SE519004C2 - Förfarande för framställning av torrbehandlade partiklar, torrbehandlade partiklar som erhålles på detta sätt och farmaceutiska kompositioner som innehåller sådana partiklar - Google Patents

Description

519 004 dessa ytors oregelbundenhet tillåter inte noggrann kontroll av sönderdelningsverkan vad gäller mikropartiklar som kon- struerats för att frige en effektiv mängd aktiv ingrediens över en förutbestämd tidsperiod.

Några förfaranden för framställning av partiklar utan använd- ning av lösningsmedel och varmpressnings-, strängsprutnings- och/eller malningsteknik är dock kända. Exempelvis anger WO- A-92/21326 ett förfarande som omfattar omvandling av en blandning av läkemedel och biokompatibla polymerer genom uppvärmning till en intermediär vätskefas, och där denna intermediära vätskefas hälls på en temporär matrix bestående av kristaller; vätskefasen omvandlas till en fast fas genom kylning, och därefter avlägsnas matrixen från den fasta fasen genom tvättning. Den fasta fasen är sålunda i en form som omfattar avtryck av strukturen hos kristallerna i den tempo- rära matrixen. Av detta skäl uppvisar de partiklar som inne- hålls på detta sätt en oregelbunden ytteryta och är uppen- barligen icke-sfäriska, vilket gör att inga, av de känne- tecken som erfordras för noggrann kontroll av frigöringen, tillhandahàlles.

Ett annat förfarande, kallat varmsmältsinkapsling har stude- rats och beskrivits (se exempelvis E. Mathiowitz och R. (1987) 13-22); förfarandet omfattar blandningen av en läkemedelssubstans och Langer, Journal of Controlled Release, 5 en smält polymer, och därefter suspension av denna blandning i ett lösningsmedel som inte är blandbart med den valda polymeren eller läkemedelssubstansen. Efter stabilisering av den så erhållna emulsionen, kyls den tills kärnmaterialet stelnar. Emellertid är, enligt detta förfarande, som används endast en polymer med en låg smältpunkt, exem- pelvis 70-80°C, en högre smältpunkt används måste denna polymer kombineras den polymer eller lägre eller, i de fall en polymer med med en mjukgörare för att sänka smältpunkten ned till en temperatur, vid vilken förfarandet kan utföras. Sålunda är det omöjligt att erhålla partiklar som endast innehåller läkemedelssubstansen och enbart en polymer med hög smältpunkt 519 004 och utförande av ett sådant förfarande vid en hög förfarande- temperatur, för att, exempelvis, utnyttja detta förfarande med en ren polymer med en hög smältpunkt, leder till ihop- klibbning av ingredienserna och till eventuell nedbrytning av läkemedelssubstansen. Vidare har de mikrosfärer som erhålles på detta sätt en granulerad ytteryta och den använda polyme- rens låga smältpunkt kan vara ett hinder för lagring och konservering av dessa mikrosfärer..

Förfarandet enligt GB-A-2 246 514 gör det möjligt för partik- lar, som tillverkats med inom farmakologin välkänd konventio- nell teknik såsom varmpressning, strängsprutning och malning, att, genom lämplig behandling i en gel få en väsentligen sfärisk form medan de berövas den aktiva ingrediensen i det yttre täcklagret. De partiklar som erhålles pà detta sätt, genom torrbehandling och utan användning av några lösnings- medel, kallas mikrobollar; dessa partiklar med en väsentligen sfäroidal form som har berövats den aktiva ingrediensen på det yttre täckande lagret tillåter fördröjd frigöring av en effektiv mängd aktiv ingrediens under en förutbestämd period, med god kontroll av frigöringen och sönderdelningsverkan.

Fastän detta tidigare kända förfarande är mycket tillfreds- ställande, vad gäller att produkterna kraftigt förbättrats jämfört med utgångsmaterialet, har detta utgångsmaterial nackdelen av att ha låg renhet med hänsyn till den aktiva ingrediensen - exempelvis en peptid - vilken i allmänhet är känslig för varmpressning, strängsprutning och malning; sådana behandlingar är, i allmänhet, skadliga för renheten, som för närvarande reduceras med ungefär 1 till 5%. Med hänsyn till den höga kostnaden för peptidmaterialet och möjliga nackdelar i förhållande till närvaron av nedbryt- ningsprodukter i läkemedlet, är denna punkt av vikt.

Vidare ligger kärnladdningen av dessa mikrobollar i allmänhet under 10% när sådana mikrobollar erhålles från partiklar som tillverkas genom varmpressning, strängsprutning och malning; förfarandet kan användas för att erhålla mikrobollar med en kärnladdning över 10%, men med en väsentlig förlust av aktiv 519 004 4 ingrediens under förfarandet, och förfarandet kan inte användas för att erhålla mikrobollar med en kärnladdning över % beroende på att stavarna smulas sönder. Under en del omständigheter kan det därför vara önskvärt att erhålla partiklar med en kärnladdning över 15%.

Enligt uppfinningen föreslås ett nytt förfarande för fram- ställning av partiklar där de nackdelar som finns i den beskrivna tekniken enligt de tidigare förfarandena kan und- vikas.

Jämfört med förfarandet enligt det ovan anförda brittiska patentet, utföres förfarandet enligt föreliggande uppfinning utan användning av tillverkade partiklar utan endast genom användning av mikrobollarnas beståndsdelar och en stödjande fas som utgàngsmaterial, och, vad gäller tekniker, endast uppvärmning/avkylning och omrörning; konventionella tekniker såsom torrblandning, varmpressning, strängsprutning och malning är inte mera nödvändiga. Förfarandet enligt upp- finningen kan utföras för att erhålla mikrobollar med en kärnladdning på 1, 5, 10, 15% eller mer.

Partiklarna som erhålles enligt föreliggande uppfinning har dessutom väsentligen sfäroidal form och har berövats den aktiva ingrediensen i det yttre täcklagret: de kan också kallas mikrobollar; vidare har partiklarna enligt före- liggande uppfinning torrbehandlats utan användning av några lösningsmedel.

Uppfinningen tillhandahåller ett förfarande för framställning av torrbehandlade partiklar med väsentligen sfäroidal form och bestående av en aktiv ingrediens som är inkorporerad i en biokompatibel polymer med hög smältpunkt omfattande följande följd av steg: - omblandning under omrörning av en fas innehållande nämnda biokompatibla polymer med hög smältpunkt inom en icke-blandbar stödjande homogen vätskefas, där den stöd- 519 004 jande fasen har en viskositet från 3000 till 15000 mPa.s (vid 25°C), och där den biokompatibla polymeren är olöslig i nämnda stödjande fas, - bringande, under omrörning och genom att använda lämpli- ga uppvärmnings- eller nedkylningsanordningar, av den så erhållna blandningen, till en temperatur ovanför den biokompatibla polymerens glastemperatur, - bibehållande av omrörningen tills biokompatibla polymer- mikrobollar bildas inom det erfordrade storleksinter- vallet, - därefter tillsats under omrörning och vid en temperatur ovanför den biokompatibla polymerens glastemperatur, av en aktiv ingrediens som är olöslig i den stödjande homo- gena vätskefasen, i antingen en fast eller flytande form, och i lämpliga proportioner i förhållande till mängden biokompatibel polymer, - bibehållande av omrörningen för att möjliggöra den successiva inkorporeringen av den aktiva ingrediensen i de bioaktiva polymermikrobollarna, tills ingrediensen fullständigt absorberats, och därefter avbrytande av omrörningen och nedkylning av blandningen, - slutligen, efter tillsats av en lämplig tvättvätska, vilken varken är ett lösningsmedel för den biokompatibla polymeren eller för den aktiva ingrediensen, tillvaratagande av de så erhållna mikrobollarna genom filtrering och siktning, och - eventuellt låta partiklarna genomgå ett steriliserings- steg.

Uppfinningen tillhandahåller vidare ett förfarande för framställning av torrbehandlade partiklar med väsentligen sfäroidal form och bestående av en aktiv ingrediens som är 519 004 inkorporerad i en biokompatibel polymer med hög smältpunkt omfattande följande följd av steg: omblandning under omrörning av en fas, innehållande nämnda aktiva ingrediens som är termostabil vid förfarandetemperaturen, antingen i en fast eller flytande form, inom en icke-blandbar stödjande homogen vätskefas, där den stödjande fasen har en viskositet från 3000 till 15000 mPa.s (vid 25°C) och den nämnda aktiva ingrediensen är olöslig i den stödjande fasen, bringande under omrörning och genom att använda lämpliga uppvärmnings- eller nedkylningsanordningar, av den så erhållna blandningen till en temperatur ovanför glastem- peraturen för en biokompatibel polymer med hög smält- punkt, som skall tillsättas i följande steg, därefter tillsats, under omrörning och vid en temperatur ovanför den biokompatibla polymerens glastemperatur, av en biokompatibel polymer i lämpliga proportioner med hänsyn till mängden aktiv ingrediens, och där denna polymer också är olöslig i den stödjande homogena vätskefasen, bibehållande av omrörningen för att möjliggöra bildning- en av mikrobollar i det önskade storleksintervallet av den biokompatibla polymeren och den successiva inkorporeringen av den aktiva ingrediensen i de biokompatibla polymermikrobollarna, tills ingrediensen fullständigt absorberats i dessa, och därefter avbrytan- de av omrörningen och nedkylning av blandningen, slutligen, efter tillsats av en lämplig tvättvätska, vilken varken är ett lösningsmedel för den biokompatibla polymeren eller för den aktiva ingrediensen, omhänder- tagande av de så erhållna mikrobollarna genom filtrering och siktning, och 519 004 - eventuellt låta partiklarna genomgå ett steriliserings- steg.

Uppfinningen tillhandahåller vidare ytterligare ett förfarande för framställning av torrbehandlade partiklar med väsentligen sfäroidal form och bestående av en aktiv ingrediens som är inkorporerad i en biokompatibel polymer med hög smältpunkt omfattande följande.följd av steg: - omblandning under omrörning av en fas, innehållande nämnda biokompatibla polymer med hög smältpunkt och en aktiv ingrediens, antingen i en fast eller flytande form som är termostabil vid förfarandetemperaturen i lämpliga proportioner med hänsyn till mängden biokompatibel polymer, inom en icke-blandbar stödjande homogen vätske- fas, där stödjefasen har en viskositet från 3000 till 15000 mPa.s (vid 25°C) och där nämnda biokompatibla polymer och aktiva ingrediens är olösliga i den stödjande fasen, - bringande, under omrörning och genom användning av en lämplig uppvärmnings- eller nedkylningsanordning, av den så erhållna blandningen till en temperatur ovanför den biokompatibla polymerens glastemperatur, - bibehållande av omrörningen för att möjliggöra bildandet av mikrobollar i det önskade storleksintervallet av den biokompatibla polymeren och den successiva inkorporeringen av den aktiva ingrediensen i de bio- kompatibla polymermikrobollarna tills ingrediensen fullständigt absorberats i dessa, och därefter avbrytan- de av omrörningen och nedkylning av blandningen, - slutligen, efter tillsats av en lämplig tvättvätska, vilken varken är ett lösningsmedel för den biokompatibla polymeren eller för den aktiva ingrediensen, omhänder- tagande av de så erhållna mikrobollarna genom filtrering och siktning, och 519 004 - eventuellt låta partiklarna genomgå ett steriliserings- steg.

Givetvis bör förfarandetemperaturen uppenbarligen ligga lägre än de temperaturer vid vilka en av beståndsdelarna kan brytas ner .

Uppfinningen tillhandahåller också torrbehandlade partiklar som erhållits enligt föreliggande uppfinning, och nämnda partiklar är av väsentligen sfäroidal form och består av en blandning av en aktiv ingrediens tillsammans med en biokompa- tibel polymer med hög smältpunkt, och där de nämnda partik- larnas yttre täcklager väsentligen är fritt från aktiv ingrediens.

Slutligen tillhandahåller uppfinningen farmaceutiska komposi- tioner innehållande sådana partiklar. De torrbehandlade par- tiklarna enligt uppfinningen kan administreras oralt eller injiceras. Vad gäller administrering via injektion, bör partiklarna företrädesvis ha en storlek som är mindre än 200 um. För oral administrering, har företrädesvis partiklar- na en storlek från 0,8 till 5 mm.

Den stödjande fasen kan innehålla åtminstone en homo- eller co-polymer och den kan bestå upp till 100% av samma polymer.

Den stödjande fasen kan vara en silikonolja, en injicerbar olja såsom sesamolja, jordnötsolja eller ricinolja, vilka kan förtjockas med ett lämpligt förtjockningsmedel, såsom ett stearat.

Den stödjande fasen kan vara en hydrofob eller hydrofil gel.

När den aktiva ingrediensen är hydrofil kan gelen företrädes- vis vara hydrofob såsom, exempelvis, förtjockad olja; mikro- bollarna kan tillvaratas genom att tvätta blandningen med ett lämpligt hydrofobt tvättmedel såsom, exempelvis, myristinsyra isopropylester. När den aktiva ingrediensen är hydrofob kan gelen företrädesvis vara hydrofil såsom, exempelvis, vatten- 519 004 haltig gel; mikrobollarna kan tillvaratas genom att tvätta blandningen med ett lämpligt hydrofilt tvättmedel såsom, exempelvis, vatten eller en blandning av vatten och etanol.

Emellertid är den aktiva ingrediensens hydrofoba eller hydro- fila karaktär utan betydelse när silikonolja används som stödjande fas, eftersom de flesta aktiva ingredienser är olösliga i en sådan fas.

Den biokompatibla polymer som utnyttjas i uppfinningen kan vara en polysackarid, cellulosapolymer (exempelvis hydroxi- metylcellulpsa, hydroxipropylmetylcellulosa), polyvinyl- pyrrolidon eller en polypeptid. Den biokompatibla polymeren som används kan alternativt vara en biokompatibel och bioned- brytbar polymer såsom en homopolymer eller co-polymer av s- kaprolakton, ett denaturerat protein, polyortoestrar eller polyalkyl-cyanoakrylat. Den biokompatibla polymeren som används kan alternativt vara en biokompatibel och bioabsor- berbar polymer såsom en homopolymer eller co-polymer av mjölksyra och glykolsyra. Vidare är den använda biokompatibla polymeren en biokompatibel polymer med hög smältpunkt; nämnda polymer kan med fördel vara en biokompatibel polymer med en smältpunkt ovanför 150°C.

För framställning av mikrobollar som är konstruerade för att frigöra en effektiv mängd aktiv ingrediens under en förutbe- stämd period, är den använda biokompatibla polymeren före- trädesvis en bionedbrytbar polymer med en glastemperatur (eller Tg) mellan 25 och 200°C, och företrädesvis mellan 35 och 150°C. tibla polymeren vara en bioabsorberbar polymer.

I en föredragen utföringsform kan den biokompa- Enligt uppfinningen kan den aktiva ingrediensen förekomma i fast eller flytande form vid rumstemperatur. Följaktligen är det underförstått att den flytande formen är en flytande form som inte är blandbar med den stödjande fasen.

Under förfarandet är det huvudsakligen parametrarna, omrör- 519 004 ningsförhållandena, temperaturen och den stödjande fasens viskositet som påverkar mikrobollarnas storlek.

Omrörningen kan bibehållas under temperaturhöjningen eller kan startas när temperaturen har nått en temperatur ovanför den biokompatibla polymerens glastemperatur. Omrörningen kan genereras genom användning av olika anordningar såsom en polytron eller en ultraljudsgenerator; ultraljudsgeneratorn ger omrörning tillsammans med uppvärmning.

Storleken på partiklarna av den biokompatibla polymer som används som utgàngsmaterial är inte kritisk och partiklarnas storlek kan lika gärna variera från omkring 300 um till omkring 5 mm: i varje fall minskas storleken till den erford- rade storleken genom lämplig omrörning och/eller uppvärmning.

Exempelvis kan partiklar med en storlek på 5 mm erhållas genom låg omrörning i en högviskös stödjande fas, medan partiklar med 300 um storlek kan erhållas med kraftig om- rörning i en lågviskös stödjande fas.

Den homogena stödjande fasens viskositet kan ligga mellan 3000 och 15000 mPa.s (vid 25°C). Företrädesvis ligger visko- siteten mellan 5000 och 12000 mPa.s (vid 25°C) och alldeles särskilt omkring 10000 mPa.s (vid 25°C).

Enligt komponenternas stabilitet och de olika inblandade parametrarna, kan det snabba steget att införa aktiv ingre- diens i polymermatrisen utföras vid en temperatur över l0O°C och sterilisering kan sålunda ske samtidigt. Självfallet kan polymermatrisen steriliseras i förväg: när matrisen värms upp till en temperatur ovanför den biokompatibla polymerens glastemperatur kan steriliseringen ske samtidigt. När gelen är hydrofil höjs trycket för att undvika ângfas; exempelvis kan polymeren inuti den stödjande fasen värmas i en autoklav till omkring l20°C under omkring 20 minuter, och därefter kylas till den lämpliga processtemperaturen. I varje fall kan de partiklar som erhållits enligt förfarandet enligt upp- finningen, om nödvändigt, steriliseras med hjälp av vilken 519 004 ll känd teknik som helst, såsom exempelvis stràlsterilisering.

Följande exempel illustrerar uppfinningen.

EXEMPEL 1 Detta exempel visar att partiklarna enligt uppfinningen saknar aktiv ingrediens i det yttre homogena täcklagret.

Stödjande fas: (Y=10 000 mPa.s vid 25°C) Biokompatibel polymer: polylaktid-co-glykolid, kallad PLGA, 50/50 (genomsnittligt molekylviktsintervall: 40 000 till 50 ooo) silikonolja Fiktiv aktiv ingrediens: ett blått hydrofilt färgämne, d v s Blue Patente V - partikelstorlek: 10 um PLGA 50/50 sattes till en reaktor innehållande 100 ml sili- konolja. PLGA-blandningen dispergerades under 5 minuter vid rumstemperatur under omrörning. Omrörningen avbröts och blandningen uppvärmdes till 1lO°C. Omrörningen återupptogs och det blå färgämnet tillsattes. Omrörningen bibehölls under minuter vid l25°C för att inkorporera den fiktiga aktiva ingrediensen i torra mikrobollar; omrörningen avbröts och blandningen tilläts svalna över natten i en frys vid 20°C. filt- rerades och torkades, varvid blå partiklar erhölls. Under Blandningen tvättades med myristinsyra isopropylester, tvättningen observerades ingen färgning i silikonoljan eller i tvättvätskan.

De partiklar som erhölls på detta sätt dispergerades i 200 ml vatten, men ingen färgning av vattnet observerades. Partik- larna dispergerades i diklormetan och späddes därefter med vatten; vattnet blev blått.

EXEMPEL 2 (Y=10 000 mPa.s vid 25°C) Stödjande fas: silikonolja 519 004 12 Biokompatibel polymer: PLGA 50/50, mald till 200 um Aktiv ingrediens: D-Trp6LHRH-pamoat, partikelstorlek: 5 till um g PLGA 50/50 sattes under omrörning till en reaktor inne- hållande 500 ml silikonolja. PLGA 50/50-partiklarna disper- gerades i oljan och blandningen uppvärmdes till 80-l00°C. 0,175 g peptidpartiklar tillsattes därefter under omrörning.

Den successiva inkorporeringen av peptidpartiklar i polymer- partiklar och/eller pà ytan av dessa kan observeras. Bland- ningen omrördes under 20 minuter vid samma temperatur och uppvärmdes därefter till l25°C. Omrörningen avbröts därefter och blandningen kyldes till 25°C, myristinsyra- isopropylester som tvättvätska och filtrerades späddes med 9 volymer vid 3 um för att ge upphov till 4,5 g partiklar.

EXEMPEL 3 Stödjande fas: (Y=5 000 mPa.s vid 25°C) Biokompatibel polymer: PLGA, 50/50 mald till 200 um Aktiv ingrediens: D-Trps-LHRH-acetat, partikelstorlek: 5 till Mm. silikonolja g PLGA 50/50 sattes under omrörning till en reaktor inne- hållande 500 ml silikonolja. PLGA 50/50-partiklarna disperge- rades i oljan och blandningen uppvärmdes till 80-l00°C. 0,170 g peptidpartiklar tillsattes därefter under omrörning.

Den successiva inkorporeringen av peptidpartiklar i polymer- partiklarna och/eller på ytan av dessa kan observeras. Bland- ningen omrördes under 20 minuter vid samma temperatur och uppvärmdes därefter till l25°C. Omrörningen avbröts därefter och blandningen kyldes till 25°C, myristinsyra-isopropylester som tvättvätska och filtrerades späddes med 9 volymer vid 3 um för att ge upphov till 4,8 g partiklar. 519 004 13 EXEMPEL 4 Stödjande fas: silikonolja (V=10 000 mPa.s vid 25°C) Biokompatibel polymer: PLGA 50/50, mald till 200 um Aktiv ingrediens: somatulin pamoat, partikelstorlek: 5 till Hm g PLGA 50/50 sattes under omrörning till en reaktor inne- hållande 500 ml silikonolja. PLGA 50/50-partiklarna disperge- rades i oljan och blandningen uppvärmdes till 100-120°C. 0,980 g peptidpartiklar tillsattes därefter under omrörning.

Den successiva inkorporeringen av peptidpartiklar i polymer- partiklarna och/eller på ytan av dessa kan observeras. Bland- ningen omrördes under 30 minuter vid samma temperatur och uppvärmdes därefter till 130°C. Omrörningen avbröts därefter och blandningen kyldes till 25°C, myristinsyra-isopropylester som tvättvätska och filtrerades späddes med 9 volymer vid 3 pm för att ge upphov till 5,1 g partiklar.

EXEMPEL 5 Stödjande fas: polyvinylpyrrolidon K60 i vatten (4s% vikt/volym) (v=1o ooo mPa.s vid 25°C) Biokompatibel polymer: PLGA 50/50, mald till 200 um Aktiv ingrediens: steroider (progesteron), partikelstorlek: 5 till 10 Um 8 g PLGA 50/50 sattes under omrörning till en reaktor inne- hållande 500 ml PVP-gel. PLGA 50/50-partiklarna dispergerades i gelen och blandningen uppvärmdes till 95°C. 2,44 g pro- gesteronpartiklar tillsattes därefter under omrörning. Den successiva inkorporeringen av steroidpartiklar i polymer- partiklarna och/eller på ytan av dessa kan observeras. Bland- ningen omrördes under 30 minuter vid samma temperatur. Om- rörningen avbröts därefter och blandningen kyldes till 25°C, späddes med 10 volymer vatten som tvättvätska och filtrerades vid 8 um för att ge upphov till 9,96 g partiklar. 519 004 14 EXEMPEL 6 (Y=l0 000 mPa.s vid 25°C) S-kaprolaktonpolymer, mald till 200 um Stödjande fas: silikonolja Biokompatibel polymer: Aktiv ingrediens: D-Trps-LHRH-pamoat, partikelstorlek: 5 till um 1 g av polymeren sattes under omrörning till en reaktor innehållande 500 ml silikonolja. Polymerpartiklarna disperge- rades i oljan och blandningen uppvärmdes till 80°C. 37 mg peptidpartiklar tillsattes därefter under omrörning. Den successiva inkorporeringen av peptidpartiklar i polymerpar- tiklarna och/eller på ytan av dessa kan observeras. Bland- ningen omrördes under 10 minuter vid 1l0°C. Omrörningen avbröts därefter och blandningen kyldes till 25°C, späddes med 9 volymer myristinsyraisopropylester som tvättvätska och filtrerades vid 3 um för att ge upphov till 0,952 g partik- lar.

EXEMPEL 7 Stödjande fas: aluminiumstearat i sesamolja (4% vikt/volym) (Y=l2 500 mPa.s vid 25°C) Biokompatibel polymer: PLGA 50/50, mald till 200 um Aktiv ingrediens: triptorelin-pamoat, partikelstorlek: 5 till um g PLGA 50/50 sattes under omrörning till en reaktor inne- A hållande 500 ml Al-stearat i sesamolja. PLGA 50/50-partiklar- na dispergerades i gelen och blandningen uppvärmdes till 120°C. 100 mg sorbitanfettsyraester under omrörning. Den successiva 0,638 g peptidpartiklar tillsattes tillsammans med inkorporeringen av peptidpartiklar i polymerpartiklarna och/eller pà ytan av dessa kan observeras. Blandningen om- rördes under 20 minuter vid 120°C. Omrörningen avbröts där- efter och blandningen kyldes till 25°C, mer etanol som tvättvätska och filtrerades vid 8 um för att späddes med 20 voly- ge upphov till 9,2 g partiklar. 519 004 EXEMPEL 8 Stödjande fas: aluminiumstearat i sesamolja (4% vikt/volym) (Y=l2 500 mPa.s vid 25°C) Biokompatibel polymer: poly-8-kaprolakton, mald till 200 um Aktiv ingrediens: triptorelin-pamoat, partikelstorlek: 5 till um g poly-E-kaprolakton sattes under omrörning till en reak- tor innehållande 500 ml A1-stearat i sesamolja. Poly-e-kapro- laktonpartiklarna dispergerades i gelen och blandningen uppvärmdes till l20°C. 0,638 g peptidpartiklar tillsattes därefter under omrörning tillsammans med 100 mg span 80. Den successiva inkorporeringen av peptidpartiklar i polymerpar- tiklarna och/eller på ytan av dessa kan observeras. Bland- ningen omrördes under 30 minuter vid 120°C. Omrörningen avbröts därefter och blandningen kyldes till 25°C, späddes med 20 volymer etanol som tvättvätska och filtrerades vid 8 um för att ge upphov till 8,7 g partiklar.

EXEMPEL 9 Stödjande fas: (V=10 000 mPa.s vid 25°C) Biokompatibel polymer: PLGA 75/25, mald till 200 um Aktiv ingrediens: tiliquinol (antibiotikum), partikelstorlek: till 10 Hm silikonolja 8 g PLGA 75/25 och 1,23 tiliquinolpartiklar sattes under omrörning till en reaktor innehållande 500 ml silikonolja.

Blandningen upphettades till 80-l00°C. Det successiva bildan- det av mikrobollarna och inkorporeringen av tiliquinolpartik- lar i dessa mikrobollar kan observeras. Blandningen omrördes under 30 minuter vid samma temperatur. Omrörningen avbröts därefter och blandningen kyldes till 25°C, lymer myristinsyraisopropylester som tvättvätska och filtre- späddes med 9 vo- rades vid 8 um för att ge upphov till 8,25 g partiklar. 519 004 16 EXEMPEL 10 Stödjande fas: aluminiumstearat i sesamolja (V=l2 500 mPa.S vid 25°C) Biokompatibel polymer: PLGA 75/25, mald till 200 um (antibakteriell), partikelstor- (4% vikt/volym) Aktiv ingrediens: tiliquinol lek: 5 till 10 Um 2,16 g tiliquinolpartiklar sattes under omrörning till en reaktor innehållande 500 ml Al-stearat i sesamolja.

Tiliquinolpartiklarna dispergerades i gelen och blandningen uppvärmdes till l20°C. 10 g PLGA 75/25 tillsattes därefter under omrörning. Det successiva bildandet av mikrobollarna och inkorporeringen av tiliquinolpartiklar i dessa mikro- bollar kan observeras. Blandningen omrördes under 25 minuter vid samma temperatur. Omrörningen avbröts därefter och bland- ningen kyldes till 25°C, tvättvätska och filtrerades vid 1 mm för att ge upphov till späddes med 20 volymer etanol som 11,3 g partiklar.

Claims (15)

o n ø Q nu 519 004 f* Patentkxav

1. F örfarande för fiamställning av torrbehandlade partiklar med väsentligen sfäroidal form och bestående av en aktiv ingrediens som är inkorporerad i en biokompatibel polymer med hög smältpunkt och där det nämnda förfarandet omfattar: - Omblandning under omrörning av en fas innehållande nämnda biokompatibla polymer med hög smältpunkt inomen icke-blandbar stödjande homogen vätskefas, där den stödjande fasen har en viskositet från 3000 till 15000 mPa.s (vid 25°C), och där den biokompatibla polymeren är olöslig i nämnda stödjande fas, - bringande, under omröming och genom att använda lämpliga uppvärmnings- eller nedkylningsanordningar, av den så erhållna blandningen till en temperatur ovanßr den biokompatibla polymerens glastemperatur, - bibehållande av omrömingen tills biokompatibla mikrobollar bildas inom det er- fordrade storleksintervallet, - därefter tillsatts under omrörning och vid en temperatur ovanför den biokompatibla polymerens glastemperatur, av en aktiv ingrediens som är olöslig i den stödjande homogena vätskefasen, i antingen en fast eller flytande form, och i lämpliga proportioner i förhållande till mängden biokompatibel polymer, - bibehållande av omrömingen för att möjliggöra den successiva inkoiporeringen av den aktiva ingrediensen i de biokompatibla polymermikrobollarna, tills ingrediensen fullständigt absorberats, och därefter avbrytande av omrömingen och nedkylning av blandningen, - slutligen, efter tillsats av en lämplig tvättvätska vilken varken är ett lösningsmedel för den biokompatibla polymeren eller för den aktiva 519 004 ingrediensen, tillvaratagande av de så erhållna rnikrobollama genom filtrering och siktning, och - eventuellt låta partiklarna genomgå ett steriliseringssteg.

2. Förfarande för framställning av torrbehandlade partiklar med väsentligen sfäroidal form och bestående av en aktiv ingrediens som är inkorporerad i en biokompatibel polymer med hög smältpunkt och där det nämnda förfarandet omfattar: - omblandning under omrörning av en fas innehållande nämnda aktiva ingrediens som är termostabil vid förfarandetemperaturen, antingen i en fast eller flytande form, inom en icke-blandbar stödjande homogen vätskefas, där den stödjande fasen har en viskositet från 3000 till 15000 mPa.s (vid 25°C) och den aktiva ingrediensen är olöslig i den stödjande fasen, - bringande, under omrörning, och genom att använda lämpliga uppvärmnings- eller nedkylningsanordningar, av den så erhållna blandningen till en temperatur ovanför glastemperaturen för en biokompatibel polymer med hög smältpunkt som skall tillsättas i följande steg, - därefter tillsatts , under omröming och vid en temperatur ovanför den i biokompatibla polymerens glastemperatur av en biokompatibel polymer i lämpliga proportioner med hänsyn till mängden aktiv ingrediens, och där denna polymer också är olöslig i den stödjande homogena vätskefasen, - bibehållande av omrörningen för att möjliggöra bildningen av milcrobollar i det önskade storleksintervallet av den biokompatibla polymeren och den successiva inkorporeringen av den aktiva ingrediensen i de biokompatibla polymermikrobollarna tills ingrediensen fullständigt absorberats i dessa och därefter avbrytande av omrörningen och nedkylning av blandningen, u» a. 519 004 - slutligen, efter tillsats av en lämplig tvättvätska vilken varken är ett lösningsmedel fór den biokompatibla polymeren eller den aktiva ingrediensen, omhändertagande av de så erhållna mikrobollarna genom filtrering och siktning, och - eventuellt låta partiklarna genomgå ett steriliseringssteg.

3. Förfarande för framställning av torrbehandlade partiklar med väsentligen sfároidal form och bestående av en aktiv ingrediens som är inkorporerad i en biokompatibel polymer med hög smältpunkt och där det nämnda förfarandet omfattar: - omblandning under omröming av en fas innehållande nämnda biokompatibla polymer med hög smältpunkt och en aktiv ingrediens, antingen i en fast eller flytande form, som är termostabil vid fórfarandetemperaturen i lämpliga proportioner med hänsyn till mängden biokompatibel polymer, inom en icke- blandbar stödjande homogen vätskefas, där den stödjande fasen har-en viskositet från 3000 till 15000 mPa.s (vid 25°C) och där den nämnda biokompatibla polymeren och den aktiva ingrediensen är olösliga i den stödjande fasen, - bringande, under omröming och genom användning av en lämplig uppvärmnings- eller nedkylningsanordning, av den så erhållna blandningen till en temperatur ovanför den biokompatibla polymerens glastemperatur, - bibehållande av omrömingen för att möjliggöra bildandet av mikrobollar i det önskade storleksintervallet av den biokompatibla polymeren och den successiva inkorporeringen av den aktiva ingrediensen i de biokompatibla polymermikrobollarna tills ingrediensen fullständigt absorberats i dessa, och därefter avbrytande av omrömingen och nedkylning av blandningen, - slutligen efter tillsats av en lämplig tvättvätska, vilken varken är ett lösningsmedel fór den biokompatibla polymeren eller ßr den aktiva u - n ø vu 519 004 ingrediensen, omhändertagande av de så erhållna mikrobollarna genom filtrering och siktning, och - eventuellt låta partiklar genomgå ett steriliseringssteg.

4. Förfarande enligt något av kraven 1-3, kännetecknat av att den stödjande fasens viskositet ligger mellan 5000 och 12000 mPa.s (vid 25°C).

5. Förfarande enligt krav 4, kännetecknat av att den stödjande fasens viskositet ligger omkring 10000 mPa.s (vid 25°C).

6. Förfarande enligt något av kraven 1-3, kännetecknat av att den stödjande fasen är en hydrofob gel.

7. Förfarande enligt krav 6, kännetecknat av att den hydrofoba gelen är en íörtj ockad olja.

8. Förfarande enligt något av lcraven l-3, kännetecknat av att den stödjande fasen är en hydrofil gel.

9. _. Förfarande enligt krav 8, kännetecknat av den hydrofila gelen är en vattenhaltig gel.

10. Förfarande enligt något av kraven 1-3, kännetecknat av att den stödjande fasen är silikonolja.

11. ll. Förfarande enligt något av kraven 1-10, kännetecknat av att den biokompatibla polymeren är en biologiskt nedbrytbar polymer med en glastemperatur mellan 25 och 200°C. :vv nu o v ø v nu o 519 004

12. F örfarande enligt något av kraven l-1 1, kännetecknat av att den biokompatibla polymeren är en biologiskt nedbrytbar polymer med en smältpunkt över 150°C.

13. Torrbehandlade partiklar som erhålles genom förfarandena enligt laaven 1-12, kännetecknade av att partiklarna har en väsentligen sfároidal form och att de består av en aktiv ingrediens som blandats med en biokompatibel polymer med en hög smältpunkt, och att dessa partiklars yttre täcklager väsentligen är fritt från aktiv ingrediens.

14. Partiklar enligt krav 13, kännetecknade av att partiklarna har konstruerats för att frige en effektiv mängd aktiv ingrediens under en ßrutbestämd period.

15. Farmaceutisk komposition innehållande partiklar enligt kraven 13 eller 14, blandade med ett terapeutiskt godtagbart utspädningsmedel eller en bärare, vilka är lämpliga ßr den önskade administreringsvägen.