SK158692A3

SK158692A3 - 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridines, method of their preparation and their use in medicines

Info

Publication number: SK158692A3
Application number: SK1586-92A
Authority: SK
Inventors: Jurgen Stoltefuss; Siegfried Goldmann; Alexander Straub; Horst Boshagen; Martin Bechem; Rainer Prof Gross; Siegbert Hebisch; Joachim Hutter; Howard-Paul Rounding
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1991-05-30
Filing date: 1992-05-26
Publication date: 1995-03-08
Also published as: IL102032A0; DE4117750A1; DK0515940T3; FI922428L; NO970573D0; DE59206772D1; HUT61538A; IE921771A1; EP0515940A1; IL116384A0; NZ264151A; AU656374B2; NO921906D0; CZ158692A3; ATE140455T1; JPH05186459A; AU1604592A; HU9201799D0; RU2081872C1; IL102032A

Description

2-Ämino-5-kyano-1,4-dihydropyridiny, zpusob jejich výroby a jejich použití v léčivech j’

Oblasť techniky

Vynález se tyká nových 2-amino-5-kyano-4-chinolin-1,4-dihydropyridinu, zpusobu jejich výroby a jejich použití v léčivech, obzvlášte v prostŕedcích pro aplikaci pri onemocnéních srdečního krevního obehu.

D os av adní _s tav techniky i

i

I

Je již známe, že nekteré 2-amino-3,4-dihydropyridiny a 6-amino-3,4-dihydropyridiny mají vedie antiarytmického účinku také účinek potlačující absorpci lipidu (viz EP 73 997) .

Dále jsou popsány 2-amino-1,4-dihydropyridiny částcčné také s vasodilatačním a antihypertensivním účinkem (viz napríklad DE 2 242 786) .

Pri znalosti techto vlastností dihydropyridinú nebylo možno predpokladať, , že sloučeniny podie predloženého vynálezu vykazují kontrakční silu zcsilující, na srdečním svalu positivní inotropní účinek s prakticky neutrálním chovaním vuči cévám.

Nekteré sloučeniny dále uvedeného obecného vzorI !

ι i' ce I podie predloženého vynálezu spadají pod obe-uý nárok v EP 71 819 , bez toho však, že by zde byl uvcden konkrétni zástupce.

Pod_stata vynálezu

Pŕedmétem predloženého vynálezu tedy jsou nové 2-amino-5-kyano-4-chinolin- 1 , 4-dihydropyridiny obecného vzorce I

R (1), ve kterém značí arylovou skupinu še 6 až 10 uhlíkovými atómy, , která je poprípade až trikrát stejnč nebo ruzné substituovaná halogenem, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethylthioskupinou nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 8 uhlíkovými atómy, pŕičemž tato alkylová skupina múze byt sama substituovaná arylovou skupinou sc 6 až 10 uhlíkovými atómy, nebo prímou nebo rozvetvenou alkoxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou vždy s až 0 uhlíkovými atómy, karboxylovou skupinou, aminosrkupinou nebo skupinou vzorce

-NR⁴R^J , pŕičemž λ s . . , „ , ,

R a R jsou stejne nebo ruzne a značí vodíkový atóm, prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atómy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, nebo thienylovou skupinu

R' vodíkový atóm, nebo cykloalkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atómy, nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinu, alkcnylovou skupinu, alkandienylovou skupinu nebo alkinylovou skupinu se vždy až 10 uhlíkovými atómy, kterc jsou poprípade jednou nebo dvakrát substituovaný stejne nebo ruzne atomem halogénu, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo prímou nebo rozvetvenou alkylthioskupinou, alkoxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, acylovou skupinou nebo acyloxyskupinou se vždy až 8 uhlíkovými atómy, nebo cvkloalkylocou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atómy, fenoxyskupinou nebo fenylovou skupinou, pŕičemž poslední mohou byt až dvakrát stejne nebo rôzne substituovány prímou nebo rozvetvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až uhlíkovými atómy, nebo skupinou -NR^R^ , pŕičemž

R⁴ a R^ mají výše uvedený význam, a „, „

R vodíkový atóm nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atómy, i

i jakož i jejich fyziologicky neškodné soli.

i i

J

Fyziologicky neškodné soli jsou soli sloučcnin « podie predloženého vynálezu s anorganickými nebo organickými kyselinami. Výhodné jsou soli s anorganickými kyselinami, jako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná nebo kyselina sírová, nebo soli s organickými karboxylovými kyselinami nebo

I sulŕonovými kyselinami, jako je napríklad kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina benzoová nebo kyselina mthansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina fenylsulfonová, kyselina toluénsulfonová nebo kyselina naftalensulfonová.

Sloučeniny podie predloženého vynálezu existují ve stereoisomerních formách, které se vyskytuj! bud jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) . Predložený vynález se týká jak antipodu, tak také raccmátových forem a diastereomerních smesí. Formy racemátu, stejne tak jako diastereomery se dají známými zpusoby rozdelit na ! stereoisomerno jednotné součásti (viz E. L. Eliel, Stcrei ochemistry of Carbon Compounds, McGravz Hill, 1 962 ) .

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém značí fenylovou skupinu, která je poprípade až trikrát stejnč nebo rúzne substituovaná atomem halogénu, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atómy, benzylovou skupinou nebo skupinou vzorce

5 „ . „ „

-NR R , pncemz 4 5

R a R mohou byt stejné nebo rúzné a značí vodíkový atóm, prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atómy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, nebo thienylovou skupinu,

R vodíkový atóm, nebo cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 10 uhlíkovými atómy, které jsou poprípade substituované atomem halogénu, hvdroxyskupinou, karboxyskupinou, kyanoskupinou nebo prímou nebo rozvetvenou alkylthioskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, alkoxvskupinou, acylovou skupinou nebo acyloxyskupinou se vždy až 6 uhlíkovými atómy, cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, fenoxyskupinou nebo fenylovou skupinou, pŕičemž obe poslední mohou být substituovaný atomem halogénu, methylovou skupinou, methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou,

5 nebo skupinou -NR R , pncemz

5

R a R mají vyše uvedený význam, a jejich fyziologicky neškodné soli.

Obzvlášté výhodné jsou sloučcniny obecného vzorce I , ve kterém značí

R^ fenylovou skupinu, která je poprípade až dvakrát substituovaná stejné nebo rúzné atomem fluóru, atomcm chlóru, nitroskupinou, trifluormethvlovou skupinou nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomv nebo skupinou vzorce

5 „ . „ „

-NR R , pncemz

5

R a R jsou stejné'. nebo rúzné a značí vodíkový atóm, prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atómy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, nebo thienylovou skupinu,

R vodíkový atóm,nebo cyklopentvlovou skupinu, nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atómy, která je poprípade substituovaná atomem fluóru, atomem chlóru, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, kyanoskupinou nebo prímou nebo rozvetvenou nlkoxykarbonylovou skupinou, alkoxyskupinou nebo acyloxyskupinou se vždy až 4 uhlíkovými atómy, fenylovou skupinou, f enoxyskupinou, cyklopro.pyí·;.'·,7/.

lovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou nebo skupinou vzorce

5 *<. w v

-NR R , pncenrz a _mají vyše uvedený význam, a _v

R vodíkový atóm nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atómy, a jejich fyziologicky neškodné soli.

Pŕedmétem predloženého vynálezu je dále zpúsob výroby sloučenin obecného vzorce I , jehož podstata spo číva v tom, že se (A) buá nechá reagovať aldehyd obecného vzorce II

R (II), ve kterém má R¹ vyše uvedený význam, pŕímo se sloučcninou obecného vzorce III

NC.

NH₂ (III), vc kterém má R výse uvedený význam a sloučeninou tautomerního vzorce IV nebo IVa .CO₂R² ,CO₂R²

H,N'

NH (IV)

H,N‘ 'NH, (IVa) vc kteých má R výse uvedený význam, v inertním rozpoustedle a pri teplote v rozmczí 10 až 150 °C , , nebo se (B) nechá reagovať ylidenová sloučenina obecného vzorce V

(V),

3 ve kterém máji R a R výse uvedený význam, ;e sloučeninou obecného vzorce

VI , poprípade Via ,co₂r^z (VI)

X ^NH .co₂r'

X' 'NH₂ (Via) , vc ktorých má R~ vyše uvedený význam a značí aminoskuoinu nebo skupinu OR 6

R” značí alkylovou skupinu s vými atómy, pneemz až 4 uhlíkopopŕípade za prítomnosti inertního organického rozpoustčdla pri teplote v rozmezí 10 až 150 °C , pŕičemž v prípade, že X značí skupinu OR^ , pridávají se amónne soli, jako je napríklad octan amónny.

V prípade čistých enantiomeru se bučí vznikla smes diastereomeru daných sloučenin obecného vzorce I , 2 ve kterém značí R definovaný chirální zbytek, nejprve rozdelí , potom se pŕevedou na odpovídající karboxylové 2 kyseliny (R = H) a v poslednrm kroku se esterifrkujr, nebo se odpovídající diastercomery pŕímo reesterifikují s- odpovídajícími alkoholy, obzvlášte vc forme alkoholátu.

Zpúsob podie predloženého vynálezu je možno objasnit napríklad pomoci následujícího schéma :

Η

Jako rozpouštedla jsou zde vhodná všechna incrt ní organická rozpouštedla, která se za reakčních podmínek nemení. K takovýmto patrí výhodne alkoholy, jako je napríklad methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropy.lalkohol, ethery, jako je napríklad diethylether, dioxan, tetrahydrofurán, glykoldimethylethcr nebo diethylenglykoldimethylether, dioxan, amidy, jako je napríklad triamid kyseliny hexamethylfosforečné nebo dimethylformamid, kyselina octová, alkylacetáty nebo halogcnované uhlovodíky, jako je napríklad mcthylenc'nlorid nebo tetrachlormethan, nebo uhlovodíky, jako je napríklad benzen nebo toluén. Rovnež tak je možné použít smčsi uvedených rozpoustodel. Výhodné jsou v závislosti na té které variante zpúsobu (A) nebo (B) methylalkohol, isopropylalkohol, ethylalkohol, n-propylalkohol, acetonitril nebo tetrahydrofurán.

Reakční teploty se mohou menit v širokém rozmezí. všeobecne se pracuje v rozmezí 10 až 150 °C , . výhodne v rozmezí. 20 až 100 °C , obzvláštč pri teplote varu použitého rozpouštedla.

Reakce se mohou provádet za normálního tlaku, muže se ale také pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku (napríklad 0,05 až 0,3 MPa). Všeobecné se pracuje za normálního tlaku.

Vhodné jako chirální esterové zbytky jsou všech ny esterv enantiomerne čistých alkoholu, jako je napŕíkrah 2-butano.l, 1 -f enylethylalkohol, kyselina mléčná, ester kyseliny mléčné, kyselina mandlová, ester kyseliny mandlové, 2-aminoalkoholy, deriváty cukru, deriváty hy~ droxyaminokyselin a mnoho dalších enantiomerne čistých alkoholu.

Rozdeľovaní diastereomerú se provádí všeobecne bucl frakcionovanou krystalisací, sloupcovou chromatograŕii nebonebo rozdélováním podie Craiga. Který je optimálni zpúsob, se musí určovat prípad od prípadu, mnohdy ale bývá účelné využít kombinace jednotlivých postupuu. Obzvlášte vhodné je delení krystalisací nebo podie Craiga, poprípade kombinací obou postupu.

Sloučeniny obecného vzorce II jsou částečné známé a mohou se vyrobit pomoci bežných metód tak, že se napríklad oxidují odpovídající alkylchinoliny nebo hydroxyalkyIchinoliny, nebo se redukují odpovídající karboxychinoliny (víz také DOS 4 011 105) .

Alternatívne semúže také nechať reagovať 4-amino-3-hydroxyftalid, který se získá bežnou hydrogenací z literatúry známého 4-nitro-3-hydroxyftalidu (víz

T. Watanabe a kol., Chem. Pharm. Duli. 20 /10/, 2123 - 2127 /1970/) za prítomnosti katalysátoru, výhodné za použití systému palladium/síran barnatý, se sloučeninami obecného vzorce R^-CI^-CHO , které jsou částečné známé (víz napríklad Beilstein 7, 292), na sloučeniny obecného vzorce II preš odpovídající karboxylové kyseliny.

Sloučeniny obecných vzorcu III , IV a IVa jsou o sobe známé, nebo se mohou vyrobiť pomoci metód známych z literatúry (viz J. Heterocycl. Chem. 26, 1575 /1909/ , Liebigs Ληη. Chem. 1977, 1095 - 1908) .

I

Ylidenové sloučeniny obecného vzorce V jsou nové a mohou se vyrobit tak, že se sloučcnina obecného vzorce VII 1
_R3>	1 II (VII),

ve kterém má R^J vyše uvedený význam, pŕevede reakcí s hydroxidem nebo alkoholátcm alkalického kovu na alkalickou súl sloučeniny obecného vzorce VIII

R - CO - CH₂ - CN (VIII), i , 3 z I ve kterém má R vyše uvedený význam, a tato se búd in situ nebo po isolaci nechá zreagovať s aldehydem obecného vzorce II v jednom z výšc uvedených j inertních rozpouštédel, výhodné v alkoholoch, ethylesteru j kyseliny octové, methylenchloridu, acctonitrilu, chloroj formu nebo v ethcrech, za prídavku kyseliny, výhodné kv¹ | seliny octové a popŕípadé za prítomnosti katalvsátoru, i napríklad piperidin-acetátu, pri teplote v rozmczí 0°c až 150 °C , výhodné v rozmezí 20 °C až 110 °C .

t

I

Sloučeniny obecného vzorce VII jsou rovne;:

j z vétší části známe nebo se mohou pomoci bežných metód i

i

- 14 vyrobit (viz Helv. Chim. Acta, Vol. XLVU, Fasciculens II /1963/, č. 56 - 57, str. 543 - 551) .

Sloučeniny obecného vzorce VIII jsou rovnež známe nebo se mohou vyrobit pomoci metód, popsaných v literatúre.

Sloučeniny podie predloženého vynálezu vykazují nepŕedpokládatelné, cenné farmakologické spektrum účinnosti. Ovlivňují kontrakční silu srdce a tonus hladkého svalstva. Predevším vykazují positivní ionotropní účinek. Mohou se tedy aplikovať v léčivech pro ovlivnční patologicky zmeneného krevního tlaku jako koronárni terapeutika a pro ovlivnení srdeční insufficiencc. Krome toho se mohou použít pro aplikaci pri poruchách srdečního rytmu, pro snížení hladiny cukru v krvi, pro opadnutí otokú slizníc a pro ovlivnení hospodárení se solem.i. a s kapalinami .

Účinky na srdce a cévy byly zjistovány na isolovaných perfundovanýcz srdcích morčat. K tomu se použivají srdce morčat o hmotnosti 250 až 350 g. Zvíŕata se usmrtí ranou do hlavy, otevre se thorax a do vypreparované aorty se zabuduje kovová kanyla. Srdce se s pliec mi oddelí z thoraxu a pŕes aortovou kanylu sc za prúbežné perfuse pripojí na perfusní aparatúru. Plíce se oddelí na plicních úponech. Jako perfusní médium slouží Krebs-Henseleitúv roztok (1) (118,5 mmol/1 NaCl , 4,75 minol/1 KCl , 1,19 mmol/1 KI^PO^ , 1,19 mmol/1 MgSO , , mmol/1 NalICO^ , 0,13 mmol/1 Na^EDTA) , jehož obsah

Jako substrát poskytující cnerglukosy. Pred perfusí se rozRoztok se nasýti carbogencm'

CaC^ činí 1,2 mmol/1 . gii se pridává 10 mmol/1 tok filtrací zbaví částic.

(95 ΐ , 5 % CO,,) pro dosažení hodnoty pH 7,4 .

Srdce se prfundují konstantním tokem (10 ml/min) pri teplote 32 °C pomoci rotační hadicové pumpy.

Pro meŕení srdeční funkce se kapalinou naplnený gumový balón, spojený pŕes sloupec kapaliny s tlakovým snímačem, napojí preš levou pŕedsíň do levého ventikulárního obehu a isovolumetrické kontrakcc se registrují na rychlozapisovači (Opie, L., J. Physiol. 180 /1955/, 529-541) . Perfusní tlak se registruje pomoci tlakového snímače, který je pred srdcem ve spojení s prfusním systémem. Za téchto podmínek ukazuje pokles perfusního tlaku koronárni dilataci, vzestup, poprípade pokles kontrakční amplitúdy levého ventrikulárního obehu pokles, poprípade vzestup srdeční kontraktility. Sloučeniny podie predloženého vynálezu se ve vhodných zŕedéních perfundují do perfusního systému krátce pred isolovaným srdcem.

Efekty látek na kontrakční. amplitúdu isolované pŕedsíné morčat pri koncentraci účinné látky 10 : 4 g./l jsou uvedený v následující tabulce.


pr. c.	kontrakční sila (¾ kontroly)

6	+ 14
7	+ 103
1 3	+ 21

4

-i- 4 3

Nové účinné látky se mohou známym zpúsobcm prevést na bežné prípravky, jako jsou napríklad tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosóly, sirupy, emulse, suspen·· se a roztoky, za použití inertních, netoxických, farmaceutický vhodných nosných látek a rozpouštedel. Pri tom má byt terapeuticky účinná sloučenina vždy prítomna v koncentraci asi 0,5 až 90 % hmotnosťních, vztaženo na celkovou·smes, to znamená v množství, které je dostatočné k tomu, aby se dosáhlo daného prostoru dávkovaní.

Prípravky se napríklad vyrobí rozŕedčním účinné látky rozpoustedly a/nebo nosnými látkami, poprípade za použití emulgátorú a/nebo dispergačních činidel, pŕičcmž napríklad v prípade využití vody jako zŕedovacího prostŕedku se mohou jako pomocná rozpouštčdla použít organická rozpouštčdla.

Aplikace probíhá bežnými zpúsobv, výhodne orálne nebo parenterálne, obzvláštš perlinguálnč nebo intravenosné.

Všeobecne se ukázalo jako výhodné používať pri intravenosní aplikaci množství v rozmezí asi 0,001 až 1 mg/kg, obzvláštô v rozmezí 0,01 až 0,5 mg/kg telesné hmotnosti, k dosažení účinných výsledku. Pri orálni aplikaci činí. dávkování 0,01 až 20 mg/kg , obzvláštč 0,1 až 10 mg/kg telesné hmotnosti.

Pŕesto múze byt poprípade žádoucí uvedená dávkovaná množství. zmeniť, a síce v závislosti na telesné hmotnosti, poprípade na druhu zpúsobu aplikace, na individuálni snášenlivosti medikamentu, typu jeho formulace a na dobe, poprípade časovém intervalu, pri nčinž podávaní probíhá. Tak muže byt v nékterých prípadoch dostatočné vycházet z menších množstva., než jsou uvedená minimálni množství, zatímco v jiných pŕípadech se musí uvedená horní hranice prekročiť. V prípade aplikace včtších množství je možno doporučit toto množství rozdeliť na včtší počet jednotlivých dávek bčhem dne.

Príklady provedení vynálezu

Výchozí sloučenina

Príklad I

Nitril kyseliny 1 -(3-fenylchinol-5-yliden)-3-oxo-máselné

15,45 g (56,3 mmol) 3-fenyl-chinolin-5-aldehydu se varí ve 420 ml dichlormethanu se 6,97 g (66,4 mmol) sodné soli nitrilu kyseliny 3-oxo-máselné (získané rozpustením 5-methylisooxazolu v ekvivalentním množství roztoku mcthylátu sodného a zahuštčním roztoku),

4,34 ml kyseliny octové a 0,66 ml piperidinu po dobu hodín na odlučovači vody. Potom se reakční smes ochla dí, dvakrát se promyje vodou, vysrážený vedlejsí produkt se odfiltruje a roztok se zahustí. Požadovaný produkt krystalisuje pri promíchání s ethylalkoholem. Získa se takto .12,7 g žlutých kryštálu o teplote tání 142 až 144 °C .

Príklady výroby

Príklad 1 (zpúsob B) (S)-(1-methoxykarbonyl)-ethylester kyseliny 2-amino-l,4-

	-dihydropyridin-5-kyano-6-methy1-4-(3-fenylchinolin -y1)-3-karboxylové
	i	rY
*		Y	x
-	NC_X			ch₃ _xcoo COOCH,
	H₃C	H H N I	''NH,
		H

Metoda A

2,5 g (8,4 mrnol) nitrilu kyseliny 1-(3-fenyl chinol-5-yliden)-3-oxo-máselné se varí pŕes noc v 1 5 ml isopropylalkoholu se 2,2 g (10,1 mrnol) (S)-(1-methoxy- 19 kar bony 1) -ethylesteru kyseliny 3~imino-3-etho:<y-octovč a 1,43 g (18,44 mmol) octanu amonného. Reakční smes se potom zahustí, vyjme se do ethylesteru kyseliny octové, dvakrát se promyje vodou, vysuší a zahustí.. 'Získaná smes diastercomeru se delí na sloupci silikagelu za použití smesi methvlenchloridu a ethylesteru kyseliny octové 10 : 1 až 2:1, čisté frakce se spojí, a zahustí. Získa se takto 1,25 g diastercomeru Λ (hodnotil Rf - 0,27; DC-Älurolle, Merck, Kiesegel 60, F 254) a 778 mg kryštalického diastercomeru B o teplote tání 274 - 276 °C a hodnote Rf = 0,20 .

Metoda B

2,5 g (8,4 mmol) nitrilu kyseliny 1 -(3-fenylchinol-5-yliden)-3-oxo-máselné se varí pod zpetným chladičem po dobu 3 hodin v 10 ml methylacetátu se 2,2 g (10,1 mmol) {S)-1-methoxykarbonyl-ethyl-3-imino-3-etnoryacetátu a 1,43 g (18,44 mmol) octanu amonného. Po ochlazení se vytvorené kryštály odfiltrují. Získá se takto 1,1 g bezbarvých kryštálu diastereomeru B o teplote tání 272 - 274 °C . .

Príklad 2

Ethylester kyseliny (-)-2-amino-1,4-dihydropyridin~5-kyano-6-methyl-4-(3-fenylchinolin-5-yl)-3-karboxylove

Do roztoku 200 mg (28,3 mmol) lithia ve 25 ml ethylalkoholu se pridá 1,3 g (2,76 mmol) diastcrco meru B z príkladu 1 . Reakční smés se zahŕívá po dobu minút k varu, ochladí se a zahustí. Zbytek po odparení se vyjme do smesi ethylesteru kyseliny octové a vody, organická fáze se oddelí, dvakrát se promyje vodou a zahustí se. Získaný produkt se čistí pomoci flash-chromatografie a krystalisuje se z acetonitrilu. Získa se takto 678 mg bezbarvých kryštálu o teplote tání 185 - 183 °C.

Príklad 3 (zpusob A)

Isopropylestcr kyseliny 2-amino-1,4-dihydro-5-kyano-6-methyl-4-(3-fenylchinolin-5-yl)-pvridin-3-karboxylove

4,66 g (20 mmol) 3-fcnyl-chinolin-5-aldehydu se varí po dobu 20 hodín ve 40 ml isopropylalkoho.lu s 1,64 g (20 mmol) nitrilu kyseliny 3-aminokrotonové,

3,6 g (20 mmol) hydrochloridu isopropylesteru kyseliny amidinooctové a 1,64 g (20 mmol) octanu sodného. Reakční srnes se potom zahustí, vyjme se do smčsi ethylesteru kyseliny octové a organická fáze se oddelí. Potom se organická fáze promyje dvakrát vodou, vysuší se a zahustí. Zbytek se delí. na sloupci silikagelu za použití smesí methylenchloridu a ethylesteru kyseliny octové. Požadované frakce se spojí a prečistí, Získaný zbytek po odparení se krystalisuje z acetonitrilu a odsaje. Získa se takto 635 mg bszbarvých kryštálu o teplote tání 227229 °C .

P ŕ í k 1 a d 4

Isopropylester kyseliny 2-amino-1,4-dihydropyridin-5-kvnηο-6-methy1-4-/3- ( 3-chlórfenyl) -chinolin-5-y.1/-karboxylové

1,66 g (5 mmol) nitrilu kyseliny 1-/3-(3-chlorŕenyl)-chinol-5-yliden/-3-oxo-máselné se varí pŕes noc pod zpetným chladičem v 10 ml isopropylalkoholu s 905 mg (5 mmol) hydrochloridu propylesteru kyseliny amidinooctové a 410 mg (5 mmol) octanu sodného, načež se reakční smes ochuadí a zahustí. Získaný zbytek po odparení se rozpustí vc smčsi ethylesteru kyseliny octové a vody, organická fáze se oddelí, promyje se roztokom hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát vodou, vysuší se a odparí. Rozmxcháním s acetonitrilem se získá produkt ve forme bezbarvých kryštálu o teplote tání 264 - 265 °C.

Príklad 5 (zpúsob B bez isolace meziproduktu) n-Propylester kyseliny 2-amino-1,4-dihvdro~5-kyano-6-mcthyl-4-(3-f enylchinolin-5-yl)-pyridin-3-karbozylové i

23,3 g (100 mmol) 3-fenylchinolin-5-aldchydu se suspenduje ve 200 ml n-propylalkoholu a rozmíchá. se s 0,25 ml (100 mmol) 5-methylisoxazolu. Potom se

2,3 g sodíku ve 100 ml n-propylalkoholu ;e míchá po dobu hodín pri teplote v pŕikape roztok a reakční smčs rozmezí 40 až 50 °C , pŕičemž se získá hnedý roztok.

K tomuto roztoku se pridá 18,04 g /100 mmol) hvdrochloridu propylcsteru kyseliny amidinooctové a G ml kyseliny octové a reakční smes se vara', po dobu 20 hodín. Potom se zahustí, rozpustí se ve smesi ethylesteru kyseliny octové a vody a rozdelí se. Esterová fáze se promyjc roztokem hydrogénuhličitanu sodného a dvakrát vodou, vysuší se a zahustí. Získaný zbytek se rozpustí ve 100 ml horkého acetonitrilu a nechá se krvstalisovat. Kryštály se odsají a pŕekrystalisuj í se nejprve z n-propylalkoholu a potom z acetonitrilu. Získá se takto 6,9 g produktu ve forme bezbarvých kryštálu o teplote tán.í

Sloučeniny uvedené v tabulce 1 se vyrobí analogicky jako je uvedeno v pŕík.l.adech 1 až 5 .

Tabulka 1

Pŕ. č.	H R¹	R² t.t. °C	Enanliomcr
6	H	-C2H5	174-77
7	H	-CH3	230
8	4-F	-C2H5	186-88
9	4-F	-n-C₃H₇	226-28
10	4-F	-ch₃	214-16
11	4-F	-CH(CH₃)₂	226-28
12	H	-CH2-CH₂-O-CH₃	248
13	H	n-C₃H₇	191-92	(-)
14	H	-CH(CH₃)₂	263-65	(-)
15	H	ch₃ -^COOCj^	262	(-)
16	3-F	n-C₃H₇	219
17	3-F	-C2H5	248
18	H	-CH(CH₃)-CH₂-CH3	pena	(-)
19	H	-ci-i₃	262	(-)
20	H	-n-C₄H₉	188	(-)

Tabulka 1 (pokračovaní)

pŕ. č.	R¹	R² t	.t.^oc	Enanliomer
21	H	n-C₅H_n	120	(-)
22	H	CH, I '^X^C00-CH(CH₃)₂	211-12
23	4-OCH₃	-CH(CH₃)₂	264
24	3-F	-CH(CH₃)₂	204-06

Sloučeniny uvedené v následující tabulce 2 sc vyrobí, analogicky jako je uvedeno v príklade 1 .

Tabulka 2

H pŕ. . č. R² t.t.°C

-n-C₃H₇ 173-76

-CH₃ 186-89

Sloučeniny uvedené v následující tabulce 3 se vyrobí analogicky jako je uvedeno v pŕíkadech 1 až 5

Tabulka 3

Pr. č.	R^{1 H}	r²		Enanliomcr
27	H	-CH(CH₃)₂	204
			(Hydrochlorid)
28	2-F	-CH(CH₃)₂	234
29	2-F	-ch₂-ch₂-ch₃	204-5
30	4-F	-nC₃H₇	217-19	(-)
31	4-F	-CH(CH₃)₂	270-71	(-)
32	H	-(CH^-OC^	189	(-)
33	H	-CH₂-CH(CH₃)₂	197	(-)
34	H	-ch₂-ch₂-c₆h₅	145	(-)
35	H	-ch₂-c₆h₅	225	(-)
36	H	-ch₂ -<]	225	C)
37	H	-(CH₂)₂-O-C₆H₅	150	(-)
38	H	-(CH₂)₂-O-CH₃		(-)
39	H	-(CI-í₂)₂-OH	179	(-)
40	3-NO₂	-(CH₂)₂-CH₃	183
41	3-NO₂	-CH(CH₃)₂	248
42	H	-dm	(pena)	(-)
43	H	-ch₂-£	260	(-)
44	2-CF₃	-CH(CH₃)₂	212
45	2-CF₃	n-C₃H₇	182
46	3,4-OCH,	-CH(CH,)₂	264

ilVí·’ · ŕ V /5 ý 6 · <£>

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 2-amino-5-kyano-4-chinolin-1,4-dihydropyridiny obecného vzorce I ve kterém značí íú arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atómy, , která je poprípade až trikrát stejnč nebo ruzné substituovaná halogenem, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethylthioskupinou nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 8 uhlíkovými atómy, pŕičemž tato alkylová skupina múže být sama substituovaná arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atómy, nebo prímou nebo rozvetvenou alkoxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou vždy s až 8 uhlíkovými atómy, karboxylovou skupinou, amiII nosrkupinou nebo skupinou vzorce

4 5 „ . „ „

-NR R , pncemz

R⁴ a r5 jsou stejné nebo ruzné a značí vodíkový atóm, prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atómy, fenylovou skupinu nebo bcnzvlovou skupinu, nebo thienylovou skupinu vodíkový atóm, nebo cykloalkylovou skupinu s

5 až 8 uhlíkovými atómy, nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkandienylovou skupinu nebo alkinylovou skupinu se vždy až 10 uhlíkovými atómy, které jsou poprípade jednou nebo dvakrát substituovaný stejné nebo ruzné atomem halogénu, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, alkoxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, acylovou skupinou nebo acyloxyskupinou se vždy až 8 uhlíkovými atómy, nebo cykloalkylocou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atómy, fenoxyskupinou nebo fenylovou skupinou, pŕičemž poslední mohou byt až dvakrát stejne nebo rvizné substituovaný prímou nebo rozvetvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až

6 uhlíkovými atómy, nebo skupinou ___ ~ 4 pncemz R í

4 5 -NR R máji vyše uvedený význam,

R’ vodíkový atóm nebo prímou nebo rozvetvenou alIII kýlovou skupinu s až 8 uhlíkovými atómy,, jakož i jejich fyziologicky neškodné soli.
2.

Sloučeniny obecného vzorce I podie nároku 1 , ve kterém značí j

R fenylovou skupinu, která je poprípade až trikrát stejne nebo ruzne substituovaná atomem halogénu, nitroskupinou,kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atómy, benzylovou skupinou nebo skupinou

4 5 vzorce -NR R , pŕičemž

4 5 z , . ,

R a R mohou být stejne nebo ruzne a značí vodíkový atóm, prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atómy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, nebo thienylovou skupinu,

R vodíkový atóm, nebo cyklopentylovou nebo cyklchexylovou skupinu, nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu sc vždy až 10 uhlíkovými atómy, které jsou poprípade substituované atomem halogénu, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, kyanoskupinou nebo prímou nebo rozvetvenou alkylthioskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, alkoxyskupinou, acylovou skupinou nebo acyloxyskupinou se vždy až 6 uhlíkovými

I

IV ľ

!

[ í atómy, cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, fenoxyskupinou nebo fenylovou skupinou, pŕičemž obe poslední mohou byt substituovaný atomem halogénu, methylovou skupinou, methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou, nebo skupinou -NR^R^ , pŕičemž

i.

4 5 z x kR a ,R máji vyše uvedený význam a jejich fyziologicky neškodné soli.
3. Sloučeniny obecného vzorce I podie nároku 1, vo ktcrém značí fenylovou skupinu, která je poprípade až dvakrát substituovaná stejné nebo rúzne atomem fluóru, atomem chlóru, nitroskupinou, triíluormethvlovou skupinou nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou se vždy až 4 uhlíkovými atómy nebo skupinou vzorec
4 5 ~ „

-NR R , pneemz

4 5 , ,

R a R jsou ste.jné nebo rúzne a značí vodíkový atóm, prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atómy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu.

nebo thienylovou skupinu, vodíkový atóm, nebo cyklopentylovou skupinu, nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atómy, která je poprípade

I f

IVa substituovaná atomem fluóru, atomem chlóru, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, kyanoskupinou nebo prímou nebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou, alkoxyskupinou nebo acyloxyskupinou se vždy až 4 uhlíkovými atómy, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou nebo skupinou vzorce

4 5 „ . „ -NR R , pneemz

R⁴ a R⁵ mají výse uvedený význam a

3 _x

R vodíkový atóm nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atómy, a jejich fyziologicky neškodné soli.

4. Sloučeniny obecného vzorce I podie nároku pro ošetrení nemocí.

v

R' substituovaná atomem fluóru, atomenr chlóru, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, kyanoskupinou nebo prímou nebo rozvetvenou alkoxykarbonylqvou skupinou, alkoxyZkupinou nebo acyl oxyskupinou se vždy až 4 uhlíkovými atómy, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinku nebo skupinou vzorce

4 5 -NR R

R' pncfemz májiyvýše uvedený význam, a vodíkový atpm nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinu s až uhlíkovými atómy, a jejich fyzioLogicky neškodné soli'

4. Sloučenin pro použití pri apl ecného vzorce I podie nároku 1 pri onemocnéních.
5. Zpusob výroby 2-amino-5-kyano-4-chinolin-1,4· dihydropyridinú obecného· vzorce I

R (I),

VI ve kterém značí

R^ arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atómy, , která je poprípade až trikrát stejne nebo ruzne substituovaná halogenem, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethylthioskupinou nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 8 uhlíkovými atómy, pŕičemž tato alkylová skupina môže být sama substituovaná arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atómy, nebo prímou nebo rozvetvenou alkoxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou vždy s až

8 uhlíkovými atómy, karboxylovou skupinou, arninosrkupinou nebo skupinou vzorce

4 5 _{v w}

-NR R , pncemz

4 5

R a R jsou stejné nebo ruzné a značí vodíkový atóm, prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atómy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, nebo thienylovou skupinu o

R^J vodíkový atóm, nebo cykloalkylovou skupinu s

5 až 0 uhlíkovými atómy, nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkandienvlovou skupinu nebo alkinylovou sk

VII skupinu se vždy až 10 uhlíkovými atómy, které jsou poprípade jednou nebo dvakrát substituovány stejne nebo rôzne atomem halogénu, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, alkoxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, acylovou skupinou nebo acyloxyskupinou se vždy až 8 uhlíkovými atómy, nebo cykloalkylocou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atómy, fenoxyskupinou nebo fenylovou skupinou, pŕičemž poslední mohou být až dvakrát stejne nebo ruzné substituovaný prímou nebo rozvetvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atómy,

4 5 nebo skupinou -NR R , ' '

4 5 pŕičemž R a R máji vyše uvedený význam, a

R vodíkový atóm nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atómy, jakož i jejich fyziologicky neškodných soli, v y z n a č u j í c í s e t í m , že s e (Λ) bud nechá reagovať aldehyd obecného vzorce II

CHO (Π),

VIII ve kterém má R výse uvedený význam, pŕímo se sloučeninou obecného vzorce III

NC

R³ (ΙΠ), ve kterém má R vyše uvedený význam a sloučeninou tautomerního vzorce IV nebo IVa

CO₂R²K (IV)

H₂N^NH ^H2^N ,CO₂R² ‘ΝΙΊ, (IVa)

7 , „ , , ve kteých má R' vyše uvedený význam, v inertním rozpouštedle a pri teplote v rozmezí 10 až 150 °C , , nebo se (B) nechá reagovat ylidenová sloučenina obecného vzorce V

IX

R (V),

13ve kterém máji R. a R výse uvedený vyznám, se sloučeninou obecného vzorce VI /poprípade Via CO₂R²

X^NH (VI) .co₂r‘

X' 'NH₂ (Via) ve kterém má R^z vyše uvedený význam a pnccmz značí aminoskupinu nebo skupinu OR .S

R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíko vými atómy, poprípade za prítomnosti inerního organického rozpoustčd la pri teplote v rozmezí 10 až 150 °C , pŕičemž v pri padé, že X značí skupinu 0R° , pŕidávají se amonné soli, jako je napríklad octan amónny.

x
6. Ylidenová sloučenina obecného vzorce V ve kterém značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atómy, která je poprípade až trikrát substituovaná stejné nebo rúzné atomem halogénu, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluormethv1thioskupinou nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 8 uhlíkovými atómy, která muže byt sama substituovaná arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atómy, nebo prímou nebo rozvetvenou alkoxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou vždy s až

8 uhlíkovými atómy, karboxylovou skupinou, aminoskupinou nebo skupinou vzorce d5 „

-NR'R , pncemz

4 5 . . . .. . .

R a R jsou stejne nebo ruzne a značí vodíkový atóm, prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atómy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu

XI nebo thienylovou skupinu, a

R³ vodíkový atóm nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atómy.
7. Zpúsob výroby sloučenin obecného vzorce V podie nároku 6 , v y z n a č u j 'í c í s e t í m , že se nechá reagovať sloučenina obecného vzorce VII _r3/\ (VII), vc kterém má R³ výše uvedený význam, s hydroxidem alkalického kovu nebo alkoholátem alkalického kovu na alkalickou·súl sloučeniny obecného vzorce VIII

R³ - CO - CH₂ - CN (VIII), ve kterém má. R výše uvedený význam, poprípade za prítomnosti inertního organického rozpouštedla a poprípade za prítomnosti kyselín, výhodné kyseliny octové, a tato se nechá reagovať s aldehydem obecného vzorce II

XII

R (Π), i

r úve kterém má R vyše uvedený význam, v inertním organickom rozpouštedle za prídavku kyseliny a poprípade za prítomnosti katalysátoru, jsko je napríklad piperidinacetát, a pri teplote v rozmezí 0 až 150 °C.
8. Léčivo, obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podie nároku 1 .
9. Zpúsob výroby léčiv, vyznačuj ící se t í m , že se alespoň jedna sloučenina obecného vzorce I podie nároku 1 pŕcvede za použití bežných pomocných látek a nosiču na vhodnou aplikační formu.