SK20262000A3 - Metánsulfonát paroxetínu v kryštalickej forme, spôsob jeho výroby, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka metánsulfonátu paroxetínu, spôsobu jeho výroby a použitia farmaceutických prípravkov, ktoré ho obsahujú, na liečbu chorobných stavov.

Doterajší stav techniky

Farmaceutické produkty s antidepresívnymi vlastnosťami a vlastnosťami proti Parkinsonovej chorobe sú opísané v US-A-3912743 a US-A-4007196. Zvlášť dôležitou zlúčeninou medzi opísanými zlúčeninami je paroxetín, (-) trans izomér 4(4’-fluórfenyl)-3-(3^,,4’-metyléndioxy-fenoxymetyl)-piperidínu. Táto zlúčenina sa používa v terapii vo forme hydrochloridovej soli na liečbu a profylaxiu okrem iných stavov, depresie, obsedantno-kompulzívnych porúch (OCD) a panických stavov.

Teraz bola prekvapujúco nájdená nová soľ paroxetínu, ktorú možno alternatívne použiť namiesto hydrochloridu, ktorý je v súčasnosti na trhu, alebo ako medziprodukt pri výrobe hydrochloridu.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je metánsulfonát paroxetínu v kryštalickej forme, ktorý má okrem iného nasledovné charakteristické IR vrcholy: 1603, 1513, 1194, 1045, 946, 830, 776, 601, 554 a 539 ± 4 cm'¹; a/alebo nasledovné XRD vrcholy: 8,3,10,5,

15,6, 16,3, 17,7, 18,2, 19,8, 20,4, 21,5, 22,0, 22,4, 23,8, 24,4, 25,0, 25,3, 25,8, 26,6, 30,0, 30,2 a 31,6 ± 0,2 stupne 2Θ.

V jednom uskutočnení tohto vynálezu sa poskytuje nová soľ v nekryštalickej podobe, ktorou môže byť tuhá látka alebo olej. Olej sa výhodne absorbuje na tuhý nosič, najmä na nosič, ktorý možno použiť ako zložku farmaceutického prípravku.

• ·

• · · · · · • ·· ·· ··

V ďalšom uskutočnení sa poskytuje nová soľ podľa tohto vynálezu v kryštalickej forme. Ak kryštalická forma existuje vo viacerých polymorfoch, každá polymorfná forma predstavuje ďalší aspekt tohto vynálezu.

Metánsulfonát paroxetínu možno získať ako solvát; každá takáto solvátovaná forma predstavuje ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu.

Ďalej vynález poskytuje spôsob výroby metánsulfonátu paroxetínu precipitáciou z roztoku metánsulfonátu paroxetínu, sušením rozprašovaním alebo sušením zmrazovaním roztoku metánsulfonátu paroxetínu, odparovaním roztoku metánsulfonátu paroxetínu na sklovinu alebo vákuovým vysušovaním olejov metánsulfonátu paroxetínu, alebo solidifikáciou tavenín metánsulfonátu paroxetínu.

Výhodne takýto postup poskytuje kryštalický metánsulfonát paroxetínu kryštalizáciou alebo rekryštalizáciou z roztoku metánsulfonátu paroxetínu a najmä v komerčnom meradle reprodukovateľným spôsobom.

Metánsulfonát paroxetínu možno vyrobiť chemickou úpravou prekurzorovej metánsulfonátovej soli. Vhodnými prekurzormi sú tie, ktoré možno na metánsulfonátovú soľ konvertovať hydrogenáciou. Napr. ΛΖ-benzylový derivát metánsulfonátu paroxetínu vo vhodnom rozpúšťadle (ako je napr. C1-4 alkohol) možno hydrogenovať za použitia katalyzátora, akým je napr. paládium na aktívnom uhlí, aby vznikol roztok metánsulfonátu paroxetínu.

Alternatívne možno metánsulfonát paroxetínu vyrobiť z paroxetínovej voľnej bázy alebo jej labilného derivátu pôsobením kyseliny metánsulfónovej alebo jej labilným derivátom. Napr. metánsulfonát paroxetínu možno vyrobiť reakciou stechiometrických množstiev kyseliny a paroxetínovej bázy, alternatívne možno kyselinu použiť v nadbytku. Výhodne je báza v roztoku a kyselina metánsulfónová sa použije ako tuhá látka, tekutina alebo ako roztok, napr. vo vode, éteroch alebo v nižších alkoholoch, akými sú metanol, etanol a propán-2-ol alebo zmes rozpúšťadiel. Nie je vôbec potrebné, aby bola ako východzia látka pri výrobe metánsulfonátovej soli použitá paroxetínová báza v čistej forme.

Termín „jej labilný derivát“ tu použitý s odkazom na pairoxetín patrí derivátom paroxetínu, ktoré v podmienkach reakcie s kyselinou metánsulfónovou alebo jej labilným derivátom, vytvárajú metánsulfonátovú soľ paroxetínu. Takéto labilné deriváty bez ohraničenia zahŕňajú soľ paroxetínu s organickou kyselinou, najmä ·· ·· ···· ·· • · · · · · · ··· · · · · ·

-3s kyselinami slabšími ako je kyselina metánsulfónová alebo A/-chránené formy paroxetínu, napr. A/-trimetylsilyl alebo A/-ŕerc-butyloxykarbonyl. Príkladmi takýchto solí paroxetínu, najmä so slabšími kyselinami, sú soli paroxetínu s organickými karboxylovými kyselinami, ktorými môžu byť nasýtené alebo nenasýtené C1-10mono-, di-, alebo tri-karboxylové kyseliny alebo hydroxysubstituované také karboxylové kyseliny, akými sú napr. kyselina vínna a najmä kyselina octová alebo kyselina maleinová. Možno použiť polymorfné formy takýchto solí, napr. maleínan paroxetínu formy A alebo B. Použitie inej soli paroxetínu ako východzej látky na výrobu kryštalickej soli je vhodné alebo, ak sa použije prchavá kyselina, ako je napr. kyselina octová, nekryštalických solí spôsobmi, ktoré zahŕňajú odparovanie (napr. sušenie zmrazovaním a sušenie rozprašovaním).

V súvislosti s kyselinou metánsulfónovou termín „jej labilný derivát“ sa týka derivátov kyseliny metánsulfónovej, ktoré v podmienkach reakcie s paroxetínom alebo jeho labilným derivátom vytvárajú metánsulfonátovú soľ paroxetínu. Takéto labilné deriváty zahŕňajú, ale bez ohraničenia, jeho soli, najmä rozpustnú soľ, napr. jeho amóniovú soľ alebo amínovú soľ (napr. etylamín alebo dietylamín) alebo imoblilizované amínové soli, ako je napr. živica.

Paroxetínovú bázu možno získať podľa postupov výroby všeobecne spomenutých vUS patente č. 4 007 196 a EP-B-0223403, obsah ktorého je tu uvedený citáciou. Výhodou predkladaného vynálezu je, že roztoky paroxetínu vyrobené širokým spektrom syntetických postupov, možno použiť v účinnom výrobnom procese na výrobu metánsulfonátu paroxetínu.

Paroxetínovú bázu možno získať in situ z predchádzajúceho reakčného kroku, v ktorom vznikla paroxetínová báza alebo jej labilný derivát, napr. v prítomnosti rozpúšťadla, v ktorom takto vznikla. Predchádzajúce reakčné kroky, ktoré viedli k vzniku roztoku paroxetínu alebo jeho labilného derivátu sú vo všeobecnosti deprotekčnými reakciami, časťou deprotekčného postupu alebo kondenzačnou reakciou bez prítomnosti ochrannej skupiny. Príklady vhodných ochranných skupín budú známe odborníkom v oblasti a bez ohraničenia zahŕňajú: Ci-salkyl a C1-5alkylaryl, alyl, fenacyl, kvartérne amónium; karbamáty, ako je napr. metylkarbamát, diizopropylmetylkarbamát, 2,2,2-trichlóretylkarbamát, benzylkarbamát (voliteľne substituovaný, napr. Ci_₅alkyl, nitro, Ci-salkoxy, halogén, kyano), vinylkarbamát, alyl ·· ·· ···· ·· • · · · · · · ··· · · · · ·

-4karbamát; /V-benzylové deriváty (voliteľne substituované, napr. Ci-salkyl, nitro, C1.5alkoxy, halogén, kyano); amidy, ako je napr. formyl, acetyl, acetoacetyl, benzoyl (voliteľne substituované, napr. Ci-salkyl, nitro, Ci-salkoxy, halogén, kyano); acetálové deriváty, ako je napr. metoxymetyl, pivaloyloxymetyl; nitrózo deriváty; silyl, ako je napr. trimetylsilyl, terc-butyldimetylsilyl, dimetyletylsilyl; skupiny odvodené od kyselín síry, ako je napr. benzénsulfenyl, benzénsulfonyl (voliteľne substituovaný, napr. Ci-salkyl, nitro, Ci-salkoxy, halogén, kyano).

Príklad takého predchádzajúceho kroku zahŕňa hydrolýzu prekurzora karbamátu (napr. A/-fenoxykarbonylového derivátu paroxetínu) vo vhodnom rozpúšťadle (napr. toluéne) za použitia bázy, akou je napir. hydroxid alkalického kovu a poskytuje paroxetínovú bázu v roztoku, napr. v toluéne. Alternatívne možno kroky deprotekcie a konverzie soli spojiť do postupu s jedným krokom, napr. priamou reakciou prekurzora paroxetínu labilného voči kyseline (napr. karbamátu labilného voči kyseline, akým je napr. A/-ŕerc-butyloxykarbonylový derivát paroxetínu) s kyselinou metánsulfónovou vo vhodnom rozpúšťadle (akým je napr. propán-2-ol, dichlórmetán, dioxán alebo ich zmesi). Iným príkladom, ktorý je opísaný vo WO98/01424, obsah ktorého je tu uvedený citáciou, pokiaľ sa týka deprotekcie, kde sa používa hydrogenácia v prítomnosti katalyzátora, akým je platina alebo paládium, napr. na aktívnom uhlí, na odstránenie benzylu alebo substituovaných benzylových skupín, napr. Cvsalkylu alebo Ci.salkoxy. Táto reakcia sa môže uskutočniť napr. vo vode, najmä za kyslých podmienok, alebo v organickom rozpúšťadle, akým je alkohol, napr. Ci-₅alkanol, ktorý môže byť lineárny alebo rozvetvený, napr. etanol alebo 2-propanol, alebo médium obsahujúce takýto alkohol a takto sa poskytne paroxetín alebo jeho labilný derivát v roztoku.

Paroxetínová báza alebo jej labilný derivát môže vzniknúť odparením rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel, v ktorých je báza alebo jej labilný derivát rozpustený. Takýmto rozpúšťadlom alebo zmesou rozpúšťadiel môže byť napr. rozpúšťacie médium alebo médium tvorené zmesou rozpúšťadiel, v ktorej vznikol paroxetín in situ, napr. v predchádzajúcom reakčnom kroku v médiu. Paroxetínovú bázu možno vyrobiť v organickom rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel, ako už bolo spomenuté, napr. v toluéne alebo médiu s obsahom toluéne, ktorý sa potom odparí, aby sa odstránil zvyšok, napr. olej, olejovitý alebo tuhý alebo polotuhý ·· ·· ···· ·· • · · · · · · ··· · · · · ·

-5zvyšok. Nepurifikovaný zvyšok paroxetínu možno použiť na výrobu metánsulfonátu paroxetínu. Alternatívne možno zvyšok resolubilizovať vo vhodnom rozpúšťadle, akým je médium obsahujúce alkohol, napr., ako bolo uvedené vyššie, vhodne propán-2-ol. Rozpúšťadlo možno zohriať a voliteľne miešať, aby sa dosiahlo úplné rozpustenie zvyšku.

Okrem rozpúšťadiel spomenutých vyššie, sú najčastejšie používanými rozpúšťadlami na mobilizáciu, t.j. na rozpúšťanie alebo suspendovanie paroxetínovej bázy, napr. rozpúšťadlá typu halogénovaných aromatických uhľovodíkov, ako sú alkylbenzény, napr. toluén, xylén; alkoholy, ako sú napr. C-i-ealkanoly, ktoré môžu byť lineárne alebo rozvetvené, napr. metanol, etanol, propán-2-ol; estery, ako sú napr. Ci-salkanoát estery, ako je napr. etylacetát; ketóny., ako sú napr. di-Cvs alkylketóny, ako je napr. acetón a butanón; amidy, ako sú napr. Ci-salkylom substituované acetamidy, ako je napr. dimetylacetamid; heterocyklické aminy, ako je napr. pyridín; halogenované uhľovodíky, ako sú napr. fluór a/alebo chlór C-mo alkány, ako je napr. dichlórmetán; nitrily, ako sú napr. C₁.ioalkylnitrily, ako je napr. acetonitril a étery, ako sú napr. di-Ci-salkylétery a cyklické étery, ako je napr. tetrahydrofurán a dietyléter.

Na mobilizovanie voľnej bázy paroxetínu sú vhodné najmä nasledujúce rozpúšťadlá: toluén, alkoholy, ako je napr. metanol, etanol, propán-2-ol, estery, ako je napr. etlacetát; ketóny, ako je napr. acetón a butanón, halogenované uhľovodíky, ako je napr. dichlórmetán, nitrily, napr. acetonitril; a étery, ako je napr. tetrahydrofurán a dietyléter.

Vhodne možno použiť aj zmesi rozpúšťadiel, napr. zmesi vyššie spomenutých rozpúšťadiel. Paroxetínovú bázu možno poskytnúť v roztoku v jednom rozpúšťadle a potom sa roztok zriedi s ďalším rozpúšťadlom, miešateľným s prvým rozpúšťadlom. Druhé rozpúšťadlo možno pridať k roztoku paroxetínovej bázy alebo alternatívne možno roztok paroxetínovej bázy v prvom rozpúšťadle pridať k druhému rozpúšťadlu, v obidvoch prípadoch voliteľne za miešania v prvom rozpúšťadle. Zmiešanie roztoku paroxetínu a druhého rozpúšťadla sa môže uskutočňovať pri akejkoľvek vhodnej pracovnej teplote medzi napr. -20 °C a teplotou varu rozpúšťadla, výhodne medzi 10 až 80 °C v inertnej atmosfére, akou je napr. dusíková atmosféra.

• ·· ·· ···· ·· ··· ·· ···· • ··· · · · · ·

-6Kyselina metánsulfónová je komerčne dostupná. Možno ju použiť ako čistú tekutinu, alebo ako roztok, napr. vo vode, v éteroch alebo v nižších alkoholoch, ako sú napr. metanol, etanol a propán-2-ol alebo zmesi rozpúšťadiel. Všeobecnejšie ju možno pridať ako čistú tekutinu, alebo výhodnejšie v roztoku, napr. vo vode alebo v nižších alkoholoch, ako je napr. C-i-salkanol, napr. metanol, etanol alebo propán-2ol; v esteroch, ako sú napr. Cvsalkanoátestery, ako je napr. etylacetát; v aromatických uhľovodíkových rozpúšťadlách, ako je napr. alkybenzén, napr. toluén; v di-C-f-salkylketónoch, ako je napr. acetón, butanón, izometylbutylketón alebo zmesi takýchto rozpúšťadiel. Kyselinu metánsulfónovú možno tiež pridať vo forme labilných derivátov, ako bolo spomenuté vyššie, ako je napr. rozpustná soľ, napr. amóniummetánsulfonát alebo amínová soľ kyseliny metánsulfónovej, napr. Ci-salkylamín, ako je napr. etylamín alebo dietylamín.

Koncentrácia paroxetínovej bázy alebo jej labilného derivátu vo východzom paroxetíne je výhodne v rozmedzí od 5 do 80 % hmotnosť/objem, napr. 5 až 50 % hmotnosť/objem, výhodnejšie v rozmedzí 10 až 50 %, najmä 10 až 30%. Koncentrácia kyseliny metánsulfónovej alebo jej labilného derivátu vo východzej kyseline, keď bola pridaná do roztoku, je výhodne v rozmedzí 0,1 až 7M, napr. 0,1 až 3M, alebo 0,5 až 1,5M, ale výhodnejšie medzi 1 až 5M. Kyselina vo vysokej alebo nízkej koncentrácii sa môže pridať k báze s nízkou alebo vysokou koncentráciou, výhodne sa pridáva koncentrovaný roztok kyseliny k zriedenému roztoku bázy. Vhodne, v závislosti od použitých rozpúšťadla/rozpúšťadiel, môže byť koncentrácia vzniknutého metánsulfonátu paroxetínu v rozmedzí 2 až 50 % hmotnosť/objem, bežne 5 až 30 %. Zistilo sa, že rozmedzia koncentrácií reakčných látok, ako je tu definované, uľahčujú tvorbu metánsulfonátovej soli paroxetínu v kryštalickej forme v roztoku a jej následnú precipitáciu.

Reakcia kyseliny metánsulfónovej s paroxetinovou bázou je exotermická a vyúsťuje do zvýšenia teploty; bežne medzi 10 až 25 °C, v závislosti od koncentrácie roztoku, pokiaľ nie je regulovaná chladením. Vhodne sa pridávanie, v každom poradí, uskutočňuje pri teplotách vyšších ako je izbová teplota, napr. viac ako 25 °C, napr. medzi 30 a 80 °C, výhodne pri teplote vyššej ako 30 °C, napr. medzi 40 a 60 °C a výhodne v inertnej atmosfére dusíka, výhodne za pretepávania, napr.

miešania. Keďže sa vhodne používajú teploty vyššie, ako je izbová teplota, z

-7dôvodov regulácie následného kryštalizačného postupu a tvorby kryštálov s reprodukovateľnými vlastnosťami, napr. rovnaké rozdelenie veľkosti častíc a tvar, treba zabrániť teplotám vyšším ako 90 °C, pretože sa môže vyskytnúť degradácia, ktorej výsledkom je sfarbenie a vznik oleja. Voliteľne možno k roztoku paroxetínu pred pridaním kyselinovej zložky pridať očkovacie kryštály.

Soľ možno z jej roztoku izolovať v tuhej forme bežnými spôsobmi, ako bolo uvedené vyššie. Napr. nekryštalickú soľ možno vyrobiť precipitáciou z roztoku, sušením rozprašovaním a sušením zmrazovaním roztokov, odparovaním roztoku na sklovitú látku alebo vákuovým sušením olejov, solidifikáciou tavenín získaných z reakcie voľnej bázy a kyseliny.

Na izolovanie metánsulfonátovej soli paroxetínu možno azeotropnou destiláciou odstrániť vodu, aby sa zabránilo tvorbe hydrátov, alebo aby sa získal produkt v bezvodej forme. V takom prípade sú vhodné rozpúšťadlá pre roztok soli tie, ktoré tvoria azeotrop s vodou, ako je napr. toluén a propán-2-ol. Bolo by tiež vítané, aby sa mohli použiť aj zmesi rozpúšťadiel, kvôli napomáhaniu azeotropného odstraňovania vody.

Kryštalickú soľ možno vyrobiť rôznymi spôsobmi, ako je priama kryštalizácia látky z rozpúšťadla, v ktorom má produkt obmedzenú rozpustnosť alebo trituráciou napr. étermi, ako je napr. dietyléter alebo iným spôsobom kryštalizácie nekryštalickej soli.

Na kryštalizačný postup možno použiť množstvo rozpúšťadiel, vrátane takých, ktoré sú vhodné v priemyselnom meradle; napr. metánsulfonát paroxetínu môže kryštalizovať z relatívne surovej východzej látky, ktorá sa zvyčajne tvorí počas konečného štádia chemickej syntézy paroxetínu. Okrem toho, systémy rozpúšťadiel, ktoré sú vhodné na výrobu metánsulfonátov paroxetínu, možno použiť na rekryštalizáciu (vrátane kryštalizácie), napr. toluén alebo nižšie alkoholy, s následnou precipitáciou éterom alebo hexánom. Alternatívne môže metánsulfonát paroxetínu kryštalizovať alebo rekryštalizovať ochladením a voliteľne naočkovaním horúceho roztoku vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napr. propán-2-ol. Zvýšený výťažok soli sa získa odparením niektorého z rozpúšťadiel alebo kryštalizáciou pri zvýšenej teplote s následným regulovaným chladením, výhodne postupne. Možno použiť opatrnú reguláciu precipitačnej teploty a očkovanie, aby sa zvýšila ·· ·· ···· ·· • · · · · · ··· · · · · ·

-8reprodukovateľnosť postupu výroby a distribúcia veľkosti častíc a tvar produktu. Jeden zo spôsobov výroby soli kryštalického metánsulfonátu paroxetínu zahŕňa tvorbu presýteného roztoku soli v rozpúšťadle a umožňuje precipitáciu kryštalickej soli z roztoku, napr. udržiavaním roztoku v relatívnom kľude, napr. za mierneho miešania alebo státím roztoku. Naočkovanie roztoku je voliteľné, výberom vhodného rozpúšťacieho média a koncentrácie predkladaný vynález poskytuje postup, pri ktorom kryštalický metánsulfonát paroxetínu precipituje pri teplotách vyšších ako -20 °C, napr. vyšších ako 1 °C, v blízkosti izbových podmienok od 10 do 25 °C. Vhodné rozpúšťacie médiá pre tento spôsob zahŕňajú C-i-salkylbenzény, ako je napr. toluén, alkoholy, napr. Ci-salkanoly, ako je napr. 2-propanol, di-Ci_₅alkylketóny, ako je napr. acetón, étery, ako sú napr. C^cyklické étery, ako je napr. tetrahydrofurán alebo ich zmesi a najmä zmesi takýchto alkylbenzénov s takýmito alkanolmi alebo ketónmi, napr. toluén a 2-propanol alebo zmesi toluén-acetón.

Iný spôsob výroby soli kryštalického metánsulfonátu paroxetínu zahŕňa tvorbu roztoku soli, napr., ako je tu definované a následne presýtenie roztoku napr. odparovaním rozpúšťadla a/alebo pridaním anti-rozpúšťadla kvôli precipitácii kryštalickej soli z roztoku. „Anti-rozpúšťadlo“, ako je tu použité, predstavuje médium, akým je napr. organická tekutina, ktorá je zmiešateľná s rozpúšťadlom soli metánsulfonátu paroxetínu, ale v ktorej je soľ metánsulfonátu paroxetínu menej rozpustná ako v rozpúšťadle.

Výhodne je rozpustnosť soli metánsulfonátu paroxetínu v anti-rozpúšťadle menšia ako 1 mg/ml, výhodne menej ako 0,2 mg/ml, najmä menej ako 0,1 mg/ml. Príklady takýchto rozpúšťadiel zahŕňajú étery, napr. di-Ci.₅étery a alkány, napr. C5.10 alkány, ktoré môžu mať lineárny reťazec, rozvetvený reťazec alebo cyklický reťazec, ako je napr. hexán. Systémy rozpúšťadiel, ktoré sú vhodné na výrobu metánsulfonátu paroxetínu, napr. tie, o ktorých sa pojednávalo vyššie, napr. vzhľadom k rozpúšťacím systémom používaným na deprotekčné reakcie, spomínané vyššie, možno na rekryštalizáciu precipitáciou s anti-rozpúšťadlom taktiež použiť.

Výhodný spôsob výroby soli metánsulfonátu paroxetínu zahŕňa chladenie a voliteľne naočkovanie roztoku vo vhodnom rozpúšťadle, v ktorom soľ metánsulfonátu paroxetínu má vyššiu rozpustnosť pri vyšších teplotách ako pri nižších

-9teplotách, takže pri chladení roztoku sa presiahne rozpustnosť pri nižších teplotách a kryštalizuje soľ metánsulfonátu paroxetínu.

Vhodne je rozpustnosť soli metánsulfonátu paroxetínu pri alebo tesne pod teplotou varu rozpúšťadla 5x alebo viackrát vyššia, výhodne 10x alebo viackrát vyššia ako pri izbových teplotách (napr. približne 20 °C) alebo nižších. Vhodné rozpúšťacie systémy zahŕňajú Ci.₅alkylbenzény, ako je napr. toluén, alkoholy, napr. Ci-salkanoly, ako je napr. metanol, etanol, 2-propanol a bután-1ol, ketóny, ako sú napr. di-Ci-salkylketóny, ako je napr. acetón, metyletylketón, metylizobutylketón, estery, ako sú napr. Ci_₅alkyl C^salkanoáty, ako je napr. metylacetát, etylacetát, propylacetát, izopropylacetát, butylacetát a étery, ako je napr. metyl-ŕerc-butyléter a C₄-6cyklické étery, ako je napr. tetrahydrofurán. Jednoduché a zmesné rozpúšťacie systémy možno použiť ako rozpúšťadlo alebo ako ko-rozpúšťadlo podľa výberu.

Východzia teplota roztoku obsahujúceho soľ metánsulfonátu paroxetínu, ktorá má kryštalizovať môže byť rôzna v závislosti od rozpustnosti reaktantov v rozpúšťačom systéme. Vhodné teploty sú medzi -20 °C a +80 °C, hoci za výhodné sa považujú teploty medzi +10 °C a +70 °C a najvýhodnejšie sú teploty nad +30 °C, napr. medzi +40 °C a +60 °C. Roztok sa ochladí na teplotu v rozmedzí metastabilnej zóny, aby sa iniciovala kryštalizácia. Akonáhle dochádza ku kryštalizácii, teplota zmesi sa môže znížiť naraz alebo po etapách, aby sa zachoval mierny stupeň presýtenia a regulovaná kryštalizácia s vysokým výťažkom. Rýchlosť ochladzovania je výhodne v rozmedzí od 0,1 do 5 °C/min a ešte výhodnejšie je medzi 0,1 až 2 °C/min. Konečná teplota na konci kryštalizačného procesu je výhodne približne alebo nižšia, ako je izbová teplota, napr. 5 až 25 °C, ešte výhodnejšie 10 až 20 °C. Výhodou je, že spôsoby tu poskytnuté si nevyžadujú nízke teploty, t. j. nižšie ako 0 °C, aby mohlo dôjsť ku kryštalizačnému procesu. Zlepšený výťažok a kvalita soli metánsulfonátu paroxetínu sa môže dosiahnuť spojením dvoch alebo viacerých vyššie spomenutých kryštalizačných postupov. Napr. odparením nejakej časti alebo celého rozpúšťadla a/alebo kryštalizáciou pri zvýšenej teplote s následným regulovaným chladením, výhodne v etapách. Na iniciovanie, podporu alebo uľahčenie kryštalizácie možno použiť zárodočné kryštály. Zárodočné kryštály môžu obsahovať metánsulfonátovú soľ, napr. surovú formu, ako je tá, ktorá sa získa odparovaním roztoku alebo ďalšej soli, ktorá je v podstate

• ··	·· ····	··
• ·	• · ·	• ·	··
• ···	• · ·	• ·
• · ·	• · · · ·	• ·
·· ··	·· ··	··	··

izomorfná so vzniknutými kryštálmi metánsulfonátu paroxetínu. Výhodne sú zárodočné kryštály štandardnej továrenskej výroby a bežne majú čistotu v rozmedzí od 96 do 99 % alebo viac.

K neriadenému naočkovaniu môže dôjsť z okolitého prostredia, čo vyúsťuje do slabo regulovanej kryštalizácie. Výhodne sa kryštalizácia reguluje opatrným naočkovaním pri teplote vyššej ako je izbová teplota a výhodne z roztoku, ktorý nie je zbytočne presýtený. Zárodočné kryštály možno pridať kedykoľvek pred kryštalizáciou, ale výhodne okamžite pred presýtením soli metánsulfonátu paroxetínu. Opatrná regulácia precipitácie, teploty a očkovania môže byť použitá preto, aby sa zvýšila reprodukovateľnosť výrobného procesu a rozdelenie veľkosti častíc a forma produktu.

Ďalej predkladaný vynález poskytuje použitie techník, ako je napr. insonácia pri výrobe soli kryštalického metánsulfonátu paroxetínu. Insonáciu a/alebo silné miešanie možno použiť na iniciovanie nukleácie, napr. ako doplnok použitia antirozpúšťadla (anti-rozpúšťadiel), chladenia, odparovania a/alebo očkovania.

Silné miešanie je zvlášť vhodné, ak sa kryštalizačný bubon predtým použil na výrobu metánsulfonátovej soli.

Spôsoby tu použité poskytujú kryštalický metánsulfonát paroxetínu per se alebo ako chemický medziprodukt pri výrobe iných foriem paroxetínu. Avšak predkladaný vynález poskytuje aj spôsob na voliteľnú doplnkovú purifikáciu metánsulfonátu paroxetínu kryštalizáciou. Takýto postup možno tiež použiť na získanie formy v tuhej podobe, ktorá má zvlášť požadované vlastnosti a distribúciu veľkosti častíc.

Tie isté rozpúšťadlá a spôsoby kryštalizácie, ako sú tu opísané, možno použiť na rekryštalizáciu. Najbežnejšie používanými rozpúšťadlami na rekryštalizáciu sú aromatické uhľovodíky, napr. toluén; alkoholy, ako sú napr. Ci-salkanoly, ktoré môžu byť lineárne alebo rozvetvené, ako je napr. metanol, etanol a propán-2-ol; estery, ako sú Ci-salkanoátestery, ako je napr. etylacetát; halogenované uhľovodíky, ako sú fluór- a/alebo chlór- C-Moalkány, napr. dichlórmetán a ketóny, ako je napr. acetón a butanón. Možno použiť aj zmesi rozpúšťadiel, napr. zmesi s obsahom vody. Zvlášť vhodným rozpúšťadlom tak z hľadiska jeho farmaceutickej prijateľnosti, ako aj kvality vzniknutého metánsulfonátu paroxetínu je propán-2-ol. Použitie určitých ·· ·· ···· ·· • · · · · · · ··· · · · · · ····· ····

-11 rozpúšťadiel a/alebo zmesí rozpúšťadiel, napr. takých, ktoré obsahujú propán-2-ol, zabráni olejovitej konzistencii, t.j. tvorbe mäkkého, lepkavého produktu. Okrem toho sa zabráni ťažkostiam s miešaním a adhézii produktu na steny zásobníka, ako aj problémom súvisiacim so sušením produktu. Na rekryštalizáciu v priemyselnom meradle sa používa rozpúšťadlo bežne v množstve 2 a 20 l/kg.

Vyššie uvedené postupy výroby soli metánsulfonátu paroxetínu možno uskutočniť v rôznych typoch reakčných bubnov. Kryštalizácia soli metánsulfonátu paroxetínu vhodnej na použitie ako liek sa môže uskutočniť v bubne, akým je napr. miešaný zásobníkový reaktor, ktorý môže byť zhotovený so skleneným povrchom alebo z nehrdzavejúcej ocele, s miešacími zarážkami a jedným alebo viacerými plášťami kvôli regulácii teplotného profilu počas kryštalizácie. Alternatívne možno kryštalizáciu uskutočniť v špeciálne navrhnutom dávkovacom kryštalizátore, kde sa môže zachovávať jemná regulácia kryštalizačných podmienok. Medzi vhodné dávkovacie kryštalizátory patria „draft tube baffled“ (DTB) kryštalizátory, „double propeller“ (DP) kryštalizátory a kryštalizátory s fluidizačnou vrstvou (Oslo chladiace kryštalizátory). Možno použiť aj rôzne kontinuálne kryštalizátory, ako napr. s „draft tube“ chladením, priamym chladením, so zhŕňacím povrchom a turbulenčné kryštalizátory.

Vhodne sa kryštalizácia uskutočňuje v bubne vybavenom jedným alebo viacerými ultrazvukovými rohmi s vysokou intenzitou, napr. rohmi z titánovej rezonančnej zliatiny, ktoré umožňujú zhromažďovať akustickú energiu v kryštalizačnom médiu pri frekvencii 20 kHz a pri amplitúde 13 pm alebo viac a so zariadením, ktoré modifikuje výstup sily podľa akustických parametrov náplne. Insonácia môže byť prerušovaná, limitovaná prístrojom alebo môže byť prerušená, akonáhle sa vytvorí dostatočný počet jadier.

Vlhký koláč rozpúšťadla, obsahujúci metánsulfonát paroxetínu, získaný z kryštalizačných a rekryštalizačných procesov tu opísaných môže byť vysušený, tak, aby si zachoval požadovaný obsah vlhkosti pre formu soli. Vysušovanie sa môže uskutočňovať za použitia jedného alebo viacerých sušičov, napr. bežnej sušiacej pece, sušiča s filtrom alebo otvoreného miešacieho kotla na sušenie.

Vhodne sa sušiaca teplota môže pohybovať od izbovej teploty po 80 °C a bežný cyklus sušenia môže trvať 12 až 24 h. Možno použiť aj alternatívne metódy sušenia,

• ·· • · • ···	·· • · • ·	···· • •	·· · • · ·· • · ·
·· ··	• ·	··	·· ··

napr. za použitia mikrovlnnej rúry. Výhodou takéhoto spôsobu je možnosť lepšej regulácie teploty a doby sušenia možno výrazne znížiť, napir. bežný cyklus sušenia môže trvať 2 až 6 h, v závislosti od množstva látky, ktorá sa má vysušiť a od použitej mikrovlnnej intenzity.

V ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje soľ metánsulfonátu paroxetínu v kryštalickej forme, s rôntgenogramom práškovej vzorky identickým alebo v podstate identickým s tým, ktorý je uvedený v príklade 2 alebo v príklade 3 nižšie. Vhodne okrem iného má kryštalický metánsulfonát paroxetínu jeden alebo viac nasledovných charakteristických XRD vrcholov: 8,3, 10,5, 15,6, 16,3, 17,7, 18,2, 19,8, 20,4, 21,5, 22,0, 22,4, 23,8, 24,4, 25,0, 25,3, 25,8, 26,6, 30,0, 30,2 a

31,6 ± 0,2 stupňa 20.

V ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje soľ metánsulfonátu paroxetínu v kryštalickej forme s infračerveným spektrom identickým alebo v podstate identickým s tým, ktoré je uvedené v príklade 2 alebo v príklade 3 nižšie. Vhodne má kryštalický metánsulfonát paroxetínu okrem iného jeden alebo viac nasledovných charakteristických IR vrcholov: 1603, 1513, 1194, 1045, 946, 830, 776, 601, 554 a 539 ± 4 cm’¹.

Kryštály podľa predkladaného vynálezu môžu mať rôznu veľkosť častíc. Bežne je veľkosť častíc rozdelená v rozmedzí. Vhodne má viac ako 90 % častíc veľkosť od 1 do 1000 μίτι a výhodne sú v rozmedzí od 50 do 300 μηι, ako bolo namerané pomocou „Low Angle Laser Light Scattering“ (LALLS) pri použití pristroja Sympatec Helos/Rodos.

Bežne je teplota topenia metánsulfonátových solí vyrobených v predkladanom vynáleze vyššia ako 143 °C, napr. 143 až 146 °C, výhodne v rozmedzí od 144 do 148 °C, výhodnejšie vyššia ako 144 °C, napr. 145 až 146 °C, 147 až 148 °C alebo 146 až 148 °C.

Soľ metánsulfonátu paroxetínu možno získať ako solvát, ak počas izolácie príde do styku s rozpúšťadlom, v ktorom je rozpustná. Akékoľvek solvátované fromy tvoria ďalší aspekt tohto vynálezu, napr. kryštalizácia metánsulfonátu paroxetínu z acetonitrilu vedie k vzniku solvátu 1:1.

Solváty možno vrátiť do nesolvátovanej formy zohriatím, napr. v peci alebo opracovaním náhradným rozpúšťadlom, ktoré nevytvára solvát.

• ·· ·· · • ···	• · • · • ·	···· • •	·· • · · • 9
··· ··	··	··	·· ·

Jednotlivé polymorfy výhodne kryštalizujú priamo z roztoku soli metánsulfonátu paroxetínu, hoci možno uskutočniť aj rekryštalizáciu roztoku jedného polymorfu za použitia naočkovania iným polymorfom.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno použiť na liečbu a prevenciu nasledovných porúch:

alkoholizmus	strach
depresie	obsedantno-kompulzivne poruchy
panická porucha	chronická bolesť
obezita	starecká demencia
migréna	bulímia
anorexia	sociálna fóbia

pre-menštruačný syndróm (PMS) depresia v dospievaní trichotilománia dystýmia abúzus liečiv

Poruchy tu konkretizované sú ďalej označené pojmom ..poruchy“.

Predkladaný vynález ďalej poskytuje spôsob liečby a/alebo prevencie ktorejkoľvek z porúch alebo viacerých porúch podávaním účinného a/alebo profylaktického množstva soli podľa vynálezu postihnutému pacientovi.

Predkladaný vynález ďalej poskytuje farmaceutický prípravok na použitie pri liečbe a/alebo prevencii porúch, ktorý obsahuje zmes soli podľa vynálezu s farmaceutický prijateľným nosičom.

Predkladaný vynález tiež poskytuje použitie soli podľa vynálezu na liečbu a/alebo prevenciu porúch.

Predkladaný vynález tiež poskytuje použitie soli podľa vynálezu na výrobu liečiva na liečbu a/alebo prevenciu porúch.

Najvýhodnejšie sa predkladaný vynález uplatňuje pri liečbe depresie, OCD a paniky.

Prípravky podľa tohto vynálezu sú zvyčajne prispôsobené na perorálne podávanie, ale pod tento vynález spadajú aj prípravky určené na rozpúšťanie pri parenterálnom podávaní.

Prípravok je zvyčajne prezentovaný v jednodávkovej forme, obsahujúci od 1 do 200 mg účinnej zložky prepočítanej na voľnú bázu, častejšie od 5 do 100 mg,

• ·· • · • ···	·· • · • ·	···· • •	·· • · • ·	··
·· ··	··	··	• ·	• ·

napr. 10 až 50 mg, ako napr. 10, 12,5, 15, 20, 30 alebo 40 mg u človeka. Jednotkovú dávku najvýhodnejšie predstavuje 20 mg účinnej zložky prepočítanej na voľnú bázu. Takýto prípravok sa za normálnych okolností užíva 1 až 6-krát denne, napr. 2, 3 alebo 4-krát, takže celkové množstvo podanej účinnej zložky je v rozmedzí od 5 do 400 mg účinnej zložky prepočítanej na voľnú bázu. Preto vhodná denná dávka sa pohybuje od 0,05 mg/kg, výhodnejšie 0,14 až 0,86 mg/kg. Najvýhodnejšie sa jednotková dávka podáva 1 x denne.

Výhodnými dávkovými formami sú tablety alebo kapsuly, najmä upravené do oválneho alebo päťuholníkového tvaru tablety.

Prípravky podľa tohto vynálezu môžu byť vyrobené bežnými spôsobmi zmiešavania, ako je miešanie, plnenie a kompresia.

Vhodné nosiče na použitie podľa tohto vynálezu obsahujú riedidlo, väzbové činidlo, dezintegračnú látku, farbivo, ochucovadlo a/alebo konzervačnú látku. Tieto činidlá možno použiť bežným spôsobom, napr. spôsobom podobným tomu, ktorý sa už používa u antidepresív, ktoré sú na trhu.

Vhodne nosič na použitie podľa tohto vynálezu obsahuje dezintegračné činidlo.

Takáto dezintegračná látka bude prítomná v účinnom množstve, napr. do 30% hmotn. prípravku, aby bola zabezpečená dezintegrácia prípravku in vivo.

Vhodne nosič na použitie podľa tohto vynálezu obsahuje väzbové činidlo.

Vhodne nosič na použitie podľa tohto vynálezu obsahuje farbivo.

Takéto farbivo možno používať na farbenie tabletového obalu. Všeobecne používanými farbivami sú „lakes, ktoré sú vo vode nerozpustnými formami syntetických farieb rozpustných vo vode. Vyrábajú sa adsorpciou sodnej alebo draselnej soli farby na veľmi jemný substrát hydratovaného hliníka, s následným opracovaním ďalšou rozpustnou hliníkovou soľou. „Lake“ sa potom purifikuje a vysušuje. Príkladmi vhodných „lakes“ sú žlto sfarbené „lakes“, ako sunset žltá a chinolínová žltá; červeno sfarbené „lakes“, napr. helindónován ružová; modro sfarbené „lakes“, napr. indigotín alebo ich zmesi. Vhodne prípravky podľa predkladaného vynálezu obsahujú množstvo farbiva postačujúce na sfarbenie dávkovej formy, napr. 0,001 až 1,0 % hmotn.

Vhodne nosič na použitie podľa tohto vynálezu obsahuje ochucovadlo.

-15• ·· ·· ···· ·· · ·· · · · · · · ·· • ··· · · · · · · ······ ···· · ··· ·· ·· ·· ·· ···

Vhodne nosič na použitie podľa tohto vynálezu obsahuje konzervačnú látku.

Špecifické príklady farmaceutických prípravkov zahŕňajú tie, ktoré sú opísané v EP-B-0223403 a US 4 007 196, v ktorých produkty podľa predkladaného vynálezu možno použiť ako účinné zložky.

V ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje balenie obsahujúce farmaceutický prípravok podľa predkladaného vynálezu.

Tento vynález poskytuje použitie metánsulfonátu paroxetínu ako medziproduktu na výrobu hydrochloridu a tiež poskytuje spôsob, ktorý zahŕňa konverziu metánsulfonátu paroxetínu do hydrochloridu paroxetínu.

Nasledovné príklady slúžia na ilustráciu vynálezu. Všetky citované teploty topenia sa stanovili bežným prístrojom na určovanie teploty topenia, akým je napr. Bushiho prístroj a boli vypočítané z kalibrovaného prístroja.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Roztok bázy paroxetínu v toluéne (2,1 g v 5 ml) sa zmiešal s roztokom kyseliny metánsulfónovej (0,61 g) v toluéne (15 ml) a miešal sa pri 50 °C 20 min. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok bol triturovaný dietyléterom (50 ml), aby vznikla kryštalická tuhá látka, ktorá sa prefiltrovala, premyla sa dietyléterom (15 ml) a vysušila sa vo vákuovom exsikátore.

Výťažok 2,62 g.

Príklad 2

Roztok bázy paroxetínu v toluéne (42 g v 100 ml) sa pridal k roztoku kyseliny metánsulfónovej (12,2 g) v toluéne (300 ml). Roztok sa miešal 30 min pri 50 °C, potom sa rozpúšťadlo odstránilo odparením pri zníženom tlaku. Zvyšok bol triturovaný dietyléterom (300 ml) a miešal sa približne pri 20 °C, aby vznikla biela kryštalická látka, ktorá sa prefiltrovala, premyla sa dietyléterom (2 x 100 ml) a vysušila sa vovákuovom exsikátore.

Výťažok 54,55 g, 1.1. 143 až 146 °C.

IR nujolová suspenzia:

·· ·· ···· ·· • · · · · · · ··· · · · 9 9

-16Pásy okrem iného 1603, 1513, 1462, 1377, 1194, 1045, 946, 830, 776, 601, 554,

539 cm’¹.

Tie isté IR pásy sa zaznamenajú, ak sa použijú KBr disky, s výnimkou 1462 a

1377 pásov, ktoré sú charakteristické pre nujol.

Hlavné vrcholy rôntgenogramu prášku (CuK_2a):

99 99 99 99 9

Uhol (°20)	Relatívna intenzita (%)
8,3	38,5
10,5	11,3
15,6	10,9
16,3	13,8
17,7	43,6
18,2	92,8
19,8	11,4
20,4	23,4
21,5	50,2
22,0	70,4
22,4	10,7
23,8	22,4
24,4	100,0
25,0	27,8
25,3	17,1
25,8	25,2
26,6	22,5
30,0	11,1
30,2	13,6
31,6	10,7

·· ·· ···· ·4 • · · · · · · ··· · · · · ·

- 17• ·· ·· ·· ·· ·

Príklad 3

Zmes kyseliny metánsulfónovej (13,7 g) rozpustenej v toluéne (400 ml) a roztok paroxetínovej bázy (47,0 g) v toluéne (100 ml), získaný priamo zhydrolýzy bázy N-fenoxykarbonylového medziproduktu sa odparil pri zníženom tlaku pri 18 °C. Vzniknutá biela nekryštalická tuhá látka bola triturovaná dietyléterom, aby vznikol metánsulfonát paroxetínu ako biela tuhá látka. Produkt sa zozbieral filtráciou a vysušil sa cez noc vo vákuovom exsikátore nad oxidom fosforečným. Výťažok =

56,8 g. Spektroskopia protónovej nukleárnej magnetickej rezonancie ukázala, že molárny pomer paroxetínu voči kyseline metánsulfónovej bol 1:1.

IR (nujolová suspenzia): pásy medzi iným 1638, 1614, 1603, 1513, 1499, 1399, 1377, 1278, 1254, 1194, 1163, 1145, 1132, 1103, 1095, 1046, 1034, 1010, 946, 927, 916, 870, 845, 830, 822, 787, 776, 766, 721, 601, 572, 554, 539, 529, 514 cm’¹.

IR (zoslabený úplný odraz): pásy medzi iným 1637, 1614, 1603, 1512, 1498, 1469, 1399, 1277, 1254, 1192, 1163, 1145, 1132, 1094, 1076, 1045, 1032, 946, 926, 916, 870, 845, 829, 822, 809, 787, 775, 766, 721, 600, 572, 554 cm’¹.

Hlavné vrcholy rôntgenogramu prášku (CuK_2a):

Uhol (°20)	Relatívna intenzita (%)
6,7	8,5
8,2	46,5
10,4	9,9
10,9	5,5
13,9	8,6
14,7	7,1
15,6	8,2
16,3	15,8
17,7	39,6
18,2	93,9
19,8	9,0

20,5	23,0
21,5	50,2
21,9	83,7
22,4	11,8
23,8	23,0
24,3	100,0
24,9	29,4
25,3	17,5
25,7	26,0
26,5	21,9
27,3	5,3
27,8	11,1
28,3	5,9
28,6	7,6
29,0	8,0
29,6	8,6
30,0	12,5
30,2	14,4
30,6	10,2
31,5	13,7
32,4	7,5
33,1	10,8
34,5	7,1
34,4	6,5

Príklad 4

Banka s okrúhlym dnom sa naplnila roztokom paroxetínovej bázy (23,5 g) v toluéne (50 ml), získaným priamou z hydrolýzy bázy A/-fenoxykarbonylového medziproduktu a toluén sa odstránil odparovaním pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v propán-2-ole (150 ml) za mierneho zohriatia a roztok sa ochladil na 18 °C. Pridala sa kyselina metánsulfónová (6,86 g) a roztok sa miešal pri 18 °C. Pridali • ·· ······ ·· ··· · · ···· • ··· · · · · e

-19sa zárodočné kryštály metánsulfonátu paroxetínu a zmes sa opracovala ultrazvukom. Po približne 1 min sa vytvoril hustý kryštalický precipitát, ktorý sa nechal stáť 20 min. Produkt, metánsulfonát paroxetínu sa zozbieral filtráciou a vysušil sa na oxidom fosforečným vo vákuovom exsikátore.

Výťažok 29,8 g, 1.1. = 145 až 146 °C.

Infračervené spektrum a rôntgenogram prášku boli rovnaké ako v príklade 3. IR (KBr disk) pásy okrem iného 3006, 1638, 1614, 1604, 1513, 1499, 1469, 1422, 1399, 1358, 1336, 1278, 1194, 1163, 1144, 1132, 1095, 1091, 1045, 1034, 946, 927, 916, 870, 830, 822, 787, 776, 601, 572, 554, 539, 529, 514 crn¹.

Príklad 5

Roztok paroxetínovej bázy (4,7 g) v toluéne (40 ml), získaný priamo hydrolýzou bázy /V-fenoxykarbonylového medziproduktu sa miešala pri 18 °C a po kvapkách sa pridávala kyselina metánsulfónová. Pridali sa zárodočné kryštály kryštalického metánsulfonátu paroxetínu a zmes sa opracovala ultrazvukom. Po krátkom čase precipitoval z roztoku kryštalický metánsulfonát paroxetínu a zmes sa nechala stáť cez noc. Produkt sa zozbieral filtráciou a vysušil sa vo vákuu.

Príklad 6

Nepurifikovaná báza paroxetínu (4,7 g) sa rozpustila v tetrahydrofuráne (10 ml) za mierneho zohriatia. Po kvapkách sa k miešanému roztoku pridávala kyselina metánsulfónová (1,37 g) a zmes sa ochladila na 18 °C. Po 5 min sa pridali zárodočné kryštály kryštalického metánsulfonátu paroxetínu a zmes sa opracovala ultrazvukom. Z roztoku precipitoval kryštalický metánsulfonát paroxetínu a zmes sa nechala stáť cez noc. Produkt sa zozbieral filtráciou a vysušil sa vo vákuu.

Príklad 7

Nepurifikovaná báza paroxetínu (4,7 g) sa rozpustila v butanóne (50 ml) a po kvapkách sa pridávala kyselina metánsulfónová (1,37 g). K miešanému roztoku sa pridali zárodočné kryštály kryštalického metánsulfonátu paroxetínu a zmes sa opracovala ultrazvukom. Po krátkom čase precipitoval z roztoku kryštalický • · · ······ ·· ··· φ φ φφφφ • φφφ φφφ φ ·

-20metánsulfonát paroxetínu a zmes sa nechala stáť cez noc. Produkt sa zozbieral filtráciou a vysušil sa vo vákuu.

Príklad 8

Propán-2-ol (40 ml) sa v dusíkovej atmosfére pri 19 °C k miešanému roztoku pridal roztok paroxetínovej bázy (8,0 g) v toluéne (20 ml), získanému priamo hydrolýzou bázy /V-fenoxykarbonylového medziproduktu. K roztoku sa pridala kyselina metánsulfónová (2,45 g) a miešanie pokračovalo cez noc. Vytvorila sa biela kryštalická látka a zozbierala sa filtráciou, premyla sa propán-2-olom a vysušila sa vo vákuu pri 40 °C počas 1 h, aby vznikol kryštalický metánsulfonát paroxetínu 8,8 g (85 %).

IR (nujolová suspenzia): pásy okrem iného pri 1638, 1603, 1513, 1377, 1278, 1194, 1093, 1045, 1033, 946, 927, 830, 786, 776, 722, 601,554, 540 cm’¹.

Príklad 9

Acetón (40 ml) sa v dusíkovej atmosfére pri 19 °C k miešanému roztoku pridal roztok paroxetínovej bázy (8,0 g) v toluéne (20 ml), získanému priamo hydrolýzou bázy /V-fenoxykarbonylového medziproduktu. K roztoku sa pridala kyselina metánsulfónová (2,45 g) a miešanie pokračovalo cez noc. Vytvorila sa biela kryštalická látka a zozbierala sa filtráciou, premyla sa acetónom (15 ml) a vysušila sa vo vákuu pri 40 °C počas 1 h, aby vznikol kryštalický metánsulfonát paroxetínu 8,8 g (85 %). IR (nujolová suspenzia): pásy okrem iného pri 1638, 1603, 1513, 1377, 1278, 1194, 1093, 1046, 1033, 946, 927, 830, 786, 776, 722, 601, 554, 540 cm’¹.

Príklad 10

Kyselina metánsulfónová (2,45 g) sa v dusíkovej atmosfére pri 19 °C pridala k roztoku paroxetínovej bázy (8,0 g) v toluéne (50 ml), získanému priamo hydrolýzou bázy /V-fenoxykarbonylového medziproduktu a zmes sa miešala 1 h. Z roztoku sa odseparovala biela tuhá kryštalická látka a zozbierala sa filtráciou, premyla sa toluénom (10 ml) a vysušila sa pri 40 °C vo vákuu počas 1 h, aby vznikol metánsulfonát paroxetínu, 9,6 g (93 %).

• ·· ·· ···· ·· ··· ·· · · · · • ··· · · · · ·

-21 IR (nujolová suspenzia): pásy okrem iného pri 1638, 1603, 1513, 1377, 1278, 1194, 1093,1046, 1033, 946, 927, 830, 786, 776, 722, 601, 554, 540 cm’¹.

Príklad 11

Miešaná zmes /V-fenoxykarbonylparoxetínu (19,4 g), hydroxid draselný a toluén (300 ml) sa zohrievali do refluxu v dusíkovej atmosfére počas 3 h. Zmes sa ochladila na izbovú teplotu, premyla sa vodou (200 ml) a organická vrstva sa odseparovala, vysušila sa nad síranom horečnatým a skoncentrovala sa na celkový objem približne 80 ml. K roztoku sa pridala kyselina metánsulfónová (4,35 g) a zmes sa miešala 1 h. Biela tuhá kryštalická látka, ktorá v tomto čase kryštalizovala sa zozbierala filtráciou, premyla sa toluénom (20 ml) a vysušila sa vo vákuu počas 1 h, aby vznikol metánsulfonát paroxetínu, 16,7 g (91 %).

IR (nujolová suspenzia): pásy okrem iného pri 1638, 1603, 1513, 1377, 1278, 1194, 1093, 1046, 1033, 946, 927, 830, 786, 776, 722, 601, 554, 540 cm'¹.

Príklad 12

Banka s okrúhlym dnom sa naplnila roztokom paroxetínovej bázy (23,5 g) v toluéne (50 ml), získaným priamou z hydrolýzy bázy N-fenoxykarbonylového medziproduktu. Toluén sa odstránil vo vákuu, aby vznikol olejovitý zvyšok. K tomuto zvyšku sa pridal propán-2-ol (50 ml) a zmes sa zohriala, aby sa zabezpečilo úplné rozpustenie paroxetínu. Teplota roztoku sa ochladila na 18 °C a pridala sa kyselina metánsulfónová (6,86 g), potom sa rozpúšťadlá odstránili za zníženého tlaku a nahradili sa čerstvým propán-2-olom (110 ml). Roztok sa zohrial do refluxnej teploty, ochladil sa na 18 °C a naočkoval sa kryštalickým metánsulfonátom paroxetínu. Kryštalizácia sa indukovala silným miešaním a ultrazvukom a produkt sa zozbieral filtráciou a vysušil sa nad oxidom fosforečným vo vákuovom exsikátore, aby vznikol metánsulfonát paroxetínu ako biela kryštalická tuhá látka.

T. t. = 145 až 146 °C.

Infračervené spektrum a róntgenogram prášku boli rovnaké ako v príklade 3.

• ·· ·· ···· ·· • · · · · · ··· • ··· · · · · ·

-22Príklad 13

Metánsulfonát paroxetínu (0,7 g) sa pridal k etanolu (2 ml), miešal sa, zohrial sa do refluxnej teploty, aby sa rozpustil. Vzniknutý roztok sa ochladil na 18 °C a naočkoval sa kryštálmi metánsulfonátu paroxetínu. Vytvoril sa precipitát bielych ihličkovitých kryštálov, ktorý sa zozbieral filtráciou, premyl sa etanolom a vysušil sa vo vákuu nad oxidom fosforečným, aby vznikol metánsulfonát paroxetínu ako biela kryštalická látka.

Výťažok = 0,52 g, 1.1. = 146 až 147 °C.

Príklad 14

Metánsulfonát paroxetínu (0,7 g) sa pridal k acetónu (10 ml) a roztok sa za miešania zohrial do refluxnej teploty. Vzniknutý roztok sa ochladil na 18 °C a naočkoval sa kryštálmi metánsulfonátu paroxetínu. Vytvoril sa precipitát bielych ihličkovitých kryštálov, ktorý sa zozbieral filtráciou, premyl sa etanolom a vysušil sa vo vákuu nad oxidom fosforečným, aby vznikol metánsulfonát paroxetínu ako biela kryštalická látka.

Výťažok 0,71

T. t. = 146 až 148 °C.

Infračervené spektrum a rôntgenogram prášku boli rovnaké ako v príklade 3.

Príklad 15

Metánsulfonát paroxetínu (1,06 g) sa pridal k etylacetátu (70 ml) a roztok sa za miešania zohrial do refluxnej teploty. Roztok sa ochladil na 18 °C a naočkoval sa kryštálmi metánsulfonátu paroxetínu. Vytvoril sa precipitát veľkých ihličkovitých kryštálov a zozbieral sa filtráciou, premyl sa etylacetátom a vysušil sa vo vákuovom exsikátore nad oxidom fosforečným, aby vznikol kryštalický metánsulfonát paroxetínu.

Výťažok = 0,92 g

T. t. = 146 až 147 °C.

Infračervené spektrum a rôntgenogram prášku boli rovnaké ako v príklade 3.

·· ·· ···· ·· • · · · · · 9 ··· · · · · ·

-23• ·· ·· ·· ·· ·

Príklad 16

Metánsulfonát paroxetínu (1,11 g) sa pridal k etylacetátu (4 ml) a roztok sa za miešania zohrial do refluxnej teploty. Roztok sa ochladil na 18 °C a naočkoval sa kryštálmi metánsulfonátu paroxetínu. Vytvoril sa precipitát bielych ihličkovitých kryštálov a zozbieral sa filtráciou, premyl sa toluénom a vysušil sa vo vákuovom exsikátore nad oxidom fosforečným, aby vznikol kryštalický metánsulfonát paroxetínu.

Infračervené spektrum a rôntgenogram prášku boli rovnaké ako v príklade 3.

Príklad 17

Roztok toluénu (1,0 I) obsahujúci nepurifikovanú paroxetínovú bázu (približne 225 g) sa naplnil do reaktora poháňaného dusíkom a miešal sa pri 20 °C. Bubon sa naočkoval metánsulfonátom paroxetínu, potom sa pomaly počas viac ako 50 min pridával roztok kyseliny metánsulfónovej (70 g) v propán-2-ole (0,4 I). Metánsulfonát paroxetínu precipitoval ako biela kryštalická tuhá látka počas pridávania a teplota na konci pridávania bola 29,6 °C. Suspenzia sa miešala ďalšiu hodinu, počas ktorej sa teplota znížila na 22 °C. Produkt sa zozbieral filtráciou, premyl sa na filtri propán-2olom (2 x 0,41) a vysušil sa vo vákuovej peci pri 40 °C počas 24 h.

Výťažok = 230 g.

Príklad 18

Metánsulfonát paroxetínu (0,81 g) sa pridal k metyletylketónu (10 ml) a zmes sa za miešania zohriala do refluxnej teploty, kvôli rozpusteniu, potom sa ochladila na 18 °C. Roztok sa ochladil na 18 °C a naočkoval sa kryštálmi metánsulfonátu paroxetínu. Vytvoril sa precipitát ihličkovitých kryštálov, ktorý sa zozbieral filtráciou, premyl sa metyletylketónom a vysušil sa vo vákuovom exsikátore nad oxidom fosforečným, aby vznikol kryštalický metánsulfonát paroxetínu.

Infračervené spektrum a rôntgenogram prášku boli rovnaké ako v príklade 3.

Príklad 19

Metánsulfonát paroxetínu (1,06 g) sa pridal k bután-1-olu (2 ml) a zmes sa za miešania zohriala do refluxnej teploty, kvôli rozpusteniu, potom sa ochladila na 18

• · · • · • ···	• · • · • ·	···· • •	·· • · • ·	··
·· ··	··	• ·	··	··

°C. Vytvoril sa precipitát ihličkovitých kryštálov, ktorý sa zozbieral filtráciou, premyl sa acetónom a vysušil sa vo vákuu nad oxidom fosforečným, aby vznikol kryštalický metánsulfonát paroxetínu.

Infračervené spektrum a róntgenogram prášku boli rovnaké ako v príklade 3.

Príklad 20

Metánsulfonát paroxetínu (1,06 g) sa pridal k bután-1-olu (2 ml) a zmes sa za miešania zohriala do refluxnej teploty, kvôli rozpusteniu, potom sa ochladila na 18 °C. Vytvoril sa precipitát ihličkovitých kryštálov, ktorý sa zozbieral filtráciou, sa premyl tetrahydrofuránom a vysušil sa vo vákuovom exsikátore nad oxidom fosforečným, aby vznikol kryštalický metánsulfonát paroxetínu.

Infračervené spektrum a róntgenogram prášku boli rovnaké ako v príklade 3.

Príklad 21

Zmes metásulfonátu paroxetínu (5,0 g ) a propán-2-olu (30 ml) sa miešala a zohriala sa na 70 °C, aby vznikol číry roztok. Roztok sa potom ochladil pri rýchlosti 2 °C/min na 55 °C a potom sa naočkoval kryštálmi metánsulfonátu paroxetínu. Zmes sa udržiavala na tejto teplote 10 min a potom sa ochladila na 20 °C v priebehu 35 min. Kryštalická tuhá látka sa zozbierala filtráciou, premyla sa propán-

2-olom (10 ml) a vysušila sa pri 40 °C vo vákuu počas 2 h, aby vznikol metánsulfonát paroxetínu 4,5 g.

Príklad 22

Zmes metánsulfonátu paroxetínu (5,0 g ) a toluénu (55 ml) a acetónu (30 ml) sa miešala a zohriala sa na 70 °C, aby vznikol číry roztok. Roztok sa potom ochladil na 45 °C v priebehu 15 min, kedy sa pridali očkovacie kryštály metánsulfonátu paroxetínu. Miešaná zmes sa udržiavala na 45 °C počas 10 min a potom sa ochladila na 20 °C počas 25 min. Kryštalická tuhá látka sa zozbierala filtráciou, premyla sa acetónom (20 ml) a vysušila sa pri 40 °C vo vákuu počas 2 h, aby vznikol metánsulfonát paroxetínu 4,2 g.

• ·· ·· ···· ·· • · · · · · ··· • ··· · · · · ·

-25Príklad 23

Zmes metánsulfonátu paroxetínu (5,0 g ) a toluénu (30 ml) sa miešala a zohriala sa na 70 °C, aby vznikol číry roztok. Roztok sa potom ochladil na 45 °C v priebehu 25 min. V tomto bode sa roztok zakalil a kryštalizácia prebiehala rýchlo, • čím vznikla hustá suspenzia. Miešaná zmes sa udržiavala na 45 °C počas 10 min a potom sa ochladila na 20 °C počas 25 min. Krémovo zafarbená kryštalická tuhá látka sa zozbierala filtráciou, premyla sa toluénom (10 ml) a vysušila sa pri 40 °C vo vákuu počas 2 h, aby vznikol metánsulfonát paroxetínu 4,7 g.

Príklad 24

Zmes metánsulfonátu paroxetínu (5,0 g ) a propán-2-olu (30 ml) a vody (1 ml) sa miešala a zohriala sa do refluxu, aby vznikol číry roztok. Zmes sa potom ochladila na 40 °C a naočkovala sa očkovacími kryštálmi metánsulfonátu paroxetínu. Miešaná zmes sa udržiavala na 21 °C počas 40 min, čím vznikla hustá suspenzia. Produkt sa zozbieral filtráciou, premyl sa propán-2-olom (10 ml) a vysušila sa pri 40 °C vo vákuu počas 2 h, aby vznikol metánsulfonát paroxetínu 3,8 g ako biela kryštalická tuhá látka.

Príklad 25

Roztok voľnej bázy paroxetínu (81,0 g) v toluéne (500 ml) sa vyrobil opracovaním roztoku /V-fenoxykarbonylparoxetínu v toluéne hydroxidom draselným, nasledovalo premytie vodou, separácia, vysušenie nad síranom horečnatým a ₍ skoncentrovanie organickej vrstvy. K miešanému roztoku sa pridala kyselina metánsulfónová (25,0 g) v dusíkovej atmosfére, pri počiatočnej teplote 21 °C a ¹ zmes sa nechala zohriať na teplotu 45 °C. Zmes sa ochladila na 21 °C počas 30 min a miešanie pokračovalo ďalších 30 min. Krémovo sfarbená tuhá kryštalická látka sa zozbierala filtráciou, premyla sa toluénom a vysušila sa pri 40 °C vo vákuu počas 1 h, aby vznikol metánsulfonát paroxetínu, 104,5 g.

g dávka tohto produktu sa nechala rekryštalizovať z propán-2-olu za použitia počítačom riadeného automatického reaktorového systému podľa nasledovného postupu:

• · · ·· ···· · · • · · · · · ··· • ··· · · · · ·

-26Metánsulfonát paroxetínu (90 g) a propán-2-ol (500 ml) sa naplnili do počítačom riadeného 11 reaktora vybaveného termostatickým obalom, vnútornou teplotnou sondou a zvrchu riadeným agitátorom motora. Reaktor bol naprogramovaný na použitie externého termostatického plášťa, aby bolo možné špecificky regulovať vnútornú reakčnú teplotu počas stanoveného časového úseku. Zmes sa miešala pri rýchlosti 100 otáčok/minútu a zohriala sa na 70 °C počas 50 min a udržiavala pri tejto teplote 10 min, aby vznikol číry roztok. Roztok sa potom miešal a ochladil sa pri rýchlosti o 1 °C/min počas ďalších 25 min. Výsledná suspenzia odtekala z reaktora a tuhá látka bola izolovaná vákuovou filtráciou. Filtračný koláč sa premyl propán-2-olom (100 ml) a produkt sa vysušil pri 40 °C vo vákuu počas 2 h, aby vznikol metánsulfonát paroxetínu ako biela kryštalická látka,

82,8 g.

Príklad 26

Metánsulfonát paroxetínu (2,47 g) sa rozpustil v acetonitrile (10 ml) a roztok sa doviedol do refluxnej teploty za silného miešania. Roztok sa postupne ochladil na 78 °C. Po krátkom čase došlo na dne banky ku kryštalizácii. Po ďalšej polhodine bol produkt zozbieraný filtráciou a vysušil sa vo vákuovom exsikátore nad oxidom fosforečným, Nasledujúce údaje naznačili, že vzniknutý produkt bol acetonitrilový solvát kryštalického metánsulfonátu paroxetínu.

Výťažok = 2,58 g.

Molový pomer paroxetínu voči kyseline metánsulfónovej = 1:1. Obsah acetonitrilu (stanovený NMR) = 8,5 % hmotn.

IR (zoslabená celková refiektancia):

Pásy okrem iného 2550, 1624, 1606, 1512, 1488, 1471, 1418, 1377, 1335, 1270, 1027, 1180, 1159, 1141, 1098, 1076, 1039, 1028, 1011, 987, 968, 951, 922, 867, 844, 774, 719, 670, 613, 579 cm’¹.

IR (nujolová suspenzia):

Pásy medzi iným 2549, 2247, 1623, 1514, 1489, 1470, 1418, 1377, 1336, 1270,

1209, 1182, 1162, 1098, 1042, 1028, 1012, 987, 922, 845, 832, 813, 792, 776, 720,

671,614, 580, 552, 537, 524 cm’¹.

Hlavné vrcholy rôntgenogramu prášku (CuK2a):

-27·· ··· ·· ···· ·· • · · · · · • · · · · ··· ·· ·· ·· ·· ···

Uhol (°2θ)	Relatívna intenzita (%)
6,4	5,0
7,8	0,6
9,6	9,2
12,1	1,2
13,0	45,8
14,5	5,1
14,8	10,7
15,9	8,9
17,4	5,3
18,1	3,6
19,6	81,1
20,2	13,0
20,9	100,0
21,9	11,3
23,2	19,3
24,0	28,9
24,4	5,5
25,2	12,5
26,2	13,6
27,0	15,2
27,2	16,9
28,1	3,5
29,4	3,2
30,0	8,9
30,5	30,8
31,7	9,4
32,2	4,7
32,9	15,1

• ··		··	····	··
• ·	•	•	•	• ·	··
• ···	•	•	•	• ·
·· ··		··	··	··	··

33,8	3,2
34,2	4,8

Príklad 27

Metánsulfonát paroxetínu (2,47 g) sa rozpustil v acetonitrile (10 ml) a roztok sa doviedol do refluxnej teploty za silného miešania. Roztok sa postupne ochladil na 45 °C. Po 1 h sa číry roztok naočkoval zárodočnými kryštálmi metánsulfonátu paroxetínu získaného v príklade 26 a opracoval sa ultrazvukom. Počas opracovania ultrazvukom došlo k rýchlej kryštalizácii. Výsledný precipitát sa opäť zriedil acetonitrilom (100 ml) a po polhodine státia pri 45 °C sa metánsulfonát paroxetínu acetonitril solvát zozbieral filtráciou, premyl sa acetonitrilom a vysušil sa vo vákuovom exsikátore nad oxidom fosforečným.

Výťažok = 7,3 g Infračervené spektrum a rôntgenogram prášku boli obdobné ako v príklade 26. Obsah acetonitrilu (stanovený NMR) 7,9 % hmotn.

Malá vzorka sa vložila do vákuového exsikátora na 24 h.

NMR analýza výsledného produktu naznačila prítomnosť 6,4 % acetonitrilu.

DSC (otvorená miska): rýchlosť zohrievania 10,0 °C/min, metánsulfonát paroxetínu acetonitril solvát 2,036 mg.

Maximum vrcholu endotermy pri 77,8 °C Maximum vrcholu exotermy pri 85,0 °C Maximum vrcholu endotermy pri 92,8 °C Maximum vrcholu endotermy pri 148,5 °C DSC (otvorená miska): rýchlosť zohrievania 10,0 °C/min, acetonitrilový solvát metánsulfonátu paroxetínu 2,315 mg.

Maximum vrcholu endotermy pri 68,0 °C Maximum vrcholu exotermy pri 85,0 °C Maximum vrcholu endotermy pri 92,1 °C Maximum vrcholu endotermy pri 134,7 °C Maximum vrcholu endotermy pri 148,8 °C

• ··	··		····	··
• ·	•	•	•	• ·	··
• ···	•	•	•	• ·
·· ··	··		··	··	··

Príklad 28

Metánsulfonát paroxetínu (2,22 g) sa rozpustil v acetonitrile (25 ml) a roztok sa doviedol do refluxnej teploty za silného miešania. Roztok sa postupne ochladil na 45 °C a naočkoval sa zárodočnými kryštálmi metánsulfonátu paroxetínu získaného v príklade 26. Po 2 h sa roztok ochladil na 18 °C a po krátkom čase začal číry roztok kryštalizovať. Metánsulfonát paroxetínu acetonitril solvát sa zozbieral filtráciou v inertnej atmosfére, premyl sa acetonitrilom a vysušil sa vo vákuovom exsikátore nad oxidom fosforečným.

Výťažok = 2,6 g

Molový pomer paroxetínu voči kyseline metánsulfónovej = 1:1, Obsah acetonitrilu (stanovený NMR) 7,4 % hmotn.

Infračervené spektrum a rôntgenogram prášku boli obdobné ako v príklade 26.

Príklad 29

Banka s okrúklym dnom sa naplnila roztokom paroxetínovej bázy (10,37 g) v toluéne (24 ml). Toluén sa odstránil za zníženého tlaku, aby vznikol olejovitý zvyšok. Zvyšok sa zriedil acetonitrilom (150 ml) a roztok sa zohrial do refluxnej teploty. Pridali sa očkovacie kryštály acetonitrilového solvátu metánsulfonátu paroxetínu, potom sa po kvapkách pridávala kyselina metánsulfónová (2,1 ml). Teplota roztoku sa ochladila na 45 °C a zmes sa opracovala ultrazvukom počas 5 min. Došlo ku kryštalizácii a obsah banky sa ďalej zriedil acetonitrilom (100 ml). Acetonitrilový solvát metánsulfonátu paroxetínu sa zozbieral filtráciou pod argónovou atmosférou, premyl sa acetonitrilom a vysušil sa vo vákuovom exsikátore s obsahom oxidu fosforečného, aby vznikla biela tuhá kryštalická látka.

Výťažok = 11,3 g.

Molový pomer paroxetínu voči kyseline metánsulfónovej = 1:1 Obsah acetonitrilu (stanovený NMR) 10,2 % hmotn.

Malá vzorka sa vložila do vákuového exsikátora na 24 h.

NMR analýza výsledného produktu naznačila prítomnosť 8,0 % acetonitrilu.

• ··	··		····	··
• ·	•	•	•	• ·	99
• ···	•	•	•	• 9
·· ··	··		··	99	99

Príklad 30

Metánsulfonát paroxetínu (3,61 g) sa rozpustil v acetonitrile (10 ml) a roztok sa doviedol do refluxnej teploty za silného miešania. Roztok sa postupne ochladil na 0 °C. Po krátkom čase sa číry roztok naočkoval aárodočnými kryštálmi metánsulfonátu paroxetínu získaného v príklade 26. Rýchlo došlo ku tvorbe kryštalického precipitátu metánsulfonátu paroxetínu a tento sa zozbieral filtráciou v argónovej atmosfére, premyl sa acetonitrilom a vysušil sa vo vákuovom exsikátore nad oxidom fosforečným.

Molový pomer paroxetínu voči kyseline metánsulfónovej = 1:1 Obsah acetonitrilu (stanovený NMR) 19,4 % hmotn.

NMR analýza výsledného produktu naznačila prítomnosť 8,0 % acetonitrilu.

Príklad 31

Roztok nepurifikovanej voľnej bázy paroxetínu (162 g) v toluéne (1,0 I) sa naplnil do reaktora poháňaného dusíkom, miešal sa pri 20,5 °C a zmes farby svetlej slamy sa naočkovala kryštálmi metánsulfonátu paroxetínu. Jemným prúdom sa za miešania pridal roztok kyseliny metánsulfónovej (50,0 g) v propán-2-ole (250 ml) počas 5 min, čo spôsobilo reakčnú teplotu 32,9 °C. Zmes sa ochladila na 25 °C počas 1,5 h, kedy prevažná časť produktu kryštalizovala regulovaným spôsobom. Zmes sa ďalej ochladila na 21 °C a hustý biely kryštalický produkt sa odfiltroval a premyl sa propán-2-olom (250 + 100 ml) a vysušil sa, ako je uvedené nižšie.

Koláč navlhčený rozpúšťadlom (262 g) sa vložil do Pro-C-ep Mini-mikrovlnného procesora vybaveného kondenzátorom a nechal sa prepláchnuť dusíkom. Teplota komory sa nastavila na 25 °C, koláč sa miešal pri 25 otáčkach/mlnútu a mikrovlnné žiarenie sa použilo pri 100 W pri tlaku 10 kPa (100 mbarov). Teplota produktu sa zvýšila na 32 °C a rozpúšťadlo sa zozbieralo do nádrže ustálenou rýchlosťou. Po 30 min teplota produktu vzrástla na 35 °C a kondenzácia rozpúšťadla sa ukončila, čo naznačovalo, že vysušenie je úplné. Toto sa potvrdilo použitím plne vákuovaného systému, čo sa prejavilo tým, že nedošlo k žiadnemu zníženiu teploty produktu. Celkovo sa zozbieralo 72 g rozpúšťadla.

Analýza bieleho kryštalického produktu pomocou NMR ukázala, že hladina zvyškového propán-2-olu bola nižšia ako 0,1% hmotn. a rôntgenogram prášku bol

• ·· • · • ···	·· • · • ·	t··* • •	·· • · • ·	··
·· ··	··	··	··	··

rovnaký ako v príklade 3. Analýza HPLC ukázala, že produkt má vysoký stupeň čistoty (99,45 % PAR), s veľmi významným zlepšením v profile nečistôt v porovnaní s voľnou bázou použitou pri výrobe metásulfonátovej soli:

Profil nečistôt pomocou PAR (pomer plochy vrcholu):

HPLC vrchol	Voľná báza	Metánsulfonát paroxetínu
Vrcholí	0,03%	0,00%
Vrchol 2	0,07	0,00
Vrchol 3	0,05	0,00
Vrchol 4	0,02	0,01
Vrchol 5	0,01	0,01
Vrchol 6	0,18	0,17
Vrchol 7	0,10	0,09
Vrchol 8	0,11	0,12
Vrchol 9 paroxetín	93,48	99,45
Vrchol 10	0,07	0,04
Vrchol 11	0,01	0,00
Vrchol 12	0,04	0,01
Vrchol 13	0,04	0,04
Vrchol 14	0,06	0,00
Vrchol 15	0,12	0,00
Vrchol 16	0,03	0,01
Vrchol 17	0,01	0,00
Vrchol 18	0,11	0,011
Vrchol 19	0,03	0,02
Vrchol 20	0,02	0,00
Vrchol 21	0,01	0,00
Vrchol 22	5,32	0,01
Vrchol 23	0,02	0,00
Vrchol 24	0,02	0,00
Vrchol 25	0,01	0,00
Vrchol 26	0,01	0,00

• ·· • · • ···	·· • · • ·	···· • •	·· • · • ·	··
·· ··	··	··	··	··

Príklad 32

Metánsulfonát paroxetínu (4,72 g) sa pridal do vody (4 ml) za miešania a zmes sa nechala zohriať do refluxnej teploty. Vzniknutý roztok sa ochladil na 18 °C a po odparení časti rozpúšťadla pomaly kryštalizoval, aby vznikol takmer biely precipitát. Po 8 dňoch sa precipitát zozbieral filtráciou pod argónovou atmosférou a vysušil sa vo vákuovom exsikátore nad oxidom fosforečným, aby sa získal kryštalický metánsulfonát paroxetínu.

Výťažok = 1,9 g. Rôntgenogram prášku rovnaký ako v príklade 3.

Príklad 33

Metánsulfonát paroxetínu (2,59 g) sa pridal do zmesi acetonitrilu (24 ml) a vody (1 ml) za miešania a zmes sa nechala zohriať do refluxnej teploty. Pri chladení roztoku sa vytvoril biely precipitát, ktorý sa zozbieral filtráciou, premyl sa acetonitrilom a vysušil sa v exsikátore nad oxidom fosforečným, aby vznikol kryštalický metánsulfonát paroxetínu acetonistril solvát.

Výťažok = 1,5 g.

Molový pomer paroxetínu voči kyseline metánsulfónovej = 1:1

IR (zoslabená celková reflektancia):

Pásy pri 2549, 1622, 1514, 1487, 1471, 1417, 1377, 1336, 1270, 1207, 1180, 1160, 1142, 1098, 1077, 1040, 1027, 1011, 987, 921, 867, 844, 830, 792, 774, 718, 670, 613, 579 cm'¹.

Príklad 34

Metánsulfonát paroxetínu (2,89 g) sa za miešania pridal k acetonitrilu obsahujúcemu 1 % vody (25 ml) a zmes sa zohriala do refluxnej teploty. Vzniknutý rozotk sa ochladil na izbovú teplotu (18 °C), pričom precipitovala biela tuhá látka. Precipitát sa zozbieral filtráciou, premyl sa acetonitrilom a vysušil sa v exsikátore nad oxidom fosforečným, aby sa získal kryštalický acetonitrilový solvát metánsulfonátu paroxetínu.

Výťažok = 2,1 g.

Molový pomer paroxetínu voči kyseline metánsulfónovej = 1:1

• ·· • · • ···	·· • · • ·	···· • •	M • · • ·	··
• · ··	··	··	··	··

IR zoslabená celková reflektancia: Pásy pri 2548, 1623, 1513, 1487, 1471, 1418, 1377, 1336, 1270, 1207, 1180, 1159, 1142, 1098, 1040, 1027, 1011, 987, 921, 867, 845, 831, 791, 774, 718, 670, 613, cm’¹.

. Príklad 35

Báza paroxetínu (11,74 g), ktorá sa získala hydrolýzou fenylkarbamátového prekurzoru, sa miešala v etylacetáte (50 ml) a zmes sa opatrne zohriala, aby sa zabezpečilo úplné rozpustenie. Horúci roztok sa ochladil na 35 °C, potom sa po kvapkách pridala kyselina metánsulfónová (2,3 ml). Roztok sa ochladil, bol extrahovaný vodou (3 x 70 ml) a vodné extrakty sa spojili. Väčšina vody sa odstránila odparením za zníženého tlaku, potom sa pridal toluén a odparovanie sa zopakovalo, aby sa odstránila zvyšková voda ako azeotrop. Olejovitý zvyšok sa rozpustil v propán-2-ole (20 ml), zohrial sa do refluxnej teploty kvôli rozpusteniu, potom sa ochladil, aby vznikol biely precipitát. Tento precipitát sa zozbieral filtráciou, premyl sa propán-2-olom a vysušil sa vo vákuovom exsikátore nad oxidom fosforečným, aby vznikol kryštalický metánsulfonát paroxetínu.

Výťažok = 10,3 g.

Príklad 36

Banka s okrúhlym dnom sa naplnila roztokom paroxetínovej bázy (8,6 g) v toluéne (100 ml), získaným hydrolýzou fenylkarbamátového prekurzoru a po kvapkách sa pridala kyselina metánsulfónová (1,86 ml). Vzniknutý číry roztok sa vložil do oddeľovacieho lievika a extrahoval sa vodou (3 x 100 ml). Vodné extrakty sa spojili a odparili sa za zníženého tlaku, potom sa pridal toluén a odparovanie sa • zopakovalo, aby sa odstránila zvyšková voda ako azeotrop, aby vznikla krehká tuhá látka. Tuhá látka sa rozpustila v toluéne (60 ml) zohriatím na 70 °C a udržiavala sa na tejto teplote. Po 3 h sa vytvorený precipitát zozbieral filtráciou pod dusíkovou atmosférou, premyl sa toluénom a vysušil sa vo vákuovom exsikátore nad oxidom fosforečným, aby sa získal kryštalický metánsulfonát paroxetínu.

Výťažok = 7,1 g.

• ·· • · • ···	··	···· • •	·· • · • ·	··
• •	• •
·· ··	··		··	··	··

Príklad 37

Zmes /V-benzylového derivátu metánsulfonátu paroxetínu (3,0 g), 10% paládium na uhlíkovom katalyzátore (150 mg) a propán-2-ol (60 ml) sa miešala pod vodíkovou atmosférou (tlak 0,101 MPa (1 atm)) pri 60 °C 5,5 hodiny. Zmes sa za tepla prefiltrovala cez celit a filtračný koláč sa premyl propán-2-olom (30 ml). Objem filtrátu sa zredukoval na 20 ml odparovaním za zníženého tlaku a roztok sa miešal pri 21 °C pod dusíkovou atmosférou 1 h. Vznikol biely kryštalický produkt a zozbieral sa filtráciou, premyl sa studeným propán-2-olom (2x5 ml) a vysušil pri 40 °C vo vákuu počas 2 h, aby vznikol metánsulfonát paroxetínu (1,85 g (75 %).

Príklad 38

Kyselina metánsulfónová (2,5 ml) v propán-2-ole (30 ml) sa po kvapkách pridala do miešaného roztoku acetátu paroxetínu (13,6 g) v propán-2-ole (130 ml) pri 50 °C. Roztok sa ochladil na 40 °C, naočkoval sa kryštalickým metánsulfonátom paroxetínu, opracoval sa ultrazvukom a miešal sa 1 h , kým nekryštalizoval produkt. Vzniknutá tuhá látka sa zozbierala filtráciou, premyla sa propán-2-olom (50 ml) a vysušila nad oxidom fosforečným vo vákuovom exsikátore, aby vznikol kryštalický metánsulfonát paroxetínu ako biela kryštalická látka.

Výťažok = 15,1 g.

Príklad 39

Maleínan paroxetínu formy b (1,89 g) sa rozpustil v zohriatom propán-2-ole (50 ml) a pridal sa roztok kyseliny metánsulfónovej (0,29 ml) v propán-2-ole (10 ml). Roztok sa zohrial do refluxnej teploty, ochladil sa na 30 °C, naočkoval sa kryštalickým metánsulfonátom paroxetínu a opracoval sa ultrazvukom. Rýchlo došlo ku kryštalizácii. Hustá suspenzia sa zriedila propán-2-olom (20 ml) a precipitát sa zozbieral filtráciou, premyl sa propán-2-olom (30 ml) a vysušil sa nad oxidom fosforečným vo vákuovom exsikátore, aby vznikol kryštalický metánsulfonát paroxetínu.

Výťažok = 1,4 g.

• ··	··		····	··
• ·	•	•	•	• ·	• ·
• ···	•	•	•	Φ ·
·· ··	··		··	··	··

Príklad 40

Kyselina metánsulfónová (0,4 ml) v propán-2-ole (10 ml) sa po kvapkách pridala do miešaného roztoku maleinanu paroxetínu (2,95 g) v propán-2-ole (40 ml). Reakčná zmes sa doviedla do refluxnej teploty, ochladila sa na 30°C, naočkovala sa kryštalickým metánsulfonátom paroxetínu a opracovala sa ultrazvukom. Rýchlo došlo ku kryštalizácii. Kryštály metánsulfonátu paroxetínu sa zozbierali filtráciou, premyli sa propán-2-olom (40 ml) a vysušili sa nad oxidom fosforečným vo vákuovom exsikátore, aby vznikol kryštalický metánsulfonát paroxetínu. Výťažok = 2,1 g.

Príklad 41

L(+) vínan paroxetínu (18,5 g) sa pridal do propán-2-olu (150 ml) a vody (20 ml) a zmes sa uviedla do refluxnej teploty za miešania, aby sa zabezpečilo úplné rozpustenie. Roztok sa ochladil na 50°C a pridala sa kyselina metánsulfónová (2,8 ml) v propán-2-ole (10 ml). Pridal sa propán-2-ol (60 ml) a rozpúšťadlo (170 ml) sa odstránilo destiláciou. Číry žltý roztok sa naočkoval kryštalickým metánsulfonátom, opracoval sa ultrazvukom, ochladil sa na 0 - 5°C a vytvoril sa biely precipitát. Tuhá látka sa zozbierala filtráciou, premyla sa propán-2-olom (40 ml) a vysušila sa, aby vznikol kryštalický metánsulfonát paroxetínu.

Výťažok = 4,4 g.

Príklad 42

Kyselina metánsulfónová (0,6 ml) v propán-2-ole sa pridala po kvapkách k miešanému roztoku L(+) vínanu paroxetínu (4,99 g) vo vode (25 ml) pri 50°C. Po 1 h sa rozpúšťadlá odstránili za zníženého tlaku, aby vznikla krehká tuhá látka. Pridal sa propán-2-ol (25 ml) a zmes sa zohriala na refluxnú teplotu, naočkovala sa kryštalickým metánsulfonátom paroxetínu a ochladila sa na 0 až 5°C, aby vznikol biely precipitát. Precipitát sa zozbieral filtráciou, premyl sa propán-2-olom (30 ml) a vysušila sa, aby vznikol kryštalický metánsulfonát paroxetínu.

Výťažok = 1,9 g.

• ·· • · • ···	• · • · • ·	···· • •	·· · • · · · • · ·
• · · ·	• ·	• ·	·· ··

Príklad 43

Banka s okrúhlym dnom sa naplnila nepurifikovanou bázou paroxetínu (8,6 g) v toluéne (20 ml), ktorá bol vyrobená KOH hydrolýzou fenylkarbamátového derivátu a po kvapkách sa pridal roztok kyseliny metánsulfónovej (1,9 ml) v toluéne (10 ml).

• Vzniknutý číry roztok sa vložil do oddeľovacieho lievika a bol extrahovaný vodou (30 ml). Vodná fáza sa odseparovala, zvyškový toluén sa odstránil odparovaním za zníženého tlaku a zostávajúci číry roztok (25 ml) sa potom zriedil vodou (40 ml). Voda sa odstránila sušením zmrazovaním, aby vznikol amorfný metánsulfonát paroxetínu.

Výťažok = 9,1 g.

Infra-červená (zoslabená celková reflektancia)

Pásy pri: 1605,1510, 1503, 1488,1470, 1394,1335,1269,1219,1178,1158, 1098, 1034, 928, 831,799, 773, 653, 612, 593, 579, 567 cm’¹.

Príklad 44

Kyselina metánsulfónová (1,86 ml) v toluéne (15 ml) sa po kvapkách pridala do miešaného roztoku nepurifikovanej bázy paroxetínu (8,6 g) v toluéne (20 ml), ), ktorá bola vyrobená KOH hydrolýzou fenylkarbamátového derivátu. Číry roztok sa vložil do oddeľovacieho lievika a bol extrahovaný vodou (15 ml). Vodná vrstva sa odseparovala a voda sa odstránila odparovaním za zníženého tlaku. Pridal sa propán-2-ol (50 ml) a zvyšková voda sa odparila za zníženého tlaku ako azeotrop propán-2-olom. Zostávajúci roztok (40 ml) sa zohrial na 40°C a miešal sa, kým produkt nekryštalizoval. Vzniknutý metánsulfonát paroxetínu sa zozbieral filtráciou, premyl sa propán-2-olom (20 ml) a vysušil sa nad oxidom fosforečným vo vákuovom » exsikátore.

Výťažok = 9,1 g

Príklad 45

Kyselina metánsulfónová (2,1 ml) v propán-2-ole (10 ml) sa po kvapkách pridávala k miešanému roztoku paroxetínovej bázy (11,92 g) propán-2-ole (30 ml). Vzniknutý číry roztok sa zohrial na 50°C a pridal sa hexán (200 ml) obsahujúci očkovacie kryštály metánsulfonátu paroxetínu v malých objemoch. Roztok sa silno ·· ·· ···· ·· • · · · · · ··· · · · · ·

-37miešal približne pri 50°C 30 min, aby došlo ku kryštalizácii. Vzniknutá biela tuhá látka sa zozbierala filtráciou, premyla sa hexánom (50 ml) a vysušila sa vo vákuovom exsikátore nad oxidom fosforečným, aby vznikol kryštalický metánsulfonát paroxetínu.

Výťažok = 13,02 g.

Príklad 46

K miešanému roztoku paroxetínovej bázy (20,9 g) v propán-2-ole (70 ml) sa pridala kyselina metánsulfónová (3,7 ml) v propán-2-ole (10 ml). Roztok sa zohrial na 50°C a po častiach sa pridal hexán (200 ml) tiež pri 50°C. Roztok sa silno miešal, aby vznikol precipitát, ktorý sa ďalej miešal kvôli kryštalizácii. Precipitát sa zozbieral filtráciou, premyl sa hexánom (40 ml) a vysušil sa vo vákuovom exsikátore nad oxidom fosforečným, aby vznikol metánsulfonát paroxetínu ako biela kryštalická tuhá látka.

Výťažok = 23,1 g.

Príklad 47

Amberlit ’IRA'-93(OH) sa usadil vo vode a nalial sa do kolóny (10 cm x 4,5 cm). Elučné rozpúšťadlo sa postupne menilo z vody po metanol a kolóna sa znovu naplnila. Živica konvertovala na formu metánsulfonátu elúciou s kyselinou metánsulfónovou (2,2 ml) vmetanole (50 ml) a nadbytočná kyselina sa vymyla z kolóny metanolom (300 ml). Roztok hydrochloridu paroxetínu (6,9 g) v metanole sa naplnil do kolóny a eluoval spolu s metanolom (350 ml) dlhšie ako 1h. metanolový eluent sa odparil pri zníženom tlaku na olej. Pridal sa propán-2-ol (100 ml) a zmes sa zohriala na 60°C, naočkovala sa kryštalickým metánsulfonátom paroxetínu a ochladila sa na izbovú teplotu (18°C). Vzniknutý biely precipitát sa zozbieral filtráciou, premyl sa propán-2-olom (20 ml) a vysušil sa vo vákuovom exsikátore nad oxidom fosforečným, aby vznikol metánsulfonát paroxetínu ako biela kryštalická tuhá látka.

Výťažok = 6,6 g.

• ·· ·· ···· ·· ··· ·· ···· • ··· · · · · ·

-38Príklad 48

Amberlit IRA-93(OH) živica (zásaditá forma) sa usadila vo vode a naliala sa do kolóny (10 cm x 4,5 cm). Elučné rozpúšťadlo sa postupne menilo zvody po zmes voda/metanol (1:1) a kolóna sa znovu naplnila. Živica konverotvala na formu metánsulfonátu elúciou kyselinou metánsulfónovou (10 ml) v zmesi metanol/voda (1:1) (20 ml) a nadbytočná kyselina sa vymyla z kolóny zmesou metanol/voda (1:1) (350 ml). Roztok hydrochloridu paroxetínu (12,86 g) v zmesi metanol/voda (1:1) (50 ml) sa naplnil do kolóny a eluoval so zmesou metanol/voda (1:1) (350 ml) dlhšie ako 1h. Eluent sa odparil pri zníženom tlaku na krehkú tuhú látku. Pridal sa propán-

2- ol (120 ml) a zmes sa zohriala do refluxu a ochladila sa na 40 °C. Vzniknutý biely precipitát sa zozbieral filtráciou, premyl sa propán-2-olom (50 ml) a vysušil sa vo vákuovom exsikátore nad oxidom fosforečným, aby vznikol metánsulfonát paroxetínu ako biela kryštalická tuhá látka.

Výťažok = 14,8 g.

Príklad 49

Kyselina metánsulfónová (1,00 ml) sa pridala k roztoku terbutylesteru (3S,4R)~

3- (benzo[1,3]dioxol-5-yloxymetyl)-4-(4-fluór-fenyl)piperidín-1 -karboxylovej kyseliny (3,30 g) v propán-2-ole. Reakčná zmes sa miešala pri 22°C pod dusíkom 4 h, potom sa reakčná zmes skoncentrovala približne na 20 ml. Pridali sa zárodočné kryštály soli metánsulfonátu sodného (približne 20 mg) a roztok sa nechal kryštalizovať. Po státí 19 h pri 22 až 23°C sa ihličkovité kryštály zozbierali filtráciou, premyli sa propán-2-olom avysusšili sa vo vákuu. Druhý výťažok metánsulfonátu paroxetínu sa zozbieral z filtrátu po státí pri 23°C počas 6 h.

Príklad 50

Roztok ŕerc-butylesteru (3S,4R)-3-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxymetyl)-4-(4-fluórfenyl)piperidín-1-karboxylovej kyseliny (4,10 g) v dichlórmetáne sa opracoval roztokom kyseliny metánsulfónovej (0,97 g) v dioxáne (20 ml) pri 22 °C. Reakčná zmes sa miešala pri tejto teplote 48 h, potom sa pridala kyselina metánsulfónová (1 ml) a reakčná zmes sa zohrievala v refluxe 5 h. Zmes sa ochladila na izbovú teplotu (22°C) a nechala sa stáť 22 h, potom sa odparila na približne 10 ml za ·· ·· ···· ·· • · · · · · ··· · · · · · zníženého tlaku. Pridal sa propán-2-ol (60 ml) a roztok sa naočkoval metánsulfonátom paroxetínu (20 mg) a miešal sa pri izbovej teplote 1 h. Metánsulfonát paroxetínu sa izoloval filtráciou, premyl sa studeným propán-2-olom (5 ml) a vysušil sa vo vákuu. Výťažok 2,38 g.

Príklad 51

Vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (0,48 M, 25,0 ml) sa pridal k miešanému roztoku metánsulfonátu paroxetínu (5,0 g) vo vode (50 ml) pri 40°C počas 15 min. Vzniknutá hustá suspenzia sa miešala a ochladila sa na 20°C. Produkt sa zozbieral filtráciou, premyl sa vodou (20 ml) a vysušil sa pri 40°C vo vákuu nad oxidom fosforečným počas 2 h, aby vznikol kryštalický hydrochlorid paroxetínu ako hemihydrát, 3,9 g.

Infračervené spektrum, ktoré sa získalo, bolo rovnaké ako pre hemihydrát kryštalického hydrochloridu paroxetínu.

Príklad 52

Metánsulfonát paroxetínu sa po častiach pridával počas 15 min k zriedenému vodnému roztoku kyseliny chlorovodíkovej (0,172 M, 75 mf) pri 21 °C. Rýchlo sa vytvoril precipitát, ale zmes sa miešala počas 30 min, aby sa zabezpečila úplná kryštalizácia. Produkt sa zozbieral filtráciou, premyl sa vodou (20 ml) a vysušil sa pri 40°C vo vákuu nad oxidom fosforečným počas 2 h, aby vznikol kryštalický hydrochlorid paroxetínu ako hemihydrát, 4,0 g. Infračervené spektrum, ktoré sa získalo, bolo rovnaké ako pre hemihydrát kryštalického hydrochloridu paroxetínu.

Príklad 53

Roztok metánsulfonátu paroxetínu (5,0 g) vo vode (20 ml) sa pridal k zriedenej kyseline chlorovodíkovej (0,10 M, 125 ml) pri 40°C za miešania počas 10 min. Vzniknutá suspenzia sa miešala a ochladila sa na 20°C a produkt sa zozbieral filtráciou. Filtračný koláč sa premyl vodou (30 ml) a produkt sa vysušil pri 40°C vo vákuu nad oxidom fosforečným počas 2 h, aby vznikol kryštalický hydrochlorid paroxetínu ako hemihydrát, 3,1 g.

• ·· ·· ···· ··

BB B ·· BBBB • ··· BBB · ·

-40B B B BBBB BB B

BBB ·· BB BB BB BBB

Infračervené spektrum, ktoré sa získalo, bolo rovnaké ako pre hemihydrát kryštalického hydrochloridu paroxetínu.

Príklad 54

Zložky	20 mg tableta	30 mg tableta
Metánsulfonát	20,00 mg	30,00 mg
Paroxetínu	(prepočítaná ako voľná	(prepočítaná ako voľná
	báza)	báza)
Fosforečnan vápenatý	83,34 mg	125,0 mg
(DCP)
Mikrokryštalická celulóza	50,67 mg	76,0 mg
Sodná soľ glykolátu škrobu	8,34 mg	12,5 mg
Stearan hoŕečnatý	1,67 mg	2,5 mg

Komerčný pôvod zložiek

Fosforečnan vápenatý - Emcompress alebo Ditab*

Mikrokryštalická celulóza - Avicel PH 102*

Sodný glykolát škrobu - Explotab.* * obchodné názvy

Postup

1. Preosiať DCP cez sito a navážiť do planetového mixéra.

2. Pridať soľ paroxetínu 30 mesh do nádoby.

3. Pridať Avicel 20 mesh a Explotab a miešať všetky prášky 10 min.

4. Pridať stearan hoŕečnatý a miešať 5 min.

Pri tabletovaní päťuholníkových tabliet použiť nasledovné razidlá:

30 mg tableta 20 mg tableta

9,5 mm s kruhovým obvodom 8,25 mm s kruhovým obvodom

-41 • ·· • · · • ··· • · • · • · · · · ·· ···· ·· • · · · · · • · · · · ·· ·· ·· ···

Tablety možno uspokojivo vyrobiť na jednoduchom razidle alebo na rotačnom lise.

Príklad 55

Zložky	10 mg tableta	20 mg tableta	30 mg tableta
Metánsulfonát	10 mg	20 mg	30 mg
paroxetínu	(prepočítaná ako	(prepočítaná ako	(prepočítaná
(1:1 alebo 2:1)	voľná báza)	voľná báza)	ako voľná báza)
Sodná soľ glykolátu škrobu	2,98	5,95	8,93
Granulárny fosforečnan
vápenatý	158,88 mg	317,75 mg	476,63 mg
(DITAB) alebo Dicafos
Stearan horečnatý	1,75 mg	3,50 mg	5,25 mg

Postup

1. Metánsulfonát paroxetínu, sodná soľ glykolátu škrobu a dihydrát fosforečnanu vápenetého sa preosejú a vzájomne zmiešajú vo vhodnom miešači. (Planetový, „cuble“ alebo výsokovýkonný s nožmi)

2. Pridá sa stearan horečnatý a zmes sa komprimuje do tablety za použitia jednoduchého razidla alebo pomocou rotačnej tabletovačky.

Claims (27)

1. Metánsulfonát paroxetínu v kryštalickej forme, ktorý má okrem iného nasledovné charakteristické IR vrcholy: 1603, 1513, 1194, 1045, 946, 830, 776, 601, 554 a 539 ± 4 cm'¹; a/alebo nasledovné XRD vrcholy: 8,3, 10,5, 15,6, 16,3,

17,7, 18,2, 19,8, 20,4, 21,5, 22,0, 22,4, 23,8, 24,4, 25,0, 25,3, 25,8, 26,6, 30,0, 30,2 a 31,6 ± 0,2 stupne 20.

2. Spôsob výroby metánsulfonátu paroxetínu podľa nároku 1,vyznačuj ijci sa t ý m, že zahŕňa kryštalizáciu alebo rekryštalizáciu zlúčeniny z roztoku metánsulfonátu paroxetínu v rozpúšťadle.

3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlo zahŕňa toluén, alkohol, ester, ketón, halogenovaný uhľovodík, nitril alebo éter, voliteľne s prímesou vody, éteru alebo nižšieho alkoholu alebo ich zmesí.

4. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 1 až 200 mg metánsulfonátu paroxetínu podľa nároku 1 v jednotkovej dávke, prepočítaných na voľnú bázu a farmaceutický prijateľný nosič.

5. Farmaceutický prípravok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 10 až 50 mg metánsulfonátu paroxetínu podľa nároku 1 v jednotkovej dávke, prepočítaných na voľnú bázu.

6. Farmaceutický prípravok podľa nároku 4 alebo 5, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje 10, 12,5 15, 20, 25, 30 alebo 40 mg metánsulfonátu paroxetínu podľa nároku 1 v jednotkovej dávke, prepočítaných na voľnú bázu.

7. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 4 až 6, vyznačujúci sa tým, že nosič obsahuje dezintegračné činidlo.

• ·· ·· ···· ·· ··· ·· · · · · • ··· · · · · ·

8. Farmaceutický prípravok podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že dezintegračným činidlom je sodná soľ glykolátu škrobu.

9. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 4 až 8, vyzná- • čujúci sa tým, že nosič obsahuje fosforečnan vápenatý.

‘

10. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 4 až 9, v y z n ačujúci sa tým, že nosič obsahuje stearan horečnatý.

11. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 4 až 10, vy značujúci sa tým, že je upravený na perorálne podávanie.

12. Farmaceutický prípravok podľa nároku 11,vyznačujúci sa t ý m, že je vo forme tabliet alebo kapsúl.

13. Použitie metánsulfonátu paroxetínu podľa nároku 1 na výrobu lieku na použitie na liečenie a/alebo prevenciu ktorejkoľvek alebo viacerých porúch.

14. Použitie metánsulfonátu paroxetínu podľa nároku 1 ako medziproduktu pri výrobe hydrochloridu.

15. Farmaceutický prípravok na perorálne podávanie, vyznačujúci sa _a t ý m, že obsahuje 10 mg metánsulfonátu paroxetínu v kryštalickej forme, prepočítaného na voľnú bázu a tento má medzi iným nasledovné charakteristické IR • vrcholy: 1603, 1513, 1194, 1045, 946, 830, 776, 601, 554 a 539 ± 4 cm’¹; a/alebo nasledovné XRD vrcholy: 8,3, 10,5, 15,6, 16,3, 17,7, 18,2, 19,8, 20,4, 21,5, 22,0,

22,4, 23,8, 24,4, 25,0, 25,3, 25,8, 26,6, 30,0, 30,2 a 31,6 ± 0,2 stupne 2Θ a farmaceutický prijateľný nosič obsahujúci sodnú soľ glykolátu škrobu.

16. Farmaceutický prípravok podľa nároku 15, vyznačujúci sa t ý m, že nosič obsahuje sodnú soľ glykolátu škrobu, fosforečnan vápenatý a stearan horečnatý.

• BB • · • BBB • · • · • B BBBB B B BB B e · ·· BBB • ·· B· ·· BB BB

17. Farmaceutický prípravok podľa nároku 16 vo forme tablety, vyznačujúci sa t ý m, že nosič obsahuje 2,98 mg sodnej soli glykolátu škrobu, 158,88 mg fosforečnanu vápenatého a 1,75 mg stearanu horečnatého v jednotkovej dávke.

«

18. Farmaceutický prípravok na perorálne podávanie, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje 20 mg metánsulfonátu paroxetínu v kryštalickej forme, * prepočítaného na voľnú bázu a tento má medzi iným nasledovné charakteristické IR vrcholy: 1603, 1513, 1194, 1045, 946, 830, 776, 601, 554 a 539 ± 4 cm’¹; a/alebo nasledovné XRD vrcholy: 8,3, 10,5, 15,6, 16,3, 17,7, 18,2, 19,8, 20,4, 21,5, 22,0,

22,4, 23,8, 24,4, 25,0, 25,3, 25,8, 26,6, 30,0, 30,2 a 31,6 ± 0,2 stupne 2Θ a farmaceutický prijateľný nosič obsahujúci sodnú soľ glykolátu škrobu.

19. Farmaceutický prípravok podľa nároku 18, vyznačujúci sa t ý m, že nosič obsahuje sodnú soľ glykolátu škrobu, fosforečnan vápenatý a stearan horečnatý.

20. Farmaceutický prípravok podľa nároku 19 vo forme tablety, vyznačujúci sa t ý m, že nosič obsahuje 5,95 mg sodnej soli glykolátu škrobu, 317,75 mg fosforečnanu vápenatého a 3,50 mg stearanu horečnatého v jednotkovej dávke.

21. Farmaceutický prípravok podľa nároku 19 vo forme tablety, vyznačujúci sa t ý m, že nosič obsahuje 8,34 mg sodnej soli glykolátu škrobu, 83,34 _a mg fosforečnanu vápenatého, 50,67 mg mikrokryštalickej celulózy a 1,67 mg stearanu horečnatého v jednotkovej dávke.

22. Farmaceutický prípravok na perorálne podávanie, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje 30 mg metánsulfonátu paroxetínu v kryštalickej forme, prepočítaného na voľnú bázu a tento má medzi iným nasledovné charakteristické IR vrcholy: 1603, 1513, 1194, 1045, 946, 830, 776, 601, 554 a 539 ± 4 cm'¹; a/alebo nasledovné XRD vrcholy: 8,3, 10,5, 15,6, 16,3, 17,7, 18,2, 19,8, 20,4, 21,5, 22,0,

22,4, 23,8, 24,4, 25,0, 25,3, 25,8, 26,6, 30,0, 30,2 a 31,6 ± 0,2 stupne 20 a farmaceutický prijateľný nosič obsahujúci sodný glykolát škrobu.

• ·· • · • ··· ·· • · • · ···· • • ·· • · • · ·· • · · · ·· ·· ·· ··

23. Farmaceutický prípravok podľa nároku 22, vyznačujúci sa t ý m, že nosič obsahuje sodnú soľ glykolátu škrobu, fosforečnan vápenatý a stearan horečnatý.

λ

24. Farmaceutický prípravok podľa nároku 23 vo forme tablety, vyznačujúci sa t ý m, že nosič obsahuje 8,93 mg sodnej soli glykolátu škrobu, 476,63 ¹ mg fosforečnanu vápenatého a 5,25 mg stearanu hoŕečnatého v jednotkovej dávke.

25. Farmaceutický prípravok podľa nároku 23 vo forme tablety, vyznačujúci sa t ý m, že nosič obsahuje 12,5 mg sodnej soli glykolátu škrobu, 125,0 mg fosforečnanu vápenatého, 76,0 mg mikrokryštalickej celulózy a 2,5 mg stearanu hoŕečnatého v jednotkovej dávke.

26. Farmaceutický prípravok na perorálne podávanie, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje 40 mg metánsulfonátu paroxetínu v kryštalickej forme, prepočítaného na voľnú bázu a tento má medzi iným nasledovné charakteristické IR vrcholy: 1603, 1513, 1194, 1045, 946, 830, 776, 601, 554 a 539 ± 4 cm’¹; a/alebo nasledovné XRD vrcholy: 8,3, 10,5, 15,6, 16,3, 17,7, 18,2, 19,8, 20,4, 21,5, 22,0,

22,4, 23,8, 24,4, 25,0, 25,3, 25,8, 26,6, 30,0, 30,2 a 31,6 ± 0,2 stupne 20 a farmaceutický prijateľný nosič obsahujúci sodnú soľ glykolátu škrobu.

27. Farmaceutický prípravok podľa nároku 26, vyznačujúci sa , t ý m, že nosič obsahuje sodnú soľ glykolátu škrobu, fosforečnan vápenatý a stearan horečnatý.