SA99190966B1 - تعقيم الجلوكوكورتيكوسترويدات glucocorticosteroids - Google Patents

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بعملية لتعقيم جلوكوكورتيكوسترويد glucocorticosteroid على شكل مسحوق، و جلوكوكورتيكو سترويدات glucocorticosteroids معقمة، وصياغات معقمة تحتوي على جلوكوكورتيكوسترويدات glucocorticosteroids واستخدامها في علاج حالة حساسية allergic و/أو التهابية inflammatory الأنف أو الرئتين.

Description

‎Y —‏ _ تعقيم الجلوكوكورتيكوسترويدات ‎glucocorticosteroids‏ ‏الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بعملية لتعقيم صيغة على شكل مسحوق من الجلوكو كورتيكوسترويد ‎glucocorticosteroid‏ » والجلوكوسترويدات ‎glucocorticosteroids‏ المعقمة؛ والصياغات المعقمة التي تحتوي على جلوكوسترويدات ‎Lealadiul glucocorticosteroids‏ في علاج ‎Alla‏ حساسية ‎allergic‏ و/أو التهاب الأنف ‎inflammatory‏ أو الرئتين ‎Jungs‏ ‏م تم اقتراح طرق متنوعة في الماضي لتعقيم الجلوكوكورتيكوسترويدات ‎lungs‏ تكشف البراءة رقم ‎PT-A-69652~ '‏ عن التعقيم على البارد لجلوكوكورتيكوسترويدات ‎glucocorticosteroids‏ ‏المسحوق حتى الحجم الميكروني باستخدام خلائط من أكسيد الإيتلين ‎ethylene oxide‏ و ثاني أكسيد الكربون ‎carbon dioxide‏ ¢ نظرا لأنه وفقا للبراءة 07-4-69652؛ تكون السترويدات. .. ‎steroids‏ في صيغة على شكل مسحوق غير ثابتة عند درجات حرارة أعلى من 1¢ درجة مئوية. ‎٠‏ هناك أمثلة معينة للجلوكوكورتيكوسترويدات ‎glucocorticosteroids‏ وتتمثل في بريدناسيندون ‎prednacindone‏ ¢ وديكسا ميناسون ‎dexamethasone‏ وبريدنيسيلون ‎prednisolone‏ « وأملاح ‎salts‏ ¢ وإسترات ‎esters‏ ومشتقات فلورو ‎fluoro‏ منهاء بما فيها ‎li uf‏ ديكساميتاسون ‎dexamethasone‏ ‎«acetate‏ وفوسفات ديكساميثاسون ‎dexamethasone phos-phate‏ « وبيفالات بريدينيسسون ‎prednisolone pivalate‏ و 4-ألفا فلورو بريدنيسولون ‎-9-alphafluoro prednisolone‏ ‎No‏ ومع ذلك؛ يكون أكسيد الإيثيلين ‎ethylene oxide‏ سام وعندما يستخدم لتعقيم الجلوكوكورتيك و سترويدات ‎glucocorticosteroids‏ فقد تبين أن الكميات المتبقية من أكسيد الإثلين ‎ethylene oxide‏ ‎Tv‏

0 تتعارض مع الإرشادات الصيدلانية التي تتطلب مستويات منخفضة للغاية من أكسيد الإثلين ‎ethylene oxide‏ المتبقي. بناء على مااسبق؛ تبين أن هذه الطريقة غير مناسبة لإنتاج جلوكوكورتيكوسترويدات ‎glucocorticosteroids‏ وصياغات ‎ie‏ مقبولة ‎Ladle‏ ‏تكشف البراءة الأمريكية رقم ‎-A-3962430‏ عن طريقة لإنتاج محاليل معقمة إسوية التوتر من © عوامل طبية؛ تشتمل على إضافة العامل إلى محلول مشبع بكلوريد ‎sodium chlorides ys pall‏ في الماء عند ‎٠٠١‏ درجة مئوية وبعد ذلك يتم تسخين الخليط عند ‎1-٠٠١‏ درجة مئوية. لا تعتبر هذه الطريقة مناسبة للمعلقات ذات الجسيمات الدقيقة من الجلوكوكورتيكوسترويدات ‎glucocorticosteroids‏ المعدة للاستتشاق» لأن الجمع ما بين الماء والتسخين والتبريد ينتج تغييرات غير محبذة في حجم الجسيمات. في الواقع؛ يمكن أن يؤدي هذا إلى تكون روابط بين ‎٠‏ الجسيمات الدقيقة التي تنتج مكونات متكتلة كبيرة وصلبة. والتي لن تتحلل إلى جسيمات دقيقة مطلوبة عند الإعطاء. | ا يتمثل البديل عن هذه الطريقة في التعقيم الجاف بالحرارة. وفقا لدستور الأدوية الأوروبية . ‎pp.283-4)‏ ,1996)_يتم إجراء عملية تعقيم عادية بالحرارة عند ‎٠٠١‏ درجة ‎gle‏ لمدة ‎7١‏ دقيقة أو عند ‎٠١‏ درجة مئوية بحد أدنى. وفقا لدستور الأدوية الأوروبي (16 ‎pp.‏ ,1964) يمكن تتنفيذ هذا التعقيم عند ‎١50‏ درجة مئوية لمدة ؟ ساعات. ومع ذلك؛ عند درجات حرارة هذه العمليات يتعرض الجلوكوكورتيكوسترويدات ‎glucocorticosteroids‏ إلى تحلل كبير وتكون معرضة لتغييرات 000 في تركيية التطع الخاصةيهاد 0 مم ام كما يعرف التعقيم باستخدام إشعاع ‎Bo‏ أو -7 . في الواقع أوصى : ‎Thum and Moeller in Arch.

Pharm.

Chem.

Sci, Ed. 2, 1974, pp.167-174‏ باستخدام مقل هذا ‎٠‏ - الإشعاع لتعقيم الجلوكوكورتيكوسترويدات ‎glucocorticosteroids‏ . ومع ذلك؛ فعند استخدام ‎Jie‏ هذا ‎Tey‏

الإشعاع لتعقيم؛ ‎Sia‏ جلوكوكورتيكوسترويدات ‎glucocorticosteroids‏ مطحونة طحنا دقيقا حتى الحجم الميكروني ‎micronized‏ « فإنها تتحلل بشكل كبير. يتعلق ‎lal‏ رقم ‎WO-A-96/09814‏ باسم ‎Andaris Ltd‏ بجسيمات مجففة بالرش من مادة متحللة بالماء بحجم جزيئي لمتوسط كتلة يتراوح من ١إلى ‎٠١‏ ميكرو مولار ‎um‏ ويهدف الاختراع إلى ‎٠‏ إنتاج جسيمات منتظمة وقابلة للإعادة الإنتاج لاستخدامها في مستنتشقات مسحوق جاف. يفضل أن تكون المادة المتحللة بالماء عبارة عن بروتين بشري أو شظية منه؛ في شكل طبيعي أو ناتج عودة ارتباط ‎Obie‏ زلال مصل بشري ‎(HSA)‏ أو ألفا-١‏ مضاد للتريبسين ‎alpha-1 antitrypsin‏ أو إنزيم كحولي ‎alcohol‏ نازع للهيدروجين ‎dehydrogenase‏ كما تم إنتاج توليفات من مادة فعالة مع ناقل ‎Ola‏ بدسونيد ‎budesonide‏ و لاكتوز ‎lactose‏ كما يذكر بصفة عامة أن الجسيمات الدقيقة المنتجبة ‎٠‏ _يمكن أن تكون معقمة بدون تعلم كيف يمكن أن يتم تحقيق هذا ولا توضيح أي دليل على ذلك منه. يتعلق الطلب الدولي 1770-4-5 باسم ‎Astra AB‏ بعملية لتحضير جسيمات قابلة للاستتنشاق بإذابة مركب استنشاق في مذيب؛ وتقديم المحلول الناتج الذي يحتوي على مركب اسنتشاق على شكل قطرات أو على شكل تيار نفاث في شكل مضاد للمذيب قابل للمزج مع المذيب والذي يكون تحت تأثير الإشارة . يتم إنتاج بدسونيد ‎budesonide‏ الذي له قطر متوسط ‎(MMD) LES‏ أقل من ‎٠١‏ ميكوو ‎Wee vo‏ تسب باستخدام هذه العملية. لا توجد أي معلومات في الطلب الدولي رقم ‎WO-A-96/32095‏ ‏عن التعقيم أو جسيمات معقمة. : > يتعلق الطلب الدولي زقم ‎Instytut Farmaceutyczny awk WO-A-92/11280‏ بطريقة للحصسول ‏ على ‎(R YY)‏ من مزدوج التجاسم ‎diastereoisomer‏ من بدسونيد ‎budesonide‏ بتفاعل تكثيف يتبعه بلورة المنتج الخام من التكتيف من الإيثانول ‎ethanol‏ يتم إجراء تحليل بالماء ل١7‏ -أسيتات ‎#٠‏ بيدسونيد ‎(RYY ) obtained 21-acetate‏ الذي تم الحصول عليه وتتم بلورة المنتج الذي تم الحصول ‎Ty‏

0 —

عليه بهذه الطريقة من إثيل أسيتات ‎ethyl acetate‏ ويكون المحتوى من مزدوج التجاسم

‎(SYY) diastereoisomer‏ من بدسونيد ‎7١ budesonide‏ أو أقل . ولاتوجد معلومات في الطلب

‏الدولي رقم ‎WO-A-92/11280‏ حول التعقيم ‎sterilization‏ أو جسيمات معتمة ‎sterile particles‏

‏كما تبين لنا أن هناك محاولات للتعقيم الطرفي قد أجريت للصيغ الصيدلانية؛ وخصوصا م المعلقات؛ مثلا معلقات مائية؛ للجلوكوكورتيكوسترويدات ‎glucocorticosteroids‏ وقد أبتت

‏جميعها أنها غير مرضية. فلا يمكن تعقيم هذه المعلقات بشكل طبيعي بالترشيح المعقم حيث إنه

‏سيتم احتجاز معظم جسيمات الجلوكوكورتيكوسترويدات ‎glucocorticosteroids‏ على المرشسح.

‏وقد بيننا ‎La‏ أن التعقيم بالحرارة مع وجود رطوبة؛ ‎Sle‏ المعالجة بالبخار بقنينات زجاجية

‏تحتوي على المنتج؛ يؤدي إلى تغيير غير مقبول في الحجم الجزيئي.

‎٠‏ تعرف المعلقات المائية المتنوعة للجلوكوكورتيكوسترويدات ‎glucocorticosteroids‏ المطحونة طحنا دقيقاء ‎Obie‏ بديسونيد ‎budesonide‏ الذي يحتوي على منتتج معروف مثل معلق ‎Pulmicort®‏ ‏رذاذي ‎nebulising‏ . (تعتبر ‎Pulmicort®‏ علامة تجارية باسم ‎Astra AB‏ السويدية). وتعرف صياغات مشابهة من فلوتيكازون بروبيونات ‎fluticasone propionate‏ من الطلب الدولي رقم ‎-WO-A-95/31964‏

‎ve‏ بناء على ما ‎(Bw‏ يتطلب الأمر عملية جديدة لتعقيم الجلوكوكورتيكوسترويدات ‎glucocorticosteroids‏ (وصيغ تحتوي عليها).

‏ض ‎١‏ على نحو مثير للدهشة تبين لنا أنه يمكن إجراء التعقيم الفعال للجلوكوكورتيكوسترويدات .. ‎glucocorticosteroids‏ الجاف عند درجات حرارة أقل بشكل كبير من تلك التي تعتبر ضرورية للتعقيم بالحرارة لمواد أخرى. يمكن استخدام الجلوكوكورتيكوسترويدات ‎glucocorticosteroids‏

‏© المعقم هذا في تحضير صياغات معقمة تحتوي عليه.

‎ey

- oq -

وصف عام للاختراع

وفقا للاختراع يتم توفير عملية لتعقيم الجلوكوكورتيكوسترويد ‎glucocorticosteroid‏ ؛ وتشتمل هذه

العملية على المعالجة بالتسخين على شكل مسحوق عند درجة حرارة تتراوح من ‎٠٠١‏ إلى ‎١7١‏

درجة مئوية. ويفضل إجراء العملية عند درجة حرارة تتراوح من ‎٠١١‏ إلى ‎١7١‏ درجة مثوية؛ ‎١‏ ويفضل أكثر أن تجرى عند حوالي ‎٠١١‏ درجة ‎sta‏ ويفضل أن تصل مدتها إلى حوالي ‎TE‏

ساعة؛ ويفضل أكثر أن تصل إلى ‎٠١‏ ساعات؛ ‎Ola‏ من ساعة واحدة إلى ‎٠١‏ ساعات. يتم إجراء

العملية بشكل تقليدي تحت تأثير ضغط جويء مثلا في الهواء؛ ولكن يمكن إجراؤها أيضا تحت

تأثير جو ‎Ola (dal Sle‏ جو أرجون أو نيتروجين.

على نحو مثير للدهشة تبين لنا أن هذه العملية تقتل الكثير من الجراثيم المتحوصلة عند استخدامها ‎0٠‏ مع الجلوكوكورتيكوسترويد بدسونيد ‎glucocorticosteroid budesonide‏ عن استخدامها مع

إستيارات الكالسيوم ‎calcium stearate‏ كمادة مقارنة. حتى إنه تم الحصول على نتائج أفضل

باستخدام جلوكوكورتيكوسترويد روفليبونيد ‎-glucocorticosteroid rofleponide‏

يعتقد أن درجة الحرارة المنخفضة بشسكل غير متوقع والتسي يمكن عندها تعقيم

الجلوكوكورتيكوس_ترويدات ‎glucocorticosteroids‏ تبين أن الجلوكوكورتيكوس_ترويد ‎glucocorticosteroid ~~ \»‏ يمكن أن يوفر تأثيرا مؤزراء عند استخدامه إلى جانب المعالجة بالتسخين؛

في تدمير الجراثيم المتحوصلة؛ غير أننا لا ننوي التقيد بهذا التفسير.

0 يفضل أن يكون الجلوكوكورتيكوسترويد ‎glucocorticosteroid‏ المستخدم في الاختراع عبارة عن جلوكوكورتيكوسترويد ‎glucocorticosteroid‏ مضاد للالتهابات؛ ‎Sle‏ لاستخدامه في الاستنشاق عن طريق الأنف والفم. تشتمل أمثلة الجلوكوكورتيكوسترويدات ‎glucocorticosteroids‏ التي يمكن

© استخدامها في الاختراع ‎Mall‏ على بيتاميثاسون ‎betamethasone‏ ؛ وفلوتيكاسون ‎fluticasone‏ ‏با

- ١

« tipredane ‏وتيبريدان‎ « budesonide ‏و بدسونيد‎ «(propionate ‏مثتل بروبيونات‎ Ota) ‏داي بروبيونات‎ Sta) beclomethasone ‏وبيكلوميتاسون‎ ¢ dexamethasone ‏ودكساميثاسون‎ ‏وتراي أمسينولون‎ « fluocinolone ‏؛ وفلوسينولون‎ prednisolone ‏وبريدنيسولون‎ «(dipropionate ‏فيورات‎ Jie Sls) momethasone ‏وموميثاسون‎ «(acetonide ‏(مثلاء كأسيتونيد‎ triamcinolone

‎(furoate ©‏ وروفليبونيد ‎Jie (Dis) rofleponide‏ بالميتات ‎«(palmitate‏ و ‎flumethasone, flunisolide, ciclesonide, deflazacort, cortivazol, 16a, 17a-butylidenedioxy-‏ ‎6a, 9a-difluoro-11f,21-dihydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione; 60, 9a-difluoro-11p-‏ ‎hydroxy-16a.,17a-butylidenedioxy-17§-methylthio-androsta-4-ene-3-one; 16a, 17a-‏ ‎butylidenedioxy-6a.,9a-difluoro-11f-hydroxy-3-oxo-androsta-1,4-diene-1783-carbothioic‏ ‎acid S-methyl ester; methyl 9a-chloro-6a-fluoro-113-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a- ٠١‏ ‎propionyloxy-androsta-1,4-diene-17a-carboxylate; 6c, 9a-difluoro-11B-hydroxy-16a-‏ ‎methyl-3-oxo0-17a-propionyloxy-androsta-1,4-diene-1783-carbothioic acid S-(2-oxo-‏ ‎tetrahydrofuran-3-yl) ester‏ اختياريا في أشكالها الأيزوميرية ‎isomeric‏ النقية (حيث توجد تلك الأشكال) و/أو في شكل ‎ve‏ إسترات ‎esters‏ ؛ أو أسيتلات ‎acetals‏ أو أملاح منهاء حيثما أمكن تطبيقها. على نحو مناسب؛ يتم استخدام موميثاسون فيورات ‎momethasone furoate‏ « و بكلو ميثاسون داي بروبيونات ‎beclomethasone dipropionate 0‏ أو فلوتيكاسون بروبيونات ‎fluticasone propionate‏ أو جلوكوكورتكيوسترويدات ‎glucocorticosteroids‏ لها تركيبة أستيل لا متناظرة؛ أي تشتمل على ‎al VY +»‏ بيوتيل إدينيدي أوكسي ‎17a-butylidenedioxy‏ ,1601 ؛ مثل بديسونيد ‎«budesonide‏ ‎٠‏ | وروفليبونيد ‎rofleponide‏ أو روفليبونيد بالميتات ‎palmitate‏ 2008000106. وعلى نحو مفضل؛ يتم

ام - استخدام بديسونيد ‎budesonide‏ أو روفليبونيد ‎rofleponide‏ ؛ أو روفليبونيد بالميتات ‎rofleponide palmitate‏ وعلى أفضل نحو يتم استخدام بديسونيد ‎budesonide‏ ‏يفضل أن يكون الجلوكوكورتيكوسترويدات ‎glucocorticosteroids‏ المستخدم في صورة مقسسمة على نحو دقيق؛ ‎Ole‏ مسحوقة حتى الحجم الميكروني؛ ومسحوقه على وجه الخصسوص في ‎٠‏ صورة جسيمات مقسمة بشكل دقيق تتصف بقطر متوسط كتلي أقل من ‎٠١‏ ميكرو ‎cpm Ysa‏ ويفضل أكثر أن يكون أقل من * ميكرو مولار. يمكن على نحو بديل أن يكون الجلوكوكورتيكوسترويدات ‎glucocorticosteroids‏ في شكل فائق الدقة؛ مثلا يتصف بقطر متوسط كتلي ‎٠١‏ ميكرو مولار ‎cpm‏ يمكن إنتاج الجسيمات المقسمة بدقة بواسطة أساليب تقليدية معروفة بذاتهاء ‎Sie‏ بالسحق حتى الحجم الميكروني أو بالترسيب المباشر. يمكن العثور على معلومات ‎٠‏ حول السحق حتى الحجم الميكروني؛ مثلا في : ‎"The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lachman, Liebermann and Klang, 2nd‏ ‎Febiger, Philadelphia, USA.‏ ع ‎Ed., 1976, Lea‏ ستعتمد عوامل درجة الحرارة والوقت وحجم ونوع المعقم المستخدم على بعضها البعض. وبالتالي كلما زادت درجة الحرارة المستخدمة في العملية وفقا للإختراع؛ كلما قل الوقت المطلوب لتعقيم ‎١‏ الجلوكوكورتيكوسترويد ‎glucocorticosteroid‏ . يفضل أن تتم العملية لمدة لا تزيد عن ‎A‏ ساعات؛ ‎Oba‏ من ‎١‏ إلى ‎A‏ ساعات؛ عندما تكون درجة الحرارة أكبر من ‎٠١١‏ درجة مئوية؛ يفضل أكتر ألا تزيد عن £ ساغات. عند دزجة حرارة خوالي ‎١7١‏ درجة مئوية يفضل أن تتم العملية لمدة لا تزيد عن ؛ ساعات؛ ‎Oe‏ من ‎١‏ إلى ؛ ساعات؛ ويفضل أكثر ألا تزيد عن ساعتين؛ ‎Sle‏ ‏من ‎١‏ إلى ؟ ساعة. ا

و - عند درجات حرارة تتراوح من حوالي ‎٠١‏ درجة مئوية إلى ‎١7١‏ درجة مئوية؛ يمكن على نحو مناسب أن تتم معالجة عينة من الجلوكوكورتيكوسترويد ‎glucocorticosteroid‏ بالتسخين لمدة من ‎١‏ إلى ؛ ساعات. وإذا تطلب الأمر استخدام نوعيات فرعية؛ فإنه يمكن استخدام مشلا ؛ ‎On x‏ جرام.

م يمكن إجراء العملية الحالية بحيث ينتج عنها تخفيض أكبر من لوغاريتم ؛ في كمية الجراثتيم المتحوصلة المقاومة للحرارة. يفضل إجراء العملية من الاختراع الحالي على نحو مناسب بحيث تسفر عن تخفيض أكثر لوغاريتم 7؛ ويفضل أكثر أن تسفر عن تخفيض أكثر من لوغاريتم ‎١‏ في كمية الجراثيم المتحوصلة المقاومة للحرارة. هناك طريقة مختلفة لتوصيف فعالية عملية التعقيم باستخدام قيمة 0. تعرف قيمة ‎oD‏ أيضا ‎Lai‏

© وهي عبارة عن الوقت المطلوب (بالدقائق) لتخفيض (لتدمير) مجموعات قياسية من الجراتيم المتحوصلة بنسبة 798 أو دورة الوغاريتم؛ أي؛ إلى جزء حي باقي من ‎do)‏ عند درجة حرارة معينة ‎T‏ (بالمقياس المئوي). ض يمكن إجراء العملية الحالية بحيث تكون قيمة 0 أقل من حوالي ‎Yu‏ دقيقة عند درجة الحرارة المنتقاة مسبقا 7؛ حيث تكون1 في مدى يتراوح من ‎٠٠١‏ إلى ‎٠٠١‏ درجة مئوية. يتم إجراء ‎١‏ العملية من الاختراع الحالي على نحو مناسب بحيث تكون قيمة ‎JID‏ من ‎١٠١‏ دقيقة عند درجة الحرارة المنتقاة مسبقا 7. يفضل أن يتم إجراء العملية من الاختراع الحالي بحيث تكون قيمة ‎D‏ ‏أقل مَن 96 دقيقة عند درجة الحرارة المنتقاة ‎oT Wane‏ ويفضل أكثر أن تكون قيمة ‎JID‏ من ‎CY‏ ‏دقيقة عند درجة الحرارة المنتقاة مسبقا 1. ‎dua‏ 1 تكون على نحو مناسب ‎١ ٠١٠٠١‏ أو ‎١١‏ درجة مئوية. ‎ey‏

- ١ ‏من المحبذ أن يتم إجراء عملية التعقيم بطريقة معينة بحيث تصل جميع أجزاء‎ ‏إلى درجة الحرارة المطلوبة وتستمر على ذلك‎ glucocorticosteroid ‏الجلوكوكورتيكوسترويد‎ ‏للمدة المطلوبة.‎ ‏يمكن إجراء العملية الحالية بطريق العينة أو على نحو مستمر ويفضل بطريقة انتقاء العينة.‎ ‏اللازمة للعملية جافة‎ glucocorticosteroid ‏تكون المادة البادئة لتعقيم الجلوكوكورتيكوسترويد‎ ‏بشكل متاسب إلى حد كبير ‘ والتي يمكن أن تكون مقسمة بشكل دقيق 6 أي ‘ تحتوي على أقل من‎

I, ‏حوالي 71 (وزن/وزن) من الماء. ويفضل أن تحتوي المادة البادئة للعملية على أقل من‎ ‏(وزن/وزن) من الماء؛؛ ويفضل أكثر أن تكون أقل من 75057 (وزن/وزن) من الماء.‎ ‏اللازمة‎ glucocorticosteroid ‏الجلوكوكورتيكوسترويد‎ pia’ ‏يفضل أن تحتوي المادة البأدئة‎ (CFU) ‏لللعملية على نحو مناسب على حمل عضوي أقل من 56 (وحدات مكونة لمستعمرات)‎ ٠ glucocorticosteroid ‏لكل جرام. ويفضل أن تحتوي المادة البادئة لتعقيم الجلوكوكورتيكوسترويد‎ ¢ ‏لكل جرام‎ (CFU) ‏(وحدات مكونة لمستعمرات)‎ Ye ‏اللادزمة للعملية على حمل عضوي أقل من‎ ‏لكل جرام.‎ 617١ ‏ويفضل أكثر أن تكون أقل من‎ ‏معقم (مثلا؛ بدسوتيد)ء‎ glucocorticosteroid ‏وفقا للاختراع يتم أيضا توفير جلوكوكورتيكوسترويد‎ ‏يكون جافا على نحو مناسب ويفضل أن يكون على شكل جسيمات مقسمة على نحو دقيق » مثلاد‎ \o ‏ويفضل أكثر أن يكون أقل من 00 ميكرو‎ OY se ‏ميكرو‎ ٠١ ‏تتصف بقطر متوسط كتلي أقل من‎ ‏مولار.‎ ‏ا‎

‎١١ =‏ - المقصود من مصطلح "معقم" منتج يطابق معايير التعقيم وفقا لدستور الأدوية الأمريكي ؛ ‎pp. 1686-1690 and 1963-1975‏ ,1995 ,23/7518؛ والذي يقدم جلوكوكورتيكوسترويد ‎Ladle J pie glucocorticosteroid‏ وصياغات منه. تشتمل التنظيمات الأخرى المتعلقة بالتعقيم للمنتج النهائي دستور الأدوية الأوروبي ,)5.1.1 800 2.6.1 ‎(Ph Eur. 1998, Chapters‏ ودستور ‎١‏ لأدوية البريطاني )184 ‎p.

A‏ بخ ‎A180 and Appendix XVIII‏ .م ‎(BP 1993, Appendix XVI A.‏ ودستور الأدوية الياباني .)181-182 ‎(JP, 13th ed, pp. 69-71 and‏ من المفضل؛ أن يكون الجلوكوكورتيكوسترويد ‎glucocorticosteroid‏ المقبول ‎Ladle‏ والصياغات منه منتجة بطريقة توفير ضمان التعقيم وفقا لدستور الأدوية الأمريكي 1963-1975 ‎-23/NF18, 1995, pp. 1686-1690 and‏ سيحافظ الجلوكوكورتيكوسترويد ‎glucocorticosteroid‏ وفقا للاختراع بشكل جوهري على نفس الفعالية الصيدلانية والخواص الفيزيائية-الكيميائية/ والنقاء الكيميائي والشكل الفيزيائي كالمادة البادئة التي يتم تحضيره منها؛ أي سيكون التحلل؛ وخصوصا التحلل الكيميائي؛ الناتج عن عملية التعقيم الحالية محدودا. يفضل أن يكون الجلوكوكورتيكوسترويد ‎glucocorticosteroid‏ وفقا للاختراع نقيا بنسبة 754:5 على الأقل بالوزن؛ ويفضل أكثر أن تكون النسبة 759 بالوزن على الأقل؛ وعلى أفضل نحو أن ‎ve‏ يكون ‎LE‏ على الأقل 744,7 بالوزن. يوفر الاختراع ‎La‏ جلوكوكورتيكوسترويد ‎glucocorticosteroid‏ معقماء ويفضل أن يكون جلوكوكورتيكوسترويد ‎glucocorticosteroid‏ مضاد ‎RE‏ ويفضل أكثر أن يكون بديسونيد ض ‎budesonide‏ أو روفليبونيد ‎rofleponide‏ أو روفليبونيد بلميتات ‎rofleponide palmitate‏ « وعلى أفضل نحو بديسونيد ‎budesonide‏ لاستخدامه في علاج ‎Ala‏ حساسية ‎lll Ss allergic‏ ‎x.‏ للأنف ‎inflammatory‏ أو الرئتين؛ ‎Die‏ مرض الانسداد الرئوي المزمن ‎(COPD)‏ أو ‎lel‏ ‏ا

- ١ glucocorticosteroid ‏الأنف؛ أو الربو. كما يوفر الاختراع استخدام الجلوكوكورتيكوسترويد‎ ‏ويفضل أكثر‎ cole ‏مضاد‎ glucocorticosteroid ‏المعقم هذاء ويفضل جلوكوكورتيكوسترويد‎ ‏في تصنيع دواء (يفل دواء معقم) لاستخدامه في علاج هذه الحالات.‎ budesonide ‏بديسونيد‎ ‏وفقا للاختراع يتم توفير صيغة صيدلانية معقمة تشتمل على جلوكوكورتيكوسترويد‎ ‏في معلق مائي؛ حيث يفضل أن يكون جلوكوكورتيكوسترويد‎ glucocorticosteroid ~~ © ‏مقسم بشكل‎ glucocorticosteroid ‏معقما وعبارة عن جلوكوكورتيكوسترويد‎ glucocorticosteroid budesonide ‏دقيق؛ مثل بديسونيد‎ ‏وفقا للاختراع يتم توفير صيغة صيدلانئية معقمة تشتمل على جلوكوكورتيكوسترويد‎ ‏وواحدة أو أكثر من المواد المضافة؛ أو محاليل التخفيف؛ أو النواقل‎ 8 glucocorticosteroid ‏هذه المواد المضافة؛ على مخفضات التوثتر السطحيء‎ Jie ‏المقبولة صيدلانيا. تشتمل أمثلة‎ ٠ ‏وعوامل تحويل إلى معلق (سوي التوتر وعوامل تغليظ‎ pH ‏وعوامل منظمة للرقم الهيدروجيني‎ ‏قوام.‎ ‏في المعلق؛‎ glucocorticosteroid ‏للحصول على انتشار فعال لجسيمات الجلوكوكورتيكوسترويد‎ ‏يمكن‎ iid ‏اختياريا في توليفة مع؛ مثلا‎ surfactants ‏يمكن استخدام مخفف التوتر السطحي‎ ‏بوظيفة عوامل تثبيت في صياغات وفقا‎ surfactants ‏أيضا أن تقوم مخفضات التوتر السطحي‎ ١ ‏المناسبة على مخففات توتر‎ surfactants ‏للاختراع الحالي . تشتمل أمثلة مخفضات التوتر السطحي‎ : ‏من نوع كحُول بوليقير أريل ألكيل‎ non-ionic surfactants Lug ‏سنطحي غير‎ 4-)1,1,3,3- ‏من‎ polymer ‏بوليمر‎ =Tyloxapol™ ‏وتحديدا‎ <alkyl aryl polyether alcohol formaldehyde ‏مع أكسيد إثيلين وفو رمالدهيد‎ tetramethylbutyl)phenol with ethylene oxide ‏؛ مقلاء‎ sorbitan ‏تشتمل مخفضات التوتر السطحي الأخرى المناسبة على مشتقات سوربيتان‎ vs

Tey

دس

إسترات احماض دهنية ‎fatty acid esters‏ بولي أوكسي إثيلين سور بيتان ‎polyoxyethylene‏ ‎csorbitan‏ ويفضل من مجموعات ‎Polysorbate or Tween™‏ ويفضل أكشر 80 ‎Polysorbate‏ ‏أو بولي أوكسي إثيلين ‎٠١ polyoxyethylene‏ سوربيتان ‎sorbitan‏ أوليات أحادية )80 ‎(Tween™‏

كما تشتمل مخفضات التوتر السطحي المناسبة أيضا على إشرات بولي أوكسي ‎Ol)‏ polyoxyethylene alkyl ‏وخصوصا إثرات ألكيل بولي أوكسي إتيلين‎ ¢ polyoxyethylene ethers o pentaethyleneglycol mono n- 3 ‏ويفضل بنتا إثيلين جليكول أحادي «-دوديسيل‎ + 5 ‏تشتمل مخفضات التوتر السطحي المناسبة الأخرى على بولوأكسامرز‎ (CBs ‏أو‎ dodecylether ‏وبولي فينيل ألكحول‎ polyoxyethylene ‏ومشتقات زيت الخروع بولي أوكسي إتييلين‎ ¢ poloxamers ‏من أكسيدات بولي يلين‎ copolymers ‏وكتلة بوليمرات مشتركة‎ polyvinylalcohol

‎polyethyleneoxides ٠‏ « او أكسيدات بولي بروبيلين ‎polypropyleneoxides‏ « وأكسيدات بولي بيوتيلين ‎cpolybutyleneoxides‏ و بولي إثيلين جلايكولات ‎(PEGs) polyethyleneglycols‏ او خلائط من أي

‏من مما سبق. تشتمل مخفضات التوتر السطحي المناسبة الأخرى على مشتقات بولي إثيلين جليكول ‎cpolyethylene glycol‏ وخصوصا بولي إثيلين جليكول ‎1٠١ polyethylene glycol‏ هيدروكسي ستيارات ‎hydroxystearate‏ أو 15 ‎HS‏ 50101 ؛ بوفيدون ‎povidone‏ ؛ وبولي فينيل بيروليدون

‎.)012565( poly-ethyleneglycols ‏وبولي إثيلين جلديكر لات‎ (PVP)polyvinylpyrrolidone ٠٠

‎(Sa‏ أن توجد مخفضات التوتر السطحي عند حوالي ‎١0٠008‏ إلى 056 7 وزن /وزن من الصيغة. ونفضل أن تكون إسترات ‎esters‏ الحمض الدهني بولي أوكسي إثيلين سوربيتان ‎polyoxyethylene‏

‎sorbitan 0‏ موجودة عند حوالي ©0000 إلى 70.5 وزن/وزن من مركبات بولوأوكسمرز ‎poloxamers‏ ‏عند حوالي ‎٠.0٠‏ إلى 7 7 وزن/وزن؛ وبولي أوكسي إثيلين لكيل إثرات ‎polyoxyethylene alkyl‏

‎ethers Ye‏ او مواد مشتقة من زيت الخروع ذابولي أوكسي إثيلين ‎oxyethylene‏ عند حوالي ‎0.0٠‏ إلى

‎. ‏وزن/وزن من الصيغة.‎ 7 ١

‎Tay

‎١ —‏ - يمكن تعديل الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ للمعلق حسب المطلوب. تعتبر ‎AB‏ عوامل تنظيم ارقم الهيدروجيني ‎pH‏ المناسبة أحماض عضوية ضعيفة؛ ‎Ola‏ حمض ستريك ‎«acetic acid‏ أو احماض معدنية قوية؛ ‎Oia‏ حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ « وعوامل قلوية قوية ؛ مقلا؛ ‎NaOH‏ ‏على نحو بديل؛ يمكن تعديل الرقم الهيدروجيني 17م لنظام بموازنة أشكال الحمض والملح للمحاليل 0 المنظمة ‎fle‏ حمض الستريك ‎citric acid‏ ؛ وسترات الصوديوم ‎«sodium citrate‏ وحمض الأسيتيك ‎acetic acid‏ ؛ وأسيتات الصوديوم8060816 ‎sodium‏ وفوسفات الصوديوم ‎sodium phosphate‏ . ونفضل أن تحتوي الصياغات المعدة للاستتشاق على رقم هيدروجيني 11م في المدى الذي يتراوح من حوالي إلى ‎Ja‏ ويفضل أكثر ان يتراوح من ؟ إلى © وعلى أفضل نحو يتراوح من .4 إلى ‎LEA‏ ‎٠‏ كما نفضل ‎of‏ تحتوي الصيغة على عامل خطافي مناسب؛ ‎Se‏ إديدات الصوديوم ‎(EDTA)‏ ‏يمكن أن يوجد العامل الخطافي عند حوالي 5005 إلى ‎00١‏ 7 وزن/وزن من الصيغة. يمكن أن تضاف العوامل التي تجعل المعلق إسوي التوتر. وتشتمل ‎ABS‏ على ذلك على دكستروز ‎dextrose‏ « وجلايسيرول ‎glycerol‏ » ومانيتول ‎mannitol‏ ؛ وكلوريد صوديوم ‎sodium chloride‏ ¢ وكلوريد بوتاسيوم ‎potassium chloride‏ وبروميد بوتاسيوم ‎.sodium bromide‏ لكي 035 معلق ثابت بحد أدنى ميل للتكتل أو لتكوين راسب؛ يمكن إدراج عامل تغليظ قوا في الصيغة. من بين أمثلة عوامل تغليظ القوام المناسبة مشتقات السليلوز 08101086 وعلى نحو مناسب إثرات سليلوز ‎cellulose ethers‏ + أو سليلوز دقيق البللورة ‎cellulose‏ مستللة 01670 تشتمل إثرات السليلوز ‎cellulose ethers‏ المفضلة على إثيل سليلوز ‎ethylcellulose‏ ؛ وإثيل ‎Jie‏ ‏سليلوز ‎ethylmethylcellulose‏ » وهيدروكسي إيثيل سسعليلوز ‎hydroxy-ethylcellulose‏ ¢ ‎٠٠‏ وهيدروكسي إثيل ميثيل سليلوز ‎hydroxyethylmethyleellulose‏ « وهيدروكسي ‎JB)‏ إيثيل سليلوز ‎Tey‏

و١‏ - ‎hydroxyethylethylcellulose‏ « وميثيل سليلوزن ‎methylcellulose‏ وهيدروكسي ميثيبسل سليلوز ‎hydroxymethylcellulose‏ » وهيدروكسسي بروبيل سسليلرز ‎hydroxypropylcellulose‏ « وهيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز ‎hydroxypropylmethylcelulose‏ وكربوكسي ميثيل سايلوز ‎Sa ccarboxymethylcellulose (CMC)‏ ملح صوديوم ‎sodium salt‏ منه. كما تشضتمل عوامل ‎٠‏ تغليظ القوام المناسبة على سيكلو دكسترين ‎cyclodextrin‏ ودكسترين ‎dextrin‏ وتشتمل ‎Jal se‏ تغليظ القوام أيضا على اكساناثان صمغي ‎xanthan gum‏ ؛ وصمغ جوار ‎guar gum‏ وكربومير ‎carbomer‏ تكون ‎Jal se‏ تغليظ القوام المفضلة في الصياغات من الاختراع بوفيدون ‎povidone‏ « وبولي فيتيل بيروليدون ‎Is gpolyvinylpyrrolidone (PVP)‏ إثيلين جلايكولات ‎.polyethyleneglycols (PEGs)‏ ‎٠‏ يمكن أن توجد عوامل تغليظ القوام بنسبة تتراوح من حوالي ‎١‏ إلى ‎YF‏ 1 وزن/وزن من الصيغة. يفضل أن يكون السليلوز دقيق البلورة ‎microcrystalline cellulose‏ وسليلوز كربوكسي ميثيل الصوديوم ‎sodium carboxymethyl cellulose (CMC)‏ مودا بنسبة حوالي 8# إلى فتن أكساناثان صمغي ‎xanthan gum‏ عند حوالي ‎٠.‏ إلى 77 وكربومير ‎carbomer‏ عند حوالي ‎٠,١‏ ‏إلى 7 وصمغ جوار ‎guar gum‏ عند حوالي ‎١“‏ إلى 7/ وهيدروكسي بروبيل ‎die‏ سليلوز مد ‎hydroxypropyl methyl cellulose‏ عند حوالي ‎ve‏ إلى ؟7 وزن/وزن من الصيغة. في المعلق يكون المكون الفعال؛ ‎Ole‏ بديسونيد ‎budesonide‏ موجودا على هينة جسيمات ‎pin‏ حيث يتصف على الأقل 790 من الجسيمات الصغيرة بقطر متوسط كتلي ‎(MMD)‏ من . أقل من ‎7١‏ ميكرو مولار ‎cum‏ وعلى نحو مناسب يكون 70 على الأقل اقل من ‎٠١‏ ميكرو مولار ‎cpm‏ ويفضل أقل من ‎١7‏ ميكرو مولار ب بنسبة ‎Ve‏ على الأقل وعلى أفضل نحو يكون © أقل من ؛ ميكرو مولار ‎Lum‏ 770 على الأقل. ‎Tey‏

‎١١ -‏ - ونفضل أن يحتوي المعلق على كمية تراوح من حوالي ‎١.06‏ إلى حوالي ‎Yo‏ مجم/ مل من الجلوكوكورتيكوسترويد ‎glucocorticosteroid‏ ويفضل أكثر أن يحتوي المعلق على كمية تراوح من 04 على ‎٠١‏ مجم/مل من الجلوكوكورتيكوسترويد ‎glucocorticosteroid‏ وعلى أفضل نحو يفضل أن يحتوي على كمية تتراوح من ‎٠‏ إلى © مجم/مل من الجلوكوكورتيكوسترويد ٠ه ‎-glucocorticosteroid‏ ‏يمكن تحضير صيغة صيدلانية معقمة تشتمل على جلوكوكورتيكوسترويد ‎glucocorticosteroid‏ « ‎Jie‏ بديسونيد ‎budesonide‏ مقسم بشكل دقيق؛ أو روفليبونيد ‎rofleponide‏ أو روفليبونيد بالميتات ‎rofleponide palmitate‏ » معقم وفقا للعملية الحالية؛ وذلك بخلط الجلوكوكورتيكوسترويد ‎glucocorticosteroid‏ العقم بأي مكون إضافي مناسب؛ ‎Ole‏ مخفف توتر سطحيء أو عامل منظم ‎٠‏ للرقم الهيدروجيني أو عامل خطافي؛ أو عامل يحول المعلق إلى إسوي التوتر أو عامل تغليظ قوام. يمكن إنتاج جميع المكونات غير الجلوكوكورتيكوسترويد ‎glucocorticosteroid‏ ؛ بواسطة الترشيح المعقم لمحاليلها المائية. يمكن تخزين المعلق العم الناتج تحت ضغط زائد لغاز معقم ‎Ola (ald‏ نيتروجين ‎nitrogen‏ أو أرجون ‎«argon‏ وينبغي تعبئته تحت ظروف تطهيرية في ‎Le‏ معقمة مسبقا لإنتاج منتج صيدلاني معقم؛ ‎Sle‏ باستخدام نظام تعبئة بالنفخ/إحكام غلق. ‎Jig ١‏ الاختراع ‎Lag‏ طريقة لعلاج ‎Alla‏ التهابية للأنف ‎inflammatory‏ أو الرئتين وعدن ابإعطاء كمية مؤثرة علاجيا إلى كائن ثديي وخصوصا كائن بشري يعاني من مل هذه الحالة من الجلوكوكورتيكوسترويد ‎glucocorticosteroid‏ المعقم أو صيغة معقمة تحتوي على جلوكوكورتيكوسترويد ‎glucocorticosteroid‏ ¢ ويفضل صيغة معقمة تحتوي على جلوكوكورتيكوسترويد ‎glucocorticosteroid‏ معقم منتج وفقا للاختراع الحالي . ويفضل أكثرء؛ أن © _يوفر الاختراع طرية لعلاج مرض الانسداد الرئوي المزمن ‎(COPD)‏ والتهاب الأنف؛ والربو ‎Toy‏

أو حالات حساسية ‎allergic‏ و/أو التهابية أخرى باعطا ء كائن تديي؛ وخصوصا كائن بشري ‘ يعاني من ‎Jia‏ هذه الحالة كمية مؤثرة علاجيا من الجلوكوكورتيكوسترويد ‎glucocorticosteroid‏ ‏أو صيغة معقمة تحتوي على جلوكوكورتيكوسترويد ‎glucocorticosteroid‏ ¢ ويفضل صيغة معقمة تحتوي على جلوكوكورتيكوسترويد ‎ales glucocorticosteroid‏ منتج وفقا للاختراع الحالي. ه الوصف التفصيلي الأمثلة يتم توضيح الاختراع بالإشارة إلى الأمثلة التالية التي لا يقصد منها تحديد الاختراع. مثال ‎١‏ ‏تم إجراء التجارب لتحديد تأثير المعالجة بالتسخين على نقاء كيميائي وشكل فيزيائي من ‎alte‏ ‎٠‏ من بديسونيد ‎budesonide‏ مسحوقة حتى الحجم الميكروني. ثم تعريض 4 عينات ‎٠‏ 5 جرام من بديسونيد ‎budesonide‏ مسحوقة حتى الحجم الميكروني (عينات أرقام ‎٠١-*‏ ف الجدول ‎١‏ أدناه) إلى المعالجة بالتسخين الموضحة في الجبدول ‎١‏ في معقم جاف؛ .1200 ‎model CB‏ 131260. لم يتم تعريض العينة ‎١‏ إلى مثل هذه المعالجة وتم استخدامها كعينة مرجعية. بعد المعالجة تم تحليل العينات لمعرفة خواصها الكيميائية ‎١‏ والفيزيائية. ‎ay‏

‎A —‏ \ _ جدول ‎١‏ ‏#9 انا اث ثاثا ثاثا م ال ا 0 0 ا } | 07 مدى الحجم ) مأحيةر 1 19 د ‎١‏ م | ‎Yo‏ اقم ‎١‏ م ‎١‏ فم | ‎[Yo‏ ف ‎١‏ ما ميكرو متر (تابع )جدو ل ‎١‏ ‏ااا ا ثاثا ث7 أبيم. ‎willy A‏ دبا ‎EAN‏ ا و ‎EAY‏ الاب أب لابخ الأرلة الاب ‎SAY ١‏ المثوية/ بالوزن محتوى ‎[ase uy‏ 19,6 ا 887 بخ بق ‎١‏ 47 8 ل آبمكثة بك 84 ‎budesonide‏ ‏بالنسبة المثويٌم بالوزن إجمالي المسترويدات ‎Ye YY‏ او دا احلا ‎Yo‏ علب الغلاب لقلا ‎GYY‏ ‏الاجنبية المعروفة إجمالى | لست ويدات ¢ ‎La] ¢ vy‏ £ كوه ‎ve ¥ ve ¢ OYA «vA‏ اا الاجنبية ‎se‏ ‏المع : ب

بعد المعالجة بالتسخين كان هناك تغيير في قيمة سطح ‎Brunauer, Emett and Teller (BET)‏ (وفقا لما تم قياسه باستخدام جهاز 2375 ‎kil ؛1/0:0-١60166 Gemini‏ أيضا 4359 ‎British Standard‏ ‎part 1)‏ (1969)_لبديسونيد ‎budesonide‏ أو في نمط حيود أشعة إكس لكل عينة مقارنة بالعينة ‎.١‏ تم قياس حجم كل ‎die‏ كقطر متوسط كتلي ‎(MMD)‏ باستخدام عداد ‎Coulter‏ ‎٠‏ مثال ؟ تمت مقارنة عملية تعقيم بديسونيد ‎budesonide‏ مع عينة إستيارات كالسيوم ‎.calcium stearate‏ تم حضن عينات من ‎١5‏ جرام من بديسونيد ‎budesonide‏ و 8 جرام من إستيارات كالسيوم ‎calcium stearate‏ ب ‎Je ٠,١‏ من ‎Steris Bacillus subtilis (globigii) (Lot# LG 126B)‏ معلق أبواغ يحتوي على 0 ‎Vex)‏ أبواغ . تم تعريض كل عينة إلى درجة حرارة ‎٠١١‏ درجة مئوية لمدة ؟ \ ساعات و٠ ‎A‏ دقائق في فرن ‎Baxter‏ ثابت درجة الحرارة باستخدام نفس الأسلوب كما في المثال. تم الجدول 7. . 7 6 ‎x 10 spores 1.5x 10 spores‏ 3.3 7 ‎spores 1.5x 10 spores Budesonide‏ 10< كنتيجة للمعالجة بالحرارة؛ تم الحصول على تخفيض لوغاريتم الجراثيم المتحوصلة أكبر من 7.7 في ‎١‏ عينة تم حضنها من بديسونيد ‎budesonide‏ بينما كان تخفيض لوغاريتم أقل من ‎١7‏ في عينة أ“

- ١. ‏التي تم حضنها.‎ calcium stearate ‏ستيارات الكالسيوم‎ ‏مثال ؟‎ . ‏تم إجراء الاختبارات لتقييم المقاومة للحرارة للكائنات الحية الدقيقة الموجودة بشكل طبيعى‎ ‏مرئية‎ ATCC ‏مع كائنات حية دقيقة‎ budesonide ‏جرام مسحوق بديسونيد‎ ١,5 ‏ثم حضن عينات من‎ ‏مل من وعاء بولي بروبلين مفتوح الطرف. تم تعريض كل عينة إلى درجة‎ ١٠١ ‏؟ في‎ ٠١” ١٠٠١٠ 4 2.81) ‏لحية‎ ١ ‏درجة مثوية لمدة ؟ ساعات و١٠ دقائق . ثم قياس مجمو عات الكائنات‎ ١٠ ‏حرارة‎ ‎SF ‏للعينات قبل وبعد المعالجة بالتسخين وتم توضيح النتائج التي تم الحصول عليها في الجدول‎ ‏اث‎ Een ‏امس ا ا‎ ‏اسه ا‎ ‏ان‎ ee 0 © S epidermidis

Cr Cem

Cm ee

TY

_ \ _— ‏تابع الجدول ؟‎ ١ sy fo gle ٠١ ‏ءا«‎ 663 B. subtilis ATCC

CV ‏تبين وجود نوعية عصية مفردة؛ وتم التحقق منها بصبغة جرام في طبق محلول مخفف‎ )١ كما هو واضح من الجدول ‎oF‏ تعتبر معالجة بديسونيد ‎budesonide‏ بالحرارة عند ‎٠١١‏ درجة مئوية لمدة ؟ ساعات و١٠‏ دقائق طريقة تعقيم فعالة لمجموعة متنوعة بشكل أساسي من الكائنات ‎all‏ ‏م الدقيقة. مثال £ ثم تحضير صيغة تشتمل على ‎budesonide A gaat‏ مقسم بشكل دقيق ومعقم بطريقة وفقا للمثال إل وتطابق معايير التعقيم وفقا لدستور الأدوية الأمريكي ‎23/NF18,1995‏ وذلك بخلط المكونات التالية:

TeV

_ Y Y — me sodium chloride ‏كلوريد صوديوم‎

بولي سوربات ‎oY As‏ مجم حمض ستريك لامائي ‎YA‏ مجم ‎ela‏ منقى إلى ‎١‏ مل تم إنتاج جميع المكونات بخلاف بديسونيد ‎budesonide‏ بالترشيح المعقم لمحاليلها المائية وتمت تعبة حجم مناسب من المعلق الناتج (حوالي ؟ ‎(da‏ تحت ظروف تطهيرية في حاويات © مل معقمة مسبقا لإنتاج منتج ‎lina‏ ‎(Sao‏ تخزين المعلق الناتج تحت ضغط زائد من نيتروجين معقم ويمكن تعبئته في أوعية باستخدام نظام النفخ/ التعبئة/ إحكام الغلق. ‎Ja‏ ه يمكن تحضير صيغة معقمة تشتمل على بديسونيد ‎budesonide‏ مقسم بشكل دقيق ومعقم بطريقة وفقا للمثال ؟ بخلط المكونات التالية. ب

‎YY —‏ - جدول 5 بديسونيد ‎budesonide‏ مسحوقة حتى الحجم الميكروني ‎١‏ مجم إديتيتات داي صوديوم \ مجم كلوريد صوديوم ‎ALO‏ مجم بولي سوربات ‎Ar‏ 8 -؟ مجم ‎aan‏ ستريك لامائي ‎YA‏ مجم سترات صوديوم ©, ؛ مجم ماء منقى إلى ‎١‏ مل تم إنتاج جميع المكونات بخلاف بديسونيد ‎budesonide‏ بالترشيح المعقم لمحاليلها المائية وتمت ‎fad‏ ‏حجم مناسب من المعلق الناتج (حوالي ؟ ‎(Je‏ تحت ظروف تطهيرية في حاويات © مل معقمة مسبقا يمكن تخزين المعلق الناتج تحت ضغط زائد من نيتروجين معقم ويمكن تعبئته في أوعية باستخدام نظام النفخ/ التعبئة/ إحكام الغلق.

مثال + تم حضن عينات من ‎١,5‏ جرام بديسونيد ‎budesonide‏ مسحوقة حتى الحجم الميكروني مع حوالي ؟ مل من معلق أبواغ ‎Bacillus subtilis‏ . ثم خلط المادة ومعلق الجرائيم المتحوصلة وثم تجفيفهما لمدة حوالي ؟ ساعات عند 00 درجة ‎Ada‏ ‏وتم خلط بديسونيد ‎budesonide‏ الذي تم حضنه وتجفيفه ب ‎50-7١‏ جرام من بديسونيد ‎budesonide‏ مسحوقة حتى الحجم الميكروني لم يتم حضنه. تمت معالجة أجزاء © جرام من هذه العينة بالحرارة عند ‎٠٠١‏ درجة مئوية؛ أو ‎١١١‏ درجة مثويةٍ أو ‎٠‏ درجة مئوية في جهاز تسخين 5060 ‎Heraeus ST‏ . تم سحب عينة ‎١‏ جرام بعد العديد من مرات ‏التسخين عند درجات حارة مناظرة لكل. تم نقل كل عينة ‎١‏ جرام منها إلى وسط تخفيف ‎٠١‏ مل برقم ‎adil yall ‏هيدروجيني ؟,/7. تم عمل محاليل تخفيف في )+ # من محلول مائي ببتون وتم تحديد عدد‎ ٠ 23/NF18, 1995, pp. ‏المتحوصلة/ جرام بواسطة أسلوب طبق سكب وفقا لدستور الأدوية الأمريكي‎ .1681 -1686, especially p. 1684

J ‏تم تحديد عدد الجراثيم المتحوصلة قبل المعالجة بالتسخين في عينات مسنة عند 860 درجة مئوية‎ ‏الخلايا النباتية.‎ ‎\o‏ يتم توضيح النتائج في الجدول ‎A‏ حيث قيمة ‎Dr‏ هي مقدار الوقت بالدقائق المطلوب للحصول على تخفيض ‎١‏ لوغاريتم في عدد الجراثيم المتحوصلة قبل وبعد المعالجة بالتسخين عند درجة حرارة ‎T‏ ‏(بالمقياس المئوي). ‏ا

‎o ~‏ 1“ _ جدول + التسخين عند ‎٠٠١‏ درجة مئوية ‎ar |‏ زمن التسخين عند ‎٠٠١‏ درجة مئوية ‎ve | me ame sme |‏ أبواغ /جرا ‎Ye xe‏ ان كدب ‎yy‏ انا ‎Vox‏ ‏ب 2 جر م , , 1 1 ‎٠‏ ‎١ ,0 =Dioo‏ دقيقة؛ معامل أ لارتباطح 941 ف وهذا يعني أن الأمر يستغرق ‎xT‏ £1,0 دقيقة للحصول على تخفيض ‎١‏ لوغاريتم في عدد الجراثيم المتحوصلة عند درجة حرارة ‎٠٠١‏ درجة منوية. التسخين عند ‎da da ١٠١٠١‏ 4 لمي زمن التسخين عند ‎١٠١١‏ درجة مئوية م | ‎wer‏ ‏أبواغ /جرا تا ا لمات ‎The xd, Yo - 5١‏ دمجاب ‎Ty.‏ ‏بواغ /جرام ‎x4, xY, 'X‏ و أ

- 1؟ ‏ ‎AY <0‏ دقيقة؛ معامل الارتباطح 1390+ وهذ | يعني أن ‎J‏ لأمر يستغرق ‎AY x1‏ دقيقة للحصول على تخفيض 1 لوغاريتم في عدد الجر ايم المتحوصلة عند درجة حرارة ‎٠١١‏ درجة مئوية. (تابع) جدول ‎١‏ ‏التسخين عند ‎١٠١١‏ درجة مثوية وى ‎we‏ انس لس أبواغ /جرام ‎Taya ١ ١ئلرذ ١‏ مير يا ‎١١‏ ‏بواغ /جرام ‎X XO. xy, x),‏ ‎o‏ مح ),£ دقيقة؛ معامل الارتباطح ‎9A‏ ‏وهذا يعني أن ‎J‏ لأمر يستغرق ‎5,١ x7‏ دقيقة للحصول على تخفيضص ‎١‏ لوغاريتم في عدد الجراتيم المتحوصلة عند درجة حرارة ‎٠١٠١‏ درجة ‎A gia‏ ‎V Ja‏ تم حضن ١جرام‏ بديسونيد ‎budesonide‏ مسحوقة حتى الحجم الميكروني؛ وبريدنيسولون وبكلوميثاسون ‎٠‏ داي بروبيونات 05+ جرام من روفليبونيد 7016000108 مع معلق أبواغ مختلف مع المعلق المستخدم ‎Ty‏

- لا ا في المثال 6. تمت معالجة العينات بالتسخين عند ‎١١١‏ درجة مئوية. تم سحب عينة بعد عدد متتوع من مرات التسخين. تم تحديد عدد الجراثيم المتحوصلة/جرام بواسطة أسلوب طبق سكب وفقا لدستور الأدوية الأمريكي ,1686- 1681 ‎23/NF18,1995, pp.‏ .1684 .م ‎especially‏ ‏0 .من عدد الجراثيم المتحوصلة قبل وبعد المعالجة بالتسخين تم حساب زمن تخفيض اللوغاريتم للأبواغ والتخفيض العشري (الزمن المطلوب عند درجة حرارة معينة لتخفيض عدد الكائنات الحية الدقيقة بلوغاريتم وأحد) . تم توضيح النتائج في الجدول ‎١7‏ ‏الجدول ‎١7‏ ‏قيمة ‎Dy‏ بالدقائق جلوكوكورتيكوسترويدات ‎VY.Y‏ بكلوميثاسون داي بروبيونات ‎Ys‏ يوضح الجدول ‎١7‏ بوضوح أن العملية الحالية فعالة للغاية في تخفيض عدد الجرائثيم المتحوصلة في العينات التي تحتوي على جلوكوكورتيكو سترويدات. وتكون العملية ‎Aled‏ بشكل خاص مع بديسونيد ‎ay‏

‎budesonide‏ وروفليبونيد ‎-rofleponide‏ في الحقيقة. أدى التحليل الذي تم إجراؤه على عينة كاملة من ‎١‏ جرام من روفليبونيد ‎rofleponide‏ إلى تدمير تام عند أوقات قصيرة الدورة )7 0 دقائق عند ‎٠١١‏ ‏درجة مئوية)؛ حيث لم يمكن حساب ‎Dito ad‏ مثال مقارن ‎A‏ ‏° التشعيع تم تعريض حوالي ؟ جرام من مادة بديسونيد ‎budesonide‏ مسحوقة حتى الحجم الميكروني المغزن في حاوية بلاستيك؛ إلى الإشعاع. تم تعريض المادة إلى إشعاع ‎fo‏ عند 5#,؟ إلى ‎Yo‏ كيلو جراي ‎budesonide‏ وكمية المواد المتعلقة بواسطة الاستشراب السائل. واعتبر الثبات الكيميائي لبديسونيد ‎budesonide ٠‏ أهم عامل متغير في الدراسة. .أ“

‎Y 4 —‏ _ جدول ‎A‏ ‏ثبات مادة بدسونيد ‎budesonide‏ المسحوقة حتى الحجم الميكروني أثناء التعقيم بالإشعا لي ع ‎[A‏ التعريسض (كيلو مرجعي!) 0, ‎vy y,4 YY, A BY 5 B \Y B Vo BY‏ جراي) النسبة المثوية ‎[49,A-99,0 |g tad‏ ابقة أل ثخهة | ثخحة ا ‎AV, | AAA | AAA‏ | م بديسونيد ‎budesonide‏ ‏المواد ذات الصلة إجمالى | ‎pd‏ ويدات ‎Y‏ )) حت , ‎A A A i q +, \ 5 ٠‏ ل ‎٠ ,0 3 ٠ ,v ¢ ٠ ,Y \ * Y ٠‏ الأجنبية المعروفة إجمالي المسترويدات ‎١ , A ٠ TA v, ¢ 7 ٠ 7 ٠ Y 1 0, Y¢ v, ١ 4 a, Y‏ الأجنبية غير المعروفة ‎NS]‏ ‏!( تم إجراء التحليل في أيام مختلفة وتم تحليل العينة المرجعية في جميع هذه الآيام من النتائج الموضحة في الجدول ‎A‏ يمكن أن نستنتج أن محتوى بديسونيد ‎budesonide‏ ينقص في العينات المعرضة لإشعاع ‎Br‏ و ‎y=‏ تمت ملاحظة منتجات عديدة جديدة بالتحلل» وخصوصا بالنسبة ° لعينة مشعة ب ‎ye‏ علاوة على ذلك؛ يكون توازن كتلي لكل من العينة المعرضة لإشعاع ‎B-—‏ § 7 ‎ey‏

دوسم - ضعيفا. وقد تناقص حتوى بديسونيد ‎budesonide‏ بمعدل 5,170.09 لكل سم؛ عند تعريضه لإشتعاع ‎B-—s‏ أو ل يمكن أن نستنتج من هذا أن بديسونيد ‎budesonide‏ المسحوق حتى الحجم الميكروني لا يمكن تعتيمه بشكل مرضي بالإشعاع ‎Bo‏ أو -» نتيجة للتحلل الكيميائي الكبير. ‎Tey‏

Claims (1)

1. درسم عناصر الحماية ‎١ ١‏ - عملية لتعقيم ‎sterilization‏ جلوكوكورتيكوسترويد ‎glucocorticosteroid‏ ‏وتشتمل العملية على معالجة الجلوكوكورتيكوسترويد ‎glucocorticosteroid‏ 2— 3 شكل مسحوق بالتسخين عند درجات حرارة تتراوح من ‎٠٠١‏ إلى ‎We‏ درجة ¢ منوية. ‎١‏ ؟ - العملية وفقا لعنصر الحماية رقم ‎١‏ حيث يكون جلوكوكورتيكوسترويد ‎glucocorticosteroid Y‏ عبارة عن جلوكوكورتيكوسترويد مضاد للالتهابات ‎anti-‏ ‎inflammatory glucocorticosteroid 3‏ . ‎١‏ ؟ - العملية وفقا لعنصر الحماية رقم ‎١‏ أو ؟ حيث يتم انتقاء ‎Y‏ جلوكوكورتيكوسترويد ‎glucocorticosteroid‏ من المجموعة التي تتكون من 3 جلوكوكورتيكوسترويدات ‎glucocorticosteroids‏ بتركيبة أسيتال غير متنتاظرة ‎asymmetric acetal ¢‏ تشتمل على ‎momethasone 5 16 or, 17 a-butytidenedioxy‏ ‎beclomethasone dipropionate s furoate 2‏ و ‎fluticasone propionate‏ 1 استرات ‎esters‏ واستالات ‎acetals‏ اخرى و أملاح أخرى منها. ‎١‏ + - العملية وفقا لعنصر الحماية رقم ؟ حيث يتم انتقاء جلوكوكورتيكوسترويد ‎Y‏ 48 الذي له تركيبة أسيتال غير متناظرة ‎asymmetric acetal‏ من ‎v‏ المجموعة التي تتكون من ‎rofleponide 5 <budesonide‏ ى ‎-rofleponide palmitate‏ أ“

   ‎vy —‏ _ ‎١‏ 0 - العملية وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ؛ حيث تتم معالجة ‎Y‏ جلوكوكورتيكوسترويد ‎glucocorticosteroid‏ بالتسخين عند درجة حرارة تتراوح "من ‎١١١‏ إلى ‎١7١‏ درجة مثوية. ‎١‏ 1 - العملية وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى © حيث تتم معالجة ‎Y‏ جلوكوكورتيكوسترويد ‎glucocorticosteroid‏ بالتسخين لمدة لا تزيد عن ‎٠١‏ ‎v‏ ساعات. ‎١‏ 7 - العملية وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 1 حيث تتم معالجة ‎Y‏ الجلوكوكورتيكوسترويد ‎glucocorticosteroid‏ بالتسخين عند درجة حرارة تتراوح ‎١٠١ oF‏ إلى ‎١١‏ درجة مثئوية ‎sad‏ لا تزيد عن ‎A‏ ساعات؛ ويفضل ألا تزيد عن ّ ؛ ساعات. . ‎١‏ + - العملية وفقا لعنصر الحماية رقم ‎١‏ حيث تتم معالجة للجلوكوكورتيكوسترويد ‎Y‏ 10 بالتسخين عند درجة حرارة حوالي ‎٠7١‏ درجة ‎dpe‏ لمدة 3 لا تزيد عن ؛ ساعات. ويفضل ألا تزيد عن ساعتين. ‎١‏ 4 - العملية وفقا لأي من عنامصسر الحماية من ‎١‏ إلى ‎A‏ حيث يحتوي ل الجلوكوكورتيكوسترويد ‎glucocorticosteroid‏ على حوالي أقل من ‎ZY‏ ‏(وزن/وزن) ماء 3 ويفضل أقل من © / (وزن/وزن) ماء ‘ قبل المعالجة ¢ بالتسخين.

   ‎Tey

   ‎vy —‏ _ ‎٠ ١‏ - العملية وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 9 حيث يتصف مسحوق ‎Y‏ الجلوكوكورتيكوسترويد ‎glucocorticosteroid‏ بقطر متوسط ‎(MMD) IS‏ أقل ‎٠١ ge YF‏ ميكرو مولار؛ ويفضل أن يكون أقل من © ميكرو مولار. ‎١ ١‏ - العملية وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎٠١‏ تتصف بأنها يمكن ‎Y‏ تنفيذها تحت تأثير جو غاز خامل. ‎٠ ١‏ - العملية وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎١١‏ تتصف بأنه يتم ‎Y‏ تخفيض كمية الجراتيم المتحوصلة المقاومة للحرارة ‎SL heat resistance spores‏ ‎eT‏ لوغاريتم 7 1086 ؛ ويفضل بأكثر من لوغاريتم ‎١‏ 1687 . ‎١9 ١‏ - العملية وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎VY‏ وتتصف بأن قيمة ‎D‏ ‎Y‏ تكون أقل من ‎Yeo‏ دقيقة ويفضل أن تكون أقل من .8 دقيقة عند درجة حر ارة ا ‎EA‏ مسبقا ,3 حيث تكون1 في مدى يتراوح من ‎١‏ إلى 7 ‎ap‏ مثوية . ‎١‏ 4 - جلوكوكورتيكوسترويد ‎alas glucocorticosteroid‏ يتم تحضيره وفقا لأي "من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎١“‏ حيث يتم انتقاء الجلوكوكورتيكوسترويد 3 0410 من المجموعة التي تتكون من جلوكوكورتيكوسترويدات ‎glucocorticosteroids ¢‏ بتركيبة أسيتال غير متناظرة ‎asymmetric acetal‏ تشتمل على ‎a, 17 o-butytidenedioxy‏ 16 و ‎momethasone furoate‏ و ‎dipropionate‏ ‎beclomethasone 1‏ و ‎fluticasone propionate‏ و استرات ‎esters‏ واستالات ل ‎sal acetals‏ و أملاح أخرى منها.

   ‎Tey

   ‎Vo ١‏ - جلوكوكورتيكوسترويد ‎glucocorticosteroid‏ معقم يتم تحضيره وفقا لأي "من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎VY‏ حيث يتم انتقاء الجلوكوكورتيكوسترويد ‎glucocorticosteroid 7‏ من المجموعة التي تتكون من ‎rofleponide 5 «budesonide‏ ¢ و ‎rofleponide‏ و ‎.rofleponide palmitate‏ ‎Loa - 1 \‏ صيد ‎ay‏ معقمة تشتمل على جلوكوكورتيكوسترويد ‎glucocorticosteroid‏ يتم تحضيره وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎٠١١‏ ‏3 في محلول مائي. ‎١١ ١‏ - الصيغة الصيدلانية المعقمة وفقا لعنصر الحماية رقم ‎Cua 1١١‏ يتصف على ‎Y‏ الأقل من .9م78 من ‎Clap sn‏ الجلوكوكورتيكوسترويدات ‎particles‏ ‎glucocorticosteroids 3 :‏ بقطر متوسط كتلي ‎(MMD)‏ أقل من ‎٠١‏ ميكرو مولارء ؛ ‏ ويفضل أن تكون نسبة 760 على الأقل أقل من ؛ ميكرو مولار. ‎YA)‏ الصيغة الصيدلانية المعقمة وفقا لأي من عنصري الحماية ‎WoT‏ ‎Y‏ وتشتمل أيضا على واحد أو أكثر من المواد المضافة ‎additives‏ ؛ أو المحاليل ‎v‏ المخففة ‎diluents‏ ¢ أو المواد الحاملة ‎carriers‏ المقبولة صيدلانياً . ‎١‏ 5- الصيغة الصيدلانية المعقمة وفقا لأي من عناصر الحماية ١٠إلى ‎VA‏ ‏" وتشتمل على مادة مضافة ‎additive‏ واحدة على الأقل يتم انتقاؤها من المجموعة و التي تتكون من مواد خافظة للتوتر السطحي ‎surfactants‏ ¢ وعوامل منظمة للرقم ¢ الهيدروجيني ‎pH regulating agents‏ « وعوامل خطافية ‎chelating agents‏ « © وعوامل تحول المعلق إلى متعادل التوتر ‎isotonic‏ وعوامل مغلظة للقوام ا

   دوم ‎thickening agent 1‏ . ‎-٠ ١‏ الصيغة الصيدلانية المعقمة وفقا لأي من عناصر الحماية ‎VA INT‏ ‎Y‏ وتشتمل على كمية تتراوح من حوالي 06 إلى حوالي ‎٠١‏ مجم/مل من ‎v‏ الجلوكوكورتيكوسترويد ‎glucocorticosteroids‏ « ويفضل أن تتراوح من ‎٠.١‏ إلى ¢ © مجم/مل من الجلوكوكورتيكوسترويد ‎glucocorticosteroids‏ . ‎-7١ ١‏ الصيغة الصيدلانية المعقمة وفقا لأي من عناصر الحماية ‎Yo JIN‏ حيث يكون الجلوكوكور تيكو سترويد ‎glucocorticosteroid‏ عبارة عسن ا جلوكوكورتيكوسترويد مضاد للالتهاب ‎anti-inflammatory glucocorticosteroid‏ - ‎١‏ 7؟- الصيغة الصيدلانية المعقمة وفقا لأي من عناصر الحماية إلى ‎YY‏ حيث ‎Y‏ يتم انتقاء الجلوكوكورتيكوسترويد ‎glucocorticosteroid‏ من المجموعة التي تتكون 1 من جلوكوكورتيكوسترويدات ‎glucocorticosteroids‏ بتركيبة أسيتال غير متناظرة ‎asymmetric acetal ¢‏ تشتمل على ‎momethasone 5 16 a, 17 a-butytidenedioxy‏ ‎furoate °‏ ير ‎beclomethasone dipropionate‏ و ‎fluticasone propionate‏ _ 1 استرات ‎esters‏ واستالات ‎acetals‏ اخرى و أملاح أخرى منها. ‎—YY ١‏ الصيغة الصيدلانية المعقمة وفقا لعنصر الحماية رقم ‎YY‏ حيث يتم انتقاء ‎Y‏ الجلوكوكورتيكوسترويد ‎glucocorticosteroid‏ الذي له تركيبة أسيتال غير متناظرة ‎asymmetric acetal 1‏ من المجموعة التي تتكون من ‎rofleponide <bude-sonide‏ ¢ و ‎.rofleponide palmitate‏ | | ٍ

   ‎T.Y‏

   ‎١‏ ؛؟- جلوكوكورتيكوسترويد ‎glucocorticosteroid‏ معقم يتم تحضيره وفقًا لأي من ‎YT‏ تتصف بقطر متوسط كتلي ‎(MMA)‏ أقل من ‎٠١‏ ميكرو مولار. ‎—Yo ١‏ جلوكوكورتيكوسترويد ‎glucocorticosteroid‏ معقم يتم تحضيره وفقا لأي من ¥ تتصف بقطر متوسط كتلي ‎(MMA)‏ أقل من © ميكرو مولار. ‎Toy‏