JPH0930988A - 薬剤徐放性多孔質セラミックス成形体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 薬剤を長時間にわたり徐放することができ、
かつ人工骨として有用な薬剤徐放性多孔質セラミックス
成形体の提供。 【解決手段】 連続気孔を有する多孔質セラミックス成
形基体の前記連続気孔内に、薬剤含有液を、例えば遠沈
法により含浸させ、これを乾燥しておき、この成形体を
生体内に充填したとき、この成形体を人工骨として機能
させながら、それに含浸されている薬剤を徐放させる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、薬剤徐放性多孔質
セラミックス成形体及びその製造方法に関するものであ
る。更に詳しく述べるならば、本発明は連続気孔内に、
例えば医療用薬剤を含浸保持し、これを前記気孔外に徐
々に放出し得る薬剤徐放性多孔質セラミックス成形体及
びその製造方法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】これまで骨髄炎等の骨感染症の治療で
は、病巣掻爬した後に薬剤による閉鎖性持続洗浄を行
い、炎症の鎮静後に死腔（骨欠損部）充填のための骨移
植術を施行するのが一般的であった。又、人工関節置換
術後感染では薬剤を含浸させたセメントビーズ（骨セメ
ント）を病巣内に埋め込んで細菌を死滅させ、感染が消
失した後に再度セメントビーズを取り出し、骨移植を行
ってきた。しかし、これらの方法では感染が完全に消失
するまでの生体の負担が大きく、更に自家骨の移植とい
う二度に亘る手術が必要になるなどの欠点を持ってい
る。一方、悪性骨腫瘍等の癌に対する治療では抗癌剤の
投与が行われているが、全身性の著しい副作用を伴う場
合が多く、場合によっては患者の生命に関わることも少
なくない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、従来技術の
上記問題点を解消し、骨内充填後に薬剤を安全かつ十分
に患部に投与し、かつ同時に人工骨として、欠損した骨
組織を充填し修復することができる薬剤徐放性多孔質セ
ラミックス成形体及びその製造方法を提供しようとする
ものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、上記問題点を
解決するために鋭意研究した結果、生体親和性に優れ、
連続気孔を有し、人工骨として機能する多孔質セラミッ
クス成形体の気孔内に、予め薬剤を含浸封入したものを
用いた場合には、従来技術の上記問題点が大幅に、ある
いは殆ど解決できることを見出し、本発明を完成するに
至った。

【０００５】本発明の薬剤徐放性多孔質セラミックス成
形体は連続気孔を有する多孔質セラミックス成形基体
と、前記基体の連続気孔内に含浸されている薬剤とから
なり、前記含浸薬剤を、外部に徐放し得ることを特徴と
するものである。

【０００６】本発明の薬剤徐放性多孔質セラミックス成
形体の一実施態様において、前記多孔質セラミックス成
形基体が、骨欠損部に適合した形状に成形されている。

【０００７】本発明の薬剤徐放性多孔質セラミックス成
形体の一実施態様において、前記薬剤が抗生剤である。

【０００８】本発明の薬剤徐放性多孔質セラミックス成
形体の一実施態様において、前記薬剤が抗癌剤である。

【０００９】本発明の薬剤徐放性多孔質セラミックス成
形体の一実施態様において、前記多孔質セラミックス成
形基体が、生体活性を有するリン酸カルシウム系セラミ
ックスから形成されている。

【００１０】本発明の薬剤徐放性多孔質セラミックス成
形体の製造方法は、連続気孔を有する多孔質セラミック
ス成形基体の前記連続気孔内に、薬剤を含有する液体を
含浸し、これを乾燥することを特徴とするものである。

【００１１】

【発明の実施の形態】以下本発明を詳細に説明する。本
発明の多孔質セラミックス成形基体は、生体親和性に優
れており、病巣掻爬後の死腔（骨欠損部）の形状に合わ
せて予め成形加工することができ、かつ術中においても
微調整のための加工を容易に行うことができるため、骨
内充填後も人工骨として欠損した骨組織を充填し修復す
る機能を有している。

【００１２】本発明の多孔質セラミックス成形基体に
は、多数の連続気孔を有しており、これらの連続気孔は
微細な毛細管状通路により互に連通し、かつその末端に
おいて外部に開口している。この連続気孔中に薬剤を含
浸しておくと、生体内において、連続気孔中の薬剤が、
生体中に長時間にわたり持続的に徐放される。

【００１３】従って、予め気孔内に薬剤を含浸した本発
明の多孔質セラミックス成形体を、病巣掻爬後の死腔
（骨欠損部）に充填することにより、病巣に対し局所的
に、かつ長時間にわたり高濃度の薬剤投与が可能とな
り、患部の鎮静化後は周囲骨の骨新生を促し、成形体の
連続気孔内に骨組織が侵入して周囲骨と一体化して死腔
（骨欠損部）が修復される。

【００１４】本発明において、多孔質セラミックス成形
基体の素材としては、アルミナ、ジルコニア、カーボ
ン、ケイ酸塩ガラス、ケイ酸カルシウム系化合物、リン
酸カルシウム系ガラス、リン酸カルシウム系化合物等が
用いられるが、生体親和性を有するものであれば特にこ
れらに限定されるものではない。しかし、リン酸カルシ
ウム系ガラス、及びリン酸カルシウム系化合物等のよう
に、骨組織と直接結合する生体活性を有するセラミック
スを用いることが好ましく、これらの中でも骨組織の無
機成分であるハイドロキシアパタイトを用いることが更
に好ましい。

【００１５】ここで、ハイドロキシアパタイトをはじめ
とするリン酸カルシウム系化合物は、Ｃａ／Ｐモル比が
１．００〜２．００のリン酸カルシウム系化合物であれ
ばその組成に特に限定はなく、これらの中でもＣａ／Ｐ
モル比が１．３０〜１．７０のものが好ましく、Ｃａ／
Ｐモル比が１．５０〜１．６７のものがさらに好まし
い。従って、例えばハイドロキシアパタイトや炭酸アパ
タイトなどの各種アパタイトだけでなく、リン酸三カル
シウムやリン酸八カルシウム、第二リン酸カルシウム、
第一リン酸カルシウム、リン酸四カルシウムなどを、単
独で、あるいはその２種以上を混合して使用してもよ
い。Ｃａ／Ｐモル比が１．００以下になると組織傷害性
が生じることがあり、またそれが２．００を上回ると強
いアルカリ刺激性を示し、組織傷害性が問題になること
がある。

【００１６】本発明の多孔質セラミックス成形基体を製
造するには、上記のような生体親和性を有する化合物の
単独、又は２種以上の混合物を原料として、これに気孔
を形成するための添加剤を混合して加圧成形し、焼成し
て前記添加剤を焼去することにより得られる。成形基体
における連続気孔の形成方法及び気孔の形状には特に限
定はなく、既知の方法によって製造できる。しかし、長
時間にわたり持続的な薬剤徐放特性、及び病巣鎮静後の
成形体内部の気孔への骨形成が達成できるようにするた
めには、基体が真球状の気孔とこれらを連結する微細連
通管からなる連続気孔構造を有していることが好まし
い。このような連続気孔構造は、例えば加熱により焼失
する高分子材料等の球状粒子、または前記球状粒子およ
び繊維状粒子をセラミックス材料に混合して加圧成形
し、これを加熱して前記添加物を焼去して連続気孔を形
成する方法などによって形成することができる。

【００１７】多孔質セラミックス成形基体の気孔率は２
０〜８０％であることが好ましく、３０〜７０％のもの
がより好ましく、４０〜６０％のものがさらに好まし
い。気孔率が２０％を下回る場合は、十分な量の薬剤を
含浸させることができないことがあり、また、それが８
０％を上回る場合は成形基体の強度が低下して人工骨と
しての機能を有さなくなることがある。また気孔径は、
１０〜６００μｍであることが好ましく、３０〜５００
μｍであることがより好ましく、５０〜３００μｍであ
ることがさらに好ましい。気孔径が１０μｍを下回る場
合は薬剤を含浸させることが困難になることがあり、ま
たそれが６００μｍより大きい場合は、薬剤が急速に放
出され、長時間の持続的な徐放特性が得られないばかり
でなく、成形体の強度も低下して人工骨としての機能を
はたし得なくなることがある。

【００１８】本発明の多孔質セラミックス成形基体の焼
成温度は、用いる素材の焼結可能な温度範囲内にある限
り特に限定はないが、ハイドロキシアパタイトをはじめ
とするリン酸カルシウム系化合物を用いる場合、下記の
温度で焼成するのが好ましい。即ち、リン酸カルシウム
系化合物のＣａ／Ｐモル比が１．６７以下の組成の場合
には、焼成温度は８００〜１５００℃が好ましく、１０
００〜１２００℃がより好ましい。焼成温度が８００℃
未満である場合は、成形基体の焼結性が悪く、人工骨と
しての機能を果たさないばかりでなく、生体内で異物反
応を呈することがある。また焼成温度が１５００℃より
高い場合は、前記と同様に成形基体の強度低下を招来す
ることになる。Ｃａ／Ｐモル比が１．６７以上の場合に
は、焼成温度は１２５０〜１６００℃が好ましく、１３
００〜１５００℃がより好ましい。焼成温度が１２５０
℃未満の場合には副生した酸化カルシウムが生体内で炎
症反応を起こす恐れがあり、またそれが１６００℃より
高い場合には溶融して多孔質構造が壊れる恐れがある。

【００１９】このようにして得られた連続気孔を有する
多孔質セラミックス成形基体から、使用目的及び充填部
位の形状に合わせて切削加工し、人工骨としての機能を
有する成形体とする。また特に細部に亘って削り出す必
要のない場合には単純な形状のブロック体のままで使用
してもよい。

【００２０】本発明による薬剤徐放性多孔質セラミック
ス成形体は、上記のような連続気孔を有する多孔質セラ
ミックス成形基体に、予め薬剤を含有する液体を成形基
体深部まで十分に含浸させ、これを乾燥することにより
製造される。

【００２１】本発明で使用する薬剤は、例えば主に抗生
物質と抗癌剤であるが、必要に応じて他の薬剤を使用す
ることもできる。薬剤の含浸方法には引圧法や遠沈法が
あり、含浸方法に限定はないが、薬剤を成形基体の深部
まで十分に含浸するためには遠沈法が有効である。遠沈
操作に関しては通常の遠心分離機などを利用することが
できる。遠沈時間及び回転数は成形基体の形状及び寸法
によって異なるため、薬剤含有液体が成形基体の内部ま
で十分に含浸できる条件を選択設定すればよい。例え
ば、遠心処理を１０〜３０分間、１０００〜２０００rp
m の回転速度で施すことが好ましい。

【００２２】このようにして含浸された薬剤含有液体
は、例えば乾燥により気孔内に保持される。乾燥方法は
加熱法、凍結乾燥法、臨界点乾燥法など特に限定される
ものではないが、加熱法が最も容易である。しかし、加
熱によって効力を失う薬剤もあるので、規定の温度以下
で乾燥することが好ましく、場合によっては凍結乾燥が
必要となる場合がある。上記の操作は、予め滅菌された
薬剤及びこれを含浸するセラミックス多孔体を用いて無
菌条件下に行うことが好ましいが、清潔な環境下で含浸
及び乾燥操作を行った後に滅菌処理を施してもよい。

【００２３】滅菌方法には乾熱滅菌法、高圧蒸気滅菌
法、ガス滅菌法、放射線滅菌法などがあり、これらに特
に限定はない。これらの方法の内、乾熱滅菌法は簡単な
装置により、容易に乾燥と滅菌が同時に施し得る点で最
も好ましい方法である。乾熱滅菌条件は、日本薬局方に
規定されている１３５〜１４５℃で３〜５時間、１６０
〜１７０℃で２〜４時間、又は１８０〜２００℃で０．
５〜１時間が好ましいが、加熱によって効力を失う薬剤
の場合には、１３５〜１４５℃で３〜５時間滅菌するの
がより好ましい。上記の薬剤の成形基体への含浸及び滅
菌操作は、術前に施しておくことが好ましいが、必要に
応じて術中に行うこともできる。

【００２４】

【実施例】本発明を下記実施例により更に詳しく説明す
る。尚、本発明の範囲は下記実施例により限定されるも
のではない。

【００２５】実施例１ 脛骨欠損部に、図−１に示すような脛骨スペーサーとし
て充填するための連続気孔を有する多孔質ハイドロキシ
アパタイト成形体を作製した。その寸法は図示の通りで
ある。すなわち、１００重量部のハイドロキシアパタイ
ト粉末に、５５重量部の真球状ＰＭＭＡ（ポリメチルメ
タアクリレート）ビーズ（平均直径３００μｍ）と、５
重量部のアクリル繊維（直径２０μｍ、長さ１mm）とを
混合し、この混合物を圧縮成形した後、１１５０℃にて
焼成した。得られた成形基体は、連続気孔を有し、その
気孔率は５０％であった。この多孔質成形基体に、鉄色
素溶液を１５００rpm にて１５分間遠沈し、１４０℃の
温度で４時間乾燥した。乾燥後得られた成形基体を二分
割して観察した結果、成形体の中心部まで均一に鉄色素
が含浸しているのが認められた。

【００２６】比較例１ 気孔が連続でない他は実施例１と同様の条件で薬剤含浸
成形体を製造した。その結果、薬剤はハイドロキシアパ
タイト成形体表面の気孔のみに留まり、内部にまでは含
浸されていなかった。前記非連続気孔成形基体は、１０
０重量部のハイドロキシアパタイト粉末に、５５重量部
の真球状ＰＭＭＡ（ポリメチルメタアクリレート）ビー
ズ（直径３０μｍ以下）を混合し、圧縮成形した後、１
１５０℃にて作製したものである。

【００２７】比較例２ 遠沈操作の代りに、単に浸漬を行ったこと除き、実施例
１と同様の条件で薬剤含浸成形体を製造した。その結
果、薬剤はハイドロキシアパタイト成形体表面部分の気
孔のみに留まり、内部にまでは含浸されなかった。

【００２８】実施例２ 実施例１に記載の方法により、気孔率５０％、寸法１０
×１０×１０mmの、連続気孔を有する多孔質ハイドロキ
シアパタイトブロックを作製した。これに、Ｇｄ−ＤＴ
ＰＡ含有リン酸緩衝溶液を造影剤として１５００rpm に
て１５分間遠沈し、 enhance MRI (magnetic resonance
imaging) 像で観察した。その結果、ＭＲＩ像では成形
体全体に強信号が示され、成形体の中心部まで均一に造
影剤が含浸しているのが認められた。

【００２９】実施例３ 実施例１に記載の方法により作製された気孔率５０％、
寸法１０×１０×１０mmの、連続気孔を有する多孔質ハ
イドロキシアパタイトブロックに、熱処理に対して安定
な抗生剤である硫酸アルベカシン溶液を１５００rpm で
１５分間遠沈した後、１６０℃で滅菌乾燥した。３７℃
のリン酸緩衝溶液に浸漬し、隔日毎の全量交換法により
経時的な抗生剤濃度を測定し、徐放特性について検討し
た。その結果図−２に示したように、長期にわたって十
分な徐放量が維持されていることが確認された。

【００３０】比較例３ １６０℃の滅菌乾燥を施さなかったことを除き、実施例
３と同様の条件で薬剤含浸成形体を作製した。その結
果、図−２に示した実施例３の結果と同様の結果が得ら
れ、両者には有意差は認められなかった。この比較例３
により、本発明の薬剤徐放性多孔質セラミックス成形体
において、術前に薬剤を含浸封入後乾燥することによ
り、薬剤の変性防止と長期保存が可能となり、手術中に
煩わしい操作を加える必要がなく、且つ使用時に薬剤を
含浸させたものと同等の徐放効果が得られることが認め
られた。

【００３１】実施例４ 実施例１に記載の方法により作製され、気孔率５０％、
寸法１０×１０×１０mmの、連続気孔を有する多孔質ハ
イドロキシアパタイトブロックに、抗癌剤であるアドリ
アマイシン溶液を１５００rpm で１５分間遠沈した後、
１６０℃で滅菌乾燥した。３７℃のリン酸緩衝溶液に浸
漬し、１日毎の全量交換法により経時的な抗癌剤濃度を
測定し、その徐放特性について検討した。抗癌剤を用い
た場合にも抗生剤を用いた場合と同様、長期にわたって
十分な徐放量が維持されていることが確認された。

【００３２】実施例５ 実施例１に記載の方法により作製され、気孔率５０％、
寸法２×２×２mmの、連続気孔を有する多孔質ハイドロ
キシアパタイトブロックに、硫酸アルベカシン溶液を１
５００rpm で１５分間遠沈した後、１６０℃で滅菌乾燥
した。このブロックを予め黄色ブドウ球菌により脛骨内
に骨髄炎を発症させたラットの病巣内に充填し、３か月
間飼育した後充填部位を摘出して組織標本を作製し、病
巣周辺の組織観察を行った。その結果、炎症は鎮静化
し、ハイドロキシアパタイトブロック周辺及び気孔内に
は新生骨の形成が認められ、周囲骨と一体化して人工骨
として機能していることが認められた。

【００３３】実施例６ 実施例１と同様の成形基体製造工程および鉄色素含浸テ
ストを行った。但し、アクリル繊維の添加を省略した。
得られた成形基体は気孔率が約５０％の連続気孔を有
し、鉄色素をその中心部まで均一に含浸させることがで
きた。また上記方法により形成された多孔質ハイドロキ
シアパタイトブロックに、実施例４に記載の方法により
アドリアマイシン溶液を遠沈し、徐放特性試験を行っ
た。実施例４と同様の結果が得られた。

【００３４】

【発明の効果】本発明によれば薬剤徐放性の多孔質セラ
ミックス成形体を容易に製造することができ、これによ
って得られる成形体は、長時間の持続的な薬剤徐放特性
を有しているため、病巣充填後局所的に長時間の薬剤投
与が可能である。また、本発明の成形体は人工骨として
の機能をも有しているので、再手術による成形体の摘出
や自家骨の移植が不要であり、患者にとっては大きな負
担軽減となる。又、本発明の薬剤徐放性多孔質セラミッ
クス成形体は、薬剤を含浸封入後これを乾燥するため、
長期保存が可能であり、従って術前に予め準備しておく
ことが可能であり、手術中に煩わしい操作を加える必要
がない。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は本発明による薬剤徐放性多孔質セラミッ
クス成形体の一例の形状寸法を示す斜視説明図。

【図２】図２は、本発明の薬剤徐放性多孔質セラミック
ス成形体の時間−薬剤放出量の関係を示すグラフ。

【符号の説明】

１…脛骨スペーサ

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 連続気孔を有する多孔質セラミックス成
   形基体と、前記基体の連続気孔内に含浸されている薬剤
   とからなり、前記含浸薬剤を、外部に徐放し得ることを
   特徴とする薬剤徐放性多孔質セラミックス成形体。
2. 【請求項２】 前記多孔質セラミックス成形基体が、骨
   欠損部に適合した形状に成形されている、請求項１に記
   載の薬剤徐放性多孔質セラミックス成形体。
3. 【請求項３】 前記薬剤が抗生剤である、請求項１に記
   載の薬剤徐放性多孔質セラミックス成形体。
4. 【請求項４】 前記薬剤が抗癌剤である、請求項１に記
   載の薬剤徐放性多孔質セラミックス成形体。
5. 【請求項５】 前記多孔質セラミックス成形基体が、生
   体活性を有するリン酸カルシウム系セラミックスから形
   成されている、請求項１に記載の薬剤徐放性多孔質セラ
   ミックス成形体。
6. 【請求項６】 連続気孔を有する多孔質セラミックス成
   形基体の前記連続気孔内に、薬剤を含有する液体を含浸
   し、これを乾燥することを特徴とする薬剤徐放性多孔質
   セラミックス成形体の製造方法。