | 2847 |
| 672 | 1021 | 1408 | 2873 |
| 680 | 1044 | 1445 | 2899 |
| 716 | 1059 | 1458 | 2930 |
| 731 | 1106 | 1488 | 2949 |
| 743 | 1137 | 1585 | 2961 |
| 752 | 1153 | 1603 | 2993 |
| 783 | 1179 | 1690 | 3025 |
| 800 | 1197 | 1733 | 3073 |
| 835 | 1213 | 2389 | 3097 |
| 849 | 1242 | 2424 | 3189 |
| 876 | 1242 | 2448 | 3444 |
| 897 | 1248 | 2541 | |
| 910 | 1288 | 2571 | |
| 927 | 1305 | 2673 | |
| 940 | 1320 | 2701 | |
| 987 | 1348 | 2785 |
4. 13C-NMR-spektrum pevnej látky (pozri obr. 4):
| Mod. V [ppm] | Mod. V [ppm] | Mod. V [ppm] | Mod. V [ppm] |
| 159 | 128 | 72 | 26 |
| 158 | 126 | 55 | 25 |
| 153 | 121 | 54 | 23 |
| 137 | 120 | 50 | |
| 135 | 118 | 49 | |
| 134 | 117 | 40 | |
| 133 | 116 | 39 | |
| 130 | 115 | 27 |
5. FIR-spektrum (pozri obr. 5):
| Mod. V [cm’1] |
| 105 |
| 121 |
| 152 |
| 169 |
| 195 |
| 224 |
| 247 |
| 286 |
| 300 |
| 335 |
| 345 |
| 391 |
| 410 |
| 420 |
| 426 |
| 455 |
| 485 |
6. Raman-spektrum (pozri obr. 6):
| Mod. V [cm‘!] | Mod. V [cm’1] | Mod. V [cm’1] | Mod. V [cm'1] |
| 9 | 644 | 1379 | 3044 |
| 105 | 680 | 1394 | 3061 |
| 119 | 739 | 1411 | 3082 |
| 142 | 763 | 1433 | |
| 174 | 988 | 1462 | |
| 234 | 1016 | 1476 | |
| 286 | 1033 | 1600 | |
| 309 | 1062 | 1613 | |
| 348 | 1158 | 1736 | |
| 393 | 1181 | 2869 | |
| 419 | 1223 | 2900 | |
| 487 | 1245 | 2933 | |
| 513 | 1288 | 2963 | |
| 587 | 1307 | 2983 | |
| 595 | 1321 | 2991 | |
| 623 | 1351 | 3028 |
Modifikácia V sa svojimi fyzikálno - chemickými parametrami (DSC-teplota topenia, róntgenový difraktogram, IR-spektrum, ^C-NMR-spektrum pevnej látky, FIR-spektrum a Raman-spektrum) (pozri obr. 1 až 6) zreteľne odlišuje od modifikácie II. Teplota topenia modifikácie II je 195 °C (DSC, zahrievanie 10 K/minúta).
Výroba kryštalickej formy podľa predloženého vynálezu (modifikácia v DBCH) prebieha všeobecne tak, že sa modifikácia II DBCH suspenduje vo vode alebo v inertných organických látkach, napríklad nižších alkoholoch, ketónoch alebo alkánoch, až do dosiahnutia požadovaného stupňa premeny, obzvlášť výhodne až do kvantitatívnej premeny na modifikáciu V. Spravidla dochádza k tejto premene pri teplote v rozmedzí 0 °C až 35 °C, výhodne 30 °C. Získané kryštály modifikácie V sa oddelia a kvôli odstráneniu prítomného rozpúšťadla sa pri teplote miestnosti za vákua alebo pri zvýšenej teplote usušia až do konštantnej hmotnosti.
Kryštalická modifikácia V DBCH podľa predloženého vynálezu sa môže známymi spôsobmi previesť na známe prípravky, pričom vhodné sú prípravky, v ktorých sa vyskytuje kryštalická voda v pevnej forme, ako sú napríklad tabletky, dražé, pilulky, granulátové aerosóly, čipky a suspenzie. Účinná látka sa pritom prevedie za použitia inertných netoxických farmaceutický vhodných pomocných látok a nosičov na vhodnú aplikačnú formu.
Príklady vyhotovenia vynálezu
Výroba očkovacích kryštálov modifikácie V
0,5 g DBCH modifikácie II sa suspenduje v 8 ml zmesi acetónu a metylalkoholu (7 : 1) a táto suspenzia sa mieša po dobu 5 dní pri teplote miestnosti. Získaný zvyšok sa odfiltruje a pri teplote miestnosti sa vo vákuu usuší až do konštantnej hmotnosti. Pre skúšku na kvantitatívnu premenu sa zistí IR-spektrum.
Výroba modifikácie II
Účinná látka vo forme modifikácie II sa získa pri syntéze účinnej látky prídavkom asi 1,5 mól ekvivalentnej kyseliny chlorovodíkovej. Modifikácia II sa vyzráža z etylalkoholu pri teplote asi 5 až 50 °C, odfiltruje sa, premyje sa etylalkoholom a vo vákuu sa usuší pri teplote v rozmedzí 95 až 100 °C.
Príklad 1
0,5 g DBCH modifikácie II sa suspenduje v 7 ml zmesi acetónu a etylalkoholu (6 : 1). Táto suspenzia sa zaočkuje modifikáciou V a mieša sa po dobu 5 dní pri teplote 0 °C. Získaný zvyšok sa odfiltruje a pri teplote miestnosti sa vo vákuu usuší až do konštantnej hmotnosti. Pre skúšku kvantitatívnej premeny sa zhotoví DSC-termogram.
Príklad 2
0,5 g DBCH modifikácie II sa suspenduje v 6 ml zmesi acetónu a etylalkoholu (2 : 1). Táto suspenzia sa zaočkuje modifikáciou V a mieša sa po dobu 5 dní pri teplote miestnosti. Získaný zvyšok sa odfiltruje a pri teplote miestnosti sa vo vákuu usuší až do konštantnej hmotnosti. Pre skúšku kvantitatívnej premeny sa zhotoví IR-spektrum.
Príklad 3
1,7 g DBCH modifikácie II sa suspenduje v 14 ml zmesi acetónu a etylalkoholu (6 :1). Táto suspenzia sa zaočkuje modifikáciou V a mieša sa po dobu 6 dní pri teplote miestnosti. Získaný zvyšok sa odfiltruje a pri teplote miestnosti sa vo vákuu usuší až do konštantnej hmotnosti. Pre skúšku kvantitatívnej premeny sa zhotoví róntgenodifraktogram.
Príklad 4
0,4 g DBCH modifikácie II sa suspenduje v 7 ml zmesi acetónu a etylalkoholu (6 : 1). Táto suspenzia sa zaočkuje modifikáciou V a mieša sa po dobu jeden týždeň pri teplote 30 °C. Získaný zvyšok sa odfiltruje a pri teplote miestnosti sa vo vákuu usuší až do konštantnej hmotnosti. Pre skúšku kvantitatívnej premeny sa zhotoví DSC-termogram.
Príklad 5
0,5 g DBCH modifikácie II sa suspenduje v 10 ml izopropylalkoholu. Táto suspenzia sa zaočkuje modifikáciou V a mieša sa po dobu 6 hodín pri teplote miestnosti. Získaný zvyšok sa odfiltruje a pri teplote miestnosti sa vo vákuu usuší až do konštantnej hmotnosti. Pre skúšku kvantitatívnej premeny sa zhotoví DSC-termogram.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Kryštalická forma hydrochloridu (R)-(-)-2-{N-[4-(1,1- dioxido-3-oxo-2,3dihydrobenzizotiazol-2-yl)-butyl]-aminometyl} -chrómanu.
- 2. Kryštalický hydrochlorid podľa nároku 1, ktorý sa premieňa pri teplote asi 60 °C s teplom premeny 24 J/g.
- 3. Kryštalický hydrochlorid podľa nároku 1 a 2, vyznačujúci sa nasledujúcimi hodnotami róntgenodifraktogramu.
Mod. V [2 Theta] Mod. V [2 Theta] Mod. V [2 Theta] Mod. V [2 Theta] 9,7 22,5 28,4 35,1 11,5 22,6 27,7 35,3 12,3 23,2 29,2 35,7 12,6 24,0 29,3 36,2 13,4 24,4 29,8 36,4 14,5 24,7 30,1 36,7 15,7 24,9 31,1 37,0 16,8 25,8 31,8 37,4 16,9 26,0 32,6 37,6 17,5 26,3 33,9 18,3 26,9 34,1 19,4 27,4 34,3 20,4 27,9 34,7 - 4. Kryštalický hydrochlorid podľa nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa nasledujúcimi hodnotami IR-spektra
Mod. V [cm'1] Mod. V [cm'1] Mod. V [cm'1] Mod. V [cm'1] 621 1010 1373 2847 672 1021 1408 2873 680 1044 1445 2899 716 1059 1458 2930 731 1106 1488 2949 743 1137 1585 2961 752 1153 1603 2993 783 1179 1690 3025 800 1197 1733 3073 835 1213 2389 3097 849 1242 2424 3189 876 1242 2448 3444 897 1248 2541 910 1288 2571 927 1305 2673 940 1320 2701 987 1348 2785 - 5. Kryštalický hydrochlorid podľa nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa nasledujúcimi hodnotami ^Ο-NMR-spektra pevnej látky
Mod. V [ppm] Mod. V ÍPPm] Mod. V [ppm] Mod. V [ppm] 159 128 72 26 158 126 55 25 153 121 54 23 137 120 50 135 118 49 134 117 40 133 116 39 130 115 27 - 6. Kryštalický hydrochlorid podľa nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa nasledujúcimi hodnotami FIR-spektra látky
Mod. V [cm·'] Mod. V [cm’1] 105 300 121 335 152 345 169 391 195 410 224 420 247 426 286 455 485 - 7. Kryštalický hydrochlorid podľa nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa nasledujúcimi hodnotami Raman-spektra
Mod. V [cm'1] Mod. V [cm'1] Mod. V [cm'1] Mod. V [cm'1] 9 644 1379 3044 105 680 1394 3061 119 739 1411 3082 142 763 1433 174 988 1462 234 1016 1476 286 1033 1600 309 1062 1613 348 1158 1736 393 1181 2869 419 1223 2900 487 1245 2933 513 1288 2963 587 1307 2983 595 1321 2991 623 1351 3028 - 8. Spôsob výroby kryštalického hydrochloridu podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že sa DBCH modifikácia II suspenduje vo vode alebo v inertných organických látkach a kvantitatívne sa premení na modifikáciu V podľa nárokov 1 až 7.
- 9. Liečivo obsahujúce kryštalický hydrochlorid podľa nárokov 1 až 7.
- 10. Použitie kryštalického hydrochloridu podľa nárokov 1 až 6 na výrobu liečiv.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19543478A DE19543478A1 (de) | 1995-11-22 | 1995-11-22 | Kristallines Hydrochlorid von {(R)-(-)-2- N-[4-(1,1-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl)-buytl]-aminomethyl}-chroman |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK150096A3 true SK150096A3 (en) | 1997-08-06 |
Family
ID=7778081
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1500-96A SK150096A3 (en) | 1995-11-22 | 1996-11-21 | Crystalline hydrochloride(r)-(-)-2-{n-£4-(1,1-dioxido-3-oxo-2,3- -dihydrobenzisothiazol-2-yl)butyl|aminomethyl}-chroman, manufacturing process thereof, pharmaceutical composition containing same and its use |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5830908A (sk) |
| EP (1) | EP0775704B1 (sk) |
| JP (1) | JPH09143180A (sk) |
| KR (1) | KR970027079A (sk) |
| CN (1) | CN1086703C (sk) |
| AR (1) | AR004961A1 (sk) |
| AT (1) | ATE201872T1 (sk) |
| AU (1) | AU712922B2 (sk) |
| BR (1) | BR9605646A (sk) |
| CA (1) | CA2190700A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ289730B6 (sk) |
| DE (2) | DE19543478A1 (sk) |
| DK (1) | DK0775704T3 (sk) |
| EE (1) | EE9600183A (sk) |
| ES (1) | ES2159342T3 (sk) |
| GR (1) | GR3036505T3 (sk) |
| HU (1) | HUP9603237A3 (sk) |
| IL (1) | IL119647A (sk) |
| MX (1) | MX9605741A (sk) |
| MY (1) | MY132473A (sk) |
| NO (1) | NO307340B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ299780A (sk) |
| PL (1) | PL317090A1 (sk) |
| PT (1) | PT775704E (sk) |
| RU (1) | RU2181723C2 (sk) |
| SG (1) | SG44989A1 (sk) |
| SI (1) | SI0775704T1 (sk) |
| SK (1) | SK150096A3 (sk) |
| TR (1) | TR199600930A2 (sk) |
| TW (1) | TW449595B (sk) |
| UA (1) | UA45338C2 (sk) |
| ZA (1) | ZA969753B (sk) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5854217A (en) * | 1992-09-28 | 1998-12-29 | Bearsden Bio, Inc. | Allosteric modulators of the NMDA receptor and their use in the treatment of CNS disorders and enhancement of CNS function |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
| KR101452915B1 (ko) | 2006-05-04 | 2014-10-21 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 다형태 |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| NZ600126A (en) * | 2007-08-17 | 2013-12-20 | Boehringer Ingelheim Int | Purine derivatives for use in the treatment of fap-related diseases |
| PE20140960A1 (es) | 2008-04-03 | 2014-08-15 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
| PE20100156A1 (es) * | 2008-06-03 | 2010-02-23 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de nafld |
| KR20190016601A (ko) | 2008-08-06 | 2019-02-18 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
| UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
| WO2010018217A2 (en) * | 2008-08-15 | 2010-02-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Organic compounds for wound healing |
| MX2011002558A (es) | 2008-09-10 | 2011-04-26 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia de combinacion para el tratamiento de diabetes y estados relacionados. |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| AU2009331471B2 (en) | 2008-12-23 | 2015-09-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Salt forms of organic compound |
| AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
| KR20120107080A (ko) | 2009-11-27 | 2012-09-28 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료 |
| KR101927068B1 (ko) | 2010-05-05 | 2018-12-10 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법 |
| KR20220025926A (ko) | 2010-06-24 | 2022-03-03 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 당뇨병 요법 |
| AR083878A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento |
| CN103781788B (zh) | 2011-07-15 | 2016-08-17 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 经取代的喹唑啉、其制备及其在药物组合物中的用途 |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| JP6224084B2 (ja) | 2012-05-14 | 2017-11-01 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体 |
| WO2013171166A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp-4 inhibitor for use in the treatment of sirs and/or sepsis |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| JP6615109B2 (ja) | 2014-02-28 | 2019-12-04 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用 |
| MX390363B (es) | 2016-06-10 | 2025-03-20 | Boehringer Ingelheim Int | Combinacion de linagliptina y metformina |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4748182A (en) * | 1986-03-05 | 1988-05-31 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives and their use as anti-hypertensive and anxiolytic agents |
| US5300523A (en) * | 1988-07-28 | 1994-04-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted aminomethyltetralins and their heterocyclic analogues |
| DE3901814A1 (de) * | 1988-07-28 | 1990-02-01 | Bayer Ag | Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga |
| DE4138756A1 (de) * | 1991-11-26 | 1993-05-27 | Troponwerke Gmbh & Co Kg | Kombination mit neuroprotektiver wirkung |
-
1995
- 1995-11-22 DE DE19543478A patent/DE19543478A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-10-30 AR ARP960104981A patent/AR004961A1/es unknown
- 1996-11-11 DK DK96118043T patent/DK0775704T3/da active
- 1996-11-11 ES ES96118043T patent/ES2159342T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-11 EP EP96118043A patent/EP0775704B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-11 SI SI9630292T patent/SI0775704T1/xx unknown
- 1996-11-11 DE DE59607040T patent/DE59607040D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-11 PT PT96118043T patent/PT775704E/pt unknown
- 1996-11-11 AT AT96118043T patent/ATE201872T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-11-14 AU AU71772/96A patent/AU712922B2/en not_active Ceased
- 1996-11-18 JP JP8322212A patent/JPH09143180A/ja not_active Withdrawn
- 1996-11-19 CA CA002190700A patent/CA2190700A1/en not_active Abandoned
- 1996-11-19 IL IL11964796A patent/IL119647A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-11-19 US US08/752,348 patent/US5830908A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-19 NZ NZ299780A patent/NZ299780A/en unknown
- 1996-11-20 SG SG1996011319A patent/SG44989A1/en unknown
- 1996-11-20 PL PL96317090A patent/PL317090A1/xx unknown
- 1996-11-20 TW TW085114226A patent/TW449595B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-11-21 NO NO964950A patent/NO307340B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-11-21 BR BR9605646A patent/BR9605646A/pt unknown
- 1996-11-21 KR KR1019960056088A patent/KR970027079A/ko not_active Ceased
- 1996-11-21 EE EE9600183A patent/EE9600183A/xx unknown
- 1996-11-21 UA UA96114365A patent/UA45338C2/uk unknown
- 1996-11-21 MY MYPI96004849A patent/MY132473A/en unknown
- 1996-11-21 ZA ZA969753A patent/ZA969753B/xx unknown
- 1996-11-21 MX MX9605741A patent/MX9605741A/es unknown
- 1996-11-21 SK SK1500-96A patent/SK150096A3/sk unknown
- 1996-11-21 CZ CZ19963428A patent/CZ289730B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-11-22 HU HU9603237A patent/HUP9603237A3/hu unknown
- 1996-11-22 TR TR96/00930A patent/TR199600930A2/xx unknown
- 1996-11-22 RU RU96122395/04A patent/RU2181723C2/ru active
- 1996-11-22 CN CN96114587A patent/CN1086703C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-08-31 GR GR20010401365T patent/GR3036505T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK150096A3 (en) | Crystalline hydrochloride(r)-(-)-2-{n-£4-(1,1-dioxido-3-oxo-2,3- -dihydrobenzisothiazol-2-yl)butyl|aminomethyl}-chroman, manufacturing process thereof, pharmaceutical composition containing same and its use | |
| KR100207802B1 (ko) | N-[4-(5-시클로펜틸옥시카르보닐)아미노-1-메틸인돌-3-일-메틸]-3-메톡시벤조일]-2-메틸벤젠설폰아미드 화합물 및 이것의 제조 방법 | |
| US5914425A (en) | Modifications of 2-amino-4-(4-5fluorobenzylamino)-1-ethoxycarbonylaminobenzene, and processes for their preparation | |
| US5958951A (en) | Modified form of the R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride | |
| PL188450B1 (pl) | Pochodne 4-fenylopiperydyny, sposób wytwarzania pochodnych 4-fenylopiperydyny, zastosowanie pochodnej 4-fenylopiperydyny oraz środek farmaceutyczny | |
| EP0579681B1 (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| JP5086069B2 (ja) | 重硫酸アタザナビルおよび新規形態の製造方法 | |
| SK20262000A3 (sk) | Metánsulfonát paroxetínu v kryštalickej forme, spôsob jeho výroby, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie | |
| CA2480352A1 (en) | Lansoprazole polymorphs and processes for preparation thereof | |
| EP1861389B1 (fr) | Sel besylate de la 7-(2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-1-yl)ethyl) isoquinoleine, sa preparation et son utilisation en therapeutique | |
| CN1140510C (zh) | (r)-3-[[(4-氟苯基)磺酰基]氨基]-1,2,3,4-四氢-9h-咔唑-9-丙酸(拉马曲班)的热力学稳定形式 | |
| CZ295578B6 (cs) | Modifikovaná forma hydrochloridu R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)nipekotové kyseliny, způsob její přípravy a použití a farmaceutické prostředky ji obsahující | |
| HUP0103651A2 (en) | Paroxetine maleate and process for its preparation | |
| JPH06192228A (ja) | 結晶性（ｒ）−（−）−２−シクロヘプチル−ｎ−メチルスルフオニル−［４−（２−キノリニルメトキシ）−フエニル］−アセトアミド | |
| SK17342001A3 (sk) | Polymorfné formy kryštalického (2-benzhydryl-1-azabicyklo- [2.2.2]okt-3-yl)-(5-izopropyl-2-metoxybenzyl)amín-citrátu ako antagonistov receptora NK-1 | |
| KR100372964B1 (ko) | 피페리딘유도체결정,이의제조용중간생성물및이의제조방법 | |
| JPH08231543A (ja) | Ｎ−［４−［２−（２，４−ジメチルフエノキシ）フエニル］−２−チアゾリル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジンアミン（ｄｔｔｐ）の熱力学的安定形態物 | |
| SI21616A (sl) | Nove kristalne oblike karvedilola | |
| EP1858847A1 (en) | Stable form i donepezil hydrochloride and process for its preparation and use in pharmaceutical compositions | |
| WO1999061441A1 (en) | Polymorphs of crystalline (7s,9as)-7-[ 3-cyanophenoxy] methyl-2-(5- fluoropyrimidin-2- yl)-2,3,4,6,7,8,9a -octahydro-1h-pyrido[1,2-a] pyrazine- monohydrochloride and their pharmaceutical compositions | |
| HUP9902404A2 (hu) | 5-(2-(4-(1,2-Benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil)-etil)-6-klór-1,3-dihidro-2-(2H)-indol-2-on (ziprazidon) mezilát-dihidrát sói, a vegyületek előállitása és dopamin D2 antagonistaként történő alkalmazása | |
| CZ20002325A3 (cs) | Termodynamicky stabilní modifikace I ramatrobanu, způsob její výroby a její použití | |
| HU226912B1 (en) | New paroxetin salt and medicament containing it |