CZ158692A3

CZ158692A3 - 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridines, process of their preparation and their use in medicaments

Info

Publication number: CZ158692A3
Application number: CS921586A
Authority: CZ
Inventors: Jurgen Dipl Ing Stoltefuss; Siegfried Dr Goldmann; Alexander Dr Straub; Horst Dr Boshagen; Martin Dr Bechem; Rainer Prof Dr Gross; Siegbert Dr Hebisch; Joachim Dr Hutter; Howard-Paul Dr Rounding
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1991-05-30
Filing date: 1992-05-26
Publication date: 1993-07-14
Also published as: IL102032A0; DE4117750A1; DK0515940T3; FI922428L; NO970573D0; DE59206772D1; HUT61538A; IE921771A1; EP0515940A1; IL116384A0; SK158692A3; NZ264151A; AU656374B2; NO921906D0; ATE140455T1; JPH05186459A; AU1604592A; HU9201799D0; RU2081872C1; IL102032A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových 2-amino-5-kyano-4-chinolin-1,4-dihydropyridinů, způsobu jejich výroby a jejich použití v léčivech, obzvláště v prostředcích pro aplikaci při onemocněních srdečního krevního oběhu.

Dosavadní stav techniky

Je již známé, že některé 2-amino-3,4-dihydropyridiny a 6-aminó-3,4-dihydropyridiny mají vedle antiarytmického účinku také účinek potlačující absorpci.lipidů (viz EP 73 997) .......

Dále jsou popsány 2-amino-1,4-dihydropyridiny částečně také s vasodilatačním a antihypertensivním účinkem (viz například DE 2 242 786) .

Při znalosti těchto vlastností dihydropyridinů nebylo možno předpokládat, že sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují kontrakční sílu zesilující, na srdečním svalu positivní inotropní účinek s prakticky neutrálním chováním vůči cévám.

Některé sloučeniny dále uvedeného obecného vzor4 ce I podle předloženého vynálezu spadají pod obecný nárok v EP 71 819 , bez toho však, že by zde byl uveden konkrétní zástupce.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu tedy jsou nové 2-amino-5-kyano-4-chinolin-1,4-dihydropyridiny obecného vzorce I

ve' kterém značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy^ , která je popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituovaná halogenem, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethyIthioskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 8 uhlíkovými atomy,' přičemž tato alkylová skupina může být sama substituovaná arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou vždy s až 8 uhlíkovými atomy, karboxylovou skupinou, aminosrkupinou nebo skupinou vzorce _ 5 v · v v

-NR R , pncemz

R⁴ a r5 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, nebo thienylovou skupinu

R vodíkový atom, nebo cykloalkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkandienylovou skupinu nebo alkinylovou skupinu se vždy až 10 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě jednou nebo dvakrát substituovány stejně nebo různě atomem halogenu, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinou, alkoxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, acylovou skupinou nebo acyloxyskupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylocou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy, fenoxyskupinou nebo fenylovou skupinou, přičemž poslední mohou být až dvakrát stejně nebo různě substituovány přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až uhlíkovými atomy,

5 nebo skupinou -NR R , přičemž

5

R a R mají výše uvedený význam, a

R vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, jakož i jejich fyziologicky neškodné soli.

Fyziologicky neškodné soli jsou soli sloučenin podle předloženého vynálezu s anorganickými nebo organickými kyselinami. Výhodné jsou soli s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná nebo kyselina sírová, nebo soli s organickými karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami, jako je například kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina mléčná kyselina benzoová nebo kyselina n^thansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina fenylsulfonová, kyselina toluensulf onová nebo kyselina naftalensulfonová.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu existují ve stereoisomerních formách, které se vyskytují bučí jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) . Předložený vynález se týká jak antipodů, tak také racemátových forem a diastereomerních směsí. Formy racemátů, stejně tak jako diastereomery se dají známými způsoby rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti (viz E. L. Eliel, Stere ochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962) .

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém značí

R fenylovou skupinu, která je popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituovaná atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinou nebo skupinou vzorce

-NR R , pncemz

R a R mohou být stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlí kovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, nebo thienylovou skupinu,

R vodíkový atom, nebo cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až TO uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované atomem halogenu, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, alkoxyskupinou, acylovou skupinou nebo acyloxyskupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, fenoxyskupinou nebo fenylovou skupinou, přičemž obě poslední mohou být substituová ny atomem halogenu, methylovou skupinou, methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou,

5 „ nebo skupinou -NR R , pncemz

R⁴ a r5 mají výše uvedený význam, a jejich fyziologicky neškodné soli.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém značí

R fenylovou skupinu, která je popřípadě až dvakrát substituovaná stejně nebo různě atomem fluoru, atomem chloru, nitroskupínou, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce

-NR R ,	přičemž
R⁴ a R⁵	jsou stejné;nebo různé	a značí vodí
	kový atom, přímou nebo	rozvětvenou
	alkylovou skupinu s až	4 uhlíkový-
	mi atomy, fenylovou skupinu nebo
benzylovou	skupinu,

nebo thienylovou skupinu,

R vodíkový atom,nebo cyklopentylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonvlovou skupinou, alkoxyskupinou nebo acyloxyskupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, cyklopropy7 lovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou nebo skupinou vzorce „ . „

-NR R , pncemz

R⁴ a R⁵ mají výše uvedený význam, a

R vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a jejich fyziologicky neškodné soli.

Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se (A) buč nechá reagovat aldehyd obecného vzorce II

CHO (II), ve kterém má R^ výše uvedený význam, přímo se sloučeninou obecného vzorce III

NC (ΠΙ),

R³

ve kterém má R výše uvedený význam a sloučeninou tautomerního vzorce IV nebo IVa ,co₂r² h₂n^nh

CO₂R² (IV)

(IVa) , ve kteých má R výše uvedený význam, v inertním rozpouštědle a při teplotě v rozmezí 10 až 150 °C , , nebo se (B) nechá reagovat ylidenová sloučenina obecného vzorce V

z » * 1 3 ve kterém mají R a R výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VI , popřípadě Via

- 9 .CO₂R² .CO₂R‘

X^NH (VI) 'NH, (Via) ve kterých má R výše uvedeny význam a

X značí aminoskupinu nebo skupinu OR⁶ , přičemž

R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě za přítomnosti inertního organického rozpouštědla při teplotě v rozmezí 10 až 150 °C , přičemž v případě, že X značí skupinu OR*⁵ , přidávají se amonné soli, jako je například octan amonný.

V případě čistých enantiomeřů se buď vzniklá směs diastereomerů daných sloučenin obecného vzorce I , ve kterém značí R definovaný chirální zbytek, nejprve rozdělí, potom se převedou na odpovídající karboxylové kyseliny (R = H) a v posledním kroku se esterifikují, nebo se odpovídající diastereomery přímo reesterifikují s· odpovídajícími alkoholy, obzvláště ve formě alkoholátů.

Způsob podle předloženého vynálezu je možno objasnit například pomocí následujícího schéma :

i

Η

Jako rozpouštědla jsou zde vhodná všechna inertní organická rozpouštědla, která se za reakčních podmínek nemění. K takovýmto patří výhodně alkoholy, jako . je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol, ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether nebo diethylenglykoldimethylether, dioxan, amidy, jako je například triamid kyseliny hexamethylfosforečné nebo dimethylf ormamid, kyselina octová, alkylacetáty nebo halogenované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid nebo tetrachlormethan, nebo uhlovodíky, jako je například benzen nebo toluen. Rovněž tak je možné použít směsi uvedených rozpouštědel. Výhodné jsou v závislosti na té které variantě způsobu (A) nebo (B) methylalkohol, isopropylalkohol, ethylalkohol, n-propylalkohol, acetonitril nebo tetrahydrofuran.

Reakční teploty se mohou měnit v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje v rozmezí 10 až 150 °C , výhodně v rozmezí 20 až 100 °C , obzvláště při teplotě varu použitého rozpouštědla.·.

Reakce se mohou provádět za normálního tlaku, může se ale také pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku (například 0,05 až 0,3 MPa). Všeobecně se pracuje za normálního tlaku.

Vhodné jako chirálni esterové zbytky jsou všechny estery enantiomerně čistých alkoholů, jako je napříkrah 2-butanol, 1-fenylethylalkohol, kyselina mléčná, ester kyseliny mléčné, kyselina mandlová, ester kyseliny mandlové, 2-aminoalkoholy, deriváty cukrů, deriváty hydroxyaminokyselin a mnoho dalších enantiomerně čistých alkoholů.

Rozdělování diastereomerů se provádí všeobecně bud frakcionovanou krystalisací, sloupcovou chromatografií nebonebo rozdělováním podle Craiga. Který je optimální způsob, se musí určovat případ od případu, mnohdy ale bývá účelné využít kombinace jednotlivých postupuů. Obzvláště vhodné je dělení krystalisací nebo podle Craiga, popřípadě kombinací obou postupů.

Sloučeniny obecného vzorce II jsou částečně známé a mohou se vyrobit pomocí běžných metod tak, že se například oxidují odpovídající alkylchínoliny nebo hydroxyalkylchinoliny, nebo se redukují odpovídající karboxychinoliny (viz také DOS 4 011 105) .

Alternativně se může také nechat reagovat

4-amino-3-hydroxyftalid, který se získá běžnou hydrogenací z literatury známého 4-nitro-3-hydroxyftalidu (viz

T. Watanabe a kol·., Chem. Pharm. Bull. 20 /10/, 2123 - 2127 /1970/) za přítomnosti katalysátoru, výhodně za použití systému palladium/síran barnatý, se sloučeninami obecného vzorce R -CI^-CHO , které jsou částečně známé (viz například Beilstein T_, 292) , na sloučeniny obecného vzorce II přes odpovídající karboxylové kyseliny.

Sloučeniny obecných vzorců III , IV a IVa jsou o sobě známé, nebo se mohou vyrobit pomocí metod známých z literatury (viz J. Heterocycl. Chem. 26, 1575 /1989/ , Liebigs Ann. Chem. 1977, 1895 - 1908) .

Ylidenové sloučeniny obecného vzorce V jsou nové a mohou se vyrobit tak, že se sloučenina obecného vzorce VII ve kterém má

R'

R³

(VII), výše uvedený význam, převede reakcí s hydroxidem nebo alkoholátem alkalického kovu na alkalickou sůl sloučeniny obecného vzorce VIII

R³ - CO - CH_? - CN (VIII), ve kterém má R výše uvedeny význam, a ..tato...se... bud...,ih...šitu, nebo· po isolaci nechá zreagovat s aldehydem obecného vzorce II v jednom z výše' uvedených inertních rozpouštědel, výhodně v alkoholech, ethvlesteru kyseliny octové, methylenchloridu, acetonitrilu, chloroformu nebo v etherech, za přídavku kyseliny, výhodně kyseliny octové a popřípadě za přítomnosti katalysátoru, například piperidin-acetátu, při teplotě v rozmezí 0°c až 150 °C , výhodně v rozmezí 20 °C až 110 °C .

Sloučeniny obecného vzorce VII jsou rovněž z větší části známé nebo se mohou pomocí běžných metod vyrobit (viz Helv. Chim. Acta, Vol. XLVU, Fasciculens

II /1963/, č. 56 - 57, str. 543 - 551) .

Sloučeniny obecného vzorce VIII jsou rovněž známé nebo se mohou vyrobit pomocí metod, popsaných v literatuře.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují nepředpokládatelné, cenné farmakologické spektrum účinnosti. Ovlivňují kontrakční sílu srdce a tonus hladkého svalstva. Především vykazují positivní ionotropní účinek. Mohou se tedy aplikovat v léčivech pro ovlivnění patologicky změněného krevního tlaku jako koronární terapeutika a pro ovlivnění srdeční insufficience. Kromě toho se mohou použít pro aplikaci při poruchách srdečního rytmu, pro snížení hladiny cukru v krvi, pro opadnutí otoků sliznic a pro ovlivnění hospodaření se solemi a s kapalinami .

Účinky na srdce a cévy byly zjištovány na isolovaných perfundovanýcz srdcích morčat. K tomu se používají srdce morčat' o hmotnosti 250 až. 35'0^; g. Zvířata*· se usmrtí ranou do hlavy, otevře se thorax a do vypreparované aorty se zabuduje kovová kanyla. Srdce se s plíce mi oddělí z thoraxu a přes aortovou kanylu se za průběžné perfuse připojí na perfusní aparaturu. Plíce se oddělí na plicních úponech. Jako perfusní medium slouží Krebs-Henseleitův roztok (1) (118,5 mmol/1 NaCl , 4,75 mmol/1 KC1 , 1,19 mmol/1 KH₂PO₄ , 1,19 mmol/1 MgSO₄, mmol/1 NaHCO^ , 0,13 mmol/1 Na₂EDTA), jehož obsah CaCl₂ činí 1,2 mmol/1 . Jako substrát poskytující energii se přidává 10 mmol/1 glukosy. Před perfusí se roztok filtrací zbaví částic. Roztok se nasytí carbogenem (95 % O2 , 5 % CO₂) pro dosažení hodnoty pH 7,4 .

Srdce se prfundují konstantním tokem (10 ml/min) při teplotě 32 °C pomocí rotační hadicové pumpy.

Pro měření srdeční funkce se kapalinou naplněný gumový balón, spojený přes sloupec kapaliny s tlakovým snímačem, napojí přes levou předsíň do levého ventikulárního oběhu a isovolumetrické kontrakce se registrují na rychlozapisovači (Opie, L., J. Physiol. 180 /1965/, 529- 541) . Perfusní tlak se registruje pomocí tlakového snímače, který je před srdcem ve spojení s prfusním systémem. Za těchto podmínek ukazuje pokles perfusního tlaku koronární dilataci, vzestup, popřípadě pokles kontrakční amplitudy levého ventrikulárního oběhu pokles, popřípadě vzestup srdeční kontraktility. Sloučeniny podle předloženého vynálezu se ve vhodných zředěních perfundují do perfusního systému krátce před isolovaným srdcem.

Efekty látek na kontrakční amplitudu isolované předsíně morčat při koncentraci účinné látky 10:4 g/1 jsou uvedeny.v .následující tabulce. . .

př. č.	kontrakční síla (% kontroly)
6	+ 14
7	+ 103
1 3	+ 21
14	+ 43

Nové účinné látky se mohou známým způsobem převést na běžné přípravky, jako jsou například tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulse, suspen se a roztoky, za použití inertních, netoxických, farmaceuticky vhodných nosných látek a rozpouštědel. Při tom má být terapeuticky účinná sloučenina vždy přítomna v koncentraci asi 0,5 až 90 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs, to znamená v množství, které je dostatečné k tomu, aby se dosáhlo daného prostoru dávkování.

Přípravky se například vyrobí rozředěním účinné látky rozpouštědly a/nebo nosnými látkami, popřípadě za použití emulgátorů a/nebo dispergačních činidel, přičemž například v případě využití vody jako zřeúovacího prostředku se mohou jako pomocná rozpouštědla použít organická rozpouštědla.

Aplikace probíhá běžnými způsoby, výhodně orálně nebo parenterálně, obzvláště perlinguálně nebo intravenosně.

Všeobecně se ukázalo jako výhodné používat při intravenosní aplikaci množství v rozmezí asi 0,001 až 1 mg/kg, obzvláště v rozmezí 0,01 až 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti, k dosažení účinných výsledků. Při orální aplikaci činí dávkování 0,01 až 20 mg/kg , obzvláště 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.

Přesto může být popřípadě žádoucí uvedená dávkovaná množství změnit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti, popřípadě na druhu způsobu aplikace, na individuální snášenlivosti medikamentu, typu jeho formulace a na době, popřípadě časovém intervalu, při němž podávání probíhá. Tak může být v některých případech dostatečné vycházet z menších množství, než jsou uvedená minimální množství, zatímco v jiných případech se musí uvedená horní hranice překročit. V případě aplikace větších množství je možno doporučit toto množství rozdělit na větší počet jednotlivých dávek během dne.

Příklady provedení vynálezu

Výchozí sloučenina

Příklad 1

Nitril kyseliny 1-(3-fenylchinol-5-yliden)-3-oxo-máselné

15,45 g (66,3 mmol) 3-fenyl-chinolin-5-aldehydu se vaří ve 420 ml dichlormethanu se 6,97 g (66,4 mmol) sodné soli nitrilů kyseliny 3-oxo-máselné (získá né rozpuštěním 5-methylisooxazolu v ekvivalentním množství roztoku methylátu sodného a zahuštěním roztoku),

4,34 ml kyseliny octové a 0,66 ml piperidinu po dobu hodin na odlučovači vody. Potom se reakční směs ochladí, dvakrát se promyje vodou, vysrážený vedlejší produkt se odfiltruje a roztok se zahustí. Požadovaný produkt krystalisuje při promíchání s ethylalkoholem. Získá se takto 12,7 g žlutých krystalů o teplotě tání 142 až 144 °C .

Příklady výroby

Příklad 1 (způsob B) (S)-(1-methoxykarbonyl)-ethylester kyseliny 2-amino-1,4-dihydropyridin-5-kyano-6-methyl-4-(3-fenylchinolin-5-yl)-3-karboxylové

Metoda A

2,5 g (8,4 mmol) nitrilu kyseliny 1-(3-fenylchinol-5-yliden)-3-o::o-máselné se vaří přes noc v 15 ml isopropylalkoholu se 2,2 g (10,1 mmol) (S)-(1-methoxy19 karbonyl)-ethylesteru kyseliny 3-imino-3-ethoxy-octové a 1,43 g (18,44 mmol) octanu amonného. Reakční směs se potom zahustí, vyjme se do ethylesteru kyseliny octové, dvakrát se promyje vodou, vysuší a zahustí. Získaná směs diastereomerů se dělí na sloupci silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylesteru kyseliny octové 10:1 až 2:1, čisté frakce se spojí a zahustí. Získá se takto 1,25 g diastereomerů A (hodnota Rf = 0,27; DC-Alurolle, Merck, Kiesegel 60, P 254) a 778 mg krystalického diastereomerů B o teplotě tání 274 - 276 °C a hodnotě Rf = 0,20 .

Metoda B

2,5 g (8,4 mmol) nitrilu kyseliny 1-(3-fenylchinol-5-yliden)-3-oxo-máselné se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin v 10 ml methylacetátu se 2,2 g (10,1 mmol) (S)-1-methoxykarbonyl-ethyl-3-imino-3-ethoxyacetátu a 1,43 g (18,44 mmol) octanu amonného. Po ochlazení se vytvořené krystaly odfiltrují. Získá se takto 1 /T g^;;; bezbarvých, krystalů' diastereomerů B . o teplo- . tě tání 272 - 274 °C .

Příklad 2

Ethylester kyseliny (-)-2-amino-1,4-dihydropyridin-5-kyano-6-methyl-4-(3-fenylchinolin-5-yl)-3-karboxylové

Do roztoku 200 mg 25 ml ethylalkoholu se přidá (28,3 mmol) lithia ve

1,3 g (2,76 mmol) diastereo meru B z příkladu 1 . Reakční směs se zahřívá po dobu 30 minut· k varu, ochladí se a zahustí. Zbytek po odpaření se vyjme do směsi ethylesteru kyseliny octové a vody, organická fáze se oddělí, dvakrát se promyje vodou a zahustí se. Získaný produkt se čistí pomocí flash-chromatografie a krystalisuje se z acetonitrilu. Získá se takto 678 mg bezbarvých krystalů o teplotě .tání. 195 - 19.8 °C. ·.

Příklad 3 (způsob A)

Isopropylester kyseliny 2-amino-1,4-dihydro-5-kyano-6-methyl-4-(3-fenylchinolin-5-yl)-pyridin-3-karboxylové

4,66 g (20 mmol) 3-fenyl-chinolin-5-aldehydu se vaří po dobu 20 hodin ve 40 ml isopropylalkoholu s 1,64 g (20 mmol) nitrilu kyseliny 3-aminokrotonové,

3,6 g (20 mmol) hydrochloridu isopropylesteru kyseliny amidinooctové a 1,64 g (20 mmol) octanu sodného. Reakční směs se potom zahustí, vyjme se do směsi ethylesteru kyseliny octové a organická fáze se oddělí. Potom se organická fáze promyje dvakrát vodou, vysuší se a zahustí. Zbytek.se dělí.na sloupci silikagelu za použití směsí ... methylenchloridu a ethylesteru kyseliny octové. Požadované frakce se spojí a přečistí, Získaný zbytek po odpaření se krystalisuje z acetonitrilu a odsaje. Získá se takto 635 mg bezbarvých krystalů o teplotě tání 227229 °C .

Příklad 4

Isopropylester kyseliny 2-amino-1,4-dihydropyridin-5-kyano-6-methyl-4-/3-(3-chlorfenyl)-chinolin-5-yl/-karboxylové

1,66 g (5 mmol) nitrilu kyseliny 1-/3-(3-chlorfenyl)-chinol-5-yliden/-3-oxo-máselné se vaří přes noc pod zpětným chladičem v 10 ml isopropylalkoholu s 905 mg (5 mmol) hydrochloridu propylesteru kyseliny amidiňooctové a 410 mg (5 mmol) octanu sodného, načež se reakční směs ochúadí a zahustí. Získaný zbytek po odpaření se rozpustí ve směsi ethylesteru kyseliny octové a vody, organická fáze se oddělí, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát vodou, vysuší se a odpaří. Rozmícháním s acetonitrilem se získá produkt ve formě bezbarvých krystalu o teplotě tání 264 - 265 °C.

Příklad 5 (způsob B bez isolace meziproduktu) n-Propylester kyseliny 2-amino-1,4-dihydro-5-kyano-6-methyl-4-(3-fenylchinolin-5-yl)-pyridin-3-karboxylové

23,3 g (100 mmol) 3-fenylchinolin-5-aldehydu se suspenduje ve 200 ml n-propylalkoholu a rozmíchá se s 8,25 ml (100 mmol) 5-methylisoxazolu. Potom se přikape roztok 2,3 g sodíku ve 100 ml n-propylalkoholu a reakční směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě v rozmezí 40 až 50 °C , přičemž se získá hnědý roztok.

K tomuto roztoku se přidá 18,04 g /100 mmol) hydrochloridu propylesteru kyseliny amidinooctové a δ ml kyseliny octové a reakční směs se vaří po dobu 20 hodin. Potom se zahustí, rozpustí se ve směsi ethylesteru kyseliny octové·· a ••vody a rozdělí se: Es ter ová'fáze’ Se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát vodou, vysuší se a zahustí. Získaný zbytek se rozpustí ve 100 ml horkého acetonitrilu a nechá se krvstalisovat. Krystaly se odsají a překrystalisují se nejprve z n-propylalkoholu a potom z acetonitrilu. Získá se takto 6,9 g produktu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 237 °c.

Sloučeniny uvedené v tabulce 1 se vyrobí analogicky jako je uvedeno v příkladech 1 až 5 .

Tabulka 1

nc J^cooXX h₃c n nh₂H

Pr. c.

R¹

R

t.t. °C

Enantiomer

6	H	-c₂h₅	174-77
7	H	-ch₃	230
8	4-F	-c₂h₅	186-88
9	4-F	-n-C₃H7	226-28
10	4-F	-ch₃	214-16
11	4-F	-CH(CH₃)₂	226-28
12	H	-CH₂-CH₂-O-CH₃	248
13	H	n-C₃H7	191-92	(-)
14	H	-CH(CH₃)₂	263-65	(-)
	,......'.....	ch₃ ....
15	H	-^COOCjHs	262	(-)
16	3-F	n-C₃H7	219
17	3-F	-c₂h₅	248
18	H	-CH(CH₃)-CH₂-CH₃	pěna	(-)
19	H	-ch₃	262	(-)
20	H	-n-C₄H₉	188	(-)

- 25 Tabulka 1 (pokračování)

př. č.	R¹	R² t	.t.°C	Enantiomer
21	H	ⁿ'QH_n	120	(-)
22	H	CH, I '^z'^C00-CH(CH_s)₂	211-12
23	4-OCH₃	-CH(CH₃)₂	264
²⁴	3-F	-CH(CH₃)₂	204-06

•Sloučeniny uvedené v následující tabulce 2 se vyrobí analogicky jako je uvedeno v·příkladě 1 .

Tabulka 2

př. -č. >R² t ,.t..·^βα.

-n-C₃H₇ 173-76

-CH₃ 186-89

Sloučeniny uvedené v následující tabulce analogicky jako je uvedeno v příkadech 1 se vyrobí až 5

Tabulka 3

NC i. COO-R, τ T

HgC N^NH₂

Př. č.	R^{1 H}	R²	t.t.^cC	Enantiomer
27	H	-CH(CH₃)₂	204
			(Hydrochlorid)
28	2-F	-CH(CH₃)₂	234
29	2-F	-ch₂-ch₂-ch₃	204-5
30	4-F	-I1C3H7	217-19	(-)
31	4-F	-CH(CH₃)₂	270-71	(-)
32	H	-(CH2)₂-OC₂H₅	189	(-)
33	H	-CH₂-CH(CH₃)₂	197	(-)
34	H	-ch₂-ch₂-c₆h₅	145	(-)
35	H	-ch₂-c₆h₅	225	(-)
36	H	-cH₂^q	225	(-)
37,. ... .. ..	H	₇(CH₂)₂-O-C₆H₅	.. ....... . 150, . ,	(-)-.· .
38 ·	' H	-(CH₂)₂-O-CH₃		(-) '
39	H	-(CH₂)₂-OH	179	(-)
40	3-NO₂	-(CH₂)₂-CH₃	183
41	3-NO₂	-CH(CH₃)₂	248
42	H		(pěna)	(-)
43	H	-^c^O	260	(-)
44	2-CF₃	-CH(CH₃)₂	212
45	2-CF3	n-C₃H₇	182
46	3,4-OCH₃	-CH(CH,)₂	264

«m.Mtioi VŠETEČNÁ advokát

1jtSQ4 PfcfcHp» ί,Ζ&ΟΖΖδ - I

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1 . 2-j^nino-5-kyano-4-chinolin-1,4-dihydropyridiny obecného vzorce I

H ve kterém značí .1 . _R·.. . ářylovou skupinu'se6 ' až' ’ TO’'uhlíkovými' aťo' my, , která je popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituovaná halogenem, nitroskupínou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethylthioskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato alkylová skupina může být sama substituovaná arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou nebo aikoxykarbonylovou skupinou vždy s až 8 uhlíkovými atomy, karboxylovou skupinou, amiII

R' nosrkupinou nebo skupinou vzorce

45 ___

-NR R , pncemz 4 5

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, nebo thienylovou skupinu vodíkový atom, nebo cykloalkylovou skupinu s

5 až 8 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkandienylovou skupinu nebo alkinylovou skupinu se vždy až 10 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě jednou nebo dvakrát substituovány stejně nebo různě atomem halogenu, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, alkoxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, acylovou skupinou nebo acyloxyskupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylocou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy, fenoxyskupinou nebo fenylovou skupinou, přičemž poslední mohou být až dvakrát stejně nebo různě substituovány přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až

6 uhlíkovými atomy,

4 5 , >

nebo skupinou -NR R , přičemž R a R³ mají výše uvedený význam, a vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alIII kýlovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy,, jakož i jejich fyziologicky neškodné soli.
2.

Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém značí

R¹ fenylovou skupinu, která je popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituovaná atomem halogenu, nitroskupinou,kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinou nebo skupinou

4 5 vzorce -NR R , přičemž 4 5

R a R mohou být stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, nebo thienylovou skupinu,

R vodíkový atom, nebo cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 10 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované atomem halogenu, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, alkoxyskupinou, acylovou skupinou nebo acyloxyskupinou se vždy až 6 uhlíkovými

IV atomy, cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, fenoxyskupinou nebo fenylovou skupinou, přičemž obě poslední mohou být substituovány atomem halogenu, methylovou skupinou, methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou,

4 5 „ „ nebo skupinou -NR R , pricemz R⁴ a R⁵ mají výše uvedený význam a jejich fyziologicky neškodné soli.
3. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém značí

R¹ fenylovou skupinu, která je popřípadě až dvakrát substituovaná stejně nebo různě atomem fluoru, atomem chloru, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce
4 5 ~ ~

-NR R , pricemz

R⁴ a R⁵ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu.

* nebo thienylovou skupinu,

R vodíkový atom, nebo cyklopentylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě

IVa substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou, alkoxyskupinou nebo acyloxyskupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou e skupinou nebo skupinou vzorce

4 5 ~ „

-NR R , pncemz

R^ a r5 mají výše uvedený význam a

3 Z Μ Z V

R vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a jejich fyziologicky neškodné soli.

4. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro ošetření nemocí.

<o <kj substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, kyanoskupinou nebo přímo» nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou, alkoxyskupinou nebo acyl oxyskupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, cyklopropylovou skupino/, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexyloyou skupinou nebo skupinou vzorce

4 5

-NR R , /pricemz

R⁴ a rZ mají výše uvedený význam, a

R' vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a jejich fyziologicky neškodné soli.

4. /Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro j)ouž£tí^př-3r-.aplikaci při onemocněních.
5. Způsob výroby 2-amino-5-kyano-4-chinolin-1,4dihydropyridinů obecného vzorce I

R (D,

VI

Rf ve kterém značí

R arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, , která je popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituovaná halogenem, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethylthioskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato alkylová skupina může být sama substituovaná arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou vždy s až 8 uhlíkovými atomy, karboxylovou skupinou, aminosrkupinou nebo skupinou vzorce

-NR⁴R⁵ , přičemž

R⁴ a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, nebo thienylovou skupinu

R vodíkový atom, nebo cykloaikylovou skupinu s

5 až 8 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkandienylovou skupinu nebo alkinylovou sk

VII jakož v y z (A) skupinu se vždy až 10 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě jednou nebo dvakrát substituovány stejně nebo různě atomem halogenu, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, alkoxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, acylovou skupinou nebo acyloxyskupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylocou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy, fenoxyskupinou nebo fenylovou skupinou, přičemž poslední mohou být až dvakrát stejně nebo různě substituovány přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy,

4 5 nebo skupinou -NR R , ' přičemž R⁴ a Ř⁵ mají výše uvedeny význam, a vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, i jejich fyziologicky neškodných solí, načující se tím, že se buď nechá reagovat aldehyd obecného vzorce II

CHO (Π),

- VIII ·Μ^; ve kterém má R výše uvedený význam, přímo se sloučeninou obecného vzorce III

NC

R³ (ΠΙ), ve kterém má R^ výše uvedený význam a sloučeninou tautomerního vzorce IV nebo IVa

CO₂R²

I (IVa) ,

H₂N nh₂ ve kteých má R výše uvedený význam, v inertním rozpouštědle a při teplotě v rozmezí 1 150 °C , , nebo se až (B) nechá reagovat ylidenová sloučenina obecného vzorce V

ί.

(V),

1 3 ve kterém mají R. a R výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VI , popřípadě Via ,co₂r²

X^NH (VI)

CO₂R •x' 'NH₂ (Via) ve kterém má R“ výše uvedený význam a značí aminoskupinu nebo skupinu 0R° , přičemž g

R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíko vými atomy, soli, jako je například octan amonný.

popřípadě za přítomnosti inerního organického rozpouštěd la při teplotě v rozmezí 10 až 150 °C , přičemž v pří pádě, že X značí skupinu OR , přidávají se amonné

X
6. Ylidenová sloučenina obecného vzorce V i .<

-¾¾.¾¾¹ > · i (V), ve kterém značí

R arylovou skupinu se 6 az 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě až třikrát substituovaná stejně nebo různě atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluormethylthioskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 8 uhlíkovými atomy, která může být sama substituovaná arylovou skupinou,, se 6 až 10 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou vždy s až 8 uhlíkovými atomy, karboxylovou skupinou, aminoskupinou nebo skupinou vzorce

4-5 v . v ~

-NR R , pncemz

4 5

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu

XI l„ <» ' y- -ví/ >,. « /' nebo thienylovou skupinu, a

R vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy.
7. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce V podle nároku 6 , vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VII r³'^/'^xo^x (VII), z 3 ve kterém má R výše uvedený význam, s hydroxidem alkalického kovu nebo alkoholátem alkalického kovu na alkalickousůl sloučeniny obecného vzorce VIII

R³ - CO - CH₂ - CN (VIII),

3 ve kterém má R výše uvedený vyznám, popřípadě za přítomnosti inertního organického rozpouštědla a popřípadě za přítomnosti kyselin, výhodně kyseliny octové, a tato se nechá reagovat s aldehydem obecného vzorce II

Z3asaSXBBSSaB!tBSS®S!

- XII ve kterém má

CHO (II), výše uvedený význam, v inertním organickém rozpouštědle za přídavku kyseliny a popřípadě za přítomnosti katalysátoru, jsko je například piperidinacetát, a při teplotě v rozmezí 0 až 150 °C.
8. Léčivo, obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 .
9. Způsob výroby léčiv, vyznačující se tím, že se alespoň jedna sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 převede za použití běžných pomocných látek a nosičů na vhodnou aplikační formu.
10. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv, účinných na oběhový systém srdce.