[go: up one dir, main page]

RU2440119C2 - Твердые применяемые орально фармацевтические формы применения с быстрым высвобождением активного вещества - Google Patents

Твердые применяемые орально фармацевтические формы применения с быстрым высвобождением активного вещества Download PDF

Info

Publication number
RU2440119C2
RU2440119C2 RU2008116831/15A RU2008116831A RU2440119C2 RU 2440119 C2 RU2440119 C2 RU 2440119C2 RU 2008116831/15 A RU2008116831/15 A RU 2008116831/15A RU 2008116831 A RU2008116831 A RU 2008116831A RU 2440119 C2 RU2440119 C2 RU 2440119C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
active substance
dosage form
crystalline modification
release
substance
Prior art date
Application number
RU2008116831/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2008116831A (ru
Inventor
Клаус БЕНКЕ (DE)
Клаус БЕНКЕ
Original Assignee
Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт, De
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37852804&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2440119(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт, De filed Critical Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт, De
Publication of RU2008116831A publication Critical patent/RU2008116831A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2440119C2 publication Critical patent/RU2440119C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к твердой лекарственной форме для орального применения, содержащей 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамид в аморфной форме или в термодинамически метастабильной кристаллической модификации с быстрым высвобождением активного вещества. Активное вещество (I) переводится в аморфное состояние методом растворения с использованием в качестве растворителя уксусной кислоты и добавлением подходящих вспомогательных веществ, предпочтительно, поливинилпирролидона, или методом экструзионного плавления с использованием полимера - гидроксипропилцеллюлозы или поливинилпирролидона. Активное вещество (I) переводится в термодинамически метастабильную кристаллическую модификацию методом плавления с использованием подходящих вспомогательных веществ, предпочтительно, полиэтиленгликоля. Лекарственные формы по изобретению характеризуются высокой скоростью высвобождения и повышенной растворимостью активного вещества. 7 з.п. ф-лы, 11 табл.

Description

Данное изобретение относится к твердым, применяемым орально, фармацевтическим формам применения, содержащим 5-xлop-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамид в аморфной форме и/или в термодинамически метастабильной кристаллической модификации с быстрым высвобождением активного вещества, а также к способу их изготовления, их применению в качестве лекарственного средства, их применению для профилактики, вторичной профилактики и/или лечения заболеваний, а также их применению для изготовления лекарственного средства для профилактики, вторичной профилактики и/или лечения заболеваний.
5-Хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамид (I) представляет собой низкомолекулярный, применяемый орально ингибитор фактора свертывания крови Ха, который может использоваться для профилактики, вторичной профилактики и/или лечения различных тромбоэмболических заболеваний (см. к тому же WO-A 01/47919, раскрытие которого ограничено этой ссылкой). Если в дальнейшем пойдет речь о биологически активном веществе (I), то при этом охватываются все кристаллические модификации и аморфные формы 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида (I), а также соответствующие гидраты, сольваты и продуты совместной кристаллизации.
При разработке препаративных форм следует учитывать физико-химические и биологические свойства активного вещества (I), например сравнительно низкую растворимость в воде (около 7 мг/л; 25°С) и довольно высокую температуру плавления около 230°С вещества (I) в кристаллической модификации, в которой активное вещество (I) получают при изготовлении путем, описанным в WO-A 01/47919 (Chem. Abstr. 2001, 135, 92625) в примере 44, и которую далее назовем кристаллической модификацией I.
В WO 2005/060940 описаны фармацевтические формы применения, которые содержат активное вещество (I) в гидрофилизированной форме. Предпочтительными при этом являются быстро высвобождающие таблетки, которые имеют величину Q (30 минут) 75%, определяемую методом высвобождения с помощью аппарата 2 (аппарат с лопастями) в соответствии с USP (United States Pharmacopeia).
Был обнаружен поразительный факт, что формы применения, которые содержат активное вещество (I) в аморфной форме и/или в виде термодинамически метастабильной кристаллической модификации, имеют гораздо лучшую биодоступность.
Предметом данного изобретения являются твердые, применяемые орально фармацевтические формы применения с быстрым высвобождением активного вещества, содержащие 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамид (I), отличающиеся тем, что они содержат активное вещество (I) в аморфном виде и/или в термодинамически метастабильной кристаллической модификации и что 80% активного вещества (I) высвобождается по истечении времени максимум 2 часа в соответствии с методом высвобождения по USP с помощью аппарата 2 (аппарат с лопастями; 75 об/мин). Другие условия этих экспериментов по высвобождению, осуществленных in vitro в соответствии с методом согласно USP, описаны в экспериментальной части (sink-условия). Высвобождающиеся количества 80% активного вещества (I) относятся к общему количеству активного вещества (I), содержащемуся в форме применения.
Предпочтительными являются твердые, применяемые орально фармацевтические формы применения с быстрым высвобождением активного вещества, содержащие 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамид (I), отличающиеся тем, что они содержат активное вещество (I) в аморфном виде и что 80% активного вещества (I) высвобождается по истечении времени максимум 2 часа в соответствии с методом высвобождения по USP с помощью аппарата 2 (аппарат с лопастями; 75 об/мин).
В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения 80% активного вещества (I) высвобождается в течение максимум 1 часа в соответствии с методом высвобождения по USP с помощью аппарата 2 (аппарат с лопастями; 75 об/мин).
Активное вещество (I) может содержаться в форме применения согласно данному изобретению частично или полностью в аморфном виде и/или в термодинамически метастабильной кристаллической модификации. Предпочтительно формы применения согласно данному изобретению содержат активное вещество (I) в аморфном виде и/или в термодинамически метастабильной кристаллической модификации в количестве не менее 50%, наиболее предпочтительно более 50%, а именно не менее 90%, в расчете на общее содержание активного вещества (I).
Активное вещество (I) в формах применения согласно данному изобретению может предпочтительно содержаться частично или полностью в аморфном виде. Предпочтительно формы применения согласно данному изобретению содержат активное вещество (I) в аморфном виде в количестве не менее 50%, наиболее предпочтительно более 50%, а именно не менее 90%, в расчете на общее содержание активного вещества (I).
В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения за счет существования активного вещества (I) частично или полностью в аморфном виде и/или в термодинамически метастабильной кристаллической модификации наряду с высокой скоростью высвобождения увеличивается также растворимость активного вещества. Также в этом варианте осуществления изобретения формы применения согласно данному изобретению содержат активное вещество (I) в аморфном виде и/или в форме термодинамически метастабильной кристаллической модификации предпочтительно в количестве, в расчете на общее содержание активного вещества (I), не менее 50%, особенно предпочтительно более 50%, наиболее предпочтительно не менее 90%. Увеличение растворимости активного вещества или «перенасыщение» демонстрируется в опытах по высвобождению, осуществляемых in vitro: под понятием «перенасыщение» в этом контексте следует понимать то, что препаративные формы согласно данному изобретению по сравнению с кристаллическим, микронизированным активным веществом (I) в кристаллической модификации I при высвобождении in vitro при non-sink-условиях, определенных в экспериментальной части, при дозе 20 мг активного вещества (I) имеют спустя один час примерно в 1,5 большее высвобождение активного вещества. В этом варианте осуществления изобретения формы применения согласно данному изобретению содержат активное вещество (I) в количестве 20 мг и по сравнению с 20 мг микронизированного кристаллического активного вещества (I) в кристаллической модификации I высвобождают примерно в 1,5 раза большие количества активного вещества (I) за отрезок времени, равный 1 часу, согласно методу определения высвобождения по USP с помощью аппарата 2 (аппарат с лопастями). Если, например, микронизированное активное вещество (I) при этих условиях через 1 час имеет величину высвобождения 40% (8 мг), то величина высвобождения из препаративной формы согласно данному изобретению составляла не менее 60% (12 мг). Микронизированное активное вещество (I) имеет при этом средний размер частиц, величину Х50 (50% частиц), от 1 до 8 мкм, а также величину Х90 (90% частиц) менее 20 мкм.
В особенно предпочтительном варианте осуществления данного изобретения наряду с увеличением скорости высвобождения также возрастает растворимость активного вещества вследствие того, что активное вещество (I) существует частично или полностью в аморфной форме. Также в этом варианте осуществления изобретения формы применения согласно изобретению содержат активное вещество (I) в аморфной форме предпочтительно в количестве, в расчете на общее содержание активного вещества (I), не менее 50%, особенно предпочтительно более 50%, наиболее предпочтительно не менее 90%. Увеличение растворимости или «перенасыщение» демонстрируется in vitro в опытах по высвобождению: в этой связи под понятием «перенасыщение» следует понимать то, что препаративные формы согласно данному изобретению по сравнению с кристаллическим микронизированным активным веществом (I) в кристаллической модификации I при non-sink условиях высвобождения in vitro, определенных в экспериментальной части, при дозе активного вещества (I) 20 мг спустя 1 час высвобождают в 1,5 раза больше активного вещества. В этом варианте осуществления изобретения формы применения согласно изобретению содержат активное вещество (I) в общем количестве 20 мг и по сравнению с 20 мг микронизированного кристаллического вещества (I) в кристаллической модификации I высвобождают в 1,5 раза большие количества активного вещества (I) за отрезок времени 1 час согласно методу высвобождения по UPS с помощью аппарата 2 (аппарат с лопастями). Если, например, микронизированное активное вещество (I) при этих условиях спустя 1 час имеет величину высвобождения 40% (8 мг), то рецептуры согласно данному изобретению показывают величину высвобождения не менее 60% (12 мг). При этом микронизированное активное вещество имеет средний размер 50% частиц (величина Х50) от 1 до 8 мкм а также средний размер 90% частиц (величина Х90) менее 20 мкм.
Для приготовления фармацевтических форм применения согласно данному изобретению могут использоваться все кристаллические модификации и аморфные формы 5-xлop-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида (I), а также соответствующие гидраты, сольваты и продукты совместной кристаллизации.
Для аморфизации активных веществ и для получения термодинамически метастабильных кристаллических модификаций или для стабилизации этих форм активных веществ в препаративных формах возможны различные фармацевтически приемлемые методы. Часто используют метод растворения, метод плавления или комбинацию этих двух методов [Chiou, W.L.; Riegelman, S., „Pharmaceutical Applications of Solid Dispersion Systems", Journal of Pharma-ceutical Sciences 60 (1971), 1281-1302; Ford, J. L., „The Current Status of Solid Dispersions", Pharm. Acta Helv. 61 (1986), 69-88; Rasenack, N., „Poorly Water-soluble Drugs for Oral Delivery - A Challenge for Pharmaceutical Development, Part III: Drug delivery systems containing the drug molecularly dispersed / Aspects on in vitro and in vivo characterization", Pharmazeutische Industrie 67, Nr. 5 (2005), 583-591].
Для кристаллического активного вещества (I) в термодинамически стабильной кристаллической модификации I метод растворения, при котором активное вещество и при необходимости используемое(ые) вспомогательное(ые) вещество(а), такие как, например, поливинилпирролидон, растворяется и затем подвергается дальнейшей обработке, наименее пригоден, так как вещество обладает лишь ограниченной растворимостью в фармацевтически приемлемых органических растворителях, таких как, например, ацетон и этанол, и потому должны применяться относительно большие количества растворителя. Исключением является чистая уксусная кислота в качестве подходящего растворителя для кристаллического активного вещества (I) - подходящий способ приготовления описан в экспериментальной части.
Активное вещество (I) в смеси, полученной после растворения, согласно данному изобретению находится предпочтительно в концентрации от 0,1 до 30%, особенно предпочтительно от 0,1 до 20%, наиболее предпочтительно от 5 до 15%, в расчете на общую массу растворенных компонентов.
Предпочтительным согласно данному изобретению методом аморфизирования активного вещества (I) и для получения термодинамически метастабильных кристаллических модификаций или методом стабилизации аморфного состояния активного вещества (I) в фармацевтических препаративных формах является метод плавления, при котором активное вещество расплавляется вместе с одним или несколькими подходящими вспомогательными веществами или плавится в одном или нескольких подходящих вспомогательных веществах.
Для способа плавления подходящими вспомогательными веществами являются, например, мочевина, лимонная кислота, стеариновая кислота, сахар, многозначные спирты, дающие при окислении моносахарид, такие как, например, маннит или ксилит, и гидрофильные полимеры, такие как, например, полиэтиленгликоли (PEG), полиэтиленоксиды, блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена и сополимеры винилпирролидона и винилацетата, гидроксипропилцеллюлоза (НРС), насыщенные полигликолизированные глицериды (Gelucire, Gattefosse) или смеси этих вспомогательных веществ. Предпочтительными вспомогательными веществами являются полиэтиленгликоли, смеси полиэтиленгликолей и смеси одного или нескольких полиэтиленгликолей с одним или несколькими другими подходящими вспомогательными веществами, особенно предпочтительными являются полиэтиленгликоли и смеси полиэтиленгликолей, наиболее предпочтительны полиэтиленгликоли. Активное вещество (I) добавляется к расплавленному вспомогательному веществу или смеси вспомогательных веществ и температура повышается до тех пор, пока не получится прозрачный расплав, или активное вещество (I) и вспомогательное вещество (вспомогательные вещества) сначала смешивают и затем расплавляют. После расплавления расплав охлаждают и затем измельчают, так что образуется предпочтительно порошок или гранулят, который можно назвать также «твердым раствором». Альтернативно этому расплавом после измельчения можно наполнять, например, также капсулы или саше, при необходимости после смешивания с подходящими фармацевтическими вспомогательными веществами. За счет выбора подходящей препаративной формы и подходящих параметров изготовления при этом способе можно обеспечить то, что деструкция активного вещества во время процесса плавления не превышает фармацевтически приемлемых границ. Это при температуре плавления активного вещества (I) в кристаллической модификации I около 230°С представляет серьезную задачу, так как при такой высокой температуре, как правило, можно ожидать заметных скоростей разложения активного вещества и/или вспомогательных веществ.
Активное вещество (I) находится в смеси, полученной после процесса плавления, согласно данному изобретению предпочтительно в концентрации от 0,1 до 30%, особенно предпочтительно в концентрации от 0,1 до 20%, наиболее предпочтительно в концентрации от 5 до 15%, в расчете на общую массу расплава.
Особенно предпочтительным для получения фармацевтических форм применения, содержащих активное вещество (I) в аморфной форме или метастабильной кристаллической модификации, является способ экструзионного плавления [Breitenbach, J., „Melt extrusion: From process to drug delivery technology", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 54 (2002), 107-117; Breitenbach, J., „Feste Lösungen durch Schmelzextrusion - ein integriertes Herstellkonzept", Pharmazie in unserer Zeit 29 (2000), 46-49].
При этом способе получения за счет выбора подходящей рецептуры и подходящих технологических параметров можно также обеспечить то, что деструкция активного вещества не превысит фармацевтически приемлемые границы.
Способ экструзионного плавления для получения активного вещества (I) в аморфной форме или в метастабильной кристаллической модификации осуществляется предпочтительно в присутствии полимера, такого как, например, поливинилпирролидон (PVP), полиэтиленгликоль, полиметакрилат, полиметилметакрилат, полиэтиленоксид, блок-сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена, сополимер винилпирролидона и винилацетата или простые эфиры целлюлозы, такие как, например, гидроксипропилцеллюлоза (НРС), или смесей различных полимеров. При этом предпочтительным в качестве полимера является гидроксипропилцеллюлоза (НРС), поливинилпирролидон (PVP) или смесь НРС и PVP. Наиболее предпочтительны гидроксипропилцеллюлоза (НРС) или поливинилпирролидон (PVP).
Доля полимера в экструдате согласно изобретению преимущественно составляет не менее 40% общей массы расплава экструдата.
Активное вещество (I) в экструдате согласно изобретению находится предпочтительно в концентрации от 0,1 до 20%, особенно предпочтительно от 5 до 15%, в расчете на общую массу расплава экструдата.
При способе экструзионного плавления для получения и/или стабилизации активного вещества (I) в аморфной форме оказалось выгодным для снижения температуры плавления активного вещества и в качестве мягчителя полимера добавлять одно или несколько фармацевтически пригодных веществ для того, чтобы облегчить переработку и ограничить происходящие во время экструзии процессы деструкции активного вещества.
Предпочтительно эти фармацевтически пригодные вещества добавляют согласно изобретению в концентрации от 0,2 до 40%, в расчете на общую массу расплава экструдата.
Для этого пригодны, например, мочевина, полимеры, такие как полиэтиленгликоль, полиметакрилат, полиметилметакрилат, полиэтиленоксид, блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена, сополимеры винилпирролидона и винилацетата, насыщенные полигликолизированные глицериды (Gelucire, Gattefosse) или многоатомные спирты, дающие при окислении моносахарид, такие как, например, эритрит, мальтит, маннит, сорбит и ксилит. Предпочтительно используются многоатомные спирты, дающие при окислении моносахарид. За счет выбора подходящих технологических параметров при этом можно обеспечить то, что активное вещество (I) по возможности полностью переводится в аморфное или термодинамически метастабильное состояние, повышая тем самым растворимость активного вещества.
Полученный методом растворения, методом плавления или методом экструзионного плавления продукт, содержащий активное вещество (I) в аморфной форме или в форме метастабильной кристаллической модификации, может подвергаться дальнейшей переработке по-разному.
Он может, например, измельчаться и перерабатываться в виде порошка или гранулята, при необходимости в виде саше или капсул после их заполнения. При этом могут добавляться обычные фармацевтические вспомогательные вещества, такие как, например, наполнители, средства, регулирующие текучесть, адсорбенты, смачиватели, ароматизирующие добавки и красители.
Далее, продукт, содержащий активное вещество (I) в аморфной форме или в виде метастабильной кристаллической модификации, может подвергаться дальнейшей переработке в препаративную форму таблеток. Для этого он нарезается, размалывается и смешивается с обычными вспомогательными веществами для таблеток, такими как наполнители и сухие связующие (например, порошок целлюлозы, микрокристаллическая целлюлоза, окремненная микрокристаллическая целлюлоза, дикальцийфосфат, трикальцийфосфат, трисиликат магния, маннит, мальтит, сорбит, ксилит, лактоза, декстроза, мальтоза, сахароза, глюкоза, фруктоза или мальтодекстрин), вещества, способствующие распаду (например, карбоксиметилцеллюлоза), кроскармелоза (карбоксиметилцеллюлоза с множеством поперечных связей между макромолекулами), кросповидон (поливинилпирродидон с множеством поперечных связей между макромолекулами), L-HPC (малозамещенная гидроксипропилцеллюлоза), натрийкарбоксиметилкрахмал, натрий-гликолят картофельного крахмала, частично гидролизованный крахмал, пшеничный крахмал, кукурузный крахмал, рисовый крахмал или картофельный крахмал), «внутренние» смазки, смазки и средства, регулирующие текучесть, такие как фумаровая кислота, стеариновая кислота, стеарат магния, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия, высокомолекулярные алифатические спирты, полиэтиленгликоль, крахмалы (пшеничный, рисовый, кукурузный или картофельный), тальк, высокодисперсный (коллоидный) диоксид кремния, оксид магния, карбонат магния или силикат кальция, адсорбенты, ароматизирующие добавки и красители, прессуется в таблетки и эти таблетки при необходимости затем еще лакируются. Подходящими материалами для снегозащитных лаков и/или цветных лаков являются, например, полимеры, такие как поливиниловый спирт, гидроксипропилцеллюлоза и/или гидроксипропилметилцеллюлоза, при необходимости в комбинации с подходящими мягчителями, такими как, например, полиэтиленгликоль или полипропиленгликоль, и пигментами, такими как, например, титандиоксид или оксиды железа. В случае таблеток речь идет преимущественно о быстро разрушающихся таблетках с временем разрушения максимум 30 минут.
Другим предметом данного изобретения является способ приготовления препаративной формы таблеток согласно данному изобретению, при этом методом растворения, предпочтительно методом плавления, наиболее предпочтительно методом экструзионного плавления готовится твердый раствор или экструдат, содержащий активное вещество (I) в аморфной форме или в метастабильной кристаллической модификации, который затем размалывается, после чего смешивается с известными специалисту фармацевтическими вспомогательными веществами, этим продуктом заполняют капсулы, или готовят саше, или он затем смешивается с другими известными специалисту вспомогательными веществами для таблеток (см. выше) и затем, предпочтительно путем прямого таблетирования, прессуется в таблетки, которые после этого могут покрываться лаком. Особенно предпочтительно, когда активное вещество находится в аморфной форме.
Далее, полученный методом плавления продукт, содержащий активное вещество (I) в аморфной форме и/или в метастабильной кристаллической модификации, можно готовить в виде формы применения, состоящей из множества частиц. Под понятием «форма применения, состоящая из множества частиц» следует понимать такие рецептуры, которые состоят из нескольких мелких частиц, таких как сферические гранулы (шарики) или мини-таблетки. Диаметр таких частиц, как правило, составляет от 0,5 до 3,0 мм. Нарезанный экструдат, которому придали форму шариков, или таблетки малого размера (мини-таблетки с максимальным диаметром 3 мм) при необходимости могут лакироваться или ими могут наполнять капсулы или могут готовить в виде саше. Другая возможность заключается в последующей их переработке в таблетки большего размера, которые после контакта с водой/желудочным соком за счет быстрого распада высвобождают первоначальные гранулы/первоначальные шарики. Особенно предпочтительно, когда активное вещество находится в аморфной форме.
Другим предметом данного изобретения являются фармацевтические формы применения, предпочтительно капсулы, саше или таблетки, содержащие описанные выше формы применения, состоящие из множества частиц.
Другим предметом данного изобретения является способ изготовления состоящих из множества частиц фармацевтических форм применения согласно данному изобретению, при этом предпочтительно путем экструзионного плавления получают экструдат, содержащий активное вещество (I) в аморфной форме и/или в термодинамически метастабильной кристаллической модификации. В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения путем нарезания прутков экструдата и при необходимости последующего придания отрезанным частицам округлой формы готовится сразу гранулированная форма применения, состоящая из множества частиц. Полученные таким образом шарики затем могут покрываться лаком и помещаться в капсулы или наполнять саше. Особенно предпочтительно, когда активное вещество (I) находится в аморфной форме.
Другим предметом данного изобретения являются лекарственные средства, содержащие твердые, применяемые орально фармацевтические формы применения, содержащие активное вещество (I) в аморфной форме и/или в термодинамически метастабильной кристаллической модификации, с быстрым высвобождением активного вещества. Особенно предпочтительно, когда активное вещество (I) находится в аморфной форме.
Другим предметом данного изобретения является применение твердых, применяемых орально фармацевтических форм применения согласно данному изобретению с быстрым высвобождением активного вещества, содержащих аморфное и/или термодинамически метастабильное активное вещество (I) для профилактики, вторичной профилактики и/или для лечения заболеваний, в частности артериальных и/или венозных тромбоэмболических заболеваний, таких как инфаркт миокарда, стенокардия (включая нестабильную), реокклюзии и рестенозы после ангиопластики или аортокоронарного шунтирования, апоплексический удар, преходящие ишемические приступы, периферический облитерирующий эндартериит, эмболия легочной артерии или тромбозы глубоких вен. Особенно предпочтительно, когда активное вещество (I) находится в аморфной форме.
Следующим предметом данного изобретения является использование твердых, применяемых орально фармацевтических форм применения согласно данному изобретению с быстрым высвобождением активного вещества, содержащих аморфное и/или термодинамически метастабильное активное вещество (I) для приготовления лекарства для профилактики, вторичной профилактики и/или для лечения заболеваний, в частности артериальных и/или венозных тромбоэмболических заболеваний, таких как инфаркт миокарда, стенокардия (включая нестабильную), реокклюзии и рестенозы после ангиопластики или аортокоронарного шунтирования, апоплексический удар, преходящие ишемические приступы, периферический облитерирующий эндартериит, эмболия легочной артерии или тромбозы глубоких вен. Особенно предпочтительно, когда активное вещество (I) находится в аморфной форме.
Следующим предметом данного изобретения является применение 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида (I) для приготовления твердых, применяемых орально фармацевтических форм применения с быстрым высвобождением активного вещества согласно данному изобретению.
Другим предметом данного изобретения является способ профилактики, вторичной профилактики и/или лечения артериальных и/или венозных тромбоэмболических заболеваний путем приема твердой, применяемой орально фармацевтической формы применения согласно данному изобретению с быстрым высвобождением активного вещества, содержащей активное вещество (I) в аморфном виде и/или в термодинамически метастабильной кристаллической модификации. Особенно предпочтительно, когда активное вещество (I) находится в аморфной форме.
Изобретение поясняется ниже с помощью предпочтительных примеров исполнения, но не ограничивается ими. Если не указано ничего другого, все нижеследующие количественные данные относятся к весовым процентам.
Экспериментальная часть
Опыты in vitro по высвобождению осуществляли, используя методику высвобождения USP с помощью аппарата 2 (аппарат с лопастями) при температуре 37°С. Скорость вращения мешалки составляла 75 об/мин в 900 мл раствора ацетатного буфера с рН 4,5, который получали из 29,9 г натрийацетаттригидрата и 16,6 мл ледяной уксусной кислоты в 10 л воды.
Опыты при этом проводили при sink или non-sink условиях.
Sink-условия: Определение скорости высвобождения активного вещества происходит при sink-условиях. В зависимости от исследуемой дозы активного вещества для устанавливания sink-условий может использоваться поверхностно-активное вещество, предпочтительно натрийлаурилсульфат. Растворимость для активного вещества (I) в среде при необходимости за счет добавки поверхностно-активного вещества, предпочтительно натрийлаурилсульфата, регулируется таким образом, что она в 3-10 раз выше, чем растворимость насыщения исследуемой дозы активного вещества.
Non-sink условия: Опыты по контрольной проверке перенасыщения (увеличения растворимости) осуществляли без добавки поверхностно-активного вещества и с дозой высвобождаемого активного вещества (I) 20 мг.
Описанные ниже опыты по высвобождению активного вещества in vitro осуществляли при non-sink условиях, чтобы продемонстрировать способность к перенасыщению рецептур, указанных в примерах.
Сравнительные препаративные формы
Для пояснения способности к перенасыщению препаративных форм, указанных в примерах 1-6 (см. далее), в качестве сравнения высвобождения активного вещества in vitro (non-sink условия), определяли высвобождение микронизированного кристаллического активного вещества (I) в термодинамически стабильной кристаллической модификации I, а также таблеточную препаративную форму с быстрым высвобождением, полученную гранулированием в кипящем слое и содержащую микронизированное кристаллическое активное вещество (I) в кристаллической модификации I.
Сравнительная препаративная форма 1.1
Высвобождение in vitro (non-sink условия) микронизированного (Х50=4 мкм; Х90=10 мкм) кристаллического активного вещества (I) в кристаллической модификации I, доза активного вещества 20 мг:
Время [мин] 15 30 60 90
Высвобождение [%] 23 34 41 44
(Лопастной аппарат по USP, 75 об/мин, 900 мл ацетатного буфера, рН 4,5)
Сравнительная препаративная форма 1.2
Высвобождение in vitro (non-sink условия) таблеточной препаративной формы, содержащей 10 мг микронизированного кристаллического активного вещества (I) в кристаллической модификации I, доза активного вещества 20 мг путем аппликации 2 таблеток на сосуд:
Время [мин] 15 30 60 90
Высвобождение [%] 46 50 52 52
(Лопастной аппарат по USP, 75 об/мин, 900 мл ацетатного буфера, рН 4,5)
В случае таблеточной препаративной формы речь идет об описанной в WO 2005/060940 в экспериментальной части под цифрой 5.1 применительно к составу и изготовлению таблетке В, которая затем еще была лакирована лаком следующего состава (в мг/таблетка):
Гидроксипропилметилцеллюлоза 12 ср 1,5 мг
Полиэтиленгликоль 3.350 0,5 мг
Титандиоксид 0,485 мг
Оксид железа красный 0,015 мг
Препаративная форма примера 1
Расплав активного вещества в полиэтиленгликоле (PEG 600), содержащий активное вещество (I) в термодинамически метастабильной кристаллической модификации:
активное вещество (I), микронизированное (MOD 1) 200 г
полиэтиленгликоль 600 1,800 г
  2,000 г
Приготовление
Полиэтиленгликоль расплавляют в подогреваемом реакционном сосуде, снабженном мешалкой и термоизмерительным зондом. После достижения температуры около 210°С добавляют микронизированное активное вещество (I) и продолжают нагревать. После достижения температуры 220-230°С прозрачный расплав спускают в металлическое сито и его охлаждают с помощью сухого льда.
После натирания на терке происходит измельчение в ударно-отражательной мельнице, при этом получается порошкообразный продукт.
Высвобождение in vitro (non-sink условия) препаративной формы примера 1 (доза активного вещества 20 мг):
Время [мин] 15 30 60 90
Высвобождение [%] 48 71 82 87
(Лопастной аппарат по USP, 75 об/мин, 900 мл ацетатного буфера, рН 4,5)
Видно, что препаративная форма примера 1 по сравнению с микронизированным активным веществом (I) (сравнение 1.1) имеет заметно более высокую растворимость (перенасыщение). Спустя 1 час определяли в 2 раза большую растворимость.
Препаративная форма примера 2
Экструдат с гидроксипропилцеллюлозой, содержащий аморфное активное вещество (I):
Активное вещество (I), микронизированное (MOD 1) 450 г
Гидроксипропилцеллюлоза (тип НРС-М, Nisso) 3900 г
Ксилит 900 г
  5250 г
Приготовление
Смешивают микронизированное активное вещество (I), гидроксипропилцеллюлозу и ксилит и перерабатывают в двухшнековом экструдере (Leistritz Micro 18 РН) с диаметром выходного сопла 2 мм. Смесь экструдируют с пропускной способностью около 1 кг/час и следующих температурах горячих зон: 20°С (зона 1), 100°С (зона 2), 174°С (зона 3) и 194°С (зоны 4-8 и выходное сопло). Полученные прутки экструдата нарезают на кусочки длиной около 1 мм и затем размалывают в ударно-отражательной мельнице.
Высвобождение in vitro (non-sink условия) препаративной формы примера 2 (доза активного вещества 20 мг; фракция после сита < 315 мкм):
Время [мин] 15 30 60 90
Высвобождение [%] 36 66 85 90
(Лопастной аппарат по USP, 75 об/мин, 900 мл ацетатного буфера, рН 4,5)
Видно, что препаративная форма примера 2 по сравнению с микронизированным активным веществом (I) (сравнение 1.1) имеет заметно более высокую растворимость (перенасыщение). Спустя 1 час определяли в 2.1 раза большую растворимость.
Препаративная форма примера 3
Экструдат с поливинилпирролидоном, содержащий аморфное активное вещество (I):
Активное вещество (I), микронизированное (MOD 1) 220 г
Поливинилпирролидон (Kollidon 25, BASF) 1985 г
Ксилит 245 г
  2450 г
Приготовление
Смешивают активное вещество (I), поливинилпирролидон и ксилит и перерабатывают в двухшнековом экструдере (Leistritz Micro 18 РН) с диаметром выходного сопла 2 мм. Смесь экструдируют с пропускной способностью около 1 кг/час и следующих температурах горячих зон: 20°С (зона 1), 100°С (зона 2), 180°С (зона 3) и 200°С (зоны 4-8 и выходное сопло). Полученные прутки экструдата нарезают на кусочки длиной около 1 мм и затем размалывают в ударно-отражательной мельнице.
Высвобождение in vitro препаративной формы примера 3 (доза активного вещества 20 мг; фракция после сита < 315 мкм):
Время [мин] 15 30 60 90
Высвобождение [%] 66 93 97 97
(Лопастной аппарат по USP, 75 об/мин, 900 мл ацетатного буфера, рН 4,5)
Видно, что препаративная форма примера 3 по сравнению с микронизированным активным веществом (I) (сравнение 1.1) имеет заметно более высокую растворимость (перенасыщение). Спустя 1 час определяли в 2.4 раза большую растворимость.
Препаративная форма примера 4
Таблетки, содержащие активное вещество (I) в метастабильной кристаллической модификации в форме PEG-расплава
Состав таблетки, содержащей 10 мг активного вещества (I) (мг/таблетка)
Активное вещество (I) PEG 6000-расплав (см. пример 1) 100 мг*
Микрокристаллическая целлюлоза 270 мг
Маннит (Pearlitol SD 200, Roquette) 200 мг
Кроскармеллоза (Ac-Di-Sol, FMC) 20 мг
Высокодисперсный диоксид кремния (Aerosil 200, Degussa) 4 мг
Стеарат магния 6 мг
  600 мг
(* Количества подобраны в соответствии с содержанием активного вещества; компенсационное вещество - микрокристаллическая целлюлоза)
Приготовление
Расплав активного вещества (I) в полиэтиленгликоле готовят так, как описано в примере 1. После просеивания (0.63 мм) примешивают другие компоненты (см. таблицу выше) и эту смесь прессуют на таблеточном прессе в прямоугольные таблетки размером 17×7 мм с прочностью при изгибе около 40 н.
Высвобождение in vitro (non-sink условия) препаративной формы примера 4 (доза активного вещества 20 мг; 2 таблетки/сосуд):
Время [мин] 15 30 60 90
Высвобождение [%] 65 78 88 93
(Лопастной аппарат по USP, 75 об/мин, 900 мл ацетатного буфера, рН 4,5)
Видно, что препаративная форма примера 4 по сравнению с микронизированным активным веществом (I) (сравнение 1.1) имеет заметно более высокую растворимость (перенасыщение). Спустя 1 час определяли в 2.1 раза большую растворимость.
Препаративная форма примера 5
Таблетки, содержащие аморфное активное вещество (I) в форме экструдата расплава с гидроксипропилцеллюлозой (НРС)
Состав таблетки, содержащей 10 мг активного вещества (I) (мг/таблетка)
Активное вещество (I) НРС - экструдат (см. пример 2) 117 мг*
Микрокристаллическая целлюлоза 253 мг
Молочный сахар (Tablettose, Meggle) 200 мг
Кроскармеллоза (Ac-Di-Sol, FMC) 20 мг
Высокодисперсный диоксид кремния (Aerosil 200, Degussa) 4 мг
Стеарат магния 6 мг
  600 мг
(* Количества подобраны в соответствии с содержанием активного вещества; компенсационное вещество - микрокристаллическая целлюлоза)
Приготовление
Экструдат активного вещества (I) с гидроксипропилцеллюлозой (НРС) готовят так, как описано в примере 2. После просеивания (0.4 мм) примешивают другие компоненты (см. таблицу выше) и эту смесь прессуют на таблеточном прессе в прямоугольные таблетки размером 17×7 мм с прочностью при изгибе около 40 н.
Высвобождение in vitro (non-sink условия) препаративной формы примера 5 (доза активного вещества 20 мг; 2 таблетки/сосуд):
Время [мин] 15 30 60 90
Высвобождение [%] 100 101 101 101
(Лопастной аппарат по USP, 75 об/мин, 900 мл ацетатного буфера, рН 4,5)
Видно, что препаративная форма примера 5 по сравнению с микронизированным активным веществом (I) (сравнение 1.1) имеет заметно более высокую растворимость (перенасыщение). Спустя 1 час определяли в 2.5 раза большую растворимость.
Препаративная форма примера 6
Полученный методом растворения гранулят с поливинилпирролидоном, содержащий активное вещество (I) в аморфной форме:
Активное вещество (I), микронизированное (MOD 1) 4,0 г
Поливинилпирролидон 25 28,0 г
Ледяная уксусная кислота (чистая) 140,0 г
  172,0 г
Приготовление
Растворяют в ротационном испарителе активное вещество (I) в ледяной уксусной кислоте при температуре около 90-100°С и растворитель затем отгоняют в вакууме. Оставшуюся массу грубо размельчают и переносят в вакуумный сушильный шкаф. В вакууме высушивание происходит за 48 часов при температуре 100-120°С. Гранулят растирают в ступке и просеивают (< 1 мм).
Высвобождение in vitro (non-sink условия) препаративной формы примера 6 (доза активного вещества 20 мг):
Время [мин] 15 30 60 90
Высвобождение [%] 79 82 83 83
(Лопастной аппарат по USP, 75 об/мин, 900 мл ацетатного буфера, рН 4,5)
Видно, что препаративная форма примера 6 по сравнению с микронизированным активным веществом (I) (сравнение 1.1) имеет заметно более высокую растворимость (перенасыщение). Спустя 1 час определяли в 2 раза большую растворимость.
Биодоступность
1) Сравнительное исследование на крысах (3 мг/кг)
Для исследования биодоступности уистаровским крысам (Wistar-Ratten) мужского пола давали соответственно 3 мг/кг активного вещества (I):
а) в виде препаративной формы примера 1 (суспендировано в воде);
б) в виде препаративной формы примера 2 (суспендировано в воде);
в) в виде препаративной формы примера 3 (суспендировано в воде);
г) в виде микронизированного кристаллического активного вещества в термодинамически стабильной кристаллической модификации I (суспендировано в 0,5%-ном водном растворе метилгидроксиэтилцеллюлозы (торговое название Tylose МН 300)).
В нижеследующей таблице показаны соответствующие фармакокинетические параметры (среднее геометрическое значение):
  AUC (0-24) [мг·ч/л] AUC (0-24) норм [кг·ч/л] Cmax [мг/л] Cmax, норм [кг/л]
Препаративная форма примера 1 2,45 0,818 0,721 0,240
Препаративная форма примера 2 2,70 0,900 0,996 0,332
Препаративная форма примера 3 2,79 0,931 0,961 0,320
Кристаллическое микронизированное активное вещество 0,762 0,254 0,222 0,074
Результат
Препаративная форма примера 1, содержащая активное вещество (I) в термодинамически метастабильной кристаллической модификации, и препаративные формы примеров 2 и 3, содержащие активное вещество (I) в аморфной форме, по сравнению с использованием кристаллического микронизированного активного вещества в термодинамически стабильной кристаллической модификации I имеют заметно лучшую биодоступность (в 3,2 раза для препаративной формы примера 1; в 3,5 раза для препаративной формы примера 2 и в 3,7 раза для препаративной формы примера 3).
2) Сравнительное исследование на собаках (150 мг/кг)
Для исследования биодоступности 4 гончим собакам (Beagle-Hunden) давали cross-over соответственно 150 мг/кг активного вещества (I):
д) в виде препаративной формы примера 1 (суспендировано в воде);
е) в виде микронизированного кристаллического активного вещества в кристаллической модификации I (суспендировано в 0,5%-ном водном растворе метилгидроксиэтилцеллюлозы (торговое название Tylose MH 300) при добавлении Solutol HS 1 5).
В нижеследующей таблице приведены соответствующие фармакокинетические параметры (среднее геометрическое значение):
  AUC (0-24) [мг·ч/л] AUC (0-24)норм [кг·ч/л] Cmax[мг/л] Cmax, норм [кг/л]
Препаративная форма примера 1 44,5 0,297 7,54 0,050
Кристаллическое микронизированное активное вещество 12,2 0,081 2,22 0,015
Результат
Препаративная форма примера 1, содержащая активное вещество (I) в термодинамически метастабильной кристаллической модификации, по сравнению с аппликацией кристаллического микронизированного активного вещества в термодинамически стабильной кристаллической модификации I имеет заметно лучшую биодоступность (в 3,6 раза).
3) Сравнительное исследование на собаках (20 мг на собаку, соответственно около 2 мг/кг)
Для исследования биодоступности 4 гончим собакам женского пола давали cross-over 20 мг (т.е. около 2 мг/кг) активного вещества (I) в форме следующих таблеточных препаративных форм соответственно:
а) в виде сравнительной препаративной формы 1.2 (применение соответственно 2 таблетки на собаку);
б) в виде препаративной формы примера 4 (применение соответственно 2 таблетки на собаку).
В нижеследующей таблице приведены соответствующие фармакокинетические параметры (среднее геометрическое значение):
  AUC (0-24) [мг·ч/л] AUC (0-24) норм [кг·ч/л] Cmax [мг/л] Cmax, норм [кг/л]
Сравнительная препаративная форма 1.2 1,84 0,938 0,447 0,228
Препаративная форма примера 4 2,71 1,39 0,665 0,341
Результат
Препаративная форма примера 4, содержащая активное вещество (I) в термодинамически метастабильной кристаллической модификации, по сравнению со сравнительной препаративной формой 1,2 (таблетки, содержащие кристаллическое микронизированное вещество (I) в термодинамически стабильной кристаллической модификации I) имеет лучшую биодоступность (в 1,5 раза).

Claims (8)

1. Твердая лекарственная форма для орального применения с быстрым высвобождением, содержащая 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамид (I), отличающаяся тем, что
а) содержит активное вещество (I) в аморфной форме или в термодинамически метастабильной кристаллической модификации, причем
активное вещество (I) переводится в аморфное состояние методом растворения, а в качестве растворителя используется уксусная кислота и добавляется одно или несколько подходящих вспомогательных веществ, предпочтительно поливинилпирролидон, и активное вещество (I) в смеси, приготовленной методом растворения, находится в концентрации от 0,1 до 30%,
или
активное вещество (I) переведено в термодинамически метастабильную кристаллическую модификацию методом плавления, в котором использовано одно или несколько подходящих вспомогательных веществ, предпочтительно полиэтиленгликоль, и активное вещество (I) в смеси, приготовленной методом плавления, находится в концентрации от 0,1 до
30%,
или
активное вещество (I) переведено в аморфное состояние методом экструзионного плавления, согласно которому в качестве полимера при экструзионном плавлении использована гидроксипропилцеллюлоза (НРС) или поливинилпирролидон (PVP), содержание полимера в экструдате составляет не менее 40% и активное вещество (I) находится в экструдате в концентрации от 0,1 до 20%,
б) 80% активного вещества (I) высвобождается в течение промежутка времени менее 2 ч в соответствии с методом высвобождения по USP с помощью аппарата 2 (аппарат с лопастями).
2. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что 80% активного вещества (I) высвобождается в течение промежутка времени самое большее 1 ч в соответствии с методом высвобождения по USP с помощью аппарата 2 (аппарат с лопастями).
3. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что эта форма применения в опытах по высвобождению, осуществляемых in vitro при non-sink условиях, по сравнению с микронизированным активным веществом (I) в термодинамически стабильной кристаллической модификации I проявляет свойства перенасыщения.
4. Лекарственная форма по п.3, отличающаяся тем, что эта форма применения в методе высвобождения согласно USP с помощью аппарата 2 (аппарат с лопастями), осуществляемом in vitro при non-sink условиях в 900 мл ацетатного буфера при рН 4,5 без добавления поверхностно-активного вещества при скорости вращения мешалки 75 об/мин, в течение 1 ч при испытуемых общих количествах активного вещества (L) 20 мг высвобождает по меньшей мере в 1,5 раза большие количества активного вещества (I), чем 20 мг микронизированного активного вещества (I) в термодинамически стабильной кристаллической модификации I.
5. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что добавляется по меньшей мере одно фармацевтически пригодное вещество в концентрации от 0,2 до 40% в качестве смягчителя для полимера и/или для снижения температуры плавления активного вещества (I).
6. Лекарственная форма по п.5, отличающаяся тем, что фармацевтически пригодной добавкой является многоатомный спирт, дающий при окислении моносахарид.
7. Лекарственная форма по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что она состоит из множества частиц.
8. Лекарственная форма по п.7, отличающаяся тем, что диаметр частиц составляет 0,5-3,0 мм.
RU2008116831/15A 2005-10-04 2006-09-21 Твердые применяемые орально фармацевтические формы применения с быстрым высвобождением активного вещества RU2440119C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005047561.2 2005-10-04
DE102005047561A DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2005-10-04 Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008116831A RU2008116831A (ru) 2009-11-10
RU2440119C2 true RU2440119C2 (ru) 2012-01-20

Family

ID=37852804

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008116831/15A RU2440119C2 (ru) 2005-10-04 2006-09-21 Твердые применяемые орально фармацевтические формы применения с быстрым высвобождением активного вещества

Country Status (26)

Country Link
US (1) US8586082B2 (ru)
EP (1) EP1957048A2 (ru)
JP (1) JP5147703B2 (ru)
KR (1) KR101445398B1 (ru)
CN (1) CN101321517B (ru)
AR (1) AR056564A1 (ru)
AU (1) AU2006299192B2 (ru)
BR (1) BRPI0616874A2 (ru)
CA (1) CA2624306C (ru)
CR (1) CR9864A (ru)
CU (1) CU23808B7 (ru)
DE (1) DE102005047561A1 (ru)
DO (1) DOP2006000209A (ru)
EC (1) ECSP088339A (ru)
GT (1) GT200600445A (ru)
IL (1) IL190618A0 (ru)
MY (1) MY143351A (ru)
NZ (1) NZ567094A (ru)
PE (1) PE20070588A1 (ru)
RU (1) RU2440119C2 (ru)
SV (1) SV2009002857A (ru)
TW (1) TWI389691B (ru)
UA (1) UA90545C2 (ru)
UY (1) UY29835A1 (ru)
WO (1) WO2007039122A2 (ru)
ZA (1) ZA200802873B (ru)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE10129725A1 (de) * 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
DE10300111A1 (de) 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
DE102004062475A1 (de) * 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
DE102005045518A1 (de) 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
EP1934208B1 (de) 2005-10-04 2011-03-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue polymorphe form von 5-chlor-n-({ ( 5s )-2-0x0-3-[4-( 3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl} -methyl)-2-thiophencarboxamid
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
WO2010003641A1 (en) 2008-07-08 2010-01-14 Ratiopharm Gmbh Pharmaceutical compositions comprising 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
US20110189279A1 (en) * 2008-08-11 2011-08-04 Ratiopharm Gmbh Pharmaceutical compositions with modified release properties comprising 5-chloro-n-(-methyl)-2-thiophencarboxamid
US7816355B1 (en) 2009-04-28 2010-10-19 Apotex Pharmachem Inc Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
GB0909680D0 (en) * 2009-06-05 2009-07-22 Euro Celtique Sa Dosage form
EP2266541A1 (en) 2009-06-18 2010-12-29 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban
EA035562B1 (ru) * 2009-06-18 2020-07-08 Крка, Товарна Здравил, Д. Д., Ново Место Способ получения твердой фармацевтической композиции, содержащей ривароксабан
EP2308472A1 (en) 2009-10-06 2011-04-13 ratiopharm GmbH Pharmaceutical compositions comprising rivaroxaban
EP2485715A1 (en) 2009-10-06 2012-08-15 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical compositions comprising rivaroxaban
US9993433B2 (en) 2010-05-10 2018-06-12 Euro-Celtique S.A. Manufacturing of active-free granules and tablets comprising the same
MX344846B (es) 2010-05-10 2017-01-10 Euro-Celtique S A * Combinacion de granulos cargados activos con activos adicionales.
ES2408343B2 (es) 2010-05-10 2014-07-17 Euro-Celtique, Sa Composiciones farmacéuticas que comprenden hidromorfona y naloxona
US8906949B2 (en) * 2010-05-21 2014-12-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Orally disintegrating tablets of zolmitriptan and process for preparing the same
EP2404920A1 (en) 2010-07-06 2012-01-11 Sandoz AG Crystalline form of Rivaroxaban dihydrate
DE102010063127A1 (de) 2010-12-15 2012-06-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
US20130064888A1 (en) 2011-08-08 2013-03-14 Roey Solomonovich Pharmaceutical formulations
EP2808011A1 (en) * 2013-05-29 2014-12-03 Sandoz Ag Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising Rivaroxaban
CN103550166A (zh) * 2013-10-31 2014-02-05 江苏阿尔法药业有限公司 一种利伐沙班口服微球制剂
EP3068397A1 (en) 2013-11-13 2016-09-21 Euro-Celtique S.A. Hydromorphone and naloxone for treatment of pain and opioid bowel dysfunction syndrome
WO2015124995A1 (en) 2014-02-19 2015-08-27 Aurobindo Pharma Ltd Solid dosage forms of rivaroxaban
KR101499867B1 (ko) * 2014-04-22 2015-03-06 에스케이케미칼주식회사 활성 성분 (i) 함유 조성물 및 이의 제조 방법
KR102333463B1 (ko) * 2014-07-02 2021-12-03 한미약품 주식회사 리바록사반을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물 및 이의 제조방법
CN104666262B (zh) * 2015-02-03 2017-09-15 山东新时代药业有限公司 一种利伐沙班片
EP3441065B1 (en) 2016-04-06 2024-10-09 Astellas Pharma Inc. Fast-eluting three-dimensional molding, filament for fast-eluting three-dimensional molding, and material for fast-eluting three-dimensional molding
US20190336453A1 (en) * 2017-01-04 2019-11-07 BonAyu Lifesciences Private Limited Oral dispersible film composition
WO2020101587A1 (en) 2018-11-16 2020-05-22 Santa Farma İlaç Sanayi̇ A.Ş. Oral formulations comprising rivaroxaban
JP7305527B2 (ja) * 2018-11-30 2023-07-10 大原薬品工業株式会社 リバーロキサバンと嬌味剤を含有する固形製剤
US11073030B1 (en) * 2020-05-21 2021-07-27 Raytheon Technologies Corporation Airfoil attachment for gas turbine engines
JP7511596B2 (ja) * 2021-03-10 2024-07-05 日本ジェネリック株式会社 リバーロキサバン含有錠剤
GR1010231B (el) 2021-03-24 2022-05-10 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε., Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ριβαροξαμπανη και μεθοδος παρασκευης αυτου

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001047919A1 (de) * 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte oxazolidinone und ihre verwendung im gebiet der blutgerinnung
WO2005060940A2 (de) * 2003-11-27 2005-07-07 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen zusammensetzung
WO2006072367A1 (de) * 2004-12-24 2006-07-13 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische darreichungsformen enthaltend rivaroxaban mit modifizierter freisetzung

Family Cites Families (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US629201A (en) * 1898-07-13 1899-07-18 Adolph Mueller Means for preventing sparking when and breaking electric circuits.
US2811555A (en) 1955-05-02 1957-10-29 Eastman Kodak Co Reduction of 2-nitroso-5-diethylaminotoluene
US3279880A (en) 1965-07-12 1966-10-18 Eastman Kodak Co Polyester textile material dyed with 1-hydroxy-4-n-p-(2'-pyrrolidonyl-1-) phenyl-amino anthraquinones
LU80081A1 (fr) 1977-08-26 1979-05-15 Delalande Sa Nouvelles hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2,leur procede de preparation et leur application therapeutique
US4128654A (en) 1978-02-10 1978-12-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company 5-Halomethyl-3-phenyl-2-oxazolidinones
US4500519A (en) 1978-11-06 1985-02-19 Choay S.A. Mucopolysaccharides having biological properties, preparation and method of use
US4344934A (en) 1978-11-20 1982-08-17 American Home Products Corporation Therapeutic compositions with enhanced bioavailability
US4327725A (en) 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
HU190072B (en) 1983-03-11 1986-08-28 Biogal Gyogyszergyar,Hu Process for production of medical preparatives with sinergetic influence
US4765989A (en) 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
NZ206600A (en) 1983-05-11 1987-01-23 Alza Corp Osmotic drug delivery device
ES8506659A1 (es) 1983-06-07 1985-08-01 Du Pont Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados del amino-metil-oxooxazolidinil-benzeno.
US4977173A (en) 1987-10-21 1990-12-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl ethenylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
EP0316594B1 (en) 1987-10-21 1993-09-29 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyl oxooxazolidinyl ethenylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
DE3822650A1 (de) 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5254577A (en) 1988-07-29 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4948801A (en) 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
KR100257418B1 (ko) 1991-11-01 2000-05-15 로렌스 티. 마이젠헬더 치환된 아릴-및 헤테로아릴-페닐옥사졸리디논
SK283420B6 (sk) 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
US5349045A (en) 1993-01-26 1994-09-20 United States Surgical Corporation Polymer derived from cyclic amide and medical devices manufactured therefrom
ES2134870T3 (es) 1993-05-01 1999-10-16 Merck Patent Gmbh Antagonistas del receptor de adhesion.
US5564571A (en) 1993-07-19 1996-10-15 Cembre S.P.A. Strip for electrical connectors
US5688792A (en) 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
DE4332384A1 (de) 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
CZ231497A3 (cs) 1995-02-03 1998-08-12 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiální fenyloxazolidinony substituované heteroaromatickým kruhem
HRP960159A2 (en) 1995-04-21 1997-08-31 Bayer Ag Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms
DE19524765A1 (de) 1995-07-07 1997-01-09 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Oxazolidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US5968962A (en) 1995-09-01 1999-10-19 Pharmacia & Upjohn Company Phenyloxazolidinones having a C-C bond to 4-8 membered heterocyclic rings
EP1019385B1 (en) 1995-09-15 2004-01-14 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Aminoaryl oxazolidinone n-oxides
DE19601264A1 (de) 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag Pyrido-annellierte Thienyl- und Furanyl-Oxazolidinone
HRP970049A2 (en) 1996-02-06 1998-04-30 Bayer Ag New heteroaryl oxazolidinones
DE19604223A1 (de) 1996-02-06 1997-08-07 Bayer Ag Neue substituierte Oxazolidinone
GB9614238D0 (en) 1996-07-06 1996-09-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
ES2250283T3 (es) 1996-07-15 2006-04-16 Sankyo Company Limited Uso de cs-866 (olmesartan) en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de la arteriosclerosis.
JPH10175816A (ja) * 1996-12-18 1998-06-30 Toray Dow Corning Silicone Co Ltd 化粧品原料、化粧品、および化粧品の製造方法
FR2758459B1 (fr) 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
US5935724A (en) 1997-04-04 1999-08-10 Wilson Greatbatch Ltd. Electrochemical cell having multiplate electrodes with differing discharge rate regions
US6273913B1 (en) 1997-04-18 2001-08-14 Cordis Corporation Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
WO1998054161A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality
NZ502253A (en) 1997-07-11 2001-06-29 Upjohn Co Thiadiazolyl and oxadiazolyl phenyl oxazolidinone derivatives which are antibacterial agents
DE19730847A1 (de) 1997-07-18 1999-01-28 Bayer Ag Tricyclisch substituierte Oxazolidinone
GB9715894D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
DE19747261A1 (de) 1997-10-25 1999-04-29 Bayer Ag Osmotisches Arzneimittelfreisetzungssystem
CN1154644C (zh) 1997-11-12 2004-06-23 法玛西雅厄普约翰美国公司 噁唑烷酮衍生物和药物组合物
US6083967A (en) 1997-12-05 2000-07-04 Pharmacia & Upjohn Company S-oxide and S,S-dioxide tetrahydrothiopyran phenyloxazolidinones
DE19755268A1 (de) 1997-12-12 1999-06-17 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
WO1999037630A1 (en) 1998-01-23 1999-07-29 Versicor, Inc. Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
AU745425B2 (en) 1998-01-27 2002-03-21 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted oxoazaheterocyclyl factor Xa inhibitors
US20010029351A1 (en) 1998-04-16 2001-10-11 Robert Falotico Drug combinations and delivery devices for the prevention and treatment of vascular disease
DE69902526T2 (de) 1998-05-18 2003-04-03 Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo Verbesserung der antibakteriellen wirkung von oxazolidinon durch arginin derivate
DE19842753A1 (de) 1998-09-18 2000-03-23 Bayer Ag Agitationsunabhängige pharmazeutische Retardzubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP2000281561A (ja) * 1999-03-26 2000-10-10 Ajinomoto Co Inc 新規溶媒法固体分散体製剤
US6413981B1 (en) 1999-08-12 2002-07-02 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
PE20010851A1 (es) 1999-12-14 2001-08-17 Upjohn Co Esteres del acido benzoico de oxazolidinonas que tienen un substituyente hidroxiacetilpiperazina
CZ20022142A3 (cs) 1999-12-21 2002-11-13 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinony mající sulfoximinovou funkční skupinu
EP1245573A1 (en) 1999-12-28 2002-10-02 Ajinomoto Co., Inc. Aspartame derivative crystals
US6514529B2 (en) 2000-03-22 2003-02-04 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone tablet formulation
WO2002034254A1 (fr) * 2000-10-24 2002-05-02 Ajinomoto Co.,Inc. Preparations contenant du nateglinide
DE10105989A1 (de) 2001-02-09 2002-08-14 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE10110438A1 (de) 2001-03-05 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Oxy-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10110754A1 (de) 2001-03-07 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10110747A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
DE10115922A1 (de) 2001-03-30 2002-10-10 Bayer Ag Cyclisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10115945A1 (de) 2001-03-30 2002-10-02 Bayer Ag Substituierte 2-Carba-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10129725A1 (de) 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
DE10152460A1 (de) 2001-10-24 2003-05-08 Bayer Ag Stents
DE10238113A1 (de) 2001-12-11 2003-06-18 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
US20030161882A1 (en) 2002-02-01 2003-08-28 Waterman Kenneth C. Osmotic delivery system
DE10248619A1 (de) * 2002-10-18 2004-04-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung pulverförmiger Wirkstoff-Formulierungen mit kompressiblen Fluiden
DE10300111A1 (de) 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
US20040185097A1 (en) 2003-01-31 2004-09-23 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Controlled release modifying complex and pharmaceutical compositions thereof
DE10325989A1 (de) * 2003-06-07 2005-01-05 Glatt Gmbh Verfahren zur Herstellung von und daraus resultierende Mikropellets sowie deren Verwendung
EP1641437A4 (en) * 2003-07-09 2009-06-03 Chong Kun Dang Pharm Corp SOLID DISPERSION OF TACROLIMUS
CA2548376A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Pfizer Products Inc. Solid compositions of low-solubility drugs and poloxamers
DE102004002044A1 (de) 2004-01-15 2005-08-04 Bayer Healthcare Ag Herstellverfahren
KR100629771B1 (ko) * 2004-01-27 2006-09-28 씨제이 주식회사 결정성이 감소되거나 무정형화된 올티프라즈의 제조방법
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
DE102005045518A1 (de) 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102005047558A1 (de) 2005-10-04 2008-02-07 Bayer Healthcare Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
EP1934208B1 (de) 2005-10-04 2011-03-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue polymorphe form von 5-chlor-n-({ ( 5s )-2-0x0-3-[4-( 3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl} -methyl)-2-thiophencarboxamid
DE102005048824A1 (de) 2005-10-10 2007-04-12 Bayer Healthcare Ag Behandlung und Prophylaxe von Mikroangiopathien

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001047919A1 (de) * 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte oxazolidinone und ihre verwendung im gebiet der blutgerinnung
WO2005060940A2 (de) * 2003-11-27 2005-07-07 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen zusammensetzung
WO2006072367A1 (de) * 2004-12-24 2006-07-13 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische darreichungsformen enthaltend rivaroxaban mit modifizierter freisetzung

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007039122A3 (de) 2007-10-11
CU23808B7 (es) 2012-04-15
RU2008116831A (ru) 2009-11-10
CN101321517A (zh) 2008-12-10
IL190618A0 (en) 2008-11-03
EP1957048A2 (de) 2008-08-20
JP2009510138A (ja) 2009-03-12
KR101445398B1 (ko) 2014-09-26
WO2007039122A2 (de) 2007-04-12
HK1127284A1 (en) 2009-09-25
CA2624306A1 (en) 2007-04-12
CA2624306C (en) 2014-12-09
PE20070588A1 (es) 2007-08-17
ZA200802873B (en) 2009-09-30
DE102005047561A1 (de) 2007-04-05
MY143351A (en) 2011-04-29
UA90545C2 (ru) 2010-05-11
AU2006299192A1 (en) 2007-04-12
TWI389691B (zh) 2013-03-21
CN101321517B (zh) 2012-11-28
AU2006299192B2 (en) 2012-04-19
KR20080067638A (ko) 2008-07-21
US20100151011A1 (en) 2010-06-17
BRPI0616874A2 (pt) 2011-07-05
CU20080052A7 (es) 2011-04-26
AR056564A1 (es) 2007-10-10
CR9864A (es) 2008-10-31
US8586082B2 (en) 2013-11-19
GT200600445A (es) 2007-05-08
JP5147703B2 (ja) 2013-02-20
UY29835A1 (es) 2007-05-31
NZ567094A (en) 2011-05-27
SV2009002857A (es) 2009-01-14
DOP2006000209A (es) 2007-04-30
TW200803866A (en) 2008-01-16
ECSP088339A (es) 2008-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2440119C2 (ru) Твердые применяемые орально фармацевтические формы применения с быстрым высвобождением активного вещества
US12403140B2 (en) Pharmaceutical compositions of nilotinib
JP6934932B2 (ja) アンドロゲン受容体アンタゴニストの固体医薬組成物
AU2005324132B2 (en) Solid, orally applicable pharmaceutical administration forms containing rivaroxaban having modified release
AU2012340759B2 (en) Pharmaceutical formulations
RU2713428C1 (ru) Частицы, содержащие аморфный эмпаглифлозин, способ их получения и содержащий их лекарственный препарат
CN107205935A (zh) 用聚乙烯醇作载体聚合物的化合物固体分散体
CN110603035A (zh) 具有改善的水溶解度及生物利用率的组合物
KR102363727B1 (ko) 생체이용률이 개선된 프란루카스트 함유 고형 제제의 조성물 및 그 제조방법
WO2024095296A1 (en) Solvent free solid oral composition of bcs class iv drugs
KR20240161689A (ko) 가용화된 브래디키닌 b2 수용체 길항제를 포함하는 고체 조성물
JP2813792B2 (ja) マレイン酸イルソグラジン経口投与用製剤およびその製造法
HK1127284B (en) Solid orally administerable pharmaceutical dosage forms with rapid active principle release
NZ623628B2 (en) Solid oral pharmaceutical formulations comprising amorphous (S)-methyl (1- ((4-(3-(5-chloro-2-fluoro-3-(methylsulfonamido)phenyl)-1-isopropy1-1H-pyrazo1-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)propan-2-yl)carbamate (Compound A)

Legal Events

Date Code Title Description
TK4A Correction to the publication in the bulletin (patent)

Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -FG4A- IN JOURNAL: 2-2012 FOR TAG: (57)

PD4A Correction of name of patent owner
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20130806