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JP3116311B2 - マイクロスフィアの製法 - Google Patents

マイクロスフィアの製法

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Publication number
JP3116311B2
JP3116311B2 JP03153830A JP15383091A JP3116311B2 JP 3116311 B2 JP3116311 B2 JP 3116311B2 JP 03153830 A JP03153830 A JP 03153830A JP 15383091 A JP15383091 A JP 15383091A JP 3116311 B2 JP3116311 B2 JP 3116311B2
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JP
Japan
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sodium
drug
acid
water
solvent
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JP03153830A
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一郎 山川
良一 町田
純男 渡辺
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Eisai Co Ltd
Original Assignee
Eisai Co Ltd
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Publication date
Priority claimed from JP15285090A external-priority patent/JPH0446116A/ja
Priority claimed from JP15284990A external-priority patent/JPH0446115A/ja
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Publication of JPH0665063A publication Critical patent/JPH0665063A/ja
Application granted granted Critical
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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
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  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は薬物の徐放性マイクロス
フィアの製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、液中乾燥法によりマイクロスフィ
アを調製する方法として、Ｏ／Ｏ型、Ｗ／Ｏ／Ｗ型、Ｏ
／Ｗ型が知られている。
【０００３】薬物を効率良くマイクロスフィア内部に取
り込ませるためには、水混和性溶媒を内相とし、他方シ
リコーン油、植物油等を外相とするＯ／Ｏ型が挙げられ
る。しかしながら、この方法は溶媒の大量使用や、乾燥
時に加熱が必要である等問題点が多い。
【０００４】特開昭６２−２０１８１６号公報には、Ｗ
／Ｏ／Ｗ型の液中乾燥法において、Ｗ／Ｏ型乳化物の粘
度を約１５０ｃｐないし１００００ｃｐに調整して薬物
を効率良く取り込ませる方法が開示されている。しかし
ながら、Ｗ／Ｏ／Ｗ型は三相構造となり、複雑である
上、内水相にゼラチン等を使用し粘度を調製しなければ
ならない。
【０００５】Ｏ／Ｗ型液中乾燥法は、有機溶媒の使用量
が比較的少ない方法であるが、水溶性薬物に適用した場
合、そのほとんどが外水相に分配するため、マイクロス
フィア中に取り込まれる薬物量が極めて少なくなる欠点
を有する。
【０００６】また、一般のＯ／Ｗ型液中乾燥法は、マイ
クロスフィアからの薬物の放出が投薬の初期において比
較的遅く、時間の経過と共に速くなる放出挙動を示す。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、種々の
調整方法のうち、Ｏ／Ｗ型液中乾燥法について検討を試
みた。すなわち、上記に示したＯ／Ｗ型液中乾燥法の有
する欠点を克服するため、鋭意研究を重ねた結果、下記
に示す方法を採用することにより、このような問題点を
解決することができることを見い出し、本発明を完成し
た。
【０００８】更に、本発明者らは、Ｏ／Ｗ型液中乾燥方
法における薬物の放出を投薬の初期から速めるため下記
方法を採用することにより問題解決に成功し、本発明を
完成した。
【０００９】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は薬物
をＯ／Ｗ型液中乾燥法によりマイクロスフィアとするに
当り、油相の溶媒組成が少なくとも一種の水不溶性溶媒
と少なくとも一種の水混和性の溶媒とから成ることを特
徴とする薬物を含有するマイクロスフィアの製法であ
る。
【００１０】更に詳しくは、薬物を高分子物質と共に、
少なくとも一種の水不溶性溶媒と少なくとも一種の水混
和性溶媒とから成る有機溶媒組成物に溶解若しくは分散
して油相（内相）とし、水相（外相）である例えばポリ
ビニルアルコールなどの活性剤水溶液中で攪拌して、液
中乾燥をおこなうことによる薬物を含有するマイクロス
フィアの製法である。
【００１１】本発明方法により、薬物をＯ／Ｗ型液中乾
燥法によりマイクロスフィアとする場合、薬物が外水相
に分配することを防ぎ、マイクロスフィアへの薬物の取
り込み率を高め、その結果マイクロスフィア中の薬物の
量を増加せしめることが可能である。
【００１２】したがって、本発明の目的は薬物をＯ／Ｗ
型液中乾燥法によりマイクロスフィアとする際に、マイ
クロスフィアへの薬物の取り込み率を改善する新規な方
法を提供するにある。
【００１３】本発明を実施する際は、Ｏ／Ｗ型液中乾燥
法は一般に知られている方法を用いることができる。す
なわち、薬物にポリ乳酸などの生体内分解型あるいは生
体内適合性を有する高分子重合物を加え、これを油相の
溶媒組成が少なくとも一種の水不溶性溶媒と少なくとも
一種の水混和性の溶媒、換言すればエタノールなどの水
混和性溶媒を少なくとも一種以上混合した塩化メチレン
などの水不溶性溶媒に溶解または分散し、ポリビニルア
ルコールなどの水溶性液中で乳化分散する。
【００１４】乳化分散は、ポリトロン（商標）あるい
は、超音波乳化など一般に使用される装置を用いておこ
なうことが可能である。次いで攪拌しながら、Ｏ／Ｗ型
液中乾燥をおこなって、油相を固化させた後、遠心分離
機で生成したマイクロスフィアを捕集し、精製水で洗浄
し、次いで水に再分散して凍結乾燥をおこなって粉末と
する。
【００１５】水混和性溶媒としては、水に混和する任意
の溶媒を使用することができるが、代表的な好ましい溶
媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノ
ール、ジメチルスルホキシド、及びアセトニトリルなど
をあげることができる。
【００１６】水混和性溶媒の油相中の比率としては、好
ましくは、５〜９５％であり、更に好ましくは、１０〜
５０％であるが、溶媒相互の性質あるいは薬物の特性に
よってその比率を自由に変えることができる。
【００１７】また、水混和性溶媒とともに用いられる水
不溶性溶媒は、水と混和しにくく、かつ高分子重合物を
溶解するものを使用することができる。好ましい例を挙
げれば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジ
クロロエタンなどのハロゲン化アルカン、酢酸エチル、
シクロヘキサンなどを挙げることができる。ポリ乳酸、
乳酸−グリコール酸共重合物を用いる場合は塩化メチレ
ンが最も好ましい。本発明で用いられる油相に含まれる
高分子重合物としては水に不溶又は難溶で、生体適合性
があるものが望ましい。これらの高分子重合体として
は、例えば生体内分解型としてポリ乳酸、ポリグリコー
ル酸等のポリ脂肪酸エステル、ポリ−α−シアノアクリ
ル酸エステル、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸、ポリオルソ
エステル等の他、熱変性あるいはホルマリン等で懸架し
たコラーゲン、ゼラチンもしくはアルブミン、酵素等で
変性したフィブリン等の生体由来物質の重合体が挙げら
れる。
【００１８】また、生体適合性を有するその他の高分子
化合物として、ポリスチレン、ポリアクリル酸、ポリメ
タアクリル酸、エチルセルロース、ポリアクリルアミ
ド、無水マレイン酸共重合物、ポリウレタン等が挙げら
れる。
【００１９】これらの重合体は一種でも、または二種以
上の共重合物あるいは単なる混合物でもそれらの塩でも
よい。
【００２０】これらの重合体のなかで、注射可能な物と
しては、生体内分解型のポリ乳酸、乳酸−グリコール酸
共重合物が好ましく、平均分子量は１，０００から１０
０，０００の範囲が好ましい。
【００２１】更に、本発明は、Ｏ／Ｗ型液中乾燥法によ
りマイクロスフィアを製造するに当り、油相に脂肪酸ま
たはその塩を添加することを特徴とするマイクロスフィ
アの製法である。更に詳しくは薬物と脂肪酸塩を溶媒に
溶解あるいは分散せしめて油相（内相）とし、水相（外
相）である例えばポリビニルアルコールなどの活性剤水
溶液中で攪拌して、液中乾燥をおこなうことにより薬物
を含有するマイクロスフィアを製造することができる。
【００２２】本発明方法により、薬物をＯ／Ｗ型液中乾
燥法によりマイクロスフィアとする場合、薬物が外水相
に分配することを防ぎ、マイクロスフィアへの薬物の取
り込み率を高め、その結果マイクロスフィア中の薬物の
量を増加せしめることが可能である。
【００２３】したがって、本発明の目的は、薬物をＯ／
Ｗ型液中乾燥法によりマイクロスフィアとする際に、マ
イクロスフィアへの薬物の取り込み率を改善する新規な
方法を提供するにある。
【００２４】本発明におけるマイクロスフィアは一般に
知られているＯ／Ｗ型液中乾燥法を用いて製造すること
ができる。即ち、薬物に脂肪酸またはその塩とポリ乳酸
あるいはポリスチレン等の生体内分解型あるいは生体適
合性を有する高分子重合物を加え、塩化メチレン等の有
機溶媒に溶解あるいは分散し、ポリビニルアルコール等
の水溶液中で乳化分散する。乳化分散にはポリトロン
（商標）あるいは超音波乳化機等の一般に使用される装
置を用いることができる。攪拌しながら、Ｏ／Ｗ型液中
乾燥を行って、油相を固化させた後、遠心分離機で生成
したマイクロスフィアを捕集し、精製水で洗浄、水に再
分散して凍結乾燥を行なって粉末とすることができる。
【００２５】本発明で用いられる脂肪酸またはその塩と
は、直鎖あるいはアルキル基に側鎖を持つ鎖式構造でカ
ルボキシル基１個を持つカルボン酸またはその塩を意味
するが、炭素数４以上である場合が好ましい。具体的に
は例えば、酪酸ナトリウム、吉草酸ナトリウム、カプロ
ン酸ナトリウム、エナント酸ナトリウム、カプリル酸ナ
トリウム、ペラルゴン酸ナトリウム、カプリン酸ナトリ
ウム、ウンデシル酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウ
ム、トリデシル酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウ
ム、ペンタデシル酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウ
ム、ヘプタデシル酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウ
ム、ノナデカン酸ナトリウム、アラキン酸ナトリウム、
イソクロトン酸ナトリウム、ウンデシレン酸ナトリウ
ム、オレイン酸ナトリウム、エライジン酸ナトリウム、
ソルビン酸ナトリウム、リノール酸ナトリウム、リノレ
ン酸ナトリウム、アラキドン酸ナトリウム、オレイン酸
カリウムなどを挙げることができる。
【００２６】さらに好ましくは、炭素数８以上１８以下
の偶数個の炭素を持つ脂肪酸塩、例えば、カプリル酸ナ
トリウム、カプリン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウ
ム、ミリスチン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウ
ム、ステアリン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、
オレイン酸カリウムなどを挙げることができる。塩は薬
理学的に許容可能な金属塩で、水溶液中で解離可能であ
ればいかなる塩でもよいが、好ましくはナトリウム塩、
カリウム塩などをあげることができる。
【００２７】さらに、本発明を実施するに当っては、薬
物のマイクロスフィア中への取り込み率を増加させるた
めに、油相の溶媒に水混和性の溶媒を加えたり、油相に
脂肪酸もしくは脂肪酸塩を添加することもできる。
【００２８】すなわち、本発明を実施するためには、従
来のＯ／Ｗ型液中乾燥法によるマイクロスフィアの製造
方法によることができる。
【００２９】製造方法の１例を挙げると、薬物及びグリ
セリン脂肪酸エステルにポリ乳酸などの生体内分解型あ
るいは生体内適合性を有する高分子重合物を加え、これ
を塩化メチレンなどの水不溶性溶媒に溶解または分散
し、ポリビニルアルコールなどを溶解した水溶液中で乳
化分散する。乳化分散は、ポリトロン（商標）などの一
般に使用される装置を用いて行うことができる。ついで
攪拌しながらＯ／Ｗ型液中乾燥を行って油相を固化させ
た後、遠心分離機で生成したマイクロスフィアを捕集
し、精製水で洗浄し、次いで水に再分散して凍結乾燥を
行って粉末とする。
【００３０】水溶性薬物の場合にはマイクロスフィア中
への取り込み率を更に高めるために、塩化メチレンなど
の油相にエタノールなどの水混和性の溶媒を加えること
ができる。
【００３１】本発明の薬物含有マイクロスフィアは、ま
た薬物に、生体内分解型あるいは生体内適合型を有する
高分子物質を加え、これに、 （ｉ）少なくとも一種の水溶性溶媒と少なくとも一種の
水混和性溶媒とから成る混合溶媒と、 （ｉｉ）脂肪酸またはその塩と、 （ｉｉｉ）少なくとも一種のグリセリン脂肪酸エステル
及び／または少なくとも一種のプロピレングリコール脂
肪酸エステルとを添加して油相とし、これをポリビニル
アルコールなどを溶解した水溶液中で乳化分散してＯ／
Ｗ型液中乾燥を行うことによっても製造することが出来
る。
【００３２】本発明におけるグリセリン脂肪酸エステル
は、Ｃ６〜Ｃ１８の飽和もしくは不飽和の炭素鎖が、グ
リセリンの水酸基の１つまたは２つにエステル結合した
ものを意味し、グリセリンモノカプリル酸エステル、グ
リセリンモノカプリン酸エステル、グリセリンモノラウ
リン酸エステル、グリセリンモノミリスチン酸エステ
ル、グリセリンモノパルミチン酸エステル、グリセリン
モノステアリン酸エステル、グリセリンモノオレイン酸
エステル、グリセリンジカプリン酸エステルなどを具体
的な例としてあげることができ、これらを１種または２
種以上組み合わせて用いることができる。
【００３３】また、プロピレングリコール脂肪酸エステ
ルの例としては、プロピレングリコールモノカプリル酸
エステル、プロピレングリコールジカプリル酸エステ
ル、プロピレングリコールモノカプリン酸エステル、プ
ロピレングリコールモノラウリン酸エステル、プロピレ
ングリコールモノミリスチン酸エステル、プロピレング
リコールモノパルミチン酸エステル、プロピレングリコ
ールモノステアリン酸エステル、プロピレングリコール
モノオレイン酸エステルなどを挙げることができる。
【００３４】本発明においては、１種または２種以上の
グリセリン脂肪酸エステルと１種または２種以上のプロ
ピレングリコール脂肪酸エステルを組み合わせて用いる
こともできる。すなわち、上記物質を適切に組み合わせ
ることにより、所望の溶出速度を有するマイクロスフィ
アを製造することができる。
【００３５】本発明で用いられる油相に溶解する高分子
物質としては水に不溶または難溶性で生体適合性がある
ものが望ましく、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸な
どの生体内分解型あるいはポリスチレン、ポリアクリル
酸などの生体適合性高分子物質が挙げられる。これらの
重合物は１種でもまたは２種以上の共重合物あるいは単
なる混合物でも良い。これらの中でも特に、生体内分解
型のポリ乳酸、乳酸−グリコール酸共重合物が好まし
く、平均分子量は１０００から１０００００の範囲が望
ましい。
【００３６】本発明で用いられる薬物は、とくに限定さ
れないが、水溶性薬物としては、例えば、抗腫瘍剤、解
熱鎮痛剤、抗生物質、鎮咳去痰剤、鎮痛剤、筋弛緩剤、
降圧剤、抗凝血剤、生理活性を有するペプチドなどを挙
げることができる。
【００３７】生理活性ペプチドの具体例としては塩化リ
ゾチーム、エンケファリン、ダイノルフィン、黄体形成
ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）、インシュリン、
ソマトスタチン、カルシトニン、セクレチン、ニューロ
テンシン、甲状腺ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）等及
びこれらの塩類と誘導体が挙げられる。上記の抗腫瘍剤
としては、たとえばアドレアマイシン、ネオカルチノス
タチン、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−５−
フルオロウラシル、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラ
スチン、塩酸ブレオマイシン、ピシバニール、マイトマ
イシン等が挙げられる。また、上記の解熱、鎮痛・消炎
剤としては、例えばサリチル酸ナトリウム、スルピリ
ン、ジクロフェナックナトリウム、塩酸モルヒネ、塩酸
ペチジンなどが、抗生物質としては、塩酸テトラサイク
リン、塩酸オキシテトラサイクリン、ゲンタマイシン、
アミカシン、アンピレリン、セファロチン、セフメタゾ
ール、セファゾリン、セフォペラゾン、アズスレオナム
などが挙げられ、鎮咳去痰剤としては、塩酸メチルエフ
ェドリン、塩酸エフェドリン、リン酸コデイン、リン酸
ジヒドロコデイン、塩酸イソプロテレノール、硫酸サル
ブタモールなどが、鎮静剤としてはたとえば塩酸クロル
プロマジン、臭化スコポラミン、硫酸アトロピンなど
が、筋弛緩剤としてはたとえば塩酸エペリゾン、塩化ツ
ボクラリン、臭化パンクロニウムなどが、降圧剤として
は塩酸ブナゾシン、塩酸クロマジンなどが、抗凝血剤と
しては例えばヘパリンナトリウム、クエン酸ナトリウム
などが挙げられる。
【００３８】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説
明する。ただし、本発明はこれらの実施例のみに限定さ
れるものではない。
【００３９】実施例１ ニューロテンシン・アナログ２０ｍｇ、ポリｄｌ乳酸
（数平均分子量２０００）２００ｍｇを塩化メチレン／
エタノール混合溶媒（容量混合比５：１）０．６ｍｌに
溶解し、０．５％ポリビニルアルコール水溶液２００ｍ
ｌ中に小型ホモジナイザーで乳化分散後、約３時間攪拌
してＯ／Ｗ型液中乾燥を行って、油相を固化させた。生
成したマイクロスフィアを遠心分離機で捕集し、精製水
で洗浄後水に再分散して凍結乾燥し粉末として得た。
【００４０】実施例２ サイロトロピン・リリースィング・ホルモン１０ｍｇ、
ポリ−ｌ−乳酸（数平均分子量２０００）１００ｍｇを
塩化メチレン／エタノール混合溶媒（容量混合比５：
１）０．３ｍｌに溶解して、０．５％ポリビニルアルコ
ール水溶液１００ｍｌ中で実施例１と同様の手順でＯ／
Ｗ型液中乾燥後、凍結乾燥を行ない粉末を得た。
【００４１】実施例３ ニューロテンシン・アナログ１０ｍｇ、ポリｄｌ乳酸
（数平均分子量２０００）１００ｍｇを塩化メチレン／
エタノール混合溶媒（容量混合比５：２）０．３ｍｌに
溶解し、０．５％ポリビニルアルコール水溶液１００ｍ
ｌ中で実施例１と同様の手順でＯ／Ｗ型液中乾燥後、凍
結乾燥を行ない粉末を得た。
【００４２】実施例４ ニューロテンシン・アナログ１０ｍｇ、ポリｄｌ乳酸
（数平均分子量２０００）１００ｍｇを塩化メチレン／
エタノール混合溶媒（容量混合比５：３）０．３ｍｌに
溶解し、０．５％ポリビニルアルコール水溶液１００ｍ
ｌ中で実施例１と同様の手順でＯ／Ｗ型液中乾燥後、凍
結乾燥を行ない粉末を得た。
【００４３】実施例５ ニューロテンシン・アナログ１０ｍｇ、ポリｄｌ乳酸
（数平均分子量２０００）１００ｍｇを塩化メチレン／
エタノール混合溶媒（容量混合比１：１）０．３ｍｌに
溶解し、０．５％ポリビニルアルコール水溶液１００ｍ
ｌ中で実施例１と同様の手順でＯ／Ｗ型液中乾燥後、凍
結乾燥を行ない粉末を得た。
【００４４】
【発明の効果】次に本発明の効果を詳細に説明するため
以下に実験例を示す。
【００４５】実験例 （１） 方 法 上記に示した実施例１〜５及び下記に示す比較例１〜２
によって製造されたマイクロスフィアを用いて、マイク
ロスフィア中の薬物含量を高速液体クロマトグラフィー
により測定し、取り込み率を比較した。
【００４６】比較例１ 実施例１において、塩化メチレン／エタノール混合溶媒
の代りに塩化メチレン０．６ｍｌを使用し、他は同様の
方法でマイクロスフィアを製造した。
【００４７】比較例２ 実施例２において、塩化メチレン／エタノール混合溶媒
の代りに塩化メチレンを使用し、他は同様の方法でマイ
クロスフィアを製造した。
【００４８】（２） 結 果 結果を表１に示す。
【００４９】
【表１】
【００５０】この表１において、取り込み率は、次式に
よって求めた。
【００５１】
【数１】
【００５２】表１より明らかなように、本発明方法によ
り得られたマイクロスフィアは水混和性溶媒を含まない
油相を使用して製造したマイクロスフィア（対照）より
も高い取り込み率を示した。
【００５３】実施例６ ニューロテンシン・アナログ２０ｍｇ、カプリル酸ナト
リウム９．２ｍｇ、ポリｄｌ乳酸（数平均分子量２００
０）２００ｍｇを塩化メチレン０．６ｍｌに溶解し、
０．５％ポリビニルアルコール水溶液２００ｍｌ中に小
型ホモジナイザーで乳化分散後、約３時間攪拌して、Ｏ
／Ｗ型液中乾燥を行って油相を固化させた。遠心分離機
で生成したマイクロスフィアを捕集し、精製水で洗浄
後、水に再分散して凍結乾燥し粉末として得た。
【００５４】実施例７ ダイノルフィン・アナログ１０ｍｇ、ラウリル酸ナトリ
ウム２．５ｍｇ、ポリｄｌ乳酸（数平均分子量２００
０）１００ｍｇを塩化メチレン０．３ｍｌに溶解し、１
％ポリビニルアルコール水溶液１００ｍｌ中に、乳化分
散して、実施例６と同様の手順で液中乾燥、洗浄、凍結
乾燥を行い、粉末として得た。
【００５５】実施例８ サイロトロピン・リリースィング・ホルモン１０ｍｇ、
パルミチン酸ナトリウム５ｍｇ、ポリ−ｌ−乳酸（数平
均分子量２０００）１００ｍｇを塩化メチレン０．３ｍ
ｌに溶解し、０．５％ポリビニルアルコール水溶液１０
０ｍｌ中で、実施例６と同様の手順でＯ／Ｗ型液中乾燥
後、凍結乾燥を行ない粉末を得た。
【００５６】実施例９ ニューロテンシン・アナログ２０ｍｇ、カプリル酸ナト
リウム９．２ｍｇ、ポリｄｌ乳酸（数平均分子量２００
０）２００ｍｇを塩化メチレン／エタノール混合溶媒
（容量混合比５：１）０．６ｍｌに溶解し、０．５％ポ
リビニルアルコール水溶液２００ｍｌ中で実施例６と同
様の手順でＯ／Ｗ型液中乾燥後、凍結乾燥を行ない粉末
を得た。
【００５７】実施例１０ ニューロテンシン・アナログ１０ｍｇ、カプリル酸ナト
リウム４．６ｍｇ、ポリｄｌ乳酸（数平均分子量４００
０）１００ｍｇを塩化メチレン／ジメチルスルホキシド
混合溶媒（容量混合比５：２）０．４ｍｌに溶解して
０．５％ポリビニルアルコール水溶液１００ｍｌ中で実
施例６と同様の手順でＯ／Ｗ型液中乾燥後、凍結乾燥を
行ない粉末を得た。
【００５８】
【発明の効果】次に、本発明の効果を詳細に説明するた
め、実験例を示す。
【００５９】実験例 （１） 方 法 上述の実施例６〜１０及び下記の比較例３〜５で得られ
たマイクロスフィアを用いて、マイクロスフィア中の薬
物含量を高速液体クロマトグラフィーにより測定し、取
り込み率を比較した。
【００６０】比較例３ 実施例６において、カプリル酸ナトリウムを添加せず、
他は同様の方法でマイクロスフィアを製造した。
【００６１】比較例４ 実施例７において、ラウリル酸ナトリウムを添加せず、
他は同様の方法でマイクロスフィアを製造した。
【００６２】比較例５ 実施例８において、パルミチン酸ナトリウムを添加せ
ず、他は同様の方法でマイクロスフィアを製造した。
【００６３】（２） 結 果 結果を表２に示す。
【００６４】
【表２】
【００６５】表２から明らかな如く、本発明方法によっ
て得られたマイクロスフィアは脂肪酸塩を添加せずに得
られたマイクロスフィアと比較して極めて高い水溶性薬
物の取り込み率を示した。
【００６６】実施例１１ ニューロテンシン・アナログ１０ｍｇ、ポリｄｌ乳酸
（数平均分子量４０００）１００ｍｇ、カプリル酸ナト
リウム４．６ｍｇ、グリセリンモノカプリン酸エステル
５ｍｇを塩化メチレン／エタノール混合溶媒（容量混合
比５：１）０．３ｍｌに溶解し、０．５％ポリビニルア
ルコール水溶液１００ｍｌ中に小型ホモジナイザーで乳
化分散後、約３時間攪拌してＯ／Ｗ型液中乾燥を行っ
て、油相を固化させた。生成したマイクロスフィアを遠
心分離機で捕集し、精製水で洗浄後水に再分散して凍結
乾燥し粉末として得た。
【００６７】実施例１２ ニューロテンシン・アナログ１０ｍｇ、ポリｄｌ乳酸
（数平均分子量４０００）１００ｍｇ、カプリル酸ナト
リウム４．６ｍｇ、グリセリンモノオレイン酸エステル
５ｍｇを塩化メチレン／エタノール混合溶媒（容量混合
比５：１）０．３ｍｌに溶解し、０．５％ポリビニルア
ルコール水溶液１００ｍｌ中に小型ホモジナイザーで乳
化分散後、約３時間攪拌してＯ／Ｗ型液中乾燥を行っ
て、油相を固化させた。生成したマイクロスフィアを遠
心分離機で捕集し、精製水で洗浄後水に再分散して凍結
乾燥し粉末として得た。
【００６８】比較例６ ニューロテンシン・アナログ１０ｍｇ、ポリｄｌ乳酸
（数平均分子量４０００）１００ｍｇ、カプリル酸ナト
リウム４．６ｍｇを塩化メチレン／エタノール混合溶媒
（容量混合比５：１）０．３ｍｌに溶解し、０．５％ポ
リビニルアルコール水溶液１００ｍｌ中に小型ホモジナ
イザーで乳化分散後、約３時間攪拌してＯ／Ｗ型液中乾
燥を行って油相を固化させた。生成したマイクロスフィ
アを遠心分離機で捕集し、精製水で洗浄後水に再分散し
て凍結乾燥し粉末として得た。
【００６９】
【発明の効果】本発明による、グリセリン脂肪酸エステ
ル、プロピレングリコール脂肪酸エステルを添加したマ
イクロスフィアからの薬物の放出挙動を表３に示す。マ
イクロスフィアは実施例１１及び１２で製造したものを
用い、ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液中で穏やかに攪拌
し、マイクロスフィア中の薬物残存量を測定した。測定
には高速液体クロマトグラフィーを用いた。
【００７０】
【表３】
【００７１】表３より、本発明によるマイクロスフィア
は、投薬初期から一定速度で薬物を放出し、また、添加
する物質により、放出速度が変化することが明らかであ
る。
【００７２】実施例１３ ニューロテンシン・アナログ１０ｍｇ、ポリｄｌ乳酸
（数平均分子量４０００）１００ｍｇ、カプリル酸ナト
リウム４．６ｍｇ、プロピレングリコールモノカプリル
酸エステル５ｍｇを塩化メチレン／エタノール混合溶媒
（容量混合比５：１）０．３ｍｌに溶解し、０．５％ポ
リビニルアルコール水溶液１００ｍｌ中に小型ホモジナ
イザーで乳化分散後、約３時間攪拌してＯ／Ｗ型液中乾
燥を行なって、油相を固化させた。生成したマイクロス
フィアを遠心分離機で捕集し、精製水で洗浄後、水に再
分散して凍結乾燥し粉末として得た。
【００７３】実施例１４ ニューロテンシン・アナログ１０ｍｇ、ポリｄｌ乳酸
（数平均分子量４０００）１００ｍｇ、カプリル酸ナト
リウム４．６ｍｇ、グリセリンモノカプリン酸エステル
２．５ｍｇ、プロピレングリコールジカプリル酸エステ
ル２．５ｍｇを塩化メチレン／エタノール混合溶媒（容
量混合比５：１）０．３ｍｌに溶解し、０．５％ポリビ
ニルアルコール水溶液１００ｍｌ中に小型ホモジナイザ
ーで乳化分散後、約３時間攪拌してＯ／Ｗ型液中乾燥を
行って、油相を固化させた。生成したマイクロスフィア
を遠心分離機で捕集し、精製水で洗浄後、水に再分散し
て凍結乾燥し粉末として得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 9/16,9/50

Claims (18)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 薬物をＯ／Ｗ型液中乾燥法によりマイク
    ロスフィアとするに当り、油相の溶媒組成が少なくとも
    一種の水不溶性溶媒と少なくとも一種の水混和性の溶媒
    とから成ることを特徴とする薬物を含有するマイクロス
    フィアの製法。
  2. 【請求項２】 薬物が水溶性薬物である請求項１記載の
    薬物を含有するマイクロスフィアの製法。
  3. 【請求項３】 水混和性溶媒が、メタノール、エタノー
    ル、ｎ−プロピルアルコール、イソプロパノール、ジメ
    チルスルホキシド、又はアセトニトリルである請求項１
    記載の薬物を含有するマイクロスフィアの製法。
  4. 【請求項４】 水混和性溶媒がエタノールである請求項
    １記載の薬物を含有するマイクロスフィアの製法。
  5. 【請求項５】 水混和性溶媒がジメチルスルホキシドで
    ある請求項１記載の薬物を含有するマイクロスフィアの
    製法。
  6. 【請求項６】 水不溶性溶媒が塩化メチレン、クロロホ
    ルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、酢酸エチル、又は
    シクロヘキサンである請求項１記載の薬物を含有するマ
    イクロスフィアの製法。
  7. 【請求項７】 油相の溶媒が水不溶性溶媒の塩化メチレ
    ンと、水混和性溶媒の１つまたは２つ以上との混合溶媒
    である請求項１記載の薬物を含有するマイクロスフィア
    の製法。
  8. 【請求項８】 油相の溶媒が塩化メチレンと、エタノー
    ルとの混合溶媒である請求項１記載の薬物を含有するマ
    イクロスフィアの製法。
  9. 【請求項９】 薬物をＯ／Ｗ型液中乾燥法によりマイク
    ロスフィアとするに当り、油相に脂肪酸又はその塩を添
    加することを特徴とする薬物を含有するマイクロスフィ
    アの製法。
  10. 【請求項１０】 薬物をＯ／Ｗ型液中乾燥法によりマイ
    クロスフィアとするに当り、油相に脂肪酸またはその塩
    を添加し、更に油相の溶媒組成が少なくとも一種の水不
    溶性溶媒と少なくとも一種の水混和性の溶媒とから成る
    ことを特徴とする薬物を含有するマイクロスフィアの製
    法。
  11. 【請求項１１】 脂肪酸塩が炭素数４以上である脂肪酸
    塩である請求項９または１０記載の薬物を含有するマイ
    クロスフィアの製法。
  12. 【請求項１２】 脂肪酸塩が薬理学的に許容でき、水溶
    液中で解離可能な塩である請求項９または１０記載の薬
    物を含有するマイクロスフィアの製法。
  13. 【請求項１３】 薬理学的に許容でき、水溶液中で解離
    可能な塩がナトリウム塩またはカリウム塩である請求項
    １２記載の薬物を含有するマイクロスフィアの製法。
  14. 【請求項１４】 脂肪酸塩が、酪酸、吉草酸、カプロン
    酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン
    酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリス
    チン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、ヘプタデシル
    酸、ステアリン酸、ノナデカン酸、アラキン酸、イソク
    ロトン酸、ウンデシレン酸、オレイン酸、エライジン
    酸、ソルビン酸、リノール酸、リノレン酸、及びアラキ
    ドン酸から選択された１つまたは２つ以上の薬理学的に
    許容でき、水溶液中で解離可能な塩である請求項９また
    は１０記載の薬物を含有するマイクロスフィアの製法。
  15. 【請求項１５】 脂肪酸塩が、酪酸ナトリウム、吉草酸
    ナトリウム、カプロン酸ナトリウム、エナント酸ナトリ
    ウム、カプリル酸ナトリウム、ペラルゴン酸ナトリウ
    ム、カプリン酸ナトリウム、ウンデシル酸ナトリウム、
    ラウリン酸ナトリウム、トリデシル酸ナトリウム、ミリ
    スチン酸ナトリウム、ペンタデシル酸ナトリウム、パル
    ミチン酸ナトリウム、ヘプタデシル酸ナトリウム、ステ
    アリン酸ナトリウム、ノナデカン酸ナトリウム、アラキ
    ン酸ナトリウム、イソクロトン酸ナトリウム、ウンデシ
    レン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、エライジン
    酸ナトリウム、ソルビン酸ナトリウム、リノール酸ナト
    リウム、リノレン酸ナトリウム、アラキドン酸ナトリウ
    ム、及びオレイン酸カリウムから選択された一つまたは
    二つ以上の脂肪酸塩である請求項９または１０記載の薬
    物を含有するマイクロスフィアの製法。
  16. 【請求項１６】 薬物をＯ／Ｗ型液中乾燥法によりマイ
    クロスフィアとするに当り、油相の溶媒組成が少なくと
    も一種の水不溶性溶媒と少なくとも一種の水混和性の溶
    媒とから成り、油相に脂肪酸またはその塩を添加し、更
    に少なくとも一種のグリセリン脂肪酸エステル及び／ま
    たは少なくとも一種のプロピレングリコール脂肪酸エス
    テルを添加することを特徴とする薬物を含有するマイク
    ロスフィアの製法。
  17. 【請求項１７】 グリセリン脂肪酸エステルがグリセリ
    ンモノカプリル酸エステル、グリセリンモノカプリン酸
    エステル、グリセリンモノラウリン酸エステル、グリセ
    リンモノミリスチン酸エステル、グリセリンモノパルミ
    チン酸エステル、グリセリンモノステアリン酸エステ
    ル、又はグリセリンモノオレイン酸エステルである請求
    項１６記載の薬物を含有するマイクロスフィアの製法。
  18. 【請求項１８】 プロピレングリコール脂肪酸エステル
    が、プロピレングリコールモノカプリル酸エステル、プ
    ロピレングリコールモノカプリン酸エステル、プロピレ
    ングリコールモノラウリン酸エステル、プロピレングリ
    コールモノミリスチン酸エステル、プロピレングリコー
    ルモノパルミチン酸エステル、プロピレングリコールモ
    ノステアリン酸エステル、又はプロピレングリコールモ
    ノオレイン酸エステルである請求項１６記載の薬物を含
    有するマイクロスフィアの製法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6751741B1 (en) 1999-02-09 2004-06-15 International Business Machines Corporation Computer power management apparatus and method for optimizing CPU throttling

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2651320B2 (ja) * 1992-07-16 1997-09-10 田辺製薬株式会社 徐放性マイクロスフェア製剤の製造方法
EP0582459B1 (en) 1992-08-07 1998-01-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Production of microcapsules of water-soluble drugs
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
GB9310030D0 (en) * 1993-05-15 1993-06-30 Scras Dry processed particles and process for the preparation of the same
NZ260909A (en) * 1993-07-05 1995-04-27 Takeda Chemical Industries Ltd Production of sustained release preparation by allowing a water-soluble polypeptide to permeate into a biodegradable matrix in an aqueous solution
ATE268591T1 (de) 1995-06-27 2004-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung von zubereitungen mit verzögerter freisetzung
DE19545257A1 (de) 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
EP0889722B1 (en) 1996-03-28 2002-11-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation and its production
KR19990065921A (ko) * 1998-01-19 1999-08-16 김충섭 항생제의서방성제제
CA2405194A1 (en) * 2000-04-24 2001-11-01 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Process for producing microspheres
JP2002129057A (ja) * 2000-10-27 2002-05-09 Riken Vitamin Co Ltd 多芯型カロテノイドビーズ
ES2250502T3 (es) * 2000-12-13 2006-04-16 Merckle Gmbh Microparticulas con un perfil de liberacion mejorado y procedimient0 para su preparacion.
AU2002235253A1 (en) 2000-12-21 2002-07-01 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Induced phase transition method for the production of microparticles containing hydrophilic active agents
US20040121008A1 (en) * 2001-03-16 2004-06-24 Keiko Shiraishi Process for producing sustained release preparation
US8986737B2 (en) * 2002-09-05 2015-03-24 Wm. Marsh Rice University Antibiotic microspheres for treatment and prevention of osteomyelitis and enhancement of bone regrowth
NZ539166A (en) * 2002-09-05 2008-03-28 Univ Wm Marsh Rice A controlled release device comprising antibiotic microspheres for treatment of infections and osteomyelitis
CN1688275B (zh) * 2002-09-11 2012-05-30 田边三菱制药株式会社 微球的制备方法
CN100571682C (zh) 2003-06-03 2009-12-23 参天制药株式会社 微粒的制造方法
CA2615939A1 (en) * 2005-08-02 2007-02-08 Miv Therapeutics Inc. Microdevices comprising nanocapsules for controlled delivery of drugs and method of manufacturing same
JP2007222807A (ja) * 2006-02-24 2007-09-06 Nisso Engineering Co Ltd 修復型マイクロカプセルの製造方法
KR101522035B1 (ko) 2006-12-18 2015-05-20 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 서방성 조성물 및 이의 제조 방법
KR101105292B1 (ko) * 2009-06-05 2012-01-17 주식회사 리젠 바이오텍 생분해성 고분자 미세입자와 그의 제조방법
CN110075310A (zh) 2011-12-20 2019-08-02 维奥姆治疗有限公司 用于治疗真菌感染的局部油组合物
JP2014028764A (ja) * 2012-07-31 2014-02-13 Pure Green Kk 水溶性生理活生物質のマイクロスフィアを含有する油脂及びその製造方法
BR112015030501A2 (pt) * 2013-06-04 2017-07-25 Vyome Biosciences Pvt Ltd partículas revestidas e composições que compreendem as mesmas
JP6944033B1 (ja) * 2020-10-05 2021-10-06 ミヨシ油脂株式会社 生分解性樹脂水系分散体とその製造方法、および生分解性樹脂水系分散体を用いた食品包装用紙
CN114656677B (zh) * 2022-02-11 2022-12-16 华南理工大学 一种基于w/o/w型复乳溶剂挥发的木质素多孔微球及其制备方法与应用
CN119192657A (zh) * 2024-08-22 2024-12-27 清泽医疗科技(广东)有限公司 聚羟基脂肪酸酯微球及其制备方法和应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4933105A (en) * 1980-06-13 1990-06-12 Sandoz Pharm. Corp. Process for preparation of microspheres
US4542025A (en) * 1982-07-29 1985-09-17 The Stolle Research And Development Corporation Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents
JPS60100516A (ja) * 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
US4671954A (en) * 1983-12-13 1987-06-09 University Of Florida Microspheres for incorporation of therapeutic substances and methods of preparation thereof
EP0190833B1 (en) * 1985-02-07 1991-03-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing microcapsule
JPS63122620A (ja) * 1986-11-12 1988-05-26 Sanraku Inc ポリ乳酸マイクロスフエア及びその製造方法
US4954338A (en) * 1987-08-05 1990-09-04 Rohm And Haas Company Microbicidal microemulsion

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6751741B1 (en) 1999-02-09 2004-06-15 International Business Machines Corporation Computer power management apparatus and method for optimizing CPU throttling

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Publication number Publication date
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EP0461630A2 (en) 1991-12-18
DE69112914D1 (de) 1995-10-19
ATE127686T1 (de) 1995-09-15
EP0461630A3 (en) 1992-04-01

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