DE3015219A1 - 6-amino-4,5-dihydropyridin-3-carbonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents
6-amino-4,5-dihydropyridin-3-carbonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittelInfo
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Classifications
-
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Description
-
- 6-Amino-4,5-diaryl-4,5-dihydropyridin-3-carbonsäure-
- ester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft neue 6-Amino-4,5-diaryl-4,5-dihydropyridin-3-carbonsäureester, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendeung alsSrzneimittel, insbesondere als Arzneimittel mit lipidabsorptionshemmender Wirkung, sowie Verfahren zur Herstellug dieser Arzneimittel.
- Es ist bereits bekannt, daß 3,5-Bisalkoxycarbonyl-2-alkylaminodipyridine kreislaufeeinflussende Wirkungen, insbesondere blutdrucksenkende Wirkung, besitzen (vgl. DT-OS 2 239 815). Eine lipidabsorptionshemmende Wirkung von Dihydripyridinen ist bischer noch nicht bekannt geworden.
- Die vorliegende Abnmeldung betrifft neue 6-Amino-4,5 diaryl-4,5-dihydropyridin-3-carbonsäureester der allgemeinen Formel ($) in welcher R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils für einen Arylrest oder für einen Heteroarylrest aus der Gruppe Thienyl, Furyl, Pyrryl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Chinazolyl oder Chinoxalyl stehen, wobei der Arylrest sowie die Heteroarylreste gegebenenfalls 1, 2-oder 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Phenyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkinoxy, Alkylen, Dioxyalkylen, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkyl-arylamino, Nitro, Cyano, Azido, Carboxy, Carbalkoxy, Carbonamido, Sulfonamido oder SOm-Alkyl (m = 0, 1 oder 2) enthalten, wobei die Alkyl- und Alkoxysubstituenten ihrerseits gegebenenfalls substituiert sind durch Alkoxy, Carboxy, Carbalkoxy, Halogen, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino, und R3 für einen geradkettigen, verzweigten, cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest steht, der gegebenenfalls substituiert ist durch Hvdroxv, Alkoxy, Halogen, Arvl oder die Gruppe wobei R' und R" gleich oder verschieden sind una jeweils wasserstorr, Alkyl oaer HraiKyi bedeuten und R4 für Wasserstoff, Alkenyl, Aralkyl oder die Gruppe steht, wobei R"' und R"" gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Aralkyl oder gegebenenfalls durch Halogen oder Alkoxy substituiertes Alkyl bedeuten oder gemeinsam mit dem Stickstoff einen 4- bis 7-gliedrigen aliphatischen Ring bilden, der gegebenenfalls als Ringglied Sauerstoff, Schwefel, die NH-Gruppe oder die NR5 -Gruppe enthält, wobei R5' die oben für R¹ und R² angegebene Bedeutung besitzt, sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
- Weiterhin wurde gefunden, daß man Verbindungen der Formel (I) erhält, wenn man d ,ß-ungesättigte Carbonsäurenitrile der allgemeinen Formel (II) in welcher R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem 3-Amino,2-alken-carbonsäureester der allgemeinen Formel (III) in welcher R³ und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln und Alkalialkoholaten als Katalysator bei Temperaturen zwischen 20 und 1500C umsetzt.
- In einigen Fällen ist es vorteilhaft, als organisches Lösungsmittel einen Alkohol der Formel HOR31 einzusetzen, da auf diesem Wege eine Umesterung in einfacher Weise erreicht werden kann.
- Die erfindungsgemäß einsetzbaren oc , ß-ungesättigten Carbonsäurenitrile der allgemeinen Formel (II) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (vgl.: H.V. Frost, Anm. 250, 156 (1889).).
- Die als Ausgangsverbindungen verwendbaren 3-Amino- L 2-alken-carbonsäureester der allgemeinen Formel (III) sind ebenfalls bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (vgl.: A.C. Coope, J.A.C.S. 67, 1017 (1945) und H. Meyer et alliebigs Ann. Chem. 1977, 1895).
- Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kommen als Verdünnungsmittel alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, n-Butanol, tert.-Butanol; Ether wie Dioxan, Diethylether; Ketone wie Aceton; Eisessig, Pyridin, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril.
- Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 20 und 1500C, vorzugsweise bei 30 bis 1200C, insbesondere bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels.
- Als Katalysatoren seien vorzugsweise genannt: Alkali-und Erdalkalialkoholate, insbesondere Alkalimetallalkoholate wie Natrium-ethylat, Natrium-butylat, Kalium-methylat.
- Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck, durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
- Bei der Durchführung des Verfahrens werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe vorzugsweise jeweils in molaren Mengen eingesetzt, wobei die Alkoholate gegebenenfalls in geringem Überschuß eingesetzt werden können.
- Wenn nicht ausdrücklich anders angegeben steht Alkyl in der vorliegenden Anmeldung für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Aryl bedeutet vorzugsweise Phenyl oder Naphthyl und Aralkyl steht vorzugsweise für Benzyl, Phenethyl oder Phenylpropyl. Alkoxy steht für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Halogen bedeutet vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom.
- Von besonderem Interesse sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils für Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl stehen, wobei diese aromatischen Ringe gegebenenfalls 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Nitro, Cyano, Azido, Hydroxy, Amino, Carboxy, Halogen, Phenyl, Alkyl, Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkylmercapto, Alkylsulfonyl oder Alkylamino substituiert sind, wobei die genannten Alkyl- und Alkoxyreste eweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, R3 für Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei der Alkylrest gegebenenfalls substituiert ist durch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxy oder die Gruppe wobei R' und R" gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenethyl stehen und R4 für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder den Rest steht, wobei R"' und R"" gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeuten, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom für einen 5- bis 7-gliedrigen aliphatischen Ring stehen, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel, NH oder NR""' enthält, wobei R""' die für R1 und R2 angegebene Bedeutung besitzt.
- Besonders hervorgehoben seien Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils für Pyridyl oder für Phenyl stehen, wobei der Phenylring gegebenenfalls 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Amino, Azido, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Alkylamino mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen je Alkylrest, trägt; R3 für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, welches gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Alkyl-Benzyl-Aminogruppe mit 1-2 Kohlestoffatomen im Alkylrest und R4 für Alkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen, oder für den Rest steht, wobei R"' und R"" jeweils Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls als weiteres Heteroatom Sauerstoff, NH oder NR""' enthält, wobei R""' für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, oder für Phenyl steht, welches gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen.
- Uberraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) eine sehr starke Wirkung bei der Behandlung von Fettstoffwechselstörungen. Sie bewirken insbesondere eine Senkung des erhöhten Cholesterins im Serum und vermindern gleichzeitig eine Hypertriglycerinämie.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher vorteilhaft zur Behandlung von Hyperlipoproteinämien, Atherosklerose, Adipositas und zur Behandlung hierdurch ausgelöster Stoffwechsel störungen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders geeignet als Lipidabsorptionshemmer, Diuretika, Saluretika, Antiarrythmika und Cardiotonika.
- Die diuretische und saluretische Wirkung wird an Ratten untersucht. Hierzu werden männliche Ratten verwendet, die in nüchternem Zustand 10 ml/kg Flüssigkeit per Schlundsonde erhalten. Diese Flüssigkeit enthält 0,5 Tylose sowie eine bestimmte Dosis des Prüfpräparates (Kontrolltiere ohne Prüfpräparat). Der ausgeschiedene Harn wird 6 Stunden gesammelt und anschließend der Natrium- und Kaliumgehalt in üblicher Weise photometrisch bestimmt.
- Aus der Stoffklasse der Dihydropyridine sind bisher keine dieser Wirkungen bekannt geworden. Es ist daher als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen diese neuen und vorteilhaften Wirkungen besitzen. Als neuartige Stoffklasse zur Behandlung von Stoffwechsel störungen und Herzrythmusstörungen, bei gleichzeitig sehr guter Verträglichkeit, stellen sie eine Bereicherung der Pharmazie dar.
- Zur vorliegenden Erfindung gehoren pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der obigen Formel enthalten oder die aus einer oder mehreren Verbindungen der obigen Formel bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
- Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen, vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoffe, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
- Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formel lierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
- Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, genannt.
- Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B.
- Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum-, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyethylenglykole oder Gemische der und (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
- Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen, gegebtenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben,.
- wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
- Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
- Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyethylenglykole, Fette, z.B.
- Kakaofett und höhere Ester (z.B. C14-Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
- Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfuryl- alkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
- Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Fom vorliegen.
- Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit- und sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummethanhydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Traganth oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
- Die genannten Formulierungsformen können auch F-rbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel z.B. Saccharin, enthalten.
- Die therapeutisch wirksamen Verbindung sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5 vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung, vorhanden sein.
- Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer Verbindungen der obigen Formel auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
- Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
- Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der Verbindungen der obigen Formel sowie die Verwendung von pharmazeutischen Zubereitungen, die eine oder mehrere Verbindungen der oben angegebenen Formel enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.
- Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rektal, vorzugsweise oral, appl ziert werden.
- Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe in Mengen von etwa 1,0 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, verteilt auf 1 bis 6 Verabreichungen und zwar vor oder/und während oder/ und nach der Mahlzeit zu applizieren. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Appli- kation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw.
- Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der o.g. Menge Wirkstoff aus zukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß.
- Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
- Aus führungsbeispiele Beispiel 1 In einer Lösung von 100 ml Natriumethylat (hergestellt aus 2,3 g Natrium und 100 ml Ethanol) werden 0,05 Mol Amidinoessigsäureethylester-hydrochlorid mit 0,05 Mol 2,3-Bis-(p-Chlorphenyl)-acrylsäurenitril 6,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Einengen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Wasser versetzt, der Niederschlag abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-2, 6-Diamino-4 , 5-dihydropyridin-3-carbonsäureethylester vom Schmelzpunkt 2400C.
- Ausbeute: 69 % der Theorie.
- Beispiel 2 In 100 ml Ethanol werden 1,2 g Natrium aufgelöst und anschließend 0,05 Mol 2-Phenyl-3-(2-trifluormethylphenyl)-acrylsäurenitril und 0,05 Mol 3-Amino-3-pyrrolidinoacrylsäureethylester 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Einengung des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert, ansChließend die organische Phase getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 5-Phenyl-4-(2-trifluormethylphenyl) -6-amino-2-pyrrolidin-4 ,5-dihydropyridin-3-carbonsäureethylester vom Schmelzpunkt 210-21 20C.
- Ausbeute: 16 % der Theorie.
- Beispiel 3 Nach Auflösen von 1,2 g Natrium in 100 ml-Ethanol werden 0,5 Mol 2-Phenyl-3- (2-trifluormethylphenyl)-acrylsäurenitril und 0,05 Mol ß-Aminocrotonsäureethylester zugegeben und 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Einengen wird der Rückstand mit Wasser versetzt, der Niederschlag abgesaugt-und aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 5-Phenyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-6-amino-2-methyl-4, 5-dihydropyridin-3-carbonsäureethylester vom Schmelzpunkt 2050C.
- Ausbeute: 44 % der Theorie.
- In analoger Weise wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele hergestellt.
Beispiel X R² R4 R³ % d.Th. Fp. °C 4 H # NH2 C2H5 65 145 Z 5 H # CH3 C2H5 38,5 160 Z 6 H # NH2 C2H5 55 265 7 H #-Cl NH2 C2H5 48,5 228-230 8 H #-CF3 NH2 C2H5 33 223 9 H #-CN NH2 C2H5 42 196 10 H #-NO2 NH2 C2H5 27 190 - Fortsetzung
Beispiel X R² R4 R³ % d.Th. Fp. °C 11 H Cl-#-NO2 NH2 C2H5 41,5 >250 12 H #-Cl NH2 C2H5 56,5 183 13 H # NH2 C2H5 44 249
Claims (10)
- Patentansprüche 1) 6-Amino-4,5-diaryl-4,5-dihydropyridin-3-carbonsäureester der allgemeinen Formel (I) in welcher R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils für einen Arylrest oder für einen Heteroarylrest aus der Gruppe Thienyl, Furyl, Pyrryl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxalolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Chinazolyl oder Chinoxalyl stehen, wobei der Arylrest sowie die Heteroarylreste gegebenenfalls 1, 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Phenyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkinoxy, Alkylen, Dioxyalkylen, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkyl-arylamino, Nitro, Cyano, Azido, Carboxy, Carbalkoxy, Carbonamido, Sulfonamido oder SOm-Alkyl (m = 0, 1 oder 2) enthalten, wobei die Alkyl- und Alkoxysubstituenten ihrerseits gegebenenfalls substituiert sind durch Alkoxy, Carboxy, Carbalkoxy, Halogen, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino, und R3 für einen geradkettigen, verzweigten, cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest steht, der gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy, Alkoxy, Halogen, Aryl oder die Gruppe wobei R' und R" gleich oder verschieden -sind und jeweils Wasserstort, Alkyl oder Aralkyl bedeuten und R4 für Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder die Gruppe steht, wobei R'" und R"" gleich oder verschieden sind und jeweils wasserstort, Ara£-kyl oder gegebenenfalls durch Halogen' oder Alkoxy substituiertes Alkyl bedeuten oder gemeinsam mit dem Stickstoff einen 4- bis 7-gliedrigen aliphatischen Ring bilden, der gegebenenfalls als Ringglied Sauerstoff, Schwefel, die NH-Gruppe oder die Nur Gruppe enthält, wobei R5 die oben für R1 und R2 angegebene Bedeutung besitzt, sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
- 2. Verbindungen der allgemeinen-Formel I gemäß Anspruch 1, in welcher R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils für Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl stehen, wobei diese aromatischen Ringe gegebenenfalls 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Nitro, Cyano, Azido, Hydroxy, Amino, Carboxy, Halogen, Phenyl, Alkyl, Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkylmercapto, Alkylsulfonyl oder Alkylamino substituiert sind, wobei die genannten Alkyl- und Alkoxyreste jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, R3 für Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei der Alkylrest gegebenenfalls substituiert ist durch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxy oder die Gruppe wobei R' und R" gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenethyl stehen und R4 für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder den Rest steht, wobei R"' und R"" gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Halogen-oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeuten, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom für einen 5- bis 7-gliedrigen aliphatischen Ring stehen, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel, NH oder NR""' enthält, wobei R""' die für R1 und R2 angegebene Bedeutung besitzt.
- 3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in welcher R¹ und R² gleich oder veschieden sind und jeweils für Pyridyl oder für Phenyl stehen, wobei der Phenyl- ring gegebenenfalls 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Amino, Azido, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Alkylamino mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen je Alkylrest, trägt; R3 für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, welches gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Alkyl-Benzyl-Aminogruppe mit 1-2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und R4 für Alkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen, oder für den Rest steht, wobei R"' und-R1,11 jeweils Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls als weiteres Heteroatom Sauerstoff, NH oder NR""' enthält, wobei R""' für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, oder für Phenyl steht, welches gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen.
- 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man i, -ungesättigte Carbonsäurenitride der allgemeinen Formel II in welcher R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem 3-Amino- t 2-alken-carbonsäureester der allgemeinen Formel (III) in welcher R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln und Alkalialkoholaten als Katalysator bei Temperaturen zwischen 20 und 1500C umsetzt.
- 5. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Fettstoffwechselstörungen.
- 6. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1.
- 7. Arzneimittel mit lipidabsorptionshemmender Wirkung, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgeminen Formel I gemäß Anspruch 1.
- 8. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Ver- bindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 gegebenenfalls unter Verwendung von Hilfs- und Trägerstoffen in eine geeignete Applikationsform überführt.
- 9. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Erkrankungen.
- 10. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 bei der Behandlung von Fettstoffwechselstörungen.
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1986002836A1 (en) * | 1984-11-12 | 1986-05-22 | Sandoz Ag | New use of 1,4-dihydropyridine derivatives and combinations thereof with calcitonins |
| US5225558A (en) * | 1991-05-30 | 1993-07-06 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridines, and their use in medicaments |
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1980
- 1980-04-19 DE DE19803015219 patent/DE3015219A1/de not_active Withdrawn
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| WO1986002836A1 (en) * | 1984-11-12 | 1986-05-22 | Sandoz Ag | New use of 1,4-dihydropyridine derivatives and combinations thereof with calcitonins |
| US5225558A (en) * | 1991-05-30 | 1993-07-06 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridines, and their use in medicaments |
| US5380851A (en) * | 1991-05-30 | 1995-01-10 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridines, processes for their preparation |
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