DE19617137C1

DE19617137C1 - Verwendung von Copolymerestern für die Herstellung von Mikrosphären

Info

Publication number: DE19617137C1
Application number: DE1996117137
Authority: DE
Inventors: Hen Ferrenbach Chatherine Le
Original assignee: Henkel AG and Co KGaA; Sidobre Sinnova SA
Current assignee: BASF Personal Care and Nutrition GmbH
Priority date: 1996-04-29
Filing date: 1996-04-29
Publication date: 1997-02-27
Anticipated expiration: 2016-04-30
Also published as: FR2747919B1; FR2747919A1

Description

Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft die Verwendung von ausgewählten Copolymerestern als Trägerphasen für die Herstellung von Mikrosphären für die zeitverzögerte Freisetzung von Wirkstoffen aus ihrem Inneren.

Stand der Technik

Mikrosphären, die in ihrem Inneren einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten und diese zeitverzögert an die äußere Umgebung - in der Regel den menschlichen Körper - abgeben, sind aus dem Stand der Technik bekannt. Üblicherweise ist es zur Herstellung dieser Mikrosphären erforderlich, daß ein Polymer in einem Lösungsmittel aufgelöst oder zumindest suspendiert wird. Damit besteht die Gefahr, daß im Laufe der Herstellung der Produkte eine wenn auch geringe Menge des Lösungsmittels anhaftet. Es ist daher sofort klar, daß an die Auswahl der in Frage kommenden Lösungsmittel, die im folgenden als Trägerphasen bzw. Trägeröle bezeichnet werden, strenge Maßstäbe hinsichtlich ihrer toxikologischen Verträglichkeit gestellt werden müssen. Ein weiteres Problem besteht darin, daß die Herstellung dieser Mikrosphären in aller Regel auch die Extrusion und Feinzerkleinerung der Partikel umschließt, wobei es leicht dazu kommen kann, daß Partikel mit unregelmäßiger Oberfläche entstehen, die für die kontrollierte zeitverzögerte Freisetzung von Wirkstoffen ausgesprochen unvorteilhaft sind. Neben der toxikologischen Unbedenklichkeit müssen die in Betracht kommenden Trägerphasen somit zudem die Herstellung von Mikrosphären mit regelmäßiger Oberflächenbeschaffenheit sicherstellen, so daß sich der freizusetzende Wirkstoff ausschließlich im Inneren der Sphären und nicht an deren Ober fläche befindet.

Aus dem Stand der Technik sind Verfahren zur Herstellung von Partikeln ohne Verwendung eines Lösungsmittels und ohne Einsatz von Extrusions- oder Feinzerkleinerungsmethoden bekannt. So wird z. B. in der WO 92/21 326 die Umwandlung der aus einem Arzneimittelprodukt und biokompatiblen Polymeren bestehenden Mischung in einer flüssigen Zwischenphase durch Erwärmen beschrieben. Danach wird die besagte Flüssigphase durch Kühlung in eine Feststoffphase umgewandelt und die Grundmasse aus der Feststoffphase ausgewaschen. Letztere liegt auf diese Weise in einer Form vor, die Spuren der kristallinen Struktur der temporären Grundmasse aufweist. Folglich haben die Partikel eine unregelmäßige äußere Oberfläche, sind ganz offensichtlich nicht kugelförmig und weisen somit keine Eigenschaften auf, wie sie für eine kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffes erforderlich wären.

In einem Aufsatz von E. Mathiowitz und R. Langer in J. Controll. Rel. 5, 13 (1987) wird ein Gemisch aus einem Arzneimittelprodukt und einem geschmolzenen Polymer sowie die Suspension dieses Ge misches in einem Lösemittel beschrieben, in dem das ausgewählte Polymer und das spezielle Arznei mittelprodukt nicht miteinander mischbar sind. Nach Stabilisierung der so gewonnenen Emulsion wird die Mischung bis zum Erstarren abgekühlt. Nach diesem Verfahren handelt es sich bei dem Polymer um einen Stoff mit einem niedrigen Schmelzpunkt bzw. um eine Stoffmischung, die ebenfalls niedrig schmelzend ist, so daß das Verfahren bei niedrigen Temperaturen durchgeführt werden kann. Auf die se Weise lassen sich jedoch keine Mikrosphären herstellen, die ausschließlich hochschmelzende Poly mere und Wirkstoffe enthalten, zumal die Durchführung des Verfahrens bei höheren Temperaturen zu einem unerwünschten Verkleben der Inhaltsstoffe führen würde. Schließlich weisen die nach diesem Verfahren erhaltenen Sphären nicht nur eine extrem körnige und daher aus den bereits genannten Gründen unvorteilhafte Oberfläche auf, der niedrige Schmelzpunkt der Polymere kann zudem auch die Lagerstabilität der Mikrosphären nachteilig beeinflussen.

Aus der britischen Offenlegungsschrift GB-A 22 46 514 ist ein Verfahren bekannt, bei dem man Mikro sphären in einem Gel herstellt und dabei auf die bekannten Methoden der Extrusion und Feinzerkleine rung zurückgreift. Das Verfahren hat aber in Summe den Nachteil, daß ein großer Anteil des wertvollen Wirkstoff- verloren geht und die Herstellung von Mikrosphären mit einer Beladungsstärke von mehr als 15 Gew.-% nicht möglich ist.

Aus den beiden französischen Patentschriften FR-B 2 665 360 und FR-B 2 705 323 (SCRAS) sind Verfahren zur Herstellung von Mikrosphären bekannt, bei dem man biokompatible Polymere in einer Trägerphase aus Siliconöl dispergiert und dann den Wirkstoff einbringt. Es werden in der Tat regel mäßige, sphärische Partikel erhalten, die den Wirkstoff in ihrem Innern enthalten, im Hinblick auf die problematischen toxikologischen Eigenschaften von Siliconölen kommt die Verwendung dieser Träger phasen jedoch nicht länger in Betracht.

Die Aufgabe der Erfindung hat somit darin bestanden, in dem Verfahren der oben genannten FR-B 2 705 323 einen Ersatzstoff für die Siliconölträgerphase zur Verfügung zu stellen, der toxikologisch unbe denklich ist und in mindestens gleicher Weise die Herstellung von regelmäßigen Mikrosphären gestat tet.

Beschreibung der Erfindung

Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Veresterungsprodukten von Copolymeren aus α- Olefinen und α,β-ungesättigten Dicarbonsäuren mit verzweigten primären Alkoholen als Trägerphasen zur Herstellung von Mikrosphären für die zeitverzögerte Freisetzung von Wirkstoffen aus ihrem Inneren.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß die erfindungsgemäß einzusetzenden Copolymerester bei der Herstellung von Mikrosphären ideale Ersatzstoffe für Trägerphasen aus Siliconölen darstellen. Es werden gleichmäßig sphärische Partikel erhalten, die die Wirkstoffe ausschließlich in ihrem Inneren ent halten. Gleichzeitig weisen die Copolymerester gegenüber den bekannten Trägerphasen des Stands der Technik eine verbesserte toxikologische Verträglichkeit auf.

Copolymerester

Bei den erfindungsgemäß einzusetzenden Copolymerestern handelt es sich um bekannte Stoffe des Stands der Technik, die sich vorzugsweise einerseits von α-Olefinen mit 4 bis 20 und insbesondere 6 bis 16 Kohlenstoffatomen und andererseits von ungesättigten 1,4-Dicarbonsäuren ableiten. Typische Beispiele sind Copolymere von Buten-1, Penten-1, Hexen-1, Hepten-1, Octen-1, Nonen-1, Decen-1, Undecen-1, Dodecen-1, Tetradecen-1, Hexadecen-1, Octadecen-1 sowie deren technischen Mi schungen mit Maleinsäure, Fumarsäure und/oder Itaconsäure. Als Veresterungskomponenten kommen vorzugsweise verzweigte Alkohole mit 3 bis 22 und insbesondere 8 bis 18 Kohlenstoffatomen in Frage. Typische Beispiele sind 2-Ethylhexanol, Isotridecylalkohol, Isopalmitylalkohol und Isostearylalkohol sowie Guerbetalkohole auf Basis von linearen Alkoholen mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt sind Veresterungsprodukte von 2-Ethylhexanol mit Copolymeren aus α-Olefinen und α,β- ungesättigten 1,4-Dicarbonsäuren, die unter der Marke Ketjenlube® von der Akzo, Amersfoot/NL im Handel erhältlich sind, einen Schmelzpunkt unterhalb von -10°C, einen Siedepunkt oberhalb von 250°C besitzen und bei 20°C eine Viskosität oberhalb von 20.000 mPas aufweisen.

Mikrosphären

Im Sinne der Erfindung kommen für die Herstellung der Mikrosphären biokompatible Polymere in Be tracht, bei denen es sich vorzugsweise um Polyhydroxycarbonsäuren und Polylactamen handelt. Typi sche Beispiele für geeignete biokompatible Polymere sind Polymilchsäuren, Polyglycolsäuren, Poly ricinolsäuren, Polyhydroxystearinsäuren sowie deren Mischungen bzw. entsprechende Copolymere. Besonders bevorzugt sind Copolymere von Milchsäure und Glycolsäure im Gewichtsverhältnis 75 : 25 bis 25 : 75 und insbesondere etwa 50 : 50. Typische Beispiele für geeignete Polylactame sind Poly-ε- Caprolactame. Weiterhin kommen als geeignete Polymere auch Polysaccaride wie beispielsweise Hydroxymethylcellulosen, Hydroxypropylmethylcellulosen oder Polyvinylpyrrolidone in Betracht. Das durchschnittliche Molekulargewicht der Polymere kann im Bereich von 5.000 bis 1.000.000, vorzugs weise 10.000 bis 500.000 und insbesondere 50.000 bis 250.000 liegen. Es empfiehlt sich ferner, die Polymere vor dem Einsatz auf eine Partikelgröße von 100 bis 500 und vorzugsweise etwa 200 µm zu zerkleinern. Es ist jedoch auch möglich, Polymere mit einem Teilchendurchmesser von bis zu 5 mm einzusetzen. Die Glasübergangstemperatur der Polymere sollte vorzugsweise im Bereich von 25 bis 200°C und insbesondere bei 35 bis 150°C liegen.

Wirkstoffe

Als geeignete Wirkstoffe kommen pharmazeutische Wirkstoffe oder Farbstoffe in Betracht. Zur ersten Gruppe zählen beispielsweise alle aktiven Heilmittel oder Gemische, die Menschen oder Tieren zur Diagnostizierung, Behandlung, Linderung oder Vorbeugen einer Krankheit verabreicht werden. Typi sche Beispiele sind Hormone, antimikrobielle Wirkstoffe und insbesondere Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krebszellen. Die Wirkstoffe können bei Umgebungstemperatur in fester oder flüssiger Form vorlie gen, letzteres freilich nur dann, wenn sie in der Polymermatrix nicht löslich sind.

Herstellverfahren

Zur Herstellung der Mikrosphären wird das Polymer in der Trägerphase vorgelegt und durch intensives Rühren bzw. durch Ultrabeschallung eine homogene Phase hergestellt. Vorteilhafterweise gelingt dies unter Erwärmung beispielsweise auf 70 bis 90 und vorzugsweise 75 bis 80°C. Anschließend wird der Wirkstoff eingetragen, wobei Temperaturen oberhalb von 100°C, vorzugsweise im Bereich von 110 bis 130°C nicht nur das Einlagern des Wirkstoffs in die Mikrosphären beschleunigt, sondern gleichzeitig auch eine Sterilisierung bewirkt. Die Trägerphase wird im Anschluß ausgewaschen, wobei sich die Natur des Waschmittels nach der Polarität des Wirkstoffs richtet. Bei hydrophoben Wirkstoffen wird man vorzugsweise ein hydrophiles Waschmittel, beispielsweise Ethanol einsetzen. Ist der Wirkstoff umgekehrt hydrophil, eignen sich beispielsweise hydrophobe Fettsäureester zur Rückgewinnung der Mikrosphären aus der Trägerphase. Im letzten Schritt werden die Produkte über geeignete Filter mit einem Durchmesser im Bereich von 0,2 bis 1 und vorzugsweise 0,3 bis 0,8 µm filtriert.

Gewerbliche Anwendbarkeit

Die im Sinne der Erfindung unter Einsatz der neuen, besonders verträglichen Trägerphasen erhält lichen Mikrosphären weisen eine regelmäßige sphärische Struktur auf und können daher unter schiedlichste Wirkstoffe vollständig einschließen und kontrolliert wieder an die Umgebung abgeben. Sie eignen sich daher als pharmazeutische Zubereitungen für die Herstellung von Diagnostika und Arznei mittel.

Beispiele Beispiel 1

In einem Reaktor wurden 500 ml eines Veresterungsproduktes eines α-Olefin-α,β-ungesättigten-1,4- Dicarbonsäure-Copolymers mit 2-Ethylhexanol (Ketjenlube® 2700, Akzo Nobel Chemicals, Amers foot/NL) vorgelegt und unter intensivem Rühren mit 5 g eines Polyesters aus Milchsäure und Glycol säure (1 : 1) versetzt, welcher eine mittlere Teilchengröße von 200 µm aufwies. Der Polyester wurde in der Ölphase fein dispergiert und die Mischung auf 90°C erwärmt. Anschließend wurden unter weiterem Rühren 0,175 g des Wirkstoffs D-Trp⁶ Palmitat LHRH (Partikelgröße 5 bis 10 µm) zugegeben. Die Mischung wurde zunächst 20 min bei 90°C gerührt und dann auf 125°C erhitzt. Danach wurde die Mischung auf 25°C abgekühlt, mit 100 ml Isopropylmyristat gewaschen und durch einen 3 µm-Filter filtriert. Es wurden 4,5 g Produkt erhalten.

Beispiel 2

Beispiel 1 wurde unter Einsatz von 500 ml Ketjenlube® 2700, 5 g Polymilchsäure/Glycolsäure und 0,170 g D-Trp⁶ Acetat LHRH wiederholt. Nach Filtration wurden 4,8 Produkt erhalten.

Beispiel 3

Beispiel 1 wurde unter Einsatz von 500 ml Ketjenlube® 2700, 10 g Poly-ε-Caprolactam und 2,44 g Progesteron wiederholt. Nach Waschen mit Ethanol und Filtration über ein 8 µm-Filter wurden 8,7 g Produkt erhalten.

Beispiel 4

Beispiel 1 wurde unter Einsatz von 500 ml Ketjenlube® 2700, 5 g Polymilchsäure/Glycolsäure und 1,23 g Tiliquinol wiederholt. Nach Filtration wurden 4,8 Produkt erhalten.

Beispiel 5

Beispiel 1 wurde unter Einsatz von 500 ml Ketjenlube® 2700, 5 g Polymilchsäure/Glycolsäure und 1,0 g blauem Farbstoff (Blue Patente V) wiederholt. Nach Filtration wurden 4,8 Produkt erhalten. Das Produkt wurde in 200 ml Wasser dispergiert, eine Blaufärbung wurde nicht beobachtet. Dies zeigt, daß der gesamte Farbstoff im Innern der Mikrosphäre eingeschlossen vorlag.

Vergleichsbeispiele V1 bis V3

Beispiel 5 wurde wiederholt, jedoch anstelle der erfindungsgemäßen Copolymerester-Trägerphase

- ein Ringöffnungsprodukt von Sojaölepoxid mit Wasser (Sovermol® POL 1068, Henkel KGaA)
- ein Ringöffnungsprodukt von Sojaölepoxid mit Methanol (Sovermol® POL 1090, Henkel KGaA)
- ein hydroxylgruppenhaltiger Polyester (Desmophen® VP-L 2315, Bayer AG)

eingesetzt. Schon beim Waschen mit Isopropylmyristat wurde ein starkes Ausbluten des Farbstoffs beobachtet, welches zeigt, daß der Farbstoff nicht vollständig im Innern der Mikrosphären einge schlossen war.

Claims

1. Verwendung von Veresterungsprodukten von Copolymeren aus α-Olefinen und α,β-ungesättigten Dicarbonsäuren mit verzweigten primären Alkoholen als Trägerphasen zur Herstellung von Mikrosphären für die zeitverzögerte Freisetzung von Wirkstoffen aus ihrem Inneren.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Veresterungsprodukte ein setzt, die sich von α-Olefinen mit 4 bis 20 Kohlenstoffatomen ableiten.

3. Verwendung nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Veresterungs produkte einsetzt, die sich von ungesättigten 1,4-Dicarbonsäuren ableiten.

4. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Vereste rungsprodukte einsetzt, die sich von verzweigten Alkoholen mit 3 bis 22 Kohlenstoffatomen ableiten.

5. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Vereste rungsprodukte von 2-Ethylhexanol mit Copolymeren aus α-Olefinen und α,β-ungesättigten 1,4-Di carbonsäuren einsetzt.

6. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man Mikrosphären einsetzt, die aus biokompatiblen Polymeren bestehen.

7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man biokompatible Polymere einsetzt, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die von Polyhydroxycarbonsäuren, Polylactamen, Polysacchariden und Polyvinylpyrrolidonen gebildet wird.

8. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man Mikrosphären einsetzt, die pharmazeutische Wirkstoffe oder Farbstoffe enthalten.