RU2245881C2 - Дигидропиримидины, промежуточные продукты и лекарственное средство - Google Patents
Дигидропиримидины, промежуточные продукты и лекарственное средство Download PDFInfo
- Publication number
- RU2245881C2 RU2245881C2 RU2000129148/04A RU2000129148A RU2245881C2 RU 2245881 C2 RU2245881 C2 RU 2245881C2 RU 2000129148/04 A RU2000129148/04 A RU 2000129148/04A RU 2000129148 A RU2000129148 A RU 2000129148A RU 2245881 C2 RU2245881 C2 RU 2245881C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- substituted
- group
- formula
- Prior art date
Links
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 116
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 51
- -1 nitro- Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 14
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 10
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- WLBIFECTHKFYKV-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoropyridine-2-carbonitrile Chemical compound FC1=CN=C(C#N)C(F)=C1 WLBIFECTHKFYKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 27
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=NC=CC=N1 ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 8
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrimidine Chemical class C1NC=CC=N1 WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ATUOLSDAAPMVJJ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloropyridine-2-carbonitrile Chemical compound ClC1=CN=C(C#N)C(Cl)=C1 ATUOLSDAAPMVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Chemical group 0.000 description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Chemical group 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Chemical group 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 3
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 3
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 3
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZAWCLCJGSBATP-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,2-diazacycloundecane Chemical compound C1CCCCCCCCCC1N1NCCCCCCCCC1 VZAWCLCJGSBATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- DUKJVWUITYUNPT-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoropyridine-2-carboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=NC=C(F)C=C1F DUKJVWUITYUNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDLIDNANRSUVFL-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoropyridine-2-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1=NC=C(F)C=C1F WDLIDNANRSUVFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHIBSTMRCDJXLN-UHFFFAOYSA-N Digoxigenin Natural products C1CC(C2C(C3(C)CCC(O)CC3CC2)CC2O)(O)C2(C)C1C1=CC(=O)OC1 SHIBSTMRCDJXLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- QONQRTHLHBTMGP-UHFFFAOYSA-N digitoxigenin Natural products CC12CCC(C3(CCC(O)CC3CC3)C)C3C11OC1CC2C1=CC(=O)OC1 QONQRTHLHBTMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHIBSTMRCDJXLN-KCZCNTNESA-N digoxigenin Chemical compound C1([C@@H]2[C@@]3([C@@](CC2)(O)[C@H]2[C@@H]([C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@H]4CC2)C[C@H]3O)C)=CC(=O)OC1 SHIBSTMRCDJXLN-KCZCNTNESA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- BRKFQVAOMSWFDU-UHFFFAOYSA-M tetraphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C1=CC=CC=C1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BRKFQVAOMSWFDU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNLIIAKAAMFCJG-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trichloropyridine Chemical compound ClC1=CN=C(Cl)C(Cl)=C1 CNLIIAKAAMFCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C=O NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMQWNQKESAHDKD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C(Cl)=C1 KMQWNQKESAHDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RODXBOIDZPQDBH-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound [O-][N+]1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 RODXBOIDZPQDBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRXAZPPGFLETFR-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoropyridine Chemical class FC1=CN=CC(F)=C1 WRXAZPPGFLETFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGBDRDOWKIYHK-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC(F)=C1 QVGBDRDOWKIYHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CELKOWQJPVJKIL-UHFFFAOYSA-N 3-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CN=C1 CELKOWQJPVJKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZFPSCNTFBJZHB-UHFFFAOYSA-N 3-fluoropyridine-2-carbonitrile Chemical compound FC1=CC=CN=C1C#N VZFPSCNTFBJZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGSRJYWURHANOG-UHFFFAOYSA-N 3-fluoropyridine-2-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1=NC=CC=C1F PGSRJYWURHANOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- DVMLBOPLKRHKSP-UHFFFAOYSA-N CC(NC(C(CCCC(F)=C1)=C1F)=NC1c(c(Cl)c2)ccc2F)=C1C(OC)=O Chemical compound CC(NC(C(CCCC(F)=C1)=C1F)=NC1c(c(Cl)c2)ccc2F)=C1C(OC)=O DVMLBOPLKRHKSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCAJYIMKCNOCGC-UHFFFAOYSA-N CC(NC(c(nccc1)c1Cl)=NC1c(c(Cl)c2)ccc2F)=C1C(OC)=O Chemical compound CC(NC(c(nccc1)c1Cl)=NC1c(c(Cl)c2)ccc2F)=C1C(OC)=O JCAJYIMKCNOCGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTHFOHXZKGFIGW-UHFFFAOYSA-M CC(NC(c(nccc1)c1F)=NC1c(cc2)ccc2C([O-])=O)=C1C(OC)=O Chemical compound CC(NC(c(nccc1)c1F)=NC1c(cc2)ccc2C([O-])=O)=C1C(OC)=O ZTHFOHXZKGFIGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LRIKQCNYHIAWQD-UHFFFAOYSA-N CCOC(C1=C(C)NC(c(ncc(F)c2)c2F)=NC1c(c(Cl)c1)ccc1F)=O Chemical compound CCOC(C1=C(C)NC(c(ncc(F)c2)c2F)=NC1c(c(Cl)c1)ccc1F)=O LRIKQCNYHIAWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLNZZXUDVDPVGS-UHFFFAOYSA-N CCOC(C1=C(C)NC(c(nccc2)c2Cl)=NC1c(c(Cl)c1)ccc1F)=O Chemical compound CCOC(C1=C(C)NC(c(nccc2)c2Cl)=NC1c(c(Cl)c1)ccc1F)=O WLNZZXUDVDPVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXBCQKSAVAGJEJ-UHFFFAOYSA-N CCOC(C1=C(C)NC(c(nccc2)c2F)=NC1c1ccccc1Cl)=O Chemical compound CCOC(C1=C(C)NC(c(nccc2)c2F)=NC1c1ccccc1Cl)=O QXBCQKSAVAGJEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- LAUXSEHDCLXEPU-UHFFFAOYSA-N Cc1cccc2c1nc(-c1ccccc1)[s]2 Chemical compound Cc1cccc2c1nc(-c1ccccc1)[s]2 LAUXSEHDCLXEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003298 DNA probe Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037319 Hepatitis infectious Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BACYUWVYYTXETD-UHFFFAOYSA-N N-Lauroylsarcosine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC(O)=O BACYUWVYYTXETD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004353 Polyethylene glycol 8000 Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000891463 Tetraedron Species 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 1
- QWXOJIDBSHLIFI-UHFFFAOYSA-N [3-(1-chloro-3'-methoxyspiro[adamantane-4,4'-dioxetane]-3'-yl)phenyl] dihydrogen phosphate Chemical compound O1OC2(C3CC4CC2CC(Cl)(C4)C3)C1(OC)C1=CC=CC(OP(O)(O)=O)=C1 QWXOJIDBSHLIFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037628 acute hepatitis B virus infection Diseases 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- LDDQLRUQCUTJBB-UHFFFAOYSA-N ammonium fluoride Chemical class [NH4+].[F-] LDDQLRUQCUTJBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 208000016350 chronic hepatitis B virus infection Diseases 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAKKHKRHCKCAGH-UHFFFAOYSA-L disodium;(4-nitrophenyl) phosphate;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-][N+](=O)C1=CC=C(OP([O-])([O-])=O)C=C1 KAKKHKRHCKCAGH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- PYUCMSPWNNGQGR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-bromophenyl)-2-(3-fluoropyridin-2-yl)-6-methyl-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C=2C(=CC=CN=2)F)=NC1C1=CC=CC=C1Br PYUCMSPWNNGQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- IMBKASBLAKCLEM-UHFFFAOYSA-L ferrous ammonium sulfate (anhydrous) Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O IMBKASBLAKCLEM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- SOGUCWFOKBJAQO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-chloro-4-fluorophenyl)methylidene]-3-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC=C(F)C=C1Cl SOGUCWFOKBJAQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVNJBPMQWSIGJK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-chloro-4-fluorophenyl)-2-(3,5-difluoropyridin-2-yl)-6-methyl-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C=2C(=CC(F)=CN=2)F)=NC1C1=CC=C(F)C=C1Cl FVNJBPMQWSIGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000004976 peripheral blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C1CC[NH2+]CC1 RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229940085678 polyethylene glycol 8000 Drugs 0.000 description 1
- 235000019446 polyethylene glycol 8000 Nutrition 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 108700004121 sarkosyl Proteins 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003613 toluenes Chemical class 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым производным дигидропиримидина общей формулы (I)
или ее изомерной формы (Iа)
которые могут быть использованы, например, для лечения и профилактики Гепатита В. В указанных формулах R1 означает фенил, незамещенный или замещенный однократно или многократно одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, трифторметил, нитро, амино, гидроксил и алкил с 1-6 атомами углерода, или остатки формул
R2 - остаток формулы -XR5, где Х означает связь или атом кислорода, R5 означает алкенил с 2-4 атомами углерода или алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенные или замещенные феноксигруппой, R3 - амино, алкил с 1-4 атомами углерода или циклопропил, R4 - пиридил, который замещен до трех раз одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, трифторметил, алкокси с 1-6 атомами углерода и алкил с 1-6 атомами углерода, и их соли. Изобретение также относится к 3,5-дифтор-2-пиридинкарбоксиимидамиду и 3,5-дифтор-2-пиридинкарбонитрилу, которые могут быть использованы как промежуточные продукты для получения соединений формулы I или Ia, и к лекарственному средству. 4 н. и 6 з.п.ф-лы, 4 табл.
Description
Предложенное изобретение относится к новым соединениям дигидропиримидина, способу их получения и их применению в качестве лекарственных средств, в частности для лечения и профилактики Гепатита В.
Из публикации европейской заявки на патент ЕР 103 796 А2 уже известны дигидропиримидины, оказывающие действие на кровообращение.
Изобретение относится теперь к новым соединениям дигидропиримидина общей формулы (I)
или ее изомерной формы (Iа)
в которой
R1 - фенил, незамещенный или замещенный однократно или многоратно одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, трифторметил, нитро, амино, гидроксил и алкил с 1-6 атомами углерода, или остатки формул
R2 - остаток формулы -XR5, где Х означает связь или атом кислорода,
R5 означает алкенил с 2-4 атомами углерода или алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенные или замещенные феноксигруппой,
R3 - амино, алкил с 1-4 атомами углерода или циклопропил,
алкил с 1 -6 атомами углерода, который в свою очередь может быть замещен арилом с 6-10 атомами углерода или галогеном,
и/или вышеприведенные кольцевые системы в некоторых случаях замещены группами формул -S-R6, -NR7R8, -CO-NR9R10, -SO2-CF3 и -A-CH2-R11,
где R6 означает фенил, который в некоторых случаях замещен галогеном,
R7, R8, R9 и R10 одинаковы или различны и означают водород, фенил, гидроксизамещенный фенил, гидрокси, ацил с 1-6 атомами углерода или алкил с 1-6 атомами углерода, который в свою очередь может содержать в качестве заместителей гидрокси, алкоксикарбонил, где алкокси с 1-6 атомами углерода, фенил или гидроксизамещенный фенил,
А означает остаток О, S, SO или SO2,
R11 означает фенил, который в некоторых случаях замещен от одного до нескольких раз, одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, нитро, трифторметил, алкил с 1-6 атомами углерода или алкокси с 1-6 атомами углерода,
R2 представляет собой остаток формулы -XR12 или -NR13R14, где Х означает связь или атом кислорода,
R12 означает водород, линейный или разветвленный алкоксикарбо-нил, где алкокси с 1-6 атомами углерода, или линейный, разветвленный или циклический, насыщенный или ненасыщенный углеводородный остаток с 1-8 атомами углерода, который в некоторых случаях содержит в цепи один или два одинаковых или различных гетероатома из группы О, СО, NH, -NH-(C1-C4)-алкил, -N-[(С1-С4)-алкил]2, S или SO2 и который в некоторых случаях имеет заместители - галоген, нитро, циано, гидрокси, арил с 6-10 атомами углерода или аралкил с 6-10 атомами углерода, гетероарил или группу формулы -NR15R16, где
R15 и R16 одинаковы или различны и означают водород, бензил или алкил с 1-6 атомами углерода,
R13 и R14 одинаковы или различны и означают водород, алкил с 1 -6 атомами углерода или циклоалкил с 3-6 атомами углерода,
R3 представляет собой водород, амино, или
представляет собой остаток формулы 
или
представляет собой формил, циано, трифторметил или пиридил, или представляет собой линейный, разветвленный или циклический, насыщенный или ненасыщенный углеводородный остаток с 1-8 атомами углерода, который в некоторых случаях имеет один или несколько, одинаковых или различных заместителей: арилокси с 6-10 атомами углерода, азидо, циано, гидрокси, карбоксил, алкоксикарбонил, где алкокси с 1-6 атомами углерода, 5-7-членное гетероциклическое кольцо, алкилтио с 1-6 атомами углерода или алкокси с 1-6 атомами углерода, который в свою очередь может быть замещен азидо- или аминогруппой,
и/или имеет в качестве заместителя триазолил, который в свою очередь может быть замещен до трех раз алкоксикарбонилом, где алкокси с 1-6 атомами углерода,
и/или может быть замещен группами формул -ОSО2-СН3 или -(CO)a-NR17R18,
где а означает число 0 или 1,
R17 и R18 одинаковы или различны и означают водород или арил, аралкил с 6-10 атомами углерода, или означают алкил с 1-6 атомами углерода, который в некоторых случаях несет заместители: алкоксикарбонил, где алкокси с 1-6 атомами углерода, гидроксил, фенил или бензил, при этом фенил или бензил в некоторых случаях замещены однократно или многократно, одинаковыми или различными заместителями: гидрокси, карбоксилом, алкилом с 1-6 атомами углерода или алкокси с 1-6 атомами углерода,
или алкил с 1-6 атомами углерода в некоторых случаях замещен группами формул NH-CO-СН3 или NH-CO-СF3,
или R17 и R18 вместе с атомом азота образуют морфолиновое, пиперидинильное или пирролидинильное кольцо,
или R3 представляет собой фенил, который в некоторых случаях замещен метокси, или
R2 и R3 вместе образуют остаток формулы 
R4 представляет собой водород, алкил с 1-4 атомами углерода, алкенил с 2-4 атомами углерода, бензоил или ацил с 2-6 атомами углерода,
R5 представляет собой пиридил, который имеет до трех одинаковых или различных заместителей: галоген, гидрокси, циано, трифторметил, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкил с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, карбалкокси, ацилокси с 1-6 атомами углерода, амино, нитро, моно- или диалкиламино, где алкил с 1-6 атомами углерода,
и их соли.
Циклоалкил с 3-6 атомами углерода в рамках изобретения представляет собой циклопропил, циклопентил, циклобутил или циклогексил. В качестве предпочтительных следует назвать циклопентил или циклогексил.
Арил представляет собой в общем случае ароматический остаток с 6-10 атомами углерода. Предпочтительными арильными остатками являются фенил и нафтил.
Ацил с 1-6 атомами углерода в рамках изобретения представляет собой линейный или разветвленный ацильный остаток с 1-6 атомами углерода. Предпочтительным является линейный или разветвленный ацильный остаток с 1-4 атомами углерода. Особенно предпочтительными ацильными остатками являются ацетил и пропионил.
Алкил с 1-6 атомами углерода в рамках изобретения представляет собой линейный или разветвленный алкильный остаток с 1-6 атомами углерода. В качестве примера следует назвать метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил.
Предпочтительным является линейный или разветвленный алкильный остаток с 1-4 атомами углерода.
Алкенил с 2-6 атомами углерода в рамках изобретения представляет собой линейный или разветвленный алкенильный остаток с 2-6 атомами углерода. Предпочтительным является линейный или разветвленный алкенильный остаток с 3-5 атомами углерода. В качестве примера следует назвать этенил, пропенил, бутенил, н-пентенил или н-гексенил.
Алкокси с 1-6 атомами углерода в рамках изобретения представляет собой линейный или разветвленный алкокси-остаток с 1-6 атомами углерода. Предпочтительным является линейный или разветвленный алкокси-остаток с 1-4
атомами углерода. В качестве примера следует назвать метокси, этокси и пропокси.
Алкилтио с 1-6 атомами углерода в рамках изобретения представляет собой линейный или разветвленный алкилтио-остаток с 1-6 атомами углерода. Предпочтительным является линейный или разветвленный алкилтио-остаток с 1-4 атомами углерода. В качестве примера следует назвать метилтио, этилтио и пропилтио.
Алкоксикарбонил с 1-6 атомами углерода в рамках изобретения представляет собой линейный или разветвленный алкоксикарбонильный остаток с 1-6 атомами углерода. Предпочтительным является линейный или разветвленный алкоксикарбонильный остаток с 1-4 атомами углерода. В качестве примера следует назвать метоксикарбонил, этоксикарбонил и пропоксикарбонил.
Линейный, разветвленный или циклический, насыщенный или ненасыщенный углеводородный остаток с 1-8 атомами углерода включает, например, вышеописанные алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода или циклоалкил с 3-6 атомами углерода, предпочтительно алкил с 1-6 атомами углерода.
Заявляемые соединения могут существовать в стереоизомерных формах, которые относятся друг к другу или как изображение и зеркальное отображение (энантиомеры), или не как изображение и зеркальное отображение (диастереомеры). Изобретение относится как к энантиомерам, так и к диастереомерам и их текущим смесям. Рацемические формы, так же как и диастереомеры, могут быть разделены известным способом на стереоизомерные однородные составные части.
Соединения настоящего изобретения включают изомеры общих формул I и (Iа), а также смеси из них. В случае, когда R4 означает водород, изомеры (I) и (Iа) находятся в таутомерном равновесии
Заявляемые вещества могут находиться также в форме солей. В рамках изобретения предпочтительными являются физиологически приемлемые соли.
Физиологически приемлемыми солями могут быть соли заявляемых соединений с неорганическими и органическими кислотами. Предпочтительны соли с неорганическими кислотами, например такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота или серная кислота, или соли с органическими карбоновыми или сульфокилотами, например, такими как уксусная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, винная кислота, молочная кислота, бензойная кислота или метансульфокислота, этансульфокислота, фенилсульфокислота, толуол-сульфокислота или нафталиндисульфокислота.
Физиологически приемлемыми солями могут быть также соли металлов или аммонийные соли заявляемых соединений. Особенно предпочтительными являются, например, натриевые, калиевые, магниевые или кальциевые соли, а также аммонийные соли, которые происходят от аммиака или органических аминов, например, таких как этиламин, ди- или триэтиламин, ди- или триэтаноламин, дициклогексиламин, диметиламиноэтанол, аргинин, лизин, этилендиамин или 2-фенилэтиламин.
Предпочтительными являются соединения общей формулы (I) или (Iа), в которой
R1 представляет собой фенил, фурил, тиенил, пиридил, циклопентил или циклогексил или остатки формул
при этом вышеприведенные кольцевые системы в некоторых случаях замещены однократно или двукратно, одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, триф-торметил, нитро, SO2-СF3, метил, циано, трифторметокси, амино, гид-рокси, карбоксил, метоксикарбонил и остатки формул -CO-NH-CH2-С(СН3)3, -CO-NH(CH)2OH, -СО-NН-СН2-С6Н5, -CO-NH-C6H5, -СО-NH-(п-C6H4OH), -O-СН2-С6Н5 или -S-(п-С6Н4Сl).
R2 представляет собой остаток формулы -XR12 или -NR13R14,
где X означает связь или атом кислорода,
R12 означает водород, алкенил с 1-4 атомами углерода, алкоксикарбонил, где алкокси с 1-4 атомами углерода, или алкил с 1-4 атомами углерода, который в некоторых случаях содержит в качестве заместителей пиридил, циано, фенокси, бензил или остаток формулы -NR15SR16, где
R15 и R16 одинаковы или различны и означают водород, бензил или алкил с 1-4 атомами углерода,
R13 и R14 одинаковы или различны и означают водород, алкил с 1-4 атомами углерода или циклопропил,
R3 представляет собой водород, амино или остаток формулы
или
представляет собой формил, циано, трифторметил или пиридил, или представляет собой алкил с 1-4 атомами углерода, который в некоторых случаях имеет заместители: галоген, алкоксикарбонил, где алкокси с 1-4 атомами углерода, гидрокси или триазолил, который в свою очередь может быть замещен до трех раз алкоксикарбонилом, где алкокси с 1-4 атомами углерода,
и/или алкил в некоторых случаях замещен группами формул -OSO2-СН3 или (CO)a-NR17R18,
где а означает число 0 или 1,
R17 и R18 одинаковы или различны и означают водород, фенил или бензил, или означают алкил с 1-4 атомами углерода, который в некоторых случаях имеет заместители: алкоксикарбонил, где алкокси с 1-4 атомами углерода, гидроксил, фенил или бензил, при этом фенил или бензил в некоторых случаях замещены однократно или многократно, одинаковыми или различными заместителями: гидрокси, карбокси, алкилом с 1-4 атомами углерода или алкокси с 1-4 атомами углерода, или алкил с 1-4 атомами углерода в некоторых случаях замещен остатками формул -NH-CO-СН3 или -NH-CO-СF3,
или R17 и R18 вместе с атомом азота образуют морфолиновое, пипериди-
нильное или пирролидинильное кольцо, или
R3 представляет собой фенил, который в некоторых случаях замещен метокси,
или R2 и R3 вместе образуют остаток формулы 
R4 представляет собой водород, метил, бензоил или ацетил,
R5 представляет собой пиридил, который замещен до двух раз одинаковыми или различными заместителями: фтором, хлором, бромом, алкокси с 1-4 атомами углерода или алкилом с 1-4 атомами углерода,
и их соли.
Особо предпочтительными являются соединения общей формулы (I) или (Iа), в которой
R1 представляет собой фенил, фурил, тиенил, пиридил, циклопентил, циклогексил или остатки формул
при этом вышеприведенные кольцевые системы в некоторых случаях замещены до двух раз одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, йод, гидрокси, трифторметил, нитро, SO2-СF3, метил, циано, амино, трифторметокси, карбоксил, метоксикарбонил и остатки формул -CO-NH-CH2-C(CH3)3, -CO-NH(CH)2OH, -CO-NH-CH2-C6H5, -СО-NН-С6Н5, -CO-NH-(п-С6Н4OН), -O-СН2-С6Н5 или -S-(п-С6Н4Сl),
R2 представляет собой остаток формулы -XR12 или -NR13R14,
где X означает связь или атом кислорода,
R12 означает водород, алкенил с 1-3 атомами углерода, алкоксикарбонил, где алкокси с 1-4 атомами углерода, или алкил с 1-4 атомами углерода, который в некоторых случаях содержит в качестве заместителей пиридил, циано, фенокси, бензил или остаток формулы -NR15SR16, где
R15 и R16 одинаковы или различны и означают водород или метил,
R13 и R14 одинаковы или различны и означают водород, алкил с 1-3 атомами углерода или циклопропил,
R3 представляет собой водород, амино или остаток формулы
или представляет собой формил, циано, трифторметил, циклопропил или пиридил, или
представляет собой алкил с 1-4 атомами углерода, который в некоторых случаях замещен фтором, хлором алкоксикарбонилом, где алкокси с 1-3 атомами углерода, гидрокси или триазолилом, который в свою очередь может быть замещен до трех раз алкоксикарбонилом, где алкокси с 1-3 атомами углерода,
и/или алкил в некоторых случаях замещен группами формул -OSO2-СН3 или (CO)a-NR17R18,
где а означает число 0 или 1,
R17 и R18 одинаковы или различны и означают водород, фенил или бензил, или
означают алкил с 1-3 атомами углерода, который в некоторых случаях имеет заместители: алкоксикарбонил, где алкокси с 1-3 атомами углерода, гидроксил, фенил или бензил, при этом фенил или бензил в некоторых случаях замещены однократно или двукратно, одинаковыми или различными заместителями: гидрокси, карбокси, алкилом с 1-3 атомами углерода или алкокси с 1-3 атомами углерода,
или алкил с 1-4 атомами углерода в некоторых случаях замещен остатками формул -NH-CO-СН3 или -NH-CO-СF3,
или R17 и R18 вместе с атомом азота образуют морфолиновое, пиперидинильное или пирролидинильное кольцо,
или R3 представляет собой фенил, который в некоторых случаях замещен метокси,
или R2 и R3 вместе образуют остаток формулы 
R4 представляет собой водород, метил, бензоил или ацетил,
R5 представляет собой пиридил, который замещен до двух раз одинаковыми или различными заместителями: фтором, хлором, алкокси с 1-3 атомами углерода или алкилом с 1-3 атомами углерода,
и их соли.
Полностью предпочтительными являются соединения общей формулы (I) или (Iа).
в которой
R1 представляет собой фенил, который в некоторых случаях замещен до двух раз одинаковыми или различными заместителями: фтором, хлором, бромом, йодом, метилом или нитро,
R2 представляет собой -XR12, где Х представляет собой кислород и
R12 представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий до 4 атомов углерода,
R3 представляет собой метил, этил или циклопропил, или
R2 и R3 вместе образуют остаток формулы 
R4 представляет собой водород или ацетил,
R5 представляет собой пиридил, который замещен до двух раз одинаковыми или различными заместителями - фтором или хлором,
и их соли.
Еще более предпочтительными являются соединения общей формулы (I) или (Iа), в которой
R5 представляет собой пиридил, который может быть замещен одним или двумя атомами фтора.
Также полностью предпочтительными являются заявляемые соединения общих формул (I) или (Iа), которые приведены в таблице А.
Полностью предпочтительными являются следующие соединения:
Заявляемые соединения общей формулы (I) могут быть получены таким образом, что
[А] альдегиды общей формулы (II)
в которой R1 имеет вышеуказанное значение,
подвергают взаимодействию с амидинами или их гидрохлоридами формулы (III)
в которой
R5 имеет вышеуказанное значение,
и соединениями общей формулы (IV)
R3-CO-CH2-CO-R2 (IV),
в которой R2 и R3 имеют вышеуказанные значения,
в случае необходимости, в присутствии инертного органического растворителя с добавлением или без добавления основания или кислоты,
или [В] соединения общей формулы (V)
в которой R1, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения,
подвергают взаимодействию с амидинами общей формулы (III)
в которой R5 имеет вышеуказанное значение,
в случае необходимости в присутствии инертного органического растворителя при температурах между 20°С и 150°С с добавлением или без добавления основания или кислоты, или
[C] альдегиды общей формулы (II)
в которой R1 имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы (VI)
в которой R2 и R3 имеют вышеуказанные значения,
и амидинами общей формулы (III), как описано выше, или
[D] альдегиды общей формулы (II) подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы (IV) и иминоэфирами общей формулы (VII)
в которой R5 имеет вышеуказанное значение, и
R1 представляет собой алкил с 1-4 атомами углерода,
в присутствии солей аммония.
Заявляемый способ может быть раскрыт полнее на примере следующей реакционной схемы
[А]
Для всех вариантов способа А, В, С и D в качестве растворителя рассматриваются все инертные органические растворители. К ним относятся, например, предпочтительно спирты, такие как этанол, метанол, изопропанол, эфиры, например, диоксан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, монометиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир этиленгликоля, или этилацетат, диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил, пиридин или гексаметилтриамид фосфорной кислоты.
Реакционные температуры могут варьироваться в широкой области. В общем случае работают между 20 и 150°С, предпочтительно при температуре кипения используемого в конкретном случае растворителя.
Реакция может быть проведена при нормальном давлении, но также и при повышенном давлении. В общем случае работают при нормальном давлении.
Реакция может быть проведена с добавлением или без добавления оснований или кислот. Но показано, что согласно изобретению реакция прсдпочжюльно происходит в присутствии более слабых кислот, таких как, например, уксусная кислота или муравьиная кислота.
Используемые в качестве исходных веществ альдегиды общей формулы (I) известны или могут быть получены с использованием известных в литературе методов [ср. T.D.Harris und G.P.Roth, J.Org.Chem. 44, 146(1979), Deutsche Offenlegungsschrift 2 165 260, Juli 1972, Deutsche Offenlegungsschrift 2 401 665, Juli 1974, Mijano et al., Chem.Abstr. 59, (1963), 13 929 с, E.Adler und H.-D.Becker, Chem.Scand. 15, 849(1961), E.P.Papadopoulos, M.Mardin und Ch.Issidoridis, J.Org.Chem.Soc. 78, 2543(1956)].
Используемые в качестве исходных веществ илиден-β-кетоэфиры формулы (V) могут быть получены по известным из литературы методам [ср. G.Jones, "The Knoevenagel Condensation", in Organic Reaction, Vol. XV, 204 ff. (1967)]. Используемые в качестве исходных веществ эфиры енаминкарбоновых кислот формулы (VI) и иминоэфиры общей формулы (VII) известны или могут быть получены по известным из литературы методам [ср. S.A.Glickman and А.С.Соре, J.Amer.Chem.Soc. 67, 1017, (1945)].
Используемые в качестве исходных веществ эфиры β-кетокарбоновых кислот формулы (IV) могут быть получены по известным из литературы методам [например, D.Bormann, "Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und
Mercaptanen", in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Vol. VII/4, 230 ff. (1968); Y.Oikawa, K.Sugano und O.Yonemitsu, J.Org.Chem. 43, 2087 (1978)].
Соединения общей формулы (III) известны частично и в случае, когда R5 представляет собой дифторированный пиридил, являются новыми и могут быть получены таким образом, что соединения формулы (VIII)
в которой R5 имеет указанное выше значение,
как обычно переводят в иминоэфиры и затем подвергают превращению с хлоридом аммония в метаноле [ср. W.K. Fife, Heterocycles 22, 93-96 (1984); Т. Sakamoto, S.Kaneda, S.Nishimura, H.Yamanaka, Chem.Pharm.Bull. 33, 565-571 (1986)] или другие известные из литературы способы, как, например, Garigipati. Tetraedron Lett. 1990. S.I 969-1972. Boere et al., J.Organomet.Chem. 1987. 161. Caton et al., J.Chem.Soc. 1967. 1204.
Все стадии процесса происходят при нормальном давлении и в области температур от 0°С до 130°С, предпочтительно, от 20°С до 100°С.
Изобретение относится также к промежуточному продукту следующей формулы
а также к его солям; из вышеприведенного соединения могут быть получены предпочтительные конечные продукты. Что касается солей этого соединения, то следует указать на вышеупомянутые соли, образованные за счет присоединения кислот, и в частности на гидрохлорид. Получение этого соединения происходит, как описано в примерах, и соответственно указано также на реакционной схеме, приведенной ниже.
Соединения формулы (VIII) известны и могут быть получены по известному способу аналогично примеру I и II, таким образом, что пиридины общей формулы (IX)
в которой водород находится в орто-положении по отношению к азоту и в которой R5 имеет указанное выше значение, сначала при 50-150°С, предпочтительно при 100°С, в смеси пероксид водорода/ледяная уксусная кислота вводят в реакцию с соответствующими N-оксидами, и затем проводят реакцию с триметилсилилцианидом (TMCCN) по известному из литературы способу в приведенных выше органических растворителях, предпочтительно в ацетонитриле, тетрагидрофуране (ТГФ), толуоле, при комнатной температуре, в некоторых случаях с добавлением оснований, таких как триэтиламин или диазабициклоундекан (DBU),
или таким образом, что в соединениях общей формулы (X)
в которой Y и Z изображают остатки заместителей пиридильного кольца, указанные для R5, с помощью цианидов, таких как цианид калия или цианид меди, обменивают хлор на цианид,
или в случае, когда R5 означает дифторпиридил, соединения общей формулы (XI)
в которой Y' и Z' одинаковы или различны и означают хлор или бром, подвергают взаимодействию с фторидами щелочных металлов или аммония, предпочтительно с фторидом калия, по известному из литературы способу, в полярных растворителях, как, например, полигликолях и их эфирах, диметилсульфоксиде (ДМСО) или сульфолане, в некоторых случаях с добавлением катализаторов фазового переноса, для проведения реакции обмена галоген-фтор.
Изобретение относится также к соединению нижеприведенной формулы, из которого может быть получен соответствующий амидиновый промежуточный продукт по способу, описанному в примерах
Вышерассмотренный способ раскрывается на примере 3,5-дифторпиридиновых соединений с помощью следующей реакционной схемы:
Антивирусная активность заявляемых соединений была исследована по методам, описанным Селлом и др. (М.A.Sells, M.-L.Chen and G.Acs (1987) Proc.Natl.Acad.Sci. 84, 1005-1009) и Корбой и др. (B.E.Korba and J.L.Gerin (1992) Antiviral Research 19, 55-70).
Антивирусные тесты проводили на микротитровальных пластинках с 96 углублениями (чашками). Первый вертикальный ряд пластинки содержал только среду для культивирования и НерG2.2.15-клетки. Он служил в качестве контроля в эксперименте.
Растворы штаммов тестируемых соединений (50 мМ) сначала растворяли в ДМСО, и следующие разбавления получали в среде для культивирования клеток HepG2.2.15. Заявляемые соединения были пипетированы, как правило, в тестовой концентрации 100 μМ (1. тестовая концентрация), соответственно, во второй вертикальный тестовый ряд микротитровальной пластинки и затем на второй стадии были разбавлены в 210 раза средой (в среде) для
культивирования с добавлением 2% внутриутробной телячьей сыворотки (объем 25 μл).
В каждой чашке (углублении) микротитровальной пластинки содержалось таким образом 225 μл суспензии НерG2.2.15-клеток (5×104 клеток/мл) в среде для культивирования и плюс 2% внутриутробная телячья сыворотка. Тестовый образец инкубировали 4 дня, 37°С, 5% СO2.
Затем верхнюю часть отсасывали и отбрасывали, и таким образом в чашках содержалось 225 μл свежеприготовленной среды для культивирования. Заявляемые соединения добавляли, соответственно, вновь в виде 10-кратно сконцентрированного раствора в объеме 25 μл. Образцы инкубировали еще 4 дня.
Перед сбором верхней части для определения антивирусной активности НерG2.2.15-клетки исследовали под световым микроскопом или с помощью биохимического метода определения (например, голубое окрашивание с Alamar или окрашивание с Тrураnbluе) на цитотоксичные изменения.
Затем возвращались к отделенным верхним слоям, их отсасывали с помощью вакуума на соответствующих Dot-Blot - камерах с 96 чашками, обтянутых нейлоновой мембраной (в соответствии с указаниями изготовителя).
Определение цитотоксичности
Индуцированные веществами цитотоксичные или цитостатичные изменения НерG2.2.15-клеток обнаруживали, например, с помощью светового микроскопа в виде изменений клеточной морфологии. Подобные индуцированные веществами изменения НерG2.2.15-клеток в сравнении с клетками, не подвергавшимися обработке, проявлялись в виде целиза, вакуолизации или измененной клеточной морфологии. 50% цитотоксичность (токс.-50) означает, что 50% клеток имеют морфологию, сравнимую с соответствующими контрольными клетками.
Совместимость некоторых из заявляемых соединений проверяли дополнительно на других клетках хозяина, например, HeLa-клетках, первичных периферийных кровяных клетках человека или трансформированных клеточных линиях, например, Н-9-клетках.
Не могло быть установлено никаких цитотоксичных изменений при концентрации заявляемых соединений более 10 μМ.
Определение антивирусной активности
После переноса верхних частей на нейлоновую мембрану Блот-аппарата (см. выше) верхние части НерG2.2.15-клеток денатурировали (1,5 М NaCl/0,5 N NaOH), нейтрализовывали (3 М NaCl/0,5 трис-HCl, рН 7,5) и промывали (2× раствор хлорида и цитрата натрия (SSC)). Затем ДНК сушили посредством инкубации фильтра при 120°С 2-4 часа на мембране.
Гибридизация ДНК
Определение вирусных ДНК обработанных HepG2.2.15-клеток на нейлоновых фильтрах проводили, как правило, с нерадиоактивными, дигоксигенинмаркированными ДНК-зондами, специфичными в отношении Гепатита В,
которые маркировали, соответственно, по указанию изготовителя дигоксигенином, очищали и использовали для гибридизации.
Прегибридизацию и гибридизацию проводили в смеси, содержащей 5 × SSC, 1 × блокирующего реагента, 0,1% N-лауроилсаркозина, 0,02% додецилсульфата натрия (SDS) и 100 μг ДНК из спермы морской сельди. Прегибридизацию проводили 30 минут при 60°С, а специфическую гибридизацию осуществляют с применением 20-40 нг/мл маркированной дидоксиненином денатурированной HBV специфичной ДНК (14 часов, 60°С). Затем фильтры промывают.
Обнаружение ГВВ (вирус Гепатита В)-ДНК с помощью диюксигенин-
антител.
Иммунологические свойства дигоксигенинмаркированных ДНК исследовали согласно указаниям изготовителя:
фильтры промывали и проводили прегибридизацию в блокирующем реагенте (по указанию изготовителя). Затем в течение 30 минут проводили гибридизацию с анти-ДИГ-антителом, которое было связано со щелочной фосфатазой. После стадии промывания добавляли субстрат щелочной фосфатазы(CSPD), инкубировали 5 минут с фильтрами, затем упаковывали в полиэтиленовую фольгу и инкубировали еще 15 минут при 37°С. Сигналы, отвечающие за хемилюминесценцию ДНК, специфичной в отношении Гепатита В, обнаруживали при экспозиции фильтра на Рентгеновской пленке (инкубация по сигналу крахмала: от 10 минут до 2 часов).
Концентрацию ингибитора на половине максимальной (КИ-50, ингибирующая концентрация 50%) определяли как концентрацию, при которой интенсивность полос, характерных для Гепатита-В, по отношению к необработанной пробе была снижена на 50%.
Обработка НерG2.2.15-клеток, продуцирующих вирус Гепатита-В, заявляемыми соединениями поразительным образом приводит к тому, что в верхней части клеточных культур снижается количество вирусной ДНК, которая выводится из клеток в форме вирионов в верхнюю часть клеточных культур. Показатели активности приведены в Таблице 3.
Заявляемые соединения проявляют новое, не предсказуемое заранее и весьма ценное действие в отношении вирусов. Они поразительным образом проявляют антивирусное действие в отношении вируса Гепатита-В (ГВ-вирус) и тем самым пригодны для лечения заболеваний, индуцируемых вирусами, в частности острых и хронических врожденных вирусных инфекций, связанных с ГВ-вирусом. Хроническое вирусное заболевание, вызванное ГВ-вирусом, может привести к различным тяжелым проявлениям болезни; известно, что вирусная инфекция хронического Гепатита-В во многих случаях приводит к циррозу печени и/или к печеночной карциноме.
В качестве показательных областей для соединений, применяемых согласно изобретению, могут быть, например, названы:
лечение острых и хронических вирусных инфекций, которые могут привести к инфекционному гепатиту, например, инфекции с вирусами Гепатита-В, особенно предпочтительным является лечение хронических инфекций Гепатита-В и лечение острых вирусных инфекций Гепатита-В.
Дальнейшим объектом изобретения является лекарственное средство, обладающее активностью против вируса гепатита В, содержащее, по меньшей мере, одно соединение вышеуказанной формулы (I) или (Iа).
Лекарственное средство может также содержать нетоксичные инертные фармацевтически пригодные носители.
Обычно содержание соединений формул (I) или (Iа) в предлагаемом лекарственном средстве составляет примерно от 0,1 до 99,5 вес.%, предпочтительно примерно от 0,5 до 95 вес.% общего веса смеси.
Получение предлагаемого лекарственного средства проводят обычным методом, например смешением одного или нескольких активных компонентов с одним или несколькими носителями.
В общем случае, как в медицине, так и в ветеринарии при лечении, для достижения желаемого результата оказывается предпочтительным вводить одно или несколько заявляемых веществ в общих количествах от примерно 0,5 до примерно 500, предпочтительно от 1 до 100 мг/кг веса тела за 24 часа, в случае необходимости в форме нескольких отдельных приемов. Отдельный прием включает одну или несколько активных компонент, предпочтительно в количествах от примерно 1 до примерно 80, в частности от 1 до 30 мг/кг веса тела. Но может все-таки потребоваться отклониться от указанной дозировки;
дозировка, в частности, может зависеть от вида и веса тела объекта, подлежащего лечению, характера и тяжести заболевания, типа состава и способа приема лекарства, а также от температуры или интервала времени, в течение которого происходит прием лекарства.
Исходные соединения
Пример I
3-Фторпиридин-N-оксид
11,10 г (114,324 ммоль) 3-Фторпиридина растворяют в 74,00 мл уксусной кислоты. Добавляют 22,20 мл пероксида водорода и перемешивают 7 часов при 100°С (при температуре водяной бани). Затем раствор упаривают до 30 мл, добавляют 30 мл воды и снова упаривают до 30 мл. Полученную смесь размешивают с дихлорметаном, подщелачивают с помощью добавления карбоната калия до щелочной реакции, органический слой отделяют, водный слой встряхивают 2 раза с дихлорметаном, объединенные органические вытяжки сушат и упаривают.
Выход: 11,5 г (88,9%)
Т.пл.: 66-68°С
Пример II
2-Циано-3-фторпиридин
5,20 г (45,980 ммоль) Соединения из примера I растворяют в 50 мл ацетонитрила. Под аргоном добавляют 13,70 г (138,092 ммоль) триметилсилилнитрила и медленно приливают 12,80 мл триэтиламина. Раствор перемешивают 7 часов с обратным холодильником до следующего дня. После упаривания на водоструйном насосе добавляют дихлорметан, полученный раствор встряхивают 2 раза с 2 N раствором карбоната натрия, каждый раз по 50 мл, промывают водой, сушат и упаривают. Выход (сырой продукт): 5,3 г (масло)
Колоночная хроматография: элюент - от чистого метиленхлорида до смеси метиленхлорид/этилацетат 10: 1. Масло затвердевает.
Пример III
2-Амидино-3-фторпиридин-гидрохлорид
10,30 г (84,355 ммоль) Соединение из примера II растворяют в 30 мл метанола. К полученному раствору добавляют раствор 0,40 г (17,391 ммоль) натрия в 65 мл метанола и перемешивают 72 часа при 20°С. Затем добавляют 5,44 г
(101,682 ммоль) хлорида аммония (растертого в ступке) и 17,39 ммоль (1,04 мл) уксусной кислоты, смесь перемешивают 28 часов при 40°С и охлаждают. Раствор отсасывают от нерастворимой соли (1,78 г), упаривают, добавляют ацетон и упаривают, затем остаток размешивают с ацетоном, отсасывают и промывают.
Выход: 10,6 г
Т.пл.: 150°С(разл.)
Пример IV
2-Циано-3,5-дихлорпиридин
Метод 1
26 г (0,158 моль) 3,5-Дихлорипиридин-1-оксида (Johnson et al., J. Chem. Soc. B, 1967, 1211) растворяют в 80 мл метиленхлорида и добавляют последовательно 21,8 мл (0,174 моль) триметилсилилцианида и 14,6 мл (0,158 моль) хлорангидрида диметилкарбамидной кислоты и перемешивают 48 часов при комнатной температуре. К полученному раствору добавляют 100 мл 10%-ного раствора бикарбоната натрия и интенсивно перемешивают 10 минут. После разделения слоев водный слой встряхивают 1 раз с метиленхлоридом, и объединенные органические вытяжки сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле с метиленхлоридом и перекристаллизовывают из небольшого количества метанола.
Получают 11 г (40,2%) 2-циано-3,5-дихлорпиридина (Т.пл.: 102°С).
Метод 2
Аналогично тому, как описано в работе Troschuetz R. el al., J. Heterocycl. Chem. 1996. 33, 1815-1821, 150 мл диметилового эфира диэтиленгликоля (диглима), 47,68 г (0,261 моль) 2,3,5-трихлорпиридина, 2,0 г (0,005 моль) тетрафенилфосфоний-бромида, 4,0 г (0,0024 моль) измельченного в мелкий порошок йодида калия и 75,0 г (0,838 моль) цианида меди (I) добавляют друг к другу под азотом и перемешивают с обратным холодильником 24 часа. Затем к смеси добавляют еще 100 мл диглима, 2,0 г (0,005 моль) тетрафенилфосфоний-бромида, 4,0 г (0,024 моль) измельченного в мелкий порошок йодида калия и 75 г (0,838 моль) цианида меди (I) и перемешивают еще 89 часов с обратным холодильником (при кипении). После охлаждения до комнатной температуры твердый осадок отсасывают и из фильтрата тщательно удаляют диглим перегонкой. Остаток растворяют в толуоле, полученный раствор промывают раствором соли Мора и затем раствором бикарбоната натрия (пероксидный тест). Затем промывают водой, не содержащей диглима. Фильтруют через цеолит, фильтрат сушат над сульфатом магния и раствор упаривают. Получают 18,0 г (40,0%) 2-циано-3,5-дихлорпиридина.
Пример V
3,5-Дифторпиридин-2-карбонитрил
К смеси 50 г (0,29 моль) 3,5-дихлорпиридин-2-карбонитрила (пример 4), 33,6 г (0,58 моль) фторида калия и 10 г полиэтиленгликоля 8000 добавляют 125 мл ДМСО и нагревают 30 минут при 160°С. После охлаждения продукт отгоняют в высоком вакууме вместе с ДМСО, дистиллят выливают на воду, экстрагируют толуолом и сушат над сульфатом натрия. Продукт подвергают дальнейшему превращению в виде толуольного раствора. (Значение Rf: 0,43, циклогексан/этилацетат=7:3).
Пример VI
3,5-Дифтор-2-пиридинкарбоксимидамид-гидрохлорид
33,4 г (0,624 моль) хлорида аммония суспендируют в 1 л толуола и охлаждают до 0 -5°С. К полученной смеси прикапывают 328 мл триметилалюминия (2 М раствор в гексане, 0,624 моль) и перемешивают при комнатной температуре до окончания выделения метана. Затем прикапывают толуольный раствор 3,5-дихлорпиридинкарбонитрила (раствор из примера 5) и перемешивают до следующего дня при 80°С. После охлаждения до температуры от 0 до -5°С прикапывают метанол до окончания газовыделения, соль отсасывают и промывают 2 раза небольшим количеством метанола. Метанол упаривают на роторе, остаток растворяют в 500 мл смеси дихлорметан/метанол (9: 1) и еще
раз отсасывают для освобождения от неорганических солей. После упаривания на роторе остается 23,6 г (39,1%) 3,5-дифтор-2-пиридинкарбоксимидамида в виде гидрохлорида (Т.пл.: 183°С).
1Н-ЯМР (ДМСО-D6): 8,3-8,45 (м, 1Н), 8,8 (д, J=2 Гц, 1Н), 9,7 (с, уш., 4Н) м.д.
Пример VII
Метиловый эфир 2-ацетил-3-(2-хлор-4-фторфенил)-2-пропеновой кислоты
50 г (315 ммоль) 2-Хлор-4-фторбензальдегида и 36,6 г (315 ммоль) метилового эфира ацетоуксусной кислоты растворяют в 150 мл изопропанола и добавляют 1,7 мл пиперидин-ацетата. Смесь перемешивают до следующего дня при комнатной температуре, разбавляют метиленхлоридом и встряхивают с водой; органический слой сушат над сульфатом натрия и упаривают. Полученный сырой продукт в виде смеси цис/транс -изомеров подвергают дальнейшему превращению.
Примеры получения конечных соединений
Пример 1
Этиловый эфир 4-(2-бромфенил)-2-(3-фторпиридин-2-ил)-6-метил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты
К 92,50 г (500 ммоль) 2-бромбензальдегида в 3,00 мл этанола последовательно добавляют 65,0 г ацетоуксусного эфира, 91,80 г соединения из примера III и 43,06 г ацетата натрия и кипятят 6 часов. Смесь охлаждают, упаривают, остаток растворяют в смеси 2 мл 1N соляной кислоты и 4 мл воды и этилацетата, разделяют слои, органический слой экстрагируют 1 мл 1N соляной кислоты и водой и объединенные водные слои промывают эфиром. Водный слой подщелачивают спиртовым раствором аммиака до щелочной реакции, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат и упаривают. Остаток растворяют в небольшом количестве эфира и дают выкристаллизоваться. Полученный осадок отсасывают, промывают эфиром и сушат в вакууме при 60°С. ТСХ (тонкослойная хроматография): чистое вещество (толуол/этлацетат=4: 1)
Выход: 92 мг (44%) Т.пл.: 163-165°С.
Аналогично методике примера 1 были получены соединения, приведенные в Таблице 1
Пример 59
Метиловый эфир 4-(2-хлор-4-фторфенил)-2-(3,5-дифтор-2-пиридинил)-6-метил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты (см. Таблицу 2)
4,5 г (23,2 ммоль) 3,5-дифтор-2-пиридинкарбоксимидамид-гидрохлорида (пример VI), 7,7 г (30 ммоль) метилового эфира 2-ацетил-3-(2-хлор-4-фтор-фенил)-2-пропеновая кислота (пример VII) и 2,3 г (27,9 ммоль) ацетата натрия растворяют, соответственно суспендируют в 120 мл изопропанола и кипятят 4 часа с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь отсасывают от неорганических солей и упаривают. Остаток растворяют в 30 мл 1N соляной кислоты и 35 мл этилацетата, и разделяют слои. Слой этилацетата еще раз экстрагируют 30 мл IN соляной кислоты. Объединенные водные слои встряхивают три раза с диэтиловым эфиром, каждый раз, соответственно, по 10 мл. Водные вытяжки подщелачивают гидроксидом натрия до щелочной реакции и встряхивают с этилацетатом. Органические вытяжки сушат над сульфатом натрия и упаривают.
Получают 7,4 г (80%) целевого продукта (Т.пл.: 126°С) 1Н-ЯМР (ДМСО-D6): 2,4 (с, 3Н), 3,5 (с, 3Н), 6,0 (с, 1Н), 7,2 (м, 1Н), 7,4 (м, 2Н), 8,0 (м, 1Н), 8,55 (д, J=2 Гц, 1Н), 9,75 (с, NH) м.д.
После разделения энантиомеров на хиральных колонках (Chiralpak AS von Baker, элюент н-гептан/этанол=8:2) может быть получен (-) -энантиомер.
Т.пл.: 117°С (из этанола)
Удельное вращение: -62,8° (метанол).
Соединения, полученные по примерам 62-84, представлены в Таблице 2.
Примеры лекарственных форм
Таблетка
Состав:
100 мг соединения примера 59, 50 мг моногидрата лактозы, 50 мг нативного кукурузного крахмала, 10 мг поливинилпирролидона (продукт PVP 25 фирмы БАСФ, Людвигсхафен, Германия) и 2 мг стеарата магния.
Получение
Смесь соединения примера 59, лактозы и крахмала вместе с 5%-ным раствором поливинилпирролидона гранулируют в воде. Полученный гранулят сушат и смешивают со стеаратом магния в течение 5 минут. Полученную смесь спрессовывают в таблетки весом 212 мг, диаметром 8 мм и радиусом кривизны: 12 мм на обычном таблетировочном прессе.
Орально применяемая суспензия
Состав:
1000 мг соединения примера 59, 1000 мг 96%-ного этанола, 400 мг ксантановой камеди (торговый продукт Rhodigel®(фирмы FMC, Пенсильвания, США) и 99 г воды.
Отдельной дозе 100 мг указанного соединения соответствуют 10 мл орально применяемой суспензии.
Получение:
Ксантановую камедь суспендируют в этаноле и к полученной суспензии добавляют соединение примера 59. Перемешивая, добавляют воду. До завершения набухания ксантановой камеди перемешивают примерно 6 часов.
Орально применяемый раствор
Состав:
500 мг соединения примера 59, 2,5 г полисорбата и 97 г полиэтиленгликоля с молярной массой 400.
Отдельной дозе 100 мг указанного соединения соответствуют 20 г орально применяемого раствора.
Получение:
Указанное соединение при перемешивании суспендируют в смеси полиэтиленгликоля и полисорбата. Перемешивание продолжают до полного растворения указанного соединения.
Claims (10)
1. Производные пиримидинкарбоновой кислоты общей формулы (I)
или ее изомерной формы (Iа)
в которой R1 - фенил, незамещенный или замещенный однократно или многократно одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, трифторметил, нитро, амино, гидроксил и алкил с 1-6 атомами углерода, или остатки формул
R2 - остаток формулы -XR5, где Х означает связь или атом кислорода, R5 означает алкенил с 2-4 атомами углерода или алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенные или замещенные феноксигруппой;
R3 - амино, алкил с 1-4 атомами углерода или циклопропил,
R4 - пиридил, который замещен до трех раз одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, трифторметил, алкокси с 1-6 атомами углерода и алкил с 1-6 атомами углерода,
и их соли.
2. Производные пиримидинкарбоновой кислоты общей формулы (I) или (Iа) по п.1, в которой R1 - фенил, незамещенный или замещенный однократно или двукратно одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, трифторметил, нитро, метил, амино и гидроксил, или остатки формул
R2 - остаток формулы -XR5, где Х означает связь или атом кислорода, R5 означает алкенил с 2-4 атомами углерода и алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенные или замещенные феноксигруппой;
R3 - амино, алкил с 1-4 атомами углерода или циклопропил;
R4 - пиридил, который замещен до двух раз одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, алкокси с 1-4 атомами углерода и алкил с 1-4 атомами углерода,
и их соли.
3. Производные пиримидинкарбоновой кислоты общей формулы (I) или (Ia) по п.1, в которой R1 - фенил, незамещенный или замещенный до двух раз одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, йод, гидроксил, трифторметил, амино, нитро, метил или остатки формул
R2 - остаток формулы -XR5, где Х означает связь или атом кислорода, R5 означает алкенил с 2-3 атомами углерода и алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенные или замещенные феноксигруппой; R3 - амино; R4 - пиридил, который замещен до двух раз одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, алкокси с 1-3 атомами углерода и алкил с 1-3 атомами углерода, и их соли.
4. Производные пиримидинкарбоновой кислоты общей формулы (I) или (Iа) по п.1, в которой R1 - фенил, незамещенный или замещенный до двух раз одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, йод, метил и нитро; R2 - остаток -XR5, где Х означает кислород и R5 - линейный или разветвленный алкил, содержащий до 4 атомов углерода; R3 - метил, этил или циклопропил; R4 - пиридил, замещенный до двух раз одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей фтор и хлор, и их соли.
5. Производные пиримидинкарбоновой кислоты общей формулы (I) или (Iа) по любому из пп.1-4, в которой R4 представляет собой 2-пиридил, который может быть замещен одним или двумя атомами фтора.
6. Производные пиримидинкарбоновой кислоты по п.1, представляющие собой соединения следующих структур:
7. Производные пиримидинкарбоновой кислоты по п.1, представляющие собой соединения следующих структур:
или их соли.
8. 3,5-Дифтор-2-пиридинкарбоксиимидамид формулы
и его соли, представляющие собой промежуточные продукты для получения производных пиримидинкарбоновой кислоты формулы (I) по п.1.
9. 3,5-Дифторпиридин-2-карбонитрил формулы
представляющий собой промежуточный продукт для получения производных пиримидинкарбоновой кислоты формулы (I) по п.1.
10. Лекарственное средство, обладающее активностью против вируса гепатита В, содержащее по меньшей мере одно соединение общей формулы (I) или (Ia) согласно одному из пп.1-7.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19817264A DE19817264A1 (de) | 1998-04-18 | 1998-04-18 | Neue Dihydropyrimidine |
| DE19817264.8 | 1998-04-18 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2000129148A RU2000129148A (ru) | 2002-10-27 |
| RU2245881C2 true RU2245881C2 (ru) | 2005-02-10 |
| RU2245881C9 RU2245881C9 (ru) | 2006-02-10 |
Family
ID=7864972
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2000129148/04A RU2245881C9 (ru) | 1998-04-18 | 1999-04-07 | Дигидропиримидины, промежуточные продукты и лекарственное средство |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6696451B1 (ru) |
| EP (1) | EP1080086B1 (ru) |
| JP (2) | JP4590097B2 (ru) |
| KR (1) | KR100636771B1 (ru) |
| CN (1) | CN1159311C (ru) |
| AR (1) | AR018187A1 (ru) |
| AT (1) | ATE223401T1 (ru) |
| AU (1) | AU740318B2 (ru) |
| BG (1) | BG64649B1 (ru) |
| BR (2) | BR9909730B1 (ru) |
| CA (1) | CA2328780C (ru) |
| CO (1) | CO5021127A1 (ru) |
| CU (1) | CU23049A3 (ru) |
| CZ (1) | CZ293482B6 (ru) |
| DE (2) | DE19817264A1 (ru) |
| DK (1) | DK1080086T3 (ru) |
| ES (1) | ES2183548T3 (ru) |
| GT (1) | GT199900056A (ru) |
| HU (1) | HUP0102372A3 (ru) |
| ID (1) | ID27263A (ru) |
| IL (2) | IL138584A0 (ru) |
| MY (1) | MY126527A (ru) |
| NO (2) | NO321985B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ507569A (ru) |
| PE (1) | PE20000427A1 (ru) |
| PL (1) | PL193898B1 (ru) |
| PT (1) | PT1080086E (ru) |
| RU (1) | RU2245881C9 (ru) |
| SI (1) | SI1080086T1 (ru) |
| SK (1) | SK286407B6 (ru) |
| SV (1) | SV1999000047A (ru) |
| TR (1) | TR200003011T2 (ru) |
| TW (1) | TW548274B (ru) |
| UA (1) | UA63998C2 (ru) |
| WO (1) | WO1999054326A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200005136B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2452733C2 (ru) * | 2007-04-27 | 2012-06-10 | Пэдью Фарма Л.П. | Антагонисты trpv1 и их применение |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU4289100A (en) * | 1999-03-25 | 2000-10-16 | Bayer Aktiengesellschaft | Dihydropyrimidines and their use in the treatment of hepatitis |
| AU5568400A (en) | 1999-06-23 | 2001-01-09 | Ajinomoto Co., Inc. | Novel dihydropyrimidine derivatives |
| AU3009801A (en) * | 1999-12-22 | 2001-07-03 | Bayer Aktiengesellschaft | Combinations of medicaments for treating viral diseases |
| DE10012823A1 (de) | 2000-03-16 | 2001-09-20 | Bayer Ag | Arzneimittel gegen virale Erkrankungen |
| DE10013126A1 (de) * | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Bayer Ag | Arzneimittel gegen virale Erkrankungen |
| DE10013125A1 (de) * | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Bayer Ag | Arzneimittel gegen virale Erkrankungen |
| DE10125131A1 (de) | 2001-05-23 | 2002-12-05 | Bayer Ag | Verfahren zur Spaltung des Methyl 4-(2-chlor-4-fluorphenyl)-2-(3,5-difluor-2-pyridinyl)-6-methyl-1,4-dihydro-5-pyrmidincarboxylat-Racemats |
| US20040092735A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-05-13 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of cefuroxime sodium |
| CN101104617B (zh) * | 2006-07-10 | 2010-06-23 | 北京摩力克科技有限公司 | 二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和预防病毒性疾病的药物的用途 |
| CN101104604B (zh) * | 2006-07-10 | 2011-03-02 | 北京摩力克科技有限公司 | 光学纯二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和预防病毒性疾病的药物的用途 |
| RU2443703C2 (ru) | 2007-06-18 | 2012-02-27 | Саншайн Лейк Фарма Ко., Лтд | Бром-фенил замещенные тиазолилдигидропиримидины |
| EP2178503A1 (en) | 2007-07-12 | 2010-04-28 | Novartis Ag | Oral pharmaceutical solutions containing telbivudine |
| US20130267517A1 (en) | 2012-03-31 | 2013-10-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
| CA2876690C (en) | 2012-08-24 | 2020-06-09 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Dihydropyrimidine compounds and their application in pharmaceuticals |
| EP2892893B2 (en) | 2012-09-10 | 2019-10-16 | F.Hoffmann-La Roche Ag | 6-amino acid heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
| CN103664899B (zh) * | 2012-09-11 | 2017-06-16 | 广东东阳光药业有限公司 | 杂芳基取代的二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用 |
| JP2016502519A (ja) * | 2012-11-09 | 2016-01-28 | インディアナ・ユニバーシティ・リサーチ・アンド・テクノロジー・コーポレーション | Ｈｂｖ集合エフェクターの代替的使用 |
| TW201609652A (zh) * | 2013-11-12 | 2016-03-16 | 陶氏農業科學公司 | 用於氟化化合物之過程（三） |
| MX2016006564A (es) | 2013-11-19 | 2017-09-12 | Sunshine Lake Pharma Co Ltd | Compuestos dihidropirimidina y su aplicacion en productos farmaceuticos. |
| RU2688193C1 (ru) | 2013-11-27 | 2019-05-21 | Саншайн Лейк Фарма Ко., Лтд. | Процессы приготовления производных дигидропиримидина и их промежуточных соединений |
| EP3122747B1 (en) | 2014-03-28 | 2020-05-20 | North & South Brother Pharmacy Investment Company Limited | Dihydropyrimidine compounds and their application in pharmaceuticals |
| CN105153164B (zh) * | 2014-05-30 | 2018-10-30 | 齐鲁制药有限公司 | 作为hbv抑制剂的二氢嘧啶并环衍生物 |
| RU2693897C2 (ru) * | 2014-05-30 | 2019-07-05 | Килу Фармасьютикал Ко., Лтд. | Производное на основе дигидропиримидо-кольца в качестве ингибитора hbv |
| US10098889B2 (en) | 2015-02-07 | 2018-10-16 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Complexes and salts of dihydropyrimidine derivatives and their application in pharmaceuticals |
| WO2019001420A1 (en) * | 2017-06-27 | 2019-01-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | HETEROARYLDIHYDROPYRIMIDINE DERIVATIVES AND METHODS OF TREATING INFECTIONS WITH HEPATITIS B VIRUS |
| US10759774B2 (en) | 2017-09-28 | 2020-09-01 | The Curators Of The University Of Missouri | Inhibitors of hepatitis B virus targeting capsid assembly |
| WO2019086142A1 (en) | 2017-11-02 | 2019-05-09 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Novel, highly active pyrazolo-piperidine substituted indole-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv) |
| CN111448199A (zh) | 2017-11-02 | 2020-07-24 | 艾库里斯有限及两合公司 | 具有抗乙型肝炎病毒(hbv)活性的新的高活性的氨基-噻唑取代的吲哚-2-甲酰胺 |
| MA52586A (fr) * | 2018-05-08 | 2021-03-17 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Co | Dérivés de dihydropyrimidine et leurs utilisations dans le traitement d'une infection par le virus de l'hépatite b ou de maladies induites par le virus de l'hépatite b |
| US11053235B2 (en) | 2018-08-09 | 2021-07-06 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Substituted 1,4-dihydropyrimidines for the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases |
| UY38434A (es) | 2018-11-02 | 2020-05-29 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Nuevas 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazin indol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (hbv) |
| AR117188A1 (es) | 2018-11-02 | 2021-07-21 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb) |
| AR116948A1 (es) | 2018-11-02 | 2021-06-30 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb) |
| AR116947A1 (es) | 2018-11-02 | 2021-06-30 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas-indol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb) |
| US20220009945A1 (en) * | 2018-11-02 | 2022-01-13 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Novel urea 6,7-dihydro-4h-thiazole[5,4-c]pyridines active against the hepatitis b virus (hbv) |
| AR116946A1 (es) | 2018-11-02 | 2021-06-30 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[4,3-c]piridinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb) |
| CN113227090A (zh) | 2018-12-20 | 2021-08-06 | 詹森药业有限公司 | 杂芳基二氢嘧啶衍生物和治疗乙型肝炎感染的方法 |
| CU20210089A7 (es) | 2019-04-30 | 2022-06-06 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Compuestos derivados de fenil y piridil ureas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb) |
| AU2020266258A1 (en) | 2019-04-30 | 2021-12-23 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Novel oxalyl piperazines active against the hepatitis B virus (HBV) |
| AU2020267015A1 (en) | 2019-04-30 | 2021-12-23 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Novel indole-2-carboxamides active against the hepatitis B virus (HBV) |
| WO2020221824A1 (en) | 2019-04-30 | 2020-11-05 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Novel indolizine-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv) |
| WO2020255016A1 (en) | 2019-06-18 | 2020-12-24 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and dihydropyrimidine derivatives as capsid assembly modulators |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1041906A (en) * | 1964-02-12 | 1966-09-07 | Ici Ltd | Process for the production of chlorinated derivatives of pyridine |
| WO1990011281A1 (en) * | 1989-03-17 | 1990-10-04 | Pfizer Limited | Dihydropyrimidine antiallergy agents |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH550189A (de) | 1971-01-08 | 1974-06-14 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von neuen dibenzo (b,f) thiepincarbonsaeuren. |
| CH569043A5 (ru) | 1973-01-23 | 1975-11-14 | Ciba Geigy Ag | |
| US4371537A (en) * | 1981-08-13 | 1983-02-01 | The Dow Chemical Company | Sulfur-substituted phenoxypyridines having antiviral activity |
| DE3234684A1 (de) | 1982-09-18 | 1984-03-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue dihydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| JPS60185764A (ja) | 1984-03-05 | 1985-09-21 | Wako Pure Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体の新規な製造法 |
| US4698340A (en) | 1984-07-19 | 1987-10-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrimidine derivatives, processes for preparation thereof and composition containing the same |
| US4727073A (en) | 1984-10-01 | 1988-02-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrimidine derivatives and composition of the same |
| CN1237166A (zh) | 1996-11-12 | 1999-12-01 | 诺瓦提斯公司 | 可用作除草剂的吡唑衍生物 |
| SE9702564D0 (sv) | 1997-07-02 | 1997-07-02 | Astra Ab | New compounds |
-
1998
- 1998-04-18 DE DE19817264A patent/DE19817264A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-04-07 DE DE59902573T patent/DE59902573D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 US US09/673,592 patent/US6696451B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 AT AT99920603T patent/ATE223401T1/de active
- 1999-04-07 CU CU20000220A patent/CU23049A3/es unknown
- 1999-04-07 JP JP2000544665A patent/JP4590097B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 CN CNB998074950A patent/CN1159311C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 SI SI9930139T patent/SI1080086T1/xx unknown
- 1999-04-07 CA CA002328780A patent/CA2328780C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 NZ NZ507569A patent/NZ507569A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 ES ES99920603T patent/ES2183548T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 AU AU38133/99A patent/AU740318B2/en not_active Expired
- 1999-04-07 HU HU0102372A patent/HUP0102372A3/hu unknown
- 1999-04-07 WO PCT/EP1999/002344 patent/WO1999054326A1/de not_active Ceased
- 1999-04-07 PL PL99343481A patent/PL193898B1/pl unknown
- 1999-04-07 CZ CZ20003871A patent/CZ293482B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 IL IL13858499A patent/IL138584A0/xx active IP Right Grant
- 1999-04-07 ID IDW20002111A patent/ID27263A/id unknown
- 1999-04-07 SK SK1565-2000A patent/SK286407B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 EP EP99920603A patent/EP1080086B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 BR BRPI9909730-3A patent/BR9909730B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 RU RU2000129148/04A patent/RU2245881C9/ru active
- 1999-04-07 DK DK99920603T patent/DK1080086T3/da active
- 1999-04-07 PT PT99920603T patent/PT1080086E/pt unknown
- 1999-04-07 BR BRPI9917862A patent/BRPI9917862B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 TR TR2000/03011T patent/TR200003011T2/xx unknown
- 1999-04-07 KR KR1020007011527A patent/KR100636771B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-15 PE PE1999000309A patent/PE20000427A1/es not_active IP Right Cessation
- 1999-04-16 TW TW088106067A patent/TW548274B/zh active
- 1999-04-16 AR ARP990101779A patent/AR018187A1/es active IP Right Grant
- 1999-04-16 GT GT199900056A patent/GT199900056A/es unknown
- 1999-04-16 CO CO99022937A patent/CO5021127A1/es unknown
- 1999-04-16 MY MYPI99001481A patent/MY126527A/en unknown
- 1999-04-16 SV SV1999000047A patent/SV1999000047A/es active IP Right Grant
- 1999-07-04 UA UA2000116511A patent/UA63998C2/ru unknown
-
2000
- 2000-09-20 IL IL138584A patent/IL138584A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 ZA ZA200005136A patent/ZA200005136B/xx unknown
- 2000-09-29 BG BG104812A patent/BG64649B1/bg unknown
- 2000-10-17 NO NO20005215A patent/NO321985B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-02-17 US US10/781,075 patent/US20040167135A1/en not_active Abandoned
- 2004-12-01 NO NO20045259A patent/NO329020B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-12-15 US US11/639,955 patent/US7514565B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-07-23 JP JP2010165860A patent/JP5237332B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1041906A (en) * | 1964-02-12 | 1966-09-07 | Ici Ltd | Process for the production of chlorinated derivatives of pyridine |
| WO1990011281A1 (en) * | 1989-03-17 | 1990-10-04 | Pfizer Limited | Dihydropyrimidine antiallergy agents |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| HIROKAMI SHUNICHI et all. "Rearrangements of Demar 4-pyrimidinones and 4-methoxy-2-azetidinones".J. of Organic Chemistry,1987,52(12),p.2455-68. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2452733C2 (ru) * | 2007-04-27 | 2012-06-10 | Пэдью Фарма Л.П. | Антагонисты trpv1 и их применение |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2245881C2 (ru) | Дигидропиримидины, промежуточные продукты и лекарственное средство | |
| RU2443703C2 (ru) | Бром-фенил замещенные тиазолилдигидропиримидины | |
| KR100191416B1 (ko) | 4-아미노퀴나졸린 유도체, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 제약학적 조성물 및 그의 사용 | |
| US6436943B1 (en) | Use of dihydropyrimidines as medicaments, and novel substances | |
| BG65106B1 (bg) | Заместени 2-арил-3-(хетероарил)-имидазо[1,2-а]пиримидини, лекарствени средства, които ги съдържат, използването им и метод за тяхното получаване | |
| JP2005535570A (ja) | 新規ピリミドン誘導体 | |
| WO2000058302A1 (de) | Dihydropyrimidine und ihre verwendung zur behandlung von hepatitis b | |
| JPH05163240A (ja) | 置換ジアミノフタルイミドおよび同族体 | |
| EP0000150A1 (en) | Dihydropyridine derivatives, process for their production and pharmaceutical compositions containing them. | |
| US4940712A (en) | Derivatives of hydroxyprimidines as leukotriene synthesis inhibitors | |
| US7101873B2 (en) | Pyrimidinedione derivatives | |
| CA1323876C (en) | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
| SK155395A3 (en) | Naphtyridine derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6239558A (ja) | α−シアノアクリル酸アミド誘導体 | |
| US6306853B1 (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives | |
| MXPA00010153A (en) | Dihydropyrimidines | |
| EP0428105A2 (en) | Use of quinolyl- and isoquinolyloxazole-2-ones for the production of a medicament for the prevention of glycoprotein enveloped virus infectivity | |
| JPH02311479A (ja) | キノリン誘導体 | |
| JPS60185770A (ja) | 新規テトラピリミジン、その製造法および医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TH4A | Reissue of patent specification | ||
| PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20090806 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20130806 |